CN117396475A - 抗菌化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物(I)，其中整数如说明书中所定义，并且其中该化合物可用作药物，例如用于治疗结核病。

Description

抗菌化合物
本发明涉及新颖化合物。本发明还涉及用作药物和进一步用于治疗细菌性疾病的此类化合物，这些细菌性疾病包括由病原性分枝杆菌诸如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)引起的疾病。此类化合物可通过干扰结核分枝杆菌(M.tuberculosis)中的ATP合酶起作用，其中抑制细胞色素bc1活性是主要作用模式。因此，此类化合物主要是抗结核病药剂。
背景技术
结核分枝杆菌是结核病(TB)的病原体，结核病是一种世界范围内分布的严重且潜在致命的感染。世界卫生组织的估计表明每年有超过8百万人感染TB，并且每年有2百万人死于结核病。在最近十年中，TB病例已经在全世界增长了20％，在最贫困的社区中具有最高负担。如果这些趋势继续，则在接下来的二十年中TB发病率将增长41％。自从引入有效化疗以来的五十年，TB仍然在AIDS之后保持，是世界上成人死亡的主要感染原因。使TB流行复杂化的是多重耐药株的逐渐上涨，以及与HIV的致命共生。HIV阳性且被TB感染的人发展出活性TB的可能性是HIV阴性的人的30倍，并且TB是全球每三个患有HIV/AIDS的人中就有一人死亡的原因。
现有的治疗结核病的方法都涉及多种药剂的组合。例如，美国公共卫生服务局推荐的方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组合两个月，之后是单独的异烟肼和利福平另外四个月。这些药物在感染HIV的患者中持续另外七个月。对于感染了结核分枝杆菌的多重耐药株的患者，药剂(诸如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星)被加入到联合疗法中。不存在在结核病的临床治疗中有效的单一药剂，也不存在提供少于六个月持续时间的疗法的可能性的任何药剂组合。
对通过使得方案能够促进患者和提供者依从性来改善当前治疗的新药存在高度的医学需求。较短的方案和需要较少监督的方案是实现此的最佳方式。来自治疗的大多数益处来自于前2个月，当四种药物一起给予时的强化阶段或杀菌阶段期间；细菌负担大大降低，并且患者变成非感染性的。需要4至6个月的连续或灭菌期以消除持续的杆菌并使复发风险最小化。将治疗缩短为2个月或更短时间的有效灭菌药物将是非常有益的。还需要通过需要较不集中的监督来促进依从性的药物。显然，减少总治疗时长和药物施用频率的化合物将提供最大益处。
使TB流行复杂化的是多重耐药株或MDR-TB的发病率不断增加。全世界所有病例中多达4％被认为是MDR-TB—对四药标准中最有效的药物异烟肼和利福平有耐药性的那些。MDR-TB在未治疗时是致命的，并且不能通过标准疗法充分治疗，因此治疗需要多达2年的“二线”药物。这些药物通常是有毒的、昂贵的和略微有效的。在没有有效疗法的情况下，感染性MDR-TB患者继续传播疾病，从而产生MDR-TB菌株的新感染。对于具有新的作用机制的新药存在高度的医学需求，该新药可能显示出针对耐药性，特别是MDR菌株的活性。
如上文或下文所用的术语“耐药性”是微生物学领域技术人员所熟知的术语。耐药分枝杆菌属(Mycobacterium)是对至少一种先前有效的药物不再易感的分枝杆菌属；其已发展出耐受至少一种先前有效的药物的抗生素攻击的能力。耐药菌株可以将该耐受能力传递给其后代。所述抗性可能是由于细菌细胞中改变其对单一药物或不同药物的敏感性的随机遗传突变所致。
MDR结核病是一种由于耐至少异烟肼和利福平(具有或没有对其他药物的耐药性)的细菌导致的特殊形式的耐药性结核病，异烟肼和利福平是目前两种最有效的抗TB药物。因此，无论何时在上文或下文中使用，“耐药性”都包括多重耐药性。
控制TB流行的另一个因素是潜伏性TB的问题。尽管有数十年的结核病(TB)控制计划，但是约20亿人被结核分枝杆菌感染，尽管无症状。这些个体中约10％在其寿命期间有发展出活性TB的风险。TB的全球流行是由HIV患者的TB感染和多重耐药性TB菌株(MDR-TB)的增加所推动的。潜伏性TB的再激活是疾病发展的高风险因子并且占32％的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行，需要发现能够杀死休眠或潜伏杆菌的新药。休眠的TB可以被重新激活以通过几种因素引起疾病，这些因素为如通过使用免疫抑制剂(如针对肿瘤坏死因子的抗体α或干扰素-γ)来抑制宿主免疫。在HIV阳性患者的情况下，可用于潜伏性TB的唯一预防性治疗是利福平、吡嗪酰胺的两至三个月方案。治疗方案的功效仍然不清楚，而且治疗时长在资源有限的环境中是重要的约束。因此，迫切需要鉴定可作为携带潜伏性TB杆菌的个体的化学预防药剂的新药。
结核杆菌通过吸入进入健康个体；它们被肺的肺泡巨噬细胞吞噬。这导致了有效的免疫应答和肉芽肿形成，该肉芽肿由被T细胞包围的感染结核分枝杆菌的巨噬细胞组成。在6-8周的时段后，宿主免疫应答通过坏死和干酪性坏死物质与某些细胞外杆菌的累积引起感染细胞的死亡，该细胞外杆菌被巨噬细胞、上皮细胞和外周淋巴组织层包围。在健康个体的情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但是小部分杆菌仍然存活并且被认为以非复制、低代谢状态存在并且耐受被抗TB药物如异烟肼杀死。这些杆菌甚至可以在个体的一生中保持在改变的生理环境中而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的病例中，这些潜伏性杆菌可能再激活以引起疾病。关于这些顽固细菌的发展的假说之一是人病变中的病理生理学环境，即降低的氧张力、营养限制和酸性pH。这些因素已经被假定为使这些细菌在表型上耐受主要的抗分枝杆菌药物。
除了管理TB流行外，还存在对一线抗生素药剂的抗性所引发的问题。一些重要的示例包括耐青霉素的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、耐万古霉素的肠球菌(enterococci)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重耐药的沙门氏菌(salmonellae)。
对抗生素药剂的耐药性的后果是严重的。由耐药性微生物引起的感染对治疗没有反应，从而导致疾病延长和更大的死亡风险。治疗失败还导致更长的感染性时段，这增加了社区中移动的感染者的数量，并因此将普通人群暴露于感染耐药性菌株感染的风险。
医院是全球抗微生物耐药性问题的关键组成部分。高度易感患者、密集和延长的抗微生物剂使用以及交叉感染的组合已经导致感染高度耐药细菌病原体。
使用抗微生物剂的自我药疗是导致耐药性的另一主要因素。自我给药的抗微生物剂可能是不必要的，往往剂量不足，或者可能不包含足够量的活性药物。
患者对推荐治疗的依从性是另一个主要问题。患者忘记服药，当他们开始感觉更好时中断他们的治疗，或者可能不能提供完全的过程，从而创造了微生物适应而不是被杀死的理想环境。
由于出现对多种抗生素的耐药性，所以医生面临没有有效疗法的感染。这种感染的发病率、死亡率和财务成本给全世界的卫生保健系统带来了越来越大的负担。
因此，非常需要新的化合物来治疗细菌感染，特别是分枝杆菌感染，包括耐药性和潜伏性分枝杆菌感染，以及其他细菌感染，特别是由耐药性细菌菌株引起的那些感染。
在例如国际专利申请WO 2011/113606中已经公开了用于治疗结核病的抗感染化合物。该文献涉及预防结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞内增殖的化合物，并且涉及具有双环核的化合物，咪唑并吡啶，其连接(例如经由酰氨基部分)至例如任选取代的苄基基团。
国际专利申请WO 2014/015167还公开了被公开为在治疗结核病方面具有潜在用途的化合物。本文公开的此类化合物具有二环(5,5-稠合二环)作为基本要素，其被接头基团(例如酰氨基基团)取代，该接头基团本身可附接至另一二环或芳族基团。此文献中的此类化合物不含有一系列多于三个环。
Pethe等人的期刊文章Nature Medicine,19,1157-1160(2013)“Discovery ofQ203,a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis”鉴定出了针对结核分枝杆菌测试的特殊化合物。这种化合物Q203描绘如下。
在期刊文章J.Medicinal Chemistry,2014,57(12)，第5293-5305页中也讨论了这种临床候选物。据称其具有抗MDR结核病的活性，并且具有在巨噬细胞内以0.28nM的MIC50抗菌株结核分枝杆菌H37Rv的活性。还报道了阳性对照数据(使用已知的抗TB化合物贝达喹啉、异烟肼和莫西沙星)。这篇文献还基于对突变体的研究建议了一种作用模式。假定其通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶起作用，并且对细胞色素bc1活性的抑制是主要作用模式。细胞色素bc1是ATP合成所需的电子传递链的必需组分。看来Q203对复制细菌和非复制细菌都是高度活性的。
国际专利申请WO 2015/014993还公开了具有抗结核分枝杆菌的活性的化合物，国际专利申请WO 2014/4015167、WO 2017/001660、WO 2017/001661、WO 2017/216281和WO2017/216283也是如此。国际专利申请WO 2013/033070和WO 2013/033167公开了作为激酶调节剂的各种化合物。
本发明的目的是提供用于治疗细菌性疾病，特别是由病原性细菌，诸如结核分枝杆菌引起的那些疾病(包括潜伏性疾病并且包括耐药性结核分枝杆菌菌株)的化合物。此类化合物也可以是新颖的，并且可以通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶起作用，其中对细胞色素bc1活性的抑制被认为是主要作用模式。
发明内容
现在提供了一种式(I)的化合物
其中
A是6元环，其可以是芳族或非芳族的，
X1表示＝N-或＝C(R3)-(当为芳族时)或-CH2-(当为非芳族时)；
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自H、-CH3、F和Cl；
R2选自H和-CH3；
R3选自H和F；
R4选自-CF3、-CHF2和-C2H5；
R5选自H和F；
R6选自-CH3、-C2H5、异丙基、环丙基、环丁基、-C(＝O)-OCH3、-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-N(CH3)2，
或它们的药学上可接受的盐。
这些化合物在本文中可称为“本发明的化合物”。
在本发明的化合物中，在一个实施方案中，整数R6可被定义为表示：
(i)C1-4烷基(例如，C1-3烷基)；
(ii)C3-6环烷基(例如，C3-4环烷基)；或者
(iii)-C(O)OC1-2烷基；或者
(iv)-C(O)N(Ra)(Rb)(其中Ra和Rb各自独立地表示氢或C1-2烷基)。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可通过常规手段形成，例如通过式I化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当酸或碱，任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应，接着使用标准技术(例如，真空、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可通过使盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备，例如使用合适的离子交换树脂。
如上文提及的药学上可接受的酸加成盐意指包含式(I)的化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种合适的酸处理碱形式来获得。合适的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或者有机酸，诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。
为了本发明的目的，本发明的化合物的溶剂化物、前药、N-氧化物和立体异构体也包括在本发明的范围内。
本发明的相关化合物的术语“前药”包括在口服或肠胃外施用后，在预定时间内(例如在6小时至24小时的给药间隔内(即每天一次至四次))在体内代谢以形成实验可检测量的该化合物的任何化合物。为了避免疑问，术语“肠胃外”施用包括除口服施用以外的所有施用形式。
本发明的化合物的前药可通过修饰化合物上存在的官能团来制备，使得当将此类前药施用于哺乳动物受试者时，修饰在体内被裂解。这些修饰通常通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现。前药包括本发明的化合物，其中本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团与可在体内裂解以分别再生游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团的任何基团键合。
前药的示例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基团、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可见于例如Bundegaard,H.“Design ofProdrugs”第l-92页，Elesevier,New York-Oxford(1985)。
本发明的化合物可含有双键并且因此可作为关于每个单独的双键的E(对立)和Z(共同)几何异构体存在。本发明的化合物也包括位置异构体。所有此类异构体(例如，如果本发明的化合物包含双键或稠环，则包括顺式和反式)及其混合物都包括在本发明的范围内(例如，单一位置异构体和位置异构体的混合物可包括在本发明的范围内)。
本发明的化合物还可表现出互变异构现象。所有互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组成键电子中的一些成键电子进行的互变。
本发明的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，并因此可表现出光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可使用常规技术分离，例如色谱法或分级结晶。各种立体异构体可通过使用常规技术(例如分级结晶或HPLC)分离化合物的外消旋或其他混合物来分离。另选地，所需的光学异构体可通过以下方法制备：通过在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下使适当的光学活性起始材料反应(即“手性池”法)，通过使适当的起始材料与“手性助剂”反应，该手性助剂随后可在合适的阶段通过衍生化(即拆分，包括动态拆分)去除，例如与纯手性酸反应，随后通过常规方法如色谱法分离非对映异构体衍生物，或通过在技术人员已知的条件下与适当的手性试剂或手性催化剂反应。
所有立体异构体(包括但不限于非对映异构体、对映体和阻转异构体)及其混合物(例如外消旋混合物)都包括在本发明的范围内。
在本文所示的结构中，在没有指定任何特定手性原子的立体化学的情况下，所有立体异构体都被考虑并包括为本发明的化合物。在立体化学由表示特定构型的实心楔形或虚线指定的情况下，该立体异构体如此指定和定义。
本发明的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化形式两者。
本发明还涵盖本发明的同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数(或在自然界中发现的最丰富的原子质量或质量数)的原子替代。本文所指定的任何特定原子或元素的所有同位素均包括在本发明的化合物的范围内。可掺入到本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和例如底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势(例如，体内半衰期延长或需要的剂量减少)并且因此在一些情况下可以是优选的。正电子发射同位素诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明的化合物通常可通过以下类似于下文的描述/实施例中公开的那些程序的程序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
除非另有说明，否则本文所定义的C1-q烷基基团(其中q是范围的上限)可以是直链的，或者当存在足够数目(即，在适当时最少两个或三个)的碳原子时，可以是支链的，和/或环状的(因此形成C3-q-环烷基基团)。此类环烷基基团可以是单环或双环的，并且可以进一步是桥连的。进一步，当存在足够数目(即最少四个)的碳原子时，此类基团还可以是部分环状的。此类烷基也可以是饱和的，或者当有足够数目(即最少两个)的碳原子时是不饱和的(形成例如C2-q烯基或C2-q炔基基团)。
可以具体提及的C3-q环烷基基团(其中q是范围的上限)可以是单环或二环烷基基团，该环烷基基团可以进一步是桥连的(因此形成例如稠环系，诸如三个稠合的环烷基基团)。此类环烷基基团可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键(形成例如环烯基基团)。取代基可以附接在环烷基基团上的任何点。进一步，当存在足够数目(即最少四个)时，这种环烷基也可以是部分环状的。
当在本文中使用时，术语“卤代基”优选地包括氟、氯、溴和碘。
芳族基团可以是芳基或杂芳基。本文提到的环A是包含至少一个氮杂原子的6元芳族基团。它可以包含另外的杂原子，包括在X1位置处的杂原子(当X1表示＝N-时)。
可提及的杂原子包括磷、硅、硼以及优选地氧、氮和硫。
为了避免疑问，当在本文中表明基团可被一个或多个取代基(例如选自C1-6烷基)取代时，则那些取代基(例如烷基基团)是彼此独立的。也就是说，这些基团可被相同的取代基(例如相同的烷基取代基)或不同的取代基(例如烷基)取代。
本文提及的所有单个特征(例如优选特征)可单独采用或与本文提及的任何其他特征(包括优选特征)组合采用(因此，优选特征可与其他优选特征结合采用，或独立于它们采用)。
技术人员将会理解，作为本发明主题的本发明化合物包括那些稳定的化合物。也就是说，本发明的化合物包括足够稳健以经受得住从例如反应混合物中分离至有用纯度的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上文所定义的本发明的化合物，但其中X2表示N。
在一个实施方案中，还提供了式(II)的化合物
其中
A是6元环，其可以是芳族或非芳族的，
X1表示＝N-或＝C(R3)-；
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自H、-CH3和Cl；
R2选自H和-CH3；
R3选自H和F；
R4选自-CF3、-CHF2和-C2H5；
R5选自H和F，
或它们的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R1和R2中的一者表示氢，并且另一者表示除氢以外的取代基。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(IIa)的那些化合物
其中
X2表示＝N-或＝CH-；
R2选自H和-CH3；
R4选自-CHF2和-C2H5；
R5选自H和F，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的另外的实施方案中，优选的化合物包括式(IIa2)的那些化合物
其中
R5选自H和F，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(IIb)的那些化合物
其中
A是6元环，其可以是芳族或非芳族的，
X2表示＝N-或＝CH-；
R4选自-CF3和-C2H5，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的另外的实施方案中，优选的化合物包括式(IIb1)的那些化合物
其中
R4选自-CF3和-C2H5，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的另外的实施方案中，优选的化合物包括式(IIb2)的那些化合物
其中
X2表示＝N-或＝CH-，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(IIc)的那些化合物
其中
R4选自-CHF2和-C2H5，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(IId)的那些化合物
其中
R5选自H和F，
或它们的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，还提供了式(III)的化合物
其中
X1表示＝N-或＝C(R3)-；
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自-CH3、F和Cl；
R3选自H和F；
R5选自H和F，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(IIIa)的那些化合物
其中
X1表示＝N-或＝CH-，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(IIIb)的那些化合物
其中
R1选自F和Cl，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(IIIc)的那些化合物
其中
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自-CH3和Cl；
R3选自H和F，
或它们的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，现在还提供了式(IV)的化合物，
其中
X1表示＝N-或＝CH-；
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自H和-CH3；
R4选自-CF3和-C2H5，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(IVa)的那些化合物
其中
X2表示＝N-或＝CH-，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(IVb)的那些化合物
其中
X2表示＝N-或＝CH-，
或它们的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，现在还提供了式(V)的化合物，
其中
X1表示＝N-或＝CH-；
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自H和-CH3；
R4选自-CF3、-CHF2和-C2H5；
R5选自H和F，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(Va)的那些化合物
其中
X2表示＝N-或＝CH-，
R1选自H和-CH3，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(Vb)的那些化合物
其中
R1选自H和-CH3；
R4选自-CF3和-CHF2；
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(Vc)的那些化合物
其中
X2表示＝N-或＝CH-；
R5选自H和F，
或它们的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，现在还提供了式(VI)的化合物，
其中
R6选自环丙基、环丁基、-C(＝O)-OCH3、-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-N(CH3)2，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，优选的化合物包括式(VIa)的那些化合物
其中
R7选自-OCH3、-NH2和-N(CH3)2，
或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，优选的化合物包括式(VIa)的那些化合物，其中
R7选自-NH2和-N(CH3)2。
或它们的药学上可接受的盐。
药理学
根据本发明的化合物已经令人惊奇地显示适合于治疗细菌感染，包括分枝杆菌感染，特别是由病原性分枝杆菌诸如结核分枝杆菌引起的那些疾病(包括其潜伏和耐药形式)。因此，本发明还涉及如上文所定义的本发明的化合物，该化合物用作药物，特别是用作治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药物。
本发明的此类化合物可通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶起作用，其中对细胞色素bc1活性的抑制是主要作用模式。细胞色素bc1是ATP合成所需的电子传递链的必需组分。
此外，本发明还涉及如下文所述的本发明化合物及其任何药物组合物用于制造用于治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药物的用途。
因此，在另一方面中，本发明提供了一种治疗患有细菌感染(包括分枝杆菌感染)或处于细菌感染(包括分枝杆菌感染)风险下的患者的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或药物组合物。
本发明的化合物还显示出抗耐药菌株的活性。
当在上文或下文中使用时，这些化合物可以治疗细菌感染意指这些化合物可以治疗一种或多种细菌菌株的感染。
本发明还涉及一种组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的根据本发明的化合物。根据本发明的化合物可被配制成各种药物形式以用于施用目的。作为合适的组合物，可以列举通常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的任选以盐形式添加的有效量的特定化合物与药学上可接受的载体以紧密混合物的形式组合，该载体可根据施用所需的制剂形式采取多种形式。这些药物组合物合乎需要地为特别适于口服施用或通过肠胃外注射施用的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可采用任何常用药物介质，例如水、二醇、油、醇等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可采用固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。对于肠胃外组合物，载体将通常至少大部分包括无菌水，但也可包括例如有助于溶解的其他成分。例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括打算在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。
取决于施用模式，药物组合物将优选地包含0.05重量％至99重量％，更优选地0.1重量％至70重量％，甚至更优选地0.1重量％至50重量％的活性成分，以及1重量％至99.95重量％，更优选地30重量％至99.9重量％，甚至更优选地50重量％至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量。
药物组合物可另外含有本领域已知的各种其他成分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
尤其有利的是将上述药物组合物配制成便于施用和剂量均匀的单位剂型。如本文所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单元，每个单元含有预定量的活性成分，其经计算为与所需的药物载体相结合产生期望的治疗效果。此类单位剂型的示例为片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉包、干胶片、栓剂、可注射溶液或悬浮剂等、以及它们分开的多倍剂型。
当然，根据本发明的化合物的日剂量将随所用的化合物、施用方式、所需的治疗和所指出的分枝杆菌疾病而变化。然而，一般来讲，当本发明的化合物以不超过1克，例如10mg/kg至50mg/kg体重范围内的日剂量施用时，将获得令人满意的结果。
考虑到式(Ia)或式(Ib)的化合物对细菌感染具有活性的事实，本发明化合物可与其他抗菌剂组合以有效对抗细菌感染。
因此，本发明还涉及一种以下的组合：(a)根据本发明的化合物，以及(b)一种或多种其他抗菌剂。
本发明还涉及一种以下的组合：(a)根据本发明的化合物，以及(b)一种或多种其他抗菌剂，该组合用作药物。
本发明还涉及如上文直接定义的组合或药物组合物用于治疗细菌感染的用途。
本发明还包括一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的(a)根据本发明的化合物，以及(b)一种或多种其他抗菌剂。
当作为组合给予时，(a)根据本发明的化合物与(b)其他抗菌剂的重量比可由本领域技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及确切剂量和施用频率取决于根据本发明的具体化合物和所使用的其他抗菌剂、所治疗的特定病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间和一般身体状况、施用方式以及个体可能正在服用的其他药物。此外，显然有效每日量可以根据所治疗的受试者的反应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价而降低或增加。本发明的化合物与另一种抗菌剂的具体重量比可以在1/10至10/1，更特别地1/5至5/1，甚至更特别地1/3至3/1的范围内。
根据本发明的化合物和一种或多种其他抗菌剂可以组合在单一制备物中，或者它们可以配制在分开的制备物中，使得它们可以同时、分开或顺序地施用。因此，本发明还涉及一种产品，该产品含有(a)根据本发明的化合物和(b)一种或多种其他抗菌剂，该产品作为组合制备物以同时、分开或顺序地用于治疗细菌感染。
可与本发明的化合物组合的其他抗菌剂是例如本领域中已知的抗菌剂。例如，本发明的化合物可与已知干扰结核分枝杆菌的呼吸链的抗菌剂组合，该抗菌剂包括例如ATP合酶的直接抑制剂(例如贝达喹啉、富马酸贝达喹啉或现有技术中可能已经公开的任何其他化合物，例如WO2004/011436中公开的化合物)、ndh2抑制剂(例如氯法齐明)和细胞色素bd的抑制剂。可以与本发明的化合物组合的附加分枝杆菌药剂是例如利福平(rifampicin)(＝利福平(rifampin))；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；乙胺丁醇；链霉素；对氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；胺苯硫脲；PA-824；德拉马尼；喹诺酮类/氟喹诺酮类，诸如例如莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星；大环内酯类，诸如例如克拉霉素、阿莫西林以及克拉维酸；利福霉素类；利福布汀；利福喷丁；以及目前正在开发的其他(但可能还没有上市；参见例如http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php)。
本发明的化合物(包括包含本发明的化合物的形式和组合物/组合)可具有以下优点：它们可比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更低、更长效、效力更强、产生更少的副作用、更容易被吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其他有用的药理学、物理或化学性质，无论是在上述适应症中使用还是在其他方面中使用。例如，本发明的化合物可具有与以下相关联的优点：较低的心脏毒性；没有活性代谢物形成(例如，其可引起毒性问题，例如基因毒性)；不形成降解物(例如，其为非期望的或可能引起不希望的副作用)；和/或更快的口服吸收和改善的生物利用度。
一般制备
根据本发明的化合物通常可通过一系列步骤来制备，每个步骤可以是本领域技术人员已知的或本文所述的。
实验部分
式I化合物可以根据下文实施例中所采用的技术(以及本领域技术人员已知的那些方法)，例如通过使用以下技术来制备。
式(I)或(Ia)的化合物可通过以下方法制备：
(i)使式(XIV)的化合物，
其中整数如上文所定义，分别与式(XV)或(XVa)的化合物反应，
其中整数如上文所定义，该反应可以例如选自二异丙基乙胺(DIPEA)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或它们的组合的合适偶联剂存在下，在合适的条件(诸如在下文实施例中所述的那些)下执行；例如，在合适偶联试剂(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)或N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯)存在下，任选地在合适的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基酰胺锂(或其变体)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二烷或三乙胺)存在下进行。另选地，式(XIV)的化合物的羧酸基团可以首先在标准条件下转化成对应的酰氯(例如在POCl3、PCl5、SOCl2或草酰氯的存在下)，然后使该酰氯与式(XV)的化合物反应，例如在与上述那些类似的条件下反应；
(ii)分别使式(XVII)或(XVIIa)的化合物，
其中整数如上文所定义，并且R8表示合适的基团，例如合适的离去基团，诸如氯、溴、碘或磺酸酯基团(例如可用于偶联的一类基团)，与式(XVI)的化合物偶联，
该偶联在标准条件下，例如任选地在合适的金属催化剂(或其盐或络合物)诸如Pd(dba)2、Pd(OAc)2、Cu、Cu(OAc)2、CuI、NiCl2等存在下，使用任选的添加剂诸如Ph3P、X-phos等，在合适的碱(例如，t-BuONa等)存在下，在合适的溶剂(例如，二烷等)中，在本领域技术人员已知的反应条件下进行。
(iii)分别使式(XVIII)或(XVIIIa)的化合物
其中整数如上文所定义，与式(XIX)的化合物
R6C(OCH3)3 (XIX)
等反应，其中R6如上文所定义，在诸如本文所述的那些反应条件下，例如在实施例中，随后与式(XIXA)的化合物反应，
LG1—S(O)2CF3 (XIXA)
其中LG1表示合适的离去基团，例如氯、溴、碘或磺酸根基团。因此，在一个实施方案中，提供了用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括使其中-S(O)2CF3基团不存在(即，在其位置上存在氢)的对应化合物与如上文所定义的式(XIXA)的化合物的反应。
本领域技术人员应当理解，式(I)的一些化合物(例如其中R6表示-C(O)OC1-2烷基的那些化合物)可以通过与HN(Ra)(Rb)反应而转化为式(I)的其他化合物(例如，其中R6表示-C(O)N(Ra)(Rb)的那些化合物)。
显然，在前述和随后的反应中，反应产物可从反应介质中分离，并且如果需要，根据本领域通常已知的方法如萃取、结晶和色谱法进一步纯化。进一步明显的是，可通过已知技术，特别是制备型色谱法，如制备型HPLC、手性色谱法从它们的混合物中分离出以多于一种对映体形式存在的反应产物。单个非对映异构体或单个对映体也可通过超临界流体色谱法(SCF)获得。
起始材料和中间体是可商购获得的或可根据本领域通常已知的常规反应程序制备的化合物。
实施例
1.一般信息
熔点
使用差示扫描量热计DSC 1Mettler Toledo记录熔点。以每分钟10℃的温度梯度从25℃至350℃测量熔点。值为峰值。除非指出，否则使用这种方法。
另选方法是在Mettler Toledo MP50上使用开放毛细管，其可以表示为“MT”。使用这种方法，以10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最高温度为300℃。从数字显示器中读取熔点数据并从视频记录系统中检查。
1H NMR
在使用内部氘锁并装备有具有z梯度且对于质子在400MHz下并且对于碳在100MHz下操作的反向双共振(1H、13C、SEI)探头的Bruker Avance DRX 400光谱仪或BrukerAdvance III 400光谱仪，以及装备有具有z梯度且对于质子在500MHz下并且对于碳在125MHz下操作的Bruker5mm BBFO探头的Bruker Avance 500MHz光谱仪上记录1H NMR谱。
除非另有说明，在环境温度下记录NMR谱。
数据报告如下：在标度上相对于TMS(δ＝0ppm)的以百万分率(ppm)计的化学位移、积分、多重态(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sex＝六重峰、m＝多重峰、b＝宽峰、或这些的组合)、以赫兹(Hz)计的耦合常数J。
HPLC-LCMS
分析方法
LCMS
用LCMS(液相色谱质谱)记录一些化合物的质量。所使用的方法描述如下。
通用程序LCMS方法A和B
高效液相色谱(HPLC)测量使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器(参见下表方法)。将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间……)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子来描述化合物。如果在数据表中没有不同地规定，则所报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化分子)和/或[M-H]-(去质子化分子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多同位素模式(Br、Cl)的分子，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是在具有通常与所用方法相关的实验不确定性的情况下获得的。
在下文中，“SQD”是指单四极检测器，“RT”是指室温，“BEH”是指桥接乙基硅氧烷/二氧化硅混合物，“HSS”是指高强度二氧化硅，“DAD”是指二极管阵列检测器，“MSD”是指质量选择检测器。
表：LCMS方法代码(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃计；运行时间以分钟表示)。
当化合物是在LCMS方法中给出不同峰的异构体的混合物时，在LCMS表中仅给出了主要组分的保留时间。
2.缩写(和式)
AcOH 乙酸
AcCl 乙酰氯
BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
BrettPhos 2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-
联苯
BrettPhos Pd G3 甲磺酸[(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙
基-1,1'-联苯
基)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)
CBr4 四溴甲烷
CbzCl 氯甲酸苄酯
CH3CN/ACN 乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
CSA 樟脑-10-磺酸
DCE 二氯乙烷
DCM或CH2Cl2 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMSO 甲基亚砜
EDCI·HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O 二乙醚
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
H2 氢气
HATU 六氟磷酸酯氮杂苯并三唑四甲基脲
HCl 盐酸
HFIP 六氟异丙醇
HOBT·H2O 1-羟基苯并三唑水合物
i-PrOH 异丙醇
K2CO3 碳酸钾
KHSO4 硫酸氢钾
LiOH 氢氧化锂
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH 甲醇
MeTHF/2-MeTHF 甲基四氢呋喃
MgSO4 硫酸镁
min 分钟
N2 氮气
NaCl 氯化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NBS 1-溴吡咯烷-2,5-二酮
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4HCO3 碳酸氢铵
NMR 核磁共振
Pd/C 碳载钯
PdCl2(PPh3)2 双(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
PIDA (二乙酰氧基碘)苯
POCl3 三氯氧化磷
Ra-Ni/Ni Raney
rt/RT 室温
RuPhos 2-二环己基膦-2',6'-二异丙基联苯
RuPhos Pd G3 甲磺酸(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)
[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)
t-AmylOH 叔戊醇
SiOH 硅凝胶
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCl 三甲基甲硅烷基氯
TsOH或PTSA 对甲苯磺酸
XantPhos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
参考实施例
3.程序
化合物1的合成
中间体A1的制备
在1L高压釜中，将N-Boc-[2-[(4-氰基苯基)氨基]乙基][865788-36-9](50.0g，191mmol)和雷尼镍(2.25g，38.2mmol)在7M NH3在MeOH(600mL)中的溶液中的混合物在室温下在10巴H2下氢化24h。将反应混合物通过垫过滤，并用DCM和MeOH(9/1)的混合物洗涤。将滤液真空蒸发以得到50.2g呈绿色油状物的中间体A1(99％)。
中间体A2的制备
向2L烧瓶中装入在DCM(600mL)和Me-THF(100mL)中的6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[1216142-18-5](15.0g，66.8mmol)、中间体A1(18.6g，70.1mmol)和DIPEA(17.3mL，100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在5分钟内分批添加HATU(27.9g，73.4mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌5h。将混合物用DCM(1L)和水(800mL)稀释。分离有机层并用水(400mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物溶解在最少量的温EtOAc中。将溶液冷却至室温，并且然后冷却至0℃。通过过滤收集悬浮液并用冷EtOAc洗涤固体，然后用Et2O洗涤，然后真空干燥以得到21.7g呈灰白色固体的中间体A2(69％)。
中间体A3的制备
将中间体A2(5.00g，10.6mmol)在40℃下溶解于Me-THF(80mL)和乙酸(6.1mL，106mmol)中。滴加亚硝酸异戊酯(7.12mL，53.0mmol)，并且将反应混合物在40℃下搅拌3h。将溶液在EtOAc和水中稀释，用NaHCO3(饱和水溶液)(两次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物在Et2O中研磨。通过过滤收集产物，用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到4.26g呈米色固体的中间体A3(80％)。
中间体A4的制备
将中间体A3(5.00g，9.98mmol)在THF(100mL)和MeOH(65mL)中的溶液用NaOH(1M，水溶液，100mL)处理。添加甲脒亚磺酸(5.40g，49.9mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。将反应混合物在DCM中稀释并且添加K2CO3(10％，水溶液)。分离各层。将水相用DCM和MeOH(95/5)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到4.67g呈白色固体的中间体A4(定量)。
中间体A5的制备
向中间体A4(4.67g，9.59mmol)在MeOH(96mL)中的溶液中滴加TMSCl(9.73mL，76.7mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌1.5h，并且在室温下再搅拌17h。将混合物真空浓缩。将残余物在Et2O中研磨。通过过滤收集固体，用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到4.76g呈浅黄色固体的中间体A5(定量)。
中间体A6的制备
将中间体A5(4.76g，10.4mmol)和原甲酸三甲酯(3.40mL，31.1mmol)在乙酸(52mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩。将残余物在DCM中稀释，并添加K2CO3(10％，水溶液)。将水层用DCM和MeOH(95/5)萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到3.44g呈米色固体的中间体A6(83％)。
化合物1的制备
将中间体A6(80mg，0.202mmol)在DCM(6mL)和Me-THF(3mL)中的溶液用Et3N(70μL，0.50mmol)处理。将混合物冷却至0℃并且滴加Tf2O溶液(DCM中的1M，302μL，0.302mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。添加MeOH(0.3mL)，然后添加K2CO3(10％，水溶液，5mL)和DCM。分离各层。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为70:30至0:100)纯化。将残余物(62mg)溶解在温EtOAc(3mL)中并使其冷却至室温。去除上清液。将固体在Et2O中研磨。通过过滤收集产物并真空干燥以得到42mg呈白色固体的化合物1(36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(s,1H),8.47(br s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(br d,J＝9.1Hz,1H),7.30(br d,J＝8.1Hz,2H),7.20(br d,J＝7.6Hz,2H),4.49(br d,J＝5.1Hz,2H),4.41(s,2H),4.18(s,2H),3.39-3.31(m,1H),2.98(q,J＝7.4Hz,2H),2.63-2.58(m,2H),2.34-2.29(m,2H),1.26(br t,J＝7.3Hz,3H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H)8.71(m,1H)7.79(d,J＝9.4Hz,1H)7.68(d,J＝8.8Hz,1H)7.26-7.37(m,3H)7.19(d,J＝8.7Hz,2H)4.48(d,J＝5.9Hz,2H)4.08(t,J＝4.5Hz,2H)3.83(t,J＝4.8Hz,2H)3.01(q,J＝7.6Hz,2H)1.27(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物2的合成
中间体A7的制备
将中间体A5(300mg，0.652mmol)和原丙酸三甲酯(0.102mL，0.718mmol)在乙酸(6mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。添加附加量的原丙酸三甲酯(0.102mL，0.718mmol)并将该反应混合物在100℃下再搅拌2h。将反应混合物在DCM和NaOH(3M，水溶液)中稀释。分离各层，并且将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到138mg呈泡沫的中间体A7(50％)。
化合物2的制备
将中间体A7(138mg，0.325mmol)在DCM(4mL)中的溶液用Et3N(113μL，0.812mmol)处理。将混合物冷却至0℃并且滴加Tf2O在DCM中的溶液(DCM中的1M，357μL，0.357mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应用MeOH(0.2mL)和吡啶(0.1mL)猝灭。添加并且真空蒸发混合物。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为70:30至0:100)纯化。通过反相(固定相：YMC-actus Tria室温C18 10μm30*150mm，移动相：NH4HCO3(水中的0.2％)/MeCN，梯度为40:60至10:90)进行第二次纯化以得到60mg呈白色固体的化合物2(33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝1.6Hz,1H)8.43(t,J＝5.9Hz,1H)7.66(d,J＝9.5Hz,1H)7.45(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H)7.32(d,J＝8.7Hz,2H)7.18(d,J＝8.8Hz,2H)4.46(d,J＝5.9Hz,2H)3.91-4.02(m,2H)3.79-3.90(m,2H)2.98(q,J＝7.5Hz,2H)2.61(q,J＝7.3Hz,2H)1.26(t,J＝7.5Hz,3H)1.18(t,J＝7.3Hz,3H)。
化合物3的合成
在压力容器反应器中，将化合物1(250mg，0.473mmol)和Pd/C(54mg，50.5μmol)在EtOH(15mL)中的混合物在室温下在5巴H2下搅拌20h。混合物经垫过滤。用EtOH和DCM洗涤滤饼，并将滤液真空蒸发。将残余物与另一批合并以得到250mg粗混合物。将残余物通过反相(固定相：YMC-actus Tria室温C18 10μm 30*150mm，移动相：NH4HCO3(水中的0.2％)/MeCN，梯度为55:45至30:70)纯化。将残余物在Et2O中研磨，并且减压去除溶剂以得到165mg呈白色固体的化合物3(58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.16(t,J＝6.1Hz,1H)7.28(s,1H)7.26(d,J＝8.6Hz,2H)7.16(d,J＝8.6Hz,2H)4.35(d,J＝6.1Hz,2H)4.07(t,J＝4.6Hz,2H)3.97(t,J＝5.7Hz,2H)3.77-3.87(m,2H)2.68-2.75(t,J＝6.4Hz,2H)2.60(q,J＝7.5Hz,2H)1.73-1.90(m,4H)1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物4的合成
中间体B1的制备
向烧瓶(配备有findenser)中装入4-氟苄腈[1194-02-1](1.00g，8.26mmol)、DMSO(5.9mL)和乙醇胺(0.757g，12.4mmol)。添加Et3N(1.72mL，12.4mmol)并将反应混合物在120℃下搅拌17h。将混合物倒入盐水中。分离各层，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到呈浅黄色油状物的中间体B1(定量)。
中间体B2的制备
将中间体B1(2.00g，12.3mmol)和三苯基膦(4.21g，16.0mmol)在Me-THF(100mL)中的溶液用CBr4(5.32g，16.0mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌17h。将混合物真空蒸发。将残余物溶解在EtOH(40mL)中并用甲基肼(5.19mL，98.6mmol)处理。将反应混合物在75℃下搅拌4h，并真空浓缩。将残余物用DCM稀释，并且添加HCl(3M，水溶液)。分离各层，并且将有机相用水洗涤。通过添加K2CO3来碱化合并的水性萃取物。将水相用DCM萃取(两次)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到2.54g呈橙色油状物的化合物B2(定量)。
中间体B3的制备
将中间体B2(2.15g，11.3mmol)和原甲酸三甲酯(3.71mL，33.9mmol)在乙酸(60mL)中的溶液在60℃下搅拌17h。将黄色溶液冷却至室温。添加水(150mL)和EtOAc(150mL)。分批添加K2CO3直至水层碱化。分离有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到1.50g呈橙色固体的中间体B3(66％)。
中间体B4的制备
在高压釜中，将中间体B3(1.5g，7.49mmol)和雷尼镍(440mg，7.49mmol)在7M NH3在MeOH(64mL)中的溶液中的混合物在室温下在5巴H2下氢化17h。将反应混合物通过垫过滤，并用DCM和MeOH(9/1)的混合物洗涤。将滤液真空蒸发以得到1.53g呈灰色固体的中间体B4(定量)。
化合物4的制备
将6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[1216142-18-5](600mg，2.67mmol)溶解在Me-THF(30mL)中，并且添加DCM(15mL)和DIPEA(0.736mL，4.27mmol)。在完全溶解后，添加中间体B4(627mg，3.07mmol)，随后添加HATU(1.17g，3.07mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌3h。添加EtOAc和水。分离有机层并用水，然后盐水洗涤。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物溶解在最少量的温EtOAc中。将溶液冷却至室温，并将悬浮液过滤。将固体用EtOAc洗涤，然后用EtOH和Et2O洗涤。通过过滤收集固体并真空干燥以得到210mg灰白色固体。将固体与滤液合并并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH15μm-40μm，80g，移动相：DCM/(DCM/MeOH/NH3水溶液，18/20/2)，梯度为90:10至60:40)纯化。将残余物从EtOAc中结晶，用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到317mg化合物4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝1.47Hz,1H)8.45(t,J＝5.81Hz,1H)7.67(d,J＝9.66Hz,1H)7.46(dd,J＝9.41,2.08Hz,1H)7.30-7.36(m,3H)7.11(d,J＝8.56Hz,2H)4.47(d,J＝5.87Hz,2H)3.70(t,J＝5.01Hz,2H)3.17(d,J＝5.14Hz,1H)2.88-3.01(m,4H)2.54-2.65(m,4H)1.26(t,J＝7.52Hz,3H)。
化合物5的合成
中间体B5的制备
将NBS(204mg，1.15mmol)添加到化合物1(600mg，1.13mmol)在MeCN(9.5mL)中的溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌20h。将混合物用EtOAc和水稀释。分离各层。用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂以得到700mg呈棕色残余物的中间体B5。
化合物5的制备
将中间体B5(250mg，0.234mmol)、三甲基环硼氧烷(131μL，0.938mmol)和Cs2CO3(229mg，0.703mmol)在DME(3.6mL)和水(3.6mL)中的混合物用N2吹扫。添加PdCl2(PPh3)2(32.9mg，0.0469mmol)，并且将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在100℃下搅拌16h。添加水和EtOAc。分离各层，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发至干燥。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g，干燥负载移动相：DCM/MeOH，梯度为99:1至95:5)纯化。经由反相(固定相：YMC-actus Tria室温C18 10μm 30*150mm，移动相NH4HCO3(水中的0.2％)/MeCN，梯度为55:45至35:65)进行第二次纯化以得到14mg白色残余物，将该白色残余物溶解在MeCN中，用水冲淡并冷冻干燥以得到12mg呈白色粉末(7％)的化合物5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝1.34Hz,1H)8.48(t,J＝5.99Hz,1H)7.67(d,J＝9.41Hz,1H)7.46(dd,J＝9.54,2.08Hz,1H)7.29(s,1H)7.22(s,1H)7.21(d,J＝7.74Hz,2H)7.12-7.17(m,1H)4.49(d,J＝6.11Hz,2H)4.10(br d,J＝4.28Hz,2H)3.38-3.54(m,4H)3.00(q,J＝7.42Hz,2H)2.67-2.69(m,1H)2.52-2.56(m,5H)2.33-2.45(m,2H)2.25(s,3H)1.19-1.33(m,3H)。
化合物6的合成
中间体C1的制备
在密封管中，将中间体A5(300mg，0.652mmol)和分子筛在MeOH(4.3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。添加原碳酸四甲酯(347μL，2.61mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌16h。添加水和DCM。分离各层，并将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发至干燥。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为60:40至0:100)纯化以得到77mg呈白色固体的中间体C1(24％)。
化合物6的制备
在室温下，向中间体C1(48mg，0.112mmol)在无水DCM(1.3mL)中的溶液中添加Et3N(23.4μL，0.169mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物在0℃下冷却，并且滴加Tf2O在DCM中的溶液(DCM中的1M，112μL，0.112mmol)。将混合物搅拌升温至室温1h。添加Tf2O在DCM中的溶液(DCM中的1M，112μL，0.112mmol)并将混合物在室温下再搅拌1h。添加NaHCO3(饱和水溶液)和DCM。分离各层，并且将有机相用NaHCO3(两次)和盐水洗涤。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为50:50至0:100)纯化。经由反相(固定相：YMC-actus Tria室温C18 10μm 30*150mm，移动相：NH4HCO3(水中的0.2％)/MeCN，梯度为45:55至25:75)进行第二次纯化以得到33mg呈白色固体的化合物6(37％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝1.58Hz,1H)8.39(t,J＝5.83Hz,1H)7.66(d,J＝9.46Hz,1H)7.44(dd,J＝9.46,2.21Hz,1H)7.29(d,J＝8.51Hz,2H)7.15(d,J＝8.83Hz,2H)4.46(d,J＝5.99Hz,2H)4.06-4.14(m,2H)3.85(s,3H)3.71-3.77(m,2H)3.32-3.46(m,2H)3.17(d,J＝5.36Hz,1H)2.97(q,J＝7.36Hz,2H)2.52-2.58(m,6H)1.26(t,J＝7.57Hz,3H)。
化合物7的合成
中间体C2的制备
在5℃下向2-氨基-5-氯嘧啶[428-89-7](500mg，3.86mmol)在Me-THF(40mL)中的溶液中添加3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯[24922-02-9](0.603g，3.86mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(1.24g，3.86mmol)。滴加三氟化硼醚合物(50μL，0.191mmol)，并且将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1h。添加额外量的3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(0.301g，1.93mmol)(二乙酰氧基碘)苯(0.622g，1.93mmol)和三氟化硼醚合物(50μL，0.191mmol)。将混合物用N2吹扫并在室温下搅拌1h。再次添加额外量的3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(0.301g，1.93mmol)(二乙酰氧基碘)苯(0.622g，1.93mmol)和三氟化硼醚合物(50μL，0.191mmol)。将混合物用N2吹扫，并在室温下再搅拌1h。添加EtOAc和水。分离各层，并将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，80g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，80:20，65:35)纯化。将残余物在戊烷中研磨。通过过滤收集固体并真空干燥以得到598mg呈白色固体的中间体C2(58％)。
中间体C3的制备
向中间体C2(125mg，0.47mmol)在EtOH(2.2mL)和水(2.2mL)中的溶液中添加K2CO3(196mg，1.42mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并用HCl(水中的1M)淬灭反应直至pH为约3。将混合物真空蒸发以得到294mg呈白色固体的中间体C3。粗产物原样用于下一步骤。
化合物7的制备
向中间体C3(294mg，0.472mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液中添加EDCI●HCl(110mg，0.574mmol)、HOBt●H2O(76mg，0.496mmol)、DIPEA(0.245mL，1.42mmol)和中间体E9(185mg，0.516mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，真空蒸发。将残余物吸收在EtOAc中，用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g Büchi，干燥负载移动相：庚烷/(EtOAc/MeOH，9:1)，梯度为90:10至40:60)纯化以得到淡黄色固体。将固体从EtOAc结晶并在戊烷中超声处理。通过过滤收集固体并真空干燥以得到121mg呈白色固体的化合物7(47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.40(d,J＝1.8Hz,1H)8.58-8.75(m,2H)7.34(d,J＝8.1Hz,2H)7.29(s,1H)7.19(d,J＝8.4Hz,2H)4.50(d,J＝5.6Hz,2H)4.08(s,2H)3.83(s,2H)2.38-2.46(m,1H)1.03-1.13(m,4H)。
化合物8的合成
中间体C4的制备
向2-氨基-5-氯吡啶[1072-98-6](3.00g，23.3mmol)在Me-THF(100mL)中的溶液中添加二乙酸碘苯(7.50g，23.3mmol)和4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯[66762-68-3](6.00g，34.8mmol)。然后滴加三氟化硼醚合物(0.30mL，1.15mmol)。将溶液在5℃下搅拌1h。将混合物温热至室温并再搅拌1h。添加EtOAc和NaHCO3(饱和水溶液)。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到棕色液体。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，120g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为90:10至40:60)纯化以得到2.44g呈黄色固体的中间体C4(39％)。
中间体C5的制备
向中间体C4(1.44g，5.36mmol)在EtOH(11.5mL)和水(11.5mL)中的溶液中添加NaOH(650mg，16.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用HCl(水中的3N)淬灭反应直至pH～3。过滤混合物以得到996mg呈灰白色固体(77％)的中间体C5。
化合物8的制备
在室温下，向中间体C5(125mg，0.519mmol)和DIPEA(270μL，1.57mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加EDCI●HCl(125mg，0.652mmol)和HOBt●H2O(85mg，0.555mmol)。添加中间体E9(205mg，0.571mmol)并将所得混合物搅拌16h。添加NaHCO3(1％水溶液)和EtOAc并分离各层。将有机层用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩直至干燥以得到橙色固体，将该橙色固体通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g，干燥负载移动相：庚烷/(EtOAc/MeOH，9:1)，梯度为75:20至30:70)纯化以得到白色固体。将残余物通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，干燥负载移动相：NH4HCO3(水中的0.2％)/MeCN，梯度为60:40至0:100)进行纯化以得到233mg呈白色固体的化合物8(71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 9.68(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H)8.51(t,J＝4.7Hz,1H)7.56(d,J＝9.4Hz,1H)7.31-7.36(m,3H)7.18(d,J＝7.9Hz,2H)7.11(s,1H)4.75(s,2H)4.59(d,J＝5.5Hz,2H)4.06(t,J＝4.7Hz,2H)3.79(t,J＝4.7Hz,2H)3.28(s,3H)
化合物9的合成
中间体D1的制备
将3,4-二氟苄腈[64248-62-0](3.67g，26.4mmol)、N-Boc-1,2-二氨基乙烷(5.50g，34.3mmol)和Et3N(14.7mL，105mmol)在DMSO(47mL)中的混合物在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却并用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，80g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至50:50)纯化以得到5.02g呈白色固体的中间体D1(68％)。
中间体D2的制备
在高压釜中，向用氮气吹扫的中间体D1(2.00g，7.16mmol)在7MNH3在MeOH(70mL)中的溶液中的溶液中添加雷尼镍(3.39g，57.7mmol)。将反应混合物在7巴下在室温下氢化2h。将混合物通过垫过滤并用MeOH冲洗。将滤液真空浓缩以得到2.11g呈白色固体(定量)的中间体D2。
中间体D3的制备
将HATU(2.57g，6.77mmol)添加到6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[1216142-18-5](1.52g，6.77mmol)和DIPEA(4.7mL，27.1mmol)在DCM(126mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并且然后添加中间体D2(2.11g，7.45mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用DCM和水稀释。将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，120g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为50:50至0:100)纯化以得到2.76g呈浅棕色固体的中间体D3(83％)。
中间体D4的制备
将中间体D3(1.5g，3.06mmol)在40℃下溶解于Me-THF(23.2mL)和AcOH(1.75mL)中。在10分钟内滴加亚硝酸异戊酯(2.06mL，15.3mmol)，并且将反应混合物在40℃下搅拌1h。将溶液在EtOAc和NaHCO3(饱和水溶液)中稀释。分离各层，并且将有机层用NaHCO3(饱和水溶液)(两次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发以得到1.74g呈浅黄色油状物的中间体D4。
中间体D5的制备
将中间体D4(1.59g，3.06mmol)在THF(47mL)和MeOH(32mL)中的溶液用NaOH(1M，水溶液，37mL)处理。添加二氧化硫脲(甲脒磺酸)(1.66g，15.3mmol)并将该反应混合物在50℃下搅拌1h(使用findeser设备)。将反应混合物用DCM稀释，并且添加K2CO3(10％，水溶液)。分离各层，并且将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂以得到1.44g呈黄色油状物的中间体D5。
中间体D6的制备
将中间体A5(1.55g，3.06mmol)在MeOH(34mL)中的溶液用TMSCl(3.88mL，30.6mmol)处理，并且将反应混合物在室温下搅拌20h。减压去除溶剂并且将所得固体在Et2O中研磨。蒸发溶剂以得到1.51g呈浅黄色固体的中间体D6(定量)。
中间体D7的制备
将原甲酸三甲酯(0.618mL，5.65mmol)添加到中间体D6(900mg，1.88mmol)在HFIP(18mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且然后用NaHCO3(饱和水溶液)碱化。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g，液体注射(DCM)，移动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化以得到202mg呈灰白色固体的中间体D7(33％)。
化合物9的制备
将Et3N(0.169mL，1.22mmol)添加到中间体D7(202mg，0.487mmol)在DCM(9mL)和1,4-二烷(6mL)中的溶液中。将溶液冷却至5℃，并在5分钟内滴加Tf2O在DCM中的溶液(DCM中的1M，0.487mL，0.487mmol)。将反应混合物用DCM以及用NaHCO3(饱和水溶液)稀释。分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为70:30至0:100)纯化以得到183mg黄色固体。将固体研磨并在EtOAc中超声处理。过滤出悬浮液。将固体和滤液合并。将残余物在Et2O中研磨并超声处理，滤出，用Et2O洗涤并收集，以得到125mg呈白色固体的化合物9(47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,J＝1.5Hz,1H)8.48(t,J＝5.9Hz,1H)7.67(d,J＝9.5Hz,1H)7.47(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H)7.30-7.41(m,2H)7.16-7.30(m,2H)4.50(d,J＝5.9Hz,2H)4.10(br t,J＝4.2Hz,2H)3.65(t,J＝4.6Hz,2H)3.00(q,J＝7.5Hz,2H)1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物10的合成
向2-乙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[1368682-64-7](82mg，0.393mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液中添加EDCI·HCl(91mg，0.474mmol)、HOBt·H2O(63mg，0.415mmol)和DIPEA(203μL，1.18mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟。添加中间体B9(155mg，0.432mmol)并将反应混合物在室温下搅拌20h。减压去除溶剂并且将残余物用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，液体注射(DCM)，移动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。通过反相(固定相：YMC-actus Triart C1810μm 30*150mm，移动相：NH4HCO3(水中的0.2％)/MeCN，梯度为50:50至25:75)进行第二次纯化。将残余物溶解在MeCN和MeOH(50:50)中，用水冲淡并冷冻干燥以得到44mg呈白色固体的化合物10(22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.40(dd,J＝4.8,2.9Hz,1H)8.82(d,J＝3.1Hz,1H)8.51(t,J＝5.7Hz,1H)7.26-7.35(m,3H)7.18(d,J＝8.7Hz,2H)4.48(d,J＝5.7Hz,2H)4.08(t,J＝4.6Hz,2H)3.82(t,J＝4.8Hz,2H)3.02(q,J＝7.5Hz,2H)1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物11的合成
在室温下，向2-乙基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸[1403942-20-0](125mg，0.654mmol)和DIPEA(228μL，1.32mmol)在DMF(6.5mL)中的混合物中添加EDCI●HCl(150mg，0.782mmol)和HOBt●H2O(105mg，0.686mmol)。添加中间体E9(230mg，0.714mmol)并将所得混合物搅拌16h。添加NaHCO3(1％水溶液)和EtOAc。分离各层，并将有机层用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩直至干燥。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g，干燥负载移动相：庚烷/(EtOAc/MeOH，9/1)，梯度为60:40至10:90)纯化。将残余物从EtOAc中结晶并通过过滤收集以得到170mg呈白色固体的化合物11(52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.30(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H)8.61(dd,J＝4.2,2.0Hz,1H)8.48(t,J＝5.9Hz,1H)7.27-7.35(m,3H)7.13-7.21(m,3H)4.47(d,J＝6.0Hz,2H)4.05-4.11(m,2H)3.83(t,J＝4.8Hz,2H)3.01(q,J＝7.5Hz,2H)1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物12的合成
向6-乙基-2-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸[1131613-58-5](150mg，0.608mmol)和DIPEA(345μL，2.00mmol)在DMF(6.5mL)中的混合物中添加EDCI●HCl(140mg，0.730mmol)和HOBt●H2O(100mg，0.653mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加中间体E9(240mg，0.669mmol)并且将所得混合物搅拌16h。将混合物真空蒸发。添加NaHCO3(1％水溶液)和EtOAc，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g，干燥负载移动相：庚烷/(EtOAc/MeOH，9/1)，梯度为95:5至50:50)纯化。通过反相(球形C18，25μm，40gYMC-ODS-25，干燥负载移动相：NH4HCO3(水中的0.2％)/MeCN，梯度为60:40至5:95)进行第二次纯化以得到206mg呈白色固体的化合物12(66％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.05(t,J＝6.0Hz,1H)7.87(s,1H)7.24-7.30(m,3H)7.17(d,J＝8.5Hz,2H)4.41(d,J＝6.0Hz,2H)4.04-4.10(m,2H)3.81(br t,J＝4.7Hz,2H)2.86(q,J＝7.6Hz,2H)2.41(s,3H)1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物13和化合物14的合成
中间体E1的制备
该反应以2个批次进行。本文报道了一个批次的程序。在本文中，在使用“Tf”的情况下，为了避免疑问，其表示-S(O)2CH3。此外，中间体E9可以作为HCl盐制备和/或采用。向配备有findenser的1L烧瓶中装入4-氟苄腈[1194-02-1](20g，165mmol)、DMSO(320mL)和N-boc-1,2-二氨基乙烷(39.7g，248mmol)。添加Et3N(92mL，661mmol)并且将反应混合物在120℃下搅拌20h。将两个批次合并并倒入碎冰和水(1L)的混合物中。添加盐水(1kg)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。添加EtOAc(1L)。分离各层，并且用EtOAc(2×500mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2×1L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。在戊烷(500mL)中研磨残余物。通过过滤收集固体，用冷Et2O洗涤，并且真空干燥以得到48.28g呈白色固体的中间体E1(46％，92％纯度)。
中间体E2的制备
在1L高压釜中，将中间体E1(41.5g，159mmol)和雷尼镍(4.66g，79.4mmol)在7MNH3在MeOH(500mL)中的溶液中的混合物在室温下在6巴H2下氢化12h。将反应混合物通过垫过滤，用DCM和MeOH(9/1)的混合物洗涤，并且将滤液真空蒸发以得到41.8g呈绿色油状物的中间体E2(99％)。
中间体E3的制备
在N2下，在0℃下，将氯甲酸苄酯(0.592mL，4.15mmol)滴加到中间体E2(1g，3.8mmol)和DIPEA(0.78mL，4.52mmol)在DCM(38mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16h，并用DCM稀释。用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤混合物，经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂以得到1.11g呈白色固体的中间体E3(74％)。
中间体E4的制备
将中间体E3(1.11g，2.78mmol)在40℃下溶解于Me-THF(21mL)和AcOH(1.6mL)中。在15分钟内滴加亚硝酸异戊酯(1.87mL，13.9mmol)，并且将反应混合物在40℃下搅拌1.5h。将溶液用EtOAc和NaHCO3(饱和水溶液)稀释。分离各层，并且将有机相用NaHCO3(饱和水溶液，两次)、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发以得到1.23g呈浅黄色固体的中间体E4(定量)。
中间体E5的制备
将中间体E4(1.24g，2.89mmol)在THF(29mL)和MeOH(19mL)中的溶液用NaOH(1M，水溶液，29mL)处理。然后添加二氧化硫脲(甲脒磺酸)(1.56g，14.5mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。将反应混合物用DCM稀释并且添加K2CO3(10％，水溶液)。分离各层。将水层用DCM和MeOH(95/5)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到970mg呈浅黄色油状物的中间体E5(81％)。
中间体E6的制备
向中间体E5(970mg，2.34mmol)在MeOH(23mL)中的溶液中滴加TMSCl(2.4mL，18.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h并真空浓缩以得到710mg呈棕色固体的中间体E6(78％)。
中间体E7的制备
将中间体E6(0.71g，1.83mmol)和原甲酸三甲酯(0.602mL，5.50mmol)在AcOH(9.2mL)中的混合物在100℃下搅拌50分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物在DCM和K2CO3(10％，水溶液)的溶液中稀释。分离各层，并将水层用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，40g，液体注射(DCM)，移动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化以得到273mg呈黄色残余物的中间体E7(46％)。
中间体E8的制备
将Et3N(0.292mL，2.10mmol)添加到中间体E7(273mg，0.842mmol)在DCM(12mL)中的溶液中。然后将溶液冷却至5℃，并在5分钟内滴加Tf2O溶液(DCM中的1M，1.0mL，1.0mmol)。将反应混合物搅拌1h，并用DCM和NaHCO3(饱和水溶液)稀释。分离各层。将水层用DCM萃取(两次)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至0:100)纯化以得到105mg呈白色固体的中间体E8(27％)。
中间体E9的制备
在钢瓶中，将中间体E8(85mg，0.186mmol)和Pd(OH)2(21mg，0.075mmol)在MeOH(8.5mL)中的混合物在室温下在10巴H2下氢化6h。将混合物在垫上过滤，将滤液真空蒸发以得到65mg呈白色残余物的中间体E9(定量)。
化合物13的制备
向6-氯-2-乙基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸[2059140-68-8](46mg，0.202mmol)和DIPEA(0.070mL，0.403mmol)在DCM(3mL)和Me-THF(3mL)中的混合物中添加EDCI·HCl(39mg，0.202mmol)、HOBt·H2O(31mg，0.202mmol)和中间体E9(65mg，0.202mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，液体注射(DCM)，移动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。将固体(70mg)研磨并在Et2O中超声处理，并减压去除溶剂。将残余物(68mg)通过反相(固定相：YMC-actus Triart C1810μm 30*150mm，移动相：NH4HCO3(水中的0.2％)/MeCN，梯度为55:45至35:65)纯化以得到42mg呈白色固体的化合物13(39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.40(d,J＝2.69Hz,1H)8.68(d,J＝2.57Hz,1H)8.55(t,J＝5.87Hz,1H)7.32(m,J＝8.68Hz,2H)7.28(s,1H)7.19(m,J＝8.68Hz,2H)4.47(d,J＝5.87Hz,2H)4.08(t,J＝4.58Hz,2H)3.83(t,J＝4.77Hz,2H)3.01(q,J＝7.46Hz,2H)1.29(t,J＝7.46Hz,3H)。
化合物14的制备
按照针对化合物13的合成报道的程序，从中间体E9和5-甲氧基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸[1352395-28-8]起始来制备化合物14，得到了32mg白色蓬松固体(40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(d,J＝7.46Hz,1H)7.86(t,J＝5.99Hz,1H)7.25-7.33(m,3H)7.24(d,J＝2.69Hz,1H)7.18(d,J＝8.68Hz,2H)6.63(dd,J＝7.46,2.81Hz,1H)4.43(d,J＝5.99Hz,2H)4.08(t,J＝4.59Hz,2H)3.85(s,3H)3.79-3.83(m,2H)。
化合物15的合成
中间体F1的制备
将4-氟苄腈[1194-02-1](10.0g，82.6mmol)、N-boc-N-甲基乙二胺(20.2mL，116mmol)和K2CO3(13.7g，99.1mmol)在无水DMSO(40mL)中的混合物在120℃下加热6h。将反应混合物倒入盐水中并且添加EtOAc。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，330g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为90:10至30:70)纯化以得到18.04g呈无色油状物的中间体F1(80％)。
中间体F2的制备
在1L高压釜中，将中间体F1(17.0g，61.7mmol)和雷尼镍(14.5g，247mmol)在MeOH(330mL)中的混合物在室温下在6巴H2下搅拌2h。将混合物在垫上过滤，用MeOH洗涤，并将滤液真空蒸发以得到17.25g呈蓝色/绿色油状物的中间体F2(定量)。
中间体F3的制备
向6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[1216142-18-5](2.35g，10.0mmol)、中间体F2(3.07g，11.0mmol)和DIPEA(3.45mL，20.0mmol)在DCM(70mL)和Me-THF(70mL)中的混合物中添加EDCI·HCl(2.30g，12.0mmol)和HOBt·H2O(1.62g，12.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8h。蒸发混合物并且将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，220g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为70:30至EtOAc 0:100)纯化以得到3.703g呈棕色泡沫的中间体F3(76％)。
中间体F4的制备
将中间体F3(3.54g，7.28mmol)溶解在Me-THF(62mL)和AcOH(4.17mL，72.8mmol)中。滴加亚硝酸异戊酯(4.89mL，36.4mmol)并将反应混合物在40℃下搅拌1h。将所得溶液在EtOAc中稀释。将有机层用K2CO3(10％水溶液)(两次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，80g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为50:50至0:100)纯化以得到3.54g呈橙色糊状物的中间体F4(94％)。
中间体F5的制备
将中间体F4(1.13g，2.19mmol)在THF(22mL)和MeOH(14mL)中的溶液用NaOH(1M，水溶液，22mL，22mmol)处理。添加甲脒磺酸(1.19g，11.0mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。将反应混合物在DCM中稀释并且添加K2CO3(10％，水溶液)。将水层用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到970mg呈黄色泡沫的中间体F5(91％纯度，80％)。
中间体F6的制备
将中间体F5(932mg，1.69mmol)在MeOH(18mL)中的溶液用TMSCl(2.15mL，16.9mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌20h，并真空蒸发。将固体在Et2O中研磨。去除上清液，并在真空下干燥黄色粉末以得到915mg中间体F6(定量)。
化合物15的制备
向中间体F6(270mg，0.570mmol)在HFIP(4.86mL)中的溶液中添加原甲酸三甲酯(187μL，1.71mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释并用K2CO3(10％，水溶液)淬灭。将有机层用H2O(一次)和盐水(一次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：DCM/(DCM/MeOH，80:20)，梯度为95:5至75:25)纯化。将残余物在EtOH中回流加热20分钟。将溶液冷却至室温和0℃。将混合物过滤。用冷EtOH冲洗固体，并在60℃下真空干燥7h以得到51mg呈柔和米色固体的化合物15(22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H)8.40(t,J＝5.8Hz,1H)7.66(d,J＝9.4Hz,1H)7.45(dd,J＝9.5,2.08Hz,1H)7.18(d,J＝8.7Hz,2H)7.10(d,J＝8.7Hz,2H)6.70(s,1H)4.42(d,J＝5.8Hz,2H)3.51(t,J＝5.2Hz,2H)3.34(t,J＝5.2Hz,2H)2.96(q,J＝7.6Hz,2H)2.83(s,3H)1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物16的合成
中间体G1的制备
向烧瓶中装入6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[1216142-18-5](1.00g，4.45mmol)、4-溴-2-氟苄胺[112734-22-2](0.954g，4.67mmol)、Me-THF(15mL)、DCM(15mL)和DIPEA(1.23mL，7.12mmol)。分批添加HATU(1.86g，4.90mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌17h。将混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并将有机层用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物溶解在温EtOAc中。将溶液冷却至室温，并且冷却至0℃。滤出悬浮液，并且将固体用冷EtOAc洗涤，然后用Et2O洗涤。将固体真空干燥以得到773mg呈灰白色固体的中间体G1(42％)。
中间体G2的制备
将中间体G1(740mg，1.80mmol)、N-boc-乙二胺(375mg，2.34mmol)和Cs2CO3(1.06g，3.24mmol)在叔戊醇(24mL)和Me-THF(16mL)中的混合物用N2吹扫。添加Brettphos Pd G3(82mg，0.090mmol)和Brettphos(97mg，0.18mmol)。将反应混合物用N2再次吹扫，并在80℃下搅拌17h。使反应混合物冷却至室温。添加并且真空蒸发混合物。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，40g，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为50:50 0:100)纯化以得到444mg呈浅黄色泡沫的中间体G2(50％)。
中间体G3的制备
按照针对中间体F4的合成报道的合成，从中间体G2起始来制备中间体G3，得到了408mg黄色固体(87％)。
中间体G4的制备
按照针对中间体F5的合成报道的程序，从中间体G3起始来制备中间体G4，得到了362mg米色固体(94％)。
中间体G5的制备
按照针对中间体F6的合成报道的程序，从中间体G4起始来制备中间体G5，得到了343mg黄色粉末(定量)。
中间体G6的制备
将中间体G5(283mg，0.592mmol)和原甲酸三甲酯(194μL，1.78mmol)在无水DMF(3.7mL)中的混合物在60℃下搅拌23h。在室温下添加附加量的无水DMF(3.7mL)和原甲酸三甲酯(194μL，1.78mmol)，并且将反应混合物在60℃下再搅拌1.5h。将反应混合物用DCM稀释并且用K2CO3(10％，水溶液)淬灭。分离各层，并将水层用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：DCM/(DCM/MeOH，80/20)，梯度为95:5至70:30)纯化以得到156mg呈白色固体的中间体G6(63％)。
化合物16的制备
在N2气氛下，将中间体G6(143mg，0.345mmol)和Et3N(240μL，1.72mmol)在无水DCM(5mL)、无水Me-THF(5mL)和无水1,4-二烷(5mL)中的混合物在40℃下加热。将反应混合物冷却至0℃，并滴加三氟甲磺酸酐(0.517mL，0.517mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，并且用DCM稀释。添加少量MeOH并且添加K2CO3(10％，水溶液)。分离各层，并将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：DCM/(DCM/MeOH，80:20)，梯度为100:0至80/20)纯化。将残余物通过反相(固定相：YMC-actus Triart C1810μm 30*150mm，移动相：NH4HCO3(水中的0.2％)/MeCN，梯度为55:45至25:75)纯化以得到84mg呈白色固体的化合物16(45％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H)8.40(t,J＝5.8Hz,1H)7.66(d,J＝9.5Hz,1H)7.45(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H)7.36(t,J＝8.5Hz,1H)7.02(m,2H)7.32(s,1H)4.50(d,J＝5.8Hz,2H)4.07(t,J＝4.7Hz,2H)3.86(t,J＝4.7Hz,2H)2.96(q,J＝7.5Hz,2H)1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物17的合成
化合物17的制备
在N2气氛下，将中间体A6(180mg，0.454mmol)和Et3N(315μL，2.27mmol)在无水Me-THF(7mL)、无水1,4-二烷(7mL)和无水DCM(7mL)中的混合物冷却至0℃。滴加异丁磺酰氯(88.8μL，0.680mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，并且用DCM稀释并用K2CO3(10％，水溶液)淬灭。分离各层，并将水层用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将固体通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：DCM/(DCM:MeOH，80:20)，梯度为100:0至95:5)纯化以得到124mg呈微黄色固体的化合物17(53％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.51-9.54(m,1H)7.51-7.55(m,1H)7.32(d,J＝8.7Hz,2H)7.29(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H)7.23(s,1H)7.18(d,J＝8.7Hz,2H)6.03(br t,1H)3.71(t,J＝4.6Hz,2H)3.00(d,J＝6.6Hz,2H)2.95(q,J＝7.6,2H)2.32(m,1H)1.39(t,J＝7.6Hz,3H)1.15(s,3H)1.14(s,3H)。
化合物18的合成
在N2气氛下，将中间体A6(300mg，0.756mmol)和Et3N(0.525mL，3.78mmol)在无水DCM(11.5mL)、无水Me-THF(11.5mL)和无水1,4-二烷(11.5mL)中的混合物在70℃下搅拌2.5h。将混合物冷却至室温，并且然后冷却至0℃。滴加乙酰氯(53.9μL，0.756mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用DCM稀释并用MeOH和K2CO3(10％，水溶液)淬灭。分离各层，并将水层用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：DCM/(DCM/MeOH，80/20)，梯度为95:5至85:15)纯化以得到180mg呈白色固体的化合物18(54％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm旋转异构体：9.08(d,J＝1.3Hz,1H)8.17(br t,J＝5.4Hz,1H)7.62(d,J＝9.8Hz,1H)7.58(br s,1H)7.41(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H)7.30(d,J＝8.8Hz,2H)7.20(d,J＝8.5Hz,2H)4.49(d,J＝6.0Hz,2H)3.86(br s,2H)3.66(t,J＝5.0Hz,2H)2.99(q,J＝7.6Hz,2H)2.25(s,3H)1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物19的合成
在0℃下向中间体A6(100mg，0.252mmol)和Et3N(0.175mL，1.26mmol)在无水DCM(2.7mL)和无水Me-THF(2.7mL)中的混合物中添加2-甲氧基-1-乙磺酰氯(88.3μL，0.756mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应用少量MeOH淬灭，并且添加K2CO3(10％，水溶液)。分离各层，并将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：庚烷/EtAOc，梯度为55:45至0:100，然后tOAc/MeOH99:1)纯化。将固体在MeCN中研磨，去除上清液并将固体真空干燥以得到53mg呈白色固体的化合物19(41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(d,J＝1.5Hz,1H)8.43(t,J＝5.9Hz,1H)7.66(d,J＝9.5Hz,1H)7.45(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H)7.28(d,J＝8.7Hz,2H)7.17(d,J＝8.7Hz,2H)7.14(s,1H)4.45(d,J＝5.9Hz,2H)3.84(t,J＝4.3Hz,2H)3.63-3.75(m,6H)3.24(s,3H)2.97(q,J＝7.5Hz,2H)1.25(t,J＝7.5Hz,3H)1.09(t,J＝7.0Hz,1H)。
化合物20的合成
将中间体A6(120mg，0.302mmol)和Et3N(210μL，1.51mmol)在无水THF(6mL)中的混合物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(46.8μL，0.605mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下滴加附加量的甲磺酰氯(23.4μL，0.302mmol)并且将反应混合物在0℃下再搅拌30分钟。将反应混合物用DCM稀释并用少量MeOH淬灭，并且添加K2CO3(10％，水溶液)。分离各层，并将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为30:70至0:100，然后tOAc/MeOH 99:1)纯化。将固体在EtOAc中研磨并且去除上清液以得到68mg呈白色固体的化合物20(47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(d,J＝1.6Hz,1H)8.43(t,J＝5.8Hz,1H)7.66(d,J＝9.5Hz,1H)7.45(dd,J＝9.4,2.08Hz,1H)7.28(d,J＝8.6Hz,2H)7.19(s,1H)7.17(d,J＝8.8Hz,2H)4.46(d,J＝5.9Hz,2H)3.86(t,J＝5.1Hz,2H)3.70(t,J＝5.1Hz,2H)3.27(s,3H)2.97(d,J＝7.5Hz,2H)1.99(s,1H)1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物21的合成
中间体H6的制备
将中间体A5(200mg，0.435mmol)和原乙酸三甲酯(166μL，1.31mmol)在乙酸(3.6mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物真空蒸发。将残余物用DCM稀释，并添加K2CO3(10％，水溶液)。分离各层，并将水层用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载，移动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至95:5)纯化以得到132mg呈黄色泡沫的中间体H6(77％纯度，57％)。
化合物21的制备
向中间体H6(133mg，0.249mmol)在无水DCM(2.7mL)和无水Me-THF(2.5mL)中的混合物中添加Et3N(0.17mL，1.3mmol)。将混合物冷却至0℃，并滴加三氟甲磺酸酐(0.75mL，0.75mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并用少量MeOH和K2CO3(10％，水溶液)淬灭。分离各层，并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：庚烷/EtAOc，梯度为80:20至0:100)纯化。经由反相(固定相：YMC-actus TriartC1810μm 30*150mm，移动相：NH4HCO3(水中的0.2％)/MeCN，梯度为40:60至10:90)进行第二次纯化以得到52mg呈灰白色固体的化合物21(38％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(d,J＝1.6Hz,1H)8.44(s,1H)7.66(d,J＝9.5Hz,1H)7.45(dd,J＝9.6,2.1Hz,1H)7.30(d,J＝8.8Hz,2H)7.16(d,J＝8.8Hz,2H)4.46(d,J＝6.0Hz,2H)4.00(t,J＝5.4Hz,2H)3.82(t,J＝5.4Hz,2H)2.97(q,J＝5.6Hz,2H)2.26(s,3H)1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物22的合成
中间体I1的制备
将4-溴-2-甲氧基苄腈[330793-38-9](1.55g，7.31mmol)、N-boc-乙二胺(1.76g，11.0mmol)和Cs2CO3(4.76g，14.6mmol)在无水叔戊醇(46mL)中的混合物用N2吹扫。添加Brettphos Pd G3(331mg，0.365mmol)和Brettphos(392mg，0.731mmol)，并且使用单模微波(Biotage Initiator60)将反应混合物在120℃下加热1h，然后再加热45分钟。在垫上过滤两个批次，并且将滤液真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，120g，干燥负载移动相：庚烷/EtAOc，梯度为90:10至0:100)纯化以得到1.64g中间体I1(74％)。
中间体I2的制备
按照针对中间体F2的合成报道的程序，从中间体I1起始来制备中间体I2，得到了1.55g灰色油状物(94％)。
中间体I3的制备
按照针对中间体F3的合成报道的程序，从中间体I2起始来制备中间体I3，得到了765mg米色固体(62％)。
中间体I4的制备
按照针对中间体F4的合成报道的程序，从中间体I3起始来制备中间体I4，得到了724mg黄色固体(90％)。
中间体I5的制备
按照针对中间体F5的合成报道的程序，从中间体I4起始来制备中间体I5，得到了692mg米色泡沫(99％)。
中间体I6的制备
按照针对中间体F6的合成报道的程序，从中间体I5起始来制备中间体E6，得到了710mg米色固体(定量)。
中间体I7的制备
将中间体I6(270mg，0.551mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(73.8μL，0.551mmol)在无水DMF(3.4mL)中的溶液在室温下搅拌4.5h。将反应混合物用DCM稀释并用K2CO3(10％，水溶液)淬灭。分离各层，并将水相用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：DCM/(DCM:MeOH，80/20)，梯度为95:5至85:15)纯化以得到100mg呈白色固体的中间体I7(42％)。
化合物22的制备
在N2气氛并且在0℃下，向中间体I7(92.0mg，0.216mmol)和Et3N(150μL，1.08mmol)在无水DCM(3.1mL)、无水Me-THF(3.1mL)和无水1,4-二烷(3.1mL)中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(0.323mL，0.323mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并用DCM和K2CO3(10％，水溶液)稀释。分离各层，并将水相用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：DCM/(DCM/MeOH，95/5)，梯度为100:0至80/20)纯化。将固体在EtOAc中研磨。去除上清液并且将白色固体在60℃下真空干燥1h以得到28mg化合物22(23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(d,J＝1.5Hz,1H)8.23(t,J＝5.7Hz,1H)7.66(d,J＝9.7Hz,1H)7.45(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H)7.31(s,1H)7.19(d,J＝8.3Hz,1H)6.93(d,J＝2.0Hz,1H)6.70(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H)4.43(d,J＝5.7Hz,2H)4.07(br d,J＝4.6Hz,2H)3.86(br d,J＝5.3Hz,2H)3.84(s,3H)2.96(d,J＝7.5Hz,2H)1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物23的合成
中间体J1的制备
在0℃下，向中间体E7(400mg，1.23mmol)和Et3N(0.857mL，6.17mmol)在无水DCM(18mL)的混合物中滴加异丁磺酰氯(0.161mL，1.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应用NaHCO3(饱和水溶液)猝灭。分离各层，并将水相用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH15μm-40μm，24g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至0:100，然后移动相EtOAc/MeOH，梯度为100:0至95:5)纯化以得到406mg呈绿色固体的中间体J1(74％)。
中间体J2的制备
将中间体J1(406mg，0.913mmol)和Pd(OH)2(264mg，0.941mmol)在MeOH(20mL)，EtOAc(20mL)和THF(5mL)中的混合物在室温下在15巴H2下搅拌18h。将反应混合物滤出并用MeOH，EtOAc和THF冲洗。将滤液真空蒸发以得到180mg呈黄色固体的中间体J2(60％)。
化合物23的制备
将6-氯-2-乙基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3羧酸[2059140-68-8](113mg，0.501mmol)、中间体J2(180mg，0.551mmol)、EDCI·HCl(96.0mg，0.501mmol)、HOBt·H2O(76.7mg，0.501mmol)和DIPEA(431μL，2.50mmol)在DCM(10mL)和Me-THF(6mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用DCM稀释并用水(两次)和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：庚烷/EtAOc，梯度为90:10至0:100，然后移动相：EtOAc/MeOH，梯度为100:0至95:5)纯化以得到101mg呈微黄色固体的化合物23(39％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(d,J＝2.8Hz,1H)8.67(d,J＝2.6Hz,1H)8.51(t,J＝6.0Hz,1H)7.28(d,J＝8.7Hz,2H)7.19(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,3H)4.46(d,J＝6.0Hz,2H)3.86(t,J＝4.8Hz,2H)3.69(t,J＝4.9Hz,2H)3.32(d,J＝6.6Hz,3H)3.01(q,J＝7.5Hz,2H)2.13(m,1H)1.27(t,J＝7.6Hz,3H)1.06(s,3H)1.04(s,3H)。
化合物24的合成
中间体K1的制备
在0℃下向中间体E7(550mg，1.70mmol)和Et3N(1.18mL，8.48mmol)在无水DCM(24mL)中的混合物中滴加乙酰氯(0.145mL，2.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，并且将反应用NaHCO3(饱和水溶液)猝灭。分离各层，并将水相用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物在EtOAc中研磨，通过过滤收集固体以得到320mg呈微黄色固体的中间体K1(52％)。
中间体K2的制备
将中间体K1(256mg，0.698mmol)、Pd(OH)2(157mg，0.558mmol)和HCl(H2O中的1M，0.698mL，0.698mmol)在MeOH(6.4mL)和EtOAc(6.4mL)中的混合物在室温下在5巴H2下搅拌1h。将反应混合物过滤并用EtOAc和MeOH冲洗。将黄色固体通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相DCM/(DCM/MeOH/NH3，水溶液，80/20/0.5)，梯度为100:0至70:30)纯化以得到130mg中间体K2(75％)。
化合物24的制备
向6-氯-2-乙基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸[2059140-68-8](98.5mg，0.436mmol)、中间体K2(129mg，0.480mmol)和DIPEA(752μL，4.36mmol)在DCM(8.8mL)和Me-THF(5.2mL)中的混合物中添加EDCI·HCl(83.7mg，0.436mmol)和HOBt·H2O(66.8mg，0.436mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，过滤，并且将固体用DCM洗涤以得到114mg呈柔和微黄色固体的化合物24(59％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.38(d,J＝2.2Hz,1H)8.61(d,J＝2.5Hz,1H)8.26(br t,J＝6.0Hz,1H)7.56(br s,1H)7.28(br d,J＝8.5Hz,2H)7.18(d,J＝8.5Hz,2H)4.47(d,J＝5.7Hz,2H)3.84(br s,2H)3.64(t,J＝5.0Hz,2H)3.01(q,J＝7.6Hz,3H)2.23(br s,3H)1.28(t,J＝7.4Hz,3H)。
化合物25的合成
中间体L1的制备
向4-氟-3-甲氧基-苄腈[243128-37-2](4.88g，32.3mmol)和N-boc-乙二胺(18.0mL，0.129mol)在DMSO(58mL)中的混合物中添加Et3N(6.65mL，42.0mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16h。将反应混合物冷却并倒入盐水中。添加EtOAc。分离各层，并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水和盐水的混合物(1/1)洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，330g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至30:70)纯化以得到5.23g呈白色固体的中间体L1(56％)。
中间体L2的制备
根据针对中间体F2的合成报道的程序，从中间体L1起始来合成中间体L2，得到了1.09g绿色油状物(定量)。
中间体L3的制备
向6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[1216142-18-5](701mg，3.12mmol)、中间体L2(1.01g，3.43mmol)和DIPEA(2.69mL，15.6mmol)在DCM(60mL)和Me-THF(40mL)中的混合物中添加EDCI·HCl(598mg，3.12mmol)和HOBt·H2O(478mg，3.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并用DCM和水稀释。分离各层，并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，80g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为60:40 0:100)纯化以得到1.078g呈黄色固体的中间体L3(69％)。
中间体L4的制备
将中间体L3(1.08g，2.15mmol)溶解在Me-THF(21mL)和乙酸(1.23mL，21.5mmol)中。滴加亚硝酸异戊酯(1.44mL，10.7mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc和NaHCO3(饱和水溶液)稀释。分离各层。将有机相用NaHCO3(饱和水溶液)(两次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物在戊烷中研磨，并且去除上清液以得到黄色固体，将该黄色固体真空干燥以得到1.127g中间体L4(99％)。
中间体L5的制备
按照针对中间体F5的合成报道的程序，从中间体L4起始来制备中间体L5，得到了1.07g橙色泡沫(97％)。
中间体L6的制备
按照针对中间体F6的合成报道的程序，从中间体L5起始来制备中间体L6，得到了1.10g黄色粉末(定量)。
中间体L7的制备
将中间体L6(600mg，1.14mmol)和原甲酸三甲酯(374μL，3.42mmol)在HFIP(10.8mL)中的混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释并用K2CO3(10％，水溶液)淬灭。分离各层，并将有机相用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，25g，干燥负载移动相：DCM/(DCM/MeOH，80/20)，梯度为100:0至50:50)纯化以得到290mg呈微橙色固体的中间体L7(60％)。
化合物25的制备
在0℃下向中间体L7(290mg，0.679mmol)和Et3N(0.472mL，3.40mmol)在无水DCM(10mL)和无水Me-THF(10mL)中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(0.815mL，0.815mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，并且用DCM稀释。相继添加少量MeOH和K2CO3(10％，水溶液)。分离各层，并将水相用DCM和MeOH(95/5)萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，25g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为70:30至0:100)纯化。将黄色固体在Et2O中研磨，超声处理并通过过滤收集以得到135mg呈米色固体的化合物25(36％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(d,J＝1.6Hz,1H)8.47(br t,J＝6.0Hz,1H)7.66(d,J＝9.5Hz,1H)7.46(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H)7.29(s,1H)7.21(d,J＝7.9Hz,1H)7.08(s,1H)6.96(d,J＝7.9Hz,1H)4.52(d,J＝6.0Hz,2H)4.06(br t,J＝4.4Hz,2H)3.82(s,3H)3.55(br t,J＝4.7Hz,2H)3.01(d,J＝7.6Hz,2H)1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物26的合成
中间体M1的制备
向2-氨基-5-甲氧基嘧啶[13418-77-4](4.75g，38.0mmol)、3-氧代戊酰乙基-3-氧代戊酸乙酯[4949-44-4](9.48mL，66.4mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(二乙酸碘苯)(12.2g，38.0mmol)在无水Me-THF(150mL)中的混合物中滴加三氟化硼醚合物(0.993mL，3.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将两个批次合并，并且将混合物用EtOAc稀释。添加NaHCO3(饱和水溶液)。分离各层，并将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，330g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为85:15至50:50)纯化以得到4.94g呈黄色固体的中间体M1(26％)。
中间体M2的制备
向中间体M1(500mg，2.01mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(253mg，6.02mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在45℃下搅拌2h，冷却至室温，添加HCl(1M，水溶液，6mL)，然后添加EtOAc。分离各层，并将水相用DCM萃取，然后用DCM和MeOH(95/5)的混合物萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到80mg中间体M2(18％)。
化合物26的制备
向中间体M2(80mg，0.362mmol)和中间体E9(117mg，0.362mmol)在DMF(2.44mL)中的混合物中相继添加DIPEA(0.156mL，0.904mmol)和TBTU(128mg，0.398mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物倒入EtOAc中。将有机相用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为50:50至0:100)纯化以得到78mg呈白色固体的化合物26(41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.40(d,J＝2.57Hz,1H)8.68(d,J＝2.69Hz,1H)8.53(t,J＝5.87Hz,1H)7.30(d,J＝8.68Hz,2H)7.15(d,J＝8.68Hz,2H)4.46(d,J＝5.87Hz,2H)4.06-4.18(m,2H)3.85(s,3H)3.69-3.78(m,2H)3.01(q,J＝7.54Hz,2H)1.27(t,J＝7.52Hz,3H)。
化合物27的合成
中间体N1的制备
将中间体E6(3.00g，7.75mmol)在乙酸(30mL)中的溶液用四甲氧基甲烷(2.58mL，19.4mmol)处理并在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入DCM中并用K2CO3(10％，水溶液)淬灭。分离各层，并将水相用DCM和MeOH(98/2)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，80g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为70:30至0:100)纯化以得到1.09g呈油状物的中间体N1(40％)。
中间体N2的制备
在10分钟内向中间体N1(1.00g，2.82mmol)和DIPEA(0.972mL，5.64mmol)在DCM(15mL)中的混合物中滴加Tf2O在DCM中的溶液(DCM中的1M，2.96mL，2.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并用DCM稀释。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，40g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至40:60)纯化以得到680mg呈白色固体的中间体N2(50％)。
中间体N3的制备
在钢瓶中，将中间体N2(630mg，1.30mmol)、Pd(OH)2(132mg，0.470mmol)和HCl(H2O中的3M，0.432mL，1.30mmol)在MeOH(5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物在5巴H2下在室温下氢化2h。将混合物在垫上过滤以得到503mg呈白色固体的中间体N3(定量)。
化合物27的制备
将中间体N3(150mg，0.665mmol)、6-氯-2-乙基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸[2059140-68-8](284mg，0.731mmol)和DIPEA(0.344mL，1.99mmol)在DMF(4.5mL)中的混合物用TBTU(235mg，0.731mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 40μm，24g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至20:80)纯化。将白色固体溶解在温EtOAc中，并将溶液冷却至室温，然后冷却至0℃。将悬浮液滤出，用Et2O洗涤，并且真空干燥以得到固体(71mg)。将滤液真空蒸发并与固体合并。将残余物溶解在温i-PrOH中，并冷却至室温。将悬浮液在真空(120mbar)下缓慢浓缩以获得稠溶液。在过滤后，将固体用Et2O洗涤，并且真空干燥以得到135mg呈白色固体的化合物27(36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(d,J＝3.06Hz,1H)8.51(d,J＝3.06Hz,1H)8.40(t,J＝5.87Hz,1H)7.32(d,J＝8.68Hz,2H)7.28(s,1H)7.19(d,J＝8.68Hz,2H)4.48(d,J＝5.87Hz,2H)4.08(t,J＝4.65Hz,2H)3.86(s,3H)3.79-3.84(m,2H)2.99(q,J＝7.50Hz,2H)1.25(t,J＝7.52Hz,3H)。
化合物28的合成
将PTSA(108mg，567μmol)添加到化合物1(300mg，567mmol)在MeOH(7.8mL)中的悬浮液中。在超声处理后，将溶液在室温下搅拌1h，并减压去除溶剂。将残余物在Et2O中研磨并减压去除溶剂(重复操作两次)以得到406mg呈灰白色固体的化合物28(定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.14(s,1H)8.80(t,J＝5.7Hz,1H)7.74-7.89(m,2H)7.47(d,J＝8.1Hz,2H)7.27-7.37(m,3H)7.19(d,J＝8.7Hz,2H)7.11(d,J＝7.8Hz,2H)4.49(d,J＝5.9Hz,3H)4.08(t,J＝4.4Hz,2H)3.83(t,J＝4.8Hz,2H)3.02(q,J＝7.5Hz,2H)2.29(s,3H)1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物29的合成
将MeSO3H在MeOH(9.1％v/v，368μL，516μmol)中的溶液添加到化合物1(300mg，567μmol)在MeOH(15mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，并且蒸发至干燥。将残余物在Et2O中研磨并减压去除溶剂。将固体减压干燥以得到355mg呈灰白色固体的化合物29(定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(s,1H)8.74(t,J＝5.3Hz,1H)7.82(d,J＝9.4Hz,1H)7.73(d,J＝9.4Hz,1H)7.33(m,J＝8.7Hz,2H)7.29(s,1H)7.19(m,J＝8.7Hz,2H)4.49(d,J＝5.9Hz,2H)4.08(t,J＝4.6Hz,2H)3.83(t,J＝4.8Hz,2H)3.02(q,J＝7.5Hz,2H)2.32(s,3H)1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物30的合成
将(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(110mg，473μmol)添加到化合物1(250mg，473μmol)在无水MeOH(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并减压去除溶剂。将残余物在Et2O中研磨，并且减压去除溶剂以得到359mg呈白色固体的化合物30(定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(d,J＝1.3Hz,1H)8.69(t,J＝5.3Hz,1H)7.80(m,1H)7.69(m,1H)7.33(d,J＝8.6Hz,2H)7.28(s,1H)7.19(d,J＝8.7Hz,2H)4.48(d,J＝5.7Hz,3H)4.08(t,J＝4.6Hz,2H)3.83(t,J＝4.8Hz,2H)3.01(q,J＝7.6Hz,2H)2.86(d,J＝14.7Hz,1H)2.65-2.75(m,1H)2.37(d,J＝14.7Hz,1H)2.23(dt,J＝18.1,3.9Hz,1H)1.93(t,J＝4.5Hz,1H)1.83-1.91(m,1H)1.82(s,1H)1.77(s,1H)1.21-1.32(m,5H)1.05(s,3H)0.74(s,3H)。
化合物31的合成
将HCl在EtOH中的溶液(2.5M，89μL，473μmol)添加到化合物1(250mg，473μmol)在MeOH(2.7mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空蒸发至干燥。将残余物在Et2O中研磨，并且减压去除溶剂以得到269mg呈白色固体的化合物31(定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H)8.71(m,1H)7.79(d,J＝9.4Hz,1H)7.68(d,J＝8.8Hz,1H)7.26-7.37(m,3H)7.19(d,J＝8.7Hz,2H)4.48(d,J＝5.9Hz,2H)4.08(t,J＝4.5Hz,2H)3.83(t,J＝4.8Hz,2H)3.01(q,J＝7.6Hz,2H)1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物32的合成
将H2SO4(13μL，238μmol)添加到化合物1(252mg，476μmol)在MeOH(4.2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后蒸发至干燥。将残余物在Et2O中研磨并减压去除溶剂。将白色固体在60℃下真空干燥6h以得到271mg呈白色固体的化合物32(98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(s,1H)8.63(t,J＝5.5Hz,1H)7.76(d,J＝9.5Hz,1H)7.62(d,J＝9.8Hz,1H)7.26-7.36(m,3H)7.19(d,J＝8.7Hz,2H)4.48(d,J＝5.9Hz,2H)4.07(t,J＝4.7Hz,2H)3.83(t,J＝4.7Hz,2H)3.00(q,J＝7.5Hz,2H)1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物33的合成
中间体O1的制备
在5℃下向配备有滴液漏斗的2L圆底烧瓶中装入2-氨基-5-氯嘧啶[5428-89-7](10g，77mmol)在Me-THF(350L)中的溶液。添加3-氧代戊酸乙酯[4949-44-4](20mL，140mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(二乙酸碘苯)(25g，78mmol)。在30分钟内滴加三氟化硼乙醚合物(1mL，3.8mmol)，并将溶液在5℃下搅拌2h。将混合物温热至室温并搅拌1h。将混合物过滤。将EtOAc和NaHCO3(饱和水溶液)添加到滤液中。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，330g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为85:15至50:50)纯化以得到中间体O1(2.98g，15％)。
中间体O2的制备
将中间体O1(1.00g；3.94mmol)、(甲氧基甲基)三氟硼酸钾[910251-11-5](1.80g，11.8mmol)和Cs2CO3(3.85g，11.8mmol)在1,4-二烷(10mL)和水(1.4mL)中的溶液用氮气吹扫。添加RuPhos(184mg，0.394mmol)和RuPhos Pd G3(330mg，0.394mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫，并在100℃下搅拌17h。将反应混合物真空浓缩并通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，40g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为75:25至0:100)纯化。将残余物通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，移动相：(水溶液NH4HCO30.2％)/MeCN，梯度为70:30至30:70)纯化以得到呈白色固体的中间体O2(212mg，20％)。
中间体O3的制备
将中间体O2(130mg，0.494mmol)和LiOH(14mg，0.585mmol)在THF(2.3mL)和水(2.3mL)中的混合物在室温下搅拌36h。将反应混合物真空蒸发以得到168mg呈淡黄色胶状物的中间体O3。将粗产物原样用于下一步骤。
化合物33的制备
向中间体O3(168mg，0.529mmol)和DIPEA(0.275mL，1.59mmol)在DMF(5mL)中的混合物中相继添加HOBt●H2O(83.0mg，0.542mmol)、EDCI·HCl(102mg，0.533mmol)和中间体E9(223mg，0.536mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h。添加DCM和水。分离各层，并将有机层用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水(3次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，24g，干燥负载移动相：庚烷/(EtOAc/MeOH，9/1)，梯度为90:10至0:100)纯化。将残余物(175mg)通过反相(固定相：YMC-actus TriartC18 10μm 30*150mm，40g，干燥负载移动相：(水溶液，NH4HCO3 0.2％)/MeCN，梯度为90:10至30:70)纯化。将MeCN蒸发并用DCM萃取产物(两次)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到154mg白色固体。将产物通过反相(固定相：YMC-actus Triart C1810μm 30*150mm，40g，干燥负载移动相：(水溶液，NH4HCO3 0.2％)/MeCN，梯度为60:40至45:55)纯化。将MeCN蒸发并用DCM萃取产物(两次)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将产物在MeCN和EtOAc中研磨，过滤并在50℃在高真空下干燥16h以得到呈白色固体的化合物33(119mg，42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.27(d,J＝2.3Hz,1H)8.60(d,J＝2.4Hz,1H)8.50(t,J＝6.0Hz,1H)7.27-7.34(m,3H)7.19(d,J＝8.7Hz,2H)4.53(s,2H)4.47(d,J＝5.9Hz,2H)4.03–4.12(m,2H)3.79–3.86(m,2H)3.34(s,3H)3.00(q,J＝7.5Hz,2H)1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物34的合成
向5-甲氧基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸[1352395-28-8](80mg，0.39mmol)、中间体N3(151mg，0.39mmol)和DIPEA(201μL，1.17mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加EDCI●HCl(74mg，0.39mmol)和HOBt●H2O(59mg，0.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，并且真空浓缩。将残余物在EtOAc和水中稀释。分离各层，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物(229mg)通过反相(固定相：YMC-actusTriart C18 10μm30*150mm，移动相：(水溶液NH4HCO3 0.2％)/MeCN，梯度为50:50至25:75)纯化，得到了118mg化合物34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(d,J＝7.5Hz,1H)7.85(t,J＝5.9Hz,1H)7.22-7.29(m,3H)7.14(d,J＝8.7Hz,2H)6.62(dd,J＝7.5,2.8Hz,1H)4.41(d,J＝6.0Hz,2H)4.07-4.12(m,2H)3.84(d,J＝2.3Hz,6H)3.69-3.75(m,2H)2.52(s,3H)。
化合物35的合成
中间体P1的制备
在圆底烧瓶中，将3,4,5-三氟苄腈[134227-45-5](5g，31.8mmol)、N-boc-1,2-二氨基乙烷[57260-73-8](5.2mL，32.8mmol)和Et3N(17.7mL，127mmol)在无水DMSO(57mL)中的溶液在120℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并用Genevac蒸发DMSO。添加EtOAc、水和NaCl。分离各层，并将有机层用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗混合物溶解在EtOAc中并添加SiOH。蒸发干燥负责并用庚烷(100mL)洗涤。将产物用庚烷/EtOAc(1:1，3×100mL)洗脱。将滤液蒸发以得到9.30g呈无色油状物的中间体P1，其在静置时结晶(98％)。
中间体P2的制备
按照针对中间体E2报道的合成，从中间体P1(31.3mmol)起始来制备中间体P2，得到了9.3g浅蓝色胶状物(99％)，其在静置时结晶。
中间体P3的制备
按照针对中间体E3报道的合成，从中间体P2(6.64mmol)起始来制备中间体P3，得到了1.63g无色油状物(56％)，其在静置时结晶。
中间体P4的制备
按照针对中间体E4报道的合成，从中间体P3(3.74mmol)起始来制备中间体P4，得到了1.91g黄色油状物(91％)。
中间体P5的制备
按照针对中间体E5报道的合成，从中间体P4(3.74mmol)起始来制备中间体P5，得到了1.69g黄色油状物(100％)，其在静置时结晶。
中间体P6的制备
将中间体P5(1.69g，3.75mmol)在无水DCM(35mL)中的溶液用TFA(3.5mL，45.7mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物真空蒸发以得到3.42g呈橙色胶状物的中间体P6。
中间体P7的制备
将原甲酸三甲酯(1.24mL，11.3mmol)添加到中间体P6(3.42g，3.78mmol)在HFIP(35mL)中的溶液中，并将混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用NaHCO3(饱和水溶液)碱化。分离各层并将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂以得到2.0g呈黄色胶状物的中间体P7。
中间体P8的制备
将三乙胺(1mL，7.19mmol)添加到中间体P7(1.5g，2.83mmol)在DCM(28mL)中的溶液中。然后将溶液冷却至0℃(冰/水浴)，并在5分钟内滴加Tf2O(DCM中的1M，3.4mL，3.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物缓慢升温至室温并搅拌2h。添加DCM、水和NaHCO3(10％，水溶液)。分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物(1.61g)通过制备型LC(不规则SiOH 30μm，80g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为95:5至50:550)纯化以得到317mg呈橙色胶状物的中间体P8(23％，在3个步骤内)。
中间体P9的制备
在钢瓶中，将中间体P8(317mg，0.644mmol)、氢氧化钯、碳载Pd20％、标称50％水(120mg，0.171mmol)和HCl(1M，水溶液，0.64mL，0.64mmol)在EtOAc(3.2mL)和MeOH(3.2mL)中的混合物在5巴H2下在室温下氢化4h。将混合物过滤。添加额外量的氢氧化钯、碳载Pd20％、标称50％水(60mg，0.085mmol)和HCl(1M，水溶液，0.64mL，0.64mmol)。将混合物在5巴H2下在室温下氢化1.5h。将反应混合物过滤，并且将滤液真空蒸发以得到269mg呈橙色胶状物的中间体P9。将粗产物原样用于下一步骤。
化合物35的制备
向6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[1216142-18-5](80mg，0.356mmol)和DIPEA(0.245mL，1.42mmol)在DMF(3.5mL)中的混合物中相继添加EDCI●HCl(72mg，0.376mmol)、HOBt●H2O(60mg，0.392mmol)和中间体P9(270mg，0.356mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h。将粗混合物吸收在DCM中并且添加NaHCO3(饱和水溶液)。分离各层，并将有机层用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物(409mg)通过制备型LC(规则SiOH 30μm，24g，移动相：庚烷/(EtOAc/MeOH，9/1)，梯度为80:20至20:80)纯化。通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 25μm 30*150mm，40g，干燥负载移动相：(水溶液，NH4HCO3 0.2％)/MeCN，梯度为65:35至25:75)进行第二次纯化。合并所需级分并蒸发MeCN。将产物用DCM萃取(3次)，并将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到无色胶状物(81mg)。将产物在戊烷和Et2O(1/1)中研磨，蒸发并在50℃下在高真空下干燥5h以得到66mg呈浅黄色固体的化合物35(24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(m,1H)8.45–8.53(m,1H)7.69(d,J＝9.4Hz,1H)7.48(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H)7.29(s,1H)7.18(d,J＝9.5Hz,2H)4.54(d,J＝5.6Hz,2H)4.05–4.13(m,2H)3.61–3.70(m,2H)3.03(q,J＝7.4Hz,2H)1.23-1.35(t,J＝7.4Hz,3H)。
化合物36的合成
中间体Q1的制备
将四溴化碳(16g；43.4mmol)添加到2-氨基-5-甲氧基吡啶[10167-97-2](3g，24.2mmol)和3-氧代戊酸乙酯[4949-44-4](5.2mL，36.6mmol)在MeCN(50mL)中的混合物中。将反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干燥。将残余物(20g)通过制备型LC(规则SiOH 30μm，330g，干燥负载(SiOH)，移动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至0:100)纯化以得到1.89g呈绿色固体的中间体Q1(32％)。
中间体Q2的制备
向中间体Q1(1.89g，7.61mmol)在水(20mL)和EtOH(25mL)中的溶液中添加NaOH(913mg，22.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加附加量的NaOH(304mg，7.61mmol)并将反应混合物搅拌3h。浓缩EtOH。用HCl(1N)将混合物酸化至pH 2-3。将白色沉淀过滤，并且用水洗涤并在高真空下干燥以得到750mg呈白色固体的中间体Q2(45％)。
化合物36的制备
向中间体Q2(150mg，0.681mmol)和DIPEA(0.48mL，2.79mmol)在DMF(7mL)中的混合物中相继添加EDCI●HCl(174mg，0.908mmol)、HOBt●H2O(144mg，0.94mmol)和中间体N3(265mg，0.681mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并且蒸发。将残余物吸收在DCM中并添加NaHCO3(饱和水溶液)。分离各层，并将有机层用水和盐水(两次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH 30μm，24g，液体注射(DCM)，移动相：庚烷/(EtOAc/MeOH，9/1)，梯度为80:20至20:80)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到白色固体(304mg)。将产物从MeCN中重结晶，过滤并在高真空下在50℃下干燥3h以得到200mg呈白色固体的化合物36(53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(d,J＝2.2Hz,1H)8.23–8.32(m,1H)7.53(d,J＝9.5Hz,1H)7.29(d,J＝8.7Hz,2H)7.13-7.21(m,3H)4.46(d,J＝5.9Hz,2H)4.06-4.17(m,2H)3.85(s,3H)3.72-3.82(m,5H)2.95(q,J＝7.5Hz,2H)1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物37的合成
中间体R1的制备
按照针对中间体E3报道的合成，从中间体D2(7.06mmol)起始来制备中间体R1，得到了2.53g灰白色固体(86％)。
中间体R2的制备
按照针对中间体E4报道的合成，从中间体R1(6.06mmol)起始来制备中间体R2，得到了3.2g黄色油状物，不经纯化直接用于下一步骤。
中间体R3的制备
按照针对中间体E5报道的合成，从中间体R2(理论6.06mmol)起始来制备中间体R3，得到了2.22g黄色油状物(87％，在2个步骤内)。
中间体R4的制备
向中间体R3(2.22g，5.13mmol)在MeOH(52mL)中的溶液中滴加TMSCl(5.2mL，41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h，并且真空浓缩。将Et2O添加到残余物中，并研磨胶状物。减压去除溶剂以得到2.06g呈浅绿色固体的中间体R4(99％)。
中间体R5的制备
将中间体R4(1.00g，2.47mmol)在乙酸(25mL)中的溶液用四甲氧基甲烷(0.82mL，6.17mmol)处理并在室温下搅拌1h。添加附加量的四甲氧基甲烷(0.82mL，6.17mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入DCM和水中。将混合物用K2CO3粉末碱化并分离各层。将水层用DCM萃取(一次)，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物(685mg)通过制备型LC(不规则SiOH 40μm，24g，液体注射(DCM)，移动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至85:15)纯化以得到445mg呈无色油状物的中间体R5(48％)。
中间体R6的制备
按照针对中间体P8报道的合成，从中间体R5(1.19mmol)起始来制备中间体R6，得到了0.45g无色油状物(72％)。
中间体R7的制备
按照针对中间体P9报道的合成，从中间体R6(0.61mmol)起始来制备中间体R7，得到了0.24g无色油状物(96％)。
化合物37的制备
向6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[1216142-18-5](87.3mg，0.388mmol)、中间体R7(158mg，0.388mmol)和DIPEA(0.335mL，1.94mmol)在DMF(5.3mL)中的混合物中相继添加EDCI●HCl(74.5mg，0.388mmol)和HOBt●H2O(59.5mg，0.388mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并真空蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，12g，干燥负载移动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至30:70)纯化。合并所需级分并真空蒸发。将产物(163mg)在Et2O中超声处理并过滤以得到118mg呈白色固体的化合物37(53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,J＝1.6Hz,1H)8.47(t,J＝5.9Hz,1H)7.68(d,J＝9.5Hz,1H)7.42-7.50(m,2H)7.16-7.25(m,2H)4.49(d,J＝5.9Hz,2H)4.07-4.15(m,2H)3.83(s,3H)3.53-3.61(m,2H)3.00(q,J＝7.5Hz,2H)1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物38的合成
中间体S1的制备
在室温下向DMF(103μL，1.33mmol)在DCE(6.5mL)中的溶液中添加POCl3(123μL，1.33mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至0℃，并且滴加DCE(6.5mL)中的中间体E7(430mg，1.33mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌2小时。添加水和DCM。将水层用NaHCO3缓慢碱化至pH 8。分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并蒸发以得到421mg呈黄色固体的中间体S1。将粗品原样用于下一步骤。
中间体S2的制备
在钢制容器中，将中间体S1(421mg，1.20mmol)、氢氧化钯(100mg，0.14mmol)和H2O中的1M HCl(1.2mL，1.2mmol)在MeOH(10.5mL)和EtOAc(10.5mL)中的混合物在5巴H2下在室温下氢化3小时。在垫上过滤混合物以得到413mg呈黄色固体的中间体S2。将粗品原样用于下一步骤。
化合物38的制备
向6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216142-18-5]，240mg，1.07mmol)和二异丙基乙胺(0.75mL，4.35mmol)在DCM(11mL)中的溶液中添加EDCI●HCl(210mg，1.10mmol)和HOBt●H2O(170mg，1.11mmol)，然后添加中间体S2(410mg，1.13mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。添加DCM和水。分离各层，并且将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗品通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，40g，干燥负载(在上)，移动相：梯度为80％(水溶液，NH4HCO3 0.2％)，20％ MeCN至40％(水溶液，NH4HCO3 0.2％)，60％MeCN)纯化。将MeCN蒸发并用DCM/MeOH(9:1)萃取(3次)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到176mg淡黄色固体。将其通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，40g，干燥负载(在上)，移动相：梯度为60％(水溶液，NH4HCO3 0.2％)，40％MeCN至45％(水溶液，NH4HCO3 0.2％)，55％MeCN，经16CV)纯化。合并所有级分以获得139mg黄色固体。将其通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，液体负载(DMSO)，移动相：梯度为70％(水溶液，NH4HCO3 0.2％)，30％ ACN至50％(水溶液NH4HCO3 0.2％，50％ ACN)纯化以得到39mg白色固体。将其溶解于DCM/MeOH中，然后与前面的级分合并，蒸发并在高真空下干燥(50℃，2h)以得到68mg灰白色固体。将其在MeOH中共蒸发(5次)，然后在高真空下干燥(50℃，6h)，以得到65mg呈灰白色固体的化合物38(12％)。
主要旋转异构体(84％)1H NMR(500MHz,DMSO-d6,350K)δppm9.07(s,1H),8.57(s,1H),8.15(br t,J＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.39(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.78(brt,J＝4.7Hz,2H)3.64(br t,J＝4.8Hz,2H),2.97(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。次要旋转异构体(16％)1H NMR(500MHz,DMSO-d6,350K)δppm 9.07(s,1H),8.57(s,1H),8.15(br t,J＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.39(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.90(m,2H)3.73(m,2H),2.97(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物39的合成
中间体T1的制备
在5℃下、在N2下，向3-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺(CAS[1232431-05-8]，0.2g，1.26mmol)在2-MeTHF(6mL)中的溶液中添加3-氧代戊酸乙酯(CAS[4949-44-4]，0.18mL，1.26mmol)和二乙酸碘苯((二乙酰氧基碘)苯)(0.406g，1.26mmol)，然后滴加三氟化硼醚合物(16.5μL，0.063mmol)。将溶液在5℃下搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌2小时。添加额外量的3-氧代戊酸乙酯(0.09mL，0.63mmol)、二乙酸碘苯(0.203g，0.63mmol)和三氟化硼醚合物(16.5μL，0.063mmol)，将混合物用N2吹扫，并在室温下搅拌1小时。添加EtOAc和水。分离各层，并将有机层经MgSO4干燥，滤出并浓缩。将粗品通过制备型LC(规则SiOH，30μm，24g液体负载(DCM)，移动相：庚烷95％，EtOAc 5％等度3CV，然后梯度至庚烷60％，EtOAc 40％，经12CV)纯化以得到295mg呈白色固体的中间体T1(83％)。
中间体T2的制备
向中间体T1(270mg，0.96mmol)在水(4.8mL)和EtOH(4.8mL)中的溶液中加入NaOH(115mg，2.88mmol)，并将混合物在室温下搅拌4天。将混合物蒸发以得到371mg呈淡黄色固体的中间体T2(纯度71％)。将粗品原样用于下一步骤。
化合物39的制备
向中间体T2(371mg，0.952mmol)和二异丙基乙胺(0.50mL，2.90mmol)在DMF(9.5mL)中的溶液中添加HOBt●H2O(160mg，1.05mmol)和EDCI●HCl(195mg，1.02mmol)，然后添加中间体E9(400mg，0.959mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物蒸发，然后吸收在DCM中，并且添加饱和NaHCO3水溶液。分离有机层，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到橙色胶状物。将粗品通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，50g，液体负载(在DCM中)，移动相梯度：从庚烷75％，EtOAc/MeOH(9:1)25％至庚烷25％，EtOAc/MeOH(9:1)75％，经12CV)纯化。合并干净的级分并蒸发以得到312mg淡黄色固体。将其通过反相(固定相：YMC-actus Triart C1810μm 30*150mm，40g，干燥负载(在上)，移动相：梯度为55％(水溶液，NH4HCO3 0.2％)，45％ MeCN至5％(水溶液，NH4HCO30.2％，95％ MeCN，经12CV)纯化以得到286mg灰白色固体。将其在MeCN(悬浮液)中超声处理，然后滤出。将固体在高真空下干燥(50℃，6h)以得到230mg呈白色固体的化合物39(43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(d,J＝7.7Hz,1H),8.35(t,J＝5.9Hz,1H),7.26-7.35(m,3H),7.12-7.23(m,3H),4.45(br d,J＝5.9Hz,2H),4.07(br d,J＝4.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.82(t,J＝4.6Hz,2H),2.95(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物40和化合物41的合成
中间体U1的制备
将中间体E6(1.00g，2.58mmol)、3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(CAS[2318-25-4]，2.17g，7.75mmol)和三乙胺(1.08mL，7.75mmol)在NMP(14mL)中的混合物在150℃下在密封管中搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水相(x3)。将合并的有机相用饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以得到1.85g棕色油状物。将其在EtOAc中稀释并用稀释的NaCl溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥并浓缩以得到1.03g中间体U1。基于理论量，将粗产物原样用于下一步骤。
中间体U2的制备
在-78℃下，向中间体U1(900mg，2.19mmol)和三乙胺(914μL，6.58mmol)在干燥DCM(45mL)中的溶液中滴加DCM中的1M Tf20(3.1mL，3.1mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物用DCM和水稀释。将有机相经MgSO4干燥，滤出并蒸发以得到1.0g。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，40g，液体负载(DCM)，移动相梯度：(EtOAc/MeOH(90:10))在庚烷中从0％至50％，经5CV，然后等度5CV)纯化以得到456mg呈橙棕色油状物的中间体U2(38％)。
中间体U3的制备
将硼氢化锂(276μL；0.553mmol)添加到中间体U2(150mg；0.276mmol)在THF(5mL)中的溶液中，并将溶液在室温下搅拌15h。添加另外的硼氢化锂(276μL，0.553mmol)，并且将反应混合物搅拌6h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层再次用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥以得到132mg呈黄色残余物的中间体U3(95％)。
中间体U4的制备
因此，以与中间体S2相同的方式，从中间体U3(0.132g，0.26mmol)起始来制备中间体U4，得到了0.11g(定量)。
化合物40的制备
向6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216142-18-5]，67mg，0.300mmol)、中间体U4(110mg，0.300mmol)和二异丙基乙胺(155μL，0.901mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加EDCI●HCl(58mg，0.30mmol)和HOBt●H2O(46mg，0.30mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩。将残余物吸收在EtOAc和水中。将有机层用饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，滤出并浓缩以得到143mg。将粗品通过制备型LC(不规则SiOH15μm-40μm，80g，液体负载(DCM)，移动相梯度：(EtOAc/MeOH(90:10))在庚烷中从0％至50％，经5CV，然后等度5CV)纯化以得到100mg白色固体。将其通过反相(球形C18，25μm，40gYMC-ODS-25，干燥负载移动相梯度：从55％(水溶液NH4HCO3 0.2％)，45％MeCN至75％(水溶液，NH4HCO3 0.2％)MeCN)纯化以得到19mg和59mg残余物，将该残余物与EtOH和MeCN共蒸发，得到了80mg呈黄色固体的化合物40(合并产率：57％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.03-9.13(m,1H)8.41(br t,J＝6.0Hz,1H)7.66(d,J＝9.5Hz,1H)7.45(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H)7.32(d,J＝8.5Hz,2H)7.16(d,J＝8.5Hz,2H)4.66(t,J＝5.7Hz,1H)4.47(d,J＝6.0Hz,2H)3.96(br t,J＝5.0Hz,2H)3.84(t,J＝4.9Hz,2H)3.73(q,J＝6.6Hz,2H)2.98(q,J＝7.6Hz,2H)2.74(t,J＝6.9Hz,2H)1.26(t,J＝7.6Hz,3H)
化合物41的制备
因此，以与化合物40相同的方式，从6-氯-2-乙基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(CAS[2059140-68-8]，0.32mmol)和中间体U4(0.32mmol)起始来制备化合物41，得到了0.067g(37％)淡绿色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(d,J＝2.5Hz,1H)8.68(d,J＝2.5Hz,1H)8.55(t,J＝5.8Hz,1H)7.31(m,J＝8.5Hz,2H)7.15(m,J＝8.5Hz,2H)4.70(t,J＝5.7Hz,1H)4.47(d,J＝6.0Hz,2H)3.95(br t,J＝4.9Hz,2H)3.79-3.88(m,2H)3.72(q,J＝6.6Hz,2H)3.01(q,J＝7.4Hz,2H)2.73(t,J＝6.8Hz,2H)1.27(t,J＝7.6Hz,3H)
化合物42的合成
向中间体Q2(125mg，0.568mmol)在二异丙基乙胺(0.4mL，2.32mmol)和DMF(6mL)中的溶液中添加EDCI●HCl(145mg，0.756mmol)、HOBt●H2O(120mg，0.784mmol)，然后添加中间体E9(205mg，0.571mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。将反应混合物蒸发，并且吸收在DCM和饱和NaHCO3水溶液中。分离各层，并将有机层用水、盐水(两次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗品通过制备型LC(规则SiOH 30μm，24g，液体负载(DCM)，移动相梯度：从庚烷80％，EtOAc/MeOH(9:1)20％至庚烷20％，EtOAc/MeOH(9:1)80％，经12CV)纯化以得到166mg白色固体。将其从MeCN中重结晶，然后滤出并在高真空下干燥以得到107mg呈白色固体的化合物42(36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(t,J＝5.8Hz,1H),7.53(d,J＝9.5Hz,1H),7.27-7.36(m,3H),7.14-7.22(m,3H),4.47(d,J＝5.9Hz,2H),4.08(br t,J＝4.5Hz,2H),3.83(br t,J＝4.5Hz,2H)3.76(s,3H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物43的合成
中间体V1的制备
在密封管中，将咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-羧酸，6-溴-2-乙基-乙酯(CAS[1908481-13-9]，400mg，1.35mmol)、(甲氧基甲基)三氟硼酸钾(614mg，4.04mmol)和碳酸铯(1.32g，4.04mmol)在1,4-二烷(3.44mL)和水(0.49mL)中的悬浮液用N2吹扫。添加RuPhos(62.8mg，0.135mmol)和RuPhos Pd G3(113mg，0.135mmol)，将混合物再次用N2吹扫，然后在100℃下搅拌过夜。将混合物滤出，然后蒸发滤液。将粗品通过制备型LC(规则SiOH，30μm，50g，干燥负载(在上)，移动相梯度：从庚烷90％，EtOAc/MeOH(9:1)10％至庚烷50％，EtOAc/MeOH(9:1)50％，经12CV)纯化以获得317mg呈无色胶状物的中间体V1，其在静置时结晶(66％)。
中间体V2的制备
向中间体V1(317mg，0.894mmol)在水(4mL)和EtOH(4mL)中的溶液中加入NaOH(107mg，2.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌24小时。蒸发混合物以得到518mg呈黄色胶状物的中间体V2。将粗品原样用于下一步骤。
化合物43的制备
因此，以与化合物42相同的方式，从中间体V2(0.9mmol)和中间体E9(0.84mmol)起始来制备化合物43，得到了0.113g(22％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(s,1H),8.38(t,J＝6.0Hz,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.26-7.36(m,4H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),4.43-4.51(m,4H),4.08(br t,J＝4.6Hz,2H),3.83(t,J＝4.7Hz,2H),3.30(s,3H),2.96(q,J＝7.4Hz,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物44的合成
因此，以与化合物42相同的方式，从5-甲氧基-2-甲基吡咯并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1352395-28-8]，0.37mmol)和中间体N3(0.37mmol)起始来制备化合物44，得到了0.19g(42％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.51(d,J＝7.6Hz,1H)7.91(t,J＝6.0Hz,1H)7.43(t,J＝8.7Hz,1H)7.26(d,J＝2.8Hz,1H)7.12-7.23(m,2H)6.64(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H)4.44(d,J＝5.7Hz,2H)4.07-4.15(m,2H)3.86(s,3H)3.82(s,3H)3.53-3.60(m,2H)2.53(s,3H)
化合物45的合成
中间体W1的制备
向4-氯-5-甲氧基吡啶-2-胺(CAS[867131-26-8]，500mg，3.15mmol)在干燥乙腈(7.5mL)中的溶液中添加3-氧代戊酸乙酯(0.90mL，6.3mmol)、溴三氯甲烷(1.1mL，11mmol)和碳酸氢钾(947mg，9.46mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水中稀释。然后将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，40g，上的干燥负载，移动相梯度：庚烷/EtOAc 95/5至庚烷/EtOAc 40/60，在15CV中)纯化以得到458mg呈黄色固体的中间体W1(51％产率)。
中间体W2的制备
将中间体W1(456mg，1.61mmol)和NaOH(194mg，4.86mmol)在水(8.1mL)、EtOH(8.1mL)和MeOH(9.8mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发。将残余物用MeOH溶解并用3N HCl水溶液酸化。蒸发溶液以得到726mg黄色固体。将DCM和MeOH添加到黄色固体中。然后滤出混合物，并且蒸发滤液以得到443mg呈米色固体的中间体W2(93％纯度，定量)。
化合物45的制备
因此，以与化合物42相同的方式，从中间体W2(0.46mmol)和中间体N3(0.46mmol)起始来制备化合物45，得到了0.19g(69％)米色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(s,1H)8.32(t,J＝5.8Hz,1H)7.86(s,1H)7.29(d,J＝8.6Hz,2H)7.15(d,J＝8.7Hz,2H)4.46(br d,J＝5.7Hz,2H)4.10(br t,J＝4.8Hz,2H)3.87(s,3H)3.85(s,3H)3.74(br t,J＝4.8Hz,2H)2.95(q,J＝7.5Hz,2H)1.24(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物46的合成
中间体X1的制备
因此，以与中间体T1相同的方式，从5-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺CAS[662117-63-7](6.31mmol)起始来制备中间体X1，得到了1.23g(69％)淡黄色固体。
中间体X2的制备
因此，以与中间体V2相同的方式，从中间体X1(4.35mmol)起始来制备中间体X2，得到了0.83g(75％)淡黄色固体。
化合物46的制备
因此，以与化合物42相同的方式，从中间体X2(0.45mmol)和中间体R7(0.43mmol)起始来制备化合物46，得到了0.14g(48％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(s,1H),8.27(br t,J＝5.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),7.16-7.25(m,3H),4.47(br d,J＝5.7Hz,2H),4.08-4.13(m,2H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),3.54-3.59(m,2H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物47的合成
因此，以与化合物42相同的方式，从中间体6-氯-2-乙基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸CAS[2059140-68-8](0.38mmol)和中间体P9(0.31mmol)起始来制备化合物47，得到了0.027g(15％)白色蓬松固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(d,J＝2.7Hz,1H),8.63(d,J＝2.7Hz,1H),8.52(t,J＝5.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.12(d,J＝9.4Hz,2H),4.46(br d,J＝5.7Hz,2H),4.01(br s,2H),3.57(br t,J＝4.3Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物48的合成
因此，以与化合物42相同的方式，从中间体Q2(0.52mmol)和中间体R7(0.51mmol)起始来制备化合物48，得到了0.15g(52％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(t,J＝5.8Hz,1H),7.54(d,J＝9.8Hz,1H),7.45(t,J＝8.7Hz,1H),7.15-7.25(m,3H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.07-4.14(m,2H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.54-3.60(m,2H),2.98(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)
化合物49的合成
因此，以与化合物42相同的方式，从中间体W2(0.44mmol)和中间体R7(0.44mmol)起始来制备化合物49，得到了0.164g(62％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(s,1H)8.36(br t,J＝5.8Hz,1H)7.87(s,1H)7.45(t,J＝8.5Hz,1H)7.15-7.26(m,2H)4.50(br d,J＝5.7Hz,2H)4.10(br t,J＝5.0Hz,2H)3.87(s,3H)3.82(s,3H)3.56(br t,J＝5.0Hz,2H)2.98(q,J＝7.6Hz,2H)1.26(t,J＝7.6Hz,3H)
化合物50的合成
中间体Y1的制备
因此，以与中间体X1相同的方式，从2-氨基-5-甲氧基嘧啶CAS[13418-77-4](75.92mmol)起始来制备中间体Y1，得到了4.94g(26％)黄色固体。
中间体Y2的制备
向中间体Y1(150mg，0.602mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加LiOH(75.8mg，1.81mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在45℃下搅拌2小时。蒸发混合物以得到218mg呈黄色固体的中间体Y2。将粗品原样用于下一步骤。
化合物50的制备
因此，以与化合物42相同的方式，从中间体Y2(0.6mmol)和中间体R7(0.55mmol)起始来制备化合物50，得到了0.098g(31％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(d,J＝2.9Hz,1H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),7.45(t,J＝8.6Hz,1H),7.15-7.26(m,2H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),4.08-4.14(m,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.53-3.59(m,2H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物51和化合物52的合成
化合物51的制备
因此，以与化合物42相同的方式，从2-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-羧酸(CAS[1536994-62-3]，0.46mmol)和中间体E9(0.46mmol)起始来制备化合物51，得到了0.195g(72％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.83(d,J＝7.6Hz,1H)8.19(t,J＝5.9Hz,1H)7.25-7.34(m,3H)7.18(d,J＝8.7Hz,2H)7.00(d,J＝2.4Hz,1H)6.70(dd,J＝7.6,2.6Hz,1H)4.44(d,J＝5.9Hz,2H)4.07(br t,J＝4.4Hz,2H)3.78-3.88(m,5H)2.92(q,J＝7.5Hz,2H)1.24(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物52的制备
因此，以与化合物42相同的方式，从2-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-羧酸(CAS[1536994-62-3]，0.46mmol)和中间体N3(0.46mmol)起始来制备化合物52，得到了0.178g(69％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.84(d,J＝7.6Hz,1H)8.16(t,J＝6.0Hz,1H)7.28(d,J＝8.7Hz,2H)7.14(d,J＝8.7Hz,2H)6.99(d,J＝2.5Hz,1H)6.70(dd,J＝7.7,2.7Hz,1H)4.43(d,J＝5.7Hz,2H)4.10(br t,J＝5.0Hz,2H)3.84(m,6H)3.73(br t,J＝5.0Hz,2H)2.91(q,J＝7.6Hz,2H)1.25(t,J＝7.6Hz,3H)
化合物53的合成
中间体Z1的制备
因此，以与中间体X1相同的方式，从4,5-二甲氧基-吡啶-2-基胺CAS[1000843-61-7](1.3mmol)起始来制备中间体Z1，得到了0.135g(37％)淡黄色固体。
中间体Z2的制备
因此，以与中间体X2相同的方式，从中间体Z1(0.49mmol)起始来制备中间体Z2，得到了0.209g(63％)淡黄色固体。
化合物53的制备
因此，以与化合物42相同的方式，从中间体Z2(0.48mmol)和中间体R7(0.4mmol)起始来制备化合物53，得到了0.149g(39％，在最后2个步骤内)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(s,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.6Hz,1H),7.15-7.23(m,2H),7.05(s,1H),4.47(d,J＝5.7Hz,2H),4.07-4.14(m,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),3.53-3.59(m,2H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物54的合成
将中间体C1(190mg，0.445mmol)、2-溴噻唑(48.1μL，0.534mmol)和叔丁醇钠(214mg，2.23mmol)在干燥1,4-二烷(5mL)中的混合物用N2吹扫(3次)。添加XantPhos(51.5mg，89.0μmol)和Pd(OAc)2(9.99mg，44.5μmol)，并将混合物用N2吹扫(3次)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc/MeOH(95/5)和水稀释。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并蒸发以得到黄色固体。将固体通过制备型LC(规则SiOH 30μm，25g，干燥负载移动相梯度：DCM 100％至DCM/(DCM:MeOH 80:20)90/10，在15CV中)纯化。合并含有产物的级分并在真空下蒸发以得到浅黄色固体。将固体在Et2O中研磨，滤出，用Et2O洗涤，然后真空干燥以得到153mg呈白色固体的化合物54(67％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(d,J＝1.5Hz,1H)8.42(t,J＝5.9Hz,1H)7.66(d,J＝9.6Hz,1H)7.45(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H)7.40(d,J＝3.7Hz,1H)7.27(d,J＝8.7Hz,2H)7.22(d,J＝8.7Hz,2H)7.17(d,J＝3.7Hz,1H)4.46(d,J＝5.8Hz,2H)4.20(t,J＝5.1Hz,2H)3.92(s,3H)3.67(t,J＝5.1Hz,2H)2.98(q,J＝7.6Hz,2H)1.26(t,J＝7.6Hz,3H)
化合物55的合成
中间体AA1的制备
在密封管中，将中间体A5(300mg，0.652mmol)、3-甲氧基丙亚胺酸乙酯盐酸盐(328mg，1.96mmol)和三乙胺(272μL，1.96mmol)在2-丙醇(6mL)中的混合物在90℃下搅拌1.5h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将残余物吸收在EtOAc中并添加NaHCO3水溶液(1％)。在分离后，将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并浓缩以得到280mg呈淡黄色油状物的中间体AA1，其在静置时结晶(94％)。
化合物55的制备
将三乙胺(0.281mL，2.02mmol)添加到中间体AA1(230mg，0.506mmol)在干燥DCM(4.6mL)中的溶液中。然后将溶液在0℃(冰/水浴)下冷却。滴加1M Tf2O(1.01mL，1.01mmol)溶液并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加DCM和NaHCO3水溶液(10％)。分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并蒸发以获得棕色胶状物，该棕色胶状物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，24g，液体负载(DCM)，移动相梯度：从庚烷90％，EtOAc/MeOH(9:1)10％至庚烷25％，EtOAc/MeOH(9:1)75％，经12CV)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到208mg黄色固体。将其通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 25μm 30*150mm，40g，干燥负载移动相：梯度为60％(水溶液，NH4HCO3 0.2％)，40％MeCN至100％ MeCN，经12CV)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到175mg黄色固体。将其通过制备型LC(规则SiOH 30μm，24g，液体负载(DCM)，移动相梯度：从庚烷90％，EtOAc/MeOH(9:1)10％至庚烷25％，EtOAc/MeOH(9:1)75％，经12CV)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到146mg白色固体。将此通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 25μm 30*150mm，40g，干燥负载移动相：梯度为60％(水溶液，NH4HCO30.2％)，40％ MeCN/MeOH(1:1)至15％(水溶液NH4HCO3 0.2％)，85％ MeCN/MeOH(1:1)，经14CV)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到129mg白色固体。将其通过非手性SFC(固定相：二乙基氨基丙基5μm150×21.2mm，移动相：90％ CO2，10％ MeOH)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到94mg白色固体。将其在MeCN(10mL)中超声处理并蒸发(3次)，然后添加MeCN(5mL)，将产物过滤并在高真空下干燥(50℃，2h)以得到84mg呈白色固体的化合物55(28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝1.5Hz,1H),8.44(br t,J＝5.7Hz,1H),7.67(d,J＝9.4Hz,1H),7.45(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),7.32(m,J＝8.7Hz,2H),7.16(m,J＝8.7Hz,2H),4.47(br d,J＝5.9Hz,2H),3.90-4.00(m,2H),3.81-3.89(m,2H),3.66(t,J＝6.7Hz,2H),3.26-3.29(m,3H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.82(t,J＝6.7Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)
根据本文所述的程序制备了以下化合物：
化合物56
化合物57
化合物58
化合物59
化合物60
化合物61
化合物62
化合物63
化合物64
化合物65
化合物66
化合物67
化合物68
化合物69
化合物70
化合物71
化合物72
化合物73的合成
中间体AB1的制备
在5℃下向2-氨基-5-氰基吡啶(CAS[4214-73-7]，5g，42.0mmol)在Me-THF(200mL)中的溶液中添加二乙酸碘苯(13.5g，41.9mmol)和3-氧代戊酸乙酯(10mL，70.1mmol)。然后滴加三氟化硼醚合物(550μL，2.10mmol)。将溶液在5℃下搅拌1h。将混合物温热至室温并搅拌2小时。添加EtOAc和饱和NaHCO3溶液。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，滤出，然后蒸发以得到26g棕色液体(其在静置时结晶)。将粗产物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，330g，Grace，干燥负载移动相梯度：从庚烷85％，EtOAc 15％至庚烷30％，EtOAc 70％)纯化以得到3.14g呈黄色固体的中间体AB1(30％)。
中间体AB2的制备
在氮气下，在0℃下，将NaH 60％(0.677g，16.9mmol)添加到2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(2.43mL，16.9mmol)在干燥甲苯(50mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加中间体AB1(0.823g，3.38mmol)，并且将反应混合物搅拌16h，温热至室温。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液水解并用EtOAc萃取。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干燥并通过制备型LC(规则SiOH，30μm-40μm，40g，负载(DCM)，移动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至50:50)纯化。蒸发含有产物的级分以得到559mg呈白色固体的中间体AB2(52％)。
化合物73的制备
将氟化铯(289mg，1.90mmol)添加到中间体AB2(200mg，0.634mmol)在F(8.4mL)中的溶液中，并将反应混合物在60℃下搅拌2h。然后添加二异丙基乙胺(139μL，0.817mmol)和HATU(267mg，0.701mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟(该反应混合物变为棕色)。添加中间体R7(266mg，0.634mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。
将反应混合物用EtOAc稀释，并且将有机层用1％ NaHCO3水溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并浓缩。向残余物中添加DCM和MeOH。将混合物过滤。将沉淀在50℃下真空干燥以得到160mg呈白色固体的粗产物。
将粗产物与EtOAc(15mL)加热至回流20分钟，然后在缓慢搅拌下缓慢冷却至室温18小时。
将固体过滤，用冷却的EtOAc冲洗，并在60℃下真空干燥以得到128mg呈白色固体的化合物73(36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.50(s,1H)8.63(t,J＝5.9Hz,1H)7.78(d,J＝9.3Hz,1H)7.66(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H)7.45(t,J＝8.6Hz,1H)7.13-7.31(m,2H)4.51(d,J＝5.87Hz,2H)4.06-4.19(m,2H)3.53-3.62(m,2H)3.02(q,J＝7.50Hz,2H)1.28(t,J＝7.46Hz,3H)。
化合物74的合成
中间体AC1的制备
将中间体A5(500mg，1.09mmol)、甲基-2,2-二乙氧基亚氨酰乙酸酯(526mg，3.26mmol)和三乙胺(453μL，3.26mmol)在iPrOH(9.4mL)中的混合物在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将残余物吸收在EtOAc和水中。在分离后，将水相用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并浓缩。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15μm-40μm，80g，液体负载(DCM)，移动相梯度：庚烷中的EtOAc从20％至80％，然后等度)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到343mg呈白色固体的中间体AC1(63％)。
中间体AC2的制备
将二异丙基乙胺(0.311mL，1.80mmol)添加到中间体AC1(300mg，0.601mmol)在DCM(5.5mL)中的溶液中。然后将溶液在0℃(冰/水浴)下冷却。滴加Tf2O在DCM(0.721mL，1.2当量，0.721mmol)中的1M溶液并且将反应混合物在0℃下搅拌1h。添加附加量的Tf2O在DCM(0.721mL，1.2当量，0.721mmol)中的1M溶液并且将混合物在0℃下搅拌1小时。添加NaHCO3和DCM的饱和水溶液。分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并蒸发以得到棕色胶状物。将该粗产物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，24g，液体负载(DCM)，移动相梯度：从DCM 100％至DCM 85％，MeOH/AcOH(9:1)15％)纯化以得到94mg呈橙色胶状物的中间体AC2。
化合物74的制备
向中间体AC2(94mg，0.17mmol)在AcOH(29μL，0.51mmol)和DCM(1.5mL)中的溶液中添加二甲胺在THF(0.25mL，0.51mmol)中的2M溶液，并且将混合物在室温下搅拌6小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(71.5mg，0.34mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。小心地添加饱和NaHCO3水溶液，然后分离各层。将水层用DCM萃取(两次)，然后将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并蒸发。将粗产物通过制备型LC(规则SiOH 30μm，12g，液体负载(DCM)，移动相梯度：从庚烷80％，EtOAc/MeOH(9:1)20％至庚烷15％，EtOAc/MeOH(9:1)85％)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到68mg淡黄色油状物，将该淡黄色油状物通过反相(固定相：YMC-Actus Triart C18 25μm 30*150mm，12g，干燥负载移动相：梯度从55％(水溶液NH4HCO3 0.2％)，45％MeCN至100％ MeCN)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到无色油状物，将该无色油状物在Et2O中研磨，在高真空下干燥(50℃，1h)以得到40mg呈白色固体的化合物74(40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(d,J＝1.0Hz,1H)8.44(br t,J＝5.8Hz,1H)7.67(d,J＝9.7Hz,1H)7.45(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H)7.33(br d,J＝8.6Hz,2H)7.19(br d,J＝8.6Hz,2H)4.47(br d,J＝5.5Hz,2H)3.90(br dd,J＝16.6,4.2Hz,4H)2.97(q,J＝7.5Hz,2H)2.19(s,7H)1.26(t,J＝7.5Hz,4H)。
化合物75的合成
中间体AD1的制备
将四溴化碳(26.9g，81.0mmol)添加到2-氨基-4-甲氧基吡啶[CAS：10201-73-7](5.02g，40.4mmol)和3-氧代戊酸乙酯(8.69mL，60.8mmol)在MeCN(85mL)中的溶液中，并且将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物蒸发直至干燥，然后通过制备型LC(规则SiOH，30μm，330g，干燥负载移动相梯度：从庚烷/EtOAc 95/5至EtOAc)纯化以得到669mg中间体AD1(16％)。
中间体AD2的制备
向中间体AD1(1.55g，6.24mmol)在水(20mL)和EtOH(20mL)中的混合物中加入NaOH(752mg，18.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物蒸发以得到2.16g中间体AD2(定量)。
化合物75的制备
将中间体AD2(138mg，0.397mmol)、中间体R7(160mg，397μmol)、EDCI·HCl(99.1mg，0.517mmol)、HOBt(79.1mg，0.517mmol)和二异丙基乙胺(205μL，1.19mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。
将残余物溶解在EtOAc和水中。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并蒸发以得到橙色油状物。将油状物通过制备型LC(规则SiOH 30μm，12g，干燥负载移动相梯度：庚烷/EtOAc 70/30至EtOAc 100％)纯化。合并含有产物的级分并在真空下蒸发以得到黄色固体，将该黄色固体在Et2O中研磨。用移液管去除上清液并且在真空下干燥固体以得到124mg白色固体，将该白色固体在Et2O中共蒸发(3次)以得到120mg呈白色固体的化合物75(46％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(d,J＝7.7Hz,1H)8.21(br t,J＝5.8Hz,1H)7.44(t,J＝8.5Hz,1H)7.12-7.26(m,2H)7.01(d,J＝2.3Hz,1H)6.71(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H)4.47(br d,J＝5.9Hz,2H)4.07-4.15(m,2H)3.84(d,J＝8.2Hz,6H)3.52-3.61(m,2H)2.94(q,J＝7.5Hz,2H)1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物76的合成
将中间体A6(30.0mg，75.6μmol)、2-溴噻唑(8.18μL，90.7μmol)和NaOtBu(36.3mg，0.378mmol)在干燥1,4-二烷(1.3mL)中的混合物用N2吹扫(3次)。然后添加XanthPhos(8.7mg，15μmol)和乙酸钯II(1.7mg，7.6μmol)，并且将混合物用N2吹扫(3次)。将反应混合物在80℃下搅拌22小时。将反应混合物用EtOAc/MeOH和水稀释。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并蒸发以得到棕色固体。将固体通过制备型LC(规则SiOH 30μm，12g，干燥负载移动相梯度：DCM 100％至DCM/(DCM:MeOH 80:20)30/70)纯化。合并含有产物的级分并在真空下蒸发以得到17mg呈黄色固体的化合物76(47％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝1.4Hz,1H)8.45(t,J＝5.9Hz,1H)7.63-7.69(m,2H)7.45(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H)7.39(d,J＝3.5Hz,1H)7.26(dd,J＝36.7,8.7Hz,2H)7.16(d,J＝3.5Hz,1H)4.46(d,J＝5.6Hz,2H)4.00(t,J＝5.0Hz,2H)3.78(t,J＝5.0Hz,2H)2.98(q,J＝7.5Hz,2H)1.26(t,J＝7.5Hz,4H)。
还根据本文所述的程序制备了以下化合物：
化合物77
B.另外的程序
化合物127的合成
在N2下将HATU(0.099g，0.26mmol)添加到2-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，0.052g，0.23mmol)和DIPEA(0.097mL，0.56mmol)在干燥Me-THF(1.52mL)和DCM(0.51mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌15分钟。然后添加中间体E9(0.08g，0.25mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯中稀释，用饱和NaHCO3水溶液，水，然后盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到0.167g黄色油状物。通过硅胶快速色谱法(12g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.102g无色油状物，其在静置时结晶。经由反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，移动相：梯度为40％NH4HCO3 0.2％、60％ ACN至10％ NH4HCO3 0.2％、90％ ACN)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.037g白色泡沫。将其用DIPE和少量庚烷研磨，滤出沉淀并在60℃下真空干燥，得到了0.032g呈白色粉末的化合物127(26％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(br s,1H),8.53(br d,J＝6.4Hz,1H),7.79(br d,J＝8.9Hz,1H),7.55(br t,J＝7.5Hz,1H),7.25-7.37(m,3H),7.20(br d,J＝8.1Hz,3H),4.42-4.56(m,2H),4.08(br s,2H),3.84(br s,2H)
化合物128的合成
因此，以与化合物127相同的方式，从2-(二氟甲基)-咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸(CAS[2059954-47-9]，0.23mmol)和中间体E9起始来制备化合物128，得到了0.045g白色粉末(39％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(br t,J＝5.6Hz,1H),8.79(d,J＝7.0Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.45(m,4H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(td,J＝6.9,1.1Hz,1H),4.48(d,J＝5.6Hz,2H),4.08(br t,J＝4.5Hz,2H),3.84(t,J＝4.8Hz,2H)
化合物137的合成
在N2下将HATU(0.093g，0.24mmol)添加到2-(二氟甲基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸(0.046g，0.21mmol)和DIPEA(0.091mL，0.53mmol)在干燥Me-THF(1.43mL)和DCM(0.48mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌15分钟。然后添加中间体R7(0.095g，0.23mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯中稀释，用饱和NaHCO3水溶液，水，然后盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到0.271g黄色油状物。通过硅胶快速色谱法(12g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.112g无色油状物，其在静置时结晶。将其用DIPE和少量庚烷研磨，滤出沉淀并在60℃下真空干燥，得到了0.096g呈白色粉末的化合物137(79％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(br t,J＝5.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.6Hz,1H),7.10-7.19(m,2H),6.95(t,J＝54.3Hz,1H),4.40(br d,J＝5.8Hz,2H),4.06-4.15(m,2H),4.02(br t,J＝5.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.54-3.60(m,2H),2.78(br t,J＝6.3Hz,2H),1.89(br d,J＝4.6Hz,2H),1.83(br d,J＝5.5Hz,2H)
化合物79的合成
因此，以与化合物137相同的方式，从2-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，0.21mmol)和中间体R-7(0.23mmol)起始来制备化合物79，得到了0.09g白色粉末(70％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.27(t,J＝5.8Hz,1H),8.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.62(m,2H),7.14-7.27(m,3H),4.47-4.56(m,2H),4.08-4.14(m,2H),3.84(s,3H),3.52-3.63(m,2H)
化合物132的合成
中间体AB-1的制备
在密封管中，向2-氨基-5-甲基氯吡啶(CAS[36936-27-3]，1.00g，7.01mmol)在ACN(12mL)中的溶液中添加乙基-3-氧代戊酸乙酯(CAS[4949-44-4]，2.00mL，14.0mmol)、溴三氯甲烷(2.40mL，24.4mmol)和碳酸氢钾(2.12g，21.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。添加EtOAc和水。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g，移动相梯度：从庚烷/EtOAc 90:10至10:90)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到0.95g呈橙色固体的中间体AB-1(51％)。
中间体AB-2的制备
向中间体AB-1(180mg，0.675mmol)在水(2.2mL)和EtOH(2.2mL)中的混合物中添加NaOH(81mg，2.03mmol)，并将混合物在40℃下搅拌18h。
将反应混合物蒸发以得到270mg中间体AB-2(定量，纯度65％)。
化合物132的制备
将中间体AB-2(150mg，0.374mmol，纯度65％)、中间体R7(151mg，0.374mmol)、HATU(157mg，0.414mmol)、DIPEA(82μL，0.48mmol)和DMF(2.3mL)的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且将有机层用1％ NaHCO3水溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出，浓缩并通过制备型LC(不规则SiOH，15μm-40μm，40g Grace，负载(DCM)，移动相梯度：在7CV中从庚烷/EtOAc：50/50至0/100，然后在7CV中EtOAc 100％)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到116mg白色固体。将其通过制备型LC(球形C1825μm，40g YMC-ODS-25，(MeOH/MeCN)，移动相梯度0.2％NH4 +HCO3 -水溶液/MeCN从70:30至0:100)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到86mg呈白色固体的化合物132(39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H),8.35(t,J＝5.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.45(t,J＝8.6Hz,1H),7.11-7.27(m,2H),4.48(d,J＝5.9Hz,2H),4.11(br t,J＝5.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.57(br t,J＝4.9Hz,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.40(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物141的合成
中间体AC-1的制备
在5℃下向5-氯-4-氟-2-吡啶胺(CAS[1393574-54-3]，250mg，1.71mmol)在Me-THF(8mL)中的溶液中加入二乙酸碘苯(550mg，1.71mmol)和乙基-3-氧代戊酸乙酯(0.4mL，2.80mmol)。然后滴加三氟化硼醚合物(25μL，95.5μmol)。将溶液在5℃下搅拌1h。将混合物温热至室温并搅拌18小时。添加EtOAc和水。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并通过制备型LC(不规则SiOH，15μm-40μm，40g，grace，负载(DCM)移动相梯度：在10CV上从庚烷/EtOAc 90:10至10:90)纯化以得到119mg呈浅棕色固体的中间体AC-1(P1，26％)。
中间体AC-2的制备
将中间体AC-1(200mg，0.739mmol)、氢氧化锂(177mg，7.39mmol)、水(3.2mL)和THF(4.4mL)的混合物在50℃下搅拌18h。添加EtOAc和10％ KHSO4水溶液。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发以得到179mg呈黄色固体的中间体AC-2(定量)。
化合物141的制备
因此，以与化合物132相同的方式，从中间体AC-2(0.78mmol)和中间体R7起始来制备化合物141，得到了0.127g(27％)白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(d,J＝7.3Hz,1H),8.45(br t,J＝5.8Hz,1H),7.79(d,t,J＝9.9Hz,1H),7.45(t,t,J＝8.7Hz,1H),7.12-7.27(m,2H),4.49(d,t,J＝5.9Hz,2H),4.11(t,t,J＝4.9Hz,2H),3.83(s,3H),3.57(t,t,J＝4.9Hz,2H),2.99(q,t,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物158的合成
中间体AD-1的制备
因此，以与化合物AC-1相同的方式，从6,7-二氢-5h-环戊[d]嘧啶-2-胺(CAS[108990-72-3]，7.4mmol)起始来制备化合物AD-1，得到了0.726g(38％)。
中间体AD-2的制备
因此，以与化合物AB-2相同的方式，从AD-1(0.77mmol)起始来制备化合物AD-2，得到了0.446g(44％)。
化合物158的制备
因此，以与化合物132相同的方式，从中间体AD-2(0.77mmol)和中间体R7起始来制备化合物158，得到了0.145g(32％)白色粉末。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(s,1H),8.39(t,J＝6.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),7.12-7.26(m,2H),4.47(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.56(t,J＝4.8Hz,2H),2.89-3.03(m,6H),2.05-2.16(m,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)
化合物193的制备
因此，以与化合物158相同的方式，从中间体AI-3(0.44mmol)和中间体R-7(0.37mmol)起始来制备化合物193，得到了0.108g白色固体(52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)d 9.19–9.10(m,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(t,J＝5.9Hz,1H),7.44(t,J＝8.6Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),4.14–4.03(m,2H),3.83(s,3H),3.59–3.53(m,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(d,J＝0.6Hz,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物194的制备
因此，以与化合物158相同的方式，从6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[874830-60-1](0.7mmol)和中间体R-7(0.47mmol)起始来制备化合物194，得到了0.110g白色固体(39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)d 9.23(t,J＝5.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.70(d,J＝9.3Hz,1H),7.52–7.37(m,2H),7.19(m,2H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.17–4.07(m,2H),3.84(s,3H),3.63–3.55(m,2H),2.34(s,3H)。
化合物204的制备
因此，以与化合物158相同的方式，从2-乙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1368682-64-7]，0.84mmol)和中间体R-7(0.7mmol)起始来制备化合物204，得到了0.132g白色固体(34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)d 9.09–9.01(m,1H),8.40(t,J＝5.9Hz,1H),7.73–7.64(m,1H),7.53–7.41(m,2H),7.25–7.14(m,2H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),4.15–4.05(m,2H),3.83(s,3H),3.61–3.51(m,2H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物206的制备
因此，以与化合物158相同的方式，从中间体AM-2(0.61mmol)和中间体R-7(0.47mmol)起始来制备化合物206，得到了0.07g米色粉末(24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)d 9.02(t,J＝5.7Hz,1H),8.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.52–7.16(m,4H),4.51(d,J＝5.7Hz,2H),4.13–4.07(m,2H),3.83(s,3H),3.60–3.55(m,2H)。
化合物209的制备
因此，以与化合物158相同的方式，从中间体AQ-2(0.56mmol)和中间体R-7(0.4mmol)起始来制备化合物209，得到了0.142g白色粉末(59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)d 8.95(s,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.44(t,J＝8.6Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),4.48(d,J＝5.9Hz,2H),4.15–4.06(m,2H),3.83(s,3H),3.60–3.52(m,2H),2.97(q,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物210的制备
因此，以与化合物158相同的方式，从中间体AL-2(0.55mmol)和中间体R-7(0.4mmol)起始来制备化合物210，得到了0.161g白色固体(68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)d 8.92(d,J＝1.4Hz,1H),8.60(t,J＝5.9Hz,1H),7.62(dd,J＝10.6,1.6Hz,1H),7.45(t,J＝8.6Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),4.15–4.06(m,2H),3.83(s,3H),3.61–3.52(m,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体AA-3的制备
中间体AA-1的制备
将中间体R4(19.6g，48.4mmol)和原甲酸三甲酯(15.9mL，145mmol)在HFIP(490mL)中的溶液在60℃下搅拌45分钟。蒸发反应混合物。将残余物在DCM中稀释，并且添加10％K2CO3水溶液。将水层用DCM/MeOH(95/5)萃取两次。将合并的有机层在MgSO4上干燥，滤出并蒸发。将粗品(m＝25.6g)通过制备型LC(规则SiOH 30μm，330g，干燥负载移动相梯度：从庚烷75％，EtOAc/MeOH(9:1)25％至庚烷25％，EtOAc/MeOH(9:1))纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到14.61g呈无色油状物的中间体AA-1，其在静置时结晶(85％)。
中间体AA-2的制备
在-5℃(冰/NaCl固体)下，使用滴液漏斗在15分钟内向中间体AA-1(14.6g，42.7mmol)和DIPE(22.1mL，128mmol)在干燥DCM(340mL)中的溶液中滴加DCM中的1M Tf2O(47mL，47mmol)，并继续搅拌5分钟。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。分离各层，并将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并浓缩。将粗品(m＝36.4g)通过制备型LC(规则SiOH 30μm，120g，干燥负载移动相梯度：庚烷/EtOAc 90/10至70/30)纯化。合并含有产物的级分并真空蒸发以得到10.18g呈白色固体的中间体AA-2(50％)。
中间体AA-3的制备
在钢瓶中，将中间体AA-2(10.2g，21.5mmol)、碳载氢氧化钯20％、标称50％水(3.01g，2.15mmol)和3M HCl水溶液(7.15mL，7.15mmol)在MeOH(150mL)和EtOAc(150mL)中的混合物在5巴H2下在室温下氢化1h。将混合物在垫上过滤并用MeOH洗涤。将滤液蒸发，然后与MeOH共蒸发(两次)以得到7.86g中间体AA-3。
化合物163的合成
在N2下将HATU(0.083g，0.22mmol)添加到6-乙基-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸(CAS[1131613-58-5]，0.04g，0.19mmol)和DIPEA(0.082mL，0.48mmol)在干燥Me-THF(1.28mL)和DCM(0.43mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌15分钟。然后添加中间体AA-3(0.083g，0.22mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯中稀释，用饱和NaHCO3水溶液，水，然后盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到无色油状物。通过硅胶快速色谱法(12g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.096g白色泡沫。将其与DIPE和几种庚烷一起研磨，滤出沉淀并在60℃下真空干燥，得到了0.088g呈白色粉末的化合物163(86％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.14(br t,J＝5.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.38(s,1H),7.32(t,J＝8.5Hz,1H),7.20(br d,J＝13.1Hz,1H),7.16(br d,J＝8.2Hz,1H),4.44(br d,J＝6.0Hz,2H),4.10(br s,2H),3.59-3.68(m,2H),2.88(q,J＝7.5Hz,2H),2.42(s,3H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物147的合成
因此，以与化合物163相同的方式，从2-(二氟甲基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸(CAS[2060043-79-8]，0.19mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物147，得到了0.08g白色粉末(77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(br t,J＝5.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),7.07-7.23(m,2H),6.95(t,J＝54.2Hz,1H),4.41(br d,J＝5.9Hz,2H),4.10(br s,2H),4.02(br t,J＝5.5Hz,2H),3.65(br t,J＝4.6Hz,2H),2.68-2.91(m,2H),1.89(br d,J＝4.3Hz,2H),1.83(br d,J＝5.3Hz,2H)
化合物159的合成
因此，以与化合物163相同的方式，从2-(二氟甲基)-咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸(CAS[2059954-47-9]，0.19mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物159，得到了0.084g白色粉末(82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(br s,1H),8.81(br d,J＝7.0Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.08-7.59(m,7H),4.52(br s,2H),4.10(br s,2H),3.66(br t,J＝4.5Hz,2H)
化合物135的合成
因此，以与化合物163相同的方式，从2-氯-6-乙基-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸(CAS[2089471-58-7]，0.21mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物135，得到了0.056g白色粉末(49％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.31(m,1H),8.28(br t,J＝5.8Hz,1H),7.38(m,1H),7.33(br t,J＝8.5Hz,1H),7.21(br d,J＝13.4Hz,1H),7.16(br d,J＝8.2Hz,1H),4.45(br d,J＝5.8Hz,2H),4.10(br s,2H),3.64(br t,J＝4.4Hz,2H),2.89(q,J＝7.4Hz,2H),1.22(br t,J＝7.5Hz,3H)
化合物152的合成
因此，以与化合物163相同的方式，从2-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，0.92mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物152，得到了0.418g白色粉末(82％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(t,J＝5.8Hz,1H),8.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(ddd,J＝9.1,6.9,1.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.36(t,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.18-7.22(m,2H),4.53(d,J＝5.8Hz,2H),4.11(br t,J＝4.3Hz,2H),3.67(t,J＝4.7Hz,2H)
化合物124的合成
向6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[874830-60-1]，100mg，0.378mmol)和DIPEA(0.306mL，1.80mmol)在DMF(1.7mL)中的溶液中添加HATU(164mg，0.432mmol)。搅拌10分钟后，添加中间体AA-3(137mg，0.360mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18h。将棕色糊状物通过制备型LC(规则SiOH 30μm，25g，干燥负载移动相梯度：庚烷/EtOAc 90/10至30/70)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到216mg黄色固体。将其在Et2O中研磨。将混合物滤出。将固体用Et2O冲洗，收集并在真空下干燥以得到172mg白色固体。将其溶解在EtOAc中并蒸发(3次)以得到158mg白色固体。将其与MeCN共蒸发(3次)并在真空下干燥以得到143mg呈白色固体的化合物124(50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.28(br s,1H),8.75(m,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.65(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),7.31-7.41(m,2H),7.15-7.30(m,2H),4.54(br d,J＝4.1Hz,2H),4.10(br t,J＝4.0Hz,2H),3.67(br t,J＝4.6Hz,2H)
化合物129的合成
因此，以与化合物124相同的方式，从8-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1517795-25-3]，0.6mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物129，得到了0.136g(41％)白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(br d,J＝6.9Hz,1H),8.59(br t,J＝5.6Hz,1H),7.59(br d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.46(m,2H),7.15-7.29(m,2H),7.01(br t,J＝7.1Hz,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(br t,J＝4.4Hz,2H),3.65(br t,J＝4.9Hz,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(br t,J＝7.6Hz,3H)
化合物133的合成
因此，以与化合物124相同的方式，从2-氯-6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸(CAS[2089471-57-6]，0.52mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物133，得到了0.142g(51％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.31(s,1H),8.25(br t,J＝5.9Hz,1H),7.38(brs,1H),7.33(t,J＝8.5Hz,1H),7.14-7.25(m,2H),4.45(br d,J＝5.9Hz,2H),4.10(br t,J＝4.5Hz,2H),3.64(br t,J＝4.8Hz,2H),2.52(s,1H)
化合物136的合成
因此，以与化合物124相同的方式，从2-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸(CAS[1369332-25-1]，0.58mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物136，得到了0.173g(56％)白色粉末。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(br t,J＝4.3Hz,1H),7.86(br s,1H),7.39,(m,1H),7.35(br t,J＝8.5Hz,1H),7.14-7.24(m,2H),4.47(br d,J＝5.5Hz,2H),4.11(m,2H),3.67(br t,J＝4.3Hz,2H),2.48(br s,3H)
化合物164的合成
因此，以与化合物124相同的方式，从2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0]，0.64mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物164，得到了0.11g(33％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.75-8.84(br s,1H),8.37(t,J＝6.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.32-7.41(m,2H),7.17-7.28(m,3H),4.50(br d,J＝5.9Hz,2H),4.11(br t,J＝4.2Hz,2H),3.66(t,J＝4.7Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物157的合成
因此，以与化合物124相同的方式，从中间体AC-2(0.78mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物157，得到了0.106g(24％)白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(d,J＝7.3Hz,1H),8.42-8.53(m,1H),7.80(d,J＝9.7Hz,1H),7.29-7.40(m,2H),7.17-7.28(m,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.07-4.13(m,2H),3.65(br t,J＝4.6Hz,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物154的合成
因此，以与化合物124相同的方式，从中间体AD-2(0.78mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物154，得到了0.092g(21％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(d,J＝7.3Hz,1H),8.42-8.54(br t,J＝5.9Hz,1H),7.80(d,J＝9.8Hz,1H),7.30-7.41(m,2H),7.16-7.28(m,2H),4.50(br d,J＝5.9Hz,2H),4.10(br t,J＝4.9Hz,2H),3.65(br t,J＝4.7Hz,2H),2.99(br q,J＝7.4Hz,2H),1.27(br t,J＝7.5Hz,3H)
化合物156的合成
因此，以与化合物124相同的方式，从2-乙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1368682-64-7]，0.27mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物156，得到了0.096g白色固体(68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99-9.12(m,1H),8.41(br t,J＝7.5Hz,1H),7.65-7.77(m,1H),7.44-7.57(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.18-7.28(m,2H),4.51(br t,J＝5.9Hz,2H),4.11(br t,J＝4.5Hz,2H),3.66(t,J＝4.6Hz,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(br t,J＝7.5Hz,3H)
化合物153的合成
因此，以与化合物124相同的方式，从2,6-二甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸(CAS[1007875-19-5]，0.67mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物153，得到了0.138g白色固体(42％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(t,J＝6.0Hz,1H),7.84-7.95(m,1H),7.38(br s,1H),7.32(br t,J＝8.7Hz,1H),7.14-7.23(m,2H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),4.10(brt,J＝4.4Hz,2H),3.64(br t,J＝4.9Hz,2H),2.51(s,3H),2.41(d,J＝1.2Hz,3H)
化合物146的合成
因此，以与化合物124相同的方式，从6-氯-2-乙基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(CAS[2059140-68-8]，0.26mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物146，得到了0.154g白色固体(74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(d,J＝2.7Hz,1H),8.69(d,J＝2.7Hz,1H),8.58(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.18-7.28(m,2H),4.51(m,2H),4.10(br t,J＝4.5Hz,2H),3.65(br t,J＝4.8Hz,2H),3.04(br q,J＝7.5Hz,2H),1.29(br t,J＝7.5Hz,3H)
化合物175的合成
因此，以与化合物124相同的方式，从6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[874830-67-8]，0.53mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物175，得到了0.117g(53％)白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.17–7.08(m,2H),6.63(br s,1H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),4.13–4.04(m,2H),3.74–3.65(m,2H),2.41(s,3H)。
化合物125的合成
中间体AE-1的制备
因此，以与中间体AC-1相同的方式，从2-氨基-4-氯嘧啶(CAS[3993-78-0]，15.4mmol)起始来制备中间体AE-1，得到了0.94g(26％)。
中间体AE-2的制备
因此，以与中间体AC-2相同的方式，从中间体AE-1(1.25mmol)起始来制备中间体AE-2，得到了0.26g(92％)。
中间体AE-3的制备
将中间体AE-2(175mg，0.776mmol)在亚硫酰氯(4.4mL)中的混合物在60℃下搅拌20h。将反应混合物蒸发以得到0.288g棕色糊状物。(计算纯度以得到定量产率)。
化合物125的制备
将中间体AE-3(288mg，0.779mmol)和中间体AA-3(295mg，0.779mmol)以及DIPEA(0.331mL，1.95mmol)在干燥DCM(4.8mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。添加水。将水层用DCM萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并蒸发以得到0.4g棕色泡沫。将其通过制备型LC(规则SiOH 30μm，25g，干燥负载移动相梯度：庚烷/EtOAc 90/10至50/50)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到0.229g黄色泡沫。将黄色泡沫在Et2O中超声处理。滤出沉淀以得到146mg呈白色固体的化合物125(33％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.53-8.61(m,1H),7.38(br s,1H),7.34(br t,J＝8.7Hz,1H),7.17-7.28(m,3H),4.49(br d,J＝5.9Hz,2H),4.08-4.12(m,2H),3.65(br t,J＝4.9Hz,2H),3.01(br q,J＝7.4Hz,2H),1.27(br t,J＝7.4Hz,3H)
化合物130的合成
中间体AF-1的制备
因此，以与中间体AC-1相同的方式，从2-氨基-5-氟嘧啶(CAS[1683-85-8]，17.68mmol)起始来制备中间体AF-1，得到了1.18g(27％)。
中间体AF-2的制备
向中间体AF-1(1.1g，4.64mmol)在EtOH(24mL)和水(24mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.2g，23.2mmol)，并且将混合物在65℃下加热并搅拌3h。(另选条件在上述方案中描绘)。将混合物用3M HCl酸化至pH＝1(不发生沉淀)，然后真空蒸发。将残余物用EtOH/水(1:1)吸收，超声处理，然后滤出(沉淀仅含有K2CO3)，并且浓缩滤液，然后用DCM共蒸发两次以得到0.92g呈棕色固体的中间体AF-2(95％)。原样使用粗品。
化合物130的制备
因此，以与化合物124相同的方式，从中间体AF-2(0.96mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物130，得到了0.194g白色固体(39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.39-9.48(m,1H),8.77-8.89(m,1H),8.50-8.59(m,1H),7.17-7.42(m,4H),4.52(br d,J＝4.4Hz,2H),4.07-4.13(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.05(br q,J＝7.2Hz,2H),1.29(br t,J＝7.5Hz,3H)
化合物131的合成
中间体AG-1的制备
向2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-5-胺(CAS[1785357-12-1]，500mg，3.67mmol)在ACN(8.4mL)中的溶液中添加氧代戊酸乙酯(1.05mL，7.35mmol)和四溴化硼(2.44g，7.35mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出，浓缩并通过制备型LC(不规则SiOH，15μm-40μm，40g，液体负载(DCM)，移动相梯度：在10CV中从庚烷/EtOAc：100/0至0/100，然后EtOAc 100％5CV)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到0.21g中间体AG-1(22％)。
中间体AG-2的制备
将中间体AG-1(186mg，0.715mmol)、3M NaOH水溶液(1.19mL，3.57mmol)和MeOH(2mL)的混合物在60℃下搅拌2天。将混合物蒸发，以得到0.33g的中间体AG-2(估计纯度得到定量产率)。
化合物131的制备
因此，以与化合物124相同的方式，从中间体AG-2(0.71mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物131，得到了0.09g白色固体(23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,1H),8.19-8.32(m,1H),7.47(s,1H),7.38(br s,1H),7.29-7.36(m,1H),7.14-7.25(m,2H),4.61(t,J＝8.2Hz,2H),4.47(br d,J＝5.7Hz,2H),4.09(br t,J＝4.3Hz,2H),3.65(t,J＝4.7Hz,2H),3.25-3.32(m,2H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物134的合成
中间体AH-1的制备
将6-溴-1,3-二氧杂环戊烯并[4,5-c]-吡啶(CAS[2230730-23-9]，3.87g，19.2mmol)在干燥甲苯(100mL)中的溶液与N2共蒸发(3次)。添加Pd2(dba)3(1.75g，1.92mmol)和CyJohnPhos(2.80g，7.66mmol)，并且用N2脱气(3次)。然后在室温下滴加LiHMDS(THF中的1.0M)(23mL，23mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌18h。将反应混合物在EtOAc、水中稀释并用HCl(1N)水溶液酸化。将水层用EtOAc萃取(两次)。然后将水层用NaOH(3M)溶液碱化并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并蒸发以得到1.84g呈棕色固体的中间体AH-1(70％)。
中间体AH-2的制备
因此，以与中间体AB-1相同的方式，从中间体AH-1(3.62mmol)起始来制备中间体AH-2，得到了0.165g(17％)。
中间体AH-3的制备
因此，以与中间体AB-2相同的方式，从中间体AH-2(0.95mmol)起始来制备中间体AH-3，得到了0.421g(估计纯度以得到定量产率)。
化合物134的制备
因此，以与化合物124相同的方式，从中间体AH-3(0.45mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物134，得到了0.194g白色固体(84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(br s,1H),8.24(t,J＝6.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.34(t,J＝8.6Hz,1H),7.14-7.24(m,2H),7.08(s,1H),6.16(br s,2H),4.47(br d,J＝5.8Hz,2H),4.07-4.12(m,2H),3.65(br t,J＝4.6Hz,2H),2.91(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物161的合成
中间体AI-1的制备
将2-氨基-5-溴嘧啶(10.0g；57.5mmol)悬浮于无水2-MeTHF(250mL)中。加入3-氧代戊酸乙酯(8.2mL，57.5mmol，1当量)和二乙酸碘苯(18.5g，57.5mmol，1当量)。然后滴加三氟化硼醚合物(0.75mL，2.87mmol，0.05当量)并将反应混合物在60℃下搅拌1.5小时。在室温下加入额外量的3-氧代戊酸乙酯(4.10mL，28.7mmol，0.5当量)、二乙酸碘苯(9.25g，28.7mmol，0.5当量)和三氟化硼醚合物(0.75mL，2.87mmol，0.05当量)，并将混合物在60℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，然后加入EtOAc和水。将有机层分离并用饱和NaHCO3溶液洗涤(两次)，然后用盐水洗涤(两次)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到19.7g的棕色油状物。将粗品通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，330g，干装载(SiOH)，移动相梯度：从100％的DCM至85％的DCM，15％的EtOAc)纯化，以得到9.03g呈黄色晶体的中间体AI-1(53％)。
中间体AI-2的制备
在N2下的密封管中，向在N2下脱气的中间体AI-1(500mg，1.68mmol)和Pd(PPh3)4(96.9mg，0.084mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入2m三甲基铝在己烷(2当量，1.68mL，3.35mmol)中的溶液。将混合物再次用N2吹扫，并在65℃下加热1h。加入额外量的2m三甲基铝在己烷(1当量，0.839mL，1.68mmol)中的溶液并将混合物在65℃下搅拌1h。将混合物用DCM稀释，冷却至0℃并小心地加入1mL水。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入MgSO4。在搅拌30min后，将混合物经塞过滤并蒸发，以得到412mg橙色胶状物。将粗品通过制备型LC(不规则SiOH，30μm，40g，干装载流动相洗脱液：95％的庚烷、5％的EtOAc至50％的庚烷、50％的EtOAc)纯化。将含有产物的级分合并并浓缩，以得到354mg呈黄色胶状物的中间体AI-2(90％)。
中间体AI-3的制备
向中间体AI-2(120mg，0.514mmol)在水(1mL)和EtOH(4mL)中的溶液中加入NaOH(62mg，1.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后与EtOH共蒸发，以得到190mg呈黄色固体的中间体AI-3。将粗品原样用于下一步骤。
化合物161的制备
将中间体AI-3(190mg，0.518mmol)、HATU(280mg，0.736mmol)、DIPEA(0.163mL，0.958mmol)和DMF(2.5mL)的混合物在室温下搅拌15分钟，然后添加中间体AA-3(180mg，0.473mmol)并继续搅拌3天。蒸发DMF。将残余物吸收在DCM和水中，然后用饱和NaHCO3水溶液(两次)、盐水(两次)洗涤，经MgSO4干燥，滤出并浓缩。将粗品(m＝378mg)通过制备型LC(规则SiOH 30μm，24g，移动相梯度：从庚烷85％，EtOAc/MeOH(9:1)15％至庚烷25％，EtOAc/MeOH(9:1)75)纯化。合并含有产物的级分并浓缩以得到277mg白色固体。将固体从EtOAc中重结晶，滤出并在高真空下干燥以得到162mg呈白色固体的化合物161(54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.52(br d,J＝2.3Hz,1H),8.44-8.49(m,1H),7.38(br s,1H),7.34(m,J＝8.6Hz,1H),7.17-7.27(m,2H),4.50(brd,J＝5.9Hz,2H),4.07-4.13(m,2H),3.65(br t,J＝4.6Hz,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(br s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物162、148和151的合成
中间体AJ-1的制备
反应在无水条件下在氮气气氛下进行。
在5℃下，在N2下，向3-氟-5-甲基吡啶-2-胺(2.00g，15.9mmol)在2-MeTHF(60mL)中的溶液中添加丙酰基乙酸乙酯(3.60mL，24.8mmol)、二乙酸碘苯(7.80g，24.2mmol)和三氟化硼乙醚合物(200μL，1.62mmol)。将反应物在5℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌48h。添加EtOAc(200mL)和水(200mL)。分离各层，并将有机层用饱和NaHCO3水溶液(200mL)、盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到4.92g棕色糊状物。将粗品经由制备型LC(SiOH，120g，50μm，洗脱液：环己烷/EtOAc，从95:05至50:5)纯化，收集含有产物的级分，蒸发并用戊烷(2×20mL)研磨以得到1.68g呈白色固体的中间体AJ-1(42％)。
中间体AJ-2的制备
向中间体AJ-1(500mg，2.00mmol)在水(12.5mL)和EtOH(12.5mL)中的溶液中添加NaOH(275mg，6.880mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌16h。将粗品用DCM(30mL)和EtOAc(30mL)洗涤，将水相用HCl水溶液(3N)酸化直至pH＝2。在真空下使用烧结玻璃回收所形成的沉淀，用水(2×2mL)洗涤，并在真空室中在50℃下干燥过夜以得到415mg呈灰白色固体的中间体AJ-2(93％)。
化合物162的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AJ-2(0.36mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物162，得到了0.113g(48％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(br s,1H),8.53(br t,J＝5.9Hz,1H),7.31-7.40(m,2H),7.17-7.27(m,3H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(br t,J＝4.5Hz,2H),3.65(brt,J＝4.5Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)
中间体AK-1的制备
因此，以与中间体AJ-1相同的方式，从2-氨基-3,5-二氟吡啶(CAS[732306-31-9]，15.37mmol)起始来制备中间体AK-1，得到了0.89g(23％)白色固体。
中间体AK-2的制备
因此，以与中间体AJ-2相同的方式，从中间体AK-1(1.97mmol)起始来制备中间体AK-2，得到了0.345g(78％)。
化合物148的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AK-2(0.35mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物148，得到了0.189g(82％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.92(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.58(t,J＝5.9Hz,1H),7.64-7.74(m,1H),7.38(br s,1H),7.35(t,J＝8.5Hz,1H),7.18-7.27(m,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(br t,J＝4.7Hz,2H),3.65(t,J＝4.9Hz,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)
中间体AL-1的制备
因此，以与中间体AJ-1相同的方式，从2-氨基-5-氯-3-氟吡啶(CAS[20712-16-7]，17.06mmol)起始来制备中间体AL-1，得到了0.52g(11％)白色固体。
中间体AL-2的制备
因此，以与中间体AJ-2相同的方式，从中间体AL-1(1.77mmol)起始来制备中间体AL-2，得到了0.26g(60％)。
化合物151的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AL-2(0.43mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物151，得到了0.104g(38％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.92(d,J＝1.0Hz,1H),8.58-8.67(m,1H),7.63(dd,J＝10.6,1.4Hz,1H),7.31-7.40(m,2H),7.17-7.28(m,2H),4.51(br d,J＝5.6Hz,2H),4.07-4.13(m,2H),3.65(t,J＝4.6Hz,2H),3.01(q,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H)
化合物145和144的合成
中间体AM-1的制备
因此，以与AJ-1相同的方式，从2-氨基-5-氯吡啶(CAS[1072-98-6]，3.89mmol)和4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(CAS[352-24-9])起始来制备中间体AM-1，得到了0.248g(23％)白色固体。
中间体AM-2的制备
因此，以与中间体AJ-2相同的方式，从中间体AM-1(0.73mmol)起始来制备中间体AM-2，得到了0.175g(96％)。
化合物145的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AM-2(0.39mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物145，得到了0.164g(64％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(s,1H),8.88-8.96(m,1H),7.83(dd,J＝9.6,1Hz,1H),7.61(dd,J＝9.6,2.1Hz,1H),7.46-7.47(m,1H),7.33-7.40(m,2H),7.19-7.30(m,2H),4.51-4.54(m,2H),4.08-4.12(m,2H),3.66(br t,J＝4.9Hz,2H)
中间体AN-1的制备
因此，以与AJ-1相同的方式，从5-氯-4-氟吡啶-2-胺(CAS[1393574-54-3]，6.82mmol)和4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(CAS[352-24-9])起始来制备中间体AN-1，得到了0.57g(28％)白色固体。
中间体AN-2的制备
因此，以与中间体AJ-2相同的方式，从中间体AN-1(0.85mmol)起始来制备中间体AN-2，得到了0.145g(64％)。
化合物144的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AM-2(0.41mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物144，得到了0.204g(72％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,J＝7.2Hz,1H),9.03-9.07(m,1H),7.98(d,J＝9.6Hz 1H),7.20-7.40(m,4H),4.52(br d,J＝4.6Hz,2H),4.09-4.13(m,2H),3.65-3.68(m,2H),2.53(br s,1H)
化合物138、139和140以及化合物143的合成
中间体AO-1的制备
因此，以与AJ-1相同的方式，从4-溴-5-甲基吡啶-2-胺(CAS[1033203-32-5]，5.35mmol)和3-氧代戊酸乙酯(CAS[4949-44-4])起始来制备中间体AO-1，得到0.88g(50％)白色固体。
中间体AO-2的制备
因此，以与中间体AJ-2相同的方式，从中间体AO-1(0.48mmol)起始来制备中间体AO-2，得到了0.205g(78％)。
中间体AO-3的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AO-2(0.49mmol)和中间体AA-3起始来制备中间体AO-3，得到了0.27g(71％)白色固体。
化合物138的制备
将中间体AO-3(210mg，0.347mmol)、二苯甲酮亚胺(116μL，0.694mmol)、碳酸铯(226mg，0.694mmol)和1,4-二烷(1.75mL)的混合物用N2吹扫，添加Pd(OAc)2(3.9mg，0.017mmol)和BINAP(21.6mg，0.0347mmol)。将混合物用N2吹扫并在100℃下搅拌18h。将混合物经垫过滤，并且将滤饼用EtOAc洗涤。将有机层浓缩，然后将残余物在1,4-二烷(2.5mL)和1M HCl水溶液(2.5mL)中在室温下搅拌16h。将混合物用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液缓慢淬灭。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(两次)。将有机层合并，经MgSO4干燥，滤出并蒸发。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，24g，移动相洗脱液：从庚烷90％，EtOAc/MeOH/水溶液NH3(90:9.5:0.5)10％至庚烷20％，EtOAc/MeOH/水溶液NH3(90:9.5:0.5)80％)纯化。合并含有产物的级分并浓缩以获得0.125g白色固体。将该固体从EtOAc中重结晶，滤出并在高真空下干燥以获得97mg呈白色固体的化合物138(52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61-8.70(m,1H),7.89(t,J＝6.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.32(t,J＝8.5Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),6.46-6.47(m,1H),5.69-5.72(m,2H),4.44(br d,J＝5.8Hz,2H),4.10(br t,J＝4.3Hz,2H),3.64(t,J＝4.6Hz,2H),2.87(q,J＝7.5Hz,2H),2.08(s,3H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H)
中间体AP-1的制备
因此，以与AJ-1相同的方式，从4,5-二甲基吡啶-2-胺(CAS[57963-11-8]，4.09mmol)和3-氧代戊酸乙酯(CAS[4949-44-4])起始来制备中间体AP-1，得到0.73g(72％)白色固体。
中间体AP-2的制备
因此，以与中间体AJ-2相同的方式，从中间体AP-1(0.81mmol)起始来制备中间体AP-2，得到了0.3g(定量)。
化合物139的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AP-2(0.49mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物139，得到了0.142g(58％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(br s,1H),8.24(t,J＝5.9Hz,1H),7.38(s,2H),7.34(t,J＝8.5Hz,1H),7.16-7.25(m,2H),4.48(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(br t,J＝4.7Hz,2H),3.65(t,J＝4.5Hz,2H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)
中间体AQ-1的制备
因此，以与AJ-1相同的方式，从4-氯-5-甲基吡啶-2-胺(CAS[1033203-31-4]，7.01mmol)和3-氧代戊酸乙酯(CAS[4949-44-4])起始来制备中间体AQ-1，得到0.39g(20％)白色固体。
中间体AQ-2的制备
因此，以与中间体AJ-2相同的方式，从中间体AQ-1(0.45mmol)起始来制备中间体AQ-2，得到了0.15g(定量)。
化合物140的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AQ-2(0.45mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物140，得到了0.23g(68％)白色粉末。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.95(s,1H),8.45(br t,J＝5.9Hz,1H),7.81(brs,1H),7.38(br s,1H),7.34(t,J＝8.5Hz,1H),7.17-7.26(m,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(br t,J＝4.4Hz,2H),3.65(t,J＝4.7Hz,2H),2.97(q,J＝7.3Hz,2H),2.32(s,3H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H)
中间体AR-1的制备
因此，以与AJ-1相同的方式，从4-溴-5-氯吡啶-2-胺(CAS[1187449-01-9]，9.64mmol)和3-氧代戊酸乙酯(CAS[4949-44-4])起始来制备中间体AR-1，得到0.655g(21％)。
中间体AR-2的制备
因此，以与中间体AJ-2相同的方式，从中间体AR-1(2.05mmol)起始来制备中间体AR-2，得到了0.94g(定量)。
中间体AR-3的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AR-2(2.06mmol)和中间体AA-3起始来制备中间体AR-3，得到了0.42g(33％)灰白色固体。
化合物143的制备
因此，以与化合物138相同的方式，从中间体AR-3(0.4mmol)起始来制备化合物143，得到了0.08g(33％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.01(t,J＝5.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),7.15-7.24(m,2H),6.63(br s,1H),6.12(br s,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),4.07-4.12(m,2H),3.64(t,J＝4.5Hz,2H),2.90(q,J＝7.5Hz,2H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物126的合成
中间体AS-1的制备
在0℃下向4,5-二氯嘧啶-2-胺(CAS[403854-21-7]，12.5g，76.2mmol)在Me-THF(315mL)中的溶液中加入二乙酸碘苯(73.7g，229mmol)和3-氧代戊酸乙酯(16.5mL，116mmol)。然后滴加三氟化硼醚合物(1.92mL，15.2mmol)。将混合物在5℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌16h。滴加额外的三氟化硼醚合物(1.92mL，15.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌28h。添加EtOAc和水。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发以得到棕色油状物。将油状物通过制备型LC(不规则SiOH，15μm-40μm，330g，梯度：庚烷100％至庚烷/EtOAc 75/25)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到黄色混合物，将该黄色混合物在戊烷中研磨。通过移液管去除上清液，并且将残余物真空干燥以得到1.16g呈白色固体的中间体AS-1(5％)。蒸发上清液以得到黄色混合物。通过移液管去除上清液以得到5.02g呈黄色糊状物的中间体AS-1(32％)。
中间体AS-2的制备
将中间体AS-1(5.02g，5.58mmol，纯度32％)、4-甲氧基苄胺(CAS[2393-23-9]，2.19mL，16.7mmol)和1,4-二烷(16mL)的混合物在100℃下搅拌1h。将混合物蒸发并通过制备型LC(不规则SiOH，15μm-40μm，120g，干燥负载移动相梯度：从庚烷/EtOAc：70/30至30/70)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到1.6g中间体AS-2(74％)。
中间体AS-3的制备
将中间体AS-2(0.900g，2.31mmol)、NaOH(278mg，6.94mmol)和MeOH(9.2mL)的混合物在60℃下搅拌40h。蒸发混合物以得到1.05g中间体AS-3(定量)。
中间体AS-4的制备
将中间体AS-3(1.05g，2.30mmol，纯度84％)、EDCI.HCl(0.8783g，4.61mmol)、HOBT.H20(0.706mg，4.61mmol)、DIPEA(1.19mL，6.91mmol)和DMF(35mL)的混合物在50℃下搅拌30分钟。添加中间体AA-3(865mg，2.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出，浓缩并通过制备型LC(不规则SiOH，15μm-40μm，120g，移动相梯度：从庚烷/EtOAc 50/50至0/100)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到560mg中间体AS-4(36％)。
化合物126的制备
将中间体AS-4(560mg，0.820mmol)、TFA(4.5mL)和DCE(4.5mL)的混合物在80℃下搅拌20h。将混合物蒸发并通过制备型LC(球形C18 25μm，120g YMC-ODS-25，液体负载(DMSO)，移动相梯度0.2％NH4 +HCO3 -水溶液/MeCN从75:25至20:80)纯化。蒸发含有产物的级分以得到204mg白色固体以及350mg不纯的期望产物。将该第二级分通过制备型LC(球形C1825μm，120g YMC-ODS-25，液体负载(DMSO)，移动相梯度0.2％NH4 +HCO3 -水溶液/MeCN从75:25至20:80)纯化。蒸发含有产物的级分，得到65mg白色固体。将纯化合物的级分在回流下用EtOAc溶解。在缓慢搅拌下将混合物缓慢冷却至室温。过滤沉淀以得到0.355g呈白色固体的化合物126(93％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(s,1H),8.12(t,J＝6.0Hz,1H),6.99-7.64(m,6H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(br d,J＝5.2Hz,2H),3.64(t,J＝4.7Hz,2H),2.87(q,J＝7.4Hz,2H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物155的合成
中间体AT-1的制备
因此，以与AJ-1相同的方式，从5-氯-4-甲基嘧啶-2-胺(CAS[40439-76-7]，6.96mmol)和3-氧代戊酸乙酯(CAS[4949-44-4])起始来制备中间体AT-1，得到0.37g(20％)白色固体。
中间体AT-2的制备
因此，以与中间体AJ-2相同的方式，从中间体AT-1(0.37mmol)起始来制备中间体AT-2，得到了0.165g(定量)。
化合物155的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AT-2(0.38mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物155，得到了0.055g(26％)白色粉末。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(br s,1H),8.48(t,J＝6.1Hz,1H),7.30-7.40(m,2H),7.16-7.28(m,2H),4.50(br d,J＝5.6Hz,2H),4.06-4.13(m,2H),3.65(br t,J＝4.5Hz,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),2.62(s,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物150的合成
在N2下将HATU(0.097g，0.26mmol)添加到2-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，0.051g，0.22mmol)和DIPEA(0.096mL，0.56mmol)在干燥Me-THF(1.5mL)和DCM(0.5mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌15分钟。然后添加中间体N3(0.095g，0.24mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯中稀释，用饱和NaHCO3水溶液，水，然后盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到0.314g黄色油状物。通过硅胶快速色谱法(12g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.119g白色泡沫。将其用DIPE和少量庚烷研磨，滤出沉淀并在60℃下真空干燥，得到了0.103g呈白色粉末的化合物150(82％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(br t,J＝5.3Hz,1H),8.53(br d,J＝6.7Hz,1H),7.79(br d,J＝9.0Hz,1H),7.55(br t,J＝7.8Hz,1H),7.29(br d,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.22(m,3H),4.47(br d,J＝5.5Hz,2H),4.07-4.15(m,2H),3.86(s,3H),3.76(br t,J＝4.6Hz,2H)
化合物88的合成
因此，以与化合物150相同的方式，从2-(二氟甲基)-咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸(CAS[2059954-47-9]，0.23mmol)和中间体N3起始来制备化合物88，得到了0.104g白色粉末(86％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(br t,J＝5.1Hz,1H),8.79(d,J＝7.0Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.19-7.43(m,3H),7.14-7.19(m,3H),4.47(br d,J＝5.2Hz,2H),4.07-4.14(m,2H),3.85(s,3H),3.71-3.79(m,2H)
化合物200的制备
因此，以与化合物150相同的方式，从中间体AI-3(0.64mmol)和中间体N3(0.51mmol)起始来制备化合物200，得到了0.085g白色粉末(31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)d 9.15–9.11(m,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.7Hz,2H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),4.15–4.06(m,2H),3.85(s,3H),3.76–3.70(m,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物169和化合物180的合成
中间体AU-1的制备
在螺旋盖小瓶中，将丙酰乙酸乙酯(0.105g，0.73mmol)、5H,6H,8H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2-胺(CAS[1781072-41-0]，0.11g，0.73mmol)、碳酸氢钾(0.08g，0.8mmol)和溴三氯甲烷(0.143mL，1.45mmol)在乙腈(12mL)中的混合物在室温下于80℃下搅拌16小时。向混合物中添加附加丙酰乙酸乙酯(0.105g，0.73mmol)、碳酸氢钾(0.08g，0.8mmol)和溴三氯甲烷(0.143mL，1.45mmol)，并将其在80℃下搅拌24小时。然后，将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤(3x)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过快速硅胶柱层析(12g，EtOAc/庚烷从0/100至100/0)纯化。收集所需级分，并且真空蒸发溶剂以得到呈黄色粘性固体的中间体AU-1(0.084g，42％)。
中间体AU-2的制备
在螺旋盖小瓶中，在室温下将碳酸钾15％水溶液(0.8mmol，0.87mmol)添加到中间体AU-1在EtOH(4mL)中的溶液中。将反应混合物在75℃下加热并搅拌36h。然后，添加2M HCl水溶液直至pH 3，并且真空蒸发溶剂以得到呈橙色固体的中间体AU-2，该中间体不经进一步纯化用于下一步骤(0.18g，定量)。
化合物169的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AU-2(0.41mmol)和中间体AA-3起始来制备化合物169，得到了0.051g(28％)白色粉末。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.54(s,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.16–7.05(m,2H),6.18(br t,J＝5.6Hz,1H),4.84(s,2H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.13–4.05(m,2H),4.02(t,J＝5.7Hz,2H),3.71–3.63(m,2H),3.05–2.89(m,4H),1.45(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物180的制备
因此，以与化合物161相同的方式，从中间体AU-2(0.081mmol)和中间体R-7起始来制备化合物180，得到了0.012g(30％)白色粉末。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.54(s,1H),7.46(t,J＝8.6Hz,1H),7.10(m,2H),6.17(br t,J＝5.5Hz,1H),4.84(s,2H),4.63(d,J＝5.8Hz,2H),4.15–4.05(m,2H),4.02(t,J＝5.7Hz,2H),3.89(s,3H),3.65–3.55(m,2H),3.07–2.92(m,4H),1.45(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物177的合成
中间体AV-1的制备
将反应分成两个批次，每个批次1.5g。
在氮气下，在0℃下，将2,4-二甲氧基苄胺(CAS[20781-20-8]，2.97mL，19.76mmol)滴加到在圆底烧瓶中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(CAS[2927-71-1]，3g，17.97mmol)和三乙胺(3mL，21.5mmol)在干燥THF中的溶液中。将反应混合物温热至室温16h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(80g，庚烷中的乙酸乙酯从100/0至20/80)纯化。将所需级分收集并真空浓缩，以得到4.8g呈米色固体的中间体AV-1(85％)。
中间体AV-2的制备
将反应分成两个批次，每个批次2.4g。
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.7g，0.77mmol)和XPhos(0.73g，1.53mmol)添加到AV-1(4.32g，15.32mmol)在干燥二烷(31mL)中的溶液中，同时氮气在玻璃压力瓶中鼓泡。然后滴加THF(33.7mL，33.7mmol)中的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液，并将所得溶液在80℃下加热3h。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.7g，0.77mmol)、XPhos(0.73g，1.53mmol)和THF(33.7mL，33.7mmol)中的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液，同时氮气鼓泡，并将该反应混合物在80℃下加热16h。将反应用HCl 1N溶液酸化并搅拌30分钟。然后用EtOAc萃取所得物。将水层用1N NaOH溶液中和，并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂以得到3.4g呈棕色固体的中间体AV-2(76％)。
中间体AV-3的制备
用相同量的活性AV-2以2个批次建立反应。
在室温下将碳酸氢钾(0.6g，6.04mmol)和丙酰乙酸乙酯(0.89mL，6.04mmol)添加到螺旋盖小瓶中的AV-2(1.12g，4.02mmol)在ACN(8.1mL)中的溶液中。然后，在室温下添加溴三氯甲烷(1.19mL，12.07mmol)并将混合物在80℃下搅拌16h。将各批次混合以一起进行处理。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗品通过硅胶快速色谱柱(25g，庚烷中的EtOAc 0/100至35/65)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到0.42g(22％)呈黄色泡沫固体的中间体AV-3。
中间体AV-4的制备
在0℃下将TFA(9.64mL，128.43mmol)添加到圆底烧瓶中的AV-3(1.06g，2.37mmol)中。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用DCM萃取。将有机层用水洗涤并真空浓缩。将所得物用DIPE研磨并过滤固体以得到0.6g呈米色固体的中间体AV-4(95％)。
中间体AV-5的制备
在室温下，将亚硝酸异戊酯(CAS[110-46-3]，0.46mL，3.38mmol)和氯化铜(II)(0.318g，2.36mmol)添加到圆底烧瓶中的AV-4(0.6g，2.25mmol)在干燥ACN(36mL)中的悬浮液中。将混合物在回流下搅拌3h。添加水并且将混合物用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗品通过硅胶快速色谱柱(12g，庚烷中的EtOAc0/100至10/90)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到0.315g(51％)呈白色固体的中间体AV-5。
中间体AV-6的制备
在氮气下，在0℃下，将乙酰丙酮铁(III)(0.051g，0.14mmol)添加到在圆底烧瓶中的AV-5(0.39g，1.41mmol)在干燥THF(8mL)和NMP(0.7mL)中的溶液中。然后滴加二乙醚中的3.0M甲基溴化镁溶液(0.71mL，2.12mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。TLC显示完全转化。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(12g，庚烷中的EtOAc 0/100至15/75)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到0.325g呈白色固体的中间体AV-6(91％)。
中间体AV-7的制备
在室温下将15％碳酸钾水溶液(0.88mL，0.96mmol)添加到螺旋盖小瓶中的AV-6(0.152g，0.6mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中。将混合物在90℃下搅拌18h。将15％碳酸钾水溶液(0.88mL，0.96mmol)添加到反应混合物中。将混合物在90℃下搅拌2h。然后添加1M HCl水溶液直至pH7。将混合物真空浓缩以得到呈白色固体的中间体AV-7(0.188g，定量)。
化合物177的制备
在室温下将中间体AA-3(0.158g，0.4mmol)加入到在圆底烧瓶中的AV-7(0.187g，0.6mmol)、HATU(0.198g，0.52mmol)和DIPEA(0.42mL，2.4mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。添加饱和NaHCO3水溶液并将混合物用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(12g，DCM中的(DCM/MeOH 9:1)0/100至10/90)纯化。收集所需级分并真空浓缩。将所得物用DIPE研磨并过滤固体以得到0.092g呈米色固体的化合物177(41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.44(br t,J＝5.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.34(t,J＝8.6Hz,1H),7.25(br d,J＝13.2Hz,1H),7.20(br d,J＝8.3Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),4.17–4.02(m,2H),3.72–3.58(m,2H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),2.56(d,J＝2.7Hz,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物142和化合物181的合成
中间体AW-1的制备
将6-氯-5-氟烟腈(CAS[1020253-14-8]，13.57g，86.68mmol)、n-boc-1,2-二氨基乙烷(CAS[57260-73-8]，17.8mL，113mmol)和Et3N(48.2mL，347mmol)在干燥DMSO(155mL)中的溶液在120℃下搅拌16h。向反应混合物中添加EtOAc和水。分离各层，并将有机层用盐水洗涤(5次)，经MgSO4干燥，滤出并蒸发以得到橙色固体。将固体通过制备型LC(规则SiOH 30μm，330g，液体负载(DCM)，移动相梯度：庚烷/EtOAc 95/5至庚烷/EtOAc 40/60)纯化。合并含有产物的级分并蒸发以得到22.55g呈黄色固体的中间体AW-1(93％产率)。
中间体AW-2的制备
向用氮气吹扫的AW-1(3.2g，11.42mmol)在NH3(MeOH中的7M)(179mL)中的溶液中添加雷尼镍(5.3g，91.3mmol)，然后将反应混合物在大气压下在室温下氢化16小时。将混合物通过垫过滤，并用MeOH冲洗并且将滤液真空浓缩。将残余物在DCM中稀释，添加MgSO4。将混合物通过垫过滤，用DCM洗涤并将滤出液真空蒸发以得到3.18g无色油状物的mmotte_8598_1(96％)。
中间体AW-3的制备
向圆底烧瓶中装入AW-2(3.18g，10.96mmol)、DIPEA(2.17mL，12.6mmol)和DMAP(0.04g，0.33mmol)在干燥DCM(68.2mL)中的溶液。将反应混合物连接至氮气流，然后冷却至0℃。滴加氯甲酸苄酯(1.72mL，12.06mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌1h。通过添加水淬灭反应混合物并在室温下搅拌10分钟。将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并蒸发以得到5.38g粗品。通过硅胶快速色谱法(120g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了3.54g呈浅米色固体的中间体AW-3(77％)。
中间体AW-4的制备
将AW-3(3.54g，8.46mmol)在40℃下溶解于Me-THF(65mL)和AcOH(4.84mL，84.59mmol)中。然后滴加亚硝酸异戊酯(5.68mL，42.3mmol)并将混合物在40℃下搅拌2小时。将溶液在EtOAc(60mL)和水(30mL)中稀释，用NaHCO3的饱和溶液(两次)、盐水洗涤，在MgSO4上干燥并蒸发以得到4.67g浅黄色油状物。通过硅胶快速色谱法(80g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了3.99g呈黄色油状物的中间体AW-4(97％，92％纯度，原样用于下一步骤)。
中间体AW-5的制备
在室温下将锌粉(4.29g，65.63mmol)添加到AW-4(3.99g，8.2mmol)和AcOH(7mL，123.05mmol)在EtOH(170.9mL)和水(42.7mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5h。添加水，将水层用DCM萃取3次，将合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到了4.12g无色油状物。通过硅胶快速色谱法(80g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了1.88g呈无色油状物的中间体AW-5(50％)。
中间体AW-6的制备
向AW-5(1.88g，4.08mmol)在MeOH(40.2mL)中的溶液中滴加TMSCl(4.14mL，32.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩以得到1.45g中间体AW-6(80％)，将其原样用于下一步骤。
中间体AW-7的制备
将AW-6(1.45g，3.21mmol)和B(1.41mL，12.85mmol)在C(32.4mL)中的溶液在70℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物在DCM和10％ K2CO3水溶液中稀释。将水层用DCM/MeOH(95/5)萃取两次。将合并的有机层在MgSO4上干燥，滤出并蒸发以得到黄色固体。通过硅胶快速色谱法(12g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至90/10)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.58g呈无色油状物的中间体AW-7，将其原样用于下一步骤。
中间体AW-8的制备
向在5℃下在冰浴中冷却的AW-7(0.58g，1.69mmol)和DIPEA(0.87mL，5.07mmol)在干燥DCM(14.6mL)中的溶液中滴加DCM中的1M Tf20(1.69mL，1.69mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌15分钟。立即用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物。将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(一次)，经MgSO4干燥，滤出并蒸发。通过硅胶快速色谱法(24g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.59g呈浅黄色油状物的中间体AW-8，其在静置时结晶(73％)。
中间体AW-9的制备
在钢瓶中，将AW-8(0.59g，1.24mmol)、碳载氢氧化钯20％、标称50％水(0.17g，0.12mmol)和3M HCl水溶液(0.41mL，1.24mmol)在MeOH(8.7mL)和EtOAc(8.7mL)中的混合物在3巴H2下在室温下氢化3小时。将混合物在垫上过滤并用MeOH洗涤。将滤液蒸发，然后与MeOH共蒸发(两次)以得到0.484g呈浅米色粉末的中间体AW-9(90％)。
化合物142的制备
在N2流下，将HATU(0.15g，0.4mmol)添加到6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216142-18-5]，0.078g，0.35mmol)和DIPEA(0.21mL，1.21mmol)在干燥Me-THF(2.8mL)和干燥DCM(2mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌15分钟。然后添加AW-9(0.118g，0.35mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯中稀释，用饱和NaHCO3水溶液，水，然后盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，以得到棕色残余物。通过硅胶快速色谱法(40g，不规则SiOH 25μM-40μM，上的固体沉积物，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.512g浅黄色粉末。经由非手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm250*30mm，移动相：60％ CO2，MeOH/DCM 80/20v/v的40％混合物+0.3％iPrNH2)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.31g白色固体。将此与DIPE和几种庚烷一起研磨，滤出沉淀并在60℃下真空干燥，得到了0.29g呈白色粉末的化合物142(47％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,J＝1.4Hz,1H),8.46(t,J＝5.8Hz,1H),8.13(br s,1H),7.63-7.75(m,2H),7.47(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),7.37(s,1H),4.51(br d,J＝5.8Hz 2H),4.13(br t,J＝4.5Hz,2H),3.92(t,J＝4.8Hz,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物181的制备
在室温下将AW-9(0.09g，0.24mmol)加入到在圆底烧瓶中的AJ-2(0.099g，0.38mmol)、HATU(0.12g，0.31mmol)和DIPE(0.25mL，1.43mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩溶剂以得到棕色油状物。将粗产物用DCM研磨，过滤固体并真空干燥以得到0.059g呈白色固体的化合物181(45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(s,1H),8.51(br t,J＝5.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.69(dd,J＝12.7,1.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.22(dd,J＝11.7,0.9Hz,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.17–4.10(m,2H),3.96–3.89(m,2H),2.97(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物201的制备
因此，以与化合物142相同的方式，从中间体AI-3(0.64mmol)和中间体AW-9(0.4mmol)起始来制备化合物201，得到了0.063g白色固体(30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)d 9.19–9.12(m,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(t,J＝5.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.69(dd,J＝12.7,1.7Hz,1H),7.36(s,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.13(t,J＝4.6Hz,2H),3.96–3.87(m,2H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物213的合成
中间体AX-1的制备
将N,N二甲基乙酰胺二甲基缩醛(0.2mL，1.26mmol)添加到中间体D6(0.3g；0.63mmol)在HFIP(10.8mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液处理。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂以得到无色油状物。通过硅胶快速色谱法(24g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从95/5至90/10)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.176g呈无色油状物的中间体AX-1(65％)。
化合物213的制备
向在5℃下在冰浴中冷却的中间体AX-1(0.139g，0.32mmol)和DIPEA(0.17mL，0.97mmol)在干燥DCM(2.8mL)中的溶液中滴加DCM中的1M Tf20(0.32mL，0.32mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌15分钟。立即用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物。将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(一次)，经MgSO4干燥并且滤出以得到粗品。将干燥DCM(2.8mL)添加到粗品中，将溶液冷却至5℃，然后添加DIPEA(0.056mL，0.32mmol)，随后添加DCM中的1M Tf20(0.13mL，0.13mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌15分钟。立即用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物。将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(一次)，经MgSO4干燥并且滤出以得到0.217g油状物。通过硅胶快速色谱法(12g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.093g呈米色粉末的化合物213(51％)。通过硅胶快速色谱法(12g，不规则SiOH 25μM-40μM，DCM/MeOH从100/0至97/3)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.075g呈米色粉末的化合物213(41％)。将此从DIPE/庚烷中结晶，研磨，滤出并在60℃下真空干燥，得到了0.063g呈白色粉末的化合物213(35％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.04-9.11(m,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H),7.64-7.72(m,1H),7.46(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.29-7.38(m,1H),7.13-7.27(m,2H),5.12-5.18(m,1H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),3.95-4.06(m,2H),3.67-3.77(m,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.22-1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体AY-3的合成
中间体AY-1的制备
将N,N二甲基乙酰胺二甲基缩醛(1.68mL，10.33mmol)添加到中间体E6(2g；5.16mmol)在HFIP(88mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液处理。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 40μm，40g，从DCM/MeOH95/5至90/10)纯化以得到442mg呈无色残余物的中间体AY-1，其在静置时结晶(25％)。
中间体AY-2的制备
因此，以与化合物213相同的方式，从AY-1(1.31mmol)起始来制备中间体AY-2，得到了0.388g米色粉末(63％)。
中间体AY-3的制备
在钢瓶中，将AY-2(0.39g，0.82mmol)、碳载氢氧化钯20％、标称50％水(0.12g，0.082mmol)和1M HCl水溶液(0.82mL，0.82mmol)在MeOH(5.8mL)和EtOAc(5.8mL)中的混合物在5巴H2下在室温下氢化1.5h。将混合物在celite垫上过滤并用MeOH洗涤。蒸发滤液以得到0.32g中间体AY-3(96％，纯度92％)，将其原样用于下一步骤。
化合物214的制备
因此，以与化合物181相同的方式，从2-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，0.34mmol)和中间体AY-3(0.39mmol)起始来制备化合物214，得到了0.098g白色粉末(52％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.17-9.29(m,1H),8.48-8.58(m,1H),7.73-7.83(m,1H),7.49-7.60(m,1H),7.30(br d,J＝8.2Hz,2H),7.13-7.24(m,3H),4.42-4.52(m,2H),4.01(br s,2H),3.84(br d,J＝4.3Hz,2H),2.27(s,3H)
化合物215的制备
因此，以与化合物181相同的方式，从2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0]，0.34mmol)和中间体AY-3(0.39mmol)起始来制备化合物215，得到了0.129g白色粉末(72％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(s,1H),8.29-8.36(m,1H),7.47-7.54(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.14-7.19(m,2H),4.41-4.49(m,2H),4.06-4.09(m,1H),3.96-4.05(m,2H),3.79-3.84(m,2H),2.90-3.02(m,2H),2.31(s,3H)2.26(s,3H),1.20-1.30(m,3H)
化合物217的制备
因此，以与化合物181相同的方式，从中间体AU-2(0.31mmol)和中间体AY-3起始来制备化合物217，得到了0.018g白色泡沫(10％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(s,1H),8.40(t,J＝6.0Hz,1H),7.27-7.35(m,2H),7.12-7.21(m,2H),4.69-4.77(m,2H),4.41-4.49(m,2H),3.98-4.04(m,2H),3.91-3.97(m,2H),3.79-3.84(m,2H),2.95-3.01(m,2H),2.89-2.94(m,2H),2.25(s,3H),1.22-1.29(m,4H)
化合物218的制备
因此，以与化合物181相同的方式，从6-乙基-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸(CAS[1131613-58-5]，0.29mmol)和中间体AY-3起始来制备化合物218，得到了0.059g白色泡沫(38％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.09(t,J＝6.0Hz,1H),7.80-7.91(m,1H),7.21-7.32(m,2H),7.08-7.19(m,2H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),4.00(t,J＝4.9Hz,2H),3.81(t,J＝4.9Hz,2H),2.85(q,J＝7.5Hz,2H),2.40-2.46(m,3H),2.22-2.28(m,3H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物216的合成
中间体AZ-1的制备
将原异丁酸三甲酯(0.2mL，1.26mmol)添加到中间体D(0.3g；0.63mmol)在HFIP(10.8mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液处理。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂以得到油状物。通过硅胶快速色谱法(4g，不规则SiOH，DCM/MeOH从95/5至85/15)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.105g呈无色油状物的中间体AZ-1(37％)。
化合物216的制备
向在5℃下在冰浴中冷却的AZ-1(0.11g，0.23mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)在干燥DCM(2mL)中的溶液中滴加DCM中的1M Tf20(0.23mL，0.23mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌15分钟。立即用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物。将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(一次)，经MgSO4干燥并且滤出并蒸发。将DCM(2mL)添加到残余物中，将溶液冷却至5℃，然后添加DIPEA(0.04mL，0.23mmol)，随后添加DCM中的1M Tf20(0.092mL，0.092mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌15分钟。立即用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物。将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(一次)，经MgSO4干燥并滤出以得到0.725g。通过硅胶快速色谱法(4g，不规则SiOH，25μM-40μM，庚烷/EtOAc从90/10至70/30)进行纯化。收集纯级分并蒸发，得到了0.06g米色粉末。将此与DIPE和几种庚烷一起研磨，滤出沉淀并在60℃下真空干燥，得到了0.040g呈白色粉末的化合物216。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.03-9.18(m,1H),8.47(br t,J＝5.5Hz,1H),7.63-7.73(m,1H),7.43-7.50(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.16-7.27(m,2H),4.50(br d,J＝5.6Hz,2H),3.87-3.94(m,2H),3.80(br s,2H),2.93-3.05(m,3H),1.24-1.32(m,3H),1.14-1.21(m,6H)
中间体BA-3的合成
中间体BA-1的制备
因此，以与AZ-1相同的方式，从中间体E6(6.45mol)起始来制备中间体BA-1，得到了1.82g无色油状物(77％)。
中间体BA-2的制备
因此，以与化合物216相同的方式，从BA-1(4.97mmol)起始来制备中间体BA-2，得到了1.58g米色粉末(58％)。
中间体BA-3的制备
因此，以与AY-3相同的方式，从中间体BA-2(3.17mol)起始来制备中间体BA-3，得到了米色固体1.39g(91％，纯度约90％，原样用于下一步骤)。
还根据本文所述的方法制备了以下化合物：
化合物191
化合物195
化合物205
化合物208
化合物211
化合物212
化合物219
化合物107
化合物93
化合物116
化合物108
化合物120
化合物92
化合物94
化合物110
化合物96
化合物91
化合物99
化合物123
化合物122
化合物103
化合物118
化合物119
化合物86
化合物115
化合物111
化合物98
化合物109
化合物149
化合物101
化合物104
化合物87
化合物112
化合物160
化合物113
化合物85
化合物95
化合物114
化合物117
化合物102
化合物89
化合物105
化合物106
化合物100
化合物90
化合物97
化合物83
化合物121
化合物80
化合物84
化合物81
化合物82
化合物165
化合物166
化合物167
化合物168
化合物170
化合物171
化合物173
化合物174
化合物176
化合物178
化合物179
化合物182
化合物183
化合物184
化合物185
化合物186
化合物187
化合物188(描绘为互变异构体)
化合物189
化合物190
化合物192
化合物196
化合物198
化合物199
化合物202
化合物203
化合物207
化合物220
化合物221
化合物222
化合物223
化合物224
化合物225
化合物226
4.表征数据表
另外的表征数据：
实施例
中间体BB-3、BC-3和BD-3的合成
中间体BB-1的制备
在氮气鼓泡的同时，将(三甲氧基甲基)环丙烷(CAS[54917-76-9]，417mg，2.85mmol)添加到在玻璃压力瓶中的中间体E6(1g，2.85mmol)在HFIP(13mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌72h。将反应混合物冷却至室温，并且真空去除溶剂以得到橙色油状物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(25g，DCM中的(DCM/MeOH 9:1)从0/100至90/10)进行纯化。收集所需级分并真空浓缩。用NaHCO3(饱和水溶液)中和所得物，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈米色泡沫状固体的中间体BB-1(420mg，40％)。
中间体BB-2的制备
在N2气氛下，在-20℃下，将DCM(2mL)中的Tf2O(194μL，1.15mmol)滴加到在圆底烧瓶中的中间体BB-1(420mg，1.15mmol)和DIPEA(0.6mL，3.46mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-20℃下搅拌15分钟。然后-20℃下滴加更多的DCM(1mL)中的Tf2O(39μL，0.23mmol)，并将混合物在-20℃下搅拌30分钟。在-20℃下用NaHCO3(饱和水溶液)淬灭反应，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅25g；庚烷中的EtOAc从0/100至20/80)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到呈白色固体的中间体BB-2(438mg，75％)。
中间体BB-3的制备
在圆底烧瓶中，在室温下在氮气气氛下，将氢氧化钯、碳载Pd 20％、标称50％水(62mg，0.088mol)添加到中间体BB-2(438mg，0.88mmol)和HCl(3M，水溶液，0.29mL，0.88mmol)在EtOAc(12mL)和MeOH(12mL)中的搅拌溶液中。然后，氮气气氛被氢气代替，并且将反应混合物在50℃下搅拌5h。在室温下在氮气气氛下，向反应混合物中添加额外量的氢氧化钯，碳载Pd 20％，标称50％水(31mg，0.044mmol)。然后，氮气气氛被氢气代替，并且将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。将混合物通过垫过滤，并且将滤液真空浓缩成呈黄色固体的中间体BB-3(351mg，99％)。粗产物原样用于下一步骤。
中间体BC-1的制备
因此，以与中间体BB-1相同的方式，从中间体R4(1.23mmol)起始来制备中间体BC-1，得到了404mg(77％)米色泡沫。
中间体BC-2的制备
因此，以与中间体BB-2相同的方式，从中间体BC-1(1.06mmol)起始来制备中间体BC-2，得到了243mg(40％)米色固体。
中间体BC-3的制备
因此，以与中间体BB-3相同的方式，从中间体BC-2(0.47mmol)起始来制备中间体BC-3，得到了199mg(定量)黄色固体。
中间体BD-1的制备
因此，以与中间体BB-1相同的方式，从中间体AW-6(2.4mmol)起始来制备中间体BD-1，得到了610mg(60％)米色泡沫。
中间体BD-2的制备
因此，以与中间体BB-2相同的方式，从中间体BD-1(0.7mmol)起始来制备中间体BD-2，得到了326mg(85％)白色固体。
中间体BD-3的制备
因此，以与中间体BB-3相同的方式，从中间体BD-2(0.62mmol)起始来制备中间体BD-3，得到了260mg(94％)黄色固体。
化合物227的合成
在室温下将中间体BB-3(115mg，0.29mmol)添加到圆底烧瓶中的2-乙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1368682-64-7]，87mg，0.35mmol)、HATU(165mg，0.43mmol)和DIPEA(261mg，2.02mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。添加NaHCO3(饱和水溶液)并将混合物用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，12g；DCM中的EtOAc从0/100至25/75)纯化。收集所需级分并真空浓缩。将所得物用DIPE/DCM(9:1)研磨并过滤以得到呈米色固体的化合物227(100mg，62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝5.1,2.4Hz,1H),8.35(t,J＝5.8Hz,1H),7.68(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.97(t,J＝4.9Hz,2H),3.80(t,J＝5.0Hz,2H),2.97(q,J＝7.5Hz,2H),1.97–1.87(m,1H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H),0.97–0.88(m,2H),0.88–0.80(m,2H)。
化合物228的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AI-3(0.35mmol)和中间体BB-3(0.39mmol)起始，将混合物在室温下搅拌16h并在50℃下搅拌2h来制备化合物228，得到了63mg(30％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.13(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(t,J＝5.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.98(t,J＝4.8Hz,2H),3.80(t,J＝4.9Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.93–1.84(m,1H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H),0.94–0.89(m,2H),0.87–0.81(m,2H)。
化合物229的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0]，0.35mmol)和中间体BB-3(0.29mmol)起始来制备化合物229，得到了53mg(33％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.77(s,1H),8.29(t,J＝5.9Hz,1H),7.50(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),4.44(d,J＝5.9Hz,2H),3.98(t,J＝4.8Hz,2H),3.80(t,J＝5.0Hz,2H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.30(s,3H),1.96–1.84(m,1H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H),0.96–0.89(m,2H),0.89–0.79(m,2H)。
化合物230的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216142-18-5]，0.6mmol)和中间体BB-3(0.5mmol)起始来制备化合物230，得到99mg(34％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.07(d,J＝1.3Hz,1H),8.42(t,J＝5.8Hz,1H),7.66(d,J＝9.5Hz,1H),7.45(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),3.97(t,J＝4.8Hz,2H),3.80(t,J＝4.9Hz,2H),2.97(q,J＝7.5Hz,2H),1.93–1.83(m,1H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H),0.98–0.89(m,2H),0.84(dd,J＝5.1,2.8Hz,2H)。
化合物231的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AL-2(0.37mmol)和中间体BC-3(0.31mmol)起始来制备化合物231，得到了51mg(27％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.59(br s,1H),7.62(d,J＝10.5Hz,1H),7.27–7.15(m,3H),4.48(d,J＝4.5Hz,2H),4.01–3.92(m,2H),3.79–3.70(m,2H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),1.96–1.86(m,1H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),0.94–0.86(m,2H),0.85–0.77(m,2H)。
化合物232的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0]，0.43mmol)和中间体BD-3(0.35mmol)起始来制备化合物232，得到了97mg(47％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.31(t,J＝5.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.63(d,J＝13.2Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.05(s,2H),3.97(d,J＝4.8Hz,2H),2.95(q,J＝7.4Hz,2H),2.30(s,3H),2.01–1.86(m,1H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H),0.98–0.74(m,4H)
中间体BE-3和BF-3的合成
中间体BE-1的制备
因此，以与中间体BB-1相同的方式，从中间体R4(7.35mmol)和原丙酸三甲酯(CAS[24823-81-2]，14.69mmol)起始来制备中间体BE-1，得到了1.82g(64％)棕色固体。
中间体BE-2的制备
因此，以与中间体BB-2相同的方式，从中间体BE-1(1.48mmol)起始来制备中间体BE-2，得到了333mg(34％)无色油状物。
中间体BE-3的制备
因此，以与中间体BB-3相同的方式，从中间体BE-2(0.98mmol)起始来制备中间体BE-3，得到了469mg(81％)黄色固体。
中间体BF-1的制备
因此，以与中间体BB-1相同的方式，从中间体AW-6(5.18mmol)和原丙酸三甲酯(CAS[24823-81-2]，20.72mmol)起始来制备中间体BF-1，得到了1.35g(70％)黄色油状物。
中间体BF-2的制备
因此，以与中间体BB-2相同的方式，从中间体BF-1(3.31mmol)起始来制备中间体BF-2，得到了1.22g(68％)橙色固体。
中间体BF-3的制备
因此，以与中间体BB-3相同的方式，从中间体BF-2(2.58mmol)起始来制备中间体BF-3，得到了997mg(92％)无色油状物。
化合物233的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，0.64mmol)和中间体BE-3(0.53mmol)起始来制备化合物233，得到52mg(17％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(t,J＝5.6Hz,1H),8.48(d,J＝6.9Hz,1H),7.71(d,J＝9.1Hz,1H),7.53–7.40(m,1H),7.28(t,J＝8.6Hz,1H),7.12(dd,J＝16.6,10.3Hz,3H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),3.93–3.83(m,2H),3.70(d,J＝4.3Hz,2H),2.52(q,J＝7.2Hz,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物234的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AI-3(0.64mmol)和中间体BE-3(0.53mmol)起始来制备化合物234，得到了99mg(32％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(t,J＝5.9Hz,1H),7.34(t,J＝8.6Hz,1H),7.20(dd,J＝16.8,11.3Hz,2H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),3.99–3.92(m,2H),3.81–3.70(m,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),2.60(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物235的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AI-3(0.64mmol)和中间体BF-3(0.46mmol)起始来制备化合物235，得到了72mg(28％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.66(dd,J＝13.1,1.8Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.05(dd,J＝6.4,3.6Hz,2H),3.98(dd,J＝6.5,3.6Hz,2H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(d,J＝0.7Hz,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H)。
化合物236的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，0.58mmol)和中间体BF-3(0.42mmol)起始来制备化合物236，得到69mg(28％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(t,J＝5.7Hz,1H),8.58(d,J＝7.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.64(dd,J＝13.1,1.7Hz,1H),7.56(ddd,J＝9.1,6.8,1.2Hz,1H),7.20(td,J＝6.9,1.1Hz,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),4.05(dd,J＝6.3,3.3Hz,2H),4.00(dd,J＝6.1,3.0Hz,2H),2.59(q,J＝7.2Hz,2H),1.12(t,J＝7.3Hz,3H)。
中间体BG-3的合成
中间体BG-1的制备
因此，以与中间体BB-1相同的方式，从中间体E6(1.29mmol)和1,1,1-三甲氧基-2-甲基丙烷(CAS[1494255-38-7]，2.58mmol)起始来制备中间体BG-1，得到了237mg(41％)米色泡沫。
中间体BG-2的制备
因此，以与中间体BB-2相同的方式，从中间体BG-1(0.65mmol)起始来制备中间体BG-2，得到了141mg(21％)米色固体。
中间体BG-3的制备
在圆底烧瓶中，在室温下在氮气气氛下，将氢氧化钯、碳载Pd 20％、标称50％水(19mg，0.028mmol)添加到中间体BG-2(140mg，0.28mmol)和HCl(3M，水溶液，0.09mL，0.28mmol)在EtOAc(3mL)和MeOH(3mL)中的搅拌溶液中。然后，氮气气氛被氢气代替，并且将反应混合物在50℃下搅拌16h。在室温下在氮气气氛下，向反应混合物中添加额外量的氢氧化钯，碳载Pd 20％，标称50％水(39mg，0.055mmol)。然后，氮气气氛被氢气代替，并且将反应混合物在50℃下搅拌3h。将混合物通过垫过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物吸收到CH3CN(4mL)中，并在氮气气氛下滴加碘代三甲硅烷(0.12mL，0.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用DCM稀释，并用饱和Na2S2O2水溶液洗涤。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到了呈橙色固体的中间体BG-3(90mg，33％)。粗产物原样用于下一步骤。
化合物237的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0]，0.36mmol)和中间体BG-3(0.24mmol)起始来制备化合物237，得到了20mg(15％)米色泡沫。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.30(t,J＝5.9Hz,1H),7.50(d,J＝9.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝1.6Hz,3H),4.46(d,J＝5.9Hz,2H),3.96(t,J＝4.9Hz,2H),3.83(t,J＝5.0Hz,2H),3.48(p,J＝8.2Hz,1H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.38–2.26(m,5H),2.25–2.15(m,2H),1.90(dd,J＝18.5,9.6Hz,1H),1.81(dt,J＝19.4,7.4Hz,1H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体BH-3和BI-3的合成
中间体BH-1的制备
因此，以与中间体BB-1相同的方式，从中间体R4(0.62mmol)和1,1,1-三甲氧基-2-甲基丙烷(CAS[52698-46-1]，2.47mmol)起始来制备中间体BH-1，得到了156mg(59％)橙色固体。
中间体BH-2的制备
因此，以与中间体BB-2相同的方式，从中间体BH-1(0.41mmol)起始来制备中间体BH-2，得到了151mg(65％)米色固体。
中间体BH-3的制备
因此，以与中间体BB-3相同的方式，从中间体BH-2(0.28mmol)起始来制备中间体BH-3，得到了116mg(97％)黄色固体。
中间体BI-1的制备
因此，以与中间体BB-1相同的方式，从中间体AW-6(4.92mmol)和1,1,1-三甲氧基-2-甲基丙烷(CAS[52698-46-1]，19.69mmol)起始来制备中间体BI-1，得到了1.06g(53％)淡黄色油状物。
中间体BI-2的制备
因此，以与中间体BB-2相同的方式，从中间体BI-1(2.74mmol)起始来制备中间体BI-2，得到了869mg(55％)浅粉色固体。
中间体BI-3的制备
因此，以与中间体BB-3相同的方式，从中间体BI-2(1.67mmol)起始来制备中间体BI-3，得到了702mg(90％)浅黄色固体。
化合物238的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AL-2(0.36mmol)和中间体BH-3(0.27mmol)起始来制备化合物238，得到了68mg(40％)米色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.4Hz,1H),8.60(t,J＝5.9Hz,1H),7.62(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.21–7.17(m,1H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),3.95–3.85(m,2H),3.84–3.74(m,2H),3.08–2.95(m,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H)。
化合物239的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1781636-40-5]，0.5mmol)和中间体BH-3(0.36mmol)起始来制备化合物239，得到了84mg(39％)米色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(t,J＝5.9Hz,1H),7.32(t,J＝8.6Hz,1H),7.13(dd,J＝13.0,11.1Hz,2H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),3.94–3.86(m,4H),3.81(d,J＝4.0Hz,2H),2.98(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.78(t,J＝6.3Hz,2H),1.91(d,J＝4.1Hz,2H),1.84(d,J＝4.9Hz,2H),1.18(s,3H),1.17(s,3H)。
化合物240的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-(二氟甲基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[2168187-84-4]，0.5mmol)和中间体BH-3(0.36mmol)起始来制备化合物240，得到了95mg(44％)米色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝5.8Hz,1H),8.61(s,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.46–7.30(m,3H),7.29–7.21(m,1H),7.22–7.17(m,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.93–3.86(m,2H),3.81(t,J＝4.4Hz,2H),2.98(hept,J＝6.7Hz,1H),2.34(s,3H),1.18(d,J＝6.7Hz,6H)。
化合物241的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AP-2(0.41mmol)和中间体BH-3(0.3mmol)起始来制备化合物241，得到了73mg(42％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.24(t,J＝6.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.32(t,J＝8.5Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),4.47(d,J＝5.9Hz,2H),3.93–3.85(m,2H),3.83–3.76(m,2H),3.02–2.91(m,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H)。
化合物242的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-乙基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1529528-99-1]，0.41mmol)和中间体BH-3(0.3mmol)起始来制备化合物242，得到了33mg(19％)米色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.32(t,J＝8.3Hz,1H),7.15(t,J＝12.6Hz,2H),4.40(d,J＝4.9Hz,2H),4.06(s,2H),3.89(s,2H),3.79(s,2H),3.03–2.94(m,1H),2.86(s,2H),2.71(d,J＝7.2Hz,2H),1.87(d,J＝25.4Hz,4H),1.17(d,J＝6.0Hz,9H)。
化合物243的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，0.51mmol)和中间体BI-3(0.39mmol)起始来制备化合物243，得到了24mg(10％)米色泡沫。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝7.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.77(d,J＝9.1Hz,1H),7.51–7.46(m,1H),7.44(dd,J＝12.4,1.4Hz,1H),7.10(t,J＝6.9Hz,1H),6.65(s,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),4.17–4.09(m,2H),3.93–3.86(m,2H),3.19–3.02(m,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,6H)。
化合物244的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AL-2(0.51mmol)和中间体BA-3(0.4mmol)起始来制备化合物244，得到了82mg(35％)米色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92–8.88(m,1H),8.58(t,J＝5.9Hz,1H),7.61(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),4.46(d,J＝5.9Hz,2H),3.92(t,J＝5.0Hz,2H),3.84(t,J＝5.0Hz,2H),3.04–2.93(m,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H),1.20(d,J＝6.7Hz,6H)。
化合物245的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AP-2(0.61mmol)和中间体BA-3(0.47mmol)起始来制备化合物245，得到了87mg(32％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.19(t,J＝5.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),4.44(d,J＝5.9Hz,2H),3.92(t,J＝5.0Hz,2H),3.83(t,J＝5.1Hz,2H),3.01–2.88(m,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),1.26–1.17(m,9H)。
化合物246的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0]，0.51mmol)和中间体BI-3(0.39mmol)起始来制备化合物246，得到了90mg(40％)米色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.02(s,1H),7.50(d,J＝9.1Hz,1H),7.43(dd,J＝12.5,1.6Hz,1H),7.19(dd,J＝9.1,1.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),4.15–4.03(m,2H),3.93–3.77(m,2H),3.14–3.02(m,1H),2.97(q,J＝7.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H)。
化合物247的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，1.5mmol)和中间体BH-3(1.07mmol)起始来制备化合物247，得到了308mg(48％)米色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(t,J＝5.7Hz,1H),8.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.59–7.52(m,1H),7.35(t,J＝8.5Hz,1H),7.27–7.15(m,3H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),3.95–3.88(m,2H),3.86–3.78(m,2H),3.05–2.90(m,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,6H)。
化合物248的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AI-3(1.39mmol)和中间体BH-3(1.07mmol)起始来制备化合物248，得到了287mg(47％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17–9.12(m,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(t,J＝5.9Hz,1H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.20–7.17(m,1H),4.48(d,J＝5.9Hz,2H),3.94–3.86(m,2H),3.79(t,J＝4.5Hz,2H),3.08–2.91(m,3H),2.34(s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H)。
化合物249的合成
中间体BJ-1的制备
将2-氨基-5-溴嘧啶(CAS[7752-82-1]，677mg，3.89mmol)添加到在玻璃压力瓶中的2-溴-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(CAS[660840-16-4]，1.43g，5.84mmol)在EtOH(25mL)中的搅拌溶液中。将混合物在90℃下搅拌72h。真空蒸发混合物。将粗品用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和水溶液)中和。将有机层用MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，25g；庚烷中的EtOAc从0/100至40/70)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到呈浅黄色固体的中间体BJ-1(247mg，20％)。
中间体BJ-2的制备
在氮气气氛下，在室温下，将三甲基铝(己烷中的2M，1.15mL，2.29mmol)滴加到在双颈圆底烧瓶中的中间体BJ-1(247mg，0.76mmol)和Pd(PPh4)3(CAS[14221-01-3]，44mg，0.038mmol)在干燥THF(6mL)中的溶液中，该双颈圆底烧瓶装有冷凝器。然后将混合物在65℃下搅拌1h。将混合物冷却至0℃并用DCM稀释。然后滴加5mL水并将混合物在室温下搅拌1h。然后添加MgSO4并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物通过垫过滤，用乙酸乙酯洗涤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，12g；庚烷中的EtOAc 0/100至35/65)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到呈黄色固体的中间体BJ-2(142mg，72％)。
中间体BJ-3的制备
在室温下将NaOH(52mg，1.29mmol)添加到在圆底烧瓶中的中间体BJ-2(122mg，0.43mmol)在EtOH(3.36mL)和H2O(0.86mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5h。添加1M HCl水溶液直至pH 7。将混合物真空浓缩以得到呈橙色固体的中间体BJ-3(105mg，定量)。
化合物249的制备
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体BJ-3(0.5mmol)和中间体BH-3(0.5mmol)起始来制备化合物249，得到了72mg(24％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝6.3Hz,2H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.52–7.16(m,4H),4.51(d,J＝4.3Hz,2H),3.93–3.76(m,4H),2.98(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.38(s,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H)。
化合物250的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AI-3(0.68mmol)和中间体AY-3(0.78mmol)起始来制备化合物250，得到了72mg(20％)白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(br s,1H)8.51(d,J＝1.83Hz,1H)8.44(br t,J＝5.65Hz,1H)7.30(br d,J＝8.39Hz,2H)7.16(br d,J＝8.54Hz,2H)4.46(br d,J＝5.65Hz,2H)4.01(br t,J＝1.00Hz,2H)3.82(br t,J＝4.65Hz,2H)2.98(q,J＝7.48Hz,2H)2.34(s,3H)2.26(s,3H)1.26(br t,J＝7.48Hz,3H)。
中间体BK-3和BL-3的合成
中间体BK-1的制备
因此，以与中间体BB-1相同的方式，从中间体R4(6.53mmol)和原乙酸三甲酯(CAS[1445-45-0]，13.07mmol)起始来制备中间体BK-1，得到了1.72g(71％)棕色固体。
中间体BK-2的制备
因此，以与中间体BB-2相同的方式，从中间体BK-1(1.4mmol)起始来制备中间体BK-2，得到了291mg(42％)无色油状物。
中间体BK-3的制备
在氮气气氛下，将碘代三甲硅烷(0.15mL，1.03mmol)滴加到中间体BK-2(201mg，0.41mmol)在CH3CN(4mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌1h。将混合物用水稀释，并用DCM萃取。然后向水层中添加饱和Na2SO3水溶液直至pH＝8，并且然后用二氯甲烷萃取(x5)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈无色油状物的中间体BK-3(150mg，定量)。
中间体BL-1的制备
因此，以与中间体BB-1相同的方式，从中间体AW-6(5.18mmol)和原乙酸三甲酯(CAS[1445-45-0]，20.72mmol)起始来制备中间体BL-1，得到了970mg(52％)黄色油状物。
中间体BL-2的制备
因此，以与中间体BB-2相同的方式，从中间体BL-1(2.46mmol)起始来制备中间体BL-2，得到了737mg(60％)橙色固体。
中间体BL-3的制备
因此，以与中间体BB-3相同的方式，从中间体BL-2(1.88mmol)起始来制备中间体BL-3，得到了602mg(89％)浅黄色固体。
化合物251的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AI-3(0.43mmol)和中间体BK-3(0.43mmol)起始来制备化合物251，得到了81mg(35％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),8.37(t,J＝6.1Hz,1H),7.25(t,J＝8.5Hz,1H),7.11(dd,J＝17.7,11.1Hz,2H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),3.92(d,J＝4.8Hz,2H),3.64(d,J＝4.2Hz,2H),2.92(q,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物252的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，0.19mmol)和中间体BK-3(0.19mmol)起始来制备化合物252，得到33mg(30％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(t,J＝5.6Hz,1H),8.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.35(t,J＝8.6Hz,1H),7.24–7.15(m,3H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),4.01(d,J＝4.8Hz,2H),3.74(s,2H),2.25(s,3H)。
化合物253的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[874830-67-8]，0.58mmol)和中间体BK-3(0.4mmol)起始来制备化合物253，得到19mg(8％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(t,J＝5.7Hz,1H),8.35(s,1H),7.70(d,J＝9.3Hz,1H),7.42(dd,J＝9.3,0.8Hz,1H),7.35(t,J＝8.6Hz,1H),7.20(dd,J＝16.1,11.0Hz,2H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),4.10–3.92(m,2H),3.81–3.66(m,2H),2.34(s,3H),2.25(s,3H)。
化合物254的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(CAS[866149-90-8]，0.85mmol)和中间体BK-3(0.58mmol)起始来制备化合物254，得到77mg(23％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),9.03(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.27–7.13(m,2H),4.52(d,J＝4.0Hz,2H),4.15–3.96(m,2H),3.79–3.70(m,2H),2.25(s,3H)。
化合物255的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体AI-3(0.64mmol)和中间体BL-3(0.46mmol)起始来制备化合物255，得到了65mg(26％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.66(dd,J＝13.0,1.8Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.12–4.05(m,2H),3.94(dd,J＝6.0,3.9Hz,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物256的合成
因此，以与化合物227相同的方式，从2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[73221-19-9]，0.58mmol)和中间体BL-3(0.42mmol)起始来制备化合物256，得到46mg(20％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(t,J＝5.7Hz,1H),8.58(d,J＝7.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.64(dd,J＝13.0,1.7Hz,1H),7.56(ddd,J＝9.1,6.8,1.2Hz,1H),7.20(td,J＝6.9,1.1Hz,1H),4.53(d,J＝5.7Hz,2H),4.13–4.05(m,2H),3.96(dd,J＝6.1,3.9Hz,2H),2.23(s,3H)。
化合物257的合成
中间体BM-1的制备
在圆底烧瓶中，在室温下，将三氟化硼乙醚合物(71μl，0.57mmol)滴加到2-氨基-5-溴嘧啶(CAS[7752-82-1]，2g，11.49mmol)、4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(2.09mL，11.49mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(3.7g，11.49mmol)在干燥1-4二烷(54mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后，再添加附加量的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(1.05mL，5.75mmol)、(二乙酰氧基碘)苯(1.85g，5.75mmol)和三氟化硼乙醚合物(71μl，0.57mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。然后，添加附加量的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(1.05mL，5.75mmol)、(二乙酰氧基碘)苯(1.85g，5.75mmol)和三氟化硼乙醚合物(71μl，0.57mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅120g；庚烷中的EtOAc从0/100至20/80)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到呈黄色粉末的中间体BM-1(1.48g，38％)。
中间体BM-2的制备
因此，以与中间体BJ-2相同的方式，从中间体BM-1(4.38mmol)起始来制备中间体BM-2，得到了889mg(74％)米色固体。
中间体BM-3的制备
在室温下将LiOH(42mg，0.99mmol)添加到在圆底烧瓶中的中间体BM-2(180mg，0.66mmol)在THF(1.8mL)、MeOH(1.8mL)和H2O(1.8mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4h。添加2M HCl水溶液直至pH 7。将混合物真空浓缩以得到呈白色固体的中间体BM-3(189mg，91％)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
化合物257的制备
因此，以与化合物227相同的方式，从中间体BM-3(0.89mmol)和中间体BK-3(0.4mmol)起始来制备化合物257，得到了33mg(14％)白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(t,J＝5.7Hz,1H),8.84(s,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(t,J＝8.6Hz,1H),7.20(dd,J＝17.9,10.9Hz,2H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),4.02(dd,J＝8.4,4.7Hz,2H),3.77–3.70(m,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H)。
化合物258的合成
中间体BN-1的制备
因此，以与中间体BB-1相同的方式，从中间体E6(4.68mmol)和2,2,2-三甲氧基乙酸甲酯(CAS[18370-95-1]，18.72mmol)起始来制备中间体BN-1，得到了1.42g(79％)黄色固体。
中间体BN-2的制备
因此，以与中间体BB-2相同的方式，从中间体BN-1(3.39mmol)起始来制备中间体BN-2，得到了1.21g(68％)黄色固体。
中间体BN-3的制备
在圆底烧瓶中，在室温下在氮气气氛下，将氢氧化钯、碳载Pd 20％、标称50％水(165mg，0.24mmol)添加到中间体BN-2(1.21g，2.35mmol)和HCl(3M，水溶液，0.78mL，2.35mmol)在EtOAc(20mL)和MeOH(20mL)中的搅拌溶液中。然后，氮气气氛被氢气代替，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物通过垫过滤，并且将滤液真空浓缩，得到了呈黄色固体的中间体BN-3(987mg，96％)。粗产物原样用于下一步骤。
化合物258的制备
因此，以与化合物227相同的方式，从2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0]，1.6mmol)和中间体BN-3(1.06mmol)起始来制备化合物258，得到了呈黄色油状物的化合物258(635mg，95％纯，定量)。
将少量的化合物258(50mg)溶解在DCM(10mL)中。在真空下蒸馏出溶剂。将粗品通过反相(Phenomenex Gemini C18 30×100mm 5μm柱；从59％[25mM NH4HCO3]-41％[ACN:MeOH 1:1]至17％[25mM NH4HCO3]-83％[ACN:MeOH 1:1])纯化。收集所需级分并部分地真空浓缩溶剂。将混合物用DCM萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。添加二乙醚和戊烷并真空干燥以得到呈黄色固体的纯化合物258(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.36(t,J＝5.9Hz,1H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝9.1Hz,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.10–3.97(m,2H),3.87(s,2H),3.80(s,3H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物259的合成
中间体BO-1的制备
在圆底烧瓶中，在室温下将氢氧化锂一水合物(30mg，0.71mmol)添加到化合物258(135mg，0.24mmol)在EtOH(3mL)和H2O(1.5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。真空去除溶剂以得到呈黄色油状物的中间体BO-1(135mg，定量)。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。
化合物259的制备
在室温下将二甲胺盐酸盐(29mg，0.36mmol)添加到在圆底烧瓶中的中间体BO-1(134mg，0.24mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)和DIPEA(167μl，0.96mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌72h。将附加量的HATU(46mg，0.12mmol)、DIPEA(83μl，0.48mmol)和二甲胺盐酸盐(20mg，0.24mmol)添加到溶液混合物中，并将其在50℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O和盐水稀释并用AcOEt萃取(x3)。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，12g；(DCM中的DCM/MeOH(9:1)从0/100至30/70)纯化。收集所需级分并真空浓缩。将粗品通过反相(Phenomenex Gemini C18 30×100mm5μm柱；从59％[25mM NH4HCO3]-41％[ACN:MeOH 1:1]至17％[25mM NH4HCO3]-83％[ACN:MeOH 1:1])纯化。收集所需级分并用DCM萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。添加二乙醚和戊烷并真空干燥以得到呈浅黄色泡沫的化合物259(76mg，54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.32(t,J＝5.7Hz,1H),7.50(d,J＝9.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,3H),4.47(d,J＝5.9Hz,2H),3.96(s,4H),3.09(s,3H),3.00–2.89(m,5H),2.30(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物260的合成
因此，以与化合物259相同的方式，从中间体BO-1(0.27mmol)和氯化铵起始来制备化合物260，得到了呈米色固体的化合物260(28mg，19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝0.8Hz,1H),8.35(t,J＝6.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.51(d,J＝9.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.24(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),3.90(d,J＝52.6Hz,4H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
还根据本文所述的方法制备了以下化合物：
化合物261
化合物262
表征数据表
1.生物测定/药理学实施例
用于测试抗结核分枝杆菌的化合物的MIC测定。
测试1
将测试化合物和参考化合物溶于DMSO中，并将1μl溶液以200x终浓度点样到96孔板的每个孔中。第1列和第12列保持不含化合物，并且从第2列至第11列化合物浓度稀释3倍。预先制备并滴定表达绿色荧光蛋白(GFP)的结核分枝杆菌菌株的冷冻原种(在这种情况下为EH4.0；可以使用其他菌株，例如H37Rv)。为了制备接种物，将1小瓶冷冻细菌原种解冻至室温，并在7H9肉汤中稀释至5×10exp5个集落形成单位/ml。将相当于1×10exp5个集落形成单位的200μl接种物转移到整个平板的每个孔中，第12列除外。将200μl的7H9肉汤转移至第12列的孔中。将平板在塑料袋中于37℃孵育以防止蒸发。在7天后，在Gemini EM酶标仪上用485nm激发波长和538nm发射波长测量荧光，并(或可以)计算IC50和/或pIC50值(等，例如IC50、IC90、pIC90等)。
测试2
用7H9培养基在96孔板中制备实验/测试和参考化合物的适当溶液。从处于对数生长期的培养物中取出结核分枝杆菌菌株H37Rv的样品。首先将其稀释以获得在600nm波长下0.3的光密度，然后以1/100稀释，产生约5×10exp5个集落形成单位/ml的接种物。将相当于5×10exp4个集落形成单位的100μl接种物转移到整个平板的每个孔中，第12列除外。将平板在塑料袋中于37℃孵育以防止蒸发。在7天后，将刃天青加入所有孔中。在两天后，在Gemini EM酶标仪上用543nm激发波长和590nm发射波长测量荧光，并(或可以)计算MIC50和/或pIC50值(等，例如IC50、IC90、pIC90等)。
测试3：时间杀伤测定
化合物的杀菌或抑菌活性可使用肉汤稀释法在时间杀伤动力学测定中确定。在这种测定中，结核分枝杆菌(菌株H37Rv和H37Ra)的起始接种物为在Middlebrook(1x)7H9肉汤中106CFU/ml。测试化合物分别以范围为10-30μM至0.9-0.3μM的浓度单独测试或与另一种化合物(例如具有不同作用模式的化合物，诸如与细胞色素bd抑制剂)组合进行测试。不接受抗菌剂的试管构成培养生长对照。将含有微生物和测试化合物的管在37℃下孵育。在0天、1天、4天、7天、14天和21天孵育后，取出样品，通过在Middlebrook 7H9培养基中连续稀释(100至10-6)并在Middlebrook7H11琼脂上铺板(100μl)来确定活菌计数。将平板在37℃下孵育21天，并测定集落数。可以通过将log10 CFU/ml对比时间作图来构建杀伤曲线。测试化合物(单独或组合)的杀菌效应通常定义为与第0天相比降低2-log10(CFU/ml的降低)。通过在琼脂平板中使用0.4％木炭，以及通过连续稀释并在可能用于铺板的最高稀释度下计数集落来限制药物的潜在延滞效应。
结果
例如当在上述测试1中测试时，本发明/实施例的化合物的pIC50可通常为3至10(例如4.0至9.0，诸如5.0至8.0)
2.生物学结果
在上述测试1(和/或测试2)中(在“药理学实施例”小节中)测试实施例的化合物，并获得了以下结果：
生物学数据表
参考实施例
实施例
3.关于包括参考化合物和/或本发明/实施例的化合物的代表性化合物的另外数 据
本发明/实施例的化合物可具有与体外效力、体外杀伤动力学(即杀菌效应)、PK性质、食物效应、安全性/毒性(包括肝毒性、凝血、5-LO加氧酶)、代谢稳定性、艾姆斯II阴性、MNT阴性、水基溶解度(和配制能力)和/或例如对动物(例如麻醉的豚鼠)的心血管效应相关联的优点。以下生成/计算的数据可使用标准方法/测定获得，例如可在文献中获得或可由供应商执行(例如，微粒体稳定性测定-Cyprotex、线粒体毒性(Glu/Gal)测定-Cyprotex，以及文献CYP混合物抑制测定)。在一些情况下，测量GSH(活性代谢物、葡萄糖醛酸化)以观察是否通过LCMS观察到二氢二醇(碎片离子)，其将对应于核杂环上的双羟基化反应。
以下数据是对化合物1生成的：
cLogP＝4.3/TPSA＝107.7
CVS(Na Ch，Ca Ch，hERGdof)，IC50＝>10，>10，>10
Cocktail Cyp-450，IC50＝>20(除了非结论性的CYP3A4之外)
CLint(μl/min/mg prot)＝(H)29.6/(M)21.5
以下数据是对化合物13生成的：
cLogP＝3.3/TPSA＝120.7
CVS(Na Ch，Ca Ch，hERGdof)，IC50＝>10，>10，7.4
Cocktail Cyp-450，IC50＝>20(除了非结论性的CYP3A4和CY2D6之外)
CLint(μl/min/mg prot)＝(H)16.3/(M)13.3
以下数据是对化合物20生成的：
cLogP＝3.75/TPSA＝107.7
CVS(Na Ch，Ca Ch，hERGdof)，IC50＝>10，>10，>10
Cocktail Cyp-450，IC50＝>20(除了CYP3A4之外，IC50＝13.2μM)
CLint(μl/min/mg prot)＝(H)56.6/(M)15.9
以下数据是对化合物73生成的：
对其进行了测试并且没有显示出GSH的量度
cLog P＝3.2/TPSA 140.8
CVS(Ca，Na，Herg)，IC50＝>10
Cocktail Cyp-450，IC50＝>20(对于全部)
CLint(μl/min/mg prot)＝(H)18/(M)93
以下数据是对化合物9生成的
cLog P＝4.4/TPSA 107,8
CVS(Ca，Na，Herg)，IC50＝>10
Cocktail Cyp-450，IC50＝>20(对于全部)
CLint(μl/min/mg prot)＝(H)19/(M)41
以下数据是对化合物26生成的
cLog P＝3.1/TPSA 129.9
CVS(Ca，Na，Herg)，IC50＝>10
Cocktail Cyp-450，IC50＝>20(对于全部)
CLint(μl/min/mg prot)＝(H)37/(M)35
以下数据是对化合物16生成的
cLog P＝4.4/TPSA 107.8
CVS(Ca，Na，Herg)，IC50＝>10
Cocktail Cyp-450，IC50＝>20(对于全部)
CLint(μl/min/mg prot)＝(H)24/(M)18
以下数据是对化合物6生成的
对其进行了测试并且没有显示出GSH的量度
cLog P＝4.3/TPSA 117
CVS(Ca，Na，Herg)，IC50＝>10
Cocktail Cyp-450，IC50＝>20(对于全部)
CLint(μl/min/mg prot)＝(H)37.6/(M)49
生成了以下另外的数据/结果
化合物1：
-发现具有低线粒体毒性(在Glu/Gal测定中<3)—因此没有线粒体毒性警示
-具有良好的生物利用度(如啮齿动物中所示)
化合物6：
-发现具有低线粒体毒性(在Glu/Gal测定中<3)—因此没有线粒体毒性警示
-不产生不希望的活性代谢物(其没有显示出GSH的量度)
化合物152：
-发现具有低线粒体毒性(在Glu/Gal测定中<3)—因此没有线粒体毒性警示
-具有良好的生物利用度(如啮齿动物中所示)
-活性代谢物的形成被阻断
化合物161：
-发现具有低线粒体毒性(在Glu/Gal测定中<3)—因此没有线粒体毒性警示
-具有良好的生物利用度(如啮齿动物中所示)
-活性代谢物的形成被阻断
关于化合物161的具体数据：
TPSA＝120.6
HTEq溶胶(μg/mL)–pH 2：33，pH 7：<0.02，FaSSIF：5，FeSSIF：16
Cocktail Cyp-450，IC50(μM)＝>20
Cyp 3A4诱导(％对照)–在1μM下＝3.0
CLint Hep(ml/min/106个细胞)＝(M)0.012/(R)0.019/(D)0.0047/(H)0.0067
PPB(未结合％)(H)1.5/(M)2.45
AMES II-阴性(评分1)
Glu/Gal-阴性(比率<3)
GSH/CN-无活性代谢物
激酶组-阴性
CTCM(μM)-清洁多达5μM
CVS(Na Ch，Ca Ch，hERGdof)，IC50＝>10，>10，15.85
化合物161在大鼠中的口服生物利用度
将化合物161PO施用于大鼠(5mg/kg，PEG4000(溶胶)，0.5w/vMethocel(悬浮液))，并且对于溶液和悬浮液获得以下结果。
溶液(化合物161) 悬浮液(化合物161)
Cmax(ng/mL) 1228±406 787±226
Tmax(h) 4.0 2.0(1.0-2.0)
AUC0-inf(ng.h/mL) 10880±1715 5610±2747
t1/2(h) 3.55±0.45 3.49±0.91
F(％) 106±17 55±27
结论
因此，本文公开的化合物，包括参考化合物和/或本发明/实施例的化合物(例如，以化合物161为例)可具有以下优点：
-没有观察到体外心脏毒性(例如由于CVS结果或由于Glu/Gal测定结果)；
-没有观察到活性代谢物形成(例如，GSH)；以及/或者
-例如与其他化合物，例如现有技术化合物相比，存在相对较高的未结合级分。
本发明/实施例的某些化合物还可具有它们不形成降解物(例如非期望的降解物或可引起不希望的副作用的降解物)的附加优点。
化合物(例如，如化合物161所代表的)可具有显示更快的口服吸收和改善的生物利用度的优点(如可通过大鼠的口服生物利用度数据显示的)。
化学稳定性测试
本文所公开的化合物可具有如下优点：它们比其他化合物(例如比其他已知化合物)在化学上更稳定，例如如在下述化学稳定性测定中所测试的。
初步方案
-将3μl的10mM DMSO储备溶液添加到1.5ml HPLC小瓶中的1ml以下溶剂中。
DMSO(参考溶液)
H2O/乙腈1/1(测定溶液)
0.1N HCl/乙腈1/1(测定溶液)
-充分混合，将它们在工作台上储存72h
-用LCMS分析样品
-将两种测定溶液的色谱图与参考溶液进行比较，并将附加的峰报告为降解峰
例如，观察到以下化学稳定性结果(通过LCMS以％计)：
化合物257：DMSO(0小时，室温)＝99％；ACN/H2O(48小时，室温)＝99％；ACN/0.1NHCl(pH 1.6；48小时，室温)＝99％
化合物252：DMSO(0小时，室温)＝99％；ACN/H2O(48小时，室温)＝99％；ACN/0.1NHCl(pH 1.6；48小时，室温)＝99％
化合物255：DMSO(0小时，室温)＝100％；ACN/H2O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝98％
化合物251：DMSO(0小时，室温)＝100％；ACN/H2O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％
化合物253：DMSO(0小时，室温)＝100％；ACN/H2O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％
化合物258：DMSO(0小时，室温)＝99％；ACN/H2O(48小时，室温)＝99％；ACN/0.1NHCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％
化合物260：DMSO(0小时，室温)＝98％；ACN/H2O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1NHCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％
化合物259：DMSO(0小时，室温)＝98％；ACN/H2O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1NHCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％
化合物234：DMSO(0小时，室温)＝96％；ACN/H2O(48小时，
室温)＝95％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝97％
化合物233：DMSO(0小时，室温)＝99％；ACN/H2O(48小时，
室温)＝99％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝99％
化合物235：DMSO(0小时，室温)＝99％；ACN/H2O(48小时，
室温)＝99％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝98％
化合物241：DMSO(0小时，室温)＝100％；ACN/H2O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％
化合物240：DMSO(0小时，室温)＝100％；ACN/H2O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％
化合物238：DMSO(0小时，室温)＝100％；ACN/H2O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％
化合物248：DMSO(0小时，室温)＝92％；ACN/H2O(48小时，
室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％
化合物247：DMSO(0小时，室温)＝96％；ACN/H2O(48小时，
室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％
化合物231：DMSO(0小时，室温)＝98％；ACN/H2O(48小时，
室温)＝98％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝98％
这表明，在测试条件下，化合物是稳定的，并且在酸性介质中大部分不易发生不希望的降解。

Claims (14)

1.一种式(I)的化合物
其中
A是6元环，其可以是芳族或非芳族的，
X1表示＝N-或＝C(R3)-(当为芳族时)或-CH2-(当为非芳族时)；
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自H、-CH3、F和Cl；
R2选自H和-CH3；
R3选自H和F；
R4选自-CF3、-CHF2和-C2H5；
R5选自H和F；
R6选自-CH3、-C2H5、异丙基、环丙基、环丁基、-C(＝O)-OCH3、-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-N(CH3)2，
或它们的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式(II)的化合物，
其中
A是6元环，其可以是芳族或非芳族的，
X1表示＝N-或＝C(R3)-；
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自H、-CH3和Cl；
R2选自H和-CH3；
R3选自H和F；
R4选自-CF3、-CHF2和-C2H5；
R5选自H和F；
或它们的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的式(III)的化合物，
其中
X1表示＝N-或＝C(R3)-；
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自CH3、F和Cl；
R3选自H和F；
R5选自H和F；
或它们的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的式(IV)的化合物，
其中
X1表示＝N-或＝CH-；
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自H和-CH3；
R4选自-CF3和-C2H5，
或它们的药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的式(V)的化合物，
其中
X1表示＝N-或＝CH-；
X2表示＝N-或＝CH-；
R1选自H和-CH3；
R4选自-CF3、-CHF2和-C2H5；
R5选自H和F，
或它们的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的式(VI)的化合物，
其中
R6选自环丙基、环丁基、-C(＝O)-OCH3、-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-N(CH3)2，
或它们的药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗分枝杆菌感染(例如，结核病)。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于制造用于治疗分枝杆菌感染(例如，结核病)的药物的用途。
11.一种治疗分枝杆菌感染(例如，结核病)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物。
12.一种以下的组合：(a)根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，以及(b)一种或多种其他抗分枝杆菌(例如抗结核病)药剂。
13.一种产品，所述产品含有(a)根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，以及(b)一种或多种其他抗分枝杆菌(例如，抗结核病)药剂，所述产品作为用于同时、分开或相继用于治疗细菌感染的组合制备物。
14.一种用于制备根据权利要求2所述的式(I)的化合物或根据权利要求1所述的式(Ia)的化合物的方法，所述方法包括：
(i)使式(XIV)的化合物，
其中整数如权利要求1中所定义，分别与式(XV)或(XVA)的化合物反应，
其中整数如权利要求1中所定义；
(ii)分别使式(XVII)或(XVIIa)的化合物，
其中整数如权利要求1中所定义，并且R8表示合适的基团，例如合适的离去基团，与式(XVI)的化合物偶联，
其中R6如权利要求1中所定义；
(iii)对于式(I)的化合物，分别使式(XVIII)或(XVIIIA)的化合物
其中整数如权利要求1中所定义，与式(XIX)的化合物
R6C(OCH3)3(XIX)
等反应，其中R6如权利要求1中所定义，随后与式(XIXA)的化合物反应，
LG1—S(O)2CF3(XIXA)
其中LG1表示合适的离去基团。
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