JP2023524361A - Tyk2活性を阻害する複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化合物1~8及びその薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグに関する。化合物1~8はTYK2のJH2に対する選択的結合剤であって、TYK2の生理機能を著しく阻害し、優れたin vivo薬物動態を有する。化合物1~5及び7は、薬物動態(PK)を改善するために、メチル基にいくつかの重水素置換がある。
Description
本発明は、TYK2を調節してシグナル伝達を阻止するのに有用な複素環式化合物に関する。この化合物は動物で薬物動態を改善する。
チロシンキナーゼ2(TYK2)は、ヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーに属する非受容体チロシンプロテインキナーゼであり、IL-12、IL-23及びI型インターフェロン受容体の下流のシグナル伝達カスケードの調節に重要であることが示されている。
JAKの特徴はタンデムキナーゼドメインである。JH1はカノニカルなプロテインチロシンキナーゼドメインで、JH2はシュードキナーゼドメインに分類される。JAKファミリーの構造を図1に示す。
最近の生化学的及び構造的データは、TYK2のシュードキナーゼドメインの触媒活性が低く、キナーゼドメインの活性を負に調節することを示唆している。
サイトカイン受容体にサイトカインが結合すると、細胞内領域に結合しているTYK2並びにそのファミリーメンバーであるJAK1及び/又はJAK2のリン酸化が生じ、二量体化してシグナル伝達及び転写活性化因子(STAT)の活性化が生じる。次に、二量体化したSTATは核内に移動し、関連遺伝子の発現と転写を調節し、細胞膜から核へのシグナル伝達を完了する。したがって、JAKはJAK-STAT経路によりサイトカインを介したシグナルを伝達し、細胞増殖、分化、アポトーシス、免疫応答など、多くの細胞機能、サイトカイン依存性調節に重要な役割を果たす。TYK2欠損マウスは、大腸炎、乾癬、多発性硬化症の実験モデルに耐性があり、自己免疫疾患と関連疾患におけるTYK2を介したシグナル伝達の重要性を示す。
ヒトでは、TYK2の不活性バリアントを発現する個体は、多発性硬化症や他の自己免疫疾患から保護されている可能性がある。ゲノムワイドの研究では、TYK2の他のバリアントは、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス、関節リウマチといった自己免疫疾患に関係していることが示され、自己免疫におけるTYK2の重要性が更に実証されている。
TYK2ノックアウトマウスの赤血球数は正常で、生存できる。TYK2発現の欠如は、さまざまな炎症誘発性サイトカインのシグナル伝達の弱体化とTヘルパー細胞の分化の深刻な不均衡に現れる。遺伝関連の研究からの証拠は、共通の感受性自己免疫疾患遺伝子としてTYK2を支持する。TYK2制御経路は、疾患治療の抗体療法で確認されている。例えば、乾癬治療のためにIL-12/IL-23を標的とするウステキヌマブや、全身性エリテマトーデス(SLE)治療のためにI型インターフェロン受容体を標的とするアニフロルマブは、臨床試験で顕著な効果を示す。
TYK2は、急性リンパ性白血病(T-ALL)細胞の異常な生存とTYK2の活性化の相関関係により、一部のがんと関連している。T-ALLの癌遺伝子として、T-ALL細胞株の88%と患者由来のT-ALL細胞の63%が、遺伝子ノックアウト実験によりTYK2に依存していた(Sanda et. al, Cancer Disc. 2013, 3, 564-77)。TYK2選択的阻害剤NDI-031301はアポトーシスを誘導し、ヒトT-ALL細胞株の増殖を阻害し、KOPT-K1 T-ALL腫瘍細胞を用いたモデルマウスにおいて、良好な安全性と有効性を示し(Akahane et. al, British J. Haematol. 2017, 177, 271-82)、このことは、T-ALLを治療するためのTYK2の選択的阻害剤の可能性を示す。したがって、TYK2は、炎症性疾患、自己免疫疾患及びがんを治療するためのホットなターゲットの1つである(Alicea-Velazquez et. al, Curr. Drug Targets 2011, 12, 546-55)。
TYK2及びJAKファミリーの他のメンバーは、構造的にキナーゼドメインJH1(JAK相同性1)に隣接するシュードキナーゼドメインJH2(JAK相同性2)を有する。JH2はATPに結合できるが、触媒機能を有さず、代わりにJH1のキナーゼ活性を負に調節する(Staerk et. al, J. Biol. Chem. 2015, 280, 41893-99)。キナーゼドメインJH1のJAKファミリー(JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2)間での高い配列類似性のため、JAK1、JAK2又はJAK3のJH1を阻害することなく、TYK2のJH1に対する選択的阻害剤の開発は困難である。トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブなど、JAKのキナーゼドメインに結合するほとんどのJAK阻害剤は、JAKファミリー間の選択性が少なく、貧血など臨床的に用量依存的な副作用を示す。選択性の高いTYK2阻害剤の開発は、製薬会社の間で引き続き魅力的である。TYK2のJH1とJH2のATP結合ポケットの構造上の相違に基づいて、Bristol-Myers Squibb Companyは、JAKのキナーゼドメイン(JH1)に結合することなく、TYK2が媒介する生理学的機能のみを阻害する、高度に選択的なJH2結合剤BMS-986165を開発した。現在、BMS-986165は自己免疫疾患の第III相臨床試験段階にある(Wrobleski et. al, J. Med. Chem. 2019, 62, 8973-95)。
BMS-986165の構造を以下に示す(国際公開第2014/074661号):
TYK2のシュードキナーゼドメイン(JH2)に選択的に結合し、JAKファミリー、特にJAK2のキナーゼドメインへの結合が最小限である新規化合物を開発する必要性が引き続き存在する。
本発明者らは、TYK2の触媒活性部位を標的とするのではなく、TYK2シュードキナーゼドメイン(JH2)を標的とする選択的TYK2阻害剤を発見した。本発明は、化合物1~8及びその薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグに関する。化合物1~8は、TYK2のJH2に対する選択的結合剤である。シュードキナーゼドメイン(JH2)に結合することにより、化合物1~8はTYK2のキナーゼ触媒活性を阻害し、タンパク質のリン酸化を阻害し、TYK2の生理学的機能に対して有意な阻害効果を示す。化合物1~8は、TYK2のキナーゼドメイン(JH1)に弱く結合するか、又は結合しない。化合物1~8は、JH2に結合することによってTYK2のキナーゼ活性を選択的に阻害し、他のJAKファミリーメンバーのキナーゼ活性に対して低い阻害活性を有する。他のJAKファミリーメンバー(JAK1、JAK2及びJAK3)よりもTYK2を阻害する化合物1~8の選択性により、貧血などの副作用が最小限に抑えられる。化合物1~8は、動物で優れたin vivo薬物動態を有することが示されている。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性を与えない塩である。薬学的に許容される塩の形態には、さまざまな結晶多形、並びに異なる塩の非晶質形態が含まれる。本塩基性複素環式化合物の薬学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸で形成できる。
本明細書で使用される「プロドラッグ」は、対象への投与時に、代謝又は化学プロセスによる変換を受けて、化合物1~8の化合物及び/又はその塩を生じる化合物を指す。in vivoで変換されて化合物1~8の生物活性剤を提供する化合物は、本発明の範囲内のプロドラッグである。さまざまな形態のプロドラッグが当技術分野で周知である。
化合物1は、トリアゾール環に結合するトリ重水素化メチル基を有し、トリ重水素化メチルアミド基を有する。
化合物2は、トリアゾール環に結合するトリ重水素化メチル基を有する。
化合物3は、ベンゼン環に結合するトリ重水素化メトキシ基を有する。
化合物4は、ベンゼン環に結合するトリ重水素化メトキシ基を有し、トリ重水素化メチルアミド基を有する。
化合物5は、(S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)基を有し、トリ重水素化メチルアミド基を有する。
化合物6は、(S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)基を有するが、重水素化置換基は有していない。
化合物7は、(R)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)基を有し、トリ重水素化メチルアミド基を有する。
化合物8は、(R)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)基を有するが、重水素化置換基は有していない。
化合物1~5及び7は、薬物動態(PK)特性を改善するために、メチル基にいくつかの重水素置換がある。化合物5~8は、シクロプロパン環にジフルオロを有する。本発明の化合物は、JAKのキナーゼドメインに対する結合活性が低く、γ-インターフェロン及びIL-23分泌の阻害など、TYK2の細胞機能に対して高い阻害活性を有する。本発明の化合物は、経口投与した場合、バイオアベイラビリティが良好である。本発明の化合物は安全に使用でき、炎症性腸疾患(IBD)の治療に有効であることが、抗CD40大腸炎(IBD)モデルマウスで示され、化合物2、3及び5による処置後、体重は有意に減少しなかった。
医薬組成物
本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体及び化合物1~8の活性化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一般に、医薬組成物中の活性化合物又はその薬学的に許容される塩は、局所用製剤では約0.01~20%、0.05~20%、0.1~20%、0.2~15%、0.5~10%又は1~5%(w/w)で、注射剤では約0.1~5%、貼付剤では0.1~5%、錠剤では約1~90%、カプセル剤では1~100%である。
本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体及び化合物1~8の活性化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一般に、医薬組成物中の活性化合物又はその薬学的に許容される塩は、局所用製剤では約0.01~20%、0.05~20%、0.1~20%、0.2~15%、0.5~10%又は1~5%(w/w)で、注射剤では約0.1~5%、貼付剤では0.1~5%、錠剤では約1~90%、カプセル剤では1~100%である。
ある態様では、活性化合物は許容される担体に配合され、それには、活性化合物を安定化させ、局所に適用することにより患部に送達できる、クリーム、ジェル、ローション又は他の懸濁液が含まれる。別の態様では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、貼付剤などの剤形であることができる。上記医薬組成物は常法で調製できる。
不活性成分である薬学的に許容される担体は、当業者が従来の基準によって選択できる。薬学的に許容される担体には、非水系溶液、懸濁剤、乳剤、マイクロエマルジョン、ミセル溶液、ゲル及び軟膏が含まれるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される担体は、生理食塩水及び電解質水溶液;塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン及びぶどう糖といったイオン性及び非イオン性浸透剤;水酸化物、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩といったpH調整剤及び緩衝剤;トロラミン;重亜硫酸塩、亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、チオ亜硫酸塩、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール類、パルミチン酸アスコルビルの、塩、酸及び/又は塩基などの酸化防止剤;ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルイノシチオールを含むがこれらには限定されないレシチン、リン脂質といった界面活性剤;ポロキサマー類及びポロキサミン類、ポリソルベート80、ポリソルベート60及びポリソルベート20といったポリソルベート類、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールといったポリエーテル類;ポリビニルアルコール及びポビドンといったポリビニル類;メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにそれらの塩といったセルロース誘導体;鉱物油及び白色ワセリンといった石油誘導体;ラノリン、ピーナッツ油、パーム油、大豆油といった脂肪;モノ-、ジ-及びトリグリセリド類;カルボキシポリメチレンゲル及び疎水変性架橋アクリレート共重合体といったアクリル酸のポリマー類;デキストランといった多糖類、並びにヒアルロン酸ナトリウムといったグリコサミノグリカン類、を含むがこれらに限定されない成分も含んでいてもよい。このような薬学的に許容される担体は、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサール並びにフェニルエチルアルコールが含まれるが、これらには限定されない周知の保存剤を使用して細菌汚染から保護してもよく、また、単回使用又は複数回使用のための非保存製剤として製剤化してもよい。
例えば、活性化合物の錠剤又はカプセル剤は、生物活性を有さず、活性化合物と反応しない賦形剤を含んでいてもよい。錠剤又はカプセル剤の賦形剤には、充填剤、結合剤、潤滑剤及び流動促進剤、崩壊剤、湿潤剤及び放出速度調整剤が含まれてもよい。結合剤は、製剤粒子の接着を促進し、錠剤において重要である。錠剤又はカプセル剤の賦形剤の例には、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロース、セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カラヤゴム、デンプン、トラガントゴム、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、ポリ(アクリル酸)及びポリビニルピロリドンが含まれる。例えば、錠剤は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、ポリエチレングリコール、デンプングリコール酸ナトリウム及び/又は二酸化チタンなどの不活性成分を含んでいてもよい。カプセル剤は、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、及び/又は二酸化チタンなどの不活性成分を含んでいてもよい。
例えば、活性化合物の貼付剤は、1,3-ブチレングリコール、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、エデト酸二ナトリウム、D-ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート80、ポビドン、プロピレングリコール、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、酒石酸、二酸化チタン及び精製水などの不活性成分を含んでいてもよい。貼付剤は、また、乳酸エステル(例.乳酸ラウリル)又はジエチレングリコールモノエチルエーテルなどの皮膚透過性増強剤を含んでいてもよい。
活性化合物を含む局所用製剤は、ゲル、クリーム、ローション、液剤(liquid)、乳剤、軟膏、スプレー、液剤(solution)及び懸濁液の形態であってもよい。局所用製剤の不活性成分としては、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(皮膚軟化剤/浸透促進剤)、DMSO(溶解促進剤)、シリコーンエラストマー(レオロジー/質感調整剤)、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(皮膚軟化剤)、オクチサレート(皮膚軟化剤/UVフィルター)、シリコーンオイル(皮膚軟化剤/希釈剤)、スクアレン(皮膚軟化剤)、ヒマワリ油(皮膚軟化剤)及び二酸化ケイ素(増粘剤)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
使用方法
本発明者は、本化合物がTYK2のシュードキナーゼドメイン(JH2)に特異的に結合し、NK92細胞においてTYK2の生理学的機能を大幅に阻害することを実証した。これらの化合物は、ラットにおいても優れた薬物動態を示す。
本発明者は、本化合物がTYK2のシュードキナーゼドメイン(JH2)に特異的に結合し、NK92細胞においてTYK2の生理学的機能を大幅に阻害することを実証した。これらの化合物は、ラットにおいても優れた薬物動態を示す。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患(腸の炎症を含む)、がん、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、神経変性疾患、アレルギー反応、喘息、他の閉塞性気道疾患及び移植拒絶反応などが含まれるがこれらには限定されないTYK2介在疾患を予防又は治療するための方法に関する。この方法は、炎症性腸疾患、乾癬及び全身性エリテマトーデス(SLE)の治療に特に有用である。この方法は、有効量の本発明の化合物又はそのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本明細書において「有効量」は、病的状態を改善するか、症状を軽減することによって疾患を治療するのに有効な量である。
本発明の医薬組成物は、局所投与及び全身投与により適用できる。局所投与には局部への投与が含まれる。全身投与には、経口(口腔内又は舌下を含む)、非経口(静脈内、筋肉内、皮下又は直腸など)及び他の全身投与経路が含まれる。全身投与では、活性化合物は最初に血漿に移行し、次に標的組織に分布する。局所投与及び経口投与は、本発明の好ましい投与経路である。
組成物の用量は、損傷の程度及び各患者の個々の応答に基づいて変化する。全身投与の場合、送達される活性化合物の血漿濃度はさまざまである;しかし、通常、1×10-10~1×10-4mol/L、好ましくは1×10-8~1×10-5mol/Lである。
ある態様では、組成物を患部に局所的に塗布し、擦り込む。組成物は、医学的な出来事、及び疾患が慢性であるか急性であるかに応じて、少なくとも1日1回若しくは2回、又は1日3~4回、局所適用される。一般に、局所組成物は、約0.01~20%、0.05~20%、0.1~20%、0.2~15%、0.5~10又は1~5%(w/w)の活性化合物を含む。活性化合物は皮膚を通過し、問題の部位に送達される。
ある態様では、医薬組成物は対象に経口投与される。経口投与の用量は、通常、少なくとも0.1mg/kg/日であり、1000mg/kg/日未満である。例えば、経口投与の投与量は、1日あたり化合物として0.5mg~1g、好ましくは1mg~700mg又は5mg~300mgである。
当業者は、多種多様な送達機構も本発明に適していることを認識する。
本発明は、ヒト、ウマ及びイヌといった哺乳動物を治療するのに有用である。本発明は、ヒトの治療に特に有用である。
以下の実施例は本発明を更に説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明することを意図しており、限定するものと解釈されるべきではない。
実施例1~8に、本発明化合物の合成を説明する。反応の各段階の生成物は、抽出、ろ過、蒸留、結晶化及びクロマトグラフィー分離を含むがこれらには限定されない、当該技術分野において公知の分離技術によって得られる。合成に必要な出発物質と化学試薬は、文献(SciFinderで検索可能)に従って従来の方法で合成でき、又は購入できる。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)又は質量分析(MS)で決定する。NMRはBruker ASCEND-400 NMR分光計で測定した。溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)又は重水素化メタノール(CD3OD)を使用した。内部標準はテトラメチルシラン(TMS)を使用した。化学シフトの単位は10-6(ppm)である。
MSはAgilent SQD(ESI)質量分析計(製造業者:Agilent, model: 6120)で測定した。
HPLCは、Agilent 1260 DAD高圧液体クロマトグラフィー(Poroshell120 EC-C18、50×3.0mm、2.7μmカラム)又はWaters Arc高圧液体クロマトグラフィー(Sunfire C18、150×4.6mm、5μmカラム)で測定した。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Qingdao Ocean GF254シリカゲルプレートを使用した。反応をモニタリングするためのTLC、生成物を分離・精製するためのTLCは、それぞれ、厚さが0.15~0.2mm、0.4~0.5mmである。
カラムクロマトグラフィーの多くは、Qingdao Oceanシリカゲル200~(300メッシュ)を担体として使用して行った。
本発明で使用する公知の出発物質は、当該技術分野で公知の方法で合成でき、またはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Sigma-Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、Beijing Ouhe Chemicals及び他の企業から購入できる。
以下の実施例では、特に明記しない限り、反応は全てアルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行った。
水素化反応は、通常、排気と水素の充填を3回繰り返す反応器内で行った。
マイクロ波反応は、CEM Discover-SPマイクロ波反応器を使用して行った。
以下の実施例では、反応温度は、特に明記しない限り20℃~30℃の室温である。
反応の進行はAgilent LCMS(1260/6120)でモニターした。また、TLCでもモニターした場合もある。TLCの溶媒は、A:ジクロロメタン及びメタノール系;B:石油エーテル及び酢酸エチル系;C:実施例に示した系、を使用した。化合物の極性に応じて溶媒の体積比を調整した。
化合物の精製工程で使用するカラムクロマトグラフィー及びTLCの溶離には、A:ジクロロメタン及びメタノール系;B:石油エーテル及び酢酸エチル系;C:実施例に示した系、を使用した。化合物の極性に応じて溶媒の体積比を調整し、少量のトリエチルアミンと酸性又は塩基性試薬を加えて調整した。
化合物の精製には、Waters' mass spectrometry-oriented automated preparation system(prep-HPLC with a mass detector of SQD2)も使用した。化合物の極性に応じて、適切なアセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸又はギ酸含有)又はアセトニトリル/水(0.05%水酸化アンモニウム含有)溶出プロファイルを使用し、逆相高圧カラム(XBridge-C18、19×150mm、5μm)により流量20mL/分で行った。
実施例1 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(1)
工程1
2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチル(1b)
2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチル1a(10g、50mmol)のメタノール(50mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(12.6g、70mmol)を室温で加えた。室温で4時間撹拌した後、溶液を水(200mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、目的化合物1b(10g、固体)を収率98%で得た。
2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチル(1b)
2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチル1a(10g、50mmol)のメタノール(50mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(12.6g、70mmol)を室温で加えた。室温で4時間撹拌した後、溶液を水(200mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、目的化合物1b(10g、固体)を収率98%で得た。
MS m/z (ESI): 212 [M+1]
工程2
2-メトキシ-3-ニトロベンズアミド(1c)
2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチル1b(10g、47mmol)のメタノール(40mL)溶液に水酸化アンモニウム(20mL)を室温で加えた。室温で48時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し目的化合物1c(粗、10g、固体)を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
2-メトキシ-3-ニトロベンズアミド(1c)
2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチル1b(10g、47mmol)のメタノール(40mL)溶液に水酸化アンモニウム(20mL)を室温で加えた。室温で48時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し目的化合物1c(粗、10g、固体)を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
MS m/z (ESI): 197 [M+1]
工程3
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(1d)
2-メトキシ-3-ニトロベンズアミド1c(10g、51mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50mL)溶液を95℃に加熱し、2時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をエタノール(30mL)に溶解し、溶液Aを得た。酢酸(35mL)とエタノール(150mL)の混合物にヒドラジン水和物(25mL)を0℃でゆっくりと加え、続いて溶液Aを加えた。室温まで徐々に温め、12時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水(400mL)に分散させ、ろ過した。得られた固体を水洗し、乾燥して目的化合物1d(6g、固体)を収率55%で得た。
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(1d)
2-メトキシ-3-ニトロベンズアミド1c(10g、51mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50mL)溶液を95℃に加熱し、2時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をエタノール(30mL)に溶解し、溶液Aを得た。酢酸(35mL)とエタノール(150mL)の混合物にヒドラジン水和物(25mL)を0℃でゆっくりと加え、続いて溶液Aを加えた。室温まで徐々に温め、12時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水(400mL)に分散させ、ろ過した。得られた固体を水洗し、乾燥して目的化合物1d(6g、固体)を収率55%で得た。
MS m/z (ESI): 221 [M+1]
工程4
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール(1e)
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール1d(1.2g、5.3mmol)、炭酸カリウム(2.2g、16mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に、重水素化ヨードメタン(1g、6.9mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、得られた溶液を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物1e(530mg、固体)を収率42%で得た。
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール(1e)
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール1d(1.2g、5.3mmol)、炭酸カリウム(2.2g、16mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に、重水素化ヨードメタン(1g、6.9mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、得られた溶液を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物1e(530mg、固体)を収率42%で得た。
MS m/z (ESI): 238 [M+1]
工程5
2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(1f)
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール1e(530mg、1.61mmol)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウムカーボン(50mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、目的化合物1f(430mg、固体)を得た。生成物を更に精製することなく次の反応で使用した。
2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(1f)
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール1e(530mg、1.61mmol)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウムカーボン(50mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、目的化合物1f(430mg、固体)を得た。生成物を更に精製することなく次の反応で使用した。
MS m/z (ESI): 208 [M+1]
工程6
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウム(1h)
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸メチル1g(5g、24.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.4g、72.5mmol)、アセトニトリル(13.5mL)及び水(3.25mL)の混合物に、臭化リチウム(6.3g、72.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、ろ過した。得られた固体をアセトニトリル(8mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、目的化合物1h(4.53g、固体)を収率90%で得た。
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウム(1h)
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸メチル1g(5g、24.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.4g、72.5mmol)、アセトニトリル(13.5mL)及び水(3.25mL)の混合物に、臭化リチウム(6.3g、72.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、ろ過した。得られた固体をアセトニトリル(8mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、目的化合物1h(4.53g、固体)を収率90%で得た。
MS m/z (ESI): 193 [M+1]
工程7
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(1i)
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウム1h(380mg、1.9mmol)、2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン1f(471mg、2.27mmol)、イソプロパノール(0.5mL)及び水(5mL)の混合物に、酢酸亜鉛(350mg、1.9mmol)を室温で加えた。混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、30分間撹拌し、ろ過した。固体を水(2×30mL)及びテトラヒドロフラン(2×30mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、目的化合物1i(490mg、固体)を収率71%で得た。
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(1i)
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウム1h(380mg、1.9mmol)、2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン1f(471mg、2.27mmol)、イソプロパノール(0.5mL)及び水(5mL)の混合物に、酢酸亜鉛(350mg、1.9mmol)を室温で加えた。混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、30分間撹拌し、ろ過した。固体を水(2×30mL)及びテトラヒドロフラン(2×30mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、目的化合物1i(490mg、固体)を収率71%で得た。
MS m/z (ESI): 364 [M+1]
工程8
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル(1j)
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛1i(490mg、1.15mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(300mg、3.45mmol)、(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(63mg、0.115mmol)、酢酸パラジウム(25mg、0.0575mmol)、トルエン(9mL)及びアセトニトリル(5mL)の混合物に、炭酸カリウム(320mg、7.8mmol)と1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(180mg、1.5mmol)を順次加えた。得られた混合物を窒素下、80℃で72時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物1j(560mg、固体)を収率99%で得た。
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル(1j)
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛1i(490mg、1.15mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(300mg、3.45mmol)、(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(63mg、0.115mmol)、酢酸パラジウム(25mg、0.0575mmol)、トルエン(9mL)及びアセトニトリル(5mL)の混合物に、炭酸カリウム(320mg、7.8mmol)と1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(180mg、1.5mmol)を順次加えた。得られた混合物を窒素下、80℃で72時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物1j(560mg、固体)を収率99%で得た。
MS m/z (ESI): 413 [M+1]
工程9
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(1)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル1j(280mg、0.68mmol)、重水素化メチルアミン塩酸塩(60mg、0.81mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(181mg、0.95mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(53mg、0.34mmol)、アセトニトリル(3mL)、N-メチルピロリドン及びN-メチルイミダゾール(41mg、0.5mmol)の混合物を65°Cに加熱し、1時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物1(44mg、固体)を収率15%で得た。
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(1)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル1j(280mg、0.68mmol)、重水素化メチルアミン塩酸塩(60mg、0.81mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(181mg、0.95mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(53mg、0.34mmol)、アセトニトリル(3mL)、N-メチルピロリドン及びN-メチルイミダゾール(41mg、0.5mmol)の混合物を65°Cに加熱し、1時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物1(44mg、固体)を収率15%で得た。
MS m/z (ESI): 429 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.88 - 0.73 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.88 - 0.73 (m, 4H).
実施例2 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルピリダジン-3-カルボキサミド(2)
化合物2は、工程9で重水素化メチルアミン塩酸塩(CD3NH2・HCl)に代えてメチルアミン塩酸塩(CH3NH2・HCl)を使用したことを除き、実施例1の方法で合成した。
化合物2は、工程9で重水素化メチルアミン塩酸塩(CD3NH2・HCl)に代えてメチルアミン塩酸塩(CH3NH2・HCl)を使用したことを除き、実施例1の方法で合成した。
MS m/z (ESI): 426 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.22 - 9.11 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 0.87 - 0.75 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.22 - 9.11 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 0.87 - 0.75 (m, 4H).
実施例3 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルピリダジン-3-カルボキサミド(3)
工程1
N-メチルホルモヒドラジド
硫酸メチルヒドラジン3a(40g、277mmol)のメタノール(250mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(100g、554mmol)を室温で加えた。得られた混合物を24時間撹拌し、ろ過した。次いで、ろ液にギ酸メチル(17g、277mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し目的化合物5b(22g、粗)を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。
N-メチルホルモヒドラジド
硫酸メチルヒドラジン3a(40g、277mmol)のメタノール(250mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(100g、554mmol)を室温で加えた。得られた混合物を24時間撹拌し、ろ過した。次いで、ろ液にギ酸メチル(17g、277mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し目的化合物5b(22g、粗)を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 75 [M+1]
工程2
5-クロロ-2-(メトキシ-d3)ベンゾニトリル(3d)
5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾニトリル3c(4g、26mmol)、炭酸カリウム(7.3g、53mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に、重水素化ヨウ化メチル(10g、78mmol)を室温で加えた。得られた混合物を70℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、目的化合物3d(4.3g、固体)を収率97%で得た。
5-クロロ-2-(メトキシ-d3)ベンゾニトリル(3d)
5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾニトリル3c(4g、26mmol)、炭酸カリウム(7.3g、53mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に、重水素化ヨウ化メチル(10g、78mmol)を室温で加えた。得られた混合物を70℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、目的化合物3d(4.3g、固体)を収率97%で得た。
MS m/z (ESI): 171 [M+1]
工程3
3-(5-クロロ-2-(メトキシ-d3)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール硫酸塩(3e)
カリウムtert-ブトキシド(11.3g、101mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、5-クロロ-2-(メトキシ-d3)ベンゾニトリル3d(4.3g、25.3mmol)とN-メチルホルミルヒドラジン(4.1g、58mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を順次0℃で加えた。室温で12時間撹拌した後、混合物に水(50mL)を加え、40℃に加熱し、40分間撹拌した。室温まで冷却後、有機相を分離し、飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(40mL)に溶解した。得られた溶液に濃硫酸(5g)を室温でゆっくりと加え、12時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、乾燥して目的化合物3e(5.6g、固体)を収率83%で得た。
3-(5-クロロ-2-(メトキシ-d3)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール硫酸塩(3e)
カリウムtert-ブトキシド(11.3g、101mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、5-クロロ-2-(メトキシ-d3)ベンゾニトリル3d(4.3g、25.3mmol)とN-メチルホルミルヒドラジン(4.1g、58mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を順次0℃で加えた。室温で12時間撹拌した後、混合物に水(50mL)を加え、40℃に加熱し、40分間撹拌した。室温まで冷却後、有機相を分離し、飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(40mL)に溶解した。得られた溶液に濃硫酸(5g)を室温でゆっくりと加え、12時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、乾燥して目的化合物3e(5.6g、固体)を収率83%で得た。
MS m/z (ESI): 227 [M+1]
工程4
3-(5-クロロ-2-(メトキシ-d3)-3-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(3f)
3-(5-クロロ-2-(メトキシ-d3)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール硫酸塩3e(5.6g、24.7mmol)の硫酸(25g)溶液に、硝酸(2g)を0℃で加えた。得られた溶液を室温まで徐々に温め、12時間撹拌し、再度、0℃に冷却した。溶液に水(67mL)とメタノール(47mL)を0℃で加え、次いで、室温まで温め、1時間撹拌した。溶液を40℃に加熱し、水酸化アンモニウム(42mL)を添加した。溶液を20℃に冷却し、2時間撹拌し、ろ過した。固体を水(2×30mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、目的化合物3f(3.37g、固体)を収率50%で得た。
3-(5-クロロ-2-(メトキシ-d3)-3-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(3f)
3-(5-クロロ-2-(メトキシ-d3)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール硫酸塩3e(5.6g、24.7mmol)の硫酸(25g)溶液に、硝酸(2g)を0℃で加えた。得られた溶液を室温まで徐々に温め、12時間撹拌し、再度、0℃に冷却した。溶液に水(67mL)とメタノール(47mL)を0℃で加え、次いで、室温まで温め、1時間撹拌した。溶液を40℃に加熱し、水酸化アンモニウム(42mL)を添加した。溶液を20℃に冷却し、2時間撹拌し、ろ過した。固体を水(2×30mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、目的化合物3f(3.37g、固体)を収率50%で得た。
MS m/z (ESI): 272 [M+1]
工程5
2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(3g)
3-(5-クロロ-2-(メトキシ-d3)-3-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール3f(3.37g、12.25mmol)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウムカーボン(400mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.6g、25mmol)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン(25mL)に溶解した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して目的化合物3g(2.35g、固体)を収率92%で得た。
2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(3g)
3-(5-クロロ-2-(メトキシ-d3)-3-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール3f(3.37g、12.25mmol)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウムカーボン(400mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.6g、25mmol)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン(25mL)に溶解した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して目的化合物3g(2.35g、固体)を収率92%で得た。
MS m/z (ESI): 208 [M+1]
工程6
6-クロロ-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(3h)
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウム1h(3g、15.1mmol)、2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン3g(2.35g、11.3mmol)、イソプロパノール(2.5mL)及び水(18mL)の混合物に、酢酸亜鉛(2.5g、13.6mmol)を室温で加えた。混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水(20mL)で希釈し、30分間撹拌し、ろ過した。固体を水(2×30mL)及びテトラヒドロフラン(2×30mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、目的化合物3h(4.3g、固体)を収率100%で得た。
6-クロロ-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(3h)
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウム1h(3g、15.1mmol)、2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン3g(2.35g、11.3mmol)、イソプロパノール(2.5mL)及び水(18mL)の混合物に、酢酸亜鉛(2.5g、13.6mmol)を室温で加えた。混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水(20mL)で希釈し、30分間撹拌し、ろ過した。固体を水(2×30mL)及びテトラヒドロフラン(2×30mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、目的化合物3h(4.3g、固体)を収率100%で得た。
MS m/z (ESI): 364 [M+1]
工程7
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル(3i)
6-クロロ-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛3h(4.3g、11mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(2.4g、27.56mmol)、(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(600mg、1.1mmol)、酢酸パラジウム(125mg、0.55mmol)、トルエン(34mL)、アセトニトリル(17mL)、炭酸カリウム(3.1g、22mmol)及び1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(1.7g、11mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で80℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に、酢酸水溶液(50%、17mL)と氷酢酸(40mL)を順次加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた均一な混合物を、石油エーテル(2×20mL)で洗浄した。水(50mL)を加え、混合物を室温で4時間エージングし、ろ過した。固体をアセトニトリル水溶液(50%、20mL)及びアセトニトリル(20mL)で順次洗浄し、次いで、真空、65℃で30分間乾燥し、目的化合物3i(3g、固体)を収率66%で得た。
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル(3i)
6-クロロ-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛3h(4.3g、11mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(2.4g、27.56mmol)、(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(600mg、1.1mmol)、酢酸パラジウム(125mg、0.55mmol)、トルエン(34mL)、アセトニトリル(17mL)、炭酸カリウム(3.1g、22mmol)及び1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(1.7g、11mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で80℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に、酢酸水溶液(50%、17mL)と氷酢酸(40mL)を順次加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた均一な混合物を、石油エーテル(2×20mL)で洗浄した。水(50mL)を加え、混合物を室温で4時間エージングし、ろ過した。固体をアセトニトリル水溶液(50%、20mL)及びアセトニトリル(20mL)で順次洗浄し、次いで、真空、65℃で30分間乾燥し、目的化合物3i(3g、固体)を収率66%で得た。
MS m/z (ESI): 413 [M+1]
工程8
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル3i(1.5g、3.38mmol)、メチルアミン塩酸塩(280mg、4.0mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(900mg、4.73mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230mg、1.7mmol)、アセトニトリル(3mL)、N-メチルピロリドン(3mL)及びN-メチルイミダゾール(200mg、2.4mmol)の混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。反応終了後、反応を水(1.5mL)及びアセトニトリル(4.5mL)でクエンチした。得られた混合物を65℃で1時間、0℃で3時間エージングし、ろ過した。固体をアセトニトリル水溶液(33%、4.5mL)及びアセトニトリル(4.5mL)で順次洗浄し、真空、65℃で8時間乾燥し、目的化合物3(811mg、固体)を収率56%で得た。
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル3i(1.5g、3.38mmol)、メチルアミン塩酸塩(280mg、4.0mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(900mg、4.73mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230mg、1.7mmol)、アセトニトリル(3mL)、N-メチルピロリドン(3mL)及びN-メチルイミダゾール(200mg、2.4mmol)の混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。反応終了後、反応を水(1.5mL)及びアセトニトリル(4.5mL)でクエンチした。得られた混合物を65℃で1時間、0℃で3時間エージングし、ろ過した。固体をアセトニトリル水溶液(33%、4.5mL)及びアセトニトリル(4.5mL)で順次洗浄し、真空、65℃で8時間乾燥し、目的化合物3(811mg、固体)を収率56%で得た。
MS m/z (ESI): 426 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.24 - 9.08 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.91 - 0.73 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.24 - 9.08 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.91 - 0.73 (m, 4H).
化合物3は、以下の手順で塩酸塩に変換できた:
反応フラスコに3(5.00g、11.752mmol)及びDMSO(27mL)を加えた。得られた混合物を、固体が完全に均質な溶液になるまで撹拌しながら50~55℃に加熱した。次いで、混合物に濃塩酸(36%~38%、1.18g)を加え、続いて水(3mL)及び種晶(25mg)を加えた。得られた混合物を50~55℃で0.5時間撹拌し、35~40℃に冷却し、イソプロパノール(60mL)を0.5~1.0時間かけて滴下し、35~40℃で0.5時間撹拌した。混合物を1時間かけて20~25℃までゆっくりと冷却し、一晩撹拌し、ろ過した。過ケーキをイソプロパノール(2×15mL)で洗浄し、減圧下、65℃で一晩乾燥し、3の一塩酸塩(4.5g、固体)を収率83%で得た。
反応フラスコに3(5.00g、11.752mmol)及びDMSO(27mL)を加えた。得られた混合物を、固体が完全に均質な溶液になるまで撹拌しながら50~55℃に加熱した。次いで、混合物に濃塩酸(36%~38%、1.18g)を加え、続いて水(3mL)及び種晶(25mg)を加えた。得られた混合物を50~55℃で0.5時間撹拌し、35~40℃に冷却し、イソプロパノール(60mL)を0.5~1.0時間かけて滴下し、35~40℃で0.5時間撹拌した。混合物を1時間かけて20~25℃までゆっくりと冷却し、一晩撹拌し、ろ過した。過ケーキをイソプロパノール(2×15mL)で洗浄し、減圧下、65℃で一晩乾燥し、3の一塩酸塩(4.5g、固体)を収率83%で得た。
MS m/z (ESI): 426 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (brs, 1H), 12.13 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.22 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (brs, 1H), 12.13 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.22 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 4H).
実施例4 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-(メトキシ-d3)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(4)
化合物4は、工程8でメチルアミン塩酸塩(CH3NH2・HCl)に代えて重水素化メチルアミン塩酸塩(CD3NH2・HCl)を使用したことを除き、実施例3の方法で合成した。
化合物4は、工程8でメチルアミン塩酸塩(CH3NH2・HCl)に代えて重水素化メチルアミン塩酸塩(CD3NH2・HCl)を使用したことを除き、実施例3の方法で合成した。
MS m/z (ESI): 429 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.32 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.32 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 4H).
実施例5 (S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(5)
工程1
(S)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド(5b)
(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸5a(1.5g、12.3mmol)、HATU(5.7g、15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(4.8g、37mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に、2,4-ジメトキシベンジルアミン(4.0g、24.4mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物5b(4.4g、固体)を得た。
(S)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド(5b)
(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸5a(1.5g、12.3mmol)、HATU(5.7g、15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(4.8g、37mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に、2,4-ジメトキシベンジルアミン(4.0g、24.4mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物5b(4.4g、固体)を得た。
MS m/z (ESI): 272 [M+1]
工程2
(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド(5c)
(S)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド5bのトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を70°Cに加熱し、1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100/0から9/1のジクロロメタン/メタノール)で精製し、目的化合物5d(1.4g、固体)を2工程の収率93%で得た。
(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド(5c)
(S)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド5bのトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を70°Cに加熱し、1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100/0から9/1のジクロロメタン/メタノール)で精製し、目的化合物5d(1.4g、固体)を2工程の収率93%で得た。
MS m/z (ESI): 122 [M+1]
工程3
3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(5d)
カリウムtert-ブトキシド(34g、290mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、0℃で5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾニトリル(20g、120mmol)とメチルホルミルヒドラジド3b(22g、粗)を順次加えた。室温で72時間撹拌した後、水(500mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(2×300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して目的化合物5d(17.1g、固体)を収率88%で得た。
3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(5d)
カリウムtert-ブトキシド(34g、290mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、0℃で5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾニトリル(20g、120mmol)とメチルホルミルヒドラジド3b(22g、粗)を順次加えた。室温で72時間撹拌した後、水(500mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(2×300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して目的化合物5d(17.1g、固体)を収率88%で得た。
MS m/z (ESI): 224 [M+1]
工程4
3-(5-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(5e)
3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール5d(16.13g、72mmol)の濃硫酸(72g)溶液に、濃硝酸(8.5g、87mmol)を0℃で加えた。2時間撹拌した後、得られた溶液に、水(250g)とメタノール(150g)の混合物を0℃で加えた。次いで、混合物を水酸化アンモニウムでpH>7に調整し、ろ過した。固体を水(2×100mL)で洗浄しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100/0から3/7の石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、目的化合物5e(17.1g、固体)を収率88%で得た。
3-(5-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(5e)
3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール5d(16.13g、72mmol)の濃硫酸(72g)溶液に、濃硝酸(8.5g、87mmol)を0℃で加えた。2時間撹拌した後、得られた溶液に、水(250g)とメタノール(150g)の混合物を0℃で加えた。次いで、混合物を水酸化アンモニウムでpH>7に調整し、ろ過した。固体を水(2×100mL)で洗浄しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100/0から3/7の石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、目的化合物5e(17.1g、固体)を収率88%で得た。
MS m/z (ESI): 269 [M+1]
工程5
2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(5f)
3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール5e(17g、63mmol)のメタノール溶液に、10%パラジウムカーボン(3g)及び炭酸水素ナトリウム(10.5g、126mmol)を加えた。混合物を水素雰囲気下で5時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物5f(8.8g、固体)を収率68%で得た。
2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(5f)
3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール5e(17g、63mmol)のメタノール溶液に、10%パラジウムカーボン(3g)及び炭酸水素ナトリウム(10.5g、126mmol)を加えた。混合物を水素雰囲気下で5時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物5f(8.8g、固体)を収率68%で得た。
MS m/z (ESI): 205 [M+1]
工程6
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(5g)
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウム1h(4.53g、22.87mmol)、2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン5f(5.6g、27.44mmol)、イソプロパノール(4.5mL)及び水(34mL)の混合物に、酢酸亜鉛(4.2g、22.87mmol)を加えた。得られた混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、30分間エージングし、ろ過した。固体を水(2×30mL)及びテトラヒドロフラン(2×30mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、目的化合物5g(7.6g、固体)を収率93%で得た。
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(5g)
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウム1h(4.53g、22.87mmol)、2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン5f(5.6g、27.44mmol)、イソプロパノール(4.5mL)及び水(34mL)の混合物に、酢酸亜鉛(4.2g、22.87mmol)を加えた。得られた混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、30分間エージングし、ろ過した。固体を水(2×30mL)及びテトラヒドロフラン(2×30mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、目的化合物5g(7.6g、固体)を収率93%で得た。
MS m/z (ESI): 361 [M+1]
工程7
(S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(5h)
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛5g(1.6g、3.93mmol)、(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド5c(1.2g、9.8mmol)、(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(220mg、0.393mmol)、酢酸パラジウム(44mg、0.196mmol)、トルエン(18mL)アセトニトリル(11mL)、炭酸カリウム(1.1g、7.8mmol)及び1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(600mg、3.93mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で72時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸(27mL)と水(9mL)で希釈し、得られた溶液を石油エーテル(2×30mL)で洗浄した。次いで水(50mL)を加え、3時間放置した。混合物をろ過し、固体を真空中で乾燥し、目的化合物5h(1.1g、固体)を収率62%で得た。
(S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(5h)
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛5g(1.6g、3.93mmol)、(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド5c(1.2g、9.8mmol)、(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(220mg、0.393mmol)、酢酸パラジウム(44mg、0.196mmol)、トルエン(18mL)アセトニトリル(11mL)、炭酸カリウム(1.1g、7.8mmol)及び1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(600mg、3.93mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で72時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸(27mL)と水(9mL)で希釈し、得られた溶液を石油エーテル(2×30mL)で洗浄した。次いで水(50mL)を加え、3時間放置した。混合物をろ過し、固体を真空中で乾燥し、目的化合物5h(1.1g、固体)を収率62%で得た。
MS m/z (ESI): 446 [M+1]
工程8
(S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
(S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛5h(1.1g、2.46mmol)、重水素化メチルアミン塩酸塩(210mg、2.95mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(660mg、3.44mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(190mg、1.23mmol)、アセトニトリル(6mL)及びN-メチルピロリドン(6mL)の混合物に、N-メチルイミダゾール(141mg、1.72mmol)を加えた。反応混合物を65℃に加熱し、1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物5(420mg、固体)を収率37%で得た。
(S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
(S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛5h(1.1g、2.46mmol)、重水素化メチルアミン塩酸塩(210mg、2.95mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(660mg、3.44mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(190mg、1.23mmol)、アセトニトリル(6mL)及びN-メチルピロリドン(6mL)の混合物に、N-メチルイミダゾール(141mg、1.72mmol)を加えた。反応混合物を65℃に加熱し、1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、目的化合物5(420mg、固体)を収率37%で得た。
MS m/z (ESI): 462 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H).
実施例6 (S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルピリダジン-3-カルボキサミド(6)
化合物6は、工程8で重水素化メチルアミン塩酸塩(CD3NH2・HCl)をメチルアミン塩酸塩(CH3NH2・HCl)に置き換えたことを除き、実施例5の手順で合成した。
化合物6は、工程8で重水素化メチルアミン塩酸塩(CD3NH2・HCl)をメチルアミン塩酸塩(CH3NH2・HCl)に置き換えたことを除き、実施例5の手順で合成した。
MS m/z (ESI): 459 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H).
実施例7 (R)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(7)
化合物7は、工程1で(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(5a)を(R)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸に置き換えたことを除き、実施例5の手順で合成した。
化合物7は、工程1で(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(5a)を(R)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸に置き換えたことを除き、実施例5の手順で合成した。
MS m/z (ESI): 462 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H).
実施例8 (R)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルピリダジン-3-カルボキサミド(8)
化合物8は、(i) 工程1で(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(5a)を(R)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸に置き換え、(ii) 工程8で重水素化メチルアミン塩酸塩(CD3NH2・HCl)をメチルアミン塩酸塩(CH3NH2・HCl)に置き換えたことを除き、実施例5の手順で合成した。
化合物8は、(i) 工程1で(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(5a)を(R)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸に置き換え、(ii) 工程8で重水素化メチルアミン塩酸塩(CD3NH2・HCl)をメチルアミン塩酸塩(CH3NH2・HCl)に置き換えたことを除き、実施例5の手順で合成した。
MS m/z (ESI): 459 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.27 - 9.16 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.27 - 9.16 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H).
実施例9 JAK2キナーゼドメインの酵素活性アッセイ
組換えJAK2キナーゼドメイン(JH1)の酵素活性に対する本発明の化合物の効果を、HTRFキナーゼアッセイ検出キット(Cisbio, Cat. No. 62TK0PEC)を使用して、キナーゼ反応における基質のリン酸化の量を検出することで評価する(表1)。
組換えJAK2キナーゼドメイン(JH1)の酵素活性に対する本発明の化合物の効果を、HTRFキナーゼアッセイ検出キット(Cisbio, Cat. No. 62TK0PEC)を使用して、キナーゼ反応における基質のリン酸化の量を検出することで評価する(表1)。
以下に実験方法を概説する:
以下の成分を含む反応バッファー:酵素緩衝液(1×)、5mMのMgCl2、1mMのDTT及び0.01%のBrij35(これらはキットに含まれる);反応バッファーで0.15ng/μLに希釈したヒト組換えJAK2キナーゼドメインタンパク質(Carna Biosciences, Cat. No. 08-045);2.5μMのATP及び反応バッファーで0.25μMに希釈したビオチン化チロシンキナーゼ基質を含む基質反応溶液;0.1ng/μLのEu3+標識ケージ抗体(Cisbio, Cat. No. 61T66KLB)及び12.5nMのストレプトアビジン標識XL665を含む検出溶液。
以下の成分を含む反応バッファー:酵素緩衝液(1×)、5mMのMgCl2、1mMのDTT及び0.01%のBrij35(これらはキットに含まれる);反応バッファーで0.15ng/μLに希釈したヒト組換えJAK2キナーゼドメインタンパク質(Carna Biosciences, Cat. No. 08-045);2.5μMのATP及び反応バッファーで0.25μMに希釈したビオチン化チロシンキナーゼ基質を含む基質反応溶液;0.1ng/μLのEu3+標識ケージ抗体(Cisbio, Cat. No. 61T66KLB)及び12.5nMのストレプトアビジン標識XL665を含む検出溶液。
試験化合物をDMSOに溶解して1mMとし、さらに、DMSOで続けて4段階の希釈を行い最小濃度を61nMとする。各濃度の試料を反応バッファーで更に40倍希釈する。
384ウェルのアッセイプレート(Corning, Cat. No. 3674)に、4μLの化合物溶液と2μLのJAK2キナーゼ溶液を加える。混合物を室温で15分間インキュベートし、次いで4μLの基質反応溶液を加える。さらに、室温で30分間インキュベートした後、反応混合物に検出溶液10μLを加え、室温で30分間放置する。Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して、反応の進行を620nm及び665nmで測定する。620nm及び665nmにおける吸光度の比は、基質のリン酸化の程度と正に相関するので、JAK2キナーゼの活性が検出される。この実験では、JAK2キナーゼタンパク質を含まない群が100%阻害群であり、JAK2キナーゼタンパク質を含み試験化合物を含まない群が0%阻害群である。試験化合物によるJAK2キナーゼ活性の阻害率は、以下の式で計算する:
阻害率=100-100×(比化合物-比100%阻害)/(比0%阻害-比100%阻害)
阻害率=100-100×(比化合物-比100%阻害)/(比0%阻害-比100%阻害)
試験化合物のIC50は、XLfitソフトウェア(ID Business Solutions Ltd., UK)を使用して、8つの濃度から以下の式で計算する:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
(式中、Yは阻害率、Xは試験化合物の濃度の対数、BottomはS字曲線の下部プラトー値、TopはS字曲線の上部プラトー値、勾配係数は曲線の勾配係数である。)
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
(式中、Yは阻害率、Xは試験化合物の濃度の対数、BottomはS字曲線の下部プラトー値、TopはS字曲線の上部プラトー値、勾配係数は曲線の勾配係数である。)
実施例10 TYK2キナーゼドメインの酵素活性アッセイ
組換えTYK2キナーゼドメイン(JH1)の酵素活性に対する本発明の化合物の効果を、HTRFキナーゼアッセイ検出キット(Cisbio, Cat. No. 62TK0PEC)を使用して、キナーゼ反応における基質のリン酸化の量を検出することで評価する(表1)。
組換えTYK2キナーゼドメイン(JH1)の酵素活性に対する本発明の化合物の効果を、HTRFキナーゼアッセイ検出キット(Cisbio, Cat. No. 62TK0PEC)を使用して、キナーゼ反応における基質のリン酸化の量を検出することで評価する(表1)。
以下に実験方法を概説する:
以下の成分を含む反応バッファー:酵素緩衝液(1×)、5mMのMgCl2、1mMのDTT、10nMのSEB(Cisbio, Cat. No. 61SEBALB)、0.625mMのEGTA及び0.01%のBrij35(これらはキットに含まれる);反応バッファーで0.25ng/μLに希釈したヒト組換えTYK2キナーゼ(JH1)ドメインタンパク質(Carna Biosciences, Cat. No. 08-147);11.25μMのATP及び反応バッファーで0.5μMに希釈したビオチン化チロシンキナーゼ基質を含む基質反応溶液;0.1ng/μLのEu3+標識ケージ抗体(Cisbio, Cat. No. 61T66KLB)及び25nMのストレプトアビジン標識XL665を含む検出溶液。
以下の成分を含む反応バッファー:酵素緩衝液(1×)、5mMのMgCl2、1mMのDTT、10nMのSEB(Cisbio, Cat. No. 61SEBALB)、0.625mMのEGTA及び0.01%のBrij35(これらはキットに含まれる);反応バッファーで0.25ng/μLに希釈したヒト組換えTYK2キナーゼ(JH1)ドメインタンパク質(Carna Biosciences, Cat. No. 08-147);11.25μMのATP及び反応バッファーで0.5μMに希釈したビオチン化チロシンキナーゼ基質を含む基質反応溶液;0.1ng/μLのEu3+標識ケージ抗体(Cisbio, Cat. No. 61T66KLB)及び25nMのストレプトアビジン標識XL665を含む検出溶液。
試験化合物をDMSOに溶解して1mMとし、さらに、DMSOで続けて4段階の希釈を行い、最小濃度を61nMとする。各濃度の試料を反応バッファーで更に40倍希釈する。
384ウェルのアッセイプレート(Corning, Cat. No. 3674)に、4μLの化合物溶液と2μLのTYK2キナーゼ溶液を加える。混合物を室温で15分間インキュベートし、次いで4μLの基質反応溶液を加える。さらに、室温で40分間インキュベートした後、反応混合物に検出溶液10μLを加え、室温で30分間放置する。Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して、反応の進行を620nm及び665nmで測定する。620nm及び665nmにおける吸光度の比は、基質のリン酸化の程度と正に相関するので、TYK2キナーゼの活性が検出される。この実験では、TYK2キナーゼタンパク質を含まない群が100%阻害群であり、TYK2キナーゼタンパク質を含み試験化合物を含まない群が0%阻害群である。試験化合物によるTYK2キナーゼ活性の阻害率は、以下の式で計算する:
阻害率=100-100×(比化合物-比100%阻害)/(比0%阻害-比100%阻害)
阻害率=100-100×(比化合物-比100%阻害)/(比0%阻害-比100%阻害)
試験化合物のIC50は、XLfitソフトウェア(ID Business Solutions Ltd., UK)を使用して、8つの濃度から以下の式で計算する:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
(式中、Yは阻害率、Xは試験化合物の濃度の対数、BottomはS字曲線の下部プラトー値、TopはS字曲線の上部プラトー値、勾配係数は曲線の勾配係数である。)
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
(式中、Yは阻害率、Xは試験化合物の濃度の対数、BottomはS字曲線の下部プラトー値、TopはS字曲線の上部プラトー値、勾配係数は曲線の勾配係数である。)
実施例11 TYK2シュードキナーゼドメインの結合アッセイ
本発明の化合物とTYK2シュードキナーゼドメイン(JH2)の結合は、市販のフルオレセイン標識プローブ(Alexa-Fluor 647-conjugated kinase tracer 178)との競合による時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)生化学アッセイを使用することによって決定する(表1)。
本発明の化合物とTYK2シュードキナーゼドメイン(JH2)の結合は、市販のフルオレセイン標識プローブ(Alexa-Fluor 647-conjugated kinase tracer 178)との競合による時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)生化学アッセイを使用することによって決定する(表1)。
以下に実験方法を概説する:
結合バッファーは、20mMのHepes pH7.5、150mMのNaCl、10mMのMgCl2、0.015%のBrij35、2mMのDTT、0.625mMのEGTA及び100mMのKFを含む。TYK2のJH2ドメイン(全長タンパク質のアミノ酸556~871)は、Tsinghua大学のタンパク質精製・同定プラットフォームで発現及び精製される。試験化合物をDMSOに溶解して0.1mMとし、さらに、DMSOで続けて4段階の希釈を行い、最小濃度を61nMとする。各濃度の試料を反応バッファーで更に40倍希釈する。
結合バッファーは、20mMのHepes pH7.5、150mMのNaCl、10mMのMgCl2、0.015%のBrij35、2mMのDTT、0.625mMのEGTA及び100mMのKFを含む。TYK2のJH2ドメイン(全長タンパク質のアミノ酸556~871)は、Tsinghua大学のタンパク質精製・同定プラットフォームで発現及び精製される。試験化合物をDMSOに溶解して0.1mMとし、さらに、DMSOで続けて4段階の希釈を行い、最小濃度を61nMとする。各濃度の試料を反応バッファーで更に40倍希釈する。
384ウェルのアッセイプレート(Corning, Cat. No. 4512)に、5μLの化合物溶液と5μLのTYK2 JH2ドメイン溶液(160nM)を加える。混合物を室温で30分間インキュベートし、次いでフルオレセイン標識プローブ(ThermoFisher, Cat. No. PV5593)(20nM)とGST-ユーロピウム(Eu)標識抗体(Cisbio, Cat. No. 61GSTKLA)(40ng/mL)の混合物10μLを加える。さらに、室温で30分間インキュベーションした後、HTRFシグナル(フルオレセイン受容体の発光波長615nmとユウロピウム供与体の発光波長665nmにおける蛍光強度の比)をEnvisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で測定する。以下の式により、試験化合物を含まない陽性対照及びタンパク質を含まない陰性対照と比較することで、阻害率を計算する:
阻害率(%)=100-100×(シグナル化合物-シグナル陰性対照)/(シグナル陽性対照-シグナル陰性対照)
阻害率(%)=100-100×(シグナル化合物-シグナル陰性対照)/(シグナル陽性対照-シグナル陰性対照)
試験化合物のIC50は、XLfitソフトウェア(ID Business Solutions Ltd., UK)を使用して、8つの濃度から以下の式で計算する:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
(式中、Yは阻害率、Xは試験化合物の濃度の対数、BottomはS字曲線の下部プラトー値、TopはS字曲線の上部プラトー値、勾配係数は曲線の勾配係数である。)
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
(式中、Yは阻害率、Xは試験化合物の濃度の対数、BottomはS字曲線の下部プラトー値、TopはS字曲線の上部プラトー値、勾配係数は曲線の勾配係数である。)
JAK2又はTYK2のキナーゼドメインに対する本発明の化合物の阻害活性は、弱いか、わずかである。表1は、化合物2、3、4、7及び8のキナーゼ活性を直接阻害するIC50は10μMを超えるのに対し、参照化合物のIC50は2.9μMと低かったことをは示す。試験化合物及び参照化合物は全て、TYK2 JH2に対して強く結合した(ナノモル範囲のIC50)。
実施例12 NK92細胞でのIL-12誘導IFN-γ分泌の阻害
NK92細胞でTYK2が誘導するIFN-γ分泌に対する本発明の化合物の効果を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)で評価する(表2)。
NK92細胞でTYK2が誘導するIFN-γ分泌に対する本発明の化合物の効果を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)で評価する(表2)。
IL-12受容体は、主に活性化T細胞、NK細胞(NK92はNK細胞株である)、DC細胞及びB細胞で発現している。IL-12が結合すると、NK細胞及びTリンパ球のJAK2/TYK2シグナル伝達経路が活性化され、IFN-γ分泌が誘導される。
以下に実験方法を概説する:
試験化合物をDMSOに溶解して2.5mMとし、さらに、DMSOで続けて4段階の希釈を行い、最小濃度を0.31nMとする。各濃度の試料を、FBSを含まないMEMα培地(Gibco, Cat. No. 12561-056)で更に50倍に希釈する
NK92細胞(Nanjing Cobioer, Cat. No. CBP60980)を、12.5%のFBS(Ausbian, Cat. No. VS500T)、12.5%のウマ血清(Gibco, Cat. No. 16050-122)、0.02mMの葉酸(Sigma, Cat No. F8758)、0.2mMのイノシトール(Sigma, Cat No. 17850)、0.55mMのβ-メルカプトエタノール(Gibco, Cat No. 21985-023)、200U/mLのIL-2(R&D Systems, Cat No. 202-1L)及び100U/mLのペニシリン(ThermoFisher, Cat No. 15140122)を含む完全MEMα培地で培養する。培養容器の表面の80~90%が覆われると、細胞を分散させ、96ウェルプレート(ThermoFisher, Cat No. 167425)に1ウェルあたり100,000個の細胞(IL-2を含まない完全MEMα培地、80μL)を播種する。次いで、96ウェルプレートを37℃/5%CO2で一晩インキュベートする。
試験化合物をDMSOに溶解して2.5mMとし、さらに、DMSOで続けて4段階の希釈を行い、最小濃度を0.31nMとする。各濃度の試料を、FBSを含まないMEMα培地(Gibco, Cat. No. 12561-056)で更に50倍に希釈する
NK92細胞(Nanjing Cobioer, Cat. No. CBP60980)を、12.5%のFBS(Ausbian, Cat. No. VS500T)、12.5%のウマ血清(Gibco, Cat. No. 16050-122)、0.02mMの葉酸(Sigma, Cat No. F8758)、0.2mMのイノシトール(Sigma, Cat No. 17850)、0.55mMのβ-メルカプトエタノール(Gibco, Cat No. 21985-023)、200U/mLのIL-2(R&D Systems, Cat No. 202-1L)及び100U/mLのペニシリン(ThermoFisher, Cat No. 15140122)を含む完全MEMα培地で培養する。培養容器の表面の80~90%が覆われると、細胞を分散させ、96ウェルプレート(ThermoFisher, Cat No. 167425)に1ウェルあたり100,000個の細胞(IL-2を含まない完全MEMα培地、80μL)を播種する。次いで、96ウェルプレートを37℃/5%CO2で一晩インキュベートする。
一晩のインキュベーション後、試験化合物10μLと50ng/mLのIL-12(R & D Systems, Cat. No. 219-1L)10μLを各ウェルに加え、穏やかに混合し、96ウェルプレートを、さらに、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。室温、800rpmでプレートを10分間遠心分離し、各ウェルの上清50μLを、抗IFN-γ抗体をコーティングした別の96ウェルプレート(Sigma, Cat No. CLS3695)に移す。ヒトIFN-γ DuoSet ELISAキット(R & D Systems, Cat No. DY285B)の指示に従い、IFNの分泌量を検出する。実験では、IL-12及び試験化合物をMEMα培地に置換した群を非刺激対照群(100%阻害)とし、IL-12及び0.2% DMSOを有する群を刺激群(0%阻害)とした。試験化合物によるNK-92細胞でのIL-12誘導IFN-γ分泌の阻害率は、以下の式で計算する:
阻害率=100-100×(シグナル化合物-シグナル非刺激対象)/(シグナル刺激対象-ジグナル非刺激対象)
阻害率=100-100×(シグナル化合物-シグナル非刺激対象)/(シグナル刺激対象-ジグナル非刺激対象)
試験化合物のIC50は、XLfitソフトウェア(ID Business Solutions Ltd., UK)を使用して、8つの濃度から以下の式で計算する:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
(式中、Yは阻害率、Xは試験化合物の濃度の対数、BottomはS字曲線の下部プラトー値、TopはS字曲線の上部プラトー値、勾配係数は曲線の勾配係数である。)
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
(式中、Yは阻害率、Xは試験化合物の濃度の対数、BottomはS字曲線の下部プラトー値、TopはS字曲線の上部プラトー値、勾配係数は曲線の勾配係数である。)
本発明の化合物は、NK92細胞でTYK2が誘導するIFN-γの分泌に対して著しい阻害効果を有した。
実施例13 in vivoでのラットPKの測定
本発明の化合物3と参照化合物BMS-986165の薬物動態を評価した。化合物3はベンゼン環にOCD3を有するが、参照化合物はアミド部分にCD3を有する。メチル基は、通常、in vivoで不安定で、メチルアミドの場合はアミダーゼによる加水分解を受け、メトキシ基及びメチルトリアゾールの場合はCYPによる酸化的脱メチル化を受ける。メチルをトリ重水素化メチルで置換すると、化合物のバイオアベイラビリティとin vivo曝露が改善され、同じ用量で化合物の有効性が向上する。
本発明の化合物3と参照化合物BMS-986165の薬物動態を評価した。化合物3はベンゼン環にOCD3を有するが、参照化合物はアミド部分にCD3を有する。メチル基は、通常、in vivoで不安定で、メチルアミドの場合はアミダーゼによる加水分解を受け、メトキシ基及びメチルトリアゾールの場合はCYPによる酸化的脱メチル化を受ける。メチルをトリ重水素化メチルで置換すると、化合物のバイオアベイラビリティとin vivo曝露が改善され、同じ用量で化合物の有効性が向上する。
5% N,N-ジメチルアセトアミド+20% ソルトール(solutol)+75% 生理食塩水を含む溶液中の0.5mg/mLの化合物3と参照化合物を、用量5mg/kgで3匹のオスSprague Dawleyラットに経口投与した。投与の0.25、0.5、1、2、4、8及び24時間後に、血液を採取した。血漿中の化合物の濃度は、API-4500質量分析計によるLC-MS/MSで定量化した。分析の定量限界(LOQ)は1ng/mLであった。薬物動態(PK)パラメーターは、WinNonlinによる非コンパートメント法で計算し、表3に示す。本発明の化合物3は参照化合物と比較して優れたin vivo曝露を有する結果が示された。
実施例14 抗CD40抗体誘発大腸炎モデル動物によるin vivoでの有効性の評価
北京Vital River laboratoryから入手したメスのCB17-Scidマウス(8~10週齢、18~20g)を、無作為に5つの群(1群につきn=8)に分けた。0日目に、100μgのFGK4.5抗CD40mAb(BioXCell, Cat. No. EB0016-2)を含むPBSを単回、腹腔内に注入することで、マウスに大腸炎を誘発した。0日目から開始して7日目まで、処置群のマウスには、溶媒DMSO/ソルトール/PEG-400(10:5:30)に溶かした、0、1.5、5、15mg/kgの化合物3又は5mg/kgのBMS-986165を、1日2回経口投与し、溶媒群のマウスには上記溶媒を経口投与した。毎日、マウスの体重を測定し、体重減少や軟便、下痢を含む大腸炎の徴候を監視した。8日目に全ての動物を安楽死させた。脾臓組織を採取し秤量した。1.5mg/kg、5mg/kg及び15mg/kgの化合物3の投与群並びに5mg/kgの参照化合物投与群は、溶媒群と比較して、体重の減少(図2、表4)と脾臓の肥大(表4)を防ぎ、マウスを大腸炎から有意に保護した結果が示された。
北京Vital River laboratoryから入手したメスのCB17-Scidマウス(8~10週齢、18~20g)を、無作為に5つの群(1群につきn=8)に分けた。0日目に、100μgのFGK4.5抗CD40mAb(BioXCell, Cat. No. EB0016-2)を含むPBSを単回、腹腔内に注入することで、マウスに大腸炎を誘発した。0日目から開始して7日目まで、処置群のマウスには、溶媒DMSO/ソルトール/PEG-400(10:5:30)に溶かした、0、1.5、5、15mg/kgの化合物3又は5mg/kgのBMS-986165を、1日2回経口投与し、溶媒群のマウスには上記溶媒を経口投与した。毎日、マウスの体重を測定し、体重減少や軟便、下痢を含む大腸炎の徴候を監視した。8日目に全ての動物を安楽死させた。脾臓組織を採取し秤量した。1.5mg/kg、5mg/kg及び15mg/kgの化合物3の投与群並びに5mg/kgの参照化合物投与群は、溶媒群と比較して、体重の減少(図2、表4)と脾臓の肥大(表4)を防ぎ、マウスを大腸炎から有意に保護した結果が示された。
この明細書は本発明の好ましい態様を説明したものであり、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲から逸脱することなく修正できることを理解されたい。
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