TW202237573A - 用於治療ｔｒｐｍ３介導病症之芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於可用於預防或治療TRPM3介導病症，更特定言之選自疼痛及發炎性過敏症之病症之化合物。本發明亦關於一種預防或治療該等TRPM3介導病症之方法。

Description

用於治療TRPM3介導病症之芳基衍生物
本發明係關於可用於預防或治療TRPM3介導病症，更特定言之選自疼痛及發炎性過敏症之病症之化合物。本發明亦關於一種預防或治療該等TRPM3介導病症之方法。
TRP超家族由具有六個跨膜域(6TM)之蛋白質組成，該等域組裝為同四聚體或異四聚體以形成陽離子可滲透離子通道。名稱TRP源自果蠅屬(Drosophila) trp (瞬時受器電位)突變體，其藉由響應於持續光之果蠅光受器之瞬時受器電位表徵。在過去15年，已於酵母、蠕蟲、昆蟲、魚及哺乳動物中識別trp相關通道，包含人類中之27個TRP。基於序列同源性，可將TRP通道分成七個亞家族：TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP、TRPML及TRPN。
TRP超家族之成員於大概所有哺乳動物器官及細胞類型中表現，及於最近幾年，已在理解其生理作用方面取得極大進展。某些TRP通道之定製之選擇性使其能於Ca 2+、Mg 2+及痕量金屬離子之細胞攝取及/或經上皮運輸中起著重要作用。此外，TRP通道對各種各樣化學及物理刺激之敏感性允許其作為涉及範圍自視覺至味覺及觸覺感覺之過程之專門生物感測器起作用。特定言之，TRP超家族之若干成員展示對溫度之極高敏感性。此等所謂之熱TRP於感覺神經元及/或皮膚角化細胞中高度表現，在該等細胞中其充當檢測無害及有害(疼痛)溫度之主要熱感測器。
TRP通道功能失調直接涉及各種遺傳疾病及後天疾病之病因學正在變得越來越清晰。的確，TRP通道基因之功能喪失及功能獲得性突變二者已經識別為遺傳疾病之直接原因，該等遺傳疾病包括短軀幹症(brachyolmia)、伴繼發性低鈣血症之低鎂症、多囊性腎病、IV型黏脂貯積症及家族性局竈節段性腎小球硬化症。此外，TRP通道功能/功能失調與寬範圍之病理學病狀直接相關，該等病狀包括慢性疼痛、高血壓、癌症及神經退化性病症。
TRPM3 (瞬時受器電位褪黑素3)代表有前景的藥理學標靶。TRPM3於來自背根及三叉神經節之小直徑感覺神經元之大的子集中表現，且涉及熱感知。神經類固醇硫酸孕烯醇酮為TRPM3之強效已知活化劑(Wagner等人，2008)。神經類固醇硫酸孕烯醇酮誘發野生型小鼠之疼痛，但是於基因敲除TRPM3小鼠中不誘發。最近亦顯示，CFA誘導之發炎及發炎性疼痛於TRPM3基因敲除小鼠中消除。因此，TRPM3拮抗劑可用作抵消疼痛(諸如發炎性疼痛)之鎮痛藥物(Vriens J.等人，Neuron，2011年5月)。
少數TRPM3拮抗劑係已知，但是其中無一者指向本發明之化合物(Straub I等人，Mol Pharmacol，2013年11月)。例如，已描述甘草素(Liquiritigenin)，一種推定型TRPM3阻斷劑以減少大鼠疼痛模型之機械性及冷痛覺過敏(Chen L等人，Scientific reports，2014年7月)。仍存在大的對預防或治療TRPM3介導病症，更特定言之疼痛(諸如發炎性疼痛)之新穎替代及/或更佳治療劑之醫療需求。具有對某種類型之疼痛之良好效力，低程度或無副作用(諸如無如阿片類藥物成癮之可能性，無毒性)及/或良好或更佳藥物動力學或藥效動力學性質之治療劑係高度所需。
本發明提供一類新穎化合物，其為TRPM3之拮抗劑且可用作TRPM3介導病症之調節劑。
本發明提供苯并呋喃衍生物及包含此等苯并呋喃衍生物之醫藥組合物。本發明亦提供用作藥劑，更特定言之用於預防及/或治療TRPM3介導病症，尤其用於預防及/或治療疼痛及/或發炎性過敏症；及/或用於抵消疼痛及/或發炎性過敏症之苯并呋喃衍生物。
本發明亦提供苯并呋喃衍生物用於製造用於預防及/或治療TRPM3介導病症，尤其用於預防及/或治療疼痛及/或發炎性過敏症，及/或用於抵消疼痛及/或發炎性過敏症之醫藥組合物或藥劑中的用途。
本發明亦提供一種藉由向有需要個體投與根據本發明之苯并呋喃衍生物來預防或治療TRPM3介導病症之方法。更特定言之，本發明係關於預防及/或治療疼痛及/或發炎性過敏症，及/或用於抵消疼痛及/或發炎性過敏症之此方法。
本發明進一步提供一種製備本發明之苯并呋喃衍生物之方法，其包含以下步驟： -使苯并醌與適宜β-酮酯或烯胺衍生物反應，以獲得5-羥基苯并呋喃-3-甲酸酯衍生物， -在光延(Mitsunobu)條件下，將先前獲得之5-羥基苯并呋喃-3-甲酸酯衍生物用具有離去基團之適宜衍生物或醇衍生物取代，以獲得經5-O-取代之苯并呋喃-3-甲酸酯衍生物， -將先前獲得之經5-O-取代之苯并呋喃-3-甲酸酯衍生物於羧酸中轉化，以獲得本發明之所需苯并呋喃衍生物，及 -將先前獲得之經5-O-取代之苯并呋喃-3-甲酸衍生物與適宜胺偶合，以獲得本發明之所需醯胺衍生物。
將進一步描述及於一些實例中關於特定實施例描述本發明，但是本發明不限於此。
本發明之第一態樣為提供式(I)化合物(亦稱作根據本發明之苯并呋喃衍生物)、其立體異構形式、生理上可接受之鹽、溶劑化物及/或多晶型物
Figure 02_image003
(I) 其較佳地用於治療疼痛， 其中 R 1 表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、- R W 、-O R W 、-OC(=O) R W 、-N R WR X 、-N R W C(=O) R X 、-S R W 、-S(=O) R W 、-S(=O) 2 R W 、-C(=O) R W 、-C(=O)O R W 或-C(=O)N R WR X ； Q表示-O R 2 或-N R 3R 4 ；較佳地 Q表示-N R 3R 4 ； R 2 表示 -R Y ； R 3 表示-OH或- R Y ； R 4 表示- R Y 或-S(=O) 2 R Y ； 或 R 3 及 R 4 一起形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之飽和或不飽和之未經取代或經單取代或多取代之4、5、6、7或8員雜環； T表示-O-且 U表示-C R 5R 5' -；或 T表示-C R 5R 5' -且 U表示-O-； R 5 及 R 5' 彼此獨立地表示- R Y ； 或，限制條件為 T表示-O-且 U表示-C R 5R 5' -，或者 R 5 及 R 9 一起形成飽和或不飽和之未經取代或經單取代或多取代之4至8員碳環；或含有選自N、O及S之1至3個雜原子之飽和或不飽和之未經取代或經單取代或多取代之4至8員雜環； R 6 、 R 7 及 R 8 彼此獨立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO 2、-SF 5、- R W 、-O R W 、-OC(=O) R W 、-N R WR X 、-N R W C(=O) R X 、-S R W 、-S(=O) R W 、-S(=O) 2 R W 、-C(=O) R W 、-C(=O)O R W 或-C(=O)N R WR X ； R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO、-NO 2、=O、=S、-SF 5、- R Y 、-O R Y 、-OC(=O) R Y 、-N R YR Z 、-N R Y C(=O) R Z 、-S R Y 、-S(=O) R Y 、-S(=O) 2 R Y 、-C(=O) R Y 、-C(=O)O R Y 或-C(=O)N R YR Z ；較佳地限制條件為 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H； 其中 R W 及 R X 於各情況下彼此獨立地表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； R Y 及 R Z 於各情況下彼此獨立地表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基；其中該6至14員芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基；其中該5至14員雜芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 且其中「經單取代或多取代」於各情況下獨立地意指經一或多個(例如，1、2、3、4個或更多個)取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C 1-6-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-OH、-C(=O)-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-OC 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-NH 2、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C(=O)-NH(OH)、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-NH(OH)、-OH、-C 1-6-伸烷基-OH、=O、、-OCF 3、-OCF 2H、-OCFH 2、-OCF 2Cl、-OCFCl 2、-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-伸烷基-NH 2、-O-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-O-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-C 1-6-烷基、-O-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-O-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-O-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-O-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-O-S(=O) 2-NH 2、-O-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-O-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-O-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-O-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-NH 2、-NO、-NO 2、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-C 1-6-烷基、-NH-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-NH-C(=O)-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-NH 2、-NH-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-NH-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH 2、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-NH-S(=O) 2OH、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2OH、-NH-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-NH-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-NH-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-NH 2、-NH-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-NH-S(=O) 2N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2N(C 1-6-烷基) 2、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-OH、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-OH、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH 2、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-SH、=S、-SF 5、-SCF 3、-SCF 2H、-SCFH 2、-S-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S-C 1-6-烷基、-S(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S(=O)-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-OH、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-OH、-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、3至14員環烷基、-C 1-6-伸烷基-(3至14員環烷基)、3至14員雜環烷基、-C 1-6-伸烷基-(3至14員雜環烷基)、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、5至14員雜芳基、-C 1-6-伸烷基-(5至14員雜芳基)、-O-(3至14員環烷基)、-O-(3至14員雜環烷基)、-O-苯基、-O-(5至14員雜芳基)、-C(=O)-(3至14員環烷基)、-C(=O)-(3至14員雜環烷基)、-C(=O)-苯基、-C(=O)-(5至14員雜芳基)、-S(=O) 2-(3至14員環烷基)、-S(=O) 2-(3至14員雜環烷基)、-S(=O) 2-苯基、-S(=O) 2-(5至14員雜芳基)。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中 (a-1) Q表示-O R 2 ；且 R 1 表示-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或-CN；及/或 (a-2) Q表示-O R 2 ；且 R 5 及 R 5' 中之至少一者不表示-H；且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；及/或 (a-3) Q表示-O R 2 ；且 R 8 不表示-H； 或 (b-1) Q表示-N R 3R 4 ；且 R 1 表示-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或-CN；及/或 (b-2) Q表示-N R 3R 4 ；且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；且限制條件為不包括下列化合物：
Figure 02_image005
；及/或 (b-3) Q表示-N R 3R 4 ；且 R 5 及 R 5' 中之至少一者不表示-H；及/或 (b-4) Q表示-N R 3R 4 ；且 R 6 、 R 7 及 R 8 中之至少一者不表示-H；限制條件為不包括下列化合物：
Figure 02_image007
；及/或 (b-5) Q表示-N R 3R 4 ；且 R 3 表示-H；且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；且 R 4 表示 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基；其中該6至14員芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基；其中該5至14員雜芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， T表示-O-且 U表示-C R 5R 5' -。根據此實施例，根據本發明之苯并呋喃衍生物為式(II)化合物、其立體異構形式、生理上可接受之鹽、溶劑化物及/或多晶型物
Figure 02_image009
(II)。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， Q表示-N R 3R 4 。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之另一較佳實施例中， Q表示-O R 2 。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 1 表示 -H、-F、-Cl、-Br、-I； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1- 6-烷基；飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-O-C 1- 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)OC 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)NHC 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-S(=O)C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-S(=O) 2-C 1- 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基；或 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。
較佳地， R 1 表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)C 1-6-烷基、-C(=O)OC 1-6-烷基、-C(=O)NHC 1-6-烷基、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O)-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-烷基、未經取代之-環丙基、未經取代之環丁基、未經取代之環戊基或未經取代之環己基。
較佳地， R 1 表示-H、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或未經取代之-環戊基。較佳地， R 1 表示-CH 3。
較佳地， R 1 表示-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或-CN。較佳地， R 1 表示-C(=O)NH 2或-CHF 2。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 1 非-H。
較佳地， R 1 表示-H、-C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H或-C 1-3-伸烷基-CFH 2；更佳地-CH 3。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 2 表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。
較佳地， R 2 表示-H、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、或-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3。
較佳地， R 2 表示-H或-C 1-6-烷基。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 3 表示 -H； -OH； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基；或 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基。
較佳地， R 3 表示-H、-OH、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-NH 2、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3或-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3。更佳地， R 3 表示-H、-OH、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3或-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3。
較佳地， R 3 表示-H、-OH或飽和之未經取代或經-OH單取代之-C 1-6-烷基。較佳地， R 3 表示-H。
較佳地， R 3 表示-H且 R 4 表示非-H之殘基。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 4 表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-S(=O)C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-S(=O) 2-C 1- 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基；其中該6至14員芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基；其中該5至14員雜芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。
較佳地， R 4 表示 飽和或不飽和之未經取代、經取代基單取代或多取代之-S(=O) 2C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； -S(=O) 2(3至14員環烷基)，其中該3至14員環烷基選自由環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基組成之群，於各情況下飽和或不飽和，未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； 飽和或不飽和之未經取代，經取代基單取代或多取代之-C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； 3至14員環烷基或-C 1-6-伸烷基-(3至14員環烷基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該3至14員環烷基選自由環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基組成之群，於各情況下飽和或不飽和，於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； 3至14員雜環烷基或-C 1-6-伸烷基-(3至14員雜環烷基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該3至14員雜環烷基於各情況下選自由以下組成之群：氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、氮雜環丁烷(azetane/azetidine)、氮雜環丙烷、偶氮烷、二氮雜環庚烷、二噁烷、二噁茂烷、二噻烷、二噻茂烷、咪唑啶、異噻唑啶、異噁啶、嗎啉、噁唑啶、氧雜環庚烷、氧雜環丁烷、氧雜環丙烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、
Figure 110143802-A0304-1
啶、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫噻喃、噻唑啶、硫雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環戊烷、硫代嗎啉、吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩、1,1-二氧雜硫雜環己烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、六氫-1H-吡咯嗪、六氫環戊并[c]吡咯、八氫環戊并[c]吡咯及八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪；於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； 未經取代、經取代基單取代或多取代之-苯基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-CN、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； 5至14員雜芳基或-C 1-6-伸烷基-(5至14員雜芳基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該5至14員雜芳基於各情況下選自由以下組成之群：苯并咪唑、苯并異噁唑、苯并唑、苯并二茂、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋呫 、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲哚嗪、異苯并呋喃、異吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、㖠啶、噁二唑、噁唑、羥吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、嗒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-CN、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基。
較佳地， R 4 表示 -H； 飽和之未經取代、經-F單取代或多取代之-S(=O) 2C 1-6-烷基； 飽和之未經取代之-S(=O) 2(3至14員環烷基)； 飽和之未經取代、經取代基單取代或二取代之-C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-OH、=O、-OC 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)-NH-C 1-3-烷基、-C(=O)-N(C 1-3-烷基) 2或未經取代之-苯基； 3至14員環烷基或-C 1-6-伸烷基-(3至14員環烷基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該3至14員環烷基係飽和，未經取代，經取代基單取代或二取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-OH、-OC 1-6-烷基、-NH 2、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基； 3至14員雜環烷基或-C 1-6-伸烷基-(3至14員雜環烷基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該3至14員雜環烷基於各情況下選自氮雜環丁烷、1,4-氧氮雜環庚烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氧雜環丁烷、嗎啉、哌嗪、六氫環戊并[c]吡咯、八氫環戊并[c]吡咯、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、
Figure 110143802-A0304-1
啶、六氫-1H-吡咯嗪、2-氧雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、1,1-二氧雜硫雜環己烷，於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-OH、=O、、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-S(=O) 2C 1-6-烷基、氧雜環丁烷基、嘧啶基、-C 1-6-伸烷基-苯基； 未經取代之-苯基； 5至14員雜芳基或-C 1-6-伸烷基-(5至14員雜芳基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該5至14員雜芳基於各情況下選自由吡啶、嗒嗪、吡嗪、吡唑、異噁唑、三唑及[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶組成之群，於各情況下未經取代，經取代基單取代或二取代，該等取代基彼此獨立地選自由-C 1-6-烷基、-OH組成之群。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 3 及 R 4 一起形成含有選自N、O及S之1或2個雜原子之飽和或不飽和之未經取代或經單取代或多取代之5-或6-員雜環。
較佳地， R 3 及 R 4 一起形成選自由吡咯啶、哌啶、嗎啉及哌嗪組成之群之雜環，於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)NH-C 1-6-烷基、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、未經取代之-吡啶基、及未經取代或經-C 1-6-烷基單取代之1,2,4-噁二唑。
較佳地， R 3 及 R 4 一起形成 未經取代或經-N(CH 3) 2單取代之吡咯啶環； 未經取代或經取代基單取代之哌啶環，該等取代基選自由以下組成之群：-C 1-6-烷基、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(=O)NH-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、及未經取代或經-C 1-6-烷基單取代之1,2,4-二噁唑； 未經取代之嗎啉環；或 未經取代或經取代基N-取代之哌嗪環，該等取代基選自由未經取代之-C 1-6-烷基及-吡啶基組成之群。
於較佳實施例中， R 3 及 R 4 均不表示-H。於較佳實施例中， R 3 及 R 4 與其所連接之氮原子一起形成選自由以下組成之群之殘基：
Figure 02_image011
。
於其他較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 不表示-H。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基。於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示選自由以下組成之群之殘基：
Figure 02_image013
。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示殘基-C R'R''-(CH 2) m -OH，其中 m為1至6，較佳地1至3之整數；且其中 R'及 R''彼此獨立地表示-H、-C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H、-C 1-3-伸烷基-CFH 2、-C 1-3-伸烷基-O-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-OH、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-3-烷基或-C(=O)-N(C 1-3-烷基) 2；較佳地-H、-CH 3、-C 1-3-伸烷基-OH, C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-3-烷基或-C(=O)-N(C 1-3-烷基) 2。於較佳實施例中，至少 R'或 R''不表示-H。於較佳實施例中， R'或 R''無一者表示-H。
於其他較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；或飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3-員環烷基；或飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3-員雜環烷基。於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示選自由以下組成之群之殘基：
Figure 02_image015
。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基(較佳地4-員環烷基)；或飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基(較佳地4-員雜環烷基)。於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示選自由以下組成之群之殘基：
Figure 02_image017
。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示根據通式(A)之殘基，
Figure 02_image019
其中 m A 為0或1； Y A 選自-O-、-N R A6 -及-C R A7R A8 -；且 R A1 、 R A2 、 R A3 、 R A4 、 R A5 、 R A6 、 R A7 及 R A8 彼此獨立地表示-H、-F、-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-OH、-C 1-3-伸烷基-NH 2、-C 1-3-伸烷基-NH(C 1-3-烷基)、-C 1-3-伸烷基-N(C 1-3-烷基) 2、-C 1-3-伸烷基-NH(C 1-3-伸烷基-CF 3)、-C 1-3-伸烷基-C(=O)NH 2、-C 1-3-伸烷基-NH-C(=O)OC 1-4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)-NH-C 1-3-烷基、-C(=O)-N(C 1-3-烷基) 2或-3-氧雜環丁烷基；或 R A7 及 R A8 與其所連接之碳原子一起形成環且表示-CH 2OCH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2-、-CH 2NHCH 2CH 2-或-CH 2CH 2NHCH 2CH 2-。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示如上所定義之根據通式(A)之殘基，其中 m A 為0或1； Y A 選自-O-及-C R A7R A8 -；且 R A1 、 R A2 、 R A3 、 R A4 、 R A5 、 R A7 及 R A8 彼此獨立地表示-H、-C 1-3-伸烷基-OH、-C 1-3-伸烷基-N(C 1-3-烷基) 2或-C(=O)NH 2；較佳地限制條件為 R A1 、 R A2 、 R A3 、 R A4 、 R A5 、 R A7 及 R A8 中之僅一者表示非-H之殘基。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示如上所定義之根據通式(A)之殘基，其中 m A 為0或1； Y A 選自-O-及-C R A7R A8 -；且 R A1 表示-C 1-3-伸烷基-OH、-C 1-3-伸烷基-N(C 1-3-烷基) 2或-C(=O)NH 2；且 R A2 、 R A3 、 R A4 、 R A5 、 R A7 及 R A8 表示-H。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基(較佳地5-員環烷基)；或飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基(較佳地5-員雜環烷基)；或未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基(較佳地5-員雜芳基)。於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示選自由以下組成之群之殘基：
Figure 02_image021
。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示根據通式(B)之殘基
Figure 02_image023
其中 Y B 選自-O-、N R B8 -及-C R B9R B10 -；且 R B1 、 R B2 、 R B3 、 R B4 、 R B5 、 R B6 、 R B7 、 R B8 、 R B9 及 R B10 彼此獨立地表示-H、-F、-OH、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-3-烷基、-C(=O)-N(C 1-3-烷基) 2、-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-OH、-C 1-3-伸烷基-O-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CO 2H或-C 1-3-伸烷基-C(=O)O-C 1-3-烷基；或 R B2 及 R B3 一起表示=O；或 R B4 及 R B5 一起表示=O。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示如上所定義之根據通式(B)之殘基，其中 Y B 選自-O-及-N R B8 -；且 R B1 、 R B2 、 R B3 、 R B4 、 R B5 、 R B6 、 R B7 及 R B8 彼此獨立地表示-H、-F、-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-OH、-C 1-3-伸烷基-CF 3或-C(=O)-NH 2；或 R B2 及 R B3 一起表示=O；或 R B4 及 R B5 一起表示=O；較佳地限制條件為 R A1 、 R A2 、 R A3 、 R A4 、 R A5 、 R A7 及 R A8 中之僅1、2或3者表示非-H之殘基；較佳地限制條件為 R A1 、 R A2 、 R A3 、 R A4 、 R A5 、 R A7 及 R A8 中之至少一者表示非-H之殘基。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基(較佳地6-員環烷基)；或飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基(較佳地6-員雜環烷基)；或未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基(較佳地6-員芳基)；或未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基(較佳地6-員雜芳基)。於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示選自由以下組成之群之殘基：
Figure 02_image025
。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示根據通式(C)之殘基，
Figure 02_image026
其中 Y C1 選自-O-、-S(=O) 2-、-N R C8 -及-C R C9R C10 -且 Y C2 表示-C R C11R C12 -；或 Y C1 表示-C R C9R C10 -且 Y C2 選自-O-、-S(=O) 2-及-N R C8 -； R C1 、 R C2 、 R C3 、 R C4 、 R C5 、 R C6 、 R C7 、 R C8 、 R C9 、 R C10 、 R C11 及 R C12 彼此獨立地表示-H、-F、-OH、-C(=O)OC 1-3-烷基、-NH 2、-NH(C 1-3-烷基)、-N(C 1-3-烷基) 2、-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-OH、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-3-烷基或-C(=O)N-(C 1-3-烷基) 2；或 R C2 及 R C3 一起表示=O；或 R C4 及 R C5 一起表示=O；或 R C9 及 R C10 一起表示=O；或 R C11 及 R C12 一起表示=O。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示如上所定義之根據通式(C)之殘基，其中 Y C1 選自-O-或-N R C8 -且 Y C2 表示-C R C11R C12 -；或 Y C1 表示-C R C9R C10 -且 Y C2 選自-O-及-N R C8 -； R C1 、 R C2 、 R C3 、 R C4 、 R C5 、 R C6 、 R C7 、 R C8 、 R C9 、 R C10 、 R C11 及 R C12 彼此獨立地表示-H、-F、-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-OH或-C(=O)-NH 2；較佳地限制條件為 R C1 、 R C2 、 R C3 、 R C4 、 R C5 、 R C6 、 R C7 、 R C8 、 R C9 、 R C10 、 R C11 及 R C12 中之僅1、2或3者表示非-H之殘基；較佳地限制條件為 R C1 、 R C2 、 R C3 、 R C4 、 R C5 、 R C6 、 R C7 、 R C8 、 R C9 、 R C10 、 R C11 及 R C12 中之至少一者表示非-H之殘基。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之7-員環烷基；或飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之7-員雜環烷基。於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示殘基：
Figure 02_image028
。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基(較佳地，4、5或6-員環烷基)；其中該飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基透過-C 1-C 6-伸烷基-連接；或飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基(較佳地，4、5或6-員雜環烷基)；其中該飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基透過-C 1-C 6-伸烷基-連接；或未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基(較佳地6-員芳基)；其中該飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基透過-C 1-C 6-伸烷基-連接；或未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基(較佳地5或6-員雜芳基)；其中該飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基透過-C 1-C 6-伸烷基-連接。於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示選自由以下組成之群之殘基：
Figure 02_image029
。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之5-員雜環烷基；其中該飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之5-員雜環烷基透過-C 1-C 6-伸烷基-連接；或未經取代、經單取代或多取代之5-員雜芳基；其中該飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之5-員雜芳基透過-C 1-C 6-伸烷基-連接。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示選自由以下組成之群之殘基：
Figure 02_image031
。
於較佳實施例中， R 3 表示-H且 R 4 表示 (i)    殘基-C R'R''-(CH 2) m -OH，其中 m為1至6，較佳地1至3之整數；且其中 R'及 R''彼此獨立地表示-H、-C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H、-C 1-3-伸烷基-CFH 2、-C 1-3-伸烷基-O-C 1-3-烷基或-C 1-3-伸烷基-OH；較佳地-H、-CH 3或-C 1-3-伸烷基-OH。於較佳實施例中，至少 R'或 R''不表示-H。於較佳實施例中， R'或 R''無一者表示-H；或 (ii)根據通式(D)之殘基，
Figure 02_image033
其中 m D 及 n D 彼此獨立地為0、1、2或3；較佳地限制條件為 m D + n D ≤ 3； Y D1 選自-O-、-S(=O) 2-、-N R D8 -及-C R D9R D10 -且 Y D2 表示-C R D11R D12 -；或 Y D1 表示-C R D9R D10 -且 Y D2 選自-O-、-S(=O) 2-及-N R D8 -； R D1 、 R D2 、 R D3 、 R D4 、 R D5 、 Rd 6、 R D7 、 R D8 、 R D9 、 R D10 、 R D11 及 R D12 彼此獨立地表示-H、-F、-OH、-C 1-3-伸烷基-OH、-C(=O)NH 2、-C 1-3-伸烷基-C(O)NH 2、-C(=O)O-C 1-3-烷基、-NH 2、-C 1-3-伸烷基-NH 2、-NH(C 1-3-烷基)、-N(C 1-3-烷基) 2、-NH(C 1-3-伸烷基-CF 3)、-C 1-3-伸烷基-OCH 3、-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-CF 3；或 R D2 及 R D3 一起表示=O；或 R D4 及 R D5 一起表示=O；或 R D9 及 R D10 一起表示=O；或 R D11 及 R D12 一起表示=O； 較佳地其中 m D 及 n D 彼此獨立地為0、1、2或3；較佳地限制條件為 m D + n D ≤ 3； Y D1 選自-O-、-N R D8 -及-C R D9R D10 -且 Y D2 表示-C R D11R D12 -；或 Y D1 表示-C R D9R D10 -且 Y D2 選自-O-及-N R D8 -； R D1 、 R D2 、 R D3 、 R D4 、 R D5 、 Rd 6、 R D7 、 R D8 、 R D9 、 R D10 、 R D11 及 R D12 彼此獨立地表示-H、-F、-OH、-C 1-3-伸烷基-OH、-C(=O)NH 2、-CH 2NH 2、-CH 2N(CH 3) 2、-NHCH 2CF 3、-CH 3或-CH 2CF 3；或 R D2 及 R D3 一起表示=O；或 R D4 及 R D5 一起表示=O；或 R D9 及 R D10 一起表示=O；或 R D11 及 R D12 一起表示=O；較佳地限制條件為 R D1 、 R D2 、 R D3 、 R D4 、 R D5 、 Rd 6、 R D7 、 R D8 、 R D9 、 R D10 、 R D11 及 R D12 中之僅1、2或3者表示非-H之殘基；較佳地限制條件為 R D1 、 R D2 、 R D3 、 R D4 、 R D5 、 Rd 6、 R D7 、 R D8 、 R D9 、 R D10 、 R D11 及 R D12 中之至少一者表示非-H之殘基。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 5 及 R 5' 彼此獨立地表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。
較佳地， R 5 及 R 5' 彼此獨立地表示-H、-C 1-C 6-烷基或-C 1-C 6-伸烷基-N(C 1-C 6-烷基) 2。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 5 及 R 5' 中之至少一者非-H。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 5 及 R 5' 均為-H。
於較佳實施例中， T表示-O-且 U表示-C R 5R 5' -及所得部分-O-C R 5R 5'- 表示選自由以下組成之群之殘基：
Figure 02_image035
。
於較佳實施例中， T表示-C R 5R 5' -且 U表示-O-及所得部分-C R 5R 5' -O-表示殘基：
Figure 02_image037
。
於較佳實施例中， R 5 表示-H且 R 5' 表示選自由-H、-C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H、-C 1-3-伸烷基-CFH 2及-C 1-3-伸烷基-OH組成之群之殘基；較佳地-H或C 1-3-烷基。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 5 及 R 9 一起形成未經取代之5至6員碳環；或 R 5 及 R 9 一起形成未經取代之含有1個雜原子O之5至6員雜環。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 6 、 R 7 及 R 8 彼此獨立地表示 -H； -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-SF 5、-CN、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-O-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-NHC 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-N(C 1-6-烷基) 2； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)OC 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-OC(=O)C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-6-雜烷基。
較佳地， R 6 、 R 7 及 R 8 彼此獨立地表示 -H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-SF 5、-CN、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2； -C 1-6-烷基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F， -O-C 1-6-烷基、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F， 未經取代或經一或多個取代基取代之-NHC 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2； 未經取代或經一或多個取代基取代之-N(C 1-6-烷基) 2，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2； 未經取代或經一或多個取代基取代之-C(=O)OC 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2； 未經取代或經一或多個取代基取代之-OC(=O)C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2；或 未經取代或經一或多個取代基取代之-C 1-6-雜烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2。
於較佳實施例中， R 6 、 R 7 及 R 8 彼此獨立地表示選自由-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H及-CFH 2組成之群之殘基；較佳地-H或-F。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 6 表示-H、-F、-Cl、-CN或-C 1-C 6-烷基。
於較佳實施例中， R 6 表示選自由-H、-F、-Cl、-CN或-CH 3組成之群之殘基；較佳地-H、-F、-CN或-CH 3。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 6 不表示-H。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 7 表示-H、-F、-Cl、-CN或-C 1-C 6-烷基。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 7 不表示-H。
於較佳實施例中，尤其當Q表示-N R 3R 4 時， R 7 表示選自由-H、-F、-Cl、-CN或CH 3組成之群之殘基；較佳地-H、-F、-Cl或-CH 3。
於較佳實施例中，尤其當Q表示-O R 2 時， R 7 表示選自由-H或以下組成之群之殘基
Figure 02_image039
。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 8 表示-H、-F、-Cl、-CN或-C 1-C 6-烷基。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 8 不表示-H。
於較佳實施例中， R 8 表示選自由-H、-F、-Cl、-CN或CH 3組成之群之殘基；較佳地-F。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， (i) R 6 、 R 7 及 R 8 各表示-H；或 (ii) R 6 、 R 7 及 R 8 中之兩者表示-H且 R 6 、 R 7 及 R 8 中之其他表示-F、-Cl、-CN或-CH 3；或 (iii) R 6 、 R 7 及 R 8 中之一者表示-H且 R 6 、 R 7 及 R 8 中之其他彼此獨立地表示-F、-Cl、-CN或-CH 3。
於特別佳實施例中，該化合物係根據通式(I)，其中 R 1 表示-CH 3；及/或 R 3 表示-H；及/或 R 4 表示
Figure 02_image041
Figure 02_image043
；及/或 R 6 、 R 7 及 R 8 各表示-H；及/或 T表示-O-；及/或 U表示-CH 2-；及/或 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示-H、-F、-Cl、-CF 3、-CN、-CH 3或-O-CH 3。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示 -H、F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(=O)OH、-NH 2、-NO 2、-OH、=O、-SF 5； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)O-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-NHC 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-N(C 1-6-烷基) 2； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-O-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-S(=O) 2-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。
較佳地， R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示 -H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-CN、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2或-N(CH 3) 2； 飽和或不飽和之未經取代、經取代基單取代或多取代之-C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 飽和或不飽和之未經取代、經取代基單取代或多取代之-C 1-6-雜烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 未經取代、經取代基單取代或多取代之-OC 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 未經取代、經取代基單取代或多取代之-O(C=O)C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 未經取代、經取代基單取代或多取代之-C(=O)OC 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 選自由環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基組成之群之3至14員環烷基；於各情況下，未經取代、經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 選自由以下組成之群之3至14員雜環烷基：氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、氮雜環丁烷(azetane/azetidine)、氮雜環丙烷、偶氮烷、二氮雜環庚烷、二噁烷、二噁茂烷、二噻烷、二噻茂烷、咪唑啶、異噻唑啶、異噁啶、嗎啉、噁唑啶、氧雜環庚烷、氧雜環丁烷、氧雜環丙烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、
Figure 110143802-A0304-1
啶、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫噻喃、噻唑啶、硫雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環戊烷、硫代嗎啉、吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩、1,1-二氧雜硫雜環己烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、六氫-1H-吡咯嗪、六氫環戊并[c]吡咯、八氫環戊并[c]吡咯及八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪，於各情況下，未經取代、經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2。
較佳地， R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示-H、-F、-Cl、-CN、-OH, =O、-C 1-6-烷基、-CHF 2、-CF 3、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)-O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-OC 1-6-烷基、-OCF 3、-O-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-氮雜環丁烷、-C 1-6-伸烷基-O-四氫哌喃或經-C 1-6-烷基取代之-哌嗪。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， (i) R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 表示-H； (ii) R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之四者表示-H且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之另一者表示非-H之取代基；或 (iii) R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之三者表示-H且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之另兩者表示非-H之取代基。
於較佳實施例中，苯基部分未經取代或於鄰位經單取代，即， R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 表示-H且 R 9 表示非-H之殘基。較佳地，苯基部分未經取代或於鄰位經取代且選自由以下組成之群：
Figure 02_image045
。 *所示結構亦包含表示-C R 5R 5' -之 U，其中 R 5 及 R 9 一起形成5-員飽和未經取代之碳環
於較佳實施例中，苯基部分於鄰位經單取代，即， R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 表示-H且 R 9 表示選自由以下組成之群之殘基：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H、-C 1-3-伸烷基-CFH 2 、 -OCF 3、-OCF 2H、-OCFH 2、-OCF 2Cl、-OCFCl 2、-O-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-O-C 1-3-烷基及-C 1-3-伸烷基-OH；較佳地-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH 3、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-OCF 3及-OCH 3。
於較佳實施例中，苯基部分於間位經單取代，即， R 9 、 R 11 、 R 12 及 R 13 表示-H且 R 10 表示非-H之殘基。較佳地，於間位經取代之苯基部分選自由以下組成之群：
Figure 02_image047
。
於較佳實施例中，苯基部分於間位經單取代，即， R 9 、 R 11 、 R 12 及 R 13 表示-H且 R 10 表示選自由以下組成之群之殘基：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H、-C 1-3-伸烷基-CFH 2、-OCF 3、-OCF 2H、-OCFH 2、-OCF 2Cl、-OCFCl 2、-O-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-O-C 1-3-烷基及-C 1-3-伸烷基-OH；較佳地-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH 3、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-OCF 3及-OCH 3。
於較佳實施例中，苯基部分於對位經單取代，即， R 9 、 R 10 、 R 12 及 R 13 表示-H且 R 11 表示非-H之殘基。較佳地，於對位經取代之苯基部分選自由以下組成之群：
Figure 02_image049
。
於較佳實施例中，苯基部分於對位經單取代，即， R 9 、 R 10 、 R 12 及 R 13 表示-H且 R 11 表示選自由以下組成之群之殘基：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H、-C 1-3-伸烷基-CFH 2、-OCF 3、-OCF 2H、-OCFH 2、-OCF 2Cl、-OCFCl 2、-O-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-O-C 1-3-烷基及-C 1-3-伸烷基-OH；較佳地-F。
於較佳實施例中，苯基部分經二取代。較佳地，經二取代之苯基部分選自由以下組成之群：
Figure 02_image051
。
於較佳實施例中， (i) R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之一或兩者選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H、-C 1-3-伸烷基-CFH 2、-OCF 3、-OCF 2H、-OCFH 2、-OCF 2Cl、-OCFCl 2、-O-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-O-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-OH，而其他者為氫；或 (ii) R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之一或兩者選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-Me、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-OCF 3、-OCH 3。
於較佳實施例中， R 9 或 R 13 選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H、-C 1-3-伸烷基-CFH 2、-OCF 3、-OCF 2H、-OCFH 2、-OCF 2Cl、-OCFCl 2、-O-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-O-C 1-3-烷基及-C 1-3-伸烷基-OH，而 R 10 、 R 11 及R 12為氫。於較佳實施例中， R 9 或 R 13 選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-Me、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-OCF 3及-OCH 3。
於較佳實施例中， R 10 或 R 12 選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H、-C 1-3-伸烷基-CFH 2、-OCF 3、-OCF 2H、-OCFH 2、-OCF 2Cl、-OCFCl 2、-O-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-O-C 1-3-烷基及-C 1-3-伸烷基-OH，而 R 9 、 R 11 及 R 13 為氫。於較佳實施例中， R 10 或 R 12 選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-Me、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-OCF 3及-OCH 3。
於較佳實施例中， R 11 選自-F、-Cl、-Br及-I，而 R 9 、 R 10 、 R 12 及 R 13 為氫。
於較佳實施例中， R 9 及 R 10 選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C 1-3-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-3-伸烷基-CF 3、-C 1-3-伸烷基-CF 2H、-C 1-3-伸烷基-CFH 2、-OCF 3、-OCF 2H、-OCFH 2、-OCF 2Cl、-OCFCl 2、-O-C 1-3-烷基、-C 1-3-伸烷基-O-C 1-3-烷基及-C 1-3-伸烷基-OH，而 R 11 、 R 12 及R 13為氫。
於本發明之較佳實施例中，該苯并呋喃衍生物選自由以下組成之群： Cpd 001  5-(苄氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 002  5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 003  2-甲基-5-((2-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 004  2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 005  2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 006  2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 007  5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 008  5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 009  5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 010  5-((2-氰基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 011  5-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 012  5-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 013  5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 014  5-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 015  2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 016  5-((4-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 017  5-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 018  5-((2-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 019  5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 020  5-((3-氟苄基)氧基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 021  5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 022  5-((2-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 023  5-(苄氧基)-2-環戊基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 024  2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 025  2-甲基-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 026  2-甲基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 027  5-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 028  2-甲基-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 029  5-(苄氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯 Cpd 030  2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯 Cpd 031  5-((2-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯 Cpd 032  5-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯 Cpd 033  5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯 Cpd 034  5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 035  5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 036  5-(苄氧基)-N-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 037  5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 038  5-(苄氧基)-N-乙基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 039  5-(苄氧基)-N-環丙基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 040  5-(苄氧基)-2-甲基-N-丙基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 041  5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 042  N-(氮雜環丁烷-3-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 043  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 044  5-(苄氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 045  5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 046  5-(苄氧基)-N-環戊基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 047  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(哌啶-1-基)甲酮 Cpd 048  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 049  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 050  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(N-嗎啉基)甲酮 Cpd 051  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 052  5-(苄氧基)-N-(3-羥基環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 053  5-(苄氧基)-N-(反式-3-羥基環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 054  5-(苄氧基)-N-(順式-3-羥基環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 055  5-(苄氧基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 056  5-(苄氧基)-N-(3-甲氧基丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 057  5-(苄氧基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 058  5-(苄氧基)-2-甲基-N-苯基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 059  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 060  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 061  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 062  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(嗒嗪-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 063  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(甲基磺醯基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 064  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 065  5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-N,N,2-三甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 066  5-(苄氧基)-N-環己基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 067  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮 Cpd 068  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 069  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 070  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 071  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 072  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 Cpd 073  (4-胺基哌啶-1-基)(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲酮 Cpd 074  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 075  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 076  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 077  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 078  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 079  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 080  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 081  5-(苄氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 082  N-(1-(胺基甲基)環丁基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 083  (S)-2-甲基-5-((2-甲基苄基)氧基)-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 084  (S)-2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 085  (S)-2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 086  5-(苄氧基)-N-(3-羥基環戊基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 087  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 088  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 089  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 090  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 091  5-(苄氧基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 092  5-(苄氧基)-N-(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 093  外消旋-5-(苄氧基)-N-(反式-4-氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 094  外消旋-5-(苄氧基)-N-(順式-4-氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 095  (S)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 096  (S)-5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 097  (S)-5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 098  N-苄基-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 099  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 100  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 101  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 102  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 103  (S)-5-((4-氰基苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 104  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 105  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 106  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(4-甲基環己基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 107  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 108  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 109  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 110  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 111  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(6-側氧基哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 112  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 113  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 114  外消旋-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(反式-2-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 115  外消旋-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(順式-2-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 116  N-(順式-4-胺基環己基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 117  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 118  (R)-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)甲酮 Cpd 119  N-(氮雜環庚烷-4-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 120  N-(反式-4-胺基環己基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 121  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 122  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 123  5-(苄氧基)-N-(4-羥基環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 124  5-(苄氧基)-N-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 125  5-(苄氧基)-N-(順式-4-羥基環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 126  5-(苄氧基)-N-((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 127  (S)-5-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 128  5-(苄氧基)-N-((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 129  5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 130  5-(苄氧基)-N-(4-氟哌啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 131  5-(苄氧基)-N-(3-氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 132  5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 133  5-(苄氧基)-N-(環丙基磺醯基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 134  5-(苄氧基)-2-甲基-N-苯乙基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 135  (S)-5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 136  (S)-5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 137  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 138  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 139  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 140  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(反式-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 141  5-(苄氧基)-N-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 142  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(
Figure 110143802-A0304-1
啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 143  5-(苄氧基)-N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 144  5-(苄氧基)-N-(六氫-1H-吡咯嗪-1-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 145  (S)-N-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 146  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 147  5-(苄氧基)-N-(1-乙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 148  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 149  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-乙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲酮 Cpd 150  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(3-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲酮 Cpd 151  5-(苄氧基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 152  (S)-5-(苄氧基)-N-((1-乙基吡咯啶-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 153  (R)-5-(苄氧基)-N-((1-乙基吡咯啶-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 154  2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 155  5-(苄氧基)-N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 156  5-(苄氧基)-N,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 157  5-((3-(胺基甲基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 158  (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲醯胺 Cpd 159  5-(苄氧基)-N-(4-甲氧基環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 160  (2S,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸 Cpd 161  (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸 Cpd 162  (2R,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸 Cpd 163  (2R,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸 Cpd 164  5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 165  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 166  5-(苄氧基)-N-(3,3-雙(羥甲基)環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 167  5-(苄氧基)-N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 168  5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 169  N-(環丙基磺醯基)-2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 170  N-(環丙基磺醯基)-2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 171  5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 172  5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 173  5-(苄氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 174  5-(苄氧基)-N-(2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 175  N-(環丙基磺醯基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 176  N-(環丙基磺醯基)-5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 177  N-(環丙基磺醯基)-5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 178  5-(苄氧基)-N-(2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 179  5-(苄氧基)-N-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 180  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 181  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 182  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 183  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 184  5-(苄氧基)-N-((1R,3s,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 185  5-(苄氧基)-N-(1-異丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 186  5-(苄氧基)-N-(4-(二甲胺基)環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 187  5-(苄氧基)-N-((1-(二甲胺基)環戊基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 188  (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺 Cpd 189  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 190  5-((4-(胺基甲基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 191  (2S,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸甲酯 Cpd 192  5-((2-(羥甲基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 193  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸 Cpd 194  2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 195  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((三氟甲基)磺醯基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 196  N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基甲基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 197  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 198  5-(苄氧基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 199  N-(環丙基磺醯基)-5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 200  5-(苄氧基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 201  N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 202  (S)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 203  (S)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 204  (S)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 205  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((7S,8aS)-2-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 206  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 207  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 208  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 209  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 210  5-(苄氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 211  5-((2,3-二氟苄基)氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 212  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯 Cpd 213  N-(1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)乙基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 214  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮 Cpd 215  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 216  5-(苄氧基)-N-(2-(二甲胺基)-2-苯乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 217  5-((2,3-二氟苄基)氧基)-N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 218  5-((2,6-二氟苄基)氧基)-N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 219  2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 220  外消旋-2-甲基-N-((R)-吡咯啶-3-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 221  5-(苄氧基)-2-環戊基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 222  5-(苄氧基)-N-((7S,8aS)-1,4-二側氧基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 223  (S)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 224  5-(3-(二甲胺基)-1-苯基丙氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 225  5-(苄氧基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 226  5-((2,6-二氟苄基)氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 227  5-((2,3-二氟苄基)氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 228  3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 Cpd 229  5-(苄氧基)-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 230  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 231  外消旋-2-甲基-N-((R)-吡咯啶-3-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)丙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 232  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 233  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 234  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 235  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((7S,8aS)-2-甲基-1,4-二側氧基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 236  1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羰基)-N-異丁基哌啶-3-甲醯胺 Cpd 237  1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羰基)哌啶-4-甲酸第三丁酯 Cpd 238  (R)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 239 (S)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 240  N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 241  5-(苄氧基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 242  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 243  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(3-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮 Cpd 244  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 245  2-甲基-5-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 246  ((1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)環丁基)甲基)胺基甲酸第三丁酯 Cpd 247  3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 248  (1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羰基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯 Cpd 249  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 250  5-((2-(2-(二甲胺基)乙氧基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 251  反式-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 252  順式-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 253  4-((5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 254 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 255  3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 256  (S)-3-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 257 (S)-3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 258 (1R,3s,5S)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯 Cpd 259  反式-5-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)六氫­環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯 Cpd 260  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 261  (3-(((2-甲基-3-((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲醯基)苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)苄基)胺基甲酸第三丁酯 Cpd 262 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 263  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 264  2-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯 Cpd 265  (1R,5S,7r)-7-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯 Cpd 266  4-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 267  外消旋-(3R)-3-(2-甲基-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 268 4-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 269 3-((5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 270  2-((5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 271  反式-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 272  順式-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 273  (順式-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯 Cpd 274  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯 Cpd 275 (2R,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 276  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 277 (1R,5R)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯 Cpd 278  (2S,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁酯) 2-甲酯 Cpd 279  3,3-二氟-4-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 280  (R)-3-(2-甲基-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 281  3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 282  (R)-3-(2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 283 (R)-3-(2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 284  外消旋-(R)-3-(2-甲基-5-((2-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 285  (R)-3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 286  (R)-3-(5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 287 (R)-3-(5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 288 (R)-3-(5-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 289  (1R,3r,5S)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯 Cpd 290  (R)-3-(2-甲基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 291 (R)-3-(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 292 (R)-3-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 293  (R)-3-(5-((4-氰基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 294  外消旋-(3R)-3-(2-甲基-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)丙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 295  (4-(((2-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)苄基)胺基甲酸第三丁酯 Cpd 296  4-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 297  5-(苄氧基)-4-氰基-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 298  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 299  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 300  5-(苄氧基)-6-氯-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 301  5-(苄氧基)-6-氰基-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 302  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 303  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 304  5-(苄氧基)-7-氯-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 305  5-(苄氧基)-7-氰基-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 306  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 307  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 308  N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 309  N-(3-胺甲醯基氧雜環丁烷-3-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 310  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 311  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 312  N-(1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 313  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 314  N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 315  N-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 316  N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-5-((2-苯基丙-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 317  5-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 318  N-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 319  5-((2-氟苯氧基)甲基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 320  N-(1-胺基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 321  N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 322  N-(1-胺甲醯基環丁基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 323  N-(3-胺甲醯基四氫呋喃-3-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 324  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-(羥甲基)環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 325  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-(羥甲基)環丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 326  N-(1-胺甲醯基環丙基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 327  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 328  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-羥基丙-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 329  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(順式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 330  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 331  N-(4,4-二氟四氫呋喃-3-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 332  N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-5-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 333  N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 334  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(3-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 335  N-((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(1-(2-氟苯基)-2-羥基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 336  N-((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 337  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 338  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 339  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 340  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 341  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氰基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 342  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟-4-甲基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 343  N-(1-胺甲醯基環丁基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 344  5-(苄氧基)-N-(1-胺甲醯基環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 345  N-(1-胺甲醯基環丁基)-5-(1-(2-氟苯基)-2-羥基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 346  N-((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 347  N-((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 及其生理上可接受之鹽。
根據本發明之苯并呋喃衍生物係用於治療疼痛，該疼痛較佳地選自傷害感受性疼痛、發炎性疼痛及神經病變性疼痛。更佳地，該疼痛為手術後疼痛。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物
Figure 02_image003
(I) 其立體異構形式、生理上可接受之鹽、溶劑化物及/或多晶型物，如上所定義；較佳地其中 (a-1) Q表示-O R 2 ；且 R 1 表示-CH 2F、-CHF 2或-CF 3；及/或 (a-2) Q表示-O R 2 ；且 R 5 及 R 5' 中之至少一者不表示-H；且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；及/或 (a-3) Q表示-O R 2 ；且 R 8 不表示-H； 或 (b-1) Q表示-N R 3R 4 ；且 R 1 表示-CH 2F、-CHF 2或-CF 3；及/或 (b-2) Q表示-N R 3R 4 ；且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；且限制條件為不包括下列化合物：
Figure 02_image054
；及/或 (b-3) Q表示-N R 3R 4 ；且 R 5 及 R 5' 中之至少一者不表示-H；及/或 (b-4) Q表示-N R 3R 4 ；且 R 6 、 R 7 及 R 8 中之至少一者不表示-H；限制條件為不包括下列化合物：
Figure 02_image056
；及/或 (b-5) Q表示-N R 3R 4 ；且 R 3 表示-H；且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；且 R 4 表示 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基，其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基；其中該6至14員芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基；其中該5至14員雜芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例(a-1)、(a-2)、(a-3)、(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)及(b-5)中， T表示-O-且 U表示-C R 5R 5' - (即，苯并呋喃衍生物為式(II))。
包含較佳取代基之 Q、 T、 U、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 5' 、 R 6 、 R 7 、 R 8 、 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 之所有定義、較佳實施例及較佳含義亦類似適用於根據本發明之苯并呋喃衍生物，包括(但不限於) (a-1)、(a-2)、(a-3)、(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)及(b-5)，其不一定限制用於治療疼痛。因此，本發明之此態樣係關於苯并呋喃衍生物本身，包含苯并呋喃衍生物之組合物，包含苯并呋喃衍生物之藥劑，及用於預防及/或治療TRPM3介導病症(諸如疼痛及/或發炎性過敏症)及/或用於抵消疼痛及/或發炎性過敏症之苯并呋喃衍生物。較佳地，該疼痛選自傷害感受性疼痛、發炎性疼痛及神經病變性疼痛。更佳地，該疼痛為手術後疼痛。
於根據本發明之苯并呋喃衍生物之較佳實施例中， Q表示-N R 3R 4 且限制條件為 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H，或-F，或-Cl。
於本發明之較佳實施例中，該苯并呋喃衍生物選自由如上所提及之Cpd 001至Cpd 308組成之群及其生理上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於包含如上所述之根據本發明之苯酚呋喃衍生物之醫藥組合物或藥劑。
整篇本說明書提及「一個實施例」或「一實施例」意指結合該實施例所述之特定特徵、結構或特性包含於本發明之至少一個實施例中。因此，短語「於一個實施例中」或「於一實施例中」於整篇本說明書之各種地方之出現不一定全部係指相同實施例，但是可能。此外，一或多個實施例中之特定特徵、結構或特性可以任何適宜方式組合，如自此揭示內容對一般技術者顯然。同樣針對本發明之態樣所述之實施例可用於本發明之另一態樣且可組合。在使用不定冠詞或定冠詞之情況下，除非特定指定其他事務，否則當提及單數名詞，例如，「一(a/an)」、「該」時，此包含複數個該名稱。
類似地，應瞭解，於本發明之示例性實施例之描述中，出於精簡本發明及幫助理解各種本發明態樣中之一或多者之目的，本發明之各種特徵有時於其單個實施例、數值或描述中一起分組。
於下列定義各者中，碳原子之數目表示一般最佳存在於取代基或連接基團中之碳原子之最大數目；應瞭解，在本申請案另有指定之情況下，碳原子之數目表示該特定取代基或連接基團之碳原子之最佳最大數目。
如本文中所用，術語「離去基團」或「LG」意指易於經親核試劑置換或裂解或於鹼性或酸性條件下水解之化學基團。於特定實施例中，離去基團選自鹵素原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)。
術語「保護基」係指掩蓋或改變官能基之性質或作為整體之化合物之性質之化合物的部分。保護基之化學亞結構廣泛改變。保護基之一種功能為用作合成母體原料藥之中間體。化學保護基及保護/脫去保護基之策略係此項技術中熟知。參見：「Protective Groups in Organic Chemistry」，Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)。通常利用保護基掩蓋某些官能基之反應性，以幫助所需化學反應之效率，例如，以有序及計劃方式製備及斷裂化學鍵。化合物之官能基之保護改變除了經保護官能基之反應性之其他物理性質，諸如極性、親脂性(疏水性)及可藉由常見分析工具量測之其他性質。經化學保護之中間體自身可係生物活性或非活性。
經保護化合物亦可展示活體外及活體內改變之性質，及於一些情況下，最佳化性質，諸如透過細胞膜傳遞及對酶促降解或隔離之抗性。於此作用中，具有意欲治療效應之經保護化合物可稱作前藥。保護基之另一功能為將母體藥物轉化成前藥，藉此在將前藥於活體內轉化後釋放母體藥物。因為活性前藥可較母體藥物更有效吸收，所以前藥可較母體藥物具有更大活體內效力。保護基於化學中間體之情況下於活體外移除，或於前藥之情況下於活體內移除。利用化學中間體，若產物係藥理學上無害，則於脫去保護基後之所得產物(例如，醇)係生理上可接受不特別重要，雖然一般而言其係更所需。
如本文中所用，術語「雜原子」意指選自氮(其可經季銨化)、氧及硫(包含亞碸及碸)之原子。
如本文中所用，術語「飽和或不飽和烷基」包含飽和烷基以及不飽和烷基，諸如烯基、炔基及類似者。如本文中所用，術語「烷基」意指不具有不飽和位點之正常、二級或三級直鏈或分支鏈烴。實例為甲基、乙基、1-丙基 (n-丙基)、2-丙基(iPr)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-二甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(n-戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、 1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。如本文中所用，術語「烯基」意指具有至少一個不飽和位點(通常1至3個，較佳地1個)，即，碳-碳sp2雙鍵之正常、二級或三級直鏈或分支鏈烴。實例包括(但不限於)：乙烯或乙烯基(-CH=CH 2)、烯丙基(-CH 2CH=CH 2)及5-己烯基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH=CH 2)。雙鍵可呈順式或反式構型。如本文中所用，術語「炔基」意指具有至少一個不飽和位點(通常1至3個，較佳地1個)，即，碳-碳sp三鍵之正常、二級或三級直鏈或分支鏈烴。實例包括(但不限於)：乙炔基(-C≡CH)及1-丙炔基(炔丙基，-CH 2C≡CH)。
如本文中所用，術語「飽和或不飽和伸烷基」包含飽和伸烷基以及不飽和伸烷基，諸如伸烯基、伸炔基、伸烯炔基及類似者。如本文中所用，術語「伸烷基」意指具有藉由自母體烷烴之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子得到之兩個單價基團中心的飽和直鏈或分支鏈烴基。典型伸烷基包括(但不限於)：亞甲基(-CH 2-)、1,2-乙基(-CH 2CH 2-)、1,3-丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)及類似者。如本文中所用，術語「伸烯基」意指具有至少一個不飽和位點(通常1至3個，較佳地1個)，即，碳-碳sp2雙鍵且具有藉由自母體烯烴之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子得到之兩個單價基團中心的直鏈或分支鏈烴基。如本文中所用，術語「伸炔基」意指具有至少一個不飽和位點(通常1至3個，較佳地1個)，即，碳-碳sp三鍵且具有藉由自母體炔烴之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子得到之兩個單價基團中心的直鏈或分支鏈烴基。
如本文中所用，術語「飽和或不飽和雜烷基」包含飽和雜烷基以及不飽和雜烷基，諸如雜烯基、雜炔基、雜烯炔基及類似者。如本文中所用，術語「雜烷基」意指直鏈或分支鏈烷基，其中一或多個碳原子(通常1、2或3個)經雜原子(即，氧、氮或硫原子)置換，限制條件為該鏈不可含有兩個相鄰O原子或兩個相鄰S原子。此意指該烷基之一或多個-CH 3可經-NH 2置換及/或該烷基之一或多個-CH 2-可經-NH-、-O-或-S-置換。該等鏈中之S原子可視情況經一個或兩個氧原子氧化，以各自得到亞碸及碸。此外，本發明之苯并呋喃衍生物中之雜烷基可在任何碳或雜原子處含有側氧基或硫基，其將導致穩定化合物。示例性雜烷基包括(但不限於)醇、烷基醚(諸如例如-甲氧基、-乙氧基、-丁氧基…)、一級、二級及三級烷基胺、醯胺、酮、酯、烷基硫化物及烷基碸。術語「雜烯基」意指直鏈或分支鏈烯基，其中一或多個碳原子(通常1、2或3個)經氧、氮或硫原子置換，限制條件為該鏈不可含有兩個相鄰O原子或兩個相鄰S原子。因此，術語雜烯基包括亞胺、-O-烯基、-NH-烯基、-N(烯基) 2、-N(烷基)(烯基)及-S-烯基。如本文中所用，術語「雜炔基」意指直鏈或分支鏈炔基，其中一或多個碳原子(通常1、2或3個)經氧、氮或硫原子置換，限制條件為該鏈不可含有兩個相鄰O原子或兩個相鄰S原子。因此，術語雜炔基包括-氰基、-O-炔基、-NH-炔基、-N(炔基) 2、-N(烷基)(炔基)、-N(烯基)(炔基)及-S-炔基。
如本文中所用，術語「飽和或不飽和伸雜烷基」包含飽和伸雜烷基以及不飽和伸雜烷基，諸如伸雜烯基、伸雜炔基、伸雜烯炔基及類似者。如本文中所用，術語「伸雜烷基」意指直鏈或分支鏈伸烷基，其中一或多個碳原子(通常1、2或3個)經雜原子，即，氧、氮或硫原子置換，限制條件為該鏈不可含有兩個相鄰O原子或兩個相鄰S原子。如本文中所用，術語「伸雜烯基」意指意指直鏈或分支鏈伸烯基，其中一或多個碳原子(通常1、2或3個)經氧、氮或硫原子置換，限制條件為該鏈不可含有兩個相鄰O原子或兩個相鄰S原子。如本文中所用，術語「伸雜炔基」意指直鏈或分支鏈伸炔基，其中一或多個碳原子(通常1、2或3個)經氧、氮或硫原子置換，限制條件為該鏈不可含有兩個相鄰O原子或兩個相鄰S原子。
如本文中所用，術語「飽和或不飽和環烷基」包含飽和環烷基以及不飽和環烷基，諸如環烯基、環炔基及類似者。如本文中所用及除非另有指定，否則術語「環烷基」意指飽和環狀烴基，諸如例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片基、葑基、十氫萘基、金剛烷基及類似者。如本文中所用，術語「環烯基」意指具有至少一個不飽和位點(通常1至3個，較佳地1個)，即，碳-碳sp2雙鍵之非芳族環狀烴基。實例包括(但不限於)環戊烯基及環己烯基。雙鍵可呈順式或反式構型。如本文中所用，術語「環炔基」意指具有至少一個不飽和位點(通常1至3個，較佳地1個)，即，碳-碳sp三鍵之非芳族環狀烴基。實例為環庚-1-炔。認為環烷基環與雜環烷基環之稠合體系為雜環烷基，不考慮鍵結至核心結構之環。認為環烷基環與芳基環之稠合體系為芳基，不考慮鍵結至核心結構之環。認為環烷基環與雜芳基環之稠合體系為雜芳基，不考慮鍵結至核心結構之環。
如本文中所用，術語「飽和或不飽和雜環烷基」包含飽和雜環烷基以及不飽和非芳族雜環烷基，其包含至少一個雜原子，即，N、O或S作為環成員。如本文中所用及除非另有指定，否則術語「雜環烷基」意指「環烷基」，其中一或多個碳原子(通常1、2或3個)經氧、氮或硫原子置換，限制條件為該鏈不可含有兩個相鄰O原子或兩個相鄰S原子。如本文中所用及除非另有指定，否則術語「雜環烯基」意指「環烯基」，其中一或多個碳原子(通常1、2或3個)經氧、氮或硫原子置換，限制條件為該鏈不可含有兩個相鄰O原子或兩個相鄰S原子。如本文中所用及除非另有指定，否則術語「雜環炔基」意指「環炔基」，其中一或多個碳原子(通常1、2或3個)經氧、氮或硫原子置換，限制條件為該鏈不可含有兩個相鄰O原子或兩個相鄰S原子。飽和及不飽和雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、氮雜環丁烷(azetane/azetidine)、氮雜環丙烷、偶氮烷、二氮雜環庚烷、二噁烷、二噁茂烷、二噻烷、二噻茂烷、咪唑啶、異噻唑啶、異噁啶、嗎啉、噁唑啶、氧雜環庚烷、氧雜環丁烷、氧雜環丙烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、
Figure 110143802-A0304-1
啶、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫噻喃、噻唑啶、硫雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環戊烷、硫代嗎啉、吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩、1,1-二氧雜硫雜環己烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、六氫-1H-吡咯嗪、六氫環戊并[c]吡咯、八氫環戊并[c]吡咯及八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪。本發明之含義中之另外雜環烷基述於Paquette, Leo A. 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A. Benjamin, New York, 1968)，特定言之第1、3、4、6、7及9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950至今)，特定言之第13、14、16、19及28卷；Katritzky, Alan R.、Rees, C.W.及Scriven, E. 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 (Pergamon Press, 1996)；及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566中。當雜環烷基不含有氮作為環成員時，其通常透過碳鍵結。當雜環烷基含有氮作為環成員時，其可透過氮或碳鍵結。認為雜環烷基環與環烷基環之稠合體系為雜環烷基，不考慮鍵結至核心結構之環。認為雜環烷基環與芳基環之稠合體系為雜環烷基，不考慮鍵結至核心結構之環。認為雜環烷基環與雜芳基環之稠合體系為雜芳基，不考慮鍵結至核心結構之環。
如本文中所用，術語「芳基」意指芳族烴。典型芳基包括(但不限於)1個環、稠合在一起之2個或3個環，衍生自苯、萘、蒽、聯苯及類似者之基團。認為芳基環與環烷基環之稠合體系為芳基，不考慮鍵結至核心結構之環。認為芳基環與雜環烷基環之稠合體系為雜環烷基，不考慮鍵結至核心結構之環。因此，根據本發明，認為吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩及類似者為雜環烷基。認為芳基環與雜芳基環之稠合體系為雜芳基，不考慮鍵結至核心結構之環。
如本文中所用，術語「雜芳基」意指包含至少一個雜原子(即，N、O或S)作為芳族環體系之環成員之芳族環體系。雜芳基之實例包括(但不限於)苯并咪唑、苯并異噁唑、苯并唑、苯并二茂、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋呫 、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲哚嗪、異苯并呋喃、異吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、㖠啶、噁二唑、噁唑、羥吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、嗒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。
進一步舉例而言，碳鍵結之雜環在吡啶之位置2、3、4、5或6處，嗒嗪之位置3、4、5或6處，嘧啶之位置2、4、5或6處，吡嗪之位置2、3、5或6處，呋喃、四氫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2、3、4或5處，噁唑、咪唑或噻唑之位置2、4或5處，異噁唑、吡唑或異噻唑之位置3、4或5處，氮雜環丙烷之位置2或3處，氮雜環丁烷之位置2、3或4處，喹啉之位置2、3、4、5、6、7或8處或異喹啉之位置1、3、4、5、6、7或8處鍵結。
較佳碳鍵結之雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒嗪基、4-嗒嗪基、5-嗒嗪基、6-嗒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。舉例而言，氮鍵結之雜環在氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啶、3-咪唑啶、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置1處，異吲哚或異吲哚啉之位置2處，嗎啉之位置4處及咔唑或ß-哢啉之位置9處鍵結。較佳氮鍵結之雜環包括1-氮雜環丙烷基、1-氮雜環丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-哌啶基。本發明之含義中之另外雜芳基述於Paquette, Leo A. 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A. Benjamin, New York, 1968)，特定言之第1、3、4、6、7及9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950至今)，特定言之第13、14、16、19及28卷；Katritzky, Alan R.、Rees, C.W.及Scriven, E. 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 (Pergamon Press, 1996)；及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566中。
如本文中關於取代基所用，及除非另有指定，否則術語「經單取代」、「經二取代」、「經三取代」、「經多取代」及類似者意指本文中所定義之化學結構，其中各自部分經一或多個取代基取代，意指該部分之一或多個氫原子各獨立地經取代基置換。例如，可經-F多取代之-C 1-6-烷基覆蓋-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、CF 2CF 3及類似者。同樣，可經彼此獨立地選自-F及-Cl之取代基多取代之-C 1-6-烷基覆蓋-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、CF 2CF 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2CCl 3、CCl 2CCl 3、-CHClF、-CClF 2、-CCl 2CF 3、-CF 2CCl 3、-CClFCCl 2F及類似者。應獨立地選擇於本發明化合物之超過一個位點中發現之任何取代基指定。
如本文中所用及除非另有指定，否則術語「溶劑化物」包含可藉由本發明之衍生物與適宜無機溶劑(例如，水合物)或有機溶劑(諸如但不限於醇、酮、酯、醚、腈及類似者)形成之任何組合。
如本文中所用，術語「個體」係指動物，包括人類，較佳地哺乳動物，最佳地人類，其為治療、觀察或實驗之目標。
如本文中所用，術語「治療上有效量」意指正在由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生需求之引起組織系統、動物或人類之生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量，該反應包括正在治療之疾病或病症之症狀之減輕或部分減輕。
如本文中所用，術語「組合物」意欲包含包含治療上有效量之指定成分之產品，以及自指定量之指定成分之組合直接或間接產生之任何產品。
如本文中所用，術語「拮抗劑」或「抑制劑」係指取決於環境，能產生TRPM3離子通道之功能拮抗，包括競爭性拮抗劑、非競爭性拮抗劑、脫敏促效劑及部分促效劑之化合物。
出於本發明之目的，使用術語「經TRPM3調節」係指正在受TRPM3離子通道之調節影響之病狀，包括正由TRPM3離子通道介導之狀態。
如本文中所用，術語「TRPM3介導病症」係指使用TRPM3之拮抗劑將預防、治療、(部分)減輕或改善症狀及由疼痛及發炎性過敏症病狀組成之病症或疾病。根據疼痛研究國際協會及出於本發明之目的，疼痛為與實際或潛在組織損傷相關聯或根據此損傷所述之不愉快感官及情感體驗。較佳地，TRPM3介導病症為疼痛，其較佳地選自傷害感受性疼痛、發炎性疼痛及神經病變性疼痛。更佳地，該疼痛為手術後疼痛。出於本發明之目的，使用術語「發炎性過敏症」係指藉由發炎之一或多個特徵(包括水腫、紅斑、高熱及疼痛)及/或藉由對一種或超過一種刺激(包括熱、機械及/或化學刺激)之誇張之病理或病理生理反應表徵的病狀。
已顯示本發明之苯并呋喃衍生物為TRPM3之拮抗劑及因此，本發明提供化合物本身，化合物用作藥劑，更特定言之用作利用治療上有效量之本發明之苯并呋喃衍生物預防或治療個體之TRPM3介導病症的藥劑。
於本發明之較佳實施例中，本發明之苯并呋喃衍生物為待投與用於療法之唯一藥理學活性化合物。於本發明之另一較佳實施例中，本發明之苯并呋喃衍生物可與其他治療劑組合採用用於治療或預防TRPM3介導病症。因此，本發明亦關於包含以下之組合物之用途： -本文中式及實施例之一或多種化合物，及 -用於預防或治療TRPM3介導病症之一或多種另外治療或預防劑，其作為生物活性劑以組合製劑之形式用於同時、分開或依序使用。
取決於製劑之考慮用途及預期效應，根據本發明之醫藥組合物或組合製劑可含有寬含量範圍之本發明之苯并呋喃衍生物。一般地，組合製劑之本發明之苯并呋喃衍生物之含量係於0.1至99.9重量%，較佳地1至99重量%，更佳地5至95重量%之範圍內。
鑑於當以組合使用若干活性成分時，其不一定於待治療之哺乳動物中同時直接發揮其聯合效應之事實，對應組合物亦可呈含有分開兩種成分但是相鄰倉庫或隔室之醫藥套組或包裝之形式。於後者背景下，因此可將各活性成分以適用於不同於其他成分之投與途徑之方式調配，例如，其中之一者可呈口服或非經腸調配物之形式，而另一者係呈用於靜脈內注射之安瓿或氣溶膠之形式。
熟習此項技術者亦將知曉本發明之苯并呋喃衍生物可以許多不同質子化狀態存在，尤其取決於其環境之pH。雖然本文中所提供之結構式描述呈若干可能質子化狀態中之僅一者之化合物，但是應瞭解，此等結構僅係說明性，及本發明不限於任何特定質子化狀態-化合物之任何及所有質子化形式意欲落入本發明之範圍內。
如本文中所用，術語「醫藥上可接受之鹽」意指能形成本文中式之化合物之治療上活性無毒鹽形式。因此，本發明之化合物視情況包含本文中化合物之鹽，尤其含有(例如) Na +、Li +、K +、Ca 2+及Mg 2+之醫藥上可接受之無毒鹽。此等鹽可包括藉由適宜陽離子(諸如鹼金屬及鹼土金屬離子或銨及季銨離子)與酸性陰離子部分(通常羧酸)組合得到之彼等。本發明之苯并呋喃衍生物可具有多個正電或負電。本發明之苯并呋喃衍生物之淨電荷可係陽性或陰性。任何相關抗衡離子通常藉由獲得化合物之合成及/或單離方法指定。典型抗衡離子包括(但不限於)銨、鈉、鉀、鋰、鹵化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽等及其混合物。應瞭解，任何締合抗衡離子之識別非本發明之關鍵特徵，及本發明包含與任何類型之抗衡離子締合之化合物。此外，因為化合物可以各種不同形式存在，所以本發明意欲不僅包含與抗衡離子締合之化合物之形式(例如，乾鹽)，而且包含不與抗衡離子締合之形式(例如，水溶液或有機溶劑)。金屬鹽通常藉由使金屬氫氧化物與本發明之化合物反應來製備。以此方式製備之金屬鹽之實例為含有Li +、Na +及K +之鹽。較少可溶性金屬鹽可藉由添加適宜金屬化合物自更可溶鹽之溶液沉澱。此外，鹽可自某些有機及無機酸至鹼性中心(通常胺)或至酸性基團之酸加成形成。此等適宜酸之實例包括(例如)無機酸，諸如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及類似者；或有機酸，諸如，例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-側氧基丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即，乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、水楊酸(即，2-羥基苯甲酸)、對胺基水楊酸及類似者。此外，此術語亦包含能形成本文中式之化合物以及其鹽之溶劑化物，諸如例如水合物、醇化物及類似者。最後，應瞭解，本文中組合物包含以其非離子化以及兩性離子形式之本發明之苯并呋喃衍生物及於水合物中與化學計量量之水之組合。
亦包含於本發明之範圍內為母體化合物與一或多種胺基酸，尤其發現作為蛋白質組分之天然產生之胺基酸之鹽。該胺基酸通常為具有側鏈與鹼性或酸性基團(例如，離胺酸、精胺酸或麩胺酸)，或中性基團(諸如甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸或白胺酸)者。
本發明之苯并呋喃衍生物亦包含其生理上可接受之鹽。本發明之苯并呋喃衍生物之生理上可接受之鹽之實例包括衍生自適宜鹼，諸如鹼金屬(例如，鈉)、鹼土(例如，鎂)、銨及NX4 +(其中X為-C 1-6-烷基)之鹽。氫原子或胺基之生理上可接受之鹽包括有機羧酸，諸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥基乙磺酸、乳糖酸及琥珀酸；有機磺酸，諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸；及無機酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸及胺基磺酸之鹽。含有羥基之化合物之生理上可接受之鹽包含該化合物之陰離子與適宜陽離子，諸如Na +及NX4 +(其中X通常獨立地選自-H或-C 1-4-烷基)組合。然而，非生理上可接受之酸或鹼之鹽亦可發現用於(例如)製備或純化生理上可接受之化合物。無論是否衍生自生理上可接受之酸或鹼，所有鹽係於本發明之範圍內。
如本文中所用及除非另有指定，否則術語「對映異構體」意指本發明之苯并呋喃衍生物之各個別光學活性形式，其具有至少80% (即，至少90%之一種對映異構體及至多10%之其他對映異構體)，較佳地至少90%及更佳地至少98%之光學純度或對映異構體過量(如藉由此項技術中之標準方法所測定)。
如本文中所用，術語「異構體」意指所有可能異構體形式，包括互變異構體及立體化學形式，本文中式之化合物可具有，但是不包含位置異構體。通常，本文中所示結構僅例示化合物之一種互變異構或共振形式，但是亦包含對應替代構型。除非另有指定，否則化合物之化學指定表示所有可能立體化學異構形式之混合物，該等混合物含有基本分子結構之所有非對映異構體及對映異構體(因為本文中式之化合物可具有至少一個對掌性中心)，以及立體化學純或濃化化合物。更特定言之，立體源中心可具有R-或S-構型，及多重鍵可具有順式或反式構型。
該等化合物之純異構形式經定義為實質上不含相同基本分子結構之其他對映異構或非對映異構形式之異構體。特定言之，術語「立體異構純」或「對掌性純」係指具有至少約80% (即，至少90%之一種異構體及至多10%之其他可能異構體)，較佳地至少90%，更佳地至少94%及最佳地至少97%之立體異構體過量之化合物。術語「對映異構純」及「非對映異構純」應以相似方式理解為各自關於所討論混合物之對映異構體過量、非對映異構體過量。
立體異構體之分離藉由熟習此項技術者已知之標準方法實現。實質上不含其相反對映異構體之本發明之苯并呋喃衍生物之一種對映異構體可藉由諸如使用光學活性解析劑形成非對映異構體之方法分離(藉由E. L. Eliel、McGraw Hill之「Stereochemistry of Carbon Compounds,」 (1962)；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302)。混合物中之異構體之分離可藉由任何適宜方法實現，該方法包括：(1)利用對掌性化合物形成離子性非對映異構體鹽及藉由分級結晶或其他方法分離，(2)利用對掌性衍化試劑形成非對映異構體化合物，分離非對映異構體，及轉化成純對映異構體，或(3)可將對映異構體在對掌性條件下直接分離。在方法(1)下，非對映異構體鹽可藉由對映異構體純對掌性鹼(諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃素、番木鼈鹼、a-甲基-b-苯基乙胺(安非他命(amphetamine))及類似者)與具有酸性官能基(諸如羧酸及磺酸)之不對稱化合物之反應形成。可誘導非對映異構體鹽以藉由分級結晶或離子層析法分離。用於分離胺基化合物之光學異構體，對掌性羧酸或磺酸(諸如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)之添加可導致非對映異構體鹽之形成。或者，藉由方法(2)，可將待解析之基質與對掌性化合物之一種對映異構體反應以形成非對映異構體對(Eliel, E.及Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc.，第322頁)。非對映異構體化合物可藉由以下形成：將不對稱化合物與對映異構體純對掌性衍化試劑(諸如薄荷基衍生物)反應，接著分離非對映異構體及水解，以得到游離對映異構體濃化之化合物。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷基酯或Mosher酯、a-甲氧基-a-(三氟甲基)乙酸苯酯(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)，及針對兩種阻轉異構體非對映異構體之存在來分析NMR光譜。穩定非對映異構體可藉由正相及逆相層析法按照分離阻轉異構體萘基-異喹啉之方法分離及單離(Hoye, T., WO 96/15111)。在方法(3)下，兩種不對稱對映異構體之外消旋混合物藉由層析法使用對掌性固定相分離。適宜對掌性固定相為(例如)多醣，特定言之纖維素或直鏈澱粉衍生物。市售多醣基對掌性固定相為ChiralCel ®CA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJ及OK，及Chiralpak ®AD、AS、OP(+)及OT(+)。與該等多醣對掌性固定相組合使用之適宜溶離劑或流動相為利用醇(諸如乙醇、異丙醇及類似者)改性之己烷及類似者。(「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough編輯，Chapman及Hall，New York; Okamoto, (1990) 「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase」，J. of Chromatogr. 513:375-378)。
本文中根據化學文摘命名法使用術語順式及反式及包含提及環部分上之取代基之位置。本文中所述式之化合物之絕對立體化學構型可容易藉由熟習此項技術者同時使用熟知方法(諸如，例如，X-射線繞射)測定。
當化合物自溶液或漿液結晶時，其可於空間之不同排列晶格中結晶(此性質被稱作「多形性」)以形成具有不同結晶形式之晶體，其各者被稱作「多晶型物」。因此，如本文中所用，術語「多晶型物」係指式(I)化合物之晶體形式，其中該等分子位於三維晶格格位中。式(I)化合物之不同多晶型物可於一或多種物理性質(諸如溶解度及溶解速率、真比重、晶體形式、累積模式、流動性及/或固態穩定性等)中彼此不同。
本發明之苯并呋喃衍生物及其生理上可接受之鹽(下文中統稱作活性成分)可藉由適用於待治療之病狀之任何途徑投與，適宜途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括眼部、頰及舌下)、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、鼻內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)。較佳投與途徑可隨著(例如)接受者之病狀變化。
尤其用於治療人類及其他哺乳動物或動物之TRPM3介導病症之該(等)化合物之製劑的治療上有效量較佳地為如本文中所定義之化合物之TRPM3離子通道抑制量及對應於確保介於1 µg/ml與100 mg/ml之間，視情況10 mg/ml之血漿含量之量。
本發明之化合物或組合物之適宜劑量應用於治療或預防個體之TRPM3介導病症。取決於待治療之病理學病狀及患者之病狀，可將該有效量分成若干亞單位/天或可以超過一天間隔投與。
本發明進一步提供(醫藥)組合物，其包含本發明之一或多種苯并呋喃衍生物，更特定言之所有式(I)及其他式及本文中所述實施例及其更特定態樣或實施例。此外，本發明提供本發明之化合物或(醫藥)組合物，更特定言之所有式(I)及其他式及本文中所述實施例及其更特定態樣或實施例，其用於藥劑，更特定言之用於治療疼痛。該等TRPM3介導病症選自疼痛及發炎性過敏症病狀。
本發明之苯并呋喃衍生物可利用習知載劑及賦形劑調配，其將根據通常實務選擇。錠劑將含有賦形劑、助流劑、填料、黏合劑及類似者。水性調配物係以無菌形式製備，及當意欲用於藉由除了口服投與遞送時，一般將係等滲。調配物視情況含有賦形劑，諸如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」 (1986)中所述彼等。
隨後，如本文中所用，術語「醫藥上可接受之載劑」意指任何材料或物質，利用該材料或物質調配活性成分以促進其施覆或散佈至待治療之位點，例如藉由溶解、分散或擴散該組合物，及/或促進其儲存、運輸或操作而不損害有效性。醫藥上可接受之載劑可為固體或液體或已經壓縮以形成液體之氣體，即，本發明之組合物可適宜用作濃縮物、乳液、溶液、顆粒、粉塵、噴霧、氣溶膠、懸浮液、軟膏、乳霜、錠劑、丸劑或粉末。
用於該等醫藥組合物及其調配物之適宜醫藥載劑為熟習此項技術者熟知，及於本發明中對其選擇不存在特別限制。其亦可包括添加劑，諸如潤濕劑、分散劑、增稠劑、黏著劑、乳化劑、表面活性劑、溶劑、塗料、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及類似者，只要同樣符合醫藥實務，即，不產生對哺乳動物之永久損害之載劑及添加劑。本發明之醫藥組合物可以任何已知方式製備，例如藉由以一步或多步程序利用選定載劑物質將活性成分均勻混合、塗覆及/或研磨，及在適宜的情況下，其他添加劑(諸如表面活性劑)亦可藉由微粒化製備，例如，為了以通常具有約1至10 gm之直徑之微球形式獲得其，即，用於製造微膠囊以控制或持續釋放活性成分。
雖然單獨投與苯并呋喃衍生物係可能，但是較佳地以醫藥調配物呈現其。因此，本發明之調配物(用於獸醫及人類使用二者)包含如上所述之至少一種活性成分，連同一或多種醫藥上可接受之載劑及視情況其他治療成分。該(等)載劑最佳地在與調配物之其他成分相容且對其接受者無毒之意義上而言係「可接受」。該等調配物包括適用於口服、直腸、鼻、局部(包括頰及舌下)、陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)投與之彼等。調配物可方便地以單位劑型呈現且可藉由醫藥技術中熟知之方法中之任一者製備。此等方法包括將活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑結合之步驟。一般而言，該等調配物藉由將活性成分與液體載劑或精細分開之固體載劑或二者均勻且親密結合，及然後，若必要，則將產物定型來製備。
適用於口服投與之本發明之調配物可呈以下呈現：離散單元，諸如各含有預定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑；粉末或顆粒；含於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可呈藥丸、舐劑或膏劑呈現。
錠劑可藉由壓縮或模製，視情況與一或多種輔助成分製備。壓縮錠劑可藉由將視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分於適宜機器中壓縮來製備。模製錠劑可藉由將用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物於適宜機器中模製來製備。錠劑可視情況經包衣或刻痕且可經調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。針對眼睛或其他外部組織(例如，口及皮膚)之感染，視情況將調配物呈含有例如，0.075至20% w/w (以0.1% w/w之增量包含0.1%與20%之間之範圍之活性成分，諸如0.6% w/w、0.7% w/w等)，較佳地0.2至15% w/w及最佳地0.5至10% w/w之量之活性成分之局部軟膏或乳霜施覆。當以軟膏調配時，活性成分可利用石蠟或水可混溶軟膏基採用。或者，活性成分可利用水包油乳霜基呈乳霜調配。若所需，則乳霜基之水相可包含(例如)至少30% w/w之多元醇，即，具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部調配物可期望地包含增強活性成分透過皮膚或其他受感染區域之吸收或滲透之化合物。此等皮膚滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之乳液之油相可以已知方式自已知成分構成。雖然該相可僅包含乳化劑(原本稱作乳化劑(emulgent))，其期望地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或脂肪及油二者之混合物。視情況，包含親水性乳化劑連同充當穩定劑之親脂性乳化劑。亦較佳地包含油及脂肪二者。一併，該(等)乳化劑與或不與穩定劑組成所謂之乳化蠟，及蠟連同油及脂肪組成所謂之乳化軟膏基，其形成乳霜調配物之油性分散相。
用於調配物之適宜油或脂肪之選擇係基於達成所需化妝品性質，因為活性化合物於可用於醫藥乳液調配物中之大多數油中之溶解度係極低的。因此，乳霜應視情況為具有適宜一致性以避免自管或其他容器洩漏之不油膩不污染及可洗滌產品。可使用直鏈或分支鏈單元或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或稱作Crodamol CAP之分支鏈酯之摻合物，及最後三者為較佳酯。取決於所需性質，此等可單獨或組合使用。或者，可使用高熔點脂質，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
適用於向眼睛局部投與之調配物亦包含眼藥水，其中將活性成分溶解或懸浮於適宜載劑，尤其針對活性成分之水性溶劑中。活性成分視情況以0.5至20%，有利地0.5至10%，特定言之約1.5% w/w之濃度存在於此等調配物中。適用於口之局部投與之調配物包括包含活性成分於調味基(通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之口含錠；包含活性成分於惰性基(諸如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠)中之錠劑(pastille)；及包含活性成分於適宜液體載劑中之漱口水。
用於直腸投與之調配物可呈具有包括(例如)可可脂或水楊酸酯之適宜基之栓劑呈現。適用於鼻投與之調配物(其中載劑為固體)包括具有(例如) 20至500微米之範圍之粒子尺寸(包括以5微米之增量介於20與500微米之間之範圍之粒子尺寸，諸如30微米、35微米等)之粗粉，其以採用鼻粉之方式投與，即，藉由自靠近鼻子之粉末容器透過鼻通道快速吸入。用於作為(例如)鼻噴霧或鼻滴劑投與之適宜調配物(其中載劑為液體)包括活性成分之水性或油性溶液。適用於氣溶膠投與之調配物可根據習知方法製備且可與其他治療劑遞送。
適用於陰道投與之調配物可呈含有除了活性成分之此等載劑(如此項技術者已知係適宜)之子宮托、衛生棉條、乳霜、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧調配物呈現。
適用於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及致使調配物與意欲接受者之血液等滲之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑及增稠劑。調配物可於單位劑量或多劑量容器(例如，密封安瓿及小瓶)中存在，及可於冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，該條件僅需要在使用之前立即添加無菌液體載劑，例如，注射用水。臨時注射溶液及懸浮液可自先前所述類型之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
較佳單位劑量調配物為含有活性成分之每日劑量或單位每日亞劑量，如上文中所詳述，或其適宜部分之彼等。
應瞭解，除了以上特定提及之成分外，本發明之調配物可包含此項技術中關於所討論之調配物之類型習知之其他劑，例如，適用於口服投與之彼等可包含調味劑。
本發明之苯并呋喃衍生物可用於提供含有本發明之一或多種苯并呋喃衍生物作為活性成分之控制釋放醫藥調配物(「控制釋放調配物」)，其中可控制及調節活性成分之釋放以允許更少頻率給藥或改善給定發明化合物之藥物動力學或毒性譜。適用於口服投與之控制釋放調配物(其中離散單元包含本發明之一或多種苯并呋喃衍生物)可根據習知方法製備。
本發明之另一實施例係關於本發明之苯并呋喃衍生物之各種前驅體或「前藥」形式。可期望以化學物種之形式調配本發明之苯并呋喃衍生物，該等化學物種自身非顯著生物活性，但是當向動物、哺乳動物或人類遞送時，將經歷藉由身體之正常功能(尤其存在於胃或血清中之酶)催化之化學反應，該化學反應具有釋放如本文中所定義之化合物之效應。因此，術語「前藥」係指此等物種，其於活體內轉化成活性醫藥成分。
本發明之苯并呋喃衍生物之前藥可具有適於調配者之任何形式，例如，酯為非限制性常見前藥形式。然而，於本發明情況下，前藥可必須以其中共價鍵藉由存在於目標位點之酶之作用裂解的形式存在。例如，C-C共價鍵可藉由該目標位點處之一或多種酶選擇性裂解，及因此，可使用除了可容易水解前驅體，尤其酯、醯胺及類似者之形式之前藥。前藥中之活性醫藥成分之副本可具有不同結構，諸如胺基酸或肽結構、烷基鏈、糖部分及其他，如此項技術中已知。
出於本發明之目的，本文中將術語「治療上適宜前藥」定義為「當與已經投與前藥之動物、哺乳動物或人類之組織接觸時，以於活體內轉化成治療上活性形式之此方式改性，無論經由單一或多次生物轉化，且無不當毒性、刺激或過敏反應及達成意欲治療結果之化合物」。
更特定言之，如本文中所用，術語「前藥」係指諸如由本文中所述之結構式表示之化合物之非活性或顯著更少活性衍生物，其經歷體內自發或酶促轉化以釋放化合物之藥理學活性形式。針對綜合評論，參考Rautio J.等人(「Prodrugs: design and clinical applications」 Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468)。
本發明之代表性苯并呋喃衍生物可根據以下所述之一般合成方法合成及於隨後反應圖中說明。因為反應圖為說明性，所以本發明不應解釋為藉由反應圖及實例中所述之特定化學反應及特定條件限制。反應圖中所用之各種起始物質係市售或可藉由熟習此項技術者熟知之方法製備。變型係如本文中所定義且於熟習此項技術者之技能內。
下文中將本發明之較佳實施例概述為條項1至42： 1.一種式(I)化合物、其立體異構形式、生理上可接受之鹽、溶劑化物及/或多晶型物
Figure 02_image003
(I) 較佳地式(I)化合物、其立體異構形式、生理上可接受之鹽、溶劑化物及/或多晶型物，其用於治療疼痛， 其中 R 1 表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、- R W 、-O R W 、-OC(=O) R W 、-N R WR X 、-N R W C(=O) R X 、-S R W 、-S(=O) R W 、-S(=O) 2 R W 、-C(=O) R W 、-C(=O)O R W 或-C(=O)N R WR X ； Q表示-O R 2 或-N R 3R 4 ； R 2 表示 -R Y ； R 3 表示-OH或- R Y ； R 4 表示- R Y 或-S(=O) 2 R Y ； 或 R 3 及 R 4 一起形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之飽和或不飽和之未經取代或經單取代或多取代之4、5、6、7或8員雜環； T表示-O-且 U表示-C R 5R 5' -；或 T表示-C R 5R 5' -且 U表示-O-； R 5 及 R 5' 彼此獨立地表示- R Y ； 或，限制條件為 T表示-O-且 U表示-C R 5R 5' -，或者 R 5 及 R 9 一起形成飽和或不飽和之未經取代或經單取代或多取代之4至8員碳環；或含有選自N、O及S之1至3個雜原子之飽和或不飽和之未經取代或經單取代或多取代之4至8員雜環； R 6 、 R 7 及 R 8 彼此獨立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO 2、-SF 5、- R W 、-O R W 、-OC(=O) R W 、-N R WR X 、-N R W C(=O) R X 、-S R W 、-S(=O) R W 、-S(=O) 2 R W 、-C(=O) R W 、-C(=O)O R W 或-C(=O)N R WR X ； R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO、-NO 2、=O、=S、-SF 5、- R Y 、-O R Y 、-OC(=O) R Y 、-N R YR Z 、-N R Y C(=O) R Z 、-S R Y 、-S(=O) R Y 、-S(=O) 2 R Y 、-C(=O) R Y 、-C(=O)O R Y 或-C(=O)N R YR Z ； 其中 R W 及 R X 於各情況下彼此獨立地表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； R Y 及 R Z 於各情況下彼此獨立地表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基；其中該6至14員芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基；其中該5至14員雜芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 且其中「經單取代或多取代」於各情況下獨立地意指經一或多個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C 1-6-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-OH、-C(=O)-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-OC 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-NH 2、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C(=O)-NH(OH)、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-NH(OH)、-OH、-C 1-6-伸烷基-OH、=O、、-OCF 3、-OCF 2H、-OCFH 2、-OCF 2Cl、-OCFCl 2、-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-伸烷基-NH 2、-O-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-O-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-C 1-6-烷基、-O-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-O-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-O-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-O-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-O-S(=O) 2-NH 2、-O-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-O-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-O-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-O-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-NH 2、-NO、-NO 2、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-C 1-6-烷基、-NH-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-NH-C(=O)-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-NH 2、-NH-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-NH-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH 2、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-NH-S(=O) 2OH、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2OH、-NH-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-NH-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-NH-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-NH 2、-NH-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-NH-S(=O) 2N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2N(C 1-6-烷基) 2、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-OH、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-OH、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH 2、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-SH、=S、-SF 5、-SCF 3、-SCF 2H、-SCFH 2、-S-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S-C 1-6-烷基、-S(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S(=O)-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-OH、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-OH、-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、3至14員環烷基、-C 1-6-伸烷基-(3至14員環烷基)、3至14員雜環烷基、-C 1-6-伸烷基-(3至14員雜環烷基)、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、5至14員雜芳基、-C 1-6-伸烷基-(5至14員雜芳基)、-O-(3至14員環烷基)、-O-(3至14員雜環烷基)、-O-苯基、-O-(5至14員雜芳基)、-C(=O)-(3至14員環烷基)、-C(=O)-(3至14員雜環烷基)、-C(=O)-苯基、-C(=O)-(5至14員雜芳基)、-S(=O) 2-(3至14員環烷基)、-S(=O) 2-(3至14員雜環烷基)、-S(=O) 2-苯基、-S(=O) 2-(5至14員雜芳基)。 2.如條項1之化合物本身或用途，其中 Q表示 -NR 3R 4 ； T表示 -O-且 U表示 -CR 5R 5'- ； R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；且 限制條件為不包括下列化合物：
Figure 02_image059
。 3.如條項1或2之化合物本身或用途，其中 T表示 -O-且 U表示 -CR 5R 5'- 。 4.如條項1至3中任一項之化合物本身或用途，其中 Q表示-N R 3R 4 。 5.如條項1至3中任一項之化合物本身或用途，其中 Q表示-O R 2 。 6.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 1 表示 -H、-F、-Cl、-Br、-I； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1- 6-烷基；飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-O-C 1- 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)OC 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)NHC 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-S(=O)C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-S(=O) 2-C 1- 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。 7.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 1 表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)C 1-6-烷基、-C(=O)OC 1-6-烷基、-C(=O)NHC 1-6-烷基、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O)-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-烷基、未經取代之-環丙基、未經取代之環丁基、未經取代之環戊基或未經取代之環己基。 8.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 1 表示-H、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-CHF 2、-CF 3或未經取代之-環戊基。 9.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 2 表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。 10.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 2 表示-H、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、或-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3。 11.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 2 表示-H或-C 1-6-烷基。 12.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 3 表示 -H； -OH； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基；或 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基。 13.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 3 表示-H、-OH、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3或-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3。 14.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 3 表示-H、-OH或飽和之未經取代或經-OH單取代之-C 1-6-烷基。 15.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 4 表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-S(=O)C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-S(=O) 2-C 1- 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基；其中該6至14員芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基；其中該5至14員雜芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。 16.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 4 表示 飽和或不飽和之未經取代、經取代基單取代或多取代之-S(=O) 2C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； -S(=O) 2(3至14員環烷基)，其中該3至14員環烷基選自由環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基組成之群，於各情況下飽和或不飽和，未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； 飽和或不飽和之未經取代，經取代基單取代或多取代之-C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； 3至14員環烷基或-C 1-6-伸烷基-(3至14員環烷基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該3至14員環烷基選自由環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基組成之群，於各情況下飽和或不飽和，於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； 3至14員雜環烷基或-C 1-6-伸烷基-(3至14員雜環烷基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該3至14員雜環烷基於各情況下選自由以下組成之群：氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、氮雜環丁烷(azetane/azetidine)、氮雜環丙烷、偶氮烷、二氮雜環庚烷、二噁烷、二噁茂烷、二噻烷、二噻茂烷、咪唑啶、異噻唑啶、異噁啶、嗎啉、噁唑啶、氧雜環庚烷、氧雜環丁烷、氧雜環丙烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、
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啶、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫噻喃、噻唑啶、硫雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環戊烷、硫代嗎啉、吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩、1,1-二氧雜硫雜環己烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、六氫-1H-吡咯嗪、六氫環戊并[c]吡咯、八氫環戊并[c]吡咯及八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪；於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； 未經取代、經取代基單取代或多取代之-苯基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-CN、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基； 5至14員雜芳基或-C 1-6-伸烷基-(5至14員雜芳基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該5至14員雜芳基於各情況下選自由以下組成之群：苯并咪唑、苯并異噁唑、苯并唑、苯并二茂、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋呫 、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲哚嗪、異苯并呋喃、異吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、㖠啶、噁二唑、噁唑、羥吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、嗒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-CN、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-OH、=O、-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)C(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2C 1-6-烷基、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、飽和或不飽和之未經取代之3至14員雜環烷基、及未經取代之5至14員雜芳基。 17.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 4 表示 -H； 飽和之未經取代、經-F單取代或多取代之-S(=O) 2C 1-6-烷基； 飽和之未經取代之-S(=O) 2(3至14員環烷基)； 飽和之未經取代、經取代基單取代或二取代之-C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-OH、-OC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、未經取代之-苯基； 3至14員環烷基或-C 1-6-伸烷基-(3至14員環烷基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該3至14員環烷基係飽和未經取代、經取代基單取代或二取代，該等取代基彼此獨立地選自由-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-OH、-OC 1-6-烷基、-NH 2、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基組成之群； 3至14員雜環烷基或-C 1-6-伸烷基-(3至14員雜環烷基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該3至14員雜環烷基於各情況下選自氮雜環丁烷、1,4-氧氮雜環庚烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氧雜環丁烷、嗎啉、哌嗪、六氫環戊并[c]吡咯、八氫環戊并[c]吡咯、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、
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啶、六氫-1H-吡咯嗪、2-氧雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、1,1-二氧雜硫雜環己烷，於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-OH、=O、、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-S(=O) 2C 1-6-烷基、氧雜環丁烷基、嘧啶基、-C 1-6-伸烷基-苯基； 未經取代之-苯基； 5至14員雜芳基或-C 1-6-伸烷基-(5至14員雜芳基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該5至14員雜芳基於各情況下選自由吡啶、嗒嗪、吡嗪、吡唑、異噁唑、三唑及[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶組成之群，於各情況下未經取代，經彼此獨立地選自由-C 1-6-烷基、-OH組成之群之取代基單取代或二取代。 18.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 3 及 R 4 一起形成含有選自N、O及S之1或2個雜原子之飽和或不飽和之未經取代或經單取代或多取代之5-或6-員雜環。 19.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 3 及 R 4 一起形成選自由吡咯啶、哌啶、嗎啉及哌嗪組成之群之雜環，於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)NH-C 1-6-烷基、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、未經取代之-吡啶基、及未經取代或經-C 1-6-烷基單取代之1,2,4-噁二唑。 20.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 3 及 R 4 一起形成 未經取代或經-N(CH 3) 2單取代之吡咯啶環； 未經取代或經取代基單取代之哌啶環，該等取代基選自由以下組成之群：-C 1-6-烷基、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(=O)NH-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、及未經取代或經-C 1-6-烷基單取代之1,2,4-二噁唑； 未經取代之嗎啉環；或 未經取代或經取代基N-取代之哌嗪環，該等取代基選自由未經取代之-C 1-6-烷基及-吡啶基組成之群。 21.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 5 及 R 5' 彼此獨立地表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。 22.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 5 及 R 5' 彼此獨立地表示-H、-C 1-C 6-烷基或-C 1-C 6-伸烷基-N(C 1-C 6-烷基) 2。 23.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 5 及 R 9 一起形成未經取代之5至6員碳環；或 R 5 及 R 9 一起形成未經取代之含有1個雜原子O之5至6員雜環。 24.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 6 、 R 7 及 R 8 彼此獨立地表示 -H； -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-SF 5、-CN、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-O-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-NHC 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-N(C 1-6-烷基) 2； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)OC 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-OC(=O)C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-6-雜烷基。 25.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 6 、 R 7 及 R 8 彼此獨立地表示 -H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-SF 5、-CN、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2， -C 1-6-烷基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F， -O-C 1-6-烷基、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F， 未經取代或經一或多個取代基取代之-NHC 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2， 未經取代或經一或多個取代基取代之-N(C 1-6-烷基) 2，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2； 未經取代或經一或多個取代基取代之-C(=O)OC 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2； 未經取代或經一或多個取代基取代之-OC(=O)C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2；或 未經取代或經一或多個取代基取代之-C 1-6-雜烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2。 26.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 6 表示-H、-F、-Cl、-CN或-C 1-C 6-烷基。 27.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 6 不表示-H。 28.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 7 表示-H、-F、-Cl、-CN或-C 1-C 6-烷基。 29.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 7 不表示-H。 30.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 8 表示-H、-F、-Cl、-CN或-C 1-C 6-烷基。 31.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 8 不表示-H。 32.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 (i) R 6 、 R 7 及 R 8 各表示-H； (ii) R 6 、 R 7 及 R 8 中之兩者表示-H且 R 6 、 R 7 及 R 8 中之其他者表示-F、-Cl、-CN或-CH 3； (iii) R 6 、 R 7 及 R 8 中之一者表示-H且 R 6 、 R 7 及 R 8 中之其他者彼此獨立地表示-F、-Cl、-CN或-CH 3。 33.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示 -H、F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(=O)OH、-NH 2、-NO 2、-OH、=O、-SF 5； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C(=O)O-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-NHC 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-N(C 1-6-烷基) 2； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-O-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-S(=O) 2-C 1-6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。 34.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示 -H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-CN、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2或-N(CH 3) 2； 飽和或不飽和之未經取代、經取代基單取代或多取代之-C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 飽和或不飽和之未經取代、經取代基單取代或多取代之-C 1-6-雜烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 未經取代、經取代基單取代或多取代之-OC 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 未經取代、經取代基單取代或多取代之-O(C=O)C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 未經取代、經取代基單取代或多取代之-C(=O)OC 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 選自由環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基組成之群之3至14員環烷基；於各情況下，未經取代、經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2； 選自由以下組成之群之3至14員雜環烷基：氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、氮雜環丁烷(azetane/azetidine)、氮雜環丙烷、偶氮烷、二氮雜環庚烷、二噁烷、二噁茂烷、二噻烷、二噻茂烷、咪唑啶、異噻唑啶、異噁啶、嗎啉、噁唑啶、氧雜環庚烷、氧雜環丁烷、氧雜環丙烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、
Figure 110143802-A0304-1
啶、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫噻喃、噻唑啶、硫雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環戊烷、硫代嗎啉、吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩、1,1-二氧雜硫雜環己烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、六氫-1H-吡咯嗪、六氫環戊并[c]吡咯、八氫環戊并[c]吡咯及八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪，於各情況下，未經取代、經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、C 2-6-烯基、-C 2-6-炔基、-OH、=O、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2、C(=O)CHF 2及-C(=O)NH 2。 35.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示-H、-F、-Cl、-CN、-OH、=O、-C 1-6-烷基、-CHF 2、-CF 3、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)-O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-OC 1-6-烷基、-OCF 3、-O-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-氮雜環丁烷、-C 1-6-伸烷基-O-四氫哌喃、或經-C 1-6-烷基取代之-哌嗪。 36.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中 (i) R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 表示-H； (ii) R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之四者表示-H且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之另一者表示非-H之取代基；或 (iii) R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之三者表示-H且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之另兩者表示非-H之取代基。 37.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其選自由如上所提及之Cpd 001至Cpd 308組成之群及其生理上可接受之鹽。 38.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中該疼痛選自傷害感受性疼痛、發炎性疼痛及神經病變性疼痛。 39.如上述條項中任一項之化合物本身或用途，其中該疼痛為手術後疼痛。 40.如先前條項中任一項中所定義之式(I)化合物、其立體異構形式、生理上可接受之鹽、溶劑化物及/或多晶型物，其中 (a) Q表示-O R 2 ；且 (a-1) R 1 表示-CH 2F、-CHF 2或-CF 3；及/或 (a-2) R 5 及 R 5' 中之至少一者不表示-H；且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；及/或 (a-3) R 8 不表示-H； 或 (b) Q表示-N R 3R 4 ；且 (b-1) R 1 表示-CH 2F、-CHF 2或-CF 3；及/或 (b-2) R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；且限制條件為不包括下列化合物：
Figure 02_image061
；及/或 (b-3) R 5 及 R 5' 中之至少一者不表示-H；及/或 (b-4) R 6 、 R 7 及 R 8 中之至少一者不表示-H；限制條件為不包括下列化合物：
Figure 02_image063
；及/或 (b-5) R 3 表示-H；且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；且 R 4 表示 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基；其中該6至14員芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基；其中該5至14員雜芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。 41.如條項40之化合物，其中 Q表示-N R 3R 4 且限制條件為 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H、-F或-Cl。 42.一種醫藥組合物或藥劑，其包含如先前條項中任一項之化合物。 實例
出於說明本發明之目的提供下列實例及決不應解釋為限制本發明之範圍。
本發明之代表性化合物可根據以下所述之一般合成方法合成及於隨後反應圖中說明。因為反應圖為說明，所以本發明不應解釋為藉由反應圖及實例中所述之特定化學反應及特定條件限制。反應圖中所用之各種起始物質係市售或可藉由熟習此項技術者之技能內之方法製備。變型係如本文中所定義且於熟習此項技術者之技能內。
本說明書，特定言之反應圖及實例中所用之縮寫係如下：AcOH –乙酸，ADDP - 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶，aq. –水溶液，COMU - (1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基伸乙胺基氧基)二甲胺基-(N-嗎啉基)-六氟磷酸碳，DBU - 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，DCC - N,N'-二環己基碳二亞胺，DCM –二氯甲烷，DEAD –偶氮二甲酸二乙酯，DEA –二乙胺，DIPEA –二異丙基-乙胺，DIA – 非對映異構體，DIAD –偶氮二甲酸二異丙酯，DME - 1,2-二甲氧基乙烷，DMF - N,N-二甲基甲醯胺，DMSO –二甲亞碸，DTBAD –偶氮二甲酸第三丁酯，EDCI - 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺，En –對映異構體，Et2O –乙醚，EtOAc – 乙酸乙酯，EtOH –乙醇，Eq. –當量，FA –甲酸，FCC –急驟管柱層析法，h –小時，HATU - O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽，HPLC –高效液相層析法，IPA –異丙醇，LG –離去基團，MgSO 4–硫酸鎂，min. –分鐘，Na 2SO 4–硫酸鈉，NBS - N-溴琥珀醯亞胺，NMP - 1-甲基-2-吡咯啶酮，Pd(PPh 3) 4-肆-(三苯基膦)-鈀(0)，Pd 2(dba) 3–參(二亞苄丙酮)二鈀，PPh3 –三苯基膦，PS-DIEA –負載於聚苯乙烯上之二異丙基-乙胺，PS-PPh3 -負載於聚苯乙烯上之三苯基膦，PyBop –苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽，RP –逆相，RT –室溫，RM –反應混合物，sat. –飽和，SFC –超臨界流體層析法，SPE –固相萃取，TBAI –四丁基碘化銨，TEA –三乙胺，THF –四氫呋喃，TFA –三氟乙酸。
所關注之化合物具有根據通式(A)之結構及本文中所述之所有其他式及其實施例可如一般化學反應圖1中所概述製備。
Figure 02_image065
反應圖1：所有R1、R2、R3、R4及R5係如針對本發明之化合物所述。
可將式 1之對苯并醌與式 2之酮酯(市售或藉由熟習此項技術者已知之程序合成) (其中R 2為酯保護基(例如，甲基、乙基、第三丁基及類似者))在存在路易士酸(例如，氯化鈦(IV)、氯化鋅(II)及類似者)下於極性溶劑(例如，DCM、MeOH、EtOH及類似者)中在範圍自0至100℃之溫度下縮合，以得到式 4之中間體。更詳細資訊可見於下列參考文獻( Bioorg. Med. Chem.2012, 20, 4237-4244及FR 1319594)中。或者，可將式 1之對苯并醌與式 3之烯胺(市售或藉由熟習此項技術者已知之程序合成)在存在質子酸(例如，三氟乙酸、對甲苯磺酸及類似者)下於極性溶劑(例如，DCM、MeOH、EtOH及類似者)中在範圍自0至100℃之溫度下反應，以得到式 4之中間體。更詳細資訊可見於下列參考文獻( J. Heterocyclic Chem.2006 , 43, 873)。然後可將式 4之中間體經由親核取代使用式 5之中間體(市售或合成) (其中LG為離去基團)在存在鹼(例如，DIPEA、DBU、三乙胺、Cs 2CO 3及類似者)下於極性溶劑(例如，乙腈、DMF、NMP及類似者)中利用或不利用螯合劑(例如，18-冠-6、順式-抗-順式-二環己基-18-冠-6及類似者)在範圍自0至100℃之溫度下轉化成式 7之所需化合物。或者，式 4之中間體亦可在存在偶氮二甲酸酯試劑(例如，DEAD、DIAD、ADDP及類似者)及膦(例如，三丁基膦、三苯基膦及類似者)下於溶劑(例如，THF、甲苯及類似者)中在範圍自0至100℃之溫度下與式 6之中間體(市售或合成)反應，以得到式 7之所需化合物。然後可將酯衍生物 7經由標準皂化反應轉化成式 8之所需化合物。式 10之所需化合物可自式 8之酸衍生物藉由與式 9之胺衍生物(市售或藉由此項技術中已知程序或如以下實例中所闡述合成)在標準肽偶合條件(例如，DCC、EDCI、HATU、PyBop及類似者)下於極性非質子溶劑(例如，DCM、DMF及類似者)中反應獲得。或者，可將式 8之羧酸衍生物藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所闡述轉化成醯氯衍生物，及然後藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所闡述與式 9之胺反應，以獲得式 10之所需化合物。
於更特定實施例中，本發明之化合物可如反應圖2中所述合成。
Figure 02_image067
反應圖2：所有R1、R2、R3、R4及R5係如針對本發明之化合物所述。
可將5-羥基-苯并呋喃-3-甲酸衍生物 11(市售或藉由此項技術中已知程序或如以下實例中所闡述合成)與式 9之胺衍生物(市售或藉由此項技術中已知程序或如以下實例中所闡述合成)在標準肽偶合條件(例如，DCC、EDCI、HATU、PyBop及類似者)下於極性非質子溶劑(例如，DCM、DMF及類似者)中反應，以得到式 12之中間體。或者，可將式 13之化合物(如反應圖1中所述合成)經由氫化反應利用還原劑(例如，氫氣、甲酸銨、環己二烯及類似者)使用催化劑(更佳地Pd或Pt)於溶劑(例如，THF、EtOH及類似者)中轉化成式 12之中間體。然後可將式 12之中間體經由親核取代使用式 5之中間體(市售或合成) (其中LG為離去基團)在存在鹼(例如，DIPEA、DBU、三乙胺、Cs 2CO 3及類似者)下於極性溶劑(例如，乙腈、DMF、NMP及類似者)中利用或不利用螯合劑(例如，18-冠-6、順式-抗-順式-二環己基-18-冠-6及類似者)在範圍自0至100℃之溫度下轉化成式 10之所需化合物。或者，亦可將式 12之化合物與式 6之中間體(市售或合成)在存在偶氮二甲酸酯試劑(例如，DEAD、ADDP、DIAD、偶氮二甲酸第三丁酯及類似者)及膦(例如，三丁基膦、三苯基膦及類似者)下於溶劑(例如，THF、甲苯及類似者)中在範圍自0至100℃之溫度下反應，以得到式 10之所需化合物。
於更特定實施例中，本發明之化合物可如反應圖3中所述合成。
Figure 02_image069
反應圖3：所有R1、R2、R3、R4、R5、R7及R8係如針對本發明之化合物所述。
可將式 14之經取代之對苯并醌衍生物與式 2之酮酯(市售或藉由熟習此項技術者已知之程序合成) (其中R 2為酯保護基(例如，甲基、乙基、第三丁基及類似者))在存在路易士酸(例如，氯化鈦(IV)、氯化鋅(II)及類似者)下於極性溶劑(例如，DCM、MeOH、EtOH及類似者)中在範圍自0至100℃之溫度下縮合，以得到式 15及 16之經取代之中間體之混合物。更詳細資訊可見於下列參考文獻( Bioorg. Med. Chem.2012, 20, 4237-4244及FR 1319594)中。然後可將式 15及/或 16之中間體經由親核取代使用式 5之中間體(市售或合成) (其中LG為離去基團)在存在鹼(例如，DIPEA、DBU、三乙胺、Cs 2CO 3及類似者)下於極性溶劑 (例如，乙腈、DMF、NMP及類似者)中利用或不利用螯合劑(例如，18-冠-6，順式-抗-順式-二環己基-18-冠-6及類似者)在範圍自0至100℃之溫度下轉化成所需式 17及/或 18化合物。或者，亦可將式 15及/或 16之中間體與式 6之中間體(市售或合成)在存在偶氮二甲酸酯試劑(例如，DEAD、DIAD、ADDP及類似者)及膦(例如，三丁基膦、三苯基膦及類似者)下於溶劑(例如，THF、甲苯及類似者)中在範圍自0至100℃之溫度下反應，以得到所需式 17及/或 18化合物。然後可將酯衍生物 17及/或 18經由標準皂化反應轉化成所需式 19及/或 20之羧酸。所需式 21及/或 22化合物可自式 19及/或 20之酸衍生物藉由與式 9之胺衍生物(市售或藉由此項技術中已知之程序或如以下實例中所闡述合成)在標準肽偶合條件(例如，DCC、EDCI、HATU、PyBop及類似者)下於極性非質子溶劑(例如，DCM、DMF及類似者)中反應獲得。可將化合物 21及 22之混合物分離(例如，矽膠、HPLC、SFC或製備型CFC)，以得到所需式 21或 22化合物。
於更特定實施例中，本發明之化合物可如反應圖4中所述合成
Figure 02_image071
反應圖4：所有R1、R2、R3、R4、R5、R7及R8係如針對本發明之化合物所述。
可將式 4之中間體用適宜鹵化劑(例如，溴、N-溴琥珀醯亞胺及類似者)於溶劑(例如，氯仿、水及類似者)中鹵化，以得到所需中間體 23。所需式 26化合物可藉由與CuCN之烏爾曼(Ullmann)型反應，接著與式 6之中間體(市售或合成)之光延型反應獲得。或者，所需式 26化合物可經由與式 6之中間體(市售或合成)之光延型反應，接著鈴木(Suzuki)反應獲得。然後可將酯衍生物 26經由標準皂化反應轉化成所需式 27化合物。所需式 28化合物可自式 27之酸衍生物藉由與式 9之胺衍生物(市售或藉由此項技術中已知之程序或如以下實例中所闡述合成)在標準肽偶合條件(例如，DCC、EDCI、HATU、PyBop及類似者)下於極性非質子溶劑 (例如，DCM、DMF及類似者)中反應獲得。
於更特定實施例中，本發明之化合物可如反應圖5中所述合成。
Figure 02_image073
反應圖5：所有R1、R2、R3及R4係如針對本發明之化合物所述。
可將式 4之中間體用適宜鹵化劑(例如，選擇性氟及類似者)於溶劑(例如，氯仿、乙腈及類似者)中鹵化，以得到所需中間體 29及 30。可將式 29及/或 30之中間體與式 6之中間體(市售或合成)在存在偶氮二甲酸酯試劑(例如，DEAD、DIAD、ADDP及類似者)及膦(例如，三苯基膦及類似者)下於溶劑(例如，THF、甲苯及類似者)中在範圍自0至100℃之溫度下反應，以得到所需式 31及/或 32化合物。然後可將酯衍生物 31及/或 32經由標準皂化反應轉化成對應式 33及/或 34之羧酸。所需式 35及/或 36化合物可自式 33及/或 34之酸衍生物藉由與式 9之胺衍生物(市售或藉由此項技術中已知之程序或如以下實例中所闡述合成)在標準肽偶合條件(例如，DCC、EDCI、HATU、PyBop及類似者)下於極性非質子溶劑(例如，DCM、DMF及類似者)中反應獲得。可將化合物 35及 36之混合物分離(例如，矽膠、HPLC、SFC或製備型CFC)，以得到所需式 35或 36化合物。
實例
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
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Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
以上所述之實例係出於說明本發明之目的提供且絕不應解釋為限制本發明之範圍。
A部分表示化合物之製備，而B部分表示藥理學實例。
A部分
未明確描述之所有起始物質係市售(供應商，諸如，例如Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、FluoroChem、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Sigma等之細節可見於例如SciFinder®資料庫中)或其合成已於專業文獻中精確描述(例如，實驗指導方針可各自見於Reaxys®資料庫或SciFinder®資料庫中)或可使用熟習此項者已知之習知方法製備。
若必要，則反應係在惰性氛圍(主要氬氣及N 2)下進行。所採用之試劑之當量之數目及溶劑之量以及反應溫度及時間可在藉由類似方法進行之不同反應之間稍微變化。處理及純化方法係根據各化合物之特徵性質調整及可針對類似方法稍微變化。所製備之化合物之產率未經最佳化。
指示「當量」(「eq.」或「eq」或「equiv.」)意指莫耳當量，「RT」或「rt」意指室溫T (23 ± 7℃)，「M」指示濃度，單位mol/l，「sol.」意指溶液，「conc.」意指濃縮。溶劑之混合比率通常以體積/體積比率指定。
所有示例性化合物及選定中間體產物之關鍵分析表徵藉助 1H-NMR光譜法及/或質譜法(MS，針對[M+H] +及/或[M-H] –之m/z)進行。於某些情況下，例如，在可形成區域異構體及/或非對映異構體之情況下，於一些情況下進行另外分析，諸如，例如， 13C NMR及NOE (核奧弗豪澤(overhauser)效應) NMR實驗。
所採用之分析儀器為(例如)針對NMR分析，BRUKER 400MHz或BRUKER 500 MHz机器(軟體Topspin)，或者採用BRUKER AVANCE 300 MHz及400 Mhz。針對LC/MS分析，例如，採用Agilent 1290 infinity,Mass:6150 SQD(ESI/APCI)或Agilent 1200 SERIES,Mass:6130 SQD(ESI/APCI) (軟體Chemistation)。分析型HPLC係(例如)在Waters (軟體Empower)、Agilent-1200-ELSD (軟體Chemistation)或Agilent-1260 (軟體OpenLAB)上量測。分析型SFC係(例如)在PIC solution (軟體：SFC PICLAB ONLINE)、WATERS-X5 (軟體MASSLYNX)或WATERS-UPC2 (Empower)上進行。
製備型HPLC係(例如)在Waters 2998 (軟體Empower)或YMC (軟體K-Prep)上進行。製備型SFC係(例如)在Waters,SFC- 200 (軟體Chromscope或Super chrome)、Waters,SFC-80 (Super chrome)或PIC,PIC-175 (軟體S10-100)上進行。
若已知，則含有立體源中心之實例化合物之結構係利用絕對立體化學繪製及命名。於未知絕對立體化學之情況下，化合物可為外消旋非對映異構體之混合物、未知立體化學之純非對映異構體或未知立體化學之純對映異構體。 Dia 1及 Dia 2意指非對映異構體經分離，但是立體化學係未知。 En 1及 En 2意指兩種對映異構體經分離，但是絕對構型係未知。除非化合物之化學名稱指定精確立體化學，否則於化合物代碼後無給定後綴意指含有立體源中心之化合物各自作為外消旋混合物或非對映異構體之混合物獲得。
LC/MS分析亦在連接至質譜儀Brucker Esquire 6000 (配備有多型號來源，ESI/APCI)之Dionex Ultimate 3000 HPLC系統(配備有PDA檢測器)上進行(下表中之方法L)。或於實驗部分中提及之LC/MS分析係在合併配備有Acquity UPLC PDA檢測器及Acquity TQ檢測器(ESI)之Acquity UPLC H-類別之Waters系統上進行(下表中之方法U)。
分離係(例如)利用恆溫至30℃之配備有SunFire C18，3.5 µm，3.0 x 20 mm保護管柱之SunFireC18，3.5 µm 3.0 x 100 mm管柱或配備有X-Bridge C18，3.5 µm，3.0 x 20 mm保護管柱之X-Bridge C18 100 x 3.0 mm管柱進行及將DAD獲取波長設置在190至420 nm之範圍(下表中之方法L)。或分離係利用配備有預濾器且在40℃恆溫之Acquity UPLC HSS C18，2.1 x 50 mm，1.8 µM管柱或配備有預濾器且在40℃恆溫之Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7 µM管柱進行及將PAD獲取波長設置在210至420 nm之範圍內(下表中之方法U)。利用下表中所述之方法進行溶離。
LC/MS 方法 系統 時間 (min) 溶劑 流率 (mL/min) 管柱
A (%) B (%) C (%)
L1 Dionex Ultimate 3000 HPLC 0 80 - 20 1 SunFire C18
0.2 80 - 20 1
7 40 - 60 1
8 10 - 90 1
10.8 10 - 90 1
11 80 - 20 1
14 80 - 20 1
L2 Dionex Ultimate 3000 HPLC 0 50 - 50 1 SunFire C18
0.2 50 - 50 1
6 10 - 90 1
10.8 10 - 90 1
11 50 - 50 1
14 50 - 50 1
L3 Dionex Ultimate 3000 HPLC 0 - 80 20 1 X-Bridge C18
0.2 - 80 20 1
7 - 40 60 1
8 - 10 90 1
10.8 - 10 90 1
11 - 80 20 1
14 - 80 20 1
L4 Dionex Ultimate 3000 HPLC 0 - 50 50 1 X-Bridge C18
0.2 - 50 50 1
6 - 10 90 1
10.8 - 10 90 1
11 - 50 50 1
14 - 50 50 1
L5 Dionex Ultimate 3000 HPLC 0 95 - 5 1 SunFire C18
1 95 - 5 1
7 50 - 50 1
8 10 - 90 1
10.8 10 - 90 1
11 95 - 5 1
14 95 - 5 1
L6 Dionex Ultimate 3000 HPLC 0 - 95 5 1 X-Bridge C18
1 - 95 5 1
7 - 50 50 1
8 - 10 90 1
10.8 - 10 90 1
11 - 95 5 1
14 - 95 5 1
溶劑A：含0.1%甲酸LC-MS等級之milliQ水 溶劑B：含NH 4OAc (LC-MS等級) 10 mMol之milliQ水，利用NH3，LC-MS等級之水溶液在pH 10下調整 溶劑C：乙腈LC-MS等級
LC/MS 方法 系統 時間 (min) 溶劑 流率 (mL/min) 管柱
A (%) B (%) C (%)
U1 Waters UPLC 0 95 - 5 0.5 Acquity UPLC HSS C18
3.18 50 - 50 0.5
4 10 - 90 0.5
5 10 - 90 0.5
U2 Waters UPLC 0 80 - 20 0.5 Acquity UPLC HSS C18
3.4 40 - 60 0.5
4 10 - 90 0.5
5 10 - 90 0.5
U3 Waters UPLC 0 50 - 50 0.5 Acquity UPLC HSS C18
3.5 10 - 90 0.5
5 10 - 90 0.5
U4 Waters UPLC 0 - 95 5 0.5 Acquity UPLC BEH C18
3.18 - 50 50 0.5
4 - 10 90 0.5
5 - 10 90 0.5
U5 Waters UPLC 0 - 80 20 0.5 Acquity UPLC BEH C18
3.4 - 40 60 0.5
4 - 10 90 0.5
5 - 10 90 0.5
U6 Waters UPLC 0 - 50 50 0.5 Acquity UPLC BEH C18
3.5 - 10 90 0.5
5 - 10 90 0.5
溶劑A：含0.1%甲酸LC-MS等級之milliQ水 溶劑B：含NH 4OAc (LC-MS等級) 10 mMol之milliQ水，利用NH3，LC-MS等級之水溶液在pH10下調整 溶劑C：乙腈LC-MS等級
製備型HPLC純化亦已利用下列系統：Waters 2489 UV/可見檢測器、Waters 2545二元梯度模組、Waters溶離收集器III及Waters Dual Flex注射器進行。
分離係利用配備有X-Bridge C18，19 x 10 mm，5 µm保護管柱之X-Bridge Prep C18管柱，100 x 19 mm，5 µm管柱或利用配備有SunFire C18保護管柱(5 µm；19 x 10 mm)之SunFire Prep C18 ODB管柱(5 µm；19 x 100 mm)進行。
溶離係利用下表中所述之方法進行，及將檢測波長固定在210及254 nm下。
HPLC 方法 時間 (min) 溶劑 流率 (mL/min) 管柱
A (%) B (%)
H1 0 80 20 20 X-Bridge Prep C18
2 80 20 20
8 10 90 20
10.8 10 90 20
11 80 20 20
16 80 20 20
H2 0 95 5 20 SunFire Prep C18 ODB
2 95 5 20
8 50 50 20
9 10 90 20
13 10 90 20
14 95 5 20
16 95 5 20
溶劑A：含乙酸銨HPLC特級純10 mM之milliQ水，利用氫氧化銨HPLC特級純在pH 10下調整 溶劑B：乙腈HPLC等級。 合成 2- 乙基 -5-((3- 氟苄基 ) 氧基 ) 苯并呋喃 -3- 甲酸甲酯 (cpd 030) 及 2- 乙基 -5-((3- 氟苄基 ) 氧基 ) 苯并呋喃 -3- 甲酸 (cpd 015)
Figure 02_image117
步驟 1：在RT下，將甲基胺(2M含於THF中；2.9 mL)逐滴添加至3-側氧基戊酸甲酯(1.3M含於MeOH中；2.9 mL)之溶液中及將RM在RT下攪拌3小時。在減壓下移除揮發物，以得到550 mg (定量產率) 3-(甲胺基)戊-2-烯酸甲酯，將其用於下個步驟無需進一步純化。
步驟 2：歷時10分鐘將3-(甲胺基)戊-2-烯酸甲酯(1.3M含於DCM中；7.7 mL)之溶液逐滴添加至含於DCM (7.5 mL)中之TFA (0.1 mL；1.31 mmol)及對苯并醌(1.08 g；9.99 mmol)之冰冷(-45℃)混合物中。將RM在-30℃下攪拌6小時及然後在不攪拌下在-25℃下保持過夜。允許將RM升溫至RT及在減壓下移除揮發物，以得到2.14 g (90%)之所需2-(2,5-二羥基苯基)-3-(甲胺基)戊-2-烯酸甲酯，將其用於下個步驟無需進一步純化。
步驟 3：將TFA (1 mL；13.06 mmol)添加至含於甲苯(25 mL)中之2-(2,5-二羥基苯基)-3-(甲胺基)戊-2-烯酸甲酯(0.55 g；2.19 mmol)之懸浮液中。將RM在85℃下攪拌7小時及允許在RT下攪拌過夜。然後，在減壓下移除揮發物及將殘留物藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (0%至100%) /庚烷之梯度純化，以得到0.482 g (22%)呈米色固體之2-乙基-5-羥基苯并呋喃-3-甲酸甲酯。 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz)：δ ppm 9.36 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 6.75 (dd, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.12 (q, 2H); 1.26 (t, 3H)。
步驟 4：將碳酸銫(323 mg；0.990 mmol)添加至含於THF(3 mL)中之2-乙基-5-羥基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(109 mg；0.495 mmol)之溶液中。將RM在RT下攪拌25分鐘。然後添加1-(溴甲基)-3-氟苯(0.091 mL；0.742 mmol)及將溶液在95℃下攪拌18小時。將混合物冷卻下來至RT，用EtOAc稀釋及用水及鹽水洗滌兩次。將有機層經硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下移除溶劑及將所得油藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (0%至100%)/庚烷之梯度純化，以得到110 mg (54%) 2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯( cpd 030)。
步驟 5：於密封管中，將KOH (75 mg；1.34 mmol.)添加至含於水/EtOH/MeOH/THF之混合物(6/3/3/1；3.25 mL)中之2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯( cpd 030) (110 mg；0.335 mmol)之溶液中及將RM在85℃下攪拌過夜。將RM冷卻下來至RT，用水稀釋，用EtOAc洗滌，用1N HCl溶液酸化及用EtOAc萃取。將所得有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下移除溶劑。將化合物藉由SPE在C18凝膠上使用乙腈(0%至80%) /水之梯度純化，以得到49.8 mg (46%) 2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸( cpd 015)。
Cpd 007、 cpd 020及 cpd 023係以類似於 cpd 030及 cpd 015之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備。 合成 5-((2- 氯 -6- 氟苄基 ) 氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲酸乙酯 (cpd 033) 及 5-((2- 氯 -6- 氟苄基 ) 氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲酸 (cpd 021) 。
Figure 02_image119
步驟1：向含於THF (8 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.220 g；1 mmol)之溶液中添加碳酸銫(0.652 g；2 mmol)及將RM在RT下攪拌10分鐘。然後，添加2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(0.338 mL；2.5 mmol)及將經攪拌之溶液在95℃下加熱，直至消耗5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯。將混合物冷卻下來至RT，倒入水中及用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由FCC在矽膠上使用DCM (0%至100%) /庚烷之梯度純化，以得到0.282 g (78%) 5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( cpd 033)。
步驟2：向含於MeOH-EtOH之混合物(2:1，23 mL)中之5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( cpd 033) (0.282 g；0.777 mmol)之溶液中添加氫氧化鈉之水溶液(1N；23 mL)及將RM在回流下加熱直至消耗5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( cpd 033)。於冷卻後，在減壓下移除揮發物及將剩餘殘留物溶解於水中。將混合物用鹽酸之水溶液(6 N)酸化直至pH約2。將白色沉澱用水洗滌及在減壓下乾燥，以得到0.259 g (99%) 5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸( cpd 21)。
Cpd 001 、 cpd 004 、 cpd 005 、 cpd 006 、 cpd 009 、 cpd 010 、 cpd 012 、 cpd 024 、 cpd 025 、 cpd 026 及 cpd 028係以類似於 cpd 33及 cpd 21之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備。 合成 5-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲酸乙酯 (cpd 032) 及 5-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲酸 (cpd 011) 。
Figure 02_image121
步驟1：將5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(100 mg；0.454 mmol)、2,3-二氫-1H-茚-1-醇(73.1 mg；0.545 mmol)及PPh 3(119 mg；0.454 mmol)溶解於甲苯(5 mL)中及冷卻下來至0℃。然後逐滴添加DEAD之溶液(2M含於THF中；1.2 eq.)及將RM在RT下攪拌18小時。在減壓下移除揮發物及將殘留物用DCM稀釋及用NaOH之水溶液(1 N)、水及鹽水連續洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下移除溶劑。將化合物藉由SPE在C18凝膠上使用乙腈(10%至80%) /水之梯度純化，以得到130 mg (77%) 5-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( cpd 032)。
步驟2：將NaOH之水溶液(1N；7.83 mL；40 mmol)添加至含於MeOH (2 mL)中之5-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( cpd 032)(130 mg；0.386 mmol)之溶液中及將混合物在80℃下攪拌4小時。於冷卻後，將混合物用水稀釋及用DCM洗滌。將水層用HCl水溶液(6 N)酸化直至pH=1及用EtOAc萃取。將所得有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下移除溶劑。將粗製物藉由SPE在C18凝膠上使用乙腈(10%至80%) /水之梯度純化，以得到26.6 mg (21%) 5-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸( cpd 011)。
Cpd 013及 cpd 014係以類似於 cpd 32及 cpd 11之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備。 合成 3-(5-( 苄氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (cpd 247) 。
Figure 02_image123
步驟1：將HATU (121 mg；0.319 mmol)添加至含於DCM (3 mL)中之5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸( cpd 002) (60 mg；0.213 mmol)及DIPEA (82 mg；0.638 mmol)之溶液中。於RT下3小時後，添加3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(53.2 mg；0.266 mmol)及將RM攪拌過夜。然後將RM用DCM稀釋及用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水連續洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下移除揮發物及將粗物質藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (10%至100%) /庚烷之梯度純化，以得到86.0 mg (84%) 3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯( cpd 247)。
下列化合物係以類似於 cpd 247之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備： Cpd 035 、 037 、 038 、 039 、 040 、 041 、 043 、 044 、 045 、 046 、 047 、 050 、 051 、 052 、 053 、 054 、 055 、 056 、 057 、 060 、 064 、 065 、 066 、 067 、 068 、 071 、 072 、 076 、 079 、 080 、 081 、 086 、 087 、 088 、 089 、 090 、 091 、 092 、 098 、 099 、 100 、 101 、 102 、 104 、 105 、 106 、 109 、 111 、 117 、 118 、 122 、 124 、 125 、 128 、 132 、 134 、 138 、 139 、 142 、 144 、 148 、 149 、 150 、 151 、 152 、 153 、 154 、 156 、 165 、 166 、 168 、 171 、 172 、 179 、 182 、 183 、 185 、 186 、 187 、 189 、 194 、 196 、 197 、 198 、 200 、 205 、 106 、 107 、 210 、 212 、 213 、 214 、 217 、 218 、 221 、 222 、 225 、 228 、 229 、 230 、 232 、 233 、 234 、 235 、 236 、 237 、 238 、 239 、 241 、 243 、 244 、 248 、 249 、 251 、 252 、 253 、 258 、 262 、 264 、 265 、 266 、 268 、 269 、 270 、 271 、 272 、 273 、 274 、 275 、 276 、 277 、 278 、 279 、 280 、 281 、 309 、 310 、 312 、 313 、 315 、 326 、 328 – En 1 (R) 、 328 – En 2 (S) 及 337 。 合成 ((1-(5-( 苄氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺基 ) 環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (cpd 246)
Figure 02_image125
步驟 1：在RT下，向含於甲苯(30 mL)中之5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(450 mg；1.59 mmol)之溶液中添加亞硫醯氯(0.578 mL；7.97 mmol)。將RM回流過夜，冷卻至室溫，及在減壓下濃縮，以得到所需醯基氯，使用其無需進一步純化。
步驟 2：將含於DCM (2 mL)中之5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-碳醯氯(200 mg；0.66 mmol)添加至含於DCM (2 mL)中之((1-胺基環丁基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(160 mg；0.8 mmol)及DIPEA (0.5 mL；2.7 mmol)之溶液中。將RM在RT下攪拌36小時。將RM在減壓下濃縮。將殘留物藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (4%至40%) /庚烷之梯度純化，以得到208 mg (67%) ((1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)環丁基)-甲基)胺基甲酸第三丁酯( cpd 246)。
下列化合物係以類似於 cpd 246之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備： Cpd 036 、 058 、 059 、 061 、 062 、 069 、 070 、 107 、 108 、 110 、 112 、 112 、 123 、 129 、 146 、 155 、 159 、 164 、 167 、 174 、 178 、 181 、 208 、 209 、 216 、 219 、 254 、 259 及 263 、 282 、 283 、 284 、 285 、 286 、 287 、 288 、 289 、 290 、 291 及 292 。 合成 (S)-3-(5-((2,3- 二氟苄基 ) 氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (cpd 256) 。
Figure 02_image127
步驟1：將(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g；5.7 mmol)添加至含於DMF (10 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(1 g；5.2 mmol)、HATU (1.98 g；5.2 mmol)及DIPEA (2.7 mL；15.6 mmol)之溶液中。於60小時後，將反應在減壓下濃縮。將殘留物分配在水與EtOAc之間。於分離後，將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之EtOAc萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由FCC在矽膠上使用MeOH (0至6%) / DCM之梯度純化，以得到0.94 g (50%)呈白色固體之所需化合物。M/Z(+): 361 (M+H)。M/Z(-): 359 (M-H)。 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J =1.88 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 3.51-3.3.65 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 1H), 3.15-3.31 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 - 2.19 (m, 1H), 1.84 - 1.99 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
步驟2：在氬氣下，將三丁基膦(0.103 mL；0.39 mmol)逐滴添加至經攪拌之含於無水THF (5 mL)中之(S)-3-(5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.100 g；0.28 mmol)、(2,3-二氟苯基)甲醇(0.063 g；0.42 mmol)及ADDP (0.100 g；0.39 mmol)之混合物中。將混合物攪拌2小時及然後將反應在減壓下濃縮。將殘留物藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (7至100%) /庚烷之梯度純化，以得到0.119 (83%) (S)-3-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯( cpd 256)。
Cpd 224 、 cpd 242 、 cpd 245 、 cpd 250 、 cpd 257 、 cpd 260 、 cpd 261 、 cpd 267、c pd 293 、 cpd 294 、 cpd 295 及 cpd 296係以類似於 cpd 256之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備 。 合成 5-((2,6- 二氟苄基 ) 氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲酸 (cpd 019) 。
Figure 02_image129
步驟1：在氬氣下，將三丁基膦(0.8 mL；3 mmol)逐滴添加至經攪拌之含於無水THF (30 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.5 g；2.2 mmol)、(2,6-二氟苯基)甲醇(0.48 g；3.2 mmol)及ADDP (0.78 g；3 mmol)之混合物中。將混合物攪拌2小時及然後在減壓下濃縮。將殘留物藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (3至30%) /庚烷之梯度純化，以得到0.73 g (97%) 5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯。M/Z(+): 347 (M+H)。
步驟2：向含於MeOH-THF之混合物(1:1，6 mL)中之5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.73 g；2.1 mmol)之溶液中添加氫氧化鈉溶液(2N；4.5 mL；9 mmol)及將RM在75℃下加熱過夜。於冷卻後，在減壓下移除揮發物及將剩餘殘留物溶解於水中。將混合物用HCl溶液(6N)酸化直至pH約5。過濾掉白色沉澱，用水洗滌及在減壓下乾燥，以得到0.64 g (96%)所需化合物( cpd 019)。
Cpd 034係以類似於 cpd 019之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備 。 合成 3-(5-( 苄氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (cpd 255) 。
Figure 02_image131
cpd 255
將含於DCM (2 mL)中之5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-碳醯氯(200 mg；0.66 mmol)之溶液緩慢添加至3-胺基-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(174 mg；0.8 mmol)、DIPEA (0.46 mL；2.7 mmol)及DCM (2 mL)中。將RM在RT下攪拌36小時。在減壓下移除揮發物及將粗物質藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (4% to 40%) /庚烷之梯度純化，以得到60 mg (18.75%) 3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯( cpd 255 – Dia 1)及150 mg (46.87%) 3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯( cpd 255 – Dia 2)。 合成 5-( 苄氧基 )-2- 甲基 -N-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 180) 。
Figure 02_image133
將含於1,4-二噁烷中之氯化氫溶液(4M；4 mL；16 mmol)添加至含於DCM (2 mL)中之2-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯( cpd 264) (0.124 g；0.077 mmol)之溶液中。將混合物在RT下攪拌過夜及在減壓下濃縮。然後將殘留物藉由FCC在矽膠上使用含於MeOH中之3N氨水溶液(1至12%) / DCM之梯度純化，以得到0.035 g (35.4%) 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺( cpd 180)。
下列化合物係以類似於 cpd 180之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備 ： Cpd 042 、 048 、 049 、 073 、 074 、 075 、 077 、 078 、 082 、 083 、 084 、 085 、 093 、 094 、 095 、 096 、 097 、 103 、 114 、 115 、 116 、 119 、 120 、 121 、 126 、 127 、 130 - Dia 1 、 130 - Dia 2 、 131 、 135 、 136 、 137 、 140 、 141 、 143 、 157 、 173 、 184 、 190 、 191 、 201 、 202 、 203 、 204 、 211 、 220 、 223 、 226 、 227 、 231 及 240 。 合成 ( S)-5-( 苄氧基 )-2- 甲基 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 215) 。
Figure 02_image135
步驟 1：在RT下，向含於DCM (4 mL)中之(S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺( cpd 049) (75 mg；0.21 mmol)之溶液中添加甲磺醯氯(18 µL；0.23 mmol)及TEA (33 µL；0.23 mmol)。將RM在RT下攪拌直至消耗 cpd 049。在減壓下移除揮發物及將粗物質藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (50%至100%) /庚烷之梯度純化，以得到51 mg (56%) (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺( cpd 215)。 合成 ( S)-N-(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 )-5-( 苄氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 145)
Figure 02_image137
在RT下，向含於DCM (4 mL)中之(S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺( Cpd 049) (75 mg；0.21 mmol)之溶液中添加乙醯氯(13 µL；0.23 mmol)及TEA (33 µL；0.23 mmol)。將RM在RT下攪拌過夜。在減壓下移除揮發物及將粗物質藉由FCC在矽膠上使用首先EtOAc (100%)，然後MeOH (2%) / DCM之梯度純化，以得到50 mg (59%) ( S)-N-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺( cpd 145)。 合成 5-( 苄氧基 )-2- 甲基 -N-( 甲基磺醯基 ) 苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 063)
Figure 02_image139
步驟 1：將氫化鈉(60%含於油中；70.84 mg；1.77 mmol)添加至含於THF (3 mL)中之甲磺醯胺(40.4 mg；0.425 mmol)之冰冷(0℃)溶液中。將所得懸浮液在RT下攪拌1.5小時及歷時10分鐘逐滴添加含於THF (3 mL)中之5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-碳醯氯(先前所述) (106 mg；0.35 mmol)之溶液及然後，將RM在RT下攪拌18小時。然後將RM冷卻下來至0℃，用水中止及在RT下攪拌20分鐘。將混合物用DCM及EtOAc萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (20%至100%) /庚烷然後MeOH (0%至25%) / EtOAc之梯度純化，以得到101.5 mg (74%) 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(甲基磺醯基)苯并呋喃-3-甲醯胺( cpd 063)。
Cpd 133 、 cpd 169 、 cpd 170 、 cpd 175 、 cpd 176 、 cpd 177 、 cpd 195及 cpd 199係以類似於 cpd 063之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備。 合成 5-((2-( 羥甲基 ) 苄基 ) 氧基 )-2- 甲基 -N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 192)
Figure 02_image141
將HCl溶液(2N含於水中，3 mL；6 mmol)添加至含於MeOH (3 mL)中之2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺( cpd 260) (135 mg；0.27 mmol)之溶液中。將RM在RT下攪拌2小時。然後，將20 mL含於MeOH中之氨水溶液(10%)添加至RM中。在減壓下移除揮發物。將殘留物首先藉由FCC在矽膠上使用MeOH (具有氨水) (2至10%) / DCM之梯度純化。將粗產物藉由製備型HPLC (方法H1)純化，以得到10 mg (8%)所需產物( cpd 192)。 合成 5-( 苄氧基 )-N-(1- 乙基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 147)
Figure 02_image143
將氫氧化銫(46 mg；0.27 mmol)添加至含於DMF (2 mL)中之5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺( cpd 070) (100 mg；0.27 mmol)中。然後將碘乙烷(0.05 mL；0.55 mmol)添加至反應中。將混合物在RT下攪拌2小時，用冰中止及用HCl水溶液1N酸化。將混合物用EtOAc萃取及在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由FCC在矽膠上使用MeOH (0至20%) /DCM之梯度純化。將殘留油藉由製備型HPLC (方法H1)純化，以得到39 mg (36.2%)所需化合物( cpd 147)。 合成 4-(5-( 苄氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲酸 (cpd 193)
Figure 02_image145
將NaOH水溶液(2N；1 mL)添加至含於MeOH (1 mL)中之4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯( cpd 212)中及將混合物在RT下攪拌5天。將RM在減壓下濃縮，溶解於水中及用HCl水溶液(6N)逐滴酸化。過濾所形成之固體及將殘留物藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (20-100%) /庚烷之梯度純化，以得到0.036 g (28%) 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸( cpd 193)。
Cpd 160、 cpd 161及 cpd 162係以類似於 cpd 193之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備。 合成 (2S,4R)-4-(5-( 苄氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (cpd 158) 。
Figure 02_image147
步驟 1：將DIPEA (0.93 mL；5.3 mmol)添加至含於DMF (5 mL)中之5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸( cpd 002) (0.500 g；1.77 mmol)、HATU (0.808 g；2.13 mmol)及(2S,4R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁酯) 2-甲酯(0.519 g；2.13 mmol)之混合物中。將混合物在RT下攪拌36小時及在減壓下濃縮。將殘留物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與DCM之間，及於分離後，將有機層在減壓下濃縮。將殘留物藉由FCC在矽膠上使用EtOAc (20至100%) /庚烷之梯度純化，以得到0.708 g (79%)呈白色固體之(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁酯) 2-甲酯。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm : 7.18-7.57 (m, 6 H); 7.06 (d, 1 H);  6.96 (dd, 1H); 5.77 (br. s., 1 H); 5.12  (s, 2 H); 4.65 - 4.84 (m, 1 H); 4.25 - 4.56 (m, 1 H); 3.85 - 4.04 (m, 1 H); 3.77 (s, 3 H); 3.23 - 3.60 (m, 1 H) ;2.68 (s, 3 H); 2.11 - 2.55 (m, 2 H); 1.32 - 1.53 (m, 9 H); 1.19 - 1.32 (m, 1 H)。
步驟 2：將NaOH水溶液(2N；0.28 mL；0.56 mmol)添加至含於MeOH (4 mL)中之(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁酯) 2-甲酯(0.286 g；0.56 mmol)之溶液中。將混合物在RT下攪拌2小時及在減壓下將混合物之體積減少至一半。添加HCl水溶液(1N)及藉由過濾收集所形成之沉澱及乾燥，以得到0.278 g (100%) (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-2-甲酸。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (t, 1 H); 7.28 - 7.58 (m, 5 H); 7.21 (s, 1 H); 6.97 (dd, 1 H); 5.13 (s, 2 H); 4.20 - 4.40 (m, 1 H); 4.31 - 4.28 (m, 1 H);  3.59 - 3.82 (m, 1 H); 2.56 (s, 3 H); 1.98 - 2.45 (m, 3 H); 1.37 (d, 9 H)。
步驟 3：將DIPEA (0.09 mL；0.5 mmol)添加至含於DMF (3 mL)中之(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-2-甲酸(0.09 g；0.18 mmol)、HATU (0.1 g；0.27 mmol)及含於二噁烷中之氨水(0.5M；0.54 mL；0.27 mmol)之溶液中。將混合物在RT下攪拌60小時。將混合物分配在KHSO 4水溶液(2 N)與EtOAc之間，將有機相用飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥及在減壓下濃縮。將粗製殘留物藉由FCC在矽膠上使用MeOH (0至20%) / DCM之梯度純化，以得到0.081 g (90%) (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-2-胺甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。M/Z(+): 494 (M+H)。M/Z(-): 492 (M-H)。
步驟4：將含於1,4-二噁烷中之HCl之溶液(4 M；2 mL)添加至(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-2-胺甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(81 mg；0.16 mmol)中。將混合物在RT下攪拌4小時及在減壓下濃縮。將殘留物藉由支撐SiliaBond-丙基磺酸之管柱純化。首先，將管柱用DCM (0%至100%) / MeOH之梯度洗滌及最後用含於MeOH中之3N氨水溶液洗滌，以得到48 mg (73%) (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲醯胺( cpd 158)。
Cpd 188係以類似於 cpd 158之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備。 產生 (Cpd 144 - Dia 1) 及 (Cpd 144 - Dia 2) 之 5-( 苄氧基 )-N-( 六氫 -1H- 吡咯嗪 -1- 基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 144) 之非對映異構體分離
將5-(苄氧基)-N-(六氫-1H-吡咯嗪-1-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺( cpd 144) (0.090 g)藉由製備型HPLC (方法：H1)分離成其非對映異構體，以得到38.7 mg較快溶離非對映異構體( Cpd 144 - Dia 1)及27.8 mg較慢溶離非對映異構體( Cpd 144 - Dia 2)。 所有化合物之所示絕對立體化學僅經隨機化但是未經證實。 合成 5-( 苄氧基 )-4- 氰基 -N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 297)
Figure 02_image149
步驟 1：在RT下，在氬氣氛圍下，將NBS (24.2 g，136.22 mmol)添加至含於MeCN (600 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(20.0 g，90.81 mmol)之溶液中。將RM在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(300 mL)稀釋，用1N-HCl酸化至pH約2。將粗產物用EtOAc (2 x 300 mL)萃取。將合併之有機層用水(200 mL)，接著鹽水(200 mL)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC在矽膠上使用0至20% EtOAc及石油醚作為溶離劑純化，以得到4-溴-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(5.0 g，19%)。
步驟 2：在RT下，在氬氣氛圍下，將CuCN (0.74 g，8.36 mmol)添加至含於DMF (25 mL)中之4-溴-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.0 g，3.44 mmol)之溶液中。將所得混合物加熱至160℃及維持3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT，倒入水(100 mL)中及用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 50 mL)，接著鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC在矽膠上使用0至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑純化，以得到4-氰基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.45 g，55%)。
步驟 3：在0℃下，在氬氣氛圍下，將苯甲醇(0.36 mL，2.75 mmol)、ADDP (0.646 g，2.56 mmol)及三正丁基膦(0.63 mL，2.56 mmol)依序添加至經預先攪拌之含於THF (20 mL)中之4-氰基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.45 g，1.83 mmol)之溶液中。允許將RM達到RT及攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM倒入水(50 mL)中及用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物透過矽膠管柱使用0至20% EtOAc /石油醚作為溶離劑，以得到5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.36 g，58%)。
步驟 4：在RT下，將含於水(5.0 mL)中之NaOH (0.166 g，4.16 mmol)之溶液添加至經預先攪拌之含於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)之混合物中之5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.36 g，1.04 mmol)之溶液中。將所得RM加熱至60℃及維持3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT及倒入冰冷水(50 mL)中，用1N HCl酸化(pH約2)。將粗產物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 50 mL)，接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(0.29 g，87%)。將因此獲得之粗產物用於下個步驟無需進一步純化。
步驟 5：在0℃下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於DMF (10 mL)中之5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(0.29 g，0.94 mmol)及4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.251 g，1.13 mmol)之混合物之溶液中添加DIPEA (0.46 mL，2.83 mmol)，接著HATU (0.717 g，1.88 mmol)。允許將RM達到RT及攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(50 mL)稀釋，將粗產物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。進一步使用獲得之呈灰白色固體之粗產物4-(5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.25 g，51%)無需純化。
步驟 6：在0℃下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於DCM (2.5 mL)中之4-(5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.25 g)之溶液中逐滴添加TFA (2.5 mL)。允許將RM達到RT及攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM在減壓下濃縮，用NaHCO 3鹼化(pH約8)。將粗產物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)，然後鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由GRACE急驟層析法使用0至50%乙腈/含0.1% FA之水作為溶離劑純化，以得到外消旋 Cpd 297(0.18 g，89%)。在外消旋 Cpd 297上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 297– En 1及 Cpd 297 – En 2。 合成 5-( 苄氧基 )-N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-4- 氟 -2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 298) 及 5-( 苄氧基 )-N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-6- 氟 -2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 302)
Figure 02_image151
步驟 1：在RT下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於MeCN (300 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(5.0 g，22.7 mmol)之溶液中添加選擇性氟(9.65 g，27.2 mmol)。將所得RM在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下移除過量溶劑及將粗製化合物溶解於EtOAc (500 mL)中。將以上溶液用水(2 x 250 mL)、鹽水(250 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC在矽膠上使用0至20% EtOAc /石油醚作為溶離劑，接著GRACE急驟層析法使用0至47% 乙腈/含0.1% FA之水作為溶離劑純化，以得到4-氟-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及6-氟-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(1.0 g，19%)。
步驟 2：在0℃下，在氬氣氛圍下，將苯甲醇(2 mL，18.9 mmol)、ADDP (4.45 g，17.6 mmol)及三正丁基膦(3.56 g，17.6 mmol)依序添加至經預先攪拌之含於THF (100 mL)中之4-氟-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及6-氟-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(3.0 g，12.6 mmol)之混合物之溶液中。允許將RM達到RT及攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM倒入水(250 mL)中及用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC在矽膠上使用10至20% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(2.1 g，50%)。
步驟 3：在RT下，將2N NaOH (30 mL)添加至經預先攪拌之含於MeOH (50 mL)及THF (20 mL)之混合物中之5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(2.0 g，6.0 mmol)之溶液中。將所得RM加熱至60℃及維持3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT，倒入冰冷水(250 mL)中及用1N HCl酸化(pH約2)。將粗產物用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 200 mL)，接著鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸及5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸之混合物(1.3 g，71%)。將所獲得之粗產物之混合物用於下個步驟無需進一步純化。
步驟 4：在0℃下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於DMF (25 mL)中之5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸及5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸之混合物(1.3 g，4.33 mmol)及4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.15 g，5.19 mmol)之溶液中添加DIPEA (1.6 mL，8.6 mmol)，接著HATU (3.29 g，8.6 mmol)。允許將RM達到RT及攪拌1小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用冰冷水(50 mL)稀釋及過濾。將因此獲得之固體用水(200 mL)洗滌，在減壓下乾燥，以得到4-(5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及4-(5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(1.2 g，57%)。
步驟 5：在0℃下，在氬氣氛圍下，將含4M HCl之二噁烷(6 mL)逐滴添加至含於DCM (25 mL)中之4-(5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及4-(5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(1.2 g，2.3 mmol)之溶液中。將RM升溫至RT及攪拌5小時。藉由TLC監測反應進程。於真空中蒸發過量溶劑及將殘留物冷卻至0℃，用飽和NaHCO 3鹼化(pH約9)及用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由GRACE急驟層析法使用0至50%乙腈及含0.1% FA之水作為溶離劑純化，以得到外消旋 Cpd 298及外消旋 Cpd 302之混合物(0.6 g，62%)。在 Cpd 298及 Cpd 302之混合物上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 298– En 1、 Cpd 298 – En 2 、 Cpd 302– En 1 及 Cpd 302– En 2。 合成 5-( 苄氧基 )-N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-2,4- 二甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 299)
Figure 02_image153
步驟 1：在RT下，在氬氣氛圍下，將NBS (24.2 g，136.22 mmol)添加至含於乙腈(600 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(20.0 g，90.81 mmol)之溶液中。將RM在相同溫度下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(300 mL)稀釋及用1N-HCl酸化至pH約2。將粗產物用EtOAc (2 x 300 mL)萃取。將合併之有機層用水(200 mL)，接著鹽水(200 mL)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上使用0至20% EtOAc及石油醚作為溶離劑純化，以得到4-溴-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(5.0 g，19%)。
步驟 2：在0℃下，在氬氣氛圍下，將苯甲醇(0.678 mL，6.52 mmol)、ADDP (1.77 g，7.02 mmol)及三正丁基膦(1.42 g，7.02 mmol)依序添加至經預先攪拌之含於THF (50 mL)中之4-溴-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之溶液中。將RM升溫至RT及攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM倒入水(80 mL)中及用EtOAc (2 x 60 mL)萃取。將合併之有機層依次用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC在矽膠上使用0至20% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到5-(苄氧基)-4-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.95 g，48%)。
步驟 3：於密封管中，在RT下，在氬氣氛圍下，將K 3PO 4(1.81 g，8.54 mmol)添加至含於甲苯(9 mL)及水(1 mL)之混合物中之5-(苄氧基)-4-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.95 g，2.44 mmol)及甲基硼酸(292.1 mg，4.88 mmol)之溶液中。將所得RM用氬氣脫氣10分鐘及然後添加(Cy) 3P (60 mg，0.22 mmol)，接著Pd(OAc) 2(65.73 mg，0.29 mmol)。將RM進一步脫氣10分鐘。將RM加熱至120℃及維持18小時。藉由LC-MS監測反應進程。將RM冷卻至RT及透過矽藻土墊過濾。將矽藻土墊用EtOAc (2 x 30 mL)洗滌。將透明濾液經無水Na 2SO 4乾燥及於真空中蒸發。將粗產物藉由FCC在矽膠上使用0至20% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.59 g，74%)。
步驟 4：在RT下，將含於水(4 mL)中之NaOH (0.287 g，7.18 mmol)之溶液逐滴添加至經預先攪拌之含於MeOH (7 mL)及THF (7 mL)之混合物中之5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.58 g，1.79 mmol)之溶液中。將所得RM加熱至60℃及維持4小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT及倒入冰冷水(30 mL)中，用1N HCl酸化至pH約2。將粗產物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(30 mL)，接著鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲酸(0.52 g，98%)。
步驟 5：在0℃下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於DMF (20 mL)中之5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲酸(0.52 g，1.76 mmol)及4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.508 g，2.28 mmol)之溶液中添加DIPEA (2.4 mL，14.08 mmol)，接著HATU (1.34 g，3.52 mmol)。允許將RM達到RT及攪拌2小時。藉由LC-MS監測反應進程。將RM用水(80 mL)稀釋及將有機化合物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由GRACE急驟層析法使用0至80%乙腈及含0.1% FA之水作為溶離劑純化，以得到4-(5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.56 g，63%)。
步驟 6：在0℃下，在氬氣氛圍下，將含於DCM (5 mL)中之TFA (5 mL)之溶液逐滴添加至經預先攪拌之含於DCM (1 mL)中之4-(5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.55 g，1.10 mmol)之溶液中。允許將RM達到RT及攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM在減壓下濃縮，將殘留物用飽和NaHCO 3(60 mL)鹼化及將有機化合物用含10% MeOH之DCM (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由GRACE急驟層析法使用0至60%乙腈及含0.1% FA之水作為溶離劑純化，以得到外消旋 Cpd 299(0.12 g，26%)。在外消旋 Cpd 299上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 299– En 1及 Cpd 299 – En 2。 合成 5-( 苄氧基 )-6- 氰基 -N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 301) 及 5-( 苄氧基 )-7- 氰基 -N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 305) 。
Figure 02_image155
步驟 1：將含於二甲基乙醯胺(12 mL)中之6-氯-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及7-氯-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(1.0 g，3.93 mmol)及Zn(CN) 2(2.01 g，17.71mmol)之溶液用氬氣脫氣10分鐘。向以上RM中以一份式添加Pd(P(t-Bu) 3) 2(0.60 g，1.18 mmol)及脫氣5分鐘。將所得混合物在160℃下加熱及在微波下維持2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM倒入水(100 mL)中及用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上使用0至20% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到6-氰基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及7-氰基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(0.6 g，62.5%)。
步驟 2：在RT下，在氬氣氛圍下，將苄基醇(0.72 g，6.73 mmol)、ADDP (1.58 g，6.28 mmol)及三正丁基膦(1.47 mL，6.28 mmol)依序添加至經預先攪拌之含於THF (30 mL)中之6-氰基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及7-氰基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(1.1 g，4.48 mmol)之溶液中。將所得RM在RT下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM倒入水(100 mL)中及用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上使用0至20% EtOAc /石油醚之梯度混合物作為溶離劑純化，以得到5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(1.2 g，73%)。
步驟 3：在RT下，將含於水(10 mL)中之NaOH (0.57 g，14.32 mmol)之溶液逐滴添加至經預先攪拌之含於MeOH (20 mL)及THF (20 mL)之混合物中之5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(1.2 g，3.58 mmol)之溶液中。將所得RM加熱至60℃及在攪拌下維持4小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT及倒入冰冷水(50 mL)中，用1N HCl酸化(pH約2)。將粗產物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)，接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸及5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸之混合物(1.0 g，91%)。
步驟 4：在0℃下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於DMF (15 mL)中之5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸及5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(1.0 g，3.25 mmol)及4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.08 g，4.88 mmol)之溶液混合物中添加DIPEA (1.68 mL，9.77 mmol)，接著HATU (2.47 g，6.51 mmol)。允許將所得RM達到RT及攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(70 mL)稀釋及將有機化合物用EtOAc (2 x 70 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上使用0至55% EtOAc及石油醚之梯度混合物作為溶離劑純化，以得到4-(5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及4-(5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(1.0 g，60%)。
步驟 5：在0℃下，將含4.0M HCl之二噁烷(10 mL)逐滴添加至經預先攪拌之含於DCM (20 mL)中之4-(5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及4-(5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.95 mmol)之溶液混合物中。將所得RM在室溫下攪拌5小時。藉由TLC監測反應進程。將RM在減壓下濃縮。將殘留物分配在飽和NaHCO 3溶液(100 mL)與含10% MeOH之DCM (3 x 50 mL)之間。將合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由GRACE急驟層析法使用含0.1% FA之水及乙腈作為溶離劑純化，以得到 Cpd 301及 Cpd 305之混合物(0.6 g，75%)。在外消旋 Cpd 301及外消旋 Cpd 305之混合物上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 301– En 1、 Cpd 301 – En 2、 Cpd 305– En 1及 Cpd 305 – En 2。 合成 5-( 苄氧基 )-6- 氯 -N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 300) 及 5-( 苄氧基 )-7- 氯 -N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 304)
Figure 02_image157
步驟 1：在0℃下，向經預先攪拌之含於水(500 mL)中之CAN (199.18 g，363.32 mmol)之溶液中添加2-氯苯-1,4-二醇(25.0 g，173.01 mmol)。將所得RM在RT下攪拌4小時。藉由TLC監測反應進程。將有機化合物用乙醚(3 x 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌及經無水Na 2SO 4乾燥。將經乾燥之有機層透過矽膠管柱使用乙醚作為溶離劑及將因此收集之溶離份在減壓下濃縮，以得到2-氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(20 g，83%)。
步驟 2：在RT下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於甲苯(300 mL)中之2-氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(20 g，140.84 mmol)之溶液中添加3-側氧基丁酸乙酯(54.92 g，422.53 mmol)，接著無水ZnCl 2(23.0 g，169.0 mmol)。使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置將所得RM加熱至回流及維持16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT，透過矽藻土墊過濾及將矽藻土墊用EtOAc (500 mL)洗滌。將合併之透明濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC在矽膠上及使用0至10% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到6-氯-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及7-氯-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(7.0 g，20%)。
步驟 3：在RT下，在氬氣氛圍下，將苯甲醇(0.36 g，5.90 mmol)、ADDP (1.38 g，5.51 mmol)及三正丁基膦(1.35 mL，5.51 mmol)依序添加至經預先攪拌之含於THF (30 mL)中之6-氯-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯化合物及7-氯-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(1.0 g，3.93 mmol)之溶液中。將RM攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM倒入水(100 mL)中及用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌及經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上使用0至20% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(1.2 g，89%)。
步驟 4：將含於水(8 mL)中之NaOH (0.46 g，11.62 mmol)之溶液逐滴添加至經預先攪拌之含於MeOH (15 mL)及THF (7 mL)之混合物中之5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(1.0 g，2.90 mmol)之溶液中。將所得RM加熱至60℃及維持4小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT及倒入冰冷水(50 mL)中，用1N HCl酸化(pH約2)。將粗產物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)，接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸及5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸之混合物(0.8 g，87%)。
步驟 5：在0℃下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於DMF (15 mL)中之5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸及5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸之混合物(0.8 g，2.53 mmol)及4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.85 g，3.84 mmol)之溶液中添加DIPEA (1.35 mL，7.59 mmol)，接著HATU (1.92 g，5.06 mmol)。允許將RM達到RT及攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(70 mL)稀釋及將有機化合物用EtOAc (2 x 70 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上使用0至55% EtOAc及石油醚作為溶離劑純化，以得到4-(5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及4-(5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.75 g，57%)。
步驟 6：在0℃下，將含4.0M HCl之二噁烷(2.88 mL，11.53 mmol)逐滴添加至經預先攪拌之含於DCM (10 mL)中之4-(5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及4-(5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-d二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.75 g，1.44 mmol)之溶液中。允許將RM達到RT及攪拌5小時。藉由TLC監測反應進程。將RM在減壓下濃縮及用飽和NaHCO 3溶液(100 mL)鹼化。將有機化合物用含10% MeOH之DCM (3 x 50 mL)萃取，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由GRACE急驟層析法使用0至60%乙腈及含0.1% FA之水作為溶離劑純化，以得到 Cpd 300及 Cpd 304之混合物。在外消旋 Cpd 300及外消旋 Cpd 304之混合物上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 300– En 1、 Cpd 300 – En 2、 Cpd 304– En 1及 Cpd 304 – En 2。 合成 5-( 苄氧基 )-N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-6- 氟 -2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 302) 及 6- 氟 -N-(4-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 甲基 -5-((4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲氧基 ) 苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 306)
Figure 02_image159
步驟 1：在0℃下，向經預先攪拌之含於水(60 mL)中之CAN (27.41 g，50.00 mmol)之溶液中添加2-氟苯-1,4-二醇(3.0 g，23.80 mmol)。將所得RM在RT下攪拌4小時。藉由TLC監測反應進程。將有機化合物用乙醚(3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及過濾。將透明濾液透過矽膠管柱，利用乙醚溶離及將所收集之溶離份在真空下蒸發，以得到2-氟環己-2,5-二烯-1,4-二酮(2.5 g，84%)。
步驟 2：在RT下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於甲苯(30 mL)中之2-氟環己-2,5-二烯-1,4-二酮(2.5 g，20.16 mmol)之溶液中添加3-側氧基丁酸乙酯(7.86 g，60.48 mmol)，接著無水ZnCl 2(3.29 g，24.19 mmol)。使用迪安-斯塔克裝置將所得RM加熱至回流及維持16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT，透過矽藻土墊過濾及將矽藻土墊用EtOAc (70 mL)洗滌。將合併之透明濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC在矽膠上及使用0至10% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到7-氟-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及6-氟-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(0.8 g，21%)。
步驟 3：在0℃下，在氬氣氛圍下，將苯甲醇(0.47 mL，3.3 mmol)、ADDP (1.18 g，4.7 mmol)及三正丁基膦(0.95 g，4.7 mmol)依序添加至經預先攪拌之含於THF (25 mL)中之7-氟-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及6-氟-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(800 mg，3.3 mmol)之溶液中。允許將RM達到RT及攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM倒入水(100 mL)中及用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上使用10至20% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(600 mg，54%)。
步驟 4：在RT下，將2 N NaOH (20 mL)逐滴添加至經預先攪拌之含於MeOH (20 mL)及THF (5 mL)之混合物中之5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(600 mg，1.82 mmol)之溶液中。將所得RM加熱至60℃及維持3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT，倒入冰冷水(100 mL)中及用1N HCl酸化(pH約2)。將粗產物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)，接著鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸及5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸之混合物(450 mg，82%)。將所獲得之粗產物混合物用於下個步驟無需進一步純化。
步驟 5：在0℃下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於DMF (20 mL)中之5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸及5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸之混合物(400 mg，1.33 mmol)及4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(355 mg，1.59 mmol)之溶液中添加DIPEA (0.49 mL，2.66 mmol)，接著HATU (1.01 g，2.66 mmol)。允許將RM達到RT及攪拌1小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用冰冷水(100 mL)稀釋及過濾。將所得固體用水(50 mL)洗滌，在減壓下乾燥，以得到4-(5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及4-(5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(550 mg，82%)。
步驟 6：在0℃下，在氬氣氛圍下，將含4M HCl之二噁烷(6 mL)逐滴添加至含於DCM (20 mL)中之4-(5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及4-(5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.55 g，1.0 mmol)之溶液中。將RM升溫至RT及攪拌5小時。藉由TLC監測反應進程。於真空中蒸發過量溶劑。將所得粗產物用飽和NaHCO 3鹼化(pH約9)。將游離鹼產物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由GRACE急驟層析法使用0至50%乙腈/含0.1% FA之水作為溶離劑純化，以得到 Cpd 306及 Cpd 302之混合物(0.4 g，90%)。在外消旋 Cpd 306及外消旋 Cpd 302之混合物上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 306– En 1、 Cpd 306 – En 2、 Cpd 302– En 1及 Cpd 302 – En 2。 合成 5-( 苄氧基 )-N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-2,6- 二甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 303) 及 5-( 苄氧基 )-N-(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 )-2,7- 二甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (cpd 307)
Figure 02_image161
步驟 1：在RT下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於甲苯(250 mL)中之2-甲基環己-2,5-二烯-1,4-二酮(10.0 g，81.96 mmol)之溶液中添加3-側氧基丁酸乙酯(31.9 g，245.89 mmol)，接著無水ZnCl 2(13.4 g，98.35 mmol)。使用迪安-斯塔克裝置將所得RM加熱至回流及維持16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT，透過矽藻土墊過濾及將矽藻土墊用EtOAc (300 mL)洗滌。將合併之透明濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC在矽膠上及使用0至10% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到5-羥基-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-羥基-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(10.0 g，52%)。
步驟 2：在0℃下，在氬氣氛圍下，將苯甲醇(4.7 g，32.05 mmol)、ADDP (7.53 g，29.91 mmol)及三正丁基膦(7.36 mL，29.91 mmol)依序添加至經預先攪拌之含於THF (250 mL)中之5-羥基-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-羥基-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(5.0 g，21.36 mmol)之溶液中。允許將RM達到RT及攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM倒入水(150 mL)中及用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由GRACE急驟層析法使用0至60%乙腈及含0.1% FA之水作為溶離劑純化，以得到5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(4.0 g，41%)。
步驟 3：將RT下，將含於水(32 mL)中之NaOH (2.4 g，61.7 mmol)之溶液添加至經預先攪拌之含於MeOH (40 mL)及THF (40 mL)之混合物中之5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯及5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯之混合物(4.0 g，12.3 mmol)之溶液中。將所得RM加熱至60℃及維持3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT，倒入冰冷水(200 mL)中及用1N HCl酸化(pH約2)。將粗產物用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 100 mL)，接著鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲酸及5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲酸之混合物(2.0 g，54%)。將所獲得之粗產物混合物用於下個步驟無需進一步純化。
步驟 4：在0℃下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於DMF (20 mL)中之5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲酸及5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲酸之混合物(1.5 g，5.1 mmol)及4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.12 g，5.1 mmol)之溶液中添加DIPEA (2.7 mL，15.2 mmol)，接著HATU (3.85 g，10.1 mmol)。允許將RM達到RT及攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用冰冷水(50 mL)稀釋及過濾。將所獲得之個體用水(200 mL)洗滌，在減壓下乾燥，以得到4-(5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及4-(5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.9 g，65%)。
步驟 5：在0℃下，在氬氣氛圍下，將TFA (1.0 mL)添加至含於DCM (10 mL)中之4-(5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及4-(5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.9 g，1.79 mmol)之溶液中。將RM升溫至RT及攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。於真空中蒸發過量溶劑。將粗產物用飽和NaHCO 3鹼化(pH約9)。將游離鹼產物用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下移除溶劑。將粗產物藉由GRACE急驟層析法使用0至60%乙腈及含0.1% FA之水作為溶離劑純化，以得到 Cpd 307及 Cpd 303之混合物。在外消旋 Cpd 307及外消旋 Cpd 303之混合物上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 307– En 1、 Cpd 307 – En 2 、 Cpd 303– En 1及 Cpd 303 – En 2。 合成 N-(4-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 甲基 -5-(1- 苯基乙氧基 ) 苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 308)
Figure 02_image163
步驟 1：將含於丙酮(50 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.5 g，6.818 mmol)、(1-溴乙基)苯(1.89 g，10.227 mmol)及K 2CO 3(2.35 g，17.045 mmol)之懸浮液在60℃下攪拌16小時。將RM透過矽藻土墊過濾及將床用EtOAc洗滌。將合併之濾液用2N NaOH溶液(2 x 30 mL)、水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(2.5 g，52%)。將因此獲得之粗產物用於下個步驟無需進一步純化。
步驟 2：在RT下，將含於水(10.0 mL)中之NaOH (1.23 g，30.864 mmol)之溶液添加至經預先攪拌之含於MeOH (20 mL)及THF (20 mL)中之2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(2.5 g，7.716 mmol)之溶液中。將所得RM加熱至60℃及維持4小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻至RT，倒入冰冷水(75 mL)中，用1N HCl酸化(pH約2.0)及用EtOAc (2 x 75 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗製固體用DCM及石油醚再沉澱，及將所得固體乾燥，以得到2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸(1.4 g，歷經兩個步驟70%)。
步驟 3：在0℃下，在氬氣氛圍下，向經預先攪拌之含於DMF (6 mL)中之2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸(300 mg，1.013 mmol)及(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(199 mg，1.520 mmol)之溶液中添加DIPEA (0.53 mL，3.039 mmol)，接著HATU (577 mg，1.52 mmol)。將RM在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(50 mL)稀釋及用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物用DCM及正戊烷再沉澱，將因此獲得之固體乾燥，以得到 Cpd 308(250 mg，60%)。在外消旋 Cpd 308上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 308– En 1及 Cpd 308 – En 2。
下列化合物係以類似於 Cpd 308 –En 1 及 Cpd 308 – En 2之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備： Cpd 336 – Dia 1及 Cpd 336 – Dia 2。
合成 N-(1- 胺甲醯基環丁基 )-2- 甲基 -5-(1- 苯基乙氧基 ) 苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 343)
Figure 02_image165
步驟 1：在RT下，將1-胺基環丁-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(334 mg，2.02 mmol)添加至經攪拌之含於DMF (10 mL)中之2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸(400 mg，1.35 mmol)、HATU (1.00 g，2.70 mmol)及DIPEA (0.74 mL，4.00 mmol)之溶液混合物中。將RM在RT下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(25 mL)稀釋及攪拌15分鐘。過濾沉澱之固體及在真空下乾燥，以得到400 mg (72%)呈灰白色固體之1-(2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯。TLC系統：30%乙酸乙酯/石油醚；RF：0.4。
步驟 2：在RT下，將2N NaOH (5 mL)添加至經攪拌之含於甲醇(5 mL)及THF (5 mL)中之1-(2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(0.4 g，0.98 mmol)之溶液中及將RM在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(25 mL)稀釋，用1N HCl水溶液(10 mL)酸化至pH約2及攪拌15分鐘。將沉澱固體過濾及在真空下乾燥，以得到300 mg (79%)呈灰白色固體之1-(2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸。TLC系統：50%乙酸乙酯/石油醚；RF：0.1。
步驟 3：在RT下，將NH 4Cl (202 mg，3.81 mmol)添加至經攪拌之含於DMF (10 mL)中之1-(2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸(300 mg，0.76 mmol)、HATU (580 mg，1.52 mmol)及DIPEA (0.42 mL，2.29 mmol)之溶液中及將RM在RT下攪拌1小時。將RM用水(25 mL)稀釋及攪拌30分鐘。過濾沉澱之固體及在真空下乾燥，以得到N-(1-胺甲醯基環丁基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺( Cpd 343) (290 mg，96%)。在外消旋 Cpd 343上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 343– En 1及 Cpd 343 – En 2。
下列化合物係以如針對 Cpd 343所述之類似方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法(包括對掌性HPLC或對掌性SFC))製備 ： Cpd 344。
合成 N-(4-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 甲基 -5-((2- 苯基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 345)
Figure 02_image167
步驟 1：在RT下，向含於乙酸乙酯(10 mL)中之10% Pd/C (300 mg)之懸浮液中添加含於乙酸乙酯(10 mL)中之5-(苄氧基)-N-(1-胺甲醯基環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺( Cpd 344) (0.8 g，2.11 mmol)及將所得反應混合物在RT下在氫氣球壓力下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM過濾。將固體用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。將合併之有機層在減壓下濃縮，以得到呈淺黃色固體之N-(1-胺甲醯基環丁基)-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(600 mg，粗製物)。TLC系統：100%乙酸乙酯；RF：0.2。
步驟 2：在RT下，將碳酸銫(1.35 g，4.16 mmol)添加至經攪拌之含於乙腈(20 mL)中之N-(1-胺甲醯基環丁基)-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(600 mg，2.08 mmol)及2-溴-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(617 mg，2.49 mmol)之溶液中。將RM在RT下攪拌4小時及藉由TLC監測反應進程。將RM過濾及在減壓下濃縮，以得到呈淺黃色固體之2-((3-((1-胺甲醯基環丁基)胺甲醯基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(700 mg)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚；RF：0.4。
步驟 3：在0℃下，將NaBH 4(150 mg，3.96 mmol)添加至經攪拌之含於甲醇(20 mL)中之2-((3-((1-胺甲醯基環丁基)胺甲醯基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(0.6 g，1.32 mmol)之溶液中及將RM在RT下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(50 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由grace急驟層析法使用含0.1%甲酸之水及乙腈作為溶離劑純化，以得到N-(1-胺甲醯基環丁基)-5-(1-(2-氟苯基)-2-羥基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(240 mg，歷經6個步驟16%)( Cpd 345)。在外消旋 Cpd 345上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 345– En 1及 Cpd 345 – En 2。
合成 N-((S)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(2- 甲氧基 -1- 苯基乙氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 346)
Figure 02_image169
步驟 1：在RT下，向經攪拌之含於乙腈(10 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(3) (500 mg，2.27 mmol)及1-溴-2-甲氧基乙基)苯(732.9 mg，3.40 mmol)之溶液中添加Cs 2CO 3(2.60 g，6.81 mmol)。將RM升溫至80℃及攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM過濾及將濾液在減壓下濃縮，以得到呈棕色液體之5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(140 mg，17.4%)。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚；RF：0.6。
步驟 2：在RT下，將含於水(10 mL)中之NaOH (158.19 g，3.954 mmol)之溶液添加至經攪拌之含於甲醇(5 mL)及THF (5 mL)中之5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(140 mg，0.3954 mmol)之溶液中。將RM在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM在減壓下濃縮，用水(15 mL)稀釋及將pH用1N HCl水溶液調整至約6。過濾沉澱之固體及在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(5) (110 mg，85%)。TLC系統：100%乙酸乙酯；RF：0.2。
步驟 3：在RT下，在氬氣氛圍下，向經攪拌之含於DMF (5 mL)中之5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(110 mg，0.551 mmol)、HATU (314.6 mg，0.8281 mmol)及DIPEA (214.07 mg，1.6563 mmol)之溶液中添加L-絲胺醯胺HCl (116.4 g，0.8281 mmol)。將RM在RT下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM倒入冰水(50 mL)中及用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法使用矽膠(60至120)及30至60%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑純化，以得到N-((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺( Cpd 346) (100 mg，71%)。在外消旋 Cpd 346上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 346– En 1及 Cpd 346 – En 2。
合成 N-((S)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(2-( 二甲胺基 )-1- 苯基乙氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 347)
Figure 02_image171
步驟 1：在RT下，將亞硫醯氯(6.05 g，50.88 mmol)緩慢添加至經攪拌之含於氯仿(30 mL)中之2-(二甲胺基)-1-苯基乙-1-醇(6.0 g，36.36 mmol)之溶液中。將RM在RT下攪拌1小時。過濾固體及將濾餅用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將合併之濾液在減壓下乾燥，以得到呈白色固體之2-氯-N,N-二甲基-2-苯基乙-1-胺(3.1 g，46.6%)。
步驟 2：在RT下，向經預先攪拌之含於MeCN (20 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.0 g，4.54 mmol)及2-氯-N,N-二甲基-2-苯基乙-1-胺(1.672 g，9.09 mmol)之溶液中添加Cs 2CO 3(5.202 g，13.62 mmol)。將RM升溫至70℃及攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM過濾及將濾液在減壓下濃縮，以得到呈棕色黏性液體之5-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.2 g，75%)。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚；RF：0.4。
步驟 3：在RT下，將含於水(3.0 mL)中之NaOH (1.31 g，32.96 mmol)之溶液添加至經攪拌之含於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中之5-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.2 g，3.296 mmol)之溶液中。將RM在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM在減壓下濃縮，用水(15 mL)稀釋及將pH用1N HCl水溶液調整至約6。過濾沉澱之固體及在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之5-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(1.0 g，90%)。將粗製物用於下個步驟無需純化。TLC系統：10% MeOH /二氯甲烷；RF：0.2。
步驟 4：在0℃下，在氬氣氛圍下，向含於DMF (10 mL)中之5-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(1.0 g，2.94 mmol)、HATU (1.67 g，4.42 mmol)及DIPEA (1.142 g，8.82 mmol)之溶液中添加L-絲胺醯胺HCl (621.6 g，4.42 mmol)。將RM在RT下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM倒入冰水(50 mL)中及用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物用二氯甲烷、正戊烷洗滌及在減壓下乾燥，以得到N-((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺( Cpd 347) (572 mg，45.76%)。在外消旋 Cpd 347上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 347– En 1及 Cpd 347 – En 2。
合成 N-(4-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 甲基 -5-((2- 苯基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 316)
Figure 02_image173
步驟 1：在RT下，在氬氣氛圍下，將2-苯基丙-2-醇(927 mg，6.82 mmol)、ADDP (1.72 g，6.82 mmol)及三正丁基膦(1.6 mL，6.82 mmol)依序添加至經預先攪拌之含於THF (50 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1 g，4.54 mmol)之溶液中。允許將RM達到RT及攪拌18小時。藉由TLC監測反應進程。於18小時後，在真空下蒸發溶劑及乾燥。將粗製物藉由FCC使用12% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到2-甲基-5-(2-苯基丙-2-基氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(450 mg，30%)。
步驟 2：在0℃下，向經攪拌之含於EtOH:THF:H 2O (1:1:1) (21 mL)中之2-甲基-5-(2-苯基丙-2-基氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(450 mg，1.33 mmol)之溶液中添加NaOH (213 mg，5.32 mmol)。將RM在80℃下攪拌18小時。藉由TLC監測反應進程。於完成反應後，將RM冷卻至RT及在減壓下蒸發溶劑。將粗製物用冰水(10 mL)稀釋，使用1N aq. HCl (10 mL)酸化至pH約1，及用DCM (3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到2-甲基-5-(2-苯基丙-2-基氧基)苯并呋喃-3-甲酸(250 mg，61%)。
步驟 3：在0℃下，向經攪拌之含於DMF (5 mL)中之2-甲基-5-(2-苯基丙-2-基氧基)苯并呋喃-3-甲酸(250 mg，0.81 mmol)之溶液中添加HATU (460 mg，1.21 mmol)、DIPEA (0.3 mL，1.61 mmol)及(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(158 mg，1.21 mmol)。將RM在RT下攪拌18小時。藉由LCMS監測反應 進程。於完成反應後，將RM用冰水(50 ml)稀釋，及用DCM (4 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮，以得到粗製物。將粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，以得到 Cpd 316(101 mg，30%)。
下列化合物係以如針對 Cpd 316所述之類似方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法(包括對掌性HPLC或對掌性SFC))製備： Cpd 338 、 Cpd 339 、 Cpd 340 、 Cpd 341 、 Cpd 342 。
合成 5-(2- 羥基 -1- 苯基乙氧基 )-N-(4-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 317)
Figure 02_image175
步驟 1：在RT下，在氬氣氛圍下，將2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-苯基乙-1-醇(3.2 g，12.73 mmol)、ADDP (3.43 g，13.64 mmol)及三正丁基膦(3.3 mL，13.64 mmol)依序添加至經預先攪拌之含於THF (100 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(2 g，9.09 mmol)之溶液中。允許將RM達到RT及攪拌18小時。藉由TLC監測反應進程。於完成反應後，蒸發溶劑及乾燥。將粗製物藉由FCC利用矽膠使用12% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到5-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(480 mg，11%)
步驟 2：在0℃下，向經攪拌之含於EtOH:THF:H 2O (1:1:1，20 mL)中之5-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(450 mg，0.99 mmol)之溶液中添加LiOH.H 2O (333 mg，7.93 mmol)。將RM在RT下攪拌24小時。藉由TLC監測反應進程。於完成反應後，將RM倒入冰水(20 mL)中及使用1N aq. HCl (25 mL)酸化至pH約1及用DCM (5 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，以得到5-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(380 mg，粗製物)。
步驟 3：在0℃下，向經攪拌之含於DMF (5 mL)中之5-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(380 mg，1.22 mmol)之溶液中添加HATU (694 mg，1.83 mmol)、DIPEA (0.4 mL，2.43 mmol)及(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(239 mg，1.83 mmol)。將RM在RT下攪拌18小時。藉由LCMS監測反應進程。於完成反應後，將RM用EtOAc (400 ml)稀釋，將有機層用水(6 x 100 mL)、鹽水溶液(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，及在減壓下濃縮。將粗製物藉由逆相製備型HPLC純化，以得到 Cpd 317(130 mg，歷經2個步驟31%)。在外消旋 Cpd 317上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 317– En 1及 Cpd 317 – En 2。
5-((2- 氟苄基 ) 氧基 )-N-(1-(2- 羥乙基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 311)
Figure 02_image177
在0℃下，在氬氣氛圍下，向含於DMF (20 mL)中之5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(600 mg，2.0 mmol)及3-胺基-1-(2-羥乙基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(396 mg，2.2 mmol)之溶液混合物中添加DIPEA (0.92 mL，5.0 mmol)，接著HATU (1.52 g，4.0 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗產物藉由GRACE急驟層析法使用含0.1%甲酸之水及MeCN作為溶離劑純化，以得到Cpd 311 (330 mg，39%)。在外消旋 Cpd 311上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 311– En 1及 Cpd 311 – En 2。
下列化合物係以類似於 Cpd 311 –En 1及 Cpd 311 – En 2之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備： Cpd 314- En 1 、 314 – En 2 、 320 – En 1 、 320 – En 2 、 329 – En 1 、 329 – En 2 、 330 – En 1 、 330 – En 2 、 331 – En 1 、 331 – En 2
N-(1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-((2- 氟苯氧基 ) 甲基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 321)
Figure 02_image179
步驟 1：在RT下，將DABCO (2.78 g，24.75 mmol)添加至經攪拌之含於乙腈(100 mL)中之3-溴-4-羥基苯甲醛(5.0 g，24.75 mmol)、丁-2-炔酸乙酯(3.32 g，29.70 mmol)之溶液混合物中及將RM在回流溫度下攪拌4小時。在減壓下移除溶劑。將殘留物用EtOAc (300 mL)稀釋及依次用1N HCl (100 mL)、aq. 1N NaOH (2 x 75 mL)、水(100 mL)、鹽水(150 mL)洗滌及經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗製物藉由FCC利用矽膠使用10% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到3-(2-溴-4-甲醯基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(1.5 g，29%)。
步驟 2：將含於乙腈(25 mL)中之3-(2-溴-4-甲醯基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(1.5 g，4.75 mmol)及TEA (0.26 mL，1.91 mmol)之溶液混合物用氬氣脫氣5分鐘及然後添加雙(三第三丁基膦)鈀(0)] (195 mg，0.382 mmol)。將RM維持在回流下2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM直接在減壓下濃縮。將粗製物分配在水(100 mL)與EtOAc (2 x 100 mL)之間。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到5-甲醯基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.0 g，90%)。
步驟 3：在0℃下，將NaBH4 (398 mg，10.8 mmol)分部分添加至含於EtOH: THF (1:1) (40 mL)中之5-甲醯基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.0 g，4.31 mmol)之溶液混合物中及將RM攪拌30分鐘。然後將水(5.0 mL)添加至RM中及在減壓下濃縮。將粗製物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(2 x 50 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到5-(羥甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(900 mg，粗製物)。
步驟 4：將含於THF (40 mL)中之5-(羥甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(700 mg，2.99 mmol)、PPh 3(1.17 g，4.49 mmol)及CBr 4(1.48 g，4.49 mmol)之溶液混合物在0℃下攪拌及在RT下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用EtOAc (100 mL)稀釋，用NaHCO 3溶液(50 mL)、水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到5-(溴甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.25 g，粗製物)。
步驟 5：將含於乙腈(20 mL)中之2-氟苯酚(700 mg，6.25 mmol)、5-(溴甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(2.2 g，7.50 mmol)及K 2CO 3(1.72 g，12.50 mmol)之懸浮液在60℃下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM冷卻及過濾掉固體。將濾液用EtOAc (100 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗製物藉由FCC利用矽膠利用2% EtOAc /石油醚之溶劑梯度混合物作為溶離劑純化，以得到5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.5 g，73%)。
步驟 6：在RT下，將溶解於水(10 mL)中之NaOH (395 mg，9.9 mmol)之溶液添加至含於乙醇: THF (1:1)之混合物(24.0 mL)中之5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.3 g，1.09 mmol)之溶液中及將RM在攪拌下在70℃下維持4小時。藉由TLC監測反應進程。將RM在減壓下濃縮及將殘留物溶解於水中，用1N HCl調整pH至約4.0。藉由過濾收集所得沉澱，用水洗滌及乾燥，以得到5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(1.0 g，84%)。
步驟 7：在RT下，向含於DMF (10 mL)中之5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(500 mg，1.66 mmol)、HATU (823 g，2.17 mmol)及DIPEA (0.58 mL，3.33 mmol)之溶液混合物中添加2-胺基-3-羥基丙醯胺HCl (932.9 mg，6.664 mmol)。將RM在RT下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用冰水(50 mL)稀釋，藉由過濾收集沉澱及乾燥。將固體溶解於EtOAc (50 mL)中，用活性炭處理及透過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到 Cpd 321(320 mg，54%)。在外消旋 Cpd 321上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 321– En 1及 Cpd 321 – En 2。
下列化合物係以類似於 Cpd 321 –En 1 及 Cpd 321 – En 2之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備： Cpd 318 及 319
N-(3- 胺甲醯基四氫呋喃 -3- 基 )-5-((2- 氟苄基 ) 氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 323)
Figure 02_image181
步驟 1：在0℃下，向含於DMF (15 mL)中之5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(0.5 g，1.66 mmol)、HATU (1.26 g，3.33 mmol)及DIPEA (0.61 mL，3.33 mmol)之溶液混合物中添加3-胺基四氫呋喃-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.363 g，1.99 mmol)及將RM在RT下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物用冰冷水(50 mL)稀釋及用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌及經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯(650 mg，粗製物)。
步驟 2：將2N NaOH (25 mL)添加至含於MeOH (20 mL)及THF (10 mL)中之3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯(650 mg，1.52 mmol)之溶液中及將RM在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用冰冷水(50 mL)稀釋，用1N HCl酸化及用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌及經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫呋喃-3-甲酸(450 mg，粗製物)。
步驟 3：在0℃下，向含於DMF (15 mL)中之3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫呋喃-3-甲酸(0.45 g，1.08 mmol)、HATU (0.828 g，2.17 mmol)及DIPEA (0.4 mL，2.17 mmol)之溶液混合物中添加氯化銨(0.290 g，5.4 mmol)及將RM在RT下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用冰冷水(50 mL)稀釋及用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌及經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗製物藉由GRACE急驟層析法使用含0.1%甲酸之水及乙腈作為溶離劑純化，以得到 Cpd 323(320 mg，歷經3個步驟47%)。在外消旋 Cpd 323上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 323– En 1及 Cpd 323 – En 2。
下列化合物係以類似於 Cpd 323 –En 1 及 Cpd 323 – En 2之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備： Cpd 322
5-((2- 氟苄基 ) 氧基 )-N-(3-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 327)
Figure 02_image183
步驟 1：在0℃下，將含1M LAH之THF (2.34 mL，2.34 mmol)添加至含於THF (20 mL)中之3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯(0.500 g，1.17 mmol)之溶液中及將RM在RT下攪拌1小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用飽和硫酸鈉溶液(5 mL)緩慢中止，用EtOAc (50 mL)稀釋及過濾。將濾液經Na 2SO 4乾燥及濃縮。將粗製物藉由GRACE急驟層析法使用含0.1%甲酸之水及乙腈作為溶離劑純化，以得到 Cpd 237(280 mg，60%)。在外消旋 Cpd 327上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 327 – En 1及 Cpd 327 – En 2。
Cpd 324 、 Cpd 325 、 Cpd 334 – En 1 及 Cpd 334 – En 2以類似於 cpd 327 – En 1之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備。
N-(3,3- 二氟哌啶 -4- 基 )-2- 甲基 -5-((2-( 甲基磺醯基 ) 苄基 ) 氧基 ) 苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 333)
Figure 02_image185
步驟 1：在0℃下，在Ar氛圍下，將(2-(甲基磺醯基)苯基)甲醇(1.8 g，9.54 mmol)、ADDP (2.8 g，11.13 mmol)及PBu 3(2.7 ml，11.13 mmol)依序添加至含於THF (60 mL)中之5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.75 g，7.95 mmol)之溶液中。將RM在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(50 mL)稀釋及用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(1 x 50 mL)、鹽水(1 x 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗製物藉由管柱層析法在矽膠(100至200目)上使用0至30% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到2-甲基-5-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.2 g，39%)。
步驟 2：在RT下，向含於THF: MeOH (1:1) (40 ml)中之2-甲基-5-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.2 g，3.092 mmol)之溶液中添加2N NaOH (8 ml)，及加熱至60℃。將RM在60℃下攪拌6小時，及藉由TLC監測反應進程。將RM濃縮，然後用冰水稀釋及將pH用1N HCl溶液調整至約2，以得到固體。過濾固體及在減壓下乾燥，以得到2-甲基-5-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸(1 g，粗製物)。
步驟 3：在0℃下，向經攪拌之含於DCM (30 ml)中之2-甲基-5-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸(700 mg，1.944 mmol)之溶液中添加DIPEA (1.3 ml，7.7 mmol)、HATU (1.0 g，2.721 mmol)及接著添加4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(550 mg，2.332 mmol)，然後將RM在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用水(100 mL)稀釋，及用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併之萃取物用鹽水溶液(20 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在減壓下濃縮。將粗製物藉由FCC利用矽膠使用40% EtOAc /石油醚作為溶離劑純化，以得到 Cpd 333(800 mg，71%)。在外消旋 Cpd 333上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 333– En 1及 Cpd 333 – En 2。
Cpd 332係以類似於 Cpd 333之方式(使用熟習此項技術者已知之適宜試劑及純化方法)製備。
N-((S)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(1-(2- 氟苯基 )-2- 羥基乙氧基 )-2- 甲基苯并呋喃 -3- 甲醯胺 (Cpd 335)
Figure 02_image187
步驟 1：在RT下，向帕爾(Parr)氫化器燒瓶中放入含(S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(800 mg，2.17 mmol)之乙醇(20 mL)及添加10% Pd/C (250 mg)。將RM在氫氣壓力(70 psi)下在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用EtOAc (50 mL)稀釋及透過矽藻土過濾，將矽藻土用EtOAc (20 mL)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮，以得到(S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.45 g，92%)。
步驟 2：將含於DMF (5 mL)中之(S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(250 mg，0.89 mmol)、2-溴-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(222.1 mg，0.89 mmol)及K 2CO 3(0.148 g，1.07 mmol)之懸浮液在RT下攪拌1小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用冰水(30 mL)稀釋及用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到2-((3-(((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(500 mg，粗製物)。
步驟 3：在0℃下，在Ar下，將LAH (1M含於THF中) (1.3 mL，1.3 mmol)添加至含於THF (10 mL)中之2-((3-(((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(500 mg，1.12 mmol)之溶液中。將RM在RT下攪拌1小時。藉由TLC監測反應進程。將RM用飽和Na 2SO 4溶液(5 mL)中止，用EtOAc (20 mL)稀釋及透過矽藻土墊過濾。將濾液經無水Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到 Cpd 335(0.250 g，歷經2個步驟34%)。在外消旋 Cpd 335上進行製備型對掌性SFC，以得到 Cpd 335– En 1及 Cpd 335 – En 2。 分析資料
Cpd [M+H] + (m/z) ： [M-H] - (m/z) ： LC/MS 方法 RT (min.) 1 H NMR (δ ppm)
001 - 267 L2 3.0 (DMSO d 6, 300 MHz): 12.99 (br s, 1H); 8.60 (s, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.55-7.44 (m,3H); 7.44-7.30 (m, 3H); 7.07 (dd, 1H); 5.16 (s, 2H)。
004 297 295 L2 5.2 -
005 - 295 L2 4.2 -
006 - 295 L1 8.8 -
007 - 299 L1 9 -
009 - 299 L1 9.0 -
010 - 306 L1 8.2 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.92 (d, 1H); 7.80-7.68 (m, 2H); 7.62-7.47 (m, 3H); 7.01 (dd, 1H); 5.27 (s, 2H);  2.71 (s, 3H)。
011 - 307 L2 4.8 -
012 313 311 L2 3.5 -
013 - 311 L2 3.7 -
014 - 311 L1 9.1 -
015 - 313 L1 9.4 (DMSO-d 6, 300 MHz):  13.00 (br s, 1H); 7.56-7.40 (m, 3H); 7.35-7.25 (m, 2H); 7.16 (ddd, 1H); 7.01 (dd, 1H); 5.17 (s, 2H); 3.15 (q, 2H); 1.26 (t, 3H)
019 314 - - - -
020 - 329 L1 8.6 (DMSO, 300 MHz):  7.66 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.30-7.16 (m, 2H); 7.09-6.95 (m, 2H); 5.14 (s, 2H); 4.98 (s, 2H); 3.53 (s, 3H)。
021 - 332 L1 9.1 -
023 - 335 L2 5.8 1H NMR (DMSO d 6, 300 MHz) δ ppm 12.90 (br s, 1H); 7.54-7.44 (m, 4H); 7.44-7.28 (m, 3H); 6.98 (dd, 1H); 5.13 (s, 2H); 4.14-3.97 (m, 1H); 2.07-1.44 (m, 2H); 1.90-1.62 (m, 6H)。
024 - 349 L1 9.0 (DMSO d 6, 300 MHz): 13.50-12.52 (br s, 1H); 7.85-7.65 (m, 3H); 7.65-7.42 (m, 3H); 7.00 (d, 1H); 5.27 (s, 2H); 2.71 (s, 3H)。
025 351 349 L2 4.7 -
026 - 349 L1 9.1 -
028 - 365 L2 4.9 -
035 282 - L2 2.60 -
036 298 296 L3 5.3 -
037 300 298 L3 6.80 (CDCl 3, 300 MHz): 7.42-7.31 (m, 2H); 7.26-7.15 (m, 3H); 7.07-6.90 (m, 2H); 5.75-5.55 (m, 2H); 5.11 (s, 2H); 2.73 (s, 3H)。
038 310 - L3 7.80 -
039 322 320 L3 7.60 -
040 323 - L3 8.40 -
041 334 - L5 9.20 -
042 337 - L3 5.90 -
043 338 - L3 6.70 -
044 340 338 L2 3.30 -
045 348 - L1 8.80 -
046 350 348 L3 8.90 -
047 350 - L1 9.30 -
048 351 349 L3 7.10 -
049 351 349 L3 5.90 -
050 352 - L1 8.10 -
051 352 350 L1 7.80 -
052 352 - U4 3.70 -
053 352 350 U5 2.96 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.09 - 8.29  (2 H, m); 8.09 - 8.29 (2 H, m); 7.29 - 7.42 ( 4 H, m); 7.26 (1 H, d); 6.92 (1 H, dd), 5.12 (2 H, s); 5.12 (2 H, s); 4.96 (1H, d), 4.48-4.50 (1 H, m), 4.30-4.40 ( 1H, m), 2.59 ( 3 H, s),  2.15 - 2.40 ( 4H, m)
054 352 - U5 2.95 -
055 353 351 L3 7.40 -
056 354 352 L3 7.90 -
057 356 - L3 5.60 (DMSO d 6, 300 MHz):7.81 (t, 1H); 7.51-7.30 (m, 7H); 6.96 (dd, 1H); 5.12 (s, 2H); 3.70-3.40 (m, 3H); 3.27-3.12 (m, 4H); 2.60 (s, 3H)
058 358 - L3 9.2 -
059 359 - L3 7.6 -
060 359 - L3 7.70 -
061 360 358 L3 8.1 -
062 360 358 L3 7.6 -
063 360 358 L3 4.1 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.67 (br s, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.45-7.28 (m, 4H); 6.91 (dd, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.04 (br s; 3H); 2.69 (s, 3H)。
064 362 360 L1 8.50 -
065 362 - L1 8.90 -
066 364 362 L3 9.30 -
067 364 - L3 9.20 -
068 365 363 U4 3.45 -
069 365 - U2 2.96 (300 MHz, DMSO-d 6): 8.06 - 8.26 (1 H, m); 7.89 (1 H, s); 7.22 - 7.59 (7H, m); 6.97 (1H, dd); 5.13 (2H, s); 4.46 - 4.72 (1H, m); 3.24 (2 H, dd); 2.61 (3H, s); 2.30 - 2.43 (1H, m); 1.76 - 2.14 ( 1 H, m)
070 365 363 U3 0.6 -
071 365 363 L5 8.10 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.14 (d, 1H); 7.89 (br s, 1H); 7.52-7.29 (m, 7H); 6.97 (dd, 1H); 5.13 (s, 2H); 4.60 (dd, 1H); 3.24 (dd, 2H); 2.61 (s, 3H); 2.45-2.32 (m, 1H); 2.11-1.94 (m, 1H)。
072 365 - L3 7.30 -
073 365 - L3 6.00 -
074 365 363 L3 6.30 -
075 365 - L3 6.50 -
076 365 363 L3 6.90 -
077 365 363 L3 6.30 -
078 365 363 L3 6.80 -
079 365 363 L3 7.00 -
080 365 363 L3 7.00 -
081 365 363 L3 6.80 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.53 (s, 1H); 8.13 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.53-7.44 (m,2H); 7.44-7.29 (m, 3H); 7.04 (dd, 1H); 5.13 (s, 2H); 3.85-3.65 (m, 1H); 2.77 (br d, 2H); 2.17 (s, 3H); 1.95 (ddd, 2H); 1.85-1.74 (m, 2H); 1.62-1.45 (m, 2H)。
082 365 - U6 0.90 -
083 365 363 L3 6.90 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.50 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.36-7.20 (m, 4H); 7.04 (dd, 1H); 5.16 (s, 2H); 3.56 (dd, 1H); 3.49-3.16 (m, 5H); 2.48-2.29 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.15-2.00 (m, 1H)。
084 365 363 L3 6.90 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.44 (1 H, d); 7.08 - 7.34 (5 H, m); 6.96 (1 H, d); 5.05 (2 H, s); 4.55-4.44 (1 H, t); 3.10 - 3.61 (4 H, m), 2.55 (3 H, s), 2.16 - 2.37 (4 H, m) 1.90 - 2.10 (1 H, m)
085 365 363 L3 7.00 -
086 366 364 U5 3.03 -
087 366 - L3 7.90 -
088 366 364 L1 8.00 -
089 366 - L3 7.80 -
090 366 - L3 8.80 -
091 367 365 L3 7.50 -
092 368 366 U4 3.67 -
093 369 - U5 3.16 (CDCl 3, 300 MHz): 7.20 - 7.56 (5 H, m); 7.09 (1 H, d); 6.93 (1 H, dd); 6.10 (1 H, d); 4.87 - 5.35 (3 H, m); 4.42 - 4.62 (1 H, m); 3.42 - 3.62 (1 H, m); 2.95 - 3.32 (2 H, m); 2.84 (1 H, dd); 2.65 (3 H, s); 2.21 - 2.50 (1 H, m)
094 369 - U5 3.21 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.02 (1 H, d); 7.21 - 7.62 (7 H, m); 6.81 - 7.05 (1 H, m);  4.91 - 5.34 (3 H, m); 4.25-4.5 (1 H, m); 2.75- 3.27 (4H, m); 2.59 (3 H, s)
095 369 367 L3 6.30 -
096 369 367 L3 6.50 (DMSO d 6-D2O, 300 MHz): 7.40 - 7.55 (m, 2H); 7.24 - 7.37 (m, 3H); 7.12 - 7.23 (m, 1H); 6.95 - 7.10 (m, 1H); 5.17 (s, 2H); 4.44 - 4.68 (m, 1H); 3.16 - 3.54 (m, 4H); 2.60 (s, 3H); 2.21-2.33 (m, 1H); 2.10-1.99 (m, 1H)
097 369 367 L3 6.90 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.40 - 7.55 (m, 3H); 7.24 - 7.37 (m, 3H); 7.12 - 7.23 (m, 1H); 6.95 - 7.10 (m, 1H); 5.17 (s, 2H); 4.44 - 4.68 (m, 1H); 3.16 - 3.54 (m, 5H); 2.60 (s, 3H); 2.21-2.33 (m, 1H); 2.10-1.99 (m, 1H)
098 372 370 L3 9.10 -
099 373 371 L3 7.60 -
100 373 371 L3 7.20 -
101 373 371 L3 8.30 -
102 374 - L3 7.00 (DMSO d 6, 300 MHz):.68-8.55 (m, 4H); 7.50-7.36 (m, 7H); 6.98 (dd, 1H); 5.13 (s, 2H); 4.67 (d, 2H); 2.64 (s, 3H)
103 376 374 U5 2.83 (CDCl 3, 300 MHz):7.21 - 7.63 (6 H, m); 6.93 (1 H, dd, J=8.67, 1.88 Hz); 6.10 (1 H, d, J=6.03 Hz); 4.86 - 5.42 (3 H, m); 4.38 - 4.67 (1 H, m); 3.42 - 3.68 (1 H, m); 2.96 - 3.34 (2 H, m); 2.84 (1 H, dd); 2.65 (3 H, s); 2.29 - 2.52 (1 H, m)
104 376 - L3 4.20 -
105 377 - L3 8.20 (DMSO-d 6, 300 MHz): 8.48 (t, 1H); 7.49-7.30 (m, 7H); 6.98 (dd, 1H); 6.21 (s, 1H); 5.14 (s, 2H); 4.49 (d, 2H); 2.62 (s, 3H); 2.38 (s, 3H)
106 378 - L3 9.60 -
107 379 - U5 3.08 -
108 379 377 U5 2.66 -
109 379 - U5 2.99 -
110 379 377 U5 2.9 -
111 379 377 U4 3.55 3.63 (DMSO d 6, 300 MHz):  8.08 (1 H, d); 7.30 - 7.57 (7 H, m); 7.22 (1 H, d); 6.97 (1 H, dd); 5.13 (2 H, s); 4.10-4.25 (1 H, m); 3.35 - 3.44 (1 H, m); 3.11 - 3.23 (1 H, m); 2.57 (3 H, s); 2.26 - 2.38 (2 H, m); 1.84 - 2.07 (2 H, m)
112 379 - L3 6 -
113 379 - L3 6.3 -
114 379 377 U5 3.12 -
115 379 377 U5 3.15 (DMSO d 6, 300 MHz):  7.89 (d, 1H), 7.29 - 7.58 (m, 6H), 7.22 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.76 - 3.93 (m, 1H), 2.98 (d,, 1H), 2.55-2.70 (m, 5H), 1.80 (t, 2H), 1.37 (td, 1H), 0.91 - 1.24 (m, 4H)。
116 379 377 U6 1.16 -
117 379 377 L1 6.80 -
118 379 - L3 7.40 -
119 379 377 L3 7.50 -
120 379 377 L5 8.70 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.91 (d, 1H); 7.88-7.61 (m, 2H); 7.51-7.28 (m, 6H); 7.20 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 5.12 (s, 2H); 3.80-3.67 (m, 1H); 3.05-2.91 (m, 1H); 2.56 (s, 3H); 2.08-1.85 (m, 4H); 1.52-1.31 (m, 4H)。
121 379 377 L6 8.20 -
122 380 - L3 7.50 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.98 (t, 1H); 7.48-7.27 (m, 7H); 6.97 (dd, 1H); 5.13 (s, 2H); 3.27-3.16 (m, 4H); 2.69 (s, 2H); 2.58 (s, 3H); 1.97-1.73 (m, 1H); 1.63-1.58 (m, 2H); 1.30-1.17 (m, 2H)
123 380 378 U5 3.1 (300 MHz, DMSO-d 6): 7.81 (1 H, d); 7.27 - 7.64 (6 H, m); 7.13 - 7.25 (1 H, m); 6.96 (1 H, d); 5.12 (2 H, s); 4.61 (1 H, d); 3.60 - 3.90 (1 H, m);  2.55 (3 H, s); 1.86 (4 H, d); 0.85 - 1.54 (4 H, m)
124 380 378 U5 3.19 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.20 - 7.77 (6 H, m); 7.10 (1 H, d); 6.94 (1 H, dd); 5.61 (1 H, d); 5.03 - 5.20 (2 H, m); 3.84 - 4.12 (1 H, m); 3.48 - 3.76 (1 H, m); 2.57 - 2.78 (3 H, m); 1.94 - 2.27 (4 H, m); 1.83 (1 H, br. s.); 1.41 - 1.53 (2 H, m); 1.22-1.34 (2H, m)
125 380 378 U5 3.26 (CDCl 3, 300 MHz): 7.29 - 7.59 (6 H, m); 7.29 - 7.59 (6 H , m); 7.08 - 7.27 (1 H, m); 6.94 (1 H, dd); 5.77 (1 H, d); 5.11 (2 H, s); 4.09 (br. s., 1 H); 3.99 (1 H, br. s.); 2.68 (3 H,s); 1.70 - 2.04 (8 H, m)
126 381 379 U5 2.81 -
127 381 379 L3 6.30 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.49 (1 H, d); 7.20 - 7.39 (2 H, m); 6.83 - 7.11 (4 H, m); 5.12 (2 H, s); 4.60-4.52 (m, 1H); 3.03 - 3.57 (4 H, m); 2.58 - 2.68 (3 H, s); 1.90 - 2.37 (2 H, m)
128 382 380 U6 1.10 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.25 (1 H, t); 7.25 - 7.58 (7 H, m); 6.77 - 7.04 (1 H, m); 5.12 (2 H, s); 5.04 (1 H, t,); 4.45 (2 H, d); 4.35 (2 H, d);3.64 (2 H, d); 3.53 (2 H, d); 2.60 (3 H, s)
129 383 381 L3 6.2
130 - Dia 1 383 381 U5 3.08 -
130 - Dia 2 382 - U5 3.29 -
131 383 - U5 3.19 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.20 - 8.54 (1 H, m); 7.28 - 7.56 (6 H, m); 7.22 (1 H, d); 6.90 - 7.04 (1 H, m); 4.97 - 5.23 (3 H, m); 4.22 - 4.49 (1 H, m); 3.46 - 3.73 (2 H, m); 2.99 - 3.18 (2 H, m); 2.58 (3 H, s); 1.56 - 2.30 (2 H, m)
132 384 382 L3 8.10 -
133 386 - L3 8.9 -
134 386 384 L2 5.40 -
135 387 385 U5 3.24 -
136 387 385 U5 3.12 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.00 (1 H, d); 7.37 - 7.64 (2 H, m); 7.27 (1 H, d); 7.18 (2 H, t); 6.92 (1 H, dd); 5.16 (2 H, s); 4.23 - 4.45 (1 H, m); 3.43-3.49 (2 H,m) 3.01 - 3.20 (2 H, m); 2.57 (3H, s); 1.69 - 2.12 (2 H, m)
137 387 - U5 3.43 -
138 387 - L3 7.70 -
139 387 - L3 7.10 -
140 389 - U5 3.35 -
141 389 - U5 3.29 -
142 391 389 U5 3.39 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.18 (1H, d); 7.50-7.35 (6H, m); 7.22 (1H, d); 6.99 (1H, dd); 5.15 (2H, s); 4.09-4.07 (1H, m); 3.32 (1H, t); 2.98-2.80 (4H, m); 2.59 (3H, s); 2.02-1.91 (2H, m); 1.73-1.69 (2H, m); 1.54-1.46 (2H, m)。
143 391 - U5 3.32 (CDCl 3, 300 MHz): 7.31 - 7.57 (7 H, m); 6.99 (1 H, d); 6.16 (1 H, d); 5.12 (2 H, s); 4.40 (1 H, d); 3.44 - 3.91 (2 H, m); 2.71  (3 H, s); 2.33 (2 H, d); 1.09 - 1.42 (4 H, m) 0.63 - 1.00 (2 H, m)
144 391 - U6 1.27 1.42 -
144 - Dia 1 391 - U5 3.36 -
144 - Dia 2 391 - U5 3.51 -
145 393 L3 6.2 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.27-8.21 (m, 1H); 7.40-7.31 (m, 6H); 7.20 (s, 1H); 6.96 (dd, 1H); 5.13 (s, 2H); 4.54-4.42 (m, 1H); 4.04-3.40 (m, 4H); 2.56 (d, 3H); 2.27-2.02 (m, 2H); 1.95 (s, 3H)
146 393 391 L3 6.2 (300 MHz; CDCl 3): 7.50-7.29 (m, 6H); 7.08 (d, 1H); 6.96 (dd, 1H); 5.67 (br d, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.60-4.35 (m, 1H); 3.55-3.35 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 2.86 (ddd, 1H); 2.68 (s, 3H); 2.40-2.35 (m, 2H); 1.97-1.82 (m, 1H)。
147 396 391 U5 3.36 (CDCl 3, 300 MHz):7.22 - 7.69 (8 H, m); 6.93 (1 H, d); 6.58 (1 H, br. s.) ; 4.96 - 5.40 (2 H, m); 4.31 - 4.69 (1 H, m); 3.21 - 3.79 (4 H, m); 2.81 - 2.98 (1 H, m); 2.70 (4 H, s); 1.68 - 2.15 (2 H, m); 0.95 - 1.43 (4 H, m)
148 393 391 U5 3.00 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.20 - 8.64 (1 H, m); 7.12 - 7.68 (8 H, m); 6.97 (1 H, d); 4.92 - 5.26 (2 H, m); 4.19 - 4.81 (5 H, m); 3.63 - 3.85 (1 H, m); 3.44 - 3.63 (2 H, m); 2.99 - 3.21 (2 H, m); 2.58 (3 H, s)
149 393 - L3 7.90 -
150 393 391 L4 3.10 -
151 393 - L3 7.50 -
152 393 391 L4 4.40 -
153 393 391 L4 5.00 -
154 393 391 L3 7.40 -
155 393 - L3 7.3 -
156 393 - L3 7.00 -
157 394 392 U5 1.87 -
158 394 U5 2.75 -
159 394 - U6 1.4 (300 MHz; CDCl 3): 7.31 - 7.55 (m, 6 H) 7.11 (d, 1 H) 6.87 - 7.02 (m, 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 5.12 (s, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 1.97 - 2.29 (m, 4 H) 1.34 - 1.48 (m, 2 H) 1.26 (s, 5 H) 0.71 - 0.97 (m, 3 H)
160 395 393 U5 1.90 -
161 395 393 U4 2.85 -
162 395 393 U4 2.88 -
163 395 - U4 2.94 -
164 395 393 L3 6.4 -
165 395 393 L3 7.10 -
166 396 394 U5 2.65 -
167 396 394 U5 3.01 (300 MHz, CDCl 3): 7.22 - 7.64 (7 H, m); 7.13 (1 H, br. s.); 6.83 - 7.05 (1 H, m); 5.80 (1 H, br. s.); 5.13 (2 H, s); 3.55 - 4.00 (6 H, m); 2.52 - 2.88 (3 H, m) 1.96 (4 H, br. s.)
168 397 395 L3 6.90 (CDCl 3, 300 MHz): 7.42-7.32 (m, 2H); 7.26-7.11 (m, 3H); 7.06-6.98 (m, 1H); 6.94 (dd, 1H); 5.69-5.65 (m, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.98 (s, 2H); 4.05-3.95 (m, 1H); 3.00-2.85 (m, 2H); 2.68 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.29 (br t, 2H); 2.11 (br d, 2H); 1.80-1.75 m, 2H)。
169 400 398 L3 5.3 -
170 400 398 L2 4.3 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.67 (1 H, br. s.); 7.39 (1 H, d); 7.27 (3 H, d); 7.14 (1 H, br. s) 6.91 (1 H, d); 6.79 (1H, br. s.); 5.05 (2 H, br. s.); 2.96 (1 H, br. s.); 2.69 (3 H, br. s.); 2.32 (3 H, br. s.); 0.89 (4 H, br. s.)
171 401 399 U5 3.02 -
172 401 399 U5 3.25 -
173 401 399 U5 3.19 (CDCl 3, 400 MHz):7.13 - 7.61 (7 H, m); 6.98 (1 H, dd); 6.07 (1 H, d); 5.05 - 5.23 (2 H, m); 4.48 - 4.78 (1 H, m); 3.37 (1 H, t); 3.17 (1 H, d); 2.86 - 3.06 (1 H, m); 2.65 - 2.85 (4 H, m); 2.22-1.19 (1 H, m); 1.53 - 1.68 (1 H, m)
174 403 - L3 6.3 -
175 404 402 L3 5.4 -
176 404 402 L3 5.0 (DMSO d 6, 300 MHz): 11.8 (1H, br s); 7.54 (1 H, d) 7.40 - 7.50 (1 H, m) 7.25 - 7.39 (3 H, m) 7.14-7.22 (1 H, m) 7.04 (1 H, dd) 5.17 (2 H, s) 3.00 - 3.18 (1 H, m) 2.66 (3 H, s) 1.08 - 1.21 (4 H, m)
177 404 402 L3 5.0 (DMSO d 6, 300 MHz): 11.80 (1 H, br. s.); 7.42 - 7.64 (3 H, m) 7.13 - 7.34 (3 H, m) 7.02 (1 H, dd); 5.13 (2 H, s); 3.09 - 3.21 (1 H, m); 2.66 (3 H, s); 1.10 - 1.21 (4 H, m)
178 405 - L3 8.1 (300 MHz, DMSO-d 6): 8.00 (t, 1H); 7.50-7.34 (m, 6H); 7.20 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.38 (m, 2H); 2.61 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.18 (s, 3H)
179 405 - L3 6.30 -
180 405 403 U6 1.08 (CDCl 3, 300 MHz): 7.30 - 7.52 (m, 6H), 7.14 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.51 - 4.65 (m, 1H), 2.87 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.87 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.39 - 2.51 (m, 2H), 1.57 - 1.78 (m, 6H)。
181 405 - U5 3.51 3.63 -
182 405 403 U5 3.50 (CDCl 3, 300 MHz): 7.30 - 7.55 (6 H, m); 7.14 (1 H, d); 6.94 (1 H, dd); 5.58 (1 H, d); 5.09 (2 H, s); 4.30-4.50 (1 H, m); 3.24 (2 H, br. s.); 2.67 (3 H, s); 2.32 (3 H, s); 2.06 - 2.18 (2 H, m); 1.90-2.10 (2 H, m,); 1.71 - 1.88 (2 H, m)
183 404 - U5 3.59 (CDCl 3, 300 MHz): 7.30 - 7.51 (6 H, m);7.23 (1 H, d); 6.87 - 7.07 (1 H, m); 6.07 - 6.36 (1 H, m); 5.12 (2 H, s); 4.26-4.36  (1 H,m); 3.21 (2 H, br. s.); 2.71 (3 H, s); 2.27 - 2.40 (5 H, m) 2.08 - 2.25 (2 H, m) 1.70 - 1.92 (4 H, m)
184 405 403 U5 3.52 -
185 407 405 L3 8.50 -
186 407 - L3 7.6  7.8 -
187 407 - L3 5.00 -
188 408 U5 2.89 -
189 408 406 L3 6.40 -
190 408 - U5 2.31 -
191 409 407 U4 4.04 -
192 410 407 U5 2.56 (CDCl 3, 300 MHz): 7.92 (1H, d); 7.49-7.44 (3H, m); 7.37-7.25 (2H, m); 7.22 (1H, d); 6.96 (1H, dd); 5.21-516 (3H, m); 4.63 (2H, s);  3.79-3.69 (1H, m); 2.77-2.73 (2H, m); 2.56 (3H, s); 2.17 (3H, s); 2.01-1.94 (2H, m); 1.82-1.79 (2H, m); 1.66-1.53 (2H, m)。
193 410 408 U5 1.78 -
194 411 409 L3 7.70 (DMSO d 6, 300 MHz):7.41-7.31 (m, 2H); 7.25-7.11 (m, 3H); 7.02 (ddd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 5.67 (br d; 1H); 5.11 (s, 2H); 4.12-3.97(m, 1H); 3.08 (d, 2H); 2.89 (br d, 2H); 2.36 (s, 3H); 2.32-2.18 (m, 2H); 2.18-2.02 (m, 2H); 1.72-1.55 (m, 2H); 1.34 (t, 3H)。
195 - 412 L3 6.2 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.73 (d, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.43-7.28 (m, 4H); 6.88 (dd, 1H); 5.08 (s, 2H); 2.69 (s, 3H)。
196 414 - L3 6.30 (DMSO d 6, 300 MHz): 9.38 (dd, 1H); 8.86 (dd, 1H); 8.59 (t, 1H); 8.16 (bs, 1H); 7.57-7.32 (m, 7H); 6.98 (dd, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.78 (d, 2H); 2.66 (s, 3H)
197 414 412 U5 3.20 -
198 414 - U5 3.28 -
199 416 414 L3 5.0 -
200 417 - L3 7.00 -
201 419 417 U5 2.80 -
202 419 417 L3 7.70 -
203 419 417 L3 7.40 -
204 419 417 L3 7.50 -
205 421 - U5 3.30 (CDCl 3, 300 MHz): 7.17 - 7.61 (7 H, m); 6.94 (1 H, dd); 6.29 (1 H, d); 5.12 (2 H, s); 4.51 - 4.77 (1 H, m); 2.89 - 3.13 (3 H, m), 2.80 (1 H, d); 2.68 (3 H, s); 2.39 - 2.62 (2 H, m); 2.08 - 2.37 (7 H, m); 1.81 - 1.97 (1 H, m); 1.13 - 1.38 (1 H, m)
206 421 419 U5 3.51 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.78 (1H, d); 7.48-7.31 (6H, m); 7.24 (1H, d); 6.98 (1H, dd); 5.13 (2H, s); 4.51 (4H, ddd); 3.99-3.94 (1H, m); 3.43 (1H, t); 2.69 (2H, m); 2.58 (3H, s); 1.99-1.91 (2H, m); 1.83-1.72 (2H, m); 1.57-1.46 (2H, m)。
207 421 419 U5 3.47 (DMSO d 6, 300 MHz): 7.80 (1H, d); 7.49-7.35 (6H, m); 7.26 (1H, d); 6.99 (1H, dd); 5.15 (2H, s); 4.50 (4H, ddd); 4.02-3.99 (1H, m); 3.46 (1H, t); 2.70 (2H, m); 2.52 (3H, s); 1.99-1.91 (2H, m); 1.83-1.72 (2H, m); 1.57-1.46 (2H, m)。
208 421 419 U5 3.11 -
209 421 419 U6 1.43 -
210 422 420 U5 3.89 (CDCl 3, 300 MHz): 7.21 - 7.64 (6 H, m); 7.13 (1 H, d); 6.84 - 7.02 (1 H, m); 5.51 - 5.74 (1 H, m); 5.11 (2 H, s); 3.77 - 4.09 (1 H, m); 2.67 (3 H, s); 2.1-2.2 (2 H, m); 1.93 (2 H, d); 1.75 (1 H, br. s.) 1.04 - 1.44 (12 H, m)
211 423 - U4 4.21 -
212 424 422 U5 3.60
213 429 - L3 6.80 (DMSO d 6, 300 MHz): 9.38 (dd, 1H); 8.86 (dd, 1H); 8.57 (d, 1H); 7.50-7.29 (m, 8H); 6.97 (dd, 1H); 5.54-5.43 (m, 1H); 5.15 (s, 2H); 2.65 (s, 3H); 1.66 (d, 3H)
214 428 - L3 8.70 -
215 429 L3 7.2 -
216 429 - L3 9 -
217 432 430 U5 3.29 -
218 432 430 U5 3.25 -
219 433 431 L4 2.3 -
220 434 432 U5 3.78 -
221 433 431 L3 9.10 -
222 434 432 U4 3.48 (DMSO d 6, 400 MHz): 8.04 - 8.26 (2 H, m); 7.19 - 7.57 (7 H, m); 6.82 - 7.05 (1 H, m); 5.14 (2 H, s); 4.55-4.65 (1 H, m); 4.26 - 4.39 (1 H, m); 4.03 (1 H, d); 3.69 (1 H, dd); 3.55 (1 H, dd); 3.45 (1 H, dd); 2.58 (3 H, s); 1.99 - 2.25 (1 H, m)
223 435 433 L3 7.50 -
224 436 434 U5 2.6 -
225 436 - L3 6.60 -
226 437 435 U5 3.42 -
227 437 435 U5 3.35 -
228 437 - L3 8.90 -
229 437 435 L3 7.30 -
230 443 441 U6 2.03 (CDCl 3, 300 MHz): 8.24 - 8.39 (2 H, m); 7.22 - 7.58 (6 H, m); 7.08 (1 H, d); 6.94 (1 H, d); 6.49 (1 H, t); 5.66 (1 H, d); 5.10 (2 H, s); 4.73 (2 H, d); 4.19 - 4.38 (1 H, m); 3.06 - 3.25 (2 H, m); 2.67 (3 H, s); 2.03 - 2.23 (2 H, m); 1.43-1.52 (2 H,m)
231 447 - U6 2.08 -
232 447 445 L3 7.90 -
233 447 445 L3 7.80 -
234 447 445 L3 8.10 -
235 448 446 U4 3.62 (DMSO d 6, 300 MHz): 8.16 (1 H, d); 7.28 - 7.56 (6 H, m); 7.24 (1 H, d); 6.97 (1 H, dd); 5.14 (2 H, s); 4.53 - 4.83 (1 H, m); 4.30 - 4.44 (1 H, m); 4.24 (1 H, d); 3.62 - 3.84 (2 H, m); 3.41 - 3.57 (1 H, m); 2.81 - 3.00 (4 H, m);2.69 (1H.s); 2.57 (4 H, s); 1.98 - 2.28 (1 H, m)
236 449 447 L3 8.30 -
237 450 448 L4 4.90 -
238 451 449 L3 8.90 -
239 451 449 L4 3.80 -
240 455 - U5 3.97 -
241 455 453 L3 9.20 -
242 457 455 U5 2.7 (300 MHz, DMSO-d 6) :  8.03 (1H, d); 7.98 (1H, d); 7.85 (2H, m); 7.67 (1H, t); 7.50 (1H, d); 7.26 (1H, d); 7.00 (1H, dd); 5.53 (2H, s); 3.86-3.71 (1H, m);3.32 (3H, s); 2.88-2.85 (2H, m); 2.57 (3H, s); 2.27 (3H, s); 2.22-2.15 (2H, m); 1.87-1.83 (2H, m); 1.66-1.57 (2H, m)。
243 460 458 L4 4.50 -
244 463 461 L3 8.30 -
245 463 - U5 2.8 (300 MHz, DMSO-d 6)  8.17 (d,, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 - 7.54 (m, 2H), 7.25 - 7.38 (m, 2H), 7.16 (d,  1H), 7.09 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.52 - 4.65 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.91 (br. s., 4H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.48 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.93 - 2.11 (m, 1H)。
246 465 - U6 2.21 -
247 - 463 L4 5.50 -
248 465 463 L4 4.80 -
249 - 463 L4 5.20 -
250 466 - U5 3.3 -
251 479 477 U6 2.14 -
252 479 477 U6 2.19 -
253 - 477 L4 5.40 -
254 - 481 U5 4.48 -
255 - Dia 1 483 - U6 2.36 -
255 - Dia 2 483 - U6 2.4 -
256 487 485 U6 1.8 -
257 - 485 U6 2.0 -
258 491 - U6 2.42 -
259 - 489 U6 2.22 -
260 493 - U4 1.5 -
261 394 - U5 3.2 -
262 - 493 U6 1.60 -
263 - 499 U6 2.35 -
264 505 503 U6 2.36 (CDCl 3, 300 MHz): 7.30 - 7.51 (m, 6H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.50 - 4.68 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 1.63 - 1.74 (m, 4H), 1.50 - 1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
265 508 506 U6 2.51 -
267 533 531 U6 2.7 -
Cpd [M+H] +(m/z) : 1 H NMR (δ ppm)
297 - En 1 412.1 (DMSO-d 6): 8.70 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.58-4.49 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.10-2.82 (m, 3H), 2.52 (m, 3H)。
298 - En 1 405.2 (MeOD，脂族-NH質子於H-NMR中未見到): 7.46-7.44 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.78-4.69 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.60 (s, 3H)。
299- En 1 401.2 (DMSO-d 6): 8.65 (d, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.62-4.54 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.02-2.71 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
300 - En 1 421.1 (DMSO-d 6): 8.24 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 3H), 2.59 (s, 3H)。
301 - En 1 412.1 (DMSO): 8.35 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.64-4.56 (m, 1H), 3.10-3.26 (m, 1H), 3.08-2.82 (m, 3H), 2.63 (s, 3H)。
302 - En 1 405.2 (MeOD): 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.75-4.66 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.85 (br s, 1H)。
303 - En 1 401.2 (DMSO-d 6): 8.13 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.69-4.57 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
304 - En 1 421.1 (DMSO-d 6): 8.29 (d, 1H), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.19 (dd, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.95-3.49 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.59 (s, 3H)。
305 - En 1 412.1 (DMSO-d 6): 8.36 (d, 1H), 7.58-7.52 (dd, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.67-4.57 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.07-2.84 (m, 3H), 2.65 (s, 3H)。
306 - En 1 405.2 (CDCl 3): 7.48-7.38 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.78-4.65 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.88 (br s, 1H)。
307 - En 1 401.2 (DMSO-d 6): 8.12 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.70-4.57 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
308 - En 1 410.1 (DMSO-d 6): 7.41-7.31 (m, 6H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.45 (q, 1H), 4.87 (t, 1H), 3.75-3.52 (m, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.13 (t, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.59 (d, 3H).
309 399.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (s, 1H), 7.59 (td, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.29-7.16 (m, 4H), 7.01 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.86 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 2.66 (s, 3H)。
310 386.1 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34 (s, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 5.20-5.17 (m, 3H), 4.66 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.77 (d, 2H), 2.60 (s, 3H)。
311 – En 1 427.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.18 (d, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H).
311 – En 2 427.0 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.18 (d, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H),  5.16 (s, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H)。
312 388.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.62-7.56 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H) 7.31 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (t, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
313 372.2 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.61-7.55 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H) 7.29-7.20 (m, 4H), 6.96 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.04 (t, 1H), 3.49 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
314 387.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.66-7.57 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.18 (brs, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)。
315 385.1 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H) 7.34 (brs, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.15 (brs, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。
316 424.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.68 - 3.66 (m, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.07 (brd, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 8H)。
317 426.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.39 - 7.30 (m, 6H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.89 - 6.86 (dd, 1H), 5.27 - 5.24 (m, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.86 (t, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 8H), 2.53 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 2H)。
318 385.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33-7.17 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。
319 372.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.98 (t, 1H), 3.51 (d, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)。
320 371.1 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.88 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.19-5.14 (m, 2H), 4.50-4.43 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (d, 3H)。
321 387.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.87 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.29 (td, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.67-6.93 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.00 (t, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.74 (t, 2H), 2.67 (s, 3H)。
322 397.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.26 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.87 (brs, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H)。
323 413 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.24 (s, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.12 (brs, 1H), 7.07 (brs, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H)。
324 384.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.90 (t, 1H), 3.65 (d, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H)。
325 370.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (s, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.78 (bs, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 0.80-0.71 (m, 4H)。
326 383.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.31 (s, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.19 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H)。
327 400.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.85 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.07 (t, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.72-3.56 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H). 2.10-2.03 (m, 1H)。
328 358.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.69-7.63 (m, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.15 (d, 3H)。
329 386.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.62-7.55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 5.58 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 2.63 (s, 3H)。
330 386.1 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.14 (d, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.56 (s, 3H)。
331 406.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 2H), 2.59 (s, 3H)。
332 474.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.02 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.65 - 7.68 (m,1H), 7.49 (d,1H), 7.50 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H),  5.52 (m, 2H), 4.86 (bs, 1H), 3.57 - 3.7 (m, 6H), 3.30 (s,3H), 2.61 (s, 2H),  2.16 (d, 2H), 1.59 - 1.65 (m, 2H)。
333 479.2 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.23 (d, 1H), 8.02 ( d, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 - 7.02 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.44 - 4.52 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.07 - 3.30 (m, 1H), 2.77 - 2.93 (m, 2H),  2.58 - 2.63 (s, 4 H), 2.47 (bs, 1H), 1.78 - 1.81 (m, 2H)。
334 413.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.78 (s, 1H), 7.59 (td, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 2H)。
335 Dia 1 417.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.53 (d, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 5.24 (t, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 2.60 (s, 3H)
335 Dia 2 417.1 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.53 (d, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 5.24 (t, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 2.60 (s, 3H)。
336 Dia 1 381.2 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (d, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 5.50 (q, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
336 Dia 2 381.2 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (d, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 5.50 (q, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.57 (d, 3H)。
337 369.1 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.61 (d, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.34  (m, 1H), 7.19 (bs, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.04 (bs, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.63 (s, 3H)。
338 401.1 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (bs, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (t, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
339 399.2 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.63 (d, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36 -  7.31 (m, 1H), 7.18 (s,1H) , 7.01 (d, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.01 (t, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
340 405.2 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (td, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.01 (t, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H),  3.79 - 3.71 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
341 394.2 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.91 (d, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.00 (t, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
342 401.2 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.62 (d, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.01 (t, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H),  3.78 - 3.72 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
343 – En 1 393.2 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.16 (s, 1H),  7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 5.50 (q, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 5H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.56 (d, 3H)。
345 – En 1 427.2 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.24 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.91 - 6.86 (m, 3H), 5.57 - 5.54 (m, 1H),  5.26 (bs, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 5H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H)。
346 – En 1 413.2 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.53 (d, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 3H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
347 – En 1 426.2 (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.54 - 7.36 (m, 5H), 7.33 - 7.27(m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.29 (s, 6H)。
於所有以上情況下，針對 En2收集之分析型LCMS及 1H NMR資料匹配針對 En1之資料。
對掌性分析資料
對掌性 SFC 分析
Cpd 管柱名稱 共溶劑 共溶劑[%] 流率[g/min] RT [min] 純度 [%]
Cpd 297 - En 1 CHIRALCEL OX-3 (4.6*150 mm) 3 μm 含0.5%DEA之MeOH 40 3 1.87 99.6
Cpd 297 - En 2 CHIRALCEL OX-3 (4.6*150 mm) 3 μm 含0.5%DEA之MeOH 40 3 3.60 99.2
Cpd 298 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm 含0.5%DEA之MeOH 40 3 9.24 99.9
Cpd 298 - En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm 含0.5%DEA之MeOH 40 3 3.71 99.7
Cpd 299 - En 1 CHIRALCEL OX-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 30 3 2.43 98.9
Cpd 299 - En 2 CHIRALCEL OX-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 30 3 4.66 98.1
Cpd 300 - En 1 CHIRACEL OD-H (250 mm x 4.6)，5 µm MeOH 25 3 7.55 98.4
Cpd 300 - En 2 CHIRACEL OD-H (250 mm x 4.6)，5 µm MeOH 25 3 4.43 98.6
Cpd 301 - En 1 CHIRALCEL OZ-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 1.68 96.7
Cpd 301 - En 2 CHIRALCEL OZ-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 3.14 95.8
Cpd 302 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm 含0.5%DEA之MeOH 30 3 4.45 99.8
Cpd 302 - En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm 含0.5%DEA之MeOH 30 3 1.86 99.9
Cpd 303 - En 1 CHIRALCEL OD-3(4.6*150 mm) 3 μm MeOH 30 3 1.90 94.5
Cpd 303 - En 2 CHIRALCEL OD-3(4.6*150 mm) 3 μm MeOH 30 3 1.32 97.7
Cpd 304 - En 1 CHIRACEL OD-H (250 mm x 4.6)，5 µm MeOH 25 3 11.03 98.7
Cpd 304 - En 2 CHIRACEL OD-H (250 mm x 4.6)，5 µm MeOH 25 3 5.46 97.5
Cpd 305 - En 1 CHIRALCEL OZ-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 2.37 96.6
Cpd 305 - En 2 CHIRALCEL OZ-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 6.83 99.6
Cpd 306 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm 含0.5%DEA之MeOH 40 4 1.38 99.5
Cpd 306 - En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm 含0.5%DEA之MeOH 40 4 5.48 99.9
Cpd 307 - En 1 CHIRALCEL OD-3(4.6*150 mm) 3 μm MeOH 30 3 2.84 96.7
Cpd 307 - En 2 CHIRALCEL OD-3(4.6*150 mm) 3 μm MeOH 30 3 1.61 96.0
Cpd 308 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm IPA 30 3 1.22 99.9
Cpd 308 - En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm IPA 30 3 1.94 99.5
Cpd 311 - En 1 CHIRALPAK IC-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 2.32 99.9
Cpd 311 - En 2 CHIRALPAK IC-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 3.19 99.8
Cpd 314 - En 1 Chiralpak IG-3 (4.6x150 mm)，3 µm MeOH 40 3 1.91 99.9
Cpd 314 - En 2 Chiralpak IG-3 (4.6x150 mm)，3 µm MeOH 40 3 3.09 99.8
Cpd 317 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm EtOH 40 3 1.94 99.9
Cpd 317 - En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm EtOH 40 3 2.83 99.5
Cpd 320 - En 1 Chiralpak IG-3 (4.6x150 mm)，3 µm 含0.5%DEA之MeOH 40 3 3.12 99.9
Cpd 320 - En 2 Chiralpak IG-3 (4.6x150 mm)，3 µm 含0.5%DEA之MeOH 40 3 7.14 99.9
Cpd 321 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 2.66 98.7
Cpd 321 - En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 3.59 97.5
Cpd 323 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 3.37 100.0
Cpd 323 - En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 4.84 99.9
Cpd 327 - En 1 CHIRALCEL OX-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 20 3 3.02 98.8
Cpd 327 - En 2 CHIRALCEL OX-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 20 3 4.11 97.8
Cpd 329 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 2.32 100.0
Cpd 329 - En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 5.53 100.0
Cpd 330 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 3.39 100.0
Cpd 330- En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 7.39 99.9
Cpd 331 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 1.48 100.0
Cpd 331 - En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 1.87 99.6
Cpd 333 - En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm 含0.5%DEA之MeOH 40 3 2.45 99.8
Cpd 333 - En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm 含0.5%DEA之MeOH 40 3 4.09 99.9
Cpd 334 - En 1 CHIRALPAK IE-3(4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 4 4.48 99.7
Cpd 334 - En 2 CHIRALPAK IE-3(4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 4 6.91 99.7
Cpd 335 - Dia 1 CHIRALCEL OX-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 1.80 99.4
Cpd 335 - Dia 2 CHIRALCEL OX-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 2.88 99.4
Cpd 336 - Dia 1 CHIRALCEL OX-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 15 3 2.63 99.8
Cpd 336 - Dia 2 CHIRALCEL OX-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 15 3 3.18 99.1
Cpd 343 – En 1 CHIRALCEL OJ-3 (4.6*150mm) 3μm MeOH 40 3 1.62 99.97
Cpd 343 – En 2 CHIRALCEL OJ-3 (4.6*150 mm)3 μm MeOH 40 3 2.94 98.79
Cpd 345 – En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 1.83 99.74
Cpd 345 – En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 3.20 99.73
Cpd 346 – En 1 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 2.53 99.25
Cpd 346 – En 2 CHIRALPAK AD-3 (4.6*150 mm) 3 μm MeOH 40 3 6.00 99.89
Cpd 347 – En 1 CHIRALPAK IG (4.6*150 mm) 5 μm 含0.5%DEA之MeOH 40 3 2.46 99.89
Cpd 347 – En 2 CHIRALPAK IG (4.6*150 mm) 5 μm 含0.5%DEA之MeOH 40 3 5.58 99.75
B部分 監測驅動 Ca 2+ 吸收之 TRPM3 離子通道
為監測小鼠TRPM3α2 (mTRPM3)離子通道由本發明化合物之抑制，使用使用mTRPM3alpha2或hTRPM3過度表現細胞系之細胞體系(內翻式(flip-in)HEK293)。將TRPM3通道用硫酸孕烯醇酮(PS) (50 µM)刺激/打開，其導致Ca 2+流入。
針對mTRPM3，利用鈣響應染料Fluor-4 AM酯(Invitrogen)量測細胞內Ca 2+。培養細胞直至80至90%之合流，用Versene (Invitrogen)洗滌及藉由用0.05%胰蛋白酶(Invitrogen)短暫培育自表面分離。藉由添加完全細胞培養基(DMEM，glutamax，10%FCS，NEAA，Pen-Strep)停止胰蛋白酶化過程。收集細胞及在RT下，再懸浮於不含鈣之Krebs緩衝液中。
在細胞接種(±2000個細胞/孔至黑色384孔板(Greiner))之前，於檢定板中添加經稀釋之化合物，連同溶解於含鈣之Krebs緩衝液中之PS。此導致2.4 mM Ca 2+檢定溶液。於細胞添加後，直接在Envision熒光閱讀器(Perkin Elmer)上藉由485 nM之激發及535 nM之發射讀取板。
與未經PS刺激之對照相比，相對於用PS (50 µM)及媒劑刺激之情況計算通道抑制。本發明化合物抑制此活性之能力以以下測定：抑制%= [1-((針對存在測試化合物之樣品測定之RFU –針對具有陽性對照抑制劑之樣品測定之RFU)除以(在存在媒劑下測定之RFU –針對具有陽性對照抑制劑之樣品測定之RFU))] * 100。
所測試之實例化合物之活性述於下表中。活性範圍A、B及C係指如下Fluo-4 AM檢定中之IC 50值：「A」：IC 50＜1 µM；「B」：1 µM ≤ IC 50≤20 µM及「C」：IC 50＞ 20 µM
CPD 代碼 IC 50 CPD 代碼 IC 50 CPD 代碼 IC 50 CPD 代碼 IC 50
Cpd 001 B Cpd 089 B Cpd 170 B Cpd 252 B
Cpd 002 A Cpd 090 A Cpd 171 A Cpd 253 C
Cpd 003 A Cpd 091 B Cpd 172 A Cpd 255 - Dia 1 A
Cpd 004 B Cpd 092 A Cpd 173 A Cpd 256 B
Cpd 005 A Cpd 093 A Cpd 174 B Cpd 257 B
Cpd 006 B Cpd 094 A Cpd 175 A Cpd 258 A
Cpd 008 A Cpd 095 A Cpd 176 A Cpd 259 B
Cpd 009 B Cpd 096 A Cpd 177 B Cpd 260 B
Cpd 010 B Cpd 097 A Cpd 178 B Cpd 261 C
Cpd 011 B Cpd 098 C Cpd 179 B Cpd 262 B
Cpd 012 A Cpd 099 B Cpd 180 A Cpd 263 A
Cpd 013 B Cpd 100 B Cpd 181 A Cpd 265 C
Cpd 014 B Cpd 101 B Cpd 182 A Cpd 267 C
Cpd 015 B Cpd 102 B Cpd 183 A Cpd 297 - En 1 A
Cpd 016 B Cpd 103 B Cpd 184 A Cpd 297 - En 2 B
Cpd 017 B Cpd 104 A Cpd 185 A Cpd 298 - En 1 A
Cpd 018 B Cpd 105 A Cpd 186 A Cpd 298 - En 2 B
Cpd 020 B Cpd 106 C Cpd 187 A Cpd 299 - En 1 A
Cpd 021 B Cpd 107 A Cpd 188 B Cpd 299 - En 2 A
Cpd 022 B Cpd 108 B Cpd 189 B Cpd 300 - En 1 B
Cpd 023 C Cpd 109 A Cpd 190 C Cpd 300 - En 2 C
Cpd 024 A Cpd 110 B Cpd 191 A Cpd 301 - En 1 C
Cpd 025 B Cpd 111 B Cpd 192 B Cpd 301 - En 2 C
Cpd 026 C Cpd 112 A Cpd 193 B Cpd 302 - En 1 A
Cpd 027 C Cpd 113 A Cpd 194 B Cpd 302 - En 2 A
Cpd 028 C Cpd 114 A Cpd 195 C Cpd 303 - En 1 B
Cpd 029 C Cpd 115 A Cpd 196 B Cpd 303 - En 2 C
Cpd 035 A Cpd 116 A Cpd 197 A Cpd 304 - En 1 B
Cpd 036 A Cpd 117 A Cpd 198 A Cpd 304 - En 2 C
Cpd 037 C Cpd 118 C Cpd 199 A Cpd 305 - En 1 C
Cpd 038 B Cpd 119 A Cpd 200 C Cpd 305 - En 2 C
Cpd 039 B Cpd 120 B Cpd 201 A Cpd 306 - En 1 A
Cpd 040 B Cpd 121 B Cpd 202 B Cpd 306 - En 2 B
Cpd 041 A Cpd 122 B Cpd 203 A Cpd 307 - En 1 B
Cpd 042 C Cpd 123 A Cpd 204 A Cpd 307 - En 2 C
Cpd 043 A Cpd 124 A Cpd 205 B Cpd 308 - En 1 A
Cpd 044 B Cpd 125 A Cpd 206 B Cpd 308 - En 2 A
Cpd 045 A Cpd 126 A Cpd 207 A Cpd 309 A
Cpd 046 A Cpd 127 A Cpd 208 B Cpd 310 A
Cpd 047 C Cpd 128 A Cpd 209 B Cpd 311 - En 1 A
Cpd 048 A Cpd 129 A Cpd 210 B Cpd 311 - En 2 A
Cpd 049 A Cpd 130 - Dia 1 A Cpd 211 A Cpd 312 A
Cpd 050 C Cpd 130 - Dia 2 A Cpd 212 A Cpd 313 A
Cpd 051 A Cpd 131 A Cpd 214 B Cpd 314 - En 1 A
Cpd 052 A Cpd 132 A Cpd 215 A Cpd 314 - En 2 A
Cpd 053 A Cpd 133 A Cpd 216 B Cpd 315 A
Cpd 054 A Cpd 134 C Cpd 217 A Cpd 316 A
Cpd 055 B Cpd 135 A Cpd 218 A Cpd 317 - En 1 A
Cpd 056 B Cpd 136 A Cpd 219 A Cpd 317 - En 2 B
Cpd 057 A Cpd 137 A Cpd 220 A Cpd 318 B
Cpd 058 A Cpd 138 B Cpd 221 C Cpd 319 B
Cpd 059 A Cpd 139 B Cpd 222 B Cpd 320 - En 1 A
Cpd 060 A Cpd 140 A Cpd 223 B Cpd 320 - En 2 A
Cpd 061 A Cpd 141 A Cpd 224 C Cpd 321 - En 1 B
Cpd 062 C Cpd 142 A Cpd 225 B Cpd 321 - En 2 A
Cpd 063 B Cpd 143 A Cpd 226 A Cpd 322 A
Cpd 064 A Cpd 144 A Cpd 227 A Cpd 323 - En 1 A
Cpd 065 B Cpd 144 - Dia 1 A Cpd 228 B Cpd 323 - En 2 A
Cpd 066 A Cpd 144 - Dia 2 A Cpd 229 B Cpd 324 A
Cpd 067 B Cpd 145 B Cpd 230 A Cpd 325 A
Cpd 068 B Cpd 146 B Cpd 231 A Cpd 326 A
Cpd 069 A Cpd 147 A Cpd 232 B Cpd 327 - En 1 A
Cpd 070 A Cpd 148 A Cpd 233 B Cpd 327 - En 2 A
Cpd 071 A Cpd 149 C Cpd 234 B Cpd 328 - En 1 A
Cpd 072 C Cpd 150 C Cpd 235 B Cpd 328 - En 2 A
Cpd 073 C Cpd 151 A Cpd 236 C Cpd 329 - En 1 A
Cpd 074 A Cpd 152 B Cpd 237 C Cpd 329 - En 2 A
Cpd 075 A Cpd 153 A Cpd 238 C Cpd 330 - En 1 A
Cpd 076 A Cpd 154 B Cpd 239 B Cpd 330- En 2 A
Cpd 077 B Cpd 155 A Cpd 240 A Cpd 331 - En 1 C
Cpd 078 A Cpd 156 B Cpd 241 B Cpd 331 - En 2 A
Cpd 079 A Cpd 157 C Cpd 242 C Cpd 332 B
Cpd 080 A Cpd 158 A Cpd 243 C Cpd 333 - En 1 B
Cpd 081 B Cpd 159 B Cpd 244 B Cpd 333 - En 2 A
Cpd 082 A Cpd 163 B Cpd 245 C Cpd 334 - En 1 A
Cpd 083 A Cpd 164 A Cpd 246 B Cpd 334 - En 2 A
Cpd 084 A Cpd 165 B Cpd 247 C Cpd 335 - Dia 1 A
Cpd 085 A Cpd 166 A Cpd 248 C Cpd 335 - Dia 2 A
Cpd 086 A Cpd 167 A Cpd 249 B Cpd 336 - Dia 1 A
Cpd 087 A Cpd 168 B Cpd 250 C Cpd 336 - Dia 2 A
Cpd 088 A Cpd 169 B Cpd 251 A Cpd 337 A
Cpd 338 A Cpd 339 A Cpd 340 A Cpd 342 A
Cpd 343 – En 1 A Cpd 343 – En 2 A Cpd 344    Cpd 345 – En 1 A
Cpd 345 – En 2 A Cpd 346 – En 1 A Cpd 346 – En 2 A Cpd 347 – En 1 B
Cpd 347 – En 2 A                  
Figure 110143802-A0101-11-0002-1

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物、其立體異構形式、生理上可接受之鹽、溶劑化物及/或多晶型物
    Figure 03_image003
    (I) 其中 R 1 表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、- R W 、-O R W 、-OC(=O) R W 、-N R WR X 、-N R W C(=O) R X 、-S R W 、-S(=O) R W 、-S(=O) 2 R W 、-C(=O) R W 、-C(=O)O R W 或-C(=O)N R WR X ； Q表示-N R 3R 4 ； R 3 表示-OH或- R Y ； R 4 表示- R Y 或-S(=O) 2 R Y ； 或 R 3 及 R 4 一起形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之飽和或不飽和、未經取代或經單取代或多取代之4、5、6、7或8員雜環； T表示-O-且 U表示-C R 5R 5' -；或 T表示-C R 5R 5' -且 U表示-O-； R 5 及 R 5' 彼此獨立地表示- R Y ； 或，限制條件為 T表示-O-且 U表示-C R 5R 5' -，或者 R 5 及 R 9 一起形成飽和或不飽和、未經取代或經單取代或多取代之4至8員碳環；或含有選自N、O及S之1至3個雜原子之飽和或不飽和之未經取代或經單取代或多取代之4至8員雜環； R 6 、 R 7 及 R 8 彼此獨立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO 2、-SF 5、- R W 、-O R W 、-OC(=O) R W 、-N R WR X 、-N R W C(=O) R X 、-S R W 、-S(=O) R W 、-S(=O) 2 R W 、-C(=O) R W 、-C(=O)O R W 或-C(=O)N R WR X ； R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO、-NO 2、=O、=S、-SF 5、- R Y 、-O R Y 、-OC(=O) R Y 、-N R YR Z 、-N R Y C(=O) R Z 、-S R Y 、-S(=O) R Y 、-S(=O) 2 R Y 、-C(=O) R Y 、-C(=O)O R Y 或-C(=O)N R YR Z ； 其中 R W 及 R X 於各情況下彼此獨立地表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； R Y 及 R Z 於各情況下彼此獨立地表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基；其中該6至14員芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基；其中該5至14員雜芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 且其中「經單取代或多取代」於各情況下獨立地意指經一或多個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C 1-6-烷基、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-OH、-C(=O)-OC 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-OC 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)-NH 2、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C(=O)-NH(OH)、-C 1-6-伸烷基-C(=O)-NH(OH)、-OH、-C 1-6-伸烷基-OH、=O、、-OCF 3、-OCF 2H、-OCFH 2、-OCF 2Cl、-OCFCl 2、-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-伸烷基-NH 2、-O-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-O-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-C 1-6-烷基、-O-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-O-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-O-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-O-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-O-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-O-S(=O) 2-NH 2、-O-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-O-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-O-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-O-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-NH 2、-NO、-NO 2、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-C 1-6-烷基、-NH-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-NH-C(=O)-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-NH 2、-NH-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-NH-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH 2、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-NH(C 1-6-烷基)、-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C(=O)-N(C 1-6-烷基) 2、-NH-S(=O) 2OH、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2OH、-NH-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-NH-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-NH-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-NH 2、-NH-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-NH-S(=O) 2N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH-S(=O) 2N(C 1-6-烷基) 2、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-OH、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-OH、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH 2、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-SH、=S、-SF 5、-SCF 3、-SCF 2H、-SCFH 2、-S-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S-C 1-6-烷基、-S(=O)-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S(=O)-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-OH、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-OH、-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-O-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-NH 2、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-NH(C 1-6-烷基)、-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-S(=O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、3至14員環烷基、-C 1-6-伸烷基-(3至14員環烷基)、3至14員雜環烷基、-C 1-6-伸烷基-(3至14員雜環烷基)、-苯基、-C 1-6-伸烷基-苯基、5至14員雜芳基、-C 1-6-伸烷基-(5至14員雜芳基)、-O-(3至14員環烷基)、-O-(3至14員雜環烷基)、-O-苯基、-O-(5至14員雜芳基)、-C(=O)-(3至14員環烷基)、-C(=O)-(3至14員雜環烷基)、-C(=O)-苯基、-C(=O)-(5至14員雜芳基)、-S(=O) 2-(3至14員環烷基)、-S(=O) 2-(3至14員雜環烷基)、-S(=O) 2-苯基、-S(=O) 2-(5至14員雜芳基)。
  2. 如請求項1中所定義之式(I)化合物、其立體異構形式、生理上可接受之鹽、溶劑化物及/或多晶型物，其中 R 3 表示-H； R 4 表示 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員雜環烷基；其中該3至14員雜環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代； 未經取代、經單取代或多取代之6至14員芳基；其中該6至14員芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；或 未經取代、經單取代或多取代之5至14員雜芳基；其中該5至14員雜芳基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代；且 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H。
  3. 如請求項1及2中所定義之式(I)化合物、其立體異構形式、生理上可接受之鹽、溶劑化物及/或多晶型物，其中 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 中之至少一者不表示-H；且 限制條件為不包括下列化合物：
    Figure 03_image059
    。
  4. 如請求項1至3中任一項中所定義之式(I)化合物、其立體異構形式、生理上可接受之鹽、溶劑化物及/或多晶型物，其中 R 6 、 R 7 及 R 8 中之至少一者不表示-H；且 限制條件為不包括下列化合物：
    Figure 03_image191
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 T表示-O-且 U表示-C R 5R 5' -。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中 R 1 表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)C 1-6-烷基、-C(=O)OC 1-6-烷基、-C(=O)NHC 1-6-烷基、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O)-C 1-6-烷基、-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-O-C 1-6-烷基、未經取代之-環丙基、未經取代之環丁基、未經取代之環戊基或未經取代之環己基。
  7. 如請求項1及3至6中任一項之化合物，其中 R 3 表示-H、-OH、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH(C 1-6-烷基)、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-CF 3、-CF 2H、-CFH 2、-CF 2Cl、-CFCl 2、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-CF 2H、-C 1-6-伸烷基-CFH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3或-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基)-C 1-6-伸烷基-CF 3。
  8. 如請求項1及3至7中任一項之化合物，其中 R 4 表示 -H； 飽和之未經取代、經-F單取代或多取代之-S(=O) 2C 1-6-烷基； 飽和之未經取代之-S(=O) 2(3至14員環烷基)； 飽和之未經取代、經取代基單取代或二取代之-C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-OH、=O、-OC 1-6-烷基、-NH 2、-NHC 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)-NH-C 1-3-烷基、-C(=O)-N(C 1-3-烷基) 2或未經取代之-苯基； 3至14員環烷基或-C 1-6-伸烷基-(3至14員環烷基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該3至14員環烷基係飽和未經取代、經取代基單取代或二取代，該等取代基彼此獨立地選自由-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NH-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-OH、-OC 1-6-烷基、-NH 2、-N(C 1-6-烷基) 2、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基組成之群； 3至14員雜環烷基或-C 1-6-伸烷基-(3至14員雜環烷基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該3至14員雜環烷基於各情況下選自氮雜環丁烷、1,4-氧氮雜環庚烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氧雜環丁烷、嗎啉、哌嗪、六氫環戊并[c]吡咯、八氫環戊并[c]吡咯、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、
    Figure 110143802-A0304-1
    啶、六氫-1H-吡咯嗪、2-氧雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、1,1-二氧雜硫雜環己烷，於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-F、-OH、=O、、-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、-NH 2、-N(C 1-6-烷基) 2、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-C(=O)-C 1-6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-伸烷基-CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6-烷基)、-S(=O) 2C 1-6-烷基、氧雜環丁烷基、嘧啶基、-C 1-6-伸烷基-苯基； 未經取代之-苯基； 5至14員雜芳基或-C 1-6-伸烷基-(5至14員雜芳基)，其中-C 1-6-伸烷基-未經取代或經-OH單取代，其中該5至14員雜芳基於各情況下選自由吡啶、嗒嗪、吡嗪、吡唑、異噁唑、三唑及[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶組成之群，於各情況下未經取代，經彼此獨立地選自由-C 1-6-烷基、-OH組成之群之取代基單取代或二取代。
  9. 如請求項1及3至6中任一項之化合物，其中 R 3 及 R 4 一起形成選自由吡咯啶、哌啶、嗎啉及哌嗪組成之群之雜環，於各情況下未經取代，經取代基單取代或多取代，該等取代基彼此獨立地選自由以下組成之群：-C 1-6-烷基、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)NH-C 1-6-烷基、-C(=O)N(C 1-6-烷基) 2、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、未經取代之-吡啶基、及未經取代或經-C 1-6-烷基單取代之1,2,4-噁二唑。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中 R 5 及 R 5' 彼此獨立地表示 -H； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之-C 1-C 6-雜烷基； 飽和或不飽和之未經取代、經單取代或多取代之3至14員環烷基；其中該3至14員環烷基視情況透過-C 1-C 6-伸烷基-或-C 1-C 6-伸雜烷基-連接，於各情況下飽和或不飽和，未經取代、經單取代或多取代。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中 R 6 、 R 7 及 R 8 彼此獨立地表示 -H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-SF 5、-CN、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2， -C 1-6-烷基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F， -O-C 1-6-烷基、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F， 未經取代或經一或多個取代基取代之-NHC 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2； 未經取代或經一或多個取代基取代之-N(C 1-6-烷基) 2，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2； 未經取代或經一或多個取代基取代之-C(=O)OC 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2； 未經取代或經一或多個取代基取代之-OC(=O)C 1-6-烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2；或 未經取代或經一或多個取代基取代之-C 1-6-雜烷基，該等取代基彼此獨立地選自-OH、=O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、=S、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、SF 5、-NO 2、-C(=O)OH、-NH 2及-C(=O)NH 2。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中 R 9 、 R 10 、 R 11 、 R 12 及 R 13 彼此獨立地表示-H、-F、-Cl、-CN、-OH、=O、-C 1-6-烷基、-CHF 2、-CF 3、-C 1-6-伸烷基-NH 2、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)O-C 1-6-烷基、-C 1-6-伸烷基-OH、-C 1-6-伸烷基-NHC(=O)-O-C 1-6-烷基、-C(=O)O-C 1-6-烷基、-N(C 1-6-烷基) 2、-OC 1-6-烷基、-OCF 3、-O-C 1-6-伸烷基-N(C 1-6-烷基) 2、-S(=O) 2-C 1-6-烷基、-氮雜環丁烷、-C 1-6-伸烷基-O-四氫哌喃、或經-C 1-6-烷基取代之-哌嗪。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其選自由以下組成之群： Cpd 001  5-(苄氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 002  5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 003  2-甲基-5-((2-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 004  2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 005  2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 006  2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 007  5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 008  5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 009  5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 010  5-((2-氰基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 011  5-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 012  5-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 013  5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 014  5-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 015  2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 016  5-((4-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 017  5-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 018  5-((2-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 019  5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 020  5-((3-氟苄基)氧基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 021  5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 022  5-((2-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 023  5-(苄氧基)-2-環戊基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 024  2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 025  2-甲基-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 026  2-甲基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 027  5-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 028  2-甲基-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 029  5-(苄氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯 Cpd 030  2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯 Cpd 031  5-((2-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯 Cpd 032  5-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯 Cpd 033  5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯 Cpd 034  5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸 Cpd 035  5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 036  5-(苄氧基)-N-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 037  5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 038  5-(苄氧基)-N-乙基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 039  5-(苄氧基)-N-環丙基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 040  5-(苄氧基)-2-甲基-N-丙基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 041  5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 042  N-(氮雜環丁烷-3-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 043  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 044  5-(苄氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 045  5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 046  5-(苄氧基)-N-環戊基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 047  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(哌啶-1-基)甲酮 Cpd 048  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 049  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 050  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(N-嗎啉基)甲酮 Cpd 051  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 052  5-(苄氧基)-N-(3-羥基環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 053  5-(苄氧基)-N-(反式-3-羥基環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 054  5-(苄氧基)-N-(順式-3-羥基環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 055  5-(苄氧基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 056  5-(苄氧基)-N-(3-甲氧基丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 057  5-(苄氧基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 058  5-(苄氧基)-2-甲基-N-苯基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 059  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 060  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 061  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 062  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(嗒嗪-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 063  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(甲基磺醯基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 064  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 065  5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-N,N,2-三甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 066  5-(苄氧基)-N-環己基-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 067  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮 Cpd 068  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 069  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 070  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 071  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 072  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 Cpd 073  (4-胺基哌啶-1-基)(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲酮 Cpd 074  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 075  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 076  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 077  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 078  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 079  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 080  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 081  5-(苄氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 082  N-(1-(胺基甲基)環丁基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 083  (S)-2-甲基-5-((2-甲基苄基)氧基)-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 084  (S)-2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 085  (S)-2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 086  5-(苄氧基)-N-(3-羥基環戊基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 087  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 088  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 089  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 090  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 091  5-(苄氧基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 092  5-(苄氧基)-N-(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 093  外消旋-5-(苄氧基)-N-(反式-4-氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 094  外消旋-5-(苄氧基)-N-(順式-4-氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 095  (S)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 096  (S)-5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 097  (S)-5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 098  N-苄基-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 099  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 100  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 101  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 102  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 103  (S)-5-((4-氰基苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 104  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 105  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 106  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(4-甲基環己基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 107  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 108  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 109  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 110  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 111  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(6-側氧基哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 112  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 113  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 114  外消旋-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(反式-2-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 115  外消旋-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(順式-2-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 116  N-(順式-4-胺基環己基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 117  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 118  (R)-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)甲酮 Cpd 119  N-(氮雜環庚烷-4-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 120  N-(反式-4-胺基環己基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 121  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 122  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 123  5-(苄氧基)-N-(4-羥基環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 124  5-(苄氧基)-N-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 125  5-(苄氧基)-N-(順式-4-羥基環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 126  5-(苄氧基)-N-((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 127  (S)-5-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 128  5-(苄氧基)-N-((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 129  5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 130  5-(苄氧基)-N-(4-氟哌啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 131  5-(苄氧基)-N-(3-氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 132  5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 133  5-(苄氧基)-N-(環丙基磺醯基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 134  5-(苄氧基)-2-甲基-N-苯乙基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 135  (S)-5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 136  (S)-5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 137  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 138  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 139  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 140  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(反式-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 141  5-(苄氧基)-N-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 142  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(
    Figure 110143802-A0304-1
    啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 143  5-(苄氧基)-N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 144  5-(苄氧基)-N-(六氫-1H-吡咯嗪-1-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 145  (S)-N-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 146  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 147  5-(苄氧基)-N-(1-乙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 148  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 149  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-乙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲酮 Cpd 150  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(3-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲酮 Cpd 151  5-(苄氧基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 152  (S)-5-(苄氧基)-N-((1-乙基吡咯啶-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 153  (R)-5-(苄氧基)-N-((1-乙基吡咯啶-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 154  2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 155  5-(苄氧基)-N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 156  5-(苄氧基)-N,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 157  5-((3-(胺基甲基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 158  (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲醯胺 Cpd 159  5-(苄氧基)-N-(4-甲氧基環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 160  (2S,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸 Cpd 161  (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸 Cpd 162  (2R,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸 Cpd 163  (2R,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸 Cpd 164  5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 165  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 166  5-(苄氧基)-N-(3,3-雙(羥甲基)環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 167  5-(苄氧基)-N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 168  5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 169  N-(環丙基磺醯基)-2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 170  N-(環丙基磺醯基)-2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 171  5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 172  5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 173  5-(苄氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 174  5-(苄氧基)-N-(2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 175  N-(環丙基磺醯基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 176  N-(環丙基磺醯基)-5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 177  N-(環丙基磺醯基)-5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 178  5-(苄氧基)-N-(2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 179  5-(苄氧基)-N-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 180  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 181  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 182  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 183  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 184  5-(苄氧基)-N-((1R,3s,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 185  5-(苄氧基)-N-(1-異丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 186  5-(苄氧基)-N-(4-(二甲胺基)環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 187  5-(苄氧基)-N-((1-(二甲胺基)環戊基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 188  (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺 Cpd 189  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 190  5-((4-(胺基甲基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 191  (2S,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸甲酯 Cpd 192  5-((2-(羥甲基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 193  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸 Cpd 194  2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 195  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((三氟甲基)磺醯基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 196  N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基甲基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 197  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 198  5-(苄氧基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 199  N-(環丙基磺醯基)-5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 200  5-(苄氧基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 201  N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 202  (S)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 203  (S)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 204  (S)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 205  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((7S,8aS)-2-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 206  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 207  (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 208  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 209  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 210  5-(苄氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 211  5-((2,3-二氟苄基)氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 212  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯 Cpd 213  N-(1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)乙基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 214  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮 Cpd 215  (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 216  5-(苄氧基)-N-(2-(二甲胺基)-2-苯乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 217  5-((2,3-二氟苄基)氧基)-N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 218  5-((2,6-二氟苄基)氧基)-N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 219  2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 220  外消旋-2-甲基-N-((R)-吡咯啶-3-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 221  5-(苄氧基)-2-環戊基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 222  5-(苄氧基)-N-((7S,8aS)-1,4-二側氧基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 223  (S)-2-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 224  5-(3-(二甲胺基)-1-苯基丙氧基)-2-甲基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 225  5-(苄氧基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 226  5-((2,6-二氟苄基)氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 227  5-((2,3-二氟苄基)氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 228  3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 Cpd 229  5-(苄氧基)-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 230  5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 231  外消旋-2-甲基-N-((R)-吡咯啶-3-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)丙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 232  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 233  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 234  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 235  5-(苄氧基)-2-甲基-N-((7S,8aS)-2-甲基-1,4-二側氧基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 236  1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羰基)-N-異丁基哌啶-3-甲醯胺 Cpd 237  1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羰基)哌啶-4-甲酸第三丁酯 Cpd 238  (R)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 239 (S)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 240  N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 241  5-(苄氧基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 242  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 243  (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(3-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮 Cpd 244  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 245  2-甲基-5-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 246  ((1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)環丁基)甲基)胺基甲酸第三丁酯 Cpd 247  3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 248  (1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羰基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯 Cpd 249  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 250  5-((2-(2-(二甲胺基)乙氧基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 251  反式-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 252  順式-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 253  4-((5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 254 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 255  3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 256  (S)-3-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 257 (S)-3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 258 (1R,3s,5S)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯 Cpd 259  反式-5-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)六氫­環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯 Cpd 260  2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 261  (3-(((2-甲基-3-((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲醯基)苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)苄基)胺基甲酸第三丁酯 Cpd 262 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 263  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 264  2-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯 Cpd 265  (1R,5S,7r)-7-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯 Cpd 266  4-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 267  外消旋-(3R)-3-(2-甲基-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 268 4-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 269 3-((5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 270  2-((5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 271  反式-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 272  順式-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 273  (順式-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯 Cpd 274  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯 Cpd 275 (2R,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 276  4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 277 (1R,5R)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯 Cpd 278  (2S,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁酯) 2-甲酯 Cpd 279  3,3-二氟-4-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 280  (R)-3-(2-甲基-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 281  3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 282  (R)-3-(2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 283 (R)-3-(2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 284  外消旋-(R)-3-(2-甲基-5-((2-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 285  (R)-3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 286  (R)-3-(5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 287 (R)-3-(5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 288 (R)-3-(5-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 289  (1R,3r,5S)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯 Cpd 290  (R)-3-(2-甲基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 291 (R)-3-(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 292 (R)-3-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 293  (R)-3-(5-((4-氰基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 294  外消旋-(3R)-3-(2-甲基-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)丙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 295  (4-(((2-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)苄基)胺基甲酸第三丁酯 Cpd 296  4-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 Cpd 297  5-(苄氧基)-4-氰基-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 298  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 299  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 300  5-(苄氧基)-6-氯-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 301  5-(苄氧基)-6-氰基-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 302  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 303  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 304  5-(苄氧基)-7-氯-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 305  5-(苄氧基)-7-氰基-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 306  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 307  5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 308  N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 309  N-(3-胺甲醯基氧雜環丁烷-3-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 310  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 311  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 312  N-(1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 313  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 314  N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 315  N-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 316  N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-5-((2-苯基丙-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 317  5-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 318  N-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 319  5-((2-氟苯氧基)甲基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 320  N-(1-胺基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 321  N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 322  N-(1-胺甲醯基環丁基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 323  N-(3-胺甲醯基四氫呋喃-3-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 324  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-(羥甲基)環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 325  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-(羥甲基)環丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 326  N-(1-胺甲醯基環丙基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 327  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 328  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-羥基丙-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 329  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(順式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 330  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 331  N-(4,4-二氟四氫呋喃-3-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 332  N-(4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-5-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 333  N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 334  5-((2-氟苄基)氧基)-N-(3-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 335  N-((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(1-(2-氟苯基)-2-羥基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 336  N-((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 337  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 338  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 339  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 340  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 341  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氰基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 342  (S)-N-(1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-((2-氟-4-甲基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 343  N-(1-胺甲醯基環丁基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 344  5-(苄氧基)-N-(1-胺甲醯基環丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 345  N-(1-胺甲醯基環丁基)-5-(1-(2-氟苯基)-2-羥基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 346  N-((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 Cpd 347  N-((S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)-5-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺 及其生理上可接受之鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物或如請求項14之醫藥組合物，其用於治療疼痛。
  16. 如請求項15之用於治療疼痛之化合物或醫藥組合物，其中該疼痛選自傷害感受性疼痛、發炎性疼痛及神經病變性疼痛；較佳地手術後疼痛。
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