CN116761796A - 用于治疗trpm3介导的病症的芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗TRPM3介导的病症，更具体地是选自疼痛和炎性超敏反应的病症的化合物。本发明还涉及一种用于预防或治疗所述TRPM3介导的病症的方法。

Description

用于治疗TRPM3介导的病症的芳基衍生物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗TRPM3介导的病症，更具体地是选自疼痛和炎性超敏反应的病症的化合物。本发明还涉及一种用于预防或治疗所述TRPM3介导的病症的方法。
背景技术
TRP超家族由具有六个跨膜结构域(6TM)的蛋白质组成，这些蛋白质以同源或异源四聚体的形式组装形成阳离子可渗透的离子通道。TRP这个名称源自果蝇trp(瞬时受体电位)突变体，其特征在于果蝇光感受器在对持续光的反应中具有瞬时受体电位。在过去的15年中，已经在酵母、蠕虫、昆虫、鱼类和哺乳动物中鉴定了trp相关通道，包括人类中的27个TRP。基于序列同源性，TRP通道可以分为七个亚家族：TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP、TRPML和TRPN。
TRP超家族的成员可能在所有哺乳动物器官和细胞类型中表达，并且近年来在理解它们的生理作用方面取得了很大进展。某些TRP通道的特制选择性使得它们能够在Ca2+、Mg2+和痕量金属离子的细胞摄取和/或经上皮转运中起关键作用。此外，TRP通道对广泛的化学和物理刺激的敏感性允许它们能够作为专用的生物传感器，参与从视觉到味觉和触觉的过程。特别地，TRP超家族的几个成员对温度表现出非常高的敏感性。这些所谓的热TRP在感觉神经元和/或皮肤角质形成细胞中高度表达，其中它们充当用于检测无害和有害(疼痛)温度的初级热传感器。
越来越清楚的是，TRP通道功能障碍直接涉及各种遗传性和获得性疾病的病因。实际上，TRP通道基因中的功能丧失和功能获得突变已被鉴定为遗传性疾病的直接原因，包括短血症、伴有继发性低钙血症的低镁血症、多囊肾病、IV型粘多糖症和家族性局灶节段性肾小球硬化症。此外，TRP通道功能/功能障碍已直接与广泛范围的病理学病状关联，包括慢性疼痛、高血压、癌症和神经退行性病症。
TRPM3(瞬时受体电位M型3)代表有前景的药理学靶点。TRPM3在来自背根和三叉神经节的小直径感觉神经元的大亚集中表达，并且参与热传感。神经类固醇孕烯醇酮硫酸盐是已知的TRPM3有效活化剂(Wagner等人，2008)。神经类固醇孕烯醇酮硫酸盐在野生型小鼠中引起疼痛，但在敲除TRPM3小鼠中不引起疼痛。最近还表明，在TRPM3敲除小鼠中消除了CFA诱导的炎症和炎性疼痛。因此，TRPM3拮抗剂可用作镇痛药物以对抗疼痛，例如炎性疼痛(Vriens J.等人《神经元(Neuron)》，2011年5月)。
一些TRPM3拮抗剂是已知的，但它们中没有一个指向本发明的化合物(Straub I等人《分子药理学(Mol Pharmacol)》，2013年11月)。例如，甘草素(Liquiritigenin)，一种假定的TRPM3阻断剂，已经被描述为在大鼠疼痛模型中减少机械性痛觉过敏和冷性痛觉过敏(Chen L等人，《科学报告(Scientific reports)》，2014年7月)。对于用于预防或治疗TRPM3介导的病症，更具体地用于疼痛(如炎性疼痛)的新的、替代的和/或更好的治疗药物，仍然存在巨大的医学需求。迫切需要对某种类型的疼痛具有良好效力、低水平或没有副作用(例如不可能像阿片类药物那样上瘾、没有毒性)和/或良好或更好的药代动力学或动力学性质的治疗药物。
本发明提供了一类新颖化合物，其为TRPM3的拮抗剂且可用作TRPM3介导的病症的调节剂。
发明内容
本发明提供了苯并呋喃衍生物和包含这种苯并呋喃衍生物的药物组合物。本发明还提供了用作药物的苯并呋喃衍生物，更具体地用于预防和/或治疗TRPM3介导的病症，特别是用于预防和/或治疗疼痛和/或炎性超敏反应；和/或用于对抗疼痛和/或炎性超敏反应。
本发明还提供了苯并呋喃衍生物在制备用于预防和/或治疗TRPM3介导的病症，特别是用于预防和/或治疗疼痛和/或炎性超敏反应；和/或用于对抗疼痛和/或炎性超敏反应的药物组合物或药物中的用途。
本发明还提供了一种用于预防或治疗TRPM3介导的病症的方法，其通过向有需要的受试者施用根据本发明的苯并呋喃衍生物。更具体地，本发明涉及用于预防和/或治疗疼痛和/或炎性超敏反应；和/或用于对抗疼痛和/或炎性超敏反应的方法。
本发明进一步提供了一种用于制备本发明的苯并呋喃衍生物的方法，该方法包含以下步骤：
-使苯醌与合适的β-酮酯或烯胺衍生物反应，以获得5-羟基苯并呋喃-3-羧酸酯衍生物，
-在光延条件(Mitsunobu condition)下用带有离去基团的合适衍生物或醇衍生物取代先前获得的5-羟基苯并呋喃-3-羧酸酯衍生物，以获得5-O-取代的-苯并呋喃-3-羧酸酯衍生物
-将先前获得的5-O-取代的-苯并呋喃-3-羧酸酯衍生物转化为羧酸，以获得所需的本发明的苯并呋喃衍生物，以及
-将先前获得的5-O-取代的-苯并呋喃-3-羧酸衍生物与合适的胺偶联，以获得所需的本发明的酰胺衍生物。
具体实施方式
将进一步描述本发明，并且在一些情况下关于特定实施例进行描述，但是本发明不限于此。
本发明的第一方面提供了式(I)化合物(根据本发明也称为苯并呋喃衍生物)、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物
优选地用于治疗疼痛，
其中
R1表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-RW、-ORW、-OC(＝O)RW、-NRWRX、-NRWC(＝O)RX、-SRW、-S(＝O)RW、-S(＝O)2RW、-C(＝O)RW、-C(＝O)ORW或-C(＝O)NRWRX；
Q表示-OR2或-NR3R4；优选地，Q表示-NR3R4；
R2表示-RY；
R3表示-OH或-RY；
R4表示-RY或-S(＝O)2RY；
或R3和R4一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4、5、6、7或8元杂环；
T表示-O-且U表示-CR5R5'-；或T表示-CR5R5'-且U表示-O-；
R5和R5'彼此独立地表示-RY；
或者，条件是T表示-O-且U表示-CR5R5'-，替代地，R5和R9一起形成饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4至8元碳环；或含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4至8元杂环；
R6、R7和R8彼此独立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-RW、-ORW、-OC(＝O)RW、-NRWRX、-NRWC(＝O)RX、-SRW、-S(＝O)RW、-S(＝O)2RW、-C(＝O)RW、-C(＝O)ORW或-C(＝O)NRWRX；
R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO、-NO2、＝O、＝S、-SF5、-RY、-ORY、-OC(＝O)RY、-NRYRZ、-NRYC(＝O)RZ、-SRY、-S(＝O)RY、-S(＝O)2RY、-C(＝O)RY、-C(＝O)ORY或-C(＝O)NRYRZ；优选地，条件是R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；
其中
RW和RX彼此独立地在每种情况下独立地表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
RY和RZ彼此独立地在每种情况下独立地表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
并且其中“单取代或多取代”在每种情况下独立地表示被一个或多个，例如1、2、3、4或更多个取代基取代，这些取代基彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-6烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C1-6亚烷基-C(＝O)-OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-NH2、-C1-6亚烷基-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-NH(OH)、-C1-6亚烷基-C(＝O)-NH(OH)、-OH、-C1-6亚烷基-OH、＝O、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCF2Cl、-OCFCl2、-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-NH2、-O-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-O-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基、-O-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-O-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-O-S(＝O)2-NH2、-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-NH2、-NO、-NO2、-C1-6亚烷基-NH2、-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-NH-S(＝O)2OH、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2OH、-NH-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-C1-6烷基、-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-NH-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-NH2、-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-SH、＝S、-SF5、-SCF3、-SCF2H、-SCFH2、-S-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、-S(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-OH、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-OH、-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、3至14元环烷基、-C1-6亚烷基-(3至14元环烷基)、3至14元杂环烷基、-C1-6亚烷基-(3至14元杂环烷基)、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、5至14元杂芳基、-C1-6亚烷基-(5至14元杂芳基)、-O-(3至14元环烷基)、-O-(3至14元杂环烷基)、-O-苯基、-O-(5至14元杂芳基)、-C(＝O)-(3至14元环烷基)、-C(＝O)-(3至14元杂环烷基)、-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-(5至14元杂芳基)、-S(＝O)2-(3至14元环烷基)、-S(＝O)2-(3至14元杂环烷基)、-S(＝O)2-苯基、-S(＝O)2-(5至14元杂芳基)。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，
(a-1)Q表示-OR2；且R1表示-CH2F、-CHF2、-CF3或-CN；和/或
(a-2)Q表示-OR2；且R5和R5'中的至少一个不表示-H；且R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；和/或
(a-3)Q表示-OR2；且R8不表示-H；
或
(b-1)Q表示-NR3R4；且R1表示-CH2F、-CHF2、-CF3或-CN；和/或
(b-2)Q表示-NR3R4；且R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；且条件是排除以下化合物：
和/或
(b-3)Q表示-NR3R4；且R5和R5'中的至少一个不表示-H；和/或
(b-4)Q表示-NR3R4；且R6、R7和R8中的至少一个不表示-H；条件是排除以下化合物：
和/或
(b-5)Q表示-NR3R4；且R3表示-H；且R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；且R4表示
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，T表示-O-且U表示-CR5R5'-。根据该实施例，根据本发明的苯并呋喃衍生物是式(II)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，Q表示-NR3R4。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的另一优选实施例中，Q表示-OR2。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R1表示
-H、-F、-Cl、-Br、-I；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-6烷基；饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-O-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)OC1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)NHC1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)N(C1-6烷基)2；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-S(＝O)C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-S(＝O)2-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
优选地，R1表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、未取代的-环丙基、未取代的环丁基、未取代的环戊基或未取代的环己基。
优选地，R1表示未取代的-H、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3或-环戊基。优选地，R1表示-CH3。
优选地，R1表示-CH2F、-CHF2、-CF3或-CN。优选地，R1表示-C(＝O)NH2或-CHF2。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R1不是-H。
优选地，R1表示-H、-C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H或-C1-3亚烷基-CFH2；更优选地-CH3。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R2表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
优选地，R2表示-H、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3或-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3。
优选地，R2表示-H或-C1-6烷基。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R3表示
-H；
-OH；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基。
优选地，R3表示-H、-OH、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-C(＝O)-NH2、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3或-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3。更优选地，R3表示-H、-OH、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3或-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3。
优选地，R3表示-H、-OH或饱和的、未取代的或被-OH单取代的-C1-6烷基。优选地，R3表示-H。
优选地，R3表示-H且R4表示除-H以外的残基。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R4表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-S(＝O)C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-S(＝O)2-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
优选地，R4表示
-S(＝O)2C1-6烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6亚烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
-S(＝O)2(3至14元环烷基)，其中所述3至14元环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
-C1-6烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
3至14元环烷基或-C1-6亚烷基-(3至14元环烷基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述3至14元环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团在每种情况下是饱和的或不饱和的，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
3至14元杂环烷基或-C1-6亚烷基-(3至14元杂环烷基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述3至14元杂环烷基在每种情况下选自由以下组成的组：氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1H-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
未取代的、被取代基单取代或多取代的-苯基，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CN、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
5至14元杂芳基或-C1-6亚烷基-(5至14元杂芳基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述5至14元杂芳基在每种情况下选自由以下组成的组：苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋咱、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、羟吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CN、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基。
优选地，R4表示
-H；
饱和的、未取代的、被-F单取代或多取代的-S(＝O)2C1-6烷基；
饱和的、未取代的-S(＝O)2(3至14元环烷基)；
-C1-6烷基，其是饱和的、未取代的、被取代基单取代或二取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-OH、＝O、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NH-C1-3烷基、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2或未取代的-苯基；
3至14元环烷基或-C1-6亚烷基-(3至14元环烷基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述3至14元环烷基是饱和的、未取代的、被取代基单取代或二取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基；
3至14元杂环烷基或-C1-6亚烷基-(3至14元杂环烷基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述3至14元杂环烷基在每种情况下选自氮杂环丁烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环丁烷、吗啉、哌嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、奎宁环、六氢-1H-吡咯嗪、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、1,1-二氧硫杂环己烷，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-OH、＝O、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2C1-6烷基、氧杂环丁烷基、嘧啶基、-C1-6亚烷基-苯基；
未取代的-苯基；
5至14元杂芳基或-C1-6亚烷基-(5至14元杂芳基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述5至14元杂芳基在每种情况下选自由以下组成的组：吡啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、异噁唑、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶，所述基团在每种情况下是未取代的、被彼此独立地选自以下组成的组的取代基单取代或二取代：-C1-6烷基、-OH。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R3和R4一起形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的5或6元杂环。
优选地，R3和R4一起形成选自由吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪组成的组的杂环，所述杂环在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-C1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O-C1-6烷基、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、未取代的-吡啶基和未取代或被-C1-6烷基单取代的1,2,4-噁二唑。
优选地，R3和R4一起形成
吡咯烷环，其是未取代的或被-N(CH3)2单取代；
哌啶环，其是未取代的或被选自由以下组成的组的取代基单取代：-C1-6烷基、-NH2、-N(CH3)2、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-NHC(＝O)O-C1-6烷基和未取代的或被-C1-6烷基单取代的1,2,4-噁二唑；
吗啉环，其是未取代的；或
哌嗪环，其是未取代的或被选自由以下组成的组的取代基N-取代：-C1-6烷基和未取代的-吡啶基。
在一个优选的实施例中，R3和R4均不表示-H。在优选的实施例中，R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成选自由以下组成的组的残基：
在其它优选的实施例中，R3表示-H且R4不表示-H。
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基。在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示选自由以下组成的组的残基：
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示残基-CR'R”-(CH2)m-OH，其中m为1至6，优选地1至3的整数；且其中R'和R”彼此独立地表示-H、-C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H、-C1-3亚烷基-CFH2、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-3烷基或-C(＝O)-N(C1-3烷基)2；优选地-H、-CH3、-C1-3亚烷基-OH、C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-3烷基或-C(＝O)-N(C1-3烷基)2。在一个优选的实施例中，至少R'或R”不表示-H。在优选的实施例中，R'和R”均不表示-H。
在其它优选的实施例中，R3表示-H且R4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基。
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3元环烷基；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3元杂环烷基。在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示选自由以下组成的组的残基：
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基(优选地4元环烷基)；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基(优选地4元杂环烷基)。在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示选自由以下组成的组的残基：
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示根据通式(A)的残基，
其中
mA是0或1；
YA选自-O-、-NRA6-和-CRA7RA8-；以及
RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA7和RA8彼此独立地表示-H、-F、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-NH2、-C1-3亚烷基-NH(C1-3烷基)、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基-NH(C1-3亚烷基-CF3)、-C1-3亚烷基-C(＝O)NH2、-C1-3亚烷基-NH-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NH-C1-3烷基、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2或-3-氧杂环丁烷；或RA7和RA8与它们所附接的碳原子一起形成环并表示-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-或-CH2CH2NHCH2CH2-。
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示如上定义的根据通式(A)的残基，其中
mA是0或1；
YA选自-O-和-CRA7RA8-；以及
RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA7和RA8彼此独立地表示-H、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2或-C(＝O)NH2；优选地，条件是RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA7和RA8中仅一个表示不为-H的残基。
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示如上定义的根据通式(A)的残基，其中
mA是0或1；
YA选自-O-和-CRA7RA8-；以及
RA1表示-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2或-C(＝O)NH2；以及
RA2、RA3、RA4、RA5、RA7和RA8表示-H。
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基(优选地5元环烷基)；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基(优选地5元杂环烷基)；或未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基(优选地5元杂芳基)。在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示选自由以下组成的组的残基：
/>
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示根据通式(B)的残基，
其中
YB选自-O-、-NRB8-和-CRB9RB10-；以及
RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7、RB8、RB9和RB10彼此独立地表示-H、-F、-OH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-3烷基、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CO2H或-C1-3亚烷基-C(＝O)O-C1-3烷基；或RB2和RB3一起表示＝O；或RB4和RB5一起表示＝O。
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示如上定义的根据通式(B)的残基，其中
YB选自-O-和-NRB8-；以及
RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7、RB8彼此独立地表示-H、-F、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-CF3或-C(＝O)-NH2；或RB2和RB3一起表示＝O；或RB4和RB5一起表示＝O；优选地，条件是RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA7和RA8中仅1、2或3个表示不为-H的残基；优选地，条件是RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA7和RA8中的至少一个表示不为-H的残基。
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基(优选地6元环烷基)；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基(优选地6元杂环烷基)；或未取代、单取代或多取代的6至14元芳基(优选地6元芳基)；或未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基(优选地6元杂芳基)。在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示选自由以下组成的组的残基：
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示根据通式(C)的残基，
其中
YC1选自-O-、-S(＝O)2-、-NRC8-和-CRC9RC10-且YC2表示-CRC11RC12-；或YC1表示-CRC9RC10-且YC2选自-O-、-S(＝O)2-和-NRC8-；
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC11和RC12彼此独立地表示
-H、-F、-OH、-C(＝O)OC1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-CF3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-3烷基或-C(＝O)N-(C1-3烷基)2；或RC2和RC3一起表示＝O；或RC4和RC5一起表示＝O；或RC9和RC10一起表示＝O；或RC11和RC12一起表示＝O。
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示如上定义的根据通式(C)的残基，其中
YC1选自-O-或-NRC8-且YC2表示-CRC11RC12-；或YC1表示-CRC9RC10-且YC2选自-O-和-NRC8-；
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC11和RC12彼此独立地表示-H、-F、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH或-C(＝O)-NH2；优选地，条件是RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC11和RC12中仅1、2或3个表示不为-H的残基；优选地，条件是RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC11和RC12中的至少一个表示不为-H的残基。
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的7元环烷基；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的7元杂环烷基。在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示残基：
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基(优选地4、5或6元环烷基)；其中所述3至14元环烷基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6亚烷基-连接；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基(优选地4、5或6元杂环烷基)；其中所述3至14元杂环烷基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6亚烷基-连接；或未取代、单取代或多取代的6至14元芳基(优选地6元芳基)；其中所述36至14元芳基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6亚烷基-连接；或未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基(优选地5或6元杂芳基)；其中所述5至14元杂芳基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6亚烷基-连接。在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示选自由以下组成的组的残基：
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的5元杂环烷基；其中所述5元杂环烷基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6亚烷基-连接；或未取代的、单取代或多取代的5元杂芳基；其中所述5元杂芳基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6亚烷基-连接。
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示选自由以下组成的组的残基：
在优选的实施例中，R3表示-H且R4表示
(i)残基-CR'R”-(CH2)m-OH，其中m为1至6，优选地1至3的整数；且其中R'和R”彼此独立地表示-H、-C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H、-C1-3亚烷基-CFH2、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基或-C1-3亚烷基-OH；优选地-H、-CH3或-C1-3亚烷基-OH。在一个优选的实施例中，至少R'或R”不表示-H。在一个优选的实施例中，R'和R”均不表示-H；或
(ii)根据通式(D)的残基，
其中
mD和nD彼此独立地为0、1、2或3；优选地，条件是mD+nD≤3；
YD1选自-O-、-S(＝O)2-、-NRD8-和-CRD9RD10-且YD2表示-CRD11RD12-；或YD1表示-CRD9RD10-且YD2选自-O-、-S(＝O)2-和-NRD8-；
RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD10、RD11和RD12彼此独立地表示-H、-F、-OH、-C1-3亚烷基-OH、-C(＝O)NH2、-C1-3亚烷基-C(O)NH2、-C(＝O)O-C1-3烷基、-NH2、-C1-3亚烷基-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3亚烷基-CF3)、-C1-3亚烷基-OCH3、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-CF3：或RD2和RD3一起表示＝O；或RD4和RD5一起表示＝O；或RD9和RD10一起表示＝O；或RD11和RD12一起表示＝O；
优选地，其中
mD和nD彼此独立地为0、1、2或3；优选地，条件是mD+nD≤3；
YD1选自-O-、-NRD8-和-CRD9RD10-且YD2表示-CRD11RD12-；或YD1表示-CRD9RD10-且YD2选自-O-和-NRD8-；
RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD10、RD11和RD12彼此独立地表示-H、-F、-OH、-C1-3亚烷基-OH、-C(＝O)NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-NHCH2CF3、-CH3或-CH2CF3；或RD2和RD3一起表示＝O；或RD4和RD5一起表示＝O；或RD9和RD10一起表示＝O；或RD11和RD12一起表示＝O；优选地，条件是RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD10、RD11和RD12中仅1、2或3个表示不为-H的残基；优选地，条件是RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD10、RD11和RD12中的至少一个表示不为-H的残基。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的一个优选实施例中，R5和R5'彼此独立地表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
优选地，R5和R5'彼此独立地表示-H、-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基-N(C1-C6烷基)2。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R5和R5'中的至少一个不是-H。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R5和R5'均为-H。
在优选的实施例中，T表示-O-且U表示-CR5R5'-且所得部分-O-CR5R5'-表示选自由以下组成的组的残基：
在优选的实施例中，T表示-CR5R5'-且U表示-O-且所得部分-CR5R5'-O-表示残基：
在优选的实施例中，R5表示-H且R5'表示选自由以下组成的组的残基：-H、-C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H、-C1-3亚烷基-CFH2和-C1-3亚烷基-OH；优选地-H或C1-3烷基。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R5和R9一起形成未取代的5至6元碳环；或R5和R9一起形成未取代的含有1个杂原子O的5至6元杂环。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的一个优选实施例中，R6、R7和R8彼此独立地表示
-H；
-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-SF5、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-O-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-NHC1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-N(C1-6烷基)2；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)OC1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-OC(＝O)C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-6杂烷基。
优选地，R6、R7和R8彼此独立地表示
-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-SF5、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、
-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、
-O-C1-6烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、
-NHC1-6烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；
-N(C1-6烷基)2，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；
-C(＝O)OC1-6烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；
-OC(＝O)C1-6烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；或
-C1-6杂烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2。
在优选的实施例中，R6、R7和R8彼此独立地表示选自由以下组成的组的残基：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C1-3烷基、-CF3、-CF2H和-CFH2；优选地-H或-F。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R6表示-H、-F、-Cl、-CN或-C1-C6烷基。
在优选的实施例中，R6表示选自由以下组成的组的残基：-H、-F、-Cl、-CN或-CH3；优选地-H、-F、-CN或-CH3。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R6不表示-H。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R7表示-H、-F、-Cl、-CN或-C1-C6烷基。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R7不表示-H。
在优选的实施例中，特别是当Q表示-NR3R4时，R7表示选自由以下组成的组的残基：-H、-F、-Cl、-CN或CH3；优选地-H、-F、-Cl或-CH3。
在优选的实施例中，特别是当Q表示-OR2时，R7表示选自由以下组成的组的残基：-H或
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R8表示-H、-F、-Cl、-CN或-C1-C6烷基。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，R8不表示-H。
在优选的实施例中，R8表示选自由以下组成的组的残基：-H、-F、-Cl、-CN或CH3；优选地-F。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，
(i)R6、R7和R8各自表示-H；或
(ii)R6、R7和R8中的两个表示-H且R6、R7和R8中的另一个表示-F、-Cl、-CN或-CH3；或
(iii)R6、R7和R8中的一个表示-H且R6、R7和R8中的另一个彼此独立地表示-F、-Cl、-CN或-CH3。
在一个特别优选的实施例中，该化合物根据通式(I)，其中
R1表示-CH3；和/或
R3表示-H；和/或
R4表示 和/或
R6、R7和R8各自表示-H；和/或
T表示-O-；和/或
U表示-CH2-；和/或
R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-CF3、-CN、-CH3或-O-CH3。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的一个优选实施例中，R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示
-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)OH、-NH2、-NO2、-OH、＝O、-SF5；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)O-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-NHC1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-N(C1-6烷基)2；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-O-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-S(＝O)2-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
优选地，R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示
-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2或-N(CH3)2；
-C1-6烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
-C1-6杂烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
-OC1-6烷基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
-O(C＝O)C1-6烷基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
-C(＝O)OC1-6烷基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
3至14元环烷基，其选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
3至14元杂环烷基，其选自由以下组成的组：氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1H-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2。
优选地，R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-CN、-OH、＝O、-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基、-OCF3、-O-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2-C1-6烷基、-氮杂环丁烷、-C1-6亚烷基-O-四氢吡喃或-C1-6烷基取代的-哌嗪。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，
(i)R9、R10、R11、R12和R13表示-H；
(ii)R9、R10、R11、R12和R13中的四个表示-H且R9、R10、R11、R12和R13中的另外两个表示非-H的取代基；或
(iii)R9、R10、R11、R12和R13中的三个表示-H且R9、R10、R11、R12和R13中的另一个表示非-H的取代基。
在优选的实施例中，苯基部分是未取代的或在邻位被单取代，即R10、R11、R12和R13表示-H且R9表示不为-H的残基。优选地，苯基部分是未取代的或在邻位取代的并且选自由以下组成的组：
*所示结构还包括表示-CR5R5'-的U，其中R5和R9一起形成5元饱和未取代的碳环
在优选的实施例中，苯基部分在邻位被单取代，即R10、R11、R12和R13表示-H且R9表示选自由以下组成的组的残基：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H、-C1-3亚烷基-CFH2、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCF2Cl、-OCFCl2、-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基和-C1-3亚烷基-OH；优选地-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-CF3、-CF2H、-CFH2、-OCF3和-OCH3。
在优选的实施例中，苯基部分在间位被单取代，即R9、R11、R12和R13表示-H且R10表示不为-H的残基。优选地，在间位被取代的苯基部分选自由以下组成的组：
在优选的实施例中，苯基部分在间位被单取代，即R9、R11、R12和R13表示-H且R10表示选自由以下组成的组的残基：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H、-C1-3亚烷基-CFH2、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCF2Cl、-OCFCl2、-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基和-C1-3亚烷基-OH；优选地-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-CF3、-CF2H、-CFH2、-OCF3和-OCH3。
在优选的实施例中，苯基部分在对位被单取代，即R9、R10、R12和R13表示-H且R11表示不为-H的残基。优选地，在对位被取代的苯基部分选自由以下组成的组：
在优选的实施例中，苯基部分在对位被单取代，即R9、R10、R12和R13表示-H且R11表示选自由以下组成的组的残基：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H、-C1-3亚烷基-CFH2、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCF2Cl、-OCFCl2、-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基和-C1-3亚烷基-OH；优选地-F。
在优选的实施例中，苯基部分是二取代的。优选地，二取代的苯基部分选自由以下组成的组：
在优选的实施例中，
(i)R9、R10、R11、R12和R13中的一个或两个选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H、-C1-3亚烷基-CFH2、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCF2Cl、-OCFCl2、-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH，而另一个为氢；或
(ii)R9、R10、R11、R12和R13中的一个或两个选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-Me、-CF3、-CF2H、-CFH2、-OCF3、-OCH3。
在优选的实施例中，R9或R13选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H、-C1-3亚烷基-CFH2、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCF2Cl、-OCFCl2、-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基和-C1-3亚烷基-OH，而R10、R11和R12为氢。在优选的实施例中，R9或R13选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-Me、-CF3、-CF2H、-CFH2、-OCF3和-OCH3。
在优选的实施例中，R10或R12选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H、-C1-3亚烷基-CFH2、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCF2Cl、-OCFCl2、-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基和-C1-3亚烷基-OH，而R9、R11和R13为氢。在优选的实施例中，R10或R12选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-Me、-CF3、-CF2H、-CFH2、-OCF3和-OCH3。
在优选的实施例中，R11选自-F、-Cl、-Br和-I，而R9、R10、R12和R13为氢。
在优选的实施例中，R9和R10选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C1-3烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-3亚烷基-CF3、-C1-3亚烷基-CF2H、-C1-3亚烷基-CFH2、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCF2Cl、-OCFCl2、-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基和-C1-3亚烷基-OH，而R11、R12和R13为氢。
在本发明的优选实施例中，苯并呋喃衍生物选自由以下组成的组：
Cpd 001 5-(苄氧基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 002 5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 003 2-甲基-5-((2-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 004 2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 005 2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 006 2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 007 5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 008 5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 009 5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 010 5-((2-氰苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 011 5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 012 5-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 013 5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 014 5-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 015 2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 016 5-((4-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 017 5-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 018 5-((2-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 019 5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 020 5-((3-氟苄基)氧基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 021 5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 022 5-((2-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 023 5-(苄氧基)-2-环戊基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 024 2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 025 2-甲基-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 026 2-甲基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 027 5-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 028 2-甲基-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 029 5-(苄氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯
Cpd 030 2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸甲酯
Cpd 031 5-((2-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸甲酯
Cpd 032 5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯
Cpd 033 5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯
Cpd 034 5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
Cpd 035 5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 036 5-(苄氧基)-N-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 037 5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 038 5-(苄氧基)-N-乙基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 039 5-(苄氧基)-N-环丙基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 040 5-(苄氧基)-2-甲基-N-丙基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 041 5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 042 N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 043 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 044 5-(苄氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 045 5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 046 5-(苄氧基)-N-环戊基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 047 (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(哌啶-1-基)甲酮
Cpd 048 (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 049 (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 050 (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(吗啉代)甲酮
Cpd 051 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 052 5-(苄氧基)-N-(3-羟基环丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 053 5-(苄氧基)-N-(反式-3-羟基环丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 054 5-(苄氧基)-N-(顺式-3-羟基环丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 055 5-(苄氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 056 5-(苄氧基)-N-(3-甲氧基丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 057 5-(苄氧基)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 058 5-(苄氧基)-2-甲基-N-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 059 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 060 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 061 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 062 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(哒嗪-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 063 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(甲磺酰基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 064 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 065 5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-N,N,2-三甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 066 5-(苄氧基)-N-环己基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 067 (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮
Cpd 068 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 069 (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 070 (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 071 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 072 (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
Cpd 073 (4-氨基哌啶-1-基)(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲酮
Cpd 074 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 075 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 076 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 077 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 078 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 079 (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 080 (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 081 5-(苄氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 082 N-(1-(氨甲基)环丁基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 083 (S)-2-甲基-5-((2-甲基苄基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 084 (S)-2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 085 (S)-2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 086 5-(苄氧基)-N-(3-羟基环戊基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 087 5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 088 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 089 (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 090 (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 091 5-(苄氧基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 092 5-(苄氧基)-N-(3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 093 外消旋-5-(苄氧基)-N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 094 外消旋-5-(苄氧基)-N-(顺式-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 095 (S)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 096 (S)-5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 097 (S)-5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 098 N-苄基-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 099 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 100 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 101 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 102 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 103 (S)-5-((4-氰基苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 104 5-(苄氧基)-2-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 105 5-(苄氧基)-2-甲基-N-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 106 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(4-甲基环己基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 107 (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-氧代哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 108 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 109 (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-氧代哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 110 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 111 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(6-氧代哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 112 5-(苄氧基)-2-甲基-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 113 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-氧代哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 114 外消旋-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(反式-2-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 115 外消旋-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(顺式-2-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 116 N-(顺式-4-氨基环己基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 117 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 118 (R)-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Cpd 119 N-(氮杂环庚烷-4-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 120 N-(反式-4-氨基环己基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 121 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 122 5-(苄氧基)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 123 5-(苄氧基)-N-(4-羟基环己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 124 5-(苄氧基)-N-(反式-4-羟基环己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 125 5-(苄氧基)-N-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 126 5-(苄氧基)-N-((3S,5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 127 (S)-5-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 128 5-(苄氧基)-N-((3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 129 5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 130 5-(苄氧基)-N-(4-氟哌啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 131 5-(苄氧基)-N-(3-氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 132 5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 133 5-(苄氧基)-N-(环丙基磺酰基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 134 5-(苄氧基)-2-甲基-N-苯乙基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 135 (S)-5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 136 (S)-5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 137 5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 138 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 139 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 140 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(反式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 141 5-(苄氧基)-N-((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 142 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 143 5-(苄氧基)-N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 144 5-(苄氧基)-N-(六氢-1H-吡咯嗪-1-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 145 (S)-N-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 146 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 147 5-(苄氧基)-N-(1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 148 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 149 (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
Cpd 150 (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮
Cpd 151 5-(苄氧基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 152 (S)-5-(苄氧基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 153 (R)-5-(苄氧基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 154 2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 155 5-(苄氧基)-N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 156 5-(苄氧基)-N,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 157 5-((3-(氨甲基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 158 (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-2-甲酰胺
Cpd 159 5-(苄氧基)-N-(4-甲氧基环己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 160 (2S,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸
Cpd 161 (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸
Cpd 162 (2R,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸
Cpd 163 (2R,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸
Cpd 164 5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 165 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 166 5-(苄氧基)-N-(3,3-双(羟甲基)环丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 167 5-(苄氧基)-N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 168 5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 169 N-(环丙基磺酰基)-2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 170 N-(环丙基磺酰基)-2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 171 5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 172 5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 173 5-(苄氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 174 5-(苄氧基)-N-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 175 N-(环丙基磺酰基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 176 N-(环丙基磺酰基)-5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 177 N-(环丙基磺酰基)-5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 178 5-(苄氧基)-N-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 179 5-(苄氧基)-N-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 180 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 181 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 182 5-(苄氧基)-2-甲基-N-((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 183 5-(苄氧基)-2-甲基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 184 5-(苄氧基)-N-((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 185 5-(苄氧基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 186 5-(苄氧基)-N-(4-(二甲基氨基)环己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 187 5-(苄氧基)-N-((1-(二甲基氨基)环戊基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 188 (2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Cpd 189 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 190 5-((4-(氨甲基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 191 (2S,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
Cpd 192 5-((2-(羟甲基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 193 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸
Cpd 194 2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 195 5-(苄氧基)-2-甲基-N-((三氟甲基)磺酰基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 196 N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基甲基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 197 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 198 5-(苄氧基)-N-(1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 199 N-(环丙基磺酰基)-5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 200 5-(苄氧基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 201 N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 202 (S)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 203 (S)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 204 (S)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 205 5-(苄氧基)-2-甲基-N-((7S,8aS)-2-甲基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 206 (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 207 (R)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 208 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 209 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 210 5-(苄氧基)-N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 211 5-((2,3-二氟苄基)氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 212 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
Cpd 213 N-(1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)乙基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 214 (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Cpd 215 (S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 216 5-(苄氧基)-N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 217 5-((2,3-二氟苄基)氧基)-N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 218 5-((2,6-二氟苄基)氧基)-N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 219 2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 220 外消旋-2-甲基-N-((R)-吡咯烷-3-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 221 5-(苄氧基)-2-环戊基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 222 5-(苄氧基)-N-((7S,8aS)-1,4-二氧代八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 223 (S)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 224 5-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙氧基)-2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 225 5-(苄氧基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 226 5-((2,6-二氟苄基)氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 227 5-((2,3-二氟苄基)氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 228 3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 229 5-(苄氧基)-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 230 5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 231 外消旋-2-甲基-N-((R)-吡咯烷-3-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)丙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 232 2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 233 2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 234 2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 235 5-(苄氧基)-2-甲基-N-((7S,8aS)-2-甲基-1,4-二氧代八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 236 1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羰基)-N-异丁基哌啶-3-甲酰胺
Cpd 237 1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羰基)哌啶-4-羧酸叔丁酯
Cpd 238 (R)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 239 (S)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 240 N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 241 5-(苄氧基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 242 2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(甲磺酰基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 243 (5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)(3-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮
Cpd 244 2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 245 2-甲基-5-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)氧基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 246 ((1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Cpd 247 3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 248 (1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Cpd 249 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 250 5-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 251 反式-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 252 顺式-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 253 4-((5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 254 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 255 3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 256 (S)-3-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 257 (S)-3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 258 (1R,3s,5S)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
Cpd 259 反式-5-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
Cpd 260 2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 261 (3-(((2-甲基-3-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Cpd 262 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 263 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 264 2-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
Cpd 265 (1R,5S,7r)-7-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯
Cpd 266 4-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 267 外消旋-(3R)-3-(2-甲基-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 268 4-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 269 3-((5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 270 2-((5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 271 反式-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 272 顺式-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 273 (顺式-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Cpd 274 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 275 (2R,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 276 4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 277 (1R,5R)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯
Cpd 278 (2S,4S)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁酯)2-甲酯
Cpd 279 3,3-二氟-4-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 280 (R)-3-(2-甲基-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 281 3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 282 (R)-3-(2-甲基-5-((3-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 283 (R)-3-(2-甲基-5-((4-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 284 外消旋-(R)-3-(2-甲基-5-((2-甲基苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 285 (R)-3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 286 (R)-3-(5-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 287 (R)-3-(5-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 288 (R)-3-(5-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 289 (1R,3r,5S)-3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
Cpd 290 (R)-3-(2-甲基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 291 (R)-3-(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 292 (R)-3-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 293 (R)-3-(5-((4-氰基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 294 外消旋-(3R)-3-(2-甲基-5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)丙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Cpd 295 (4-(((2-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Cpd 296 4-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 297 5-(苄氧基)-4-氰基-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 298 5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 299 5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 300 5-(苄氧基)-6-氯-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 301 5-(苄氧基)-6-氰基-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 302 5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 303 5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 304 5-(苄氧基)-7-氯-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 305 5-(苄氧基)-7-氰基-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 306 5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 307 5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 308 N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 309 N-(3-氨基甲酰基氧杂环丁烷-3-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 310 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 311 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 312 N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 313 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 314 N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 315 N-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 316 N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((2-苯基丙-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 317 5-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 318 N-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 319 5-((2-氟苯氧基)甲基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 320 N-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 321 N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 322 N-(1-氨基甲酰基环丁基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 323 N-(3-氨基甲酰基四氢呋喃-3-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 324 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-(羟甲基)环丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 325 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 326 N-(1-氨基甲酰基环丙基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 327 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(3-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 328 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 329 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 330 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 331 N-(4,4-二氟四氢呋喃-3-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 332 N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((2-(甲磺酰基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 333 N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(甲磺酰基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 334 5-((2-氟苄基)氧基)-N-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 335 N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(1-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 336 N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 337 (S)-N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 338 (S)-N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-氯苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 339 (S)-N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 340 (S)-N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 341 (S)-N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-氰基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 342 (S)-N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-氟-4-甲基苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 343 N-(1-氨基甲酰基环丁基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 344 5-(苄氧基)-N-(1-氨基甲酰基环丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 345 N-(1-氨基甲酰基环丁基)-5-(1-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 346 N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
Cpd 347 N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
及其生理上可接受的盐。
根据本发明的苯并呋喃衍生物用于治疗疼痛，该疼痛优选地选自伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。更优选地，疼痛是手术后疼痛。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物
如上定义的其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物；优选地，其中
(a-1)Q表示-OR2；且R1表示-CH2F、-CHF2或-CF3；和/或
(a-2)Q表示-OR2；且R5和R5'中的至少一个不表示-H；且R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；和/或
(a-3)Q表示-OR2；且R8不表示-H；
或
(b-1)Q表示-NR3R4；且R1表示-CH2F、-CHF2或-CF3；和/或
(b-2)Q表示-NR3R4；且R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；且条件是排除以下化合物：
和/或
(b-3)Q表示-NR3R4；且R5和R5'中的至少一个不表示-H；和/或
(b-4)Q表示-NR3R4；且R6、R7和R8中的至少一个不表示-H；条件是排除以下化合物：
和/或
(b-5)Q表示-NR3R4；且R3表示-H；且R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；且R4表示
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物(a-1)、(a-2)、(a-3)、(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)和(b-5)的优选实施例中，T表示-O-且U表示-CR5R5'-(即，苯并呋喃衍生物具有式(II))。
Q、T、U、R1、R2、R3、R4、R5、R5'、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13(包括优选的取代基)的所有定义、优选实施例和优选含义也类似地适用于根据本发明的苯并呋喃衍生物，包括但不限于(a-1)、(a-2)、(a-3)、(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)和(b-5)，它们不必限于用于治疗疼痛。因此，本发明的这一方面涉及苯并呋喃衍生物本身、包含苯并呋喃衍生物的组合物、包含苯并呋喃衍生物的药物，以及用于预防和/或治疗TRPM3介导的病症(如疼痛和/或炎性超敏反应)；和/或用于对抗疼痛和/或炎性超敏反应的苯并呋喃衍生物。优选地，疼痛选自伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。更优选地，疼痛是手术后疼痛。
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，Q表示-NR3R4，条件是R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个既不表示-H，也不表示-F，也不表示-Cl。
在本发明的优选实施例中，苯并呋喃衍生物选自由以下组成的组：如上所述的Cpd001至Cpd 308及其生理上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及包含如上所述的根据本发明的苯并呋喃衍生物的药物组合物或药物。
在整个说明书中对“一个实施例”或“实施例”的引用意味着结合该实施例描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施例中。因此，在本说明书中各处出现的短语“在一个实施例中”或“在实施例中”不一定都指同一实施例，而是可以指同一实施例。此外，在一个或多个实施例中，特定的特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合，这对于本领域普通技术人员从本公开将是显而易见的。此外，针对本发明的一个方面描述的实施例可以用于本发明的另一个方面并且可以被组合。当提及单数名词时使用不定冠词或定冠词时，例如“一(a)”或“一个(an)”、“该(the)”，这包括该名词的复数，除非另有特别说明。
类似地，应当理解，在本发明的示例性实施例的描述中，出于简化公开内容和帮助理解一个或多个各种发明方面的目的，本发明的各种特征有时被组合在单个实施例、附图或其描述中。
在以下各定义中，碳原子数表示取代基或连接基中通常最佳存在的最大碳原子数；应当理解，在本申请中另有说明的情况下，碳原子数代表该特定取代基或连接基的最佳最大碳原子数。
本文所用的术语“离去基团”或“LG”是指在碱性或酸性条件下易于被亲核试剂置换或裂解或水解的化学基团。在一个具体实施例中，离去基团选自卤素原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸根(例如，甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根)。
术语“保护基团”是指掩蔽或改变官能团的性质或作为整体的化合物的性质的化合物部分。保护基团的化学亚结构变化很大。保护基团的一个功能是在母体药物的合成中用作中间体。化学保护基团和保护/去保护策略在本领域是众所周知的。见：《有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)》，Theodora W.Greene(纽约约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,Inc.,New York)1991。保护基团通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如以有序和计划的方式形成和断开化学键。对化合物官能团的保护改变除了被保护的官能团的反应性之外的其它物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)和可通过常用分析工具测量的其它性质。化学保护的中间体本身可以是生物活性或非活性的。
受保护的化合物还可以表现出改变的，并且在一些情况下优化的体外和体内性质，如通过细胞膜和对酶降解或螯合的抗性。在此作用中，具有预期治疗作用的受保护化合物可被称为前药。保护基团的另一个功能是将母体药物转化为前药，由此在体内前药转化时释放母体药物。因为活性前药可以比母体药物更有效地吸收，所以前药在体内可以比母体药物具有更大的效力。在化学中间体的情况下，在体外除去保护基团，或在前药的情况下，在体内除去保护基团。对于化学中间体，去保护后得到的产物(例如，醇)是否是生理上可接受的不是特别重要的，尽管通常更希望产物是药理学上无害的。
本文所用的术语“杂原子”是指选自以下的原子：氮，其可以被季铵化；氧；和硫，包括亚砜和砜。
本文所用的术语“饱和或不饱和的烷基”涵盖饱和烷基以及不饱和烷基，如烯基、炔基等。本文所用的术语“烷基”意指没有不饱和位点的直链或支链的正、仲或叔烃。实例是甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(iPr)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-二甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。本文所用的术语“烯基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp2双键的直链或支链的正、仲或叔烃。实例包括但不限于：乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。双键可以是顺式或反式构型。本文所用的术语“炔基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp三键的直链或支链的正、仲、叔烃。实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和1-丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)。
本文所用的术语“饱和或不饱和的亚烷基”涵盖饱和亚烷基以及不饱和亚烷基，如亚烯基、亚炔基、亚烯炔基等。本文所用的术语“亚烷基”意指具有通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和、直链或支链烃基。典型的亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。本文所用的术语“亚烯基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp2双键并且具有通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的直链或支链烃基。本文所用的术语“亚炔基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp三键并且具有通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的直链或支链烃基。
本文所用的术语“饱和或不饱和的杂烷基”涵盖饱和杂烷基以及不饱和杂烷基，如杂烯基、杂炔基、杂烯炔基等。本文所用的术语“杂烷基”意指直链或支链烷基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被杂原子(即氧、氮或硫原子)替代，条件是所述链可不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。这意味着所述烷基的一个或多个-CH3可以被-NH2替代和/或所述烷基的一个或多个-CH2-可以被-NH-、-O-或-S-替代。所述链中的S原子可以任选地被一个或两个氧原子氧化，以分别提供亚砜和砜。此外，本发明的苯并呋喃衍生物中的杂烷基可以在任何碳或杂原子上含有氧代或硫代基团，这将产生稳定的化合物。示例性的杂烷基包括但不限于醇、烷基醚(例如-甲氧基、-乙氧基、-丁氧基……)、伯、仲和叔烷基胺、酰胺、酮、酯、烷基硫化物和烷基砜。术语“杂烯基”意指直链或支链烯基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代，条件是所述链可不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。因此，术语杂烯基包含亚胺、-O-烯基、-NH-烯基、-N(烯基)2、-N(烷基)(烯基)和-S-烯基。本文所用的术语“杂炔基”意指直链或支链炔基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代，条件是所述链可不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。因此，术语杂炔基包括-氰基、-O-炔基、-NH-炔基、-N(炔基)2、-N(烷基)(炔基)、-N(烯基)(炔基)和-S-炔基。
本文所用的术语“饱和或不饱和的亚杂烷基”涵盖饱和亚杂烷基以及不饱和亚杂烷基，如亚杂烯基、亚杂炔基、亚杂烯炔基等。本文所用的术语“亚杂烷基”意指直链或支链亚烷基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被杂原子(即氧、氮或硫原子)替代，条件是所述链可不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。本文所用的术语“亚杂烯基”意指直链或支链亚烯基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代，条件是所述链可不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。本文所用的术语“亚杂炔基”意指直链或支链亚炔基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代，条件是所述链可不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。
本文所用的术语“饱和或不饱和的环烷基”涵盖饱和环烷基以及不饱和环烷基，如环烯基、环炔基等。除非另有说明，否则本文所用的术语“环烷基”意指饱和环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、葑基、十氢萘基、金刚烷基等。本文所用的术语“环烯基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp2双键的非芳族环状烃基。实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。双键可以是顺式或反式构型。本文所用的术语“环炔基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp三键的非芳族环烃基。一个实例是环庚-1-炔。环烷基环与杂环烷基环的稠合体系被认为是杂环烷基，而与结合至核心结构的环无关。环烷基环与芳基环的稠合体系被认为是芳基，而与结合至核心结构的环无关。环烷基环与杂芳基环的稠合体系被认为是杂芳基，与结合至核心结构的环无关。
本文所用的术语“饱和或不饱和的杂环烷基”涵盖饱和杂环烷基以及包括至少一个杂原子，即N、O或S作为环成员的不饱和非芳族杂环烷基。除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环烷基”意指其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代的“环烷基”，条件是所述链可不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环烯基”意指其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代的“环烯基”，条件是所述链可不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环炔基”意指其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代的“环炔基”，条件是所述链可不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。饱和和不饱和的杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1H-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪。本发明含义中的其它杂环烷基描述于Paquette,Leo A.《现代杂环化学原理(Principles of Modern HeterocyclicChemistry)》(纽约本杰明出版社(W.A.Benjamin,New York)，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；《杂环化合物的化学系列专著(The Chemistry of Heterocyclic Compounds,Aseries of Monographs)》(纽约约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,New York)，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；Katritzky,Alan R.,Rees,C.W.和Scriven,E.《综合杂环化学(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)》(培格曼出版公司(PergamonPress)，1996)；和《美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)》(1960)82:5566。当杂环烷基不含氮作为环成员时，其通常通过碳键合。当杂环烷基含氮作为环成员时，其可以通过氮或碳键合。杂环烷基环与环烷基环的稠合体系被认为是杂环烷基，而与结合至核心结构的环无关。杂环烷基环与芳基环的稠合体系被认为是杂环烷基，而与结合至核心结构的环无关。杂环烷基环与杂芳基环的稠合体系被认为是杂芳基，而与结合至核心结构的环无关。
本文所用的术语“芳基”意指芳族烃。典型的芳基包括但不限于1元环或稠合在一起的2或3元环，衍生自苯、萘、蒽、联苯等的基团。芳环与环烷基环的稠合体系被认为是芳基，而与结合至核心结构的环无关。芳基环与杂环烷基环的稠合体系被认为是杂环烷基，而与结合至核心结构的环无关。因此，吲哚啉、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩等被认为是本发明的杂环烷基。芳基环与杂芳基环的稠合体系被认为是杂芳基，而与结合至核心结构的环无关。
本文所用的术语“杂芳基”意指包括至少一个杂原子(即N、O或S)作为芳环体系的环成员的芳环体系。杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋咱、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、羟吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。
进一步举例而言，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
优选的碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。例如，氮键合的杂环键合在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。优选的氮键合的杂环包括1-氮杂环丙基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。本发明含义中的其它杂芳基描述于Paquette,Leo A.《现代杂环化学原理》(纽约本杰明出版社，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；《杂环化合物的化学系列专著》(纽约约翰威立国际出版公司，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；Katritzky,Alan R.,Rees,C.W.和Scriven,E.《综合杂环化学》(培格曼出版公司，1996)；和《美国化学会会志》(1960)82:5566。
如本文关于取代基所使用的，且除非另有说明，术语“单取代的”、“二取代的”、“三取代的”、“多取代的”等意指本文定义的化学结构，其中各部分被一个或多个取代基取代，意指所述部分的一个或多个氢原子各自独立地被取代基替代。例如，可以被-F多取代的-C1-6烷基涵盖-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、CF2CF3等。同样地，可以被彼此独立地选自-F和-Cl的取代基多取代的-C1-6烷基涵盖-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、CF2CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2CCl3、CCl2CCl3、-CHClF、-CClF2、-CCl2CF3、-CF2CCl3、-CClFCCl2F等。应独立地选择在本发明化合物的一个以上位点中发现的任何取代基名称。
除非另有说明，否则本文所用的术语“溶剂化物”包括可由本发明的衍生物与合适的无机溶剂(例如，水合物)或有机溶剂(例如但不限于醇、酮、酯、醚、腈等)形成的任何组合。
本文所用的术语“受试者”是指已经成为治疗、观察或实验对象的动物，包括人，优选地哺乳动物，最优选地人。
本文所用的术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，其包括减轻或部分减轻所治疗的疾病或病症的症状。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含治疗有效量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
本文所用的术语“拮抗剂”或“抑制剂”是指能够根据情况产生TRPM3离子通道的功能性拮抗作用的化合物，包括竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、脱敏激动剂和部分激动剂。
出于本发明的目的，术语“TRPM3调节的”用于指受TRPM3离子通道的调节影响的情况，包括由TRPM3离子通道介导的状态。
本文所用的术语“TRPM3介导的病症”是指使用TRPM3拮抗剂可预防、治疗、(部分地)减轻或改善症状并且由疼痛和炎性超敏反应病状组成的病症或疾病。根据国际疼痛研究协会(the International Association for the Study of Pain)和出于本发明的目的，疼痛是与实际或潜在的组织损伤相关的令人不快的感觉和情绪体验，或以这种损伤来描述。优选地，TRPM3介导的病症是疼痛，其优选地选自伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。更优选地，疼痛是手术后疼痛。出于本发明的目的，术语“炎性超敏反应”用于指特征在于一种或多种炎症特征(包括水肿、红斑、体温过高和疼痛)和/或对一种或多种刺激类型(包括热、机械和/或化学刺激)的过度生理或病理生理反应的病状。
本发明的苯并呋喃衍生物已经显示是TRPM3的拮抗剂，因此本发明提供这样的化合物，该化合物用作药物，更具体地用作在用治疗有效量的本发明的苯并呋喃衍生物预防或治疗受试者体内的TRPM3介导的病症中的药物。
在本发明的一个优选实施例中，本发明的苯并呋喃衍生物是施用治疗的唯一药理学活性化合物。在本发明的另一个优选实施例中，本发明的苯并呋喃衍生物可以与其它治疗剂联合用于治疗或预防TRPM3介导的病症。因此，本发明还涉及组合物的用途，该组合物包含：
-一种或多种本文的式和实施例的化合物，以及
-一种或多种用于预防或治疗TRPM3介导的病症的其它治疗剂或预防剂，其作为联合制剂形式的生物活性剂用于同时、分开或相继使用。
根据本发明的药物组合物或联合制剂可以根据制剂的预期用途和预期效果在宽的含量范围内含有本发明的苯并呋喃衍生物。通常，联合制剂中本发明的苯并呋喃衍生物的含量在0.1至99.9重量％，优选地1至99重量％，更优选地5至95重量％的范围内。
鉴于这样的事实，当几种活性成分联合使用时，它们不一定在待治疗的哺乳动物中同时直接产生它们的联合治疗效果，相应的组合物也可以是在分开但相邻的储库或隔室中含有两种成分的医疗试剂盒或包装的形式。在后一种情况下，每种活性成分因此可以以适于不同于其它成分的施用途径的方式配制，例如，它们中的一种可以是口服或肠胃外制剂的形式，而另一种是用于静脉内注射的安瓿或气雾剂的形式。
本领域技术人员还将认识到，本发明的苯并呋喃衍生物可以以许多不同的质子化状态存在，这尤其取决于它们环境的pH等。虽然本文提供的结构式仅描述了处于几种可能的质子化状态中的一种的化合物，但应当理解，这些结构仅是说明性的，并且本发明不限于任何特定的质子化状态——化合物的任何和所有质子化形式旨在落入本发明的范围内。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指本文化学式的化合物能够形成的治疗活性无毒盐形式。因此，本发明的化合物任选地包含本文化合物的盐，尤其是含有例如Na+、Li+、K+、Ca2+和Mg2+的药学上可接受的无毒盐。这样的盐可以包括通过合适的阳离子(如碱金属和碱土金属离子或铵和季氨基离子)与酸阴离子部分(通常为羧酸)的组合衍生的盐。本发明的苯并呋喃衍生物可以带有多个正电荷或负电荷。本发明的苯并呋喃衍生物的净电荷可以是正的或负的。任何相关的抗衡离子通常由获得化合物的合成和/或分离方法决定。典型的抗衡离子包括但不限于铵、钠、钾、锂、卤化物、乙酸盐、三氟乙酸盐等，以及它们的混合物。应当理解，任何缔合的抗衡离子的身份不是本发明的关键特征，并且本发明涵盖与任何类型的抗衡离子缔合的化合物。此外，由于化合物可以以多种不同形式存在，因此本发明旨在不仅涵盖与抗衡离子缔合的化合物形式(例如，干盐)，而且涵盖不与抗衡离子缔合的形式(例如，水溶液或有机溶液)。金属盐通常通过使金属氢氧化物与本发明化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的实例是含有Li+、Na+和K+的盐。溶解性较低的金属盐可以通过添加合适的金属化合物从溶解性较高的盐的溶液中沉淀出来。另外，盐可以由某些有机和无机酸与碱性中心(通常为胺)或酸性基团的酸加成形成。这种合适的酸的实例包括例如无机酸(如氢卤酸)，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸(即2-羟基苯甲酸)、对氨基水杨酸等。此外，该术语还包括本文化学式的化合物及其盐能够形成的溶剂化物，例如水合物、醇化物等。最后，应当理解，本文的组合物包含未电离的以及两性离子形式的本发明的苯并呋喃衍生物，以及水合物形式的与化学计算量的水的组合。
本发明范围内还包括亲本化合物与一种或多种氨基酸的盐，尤其是作为蛋白质组分发现的天然存在的氨基酸的盐。氨基酸通常是带有具有碱性或酸性基团(例如，赖氨酸、精氨酸或谷氨酸)或中性基团(如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸)的侧链的氨基酸。
本发明的苯并呋喃衍生物还包括其生理上可接受的盐。本发明的苯并呋喃衍生物的生理上可接受的盐的实例包括衍生自适当碱的盐，这些碱例如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4+(其中X是-C1-6烷基)。氢原子或氨基的生理上可接受的盐包括有机羧酸(如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸)；有机磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸)；和无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸)的盐。含有羟基的化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子(如Na+和NX4+(其中X通常独立地选自-H或-C1-4烷基))的组合。然而，生理上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化生理上可接受的化合物。所有盐，无论是否衍生自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文所用的术语“对映异构体”是指本发明的苯并呋喃衍生物的每种单独的光学活性形式，其光学纯度或对映异构体过量(通过本领域标准方法测定)为至少80％(即至少90％的一种对映异构体和至多10％的另一种对映异构体)，优选地至少90％，更优选地至少98％。
本文所用的术语“异构体”是指本文化学式的化合物可具有的所有可能的异构形式，包括互变异构和立体化学形式，但不包括位置异构体。通常，本文所示的结构仅例示化合物的一种互变异构或共振形式，但也设想相应的替代构型。除非另有说明，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体(因为本文化学式的化合物可具有至少一个手性中心)，以及立体化学纯或富集的化合物。更具体地，立体中心可以具有R-或S-构型，并且多个键可以具有顺式或反式构型。
所述化合物的纯异构体形式定义为基本上不含相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构体形式的异构体。特别地，术语“立体异构纯的”或“手性纯的”涉及立体异构过量至少约80％(即至少90％的一种异构体和至多10％的其它可能的异构体)，优选地至少90％，更优选地至少94％，最优选地至少97％的化合物。术语“对映异构体纯的”和“非对映异构体纯的”应以类似的方式理解，分别考虑所述混合物的对映异构体过量、非对映异构体过量。
立体异构体的分离通过本领域技术人员已知的标准方法完成。本发明的苯并呋喃衍生物的一种对映异构体可以通过例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法(《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》，(1962)E.L.Eliel著，麦格劳希尔出版社(McGraw Hill)；Lochmuller,C.H.，(1975)《色谱学杂志(J.Chromatogr.)》，113:(3)283-302)分离，基本上不含其相反的对映异构体。混合物中异构体的分离可以通过任何合适的方法实现，包括：(1)与手性化合物形成离子非对映异构体盐并通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化成纯对映异构体，或(3)对映异构体可以在手性条件下直接分离。在方法(1)中，非对映异构体盐可以通过对映异构体纯的手性碱(如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、a-甲基-b-苯乙胺(安非他明(amphetamine))等与带有酸性官能团(如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应形成。非对映异构体盐可以通过分级结晶或离子色谱法诱导分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，添加手性羧酸或磺酸(如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)，可导致形成非对映异构体盐。替代地，通过方法(2)，待拆分的底物可以与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构体对(Eliel,E.和Wilen,S.(1994)《有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)》，约翰威立国际出版公司(JohnWiley&Sons,Inc.)，第322页)。非对映异构体化合物可以通过使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生化试剂(如薄荷基衍生物)反应，接着分离非对映异构体并水解以产生游离的对映异构体富集的化合物来形成。测定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯，如薄荷酯或莫舍酯(Mosher ester)、a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.(1982)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》47:4165)，并分析NMR谱中两种阻转异构非对映异构体的存在。按照分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(Hoye,T.，WO 96/15111)，可以通过正相色谱法和反相色谱法分离和离析稳定的非对映异构体。在方法(3)中，使用手性固定相通过色谱法分离两种不对称对映异构体的外消旋混合物。合适的手性固定相是例如多糖，特别是纤维素或直链淀粉衍生物。可商购的基于多糖的手性固定相是CA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJ和OK，以及/>AD、AS、OP(+)和OT(+)。与所述多糖手性固定相组合使用的合适的洗脱剂或流动相是用醇(如乙醇、异丙醇等)改性的己烷等。(《手性液相色谱(Chiral Liquid Chromatography)》(1989)W.J.Lough编辑纽约查普曼与霍尔出版社(Chapman and Hall,New York)；冈本株式会社(Okamoto)(1990)《以多糖的苯基氨基甲酸酯为手性固定相的高效液相色谱光学拆分二氢吡啶对映异构体(Optical resolution ofdihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography usingphenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase)》，《色谱学杂志》513:375-378)。
术语顺式和反式在本文中根据化学文摘命名法使用并且包括提及取代基在环部分上的位置。本领域技术人员可以容易地确定本文所述式的化合物的绝对立体化学构型，同时使用公知的方法，例如X射线衍射。
当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，其可以在不同的空间排列晶格中结晶(这种性质称为“多晶型现象”)以形成具有不同晶型的晶体，每种晶型称为“多晶型物”。因此，本文所用的术语“多晶型物”是指式(I)化合物的晶体形式，其中分子位于三维晶格位点中。式(I)化合物的不同多晶型物可以在一种或多种物理性质方面彼此不同，这些物理性质例如溶解度和溶解速率、真比重、晶型、积聚模式、流动性和/或固态稳定性等等。
本发明的苯并呋喃衍生物及其生理上可接受的盐(下文统称为活性成分)可以通过适合于待治疗的病状的任何途径施用，合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括眼、颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鼻内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。优选的施用途径可以随例如接受者的病状而变化。
化合物的制剂的治疗有效量，特别是用于治疗人和其它哺乳动物或动物中TRPM3介导的病症的治疗有效量优选地是本文定义的化合物的TRPM3离子通道抑制量，并且对应于确保血浆水平为1μg/ml至100mg/ml，任选地10mg/ml的量。
本发明的化合物或组合物的合适剂量应用于治疗或预防受试者体内TRPM3介导的病症。根据待治疗的病理状态和患者的病状，所述有效量可以分成每天几个亚单位或可以以多于一天的间隔施用。
本发明进一步提供(药物)组合物，其包含一种或多种本发明的苯并呋喃衍生物，更具体地是所有式(I)和其它式和本文所述的实施例及其更具体的方面或实施例。此外，本发明提供了用作药物，更特别地用于治疗疼痛的本发明的化合物或(药物)组合物，更具体地具有本文描述的所有化学式(I)和其它化学式和实施例以及其更具体的方面或实施例。TRPM3介导的病症选自疼痛和炎性超敏反应病状。
本发明的苯并呋喃衍生物可以与常规载体和赋形剂一起配制，这些载体和赋形剂将根据常规实践进行选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当旨在通过口服施用以外的方式递送时，通常是等渗的。制剂任选地含有赋形剂，例如在《药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》(1986)中所述的那些。
随后，本文所用的术语“药学上可接受的载体”意指与活性成分一起配制以促进其应用或散布到待治疗的部位的任何材料或物质，例如通过溶解、分散或扩散所述组合物，和/或促进其储存、运输或处理而不损害其有效性。药学上可接受的载体可以是固体或液体或已经压缩形成液体的气体，即，本发明的组合物可以适当地用作浓缩物、乳液、溶液、颗粒、粉剂、喷雾剂、气雾剂、悬浮液、软膏、乳膏、片剂、丸剂或粉末。
用于所述药物组合物及其制剂的合适的药物载体是本领域技术人员公知的，并且对它们在本发明中的选择没有特别限制。它们还可以包括添加剂，如润湿剂、分散剂、粘着剂、粘合剂、乳化剂、表面活性剂、溶剂、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂等，条件是它们与药物实践一致，即载体和添加剂不会对哺乳动物产生永久性损害。本发明的药物组合物可以以任何已知的方式制备，例如通过在一步或多步程序中将活性成分与选择的载体材料和适当时的其它添加剂(如表面活性剂)均匀混合、包衣和/或研磨。也可以通过微粉化制备，例如为了以通常具有约1至10gm直径的微球形式获得它们，即用于制备用于受控或持续释放活性成分的微胶囊。
虽然苯并呋喃衍生物可以单独施用，但优选地它们作为药物制剂的形式存在。本发明的兽用和人用制剂包含至少一种如上所述的活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。载体在与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的意义上最佳为“可接受的”。制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。这些方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要，使产物成形来制备制剂。
适合于口服施用的本发明的制剂可以作为离散的单位存在，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒形式)的活性成分来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。对于眼睛或其它外部组织(例如口腔和皮肤)的感染，制剂任选地作为局部软膏或乳膏施用，其含有例如0.075至20％w/w(包括0.1％至20％范围内的活性成分，增量为0.1％w/w，如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选地0.2至15％w/w，最优选地0.5至10％w/w的量。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡基或水混溶性软膏基质一起使用。替代地，活性成分可以用水包油乳膏基质配制成乳膏。如果需要，乳膏基质的水相可以包括例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以理想地包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种经皮渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳液的油相可以由已知成分以已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂(另外称为利泄剂)，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。任选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选包括油和脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择是基于实现期望的化妆品性能，因为活性化合物在可能用于药物乳液制剂的大多数油中的溶解度非常低。因此，乳膏应该任选地是非油腻的、非着色的和可洗涤的产品，具有合适的稠度以避免从管或其它容器中泄漏。可以使用直链或支链的一元或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或称为Crodamol CAP的支链酯的共混物，后三种是优选的酯。这些可以单独使用或组合使用，这取决于所需的性能。替代地，可以使用高熔点脂质，如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适于眼部局部施用的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是活性成分的水性溶剂中。活性成分任选地以0.5至20％，有利地0.5至10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。适合于在口腔局部施用的制剂包括锭剂，其包含在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于直肠施用的制剂可以作为具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂存在。其中载体为固体的适合经鼻施用的制剂包括粒度例如在20至500微米范围内(包括粒度在20至500微米范围内，增量为5微米，如30微米、35微米等)的粗粉，其以鼻吸的方式施用，即通过鼻道从靠近鼻子的粉末容器中快速吸入。用于作为例如鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的其中载体是液体的合适制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气雾剂施用的制剂可根据常规方法制备，并可以与其它治疗剂一起递送。
适于阴道施用的制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在，其除活性成分外还含有本领域已知为合适的载体。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
优选的单位剂量制剂是含有如上文所述的日剂量或单位日亚剂量或其适当分数的活性成分的那些。
应当理解，除了以上特别提及的成分之外，本发明的制剂可以包括与所讨论的制剂类型相关的本领域常规的其它试剂，例如适合于口服施用的那些可以包括调味剂。
本发明的苯并呋喃衍生物可用于提供含有一种或多种本发明的苯并呋喃衍生物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中可控制和调节活性成分的释放以允许较低频率施用或改善给定的本发明化合物的药代动力学或毒性特征。可以根据常规方法制备适合于口服施用的控释制剂，其中包含一种或多种本发明的苯并呋喃衍生物的离散单元。
本发明的另一个实施例涉及本发明的苯并呋喃衍生物的各种前体或“前药”形式。可能需要将本发明的苯并呋喃衍生物配制成本身不具有显著生物活性的化学物质的形式，但当将其递送至动物、哺乳动物或人类时，将经历由身体的正常功能，尤其是存在于胃或血清中的酶催化的化学反应，所述化学反应具有释放如本文所定义的化合物的作用。因此，术语“前药”涉及在体内转化为活性药物成分的这些物质。
本发明的苯并呋喃衍生物的前药可以具有适合于配制者的任何形式，例如酯是非限制性的常见前药形式。然而，在这种情况下，前药可能必然以这样的形式存在，其中共价键通过存在于靶基因座的酶的作用而被裂解。例如，C-C共价键可以在所述靶基因座被一种或多种酶选择性地裂解，因此，可以使用除易于水解的前体之外的形式的前药，尤其是酯、酰胺等。前药中活性药物成分的对应物可以具有不同的结构，如氨基酸或肽结构、烷基链、糖部分和本领域已知的其它结构。
出于本发明的目的，术语“治疗上合适的前药”在本文中定义为“当与已经施用前药的动物、哺乳动物或人的组织接触时，以体内转化为治疗活性形式的方式改性的化合物，无论通过单一生物转化还是通过多重生物转化，并且没有不适当的毒性、刺激或过敏反应，并且实现预期的治疗结果”。
更具体地，本文所用的术语“前药”涉及如本文所述的结构式所表示的化合物的无活性或活性显著降低的衍生物，其在体内经历自发或酶促转化以释放化合物的药理学活性形式。关于全面的综述，请参考Rautio J.等人(《前药：设计和临床应用(Prodrugs:designand clinical applications)》《自然综述药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)》，2008，doi:10.1038/nrd2468)。
本发明的代表性苯并呋喃衍生物可以根据下面描述的和在下面的方案中举例说明的通用合成方法合成。由于方案是示例性的，本发明不应解释为受方案和实施例中描述的具体化学反应和具体条件的限制。方案中使用的各种起始材料是可商购的或可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。变量如本文所定义并且在本领域技术人员的技能范围内。
本发明的优选实施例在下文中总结为条款1至42：
1.一种式(I)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物
优选用于治疗疼痛的式(I)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物，
其中
R1表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-RW、-ORW、-OC(＝O)RW、-NRWRX、-NRWC(＝O)RX、-SRW、-S(＝O)RW、-S(＝O)2RW、-C(＝O)RW、-C(＝O)ORW或-C(＝O)NRWRX；
Q表示-OR2或-NR3R4；
R2表示-RY；
R3表示-OH或-RY；
R4表示-RY或-S(＝O)2RY；
或R3和R4一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4、5、6、7或8元杂环；
T表示-O-且U表示-CR5R5'-；或T表示-CR5R5'-且U表示-O-；
R5和R5'彼此独立地表示-RY；
或者，条件是T表示-O-且U表示-CR5R5'-，替代地，R5和R9一起形成饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4至8元碳环；或含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4至8元杂环；
R6、R7和R8彼此独立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-RW、-ORW、-OC(＝O)RW、-NRWRX、-NRWC(＝O)RX、-SRW、-S(＝O)RW、-S(＝O)2RW、-C(＝O)RW、-C(＝O)ORW或-C(＝O)NRWRX；
R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO、-NO2、＝O、＝S、-SF5、-RY、-ORY、-OC(＝O)RY、-NRYRZ、-NRYC(＝O)RZ、-SRY、-S(＝O)RY、-S(＝O)2RY、-C(＝O)RY、-C(＝O)ORY或-C(＝O)NRYRZ；
其中
RW和RX彼此独立地在每种情况下独立地表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
RY和RZ彼此独立地在每种情况下独立地表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
并且其中“单取代或多取代”在每种情况下独立地表示被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-6烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C1-6亚烷基-C(＝O)-OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-NH2、-C1-6亚烷基-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-NH(OH)、-C1-6亚烷基-C(＝O)-NH(OH)、-OH、-C1-6亚烷基-OH、＝O、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCF2Cl、-OCFCl2、-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-NH2、-O-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-O-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基、-O-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-O-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-O-S(＝O)2-NH2、-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-NH2、-NO、-NO2、-C1-6亚烷基-NH2、-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-NH-S(＝O)2OH、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2OH、-NH-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-C1-6烷基、-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-NH-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-NH2、-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-SH、＝S、-SF5、-SCF3、-SCF2H、-SCFH2、-S-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、-S(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-OH、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-OH、-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、3至14元环烷基、-C1-6亚烷基-(3至14元环烷基)、3至14元杂环烷基、-C1-6亚烷基-(3至14元杂环烷基)、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、5至14元杂芳基、-C1-6亚烷基-(5至14元杂芳基)、-O-(3至14元环烷基)、-O-(3至14元杂环烷基)、-O-苯基、-O-(5至14元杂芳基)、-C(＝O)-(3至14元环烷基)、-C(＝O)-(3至14元杂环烷基)、-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-(5至14元杂芳基)、-S(＝O)2-(3至14元环烷基)、-S(＝O)2-(3至14元杂环烷基)、-S(＝O)2-苯基、-S(＝O)2-(5至14元杂芳基)。
2.根据条款1所述的化合物本身或用途，其中
Q表示-NR3R4；
T表示-O-且U表示-CR5R5'-；
R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；以及
条件是排除以下化合物：
3.根据条款1或2所述的化合物本身或用于根据条款1或2所述的用途，其中T表示-O-且U表示-CR5R5'-。
4.根据条款1至3中任一项所述的化合物本身或用于根据条款1至3中任一项所述的用途，其中Q表示-NR3R4。
5.根据条款1至3中任一项所述的化合物本身或用于根据条款1至3中任一项所述的用途，其中Q表示-OR2。
6.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R1表示
-H、-F、-Cl、-Br、-I；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-6烷基；饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-O-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)OC1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)NHC1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)N(C1-6烷基)2；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-S(＝O)C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-S(＝O)2-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
7.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R1表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、未取代的-环丙基、未取代的环丁基、未取代的环戊基或未取代的环己基。
8.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R1表示未取代的-H、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-CHF2、-CF3或-环戊基。
9.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R2表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
10.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R2表示-H、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3，或-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3。
11.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R2表示-H或-C1-6烷基。
12.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R3表示
-H；
-OH；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基。
13.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R3表示-H、-OH、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3或-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3。
14.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R3表示-H、-OH或-C1-6烷基，饱和的、未取代的或被-OH单取代。
15.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R4表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-S(＝O)C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-S(＝O)2-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
16.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R4表示
-S(＝O)2C1-6烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6亚烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
-S(＝O)2(3至14元环烷基)，其中所述3至14元环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
-C1-6烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
3至14元环烷基或-C1-6亚烷基-(3至14元环烷基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述3至14元环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团在每种情况下是饱和的或不饱和的，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
3至14元杂环烷基或-C1-6亚烷基-(3至14元杂环烷基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述3至14元杂环烷基在每种情况下选自由以下组成的组：氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1H-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基，3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
未取代的、被取代基单取代或多取代的-苯基，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CN、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
5至14元杂芳基或-C1-6亚烷基-(5至14元杂芳基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述5至14元杂芳基在每种情况下选自由以下组成的组：苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋咱、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、羟吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CN、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基。
17.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R4表示
-H；
饱和的、未取代的、被-F单取代或多取代的-S(＝O)2C1-6烷基；
饱和的、未取代的-S(＝O)2(3至14元环烷基)；
饱和的、未取代的、被取代基单取代或二取代的-C1-6烷基，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-OH、-OC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、未取代的-苯基；
3至14元环烷基或-C1-6亚烷基-(3至14元环烷基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述3至14元环烷基是饱和的、未取代的、被取代基单取代或二取代，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基；
3至14元杂环烷基或-C1-6亚烷基-(3至14元杂环烷基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述3至14元杂环烷基在每种情况下选自氮杂环丁烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环丁烷、吗啉、哌嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、奎宁环、六氢-1H-吡咯嗪、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、1,1-二氧硫杂环己烷，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-OH、＝O、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2C1-6烷基、氧杂环丁烷基、嘧啶基、-C1-6亚烷基-苯基；
未取代的-苯基；
5至14元杂芳基或-C1-6亚烷基-(5至14元杂芳基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述5至14元杂芳基在每种情况下选自由以下组成的组：吡啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、异噁唑、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶，所述基团在每种情况下是未取代的、被彼此独立地选自以下组成的组的取代基单取代或二取代：-C1-6烷基、-OH。
18.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R3和R4一起形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的5元或6元杂环。
19.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R3和R4一起形成选自由以下组成的组的杂环：吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪，所述杂环在每种情况下是未取代的、被彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或多取代：-C1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O-C1-6烷基、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、未取代的-吡啶基和未取代的或被-C1-6烷基单取代的1,2,4-噁二唑。
20.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R3和R4一起形成
吡咯烷环，其是未取代的或被-N(CH3)2单取代；
哌啶环，其是未取代的或被选自由以下组成的组的取代基单取代：-C1-6烷基、-NH2、-N(CH3)2、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-NHC(＝O)O-C1-6烷基和未取代的或被-C1-6烷基单取代的1,2,4-噁二唑；
吗啉环，其是未取代的；或
哌嗪环，其是未取代的或被选自由以下组成的组的取代基N-取代：-C1-6烷基和未取代的-吡啶基。
21.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R5和R5'彼此独立地表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
22.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R5和R5'彼此独立地表示-H、-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基-N(C1-C6烷基)2。
23.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R5和R9一起形成未取代的5至6元碳环；或R5和R9一起形成未取代的含有1个杂原子O的5至6元杂环。
24.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R6、R7和R8彼此独立地表示
-H；
-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-SF5、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-O-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-NHC1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-N(C1-6烷基)2；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)OC1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-OC(＝O)C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-6杂烷基。
25.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R6、R7和R8彼此独立地表示
-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-SF5、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、
-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、
-O-C1-6烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、
-NHC1-6烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；
-N(C1-6烷基)2，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；
-C(＝O)OC1-6烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；
-OC(＝O)C1-6烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；或
-C1-6杂烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2。
26.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R6表示-H、-F、-Cl、-CN或-C1-C6烷基。
27.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R6不表示-H。
28.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R7表示-H、-F、-Cl、-CN或-C1-C6烷基。
29.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R7不表示-H。
30.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R8表示-H、-F、-Cl、-CN或-C1-C6烷基。
31.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R8不表示-H。
32.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中
(i)R6、R7和R8各自表示-H；
(ii)R6、R7和R8中的两个表示-H且R6、R7和R8中的另一个表示-F、-Cl、-CN或-CH3；
(iii)R6、R7和R8中的一个表示-H且R6、R7和R8中的另一个彼此独立地表示-F、-Cl、-CN或-CH3。
33.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示
-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)OH、-NH2、-NO2、-OH、＝O、-SF5；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C(＝O)O-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-NHC1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-N(C1-6烷基)2；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-O-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-S(＝O)2-C1-6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
34.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示
-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2或-N(CH3)2；
-C1-6烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
-C1-6杂烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
-OC1-6烷基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
-O(C＝O)C1-6烷基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
-C(＝O)OC1-6烷基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
3至14元环烷基，其选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2；
3至14元杂环烷基，其选自由以下组成的组：氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1H-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、＝O、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、C(＝O)CHF2和-C(＝O)NH2。
35.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-CN、-OH、＝O、-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基、-OCF3、-O-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2-C1-6烷基、-氮杂环丁烷、-C1-6亚烷基-O-四氢吡喃或-C1-6烷基取代的-哌嗪。
36.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中
(i)R9、R10、R11、R12和R13表示-H；
(ii)R9、R10、R11、R12和R13中的四个表示-H且R9、R10、R11、R12和R13中的另外两个表示非-H的取代基；或
(iii)R9、R10、R11、R12和R13中的三个表示-H且R9、R10、R11、R12和R13中的另一个表示非-H的取代基。
37.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其选自由以下组成的组：如上所述的Cpd 001至Cpd 308及其生理上可接受的盐。
38.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中所述疼痛选自伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。
39.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中所述疼痛是手术后疼痛。
40.根据前述条款中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物，其中
(a)Q表示-OR2；以及
(a-1)R1表示-CH2F、-CHF2或-CF3；和/或
(a-2)R5和R5'中的至少一个不表示-H；且R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；和/或
(a-3)R8不表示-H；
或
(b)Q表示-NR3R4；以及
(b-1)R1表示-CH2F、-CHF2或-CF3；和/或
(b-2)R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；且条件是排除以下化合物：
和/或
(b-3)R5和R5'中的至少一个不表示-H；和/或
(b-4)R6、R7和R8中的至少一个不表示-H；条件是排除以下化合物：
和/或
(b-5)R3表示-H；且R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；且R4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
41.根据条款40所述的化合物，其中Q表示-NR3R4，条件是R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个既不表示-H，也不表示-F，也不表示-Cl。
42.一种药物组合物或药物，其包含根据前述条款中任一项所述的化合物。
实例
提供以下实例是为了说明本发明，而决不应解释为限制本发明的范围。
本发明的代表性化合物可以根据下文所述的通用合成方法合成且在以下方案中说明。由于方案是示例性的，本发明不应解释为受方案和实施例中描述的具体化学反应和具体条件的限制。方案中使用的各种起始材料是可商购的或可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。变量如本文所定义并且在本领域技术人员的技能范围内。
在本说明书中，特别是在方案和实例中使用的缩写如下：AcOH-乙酸，ADDP-1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶，aq.-水性，COMU-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐，DBU-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DCC-N,N'-二环己基碳二亚胺，DCM-二氯甲烷，DEAD-偶氮二甲酸二乙酯，DEA-二乙胺，DIPEA-二异丙基乙胺，DIA-非对映异构体，DIAD-偶氮二甲酸二异丙酯，DME-1,2-二甲氧基乙烷，DMF-N,N-二甲基甲酰胺，DMSO-二甲亚砜，DTBAD-偶氮二羧酸叔丁酯，EDCI-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，En-对映异构体，Et2O-二乙醚，EtOAc-乙酸乙酯，EtOH-乙醇，Eq.-当量，FA-甲酸，FCC-快速柱色谱，h-小时，HATU-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，HPLC-高效液相色谱，IPA-异丙醇，LG-离去基团，MgSO4-硫酸镁，min.-分钟，Na2SO4-硫酸钠，NBS-N-溴代琥珀酰亚胺，NMP-1-甲基-2-吡咯烷酮，Pd(PPh3)4-四-(三苯基膦)-钯(0)，Pd2(dba)3-三(二亚苄基丙酮)二钯，PPh3-三苯基膦，PS-DIEA聚苯乙烯负载二异丙基乙胺，PS-PPh3-聚苯乙烯负载三苯基膦，PyBop-苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷六氟磷酸盐，RP-反相，RT-室温，RM-反应混合物，sat.-饱和的，SFC-超临界流体色谱法，SPE-固相萃取，TBAI-四丁基碘化铵，TEA-三乙胺，THF-四氢呋喃，TFA-三氟乙酸。
感兴趣的化合物具有根据通式(A)的结构，并且本文描述的所有其它式及其实施例可以如通用化学方案1中概述的制备。
方案1：所有R1、R2、R3、R4和R5如本发明化合物所述。
在路易斯酸(例如，氯化钛(IV)、氯化锌(II)等)的存在下，在极性溶剂(例如，DCM、MeOH、EtOH等)中，在0至100℃范围内的温度下，可以将式1的对苯醌与式2的酮酯(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)缩合，其中R2是酯保护基团(例如，甲基、乙基、t-Bu等)，以提供式4的中间体。更详细的信息可以在以下参考文献中找到(《生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.)》2012，20，4237-4244和FR 1319594)。替代地，可以使式1的对苯醌与式3的烯胺(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)在质子酸(例如，三氟乙酸、对甲苯磺酸等)存在下在极性溶剂(例如，DCM、MeOH、EtOH等)中在0至100℃范围内的温度下反应以提供式4的中间体。更详细的信息可以在以下参考文献中找到(《杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)》2006，43，873)。然后可以使用其中LG是离去基团的式5的中间体(可商购的或合成的)，在碱(例如，DIPEA、DBU、三乙胺、Cs2CO3等)的存在下，在极性溶剂(例如，乙腈、DMF、NMP等)中，在有或没有螯合剂(例如，18-冠醚-6、顺-反-顺-二环己基-18-冠醚-6等)的情况下，在0至100℃范围内的温度下，经由亲核取代将式4的中间体转化成所需的式7化合物。替代地，式4的中间体也可以与式6的中间体(可商购的或合成的)在偶氮二羧酸酯试剂(例如，DEAD、DIAD、ADDP等)和膦(例如，三丁基膦、三苯基膦等)的存在下在溶剂(例如，THF、甲苯等)中在0至100℃范围内的温度下反应，以提供所需的式7化合物。然后可以通过标准皂化反应将酯衍生物7转化成所需的式8化合物。所需的式10化合物可以由式8的酸衍生物通过与式9的胺衍生物(可商购或通过本领域已知的方法合成或如以下实例中所述)在标准肽偶联条件(例如，DCC、EDCI、HATU、PyBop等)下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DMF等)中反应获得。替代地，式8的羧酸衍生物可以通过本领域技术人员已知的方法或如下文实例中所述的方法转化为酰氯衍生物，然后通过本领域技术人员已知的方法或如下文实例中所述的方法与式9的胺反应，得到所需的式10化合物。
在一个更具体的实施例中，本发明的化合物可如方案2中所述合成。
方案2：所有R1、R2、R3、R4和R5如本发明化合物所述。
5-羟基-苯并呋喃-3-羧酸衍生物11(可商购或通过本领域已知的程序合成或如以下实例中所述)可以与式9的胺衍生物(可商购或通过本领域已知的程序合成或如以下实例中所述)在标准肽偶联条件下(例如，DCC、EDCI、HATU、PyBop等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、DMF等)中反应以提供式12的中间体。替代地，式13化合物(如方案1中所述合成)可以在溶剂(例如，THF、EtOH等)中使用催化剂(更优选地Pd或Pt)通过与还原剂(例如，氢气、甲酸铵、环己二烯等)的氢化反应转化成式12的中间体。然后可以使用其中LG是离去基团的式5的中间体(可商购的或合成的)，在碱(例如，DIPEA、DBU、三乙胺、Cs2CO3等)的存在下，在极性溶剂(例如，乙腈、DMF、NMP等)中，在有或没有螯合剂(例如，18-冠醚-6、顺-反-顺-二环己基-18-冠醚-6等)的情况下，在0至100℃范围内的温度下，经由亲核取代将式12的中间体转化成所需的式10化合物。替代地，式12的化合物也可以与式6的中间体(可商购的或合成的)在偶氮二羧酸酯试剂(例如，DEAD、ADDP、DIAD、偶氮二羧酸叔丁酯等)和膦(例如，三丁基膦、三苯基膦等)的存在下在溶剂(例如，THF、甲苯等)中在0至100℃范围内的温度下反应，以提供所需的式10化合物。
在一个更具体的实施例中，本发明的化合物可如方案3中所述合成。
方案3：所有R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本发明化合物所述。
在路易斯酸(例如，氯化钛(IV)、氯化锌(II)等)的存在下，在极性溶剂(例如，DCM、MeOH、EtOH等)中，在0至100℃范围内的温度下，可以将式14的取代的对苯醌衍生物与式2的酮酯(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)缩合，其中R2是酯保护基团(例如，甲基、乙基、t-Bu等)，以提供式15和16的取代中间体的混合物。更详细的信息可以在以下参考文献中找到(《生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.)》2012，20，4237-4244和FR1319594)。然后可以使用其中LG是离去基团的式5的中间体(可商购的或合成的)，在碱(例如，DIPEA、DBU、三乙胺、Cs2CO3等)的存在下，在极性溶剂(例如，乙腈、DMF、NMP等)中，在有或没有螯合剂(例如，18-冠醚-6、顺-反-顺-二环己基-18-冠醚-6等)的情况下，在0至100℃范围内的温度下，经由亲核取代将式15和/或16的中间体转化成所需的式17和/或18化合物。替代地，式15和/或16的中间体也可以与式6的中间体(可商购的或合成的)在偶氮二羧酸酯试剂(例如，DEAD、DIAD、ADDP等)和膦(例如，三丁基膦、三苯基膦等)的存在下在溶剂(例如，THF、甲苯等)中在0至100℃范围内的温度下反应，以提供所需的式17和/或18化合物。然后可以通过标准皂化反应将酯衍生物17和/或18转化成所需的式19和/或20的羧酸。所需的式21和/或22化合物可以由式19和/或20的酸衍生物通过与式9的胺衍生物(可商购或通过本领域已知的方法合成或如以下实例中所述)在标准肽偶联条件(例如，DCC、EDCI、HATU、PyBop等)下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DMF等)中反应获得。可以分离化合物21和22的混合物(例如，硅胶、HPLC、SFC或制备型CFC)以提供所需的式21或22化合物。
在一个更具体的实施例中，本发明的化合物可如方案4中所述合成。
方案4：所有R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本发明化合物所述。
式4的中间体可以用合适的卤化剂(例如，溴、N-溴代琥珀酰亚胺等)在溶剂(例如，氯仿、水等)中卤化以提供所需的中间体23。所需的式26化合物可以通过与CuCN的乌尔曼(Ullmann)型反应，随后与式6的中间体(可商购或合成的)的光延(Mitsunobu)型反应获得。替代地，所需的式26化合物可以通过与式6的中间体(可商购的或合成的)的光延型反应，随后铃木反应(Suzuki reaction)获得。然后可以通过标准皂化反应将酯衍生物26转化成所需的式27化合物。所需的式28化合物可以由式27的酸衍生物通过与式9的胺衍生物(可商购或通过本领域已知的方法合成或如以下实例中所述)在标准肽偶联条件(例如，DCC、EDCI、HATU、PyBop等)下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DMF等)中反应获得。
在一个更具体的实施例中，本发明的化合物可如方案5中所述合成。
方案5：所有R1、R2、R3和R4如本发明化合物所述。
式4的中间体可以用合适的卤化剂(例如选择氟等)在溶剂(例如，氯仿、乙腈等)中卤化以提供所需的中间体29和30。式29和/或30的中间体可以与式6的中间体(可商购的或合成的)在偶氮二羧酸酯试剂(例如，DEAD、DIAD、ADDP等)和膦(例如，三苯基膦等)的存在下在溶剂(例如，THF、甲苯等)中在0至100℃范围内的温度下反应，以提供所需的式31和/或32化合物。然后可以通过标准皂化反应将酯衍生物31和/或32转化成相应的式33和/或34的羧酸。所需的式35和/或36化合物可以由式33和/或34的酸衍生物通过与式9的胺衍生物(可商购或通过本领域已知的方法合成或如以下实例中所述)在标准肽偶联条件(例如，DCC、EDCI、HATU、PyBop等)下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DMF等)中反应获得。可以分离化合物35和36的混合物(例如，硅胶、HPLC、SFC或制备型CFC)以提供所需的式35或36化合物。
实例
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提供上述实例是为了说明本发明，而决不应解释为限制本发明的范围。部分A代表化合物的制备，而部分B代表药理学实例。
部分A
所有未明确描述的起始原料是可商购的(供应商的详细信息，例如Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、FluoroChem、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Sigma等可以在例如数据库中找到)或其合成已经在专业文献中精确描述(实验指南可以分别在例如/>数据库或/>数据库中找到)或可以使用本领域技术人员已知的常规方法制备。
如果需要，反应在惰性气氛(主要是氩气和N2)下进行。所用试剂的当量数和溶剂的量以及反应温度和时间可以在通过类似方法进行的不同反应之间略微变化。根据每种化合物的特征性质调整后处理和纯化方法，并且对于类似的方法可以稍微变化。制备的化合物的产率未优化。
指示“当量”(“eq.”或“eq”或“equiv.”)表示摩尔当量，“RT”或“rt”表示室温T(23±7℃)，“M”是以mol/l表示的浓度，“sol.”表示溶液，“conc.”表示浓缩。溶剂的混合比通常以体积/体积比表示。
通过1H-NMR光谱和/或质谱(MS，m/z表示[M+H]+和/或对于[M-H]–)对所有示例性化合物和所选中间产物进行关键分析表征。在某些情况下，其中例如可以形成区域异构体和/或非对映异构体，在一些情况下进行另外的分析，例如13C NMR和NOE(核奥弗豪泽效应(nuclear overhauser effect))NMR实验。
使用的分析仪器是例如用于NMR分析的BRUKER 400MHz或BRUKER 500MHz机器(Software Topspin)，或者使用BRUKER AVANCE 300MHz和400Mhz。对于LC/MS分析，使用例如Agilent 1290infinity，Mass:6150SQD(ESI/APCI)或Agilent 1200 SERIES，Mass:6130SQD(ESI/APCI)(Software Chemistation)。分析型HPLC例如在Waters(SoftwareEmpower)、Agilent-1200-ELSD(Software Chemistation)或Agilent-1260(SoftwareOpenLAB)上进行测量。分析型SFC例如在PIC溶液(Software：SFC PICLAB ONLINE)、WATERS-X5(Software MASSLYNX)或WATERS-UPC2(Empower)上进行。
制备型HPLC例如在Waters 2998(Software Empower)或YMC(Software K-Prep)上进行。制备型SFC例如在Waters，SFC-200(Software Chromscope或Super chrome)、Waters，SFC-80(Super chrome)或PIC，PIC-175(Software S10-100)上进行。
如果已知，则绘制含有立构中心的实例化合物的结构并以绝对立体化学命名。在未知绝对立体化学的情况下，化合物可以是外消旋的、非对映异构体的混合物、未知立体化学的纯非对映异构体或未知立体化学的纯对映异构体。Dia 1和Dia 2表示非对映异构体被分离，但立体化学未知。En 1和En 2意指两种对映异构体均被分离，但绝对构型未知。在化合物代码之后没有给出后缀是指含有立构中心的化合物分别作为外消旋混合物或非对映异构体的混合物获得，除非化合物的化学名称指定了确切的立体化学。
LC/MS分析也在与质谱仪Brucker Esquire 6000(配备多模源，ESI/APCI)连接的Dionex Ultimate 3000HPLC系统(配备PDA检测器)上进行(下表中的方法L)。或者在实验部分中提及的LC/MS分析在Waters系统上进行，该系统结合了配备有Acquity UPLC PDA检测器和Acquity TQ检测器(ESI)的Acquity UPLC H-Class(下表中的方法U)。
分离例如用配备有SunFire C18，3.5μm，3.0x20mm Guard柱的SunFireC18，3.5μm3.0x100mm柱或配备有恒温至30℃的X-Bridge C18，3.5μm，3.0x20mm Guard柱的X-BridgeC18 100x3.0mm柱进行，并且DAD采集波长设定在190至420nm的范围内(下表中的方法L)。或者，配备有预过滤器并在40℃恒温的Acquity UPLC HSS C18，2.1x50mm，1.8μM柱或配备有预过滤器并在40℃恒温的Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μM柱进行分离，并且PAD采集波长设定在210至420nm的范围内(下表中的方法U)。用下表中描述的方法进行洗脱。
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溶剂A：:甲酸LC-MS等级0.1％于milliQ水中
溶剂B：NH4OAc(LC-MS级)10mMol于milliQ水中，用NH3水溶液调节至pH10，LC-MS级
溶剂C：乙腈LC-MS级
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溶剂A：:甲酸LC-MS等级0.1％于milliQ水中
溶剂B：NH4OAc(LC-MS级)10mMol于milliQ水中，用NH3水溶液调节至pH10，LC-MS级
溶剂C：乙腈LC-MS级
还使用以下系统进行了制备型HPLC纯化：Waters 2489UV/Visible检测器，Waters2545二元梯度模块，Waters级分收集器III和Waters Dual Flex注射器。
用配备有X-Bridge C18，19x10mm，5μm Guard柱的X-Bridge Prep C18柱，100x19mm，5μm柱或用配备有SunFire C18保护柱的SunFire Prep C18 ODB柱(5μm；19x100mm)(5μm；19x10mm)进行分离。
用下表中描述的方法进行洗脱，检测波长固定在210和254nm。
溶剂A：用于HPLC 10mM的乙酸铵puriss p.a.于milliQ水中，用用于HPLC的羟化铵puriss p.a.调节至pH10
溶剂B：乙腈HPLC级。
2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸甲酯(cpd 030)和2-乙基-5-((3- 氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 015)的合成
步骤1：在室温下将甲胺(2M的THF溶液；2.9mL)滴加到3-氧代戊酸甲酯(1.3M的MeOH溶液；2.9mL)的溶液中，将RM在室温下搅拌3小时。减压除去挥发物，得到550mg(定量产率)3-(甲基氨基)戊-2-烯酸甲酯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：将3-(甲基氨基)戊-2-烯酸甲酯(1.3M的DCM溶液；7.7mL)的溶液在10分钟内滴加到TFA(0.1mL；1.31mmol)和对苯醌(1.08g；9.99mmol)于DCM(7.5mL)中的冷(-45℃)混合物中。将RM在-30℃下搅拌6小时和然后在-25℃下保持不搅拌过夜。使RM温热至室温并减压除去挥发物，得到2.14g(90％)所需的2-(2,5-二羟基苯基)-3-(甲基氨基)戊-2-烯酸甲酯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：将TFA(1mL；13.06mmol)添加到2-(2,5-二羟基苯基)-3-(甲基氨基)戊-2-烯酸甲酯(0.55g；2.19mmol)于甲苯(25mL)中的悬浮液中。将RM在85℃下搅拌7小时和允许在室温下搅拌过夜。然后，减压除去挥发物，并将残余物通过FCC在硅胶上使用EtOAc(0％至100％)的庚烷梯度液进行纯化，得到0.482g(22％)呈米色固体的2-乙基-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 9.36(s,1H)；7.40(d,1H)；7.26(d,1H)；6.75(dd,1H)；3.87(s,3H)；3.12(q,2H)；1.26(t,3H)。
步骤4：将碳酸铯(323mg；0.990mmol)添加到2-乙基-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸甲酯(109mg；0.495mmol)于THF(3mL)中的溶液中。将RM在室温下搅拌25分钟。然后添加1-(溴甲基)-3-氟苯(0.091mL；0.742mmol)并将溶液在95℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤两次。将有机层经硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，并将所得油状物通过FCC在硅胶上使用EtOAc(0％至100％)的庚烷梯度液进行纯化，得到110mg(54％)2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸甲酯(cpd 030)。
步骤5：在密封管中，将KOH(75mg；1.34mmol.)添加到2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸甲酯(cpd 030)(110mg；0.335mmol)于水/EtOH/MeOH/THF(6/3/3/1；3.25mL)的混合物中的溶液中并将RM在85℃下搅拌过夜。将RM冷却至室温，用水稀释，用EtOAc洗涤，用1N HCl溶液酸化并用EtOAc萃取。将所得有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂。将该化合物通过SPE在C18凝胶上使用乙腈(0％至80％)水溶液梯度进行纯化，得到49.8mg(46％)2-乙基-5-((3-氟苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 015)。
以与cpd 030和cpd 015类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备Cpd 007、cpd 020和cpd 023。
5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(cpd 033)和5-((2-氯- 6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 021)的合成。
步骤1：向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.220g；1mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.652g；2mmol)，并将RM在室温下搅拌10分钟。然后，添加2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(0.338mL；2.5mmol)并将搅拌的溶液在95℃下加热直至消耗完5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸酯。将混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC在硅胶上使用DCM(0％至100％)的庚烷梯度液进行纯化，得到0.282g(78％)5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(cpd 033)。
步骤2：向5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(cpd 033)(0.282g；0.777mmol)于MeOH-EtOH(2:1，23mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(1N；23mL)并将RM在回流下加热直至消耗完5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(cpd 033)。冷却后，减压除去挥发物，并将剩余残余物溶于水中。将混合物用盐酸(6N)水溶液酸化直至pH～2。将白色沉淀用水洗涤并减压干燥，得到0.259g(99％)5-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 21)。
以与cpd 33和cpd 21类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备Cpd 001、cpd 004、cpd 005、cpd 006、cpd 009、cpd 010、cpd 012、cpd 024、cpd025、cpd 026和cpd 028。
5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(cpd 032)和5- ((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 011)的合成。
步骤1：将5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(100mg；0.454mmol)、2,3-二氢-1H-茚-1-醇(73.1mg；0.545mmol)和PPh3(119mg；0.454mmol)溶于甲苯(5mL)中并冷却至0℃。然后滴加DEAD(2M的THF溶液；1.2eq.)的溶液并将RM在室温下搅拌18小时。减压除去挥发物，并将残余物用DCM稀释，并依次用NaOH(1N)水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将化合物通过SPE在C18凝胶上使用乙腈(10％至80％)水溶液梯度进行纯化，得到130mg(77％)5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(cpd 032)。
步骤2：将NaOH水溶液(1N；7.83mL；40mmol)添加到5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(cpd 032)(130mg；0.386mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中并将混合物在80℃下搅拌4小时。冷却后，将混合物用水稀释并用DCM洗涤。用HCl(6N)水溶液将水层酸化至pH＝1并用EtOAc萃取。将所得有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过SPE在C18凝胶上使用乙腈(10％至80％)的水溶液梯度进行纯化，得到26.6mg(21％)5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 011)。
以与cpd 32和cpd 11类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备Cpd 013和cpd 014。
3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(cpd 247)的 合成。
步骤1：将HATU(121mg；0.319mmol)添加到5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 002)(60mg；0.213mmol)和DIPEA(82mg；0.638mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。在室温下3小时后，添加3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(53.2mg；0.266mmol)并将RM搅拌过夜。然后将RM用DCM稀释并依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并过滤。减压除去挥发物，并将粗物质通过FCC在硅胶上使用EtOAc(10％至100％)的庚烷梯度液进行纯化，得到86.0mg(84％)3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(cpd247)。
以与cpd 247类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
Cpd 035、037、038、039、040、041、043、044、045、046、047、050、051、052、053、054、055、056、057、060、064、065、066、067、068、071、072、076、079、080、081、086、087、088、089、090、091、092、098、099、100、101、102、104、105、106、109、111、117、118、122、124、125、128、132、134、138、139、142、144、148、149、150、151、152、153、154、156、165、166、168、171、172、179、182、183、185、186、187、189、194、196、197、198、200、205、106、107、210、212、213、214、217、218、221、222、225、228、229、230、232、233、234、235、236、237、238、239、241、243、244、248、249、251、252、253、258、262、264、265、266、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、309、310、312、313、315、326、328–En 1(R)、328–En 2(S)和337。
((1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (cpd 246)的合成
步骤1：在室温下向5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(450mg；1.59mmol)于甲苯(30mL)中的溶液添加亚硫酰氯(0.578mL；7.97mmol)。将RM回流过夜，冷却至室温，并减压浓缩以提供所需的酰基氯，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2：将5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-碳酰氯(200mg；0.66mmol)的DCM(2mL)溶液添加到((1-氨基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg；0.8mmol)和DIPEA(0.5mL；2.7mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将RM在室温下搅拌36小时。将RM减压浓缩。将残余物通过FCC在硅胶上使用EtOAc(4％至40％)的庚烷梯度液进行纯化，得到208mg(67％)((1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁基)-甲基)氨基甲酸叔丁酯(cpd 246)。
以与cpd 246类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
Cpd 036、058、059、061、062、069、070、107、108、110、112、112、123、129、146、155、159、164、167、174、178、181、208、209、216、219、254、259和263、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291和292。
(S)-3-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯(cpd 256)的合成。
步骤1：将(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g；5.7mmol)添加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(1g；5.2mmol)、HATU(1.98g；5.2mmol)和DIPEA(2.7mL；15.6mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。60小时后，将反应物减压浓缩。将残余物在水和EtOAc之间分配。分离后，将水层用EtOAc萃取两次。将合并的EtOAc萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC在硅胶上使用MeOH(0至6％)的DCM梯度液进行纯化，得到0.94g(50％)呈白色固体的所需化合物。M/Z(+):361(M+H)。M/Z(-):359(M-H)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δppm:9.26(s,1H),8.17(d,J＝6.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(d,J＝1.88Hz,1H),6.70(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.35-4.50(m,1H),3.51-3.3.65(m,1H),3.35-3.49(m,1H),3.15-3.31(m,1H),2.53(s.,3H),2.02-2.19(m,1H),1.84-1.99(m,1H),1.41(s,9H)。
步骤2：在氩气下将三丁基膦(0.103mL；0.39mmol)滴加到(S)-3-(5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.100g；0.28mmol)、(2,3-二氟苯基)甲醇(0.063g；0.42mmol)和ADDP(0.100g；0.39mmol)于干燥THF(5mL)中的搅拌混合物中。将混合物搅拌2小时，然后将反应物减压浓缩。将残余物通过FCC在硅胶上使用EtOAc(7至100％)的庚烷梯度液进行纯化，得到0.119(83％)(S)-3-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cpd 256)。
以与cpd 256类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备Cpd 224、cpd 242、cpd 245、cpd 250、cpd 257、cpd 260、cpd 261、cpd 267、cpd 293、cpd294、cpd 295和cpd 296。
5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 019)的合成。
步骤1：在氩气下将三丁基膦(0.8mL；3mmol)滴加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.5g；2.2mmol)、(2,6-二氟苯基)甲醇(0.48g；3.2mmol)和ADDP(0.78g；3mmol)于干燥THF(30mL)中的搅拌混合物中。将混合物搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物通过FCC在硅胶上使用EtOAc(3至30％)的庚烷梯度液进行纯化，得到0.73g(97％)5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯。M/Z(+):347(M+H)。
步骤2：向5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.73g；2.1mmol)于MeOH-THF(1:1，6mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化钠溶液(2N；4.5mL；9mmol)，并将RM在75℃下加热过夜。冷却后，减压除去挥发物，并将剩余残余物溶于水中。将混合物用HCl溶液(6N)酸化直至pH～5。滤出白色沉淀，用水洗涤并减压干燥，得到0.64g(96％)所需化合物(cpd 019)。
以与cpd 019类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备Cpd 034。
3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(cpd 255)的合成。
将5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-碳酰氯(200mg；0.66mmol)于DCM(2mL)中的溶液缓慢添加到3-氨基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(174mg；0.8mmol)、DIPEA(0.46mL；2.7mmol)和DCM(2mL)。将RM在室温下搅拌36小时。减压除去挥发物，将粗物质通过FCC在硅胶上使用EtOAc(4％至40％)的庚烷梯度液进行纯化，得到60mg(18.75％)3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(cpd 255–Dia 1)和150mg(46.87％)3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(cpd 255–Dia 2)。
5-(苄氧基)-2-甲基-N-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 180)的合成。
将氯化氢于1,4-二噁烷中的溶液(4M；4mL；16mmol)添加到2-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(cpd 264)(0.124g；0.077mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。然后将残余物通过FCC在硅胶上使用3N氨的MeOH(1至12％)的DCM溶液梯度进行纯化，得到0.035g(35.4％)5-(苄氧基)-2-甲基-N-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd180)。
以与cpd 180类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
Cpd 042、048、049、073、074、075、077、078、082、083、084、085、093、094、095、096、097、103、114、115、116、119、120、121、126、127、130-Dia 1、130-Dia2、131、135、136、137、140、141、143、157、173、184、190、191、201、202、203、204、211、220、223、226、227、231和240。
(S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺 (cpd 215)的合成。
步骤1：在室温下向(S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd049)(75mg；0.21mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(18μL；0.23mmol)和TEA(33μL；0.23mmol)。将RM在室温下搅拌直至消耗完cpd 049。减压除去挥发物，并将粗物质通过FCC在硅胶上使用EtOAc(50％至100％)的庚烷梯度液进行纯化，得到51mg(56％)(S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 215)。
(S)-N-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 145)的合成
在室温下向(S)-5-(苄氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd049)(75mg；0.21mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加乙酰氯(13μL；0.23mmol)和TEA(33μL；0.23mmol)。将RM在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，并将粗物质通过FCC在硅胶上首先用EtOAc(100％)的梯度液，然后用MeOH(2％)的DCM溶液进行纯化，得到50mg(59％)(S)-N-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 145)。
5-(苄氧基)-2-甲基-N-(甲磺酰基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 063)的合成
步骤1：将氢化钠(60％的油溶液；70.84mg；1.77mmol)添加到甲磺酰胺(40.4mg；0.425mmol)于THF(3mL)中的冷(0℃)溶液。将所得悬浮液在室温下搅拌1.5小时，并将5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-碳酰氯(前述)(106mg；0.35mmol)于THF(3mL)中的溶液在10分钟内滴加，然后将RM在室温下搅拌18小时。然后将RM冷却至0℃，用水猝灭和在室温下搅拌20分钟。将混合物用DCM和EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC在硅胶上使用EtOAc(20％至100％)的庚烷梯度液，然后MeOH(0％至25％)的EtOAc溶液进行纯化，得到101.5mg(74％)5-(苄氧基)-2-甲基-N-(甲磺酰基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 063)。
以与cpd 063类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备Cpd 133、cpd 169、cpd 170、cpd 175、cpd 176、cpd 177、cpd 195和cpd 199。
5-((2-(羟甲基)苄基)氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺 (cpd 192)的合成
将HCl(2N水溶液，3mL；6mmol)溶液添加到2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 260)(135mg；0.27mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中。将RM在室温下搅拌2小时。然后，向RM中添加20mL氨(10％)于MeOH中的溶液。减压除去挥发物。将残余物首先通过FCC在硅胶上使用MeOH(含氨)(2至10％)的DCM梯度液进行纯化。将粗产物通过制备型HPLC(方法H1)进行纯化，得到10mg(8％)所需产物(cpd 192)。
5-(苄氧基)-N-(1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 147)的合成
将氢氧化铯(46mg；0.27mmol)添加到5-(苄氧基)-2-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 070)(100mg；0.27mmol)的DMF(2mL)溶液中。然后将碘乙烷(0.05mL；0.55mmol)添加到反应物中。将混合物在室温下搅拌2小时，用冰淬灭并用1N HCl1N水溶液酸化。将混合物用EtOAc萃取并减压浓缩。将粗混合物通过FCC在硅胶上使用MeOH(0至20％)的DCM溶液梯度进行纯化。将残余油状物通过制备型HPLC(方法H1)进行纯化，得到39mg(36.2％)所需化合物(cpd 147)。
4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(cpd 193) 的合成
将NaOH水溶液(2N；1mL)添加到4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(cpd 212)的MeOH(1mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌5天。将RM减压浓缩，溶于水中并用HCl(6N)水溶液逐滴酸化。将形成的固体过滤并将残余物通过FCC在硅胶上使用EtOAc(20至100％)的庚烷溶液梯度进行纯化，得到0.036g(28％)4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(cpd 193)。
以与cpd 193类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备Cpd 160、cpd 161和cpd 162。
(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-2-甲酰胺(cpd 158)的合成。
步骤1：将DIPEA(0.93mL；5.3mmol)添加到5 5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 002)(0.500g；1.77mmol)、HATU(0.808g；2.13mmol)和(2S,4R)-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁酯)2-甲酯(0.519g；2.13mmol)于DMF(5mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌36小时并减压浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配，分离后，减压浓缩有机层。将残余物通过FCC在硅胶上使用EtOAc(20至100％)的庚烷梯度液进行纯化，得到0.708g(79％)呈白色固体的(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁酯)2-甲酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.18-7.57(m,6H)；7.06(d,1H)；6.96(dd,1H)；5.77(br.s.,1H)；5.12(s,2H)；4.65-4.84(m,1H)；4.25-4.56(m,1H)；3.85-4.04(m,1H)；3.77(s,3H)；3.23-3.60(m,1H)；2.68(s,3H)；2.11-2.55(m,2H)；1.32-1.53(m,9H)；1.19-1.32(m,1H)。
步骤2：将NaOH水溶液(2N；0.28mL；0.56mmol)添加到(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁酯)2-甲酯(0.286g；0.56mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，并在减压下将混合物的体积减少至一半。添加HCl(1N)水溶液，过滤收集形成的沉淀并干燥，得到0.278g(100％)(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.27(t,1H)；7.28-7.58(m,5H)；7.21(s,1H)；6.97(dd,1H)；5.13(s,2H)；4.20-4.40(m,1H)；4.31–4.28(m,1H)；3.59-3.82(m,1H)；2.56(s,3H)；1.98-2.45(m,3H)；1.37(d,9H)。
步骤3：将DIPEA(0.09mL；0.5mmol)添加到(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.09g；0.18mmol)、HATU(0.1g；0.27mmol)和氨的二噁烷溶液(0.5M；0.54mL；0.27mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌60小时。将混合物在KHSO4(2N)水溶液和EtOAc之间分配，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并减压浓缩。将粗残余物通过FCC在二氧化硅上使用MeOH(0至20％)的DCM溶液梯度进行纯化，得到0.081g(90％)(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。M/Z(+):494(M+H)。M/Z(-):492(M-H)。
步骤4：将HCl于1,4-二噁烷中的溶液(4M；2mL)添加到(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(81mg；0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时并减压浓缩。将残余物通过负载型硅烷键合丙基磺酸柱进行纯化。首先，将柱用DCM(0％至100％)的MeOH溶液梯度洗涤，最后用3N氨的MeOH溶液洗涤，得到48mg(73％)(2S,4R)-4-(5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-2-甲酰胺(cpd158)。
以与cpd 158类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备Cpd 188。
5-(苄氧基)-N-(六氢-1H-吡咯嗪-1-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 144)的 非对映异构体分离得到(Cpd 144-Dia 1)和(Cpd 144-Dia 2)。
通过制备型HPLC将5-(苄氧基)-N-(六氢-1H-吡咯嗪-1-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 144)(0.090g)分离成其非对映异构体(方法：H1)，得到38.7mg较快洗脱的非对映异构体(Cpd 144-Dia 1)和27.8mg较慢洗脱的非对映异构体(Cpd 144-Dia 2)。
所示的所有化合物的绝对立体化学仅是随机化的，但未得到证实。
5-(苄氧基)-4-氰基-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 297)的合成
步骤1：在室温和氩气气氛下，将NBS(24.2g，136.22mmol)添加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(20.0g，90.81mmol)于MeCN(600mL)中的溶液中。将RM在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水稀释(300mL)，用1N-HCl酸化至pH～2。用EtOAc(2x300mL)萃取粗产物。将合并的有机层用水(200mL)洗涤，然后用盐水(200mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过FCC在硅胶上使用0至20％的EtOAc和石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到4-溴-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(5.0g，19％)。
步骤2：在室温和氩气气氛下，将CuCN(0.74g，8.36mmol)添加到4-溴-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，3.44mmol)于DMF(25mL)中的溶液中。将所得混合物加热至160℃并保持3小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温，倒入水(100mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过FCC在硅胶上使用0至20％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.45g，55％)。
步骤3：在0℃下在氩气气氛下，将苯基甲醇(0.36mL，2.75mmol)、ADDP(0.646g，2.56mmol)和三正丁基膦(0.63mL，2.56mmol)相继添加到4-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.45g，1.83mmol)于THF(20mL)中的预搅拌溶液中。使RM达到室温和搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入水(50mL)中并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。使粗产物通过硅胶柱，使用0至20％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂，得到5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.36g，58％)。
步骤4：在室温下将NaOH(0.166g，4.16mmol)于水(5.0mL)中的溶液添加到5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.36g，1.04mmol)于MeOH(10mL)和THF(10mL)的混合物中的预搅拌溶液中。将所得RM加热至60℃并保持3小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温并倒入冰冷水(50mL)中，用1N HCl酸化(pH～2)。用EtOAc(2x50mL)萃取粗产物。将合并的有机层用水(2x50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(0.29g，87％)。由此获得的粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5：在0℃下在氩气气氛下向5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(0.29g，0.94mmol)和4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.251g，1.13mmol)的混合物于DMF(10mL)中的预搅拌溶液中添加DIPEA(0.46mL，2.83mmol)，随后添加HATU(0.717g，1.88mmol)。使RM达到室温和搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(50mL)稀释，将粗产物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得呈灰白色固体的粗产物4-(5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.25g，51％)，其无需进一步纯化即可使用。
步骤6：在0℃下在氩气气氛下向4-(5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰氨基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.25g)于DCM(2.5mL)中的预搅拌溶液中滴加TFA(2.5mL)。使RM达到室温和搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM减压浓缩，用NaHCO3碱化(pH～8)。用EtOAc(2x50mL)萃取粗产物。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过GRACE快速色谱法使用0至50％的乙腈的0.1％ FA水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到外消旋Cpd 297(0.18g，89％)。对外消旋Cpd 297进行制备型手性SFC，得到Cpd 297-En 1和Cpd 297-En 2。
5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 298)和5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 302)的合成
步骤1：在室温下在氩气气氛下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(5.0g，22.7mmol)于MeCN(300mL)中的预搅拌溶液中添加选择性氟试剂(selectfluor)(9.65g，27.2mmol)。将所得RM在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。减压除去过量溶剂，并将粗化合物溶于EtOAc(500mL)中。将上述溶液用水(2x250mL)、盐水(250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过FCC在硅胶上使用0至20％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂，然后通过GRACE快速色谱法使用0至47％乙腈的0.1％ Fa水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.0g，19％)。
步骤2：在0℃下在氩气气氛下，将苯基甲醇(2mL，18.9mmol)、ADDP(4.45g，17.6mmol)和三正丁基膦(3.56g，17.6mmol)相继添加到4-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(3.0g，12.6mmol)于THF(100mL)中的预搅拌溶液中。使RM达到室温和搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入水(250mL)中并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过FCC在硅胶上使用10至20％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(2.1g，50％)。
步骤3：在室温下将2N NaOH(30mL)添加到5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(2.0g，6.0mmol)于MeOH(50mL)和THF(20mL)的混合物中的预搅拌溶液中。将所得RM加热至60℃并保持3小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温，倒入冰冷水(250mL)中并用1N HCl酸化(pH～2)。用EtOAc(3x200mL)萃取粗产物。将合并的有机层用水(2x200mL)洗涤，然后用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(1.3g，71％)。所得粗产物的混合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：在0℃下在氩气气氛下向5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(1.3g，4.33mmol)和4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.15g，5.19mmol)于DMF(25mL)中的预搅拌溶液中添加DIPEA(1.6mL，8.6mmol)，随后添加HATU(3.29g，8.6mmol)。使RM达到室温和搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将RM用冰冷水(50mL)稀释和过滤。将由此得到的固体用水(200mL)洗涤，减压干燥，得到4-(5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-(5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.2g，57％)。
步骤5：在0℃下在氩气气氛下，将4M HCl的二噁烷(6mL)溶液滴加到4-(5-(苄氧基)-4-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-(5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.2g，2.3mmol)于DCM(25mL)中的溶液中。将RM温热至室温并搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。真空蒸发过量的溶剂，将残余物冷却至0℃，用饱和NaHCO3碱化(pH～9)并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过GRACE快速色谱法使用0至50％乙腈和0.1％ FA的水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到外消旋Cpd 298和外消旋Cpd 302的混合物(0.6g，62％)。对Cpd 298和Cpd 302的混合物进行制备型手性SFC，得到Cpd 298-En 1、Cpd 298-En 2、Cpd 302-En 1和Cpd 302-En 2。
5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 299)的合成
步骤1：在室温下在氩气氛下，将NBS(24.2g，136.22mmol)添加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(20.0g，90.81mmol)于乙腈(600mL)中的溶液中。将RM在相同温度下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(300mL)稀释并用1N-HCl酸化至pH～2。用EtOAc(2x300mL)萃取粗产物。将合并的有机层用水(200mL)洗涤，然后用盐水(200mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法使用0至20％的EtOAc和石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到4-溴-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(5.0g，19％)。
步骤2：在0℃下在氩气气氛下，将苯基甲醇(0.678mL，6.52mmol)、ADDP(1.77g，7.02mmol)和三正丁基膦(1.42g，7.02mmol)相继添加到4-溴-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯于THF(50mL)中的预搅拌溶液中。将RM温热至室温并搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入水(80mL)中并用EtOAc(2x60mL)萃取。将合并的有机层依次用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过FCC在硅胶上使用0至20％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到5-(苄氧基)-4-溴-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.95g，48％)。
步骤3：在密封管中，在室温下在氩气气氛下，将K3PO4(1.81g，8.54mmol)添加到5-(苄氧基)-4-溴-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.95g，2.44mmol)和甲基硼酸(292.1mg，4.88mmol)于甲苯(9mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中。将所得RM用氩气脱气10分钟，然后添加(Cy)3P(60mg，0.22mmol)，随后添加Pd(OAc)2(65.73mg，0.29mmol)。将RM进一步脱气10分钟。将RM加热至120℃并保持18小时。通过LC-MS监测反应进程。将RM冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(2x30mL)洗涤硅藻土垫。将澄清滤液经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。将粗产物通过FCC在硅胶上使用0至20％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.59g，74％)。
步骤4：在室温下将NaOH(0.287g，7.18mmol)于水(4mL)中的溶液滴加到5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.58g，1.79mmol)于MeOH(7mL)和THF(7mL)的混合物中的预搅拌溶液中。将所得RM加热至60℃并保持4小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温并倒入冰冷水(30mL)中，用1N HCl酸化至pH～2。用EtOAc(2x50mL)萃取粗产物。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，然后用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-羧酸(0.52g，98％)。
步骤5：在0℃下在氩气气氛下向5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-羧酸(0.52g，1.76mmol)和4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.508g，2.28mmol)于DMF(20mL)中的预搅拌溶液中添加DIPEA(2.4mL，14.08mmol)，然后添加HATU(1.34g，3.52mmol)。使RM达到室温和搅拌2小时。通过LC-MS监测反应进程。将RM用水(80mL)稀释，并将有机化合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过GRACE快速色谱使用0至80％乙腈和0.1％ Fa的水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-(5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.56g，63％)。
步骤6：在0℃下在氩气氛下，将TFA(5mL)于DCM(5mL)中的溶液滴加到4-(5-(苄氧基)-2,4-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.55g，1.10mmol)于DCM(1mL)中的预搅拌溶液中。使RM达到室温和搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM减压浓缩，将残余物用饱和NaHCO3(60mL)碱化，并将有机化合物用10％ MeOH的DCM溶液(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过GRACE快速色谱法使用0至60％乙腈和0.1％ FA的水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到外消旋Cpd 299(0.12g，26％)。对外消旋Cpd 299进行制备型手性SFC，得到Cpd 299-En 1和Cpd 299-En 2。
5-(苄氧基)-6-氰基-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 301)和5-(苄氧基)-7-氰基-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 305)的合成。
步骤1：将6-氯-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氯-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.0g，3.93mmol)和Zn(CN)2(2.01g，17.71mmol)于二甲基乙酰胺(12mL)中的溶液用氩气脱气10分钟。向上述RM中一次性添加Pd(P(t-Bu)3)2(0.60g，1.18mmol)并脱气5分钟。将所得混合物在160℃下加热并在微波下保持2小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入水(100mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法使用0至20％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到6-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(0.6g，62.5％)。
步骤2：在室温下在氩气气氛下，将苄醇(0.72g，6.73mmol)、ADDP(1.58g，6.28mmol)和三正丁基膦(1.47mL，6.28mmol)相继添加到6-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.1g，4.48mmol)于THF(30mL)中的预搅拌溶液中。将所得RM在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入水(100mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱使用0至20％的EtOAc的石油醚溶液的梯度混合物作为洗脱剂进行纯化，得到5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.2g，73％)。
步骤3：在室温下将NaOH(0.57g，14.32mmol)于水(10mL)中的溶液滴加到5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.2g，3.58mmol)于MeOH(20mL)和THF(20mL)的混合物中的溶液中。将所得RM加热至60℃并在搅拌下保持4小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温并倒入冰冷水(50mL)中，用1N HCl酸化(pH～2)。用EtOAc(2x50mL)萃取粗产物。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(1.0g，91％)。
步骤4：在0℃下在氩气气氛下向5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(1.0g，3.25mmol)和4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.08g，4.88mmol)于DMF(15mL)中的预搅拌溶液混合物中添加DIPEA(1.68mL，9.77mmol)，随后添加HATU(2.47g，6.51mmol)。使所得RM达到室温和搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(70mL)稀释，并将有机化合物用EtOAc(2x70mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱使用0至55％的EtOAc和石油醚的梯度混合物作为洗脱剂进行纯化，得到4-(5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-(5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.0g，60％)。
步骤5：在0℃下将含4.0M HCl的二噁烷(10mL)溶液滴加到4-(5-(苄氧基)-6-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-(5-(苄氧基)-7-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，1.95mmol)于DCM(20mL)中的预搅拌溶液混合物中。将所得RM在室温下搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。将RM减压浓缩。将残余物在饱和NaHCO3溶液(100mL)和10％ MeOH的DCM溶液(3x50mL)之间分配。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过GRACE快速色谱法使用0.1％ FA的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到Cpd301和Cpd 305的混合物(0.6g，75％)。对外消旋Cpd 301和外消旋Cpd 305的混合物进行制备型手性SFC，得到Cpd 301-En 1、Cpd 301-En 2、Cpd 305-En 1和Cpd 305-En 2。
5-(苄氧基)-6-氯-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 300)和5-(苄氧基)-7-氯-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 304)的合成
步骤1：在0℃下向CAN(199.18g，363.32mmol)于水(500mL)中的预搅拌溶液中添加2-氯苯-1,4-二醇(25.0g，173.01mmol)。将所得RM在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。用二乙醚(3x200mL)萃取有机化合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。将干燥的有机层通过使用二乙醚作为洗脱剂的硅胶柱，并将由此收集的级分减压浓缩，得到2-氯环己-2,5-二烯-1,4-二酮(20g，83％)。
步骤2：在室温下在氩气气氛下向2-氯环己-2,5-二烯-1,4-二酮(20g，140.84mmol)于甲苯(300mL)中的预搅拌溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(54.92g，422.53mmol)，然后添加无水ZnCl2(23.0g，169.0mmol)。使用Dean-Stark设备将所得RM加热至回流并保持16小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用EtOAc(500mL)洗涤。将合并的澄清滤液减压浓缩。将粗产物通过FCC在硅胶上使用0至10％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到6-氯-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氯-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(7.0g，20％)。
步骤3：在室温下在氩气气氛下，将苯基甲醇(0.36g，5.90mmol)、ADDP(1.38g，5.51mmol)和三正丁基膦(1.35mL，5.51mmol)相继添加到6-氯-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯化合物和7-氯-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.0g，3.93mmol)于THF(30mL)中的预搅拌溶液中。将RM搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入水(100mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱使用0至20％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.2g，89％)。
步骤4：在室温下将NaOH(0.46g，11.62mmol)于水(8mL)中的溶液滴加到5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.0g，2.90mmol)于MeOH(15mL)和THF(7mL)的混合物中的预搅拌溶液中。将所得RM加热至60℃并保持4小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温并倒入冰冷水(50mL)中，用1N HCl酸化(pH～2)。用EtOAc(2x50mL)萃取粗产物。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(0.8g，87％)。
步骤5：在0℃下在氩气气氛下向5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(0.8g，2.53mmol)和4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.85g，3.84mmol)于DMF(15mL)中的预搅拌溶液中添加DIPEA(1.35mL，7.59mmol)，随后添加HATU(1.92g，5.06mmol)。使RM达到室温和搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(70mL)稀释，并将有机化合物用EtOAc(2x70mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱使用0至55％的EtOAc和石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到4-(5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-(5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(0.75g，57％)。
步骤6：在0℃下将含4.0M HCl的二噁烷(2.88mL，11.53mmol)溶液滴加到4-(5-(苄氧基)-6-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-(5-(苄氧基)-7-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(0.75g，1.44mmol)于DCM(10mL)中的预搅拌溶液中。使RM达到室温和搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。将RM减压浓缩并用饱和NaHCO3溶液(100mL)碱化。将有机化合物用10％ MeOH的DCM溶液(3x50mL)萃取，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过GRACE快速色谱法使用0至60％乙腈和0.1％ FA的水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到Cpd 300和Cpd 304的混合物。对外消旋Cpd 300和外消旋Cpd 304的混合物进行制备型手性SFC，得到Cpd 300-En 1、Cpd 300-En 2、Cpd 304-En 1和Cpd 304-En 2。
5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 302)和6-氟-N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基) 苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 306)的合成
步骤1：在0℃下向CAN(27.41g，50.00mmol)于水(60mL)中的预搅拌溶液中添加2-氟苯-1,4-二醇(3.0g，23.80mmol)。将所得RM在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。用二乙醚(3x50mL)萃取有机化合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将澄清的滤液通过硅胶柱，用二乙醚洗脱并将收集的级分在真空下蒸发，得到2-氟环己-2,5-二烯-1,4-二酮(2.5g，84％)。
步骤2：在室温下在氩气气氛下向2-氟环己-2,5-二烯-1,4-二酮(2.5g，20.16mmol)于甲苯(30mL)中的预搅拌溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(7.86g，60.48mmol)，然后添加无水ZnCl2(3.29g，24.19mmol)。使用Dean-Stark设备将所得RM加热至回流并保持16小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用EtOAc(70mL)洗涤。将合并的澄清滤液减压浓缩。将粗产物通过FCC在硅胶上使用0至10％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到7-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(0.8g，21％)。
步骤3：在0℃下在氩气气氛下，将苯基甲醇(0.47mL，3.3mmol)、ADDP(1.18g，4.7mmol)和三正丁基膦(0.95g，4.7mmol)相继添加到7-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(800mg，3.3mmol)于THF(25mL)中的预搅拌溶液中。使RM达到室温和搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入水(100mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱使用10至20％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(600mg，54％)。
步骤4：在室温下将2N NaOH(20mL)滴加到5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(600mg，1.82mmol)于MeOH(20mL)和THF(5mL)的混合物中的预搅拌溶液中。将所得RM加热至60℃并保持3小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温，倒入冰冷水(100mL)中并用1N HCl酸化(pH～2)。用EtOAc(3x50mL)萃取粗产物。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(450mg，82％)。所得粗产物混合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5：在0℃下在氩气气氛下向5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(400mg，1.33mmol)和4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(355mg，1.59mmol)于DMF(20mL)中的预搅拌溶液中添加DIPEA(0.49mL，2.66mmol)，随后添加HATU(1.01g，2.66mmol)。使RM达到室温和搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将RM用冰冷水(100mL)稀释和过滤。将所得固体用水(50mL)洗涤，减压干燥，得到4-(5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-(5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(550mg，82％)。
步骤6：在0℃下在氩气气氛下，将4M HCl的二噁烷(6mL)溶液滴加到4-(5-(苄氧基)-7-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-(5-(苄氧基)-6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(0.55g，1.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。将RM温热至室温并搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。真空蒸发过量的溶剂。将所得粗产物用饱和NaHCO3碱化(pH～9)。用EtOAc(3x50mL)萃取游离碱产物。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过GRACE快速色谱使用0至50％乙腈的0.1％ FA水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到Cpd 306和Cpd 302的混合物(0.4g，90％)。对外消旋Cpd 306和外消旋Cpd 302的混合物进行制备型手性SFC，得到Cpd 306-En 1、Cpd 306-En 2、Cpd 302-En 1和Cpd 302-En 2。
5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 303)和5-(苄氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 307) 的合成
步骤1：在室温下在氩气气氛下向2-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(10.0g，81.96mmol)于甲苯(250mL)中的预搅拌溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(31.9g，245.89mmol)，随后添加无水ZnCl2(13.4g，98.35mmol)。使用Dean-Stark设备将所得RM加热至回流并保持16小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用EtOAc(300mL)洗涤。将合并的澄清滤液减压浓缩。将粗产物通过FCC在硅胶上使用0至10％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到5-羟基-2,7-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-羟基-2,6-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(10.0g，52％)。
步骤2：在0℃下在氩气气氛下，将苯基甲醇(4.7g，32.05mmol)、ADDP(7.53g，29.91mmol)和三正丁基膦(7.36mL，29.91mmol)相继添加5-羟基-2,7-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-羟基-2,6-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(5.0g，21.36mmol)于THF(250mL)中的预搅拌溶液中。使RM达到室温和搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入水(150mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过GRACE快速色谱使用0至60％乙腈和0.1％ Fa的水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(4.0g，41％)。
步骤3：在室温下将NaOH(2.4g，61.7mmol)于水(32mL)中的溶液添加到5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(4.0g，12.3mmol)于MeOH(40mL)和THF(40mL)的混合物中的预搅拌溶液中。将所得RM加热至60℃并保持3小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温，倒入冰冷水(200mL)中并用1N HCl酸化(pH～2)。用EtOAc(2x100mL)萃取粗产物。将合并的有机层用水(2x100mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(2.0g，54％)。所得粗产物混合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：在0℃下在氩气气氛下向5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(1 5.g，5.1mmol)和4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.12g，5.1mmol)于DMF(20mL)中的预搅拌溶液中添加DIPEA(2.7mL，15.2mmol)，随后添加HATU(3.85g，10.1mmol)。使RM达到室温和搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。将RM用冰冷水(50mL)稀释和过滤。将获得的固体用水(200mL)洗涤，减压干燥，得到4-(5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-(5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(0.9g，65％)。
步骤5：在0℃下在氩气气氛下，将TFA(1.0mL)添加到4-(5-(苄氧基)-2,7-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-(5-(苄氧基)-2,6-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(0.9g，1.79mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。将RM温热至室温并搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。真空蒸发过量的溶剂。将粗产物用饱和NaHCO3碱化(pH～9)。用EtOAc(2x100mL)萃取游离碱产物。将有机层经无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂。将粗产物通过GRACE快速色谱法使用0至60％乙腈和0.1％ FA的水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到Cpd 307和Cpd 303的混合物。对外消旋Cpd307和外消旋Cpd 303的混合物进行制备型手性SFC，得到Cpd 307-En 1、Cpd 307-En 2、Cpd303-En 1和Cpd 303-En 2。
N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲 酰胺(Cpd 308)的合成
步骤1：将5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.5g，6.818mmol)、(1-溴乙基)苯(1.89g，10.227mmol)和K2CO3(2.35g，17.045mmol)于丙酮(50mL)中的悬浮液在60℃下搅拌16小时。将RM通过硅藻土垫过滤并将床用EtOAc洗涤。将合并的滤液用2N NaOH溶液(2x30mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(2.5g，52％)。由此获得的粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：在室温下将NaOH(1.23g，30.864mmol)于水(10.0mL)中的溶液添加到2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(2.5g，7.716mmol)于MeOH(20mL)和THF(20mL)中的预搅拌溶液中。将所得RM加热至60℃并保持4小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却至室温，倒入冰冷水(75mL)中，用1N HCl酸化(pH～2.0)并用EtOAc(2x75mL)萃取。将合并的有机层用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗固体用DCM和石油醚再沉淀，并将所得固体干燥，得到2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-羧酸(1.4g，70％，经两步)。
步骤3：在0℃下在氩气气氛下向2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-羧酸(300mg，1.013mmol)和(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(199mg，1.520mmol)于DMF(6mL)中的预搅拌溶液中添加DIPEA(0.53mL，3.039mmol)，随后添加HATU(577mg，1.52mmol)。将RM在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物用DCM和正戊烷再沉淀，将由此得到的固体干燥，得到Cpd 308(250mg，60％)。对外消旋Cpd308进行制备型手性SFC，得到Cpd 308-En 1和Cpd 308-En 2。
以与Cpd 308-En 1和Cpd 308-En 2类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：Cpd 336-Dia 1和Cpd 336-Dia 2
N-(1-氨基甲酰基环丁基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 343)的合成
步骤1：在室温下将1-氨基环丁烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(334mg，2.02mmol)添加到2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-羧酸(400mg，1.35mmol)、HATU(1.00g，2.70mmol)和DIPEA(0.74mL，4.00mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液混合物中。将RM在室温下在氩气氛下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(25mL)稀释和搅拌15分钟。将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到400mg(72％)呈灰白色固体的1-(2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁烷-1-羧酸甲酯。TLC系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；RF：0.4。
步骤2：在室温下将2N NaOH(5mL)添加到1-(2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁烷-1-羧酸甲酯(0.4g，0.98mmol)于甲醇(5mL)和THF(5mL)中的搅拌溶液中，并将RM在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(25mL)稀释，用1N HCl水溶液(10mL)酸化至pH～2和搅拌15分钟。将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到300mg(79％)呈灰白色固体的1-(2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁烷-1-羧酸。TLC系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；RF：0.1。
步骤3：在室温下将NH4Cl(202mg，3.81mmol)添加到1-(2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁烷-1-羧酸(300mg，0.76mmol)、HATU(580mg，1.52mmol)和DIPEA(0.42mL，2.29mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中，并将RM在室温下搅拌1小时。将RM用水(25mL)稀释并搅拌30分钟。将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到N-(1-氨基甲酰基环丁基)-2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 343)(290mg，96％)。对外消旋Cpd 343进行制备型手性SFC，得到Cpd 343-En 1和Cpd 343-En 2。
以与针对Cpd 343所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 344。
N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((2-苯基丙-2-基)氧基)苯并呋 喃-3-甲酰胺(Cpd 345)的合成
步骤1：在室温下向10％ Pd/C(300mg)于乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液中添加5-(苄氧基)-N-(1-氨基甲酰基环丁基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 344)(0.8g，2.11mmol)的乙酸乙酯溶液(10mL)，并将所得反应混合物在室温下在氢气球压力下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。过滤RM。将固体用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的有机层减压浓缩，得到呈浅黄色固体的N-(1-氨基甲酰基环丁基)-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(600mg，粗品)。TLC系统：100％乙酸乙酯；RF：0.2。
步骤2：在室温下将碳酸铯(1.35g，4.16mmol)添加到N-(1-氨基甲酰基环丁基)-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(600mg，2.08mmol)和2-溴-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(617mg，2.49mmol)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中。将RM在室温下搅拌4小时和通过TLC监测反应进程。将RM过滤和减压浓缩，得到呈浅黄色固体的2-((3-((1-氨基甲酰基环丁基)氨基甲酰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(700mg)。TLC系统：70％乙酸乙酯的石油醚溶液；RF：0.4。
步骤3：在0℃下将NaBH4(150mg，3.96mmol)添加到2-((3-((1-氨基甲酰基环丁基)氨基甲酰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(0.6g，1.32mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中，并将RM在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到N-(1-氨基甲酰基环丁基)-5-(1-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(240mg，16％，经6步)(Cpd 345)。对外消旋Cpd 345进行制备型手性SFC，得到Cpd 345-En 1和Cpd 345-En 2。
N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基 苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 346)的合成
步骤1：在室温下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(500mg，2.27mmol)和1-溴-2-甲氧基乙基)苯(732.9mg，3.40mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(2.60g，6.81mmol)。将RM温热至80℃并搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM过滤和滤液在减压下浓缩，得到呈棕色液体的5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(140mg，17.4％)。TLC系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；RF：0.6。
步骤2：在室温下将NaOH(158.19g，3.954mmol)于水(10mL)中的溶液添加到5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(140mg，0.3954mmol)于甲醇(5mL)和THF(5mL)的搅拌溶液中。将RM在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM减压浓缩，用水(15mL)稀释和用1N HCl水溶液将pH调节至～6。将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到呈棕色固体的5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)(110mg，85％)。TLC系统：100％乙酸乙酯；RF：0.2。
步骤3：在室温下在氩气气氛下向5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(110mg，0.551mmol)、HATU(314.6mg，0.8281mmol)和DIPEA(214.07mg，1.6563mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加L-丝氨酰胺.HCl(116.4g，0.8281mmol)。将RM在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法使用硅胶(60至120)和30至60％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 346)(100mg，71％)。对外消旋Cpd 346进行制备型手性SFC，得到Cpd346-En 1和Cpd 346-En 2。
N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙氧基)- 2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 347)的合成
步骤1：在室温下将亚硫酰氯(6.05g，50.88mmol)缓慢添加到2-(二甲基氨基)-1-苯基乙-1-醇(6.0g，36.36mmol)于氯仿(30mL)中的搅拌溶液中。将RM在室温下搅拌1小时。过滤固体，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将合并的滤液减压干燥，得到呈白色固体的2-氯-N,N-二甲基-2-苯基乙-1-胺(3.1g，46.6％)。
步骤2：在室温下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，4.54mmol)和2-氯-N,N-二甲基-2-苯基乙-1-胺(1.672g，9.09mmol)于MeCN(20mL)中的预搅拌溶液中添加Cs2CO3(5.202g，13.62mmol)。将RM温热至70℃并搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM过滤和将滤液减压浓缩，得到呈棕色粘性液体的5-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.2g，75％)。TLC系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；RF：0.4。
步骤3：在室温下将NaOH(1.31g，32.96mmol)于水(3.0mL)中的溶液添加到5-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.2g，3.296mmol)于MeOH(10mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液中。将RM在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM减压浓缩，用水(15mL)稀释和用1N HCl水溶液将pH调节至～6。将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到呈棕色固体的5-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(1.0g，90％)。粗产物无需纯化即可用于下一步骤。TLC系统：10％ MeOH的二氯甲烷溶液；RF：0.2。
步骤4：在0℃下在氩气气氛下向5-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(1.0g，2.94mmol)、HATU(1.67g，4.42mmol)和DIPEA(1.142g，8.82mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加L-丝氨酰胺.HCl(621.6g，4.42mmol)。将RM在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷、正戊烷洗涤并减压干燥，得到N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 347)(572mg，45.76％)。对外消旋Cpd 347进行制备型手性SFC，得到Cpd 347-En 1和Cpd 347-En 2。
N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((2-苯基丙-2-基)氧基)苯并呋 喃-3-甲酰胺(Cpd 316)的合成
步骤1：在室温下在氩气气氛下，将2-苯基丙-2-醇(927mg，6.82mmol)、ADDP(1.72g，6.82mmol)和三正丁基膦(1.6mL，6.82mmol)相继添加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1g，4.54mmol)于THF(50mL)中的预搅拌溶液中。使RM达到室温和搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。18小时后，真空蒸发溶剂并干燥。将粗产物通过FCC使用12％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到2-甲基-5-(2-苯基丙-2-基氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(450mg，30％)。
步骤2：在0℃下向2-甲基-5-(2-苯基丙-2-基氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(450mg，1.33mmol)于EtOH:THF:H2O(1:1:1)(21mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(213mg，5.32mmol)。将RM在80℃下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将RM冷却至室温和减压蒸发溶剂。将粗品用冰水(10mL)稀释，使用1N HCl水溶液(10mL)酸化至pH～1，并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-甲基-5-(2-苯基丙-2-基氧基)苯并呋喃-3-羧酸(250mg，61％)。
步骤3：在0℃下向2-甲基-5-(2-苯基丙-2-基氧基)苯并呋喃-3-羧酸(250mg，0.81mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(460mg，1.21mmol)、DIPEA(0.3mL，1.61mmol)和(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(158mg，1.21mmol)。将RM在室温下搅拌18小时。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM用冰水(50ml)稀释，并用DCM(4x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品。通过反相制备型HPLC纯化来纯化粗产物，得到Cpd 316(101mg，30％)。
以与针对Cpd 316所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 338、Cpd 339、Cpd 340、Cpd 341、Cpd 342。
5-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-N-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺(Cpd 317)的合成
步骤1：在室温下在氩气气氛下，将2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙-1-醇(3.2g，12.73mmol)、ADDP(3.43g，13.64mmol)和三正丁基膦(3.3mL，13.64mmol)相继添加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(2g，9.09mmol)于THF(100mL)中的预搅拌溶液中。使RM达到室温和搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，蒸发溶剂并干燥。将粗品通过FCC用二氧化硅纯化，使用12％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂，得到5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(480mg，11％)。
步骤2：在0℃下向5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(450mg，0.99mmol)于EtOH:THF:H2O(1:1:1，20mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(333mg，7.93mmol)。将RM在室温下搅拌24小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将RM倒入冰水(20mL)中并使用1N HCl水溶液(25mL)酸化至pH～1并用DCM(5x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(380mg，粗品)。
步骤3：在0℃下向5-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(380mg，1.22mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(694mg，1.83mmol)、DIPEA(0.4mL，2.43mmol)和(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(239mg，1.83mmol)。将RM在室温下搅拌18小时。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM用EtOAc(400ml)稀释，将有机层用水(6x100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过反相制备型HPLC纯化来纯化粗品，得到Cpd 317(130mg，31％，经2步)。对外消旋Cpd 317进行制备型手性SFC，得到Cpd 317-En 1和Cpd 317-En 2。
5-((2-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃- 3-甲酰胺(Cpd 311)
在0℃下在氩气气氛下向5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(600mg，2.0mmol)和3-氨基-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(396mg，2.2mmol)于DMF(20mL)中的溶液混合物中添加DIPEA(0.92mL，5.0mmol)，随后添加HATU(1.52g，4.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(100mL)稀释，用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过GRACE快速色谱法使用0.1％甲酸的水和MeCN溶液作为洗脱剂进行纯化，得到Cpd 311(330mg，39％)。对外消旋Cpd 311进行制备型手性SFC，得到Cpd 311-En 1和Cpd 311-En 2。
以与Cpd 311-En 1和Cpd 311-En 2类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：Cpd 314-En 1、314-En 2、320-En 1、320-En 2、329-En1、329-En 2、330-En 1、330-En 2、331-En 1、331-En 2
N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃- 3-甲酰胺(Cpd 321)
步骤1：在室温下将DABCO(2.78g，24.75mmol)添加到3-溴-4-羟基苯甲醛(5.0g，24.75mmol)、丁-2-炔酸乙酯(3.32g，29.70mmol)于乙腈(100mL)中的搅拌溶液混合物中，并将RM在回流温度搅拌4小时。减压除去溶剂。将残余物用EtOAc(300mL)稀释，并依次用1NHCl(100mL)、1N NaOH水溶液(2x75mL)、水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗品通过FCC用硅胶纯化，使用10％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂，得到3-(2-溴-4-甲酰基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(1.5g，29％)。
步骤2：将3-(2-溴-4-甲酰基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(1.5g，4.75mmol)和TEA(0.26mL，1.91mmol)于乙腈(25mL)中的溶液混合物用氩气脱气5分钟，然后添加双(三叔丁基膦)钯(0)](195mg，0.382mmol)。将RM在回流下保持2小时。通过TLC监测反应进程。将RM在减压下直接浓缩。将粗品在水(100mL)和EtOAc(2x100mL)之间分配。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-甲酰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，90％)。
步骤3：在0℃下将NaBH4(398mg，10.8mmol)分批添加到5-甲酰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，4.31mmol)于EtOH:THF(1:1)(40mL)中的溶液混合物中并将RM搅拌30分钟。然后将水(5.0mL)添加到RM并减压浓缩。将粗品用EtOAc(50mL)稀释，用水(2x50mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-(羟甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(900mg，粗品)。
步骤4：将5-(羟甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(700mg，2.99mmol)、PPh3(1.17g，4.49mmol)和CBr4(1.48g，4.49mmol)于THF(40mL)中的溶液混合物在0℃下搅拌并在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM用EtOAc(100mL)稀释，用NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-(溴甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.25g，粗品)。
步骤5：将2-氟苯酚(700mg，6.25mmol)、5-(溴甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(2.2g，7.50mmol)和K2CO3(1.72g，12.50mmol)于乙腈(20mL)中的悬浮液在60℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM冷却和滤出固体。将滤液用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗品通过FCC用二氧化硅纯化，用2％的EtOAc于石油醚中的溶剂梯度混合物作为洗脱剂，得到5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.5g，73％)。
步骤6：在室温下将溶于水(10mL)的NaOH(395mg，9.9mmol)溶液添加到5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.3g，1.09mmol)于乙醇：THF(1:1)(24.0mL)的混合物中的溶液中，并将RM在搅拌下在70℃下保持4小时。通过TLC监测反应进程。将RM减压浓缩和将残余物溶于水中，用1N HCl调节pH至～4.0。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(1.0g，84％)。
步骤7：在室温下向5-((2-氟苯氧基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(500mg，1.66mmol)、HATU(823g，2.17mmol)和DIPEA(0.58mL，3.33mmol)于DMF(10mL)中的溶液混合物中添加2-氨基-3-羟基丙酰胺.HCl(932.9mg，6.664mmol)。将RM在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM用冰水(50mL)稀释，通过过滤收集沉淀并干燥。将固体溶解在EtOAc(50mL)中，用活性炭处理并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，得到Cpd 321(320mg，54％)。对外消旋Cpd 321进行制备型手性SFC，得到Cpd 321-En 1和Cpd 321-En 2。
以与Cpd 321-En 1和Cpd 321-En 2类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：Cpd 318和319
N-(3-氨基甲酰基四氢呋喃-3-基)-5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲 酰胺(Cpd323)
步骤1：在0℃下向5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(0.5g，1.66mmol)、HATU(1.26g，3.33mmol)和DIPEA(0.61mL，3.33mmol)于DMF(15mL)中的溶液混合物中添加3-氨基四氢呋喃-3-羧酸甲酯盐酸盐(0.363g，1.99mmol)并将RM在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x25mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯(650mg，粗品)。
步骤2：将2N NaOH(25mL)添加到3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯(650mg，1.52mmol)于MeOH(20mL)和THF(10mL)中的溶液中，并将RM在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM用冰冷水(50mL)稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x25mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢呋喃-3-羧酸(450mg，粗品)。
步骤3：在0*C下向3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢呋喃-3-羧酸(0.45g，1.08mmol)、HATU(0.828g，2.17mmol)和DIPEA(0.4mL，2.17mmol)于DMF(15mL)中的溶液混合物中添加氯化铵(0.290g，5.4mmol)，并将RM在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将RM用冰冷水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗品通过GRACE快速色谱法使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到Cpd 323(320mg，47％，经3步)。对外消旋Cpd 323进行制备型手性SFC，得到Cpd 323-En 1和Cpd 323-En 2。
以与Cpd 323-En 1和Cpd 323-En 2类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：Cpd 322
5-((2-氟苄基)氧基)-N-(3-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰 胺(Cpd 327)
步骤1：在0℃下将1M LAH的THF溶液(2.34mL，2.34mmol)添加到3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯(0.500g，1.17mmol)于THF(20mL)中的溶液中，并将RM在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将RM用饱和硫酸钠溶液(5mL)缓慢淬灭，用EtOAc(50mL)稀释和过滤。滤液经Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过GRACE快速色谱法使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到Cpd 237(280mg，60％)。对外消旋Cpd 327进行制备型手性SFC，得到Cpd 327-En 1和Cpd 327-En 2。
以与化合物cpd 327-En 1类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备Cpd 324、Cpd 325、Cpd 334-En 1和Cpd 334-En 2。
N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(甲磺酰基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-甲 酰胺(Cpd 333)
步骤1：在0℃下在Ar气氛下，将(2-(甲磺酰基)苯基)甲醇(1.8g，9.54mmol)、ADDP(2.8g，11.13mmol)和PBu3(2.7ml，11.13mmol)依次添加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.75g，7.95mmol)于THF(60mL)中的溶液中。将RM在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(1x50mL)、盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗品通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用0至30％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到2-甲基-5-((2-(甲磺酰基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.2g，39％)。
步骤2：在室温下向2-甲基-5-((2-(甲磺酰基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.2g，3.092mmol)于THF:MeOH(1:1)(40ml)中的溶液中添加2N NaOH(8ml)，并加热至60℃。将RM在60℃下搅拌6小时，并通过TLC监测反应进程。将RM浓缩，然后用冰水稀释和用1N HCl溶液将pH调节至～2，得到固体。将固体过滤并减压干燥，得到2-甲基-5-((2-(甲磺酰基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸(1g，粗品)。
步骤3：在0℃下向2-甲基-5-((2-(甲磺酰基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸(700mg，1.944mmol)于DCM(30ml)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.3ml，7.7mmol)、HATU(1.0g，2.721mmol)，随后添加4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(550mg，2.332mmol)，然后将RM在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水溶液(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗品通过FCC用二氧化硅纯化，使用40％的EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂，得到Cpd 333(800mg，71％)。对外消旋Cpd 333进行制备型手性SFC，得到Cpd 333-En 1和Cpd 333-En 2。
以与Cpd 333类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备Cpd 332。
N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(1-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基)-2- 甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(Cpd 335)
步骤1：向帕尔氢化器烧瓶中装入(S)-N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(800mg，2.17mmol)于乙醇(20mL)中的溶液且在室温下添加10％ Pd/C(250mg)。将RM在氢气压力(70psi)下在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将RM用EtOAc(50mL)稀释和通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液减压浓缩，得到(S)-N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.45g，92％)。
步骤2：将(S)-N-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(250mg，0.89mmol)、2-溴-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(222.1mg，0.89mmol)和K2CO3(0.148，1.07mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将RM用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到2-((3-(((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(500mg，粗品)。
步骤3：在0℃下在Ar下将LAH(1M的THF溶液)(1.3mL，1.3mmol)添加到2-((3-(((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(500mg，1.12mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将RM在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将RM用饱和Na2SO4溶液(5mL)猝灭，用EtOAc(20mL)稀释和通过硅藻土垫过滤。将滤液经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到Cpd 335(0.250g，34％，经2步)。对外消旋Cpd 335进行制备型手性SFC，得到Cpd 335-En 1和Cpd 335-En 2。
分析数据
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在上述所有情况下，收集的En2的分析LCMS和1H NMR数据与En1的数据匹配。
手性分析数据
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部分B
监测TRPM3离子通道驱动的Ca2+摄取。
为了监测本发明化合物对小鼠TRPM3α2(mTRPM3)离子通道的抑制，使用利用过表达mTRPM3α2或hTRPM3的细胞系(flip-in HEK293)的细胞系统。用孕烯醇酮硫酸盐(PS)(50μM)刺激/打开TRPM3通道，这导致Ca2+流入。
对于mTRPM3，用钙响应染料Fluor-4 AM酯(英杰公司(Invitrogen))测量细胞内Ca2+。将细胞培养至80至90％汇合，用维尔烯(英杰公司)洗涤并通过与0.05％胰蛋白酶(英杰公司)短暂温育从表面分离。通过添加完全细胞培养基(DMEM，谷氨酰胺，10％FCS，NEAA，Pen-Strep)终止胰蛋白酶消化过程。收集细胞并在室温下重悬于不含钙的Krebs缓冲液中。
在细胞接种(将±2000个细胞/孔接种到黑色384孔板(格瑞纳公司(Greiner))中)之前，将稀释的化合物与溶解在含钙的Krebs缓冲液中的PS一起添加到测定板中。这得到2.4mM Ca2+测定溶液。添加细胞后，在Envision荧光读数器(珀金埃尔默(Perkin Elmer))上通过485nM的激发和535nM的发射直接读板。
将非PS刺激的对照与用含媒介物的PS(50μM)刺激的条件进行比较，计算通道抑制。本发明化合物抑制该活性的能力测定如下：抑制百分比＝[1-((对于存在测试化合物的样品测定的RFU-对于具有阳性对照抑制剂的样品测定的RFU)除以(在媒介物存在下测定的RFU-对于具有阳性对照抑制剂的样品测定的RFU))]*100。
测试的实例化合物的活性描述于下表中。活性范围A、B和C是指在Fluo-4 AM测定中的IC50值，如下：“A”：IC50<1μM；“B”：1μM≤IC50≤20μM和“C”：IC50>20μM
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Claims (16)

1.一种式(I)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物
其中
R1表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-RW、-ORW、-OC(＝O)RW、-NRWRX、-NRWC(＝O)RX、
-SRW、-S(＝O)RW、-S(＝O)2RW、-C(＝O)RW、-C(＝O)ORW或-C(＝O)NRWRX；
Q表示-NR3R4；
R3表示-OH或-RY；
R4表示-RY或-S(＝O)2RY；
或R3和R4一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4、5、6、7或8元杂环；
T表示-O-且U表示-CR5R5'-；或T表示-CR5R5'-且U表示-O-；
R5和R5'彼此独立地表示-RY；
或者，条件是T表示-O-且U表示-CR5R5'-，替代地，R5和R9一起形成饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4至8元碳环；或含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4至8元杂环；
R6、R7和R8彼此独立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-RW、-ORW、-OC(＝O)RW、-NRWRX、-NRWC(＝O)RX、-SRW、-S(＝O)RW、-S(＝O)2RW、-C(＝O)RW、-C(＝O)ORW或-C(＝O)NRWRX；
R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO、-NO2、＝O、＝S、-SF5、-RY、-ORY、-OC(＝O)RY、-NRYRZ、-NRYC(＝O)RZ、-SRY、-S(＝O)RY、-S(＝O)2RY、-C(＝O)RY、-C(＝O)ORY或-C(＝O)NRYRZ；
其中
RW和RX彼此独立地在每种情况下独立地表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
RY和RZ彼此独立地在每种情况下独立地表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
并且其中“单取代或多取代”在每种情况下独立地表示被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-6烷基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C1-6亚烷基-C(＝O)-OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)-NH2、-C1-6亚烷基-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-NH(OH)、-C1-6亚烷基-C(＝O)-NH(OH)、-OH、-C1-6亚烷基-OH、＝O、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCF2Cl、-OCFCl2、-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-NH2、-O-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-O-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基、-O-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-O-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-O-S(＝O)2-NH2、-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-NH2、-NO、-NO2、-C1-6亚烷基-NH2、-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-NH-S(＝O)2OH、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2OH、-NH-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-C1-6烷基、-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-NH-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-NH2、-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-SH、＝S、-SF5、-SCF3、-SCF2H、-SCFH2、-S-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、-S(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-OH、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-OH、-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-O-C1-6烷基、-S(＝O)2-NH2、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、3至14元环烷基、-C1-6亚烷基-(3至14元环烷基)、3至14元杂环烷基、-C1-6亚烷基-(3至14元杂环烷基)、-苯基、-C1-6亚烷基-苯基、5至14元杂芳基、-C1-6亚烷基-(5至14元杂芳基)、-O-(3至14元环烷基)、-O-(3至14元杂环烷基)、-O-苯基、-O-(5至14元杂芳基)、-C(＝O)-(3至14元环烷基)、-C(＝O)-(3至14元杂环烷基)、-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-(5至14元杂芳基)、-S(＝O)2-(3至14元环烷基)、-S(＝O)2-(3至14元杂环烷基)、-S(＝O)2-苯基、-S(＝O)2-(5至14元杂芳基)。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物，其中
R3表示-H；
R4表示
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；以及
R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H。
3.根据权利要求1和2所述的式(I)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物，其中
R9、R10、R11、R12和R13中的至少一个不表示-H；以及
条件是排除以下化合物：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物，其中
R6、R7和R8中的至少一个不表示-H；以及
条件是排除以下化合物：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中T表示-O-且U表示-CR5R5'-。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、未取代的-环丙基、未取代的环丁基、未取代的环戊基或未取代的环己基。
7.根据权利要求1和3至6中任一项所述的化合物，其中R3表示-H、-OH、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2Cl、-CFCl2、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-CF2H、-C1-6亚烷基-CFH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3或-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CF3。
8.根据权利要求1和3至7中任一项所述的化合物，其中R4表示
-H；
饱和的、未取代的、被-F单取代或多取代的-S(＝O)2C1-6烷基；
饱和的、未取代的-S(＝O)2(3至14元环烷基)；
饱和的、未取代的、被取代基单取代或二取代的-C1-6烷基，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-OH、＝O、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NH-C1-3烷基、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2或未取代的-苯基；
3至14元环烷基或-C1-6亚烷基-(3至14元环烷基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述3至14元环烷基是饱和的、未取代的、被取代基单取代或二取代，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)O-C1-6烷基；
3至14元杂环烷基或-C1-6亚烷基-(3至14元杂环烷基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述3至14元杂环烷基在每种情况下选自氮杂环丁烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环丁烷、吗啉、哌嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、奎宁环、六氢-1H-吡咯嗪、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、1,1-二氧硫杂环己烷，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-F、-OH、＝O、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CF3、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2C1-6烷基、氧杂环丁烷基、嘧啶基、-C1-6亚烷基-苯基；
未取代的-苯基；
5至14元杂芳基或-C1-6亚烷基-(5至14元杂芳基)，其中-C1-6亚烷基-是未取代的或被-OH单取代，其中所述5至14元杂芳基在每种情况下选自由以下组成的组：
吡啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、异噁唑、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶，所述基团在每种情况下是未取代的、被彼此独立地选自以下组成的组的取代基单取代或二取代：-C1-6烷基、-OH。
9.根据权利要求1和3至6中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成选自由以下组成的组的杂环：吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪，所述杂环在每种情况下是未取代的、被彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或多取代：-C1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O-C1-6烷基、-NHC(＝O)O-C1-6烷基、未取代的吡啶基和未取代的或被-C1-6烷基单取代的1,2,4-噁二唑。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5和R5'彼此独立地表示
-H；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-C1-C6杂烷基；
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-C1-C6亚烷基-或-C1-C6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R6、R7和R8彼此独立地表示
-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-SF5、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、
-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、
-O-C1-6烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、
-NHC1-6烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：
-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、
-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；
-N(C1-6烷基)2，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-
OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；
-C(＝O)OC1-6烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、
-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；
-OC(＝O)C1-6烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2；或
-C1-6杂烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-OH、＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、＝S、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、SF5、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2和-C(＝O)NH2。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-CN、-OH、＝O、-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NHC(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基、-OCF3、-O-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2-C1-6烷基、-氮杂环丁烷、-C1-6亚烷基-O-四氢吡喃或-C1-6烷基取代的哌嗪。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其选自由以下组成的组：
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及其生理上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或根据权利要求14所述的药物组合物，其用于治疗疼痛。
16.根据权利要求15所述的用于治疗疼痛的化合物或药物组合物，其中所述疼痛选自伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛；优选地手术后疼痛。
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