KR20210095634A - Tyk2 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20210095634A
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보한 진
청 동
진 헝
스티븐 더블유. 칼도르
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에스커 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

TYK2-매개 장애를 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 기술된다. 일부 실시예에서, TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 연관된 장애이다.

Description

TYK2 억제제 및 이의 용도
상호 참조
본 특허 출원은 2018년 10월 22일 출원된 미국 가출원 번호 62/749,003; 2018년 11월 7일 출원된 미국 가출원 번호 62/756,942; 2019년 4월 26일 출원된 미국 가출원 번호 62/839,459; 2019년 7월 17일 출원된 미국 가출원 번호 62/875,449; 2019년 8월 29일 출원된 미국 가출원 번호 62/893,721; 및 2019년 9월 27일 출원된 미국 가출원 번호 62/907,354의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본원에는 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약물, 및 티로신 키나아제 2로도 알려진 비수용체 티로신-단백질 키나아제 2 ("TYK2")를 억제하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법이 기술된다.
TYK2는 야누스 키나아제(JAK) 계열 단백질 키나아제의 비수용체 티로신 키나아제 구성원이다. 포유류 JAK 계열은 TYK2, JAK1, JAK2, 및 JAK3의 4개의 구성원으로 구성된다. TYK2를 포함하는, JAK 단백질은 사이토카인 신호 전달에 필수적이다. TYK2는 I형 및 II형 사이토카인 수용체뿐만 아니라 인터페론 I형 및 III형 수용체의 세포질 도메인과 결합하며, 사이토카인 결합 시 이들 수용체에 의해 활성화된다. TYK2 활성화에 연루된 사이토카인은 인터페론(예: IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω, 및 IFN-ζ (리미틴으로도 알려짐), 및 인터루킨(예: IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, L-22, IL-23, IL-27, IL-31, 온코스타틴 M, 섬모 신경영양 인자, 카디오트로핀 1, 카디오트로핀 유사 사이토카인, 및 LIF)을 포함한다. 그런 다음, 활성화된 TYK2는 STAT1, STAT2, STAT4, 및 STAT6을 포함하는 STAT 계열의 구성원과 같은 추가 신호 전달 단백질을 인산화시키기 시작한다.
IL-23에 의한 TYK2 활성화는, 염증성 장질환(IBD), 크론병 및 궤양성 대장염과 관련이 있었다. 건선이 있는 2,622명의 개체에 대한 게놈 차원의 연관성 연구는 질환 감수성과 TYK2 간의 연관성을 식별하였다. TYK2의 녹아웃 또는 티르포스틴(tyrphostin) 억제는 IL-23 및 IL-22-유도 피부염을 둘 다 유의하게 감소시킨다.
TYK2는 또한 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암, 및 낭성 섬유증과 같은 호흡기 질환에서 역할을 한다. 배상세포 과증식증(Goblet cell hyperplasia, GCH) 및 점액 과다분비는 TYK2의 IL-13-유도 활성화에 의해 매개되며, 이는 차례로 STAT6을 활성화시킨다.
TYK2 활성의 감소는 인간 류마티스 관절염의 모델인, 콜라겐 항체-유도 관절염으로부터 관절을 보호한다. 기전적으로, Tyk2 활성 감소는 Th1/Th17-관련 사이토카인 및 기질 메탈로프로테아제, 및 염증의 다른 주요 마커들의 생산을 감소시켰다.
TYK2 녹아웃 마우스는 대조군과 비교하여, 척수 내 CD4 T 세포의 침윤 없이, 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE, 다발성 경화증(MS) 동물 모델)에서 완전한 내성을 나타냈는데, 이는 TYK2가 MS에서 병원성 CD4-매개 질환 발생에 필수적임을 시사한다. 이는 TYK2 발현 증가를 MS 감수성과 연결시키는 초기 연구를 확증한다. TYK2에서의 기능 상실 돌연변이는, 뉴런의 탈수초화 감소 및 재수초화 증가를 유발하며, 이는 또한 MS 및 다른 CNS 탈수초화 장애의 치료에서 TYK2 억제제의 역할을 시사한다.
TYK2는 IL-12 및 IL-23 둘 다에 공통적인 유일한 신호전달 메신저이다. TYK2 녹아웃은 마우스에서 메틸화 BSA 주사-유도 풋패드 두께, 이미퀴모드-유도 건선 유사 피부 염증, 및 덱스트란 황산나트륨 또는 2,4,6-트리니트로벤젠 술폰산-유도 대장염을 감소시켰다.
전신 홍반성 루푸스(SLE, 자가면역 질환)를 가진 다양한 I형 IFN 신호 전달 유전자에 대한 관절 연결 및 연관성 연구에 의하면, TYK2에 대한 기능 상실 돌연변이와 감염된 구성원이 있는 가족의 SLE 유병률 감소 사이에 강력하고 유의한 상관관계를 보여주었다. SLE 개체 대비 영향을 받지 않은 코호트에 대한 게놈 차원 연관성 연구는 TYK2 유전자좌와 SLE 간에 매우 유의한 상관관계를 나타냈다.
TYK2는 종양 감시를 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며 TYK2 녹아웃 마우스는 손상된 세포독성 T 세포 반응을 나타냈고, 종양 발생을 가속화하였다. 그러나, 이러한 효과는 자연 살해(NK) 및 세포독성 T 림프구의 효율적인 억제와 연결되었으며, 이는 TYK2 억제제가 자가면역 장애 또는 이식 거부의 치료에 매우 적합할 것임을 시사한다. JAK3과 같은 다른 JAK 계열 구성원이 면역계에서 유사한 역할을 하지만, TYK2는 더 적은 수로 더 밀접하게 관련된 신호 전달 경로에 관여하여, 더 적은 표적 외 효과로 이어졌다.
T-세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL)에 대한 연구는 T-ALL이 항-세포자멸 단백질 BCL2의 상향조절을 통해 암 세포 생존을 유지하기 위해 STAT1-매개 신호 변환을 통한 TYK2를 통해 IL-10에 매우 의존적임을 나타낸다. 그러나 다른 JAK 계열 구성원이 아닌, TYK2의 녹다운은 세포 성장을 감소시켰다. 암세포 생존을 촉진하는 TYK2에 대한 특이적 활성화 돌연변이는 FERM 도메인(G36D, S47N, 및 R425H), JH2 도메인(V731I), 및 키나아제 도메인(E957D 및 R1027H)에 대한 돌연변이를 포함한다. 그러나, 활성화 돌연변이(E957D) 이외에 키나아제-사멸 돌연변이(M978Y 또는 M978F)를 특징으로 하는 TYK2 효소가 변환 실패를 초래하였으므로, TYK2의 키나아제 기능이 암 세포 생존을 증가시키기 위해 필요하다는 것도 확인되었다.
따라서, TYK2의 선택적 억제는 성인 T 세포 백혈병 사례의 70%와 같은, IL-10 및/또는 BCL2로 중독된 종양을 가진 환자에 대한 적절한 표적으로서 제안되었다. TYK2 매개 STAT3 신호전달은 또한 아밀로이드-β(Aβ) 펩티드에 의해 야기된 신경 세포 사멸을 매개하는 것으로 나타났다. Aβ 투여 후 STAT3의 TYK2 인산화 감소는 신경세포 사멸의 감소를 초래하고, STAT3의 인산화 증가는 알츠하이머 환자의 사후 뇌에서 관찰되었다.
JAK-STAT 신호 전달 경로의 억제는 또한 모발 성장, 및 원형탈모증과 관련된 탈모의 역전에 관여한다.
따라서, TYK2의 활성을 억제하는 화합물, 특히 JAK2에 대한 선택성을 갖는 화합물이 유익하다. 이러한 화합물은 JAK2의 억제와 연관된 부작용 없이 본원에 기재된 병태 중 하나 이상을 유리하게 치료하는 약리학적 반응을 전달해야 한다.
따라서, 다른 JAK 키나아제(특히 JAK2)에 대한 선택성과 같이, 보다 효과적이거나 유리한 약학적으로 관련된 특성을 갖는 신규한 억제제를 제공할 필요가 있다.
식 (XII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00001
여기서,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;
R16은 -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, 또는 -C(=O)R11이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
또는 -L-고리 A가 부재하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00002
여기서,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
또는 -L-고리 A가 부재하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
또한, 환자 또는 생물학적 샘플을 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 환자 또는 생물학적 샘플에서 TYK2 효소를 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TYK2-매개 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시예에서, TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 연관된 장애이다. 일부 실시예에서, 장애는 I형 인터페론, IL-10, IL-12, 또는 IL-23 신호 전달과 연관된다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 본원에서 확인된 특정 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이 그리고 첨부된 청구범위에서, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 명시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 1개 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 분자량과 같은, 물리적 특성, 또는 화학식과 같은, 화학적 특성에 대해 범위가 본원에서 사용되는 경우, 범위 및 그 특정 실시예의 모든 조합 및 하위 조합이 포함되도록 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 지칭할 때의 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험 가변성 내의 근사치(또는 통계적 실험 오차 내의 근사치)이며, 따라서 일부 경우에, 숫자 또는 수치 범위가 언급된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 가변될 것임을 의미한다. 용어 "포함하는" (및 "포함하다" 또는 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함하는"과 같은 관련 용어)은 다른 특정 실시예에서, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 물질의 조성, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시예가, 기술된 특징들로 "이루어지다" 또는 "필수적으로 이루어지다"는 것을 배제하려는 것이 아니다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 반대로 명시되지 않는 한, 다음의 용어는 아래에 표시된 의미를 갖는다.
"지방족 사슬"은 탄소 및 수소로만 구성된 선형 화학적 모이어티를 지칭한다. 일부 실시예에서, 지방족 사슬은 포화된다. 일부 실시예에서, 지방족 사슬은 불포화된다. 일부 실시예에서, 불포화 지방족 사슬은 하나의 불포화를 함유한다. 일부 실시예에서, 불포화 지방족 사슬은 하나 초과의 불포화를 함유한다. 일부 실시예에서, 불포화 지방족 사슬은 2개의 불포화를 함유한다. 일부 실시예에서, 불포화 지방족 사슬은 하나의 이중 결합을 함유한다. 일부 실시예에서, 불포화 지방족 사슬은 2개의 이중 결합을 함유한다.
"알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 직쇄, 또는 임의 치환된 분지쇄 포화 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 삼차-아밀 및 헥실, 및 더 긴 알킬기, 예컨대 헵틸, 옥틸, 등등. 본원에서 나타나는 경우마다, "C1-C6 알킬"과 같은 수치 범위는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성되는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우에 용어 "알킬"의 발생을 포함한다. 일부 실시예에서, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, 또는 C1 알킬이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알킬은 할로겐으로 임의 치환된다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 직쇄, 또는 임의 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 기는 이중 결합(들)에 대한 시스 또는 트랜스 형태일 수 있고, 두 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예는 에테닐 (-CH=CH2), 1-프로페닐 (-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 [-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 나타나는 경우마다, "C2-C6 알케닐"과 같은 수치 범위는 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우 용어 "알케닐"의 발생을 포함한다. 일부 실시예에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐, 또는 C2 알케닐이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐기는 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알케닐은 할로겐으로 임의 치환된다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 직쇄 또는 임의 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예는, 이에 한정되지 않지만, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디닐 등을 포함한다. 본원에서 나타나는 경우마다, "C2-C6 알키닐"과 같은 수치 범위는, 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우 용어 "알키닐"의 발생을 포함한다. 일부 실시예에서, 알키닐은 C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐, 또는 C2 알키닐이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐기는, 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알키닐은 할로겐으로 임의 치환된다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌기는 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시예에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알킬렌은 할로겐으로 임의 치환된다.
"알콕시"는 식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 정의된 알킬 라디칼이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시기는 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시예에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 알콕시는 할로겐으로 임의 치환된다.
"아미노알킬"은 위에서 정의된 바와 같이, 1개 이상의 아민으로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시예에서, 알킬은 하나의 아민으로 치환된다. 일부 실시예에서, 알킬은 1개, 2개, 또는 3개의 아민으로 치환된다. 히드록시알킬은, 예를 들어, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸, 또는 아미노펜틸을 포함한다. 일부 실시예에서, 히드록시알킬은 아미노메틸이다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있으며, 이는 융합된 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합될 때, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 아릴은 6 내지 10-원 아릴이다. 일부 실시예에서, 아릴은 6-원 아릴이다. 아릴 라디칼은, 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페나렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일부 실시예에서, 아릴은 페닐이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴은, 예를 들어, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시예에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 아릴은 할로겐으로 임의 치환된다.
"시클로알킬"은 안정적이고, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 단환 또는 다환 탄소환 고리를 지칭하며, 이는 융합된 (아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 때, 시클로알킬은 비-방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 대표적인 시클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자(C3-C15 시클로알킬), 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-C10 시클로알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자(C3-C8 시클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-C6 시클로알킬), 3 내지 5개의 탄소 원자(C3-C5 시클로알킬), 또는 3 내지 4개의 탄소 원자(C3-C4 시클로알킬)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 3-원 내지 6-원 시클로알킬이다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 5-원 내지 6-원 시클로알킬이다. 단환 시클로알킬은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 다환 시클로알킬 또는 탄소환은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난, 및 비시클로[3.3.2]데칸, 및 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 부분적으로 포화된 시클로알킬은, 예를 들어, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬은, 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 할로겐으로 임의 치환된다.
"중수소알킬"은 상기에서 정의된 바와 같이, 1개 이상의 중수소 원자로 치환된, 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시예에서, 알킬은 1개의 중수소 원자로 치환된다. 일부 실시예에서, 알킬은 1, 2 또는 3개의 중수소 원자로 치환된다. 일부 실시예에서, 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 중수소 원자로 치환된다. 중수소알킬은, 예를 들어, CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D, 또는 CH2CHD2을 포함한다. 일부 실시예에서, 중수소알킬은 CD3이다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시예에서, 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된다. 일부 실시예에서, 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 할로겐으로 치환된다. 할로알킬은, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함한다. 일부 실시예에서, 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오드를 지칭한다. 일부 실시예에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시예에서, 할로겐은 플루오로이다.
"헤테로알킬"은, 알킬의 1개 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이며, 여기서 헤테로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 탄소 이외의 1개 이상의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로 이루어지며, 여기서 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로알킬의 예는, 예를 들어, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 또는 -CH(CH3)OCH3이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬은, 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 임의 치환된다.
"히드록시알킬"은 상기에서 정의된 바와 같이, 1개 이상의 히드록실로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시예에서, 알킬은 1개의 히드록실로 치환된다. 일부 실시예에서, 알킬은 1, 2 또는 3개의 히드록실로 치환된다. 히드록시알킬은, 예를 들어, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 또는 히드록시펜틸을 포함한다. 일부 실시예에서, 히드록시알킬은 히드록시메틸이다.
"헤테로시클로알킬"은 2개 내지 23개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3-원 내지 24-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시예에서, 헤테로시클로알킬은 질소 및 산소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있으며, 이는 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 때, 헤테로시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로시클로알킬 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬은 2개 내지 15개의 탄소 원자(C2-C15 헤테로시클로알킬), 2개 내지 10개의 탄소 원자(C2-C10 헤테로시클로알킬), 2개 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 헤테로시클로알킬), 2개 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 헤테로시클로알킬), 2개 내지 5개의 탄소 원자(C2-C5 헤테로시클로알킬), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(C2-C4 헤테로시클로알킬)를 갖는 헤테로시클로알킬을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 헤테로시클로알킬은 3-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는, 아지리디닐, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일을 포함하지만, 이들에만 한정되지 않는다. 용어 헤테로시클로알킬은 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 고리 형태의 탄수화물을 또한 포함한다. 헤테로시클로알킬 중의 탄소 원자의 수를 지칭할 때, 헤테로시클로알킬 중의 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자(헤테로원자 포함)의 총 수(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)와 동일하지 않은 것으로 이해된다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 선택적으로, 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐으로 임의 치환된다.
"헤테로알킬"은, 알킬의 1개 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬은, 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 임의 치환된다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1개 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5-원 내지 14-원의 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합될 때, 방향족 고리 원자를 통해 헤테로아릴이 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는, 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴은 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴은 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이다. 예는 다음을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다: 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉, 티엔일). 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴은 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의 치환된다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 임의 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "예방", "완화", 및 "억제" 뿐만 아니라 이로부터 기인하는 단어는 반드시 100% 또는 완전한 치료, 예방, 완화 또는 억제를 의미하지 않는다. 오히려, 당업자가 잠재적 이익 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료, 예방, 완화 및 억제가 있다. 이와 관련하여, 개시된 방법은 포유동물에서 장애의 임의의 수준의 치료, 예방, 완화, 또는 억제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 증상 또는 병태를 포함하는, 장애는, 예를 들어, 약 100%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 또는 약 10%만큼 감소될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 방법에 의해 제공되는 치료, 예방, 완화 또는 억제는 장애, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 1개 이상의 병태 또는 증상의 치료, 예방, 완화 또는 억제를 포함할 수 있다. 또한, 본원의 목적을 위해, "치료", "예방", "완화", 또는 "억제"는 장애의 발병 또는 이의 증상 또는 병태의 지연을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬, 본원에 개시된 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 일부 실시예에서, 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경이다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 일부 실시예에서, 임의의 개별적인 경우에 적절한 "유효한" 양은 투여량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "TYK2-매개" 장애, 질환 및/또는 병태는 본원에서 사용되는 바와 같이 TYK2 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 또 다른 실시예는 TYK2 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려진 1개 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 이러한 TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애 및 이식 관련 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화합물
TYK2-매개 장애를 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 기술된다. 일부 실시예에서, TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 연관된 장애이다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00003
여기서,
Z는 결합, -CRZ 2-, 또는 -(CRZ 2)2-이고;
각각의 RZ는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이며; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00004
식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (Ib)의 화합물이다:
Figure pct00005
식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, Z는 결합 또는 -CH2-이다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, Z는 -CH2-이다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, Z는 결합이다.
식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 수소이다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6알킬 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬이다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 시클로알킬이다.
식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
또한 식 (II) 또는 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00006
여기서,
R11은 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
X는 -CRx- 또는 -N-이고;
Rx는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -CH-이다. 식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -N-이다.
식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (IIa) 또는 (II'a)의 화합물이다:
Figure pct00007
식 (II) 또는 (II')의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (IIb) 또는 (II'b)의 화합물이다:
Figure pct00008
식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 수소이다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6알킬 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 독립적으로 치환된다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬이다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 시클로알킬이다.
식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 할로겐이다. 식 (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb), 또는 (II'b)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 수소이다.
또한, 식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00009
여기서,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Figure pct00010
이
Figure pct00011
가 아닌 것을 전제로 한다;
각각의 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RB가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
또는 인접한 원자들 상의 2개의 RB가 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각 1개 이상의 중수소, 옥소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
n은 0-4이고;
각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
X는 -CRx- 또는 -N-이고;
Rx는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -CH-이다. 식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -N-이다.
식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (IIIa)의 화합물이다:
Figure pct00012
식 (III)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (IIIb)의 화합물이다:
Figure pct00013
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 시클로알킬이다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00014
은
Figure pct00015
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이며; n'는 0-3이다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고; 또는 동일한 탄소 상의 2개의 RB가 함께 취해져 옥소를 형성한다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고; 동일한 탄소 상의 2개의 RB가 함께 취해져 옥소를 형성한다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 인접한 원자 상의 2개의 RB가 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하며; 각각은 1개 이상의 중수소, 옥소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 인접한 원자 상의 2개의 RB가 함께 취해져 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며; 각각은 1개 이상의 중수소, 옥소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n은 0이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n은 1이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n은 2이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n은 0-2이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n은 0 또는 1이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n은 1 또는 2이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n은 1-3이다.
식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n'는 0이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n'는 1이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n'는 2이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n'는 0-2이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n'는 0 또는 1이다. 식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, n'는 1 또는 2이다.
또한, 식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00018
여기서,
고리 C는 이환 고리 시스템이고;
각각의 RC는 독립적으로 수소, 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
m은 0-4이고;
R12는 -C(=O)NR1R2 또는 -L1-R13이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
L1은 -O-, -NH-, 또는 -N(CH3)-이고;
R13은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
X는 -CRx- 또는 -N-이고;
Rx는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -CH-이다. 식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -N-이다.
식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (IVa)의 화합물이다:
Figure pct00019
식 (IV)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (IVb)의 화합물이다:
Figure pct00020
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R12는 -C(=O)NR1R2이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 수소이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6알킬 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R12는 -L1-R13이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, L1은 -NH-이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, L1은 -O- 또는 -NH-이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R13은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 시클로알킬이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 C는 인돌 또는 벤즈이미다졸이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RC는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RC는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RC는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다.
식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, m은 0이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, m은 1이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, m은 2이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, m은 0 또는 1이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, m은 0-2이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, m은 1 또는 2이다. 식 (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물의 일부 실시예에서, m은 1-3이다.
또한, 식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00021
여기서,
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
또는 인접한 원자 상의 2개의 RD가 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각 1개 이상의 중수소, 옥소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
r은 0-4이고;
각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이며; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 X는 -N-이다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 X는 -CH-이다. 식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 하나의 X는 -N-이고, 다른 하나는 -CH-이다.
식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (Va)의 화합물이다:
Figure pct00022
식 (V)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (Vb)의 화합물이다:
Figure pct00023
식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 수소이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6알킬 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 D는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이다.
식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00024
은
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고; r'는 0-3이다.
식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RD는 독립적으로 수소 또는 시클로알킬이다.
식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r은 0이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r은 1이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r은 2이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r은 0-2이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r은 0 또는 1이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r은 1 또는 2이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r은 1-3이다.
식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r'는 0이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r'는 1이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r'는 2이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r'는 0-2이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r'는 0 또는 1이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r'는 1 또는 2이다. 식 (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 일부 실시예에서, r'는 1-3이다.
또한, 식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00027
여기서,
고리 E는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RE로 임의 치환되고;
각각의 RE는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RE가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
L2는 결합, -O-, 또는
Figure pct00028
이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
X는 -CRx- 또는 -N-이고;
Rx는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -CH-이다. 식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -N-이다.
식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (VIa)의 화합물이다:
Figure pct00029
식 (VI)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (VIb)의 화합물이다:
Figure pct00030
식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 수소이다. 식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6알킬 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L2는 결합이다.
식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 E는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 아릴이며; 각각은 1개 이상의 RE로 임의 치환된다.
식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 E는 1개 이상의 RE로 임의 치환된 아릴이다.
식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RE는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RE는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (VI), (VIa), 또는 (VIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RE는 독립적으로 할로겐이다.
또한, 식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00031
여기서,
R14는 수소, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), C1-C6알킬(헤테로아릴), 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
X는 -CRx- 또는 -N-이고;
Rx는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -CH-이다. 식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -N-이다.
식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (VIIa)의 화합물이다:
Figure pct00032
식 (VII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (VIIb)의 화합물이다:
Figure pct00033
식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다. 식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬이다. 식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 시클로알킬이다.
식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R14는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 C1-C6알킬(시클로알킬)이다. 식 (VII), (VIIa), 또는 (VIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R14는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬(시클로알킬)이다.
또한, 식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00034
여기서,
R15는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
L3은 -O-, -NH-, 또는 -N(CH3)-이고;
L4는 -NR3- 또는 -C(=O)-이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
X는 -CRx- 또는 -N-이고;
Rx는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -CH-이다. 식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -N-이다.
식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (VIIIa)의 화합물이다:
Figure pct00035
식 (VIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (VIIIb)의 화합물이다:
Figure pct00036
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다. 식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬이다. 식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 시클로알킬이다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L3은 -O-이다. 식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L3은 -NH-이다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R15는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L4는 -NR3-이다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L4는 -C(=O)-이다.
식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물:
Figure pct00037
여기서,
고리 F는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RF는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RF가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
또는 인접한 원자들 상의 2개의 RF가 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각 1개 이상의 중수소, 옥소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
p는 0-4이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
X는 -CRx- 또는 -N-이고;
Rx는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -CH-이다. 식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -N-이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (IXa)의 화합물이다:
Figure pct00038
식 (IX)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (IXb)의 화합물이다:
Figure pct00039
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬이다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 시클로알킬이다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 F는 헤테로시클로알킬이다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00040
은
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
이다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RF는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RF는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, p는 0이다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, p는 1이다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, p는 2이다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, p는 0-2이다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, p는 0 또는 1이다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, p는 1 또는 2이다. 식 (IX), (IXa), 또는 (IXb)의 화합물의 일부 실시예에서, p는 1-3이다.
또한, 식 (X)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00043
여기서,
L5는 1개 이상의 RL5로 임의 치환된 1-10개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1-5개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -P(=O)-로 임의로 대체되고;
각각의 RL5는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 RL5가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R12는 -C(=O)NR1R2 또는 -L1-R13이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
L1은 -O-, -NH-, 또는 -N(CH3)-이고;
R13은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
X는 -CRx- 또는 -N-이고;
Rx는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -CH-이다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -N-이다.
식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식
Figure pct00044
의 화합물이다. 식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식
Figure pct00045
의 화합물이다.
식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (Xa)의 화합물이다:
Figure pct00046
식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (Xb)의 화합물이다:
Figure pct00047
식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (Xa-1)의 화합물이다:
Figure pct00048
식 (X)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (Xb-1)의 화합물이다:
Figure pct00049
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, R12는 -C(=O)NR1R2이다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 수소이다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6알킬 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, R12는 -L1-R13이다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L1은 -NH-이다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L1은 -O- 또는 -NH-이다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, R13은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1개 이상의 RL5로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -P(=O)-로 임의로 대체된다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1개 이상의 RL5로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -O-로 임의로 대체된다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1개 이상의 RL5로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH- 또는 -O-로 임의로 대체된다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-로 임의로 대체된다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -O-로 임의로 대체된다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH- 또는 -O-로 임의로 대체된다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1개 이상의 RL5로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-로 임의로 대체된다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1개 이상의 RL5로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -O-로 임의로 대체된다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1개 이상의 RL5로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH- 또는 -O-로 임의로 대체된다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -P(=O)-로 임의로 대체된다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -O-로 임의로 대체된다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH- 또는 -O-로 임의로 대체된다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RL5는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RL5는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RL5는 독립적으로 중수소 또는 할로겐이다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 RL5가 함께 취해져 옥소를 형성한다.
식 (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), 또는 (Xb-1)의 화합물의 일부 실시예에서, L5는
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이다.
또한, 식 (XI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00052
여기서,
L6은 1개 이상의 RL6으로 임의 치환된 1-10개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1-5개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-,-S(=O)2-, 또는 -P(=O)-로 임의로 대체되고;
각각의 RL6은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 RL6가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
X는 -CRx- 또는 -N-이고;
Rx는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 수소, 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이며; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -CH-이다. 식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, X는 -N-이다.
식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (XIa)의 화합물이다:
Figure pct00053
식 (XI)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (XIb)의 화합물이다:
Figure pct00054
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬이다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 시클로알킬이다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1개 이상의 RL6으로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-로 임의로 대체된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1개 이상의 RL6으로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -O-로 임의로 대체된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1개 이상의 RL6으로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH- 또는 -O-로 임의로 대체된다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-로 임의로 대체된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -O-로 임의로 대체된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH- 또는 -O-로 임의로 대체된다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1개 이상의 RL6으로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -P(=O)-로 임의로 대체된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1개 이상의 RL6으로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -O-로 임의로 대체된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1개 이상의 RL6으로 임의 치환된 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH- 또는 -O-로 임의로 대체된다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -P(=O)-로 임의로 대체된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -O-로 임의로 대체된다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은 1-8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 지방족 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 -NH- 또는 -O-로 임의로 대체된다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RL6은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RL6은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RL6은 독립적으로 중수소 또는 할로겐이다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 RL6는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
식 (XI), (XIa), 또는 (XIb)의 화합물의 일부 실시예에서, L6은
Figure pct00055
이다.
또한, 식 (XII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00056
여기서,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;
R16은 -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, 또는 -C(=O)R11이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
또는 -L-고리 A가 부재하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 식 (XII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00057
여기서,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;
R16은 -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, 또는 -C(=O)R11이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
또는 -L-고리 A가 부재하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 식 (XII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00058
여기서,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;
R16은 -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, 또는 -C(=O)R11이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 식 (XII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00059
여기서,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;
R16은 -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, 또는 -C(=O)R11이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 아릴이다. 식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 페닐이다. 식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 헤테로아릴이다. 식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 6-원 헤테로아릴이다. 식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 피리딜이다.
또한, 식 (XII')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00060
여기서,
R16은 -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, 또는 -C(=O)R11이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (XII) 또는 (XII')의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (XII) 또는 (XII')의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (XII) 또는 (XII')의 화합물의 일부 실시예에서, -L-고리 A는 부재한다.
식 (XII) 또는 (XII')의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (XII) 또는 (XII')의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (XII) 또는 (XII')의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (XII) 또는 (XII')의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII) 또는 (XII')의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII) 또는 (XII')의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (XII) 또는 (XII')의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (XIIa)의 화합물이다:
Figure pct00061
식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (XIIb)의 화합물이다:
Figure pct00062
식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다. 식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -P(=O)RbRb이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -S(=O)2Ra이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 X는 -N-이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 X는 -CRx-이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 2개의 X는 -N-이고, 다른 하나는 -CRX-이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 하나의 X는 -N이고, 다른 하나는 -CRX-이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 X는 -CH-이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 2개의 X는 -N-이고, 다른 하나는 -CH-이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 하나의 X는 -N-이고, 다른 하나는 -CH-이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00063
은
Figure pct00064
이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00065
은
Figure pct00066
이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00067
은
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 중수소, 또는 할로겐이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00070
은
Figure pct00071
이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00072
은
Figure pct00073
이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00074
은
Figure pct00075
이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R16은 -C(=O)NR1R2 또는 -C(=O)R11이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R16은 -C(=O)NR1R2이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R16은 -C(=N-CN)NR1R2이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R16은 -P(=O)R1R2이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R16은 -C(=O)R11이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 수소이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6알킬 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R2는 C1-C6알킬이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 시클로알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7, 또는 1개 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7, 또는 1개 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, 또는 -NR8C(=N-CN)R7이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR9R10이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR9R10 또는 -NR8C(=O)NR9R10이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=N-CN)R7이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8S(=O)(=NR8)R7이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)NR9R10 또는 -NR8C(=O)R7이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)NR9R10이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이 아니다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)NR9R10 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), 또는 C1-C6알킬(헤테로시클로알킬)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 할로겐, -ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), 또는 C1-C6알킬(헤테로시클로알킬)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5의 헤테로시클로알킬은
Figure pct00076
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R5의 헤테로시클로알킬은
Figure pct00079
이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 시클로알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 헤테로시클로알킬이다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬로 임의 치환된다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬로 임의 치환된다.
식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성한다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 이환 헤테로시클로알킬 또는 스피로 헤테로시클로알킬을 형성한다. 식 (XII), (XII'), (XIIa), 또는 (XIIb)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 2-아자바이시클로[1.1.1]펜타닐, 또는 2-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택된 헤테로시클로알킬을 형성하며, 각각은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (XIIc)의 화합물이다:
Figure pct00080
여기서 R5a는 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서; R5a는 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIIc)의 화합물의 일부 실시예에서; R5a는 할로겐, -ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), 또는 C1-C6알킬(헤테로시클로알킬)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
또한, 식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00081
여기서,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
또는 -L-고리 A가 부재하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00082
여기서,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00083
여기서,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rx 및 R5는 함께 취해져 1개 이상의 RD로 임의 치환된 고리 D를 형성하고;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 RD가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 아릴이다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 페닐이다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 헤테로아릴이다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 6-원 헤테로아릴이다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 B는 6-원 피리딜이다.
식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 결합이다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, L은 -C(=O)-이다.
식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, L-고리 A는 부재한다.
식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이고; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 헤테로아릴이다.
식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (XIIIa)의 화합물이다:
Figure pct00084
식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (XIIIb)의 화합물이다:
Figure pct00085
식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (XIIIc)의 화합물이다:
Figure pct00086
식 (XIII)의 화합물의 일부 실시예에서, 화합물은 식 (XIIId)의 화합물이다:
Figure pct00087
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -S(=O)2Ra, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -ORb이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 수소이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -P(=O)RbRb이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R4는 -S(=O)2Ra이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 X는 -N-이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 X는 -CRX-이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 2개의 X는 -N-이고, 다른 하나는 -CRX-이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 하나의 X는 -N-이고, 다른 하나는 -CRX-이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 X는 -CH-이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 2개의 X는 -N-이고, 다른 하나는 -CH-이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 하나의 X는 -N-이고, 다른 하나는 -CH-이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00088
은
Figure pct00089
이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00090
은
Figure pct00091
이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00092
은
Figure pct00093
또는
Figure pct00094
이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 중수소, 또는 할로겐이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00095
은
Figure pct00096
이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00097
은
Figure pct00098
이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서,
Figure pct00099
은
Figure pct00100
이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R3은 수소이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 C1-C6알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R11은 시클로알킬이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 할로겐, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7, 또는 1개 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7, 또는 1개 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 아릴이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, 또는 -NR8C(=N-CN)R7이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR9R10이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR9R10 또는 -NR8C(=O)NR9R10이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=N-CN)R7이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8S(=O)(=NR8)R7이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)NR9R10 또는 -NR8C(=O)R7이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)NR9R10이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)R7이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 -NR8C(=O)NR9R10 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), 또는 C1-C6알킬(헤테로시클로알킬)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 1개 이상의 옥소, 할로겐, -ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), 또는 C1-C6알킬(헤테로시클로알킬)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5의 헤테로시클로알킬은
Figure pct00101
Figure pct00102
또는
Figure pct00103
이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R5의 헤테로시클로알킬은
Figure pct00104
이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 C1-C6알킬 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 시클로알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R7은 미치환된 헤테로시클로알킬이다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R8은 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬로 임의 치환된다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬로 임의 치환된다.
식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성한다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 이환 헤테로시클로알킬 또는 스피로 헤테로시클로알킬을 형성한다. 식 (XIII) 또는 (XIIIa)-(XIIId)의 화합물의 일부 실시예에서, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 2-아자바이시클로[1.1.1]펜타닐, 또는 2-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택된 헤테로시클로알킬을 형성하며, 각각은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다.
전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6중수소알킬이다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rb는 수소이다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 수소이다. 전술한 화합물의 일부 실시예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00125
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00126
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00127
Figure pct00128
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00129
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00130
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00131
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00132
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00133
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00134
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00135
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00136
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00137
Figure pct00138
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00139
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00140
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00147
여기서,
R1= -Et, -CH2-CD3, 또는 시클로프로필;
R2=Me, CD3, 또는 Et
R3= 이소프로필, 시클로부틸, 시클로프로필, 또는 t-부틸.
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체/입체이성질체
일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재한다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen, E), 및 추잠멘(zusammen, Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R 구성 또는 S 구성으로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시예에서, 단일 제조 단계, 조합, 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용예에 유용하다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 이들의 개별적인 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시예에서, 해리성 착물이 바람직하다. 일부 실시예에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물리적 특성(예를 들어, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 비유사성을 이용함으로써 분리된다. 일부 실시예에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도 차이에 기초하여 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 일부 실시예에서, 이어서 광학적으로 순수한 거울상이성질체가, 분해제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소-표지된 형태로 존재한다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 방법들은 이러한 동위원소-표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 방법들은 이러한 동위원소-표지된 화합물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시예에서, 본원에 개시된 화합물은 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 이는 본원에 인용된 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실의 경우이다. 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 입체이성질체에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염화물의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl를 각각 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 본 개시의 범위 내에 있다. 소정의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중 수소화된, 즉 3H 및 carbon-14, 즉 14C, 동위원소는 제조 용이성 및 검출가능성을 위해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 중동위원소로 치환하는 것은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소로 인한 소정의 치료 이점을 생성한다. 일부 실시예에서, 동위원소로 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 임의의 적절한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용 가능한 염
일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 방법은 약학적 조성물로서 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가지며, 이에 대해 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산 중 어느 하나와 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 실시예에서, 이러한 염은 본원에 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일반응계에서 제조되거나, 이의 유리 형태인 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예는, 미네랄, 유기 산 또는 무기 염기와 본원에 기재된 화합물의 반응에 의해 제조된 이러한 염을 포함하고, 이러한 염은 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디하이드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로젠포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설파이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트운데코네이트 및 크실렌설포네이트를 포함한다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 및 유기 산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 화합물의 유리 염기 형태를 반응시킴으로써 형성된 약학적으로 허용되는 염으로서 제조될 수 있다.
일부 실시예에서, 유리 산 기를 포함하는 이러한 본원에 기재된 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 황산염; 암모니아; 또는 약학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차, 또는 4차 아민과 반응한다. 대표적인 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘, 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 또는 알칼리토 염을 포함한다. 염기의 예시적인 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등을 포함한다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 또한 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시예에서, 수용성, 유용성 또는 분산성 생성물이 이러한 사차화에 의해 수득된다.
용매화물
일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 개시는 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시는 약제학적 조성물로서 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 일부 실시예에서, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로 결정화하는 공정 중에 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 균등한 것으로 간주된다.
호변이성질체
일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 식 내에서 가능한 모든 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체는 수소 원자의 이동에 의해 상호 변환될 수 있고, 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환을 수반하는 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 따라 달라진다.
화합물의 제조
본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 시작하여, 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 만들어진다. "상업적으로 이용 가능한 화학물질"은 Acros Organics (펜실베니아주, 피츠버그), Aldrich Chemical (위스콘신주, 밀워키, Sigma Chemical and Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (영국, 랭카셔), BDH, Inc. (캐나다, 토론토), Bionet (영국, 콘월), Chem Service Inc. (펜실베니아주, 웨스트 체스터), Crescent Chemical Co. (뉴욕주, 하우파우지), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (뉴욕주, 로체스터), Fisher Scientific Co. (펜실베니아주, 피츠버그), Fisons Chemicals (영국, 레스터셔), Frontier Scientific (유타주, 로건), ICN Biomedicals, Inc. (캘리포니아주, 코스타 메사), Key Organics (영국, 콘월), Lancaster Synthesis (뉴햄프셔주, 윈드햄), Maybridge Chemical Co. Ltd. (영국, 콘월), Parish Chemical Co. (유타주, 오렘), Pfaltz & Bauer, Inc. (코네티컷주, 워터베리), Polyorganix (텍사스주, 휴스턴), Pierce Chemical Co. (일리노이주, 록포드), Riedel de Haen AG (독일, 하노버), Spectrum Quality Product, Inc. (뉴저지주, 뉴브런즈윅), TCI America (오레건주, 포틀랜드), Trans World Chemicals, Inc. (메릴랜드주, 록빌) 및 Wako Chemicals USA, Inc. (버지니아주, 리치먼드)를 포함한, 표준 상업적 공급원으로부터 수득된다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 기사에 대한 참조를 제공하는 적절한 참조 서적 및 논문은, 예를 들어, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler 등의, "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 기사에 대한 참조를 제공하는 추가의 적절한 참조 서적 및 논문은, 예를 들어, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes을 포함한다.
특이적 및 유사 반응물은, 대부분의 공공 및 대학 라이브러리에서 이용 가능하며, 온라인을 통해서도 가능한, 미국 화학회의 CAS에 의해 준비된 공지된 화학물질의 지수를 통해 선택적으로 확인된다. 알려졌지만 상업적으로는 카탈로그에서 이용할 수 없는 화학물질은 선택적으로 맞춤형 화학 합성 업체에 의해 제조되며, 여기에서 다수의 표준 화학 공급 업체(예, 상기 열거된 업체들)가 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택에 대한 참조는 P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002이다.
약학적 조성물
특정 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))에 기술된 바와 같은 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 기초하여 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체(본원에서 약학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
특정 실시예에서, 본원에 제공된 화합물은, 예를 들어, 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성된, 미반응 중간체 또는 합성 부산물과 같은, 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서, 실질적으로 순수하다.
약학적 조성물은 치료(또는 예방) 대상 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 투여량 및 적절한 투여 기간 및 빈도는 환자의 병태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 투여량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이점(예, 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무질병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도 경감과 같은, 개선된 임상 결과)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 투여량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시도를 사용하여 결정된다. 최적 투여량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 따라 달라진다.
일부 실시예에서, 약학적 조성물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 폐내, 피내, 경막내 및 경막외 및 비강 투여용으로 제형화된다. 비경구 투여는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 정맥내 주사, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여, 또는 안과 투여용으로 제형화된다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 정맥내 주사용으로 제형화된다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 분무 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 유화액, 연고, 로션, 점안액, 또는 점이제로 제형화된다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 정제로서 제형화된다.
적절한 투여량 및 투여 체계는 당업자에게 공지된 종래의 범위 검색 기술에 의해 결정된다. 일반적으로, 치료는 본원에 개시된 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 상황 하에서 최적의 효과가 달성될 때까지 작은 증분씩 증가된다. 일부 실시예에서, 본 방법은 대상체의 체중 kg 당 약 0.1 μg 내지 약 50 mg의 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물의 투여를 포함한다. 70 kg 환자의 경우, 본원에 개시된 화합물의 약 10 μg 내지 약 200 mg의 투여량이, 대상체의 생리학적 반응에 따라 더 일반적으로 사용될 것이다.
단지 예로서, 본원에 기재된 바와 같은 질환을 치료하는 방법을 위한 본원에 기재된 화합물의 투여량은 매일 대상체의 약 0.001 내지 약 1 mg/kg 체중, 예를 들어, 매일 약 0.001 mg, 약 0.002 mg, 약 0.005 mg, 약 0.010 mg, 0.015 mg, 약 0.020 mg, 약 0.025 mg, 약 0.050 mg, 약 0.075 mg, 약 0.1 mg, 약 0.15 mg, 약 0.2 mg, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 또는 약 1 mg/kg 체중이다. 일부 실시예에서, 기재된 방법을 위한 본원에 기재된 화합물의 투여량은 매일 치료되는 대상체의 약 1 내지 약 1000 mg/kg 체중, 예를 들어, 매일 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 또는 약 1000 mg이다.
치료 방법
본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 1개 이상의 효소의 키나아제 활성을 억제하는 데 유용하다. 일부 실시예에서, 화합물 및 방법에 의해 억제된 키나아제는 TYK2이다.
TYK2의 억제제이며 따라서 TYK2 또는 이의 돌연변이체의 활성과 관련된 1개 이상의 장애를 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 제공된다.
질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 여기서 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 연관된 장애이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 자가면역 장애이다. 일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 1형 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 베체트병, POEMS 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 염증성 장애이다. 일부 실시예에서, 염증성 장애는 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선, 간비대증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환이다.
일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 증식성 장애이다. 일부 실시예에서, 증식성 장애는 혈액암이다. 일부 실시예에서, 증식성 장애는 백혈병이다. 일부 실시예에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 일부 실시예에서, T 세포 백혈병은 T 세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL)이다. 일부 실시예에서, 증식성 장애는 진성 적혈구증가증, 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증이다.
일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 내분비 장애이다. 일부 실시예에서, 내분비 장애는 다낭성 난소 증후군, 크루존 증후군, 또는 1형 당뇨병이다.
일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 신경 장애이다. 일부 실시예에서, 신경 장애는 알츠하이머병이다.
일부 실시예에서, 증식성 장애는 TYK2에서 1개 이상의 활성화 돌연변이와 연관된다. 일부 실시예에서, TYK2에서의 활성화 돌연변이는 FERM 도메인, JH2 도메인, 또는 키나아제 도메인에 대한 돌연변이이다. 일부 실시예에서, TYK2에서의 활성화 돌연변이는 G36D, S47N, R425H, V731I, E957D, 및 R1027H로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 이식과 연관된다. 일부 실시예에서, 이식과 연관된 질환 또는 장애는 이식 거부, 또는 이식편 대 숙주 질환이다.
일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 I형 인터페론, IL-10, IL-12, 또는 IL-23 신호전달과 연관된다. 일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 I형 인터페론 신호전달과 연관된다. 일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 IL-10 신호전달과 연관된다. 일부 실시예에서, 장애는 IL-12 신호전달과 연관된다. 일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 IL-23 신호전달과 연관된다.
피부의 염증성 또는 알레르기 병태를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며: 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 심상성 여드름, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기 병태.
염증 성분을 갖는 질환 또는 병태와 같은, 다른 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며: 예를 들어, 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 및 융모 결막염 같은 안구 질환 및 병태의 치료, 알레르기성 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환 (자가면역 혈액학적 장애(예: 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈증 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 피부경화증, 베게너 과립증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 장 증후군, 복강병, 치주염, 유리질 막 질환, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 안근병증, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경화증, 포도막염(전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염 및 흉골 각결막염 포함), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 신염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염(신증후군을 동반하거나 동반하지 않음, 예를 들어, 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신병증 포함), 만성 육아종 질환, 자궁내막증, 렙토스피리아증 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 국소 통증 증후군, 심장 비대, 근육소모, 이화작용 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 중피종, 무한성 피부 이형성증, 베체트병, 색소성 실금증, 페제트병, 췌장염, 유전성 주기적 발열 증후군, 천식(알레르기성 및 비알레르기성, 경증, 중등, 중증, 기관지염, 및 운동 유도), 급성 폐 손상, 급성 호흡곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 비강 부비동염, 안구 알레르기, 실리카로 유발된 질환, COPD(손상 감소, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질병 진행), 폐 질환, 낭성 섬유증, 산-유도 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증을 동반한 근육 염증, 봉입체 근염, 중증근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평 태선, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부반응, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁 내막염, 장염, 소장대장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자반증, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신병증, 간질성 폐질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 다발근육염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염.
일부 실시예에서, 염증성 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염, 청소년 류머티스성 관절염, 전신 청소년 특발성 관절염(SJIA), 크리오피린 연관 주기적 증후군(CAPS), 또는 골관절염이다.
일부 실시예에서, 염증성 질환은 Th1 또는 Th17 매개 질환이다. 일부 실시예에서, Th17 매개 질환은 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 및 염증성 장 질환(크론병 또는 궤양성 대장염 포함)으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 염증성 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기성 장애, 골관절염, 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 흉골 결막염과 같은 눈의 병태, 또는 알레르기성 비염과 같은 코에 영향을 미치는 질환이다.
병용 요법
소정의 경우에, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 제2 치료제와 병용 투여된다.
일부 실시예에서, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 치료적 이익을 갖는 제2 치료제(치료 요법을 또한 포함함)와 투여함으로써 증가된다.
하나의 특정 실시예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 입체이성질체는, 제2 치료제와 함께 공동 투여되고, 여기서 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 및 제2 치료제는 치료 중인 질환, 장애 또는 병태의 상이한 양태를 조절하며, 이에 따라 어느 하나의 치료제를 단독으로 투여하는 것보다 더 큰 전반적인 이점을 제공한다.
임의의 경우에, 치료 중인 질환, 장애 또는 병태에 관계없이, 환자가 경험하는 전반적인 이익은 단순히 2개의 치료제의 부가 효과이거나, 환자가 시너지 효과를 경험한다.
특정 실시예에서, 본원에 개시된 화합물의 상이한 치료적 유효 용량은, 본원에 개시된 화합물이 제2 치료제와 병용 투여되는 경우, 약학적 조성물을 제형화하는 데 및/또는 치료 요법에 사용될 것이다. 병용 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 제제의 치료적 유효 용량은 활성제 자체에 대해 전술한 것과 유사한 수단에 의해 임의로 결정된다. 또한, 본원에 기재된 예방/치료 방법은 메트로놈 투여의 사용, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번한, 보다 낮은 투여량을 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 병용 치료 요법은 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 투여가 본원에 기재된 제2 제제로 치료하기 전, 치료하는 동안, 또는 치료한 후에 개시되고, 제2 제제로 치료하는 동안 임의의 시간까지 또는 제2 제제로의 치료 종료 후에도 지속되는 치료 요법을 포함한다. 이는 또한, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 조합하여 사용되는 제2 제제가 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 치료 기간 동안 감소하거나 증가하는 간격으로 투여되는 치료제를 포함한다. 병용 치료는 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시점에서 시작되고 중단되는 주기적인 치료를 추가로 포함한다.
완화가 요구되는 병태(들)를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 용량 요법은, 다양한 인자(예를 들어, 대상체가 겪고 있는 질환, 장애 또는 병태; 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 병태)에 따라 변형되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 경우에, 실제로 사용된 용량 요법은 다양하며, 일부 실시예에서는 본원에 기재된 용량 요법으로부터 벗어난다.
본원에 기재된 병용 요법의 경우, 공동 투여된 화합물의 용량은 사용된 공동 약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료 중인 질환 또는 병태 등에 따라 달라진다. 추가 실시예에서, 제2 치료제와 공동 투여될 때, 본원에 제공된 화합물은 제2 치료제와 동시에 투여되거나 순차적으로 투여된다.
병용 요법에서, 다수의 치료제(이 중 하나는 본원에 기재된 화합물 중 하나임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시에 이루어지는 경우, 다수의 치료제는, 단지 예시로서, 단일의 일원화된 형태로 또는 다수의 형태로 (예를 들어, 단일 알약으로서 또는 2개의 별도 알약으로서) 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체뿐만 아니라 병용 요법은, 질환 또는 병태의 발생 전, 도중 또는 후에 투여되며, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 시기는 다양하다. 따라서, 일 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 예방적으로 사용되고 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위해 병태 또는 질환을 진행시키는 경향을 갖는 대상체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시예에서, 화합물 및 조성물은 증상의 개시 도중이나 개시 후 가능한 한 빨리 대상체에게 투여된다. 특정 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 병태의 개시가 검출되거나 의심된 후 가능한 한 빨리, 그리고 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 실시예에서, 치료에 필요한 길이는 다양하며, 치료 길이는 각각의 대상체의 특이적 요구에 맞게 조정된다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형은 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 애쥬번트와 병용 투여된다. 일 실시예에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과는 애쥬번트의 투여에 의해 향상된다(즉, 애쥬번트는 그 자체로는 최소한의 치료 이점을 갖지만, 또 다른 치료제와 병용 시, 환자에 대한 전체적인 치료 이익이 향상된다).
예
중간체 A:
Figure pct00148
단계 1: 화합물 Ab의 합성
실온에서 DMF(100 mL) 중 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트(10 g, 50.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨(14.02 g, 101 mmol)을 첨가한 다음, 메틸 요오드(6.34 mL, 101 mmol)를 첨가하고, 생성된 오렌지색 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 으깨진 얼음(~100 mL)을 첨가하고, 이어서 물을 총 부피가 ~400 mL 10까지 첨가하여 용액으로부터 황색 고형분을 결정화시켰다. 슬러리를 몇 분 동안 교반한 다음 진공 여과에 의해 수집하고, 생성된 초기 황색 고형분을 추가의 물(~100 mL)로 헹군 후에, 모든 황색 색을 여과물 내로 헹구어 깔때기에 거의 흰색 고형분을 제공하였다. 그런 다음, 깔때기에서 부분적으로 공기 건조된 고형분을 플라스크에 옮기고 진공 하에 밤새 추가로 건조시켜 Ab(10.5 g, 98%)의 황색 고형분을 원하는 생성물로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 197.1.
단계 2: 화합물 Ac의 합성
메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트(11 g, 52.1 mmol)를 메탄올 중 암모니아의 차가운 용액(7 N, 250 mL)에 용해시키고 농축 수성 수산화암모늄(100 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 생성된 용액을 실온에서 밤새(~17시간) 부드럽게 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 Ac (1.67 g, 86%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 196.1.
단계 3: 화합물 Ad의 합성
2-메톡시-3-니트로벤즈아미드(6.5 g, 33.1 mmol)를 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈(39.5 g, 331 mmol)에서 슬러리화시키고, 혼합물을 95℃로 가열하여 투명한 담황색 용액을 수득하였다. 95℃에서 ~30분 동안 가열한 후, 반응물을 냉각시키고 로터리 증발기(rotovap)에서 농축시키고, 생성된 황색 오일을 1,2-디클로로에탄(40 mL 분량)으로 2회 공비혼합(azeotrope)하여 임의의 잔류 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈의 완전한 제거를 보장하였다. 이렇게 수득된 미정제 오일을 35 mL의 에탄올에 즉시 용해시키고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
별도의 플라스크에서 에탄올(150 mL)과 아세트산(AcOH, 35 mL)의 혼합물을 제조하고, 생성된 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 일단 냉각되면, 히드라진 수화물(16.1 mL, 331 mmol)을 적가하였다. 이 때, 상기에서 제조한 미정제 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 부가물을 함유하는 용액을 히드라진을 함유하는 이전에 준비한 잘 섞인 얼음처럼 차가운 혼합물 내로 캐뉼라로 ~15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안, 용액 내에 담황색 고형분이 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 생성된 흐린 황색 혼합물을 실온까지 가온시키고 ~4시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 로터리 증발기에서 농축시켜 에탄올의 일부를 제거하고, 추가의 물로 희석하고 여과하여 고형분을 수집하였다. 고형분을 물의 추가 분량들로 세척하고, 깔때기에서 공기 건조시킨 다음 진공 하에 Ad (4.0 g, 54.8%)의 담황색 고형분을 원하는 생성물로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 221.1.
단계 4: 화합물 Ae의 합성
DMF(20 mL) 중 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (5.00 g, 22.71 mmol)의 용액을 탄산칼륨(4.20 g, 30.4 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 후, DMF(5 mL) 중 요오드메탄(4.20 g, 29.59 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 주사기로 서서히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 ~4시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 생성물의 위치-이성질체 혼합물로 각각 ~2:1 비율로 완전하고 깨끗하게 변환되었음을 나타냈다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, 물(~50 mL)로 희석시키고, 용액을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 10% 수성 LiCl(2 x 20 mL), 물(20 mL), 이어서 염수(20 mL)로 세척하고, 농축시키고 CC로 정제하여 Ae (2.0 g, 38%)의 주요 이성질체를 담황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 235.1. IH NMR (400MHz, methanol-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
단계 5: 중간체 A의 합성
10% Pd-C(0.90 g, 0.43 mmol)를 첨가하기 전에, EtOH(50 mL) 중 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (2.20 g, 10.77 mmol)의 용액을 질소로 몇 분 동안 살포한 다음, 풍선에서 수소를 몇 분 동안 살포한 다음 혼합물을 수소 풍선 아래에서 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 혼합물을 질소로 살포하여 촉매를 비활성화시키고, 혼합물을 추가 량의 EtOH로 세척하며 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 생성물을 함유하는 생성된 투명한 무색 여과물을 농축하고 CC로 정제하여 회백색 고형분 중간체 A (1.5 g, 68%)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 205.2. IH NMR(400MHz, chloroform-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.35 ( dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
중간체 1:
Figure pct00149
단계 1: 화합물 Xb의 합성:
Xa (10 g, 64.1 mmol)을 1 L 플라스크 및 트리에틸아민(8.9 mL, 64.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 옥시클로라이드 인(50 mL, 546 mmol)로 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 120분 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 200 mL의 무수 1,2-디클로로에탄을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리한 다음 농축시켰다. 잔류물을 THF(200 mL)에 용해시키고, 중수소메틸아민(HCl 염, 2.26 g, 32 mmol)에 이어서, N, N'-디이소프로필에틸아민(18 mL, 103 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄을 사용해 잔류물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 여과물을 재농축시키고, CC로 정제하여 황색 고형분 Xb (5.1 g, 37%)을 수득하였다.
단계 2: 중간체 1의 합성:
N2 하에 THF(50 mL) 중 Xb (5.00 g, 23.92 mmol) 및 중간체 A(4.88 g, 23.92 mmol)의 용액에 LiHMDS(1 M, 71.80 mL, 71.80 mmol)를 0℃에서 첨가하여 미온 발열을 야기하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl (수성)를 첨가하여 급냉시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mLХ3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc = 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 중간체 1(6.5 g, 수율 72.2%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 377.1.
중간체 2:
Figure pct00150
단계 1: 화합물 2Ae의 합성
DMF(20 mL) 중 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (Ad) (5.00 g, 22.71 mmol)의 용액을 탄산칼륨(4.20 g, 30.4 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 후, DMF(5 mL) 중 요오드메탄-d 3 (4.20 g, 29.59 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 주사기로 서서히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 ~4시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 생성물의 위치이성질체 혼합물로 각각 ~2:1 비율로 완전하고 깨끗하게 변환되었음을 나타냈다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, 물(~50 mL)로 희석시키고, 용액을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 10% 수성 LiCl(2 x 20 mL), 물(20 mL)에 이어서 염수(20 mL)로 세척하고, 농축시키고 CC로 정제하여 2Ae (2.0 g, 38%)의 주요 이성질체를 담황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 238.1.
단계 2: 화합물 2A의 합성
10% Pd-C(0.90 g, 0.43 mmol)를 첨가하기 전에 EtOH(50 mL) 중 3-(2-메톡시-3-니트로페닐메틸)-1-(메틸-d3)-1H-1,2,4-트리아졸 (2.20 g, 10.77 mmol)의 용액을 질소로 몇 분 동안 살포한 다음, 풍선에서 수소를 몇 분 동안 살포한 다음 혼합물을 수소 풍선 아래에서 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 혼합물을 질소로 살포하여 촉매를 비활성화시키고, 혼합물을 추가 량의 EtOH로 세척하며 CELITE® 패드를 통해 여과하고, 생성물을 함유하는 생성된 투명한 무색 여과물을 농축하고 CC로 정제하여 회백색 고형분 2A (1.5 g ,68%)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 208.2.
단계 3: 중간체 2의 합성:
N2 하에 THF(50 mL) 중 Xb (5.00 g, 23.92 mmol) 및 예 2A(4.88 g, 23.92 mmol)의 용액에 LiHMDS(1 M, 71.80 mL, 71.80 mmol)를 0℃에서 첨가하여 미온 발열을 야기하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl (수성)를 첨가하여 급냉시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc = 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 중간체 2(6.5 g, 수율 72.2%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 380.1.
중간체 3A:
Figure pct00151
단계 1: 화합물 3Ab의 합성
실온에서 DMF(70 mL) 중 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트(7 g, 35.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨(9.8 g, 71.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 요오드메탄-d3 (4.42 mL, 71.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 오렌지색 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 으깨진 얼음(~100 mL)을 첨가하고, 이어서 물을 총 부피 ~400 mL까지 첨가하여 용액으로부터 황색 고형분을 결정화시켰다. 슬러리를 몇 분 동안 교반한 다음 진공 여과에 의해 수집하고, 생성된 초기 황색 고형분을 추가의 물(~100 mL)로 헹군 후에, 모든 황색 색을 여과물 내로 헹구어 깔때기에 거의 흰색 고형분을 제공하였다. 그런 다음, 깔때기에서 부분적으로 공기 건조된 고형분을 플라스크에 옮기고 진공 하에 밤새 추가로 건조시켜 3Ab (6.5 g ,86%)의 황색 고형분을 원하는 생성물로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 215.1.
단계 2: 화합물 3Ac의 합성
메틸 2-메톡시-d3)-3-니트로벤조에이트 3Ab (6.5 g, 30.3 mmol)를 메탄올 중 암모니아의 차가운 용액(7N, 140 mL)에 용해시키고 농축 수성 수산화암모늄(60 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 생성된 용액을 실온에서 밤새(~17시간) 부드럽게 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 3Ac (5.8 g ,96%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 200.1
단계 3: 화합물 3Ad의 합성
2-(메톡시-d3)-3-니트로벤즈아미드 3Ac (5.8 g, 29.1 mmol)를 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈(38.6 mL, 291 mmol)에서 슬러리화시키고, 혼합물을 95℃로 가열하여 투명한 담황색 용액을 수득하였다. 이 온도에서 ~30분 동안 가열한 후, 반응물을 냉각시키고 로터리 증발기(rotovap)에서 농축시키고, 생성된 황색 오일을 1,2-디클로로에탄(40 mL 분량)으로 2회 공비혼합(azeotrope)하여 임의의 잔류 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈의 완전한 제거를 보장하였다. 이렇게 수득된 미정제 오일을 35 mL의 에탄올에 즉시 용해시키고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
별도의 플라스크에서 에탄올(150 mL)과 아세트산(AcOH, 35 mL)의 혼합물을 제조하고, 생성된 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 일단 냉각되면, 히드라진 수화물(14.1 mL, 291 mmol)을 적가하였다. 이 때, 상기에서 제조한 미정제 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 부가물을 함유하는 용액을 히드라진을 함유하는 이전에 준비한 잘 섞인 얼음처럼 차가운 혼합물 내로 캐뉼라로 ~15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안, 용액 내에 담황색 고형분이 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 생성된 흐린 황색 혼합물을 실온까지 가온시키고 ~4시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 로터리 증발기에서 농축시켜 에탄올의 일부를 제거하고, 추가의 물로 희석하고 여과하여 고형분을 수집하였다. 고형분을 물의 추가 분량들로 세척하고, 깔때기에서 공기 건조시킨 다음 진공 하에 3Ad (5.0 g, 77.0%)의 담황색 고형분을 원하는 생성물로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 224.1
단계 4: 화합물 3Ae의 합성
DMF(20 mL) 중 3-(2-(메톡시-d3)-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 3Ad (5.00 g, 22.4 mmol)의 용액을 탄산칼륨(9.28 g, 67.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 후, DMF(5 mL) 중 요오드메탄(1.9 mL, 30.2 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 주사기로 서서히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 ~4시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 생성물의 위치이성질체 혼합물로 각각 ~2:1 비율로 완전하고 깨끗하게 변환되었음을 나타냈다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, 물(~50 mL)로 희석시키고, 용액을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 10% 수성 LiCl(2 x 20 mL), 물(20 mL), 이어서 염수(20 mL)로 세척하고, 농축시키고 CC로 정제하여 3Ae (2.1 g, 39.54%)의 주요 이성질체를 담황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 238.2.
단계 5: 화합물 3A의 합성
10% Pd-C(0.8 g)를 첨가하기 전에, EtOH(50 mL) 중 3-(2-(메톡시-d3)-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 3Ae (1.6 g, 6.75 mmol)의 용액을 질소로 몇 분 동안 살포한 다음, 풍선에서 수소를 몇 분 동안 살포한 다음 혼합물을 수소 풍선 아래에서 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 혼합물을 질소로 살포하여 촉매를 비활성화시키고, 혼합물을 추가 량의 EtOH로 세척하며 CELITE® 패드를 통해 여과하고, 생성물을 함유하는 생성된 투명한 무색 여과물을 농축하고 CC로 정제하여 회백색 고형분 3A (1.1 g, 68%)를 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 208.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 - 3.45 (m, 2H).
중간체 3:
Figure pct00152
N2 하에 THF(15 mL) 중 Xb (0.9 g, 4.32 mmol) 및 3A (0.9 g, 4.32 mmol)의 용액에 LiHMDS(1 M, 13 mL, 13 mmol)를 0℃에서 첨가하여 미온 발열을 야기하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl (수성)를 첨가하여 급냉시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mLХ3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc = 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 중간체 3 (1.3 g, 수율: 79.26%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 380.2.
예 1： 4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00153
단계 1: 6-(3-아세틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1(60mg, 0.16mmol) 및 1A(41mg, 0.32mmol)의 용액에 탄산 세슘(100mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)를 통해 원하는 생성물 예 1(6 mg, 수율:8%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 469.2[M+H]+
단계 2: 4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
메탄올(3 mL) 중 1B (6 mg, 0.013mmol)의 용액에 NaOH(1.04 mg, 0.026mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)를 통해 원하는 생성물 예 1(3 mg, 수율: 50%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 428.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H).
예 2：4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-6-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00154
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1(60mg, 0.16mmol) 및 2A (32 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘(100mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)를 통해 원하는 생성물 2. (6 mg, 수율: 9%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 441.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 - 7.88 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 2.91 (s, 3H).
예 3: 4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-메틸-6-(2-옥소아제티딘-1-일) 피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00155
중간체 1 ( 0.05 g, 0.133 mmol), 아제티딘-2-온(0.02 g, 0.282 mmol), 탄산 세슘(0.086 g, 0.264 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.012 g, 0.013 mmoL) 및 잔트포스(0.012 g, 0.021 mmol)를 45 mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 10 mL의 1,4-디옥산을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 N2 분위기 하 130℃에서 1h 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3 (0.0121 g, 20%)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z = 412.2 [M+H]+.
예 4：4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-6-(4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00156
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1(60mg, 0.16mmol) 및 4A (35 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘(100mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과시키고, 여과물을 진공에서 제거하였으며, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)로 정제하여 표제 화합물 예 4 (24 mg, 33.33%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =452.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H).
예 5：6-(3-시클로프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00157
단계 1: 1-(2-클로로에틸)-3-시클로프로필-우레아
아세토니트릴(20 mL) 중 시클로프로판아민(2.0 g, 35.03 mmol) 용액에 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (3.70g, 35.03mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형 침전시키고, 여과하여, 원하는 생성물 5B (4.05 g, 71.1%)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LM-MS:　m/z =163.2 [M+H]+
단계 2: 1-시클로프로필이미다졸리딘-2-온
THF(30ml) 중 5B (0.5 g, 3.07 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.15g, 6.0 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(30 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 5C(0.17g, 수율: 38.67%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =127.2 [M+H]+
단계 3: 6-(3-시클로프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8mL) 중 중간체 1(70 mg, 0.18 mmol) 및 5C (35 mg, 0.28 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (100mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46m g, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)를 통해 원하는 생성물 예 5 (10 mg, 수율: 10%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 467.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (t, 2H),2.56-2.52(m, 1H), 0.77-0.72(m, 4H).
예 6：6-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00158
단계 1:1-(2-클로로에틸)-3-이소프로필-우레아
아세토니트릴(20 mL) 중 프로판-2-아민 (2.0 g, 33.8 mmol) 용액에 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (3.57g, 33.8mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형 침전시키고, 여과하여, 원하는 생성물 6B (4.2 g, 75.4%)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LM-MS:　m/z =165.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 4.32 (m, 2H), 3.85 (dt, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 1.15 (d, 6H).
단계 2:1-이소프로필이미다졸리딘-2-온
THF (30ml) 중 6B (0.5 g, 3.0 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.15g, 6.0 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(30 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 6C (0.17g, 수율: 44%를 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =129.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 (s, 1H), 4.14 (dt, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 1.14 (d, 3H), 1.12 (s, 3H).
단계 3: 6-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드;2,2,2-트리플루오로아세트산
1,4-디옥산 (8mL) 중 중간체 1(60m g, 0.16mmol) 및 6C(41mg, 0.32mmol)의 용액에 탄산 세슘 (100mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46m g, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)를 통해 원하는 생성물 예 6 (5mg, 수율: 5%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =469.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 4.21 (dd, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 1.19 (d, 6H).
예 7：6-(3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00159
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1(60mg, 0.16mmol) 및 7A (36 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘(100mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)를 통해 원하는 생성물 예 7 (24 mg, 수율:30%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 455.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.08 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.02 (t, 2H), 1.25 (s, 6H).
예 8：6-[3-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-이미다졸리딘-1-yl]-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드;2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00160
단계 1: 1-(2-클로로에틸)-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아
아세토니트릴(20 mL) 중 2,2-디플루오로에탄아민 (2.0 g, 24.67 mmol) 용액에 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (2.60g, 24.67mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형 침전시키고, 여과하여, 원하는 생성물 8B (2.80 g, 60.83%)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LM-MS:　m/z =187.2 [M+H]+
단계 2: 1-(2,2-디플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온
THF(30ml) 중 8B (0.5 g, 2.68 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.15g, 6.0 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(30 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 8C (0.15g, 수율: 37.29%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =151.2 [M+H]+
단계 3: 6-[3-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드;2,2,2-트리플루오로아세트산
1,4-디옥산 (8mL) 중 중간체 1(80m g, 0.21 mmol) 및 8C (47 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (100mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46m g, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)를 통해 원하는 생성물 예 8 (4 mg, 수율: 4%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 491.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.77-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.18-5.91 (m, 1H), 4.09 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.72-3.72 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 2H).
예 9: 6-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00161
단계 1:1-(2-클로로에틸)-3-(2-메톡시에틸)우레아
THF(10 mL) 중 2-메톡시에탄아민 (0.38 g, 5 mmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (0.53g, 5mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하여 원하는 생성물 9B (0.81 g, 90%)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS:　m/z =180.6 [M+H]+
단계 2:1-(3-메틸옥세탄-3-일)이미다졸리딘-2-온
THF(20 ml) 중 9 B (0.81g, 4.5 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.13 g, 5.4 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(40 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 9C (0.25 g, 수율: 40%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS:　m/z =144.2 [M+H]+
단계 3: 6-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1 (60 mg, 0.16 mmol) 및 9C (30 mg, 0.2 mmol)의 용액에 탄산 세슘(160 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmol), 및 잔트포스(24 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 2시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 95/5)를 수행하여 원하는 생성물 예 9 (8.4 mg, 수율 11%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 484.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.03 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),8.13 - 8.11 (m, 2H), 7.80 - 7.79 (d, 1H), 7.55 -7.53 (d, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (q, 2H),4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 - 3.64 (q, 2H), 3.56 - 3.53 (q, 2H), 3.49 - 3.46 (q, 2H),3.35 (s, 3H).
예 10： 6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00162
단계 1:1-(2-클로로에틸)-3-(3,3-디플루오로시클로부틸)우레아
THF (15 mL) 중 3,3-디플루오로시클로부탄아민 하이드로클로라이드 (10A) (1.0 g, 6.96 mmol) 및 TEA (1.94 mL,13.93 mmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (0.6 mL, 6.96mmol)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 증발 건조시키고, EtOAc(80 mL)에 재용해시켰다. 그런 다음, 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨 다음, 표제 화합물 10B (550 mg, 37.4%)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LM-MS:　m/z =213.1 [M+H]+
단계 2:1-(3,3-디플루오로시클로부틸)이미다졸리딘-2-온
THF (30 mL) 중 10B (0.5 g, 2.35 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.19 g, 4.7 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(30 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 10C (0.23g, 수율 55.4%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3:6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1 (60 mg, 0.16mmol) 및 10C (56 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (100mg, 0.32mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 110 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고 여과물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)을 첨가하여 표제 화합물 예 10 (12mg, 수율 13.95%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =517.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.55 - 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.95 - 2.71 (m, 4H).
예 11：6-(3-시클로부틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00163
단계 1:1-(2-클로로에틸)-3-시클로부틸-우레아
아세토니트릴(20 mL) 중 시클로부탄아민 (1.0 g, 14.1 mmol) 용액에 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (1.48 g, 14.1 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분 침전시키고, 여과하여, 원하는 생성물 예 11B (1.5 g, 60.4%)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LM-MS:　m/z =177.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.57 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H).
단계 2:1-시클로부틸이미다졸리딘-2-온
THF(30ml) 중1-(2-클로로에틸)-3-시클로부틸-우레아 (1.0 g, 5.7 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.27 g, 11 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(30 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 11C (0.70g, 수율: 88%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =141.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 (t, 1H), 3.50 (dd, 2H), 3.40 (dd, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 1.68 - 1.61 (m, 2H).
단계 3: 6-(3-시클로부틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1 (60 mg, 0.16 mmol) 및 11C (45 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘(100 mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과된 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)하여 원하는 생성물 11 (5 mg, 수율: 7%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.63 (td, 2H), 7.29 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.13 (dd, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H).
예 12： 6-(3-에틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00164
단계 1:1-(2-클로로에틸)-3-에틸-우레아
아세토니트릴(20 mL) 중 에틸아민 하이드로클로라이드(1.0 g, 12.3 mmol) 용액에 트리에틸아민(2.48 g, 24.6 mmol) 및 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (1.24 g, 12.3 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형 침전시키고, 여과하여, 원하는 생성물 예 12B (1.5 g, 81%)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:1-에틸이미다졸리딘-2-온
THF(30ml) 중 12B (1.0 g, 6.6mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.32 g, 13 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(30 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 12C (0.70g, 수율: 92%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 6-(3-에틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1 (60 mg, 0.16 mmol) 및 12C (36 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘(100 mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)를 통해 원하는 생성물 예 12(5 mg, 수율 6%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =455.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.53 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 1.19 (t, 3H).
예 13： 6-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00165
단계 1:1-(2-클로로에틸)-3-[2,2,2-삼중수소-1-(삼중수소메틸)에틸]우레아
아세토니트릴(20 mL) 중 1,1,1,3,3,3-육중수소프로판-2-아민 (0.20 g, 3.1 mmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (0.32g, 3.1mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분 침전시키고, 여과하여, 원하는 생성물 13B (0.4 g, 76%)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LM-MS:　m/z =171.2 [M+H]+
단계 2:1-[2,2,2-삼중수소-1-(삼중수소메틸)에틸]이미다졸리딘-2-온
THF (10ml) 중 13B (0.2 g, 1.2mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.056 g, 2.4mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(30 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc /PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 13C (0.070g, 수율: 40%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 6-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8mL) 중 중간체 1 (80 mg, 0.21 mmol) 및 13C (57mg, 0.42mmol)의 용액에 탄산 세슘 (140 mg, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (57 mg, 0.063 mmol), 및 잔트포스(72 mg, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)를 통해 원하는 생성물 예 13 (7 mg, 수율: 7%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 475.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 4.14 (dd, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 2H).
예 14: 6-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(삼중수소메톡시)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00166
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 3 (160 mg, 0.42 mmol) 및 1-이소프로필이미다졸리딘-2-온 (110 mg, 0.84 mmol)의 용액에 탄산 세슘(270 mg, 0.84 mmol), Pd2(dba)3 (115.3 mg, 0.126 mmol), 및 잔트포스(145.6 mg, 0.252 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과된 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)를 수행하여 원하는 생성물 예 14 (60 mg, 수율: 24%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =472.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 1.18 (d, 6H).
예 15： 6-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-[1-(삼중수소메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00167
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 2 (60 mg, 0.16 mmol) 및 1-이소프로필이미다졸리딘-2-온 (41 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘(100mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)를 통해 원하는 생성물 예 15. (6 mg, 수율: 8%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 472.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.25 (ddd, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 1.18 (d, 6H).
예 16. 4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-6-[3-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00168
단계 1:1-(2-클로로에틸)-3-(3-메틸옥세탄-3-일)우레아
THF(20 mL) 중 3-메틸옥세탄-3-아민 (0.87 g, 10 mmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (1.06 g, 10 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하여 원하는 생성물 16B (1.82 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS:　m/z =192.6 [M+H]+
단계 2:1-(3-메틸옥세탄-3-일)이미다졸리딘-2-온
THF(30 ml) 중 16B (1.82 g, 9.2 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.29 g, 12 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(40 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE =1/1)로 정제하여 원하는 생성물 16C (1.0 g, 수율 69%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS:　m/z =156.2 [M+H]+
단계 3: 4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-6-[3-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8mL) 중 중간체 1 (110 mg, 0.3 mmol) 및 16C (63mg, 0.4mmol)의 용액에 탄산 세슘 (300mg, 0.9 mmol), Pd2(dba)3 (30mg, 0.03 mmol), 및 잔트포스(35m g, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 2시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH = 95/5)를 통해 원하는 생성물 예 16. (40 mg, 수율: 30%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 496.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.09 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.83 - 4.81 (d, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 4H),3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.39 (m, 2H). 1.57 (s, 3H)
예 17： 6-(3-이소부틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00169
단계 1:1-(2-클로로에틸)-3-이소부틸-우레아
아세토니트릴(20 mL) 중 2-메틸프로판-1-아민 (1.0 g, 14 mmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (1.4 g, 14 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형 침전시키고, 여과하여, 원하는 생성물 예 17B (1.5g, 61%)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LM-MS:　m/z =171.2 [M+H]+
단계 2:1-(2-클로로에틸)-3-이소부틸-우레아
THF(10ml) 중1-(2-클로로에틸)-3-이소부틸-우레아 (1.2 g, 6.7 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.32 g, 13 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(30 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc /PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 17C (0.5 g, 수율: 50%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 6-(3-이소부틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3- (1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1(110 mg, 0.292 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-3-이소부틸-우레아 (83 mg, 0.584 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (190 mg, 0.584 mmol), Pd2(dba)3 (80 mg, 0.087 mmol), 및 잔트포스(100.7 mg, 0.175 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)를 통해 원하는 생성물 예 17 (55 mg, 수율: 39%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 483.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.09 (d, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 0.91 (dd, 6H).
예 18：6-(3-시클로펜틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3- (1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00170
단계 1: 1-(2-클로로에틸)-3-시클로펜틸-우레아
THF (15 mL) 중 시클로펜틸아민 (18A) (1.0 g, 11.7 mmol)의 용액에 주사기를 통해 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (1 mL, 11.7 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 증발시켜 표제 화합물 18B (780 mg, 34.97%)를 무색 오일로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LM-MS:　m/z =191.1[M+H]+
단계 2: 1-시클로펜틸이미다졸리딘-2-온
THF(30 mL) 중 T177B (0.5 g, 2.63 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.21 g, 5.26 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(30 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 생성물(18C) (310 mg, 76.54%)을 무색 오일로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =155.2 [M+H]+
단계3: 6-(3-시클로펜틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3- (1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1 (60 mg, 0.16 mmol) 및 18C (49 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (100 mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과되고 여과된 여과물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)로 정제하여 표제 화합물 예 18 (16 mg, 20.3%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =495.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.41 - 4.32(m, 1H),4.31- 4.25 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 4H).
예 19：6-[3-(3-비시클로[1.1.1]펜타닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00171
단계 1:1-(3-비시클로[1.1.1]펜타닐)-3-(2-클로로에틸)우레아
아세토니트릴(20 mL) 중 비시클로[1.1.1]펜탄-3-아민 (0.5 g, 4.2 mmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (0.44 g, 4.2 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형 침전시키고, 여과하여, 원하는 생성물 예 19B (0.5 g, 63%)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LM-MS:　m/z =189.1 [M+H]+
단계 2:1-(3-비시클로[1.1.1]펜타닐)이미다졸리딘-2-온
THF(10ml) 중 19B (0.5 g, 2.7 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.13 g, 5.3 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 급냉시키고 EtOAc(30 mLХ2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc /PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 T202C (0.35 g, 수율: 87%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 6-[3-(3-비시클로[1.1.1]펜타닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-4-[2-메톡시- 3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 1 (170 mg, 0.451 mmol) 및 19C (103 mg, 0.677 mmol)의 용액에 탄산 세슘(293 mg, 0.902 mmol), Pd2(dba)3 (123.8 mg, 0.135 mmol), 및 잔트포스(155 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과된 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)를 수행하여 원하는 생성물 예 19 (55 mg, 수율: 39%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =493.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.13 (s, 6H).
예 20：6-(3-시클로부틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[3-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)- 2-(삼중수소메톡시)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00172
1,4-디옥산 (8mL) 중 중간체 3 (60 mg, 0.16 mmol) 및 20C (45 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (100mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46m g, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)를 통해 원하는 생성물 예 20 (6 mg, 수율: 8%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 484.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.26 - 2.03 (m, 4H), 1.70 (dt, 2H).
예 21：6-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-(1-메틸- 1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00173
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 2 (200 mg, 0.527 mmol) 및 21C (141 mg, 1.05 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (342 mg, 1.05 mmol), Pd2(dba)3 (144.6 mg, 0.158 mmol), 및 잔트포스(182.6 mg, 0.316 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과된 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc=50/50, 이어서 DCM/MeOH=97/3)를 수행하여 원하는 생성물 예 21 (60 mg, 수율 24%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 478.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.04 - 10.91 (m, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H).
예 22：6-(3-시클로부틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[2-메톡시-3-[1- (삼중수소메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]아닐리노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00174
1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 2 (60 mg, 0.16 mmol) 및 22C (45 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산 세슘(100mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.048 mmol), 및 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)를 통해 원하는 생성물 예 22. (6 mg, 수율: 8%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 484.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 2H).
예 23:
Figure pct00175
단계 1: 예 23b
디옥산(30 mL) 중 디메틸 3-옥소펜탄디오에이트 (5.0 g, 28.7 mmol) 및 Ni(acac)2 (738 mg, 2.87 mmol)의 용액에 NH2-CN(3.6 g, 86.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 o.n 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 수집하고, MeOH(20 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 예 23b (3.0 g, 56.6% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 185.0
단계 2: 예 23c
POCl3 (15 mL) 중 예 23b (2.5 g, 13.58 mmol)의 용액에 0℃에서 DIEA(2 mL)를 첨가하고, 이를 30℃까지 가열하고, o.n 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. H2O (15 mL) 및 MeOH (3 mL)를 0℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과에 의해 여과 케이크를 수집하여 예 23c (1.5 g, 50.1% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 221.0
단계 3: 예 23e
EtOH (30 mL) 중 예 23c (1.2 g, 5.42 mmol) 및 예 23d (1.21 g, 5.96 mmol)의 용액에 농축. HCl(5 mL)을 첨가하고 용액을 가열하여 o.n 동안 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL) 및 H2O (50 mL)에 용해시키고, pH를 포화 NaHCO3로 ~8로 조정하였다. 유기층을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 생성물 예 23e (700 mg, 33.1% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 389.1
단계 4: 예 23f
0 ℃에서 냉각시킨 THF(30 mL) 및 H2O (10 mL) 중 예 23e (690 mg, 1.78 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (112 mg, 2.67 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 o.n. 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O (50 mL)에 용해시키고, HCl(2 mol/L)로 pH ~4를 조정하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 미정제 생성물 예 23f (750 mg, 100% 미정제 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 375.2
단계 5: 예 23g
DMF(10 mL) 중 예 23f (500 mg, 1.33 mmol)의 용액에 DIEA(515 mg, 3.99 mmol), HATU (610 mg, 1.60 mmol) 및 CD3-NH2.HCl (110 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수(10 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 생성물 예 14g (510 mg, 98% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 391.0
단계 6: 예 23h
디옥산 (5 mL) 중 예 23g (500 mg, 1.278 mmol), 예 23h (33 mg, 1.917 mmol) 및 Cs2CO3 (167 mg, 2.55 mmol)의 혼합물에 제3 t-Bu-Xphos-Pd (22.5 mg, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 로 3회 탈기한 다음, 100℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 추가로 정제하여 원하는 생성물 예 23h (60 mg, 54.2% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 440.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.65-1.80 (m, 1H), 0.8-0.94 (m, 4H).
단계 7: 예 23
피리딘(2.0 mL) 중 예 23h (50 mg, 0.11 mmol, 1.0당량)의 용액에 피리딘 하이드로플루오라이드(피리딘 중 70%, 0.5 mL)에 이어서 NaNO2 (10 mg, 0.15 mmol, 1.4당량)를 0 ℃에서 매우 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물 예 23 (13.5 mg, 28.1% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 443.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.61 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H),3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 0.79-0.77 (m, 4H).
예 24:
Figure pct00176
단계 1: 예 24c
CH3CN (1 L) 중 예 24a (50.00 g, 287 mmol, 1.0당량) 및 TEA (31.9 g, 316 mmol, 1.1당량)의 용액에 예 24b (70.3 g, 293 mmol, 1.02당량)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고형분을 제거하고, MTBE로 헹구었다. 여과물을 농축시킨 다음 MTBE로 희석하였다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 예 24c (52.47 g, 미정제)를 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 예 24d
예 24c (52.47 g, 262 mmol, 1.0당량)를 MTBE(600 mL)에 용해시키고 PPh3 (68.74 g, 262 mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류 슬러지에 AcOH(500 mL) 및 H2O (50 mL)를 첨가하였다. 용기에 콘덴서를 장착하고, 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물(115.0 g, 미정제)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 예 24e
마지막 단계에, 미정제 생성물 예 24d (115.0 g, 32% 순도, 216 mmol, 1.0당량)를 THF (150 mL)/MeOH (50 mL)/H2O (50 mL)에 용해시키고, LiOH.H2O (36.3 g, 864 mmol, 4.0당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, MeOH 및 THF를 농축시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)로 희석한 다음, EtOAc(300 mL*3)로 추출하였다. 그런 다음, 수성상의 pH를 농축 HCl로 3으로 조정하였다. 수용액의 산성화로 갈색 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 예 24e (31.5 g, 93.5% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 예 24f
POCl3 (150 mL) 중 예 24e (15.0 g, 96.15 mmol, 1.0당량)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 진공에서 농축시켜 예 24f (17.4 g, 미정제)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 예 24h
THF(50 mL) 중 예 24g (2.30 g, 23.70 mmol, 2.0당량) 및 DIEA(12.23 g, 94.79 mmol, 8.0당량)의 용액에 DCM(25 mL) 중 예 24f (2.5 g, 11.85 mmol, 1.0당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(80 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/2)로 정제하여 생성물 예 24h (1.8 g, 64.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =236.2
단계 6: 예 24j
건조 THF(15 mL) 중 예 24h (700 mg, 2.98 mmol, 1.0당량) 및 예 24i (611 mg, 2.98 mmol, 1.0당량)의 용액에 LiHMDS (5.96 mL, 1M, 2.0당량)를 -30℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 생성물 예 24j (450 mg, 37.5% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 404.2.
단계 7: 예 24l
디옥산(5 mL) 중 예 24j (450 mg, 1.12 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (728 mg, 2.23 mmol, 2.0당량), 예 24k (285 mg, 3.35 mmol, 3.0당량) 및 제3 t-Bu-Xphos 촉매(99 mg, 0.11 mmol, 0.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 생성물 예 24l (320 mg, 63.5% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =453.2.
단계 5: 예 24
THF(3 mL) 중 예 24h (120 mg, 0.27 mmol, 1.0당량)의 용액에 CH3MgBr (0.27 mL, 3.0 M, 3.0당량)을 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)에 붓고, DCM (10 mL*3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물 예 24 (8.8 mg, 8.0% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 408.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.52 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.09-1.03 (m, 1H), 0.86-0.83 (m, 4H).
예 25:
Figure pct00177
단계 1 예 25
THF(1 mL) 중 예 25a (50 mg, 0.11 mmol, 1.0당량)의 용액에 CH3MgBr (0.55 mL, 1.0 M, 5.0당량)을 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 분취-TLC(DCM/MeOH = 12/1)로 정제하여 미정제 생성물(27 mg)을 수득하고, 분취-HPLC (분취-C18, 5 μM XBridge 컬럼, 19 Х 150 mm, Waters; 7분에 걸쳐 물 중 40% MeCN에서 물 중 50% MeCN으로의 구배 용리, 이때 두 용매 모두 0.1% 포름산 함유)로 추가 정제하여 원하는 생성물 예 25 (6.8 mg, 14.6% 수율)을 황색고형분(FA 염)으로 수득하였다). LCMS [M+1]+ =422.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (br, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85-0.81 (m, 4H).
예 26:
Figure pct00178
건조 THF(10 mL) 중 예 26a (135 mg, 0.3 mmol)의 용액에 예 26b (1.2 mL, 1M in THF, 1.2 mmol)를 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후(약 5분), 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 MeOH(1 mL)로 급냉시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 26 (19.5 mg, 15% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 434.3/. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.24-1.16 (m, 4H), 0.85-0.82 (m, 4H).
예 27:
Figure pct00179
단계 1: 예 027c
THF(20 mL) 중 예 057a (5 g, 21.3 mmol) 및 예 027b (2.28 g, 23.4 mmol)의 용액에 Et3N (3.28 g, 31.9 mmol) 및 EDCI (6 g, 31.9 mmmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(60 mL)로 세척하고, DCM(60 mL*3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 건조시켜 예 027c (4.4 g, 95% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 234.9/236.9
단계 2: 예 027e
N2 하에 THF(20 mL) 중 예 027c (4.4 g, 18.7 mmol), 예 027d (CAS: 1609394-10-6, 4.2 g, 20.6 mmol)의 용액에 LiHMDS(1 mol/L, 28 mL, 28.05 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(60 mL)로 세척하고, DCM(60 mL*3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 C-18 컬럼(H2O/CH3CN = 3/1)으로 정제하여 예 027e (2.4 g, 32% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 403.1
단계 3: 예 027g
N2 하에 THF(10 mL) 중 예 027e (500 mg, 1.24 mmol)의 용액에 예 027f (1 mol/L, 10 mL, 12.4 mmol)를 일회분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(40 mL)로 세척하고, EtOAc(40 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(600 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. LCMS [M+1]+ = 384.1
단계 4: 예 027
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 027g (100 mg, 0.26 mmol), 예027h (33.3mg 0.92 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (127.3 mg 0.392 mmol), Pd2(dba)3 (23.9mg 0.026mmol), 및 잔트-포스(15.1 mg 0.026 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 탈기하고, 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 이를 분취-HPLC로 추가로 정제하여 예 027 (17.5 mg, 15% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 433.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.54-2.60 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.26-1.29 (m, 2H), 1.04-1.10 (m, 4H), 0.87-0.93 (m, 2H).
예 28:
Figure pct00180
단계 1: 예 028b
MeCN(100 mL) 및 H2O (15 mL) 중 예 028a (20 g, 96.6 mmol)의 현탁액에 LiBr (25.2 g, 289.8 mmol), DIPEA (35.4 g, 289.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과로 단리하였다. 미정제 고형분을 MeCN(25 mL)으로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켜 예 028b (17.8 g, 93% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 예 028d
H2O (90 mL) 및 2-프로판올 (15 mL) 중 예 028b (17.5 g, 88.2 mmol) 및 예 028c (15.0 g, 73.5 mmol)의 현탁액에 Zn(OAc)2 (13.4 g, 73.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과에 의해 단리하였다. 미정제 고형분을 물(45 mL) 및 THF(45 mL)로 세척하였다. 고형분을 70℃에서 진공 하에 건조시켜 예 028d (25.2 g, 61% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 예 28b
NMP/ACN (20 mL /20 mL) 중 예 28d (2.0 g, 5.10 mmol), CD3NH2.HCl (431 mg, 6.12 mmol) 및 NMI (293 mg, 3.57 mmol)의 현탁액에 HOBt (344 mg, 2.55 mmol) 및 EDCI(1.37 g, 7.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안교반하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 습식 케이크를 H2O (20 mL)로 세척한 다음, ACN(20 mL)으로 세척하였다. 고형분을 수집하고 진공 하에 건조시켜 예 28b (1.1 g, 57.3% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 377.0
단계 4: 예 28d
1,4-디옥산 (15 mL) 중 예 28b (1.1 g, 2.92 mmol) 및 예 28c (512 mg, 4.38 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (267 mg, 0.29 mmol), 잔트포스(337 mg, 0.58 mmol) 및 Cs2CO3 (1.9 g, 5.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 85/15)로 정제하여 원하는 미정제 생성물 예 28d (1.08 g, 81.2% 수율, ~35% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 458.0
단계 5: 예 28e
DCM/MeOH(10 mL) 중 미정제 예 28d (1.08 g, 2.36 mmol)의 용액에 6N HCl/iPrOAc(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 85/15)로 정제하여 원하는 생성물 예 28e (240 mg, 28.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. CMS [M+1]+ = 358.0
단계 6: 예 28h
DCM(15 mL) 중 예 28g (200 mg, 3.51 mmol) 및 TEA(709 mg, 7.02 mmol)의 용액에 DCM(5 mL) 중 예 28f (707 mg, 3.51 mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 92/8)로 정제하여 원하는 생성물 예 28h (470 mg, 60.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 223.0
단계 7: 예 28
질소 대기 하에 DMF(1 mL) 중 NaH(미네랄 오일 중 14.5 mg, 0.36 mmol, 60% w.t.%)의 얼음 냉각 용액에, DMF(1 mL) 중 예 28e (35.7 mg, 0.1 mmol)의 용액을 (적가)하였다. 15분 후, DMF(1 mL) 중 예 28h (20.2 mg, 0.091 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 80℃로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물 예 28 (1.1 mg, 2.8% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 441.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.13 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
예 29:
Figure pct00181
단계 1: 예 29c
1,4-디옥산 (15 mL) 중 예 29b (1.0 g, 7.30 mmol)의 용액에 예 29a (2 mL, 24.1 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 DCM(5 mL)에현탁시키고 초음파 처리하였다. 생성된 고형분을 여과를 통해 수집하고, 건조시켜 원하는 생성물 예 29c (665 mg, 80% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 115.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.62 (s, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 4H).
단계 2: 예 29
1,4-디옥산 (1 mL) 중 예 29d (50 mg, 0.13 mmol) 및 예 29c (22.7 mg, 0.20 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (12.1 mg, 0.013 mmol), 잔트포스 (15.3 mg, 0.026 mmol) 및 Cs2CO3 (86.5 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 29 (13 mg, 21.7% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 455.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 4H), 1.81 (s, 4H).
예 30:
Figure pct00182
단계 1: 예 30b
NMP/ACN (7 mL /7 mL) 중 예 30a (1.0 g, 2.55 mmol), CH3NH2.HCl (206 mg, 3.06 mmol) 및 NMI (146 mg, 1.78 mmol)의 현탁액에 HOBt (172 mg, 1.27 mmol) 및 EDCI(685 mg, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 습식 케이크를 H2O (10 mL)로 세척한 다음, ACN(10 mL)으로 세척하였다. 고형분을 수집하고 진공 하에 건조시켜 예 30b (417 mg, 43.9% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 374.0
단계 2: 예 30
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 68b (72 mg, 0.19 mmol) 및 예 30c (23 mg, 0.23 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (17.6 mg, 0.019 mmol), 잔트포스 (22.3 mg, 0.038 mmol) 및 Cs2CO3 (125.5 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 밀봉된 튜브에서 110℃에서 3.5시간 동안 은밀히 흘렸다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 30 (16 mg, 19.0% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 438.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.13 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
예 31:
Figure pct00183
단계 1: 예 31b
MeOH(5 mL) 중 예 31a (2.0 g, 5.4 mmol), TsNH2 (1.1 g, 6.52 mmol), K2CO3 (1.1 g, 6.52 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 건조 DMSO(20 mL) 중 예 31b (1.86 g, 13.6 mmol)를 첨가하고, 이를 o.n 동안 110℃에서 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시키고 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc =4/1)으로 정제하여 예 031b (600 mg, 52.1% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 214.1. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.76 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 2: 예 31c
MeOH(5 mL) 중 Mg(676 mg, 28 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, MeOH(5 mL) 중 예 31b (600 mg , 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물 반응을 밀봉된 튜브 내에서 실온으로 교반하였다. 또 다른 Mg(676 mg, 28 mmol)를 첨가하고, 혼합물 반응을 실온에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형분을 MeOH로 세척하였다. 여과물 예 31c를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ =61.2
단계 3: 예 31d
예 31c (MeOH 중 미정제)의 용액에 (Boc)2O (940 mg, 5.6 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 o.n 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형분을 MeOH로 세척하였다. 유기층을 추가로 (Boc)2O (940 mg, 5.6 mmol) 첨가하고, 이를 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 5/1)으로 정제하여 예 031d (500 mg, 미정제, (Boc)2O 함유)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-56]+ = 104.1. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 3.93 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H).
단계 4: 예 31c
농축된 HCl(1 mL) 중 예 31d (500 mg , 3.1 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시켜 예 31c (200 mg, 67.9% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 60.2.
단계 5: 예 31f
1,4-디옥산 (5 mL) 중 예 31c(200 mg, 3.3 mmol) 및 DIEA(3.3 g, 33 mmol)의 용액에 예 31e (230 mg, 1.67 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 o.n 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH = 10/1)으로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 31f (230 mg, 미정제, DIEA 함유, 67.6% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M]+ = 103.2
단계 6: 예 31
1,4-디옥산 (5 mL) 중 예 31f (200 mg, ~50% 순도, 0.5 mmol) 및 예 31g (188 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (45 mg, 0.05 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (489 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 밀봉하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 31 (2.2 mg, 1% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 442.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
예 32:
Figure pct00184
단계 1: 예 32c
1,4-디옥산 (5 mL) 중 예 32a (300 mg, 2.19 mmol)의 용액에 예 32b (623 mg, 3.28 mmol) 및 TEA(664 mg, 6.57 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(5 mL)에 현탁시키고 초음파 처리하였다. 생성된 고형분을 여과를 통해 수집하고 건조시켜 원하는 생성물 예 32c (226 mg, 73.9% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 141.0
단계 2: 예 32
1,4-디옥산 (0.6 mL) 중 예 32d (60 mg, 0.16 mmol) 및 예 32c (26.7 mg, 0.19 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (14.6 mg, 0.016 mmol), 잔트포스 (18.4 mg, 0.032 mmol) 및 Cs2CO3 (104 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 32 (6.6 mg, 8.7% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 481.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 7H), 3.69 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.80 -1.67 (m, 2H).
예 33:
Figure pct00185
단계 1: 예 33c
디옥산(6 ml) 중 예 33a (500 mg, 3.65 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 33b (624 mg, 10.95 mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 처리하였다. 생성된 고형분을 여과에 의해 수집하여 예 33c (190 mg, 52% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.72 (brs, 2H), 3.76 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.14-2.04 (m, 2H).
단계 2: 예 33
디옥산(4 mL) 중 예 33d (100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량) 및 예 33c (78.0 mg, 0.78 mmol, 3.0당량)의 용액에 잔트포스 (30.1 mg, 0.05 mmol, 0.2당량), Cs2CO3 (169.5 mg, 0.52 mmol, 2.0당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (26.9 mg, 0.03 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC(DCM/MeOH =15/1)로 정제하여 예 33 (43.3 mg, 37% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 448.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00-3.70 (m, 7H), 3.70 (s, 3H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.12-0.99 (m, 4H).
예 34:
Figure pct00186
단계 1: 예 34b
DCM(100 mL) 중 예 34a (10.0 g, 42.7 mmol, 1.0당량)의 용액에 BBr3 (11.8 g, 46.9 mmol, 1.1당량)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(12 mL)로 급냉시키고, 염수(50 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 예 34b (9.2 g, 98% 수율)를 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =221.2.
단계 2: 예 34c
ACN(184 mL) 중 예 34b (9.2 g, 41.8 mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3 (11.6 g, 83.6 mmol, 2.0당량) 및 CD3I (7.3 g, 50.2 mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 생성물 예 34c (3.9 g, 39% 수율)를 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 238.2.
단계 3: 예 34d
MeOH (78 mL) 중 예 34c (3.9 g, 16.4 mmol, 1.0당량)의 용액에 Pd/C(780 mg)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc =1/1)로 정제하여 생성물 예 34d (1.9 g, 56% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =208.2.
단계 4: 예 34f
건식 THF(15 mL) 중 예 34e (450 mg, 1.91 mmol, 1.0당량) 및 예 34d (396 mg, 1.91 mmol, 1.0당량) 용액에 LiHMDS(3.8 mL, THF 중 1 M, 2.0당량)를 -20℃에서 N2 보호 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실리카를 혼합물에 첨가하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 34f (450 mg, 58% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 406.2.
단계 5: 예 34h
THF(4 mL) 중 예 34f (200 mg, 0.49 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 34g (3.0 mL, THF 중 1.0 M, 6.0당량)을 N2 보호 하에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL))에 붓고, EtOAc (15 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 34h (160 mg, 84% 수율) 를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 387.1.
단계 6: 예 34
디옥산(4 mL) 중 예 34h (100 mg, 0.26mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (169 mg, 0.52 mmol, 2.0당량), 예 34l (66 mg, 0.77 mmol, 3.0당량), 잔트포스 (30 mg, 0.05 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (27 mg, 0.03 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 34 (30.9 mg, 27% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 436.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.14-1.03 (m, 4H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 4H).
예 35:
Figure pct00187
단계 1: 예 35c
CH3CN (50 mL) 중 예 35a (10.0 g, 94.79 mmol, 1.0당량)의 용액에 프로판-2-아민 (5.59 g, 94.79 mmol, 1.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과에 의해 수집하여 예 35b (8.07 g)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 고형분을 THF(150 mL)에 용해시키고, 이어서 NaH(5.83 g, 미네랄 오일 중 60%, 145.8 mmol, 3.0당량)를 0℃에서 나누어서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 35c (3.50 g, 29% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 5.07 (s, 1H), 4.21-4.06 (m, 1H), 3.38 (s, 4H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 2: 예 35f
DCM(200 mL) 중 예 35d (10.0 g, 52.08 mmol, 1.0당량)의 용액에 DIEA(33.59 g, 260.4 mmol, 5.0당량) 및 HATU(23.75 g, 62.50 mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 예 35e (6.09 g, 62.50 mmol, 1.2당량)를 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 미정제물을 정제하여 원하는 생성물 예 35f (11.5 g, 94.0% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 235.0.
단계 3: 예 35h
THF(100 mL) 중 예 35f (5.0 g, 21.28 mmol, 1.0당량) 및 예 35g (4.36 g, 21.28 mmol, 1.0당량)의 용액에 LiHMDS(42.55 mL, THF 중 1 M, 2.0당량)를 -15℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 실리카를 혼합물에 첨가하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 35h (4.02 g, 46.9% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 403.2.
단계 4: 예 35j
THF(100 mL) 중 예 35h (2.0 g, 4.98 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 35i (39.80 mL, 39.80 mmol, 1 M, 8.0당량)를 -10℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 35j (1.90 g, 99.7% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =384.2.
단계 5: 예 35
디옥산(3 mL) 중 예 35j (100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 70c (100 mg, 0.78 mmol, 3.0당량), Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol, 2.0당량), 잔트포스 (15 mg, 0.026 mmol, 0.1당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (27 mg, 0.026 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 35 (31.3 mg, 25.3% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 476.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.12-3.99 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04-2.91 (m, 1H), 1.17-1.06 (m, 8H), 1.06-0.98 (m, 2H).
예 36:
Figure pct00188
디옥산(2 mL) 중 예 36a (70 mg, 0.18 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 36b (48 mg, 0.55 mmol, 3.0당량), Cs2CO3 (119 mg, 0.37 mmol, 2.0당량), 잔트포스 (11 mg, 0.018 mmol, 0.1당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (19 mg, 0.018 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 36 (30.9 mg, 39.0% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 435.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 8H).
예 37:
Figure pct00189
디옥산(3 mL) 중 예 37a (100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 37b (49 mg, 0.52 mmol, 3.0당량), Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol, 2.0당량), 및 3차t-Bu-Xphos Pd (23 mg, 0.026 mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 37 (21.0 mg, 18.3% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =442.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.04-2.91 (m, 1H), 1.14-0.94 (m, 4H).
예 38:
Figure pct00190
단계 1: 예 38c
1,4-디옥산 (10 mL) 중 예 38b (1.13 g, 8.2 mmol)의 용액을 예 38a (1.0 g, 8.2mmol) 및 TEA(2.5 g, 24.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 혼합 용액(석유 에테르/EtOAc = 1/1, 10 mL)에 현탁시키고, 초음파 처리하였다. 생성된 고형분을 여과를 통해 수집하고, 건조시켜 원하는 생성물 예 38c (1.0 g, 94.3% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였고, 이는 몇몇 을 함유하였다TEA.HCl. LCMS [M+1]+ = 129.0
단계 2: 예 38
1,4-디옥산 (4 mL) 중 예 38d (250 mg, 0.66 mmol) 및 예 38c (127 mg, 0.99 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (60 mg, 0.068 mmol), 잔트포스 (77.5 mg, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3 (433 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 38 (116 mg, 37.4% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 469.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 1.17 (s, 6H).
예 89-104를 예 1-88에 대해 기술된 바와 같이 합성하였다.
예 105:
Figure pct00191
디옥산(3 mL) 중 예 105a (100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량), 예 105b (57.0 mg, 0.78 mmol, 3.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (169.5 mg, 0.52 mmol, 2.0당량) 및 3차-t-Bu-xphos-Pd (26.7 mg, 0.03 mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 예 105 (36.1 mg, 33% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 421.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 - 0.96 (m, 7H).
예 106:
Figure pct00192
디옥산(3 mL) 중 예 106a (50 mg, 0.13 mmol, 1.0당량) 및 예 106b (13.9 mg, 0.20 mmol, 1.5당량)의 용액에 Cs2CO3 (84.9 mg, 0.26 mmol, 2.0당량), Pd2(dba)3.CHCl3 (13.5 mg, 0.013 mmol, 0.1당량) 및 잔트포스 (15.1 mg, 0.026 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 106 (5.9 mg, 10.8% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 419.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H),5.81(d, J = 11.7 Hz,1H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 1.15 - 0.95 (m, 4H).
예 107:
Figure pct00193
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 107a (110 mg, 0.29 mmol) 및 예 107b (93 mg, 0.86 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (26 mg, 0.029 mmol), 잔트포스 (33 mg, 0.057 mmol) 및 Cs2CO3 (187 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 107 (24 mg, 18.5% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 456.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.05 (s, 2H), 0.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
예 108:
Figure pct00194
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 108a (100 mg, 0.26 mmol) 및 예 108b (44 mg, 0.39 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 108 (18 mg, 15.1% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 460.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (q, J = 8.2, 5.8 Hz, 3H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 1.07 (s, 2H), 1.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
예 109:
Figure pct00195
DMA(2.5 mL) 중 예 109a (100 mg, 0.26 mmol) 및 예 109b (30 mg, 0.31 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (340 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 109 (25 mg, 21.7% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 443.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
예 110:
Figure pct00196
단계 1: 예 110c
THF(12 mL) 중 예 110a (1.0 g, 5.78 mmol), xphos (551 mg, 1.16 mmol), Pd2(dba)3 (530 mg, 0.58 mmol) 및 예 110b (2.5 g, 28.9 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS(32 mL, THF 중 1.0 M)를 첨가하고, 생성된 반응을 65℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(150 mL*2) 및 DCM(150 mL*2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 40 g 실리카 겔 컬럼(PE/EtOAc = 0/100) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물인 예 110c (900 mg, 87.4% 수율)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 180.0
단계 2: 예 110
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 110c (70 mg, 0.39 mmol) 및 예 110d (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 110 (22 mg, 16.1% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 527.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.04 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.92 (s, 1H), 1.04 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
예 111:
Figure pct00197
디옥산(3 mL) 중 예 111a (100 mg, 0.26 mmol), 예 111b (96 mg, 0.76 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (8 mg, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)의 용액을 Ar 대기 중에서 110℃ 로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고 분취-HPLC로 직접 정제하여 예 111 (37 mg, 30.1% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 471.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.11 - 0.96 (m, 4H).
예 112:
Figure pct00198
디옥산(3 mL) 중 예 112a (100 mg, 0.26 mmol,), 예 112b (80 mg, 0.78 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (8 mg, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)의 용액을 Ar 대기 중에서 110℃ 로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고 분취-HPLC로 직접 정제하여 예 112 (34 mg, 28.6% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 456.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 4H).
예 113:
Figure pct00199
DMA(3 mL) 중 예 113a (100 mg, 0.26 mmol,), 예 113b (30 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (8 mg, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)의 용액을 Ar 대기 중에서 130℃ 로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고 분취-HPLC로 직접 정제하여 예 113 (13 mg, 10.9% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 457.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 4H).
예 114:
Figure pct00200
단계 1: 예 114b
THF(15 mL) 중 예 114a (500 mg, 1.24 mmol, 1.0당량)의 용액에 EtMgBr (9.93 mL, 1.0 M in THF, 9.93 mmol, 5.0당량)을 -10 ℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL*3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM/MeOH(10/1)로 용리시켜 원하는 생성물 예 114b (367 mg, 79.5% 수율)를 황색고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 372.3.
단계 2: 예 114
디옥산(5 mL) 중 예 114b (100 mg, 0.27 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 114c (81 mg, 0.81 mmol, 3.0당량), Cs2CO3 (175 mg, 0.54 mmol, 2.0당량), 및 제3 t-Bu-Xphos Pd (24 mg, 0.027 mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 114 (43.7 mg, 37.3% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 436.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
예 115:
Figure pct00201
디옥산(5 mL) 중 예 115a (100 mg, 0.27 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 115b (103 mg, 0.81 mmol, 3.0당량), Cs2CO3(175 mg, 0.54 mmol, 2.0당량), 잔트포스 (31 mg, 0.054 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (28 mg, 0.027 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 115 (40.3 mg, 32.3% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 464.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 - 1.03 (m, 9H).
예 116:
Figure pct00202
디옥산(5 mL) 중 예 116a (100 mg, 0.27 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 116b (69 mg, 0.81 mmol, 3.0당량), Cs2CO3 (175 mg, 0.54 mmol, 2.0당량), 잔트포스 (31 mg, 0.054 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (28 mg, 0.027 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 116 (40.7 mg, 36.0% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 421.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
예 117:
Figure pct00203
단계 1: 예 117b
디옥산(30 mL) 중 디메틸 3-옥소펜탄디오에이트 (5.0 g, 28.7 mmol) 및 Ni(acac)2 (738 mg, 2.87 mmol)의 용액에 NH2-CN(3.6 g, 86.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 o.n 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 수집하고, MeOH(20 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 예 117b (3.0 g, 56.6% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 185.0
단계 2: 예 117c
POCl3 (15 mL) 중 예 117b (2.5 g, 13.58 mmol)의 용액에 DIEA(2 mL)를 0℃에서 첨가하고, 이를 30℃까지 가열하고, o.n 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. H2O (15 mL) 및 MeOH(3 mL)를 0℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과에 의해 여과물 케이크를 수집하여 예 117c (1.5 g, 50.1% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 221.0
단계 3: 예 117e
EtOH (30 mL) 중 예 117c (1.2 g, 5.42 mmol) 및 예 117d (1.21 g, 5.96 mmol) 의 용액에 농축 HCl(5 mL)을 첨가하고 용액을 가열하여 o.n 동안 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL) 및 H2O (50 mL)에 용해시키고, pH를 포화 NaHCO3로 ~8로 조정하였다. 유기층을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 생성물 예 117e (700 mg, 33.1% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 389.11.
단계 4: 예 117f
0 ℃에서 냉각시킨 THF(30 mL) 및 H2O (10 mL) 중 예 117e (690 mg, 1.78 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (112 mg, 2.67 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 o.n. 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O (50 mL)에 용해시키고, HCl(2 mol/L)로 pH ~4를 조정하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 미정제 생성물 예 117f (750 mg, 100% 미정제 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 375.2
단계 5: 예 117g
DMF(10 mL) 중 예 117f (500 mg, 1.33 mmol)의 용액에 DIEA(515 mg, 3.99 mmol), HATU(610 mg, 1.60 mmol) 및 CD3-NH2.HCl (110 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수(10 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 생성물 예 117g (510 mg, 98% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 391.0
단계 6: 예 117
디옥산(5 mL) 중 예 117g (500 mg, 1.278 mmol), 예 117h (33 mg, 1.917 mmol) 및 Cs2CO3 (167 mg, 2.55 mmol)의 혼합물에 제3 t-Bu-Xphos-Pd (22.5 mg, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 로 3회 탈기한 다음, 100℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 추가로 정제하여 원하는 생성물 예 117 (60 mg, 54.2% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 440.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.65-1.80 (m, 1H), 0.8-0.94 (m, 4H).
예 118:
Figure pct00204
디옥산(5 mL) 중 예 118a (100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 118b (95 mg, 0.78 mmol, 3.0당량), Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol, 2.0당량), 잔트포스 (15 mg, 0.026 mmol, 0.1당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (27 mg, 0.026 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 118 (21.9 mg, 17.9% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 469.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.13 - 1.00 (m, 4H).
예 119:
Figure pct00205
단계 1: 예 119
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 119a (100 mg, 0.26 mmol) 및 예 119b (44 mg, 0.39 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 119 (19.7 mg, 16.6% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 460.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (q, J = 8.1, 5.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (dt, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 0.99 (dd, J = 7.9, 4.5 Hz, 2H).
예 120:
Figure pct00206
단계 1: 예 120b
ACN(250 mL) 중 예 120a (5.37 g, 47.9 mmol, 1.0당량)의 용액에 NBS (6.2 g, 52.7 mmol, 1.1당량)를 0℃에서 N2 보호 하에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 생성물 예 120b (6.8 g, 75% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 190.2.
단계 2: 예 120c
건조 THF(150 mL) 중 예 120b (6.0 g, 31.4 mmol, 1.0당량)의 용액에 n-BuLi(44 mL, THF 중 2.5 M, 110 mmol, 3.5당량)를 N2 보호 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반하였다. THF(50 mL) 중 아세톤(18.2 g, 314 mmol, 10.0당량)을 N2 보호 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)에 붓고, EtOAc (200 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 생성물 예 120c (3.5 g, 65% 수율)를 녹색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 171.2.
단계 3: 예 120
디옥산(3 mL) 중 예 120d (100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (169 mg, 0.52 mmol, 2.0당량), 예 120c (132 mg, 0.77 mmol, 3.0당량), 잔트포스(29 mg, 0.05 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3(31 mg, 0.03 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 120 (48.4 mg, 36% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 518.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.16 - 0.94 (m, 4H).
예 121:
Figure pct00207
단계 1: 예 121c
디옥산(3 mL) 중 예 121a (200 mg, 1.5 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 121b (265.5 mg, 4.5 mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM에서 현탁시키고 초음파 처리하였다. 생성된 고형분을 여과에 의해 수집하여 예 121c (57 mg, 37% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 예 121
디옥산(2 mL) 중 예 121d (60 mg, 0.16 mmol, 1.0당량) 및 예 121c (49 mg, 0.48 mmol, 3.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (104.3 mg, 0.32 mmol, 2.0당량), 잔트포스 (17.4 mg, 0.03 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (20.7 mg, 0.02 mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 121 (40.1 mg, 56% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 450.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.70 (s,3H),3.00-2.88 (m, 1H), 1.16 - 0.95 (m, 10H).
예 122:
Figure pct00208
단계 1: 예 122b
THF(65 mL) 중 예 122a (700 mg, 4.61 mmol)의 용액에 MeMgCl(15 mL, 45 mmol)을 0℃에서 아르곤 보호 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 수성 NH4Cl로 급냉시키고, EA(50 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 예 122b (600 mg, 85.7% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 1: 예 122
1, 4-디옥산 (2.5 mL) 중 예 122c (100 mg, 0.26 mmol,) 및 예 122b (59 mg, 0.39 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 122 (16 mg, 11.5% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 500.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.05 (s, 2H), 0.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
예 123:
Figure pct00209
디옥산(5 mL) 중 예 123a (100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 123b (95 mg, 0.78 mmol, 3.0당량), Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol, 2.0당량), 잔트포스 (15 mg, 0.026 mmol, 0.1당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (27 mg, 0.026 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 123 (26.1 mg, 21.4% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 469.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.12 - 0.99 (m, 4H).
예 124:
Figure pct00210
단계 1: 예 124c
DMF(10 mL) 중 예 124b (465 mg, 5.28 mmol, 1.5당량)의 용액에 Cs2CO3 (2.3 g, 7.04 mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, DMF(3 mL) 중 예 124a (500 mg, 3.52 mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O (25 mL)에 붓고 EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1/1)로 용리시켜 생성물 예 124c (250 mg, 32% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 211.2.
단계 2: 예 124d
MeOH(30 mL) 중 예 124c (250 mg, 1.19 mmol, 1.0당량)의 용액에 N2 보호 하에 Pd/C(25 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하고, 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켜 생성물 예 124d (230 mg, 미정제, 수율: 양자)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 181.2.
단계 3: 예 124
디옥산(3 mL) 중 예 124e (100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (169.5 mg, 0.52 mmol, 2.0당량), 예 124d (93.7 mg, 0.52 mmol, 2.0당량) 및 제3-t-Bu-xphos-Pd(26.7 mg, 0.03 mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 124 (37.0 mg, 27% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 528.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H),5.08 - 4.99 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 - 3.75 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.15 - 0.91 (m, 4H).
예 125:
Figure pct00211
단계 1: 예 125b
DMF(50 mL) 중 예 125a (5.0 g, 35.2 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaSMe(18.5 g, 물 중 20%, 53 mmol, 1.5당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(2/1)로 용리시켜 생성물 예 125b (4.9 g, 82% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 171.2.
단계 2: 예 125c
MeOH(100 mL) 중 예 125b (4.8 g, 28 mmol, 1.0당량)의 용액에 Fe 분말(7.9 g, 141 mmol, 5.0당량), NH4Cl (7.5 g, 141 mmol, 5.0당량) 및 AcOH(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 K2CO3으로 염기화하였다 (pH = 7~8). 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(2/1)로 용리시켜 생성물 예 125c (3.6 g, 92% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 141.2.
단계 3: 예 125f
건조 THF(50 mL) 중 예 125d (5.0 g, 21 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 125e (105 mL, THF 중 1.0 M, 105 mmol, 5.0당량)를 -15℃에서 N2 보호 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)에 붓고, EtOAc (150 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(10/1)로 용리시켜 생성물 예 125f (2.8 g, 62% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 216.2
단계 4: 예 125g
DMF(10 mL) 중 예 125c (500 mg, 3.57 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaH(1.43 g, 미네랄 오일 중 60%, 35.7 mmol, 10.0당량)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, DMF 중 예 125f (768 mg, 3.57 mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, EtOAc(50 mL*2)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(3/1)로 용리시켜 생성물 예 125g (370 mg, 32% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 320.1
단계 5: 예 125h
DCM(4 mL) 중 예 125g (200 mg, 0.627 mmol, 1.0당량)의 용액에 m-CPBA (434 mg, 2.51 mmol, 4.0당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaOH 수용액(1M), Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1/1)로 용리시켜 생성물 예 125h (60 mg, 27% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 352.2.
단계 6: 예 125
디옥산(2 mL) 중 예 125h (50 mg, 0.142 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (93 mg, 0.285 mmol, 2.0당량), 예 125i (27 mg, 0.285 mmol, 2.0당량), 잔트포스 (17 mg, 0.028 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (15 mg, 0.014 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 125 (17 mg, 29% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =411.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.86- 8.78 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 1H), 1.16-0.99(m, 4H).
예 126:
Figure pct00212
단계 1: 예 126c
DMF(20 mL) 중 예 126a (1.54 g, 7.1 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaH(2.86 g, 미네랄 오일 중 60%, 71 mmol, 10.0당량)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. DMF 중 예 126b (1.0 g, 7.1 mmol, 1.0당량)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL*3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(3/1)로 용리시켜 생성물 예 126c (570 mg, 25% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 320.1
단계 2: 예 126d
DCM(8 mL) 중 예 126c (740 mg, 2.32 mmol, 1.0당량)의 용액에 m-CPBA (1.61 g, 9.28 mmol, 4.0당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, NaOH 수용액(1M), Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1/1)로 용리시켜 생성물 예 126d (470 mg, 57% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 352.2.
단계 3: 예 126
디옥산(2 mL) 중 예 126d (100 mg, 0.285 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (186 mg, 0.57 mmol, 2.0당량), 예 126e (87 mg, 0.57 mmol, 2.0당량), BINAP (36 mg, 0.057 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (30 mg, 0.028 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 126 (12 mg, 9% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 468.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.84 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.35 (dd,J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H),7.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H),3.31 (s, 3H), 3.01-2.88 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.12-0.97 (m, 4H).
예 127:
Figure pct00213
단계 1: 예 127b
DCM(10 mL) 중 예 127a (550 mg, 2.32 mmol, 1.0당량)의 용액에 BBr3 (1.15 g, 4.64 mmol, 2.0당량)을 -20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 급냉시키고, DCM(20 mL*3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 생성물 예 127b (500 mg, 미정제, 96% 수율)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 224.3.
단계 2: 예 127c
ACN(10 mL) 중 예 127b (500 mg, 2.24 mmol, 1.0당량) 및 K2CO3 (927 mg, 6.72 mmol, 3.0당량)의 혼합물에 CD3I (487.2 mg, 3.36 mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 PE/EtOAc(1/3)로 용리된 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 예 127c (200 mg, 37% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 241.2.
단계 3: 예 127d
MeOH(20 mL) 중 예 127c (200 mg, 0.84 mmol, 1.0당량)의 용액에 Pd/C(20 mg)를 N2 보호 하에 첨가하고, 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하고, 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켜 생성물 예 127d (160 mg, 90% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 211.2.
단계 4: 예 127f
건조 THF(6 mL) 중 예 127e (170 mg, 0.72 mmol, 1.0당량) 및 예 127d (151.2 mg, 0.72 mmol, 1.0당량)의 용액에 LiHMDS(1.4 mL, THF 중 1 M, 1.44 mmol, 2.0당량)를 -20 ℃에서 N2 보호 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실리카를 혼합물에 첨가하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1)로 용리된 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 예 127f (45 mg, 15% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 409.4.
단계 5: 예127h
THF(3 mL) 중 예 127f (45 mg, 0.11 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 127g (0.9 mL, THF 중 1.0 M, 0.88 mmol, 8.0당량)을 N2 보호 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)에 붓고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 127f (40 mg, 93% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 390.3.
단계 6: 예 127
디옥산(3 mL) 중 예 127f (40 mg, 0.10 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (65.2 mg, 0.20 mmol, 2.0당량), 예 127l (26.2 mg, 0.30 mmol, 3.0당량), 잔트포스 (11.6 mg, 0.02 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (10.4 mg, 0.01 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 127 (3.1 mg, 7% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 439.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.18 - 0.98 (m, 4H), 0.81 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
예 128:
Figure pct00214
디옥산(5 mL) 중 예 128 (100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 128b (95 mg, 0.78 mmol, 3.0당량), Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol, 2.0당량), 잔트포스 (15 mg, 0.026 mmol, 0.1당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (27 mg, 0.026 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 32.0 mg의 미정제 생성물(90% 순도)을 수득하고, 추가로 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 128 (12.1 mg, 9.9% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 469.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.12 - 0.99 (m, 4H).
예 129:
Figure pct00215
단계 1: 예 129c
1,4-디옥산 (5 mL) 중 예 129b (300 mg, 2.19 mmol)의 용액을 예 129a (353 mg, 3.28 mmol) 및 TEA(664 mg, 6.57 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 DCM(5 mL)에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 생성된 고형분을 여과를 통해 수집하고, 건조시켜 원하는 생성물인 예 129c (253 mg, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 115.0.
단계 2: 예 129
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 129a (80 mg, 0.21 mmol) 및 예 129c (29.3 mg, 0.26 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (19.6 mg, 0.021 mmol), 잔트포스 (24.7 mg, 0.042 mmol) 및 Cs2CO3 (140 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 129 (21.8 mg, 22.7% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 452.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
예 130:
Figure pct00216
단계 1: 예 130c
아세톤(4 mL) 중 예 130a (200 mg, 1.92 mmol)의 용액에 TEA(291 mg, 2.88 mmol)를 0-5℃에서 첨가한 다음, 예 130b (311 mg, 2.88 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 백색 고형분을 여과하여 제거하였다. 여과물에 NH3-H2O (5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 냉각시키고 석유 에테르/EtOAc = 1/1(3 mL)을 첨가하였다. 고형분을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 예 130c (17 mg, 8% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 예 130
디옥산(1.5 mL) 중 예 130d (63 mg, 0.16 mmol)의 용액에 예 130c (17 mg, 0.16 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.016 mmol), 잔트포스 (10 mg, 0.016 mmol) 및 Cs2CO3 (108 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 예 130 (8.7 mg, 12% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 451.1. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22-8.03 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.78 (d, J = 65.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 3H), 1.07-1.0 (m, 2H).
예 131:
Figure pct00217
디옥산(3 mL) 중 예 131a (40 mg, 0.104 mmol, 1.0당량) 및 예 131b (35.4 mg, 0.208 mmol, 2.0당량)의 용액에 잔트포스 (12.0 mg, 0.02 mmol, 0.2당량), Cs2CO3 (67.8 mg, 0.208 mmol, 2.0당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (10.4 mg, 0.01 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 131 (7.4 mg, 14% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 519.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.16 - 0.98 (m, 4H).
예 132:
Figure pct00218
DMA(2.5 mL) 중 예 132a (100 mg, 0.26 mmol) 및 예 132b (43 mg,0.39 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (340 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 132 (1.3 mg, 3.5% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 459.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 0H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.03 (s, 2H), 0.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
예 133:
Figure pct00219
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 133a (180 mg, 0.47 mmol,) 및 예 133b (180 mg, 1.41 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (43 mg, 0.047 mmol), 잔트포스 (54 mg, 0.094 mmol) 및 Cs2CO3 (306 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 133 (67.3 mg, 30.3% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 476.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 2.94 (s, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.06 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
예 134:
Figure pct00220
1,4-디옥산 (4 mL) 중 예 134a (130 mg, 0.35 mmol) 및 예 134b (67 mg, 0.52 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (32 mg, 0.035 mmol), 잔트포스 (40 mg, 0.070 mmol) 및 Cs2CO3 (227 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 134 (34 mg, 21.0% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 466.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 9.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
예 135:
Figure pct00221
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 135a (100 mg, 0.26 mmol,) 및 예 135b (43 mg, 0.39 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 135 (41.8 mg, 35.1% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다(1HNMR에 의해 0.43 FA 염 함유). LCMS [M+1]+ = 459.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.03 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 2H).
예 136:
Figure pct00222
1,4-디옥산 (1 mL) 중 예 136a (100 mg, 0.26 mmol,) 및 예 136b (37 mg, 0.31 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 136 (4.5 mg, 3.7% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (br, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 4H).
예 137:
Figure pct00223
디옥산(2 mL) 중 예 137a (60 mg, 0.171 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (111 mg, 0.342 mmol, 2.0당량), 예 137b (32 mg, 0.342 mmol, 2.0당량), BINAP (21.3 mg, 0.034 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (17.7 mg, 0.017 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 생성물 예 137 (8 mg, 11% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =410.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H),8.66 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.91(m, 1H), 3.12, (m, 3H), 3.01-2.89 (m, 1H), 1.12 - 0.97 (m, 4H).
예 138:
Figure pct00224
1,4-디옥산 (4 mL) 중 예 138a (277 mg, 0.72 mmol) 및 예 138b (84mg, 0.87 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (66 mg, 0.072 mmol), 잔트포스 (83 mg, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3 (470 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 138 (21 mg, 6.6% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 445.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.89 (s, 1H), 1.03 (s, 2H), 0.95 (s, 2H).
예 139:
Figure pct00225
1,4-디옥산 (1 mL) 중 예 139a(100 mg, 0.26 mmol) 및 예 139b (37 mg, 0.31 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-TLC(MeOH/DCM = 1/15)로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 139 (14.6 mg, 12.1% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (br, 1H), 1.21 - 1.01 (m, 4H).
예 140:
Figure pct00226
1,4-디옥산 (1 mL) 중 예 140a (100 mg, 0.26 mmol,) 및 예 140b (37 mg, 0.31 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 140 (12.2 mg, 10.1% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.24 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.96 (br, 1H), 1.21 - 1.00 (m, 4H).
예 141:
Figure pct00227
단계 1: 예 141c
디옥산(10 mL) 중 예 141a (182 mg, 1.94 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (1.25 g, 3.87 mmol, 2.0당량), 예 141b (500 mg, 2.32 mmol, 1.2당량), BINAP (240 mg, 0.387 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (199 mg, 0.194 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, (DCM/MeOH = 30/1)로 용리시켜 생성물 예 141c (490 mg, 72% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =293.1.
단계 2: 예 141e
THF(10 mL) 중 예 141c (490 mg, 1.678 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 141d(25.17 mL, THF 중 1.0 M, 25.17 mmol, 15.0당량)를 N2 보호 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)에 붓고 EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM/MeOH = (30/1)로 용리시켜 생성물 예 141e (170 mg, 37% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =274.1.
단계 3: 예 141
디옥산(2 mL) 중 예 141e (60 mg, 0.22 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (143 mg, 0.44 mmol, 2.0당량), 예 141f (90 mg, 0.44 mmol, 2.0당량), 제3-t-Bu-xphos-Pd (39 mg, 0.044 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 141 (29 mg, 29% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 443.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 1.67 - 0.97 (m, 4H).
예 142:
Figure pct00228
단계 1: 예 142c
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 142a (250 mg, 2.0 mmol), 예 142b (276 mg, 2.0 mmol) 및 TEA(610 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하여 원하는 생성물 예 142c (350 mg, 51.4% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 133.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.97 (s, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 1.51 (d, J = 24.0 Hz, 3H).
단계 2: 예 142
1,4-디옥산 (1 mL) 중 예 142c (40 mg, 0.31 mmol) 및 예 142d (96 mg, 0.25 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (23 mg, 0.025 mmol), 잔트포스 (29 mg, 0.051 mmol) 및 Cs2CO3 (166 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 142 (46.7 mg, 38.9% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 473.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.54 (d, J = 24.0 Hz, 3H).
예 143:
Figure pct00229
단계 1: 예 143b
DMSO/H2O (20 mL/ 20 mL) 중 예 143a (2.0 g, 15.5 mmol)의 용액을 NaCN(1.52 g, 31.0 mmol) 및 DABCO(1.74 g, 15.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 DCM(50 mL)으로 추출하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 143b (500 mg, 26.8% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 121.0
단계 2: 예 143
디옥산(5 mL) 중 예 143b (60 mg, 0.5 mmol) 및 예 143c (191 mg, 0.5 mmol,)의 용액에 Pd2(dba)3 (50 mg, 0.05 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (224.5 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 143 (7.4 mg, 3.2% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 468.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.60 - 8.51 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 1.21 (s, 1H), 1.09 (s, 2H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
예 144:
Figure pct00230
단계 1: 예 144c
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 144a (250 mg, 2.1 mmol), 예 144b (288 mg, 2.1 mmol) 및 TEA(637 mg, 6.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하여 원하는 생성물 예 144c (200 mg, 76.3% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.04 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H).
단계 2: 예 144
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 144c (66 mg, 0.53 mmol) 및 예 144d(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.027 mmol), 잔트포스 (31 mg, 0.053 mmol) 및 Cs2CO3 (173 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, CH3CN (5 mL)으로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 144 (61.3 mg, 49.7% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 466.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 4H).
예 145:
Figure pct00231
1,4-디옥산 (2 mL) 중 예 145a (100 mg, 0.26 mmol) 및 예 145b (98 mg, 0.78 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 145 (32 mg, 26.0% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 474.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.05 (s, 2H), 0.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
예 146:
Figure pct00232
단계 1: 예 146b
POCl3(30 mL) 중 예 146a (3.0 g, 19.2 mmol, 1.0당량)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물(3.0 g, 미정제)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 예 146d
THF(30 mL) 중 예 146c (1.96 g, 28.4 mmol, 2.0당량) 및 DIEA(14.7 g, 113.6 mmol, 8.0당량)의 용액에 DCM(20 mL) 중 예 146b (3.0 g, 미정제)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(50 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, Petroleum Ether/EtOAc = (3/1)로 용리시켜 생성물 예 146d (400 mg, 14% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 206.2.
단계 3: 예 146f
건조 THF(15 mL) 중 예 146d (400 mg, 1.94 mmol, 1.0당량) 및 예 146e (402 mg, 1.94 mmol, 1.0당량)의 용액에 LiHMDS(3.88 mL, THF 중 1M, 3.88 mmol, 2.0당량)를 N2 보호 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 실리카를 혼합물에 첨가하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM/MeOH = (20/1)로 용리시켜 생성물 예 146f (310 mg, 42% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 377.3.
단계 4: 예 146
디옥산(5 mL) 중 예 146f (290 mg, 0.77 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (502.0 mg, 1.54 mmol, 2.0당량), 예 146g (231 mg, 2.31 mmol, 3.0당량) 및 BINAP(95.9 mg, 0.15 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (82.8 mg, 0.08 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 146 (80.5 mg, 24% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 441.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.23-2.08 (m, 2H).
예 147:
Figure pct00233
단계 1: 2-클로로-3-메톡시이소니코틴산
-78℃에서 THF（500 mL) 중 2-클로로-3-메톡시피리딘(50 g, 0.348 mol)의 용액에 LDA(THF 중 1.0 M, 418mL, 0.418 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 30분 동안 반응에 드라이아이스를 첨가하였다. 반응물을 5% w/v 수성 NaOH(200 mL)로 급냉시키고, 수성층을 EtOAc(200 mLХ2)로 세척하였다. 유기 분획을 버리고, 수성층의 pH를 6 M 수성 HCl 용액으로 2로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(30 mLХ3)로 추출하고, 합쳐진 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 화합물을 황색 고형분(35 g, 53.8%)으로서 수득하였다.
단계 2:2-클로로-3-메톡시이소니코틴아미드
0℃에서 DCM（600 mL）중 2-클로로-3-메톡시이소니코틴산 (37 g, 0.197 mol), Boc2O (49.84 mL, 0.217 mol) 및 피리딘(19.14 mL, 0.239 mol)의 용액에 NH4HCO3 (78.0 g, 0.985 mol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 로터리 증발기에서 농축시켜 DCM의 일부를 제거하고 여과하여 액체를 수집하였다. 여과물을 H2O (100 mLХ2)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고형분(24.0 g, 수율:65.3%)으로 수득하였다. LM-MS:　m/z =187.6[M+H]+
단계 3:2-클로로-3-메톡시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
2-클로로-3-메톡시이소니코틴아미드(24 g, 0.129 mol)를 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈(173 mL, 1.29 mol)에서 슬러리화시키고, 혼합물을 95 ℃로 가열하여 투명한 담황색 용액을 수득하였다. 1시간 동안 가열한 후, 반응물을 냉각시키고 로터리 증발기에서 농축시키고, 생성된 황색 오일을 1,2-디클로로에탄 (40 mL 분량씩)으로 2회 공비혼합하여 임의의 잔류 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈의 완전한 제거를 보장하였다. 이렇게 수득된 미정제 오일을 50 mL의 에탄올에 즉시 용해시키고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
별도의 플라스크에서 에탄올(500 mL)과 아세트산(AcOH, 130 mL)의 혼합물을 제조하고, 생성된 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 일단 냉각되면, 히드라진 수화물 64 mL, 1.29 mol)을 적가하였다. 이 때, 상기에서 제조한 미정제 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 부가물을 함유하는 용액을 캐뉼라에 의해 15분에 걸쳐 이전에 준비한 잘 섞인 히드라진을 함유하는 얼음처럼 차가운 혼합물 내로 적가하였다. 첨가하는 동안, 용액 내에 담황색 고형분이 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 생성된 흐린 황색 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 로터리 증발기에서 농축시켜 에탄올의 일부를 제거하고, 추가의 물로 희석하고 여과하여 고형분을 수집하였다. 고체를 물의 추가 분량들로 세척하고, 깔때기에서 공기 건조시킨 다음 진공 하에 건조시켜 24 g(88%)의 담황색 고체를 원하는 생성물로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =211.6 [M+H]+
단계 4: 2-클로로-3-메톡시-4-(1-메틸-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일) 피리딘
DMF(80 mL) 중 2-클로로-3-메톡시-4-(1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일) 피리딘(9.00 g, 42.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨(17.7 g, 128.1 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 후, DMF(5 mL) 중 요오드메탄(8.1 g, 57.6 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 주사기에 의해 서서히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, LCMS 분석은 생성물의 위치이성질체 혼합물로 각각 ~3:1 비율로 완전하고 깨끗하게 변환되었음을 나타냈다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, 물(~50 mL)로 희석시키고, 용액을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 10% 수성 LiCl(2 x 20 mL), 물(20 mL), 이어서 염수(20 mL)로 세척하고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA =5/1)로 정제하여 표제 화합물(5.0 g, 52%)의 주요 이성질체를 담황색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =225.6[M+H]+
단계 5: 3-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일) 피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (100 mL) 중 2-클로로-3-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일) 피리딘 (5 g, 22.3 mmol), 디페닐메타니민(6.01 g, 33.45 mmol), 나트륨 삼차-부톡시드(3.2 g, 33.45 mmol) 및 DPEphos (2.4 g, 4.46 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (2.0 g, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 실온에서 20분 동안 교반하면서 DCM 50 mL, 2M HCl 50ml를 첨가하고, 수성층을 DCM(20 mL x 2)으로 세척하고. 수성층의 pH를 5% w/v 수성 NaOH로 9로 조정하고, 수성층을 DCM(50 mLХ6)으로 추출하고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시킨 후, 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 표제 화합물을 백색 고형분으로 수득하였다. (2.6 g, 56.8 %)
단계 6 : 6-클로로-4-((3-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)아미노)-N-(메틸-d 3 )피리다진-3-카르복사미드
N2 하에 THF(50 mL) 중 4,6-디클로로-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드 (3.97 g, 19.0 mmol) 및 3-메톡시-4-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민 (3.00 g, 14.6 mmol)의 용액에 LiHMDS(1 M, 43.80 mL, 43.80 mmol)를 0℃에서 첨가하여 미온 발열을 야기하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl (수성)를 첨가하여 급냉시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mLХ3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형분(2.70 g, 48.9%)으로 수득하였다.
단계 7：6-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[[3-메톡시-4-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-피리딜]아미노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (30mL) 중 6-클로로-4-((3-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복사미드 (3.6g, 9.5 mmol) 및 1-이소프로필이미다졸리딘-2-온 (2.4g, 19 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (6.2g, 19 mmol), Pd2(dba)3 (2.6 g, 2.9 mmol), 및 잔트포스 (3.3 g, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)를 수행하여 원하는 생성물 T241을 황색 고형분으로서 수득하였다(0.55 g, 12%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.20 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 1.23 (d, 6H). LM-MS:　m/z =470.3 [M+H]+
예 148:
Figure pct00234
단계 1: 예 148b
DCM(15 mL) 중 예 148a (1.0 g, 5.21 mmol, 1.0당량)의 용액에 CD3NH2.HCl (438 mg, 6.25 mmol, 1.2당량), DIEA (3.36 g, 26.04 mmol, 5.0당량) 및 HATU(2.37 g, 6.25 mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, PE/EtOAc(1/1)로 용리시켜 생성물 예 148b (670 mg, 61.8% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 208.2.
단계 2: 예 148d
건조 THF(5 mL) 중 예 148b (200 mg, 0.96 mmol, 1.0당량) 및 예 148c (196 mg, 0.96 mmol, 1.0당량)의 용액에 LiHMDS(1.92 mL, THF 중 1 M, 1.92 mmol, 2.0당량)를 -15℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM/MeOH(20/1)로 용리시켜 생성물 예 148d (212 mg, 58.7% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 376.3
단계 3: 예 148
디옥산(3 mL) 중 예 148d (100 mg, 0.27 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (260 mg, 0.80 mmol, 3.0당량)，예 148e (102 mg, 0.80 mmol, 3.0당량) 및 제3 Brettphos 촉매(48 mg, 0.05 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 148 (26.1 mg, 21.0% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 468.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 1.21 (s, 6H).
예 149:
Figure pct00235
단계 1: 예 149c
1,4-디옥산 (5 mL) 중 예 149a (200 mg, 0.90 mmol), 예 149b (95 mg, 0.91 mmol), 예 149c (26 mg, 0.18 mmol), CuI (18 mg, 0.09 mmol) 및 K3PO4 (380 mg, 1.82 mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH3CN (5 mL)으로 희석하고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물 예 149d (210 mg, 양자)를 흑색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (br, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
단계 2: 예 149
1,4-디옥산 (5 mL) 중 예 149d (210 mg, 0.90 mmol) 및 예 149e (200 mg, 0.52 mmol,)의 용액에 Pd2(dba)3 (48 mg, 0.05 mmol), 잔트포스 (60 mg, 0.10 mmol) 및 Cs2CO3 (340 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 149 (11.5 mg, 4.1% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 541.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 10.08(s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 4H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.96 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 - 3.70 (m, 5H), 2.95 (br, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 4H).
예 150:
Figure pct00236
단계 1: 예 150c
디옥산(4 mL) 중 예 150a (240 mg, 2.0 mmol)의 용액에 예 150b (411 mg, 3.0 mmol) TEA(606 mg, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르/EtOAc = 1/1(5 mL)로 분말화하였다. 고형분을 여과하고 건조시켜 예 150c (120 mg, 47.5% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 127.1
단계 2: 예 150
디옥산(3 mL) 중 예 150d (100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 예 150c (50 mg, 0.4 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 잔트포스 (16 mg, 0.027 mmol) 및 Cs2CO3 (176 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 120℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 예 150 (47 mg, 37.3% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 467.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.94 (s, 1H), 8.14-8.02 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s,1H), 7.14 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 0.69 (br, 4H).
예 151:
Figure pct00237
단계 1: 예 151c
1,4-디옥산 (35 mL) 중 예 151a (200 mg, 1.1 mmol)의 용액을 예 151b (274 mg, 2.0 mmol) 및 TEA(300 mg, 3.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 DCM(5 mL)에 현탁시키고 초음파 처리하였다. 생성된 고형분을 여과를 통해 수집하고, 건조시켜 원하는 미정제 생성물 예 151c (300 mg, 미정제, 190.7% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 예 151
디옥산(5 mL) 중 예 151d (94 mg, 0.25 mmol) 및 예 151c (150 mg 미정제, 1.0 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (91 mg, 0.1 mmol), 잔트포스 (59 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (652 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 151 (3.7 mg, 0.7% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 484.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.12 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 21.4, 10.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
예 152:
Figure pct00238
DMA(2.5 mL) 중 예 152a (100 mg, 0.26 mmol,) 및 예 152b (45 mg,0.41 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (340 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 152 (10.0 mg, 8.4% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 457.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.93 (s,3H), 3.69 (s,3H), 2.96 (s, 1H), 2.37 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.06 (s, 2H), 0.99 (s, 2H).
예 153:
Figure pct00239
DMA(2.5 mL) 중 예 153a (100 mg, 0.26 mmol,) 및 예 153b (45 mg, 0.41 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (340 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 153 (20.0 mg, 17.1% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 457.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.08 (s,2H), 1.02 (s,2H).
예 154:
Figure pct00240
DMA(2.5 mL) 중 예 154a (100 mg, 0.26 mmol,) 및 예 154b (45 mg, 0.39 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (340 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 154 (40.0 mg, 34.2% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 457.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65-7.57 (m,3H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.07 (s, 2H), 1.01 (s 2H).
예 155:
Figure pct00241
단계 1: 예 155c
DMF(10 mL) 중 예 155a (120 mg, 0.585 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaH(234 mg, 미네랄 오일 중 60%, 5.85 mmol, 10.0당량)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. DMF 중 예 155b (188.8 mg, 0.878 mmol, 1.5당량) 후, 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL*3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM/MeOH(20/1)로 용리시켜 생성물 예 155c (24 mg, 11% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =385.1.
단계 2: 예 155
디옥산(2 mL) 중 예 155c (18 mg, 0.047 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (30.1 mg, 0.094 mmol, 2.0당량), 예 155d (10.2 mg, 0.094 mmol, 2.0당량), BINAP (5.8 mg, 0.009 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (4.9 mg, 0.005 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 155 (8.6 mg, 41% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =458.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 4H).
예 156:
Figure pct00242
단계 1: 예 156b
DMF(100 mL) 중 예 156a (5.0 g, 22.73 mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3 (9.41 g, 68.18 mmol, 3.0당량) 및 CD3I (6.60 g, 45.45 mmol, 2.0당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1/1)로 용리시켜 생성물 예 156b (1.58 g, 29.3% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 238.2.
단계 2: 예 156c
MeOH(10 mL) 중 예 156b (500 mg, 2.11 mmol, 1.0당량)의 용액에 Pd/C(200 mg)를 N2 보호 하에 나누어서 첨가하고, 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하고, 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고형분을 여과하고, 여과물을 농축시켜 생성물 예 156c (425 mg, 미정제, 97.3% 수율)를 회색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 208.2.
단계 3: 예 156e
건조 THF(15 mL) 중 예 156c (425 mg, 2.05 mmol, 1.0당량) 및 예 156d (429 mg, 2.05 mmol, 1.0당량)의 용액에 LiHMDS(4.11 mL, THF 중 1 M, 4.11 mmol, 2.0당량)를 -15℃에서 적가하였다. 반응 용액을 -15℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1/2)로 용리시켜 생성물 예 156e (170 mg, 27.8% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 380.3.
단계 4: 예 156
디옥산(3 mL) 중 예 156e (100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 156f (102 mg, 0.79 mmol, 3.0당량), Cs2CO3 (257 mg, 0.79 mmol, 3.0당량), BINAP (66 mg, 0.11 mmol, 0.4당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (54 mg, 0.05 mmol, 0.2당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 156 (18.0 mg, 28.2% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 472.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).
예 157:
Figure pct00243
단계 1: 예 157c
1,4-디옥산 (3 mL) 중 예 157a (200 mg, 1.4 mmol)의 용액을 예 157b (374 mg, 2.8 mmol) 및 TEA(420 mg, 4.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 DCM(5 mL)에 현탁시키고 초음파 처리하였다. 생성된 고형분을 여과를 통해 수집하고, 건조시켜 원하는 생성물 예 157c (130 mg, 62% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 151.0
단계 2: 예 157
디옥산(5 mL) 중 예 157d (157 mg, 0.42 mmol) 및 예 157c (300 mg, 2.1 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (91 mg, 0.1 mmol), 잔트포스 (59 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (325.8 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 157 (14.8 mg, 7.2% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 491.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16-6.44 (t, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (s, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.06 (s, 1H).
예 158:
Figure pct00244
단계 1: 예 158c
디옥산(5 mL) 중 예 158a (200 mg, 2.29 mmol)의 용액에 예 158b (400 mg, 2.91 mmol), 및 TEA(795 mg, 7.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시켰다. 용액을 농축시켜 미정제 예 158c (170 mg, 57.2% 수율)를 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 예 158
DMA(2.5 mL) 중 예 158d (100 mg, 0.26 mmol) 및 예 158c (120 mg, 0.92 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (340 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 158 (14.0 mg, 13.1% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 471.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 3H).
예 159:
Figure pct00245
단계 1: 예 159c
디옥산(15 mL) 중 예 159a (1.0 g, 4.2 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (2.7g, 8.4 mmol, 2.0당량), 예 159b (861.8 mg, 5.04 mmol, 1.2당량), BINAP (523.3 mg, 0.84 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (434.7 mg, 0.42 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 159c (1.0 g, 67% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 369.3.
단계 2: 예 159e
THF(10 mL) 중 예 159c (1.0 g, 2.7 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 159d (40.5 mL, THF 중 1.0 M, 40.5 mmol, 15.0당량)를 N2 보호 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (70 mL)에 붓고, EtOAc (100 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 159e (640 mg, 68% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 350.2.
단계 3: 예 159
디옥산(5 mL) 중 예 159e (300 mg, 0.86 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (560 mg, 1.72 mmol, 2.0당량), 예 159f (176 mg, 1.0 mmol, 1.2당량), BINAP (107.2 mg, 0.172 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (89 mg, 0.086 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 270 mg의 미정제 생성물(90% 순도)을 수득하고, 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 추가로 정제하여 생성물 예 159 (120 mg, 32% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 486.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1,2.1Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.01-2.86 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.14 - 0.97 (m, 4H).
예 160:
Figure pct00246
단계 1: 2-클로로-3-메톡시-4-[1-(삼중수소메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘
DMF(50 mL) 중 2-클로로-3-메톡시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (10.00 g, 47.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨(13.1 g, 95.0 mmol)을 처리하였다. DMF(5 mL) 중 삼중수소아이오도메탄(8.26 g, 57.0 mmol)의 용액을 주사기에 의해 2분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 용액을 EtOAc(3Х50 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 물(50 mL)로 세척한 다음, 염수(50 mL)를 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형분(8.0 g, 74%)으로 수득하였다.
단계 2: 3-메톡시-4-[1-(삼중수소메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (100 mL) 중 2-클로로-3-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일) 피리딘 (8.0 g, 35.1 mmol), 디페닐메타니민(7.64 g, 42.2 mmol), 나트륨 삼차-부톡시드 (6.75 g, 70.3 mmol) 및 DPEphos(1.88 g, 3.51 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (3.22 g, 3.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응이 완료되고, 여과되고, 여과물을 진공에서 제거하고, 실온에서 20분 동안 DCM 50 mL, 2N HCl 50 mL를 첨가하고, 수성층을 DCM(20 mLХ2)으로 세척하고, 수성층의 pH를 5% w/v 수성 NaOH로 9로 조정하고, 수성층을 DCM(50 mLХ6)으로 추출하고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4)로 여과하고 농축시키고, 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)를 하여, 표제 화합물을 백색 고형분(3.2 g, 43.7 %)으로 수득하였다
단계 3: 6-클로로-4-[[3-메톡시-4-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-피리딜]아미노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
N2 하에 THF(50 mL) 중 4,6-디클로로-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드 (4.18 g, 20.0 mmol) 및 3-메톡시-4-[1-(삼중수소메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-아민 (3.20 g, 15.4mmol)의 용액에 0℃에서 LiHMDS (1 M, 46.2 mL, 46.2 mmol)를 첨가하여 미온 발열을 야기하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl (수성)를 첨가하여 급냉시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mLХ3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형분(2.70g, 46.1%)으로 수득하였다.
단계 4：6-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-4-[[3-메톡시-4-[1-(삼중수소메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-피리딜]아미노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (30 mL) 중 6-클로로-4-[[3-메톡시-4-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-피리딜]아미노]-N-(삼중수소메틸)피리다진-3-카르복사미드 (2.8 g, 7.4 mmol) 및 1-이소프로필이미다졸리딘-2-온 (1.9 g, 15 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (4.8 g, 15 mmol), Pd2(dba)3 (2.0 g, 2.2 mmol), 및 잔트포스 (2.6 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/50, 이어서 DCM/MeOH = 97/3)를 수행하여 원하는 생성물 T 311을 황색 고형분으로서 수득하였다(0.58 g, 17%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.20 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 1.23 (d, 6H). LM-MS:　m/z =473.3[M+H]+
예 161:
Figure pct00247
단계 1: 예 161b
디옥산(10 mL) 중 예 161a (383 mg, 1.0 mmol,)의 용액에 NH2Boc (176 mg, 1.5 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0.1 mmol), 잔트포스 (60 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (652 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM/MeOH(10/1)로 용리시켜 생성물 예 161b (401 mg, 86.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 465.2.
단계 2: 예 161c
HCl/EtOAc(2 mL) 중 예 169b (401 mg,0.86 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 예 161
피리딘(3 mL) 중 예 161c (40 mg, 0.1 mmol) 및 예 161d (10.4 mg, 0.1 mmol)의 용액에 POCl3 (77 mg, 0.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 물(5 mL)을 적가하고, 혼합물을 DCM(6 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 예 161 (12.1 mg, 26.9% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 451.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.58 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 1.21 (s, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 4H).
예 162:
Figure pct00248
단계 1: 예 162c
1,4-디옥산 (35 mL) 중 예 162a (800 mg, 17.34 mmol)의 용액을 예 162b (1.0 g, 7.34 mmol) 및 Na2CO3 (1.2 g, 11.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 DCM(5 mL)에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 생성된 고형분을 여과를 통해 수집하고, 건조시켜 원하는 생성물 예 162c (300 mg, 35.3% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 예 162
디옥산(3 mL) 중 예 162d (58 mg, 0.5 mmol) 및 예 162c (94 mg, 0.25 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (163 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 162 (2.7 mg, 수율 11.8%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 457.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 5H).
예 163:
Figure pct00249
단계 1: 예 163c
THF(100 mL) 중 예 163a (7.5 g, 43.0 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 163b (21.4 mL, THF 중 3.0 M, 64.2 mmol, 1.5당량)를 -20℃에서 N2 보호 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (80 mL)로 급냉시키고 EtOAc (150 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 생성물 예 163c (4.0 g, 45.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 206.1.
단계 2: 예 163d
DCM(100 mL) 중 예 163c (3.8 g,18.0 mmol, 1.0당량)의 용액에 MnO2 (40.1 g, 450 mmol, 25.0당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc= 10/1)로 정제하여 생성물 예 163d (2.5 g, 66.5% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 204.1.
단계 3: 예 163f
디옥산(2.0 mL) 중 예 163d (100 mg, 0.49 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (320 mg, 0.98 mmol, 2.0당량), 예 163e (41.9 mg, 0.49 mmol, 1.0당량), BINAP (61.3 mg, 0.098 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (50.9 mg, 0.049 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 생성물 예 163f (60 mg, 48.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 253.2.
단계 4: 예 163i
MeOH(400 mL) 중 예 163g (28.0 g, 243.4 mmol, 1.0당량)의 용액에 0℃ (얼음-물 수조)에서 예 163h (16.0 g, 267.7 mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시킨 다음, THF(80 mL*4)로 교환하여 MeOH 잔류물을 제거하였다. 증발에 의한 용매의 제거 후, 예 163i (15.0 g, 83.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 예 163k
건조 THF(400 mL) 중 예 163j (40.0 g, 279.7 mmol, 1.0당량)의 용액에 LDA(181.8 mL, THF 중 2 M, 363.6 mmol, 1.3당량)를 -70℃에서 적가하고, 이를 첨가 후 동일한 온도에서 추가로 40분 동안 교반하였다. THF(100 mL) 중 I2 (92.3 g, 363.6 mmol, 1.3당량)를 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 급냉시키고, EtOAc (200 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc= 80/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 163k (20.0 g, 26.6% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 270.1.
단계 6: 예 163l
NMP(50 mL) 중 예 163k (15.0 g, 55.6 mmol, 1.0당량)의 용액에 CuCN(9.9 g, 111.2 mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 염수(50 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 50/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 163l (7.5g, 80.1% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 169.2.
단계 7: 예 163m
THF(150 mL) 중 예 163l (5.0 g, 29.8 mmol, 1.0당량) 및 예 163i (4.4 g, 59.6 mmol, 2.0당량)의 용액에 t-BuOK (7.3 g, 65.6 mmol, 2.2당량)을 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온까지 가온시키고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 생성물 예 163m (2.6 g, 42.7% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 225.2.
단계 8: 예 163o
디옥산(20 mL) 중 예 163m (1.1 g, 4.9 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (3.26 g, 9.8 mmol, 2.0당량), 예 163n (1.37 g, 5.39 mmol, 1.1당량), BINAP (623 mg, 0.98 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (517 mg, 0.49 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 163o (1.4 g, 89.3% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 326.3.
단계 9: 예 163p
TFA(20 mL) 중 예 163o (1.4 g, 4.29 mmol, 1.0당량)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(20 mL)에 용해시키고 NaHCO3 (910 mg, 8.58 mmol, 2.0당량)으로 염기화하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 163p (750 mg, 84.9% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. [M+1]+ = 206.2.
단계 10: 예 163
디옥산(2 mL) 중 예 163f (22 mg, 0.11 mmol, 1.0당량) 및 예 163p (30 mg, 0.12 mmol, 0.9당량)의 용액에 Cs2CO3 (77.3 mg, 0.22 mmol, 2.0당량), Pd2(dba)3.CHCl3 (12.3 mg, 0.011 mmol, 0.1당량) 및 BINAP (15.0 mg, 0.022 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 163 (13.8 mg, 27.6% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 422.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 -0.82 (m, 4H).
예 164:
Figure pct00250
단계 1: 2-메틸아제티딘-1-카르복사미드
1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 (120 mg, 1.12 mmol), 페닐 카르바메이트(184 mg, 1.34 mmol)의 용액에 NEt3 (0.5 mL, 3.36 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 DCM(5 mL)에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 생성된 고형분을 여과를 통해 수집하고, 건조시켜 원하는 생성물(150 mg, 89%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =115.1[M+H]+
단계 2: 4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(2-메틸아제티딘-1-카르복사미도)피리다진-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복사미드 (244.7 mg, 0.65 mmol) 및 2-메틸아제티딘-1-카르복사미드 (150 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (60 mg, 0.065 mmol), 잔트포스 (75 mg, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3 (635 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 질소로 3회 탈기하고, 4시간 동안 120℃에서 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 라세미 생성물(125 mg, 수율 42%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =455.3[M+H]+
라세미 화합물을 SFC에 의해 분리하고, 거울상 이성질체 A(49.5 mg, R.T.: 3.008 분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.53 - 2.36 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.50 (d, 3H). ee% = 100% ；LM-MS:　m/z =455.3[M+H]+
거울상 이성질체 B (49.9 mg, R.T.: 4.240분)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.57 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 1H), 1.50 (d, 3H). ee% = 100%；LM-MS:　m/z = 455.3 [M+H]+
예 165:
Figure pct00251
단계 1: 예 165c
디옥산(5 mL) 중 예 165a (270 mg, 3.1 mmol)의 용액에 예 165b (500 mg, 3.64 mmol), 및 TEA(795 mg, 7.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시켰다. 용액을 농축시켜 미정제 예 165c (200 mg, 49.6% 수율)를 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 예 165
DMA(2.5 mL) 중 예 165d (100 mg, 0.26 mmol) 및 예 165c (120 mg, 0.92 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 Cs2CO3 (340 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 165 (46.0 mg, 37.6% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 471.50. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (br, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
예 166:
Figure pct00252
단계 1: 예 166c
디옥산(20 mL) 중 예 166a (2.0 g, 8.0 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (5.2 g, 16 mmol, 2.0당량), 예 166b (1.36 g, 16 mmol, 2.0당량), BINAP (997 mg, 1.6 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (800 mg, 0.8 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 생성물 예 166c (1.9 g, 86% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 284.2.
단계 2: 예 166e
THF(20 mL) 중 예 166c (1.9 g, 7.0 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 166d (210 mL, THF 중 1.0 M, 210 mmol, 30.0당량)를 N2 보호 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)에 붓고, EtOAc (150 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 생성물 예 166e (850 mg, 47% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 265.2.
단계 3: 예 166
디옥산(10 mL) 중 예 166e (650 mg, 2.33 mmol, 1.2당량)의 용액에 Cs2CO3 (1.3 g, 3.88 mmol, 2.0당량), 예 166f (400 mg, 1.94 mmol, 1.0당량), BINAP (241.7 mg, 0.388 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (200.8 mg, 0.194 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 580 mg 미정제 생성물(90% 순도)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분취-C18, 5 μM XBridge 컬럼, 19 Х 150 mm, Waters; 7분에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 55% MeCN으로의 구배 용리, 이때 수성 상은 10 mM NH4HCO3 + 0.5% 암모니아 함유)로 추가로 정제하여 생성물 예 166 (401.4 mg, 48% 수율)을 백색 고형분으로 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 434.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H),1.19 - 1.03 (m, 4H), 0.92 - 0.80 (m, 4H).
예 169:
Figure pct00253
단계 1: 예 169c
디옥산(3 mL) 중 예 169a (123 mg, 1.0 mmol) 및 예 169b (206 mg,1.5 mmol)의 용액에 Na2CO3 (212 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형분을 DCM으로 세척하고, 합쳐진 여과물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 예 169d
예 169c의 용액에 이미다졸(350 mg, 5.0 mmol)을 나누어서 첨가하고, 이어서 TBSCl(300 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, (DCM/MeOH = 30/1)로 용리시켜 생성물 예 169d (60 mg, 24.5% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 예 169f
디옥산(5 mL) 중 예 169d (60 mg, 0.26 mmol)의 용액에 예 169e (100 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0.027 mmol), 잔트포스 (16 mg, 0.027 mmol) 및 Cs2CO3 (130 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 110℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 예 169f (190 mg, 양자)를 수득하였다.
단계 4: 예 169
DCM(4 mL) 중 예 169f (130 mg, 미정제, 0.22 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC (분취-C18, 5 μM XBridge 컬럼, 19 Х 150 mm, Waters; 7분에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 55% MeCN으로의 구배 용리, 이때 수성상은 10 mM NH4HCO3+ 0.5% 암모니아 함유)로 정제하여 예 169 (2 mg, 2단계에 걸쳐 1.9% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 471.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.94 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.14 (br, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 5H), 2.83 (br, 1H), 1.25 (s, 1H).
예 171:
Figure pct00254
단계 1: 예 171c
예 171b (50 mL) 중 예 171a (5.0 g, 26.3 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaH (3.15 g, 미네랄 오일 중 60%, 78.9 mmol, 3.0당량)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 2 N 수성 HCl(15 mL)로 급냉시키고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 171c (4.1 g, 64.0% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 244.2.
단계 2: 예 171d
DMF(50 mL) 중 예 171c (4.1 g, 16.80 mmol, 1.0당량) 및 K2CO3 (2.55 g, 18.48 mmol, 1.1당량)의 용액에 CD3I (2.68 g, 18.48 mmol, 1.1당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 염수(50 mL*3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 171d (2.83 g, 64.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 261.1.
단계 3: 예 171e
AcOH(20 mL) 중 예 171d (2.83 g, 10.84 mmol, 1.0당량)의 용액에 농축 HCl(40 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 171e (1.12 g, 54.7% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 189.2.
단계 4: 예 171f
CH3CN (15 mL) 중 예 171e (1.12 g, 5.94 mmol, 1.0당량)의 용액에 POCl3 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 EtOAc(5 mL)로 희석시켰다. EtOAc(20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)의 혼합 용액에 용액을 첨가하였다. 분리 후, 수성층을 EtOAc(20 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 8/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 171f (1.05 g, 85.4% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 207.1.
단계 5: 예 171h
디옥산(4 mL) 중 예 171f (100 mg, 0.48 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 171g (37 mg, 0.43 mmol, 0.9당량), Cs2CO3 (315 mg, 0.97 mmol, 2.0당량), BINAP (30 mg, 0.048 mmol, 0.1당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (50 mg, 0.048 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 171h (40.0 mg, 32.4% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 256.3.
단계 6: 예 171
디옥산(3 mL) 중 예 171h (40 mg, 0.16 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 171i (29 mg, 0.14 mol, 0.9당량), Cs2CO3 (102 mg, 0.31mmol, 2.0당량), BINAP (10 mg, 0.016 mmol, 0.1당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (16 mg, 0.016 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 171 (8.2 mg, 12.3% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 424.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
예 172:
Figure pct00255
단계 1: 예 172c
디옥산(5 mL) 중 예 172a (150 mg, 0.72 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 172b (88 mg, 0.58 mmol, 0.8당량), Cs2CO3 (472 mg, 1.45 mmol, 2.0당량), BINAP (45 mg, 0.072 mmol, 0.1당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (75 mg, 0.072 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 172c (62 mg, 26.5% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 323.3.
단계 2: 예 172
디옥산(5 mL) 중 예 172c (62 mg, 0.19 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 172d (33 mg, 0.19mol, 1.0당량), Cs2CO3 (126 mg, 0.39mmol, 2.0당량), BINAP (24 mg, 0.039 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (20 mg, 0.019 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 172 (16.1 mg, 18.3% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 459.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 1.45 (s, 6H).
예 173:
Figure pct00256
단계 1: 예 173b
NaOH 수용액(11.1 mL, 1M, 11.1 mmol, 3.0당량) 중 예 173a (1.0 g, 3.7 mmol, 1.0당량)의 용액에 DCM (11.1 mL) 중 (Boc)2O (1.29 g, 5.92 mmol, 1.6당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 2개의 상을 분리하였다. 유기층을 물(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1/1)로 용리시켜 생성물 예 173b (505 mg, 74% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 184.2.
단계 2: 예 173
디옥산(5 mL) 중 예 173c (150 mg, 0.39 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (254.3 mg, 0.78 mmol, 2.0당량), 예 173b (143.5 mg, 0.78 mmol, 2.0당량), BINAP (48.6 mg, 0.078 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (40.4mg, 0.039 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 미정제 생성물 42 mg (90% 순도)을 수득하고, 이를 분취-HPLC(분취-C18, 5 μM XBridge 컬럼, 19 Х 150 mm, Waters; 7분에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 55% MeCN으로의 구배 용리, 이때 수성상은 10 mM NH4HCO3 + 0.5% 암모니아 함유)로 정제하여, 예 173 (14.2 mg, 8% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 431.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.48 (br, 1H), 10.97 (s, 1H), 10.22 (br, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.01 (br, 1H),6.74 (br, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.97-2.81 (m, 1H), 1.18 - 0.93 (m, 4H).
예 174:
Figure pct00257
단계 1: 예 174c
디옥산(20 mL) 중 예 174a (500 mg, 2.45 mmol)의 용액에 예 174b (417 mg, 2.45 mmol), K2CO3 (676 mg, 4.9 mmol), BINAP (304 mg, 0.49 mmol) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (252 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 생성물 예 174c (170 mg, 20.5% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 338.2.
단계 2: 예 174
디옥산(5 mL) 중 예 174c (170 mg,0.5 mmol)의 혼합물에 예 174d (86 mg, 0.5 mmol), Cs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol), BINAP (125 mg, 0.1 mmol) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (51 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취-TLC(DCM/EtOAc = 1/2)로 정제하여 생성물 예 174 (66.6 mg, 28.0% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 474.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.00 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (dd, J= 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 10.8, 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
예 175:
Figure pct00258
단계 1: 예 175c
디옥산(10 mL) 중 예 175a (500 mg, 2.46 mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3 (680 mg, 4.93 mmol, 2.0당량), 예 175b (293 mg, 2.46 mmol, 1.0당량), 잔트포스 (285 mg, 0.493 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (255 mg, 0.246 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, (DCM/MeOH = 30/1)로 용리시켜 생성물 예 175c (380 mg, 53.8% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + =287.1.
단계 2: 예 175
디옥산(6 mL) 중 예 175c (300 mg, 1.05 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (683.9 mg, 2.10 mmol, 2.0당량), 예 175d (193.5 mg, 0.94 mmol, 0.9당량), BINAP (130.7 mg, 0.21 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (108.5 mg, 0.105 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, (DCM/MeOH = 20/1)로 용리시켜 생성물 160 (미정제, 80% 순도)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분취-C18, 5 μM XBridge 컬럼, 19 Х 150 mm, Waters; 7분에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 55% MeCN으로의 구배 용리, 이때 수성상은 10 mM NH4HCO3+ 0.5% 암모니아 함유)로 정제하여, 생성물 예 175 (58.3 mg, 12.2% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 456.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
예 176:
Figure pct00259
단계 1: 예 176c
디옥산(10 mL) 중 예 176a (500 mg, 2.46 mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3 (680 mg, 4.93 mmol, 2.0당량), 예 176b (293 mg, 2.46mmol, 1.0당량), 잔트포스 (285 mg, 0.493 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (255 mg, 0.246 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, (DCM/MeOH = 30/1)로 용리시켜 생성물 예 176c (310 mg, 44% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =287.1.
단계 2: 예 176
디옥산(6 mL) 중 예 176c (310 mg, 1.084 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (683.9 mg, 2.168 mmol, 2.0당량), 예 176d (167.8 mg, 0.975 mmol, 0.9당량), BINAP (130.7 mg, 0.217 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (112.2 mg, 0.108 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, (DCM/MeOH = 15/1)로 용리시켜 미정제 생성물 120 mg (80% 순도)을 수득하고, 분취-HPLC로 추가로 정제하여 생성물 예 176 (61.1 mg, 13% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =423.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
예 177:
Figure pct00260
디옥산(10 mL) 중 예 177a (371 mg, 1.0 mmol) 및 예 177b (119 mg,1.0 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.1 mmol), 잔트포스 (59.5 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (489 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 177 (154.2 mg, 33.9% 수율)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 455.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.27 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 17.3, 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
예 178:
Figure pct00261
디옥산(10 mL) 중 예 178a (371 mg, 1.0 mmol) 및 예 178b (111 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.1 mmol), 잔트포스 (59.5 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (489 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 178 (8.4 mg, 1.9% 수율)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 447.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.12 - 1.08 (m, 3H).
예 179:
Figure pct00262
단계 1: 예 179c
디옥산(10 mL) 중 예 179a (650 mg, 3.19 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaHCO3 (548.7 mg, 6.38 mmol, 2.0당량), 예 179b (354.1 mg, 0.319 mmol, 1.0당량), BINAP (398.7 mg, 0.638 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (331.2 mg, 0.319 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 생성물 예 179c (250 mg, 28% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =279.2.
단계 2: 예 179
디옥산(5 mL) 중 예 179c (250 mg, 0.899 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (586 mg, 1.80 mmol, 2.0당량), 예 179d (139 mg, 0.809 mmol, 0.9당량), BINAP (112 mg, 0.180 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (90 mg, 0.087 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM/MeOH(20/1)로 용리하여 미정제 생성물 140 mg (90% 순도)을 수득하고, 분취-HPLC로 추가로 정제하여 생성물 예 179 (84.6 mg, 23% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =415.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
예 180:
Figure pct00263
단계 1: 예 180c
디옥산(20 mL) 중 예 180a (1.0 g, 4.9 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaHCO3 (842.8 mg, 9.8 mmol, 2.0당량), 예 180b (543.9 mg, 4.9 mmol, 1.0당량), BINAP (610.5 mg, 0.98 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (507.2 mg, 0.49 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 생성물 예 180c (380 mg, 28% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 279.2.
단계 2: 예 180
디옥산(5 mL) 중 예 180c (340 mg, 1.22 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (795.4 mg, 2.44 mmol, 2.0당량), 예 180d (226.6 mg, 0.32 mmol, 1.1당량), BINAP (152.0 mg, 0.24 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (126.3 mg, 0.12 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고(220 mg), 분취-HPLC (분취-C18, 5 μM XBridge 컬럼, 19 Х 150 mm, Waters; 7분에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 55% MeCN으로의 구배 용리, 이때 수성상은 10 mM NH4HCO3 + 0.5% 암모니아 함유)로 정제하여, 생성물 예 180 (61.9 mg, 11% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 448.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
예 181:
Figure pct00264
단계 1: 예 181c
디옥산(15 mL) 중 예 181a (1 g, 10.0 mmol)의 용액에 예 181b (2 g, 14.6 mmol), 및 TEA (2 g, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시켰다. 용액을 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 생성물 예 181c (1 g, 69.8% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 예 181
DMA(2.5 mL) 중 예 181d (100 mg, 0.26 mmol) 및 예 181c (38.3 mg, 0.26 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), 잔트포스 (15.6 mg, 0.026 mmol) 및 Cs2CO3 (172 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 181 (24.3 mg, 18.9% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 484.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.33 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H).
예 182:
Figure pct00265
단계 1: 예 182c
디옥산(5 mL) 중 예 182a (400 mg, 2.65 mmol)의 용액에 예 182b (365 mg, 2.56 mmol), 및 TEA(795 mg, 7.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 예 182d
디옥산 중 예 182c의 용액에 Boc2O (687 mg, 3.18 mmol)를 첨가하고, 이어서 Na2CO3 (5 mL의 H2O 중 687 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM/MeOH(10/1)로 용리시켜 생성물 예 182d (170 mg, 27.8% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 예 182f
디옥산(5 mL) 중 예 182e (75 mg, 0.2 mmol,)의 용액에 예 182d (46 mg, 0.2 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol), 잔트포스 (13 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3 (130 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 예 182f (200 mg, 양자)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 예 182
DCM(5 mL) 중 예 182f (200 mg, 미정제 0.2 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 예 182(15.7 mg, 9.5% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 477.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.15 - 0.99 (m, 4H).
예 183:
Figure pct00266
단계 1: 예 183c
디옥산(5 mL) 중 예 183a (61 mg, 0.27 mmol)의 용액에 예 183b (100 mg, 0.27 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0.027 mmol), 잔트포스 (16 mg, 0.027 mmol) 및 Cs2CO3 (173 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 110℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 예 183c (170 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 예 183
DCM(5 mL) 중 예 183c (170 mg, 미정제 0.27 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축시키고, 분취-HPLC로 정제하여 예 183 (14.6 mg, 10.4% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 470.2. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.48 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
예 184:
Figure pct00267
디옥산(2 mL) 중 예 184a (50 mg, 0.15 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 184b (25 mg, 0.15 mmol, 1.0당량), Cs2CO3 (96 mg, 0.29 mmol, 2.0당량), BINAP (18 mg, 0.029 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (15 mg, 0.015 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 184 (23.5 mg, 33.6% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 477.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).
예 185:
Figure pct00268
디옥산(2 mL) 중 예 185a (50 mg, 0.15 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 185b (30 mg, 0.15 mmol, 1.0당량), Cs2CO3 (96 mg, 0.29 mmol, 2.0당량), BINAP (18 mg, 0.029 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (15 mg, 0.015 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 185 (35.0 mg, 46.8% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 510.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).
예 188:
Figure pct00269
디옥산(10 mL) 중 예 188a (100 mg, 0.27 mmol) 및 예 188b (30 mg, 0.27mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (24.6 mg, 0.027 mmol), 잔트포스 (16 mg, 0.027 mmol) 및 Cs2CO3 (131 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 원하는 생성물 예 188 (27.5 mg, 22.4% 수율)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 445.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
예 189:
Figure pct00270
디옥산(100 mL) 중 예 189b (869 mg, 3.45 mmol, 1.1당량)의 용액에 예 189a (650 mg, 3.14 mmol, 1.0당량), Cs2CO3 (2.04 g, 6.27 mmol, 2.0당량), BINAP (391 mg, 0.63 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (325 mg, 0.31 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM/MeOH(v/v = 25/1)로 용리시켜 원하는 생성물 예 189 (1.1 g, 미정제, 85% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하고, 추가로 역상 분취 MPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 예 189 (512.6 mg, 38.6% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 424.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
예 190:
Figure pct00271
단계 1: 예 190c
디옥산(3 mL) 중 예 190a (150 mg, 0.73 mmol, 1.0당량) 및 예 190b (79 mg, 0.73 mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3 (201 mg, 1.46 mmol, 2.0당량), Pd2(dba)3.CHCl3 (75 mg, 0.073 mmol, 0.1당량) 및 BINAP (15.0 mg, 0.15 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 190c (65 mg, 32.0% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =280.2.
단계 2: 예 190
디옥산(3 mL) 중 예 190c (60 mg, 0.22 mmol, 1.0당량) 및 예 190d (37 mg, 0.22 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (139.7 mg, 0.44 mmol, 2.0당량), Pd2(dba)3.CHCl3 (22.2 mg, 0.022 mmol, 0.1당량) 및 BINAP (25 mg, 0.044 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 190 (9.2 mg, 10.3% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 416.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
예 191:
Figure pct00272
단계 1: 예 191c
디옥산(10 mL) 중 예 191a (150 mg, 0.73 mmol, 1.0당량) 및 예 191b (89.5 mg, 0.73 mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3 (201 mg, 1.46 mmol, 2.0당량), Pd2(dba)3.CHCl3 (75.3 mg, 0.073 mmol, 0.1당량) 및 BINAP (90.6 mg, 0.15 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 191c (60 mg, 28.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 294.2.
단계 2: 예 191
디옥산(3 mL) 중 예 191c (60 mg, 0.22 mmol, 1.0당량) 및 예 191d (35 mg, 0.22 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (132 mg, 0.44 mmol, 2.0당량), Pd2(dba)3.CHCl3 (21 mg, 0.022 mmol, 0.1당량) 및 BINAP (25.4 mg, 0.044 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 191 (19.2 mg, 22.3% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =430.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
예 193:
Figure pct00273
디옥산 (25mL) 중 예 193a (750 mg, 2.93 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 193b (900 mg, 4.39 mmol, 1.5당량), Cs2CO3 (1.91 g, 5.86 mmol, 2.0당량), BINAP (365 mg, 0.59 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (303 mg, 0.29 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM/MeOH (v/v = 20/1)로 용리시켜 원하는 생성물 예 193 (411.8 mg, 33.1% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 425.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.13-2.01 (m, 1H), 0.91-0.79 (m, 4H).
예 195:
Figure pct00274
디옥산(20 mL) 중 예 195b (700 mg, 2.73 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (1.8 g, 5.46 mmol, 2.0당량), 예 195a (847.6 mg, 4.09 mmol, 1.5당량), BINAP (340.2 mg, 0.55 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (279.5 mg, 0.27 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 미정제 생성물 1.2 g을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분취-C18, 5 μM XBridge 컬럼, 19 x 150 mm, Waters; 7분에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 55% MeCN으로의 구배 용리, 이때 수성상은 10 mM NH4HCO3 + 0.5% 암모니아 함유)로 정제하여, 생성물 예 195 (401.9 mg, 35% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 427.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.08- 1.95 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 4H).
예 196:
Figure pct00275
단계 1: 예 196b
1MNaOH 수용액(2.25 mL, 2.25 mmol, 3.0당량) 중 예 196a (100 mg, 0.75 mmol, 1.0당량)의 용액에 DCM (5 mL) 중 (Boc)2O 261.6 mg, 1.2 mmol, 1.6당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 2개의 상을 분리하였다. 유기층을 물(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 196b (78 mg, 53% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 198.2.
단계 2: 예 196
DMA(2 mL) 중 예 196c (50 mg, 0.13 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (84.8 mg, 0.26 mmol, 2.0당량), 예 196b (51 mg, 0.26 mmol, 2.0당량), BINAP (16.2 mg, 0.03 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (13.5 mg, 0.01 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 생성물 예 196 (9.1 mg, 16% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + = 445.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10(br,1H), 10.98 (s, 1H), 10.03 (brs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 6.45 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.12-0.96 (m, 4H).
예 198:
Figure pct00276
단계 1: 예 198
디옥산(5 mL) 중 예 198a (200 mg, 0.97 mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3 (267.7 mg, 1.94 mmol, 2.0당량), 예 198b (115.4 mg, 0.97 mmol, 1.0당량) 및 잔트포스 (112.3 mg, 0.194 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (100.4 mg, 0.097 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 198c (120 mg, 43%수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS [M+1] + = 290.2
단계 2: 예 198
디옥산(3 mL) 중 예 198c (60 mg, 0.21 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (136.9 mg, 0.42 mmol, 2.0당량), 예 198d (65.2 mg, 0.32 mmol, 1.5 eq), BINAP (26.2 mg, 0.042 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (21.7 mg, 0.021mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 60 mg 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 분취-HPLC (분취-C18, 5 μM XBridge 컬럼, 19 Х 150 mm, Waters; 7분에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 55% MeCN으로의 구배 용리, 이때 수성상은 10 mM NH4HCO3 + 0.5% 암모니아 함유)로 정제하여, 생성물 예 198 (15.4 mg, 16% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1] + =461.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 -7.86 (m,1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 2H).
예 199:
Figure pct00277
디옥산(3 mL) 중 예 199a (60 mg, 0.204 mmol, 1.2당량)의 용액에 Cs2CO3 (110.8 mg, 0.34 mmol, 2.0당량), 예 199b (35 mg, 0.17 mmol, 1.0당량), BINAP (21.2 mg, 0.034 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (17.6 mg, 0.017 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 예 199 (19.3 mg, 24% 수율)에 황색 고형분을 수득하였다. LCMS [M+1]+ =462.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.48 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (s, 2H).
예 200:
Figure pct00278
단계 1: 예 200b
EtOH(20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 예 200a (3.2 g, 18.93 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaOH(908 mg, 22.72 mmol, 1.2당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1)로 정제하여 생성물 예 200b (1.2 g, 33.9% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 187.2.
단계 2: 예 200c
DMF-DMA (3.07 g, 25.8 mmol, 4.0당량) 중 예 200b (1.2 g, 6.45 mmol, 1.0당량)의 용액을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOH (5 mL) 및 EtOH(20 mL)에 용해시키고, N2H4.H2O (3.2 g, 물 중 80%, 51.6 mmol, 8.0당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 200c (600 mg, 44.4% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 211.2.
단계 3: 예 200d
DMF(10 mL) 중 예 200c (600 mg, 2.86 mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3 (789 mg, 5.72 mmol, 2.0당량) 및 CD3I (621 mg, 4.29 mmol, 1.5당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(v/v = 1/3)로 용리시켜 생성물 예 200d (550 mg, 84.8% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 228.2.
단계 4: 예 200f
디옥산(10 mL) 중 예 200d (550 mg, 2.42 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (1.57 g, 4.84 mmol, 2.0당량), 예 200e (399 mg, 2.9 mmol, 1.2당량), BINAP (302 mg, 0.48 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (251 mg, 0.24 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 200f (505 mg, 63.5% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 329.3.
단계 5: 예 200g
TFA(20 mL) 중 예 200f (505 mg, 1.54 mmol, 1.0당량)의 용액을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(20 mL)에 용해시키고 NaHCO3 (910 mg, 8.58 mmol, 2.0당량)으로 염기화하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 예 200g (180 mg, 56.3% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. [M+1]+ = 209.4.
단계 6: 예 200
디옥산(2 mL) 중 예 200g (40 mg, 0.19 mmol, 1.0당량) 및 예 200h (59.1 mg, 0.23 mmol, 1.2당량)의 용액에 Cs2CO3 (125 mg, 0.38 mmol, 2.0당량), Pd2(dba)3.CHCl3 (19.9 mg, 0.019 mmol, 0.1당량) 및 BINAP (23.9 mg, 0.038 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 200 (19.6 mg, 23.9% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 428.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.06-2.08 (m, 1H), 0.83-0.88 (m, 4H).
예 201:
Figure pct00279
단계 1: 예 201c
디옥산(25 mL) 중 예 201a (1.7 g, 8.21 mmol, 1.0당량) 및 예 201b (1.39 g, 8.21 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaHCO3 (1.38 g, 16.4 mmol, 2.0당량), Pd2(dba)3.CHCl3 (850 mg, 0.82 mmol, 0.1당량) 및 BINAP (15.0 mg, 1.64 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 201c (1.01 g, 36.2% 수율)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 341.3.
단계 2: 예 201
디옥산(2 mL) 중 예 201c (78.7 mg, 0.23 mmol, 1.2당량) 및 예 201d (40 mg, 0.19 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3 (125 mg, 0.38 mmol, 2.0당량), Pd2(dba)3.CHCl3 (19.9 mg, 0.019 mmol, 0.1당량) 및 BINAP(23.9 mg, 0.038 mmol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 원하는 생성물 예 201 (18.9 mg, 19.3% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =513.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.51(d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).
예 202:
Figure pct00280
디옥산(25 mL) 중 예 202b (750 mg, 2.20 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 202a (546 mg, 2.64 mmol, 1.2당량), Cs2CO3 (1.43 g, 4.40 mmol, 2.0당량), BINAP (274 mg, 0.44 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (228 mg, 0.22 mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고; 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM/MeOH(v/v = 20/1)로 용리시켜 원하는 생성물 예 202 (401.3 mg, 35.67% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 512.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
예 203:
Figure pct00281
단계 1: 예 203b
ACN(1000 mL) 중 예 203a (50.0 g, 0.446 mol, 1.0당량)의 용액에NBS (87.0 g, 0.491 mol, 1.1당량)를 0℃에서 N2 보호 하에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 생성물 예 203b (68.1 g, 80.3% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 191.2.
단계 2: 예 203c
THF(200 mL) 중 예 211b (10.0 g, 52.63 mmol, 1.0당량)의 용액에 n-BuLi (73.68 mL, 헥산 중 2.5 M, 184.21 mmol, 3.5당량)를 N2 하에 -78 ℃에서 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고; THF(30 mL) 중 아세톤-d 6 (16.84 g, 263.16 mmol, 5.0당량)의 용액을 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 급냉시키고, EtOAc(300 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (1/1)로 용리된 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 예 203c (5.9 g, 64.0% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 177.2.
단계 3: 예 203e
디옥산(50 mL) 중 예 203d (2.0 g, 9.66 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 203c (1.71 g, 9.66 mol, 1.0당량), NaHCO3 (1.62 g, 19.32 mmol, 2.0당량), BINAP (1.2 g, 1.93 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (1.0 g, 0.97 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (1/1)로 용리된 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 예 203e (960 mg, 28.7% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 347.3.
단계 4: 예 203
디옥산(40 mL) 중 예 203e (860 mg, 2.48 mmol, 1.0당량)의 용액에 예 203f (512 mg, 2.97 mol, 1.2당량), Cs2CO3 (1.62 g, 4.96 mmol, 2.0당량), BINAP (309 mg, 0.50 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (257 mg, 0.25 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 DCM/MeOH (20/1)로 용리시켜 원하는 생성물 예 203 (425.0 mg, 35.5% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 483.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.09 (s, 2H).
예 A. TYK2 JH2 도메인 결합 분석
DiscoverX 사의 KINOMEscan™은 간행물을 통해 증명된 학계 및 산업계에서 자주 사용되는, 키나아제 프로파일링을 위한 유명한 플랫폼이므로, 우리는 이 플랫폼을 일차 무세포 스크리닝 분석으로 선택하여 상대적 결합 효능을 결정하고 화학 SAR을 가이드하였다.
DiscoverX에 의해 개발된, KINOMEscan™은 독점적인 활성 부위 의존성 경쟁 결합 분석법을 사용하여 화합물이 키나아제에 결합하는 방법을 결정한다. KINOMEscan™은 고정화된 활성 부위 지향 리간드와 경쟁하는 화합물의 능력을 정량적으로 측정하는 경쟁 결합 분석에 기초한다. 분석은 세가지 성분을 조합함으로써 수행된다: DNA-표지 키나아제; 고정된 리간드; 및 시험 화합물. 고정된 리간드와 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 DNA 태그의 정량적 PCR을 통해 측정된다.
스트렙타비딘-코팅된 자기 비드를 비오티닐화된 소분자 리간드로 실온에서 30분 동안 처리하여 키나아제 분석을 위한 친화도 수지를 생성하였다. 리간드 비드를 과량의 비오틴으로 블로킹하고 블로킹 완충액(SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT)으로 세척하여 미결합 리간드를 제거하고 비특이적 결합을 감소시켰다. TYK2 (JH2도메인-슈도키나아제), 리간드화된 친화도 비드, 및 시험 화합물을 1x 결합 완충액(20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6 mM DTT)에서 조합함으로써 결합 반응물을 조립하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중 111X 스톡으로 제조하였다. 모든 시험 화합물을 10 mM의 농도로 DMSO 중에 DiscoverX로 운송하였다. Kd는 3개의 DMSO 대조군 포인트를 갖는 11-포인트 3-배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 결정하였다. 각각의 화합물을 2회 시험하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물은 100% DMSO에서 음향 전달(비접촉식 분배)에 의해 분포된다. 그런 다음, 화합물을 분석 내로 직접 희석하여 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 하였다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행되었다. 각각은 최종 부피가 0.02 ml였다. 분석 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하고, 친화도 비드를 세척 완충액(1x PBS, 0.05% Tween 20)으로 세척하였다. 그런 다음, 비드를 용리 완충액(1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 μM 비-비오티닐화 친화도 리간드)에 재현탁하고, 실온에서 30분 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 용리액 내 키나아제 농도를 qPCR로 측정하였다.
qPCR(신호; y-축)에 의해 측정된 키나아제의 양을 nM 단위의 해당 화합물 농도에 대해 log10 스케일(x-축)로 도표화한다. 결합 상수(Kd)는 Hill 방정식을 사용하여 표준 투여량-반응 곡선으로 계산하였다:
Figure pct00282
Hill 기울기를 -1로 설정하였다.
Levenberg-Marquardt 알고리즘으로 비선형 최소 자승 피팅을 사용하여 곡선을 피팅하였다.
결과를 표 1에 나타냈다.
예 TYK2 (JH2 도메인)
결합 Kd (nM) 		예 TYK2 (JH2 도메인)
결합 Kd (nM) 		예 TYK2 (JH2 도메인)
결합 Kd (nM)
1 A 42 B 82 A
2 A 43 C 83 A
3 C 44 B 84 A
4 A 45 A 85 A
5 A 46 A 86 A
6 A 47 A 87 A
7 A 48 A 88 A
8 A 49 A 89 A
9 A 50 A 90 A
10 A 51 A 91 A
11 A 52 A 92 A
12 A 53 A 93 A
13 A 54 A 94 A
14 A 55 B 95 A
15 A 56 B 96 A
16 A 57 B 97 A
17 A 58 C 98 A
18 A 59 B 99 A
19 A 60 B 100 A
20 A 61 B 101 A
21 A 62 C 102 A
22 A 63 A 103 A
23 A 64 A 104 C
24 B 65 C 116 A
25 A 66 B 108 A
26 A 67 A 118 D
27 A 68 A 123 D
28 A 69 A 126 A
29 A 70 B 127 A
30 A 71 A 145 A
32 A 72 A 147 A
33 A 73 C 159 A
34 A 74 A 163 A
35 A 75 A 166 A
36 A 76 B 195 A
37 A 77 B 200 A
38 A 78 A 198 A
39 C 79 A 199 A
40 A 80 A 202 A
41 B 81 A 201 A
A는 1 nM 이하이고;
B는 1 nM 초과 5 nM 이하이고;
C는 5 nM 초과 10 nM 이하이고;
D는 10 nM 초과임.
예 B: 인간 PBMC에서 IL-12 유도된 pSTAT4
신선한 인간 PBMC를 10% FBS를 갖는 RPMI 1640 배지에 재현탁하였다. 세포를 둥근 바닥 96-웰 플레이트에서 200,000 세포/웰의 농도로 시딩하였다. 액체 디스펜서(Tecan D300e)를 사용하여 10-포인트 희석 시리즈의 시험 화합물(상부 투여량 10uM, 1:5 희석)을 웰에 첨가하고 37C에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 인간 IL-12 재조합 단백질(R&D Systems)을 10 ng/ml의 최종 농도로 웰에 첨가하고 37C에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포 용해물을 제조자의 프로토콜에 따라 Phospho STAT4(Tyr693) 키트(Meso Scale Discovery)에 의해 제조하고 분석하였다.
억제율 계산을 위해, 각각의 웰의 상대 pSTAT4 신호 = 각각의 웰의 pSTAT4 신호 - 베이스라인의 평균 pSTAT4 신호.
억제% = (IL-12 치료 웰의 평균 pSTAT4 신호 - 웰을 함유하는 각각의 화합물 내 pSTAT4 신호의 상대값) / IL-12 치료 웰의 평균 pSTAT4 신호 * 100%
곡선을 억제%(y-축) 대 화합물 농도(x-축)로서 도표화하고, 로그(억제제) 대 정규화된 반응 -- GraphPad Prism7.0에 의한 가변 기울기로 피팅하였다.
대조군은 BMS-986165:
Figure pct00283
결과를 표 2에 나타냈다.
인간 PBMC에서 IL12 유도된 p-STAT4의 저해 인간 PBMC에서 IL12 유도된 p-STAT4의 저해
예 p-STAT4 IC 50 (nM) 대조군에 대한 상대 IC 50 예 p-STAT4 IC 50 (nM) 대조군에 대한 상대 IC 50
1 + 17.4 47 + 10.6
2 + 10.1 48 + 2.6
3 ++ 146.6 49 + 5.1
4 + 15.6 50 + 21.8
5 + 20.8 51 + 4.1
6 + 4.4 52 + 5.6
7 ++ 59.8 54 + 3.1
8 + 13.7 55 ++ 260.4
9 + 22.9 56 ++ 53.8
10 + 6.4 57 +++ 208.9
11 + 3.6 59 +++ 188.6
12 + 4.5 60 ++++ >196.1
13 + 2.9 61 +++ 224.8
14 + 2 62 +++ 630.4
15 + 2.7 63 ++ 202.1
16 + 3.4 64 ++ 143.1
17 + 7.8 67 + 17.3
18 + 5.4 68 + 10.2
19 + 3 69 + 6.7
20 + 3.6 71 ++ 28.5
21 + 4.3 72 + 9.1
22 + 3.4 74 + 13.6
23 ++ 51.9 77 ++ 52.7
24 ++ 32.4 78 + 58.9
25 ++ 32.5 79 ++ 10.6
26 + 11 80 + 3.7
27 + 3 82 + 4.3
28 + 3.3 84 + 6
29 + 10.2 85 ++ 613.9
30 + 1.7 86 + 9.7
31 + 4.7 87 + 18.7
32 + 9.3 88 + 6
33 + 10.6 89 + 8
34 + 6.4 91 + 8.3
36 + 44.9 94 + 16.1
37 + 2 95 + 18
39 ++ 45.4 96 + 18.7
40 ++ 46.9 98 + 24.2
41 +++ 468.6 99 + 9.2
42 ++ 147.9 100 + 19.7
43 ++++ > 3039 103 + 10.8
44 ++ 77
+는 100 nM 이하이고;
++는 100 nM 초과 1 μM 이하이고;
+++는 1 μM 초과 10 μM 이하이고;
++++는 10 μM 초과임.
예 C: 인간 PBMC에서 INFα 유도된 pSTAT3 또는 pSTAT5
신선한 인간 PBMC를 10% FBS를 갖는 RPMI 1640 배지에 재현탁하였다. 세포를 둥근 바닥 96-웰 플레이트에서 200,000 세포/웰의 농도로 시딩하였다. 액체 디스펜서(Tecan D300e)를 사용하여 10-포인트 희석 시리즈의 시험 화합물(상부 투여량 10uM, 1:5 희석)을 웰에 첨가하고 37C에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 인간 INFα 재조합 단백질(R&D Systems)을 5000 유닛/ml의 최종 농도로 웰에 첨가하고 37C에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포 용해물을 제조자의 프로토콜에 따라 Phospho STAT3 (Tyr705) cellular kit (Cisbio) 또는 Phospho STAT5 (Tyr693) Kit (Meso Scale Discovery)에 의해 제조하고 분석하였다.
억제율 계산을 위해, 각각의 웰의 상대 pSTAT 신호 = 각각의 웰의 pSTAT 신호 - 베이스라인의 평균 pSTAT 신호.
억제% = (INFα 치료 웰의 평균 pSTAT 신호 - 웰을 함유하는 각각의 화합물 내 pSTAT 신호의 상대값) / INFα 치료 웰의 평균 pSTAT 신호 * 100%
곡선을 억제%(y-축) 대 화합물 농도(x-축)로서 도표화하고, 로그(억제제) 대 정규화된 반응 -- GraphPad Prism7.0에 의한 가변 기울기로 피팅하였다.
결과를 표 3에 나타냈다.
예 p-STAT3 IC 50 (nM) p-STAT5 IC 50 (nM) 대조군에 대한 상대 IC 50
1 B 6.4
2 B 2.7
3 C >61.7
4 B 19.0
5 B 13.9
6 A 10.6
7 B 18.7
8 A 8.0
9 B 21.7
10 A 14.9
11 A 6.3
12 A 7.4
13 A 2.2
14 A 1.9
15 A 5.0
16 A 4.8
23 B 6.6
24 B 14.2
25 B 8.4
26 B 10.5
27 A 1.5
28 A 7.8
37 A 2.2
38 A 4.1
39 B 14.6
40 B 14.2
41 C 575.0
42 C 224.3
43 C 135.5
44 C 374.8
49 A 6.5
51 A 12.8
54 A 9.3
55 B 15.5
56 C 89.5
57 C 230.5
59 C 122.2
60 D >61.7
61 C 113.5
62 C 544.7
63 B 79.9
64 B 91.6
67 B 9.4
68 A 4.5
69 A 8.5
71 B 10.0
72 B 15.7
74 A 7.0
77 C 145.8
79 B 49.7
80 A 3.7
82 A 5.6
84 A 5.2
86 B 17.0
87 B 28.6
89 A 5.4
107 A 5.3
108 A 2.9
109 A 5.5
110 A 1.5
111 A 1.4
112 A 1.8
113 A 2.2
114 A 4.7
115 A 53.8
116 A 2.8
119 A 14.1
120 A 1.1
121 A 9.1
122 A 2.7
124 A 3.1
125 A 14.4
126 A 4.8
127 A 10.7
128 C >1000
129 A 9.6
130 A 9.3
131 A 2.1
132 A 4.3
133 A 18.8
135 C >1000
136 A 3.3
137 A 6.1
138 A 20.8
139 A 2.3
140 A 0.8
141 A 3.2
142 A 4
143 A 3.8
144 A 24.2
145 A 2.5
147 A 5.8
148 A 3
149 A 2.6
150 A 9.7
151 A 16.3
152 A 2.8
153 A 4.8
154 A 3.0
155 A 3.8
156 A 4.4
157 A 9.5
158 A 7.2
159 A 1.6
160 A 5.5
161 A 6.1
163 A 1.7
164 A 3.9
165 B 206
166 A 3.0
169 A 49.3
171 A 1.2
172 A 1.7
173 B 113.7
174 A 0.8
175 A 0.3
176 A 1.8
177 A 0.4
178 A 1.2
179 A 5.8
180 A 1.3
184 A 0.8
185 A 0.3
188 A 0.6
189 A 0.8
190 A 6.3
191 A 5.4
193 A 1.4
195 A 1.6
196 B 784
198 A 0.3
199 A 0.2
200 A 1.9
201 A 0.2
202 A 0.3
203 A 0.7
A는 100 nM 이하이고;
B는 100 nM 초과 1 μM 이하이고;
C는 1 μM 초과 10 μM 이하이고;
D는 10 μM 초과임.
예 D: JAK1 JH2 및 JAK2 JH1 도메인 결합 분석
전술한 TYK2 JH2 결합 방법과 유사하게, JAK1 JH2 및 JAK2 JH1 도메인 결합 분석은 DiscoverX 사의 KINOMEscan??을 사용해 수행하였지만, 키나아제 도메인의 변화는 없었다. 이들 분석은 시험 화합물의 JAK1 JH2 및 JAK2 JH1 도메인에 대한 결합 선택성을 비교하기 위해 수행하였다. 결과를 표 4에 나타냈다.
예 JAK1 (JH2 도메인) 결합 Kd(nM) JAK2 (JH1 도메인) 결합 Kd(nM)
대조군 A C
147 A D
38 A C
116 A C
166 A C
159 A C
163 A B
195 A C
200 A C
198 A D
199 A D
202 A B
201 A B
A는 100 nM 이하이고;
B는 100 nM 초과 1 μM 이하이고;
C는 1 μM 초과 10 μM 이하이고;
D는 10 μM 초과임.
예 E: 인간 PBMC에서 GM-CSF-유도된 pSTAT5 및 IL-2-유도된 pSTAT5
전술한 인간 PBMC에서 IL-12 유도된 pSTAT4에 대한 방법과 유사하게, 이들 분석을 수행하여 시험 화합물이 JAK1에 대한 교차 활성을 갖는지 여부를 확인하였다. 인간 PBMC에서의 JAK2 및 JAK3 경로. 이 절차는 자극이 10 ng/ml의 GM-CSF 또는 20 ng/ml의 IL-2로 변한 것으로 기술된 바와 같다. 데이터는 표 5에 나타나 있다.
예 GM-CSF-유도 pSTAT5 IC 50 (nM) IL-2-유도 pSTAT5 IC 50 (nM)
대조군 C B
195 C C
200 D C
198 C B
199 C B
202 B B
201 B B
203 C B
A는 100 nM 이하이고;
B는 100 nM 초과 1 μM 이하이고;
C는 1 μM 초과 10 μM 이하이고;
D는 10 μM 초과임.
예 F: 약동학 연구
시험 화합물의 약동학은 경구 섭식 및 IV 주사를 통해 투여될 때 수컷 C57BL/6 마우스, 스프래그 다울리(Sprague Dawley) 랫트, 비글 개, 및 시노몰구스 원숭이에서 평가하였다. 각각의 시험 화합물의 제형이 표 6에 요약되어 있다. 동물들을 투여 전에 밤새 금식시켰다. 혈장 샘플은 투여 전과, 투여 후 0.5, 1, 3, 6, 9, 12, 및 24시간에 채취하였다. 샘플은 LC/MS/MS로 분석하고, 각각의 시점에서 시험 화합물의 농도를 선형 회귀에 의해 결정하였다. 약동학 파라미터는 Pheonix WinNonlin을 사용하여 혈장 농도로부터 계산하였다. PK 결과가 표 7-10에 요약되어 있다.
상이한 종에서 각각의 시험 화합물에 사용된 약물 제형
예 투여 경로 마우스 랫트 개 원숭이
대조군 경구 A A A A
IV B B B B
195 경구 A A A A
IV C B B B
200 경구 A A A A
IV C B B B
198 경구 　 A D D
IV 　 B C C
199 경구 　 A D 　
IV 　 B C 　
202 경구 D A A 　
IV C B B 　
201 경구 　 A D D
IV 　 B C C
203　 경구 　 　 　 D
IV 　 　 　 C
　 제형 A: 0.5% 메틸셀룰로오스
　 제형 B: 5% DMSO/5% Solutol/90% 식염수
　 제형 C: 10%DMSO+10%Solutol+80% (20% SBE-β-CD)
　 제형 D: 10%DMSO+10%HS-15+40% PEG400+40% (30%SBE-β-CD)
C57BL/6 마우스에서 시험 화합물의 약동학 파라미터.
예 투여 경로 및 투여량 C 0 또는 C max (ng/mL) AUC
(h·ng·mL -1 ) 		T 1/2 (h) T max (h) F% CL(mL·kg-1·min-1) Vdss(L/kg)
대조군 경구 (10 mg/kg) 4699 8871 2.96 0.25 86.7 　 　
I.V. (2 mg/kg) 3220 2045 2.19 　 　 15.6 1.56
195 경구 (10 mg/kg) 4295 16678 2.110 0.500 41.7 　 　
I.V. (2 mg/kg) 2950 7994 2.46 　 　 4.16 0.688
200 경구 (10 mg/kg) 4193 19295 2.010 0.250 85.1 　 　
I.V. (2 mg/kg) 2391 4475 4.62 　 　 7.35 1.5
202 경구 (10 mg/kg) 1899 6395 3.27 0.500 66.6 　 　
I.V. (2 mg/kg) 3343 1911 0.97 　 　 17.3 0.785
스프래그 다울리 랫트에서 시험 화합물의 약동학 파라미터.
예 투여 경로 & 투여량 C 0 또는 C max (ng/mL) AUC
(h·ng·mL -1 ) 		T 1/2 (h) T max (h) F% CL(mL·kg-1·min-1) Vdss(L/kg)
대조군 경구 (5 mg/kg) 792±260 3197±600 2.93±1.2 1.0±0.87 32.6±5.4 　 　
I.V. (1 mg/kg) 1743±276 1966±166 2.42±1.7 　 　 8.41±0.7 0.933±0.12
195 경구 (5 mg/kg) 1255±226 7444±1396 2.37±0.32 1.67±0.58 46.7±8.8 　 　
I.V. (1 mg/kg) 2153±123 3188±603 2.14±0.12 　 　 4.96±0.91 0.824±0.11
200 경구 (5 mg/kg) 948±43 3657±684 4.22±3.6 1.00 42.7±8.0 　 　
I.V. (1 mg/kg) 1033±47 1714±19 1.58±0.21 　 　 9.42±0.022 1.24±0.065
198 경구 (5 mg/kg) 261±35 1187±53 2.85±2.8 1.00±0.87 16.9±0.76 　 　
I.V. (1 mg/kg) 1202±70 1405±29 1.22±0.12 　 　 11.8±0.22 1.10±0.065
199 경구 (5 mg/kg) 140±32 650±34 1.66±0.37 1.33±0.58 18.4±1.0 　 　
I.V. (1 mg/kg) 414±56 705±140 1.74±0.20 　 　 23.3±4.9 3.27±0.87
202 경구 (5 mg/kg) 50.1±11 210±60 1.29±0.24 4.00±2.0 8.35±2.4 　 　
I.V. (1 mg/kg) 1975±101 504±58 0.323±0.035 　 　 33.1±4.0 0.653±0.03
201 경구 (5 mg/kg) 185±138 499±502 1.14±0.2 0.42±0.14 18.7±18.9 　 　
I.V. (1 mg/kg) 1186±116 533±225 0.759±0.60 　 　 34.3±12 1.31±0.42
비글 개에서 시험 화합물의 약동학 파라미터
예 투여 경로 & 투여량 C 0 또는 C max (ng/mL) AUC
(h·ng·mL -1 ) 		T 1/2 (h) T max (h) F% CL(mL·kg-1·min-1) Vdss(L/kg)
대조군 경구 (2 mg/kg) 222±46 1312±579 6.21±2.9 1.67±0.58 35.5±15 　 　
I.V. (1 mg/kg) 559±34 1902±349 4.43±0.87 　 　 8.85±1.7 2.27±0.23
195 경구 (2 mg/kg) 285±285 1517±1334 5.73±2.02 1.33±0.58 26.2±23.0 　 　
I.V. (1 mg/kg) 185±8.4 2899±453 6.69±0.39 　 　 5.31±0.93 3.04±0.27
200 경구 (2 mg/kg) 247±17 2619±258 8.51±1.6 1.33±0 82.9±8.2 　 　
I.V. (0.5 mg/kg) 29.7±14 790±196 11.5±1.6 　 　 8.17±2.6 8.37±1.39
198 경구 (2 mg/kg) 68.8±18 253±48 1.42±0.24 1.67±0.58 54.0±10 　 　
I.V. (1 mg/kg) 182±47.6 234±94 4.29±1.25 　 　 68.6±28 23.1±4.59
199 경구 (2 mg/kg) 23.4±4 67.6±25 1.36±0.05 1.33±0.6 10.7±3.9 　 　
I.V. (1 mg/kg) 334±96 315±188 1.78±0.59 　 　 63.2±30 5.62±1.13
202 경구 (2 mg/kg) 156±53 555±154 1.59±0.15 1.00 55.0±15 　 　
I.V. (1 mg/kg) 469±255 504±49 1.74±0.28 　 　 32.7±3.1 4.21±0.19
201 경구 (2 mg/kg) 103±28 442±81 5.05±0.47 2.0±0 38.5±7.1 　 　
I.V. (1 mg/kg) 458±336 575±158 4.54±1.26 　 　 29.3±8.01 7.41±2.64
시노몰구스 원숭이에서 시험 화합물의 약동학 파라미터 (NA: 검출 불가)
예 투여 경로 & 투여량 C 0 또는 C max (ng/mL) AUC
(h·ng·mL -1 ) 		T 1/2 (h) T max (h) F% CL(mL·kg-1·min-1) Vdss(L/kg)
대조군 경구 (2 mg/kg) 247±136 3192±1629 10.6±3.8 5.33±1.2 27.8±14 　 　
I.V. (1 mg/kg) 1417±264 5739±1168 7.54±1.6 　 　 2.79±0.74 1.20±0.042
195 경구 (2 mg/kg) 663±497 5420±3250 5.80±0.73 4.0±0 16.6±9.95 　 　
I.V. (1 mg/kg) 1286±106 16326±664 7.65±0.56 　 　 0.898±0.04 0.624±0.03
200 경구 (2 mg/kg) 384±22 4060±251 8.60±0.73 2.0±0 27.7±1.7 　 　
I.V. (1 mg/kg) 677±81 7316±202 9.35±1.57 　 　 1.87±0.21 1.45±0.18
198 경구 (2 mg/kg) 246±124 1228±435 1.28±0.18 4±0 59.4±21.1 　 　
I.V. (1 mg/kg) 667±82 1034±159 1.45±0.22 　 　 16.1±2.4 1.94±0.03
201 경구 (2 mg/kg) 13.9±2 67.9±21 3.08±0.66 2.33±1.5 4.67±1.5 23.2±4.3 1.47±0.1
I.V. (1 mg/kg) 849±50 726±134 1.81±0.76 　 　 　 　
203 경구 (2 mg/kg) NA NA NA NA NA 　 　
I.V. (1 mg/kg) 787±61 595±48 0.951±0.22 　 　 27.6±1.9 0.931±0.01
예 E: 약학적 조성물
예 E1: 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO에 용해시킨 다음, 10 mL의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 용량 단위 형태에 혼입시킨다.
예 E2: 경구 조성물
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 100 mg을 750 mg의 전분과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 용량 단위에 혼입시킨다.
예 E3: 설하(하드 로젠지) 조성물
경질 캔디와 같은 구강 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 100 mg을, 420 mg의 분말 당류와, 1.6 mL의 경질 옥수수 시럽, 2.4 mL의 증류수, 및 0.42 mL의 박하 추출물과 혼합한다. 혼합물을 부드럽게 배합하고 몰드에 부어 구강 투여에 적합한 캔디를 형성한다.
본원에 기재된 예 및 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 일부 실시예에서, 다양한 변형 또는 변경이 본 개시의 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (45)

  1. 식 (XII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물:
    Figure pct00284

    여기서,
    고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;
    R16은 -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, 또는 -C(=O)R11이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
    R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
    R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
    또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
    L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
    고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
    각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    또는 -L-고리 A가 부재하고;
    각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
    R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
    또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
    각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
    각각의 Ra은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  2. 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴인, 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  3. L은 결합인, 제1항 또는 제2항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  4. 고리 A는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  5. 고리 A는 5-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴이며; 각각은 1개 이상의 RA로 임의 치환된, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  6. 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬인, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  7. R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬인, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  8. R4는 수소 또는 -ORb인, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  9. 상기 화합물은 식 (XIIa)의 화합물인, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물:
    Figure pct00285
  10. R3은 수소인, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  11. R16은 -C(=O)NR1R2인, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  12. R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬인, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  13. R1은 수소인, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  14. R2는 C1-C6알킬 또는 C1-C6중수소알킬인, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  15. R2는 C1-C6중수소알킬인, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  16. R16은 -C(=O)R11인, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  17. R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬인, 제1항 내지 제10항 또는 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  18. Figure pct00286
    은
    Figure pct00287
    인, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  19. R5는 -NR8C(=O)NR9R10 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  20. R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  21. R5는 -NR8C(=O)NR9R10인, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  22. R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  23. 식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물:
    Figure pct00288

    여기서,
    고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
    R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
    또는 R3 및 R4는 함께 취해져 임의 치환된 고리를 형성하고;
    L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
    고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 1개 이상의 RA로 임의 치환되고;
    각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    또는 동일한 탄소 상의 2개의 RA가 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    또는 -L-고리 A가 부재하고;
    각각의 X는 독립적으로 -CRx- 또는 -N-이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
    R5는 할로겐, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6히드록시중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;
    또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    또는 R8 및 R9은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 R11a로 임의 치환되고;
    각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환되고;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  24. 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴인, 제23항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  25. L은 결합인, 제23항 또는 제24항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  26. 고리 A는 1개 이상의 RA로 임의 치환된 5-원 헤테로시클로알킬인, 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  27. 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬인, 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  28. R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬인, 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  29. R4는 수소 또는 -ORb인, 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  30. R3은 수소인, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  31. R11은 C1-C6알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬인, 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  32. Figure pct00289
    은
    Figure pct00290
    인, 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  33. R5는 -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)NR9R10 또는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된, 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  34. R5는 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), C1-C6알킬(헤테로아릴)로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된, 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  35. R5는 -NR8C(=O)NR9R10인, 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  36. R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는, 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  37. R5는 -NR8C(=O)R7인, 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  38. R7은 1개 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의 치환된 시클로알킬인, 제23항 내지 제32항 또는 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  39. 하기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물:
    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303
  40. 하기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물:
    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307

    Figure pct00308

    Figure pct00309

    Figure pct00310

    Figure pct00311

    Figure pct00312

    Figure pct00313
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  42. 환자 또는 생물학적 샘플을 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 환자 또는 생물학적 샘플에서 TYK2 효소를 억제하는 방법.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TYK2-매개 장애를 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 연관된 장애인, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 장애는 I형 인터페론, IL-10, IL-12, 또는 IL-23 신호 전달과 연관되는, 방법.
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