JP2024510478A - 抗菌化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、以下の化合物（Ｉ）［式中、整数は、本明細書で定義したとおりである］に関し、この化合物は、例えば、結核の治療に使用するための医薬として有用であり得る。【化１】TIFF2024510478000240.tif34128

Description

本発明は、新規化合物に関する。本発明はまた、医薬品として使用するための、更にはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓなどの病原性マイコバクテリアによって引き起こされる疾患を含む細菌性疾患の治療に使用するためのそのような化合物に関する。そのような化合物は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにおいてＡＴＰシンターゼに干渉することによって作用し得、主要な作用様式としてのチトクロムｂｃ_１活性の阻害を伴う。したがって、主に、そのような化合物は抗結核剤である。

Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓは、世界中に分布する重篤で潜在的に致死的な感染症である結核（tuberculosis、ＴＢ）の原因病原体である。Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎからの推定では、毎年８００万人超がＴＢに罹患し、毎年２００万人が結核で死亡することが示されている。過去１０年間で、ＴＢ症例は世界中で２０％増加し、最も貧困な地域で最も負担が大きかった。これらの傾向が続く場合、ＴＢ発症率は、次の２０年で４１％増加する。有効な化学療法の導入から５０年間、ＴＢは、世界における成人死亡率の主要な感染原因であるＡＩＤＳの後に留まっている。ＴＢの蔓延を複雑にしているのは、多剤耐性株の増加傾向及びＨＩＶとの致命的な共生である。ＨＩＶ陽性であり、ＴＢに感染している人々は、ＨＩＶ陰性である人々よりも活動性ＴＢを発達させる可能性が３０倍高く、ＴＢは、世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する３人に１人の死亡の原因である。

結核の治療に対する既存のアプローチは全て、複数の薬剤の組み合わせを伴う。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅによって推奨されるレジメンは、２ヶ月間のイソニアジド、リファンピシン、及びピラジナミドの組み合わせ、続いて更に４ヶ月間のイソニアジド及びリファンピシン単独である。これらの薬物は、ＨＩＶに感染している患者において更に７ヶ月間継続される。多剤耐性株のＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに感染している患者については、エタムブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、シクロセリン、シプロフォキサシン、及びオフロキサシンなどの薬剤が併用療法に加えられる。結核の臨床治療において有効である単一薬剤も、６ヶ月未満の期間の療法の可能性を提供する薬剤の任意の組み合わせも存在しない。

患者及び提供者のコンプライアンスを容易にするレジメンを可能にすることによって、現在の治療を改善する新しい薬物の高い医学的必要性が存在する。より短いレジメン及びあまり監視を必要としないレジメンが、これを達成するための最良の方法である。治療からの利益のほとんどは、集中期の間の最初の２ヶ月、又は４種の薬物が一緒に与えられる殺菌期の間に得られ、細菌負荷は大幅に減少し、患者は非感染性になる。４～６ヶ月の継続期又は滅菌期は、残存する桿菌を排除し、再発のリスクを最小限にするために必要である。治療を２ヶ月以内に短縮する強力な滅菌剤は、非常に有益である。また、それほど集中的な監視を必要としないことによってコンプライアンスを容易にする薬物も必要とされている。明らかに、総治療期間及び薬物投与の頻度の両方を減少させる化合物は、最大の利益を提供する。

ＴＢの蔓延を複雑にしているのは、多剤耐性株又はＭＤＲ－ＴＢの発生率の増加である。世界中の全症例の最大４％が、ＭＤＲ－ＴＢ（４薬物標準の最も有効な薬物であるイソニアジド及びリファンピンに耐性であるもの）と考えられている。ＭＤＲ－ＴＢは、治療されない場合に致死的であり、標準的な療法を通して適切に治療することができないため、治療は、最大２年の「第二選択」薬物を必要とする。これらの薬物は、しばしば毒性であり、高価であり、効果はわずかである。効果的な療法がない場合、感染性ＭＤＲ－ＴＢ患者は疾患を拡散し続け、ＭＤＲ－ＴＢ株による新たな感染をもたらす。薬物耐性、特にＭＤＲ株に対する活性を示す可能性が高い、新しい作用機序を有する新しい薬物の高い医学的必要性が存在する。

上記又は下記で使用される「薬物耐性」という用語は、微生物学の当業者によって十分に理解されている用語である。薬物耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、少なくとも１種の以前に有効であった薬物にもはや感受性でなく、少なくとも１種の以前に有効であった薬物による抗生物質攻撃に耐える能力を発達させたＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍである。薬物耐性株は、その子孫に耐える能力を伝える可能性がある。当該耐性は、単一薬物又は異なる薬物に対する感受性を変化させる細菌細胞におけるランダムな遺伝子変異に起因し得る。

ＭＤＲ結核は、現在２つの最も強力な抗ＴＢ薬である少なくともイソニアジド及びリファンピシン（他の薬剤に対する耐性の有無にかかわらず）に対して耐性の細菌による薬物耐性結核の特異的な形態である。したがって、上記又は下記で使用されるときはいつでも、「薬物耐性」は多剤耐性を含む。

ＴＢ蔓延の制御における別の要因は、潜伏ＴＢの問題である。数十年の結核（ＴＢ）制御プログラムにもかかわらず、約２０億人がＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに感染しているが、無症候性である。これらの個体の約１０％は、その寿命の間に活動性ＴＢを発症するリスクがある。ＴＢの世界的蔓延は、ＨＩＶ患者のＴＢへの感染及び多剤耐性ＴＢ株（multi-drug resistant TB strain、ＭＤＲ－ＴＢ）の増加によって促進される。潜伏ＴＢの再活性は、疾患発達の高リスク因子であり、ＨＩＶ感染個体における死亡の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するために、休眠又は潜伏桿菌を殺滅することができる新しい薬物を発見する必要がある。休眠ＴＢは、腫瘍壊死因子α又はインターフェロン－γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用による宿主免疫の抑制のようないくつかの因子によって再活性化されて疾患を引き起こすことができる。ＨＩＶ検査陽性患者の場合、潜伏ＴＢに利用可能な唯一の予防的治療は、リファンピシン、ピラジナミドの２、３ヶ月レジメンである。治療レジメンの有効性はまだ明らかではなく、更に、治療の長さは資源が限られた環境において重要な制約である。したがって、潜伏ＴＢ桿菌を保有する個体に化学予防剤として作用し得る新規薬物を同定することが非常に必要とされている。

ｔｕｂｅｒｃｌｅ ｂａｃｉｌｌｉは、吸入によって健康な個体に入り、肺の肺胞マクロファージによって貪食される。これは、強力な免疫応答、及びＴ細胞によって取り囲まれたＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに感染したマクロファージからなる肉芽腫の形成をもたらす。６～８週間後、宿主免疫応答は、壊死による感染細胞の死、並びにマクロファージ、エピテロイド（epitheloid）細胞、及び末梢のリンパ組織の層に囲まれたある特定の細胞外桿菌を有する乾酪性物質の蓄積を引き起こす。健康な個体の場合、マイコバクテリアの大部分はこれらの環境で殺滅されるが、ごく一部の桿菌は依然として生存し、非複製代謝低下状態で存在すると考えられ、イソニアジドのような抗ＴＢ薬による殺滅に対して耐性がある。これらの桿菌は、疾患のいかなる臨床症状も示すことなく、個体の生涯にわたっても変化した生理学的環境に留まることができる。しかしながら、症例の１０％において、これらの潜伏桿菌は再活性化して疾患を引き起こす可能性がある。これらの持続性細菌の発達に関する仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的環境、すなわち、酸素分圧の低下、栄養制限、及び酸性ｐＨである。これらの因子は、これらの細菌を主要な抗マイコバクテリア薬に対して表現型的に耐性にすると仮定されている。

ＴＢ蔓延の管理に加えて、第一選択の抗生物質に対する耐性という新たな問題がある。いくつかの重要な例としては、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、多剤耐性ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅが挙げられる。

抗生物質に対する耐性の結果は深刻である。耐性微生物によって引き起こされる感染は、治療に応答することができず、長期の病気及びより大きな死亡リスクをもたらす。治療の失敗はまた、感染期間の長期化をもたらし、これは、地域社会で移動する感染者の数を増加させ、ひいては一般集団を耐性株感染に罹患するリスクにさらす。

病院は、世界中で抗菌剤耐性問題の重要な構成要素である。高度に感受性の患者、集中的かつ長期の抗菌剤の使用、及び交差感染の組み合わせは、高度に耐性の細菌性病原体による感染をもたらした。

抗菌剤による自己治療は、耐性に寄与する別の主要因子である。自己治療による抗菌剤は、不必要である場合があり、しばしば不適切に投与されるか、又は適切な量の活性薬物を含有しない場合がある。

推奨される治療に対する患者のコンプライアンスは、別の主要な問題である。患者は、薬剤の服用を忘れるか、具合が良くなり始めたときに治療を中断するか、又は全過程を得ることができない場合があり、それによって、微生物が殺滅されるのではなく適応するための理想的な環境が作り出される。

複数の抗生物質に対する耐性が出現しているため、医師は、有効な治療法がない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率、及び金銭的コストは、世界中の医療制度にますます負担をかけている。

したがって、細菌感染症、特に、薬物耐性及び潜在マイコバクテリア感染症を含むマイコバクテリア感染症、並びに他の細菌感染症、特に、耐性細菌株によって引き起こされるものを治療するための新規化合物が強く必要とされている。

結核を治療するための抗感染化合物は、例えば、国際公開第２０１１／１１３６０６号に開示されている。そのような文献は、宿主マクロファージ内でのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの増殖を防止するであろう化合物に関係し、例えば、任意選択で置換されているベンジル基に（例えば、アミド部分を介して）結合している二環式コア、イミダゾピリジンを有する化合物に関する。

国際公開第２０１４／０１５１６７号もまた、結核の治療において潜在的に有用であるとして開示されている化合物を開示している。本明細書に開示されるそのような化合物は、それ自体が別の二環基又は芳香族基に結合され得るリンカー基（例えば、アミド基）によって置換されている二環（５，５－縮合二環）を必須要素として有する。この文献におけるそのような化合物は、３つを超える一連の環を含有しない。

学術誌Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９，１１５７－１１６０（２０１３）ｂｙ Ｐｅｔｈｅ ｅｔ ａｌ「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｑ２０３，ａ ｐｏｔｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ」ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｔｈａｔ ｗａｓ ｔｅｓｔｅｄ ａｇａｉｎｓｔ Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ。この化合物Ｑ２０３を以下に示す。

この臨床候補はまた、学術誌Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（１２），ｐｐ５２９３－５３０５でも考察されている。それは、ＭＤＲ結核に対して活性を有し、マクロファージ内で０．２８ｎＭのＭＩＣ_５０で株Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒｖに対して活性を有すると述べられている。また、陽性対照データ（公知の抗ＴＢ化合物ベダキリン、イソニアジド、及びモキシフロキサシンを使用）も報告されている。この文献はまた、変異体を用いた研究に基づく作用様式を示唆している。それは、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにおいてＡＴＰシンターゼに干渉することによって作用し得、チトクロムｂｃ_１活性の阻害は主要な作用様式であると仮定する。チトクロムｂｃ_１は、ＡＴＰ合成に必要な電子伝達鎖の必須構成要素である。Ｑ２０３は、増殖細菌及び非増殖細菌の両方に対して高度に活性であるように思われる。

国際公開第２０１５／０１４９９３号もまた、国際公開第２０１４／４０１５１６７号、同第２０１７／００１６６０号、同第２０１７／００１６６１号、同第２０１７／２１６２８１号、及び同第２０１７／２１６２８３号と同様に、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対して活性を有するものとして化合物を開示している。国際公開第２０１３／０３３０７０号及び同第２０１３／０３３１６７号は、キナーゼモジュレーターとして様々な化合物を開示している。

本発明の目的は、細菌性疾患、特にＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓなどの病原性細菌によって引き起こされる疾患（潜伏疾患を含み、薬物耐性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株を含む）の治療に使用するための化合物を提供することである。そのような化合物はまた、新規であり得、かつＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにおいてＡＴＰシンターゼに干渉することによって作用し得、チトクロムｂｃ_１活性の阻害が主要な作用様式と考えられている。

ここで、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、芳香族又は非芳香族であり得る６員環であり、
Ｘ_１は、（芳香族の場合）＝Ｎ－若しくは＝Ｃ（Ｒ_３）－、又は、（非芳香族の場合）－ＣＨ_２－を表し、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｒ_１は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ_２は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ_４は、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択され、
Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ_６は、－ＣＨ_３、－Ｃ_２Ｈ_５、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、
この化合物は、本明細書において「本発明の化合物」と称され得る。

本発明の化合物において、整数Ｒ_６は、一実施形態では、
（ｉ）Ｃ_１～４アルキル（例えば、Ｃ_１～３アルキル）、
（ｉｉ）Ｃ_３～６シクロアルキル（例えば、Ｃ_３～４シクロアルキル、又は
（ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～２アルキル、又は
（ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）［式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立して、水素又はＣ_１～２アルキルを表す］を表すものとして定義され得る。

薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、式Ｉの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、適切な酸又は塩基のうちの１つ若しくは２つ以上の等価物と、任意選択で溶媒中で、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空中で、凍結乾燥法によって、又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本開示の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製され得る。

上で言及される薬学的に許容される酸付加塩は、式Ｉの化合物が形成可能な、治療的に活性な非毒性酸付加塩形態を含むことが意図される。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することによって好都合に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸などの無機酸；又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラム酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモン酸などの酸などの有機酸を含む。

本発明の目的のために、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ－オキシド及び立体異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口投与又は非経口投与の後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量で、かつ所定の時間内に（例えば、６時間～２４時間の投与間隔内（すなわち、１日１～４回））以内にその化合物を形成する任意の化合物を含む。誤解を避けるために、「非経口」投与という用語は、経口投与以外の全ての投与形態を含む。

本発明の化合物のプロドラッグは、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、修飾がインビボで切断されるように、化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグとしては、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、インビボで開裂されて、遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基をそれぞれ再生成し得る、任意の基に結合されている化合物が挙げられる。

プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．ｌ－９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出すことができる。

本発明の化合物は、二重結合を含有し得、ひいては各々の個々の二重結合について、Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス及びトランス形態が包含される）及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる（例えば、単一の位置異性体及び位置異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれ得る）。

本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性型（又は互変異性体）及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を通して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。価数互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。

本発明の化合物はまた、１個又は２個以上の不斉原子を含有し得、ひいては光学及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィ又は分別結晶を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、従来の技術、例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を使用して、ラセミ混合物又は化合物の他の混合物を分離することによって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）によって、適切な出発物質と、その後好適な段階で除去することができる「キラル補助剤」との反応によって、例えば、ホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割を含む分割）と、それに続くクロマトグラフィなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒との全て当業者に公知の条件下での反応によって作製することができる。

全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の範囲内に含まれる。

本明細書に示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す実線のくさび形又は破線によって特定される場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。

本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。

本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含するが、それは、１個又は２個以上の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子（又は天然に見出される最も豊富な原子）によって置き換えられるという事実のためである。本明細書で指定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（^３Ｈ）及び炭素－ｌ４（^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さのために有用である。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり（例えば、インビボにおける半減期が増大し、又は必要な投与量が減少する）、その結果、ある特定の治療的利点が得られ、したがって、状況次第で好ましい場合がある。例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、以下の説明／実施例に開示されているものと類似の手順に従って調製することができる。

別段の指定がない限り、本明細書で定義したＣ_１～ｑアルキル基（ここで、ｑは、範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、又は十分な数（すなわち、必要に応じて最低２個又は３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖及び／若しくは環状であり得る（したがって、Ｃ_３～ｑ－シクロアルキル基を形成する）。そのようなシクロアルキル基は、単環式又は二環式であり得、更に架橋され得る。更に、十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基はまた、部分環式であり得る。そのようなアルキル基はまた、飽和であり得るか、又は十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であり得る（例えば、Ｃ_２～ｑアルケニル又はＣ_２～ｑアルキニル基を形成する）。

具体的に挙げることができるＣ_３～ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは、範囲の上限である）は、単環式又は二環式アルキル基であり得、このシクロアルキル基は、更に架橋され得る（したがって、例えば、３つの縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成する）。そのようなシクロアルキル基は、飽和又は不飽和であり得、１つ又は２つ以上の二重結合を含有する（例えば、シクロアルケニル基を形成する）。置換基は、シクロアルキル基上の任意の点で結合され得る。更に、十分な数（すなわち、最低４個）が存在する場合、そのようなシクロアルキル基はまた、部分環式であり得る。

「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

芳香族基は、アリール又はヘテロアリールであり得る。本明細書で言及される環Ａは、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を含有する６員芳香族基である。それは、Ｘ_１位にヘテロ原子を含む更なるヘテロ原子を含有し得る（Ｘ_１が＝Ｎ－を表す場合）。

言及され得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が挙げられる。

誤解を避けるために、基が１つ又は２つ以上の置換基（例えば、Ｃ_１～６アルキルから選択される）によって置換され得ると本明細書で述べられる場合、それらの置換基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。すなわち、このような基は、同じ置換基（例えば、同じアルキル置換基）又は異なる（例えば、アルキル）置換基で置換され得る。

本明細書で言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、又は本明細書で言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて採用され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、又はそれらとは独立して採用され得る）。

当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が安定な化合物を含むことを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な程度の純度までの単離に耐えるのに十分に頑強なものを含む。

本発明の一実施形態では、本明細書において上で定義した本発明の化合物が提供されるが、Ｘ_２は、Ｎを表す。

一実施形態では、式（ＩＩ）：

［式中、
Ａは、芳香族又は非芳香族であり得る６員環であり、
Ｘ_１は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ_３）－を表し、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｒ_１は、Ｈ、－ＣＨ_３、及びＣｌから選択され、
Ｒ_２は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ_４は、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択され、
Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩もまた提供される。
一実施形態では、Ｒ_１及びＲ_２の一方は、水素を表し、他方は、水素以外の置換基を表す。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＩａ）：

［式中、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｒ_２は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択され、
Ｒ_４は、－ＣＨＦ_２及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択され、
Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の更なる実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＩａ２）：

［式中、
Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＩｂ）：

［式中、
Ａは、芳香族又は非芳香族であり得る６員環であり、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｒ_４は、－ＣＦ_３及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の更なる実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＩｂ１）：

［式中、
Ｒ_４は、－ＣＦ_３及び－Ｃ Ｃ_２Ｈ_５から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の更なる実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＩｂ２）：

［式中、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表す］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＩｃ）：

［式中、
Ｒ_４は、－ＣＨＦ_２及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＩｄ）：

［式中、
Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

一実施形態では、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｘ_１は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ_３）－を表し、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｒ_１は、－ＣＨ_３、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ_３は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩もまた、提供される。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＩＩａ）：

［式中、
Ｘ_１は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表す］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＩＩｂ）：

［式中、
Ｒ_１は、Ｆ及びＣｌから選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＩＩｃ）：

［式中、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｒ_１は、－ＣＨ_３及びＣｌから選択され、
Ｒ_３は、Ｈ及びＦから選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

一実施形態では、ここで、式（ＩＶ）：

［式中、
Ｘ_１は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｒ_１は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択され、
Ｒ_４は、－ＣＦ_３及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩もまた、提供される。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＶａ）：

［式中、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表す］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（ＩＶｂ）：

［式中、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表す]
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

一実施形態では、ここで、式（Ｖ）：

［式中、
Ｘ_１は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｒ_１は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択され、
Ｒ_４は、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択され、
Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩もまた、提供される。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（Ｖａ）：

［式中、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｒ_１は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（Ｖｂ）：

［式中、
Ｒ_１は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択され、
Ｒ_４は、－ＣＦ_３及び－ＣＨＦ_２から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（Ｖｃ）：

［式中、
Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

一実施形態では、ここで、式（ＶＩ）：

［式中、
Ｒ_６は、シクロプロピル、シクロブチル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩もまた、提供される。

本発明の一実施形態では、好ましい化合物には、式（ＶＩａ）：

［式中、
Ｒ_７は、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の別の実施形態では、好ましい化合物には、式（ＶＩａ）：
［式中、
Ｒ_７は、－ＮＨ_２及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

薬理学
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染症を含む細菌感染症、特にＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（その潜伏形態及び薬物耐性形態を含む）などの病原性マイコバクテリアによって引き起こされる疾患の治療に好適であることが示された。したがって、本発明はまた、薬として使用するための、特にマイコバクテリア感染症を含む細菌感染症の治療のための薬として使用するための、本明細書において上で定義した本発明の化合物に関する。

本発明のそのような化合物は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにおいてＡＴＰシンターゼに干渉することによって作用し得、チトクロムｂｃ_１活性の阻害は、主要な作用様式である。チトクロムｂｃ_１は、ＡＴＰ合成に必要な電子伝達鎖の必須構成要素である。

更に、本発明はまた、マイコバクテリア感染症を含む細菌感染症の治療のための医薬を製造するための、本発明の化合物、並びに以下に記載されるその医薬組成物のいずれかの使用に関する。

したがって、別の態様では、本発明は、マイコバクテリア感染症を含む細菌感染症に罹患しているか、又はそのリスクがある患者を治療する方法を提供し、これには、患者に治療有効量の本発明による化合物又は医薬組成物を投与することが含まれる。

本発明の化合物はまた、耐性細菌株に対しても活性を示す。

上記又は下記で使用されるときは常に、化合物が細菌感染症を治療することができるということは、化合物が１つ又は２つ以上の細菌株による感染症を治療することができることを意味する。

本発明はまた、薬学的に許容される担体と、活性成分として治療有効量の本発明による化合物と、を含む、組成物に関する。本発明による化合物は、投与目的で、様々な医薬的形態に製剤化され得る。適切な組成物としては、薬物を全身投与するために通常使用される全ての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての、任意選択で付加塩形態の有効量の化合物は、薬学的に許容される担体と混和してよく混合するが、この担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて様々な形態を取ることができる。これらの医薬組成物は、特に経口投与又は非経口注射による投与に好適な単位剤形とすることが望ましい。例えば、経口剤形として阻害剤を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、エマルジョン及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール；又は粉末、ピル、カプセル、及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体など、通常の薬学的媒体のいずれかが用いられ得る。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であるが、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。非経口組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、（例えば、溶解性を補助するための）他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液もまた調製され得、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられ得る。また、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物も含まれる。

投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、更により好ましくは０．１～５０重量％の活性成分と、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、更により好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体と、を含み、全てのパーセンテージは組成物の全重量に基づく。

医薬組成物は、当該技術分野で公知の様々な他の成分、例えば、潤滑剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、保存剤、香味剤又は着色剤を更に含有し得る。

上記の医薬組成物は投与を容易とし、用量を均一とするために単位剤形として製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、単一の投与量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な薬理学的担体と併せて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射用溶液又は懸濁液など、及びそれらの複数分割量である。

本発明による化合物の１日投与量は、当然のことながら、使用される化合物、投与様式、所望の治療及び適応されるマイコバクテリア疾患によって変化する。しかしながら、一般に、本発明による化合物を１グラムを超えない１日投与量、例えば１０～５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与すると、満足のいく結果が得られる。

式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物が細菌感染症に対して活性であるという事実を考慮すると、本化合物は、細菌感染症と効果的に戦うために他の抗菌剤と組み合わせることができる。

したがって、本発明はまた、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種又は２種以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。

本発明はまた、薬として使用するための、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種又は２種以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。

本発明はまた、細菌感染症の治療のための、すぐ上で定義した組み合わせ又は医薬組成物の使用に関する。

薬学的に許容される担体と、活性成分として治療有効量の（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種又は２種以上の他の抗菌剤と、を含む、医薬組成物も本発明に含まれる。

組み合わせとして与えられる場合の（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）他の抗菌剤との重量比は、当業者によって決定され得る。当該比並びに投与の厳密な投与量及び投与の頻度は、当業者には周知のように、使用される本発明の特定の化合物及び使用される他の抗菌剤、治療される特定の病状、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身的な健康状態、投与様式、並びに個体が服用し得る他の薬物による。更に、有効な１日量は、治療される対象の反応に応じて、かつ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、増減され得ることは明白である。本発明の化合物と別の抗菌剤との特定の重量比は、１／１０～１０／１、より具体的には１／５～５／１、更により具体的には１／３～３／１の範囲であり得る。

本発明による化合物及び１種若しくは２種以上の他の抗菌剤は、単一の調製物中で組み合わされ得るか、又はそれらは、同時に、別個に、若しくは連続して投与することができるように、別個の調製物中に製剤化され得る。したがって、本発明はまた、細菌感染症の治療において同時に、別個に、又は連続して使用するための組み合わせ調製物として、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種又は２種以上の他の抗菌剤と、を含有する、製品に関する。

本発明の化合物と組み合わせることができる他の抗菌剤は、例えば、当該技術分野で公知の抗菌剤である。例えば、本発明の化合物は、例えば、ＡＴＰシンターゼの直接阻害剤（例えば、ベダキリン、ベダキリンフマル酸塩、又は先行技術において開示されている可能性がある任意の他の化合物、例えば、国際公開第２００４／０１１４３６号において開示されている化合物）、ｎｄｈ２の阻害剤（例えば、クロファジミン）、及びチトクロムｂｄの阻害剤を含む、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの呼吸鎖に干渉することが知られている抗菌剤と組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせることができる更なるマイコバクテリア剤は、例えば、リファンピシン（＝リファンピン）；イソニアジド；ピラジナミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブトール；ストレプトマイシン；パラ－アミノサリチル酸；シクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ－８２４；デラマニド；キノロン／フルオロキノロン、例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど；マクロライド系薬、例えば、クラリスロマイシン、アモキシシリンとクラブラン酸など；リファマイシン；リファブチン；リファペンチン；並びに現在開発中であるその他（ただし、まだ市販されていない可能性がある；例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｔｂｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ．ｐｈｐを参照されたい）である。

本発明の化合物（本発明の化合物を含む形態及び組成物／組み合わせを含む）は、上記の適応症での使用であるか否かにかかわらず、先行技術において公知の化合物よりも有効であるか、毒性が低いか、長時間作用するか、作用が強いか、副作用が少ないか、容易に吸収されるか、及び／又は薬物動態プロファイルがより良好（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）であり得る、かつ／又は他の有用な薬理学的、物理的若しくは化学的特性を有するという利点を有し得る。例えば、本発明の化合物は、低い心臓毒性、反応性代謝産物（例えば、毒性問題、例えば遺伝毒性を引き起こし得るもの）の形成がないこと、分解物（例えば、望ましくない、又は望ましくない副作用を誘発し得るもの）の形成がないこと、並びに／又はより速い経口吸収及び改善されたバイオアベイラビリティに関連する利点を有し得る。

一般的な調製
本発明による化合物は、一般に、一連のステップによって調製することができ、その各々は、当業者に公知であるか、又は本明細書に記載され得る。

実験部
式Ｉの化合物は、以下の実施例で用いられる技術（及び当業者に公知の方法）により、例えば以下の技術を使用することによって調製することができる。

式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、
（ｉ）式（ＸＩＶ）：

［式中、整数は、本明細書において上で定義されている］の化合物を、それぞれ式（ＸＶ）又は（ＸＶａ）：

［式中、整数は、本明細書において上で定義したとおりである］の化合物と反応させることであって、この反応は、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（diisopropylethylamine、ＤＩＰＥＡ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（hydroxybenzotriazole、ＨＯＢｔ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、又はそれらの組み合わせから選択される好適なカップリング剤の存在下で、以下の実施例に記載されるものなどの好適な条件下、例えば、好適なカップリング試薬（例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（若しくはその塩酸塩）又はＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート）の存在下で、任意選択で、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び／又はリチウムジイソプロピルアミド（若しくはその変形）、並びに適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン、又はトリエチルアミン）の存在下で行うことができる。あるいは、式（ＸＩＶ）の化合物のカルボン酸基を、まず、標準条件下で（例えば、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５、ＳＯＣｌ_２、又は塩化オキサリルの存在下で）対応する塩化アシルに変換し、次いで、この塩化アシルを、例えば、上記と同様の条件下で、式（ＸＶ）の化合物と反応させる、反応させることと、
（ｉｉ）それぞれ式（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩａ）：

［式中、整数は、本明細書において上で定義したとおりであり、Ｒ_８は、好適な基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、又はスルホン酸基などの好適な脱離基（例えば、カップリングのために配置され得る基のタイプ）を表す］の化合物を、式（ＸＶＩ）：

の化合物と、標準条件下で、例えば、任意選択で、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、ＣｕＩ、ＮｉＣｌ_２などの適切な金属触媒（又はその塩若しくは錯体）の存在下で、Ｐｈ_３Ｐ、Ｘ－ｐｈｏｓなどの任意選択の添加剤とともに、適切な塩基（例えば、ｔ－ＢｕＯＮａなど）の存在下で、好適な溶媒（例えば、ジオキサンなど）中で、当業者に公知の反応条件下でカップリングすることと、
（ｉｉｉ）それぞれ式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩａ）：

［式中、整数は、本明細書において上で定義したとおりである］の化合物を、式（ＸＩＸ）：
Ｒ_６Ｃ（ＯＣＨ_３）_３ （ＸＩＸ）
［式中、Ｒ_６は、本明細書において上で定義したとおりである］の化合物などと、本明細書、例えば、実施例に記載されるものなどの反応条件下で反応させて、続いて、式（ＸＩＸＡ）：
ＬＧ^１－Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３ （ＸＩＸＡ）
［式中、ＬＧ^１は、好適な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、又はスルホネート基を表す］の化合物と反応させることによって調製され得る。したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３基が存在しない（すなわち、その代わりに水素が存在する）対応する化合物の、本明細書において上で定義した式（ＸＩＸＡ）の化合物との反応を含む、プロセスが提供される。

式（Ｉ）のいくつかの化合物（例えば、Ｒ_６が－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～２アルキルを表すもの）は、式（Ｉ）の他の化合物（例えば、Ｒ_６がＨＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）との反応によって－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）を表すもの）に変換され得ることが当業者によって理解される。

上記及び下記の反応では、反応生成物を反応媒体から単離し、必要に応じて、抽出、結晶化及びクロマトグラフィなどの当該技術分野で一般に知られている方法に従って更に精製することができることは明らかである。更に、２つ以上のエナンチオマー形態で存在する反応生成物は、公知の技術、特に分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィなどの分取クロマトグラフィによってそれらの混合物から単離することができることは明らかである。個々のジアステレオ異性体又は個々のエナンチオマーはまた、超臨界流体クロマトグラフィ（Supercritical Fluid Chromatography、ＳＣＦ）によっても得ることができる。

出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当該技術分野で一般に知られている従来の反応手順に従って調製することができる化合物である。

１．一般的な情報
融点
融点は、示差走査熱量計ＤＳＣ １ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏを使用して記録した。融点は、２５℃から３５０℃まで毎分１０℃の温度勾配で測定した。値は、ピーク値である。示されない限り、この方法が使用される。

別の方法は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＭＰ５０（「ＭＴ」で示される場合がある）上の開放キャピラリー管を用いるものである。この方法では、融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃である。融点データをデジタルディスプレイから読み取り、ビデオ記録システムからチェックする。

^１Ｈ ＮＭＲ
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（^１Ｈ，１３Ｃ，ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンに対しては４００ＭＨｚ及び炭素に対しては１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計、並びにｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンに対しては５００ＭＨｚ及び炭素に対しては１２５ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ＭＨｚ分光計で記録した。

特に明記しない限り、ＮＭＲスペクトルは周囲温度で記録した。

データを以下のように報告する：スケール上のＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）での化学シフト、積分、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ｓｅｘ＝六重線、ｍ＝多重線、ｂ＝広幅、又はこれらの組み合わせ）、ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数Ｊ。

ＨＰＬＣ－ＬＣＭＳ
分析方法：
ＬＣＭＳ
いくつかの化合物の質量をＬＣＭＳ（ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、液体クロマトグラフィ質量分析）で記録した。使用される方法を以下に記載する。

一般手順ＬＣＭＳ方法Ａ及びＢ
高速液体クロマトグラフィ（High Performance Liquid Chromatography、ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（molecular weight、ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。

化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類は、特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－、など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器（Single Quadrupole Detector）を意味し、「ＲＴ」は室温（room temperature）を、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（bridged ethylsiloxane/silica hybrid）を、「ＨＳＳ」は高強度シリカ（High Strength Silica）を、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器（Diode Array Detector）を、「ＭＳＤ」は質量選択検出器（Mass Selective Detector）を意味する。

化合物が、ＬＣＭＳ法において異なるピークを示す異性体の混合物である場合、主成分の保持時間のみをＬＣＭＳ表に示す。

参照例
３．手順
化合物１の合成

中間体Ａ１の調製
１Ｌのオートクレーブ中で、ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の７Ｍ溶液（６００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－［２－［（４－シアノフェニル）アミノ］エチル］［８６５７８８－３６－９］（５０．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）及びＲａｎｅｙニッケル（２．２５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０バールのＨ_２下、室温で２４時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９／１）の混合物で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、５０．２ｇの中間体Ａ１（９９％）を緑がかった油状物として得た。

中間体Ａ２の調製
２Ｌのフラスコに、ＤＣＭ（６００ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（１５．０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１（１８．６ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（２７．９ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１Ｌ）及び水（８００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を最少量の温ＥｔＯＡｃに可溶化した。溶液を室温に冷却し、次いで、０℃に冷却した。懸濁液を濾過により回収し、固体を冷ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔ_２Ｏで洗浄した後、真空下で乾燥させて、２１．７ｇの中間体Ａ２（６９％）をオフホワイト色の固体として得た。

中間体Ａ３の調製
中間体Ａ２（５．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ－ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び酢酸（６．１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）中に４０℃で可溶化した。亜硝酸イソペンチル（７．１２ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕した。生成物を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、４．２６ｇの中間体Ａ３をベージュ色の固体（８０％）として得た。

中間体Ａ４の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の中間体Ａ３（５．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液、１００ｍＬ）で処理した。ホルムアミジンスルフィン酸（５．４０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）を添加した。層を分離した。水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４．６７ｇの中間体Ａ４を白色の固体（定量的）として得た。

中間体Ａ５の調製
ＭｅＯＨ（９６ｍＬ）中の中間体Ａ４（４．６７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（９．７３ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を４０℃で１．５時間、室温で更に１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕した。固体を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、４．７６ｇの中間体Ａ５を淡黄色の固体（定量的）として得た。

中間体Ａ６の調製
酢酸（５２ｍＬ）中の中間体Ａ５（４．７６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（３．４０ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）を添加した。水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３．４４ｇの中間体Ａ６をベージュ色の固体（８３％）として得た。

化合物１の調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体Ａ６（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、Ｔｆ_２Ｏの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、３０２μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を添加し、続いてＫ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液、５ｍＬ）及びＤＣＭを添加した。層を分離した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０から０：１００の勾配）により精製した。残留物（６２ｍｇ）を温ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、室温に冷却した。上清を除去した。固体をＥｔ_２Ｏ中で粉砕した。生成物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、４２ｍｇの化合物１を白色の固体（３６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０７（ｓ，１ Ｈ），８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．３７（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物２の合成

中間体Ａ７の調製
酢酸（６ｍＬ）中の中間体Ａ５（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及びオルトプロピオン酸トリメチル（０．１０２ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。更なる量のオルトプロピオン酸トリメチル（０．１０２ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で更に２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びＮａＯＨ（３Ｍ、水溶液）で希釈した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１３８ｍｇの中間体Ａ７を泡状物（５０％）として得た。

化合物２の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体Ａ７（１３８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（１１３μＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ中のＴｆ_２Ｏの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、３５７μＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ）でクエンチした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０から０：１００の勾配）により精製した。２回目の精製を逆層（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、４０：６０～１０：９０の勾配）により実施して、６０ｍｇの化合物２を白色の固体（３３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ）ｄ_６）δｐｐｍ ９．０７（ｄＪ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｔＪ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄＪ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄＪ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄＪ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄＪ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．９１－４．０２（ｍ，２Ｈ）３．７９－３．９０（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｑＪ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｑＪ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔＪ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｔＪ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物３の合成

圧力容器反応器内で、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１（２５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５４ｍｇ、５０．５μｍｏｌ）の混合物を、５バールのＨ_２下、室温で２０時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物を別のバッチと合わせて、２５０ｍｇの粗混合物を得た。残留物を、逆層（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、５５／４５から３０／７０の勾配）により精製した。残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、溶媒を減圧下で除去して、１６５ｍｇの化合物３を白色の固体（５８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．１６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－３．８７（ｍ，２Ｈ）２．６８－２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．７３－１．９０（ｍ，４Ｈ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物４の合成

中間体Ｂ１の調製
フラスコ（フィンデンサを備えた）に、４－フルオロベンゾニトリル［１１９４－０２－１］（１．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５．９ｍＬ）、及びエタノールアミン（０．７５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を入れた。Ｅｔ_３Ｎ（１．７２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１７時間撹拌した。混合物をブライン中に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、中間体Ｂ１を淡黄色の油状物（定量的）として得た。

中間体Ｂ２の調製
Ｍｅ－ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ｂ１（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．２１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＢｒ_４（５．３２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で１７時間撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に可溶化し、メチルヒドラジン（５．１９ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ、水溶液）を添加した。層を分離し、有機相を水で洗浄した。合わせた水性抽出物を、Ｋ_２ＣＯ_３の添加により塩基性化した。水相をＤＣＭで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．５４ｇの化合物Ｂ２を橙色の油状物（定量的）として得た。

中間体Ｂ３の調製
酢酸（６０ｍＬ）中の中間体Ｂ２（２．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（３．７１ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１７時間撹拌した。黄色の溶液を室温に冷却した。水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。水層が塩基性になるまで、Ｋ_２ＣＯ_３を少しずつ添加した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、１．５０ｇの中間体Ｂ３を橙色の固体（６６％）として得た。

中間体Ｂ４の調製
オートクレーブ中で、ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の７Ｍ溶液（６４ｍＬ）中の中間体Ｂ３（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）及びＲａｎｅｙニッケル（４４０ｍｇ、７．４９ ｍｍｏｌ）の混合物を、５バールのＨ_２下、室温で１７時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９／１）の混合物で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、１．５３ｇの中間体Ｂ４を灰色の固体（定量的）として得た。

化合物４の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＭｅ－ＴＨＦ（３０ｍＬ）に可溶化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．７３６ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。完全に可溶化した後、中間体Ｂ４（６２７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層を分離し、水、次いで、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を最少量の温ＥｔＯＡｃに可溶化した。溶液を室温に冷却し、濾過して、懸濁液を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＨ及びＥｔ_２Ｏで洗浄した。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、２１０ｍｇのホワイト色の固体を得た。固体を濾液と合わせ、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液、１８／２０／２）、９０：１０から６０：４０の勾配）により精製した。残留物をＥｔＯＡｃから結晶化させ、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、３１７ｍｇの化合物４を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．４１，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．３６（ｍ，３Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）２．８８－３．０１（ｍ，４Ｈ）２．５４－２．６５（ｍ，４Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物５の合成

中間体Ｂ５の調製
ＮＢＳ（２０４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（９．５ｍＬ）中の中間体１（６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離した。有機相をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、７００ｍｇの中間体Ｂ５を褐色の残留物として得た。

化合物５の調製
ＤＭＥ（３．６ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中の中間体Ｂ５（２５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１３１μＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２２９ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３２．９ｍｇ、０．０４６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再びＮ_２でパージした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾固させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９／１から９５／５の勾配）により精製した。２回目の精製を逆層（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中０．２％／ＭｅＣＮ、５５：４５～３５：６５の勾配）により実施して、１４ｍｇの白色の残留物を得、これをＭｅＣＮに可溶化し、水で拡張し、凍結乾燥して、１２ｍｇの化合物５を白色の粉末（７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，２Ｈ）７．１２－７．１７（ｍ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，２Ｈ）３．３８－３．５４（ｍ，４Ｈ）３．００（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）２．６７－２．６９（ｍ，１Ｈ）２．５２－２．５６（ｍ，５Ｈ）２．３３－２．４５（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．１９－１．３３（ｍ，３Ｈ）。

化合物６の合成

中間体Ｃ１の調製
封管中で、ＭｅＯＨ（４．３ ｍＬ）中の中間体Ａ５（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ３Åの混合物を室温で１０分間撹拌した。オルト炭酸テトラメチル（３４７μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾固させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、６０／４０から０／１００の勾配）により精製して、７７ｍｇの中間体Ｃ１を白色の固体（２４％）として得た。

化合物６の調製
室温で無水ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の中間体Ｃ１（４８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２３．４μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を０℃で冷却し、ＤＣＭ中のＴｆ_２Ｏの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、１１２μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に温めながら１時間撹拌した。ＤＣＭ中のＴｆ_２Ｏの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、１１２μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）及びＤＣＭを添加した。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ_３（２回）及びブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：５０／５０から０／１００の勾配）により精製した。２回目の精製を逆層（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、４５：５５～２５：７５の勾配）により実施して、３３ｍｇの化合物６を白色の固体（３７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ）ｄ_６）δｐｐｍ ９．０７（ｄＪ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｔＪ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄＪ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄＪ＝９．４６，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄＪ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄＪ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄＪ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）４．０６－４．１４（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７１－３．７７（ｍ，２Ｈ）３．３２－３．４６（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｑＪ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ）２．５２－２．５８（ｍ，６Ｈ）１．２６（ｔＪ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物７の合成

中間体Ｃ２の調製
５℃でＭｅ－ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－アミノ－５－クロロピリミジン［４２８－８９－７］（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート［２４９２２－０２－９］（０．６０３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．２４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート（５０μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を５℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。追加量のエチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート（０．３０１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．６２２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテラート（５０μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２でパージし、室温で１時間撹拌した。追加量のエチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート（０．３０１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．６２２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテラート（５０μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を再び添加した。混合物をＮ_２でパージし、室温で更に１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：８０／２０、６５／３５）により精製した。残留物をペンタン中で粉砕した。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、５９８ｍｇの中間体Ｃ２を白色の固体（５８％）として得た。

中間体Ｃ３の調製
ＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）及び水（２．２ｍＬ）中の中間体Ｃ２（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、反応物を、ｐＨが約３になるまでＨＣｌ（水中１Ｍ）でクエンチした。混合物を真空中で蒸発させて、２９４ｍｇの中間体Ｃ３を白色の固体として得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。

化合物７の調製
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の中間体Ｃ３（２９４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（７６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｅ９（１８５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌して、真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ、Ｂｕｃｈｉ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）、９０：１０から４０：６０の勾配）により精製して、薄黄色の固体を得た。固体をＥｔＯＡｃから結晶化させ、ペンタン中で超音波処理した。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、１２１ｍｇの化合物７を白色の固体（４７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５８－８．７５（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，２Ｈ）２．３８－２．４６（ｍ，１Ｈ）１．０３－１．１３（ｍ，４Ｈ）。

化合物８の合成

中間体Ｃ４の調製
Ｍｅ－ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－アミノ－５－クロロピリジン［１０７２－９８－６］（３．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（７．５０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、及びエチル－４－メトキシ－３－オキソブタノエート［６６７６２－６８－３］（６．００ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテラート（０．３０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を５℃で１時間撹拌した。混合物を室温に温め、更に１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の液体を得た。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２０ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０から４０／６０の勾配）により精製して、２．４４ｇの中間体Ｃ４を黄色の固体（３９％）として得た。

中間体Ｃ５の調製
ＥｔＯＨ（１１．５ｍＬ）及び水（１１．５ｍＬ）中の中間体Ｃ４（１．４４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６５０ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をｐＨ～３になるまでＨＣｌ（水中３Ｎ）でクエンチした。混合物を濾過して、９９６ｍｇの中間体Ｃ５をオフホワイト色の固体（７７％）として得た。

化合物８の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｃ５（１２５ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７０μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１２５ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（８５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を添加した。中間体Ｅ９（２０５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（１％、水溶液）及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮して、橙色の固体を得、これを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）、７５：２０から３０：７０の勾配）により精製して、白色の固体を得た。残留物を、逆相（球状Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、６０：４０～０：１００の勾配）により精製して、２３３ｍｇの化合物８を白色の固体（７１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δｐｐｍ ９．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．３６（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）

化合物９の合成

中間体Ｄ１の調製
ＤＭＳＯ（４７ｍＬ）中の３，４－ジフルオロベンゾニトリル［６４２４８－６２－０］（３．６７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２－ジアミノエタン（５．５０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（１４．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０の勾配）により精製して、５．０２ｇの中間体Ｄ１を白色の固体（６８％）として得た。

中間体Ｄ２の調製
オートクレーブ中で、窒素でパージしたＭｅＯＨ中のＮＨ_３の７Ｍ溶液（７０ｍＬ）中の中間体Ｄ１（２．００ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ－ニッケル（３．３９ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７バール下、室温で２時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、２．１１ｇの中間体Ｄ２を白色の固体（定量的）として得た。

中間体Ｄ３の調製
ＨＡＴＵ（２．５７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２６ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（１．５２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、中間体Ｄ２（２．１１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２０ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０から０：１００の勾配）により精製して、２．７６ｇの中間体Ｄ３を淡褐色の固体（８３％）として得た。

中間体Ｄ４の調製
中間体Ｄ３（１．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＭｅ－ＴＨＦ（２３．２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．７５ｍＬ）中に４０℃で可溶化した。亜硝酸イソペンチル（２．０６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加し、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、１．７４ｇの中間体Ｄ４を淡黄色の油状物として得た。

中間体Ｄ５の調製
ＴＨＦ（４７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の中間体Ｄ４（１．５９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液、３７ｍＬ）で処理した。二酸化チオ尿素（（ホルムアミジンスルホン酸）（１．６６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した（フィンデンサ装置を使用）。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）を添加した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１．４４ｇの中間体Ｄ５を黄色の油状物として得た。

中間体Ｄ６の調製
ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）中の中間体Ａ５（１．５５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＭＳＣｌ（３．８８ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＥｔ_２Ｏ中で粉砕した。溶媒を蒸発させて、１．５１ｇの中間体Ｄ６を淡黄色の固体（定量的）として得た。

中間体Ｄ７の調製
オルトギ酸トリメチル（０．６１８ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を、ＨＦＩＰ（１８ｍＬ）中の中間体Ｄ６（９００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で塩基性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、２０２ｍｇの中間体Ｄ７をオフホワイト色の固体（３３％）として得た。

化合物９の調製
Ｅｔ_３Ｎ（０．１６９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の中間体Ｄ７（２０２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を５℃に冷却し、ＤＣＭ中のＴｆ_２Ｏの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、０．４８７ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。反応混合物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で希釈した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０から０：１００の勾配）により精製して、１８３ｍｇの黄色の固体として得た。固体をＥｔＯＡｃ中で粉砕し、超音波処理した。懸濁液を濾別した。固体及び濾液を合わせた。残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、超音波処理し、濾別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、回収して、１２５ｍｇの化合物９を白色の固体（４７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０９（ｄＪ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｔＪ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．１６－７．３０（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９_Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１０の合成

ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の２－エチル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１３６８６８２－６４－７］（８２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（６３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０３μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。中間体Ｂ９（１５５ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９０：１０の勾配）により精製した。２回目の精製を逆層（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、５０／５０～２５／７５の勾配）により実施した。残留物をＭｅＣＮ及びＭｅＯＨ（５０：５０）に可溶化し、水で拡張し、凍結乾燥して、４４ｍｇの化合物１０を白色の固体（２２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．３５（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１１の合成

室温でＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸［１４０３９４２－２０－０］（１２５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２８μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（１０５ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を添加した。中間体Ｅ９（２３０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（１％、水溶液）及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、乾固するまで真空中で濃縮した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／（EtOAc/MeOH、９／１）、６０：４０から１０：９０の勾配）により精製した。残留物をＥｔＯＡｃから結晶化させ、濾過により回収して、１７０ｍｇの化合物１１を白色の固体（５２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７－７．３５（ｍ，３Ｈ）７．１３－７．２１（ｍ，３Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０５－４．１１（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１２の合成

ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の６－エチル－２－メチル－イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸［１１３１６１３－５８－５］（１５０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４５μＬ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（１００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、中間体Ｅ９（２４０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。ＮａＨＣＯ_３（１％、水溶液）及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１）、９５：５から５０：５０の勾配）により精製した。２回目の精製を逆相（球状Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、６０：４０～５：９５の勾配）により実施して、２０６ｍｇの化合物１２を白色の固体（６６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．２４－７．３０（ｍ，３Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０４－４．１０（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１３及び化合物１４の合成

中間体Ｅ１の調製
この反応を２つのバッチで実施した。本明細書では、１つバッチの手順を報告する。本明細書において、「Ｔｆ」が使用される場合、疑義を避けるために、それは－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３を表す。更に、中間体Ｅ９は、ＨＣｌ塩として調製及び／又は用いることができる。フィンデンサを備えた１Ｌのフラスコに、４－フルオロベンゾニトリル［１１９４－０２－１］（２０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３２０ｍＬ）、及びＮ－ｂｏｃ－１，２－ジアミノエタン（３９．７ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を入れた。Ｅｔ_３Ｎ（９２ｍＬ、６６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、砕氷及び水の混合物（１Ｌ）に注いだ。ブライン（１ｋｇ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をペンタン（５００ｍＬ）中で粉砕した。固体を濾過により回収し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、４８．２８ｇの中間体Ｅ１を白色の固体（４６％、純度９２％）として得た。

中間体Ｅ２の調製
１Ｌのオートクレーブ中で、ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の７Ｍ溶液（５００ｍＬ）中の中間体Ｅ１（４１．５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及びＲａｎｅｙ－ニッケル（４．６６ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６バールのＨ_２下、室温で１２時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９／１）の混合物で洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、４１．８ｇの中間体Ｅ２を緑色の油状物（９９％）として得た。

中間体Ｅ３の調製
Ｎ_２下、０℃で、ＤＣＭ（３８ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（０．５９２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｅ２（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１．１１ｇの中間体Ｅ３を白色の固体（７４％）として得た。

中間体Ｅ４の調製
中間体Ｅ３（１．１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＭｅ－ＴＨＦ（２１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．６ｍＬ）中に４０℃で可溶化した。亜硝酸イソペンチル（１．８７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で希釈した。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、１．２３ｇの中間体Ｅ４を淡黄色の固体（定量的）として得た。

中間体Ｅ５の調製
ＴＨＦ（２９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１９ｍＬ）中の中間体Ｅ４（１．２４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液、２９ｍＬ）で処理した。次いで、二酸化チオ尿素（ホルムアミジンスルホン酸）（１．５６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）を添加した。層を分離した。水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、９７０ｍｇの中間体Ｅ５を淡黄色の油状物（８１％）として得た。

中間体Ｅ６の調製
ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中の中間体Ｅ５（９７０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（２．４ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空中で濃縮して、７１０ｍｇの中間体Ｅ６を褐色の固体（７８％）として得た。

中間体Ｅ７の調製
ＡｃＯＨ（９．２ｍＬ）中の中間体Ｅ６（０．７１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（０．６０２ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ及びＫ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）の溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、２７３ｍｇの中間体Ｅ７を黄色の残留物（４６％）として得た。

中間体Ｅ８の調製
Ｅｔ_３Ｎ（０．２９２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体Ｅ７（２７３ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、溶液を５℃に冷却し、Ｔｆ_２Ｏの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で希釈した。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００の勾配）により精製して、１０５ｍｇの中間体Ｅ８を白色の固体（２７％）として得た。

中間体Ｅ９の調製
スチールボム中で、ＭｅＯＨ（８．５ｍＬ）中の中間体Ｅ８（８５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）_２（２１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０バールのＨ_２下、室温で６時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、６５ｍｇの中間体Ｅ９を白色の残留物（定量的）として得た。

化合物１３の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸［２０５９１４０－６８－８］（４６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（３１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｅ９（６５ｍｇ、０．２０２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９０：１０の勾配）により精製した。固体（７０ｍｇ）を粉砕し、Ｅｔ_２Ｏ中で超音波処理し、溶媒を減圧下で除去した。残留物（６８ｍｇ）を逆層（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、５５：４５～３５：６５の勾配）により精製して、４２ｍｇの化合物１３を白色の固体（３９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．４０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｍ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｍ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１４の調製
化合物１４を、中間体Ｅ９及び５－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１３５２３９５－２８－８］から出発して、化合物１３の合成について報告された手順に従って調製して、３２ｍｇを白色のふわふわした固体（４０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．３３（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．８３（ｍ，２Ｈ）。

化合物１５の合成

中間体Ｆ１の調製
無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の４－フルオロベンゾニトリル［１１９４－０２－１］（１０．０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｂｏｃ－Ｎ－メチルエチレンジアミン（２０．２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１３．７ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、３３０ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から３０：７０の勾配）により精製して、１８．０４ｇの中間体Ｆ１を無色の油状物（８０％）として得た。

中間体Ｆ２の調製
１Ｌのオートクレーブ中で、ＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）中の中間体Ｆ１（１７．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及びＲａｎｅｙ－ニッケル（１４．５ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の混合物を、６バールのＨ_２下、室温で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、１７．２５ｇの中間体Ｆ２を青／緑色の油状物（定量的）として得た。

中間体Ｆ３の調製
ＤＣＭ（７０ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（２．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ２（３．０７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．４５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２２０ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０／３０からＥｔＯＡｃ０／１００の勾配）により精製して、３．７０３ｇの中間体Ｆ３を褐色の泡状物（７６％）として得た。

中間体Ｆ４の調製
中間体Ｆ３（３．５４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）をＭｅ－ＴＨＦ（６２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．１７ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）中に可溶化した。亜硝酸イソペンチル（４．８９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、５０／５０から０／１００の勾配）により精製して、３．５４ｇの中間体Ｆ４を橙色のペースト（９４％）として得た。

中間体Ｆ５の調製
ＴＨＦ（２２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の中間体Ｆ４（１．１３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。ホルムアミジンスルフィン酸（１．１９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）を添加した。水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、９７０ｍｇの中間体Ｆ５を黄色の泡状物（純度９１％、８０％）として得た。

中間体Ｆ６の調製
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の中間体Ｆ５（９３２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＭＳＣｌ（２．１５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空中で蒸発させた。固体をＥｔ_２Ｏ中で粉砕した。上清を除去し、黄色の粉末を真空下で乾燥させて、９１５ｍｇの中間体Ｆ６（定量的）を得た。

化合物１５の調製
ＨＦＩＰ（４．８６ｍＬ）中の中間体Ｆ６（２７０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（１８７μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）でクエンチした。有機層をＨ_２Ｏ（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０：２０）、９５：５から７５：２５の勾配）により精製した。残留物をＥｔＯＨ中で２０分間加熱還流した。溶液を室温に及び０℃で冷却した。混合物を濾過した。固体を冷ＥｔＯＨですすぎ、真空下、６０℃で７時間乾燥させて、５１ｍｇの化合物１５をベージュ色の綿毛状の固体（２２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０３（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄＪ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１６の合成

中間体Ｇ１の調製
フラスコに、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（１．００ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロベンジルアミン［１１２７３４－２２－２］（０．９５４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｍｅ－ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を入れた。ＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。残留物を温ＥｔＯＡｃに可溶化した。溶液を室温及び０℃に冷却した。懸濁液を濾別し、固体を冷ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔ_２Ｏで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、７７３ｍｇの中間体Ｇ１をオフホワイト色の固体（４２％）として得た。

中間体Ｇ２の調製
ｔｅｒｔ－アミルアルコール（２４ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の中間体Ｇ１（７４０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｂｏｃ－エチレンジアミン（３７５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．０６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でパージした。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再びＮ_２でパージし、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０から０：１００の勾配）により精製して、４４４ｍｇの中間体Ｇ２を淡黄色の泡状物（５０％）として得た。

中間体Ｇ３の調製
中間体Ｇ３を、中間体Ｇ２から出発して、中間体Ｆ４の合成について報告された合成に従って調製し、４０８ｍｇを黄色の固体（８７％）として得た。

中間体Ｇ４の調製
中間体Ｇ４を、中間体Ｇ３から出発して、中間体Ｆ５の合成について報告された手順に従って調製し、３６２ｍｇをベージュ色の固体（９４％）として得た。

中間体Ｇ５の調製
中間体Ｇ５を、中間体Ｇ４から出発して、中間体Ｆ６の合成について報告された手順に従って調製し、３４３ｍｇを黄色の粉末（定量的）として得た。

中間体Ｇ６の調製
無水ＤＭＦ（３．７ｍＬ）中の中間体Ｇ５（２８３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、及びオルトギ酸トリメチル（１９４μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２３時間撹拌した。更なる量の無水ＤＭＦ（３．７ｍＬ）及びオルトギ酸トリメチル（１９４μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で更に１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０／２０）、９５：５から７０：３０の勾配）により精製して、１５６ｍｇの中間体Ｇ６を白色の固体（６３％）として得た。

化合物１６の調製
Ｎ_２雰囲気下で、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）、無水Ｍｅ－ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び無水１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体Ｇ６（１４３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（２４０μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５１７ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。少量のＭｅＯＨを添加し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０：２０）、１００：０から８０／２０の勾配）により精製した。残留物を、逆層（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、５５：４５～２５：７５の勾配）により精製して、８４ｍｇの化合物１６を白色の固体（４５％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１７の合成

化合物１７の調製
Ｎ_２雰囲気下で、無水Ｍｅ－ＴＨＦ（７ｍＬ）、無水１，４－ジオキサン（７ｍＬ）、及び無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体Ａ６（１８０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３１５μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。イソブタンスルホニルクロリド（８８．８μＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。固体を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８０：２０）、１００：０から９５：５の勾配）により精製して、１２４ｍｇの化合物１７をわずかに黄色の固体（５３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ９．５１－９．５４（ｍ，１Ｈ）７．５１－７．５５（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．０３（ｂｒ ｔ，１Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）２．３２（ｍ，１Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｓ，３Ｈ）１．１４（ｓ，３Ｈ）。

化合物１８の合成

Ｎ_２雰囲気下で、無水ＤＣＭ（１１．５ｍＬ）、無水Ｍｅ－ＴＨＦ（１１．５ｍＬ）、及び無水１，４－ジオキサン（１１．５ｍＬ）中の中間体Ａ６（３００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．５２５ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、０℃に冷却した。塩化アセチル（５３．９μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＭｅＯＨ及びＫ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０／２０）、９５：５から８５：１５の勾配）により精製して、１８０ｍｇの化合物１８を白色の固体（５４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ回転異性体：９．０８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１９の合成

無水ＤＣＭ（２．７ｍＬ）及び無水Ｍｅ－ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の中間体Ａ６（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．１７５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、２－メトキシ－１－エタンスルホニルクロリド（８８．３μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応を少量のＭｅＯＨでクエンチし、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を水（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＡＯｃ：５５：４５から０：１００の勾配、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９９：１）により精製した。固体をＭｅＣＮ中で粉砕し、上清を除去し、固体を真空下で乾燥させて、５３ｍｇの化合物１９を白色の固体（４１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）３．６３－３．７５（ｍ，６Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物２０の合成

無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体Ａ６の混合物（１２０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２１０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（４６．８μＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。更なる量の塩化メタンスルホニル（２３．４μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、少量のＭｅＯＨでクエンチし、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：３０：７０から０：１００の勾配、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９９：１）により精製した。固体をＥｔＯＡｃ中で粉砕し、上清を除去して、６８ｍｇの化合物２０を白色の固体（４７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．９９（ｓ，１Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２１の合成

中間体Ｈ６の調製
酢酸（３．６ｍＬ）中の中間体Ａ５（２００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリメチル（１６６μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ乾燥充填、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５の勾配）により精製して、１３２ｍｇの中間体Ｈ６を黄色の泡状物（純度７７％、５７％）として得た。

化合物２１の調製
無水ＤＣＭ（２．７ｍＬ）及び無水Ｍｅ－ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｈ６（１３３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、少量のＭｅＯＨ及びＫ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＡＯｃ：８０／２０から０／１００の勾配）により精製した。２回目の精製を逆層（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、４０：６０～１０：９０の勾配）により実施して、５２ｍｇの化合物２１をオフホワイト色の固体（３８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２２の合成

中間体Ｉ１の調製
無水ｔｅｒｔ－アミルアルコール（４６ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシベンゾニトリル［３３０７９３－３８－９］（１．５５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｂｏｃ－エチレンジアミン（１．７６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．７６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３９２ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、シングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を使用して１２０℃で１時間、次いで更に４５分間加熱した。２つのバッチをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２０ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＡＯｃ、９０：１０から０：１００の勾配）により精製して、１．６４ｇの中間体Ｉ１（７４％）を得た。

中間体Ｉ２の調製
中間体Ｉ２を、中間体Ｉ１から出発して、中間体Ｆ２の合成について報告された手順に従って調製し、１．５５ｇを灰色の油状物（９４％）として得た。

中間体Ｉ３の調製
中間体Ｉ３を、中間体Ｉ２から出発して、中間体Ｆ３の合成について報告された手順に従って調製し、７６５ｍｇをベージュ色の固体（６２％）として得た。

中間体Ｉ４の調製
中間体Ｉ４を、中間体Ｉ３から出発して、中間体Ｆ４の合成について報告された手順に従って調製し、７２４ｍｇの黄色の固体（９０％）を得た。

中間体Ｉ５の調製
中間体Ｉ５を、中間体Ｉ４から出発して、中間体Ｆ５の合成について報告された手順に従って調製し、６９２ｍｇをベージュ色の泡状物（９９％）として得た。

中間体Ｉ６の調製
中間体Ｅ６を、中間体Ｉ５から出発して、中間体Ｆ６の合成について報告された手順に従って調製し、７１０ｍｇをベージュ色の固体（定量的）として得た。

中間体Ｉ７の調製
無水ＤＭＦ（３．４ｍＬ）中の中間体Ｉ６（２７０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７３．８μＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８０／２０）、９５：５から８５：１５の勾配）により精製して、１００ｍｇの中間体Ｉ７を白色の固体（４２％）として得た。

化合物２２の調製
Ｎ_２雰囲気下及び０℃で、無水ＤＣＭ（３．１ｍＬ）、無水Ｍｅ－ＴＨＦ（３．１ｍＬ）、及び無水１，４－ジオキサン（３．１ｍＬ）中の中間体Ｉ７（９２．０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３２３ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＤＣＭ及びＫ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）、１００：０から８０／２０の勾配）により精製した。固体をＥｔＯＡｃ中で粉砕した。上清を除去し、白色の固体を真空下６０℃で１時間乾燥させて、２８ｍｇの化合物２２（２３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２３の合成

中間体Ｊ１の調製
無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の中間体Ｅ７（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．８５７ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、イソブタンスルホニルクロリド（０．１６１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００の勾配、次いで移動相ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５の勾配）により精製して、４０６ｍｇの中間体Ｊ１を緑色の固体（７４％）として得た。

中間体Ｊ２の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｊ１（４０６ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）_２（２６４ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５バールのＨ_２下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾別し、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びＴＨＦですすいだ。濾液を真空中で蒸発させて、１８０ｍｇの中間体Ｊ２を黄色の固体（６０％）として得た。

化合物２３の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３カルボン酸［２０５９１４０－６８－８］（１１３ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、中間体Ｊ２（１８０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９６．０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（７６．７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４３１μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２回）及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＡＯｃ、９０：１０から０：１００の勾配、次いで移動相ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５の勾配）により精製して、１０１ｍｇの化合物２３をわずかに黄色の固体（３９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．１３（ｍ，１Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｓ，３Ｈ）１．０４（ｓ，３Ｈ）。

化合物２４の合成

中間体Ｋ１の調製
０℃で無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の中間体Ｅ７（５５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．１８ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（０．１４５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、反応物をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中で粉砕し、固体を濾過により回収して、３２０ｍｇの中間体Ｋ１をわずかに黄色の固体（５２％）として得た。

中間体Ｋ２の調製
ＭｅＯＨ（６．４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６．４ｍＬ）中の中間体Ｋ１（２５６ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１５７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ、０．６９８ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）の混合物を、５バールのＨ_２下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨですすいだ。黄色の固体を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液、８０／２０／０．５）、１００：０から７０：３０の勾配）により精製して、１３０ｍｇの中間体Ｋ２（７５％）を得た。

化合物２４の調製
ＤＣＭ（８．８ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（５．２ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸［２０５９１４０－６８－８］（９８．５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、中間体Ｋ２（１２９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７５２μＬ、４．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８３．７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（６６．８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、固体をＤＣＭで洗浄して、１１４ｍｇの化合物２４をわずかに黄色の綿毛状の固体（５９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）２．２３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２５の合成

中間体Ｌ１の調製
ＤＭＳＯ（５８ｍＬ）中の４－フルオロ－３－メトキシ－ベンゾニトリル［２４３１２８－３７－２］（４．８８ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－エチレンジアミン（１８．０ｍＬ、０．１２９ｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（６．６５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ブラインに注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインの混合物（１／１）（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、３３０ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から３０：７０の勾配）により精製して、５．２３ｇの中間体Ｌ１を白色の固体（５６％）として得た。

中間体Ｌ２の調製
中間体Ｌ２を、中間体Ｌ１から出発して、中間体Ｆ２の合成について報告された手順に従って調製し、１．０９ｇの緑色の油状物（定量的）を得た。

中間体Ｌ３の調製
ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（７０１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、中間体Ｌ２（１．０１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．６９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５９８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（４７８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ及び水で抽出した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、６０：４０から０：１００の勾配）により精製して、１．０７８ｇの中間体Ｌ３を黄色の固体（６９％）として得た。

中間体Ｌ４の調製
中間体Ｌ３（１．０８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ－ＴＨＦ（２１ｍＬ）及び酢酸（１．２３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）中に可溶化した。亜硝酸イソペンチル（１．４４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で希釈した。層を分離した。有機相をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をペンタン中で粉砕し、上清を除去して、黄色の固体を得、これを真空下で乾燥させて、１．１２７ｇの中間体Ｌ４（９９％）を得た。

中間体Ｌ５の調製
中間体Ｌ５を、中間体Ｌ４から出発して、中間体Ｆ５の合成について報告された手順に従って調製し、１．０７ｇを橙色の泡状物（９７％）として得た。

中間体Ｌ６の調製
中間体Ｌ６を、中間体Ｌ５から出発して、中間体Ｆ６の合成について報告された手順に従って調製し、１．１０ｇを黄色の粉末（定量的）として得た。

中間体Ｌ７の調製
ＨＦＩＰ（１０．８ｍＬ）中の中間体Ｌ６（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（３７４μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）でクエンチした。層を分離し、有機相をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２５ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０／２０）、１００：０から５０：５０の勾配）により精製して、２９０ｍｇの中間体Ｌ７をわずかに橙色の固体（６０％）として得た。

化合物２５の調製
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び無水Ｍｅ－ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｌ７（２９０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．４７２ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８１５ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。少量のＭｅＯＨ及びＫ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）を連続して添加した。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２５ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０から０：１００の勾配）により精製した。黄色の固体をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、超音波処理し、濾過により回収して、１３５ｍｇの化合物２５をベージュ色の固体（３６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２６の合成

中間体Ｍ１の調製
無水Ｍｅ－ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－アミノ－５－メトキシピリミジン［１３４１８－７７－４］（４．７５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、エチル－３－オキソバレラエチル－３－オキソバレレート［４９４９－４４－４］（９．４８ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（ヨードベンゼンジアセテート）（１２．２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、三フッ化ホウ素エーテラート（０．９９３ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）を添加した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、３３０ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５から５０：５０の勾配）により精製して、４．９４ｇの中間体Ｍ１を黄色の固体（２６％）として得た。

中間体Ｍ２の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｍ１（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５３ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液、６ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＤＣＭ、次いでＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）の混合物で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８０ｍｇの中間体Ｍ２（１８％）を得た。

化合物２６の調製
ＤＭＦ（２．４４ｍＬ）中の中間体Ｍ２（８０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｅ９（１１７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１２８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機相をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０から０：１００の勾配）により精製して、７８ｍｇの化合物２６を白色の固体（４１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．４０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）４．０６－４．１８（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．６９－３．７８（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２７の合成

中間体Ｎ１の調製
酢酸（３０ｍＬ）中の中間体Ｅ６（３．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラメトキシメタン（２．５８ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中に注ぎ、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％、水溶液）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９８／２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０から０：１００の勾配）により精製して、１．０９ｇの中間体Ｎ１を油状物（４０％）として得た。

中間体Ｎ２の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体Ｎ１（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９７２ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ中のＴｆ_２Ｏの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、２．９６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から４０：６０の勾配）により精製して、６８０ｍｇの中間体Ｎ２を白色の固体（５０％）として得た。

中間体Ｎ３の調製
スチールボム中で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の中間体Ｎ２（６３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１３２ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中３Ｍ、０．４３２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、５バールのＨ_２下、室温で２時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過して、５０３ｍｇの中間体Ｎ３を白色の固体（定量的）として得た。

化合物２７の調製
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の中間体Ｎ３（１５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸［２０５９１４０－６８－８］（２８４ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４４ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＴＵ（２３５ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、２４ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から２０：８０の勾配）により精製した。白色の固体を温ＥｔＯＡｃに可溶化し、溶液を室温に、次いで０℃に冷却した。懸濁液を濾別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、固体（７１ｍｇ）を得た。濾液を真空中で蒸発させ、固体と合わせた。残留物を温ｉ－ＰｒＯＨに可溶化し、室温に冷却した。懸濁液を真空下（１２０ｍｂａｒ）でゆっくりと濃縮して、粘性の溶液を得た。濾過後、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、１３５ｍｇの化合物２７を白色の固体（３６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．９４（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．８４（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２８の合成

ＰＴＳＡ（１０８ｍｇ、５６７μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７．８ｍＬ）中の化合物１（３００ｍｇ、５６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。超音波処理後、溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、溶媒を減圧下で除去して（動作を２回繰り返した）、４０６ｍｇの化合物２８をオフホワイト色の固体（定量的）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．１４（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４－７．８９（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２７－７．３７（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２９の合成

ＭｅＯＨ中のＭｅＳＯ_３Ｈの溶液（９．１％ｖ／ｖ、３６８μＬ、５１６μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１（３００ｍｇ、５６７μｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、溶媒を減圧下で除去した。固体を減圧下で乾燥させて、３５５ｍｇの化合物２９をオフホワイト色の固体（定量的）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．１３（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｍＪ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｍＪ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物３０の合成

（１Ｒ）－（－）－カンファ－１０－スルホン酸（１１０ｍｇ、４７３μｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１（２５０ｍｇ、４７３μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、溶媒を減圧下で除去して、３５９ｍｇの化合物３０を白色の固体（定量的）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄＪ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）２．６５－２．７５（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）１．９３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）１．８３－１．９１（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｓ，１Ｈ）１．７７（ｓ，１Ｈ）１．２１－１．３２（ｍ，５Ｈ）１．０５（ｓ，３Ｈ）０．７４（ｓ，３Ｈ）。

化合物３１の合成

ＥｔＯＨ中のＨＣｌの溶液（２．５Ｍ、８９μＬ、４７３μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中の化合物１（２５０ｍｇ、４７３μｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で蒸発乾固させた。残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、溶媒を減圧下で除去して、２６９ｍｇの化合物３１を白色の固体（定量的）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．３７（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物３２の合成

Ｈ_２ＳＯ_４（１３μＬ、２３８μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）中の化合物１（２５２ｍｇ、４７６μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、減圧下で溶媒を除去した。白色の固体を真空下で６０℃で６時間乾燥させて、２７１ｍｇの化合物３２を白色の固体（９８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．３６（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物３３の合成

中間体Ｏ１の調製
滴下漏斗を備えた２Ｌの丸底フラスコに、Ｍｅ－ＴＨＦ（３５０Ｌ）中の２－アミノ－５－クロロピリミジン［５４２８－８９－７］（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で入れた。エチル－３－オキソバレレート［４９４９－４４－４］（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（ヨードベンゼンジアセテート）（２５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴加し、溶液を５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を濾過した。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）を濾液に添加した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、３３０ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５から５０：５０の勾配）により精製して、中間体Ｏ１を油状物（２．９８ｇ、１５％）として得た。

中間体Ｏ２の調製
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）中の中間体Ｏ１（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、カリウム（メトキシメチル）トリフルオロボレート［９１０２５１－１１－５］（１．８０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．８５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。ＲｕＰｈｏｓ（１８４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で再びパージし、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７５：２５から０：１００の勾配）により精製した。残留物を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）／ＭｅＣＮ、７０：３０から３０：７０の勾配）により精製して、中間体Ｏ２（２１２ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。

中間体Ｏ３の調製
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）及び水（２．３ｍＬ）中の中間体Ｏ２（１３０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、１６８ｍｇの中間体Ｏ３を薄黄色のゴムとして得た。次のステップで粗生成物をそのまま使用した。

化合物３３の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｏ３（１６８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（８３．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１０２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｅ９（２２３ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ＤＣＭ及び水を添加した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）及びブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１）、９０：１０から０：１００の勾配）により精製した。残留物（１７５ｍｇ）を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）／ＭｅＣＮ、９０：１０から３０：７０の勾配）により精製した。ＭｅＣＮを蒸発させ、生成物をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１５４ｍｇの白色の固体を得た。生成物を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）／ＭｅＣＮ、６０：４０から４５：５５の勾配）により精製した。ＭｅＣＮを蒸発させ、生成物をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。生成物をＭｅＣＮ及びＥｔＯＡｃ中で粉砕し、濾過し、高真空下で、５０℃で１６時間乾燥させて、化合物３３（１１９ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２７－７．３４（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０３－４．１２（ｍ，２Ｈ）３．７９－３．８６（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物３４の合成

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１３５２３９５－２８－８］（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、中間体Ｎ３（１５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０１μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物（２２９ｍｇ）を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ（３０^＊１５０ｍｍ）、移動相：（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）／ＭｅＣＮ、５０：５０から２５：７５の勾配）により精製して、１１８ｍｇの化合物３４を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２－７．２９（ｍ，３Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０７－４．１２（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）３．６９－３．７５（ｍ，２Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）。

化合物３５の合成

中間体Ｐ１の調製
丸底フラスコ中で、無水ＤＭＳＯ（５７ｍＬ）中の３，４，５－トリフルオロベンゾニトリル［１３４２２７－４５－５］（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｂｏｃ－１，２－ジアミノエタン［５７２６０－７３－８］（５．２ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（１７．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯをＧｅｎｅｖａｃで蒸発させた。ＥｔＯＡｃ、水、及びＮａＣｌを添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物をＥｔＯＡｃに可溶化し、ＳｉＯＨを添加した。乾燥充填物を蒸発させ、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１、３×１００ｍＬ）で溶出した。濾液を蒸発させて、９．３０ｇの中間体Ｐ１を無色の油状物として得て、これを静置して結晶化させた（９８％）。

中間体Ｐ２の調製
中間体Ｐ２を、中間体Ｐ１（３１．３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｅ２について報告された合成に従って調製し、９．３ｇを薄青色のゴム（９９％）として得て、これは静置すると結晶化した。

中間体Ｐ３の調製
中間体Ｐ３を、中間体Ｐ２（６．６４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｅ３について報告された合成に従って調製し、１．６３ｇを無色の油状物（５６％）として得、これは静置すると結晶化した。

中間体Ｐ４の調製
中間体Ｐ４を、中間体Ｐ３（３．７４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｅ４について報告された合成に従って調製し、１．９１ｇを黄色の油状物（９１％）として得た。

中間体Ｐ５の調製
中間体Ｐ５を、中間体Ｐ４（３．７４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｅ５について報告された合成に従って調製し、１．６９ｇを黄色の油状物（１００％）として得、これは静置すると結晶化した。

中間体Ｐ６の調製
無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の中間体Ｐ５（１．６９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（３．５ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、３．４２ｇの中間体Ｐ６を橙色のゴムとして得た。

中間体Ｐ７の調製
オルトギ酸トリメチル（１．２４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を、ＨＦＩＰ（３５ｍＬ）中の中間体Ｐ６（３．４２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で塩基性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２．０ｇの中間体Ｐ７を黄色のゴムとして得た。

中間体Ｐ８の調製
トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２８ｍＬ）中の中間体Ｐ７（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、溶液を０℃（氷／水浴）に冷却し、Ｔｆ_２Ｏ（ＤＣＭ中１Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。ＤＣＭ、水、及びＮａＨＣＯ_３（１０％、水溶液）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物（１．６１ｇ）を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から５０：５５０の勾配）により精製して、３１７ｍｇの中間体Ｐ８を橙色のゴム（３ステップにわたって２３％）として得た。

中間体Ｐ９の調製
スチールボム中で、ＥｔＯＡｃ（３．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）中の中間体Ｐ８（３１７ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム、炭素上２０％Ｐｄ、公称５０％水（１２０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（１Ｍ、水溶液、０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、５バールのＨ_２下、室温で４時間水素化した。混合物を濾過した。追加量の水酸化パラジウム、炭素上２０％Ｐｄ、公称５０％水（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（１Ｍ、水溶液、０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５バールのＨ_２下、室温で１．５時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、２６９ｍｇの中間体Ｐ９を橙色のゴムとして得た。次のステップで粗生成物をそのまま使用した。

化合物３５の調製
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（８０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２４５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（７２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（６０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｐ９（２７０ ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。粗化合物をＤＣＭに取り込み、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）を添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物（４０９ｍｇ）を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１）、８０：２０から２０：８０の勾配）により精製した。２回目の精製を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）／ＭｅＣＮ、６５：３５から２５：７５の勾配）により実施した。所望の画分を合わせ、ＭｅＣＮを蒸発させた。生成物をＤＣＭで抽出し（３回）、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色のゴム（８１ｍｇ）を得た。生成物をペンタン及びＥｔ_２Ｏ（１／１）中で粉砕し、蒸発させ、高真空下で、５０℃で５時間乾燥させて、６６ｍｇの化合物３５を薄黄色の固体（２４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．１１（ｍ，１Ｈ）８．４５－８．５３（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．０５－４．１３（ｍ，２Ｈ）３．６１－３．７０（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）１．２３－１．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物３６の合成

中間体Ｑ１の調製
四臭化炭素（１６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２－アミノ－５－メトキシピリジン［１０１６７－９７－２］（３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及びエチル－３－オキソバレレート［４９４９－４４－４］（５．２ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残留物（２０ｇ）を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、３３０ｇ、乾燥充填（ＳｉＯＨ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から０：１００の勾配）により精製して、１．８９ｇの中間体Ｑ１を緑色がかった固体（３２％）として得た。

中間体Ｑ２の調製
水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体Ｑ１（１．８９ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（９１３ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。追加量のＮａＯＨ（３０４ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。ＥｔＯＨを濃縮した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２～３に酸性化した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、７５０ｍｇの中間体Ｑ２を白色の固体（４５％）として得た。

化合物３６の調製
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体Ｑ２（１５０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１７４ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（１４４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｎ３（２６５ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌して、蒸発させた。残留物をＤＣＭに取り込み、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）を添加した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗混合物を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２４ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１）、８０：２０から２０：８０の勾配）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、白色の固体（３０４ｍｇ）を得た。生成物をＭｅＣＮから再結晶化させ、濾過し、高真空下、５０℃で３時間乾燥させて、２００ｍｇの化合物３６を白色の固体（５３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３－８．３２（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１３－７．２１（ｍ，３Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０６－４．１７（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７２－３．８２（ｍ，５Ｈ）２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物３７の合成

中間体Ｒ１の調製
中間体Ｒ１を、中間体Ｄ２（７．０６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｅ３について報告された合成に従って調製し、２．５３ｇをオフホワイト色の固体（８６％）として得た。

中間体Ｒ２の調製
中間体Ｒ２を、中間体Ｒ１（６．０６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｅ４について報告された合成に従って調製し、３．２ｇを黄色の油状物として得、精製せずに次のステップにそのまま使用した。

中間体Ｒ３の調製
中間体Ｒ３を、中間体Ｒ２（６．０６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｅ５について報告された合成に従って調製し、２．２２ｇを黄色の油状物（２ステップにわたって８７％）として得た。

中間体Ｒ４の調製
ＭｅＯＨ（５２ｍＬ）中の中間体Ｒ３（２．２２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（５．２ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空中で濃縮した。Ｅｔ_２Ｏを残留物に添加し、ゴムを粉砕した。溶媒を減圧下で除去して、２．０６ｇの中間体Ｒ４を淡緑色の固体（９９％）として得た。

中間体Ｒ５の調製
酢酸（２５ｍＬ）中の中間体Ｒ４（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラメトキシメタン（０．８２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。追加量のテトラメトキシメタン（０．８２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水に注いだ。混合物をＫ_２ＣＯ_３粉末で塩基性化し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物（６８５ｍｇ）を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、２４ｇ液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から８５：１５の勾配）により精製して、４４５ｍｇの中間体Ｒ５を無色の油状物（４８％）として得た。

中間体Ｒ６の調製
中間体Ｒ６を、中間体Ｒ５（１．１９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｐ８について報告された合成に従って調製し、０．４５ｇを無色の油状物（７２％）として得た。

中間体Ｒ７の調製
中間体Ｒ７を、中間体Ｒ６（０．６１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｐ９について報告された合成に従って調製し、０．２４ｇを無色の油状物（９６％）として得た。

化合物３７の調製
ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（８７．３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、中間体Ｒ７（１５８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３３５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（７４．５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（５９．５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で蒸発させた。粗混合物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：８０／２０から３０／７０の勾配）により精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させた。生成物（１６３ｍｇ）をＥｔ_２Ｏ中で超音波処理し、濾過して、１１８ｍｇの化合物３７を白色の固体（５３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．５０（ｍ，２Ｈ）７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．５３－３．６１（ｍ，２Ｈ）３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物３８の合成

中間体Ｓ１の調製
室温でＤＣＥ（６．５ｍＬ）中のＤＭＦ（１０３μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ_３（１２３μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＤＣＥ（６．５ｍＬ）中の中間体Ｅ７（４３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加した。水層をＮａＨＣＯ_３でｐＨ８にゆっくり塩基性化した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、４２１ｍｇの中間体Ｓ１を黄色の固体として得た。次のステップで粗製物をそのまま使用した。

中間体Ｓ２の調製
スチール容器中で、ＭｅＯＨ（１０．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０．５ｍＬ）中の中間体Ｓ１（４２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５バールのＨ_２下、室温で３時間水素化した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過して、４１３ｍｇの中間体Ｓ２を黄色の固体として得た。次のステップで粗製物をそのまま使用した。

化合物３８の調製
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（１７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、次いで中間体Ｓ２（４１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ及び水を添加した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：８０％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、２０％ＭｅＣＮ～４０％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、６０％ＭｅＣＮの勾配）により精製した。ＭｅＣＮを蒸発させ、生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１７６ｍｇの薄黄色の固体を得た。それを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：１６ＣＶにわたって６０％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、４０％ＭｅＣＮから４５％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、５５％ＭｅＣＮ）により精製した。全ての画分を合わせて、１３９ｍｇを黄色の固体として得た。それを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、液体充填（ＤＭＳＯ）、移動相：７０％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、３０％ＡＣＮ～５０％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、５０％ＡＣＮ）により精製して、３９ｍｇを白色の固体として得た。それをＤＣＭ／ＭｅＯＨに可溶化し、次いで先の画分と合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて（５０℃、２時間）、６８ｍｇをオフホワイト色の固体として得た。それをＭｅＯＨ中で共蒸発させ（５回）、次いで高真空下で乾燥させて（５０℃、６時間）、６５ｍｇの化合物３８をオフホワイト色の固体（１２％）として得た。

主要回転異性体（８４％）^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５０Ｋ）δｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。マイナー回転異性体（１６％）^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５０Ｋ）δｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物３９の合成

中間体Ｔ１の調製
Ｎ_２下、５℃で、２－ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１２３２４３１－０５－８］、０．２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル－３－オキソバレレート（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］、０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びヨードベンゼンジアセテート（（ジアセトキシヨード）ベンゼン）（０．４０６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで三フッ化ホウ素エーテラート（１６．５μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を５℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、２時間撹拌した。追加量のエチル－３－オキソバレレート（０．０９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（０．２０３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテラート（１６．５μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２でパージし、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗製物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ液体充填（ＤＣＭ）、移動相：３ＣＶのヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ５％の均一濃度、次いで１２ＣＶにわたってヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％への勾配）により精製して、２９５ｍｇの中間体Ｔ１を白色の固体（８３％）として得た。

中間体Ｔ２の調製
水（４．８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）中の中間体Ｔ１（２７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４日間撹拌した。混合物を蒸発させて、３７１ｍｇの中間体Ｔ２を薄黄色の固体（純度７１％）として得た。次のステップで粗製物をそのまま使用した。

化合物３９の調製
ＤＭＦ（９．５ｍＬ）中の中間体Ｔ２（３７１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、次いで中間体Ｅ９（４００ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、次いでＤＣＭに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色のゴムを得た。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、５０ｇ液体充填（ＤＣＭ中）、移動相：１２ＣＶにわたってヘプタン７５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）２５％からヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）７５％の勾配）により精製した。清澄画分を合わせ、蒸発させて、３１２ｍｇを薄黄色の固体として得た。それを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：１２ＣＶにわたって５５％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、４５％ＭｅＣＮから５％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、９５％ＭｅＣＮ）により精製して、２８６ｍｇをオフホワイト色の固体として得た。それをＭｅＣＮ（懸濁液）中で超音波処理し、次いで濾別した。固体を高真空下で乾燥させて（５０℃、６時間）、２３０ｍｇの化合物３９を白色の固体（４３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．２３（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物４０及び化合物４１の合成

中間体Ｕ１の調製
ＮＭＰ（１４ ｍＬ）中の中間体Ｅ６（１．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、エチル－３－エトキシ－３－イミノプロパノエート塩酸塩（ＣＡＳ［２３１８－２５－４］、２．１７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、１．８５ｇを褐色の油状物として得た。それをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌの希釈溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、１．０３ｇの中間体Ｕ１を得た。理論量に基づき、粗生成物を次のステップでそのまま使用した。

中間体Ｕ２の調製
－７８℃で、乾燥ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の中間体Ｕ１（９００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１４μＬ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のＴｆ_２Ｏ １Ｍ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機相を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、１．０ｇを得た。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：５ＣＶにわたって０～５０％、次いで５ＣＶの均一濃度のヘプタン中の（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０）））により精製して、４５６ｍｇの中間体Ｕ２を橙褐色の油状物（３８％）として得た。

中間体Ｕ３の調製
水素化ホウ素リチウム（２７６μＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｕ２（１５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１５時間撹拌した。水素化ホウ素リチウム（２７６μＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１３２ｍｇの中間体Ｕ３（９５％）を黄色の残留物として得た。

中間体Ｕ４の調製
したがって、中間体Ｕ４を、中間体Ｕ３（０．１３２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｓ２と同じ方法で調製し、０．１１ｇ（定量的）を得た。

化合物４０の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、６７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、中間体Ｕ４（１１０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１５５μＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ及び水に取り込んだ。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、濃縮して、１４３ｍｇを得た。粗製物を分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：５ＣＶにわたって０～５０％、次いで５ＣＶの均一濃度のヘプタン中の（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０）））により精製して、１００ｍｇを白色の固体として得た。それを逆相（球状Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：５５％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、４５％ＭｅＣＮから７５％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ３水溶液）ＭｅＣＮ）により精製して、１９ｍｇ及び５９ｍｇの残留物を得、これらをＥｔＯＨ及びＭｅＣＮと共蒸発させて、８０ｍｇの化合物４０を黄色がかった固体（合わせた収率：５７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０３－９．１３（ｍ，１Ｈ）８．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

化合物４１の調製
したがって、化合物４１を、６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］－ピリミジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９１４０－６８－８］、０．３２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｕ４（０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４０と同じ方法で調製し、０．０６７ｇ（３７％）を薄緑色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．７９－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

化合物４２の合成

ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体Ｑ２（１２５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１４５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ●Ｈ_２Ｏ（１２０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、次いで中間体Ｅ９（２０５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に取り込んだ。層を分離し、有機層を水、ブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：１２ＣＶにわたってヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）２０％からヘプタン２０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）８０％）により精製し、１６６ｍｇの白色の固体を得た。それをＭｅＣＮから再結晶化させ、次いで濾別し、高真空下で乾燥させて、１０７ｍｇの化合物４２を白色の固体（３６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物４３の合成

中間体Ｖ１の調製
封管中で、１，４－ジオキサン（３．４４ｍＬ）及び水（０．４９ｍＬ）中のイミダゾ［１，２－ａ］－ピリジン－３－カルボン酸、６－ブロモ－２－エチル－エチルエステル（ＣＡＳ［１９０８４８１－１３－９］、４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、カリウム（メトキシメチル）トリフルオロボレート（６１４ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．３２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ_２でパージした。ＲｕＰｈｏｓ（６２．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度Ｎ_２でパージし、次いで１００℃で一晩撹拌した。混合物を濾別し、濾液を蒸発させた。粗製物を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、５０ｇ乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上）、移動相勾配：１２ＣＶにわたってヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）１０％からヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）５０％）により精製して、３１７ｍｇの中間体Ｖ１を無色のゴムとして得、これを標準で結晶化した（６６％）。

中間体Ｖ２の調製
水（４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体Ｖ１（３１７ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４日間撹拌した。混合物を蒸発させて、５１８ｍｇの中間体Ｖ２を黄色のゴムとして得た。次のステップで粗製物をそのまま使用した。

化合物４３の調製
したがって、化合物４３を、中間体Ｖ２（０．９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｅ９（０．８４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４２と同じ方法で調製し、０．１１３ｇ（２２％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．５１（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物４４の合成

したがって、化合物４４を、５－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］－ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１３５２３９５－２８－８］、０．３７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｎ３（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４２と同じ方法で調製して、０．１９ｇ（４２％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．２３（ｍ，２Ｈ）６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．５３－３．６０（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）

化合物４５の合成

中間体Ｗ１の調製
乾燥アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の４－クロロ－５－メトキシピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［８６７１３１－２６－８］、５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３－オキソバレレートエチル３－オキソバレレート（０．９０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、ブロモトリクロロメタン（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、及び重炭酸カリウム（９４７ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で乾燥充填、移動相勾配：１５ＣＶのヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４０／６０）により精製して、４５８ｍｇの中間体Ｗ１を黄色の固体（収率５１％）として得た。

中間体Ｗ２の調製
水（８．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８．１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（９．８ｍＬ）中の中間体Ｗ１（４５６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１９４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨで可溶化し、ＨＣｌの３Ｎ水溶液で酸性化した。溶液を蒸発させて、７２６ｍｇの黄色の固体を得た。ＤＣＭ及びＭｅＯＨを黄色の固体に添加した。次いで、混合物を濾別し、濾液を蒸発させて、４４３ｍｇの中間体Ｗ２をベージュ色の固体（純度９３％、定量的）として得た。

化合物４５の調製
したがって、化合物４５を、中間体Ｗ２（０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｎ３（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４２と同じ方法で調製して、０．１９ｇ（６９％）をベージュ色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物４６の合成

中間体Ｘ１の調製
したがって、中間体Ｘ１を、５－クロロ－４－メトキシピリジン－２－アミンＣＡＳ［６６２１１７－６３－７］（６．３１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｔ１と同じ方法で調製して、１．２３ｇ（６９％）を薄黄色の固体として得た。

中間体Ｘ２の調製
したがって、中間体Ｘ２を、中間体Ｘ１（４．３５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｖ２と同じ方法で調製し、０．８３ｇ（７５％）を薄黄色の固体として得た。

化合物４６の調製
したがって、化合物４６を、中間体Ｘ２（０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７（０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物化合物４２と同じ方法で調製して、０．１４ｇ（４８％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物４７の合成

したがって、化合物４７を、中間体６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］－ピリミジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［２０５９１４０－６８－８］（０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｐ９（０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４２と同じ方法で調製して、０．０２７ｇ（１５％）を白色のふわふわした固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物４８の合成

したがって、化合物４８を、中間体Ｑ２（０．５２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７（０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４２と同じ方法で調製して、０．１５ｇ（５２％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

化合物４９の合成

したがって、化合物４９を、中間体Ｗ２（０．４４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７（０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４２と同じ方法で調製して、０．１６４ｇ（６２％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．８０（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５－７．２６（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

化合物５０の合成

中間体Ｙ１の調製
したがって、中間体Ｙ１を、２－アミノ－５－メトキシピリミジンＣＡＳ［１３４１８－７７－４］（７５．９２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｘ１と同じ方法で調製して、４．９４ｇ（２６％）を黄色の固体として得た。

中間体Ｙ２の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｙ１（１５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７５．８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２時間にわたって４５℃で撹拌した。混合物を蒸発させて、２１８ｍｇの中間体Ｙ２を黄色の固体として得た。次のステップで粗製物をそのまま使用した。

化合物５０の調製
したがって、化合物５０を、中間体Ｙ２（０．６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７（０．５５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４２と同じ方法で調製して、０．０９８ｇ（３１％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物５１及び化合物５２の合成

化合物５１の調製
したがって、化合物５１を、２－エチル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］－ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１５３６９９４－６２－３］、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｅ９（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４２と同じ方法で調製して、０．１９５ｇ（７２％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．３４（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７８－３．８８（ｍ，５Ｈ）２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物５２の調製
したがって、化合物５２を、２－エチル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］－ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１５３６９９４－６２－３］、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｎ３（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４２と同じ方法で調製して、０．１７８ｇ（６９％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｔＪ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄＪ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔＪ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｍ，６Ｈ）３．７３（ｂｒ ｔＪ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｑＪ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔＪ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

化合物５３の合成

中間体Ｚ１の調製
したがって、中間体Ｚ１を、４，５－ジメトキシ－ピリジン－２－イルアミンＣＡＳ［１０００８４３－６１－７］（１．３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｘ１と同じ方法で調製して、０．１３５ｇ（３７％）を薄黄色の固体として得た

中間体Ｚ２の調製
したがって、中間体Ｚ２を、中間体Ｚ１（０．４９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｘ２と同じ方法で調製して、０．２０９ｇ（６３％）を薄黄色の固体として得た。

化合物５３の調製
したがって、化合物５３を、中間体Ｚ２（０．４８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７（０．４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４２と同じ方法で調製して、０．１４９ｇ（最後の２ステップにわたって３９％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物５４の合成

乾燥１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体Ｃ１（１９０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、２－ブロモチアゾール（４８．１μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でパージした（３回）。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１．５ｍｇ、８９．０μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（９．９９ｍｇ、４４．５μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２でパージした（３回）。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５）及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、黄色の固体を得た。固体を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇ、乾燥充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：１５ＣＶでＤＣＭ１００％からＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ８０：２０）９０／１０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体を得た。固体をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、濾別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、１５３ｍｇの化合物５４を白色の固体（収率６７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０８（ｄＪ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄＪ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

化合物５５の合成

中間体ＡＡ１の調製
封管中で、２－プロパノール（６ｍＬ）中の中間体Ａ５（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、３－メトキシプロピオンイミド酸エチルエステル塩酸塩（３２８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、及びトリメチルアミン（２７２μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１％）を添加した。分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、濃縮して、２８０ｍｇの中間体ＡＡ１を薄黄色の油状物として得、これを静置して結晶化させた（９４％）。

化合物５５の調製
トリエチルアミン（０．２８１ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（４．６ｍＬ）中の中間体ＡＡ１（２３０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、溶液を０℃（氷／水浴）で冷却した。Ｔｆ_２Ｏの１Ｍ溶液（１．０１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、褐色のゴムを得、これを分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：１２ＣＶにわたってヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）１０％からヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）７５％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、２０８ｍｇを黄色の固体として得た。それを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：１２ＣＶにわたって６０％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、４０％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１７５ｍｇを黄色の固体として得た。それを、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：１２ＣＶにわたってヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）１０％からヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）７５％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１４６ｍｇを白色の固体として得た。これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：１４ＣＶにわたって６０％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、４０％ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）から１５％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、８５％ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）の勾配）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１２９ｍｇを白色の固体として得た。それを、アキラルＳＦＣ（固定相：ジエチルアミノプロピル５μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：９０％ＣＯ_２、１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、９４ｍｇを白色の固体として得た。これをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で超音波処理し、蒸発させ（３回）、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）を添加し、生成物を濾過し、高真空下で乾燥させて（５０℃、２時間）、８４ｍｇの化合物５５を白色の固体（２８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

以下の化合物を、本明細書に記載される手順に従って調製した。

化合物７３の合成

中間体ＡＢ１の調製
５℃でＭｅ－ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－アミノ－５－シアノピリジン（ＣＡＳ［４２１４－７３－７］、５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（１３．５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）及びエチル－３－オキソバレレート（１０ｍＬ、７０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテラート（５５０μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を５℃で１時間撹拌した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、次いで蒸発させて、２６ｇの褐色の液体を得た（これを静置して結晶化させた）。粗生成物を分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン８５％、ＥｔＯＡｃ１５％からヘプタン３０％、ＥｔＯＡｃ７０％）により精製して、３．１４ｇの中間体ＡＢ１を黄色の固体（３０％）として得た。

中間体ＡＢ２の調製
窒素下で、ＮａＨ６０％（０．６７７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の２－（トリメチルシリル）エタノール（２．４３ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、中間体ＡＢ１（０．８２３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めながら１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０～４０μｍ、４０ｇ、充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：１００：０～５０：５０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、５５９ｍｇ中間体ＡＢ２を白色の固体（５２％）として得た。

化合物７３の調製
フッ化セシウム（２８９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、Ｆ（８．４ｍＬ）中の中間体ＡＢ２（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１３９μＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６７ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した（反応混合物は褐色に変化した）。中間体Ｒ７（２６６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。

反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１％のＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。ＤＣＭ及びＭｅＯＨを残留物に添加した。混合物を濾過した。沈殿物を、真空下、５０℃で乾燥させて、１６０ｍｇの粗生成物を白色の固体として得た。

粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とともに２０分間加熱還流し、次いで、ゆっくり撹拌しながら１８時間かけて室温にゆっくり冷却した。

固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下、６０℃で乾燥させて、１２８ｍｇの化合物７３を白色の固体（３６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．５０（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３－７．３１（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）４．０６－４．１９（ｍ，２Ｈ）３．５３－３．６２（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物７４の合成

中間体ＡＣ１の調製
ｉＰｒＯＨ ９．４ｍＬ）中の中間体Ａ５（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、メチル－２，２－ジエトキシアセトイミデート（５２６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４５３μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ及び水に取り込んだ。分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：２０から８０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ、次いで均一濃度）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、３４３ｍｇの中間体ＡＣ１を白色の固体（６３％）として得た。

中間体ＡＣ２の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の中間体ＡＣ１（３００ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、溶液を０℃（氷／水浴）で冷却した。ＤＣＭ中のＴｆ_２Ｏの１Ｍ溶液（０．７２１ｍＬ、１．２当量、０．７２１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。追加量のＤＣＭ中のＴｆ_２Ｏの１Ｍ溶液（０．７２１ｍＬ、１．２当量、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液及びＤＣＭを添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、褐色のゴムを得た。この粗生成物を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８５％、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１）１５％）により精製して、９４ｍｇの中間体ＡＣ２を橙色のゴムとして得た。

化合物７４の調製
ＡｃＯＨ（２９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体ＡＣ２（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（０．２５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を慎重に添加し、次いで、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇ液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）２０％からヘプタン１５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）８５％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、６８ｍｇを薄黄色の油状物として得、これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、１２ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、移動相：５５％（０．２％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液）、４５％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、無色の油状物を得て、これをＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、高真空下で乾燥させて（５０℃、１時間）、４０ｍｇの化合物７４を白色の固体（４０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．２Ｈｚ，４Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｓ，７Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）。

化合物７５の合成

中間体ＡＤ１の調製
四臭化炭素（２６．９ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（８５ｍＬ）中の２－アミノ－４－メトキシピリジン［ＣＡＳ：１０２０１－７３－７］（５．０２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）及びエチル－３－オキソバレレート（８．６９ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、３３０ｇ、乾燥充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９５／５からＥｔＯＡｃ）により精製して、６６９ｍｇの中間体ＡＤ１（１６％）を得た。

中間体ＡＤ２の調製
水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体ＡＤ１（１．５５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（７５２ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、２．１６ｇの中間体ＡＤ２（定量的）を得た。

化合物７５の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体ＡＤ２（１３８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、中間体Ｒ７（１６０ｍｇ、３９７μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９９．１ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７９．１ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２０５μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。

残留物を、ＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、橙色の油状物を得た。油状物を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇ乾燥充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７０：３０から１００％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、黄色の固体を得、これをＥｔ_２Ｏ中で粉砕した。上清をピペットで除去し、固体を真空下で乾燥させて、１２４ｍｇの白色の固体を得、これをＥｔ_２Ｏ中で共蒸発させて（３回）、１２０ｍｇの化合物７５を白色の固体（収率４６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．２６（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６Ｈ）３．５２－３．６１（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物７６の合成

乾燥１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ）中の中間体Ａ６（３０．０ｍｇ、７５．６μｍｏｌ）、２－ブロモチアゾール（８．１８μＬ、９０．７μｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（３６．３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でパージした（３回）。次いで、ＸａｎｔｈＰｈｏｓ（８．７ｍｇ、１５μｍｏｌ）及び酢酸パラジウムＩＩ（１．７ｍｇ、７．６μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２でパージした（３回）。反応混合物を、８０℃で２２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、褐色の固体を得た。固体を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇ、乾燥充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ８０：２０）３０／７０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、１７ｍｇの化合物７６を黄色の固体（収率４７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０７（ｄＪ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｔＪ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３－７．６９（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄｄＪ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄＪ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄＪ＝３６．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄＪ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｄＪ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｔＪ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｔＪ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｑＪ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔＪ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）。

以下の化合物もまた、本明細書に記載の手順に従って調製した。

Ｂ．更なる手順
化合物１２７の合成

ＨＡＴＵ（０．０９９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（１．５２ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５１ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．０５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ_２下で添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、中間体Ｅ９（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色の油状物（０．１６７ｇ）を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製を行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、無色の油状物を得、これを静置して結晶化させた（０．１０２ｇ）。逆層（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０^＊１５０ｍｍ、移動相：４０％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．２％、６０％ＡＣＮから１０％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．２％、９０％ＡＣＮの勾配）により精製を行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、０．０３７ｇを白色の泡状物として得た。それをＤＩＰＥ及び少量のヘプタンで粉砕し、沈殿物を濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、化合物１２７を白色の粉末０．０３２ｇ（２６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），４．４２－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

化合物１２８の合成

したがって、化合物１２８を、２－（ジフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９９５４－４７－９］、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｅ９から出発して、化合物１２７と同じ方法で調製して、白色の粉末０．０４５ｇ（３９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物１３７の合成

ＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（１．４３ｍＬ）及びＤＣＭ（０．４８ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ_２下で添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、中間体Ｒ７（０．０９５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色の油状物（０．２７１ｇ）を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製を行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、０．１１２ｇを無色の油状物として得、これを放置して結晶化させた。それをＤＩＰＥ及び少量のヘプタンで粉砕し、沈殿物を濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、化合物１３７を白色の粉末０．０９６ｇ（７９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）

化合物７９の合成

したがって、化合物７９を、２－（トリフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１３７と同じ方法で調製して、白色の粉末０．０９ｇ（７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２７（ｍ，３Ｈ），４．４７－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．６３（ｍ，２Ｈ）

化合物１３２の合成

中間体ＡＢ－１の調製
封管中、ＡＣＮ（１２ｍＬ）中の２－アミノ－５－クロロピコリン（ＣＡＳ［３６９３６－２７－３］、１．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル－エチル３－オキソバレレート（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］、２．００ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）、ブロモトリクロロメタン（２．４０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）、及び重炭酸カリウム（２．１２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０から１０：９０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、０．９５ｇの中間体ＡＢ－１を橙色の固体（５１％）として得た。

中間体ＡＢ－２の調製
水（２．２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）中の中間体ＡＢ－１（１８０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１８時間撹拌した。

反応混合物を蒸発させて、２７０ｍｇの中間体ＡＢ－２（定量的、純度６５％）を得た。

化合物１３２の調製
中間体ＡＢ－２（１５０ｍｇ、０，３７４ｍｍｏｌ、純度６５％）、中間体Ｒ７（１５１ｍｇ、０，３７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．３ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１％ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮し、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ Ｇｒａｃｅ、充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：７ＣＶでヘプタン／ＥｔＯＡｃ：５０／５０から０／１００、次いで７ＣＶでＥｔＯＡｃ１００％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１１６ｍｇを白色の固体として得た。それを分取ＬＣ（球状Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、（ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ）、移動相勾配７０：３０から０：１００の０．２％のＮＨ_４ ^＋ＨＣＯ_３ ^－／ＭｅＣＮ水溶液）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、８６ｍｇの化合物１３２を白色の固体（３９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３ Ｈ），３．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１４１の合成

中間体ＡＣ－１の調製
５℃でＭｅ－ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５－クロロ－４－フルオロ－２－ピリジンアミン（ＣＡＳ［１３９３５７４－５４－３］、２５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びエチル－エチル３－オキソバレレート（０．４ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテラート（２５μＬ、９５．５μｍｏｌ）を滴加した。溶液を５℃で１時間撹拌した。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ、ｇｒａｃｅ、充填（ＤＣＭ）移動相勾配：１０ＣＶにわたってヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０から１０：９０）により精製して、１１９ｍｇの中間体ＡＣ－１を淡褐色の固体（Ｐ１；２６％）として得た。

中間体ＡＣ－２の調製
中間体ＡＣ－１（２００ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１７７ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、水（３．２ｍＬ）、及びＴＨＦ（４．４ｍＬ）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び１０％のＫＨＳＯ_４水溶液を添加した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、１７９ｍｇの中間体ＡＣ－２を黄色の固体（定量的）として得た。

化合物１４１の調製
したがって、化合物１４１を、中間体ＡＣ－２（０．７８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７から出発して、化合物１３２と同じ方法で調製して、０．１２７ｇ（２７％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１５８の合成

中間体ＡＤ－１の調製
したがって、化合物ＡＤ－１を、６，７－ジヒドロ－５ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［１０８９９０－７２－３］、７．４ ｍｍｏｌ）から出発して、化合物ＡＣ－１と同じ方法で調製して、０．７２６ｇ（３８％）を得た。

中間体ＡＤ－２の調製
したがって、化合物ＡＤ－２を、ＡＤ－１（０．７７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物ＡＢ－２と同じ方法で調製して、０．４４６ｇ（４４％）を得た。

化合物１５８の調製
したがって、化合物１５８を、中間体ＡＤ－２（０．７７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７から出発して、化合物１３２と同じ方法で調製して、０．１４５ｇ（３２％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－３．０３（ｍ，６Ｈ），２．０５－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１９３の調製

したがって、化合物１９３を、中間体ＡＩ－３（０．４４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１５８と同じ方法で調製して、白色の固体０．１０８ｇ（５２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．１９－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１９４の調製

したがって、化合物１９４を、６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［８７４８３０－６０－１］（０．７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１５８と同じ方法で調製して、白色の固体０．１１０ｇ（３９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。

化合物２０４の調製

したがって、化合物２０４を、２－エチル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１３６８６８２－６４－７］、０．８４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１５８と同じ方法で調製して、白色の固体０．１３２ｇ（３４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．０９－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２０６の調製

したがって、化合物２０６を、中間体ＡＭ－２（０．６１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１５８と同じ方法で調製して、ベージュ色の粉末０．０７ｇ（２４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．１６（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ）。

化合物２０９の調製

したがって、化合物２０９を、中間体ＡＱ－２（０．５６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１５８と同じ方法で調製して、白色の粉末０．１４２ｇ（５９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２１０の調製

したがって、化合物２１０を、中間体ＡＬ－２（０．５５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１５８と同じ方法で調製して、白色の固体０．１６１ｇ（６８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体ＡＡ－３の調製

中間体ＡＡ－１の調製
ＨＦＩＰ（４９０ｍＬ）中の中間体Ｒ４（１９．６ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１５．９ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、１０％のＫ_２ＣＯ_３水溶液を添加した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗製物（ｍ＝２５．６ｇ）を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、３３０ｇ乾燥充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン７５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）２５％からヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１））により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１４．６１ｇの中間体ＡＡ－１を無色の油状物として得、これを静置して結晶化させた（８５％）。

中間体ＡＡ－２の調製
－５℃（氷／ＮａＣｌ固体）で、乾燥ＤＣＭ（３４０ｍＬ）中の中間体ＡＡ－１（１４．６ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥ（２２．１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下漏斗を使用して、ＤＣＭ中１ＭのＴｆ_２Ｏ（４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、撹拌を５分間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物（ｍ＝３６．４ｇ）を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２０ｇ、乾燥充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９０／１０から７０／３０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、１０．１８ｇの中間体ＡＡ－２を白色の固体（５０％）として得た。

中間体ＡＡ－３の調製
スチールボム中で、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の中間体ＡＡ－２（１０．２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、炭素上２０％水酸化パラジウム公称５０％水（３．０１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、及び３ＭのＨＣｌ水溶液（７．１５ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、５バールのＨ_２下、室温で１時間水素化した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、次いでＭｅＯＨと共蒸発させて（２回）、７．８６ｇの中間体ＡＡ－３を得た。

化合物１６３の合成

ＨＡＴＵ（０．０８３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（１．２８ｍＬ）及びＤＣＭ（０．４３ｍＬ）中の６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［１１３１６１３－５８－５］、０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ_２下で添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、中間体ＡＡ－３（０．０８３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、無色の油状物を得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇ、無定形ＳｉＯＨ２５～４０μｍ、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、白色の泡状物０．０９６ｇを得た。それをＤＩＰＥ及び少量のヘプタンで粉砕し、沈殿物を濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、化合物１６３を白色の粉末０．０８８ｇ、８６％として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５９－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１４７の合成

したがって、化合物１４７を、２－（ジフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０６００４３－７９－８］、０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６３と同じ方法で調製して、白色の粉末０．０８ｇ（７７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）

化合物１５９の合成

したがって、化合物１５９を、２－（ジフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９９５４－４７－９］、０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６３と同じ方法で調製して、白色の粉末０．０８４ｇ（８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．５９（ｍ，７Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）

化合物１３５の合成

したがって、化合物１３５を、２－クロロ－６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［２０８９４７１－５８－７］、０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６３と同じ方法で調製して、白色の粉末０．０５６ｇ（４９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１５２の合成

したがって、化合物１５２を、２－（トリフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．９２ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６３と同じ方法で調製して、白色の粉末０．４１８ｇ（８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）

化合物１２４の合成

ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［８７４８３０－６０－１］、１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０６ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、中間体ＡＡ－３（１３７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。褐色のペーストを分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇ、乾燥充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９０／１０から３０／７０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、２１６ｍｇを黄色の固体として得た。それをＥｔ_２Ｏ中で粉砕した。混合物を濾別した。固体をＥｔ_２Ｏですすぎ、回収し、真空下で乾燥させて、１７２ｍｇを白色の固体として得た。それをＥｔＯＡｃに溶解し、蒸発させて（３回）、１５８ｍｇを白色の固体として得た。それをＭｅＣＮと共蒸発させ（３回）、真空下で乾燥させて、１４３ｍｇの化合物１２４を白色の固体（５０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）

化合物１２９の合成

したがって、化合物１２９を、８－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１５１７７９５－２５－３］、０．６ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、０．１３６ｇ（４１％）を白色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１３３の合成

したがって、化合物１３３を、２－クロロ－６－メチル－イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［２０８９４７１－５７－６］、０．５２ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、０．１４２ｇ（５１％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ）

化合物１３６の合成

したがって、化合物１３６を、２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［１３６９３３２－２５－１］、０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、０．１７３ｇ（５６％）を白色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９，（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）

化合物１６４の合成

したがって、化合物１６４を、２－エチル－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、０．１１ｇ（３３％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．７５－８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１５７の合成

したがって、化合物１５７を、中間体ＡＣ－２（０．７８ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、０．１０６ｇ（２４％）を白色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．５３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１５４の合成

したがって、化合物１５４を、中間体ＡＤ－２（０．７８ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、０．０９２ｇ（２１％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１５６の合成

したがって、化合物１５６を、２－エチル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１３６８６８２－６４－７］、０．２７ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、白色の固体０．０９６ｇ（６８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９９－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１５３の合成

したがって、化合物１５３を、２，６－ジメチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［１００７８７５－１９－５］、０．６７ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、白色の固体０．１３８ｇ（４２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１４６の合成

したがって、化合物１４６を、６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９１４０－６８－８］、０．２６ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、白色の固体０．１５４ｇ（７４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１７５の合成

したがって、化合物１７５を、６－メチル－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［８７４８３０－６７－８］、０．５３ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、０．１１７ｇ（５３％）を白色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

化合物１２５の合成

中間体ＡＥ－１の調製
したがって、中間体ＡＥ－１を、２－アミノ－４－クロロピリミジン（ＣＡＳ［３９９３－７８－０］、１５．４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＣ－１と同じ方法で調製して、０．９４ｇ（２６％）を得た。

中間体ＡＥ－２の調製
したがって、中間体ＡＥ－２を、中間体ＡＥ－１（１．２５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＣ－２と同じ方法で調製し、０．２６ｇ（９２％）を得た。

中間体ＡＥ－３の調製
塩化チオニル（４．４ｍＬ）中の中間体ＡＥ－２（１７５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、０．２８８ｇを褐色のペーストとして得た。（純度を計算したところ、定量的収率が得られた）。

化合物１２５の調製
中間体ＡＥ－３（２８８ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３（２９５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、並びに乾燥ＤＣＭ（４．８ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３３１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。水を添加した。水相をＤＣＭで抽出した（１回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、０．４ｇを褐色の泡状物として得た。それを、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇ、乾燥充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９０／１０から５０／５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、０．２２９ｇの黄色の泡状物を得た。黄色の泡状物をＥｔ_２Ｏ中で超音波処理した。沈殿物を濾別して、１４６ｍｇの化合物１２５を白色の固体（３３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１３０の合成

中間体ＡＦ－１の調製
したがって、中間体ＡＦ－１を、２－アミノ－５－フルオロピリミジン（ＣＡＳ［１６８３－８５－８］、１７．６８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＣ－１と同じ方法で調製して、１．１８ｇ（２７％）を得た。

中間体ＡＦ－２の調製
ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）中の中間体ＡＦ－１（１．１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で加熱し、３時間撹拌した。（代替条件は上記のスキームに示されている。）混合物を３ＭのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し（沈殿は生じなかった）、次いで真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ／水（１：１）で取り込み、超音波処理し、次いで濾別し（沈殿物はＫ_２ＣＯ_３のみを含有した）、濾液を濃縮し、次いでＤＣＭと２回共蒸発させて、０．９２ｇの中間体ＡＦ－２を褐色の固体（９５％）として得た。粗製物をそのまま使用した。

化合物１３０の調製
したがって、化合物１３０を、中間体ＡＦ－２（０．９６ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、白色の固体０．１９４ｇ（３９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．３９－９．４８（ｍ，１Ｈ），８．７７－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．４２（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１３１の合成

中間体ＡＧ－１の調製
ＡＣＮ（８．４ｍＬ）中の２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－アミン（ＣＡＳ［１７８５３５７－１２－１］、５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルオキソバレレート（１．０５ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）及び四臭化ホウ素（２．４４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、濃縮し、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：１０ＣＶでヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００、次いで５ＣＶでＥｔＯＡｃ１００％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、０．２１ｇの中間体ＡＧ－１（２２％）を得た。

中間体ＡＧ－２の調製
中間体ＡＧ－１（１８６ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、３ＭのＮａＯＨ水溶液（１．１９ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を６０℃で２日間撹拌した。混合物を蒸発させて、０．３３ｇの中間体ＡＧ－２を得た（純度は定量的収率が得られると推定された）。

化合物１３１の調製
したがって、化合物１３１を、中間体ＡＧ－２（０．７１ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、白色の固体０．０９ｇ（２３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１３４の合成

中間体ＡＨ－１の調製
乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－１，３－ジオキソロ［４，５－ｃ］－ピリジン（ＣＡＳ［２２３０７３０－２３－９］、３．８７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２でｃした（ｗａｓ ｃ ｗｉｔｈ Ｎ_２）（３回）。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ（２．８０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ_２で脱気した（３回）。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。次いで、水層をＮａＯＨ溶液（３Ｍ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、１．８４ｇの中間体ＡＨ－１を褐色の固体（７０％）として得た。

中間体ＡＨ－２の調製
したがって、中間体ＡＨ－２を、中間体ＡＨ－１（３．６２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＢ－１と同じ方法で調製し、０．１６５ｇ（１７％）を得た。

中間体ＡＨ－３の調製
したがって、中間体ＡＨ－３を、中間体ＡＨ－２（０．９５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＢ－２と同じ方法で調製し、０．４２１ｇを得た（純度は定量的収率が得られると推定された）。

化合物１３４の調製
したがって、化合物１３４を、中間体ＡＨ－３（０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１２４と同じ方法で調製して、白色の固体０．１９４ｇ（８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１６１の合成

中間体ＡＩ－１の調製
２－アミノ－５－ブロモピリミジン（１０．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を乾燥２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）に懸濁した。エチル３－オキソバレレート（８．２ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ、１当量）及びヨードベンゼンジアセテート（１８．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテラート（０．７５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を滴加し、反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。追加量のエチルエチル３－オキソバレレート（４．１０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ、０．５当量）、ヨードベンゼンジアセテート（９．２５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、０．５当量）、及び三フッ化ホウ素エーテラート（０．７５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温で添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し（２回）、次いでブラインで洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、濃縮して、１９．７ｇを褐色の油状物として得た。粗製物を分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ、乾燥充填（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ８５％、ＥｔＯＡｃ１５％）により精製して、中間体ＡＩ－１、９．０３ｇを黄色の結晶（５３％）として得た。

中間体ＡＩ－２の調製
Ｎ_２下の封管中で、Ｎ２下で脱気したＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体ＡＩ－１（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９６．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２ｍのトリメチルアルミニウム（２当量、１．６８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度Ｎ２でパージし、６５℃で１時間加熱した。追加量のヘキサン中２ｍのトリメチルアルミニウム（１当量、０．８３９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、１ｍＬの水を慎重に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＭｇＳＯ_４を添加した。３０分間撹拌した後、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過し、蒸発させて、４１２ｍｇを橙色のゴムとして得た。粗製物を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇ、乾燥充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相溶離剤：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ５％からヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、中間体ＡＩ－２、３５４ｍｇを黄色のゴム（９０％）として得た。

中間体ＡＩ－３の調製
水（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体ＡＩ－２（１２０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、次いでＥｔＯＨと共蒸発させて、中間体ＡＩ－３（１９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。次のステップで粗製物をそのまま使用した。

化合物１６１の調製
中間体ＡＩ－３（１９０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６３ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、中間体ＡＡ－３（１８０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３日間にわたって続けた。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＤＣＭ及び水に取り込み、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗製物（ｍ＝３７８ｍｇ）を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ、移動相勾配：ヘプタン８５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）１５％からヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）７５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、２７７ｍｇを白色の固体として得た。固体をＥｔＯＡｃから再結晶化させ、濾別し、高真空下で乾燥させて、１６２ｍｇの化合物１６１を白色の固体（５４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１６２、１４８、及び１５１の合成

中間体ＡＪ－１の調製
反応は、窒素雰囲気下で、無水条件で行った。

Ｎ_２下、５℃で、２－ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－アミン（２．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオニル酢酸エチル（３．６０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（７．８０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２００μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５℃で１時間、次いで室温で４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４．９２ｇを褐色のペーストとして得た。粗製物を、分取ＬＣ（ＳｉＯＨ、１２０ｇ、５０μｍ、溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：０５から５０：５）により精製し、生成物を含有する画分を回収し、蒸発させ、ペンタン（２×２０ｍＬ）で粉砕して、１．６８ｇの中間体ＡＪ－１を白色の固体（４２％）として得た。

中間体ＡＪ－２の調製
水（１２．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２．５ｍＬ）中の中間体ＡＪ－１（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２７５ｍｇ、６．８８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。粗製物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、水相をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ＝２になるまで酸性化した。形成された沈殿物を、焼結ガラスを使用して真空下で回収し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空チャンバ内で５０℃で一晩乾燥させて、４１５ｍｇの中間体ＡＪ－２をオフホワイト色の固体（９３％）として得た。

化合物１６２の調製
したがって、化合物１６２を、中間体ＡＪ－２（０．３６ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．１１３ｇ（４８％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２７（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

中間体ＡＫ－１の調製
したがって、中間体ＡＫ－１を、２－アミノ－３，５－ジフルオロピリジン（ＣＡＳ［７３２３０６－３１－９］、１５．３７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－１と同じ方法で調製して、０．８９ｇ（２３％）を白色の固体として得た。

中間体ＡＫ－２の調製
したがって、中間体ＡＫ－２を、中間体ＡＫ－１（１．９７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－２と同じ方法で調製して、０．３４５ｇ（７８％）を得た。

化合物１４８の調製
したがって、化合物１４８を、中間体ＡＫ－２（０．３５ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．１８９ｇ（８２％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

中間体ＡＬ－１の調製
したがって、中間体ＡＬ－１を、２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロピリジン（ＣＡＳ［２０７１２－１６－７］、１７．０６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－１と同じ方法で調製して、０．５２ｇ（１１％）を白色の固体として得た。

中間体ＡＬ－２の調製
したがって、中間体ＡＬ－２を、中間体ＡＬ－１（１．７７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－２と同じ方法で調製して、０．２６ｇ（６０％）を得た。

化合物１５１の調製
したがって、化合物１５１を、中間体ＡＬ－２（０．４３ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．１０４ｇ（３８％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１４５及び１４４の合成

中間体ＡＭ－１の調製
したがって、中間体ＡＭ－１を、２－アミノ－５－クロロピリジン（ＣＡＳ［１０７２－９８－６］、３．８９ｍｍｏｌ）及びエチル４，４－ジフルオロ－３－オキソブチレート（ＣＡＳ［３５２－２４－９］）から出発して、ＡＪ－１と同じ方法で調製して、０．２４８ｇ（２３％）を白色の固体として得た。

中間体ＡＭ－２の調製
したがって、中間体ＡＭ－２を、中間体ＡＭ－１（０．７３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－２と同じ方法で調製して、０．１７５ｇ（９６％）を得た。

化合物１４５の調製
したがって、化合物１４５を、中間体ＡＭ－２（０．３９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．１６４ｇ（６４％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８－８．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）

中間体ＡＮ－１の調製
したがって、中間体ＡＮ－１を、５－クロロ－４－フルオロピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１３９３５７４－５４－３］、６．８２ｍｍｏｌ）及びエチル４，４－ジフルオロ－３－オキソブチレート（ＣＡＳ［３５２－２４－９］）から出発して、ＡＪ－１と同じ方法で調製して、０．５７ｇ（２８％）を白色の固体として得た。

中間体ＡＮ－２の調製
したがって、中間体ＡＮ－２を、中間体ＡＮ－１（０．８５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－２と同じ方法で調製して、０．１４５ｇ（６４％）を得た。

化合物１４４の調製
したがって、化合物１４４を、中間体ＡＭ－２（０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．２０４ｇ（７２％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０３－９．０７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）

化合物１３８、１３９、及び１４０、並びに化合物１４３の合成

中間体ＡＯ－１の調製
したがって、中間体ＡＯ－１を、４－ブロモ－５－メチルピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１０３３２０３－３２－５］、５．３５ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソバレレート（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して、ＡＪ－１と同じ方法で調製して、０．８８ｇ（５０％）を白色の固体として得た。

中間体ＡＯ－２の調製
したがって、中間体ＡＯ－２を、中間体ＡＯ－１（０．４８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－２と同じ方法で調製して、０．２０５ｇ（７８％）を得た。

中間体ＡＯ－３の調製
したがって、中間体ＡＯ－３を、中間体ＡＯ－２（０．４９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．２７ｇ（７１％）を白色の固体として得た。

化合物１３８の調製
中間体ＡＯ－３（２１０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１１６μＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１．７５ｍＬ）の混合物をＮ_２でパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（２１．６ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２でパージし、１００℃で１８時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を濃縮し、次いで残留物を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）中で、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３の水溶液でゆっくりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ、移動相溶離剤：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（９０：９．５：０．５）１０％からヘプタン２０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（９０：９．５：０．５）８０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、０．１２５ｇを白色の固体として得た。この固体をＥｔＯＡｃから再結晶化させ、濾別し、高真空下で乾燥させて、９７ｍｇの化合物１３８を白色の固体（５２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６１－８．７０（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．７２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

中間体ＡＰ－１の調製
したがって、中間体ＡＰ－１を、４，５－ジメチルピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［５７９６３－１１－８］、４．０９ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソバレレート（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して、ＡＪ－１と同じ方法で調製して、０．７３ｇ（７２％）を白色の固体として得た。

中間体ＡＰ－２の調製
したがって、中間体ＡＰ－２を、中間体ＡＰ－１（０．８１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－２と同じ方法で調製して、０．３ｇ（定量的）を得た。

化合物１３９の調製
したがって、化合物１３９を、中間体ＡＰ－２（０．４９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．１４２ｇ（５８％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

中間体ＡＱ－１の調製
したがって、中間体ＡＱ－１を、４－クロロ－５－メチルピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１０３３２０３－３１－４］、７．０１ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソバレレート（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して、ＡＪ－１と同じ方法で調製して、０．３９ｇ（２０％）を白色の固体として得た。

中間体ＡＱ－２の調製
したがって、中間体ＡＱ－２を、中間体ＡＱ－１（０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－２と同じ方法で調製して、０．１５ｇ（定量的）を得た。

化合物１４０の調製
したがって、化合物１４０を、中間体ＡＱ－２（０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．２３ｇ（６８％）を白色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）

中間体ＡＲ－１の調製
したがって、中間体ＡＲ－１を、４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１１８７４４９－０１－９］、９．６４ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソバレレート（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して、ＡＪ－１と同じ方法で調製して、０．６５５ｇ（２１％）を得た。

中間体ＡＲ－２の調製
したがって、中間体ＡＲ－２を、中間体ＡＲ－１（２．０５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－２と同じ方法で調製して、０．９４ｇ（定量的）を得た。

中間体ＡＲ－３の調製
したがって、中間体ＡＲ－３を、中間体ＡＲ－２（２．０６ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．４２ｇ（３３％）をオフホワイト色の固体として得た。

化合物１４３の調製
したがって、化合物１４３を、中間体ＡＲ－３（０．４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１３８と同じ方法で調製して、０．０８ｇ（３３％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１２６の合成

中間体ＡＳ－１の調製
０℃で、Ｍｅ－ＴＨＦ（３１５ｍＬ）中の４，５－ジクロロピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［４０３８５４－２１－７］、１２．５ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（７３．７ｇ、２２９ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソバレレート（１６．５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテラート（１．９２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌した。追加の三フッ化ホウ素エーテラート（１．９２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、褐色の油状物を得た。油状物を分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ７５／２５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、黄色の混合物を得、これをペンタン中で粉砕した。上清をピペットで除去し、残留物を真空下で乾燥させて、１．１６ｇの中間体ＡＳ－１を白色の固体（５％）として得た。上清を蒸発させて、黄色の混合物を得た。上清をピペットで除去して、５．０２ｇの中間体ＡＳ－１を黄色のペースト（３２％）として得た。

中間体ＡＳ－２の調製
中間体ＡＳ－１（５．０２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、純度３２％）、４－メトキシベンジルアミン（ＣＡＳ［２３９３－２３－９］、２．１９ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２０ｇ、乾燥充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：７０／３０から３０／７０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１．６ｇの中間体ＡＳ－２（７４％）を得た。

中間体ＡＳ－３の調製
中間体ＡＳ－２（０．９００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２７８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（９．２ｍＬ）の混合物を６０℃で４０時間撹拌した。混合物を蒸発させて、１．０５ｇの中間体ＡＳ－３（定量的）を得た。

中間体ＡＳ－４の調製
中間体ＡＳ－３（１．０５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、純度８４％）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．８７８３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ．Ｈ_２０（０．７０６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３５ｍＬ）を５０℃で３０分間撹拌した。中間体ＡＡ－３（８６５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、濃縮し、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２０ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０／５０から０／１００）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、５６０ｍｇの中間体ＡＳ－４（３６％）を得た。

化合物１２６の調製
中間体ＡＳ－４（５６０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）、及びＤＣＥ（４．５ｍＬ）の混合物を８０℃で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取ＬＣ（球状Ｃ１８ ２５μｍ、１２０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、液体充填（ＤＭＳＯ）、移動相勾配７５：２５から２０：８０の０．２％のＮＨ_４ ^＋ＨＣＯ_３ ^－／ＭｅＣＮ水溶液）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、２０４ｍｇを白色の固体として得、３５０ｍｇの純粋でない所望の生成物を得た。この２番目の画分を分取ＬＣ（球状Ｃ１８ ２５μｍ、１２０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、液体充填（ＤＭＳＯ）、移動相勾配７５：２５から２０：８０の０．２％のＮＨ_４ ^＋ＨＣＯ_３ ^－／ＭｅＣＮ水溶液）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、６５ｍｇの白色の固体を得た。純粋な化合物の画分を還流しながらＥｔＯＡｃで可溶化した。混合物をゆっくり撹拌しながら室温にゆっくり冷却した。沈殿物を濾過して、０．３５５ｇの化合物１２６を白色の固体（９３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．６４（ｍ，６Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１５５の合成

中間体ＡＴ－１の調製
したがって、中間体ＡＴ－１を、５－クロロ－４－メチルピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［４０４３９－７６－７］、６．９６ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソバレレート（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して、ＡＪ－１と同じ方法で調製して、０．３７ｇ（２０％）を白色の固体として得た。

中間体ＡＴ－２の調製
したがって、中間体ＡＴ－２を、中間体ＡＴ－１（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＪ－２と同じ方法で調製して、０．１６５ｇ（定量的）を得た。

化合物１５５の調製
したがって、化合物１５５を、中間体ＡＴ－２（０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．０５５ｇ（２６％）を白色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１５０の合成

ＨＡＴＵ（０．０９７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．０５１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ_２下で添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、中間体Ｎ３（０．０９５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色の油状物（０．３１４ｇ）を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製を行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、０．１１９ｇを白色の泡状物として得た。それをＤＩＰＥ及び少量のヘプタンで粉砕し、沈殿物を濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、化合物１５０を白色の粉末０．１０３ｇ（８２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）

化合物８８の合成

したがって、化合物８８を、２－（ジフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９９５４－４７－９］、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｎ３から出発して、化合物１５０と同じ方法で調製して、白色の粉末０．１０４ｇ（８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１９（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．７９（ｍ，２Ｈ）

化合物２００の調製

したがって、化合物２００を、中間体ＡＩ－３（０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｎ３（０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１５０と同じ方法で調製して、白色の粉末０．０８５ｇ（３１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．１５－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１６９及び化合物１８０の合成

中間体ＡＵ－１の調製
ネジ蓋式のバイアル中で、室温のアセトニトリル（１２ｍＬ）中のプロピオニル酢酸エチル（０．１０５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［１７８１０７２－４１－０］、０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（０．０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びブロモトリクロロメタン（０．１４３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。追加のプロピオニル酢酸エチル（０．１０５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（０．０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びブロモトリクロロメタン（０．１４３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、それを８０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（３回）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ、０／１００から１００／０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体ＡＵ－１を黄色の粘着性固体（０．０８４ｇ、４２％）として得た。

中間体ＡＵ－２の調製
ネジ蓋式のバイアル中で、炭酸カリウム１５％水溶液（０．８ｍｍｏｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体ＡＵ－１の溶液上に添加した。反応混合物を、７５℃で加熱し、３６時間撹拌した。次いで、２ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ３になるまで添加し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体ＡＵ－２を橙色の固体として得、これを次のステップで更に精製することなく使用した（０．１８ｇ、定量的）／

化合物１６９の調製
したがって、化合物１６９を、中間体ＡＵ－２（０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．０５１ｇ（２８％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１８０の調製
したがって、化合物１８０を、中間体ＡＵ－２（０．０８１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７から出発して、化合物１６１と同じ方法で調製して、０．０１２ｇ（３０％）を白色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１７７の合成

中間体ＡＶ－１の調製
反応物を各々１．５ｇの２つのバッチに分けた。

２，４－ジメトキシベンジルアミン（ＣＡＳ［２０７８１－２０－８］、２．９７ｍＬ、１９．７６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のＴＨＦ（乾燥）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（ＣＡＳ［２９２７－７１－１］、３ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下０℃で滴加した。反応混合物を１６時間にわたって室温に温めた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ｇ、１００／０から２０／８０のヘプタン中の酢酸エチル）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体ＡＶ－１をベージュ色の固体４．８ｇ（８５％）として得た。

中間体ＡＶ－２の調製
反応物を各々２．４ｇの２つのバッチに分けた。

窒素をガラス耐圧瓶中でバブリングしながら、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．７３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（３１ｍＬ）中のＡＶ－１（４．３２ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、ＴＨＦ中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３３．７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を８０℃で３時間加熱した。窒素をバブリングしながら、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．７３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３３．７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、３０分間撹拌した。次いで、得られたものをＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１ＮのＮａＯＨ溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体ＡＶ－２を褐色の固体として３．４ｇ（７６％）得た。

中間体ＡＶ－３の調製
反応は、同量の反応性ＡＶ－２を用いて２バッチで設定した。

重炭酸カリウム（０．６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）及びプロピオニル酢酸エチル（０．８９ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を、ネジ蓋式のバイアル中のＡＣＮ（８．１ｍＬ）中のＡＶ－２（１．１２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。次に、ブロモトリクロロメタン（１．１９ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。バッチを混合して一緒に処理した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィカラム（２５ｇ、０／１００から３５／６５のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体ＡＶ－３を黄色の泡状固体０．４２ｇ（２２％）として得た。

中間体ＡＶ－４の調製
ＴＦＡ（９．６４ｍＬ、１２８．４３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のＡＶ－３（１．０６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空中で濃縮した。得られたものをＤＩＰＥで粉砕し、固体を濾過して、中間体ＡＶ－４をベージュ色の固体０．６ｇ（９５％）として得た。

中間体ＡＶ－５の調製
亜硝酸イソアミル（ＣＡＳ［１１０－４６－３］、０．４６ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（０．３１８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中の乾燥ＡＣＮ（３６ｍＬ）中のＡＶ－４（０．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を還流で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィカラム（１２ｇ、０／１００から１０／９０のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体ＡＶ－５を白色の固体０．３１５ｇ（５１％）として得た。

中間体ＡＶ－６の調製
鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．０５１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、丸底フラスコ中の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＮＭＰ（０．７ｍＬ）中のＡＶ－５（０．３９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、３．０Ｍのジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム溶液（０．７１ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは完全な変換を示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ、０／１００から１５／７５のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色の固体、中間体ＡＶ－６、０．３２５ｇ（９１％）を得た。

中間体ＡＶ－７の調製
１５％の炭酸カリウム水溶液（０．８８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ネジ蓋式のバイアル中のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＡＶ－６（０．１５２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。１５％の炭酸カリウム水溶液（０．８８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、１ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ７になるまで添加した。混合物を真空中で濃縮して、中間体ＡＶ－７を白色の固体（０．１８８ｇ、定量的）として得た。

化合物１７７の調製
中間体ＡＡ－３（０．１５８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡＶ－７（０．１８７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１９８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ、０／１００から１０／９０のＤＣＭ中（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１））により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。得られたものをＤＩＰＥで粉砕し、固体を濾過して、化合物１７７をベージュ色の固体０．０９２ｇ（４１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１４２及び化合物１８１の合成

中間体ＡＷ－１の調製
乾燥ＤＭＳＯ（１５５ｍＬ）中の６－クロロ－５－フルオロニコチノニトリル（ＣＡＳ［１０２０２５３－１４－８］、１３．５７ｇ、８６．６８ｍｍｏｌ）、ｎ－ｂｏｃ－１，２－ジアミノエタン（ＣＡＳ［５７２６０－７３－８］、１７．８ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（４８．２ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を反応混合物に添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（５回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、橙色の固体を得た。固体を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、３３０ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４０／６０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、２２．５５ｇの中間体ＡＷ－１を白色の固体（収率９３％）として得た。

中間体ＡＷ－２の調製
窒素でパージしたＮＨ_３中のＡＷ－１（３．２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）の溶液（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１７９ｍＬ）に、Ｒａｎｅｙニッケル（５．３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を大気圧下、室温で１６時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ_４を添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、ｍｍｏｔｔｅ＿８５９８＿１、３．１８ｇを無色の油状物（９６％）として得た。

中間体ＡＷ－３の調製
丸底フラスコに、乾燥ＤＣＭ（６８．２ｍＬ）中のＡＷ－２（３．１８ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。反応混合物を窒素流に接続し、次いで０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（１．７２ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、室温で１０分間撹拌した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、５．３８ｇを粗製物として得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μｍ、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＷ－３を淡いベージュ色の固体、３．５４ｇ（７７％）として得た。

中間体ＡＷ－４の調製
ＡＷ－３（３．５４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をＭｅ－ＴＨＦ（６５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．８４ｍＬ、８４．５９ｍｍｏｌ）中に４０℃で可溶化した。次いで、亜硝酸イソアミル（５．６８ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、４．６７ｇを淡黄色の油状物として得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（８０ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μｍ、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＷ－４を黄色の油状物３．９９ｇ（純度９２％で９７％、次のステップにそのまま使用）として得た。

中間体ＡＷ－５の調製
亜鉛末（４．２９ｇ、６５．６３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１７０．９ｍＬ）及び水（４２．７ｍＬ）中のＡＷ－４（３．９９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（７ｍＬ、１２３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。水を添加し、水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油状物４．１２ｇを得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（８０ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＷ－５、１．８８ｇを無色の油状物（５０％）として得た。

中間体ＡＷ－６の調製
ＭｅＯＨ（４０．２ｍＬ）中のＡＷ－５（１．８８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（４．１４ｍＬ、３２．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、中間体ＡＷ－６、１．４５ｇ（８０％）を得て、そのまま次のステップに使用した。

中間体ＡＷ－７の調製
Ｃ（３２．４ｍＬ）中のＡＷ－６（１．４５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＢ（１．４１ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をＤＣＭ及び１０％のＫ_２ＣＯ_３水溶液で希釈した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、黄色の固体を得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μｍ、１００／０から９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＷ－７を無色の油状物０．５８ｇとして得、次のステップにそのまま使用した。

中間体ＡＷ－８の調製
氷浴中５℃で冷却した乾燥ＤＣＭ（１４．６ｍＬ）中のＡＷ－７（０．５８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中１ＭのＴｆ_２Ｏ（１．６９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を直ちに飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（２４ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μｍ、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＷ－８を淡黄色の油状物として得て、これを静置して結晶化させた（０．５９ｇ、７３％）。

中間体ＡＷ－９の調製
スチールボム中で、ＭｅＯＨ（８．７ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８．７ｍＬ）中のＡＷ－８（０．５９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、炭素上２０％水酸化パラジウム公称５０％水（０．１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び３ＭのＨＣｌ水溶液（０．４１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、３バールのＨ_２下、室温で３時間水素化した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、次いでＭｅＯＨと共蒸発させて（２回）、中間体ＡＷ－９、０．４８４ｇ（９０％）を淡ベージュ色の粉末として得た。

化合物１４２の調製

ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（２．８ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．０７８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２流下で添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＡＷ－９（０．１１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色の残留物を得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μｍ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上の固体堆積物、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、淡黄色の粉末、０．５１２ｇを得た。精製をアキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０^＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８０／２０ｖ／ｖの４０％混合物＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、白色の固体０．３１ｇを得た。これをＤＩＰＥ及び少量のヘプタンで粉砕し、沈殿物を濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、化合物１４２を白色の粉末０．２９ｇ（４７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１８１の調製

ＡＷ－９（０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡＪ－２（０．０９９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物をＤＣＭで粉砕し、固体を濾過し、真空中で乾燥させて、白色の固体の化合物１８１、０．０５９ｇ（４５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２０１の調製

したがって、化合物２０１を、中間体ＡＩ－３（０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＷ－９（０．４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１４２と同じ方法で製造して、白色固体０．０６３ｇ（３０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ９．１９－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２１３の合成

中間体ＡＸ－１の調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＨＦＩＰ（１０．８ｍＬ）中の中間体Ｄ６（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物を得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（２４ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μｍ、９５／５から９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＸ－１を無色の油状物０．１７６ｇ（６５％）として得た。

化合物２１３の調製
氷浴中５℃で冷却した乾燥ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中の中間体ＡＸ－１（０．１３９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中１ＭのＴｆ_２Ｏ（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を直ちに飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別して、粗製物を得た。乾燥ＤＣＭ（２．８ｍＬ）を粗製物に添加し、溶液を５℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ中１ＭのＴｆ_２Ｏ（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を直ちに飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別して、０．２１７ｇを油状物として得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μｍ、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、化合物２１３をベージュ色の粉末０．０９３ｇ（５１％）として得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μｍ、１００／０から９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、化合物２１３をベージュ色の粉末０．０７５ｇ（４１％）として得た。これをＤＩＰＥ／ヘプタンから結晶化させ、粉砕し、濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、化合物２１３を白色の粉末０．０６３ｇ（３５％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０４－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．１２－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体ＡＹ－３の合成

中間体ＡＹ－１の調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．６８ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を、ＨＦＩＰ（８８ｍＬ）中の中間体Ｅ６（２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ、９５／５から９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、４４２ｍｇの中間体ＡＹ－１を無色の残留物として得、これを静置して結晶化させた（２５％）。

中間体ＡＹ－２の調製
したがって、中間体ＡＹ－２を、ＡＹ－１（１．３１ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２１３と同じ方法で調製して、ベージュ色の粉末０．３８８ｇ（６３％）を得た。

中間体ＡＹ－３の調製
スチールボム中で、ＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５．８ｍＬ）中のＡＹ－２（０．３９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭素上２０％水酸化パラジウム公称５０％水（０．１２ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、及び１ＭのＨＣｌ水溶液（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、５バールのＨ_２下、室温で１．５時間水素化した。混合物をｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、中間体ＡＹ－３、０．３２ｇ（９６％、純度９２％）を得て、そのまま次のステップに使用した。

化合物２１４の調製

したがって、化合物２１４を、２－（トリフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．３４ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＹ－３（０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１８１と同じ方法で調製して、白色の粉末、０．０９８ｇ（５２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．１７－９．２９（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．２４（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）

化合物２１５の調製

したがって、化合物２１５を、２－エチル－６－チルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．３４ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＹ－３（０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１８１と同じ方法で調製して、白色の粉末０．１２９ｇ（７２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，３Ｈ）

化合物２１７の調製

したがって、化合物２１７を、中間体ＡＵ－２（０．３１ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＹ－３から出発して、化合物１８１と同じ方法で調製して、白色の泡状物０．０１８ｇ（１０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３ Ｈ），１．２２－１．２９（ｍ，４Ｈ）

化合物２１８の調製

したがって、化合物２１８を、６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［１１３１６１３－５８－５］、０．２９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＹ－３から出発して、化合物１８１と同じ方法で調製して、白色の泡状物０．０５９ｇ（３８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ８．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物２１６の合成

中間体ＡＺ－１の調製
オルトイソ酪酸トリメチル（０．２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＨＦＩＰ（１０．８ｍＬ）中の中間体Ｄ（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、油状物を得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（４ｇ、無定形ＳｉＯＨ、９５／５から８５／１５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＺ－１を無色の油状物０．１０５ｇ（３７％）として得た。

化合物２１６の調製
氷浴中５℃で冷却した乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＡＺ－１（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中１ＭのＴｆ_２Ｏ（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を直ちに飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。ＤＣＭ（２ｍＬ）を残留物に添加し、溶液を５℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ中１ＭのＴｆ_２Ｏ（０．０９２ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を直ちに飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別して、０．７２５ｇを得た。精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（４ｇ、無定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、９０／１０～７０／３０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発させて、ベージュ色の粉末０．０６ｇを得た。これをＤＩＰＥ及び少量のヘプタンで粉砕し、沈殿物を濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、化合物２１６を白色の粉末０．０４０ｇとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．０３－９．１８（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９３－３．０５（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．２１（ｍ，６Ｈ）

中間体ＢＡ－３の合成

中間体ＢＡ－１の調製
したがって、中間体ＢＡ－１を、中間体Ｅ６（６．４５ｍｏｌ）から出発して、ＡＺ－１と同じ方法で調製して、無色の油状物１．８２ｇ（７７％）を得た。

中間体ＢＡ－２の調製
したがって、中間体ＢＡ－２を、ＢＡ－１（４．９７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２１６と同じ方法で調製して、ベージュ色の粉末１．５８ｇ（５８％）を得た。

中間体ＢＡ－３の調製
したがって、中間体ＢＡ－３を、中間体ＢＡ－２（３．１７ｍｏｌ）から出発して、ＡＹ－３と同じ方法で調製して、ベージュ色の固体１．３９ｇ（９１％、純度約９０％、次のステップにそのまま使用）を得た。

以下の化合物もまた、本明細書に記載の方法に従って調製する／した。

更なる特徴付けデータ：

［実施例］

中間体ＢＢ－３、ＢＣ－３、及びＢＤ－３の合成

中間体ＢＢ－１の調製
窒素をバブリングしながら、（トリメトキシメチル）シクロプロパン（ＣＡＳ［５４９１７－７６－９］、４１７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、ガラス耐圧瓶中のＨＦＩＰ（１３ｍＬ）中の中間体Ｅ６（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去して、橙色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２５ｇ；０／１００から９０／１０のＤＣＭ中の（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１））により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。得られたものを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体ＢＢ－１（４２０ｍｇ、４０％）をベージュ色の泡状固体として得た。

中間体ＢＢ－２の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴｆ_２Ｏ（１９４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体ＢＢ－１（４２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、－２０℃で滴加した。反応混合物を－２０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の更なるＴｆ_２Ｏ（３９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、－２０℃で滴加し、混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。反応物を－２０℃でＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；０／１００～２０／８０のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体ＢＢ－２（４３８ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。

中間体ＢＢ－３の調製
丸底フラスコ中で、水酸化パラジウム、炭素上２０％Ｐｄ、公称５０％水（６２ｍｇ、０．０８８ｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体ＢＢ－２（４３８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（３Ｍ、水溶液、０．２９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加した。次いで、窒素雰囲気をハイグロジェン（hygrogen）に置き換え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。過剰量の水酸化パラジウム、炭素上２０％Ｐｄ、公称５０％水（３１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に、窒素雰囲気下、室温で添加した。次いで、窒素雰囲気を水素で置き換え、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、中間体ＢＢ－３（３５１ｍｇ、９９％）を黄色の固体として得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。

中間体ＢＣ－１の調製
したがって、中間体ＢＣ－１を、中間体Ｒ４（１．２３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－１と同じ方法で調製して、４０４ｍｇ（７７％）をベージュ色の泡状物として得た。

中間体ＢＣ－２の調製
したがって、中間体ＢＣ－２を、中間体ＢＣ－１（１．０６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－２と同じ方法で調製して、２４３ｍｇ（４０％）をベージュ色の固体として得た。

中間体ＢＣ－３の調製
したがって、中間体ＢＣ－３を、中間体ＢＣ－２（０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－３と同じ方法で調製して、１９９ｍｇ（定量的）を黄色の固体として得た。

中間体ＢＤ－１の調製
したがって、中間体ＢＤ－１を、中間体ＡＷ－６（２．４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－１と同じ方法で調製して、６１０ｍｇ（６０％）をベージュ色の泡状物として得た。

中間体ＢＤ－２の調製
したがって、中間体ＢＤ－２を、中間体ＢＤ－１（０．７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－２と同じ方法で調製して、３２６ｍｇ（８５％）を白色の固体として得た。

中間体ＢＤ－３の調製
したがって、中間体ＢＤ－３を、中間体ＢＤ－２（０．６２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－３と同じ方法で調製して、２６０ｍｇ（９４％）を黄色の固体として得た。

化合物２２７の合成

中間体ＢＢ－３（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－エチル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１３６８６８２－６４－７］、８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇ；０／１００から２５／７５のＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。得られたものをＤＩＰＥ／ＤＣＭ（９：１）で粉砕し、濾過して、化合物２２７（１００ｍｇ、６２％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８０（ｍ，２Ｈ）。

化合物２２８の合成

したがって、化合物２２８を、中間体ＡＩ－３（０．３５ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＢ－３（０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製し、混合物を室温で１６時間及び５０℃で２時間撹拌して、６３ｍｇ（３０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６ｄ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８１（ｍ，２Ｈ）。

化合物２２９の合成

したがって、化合物２２９を、２－エチル－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．３５ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＢ－３（０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製し、５３ｍｇ（３３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７９（ｍ，２Ｈ）。

化合物２３０の合成

したがって、化合物２３０を、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．６ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＢ－３（０．５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製し、９９ｍｇ（３４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物２３１の合成

したがって、化合物２３１を、中間体ＡＬ－２（０．３７ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＣ－３（０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、５１ｍｇ（２７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７７（ｍ，２Ｈ）。

化合物２３２の合成

したがって、化合物２３２を、２－エチル－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．４３ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＤ－３（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製し、９７ｍｇ（４７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６。ｄ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．７４（ｍ，４Ｈ）

中間体ＢＥ－３及びＢＦ－３の合成

中間体ＢＥ－１の調製
したがって、中間体ＢＥ－１を、中間体Ｒ４（７．３５ｍｍｏｌ）及びオルトプロピオン酸トリメチル（ＣＡＳ［２４８２３－８１－２］、１４．６９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－１と同様の方法で調製し、１．８２ｇ（６４％）を褐色の固体として得た。

中間体ＢＥ－２の調製
したがって、中間体ＢＥ－２を、中間体ＢＥ－１（１．４８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－２と同様の方法で調製し、３３３ｍｇ（３４％）を無色の油状物として得た。

中間体ＢＥ－３の調製
したがって、中間体ＢＥ－３を、中間体ＢＥ－２（０．９８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－３と同じ方法で調製して、４６９ｍｇ（８１％）を黄色の固体として得た。

中間体ＢＦ－１の調製
したがって、中間体ＢＦ－１を、中間体ＡＷ－６（５．１８ｍｍｏｌ）及びオルトプロピオン酸トリメチル（ＣＡＳ［２４８２３－８１－２］、２０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－１と同様の方法で調製し、１．３５ｇ（７０％）を黄色の油状物として得た。

中間体ＢＦ－２の調製
したがって、中間体ＢＦ－２を、中間体ＢＦ－１（３．３１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－２と同じ方法で調製して、１．２２ｇ（６８％）を橙色の固体として得た。

中間体ＢＦ－３の調製
したがって、中間体ＢＦ－３を、中間体ＢＦ－２（２．５８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－３と同様の方法で調製し、９９７ｍｇ（９２％）を無色の油状物として得た。

化合物２３３の合成

したがって、化合物２３３を、２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＥ－３（０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、５２ｍｇ（１７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．３Ｈｚ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２３４の合成

したがって、化合物２３４を、中間体ＡＩ－３（０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＥ－３（０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、９９ｍｇ（３２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２３５の合成

したがって、化合物２３５を、中間体ＡＩ－３（０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＦ－３（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、７２ｍｇ（２８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２３６の合成

したがって、化合物２３６を、２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＦ－３（０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、６９ｍｇ（２８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体ＢＧ－３の合成

中間体ＢＧ－１の調製
したがって、中間体ＢＧ－１を、中間体Ｅ６（１．２９ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリメトキシ－２－メチルプロパン（ＣＡＳ［１４９４２５５－３８－７］、２．５８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－１と同じ方法で調製して、２３７ｍｇ（４１％）をベージュ色の泡状物として得た。

中間体ＢＧ－２の調製
したがって、中間体ＢＧ－２を、中間体ＢＧ－１（０．６５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－２と同じ方法で調製して、１４１ｍｇ（２１％）をベージュ色の固体として得た。

中間体ＢＧ－３の調製
丸底フラスコ中で、水酸化パラジウム、炭素上２０％Ｐｄ、公称５０％水（１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体ＢＧ－２（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（３Ｍ、水溶液、０．０９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加した。次いで、窒素雰囲気をハイグロジェン（hygrogen）に置き換え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。過剰量の水酸化パラジウム、炭素上２０％Ｐｄ、公称５０％水（３９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に、窒素雰囲気下、室温で添加した。次いで、窒素雰囲気を水素で置き換え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）に取り込み、ヨードトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_２水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体ＢＧ－３（９０ｍｇ、３３％）を橙色の固体として得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。

化合物２３７の合成

したがって、化合物２３７を、２－エチル－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．３６ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＧ－３（０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製し、２０ｍｇ（１５％）をベージュ色の泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１９．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体ＢＨ－３及びＢＩ－３の合成

中間体ＢＨ－１の調製
したがって、中間体ＢＨ－１を、中間体Ｒ４（０．６２ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリメトキシ－２－メチルプロパン（ＣＡＳ［５２６９８－４６－１］、２．４７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－１と同じ方法で調製して、１５６ｍｇ（５９％）を橙色の固体として得た。

中間体ＢＨ－２の調製
したがって、中間体ＢＨ－２を、中間体ＢＨ－１（０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－２と同じ方法で調製して、１５１ｍｇ（６５％）をベージュ色の固体として得た。

中間体ＢＨ－３の調製
したがって、中間体ＢＨ－３を、中間体ＢＨ－２（０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－３と同じ方法で調製して、１１６ｍｇ（９７％）を黄色の固体として得た。

中間体ＢＩ－１の調製
したがって、中間体ＢＩ－１を、中間体ＡＷ－６（４．９２ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリメトキシ－２－メチルプロパン（ＣＡＳ［５２６９８－４６－１］、１９．６９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－１と同じ方法で調製して、１．０６ｇ（５３％）を薄黄色の油状物として得た。

中間体ＢＩ－２の調製
したがって、中間体ＢＩ－２を、中間体ＢＩ－１（２．７４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－２と同じ方法で調製して、８６９ｍｇ（５５％）を淡ピンク色の固体として得た。

中間体ＢＩ－３の調製
したがって、中間体ＢＩ－３を、中間体ＢＩ－２（１．６７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－３と同じ方法で調製して、７０２ｍｇ（９０％）を淡黄色の固体として得た。

化合物２３８の合成

したがって、化合物２３８を、中間体ＡＬ－２（０．３６ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＨ－３（０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、６８ｍｇ（４０％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物２３９の合成

したがって、化合物２３９を、２－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１７８１６３６－４０－５］、０．５ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＨ－３（０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、８４ｍｇ（３９％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。

化合物２４０の合成

したがって、化合物２４０を、２－（ジフルオロメチル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２１６８１８７－８４－４］、０．５ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＨ－３（０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、９５ｍｇ（４４％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物２４１の合成

したがって、化合物２４１を、中間体ＡＰ－２（０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＨ－３（０．３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、７３ｍｇ（４２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物２４２の合成

したがって、化合物２４２を、２－エチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１５２９５２８－９９－１］、０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＨ－３（０．３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、３３ｍｇ（１９％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，９Ｈ）。

化合物２４３の合成

したがって、化合物２４３を、２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．５１ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＩ－３（０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、２４ｍｇ（１０％）をベージュ色の泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ９．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物２４４の合成

したがって、化合物２４４を、中間体ＡＬ－２（０．５１ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＡ－３（０．４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、８２ｍｇ（３５％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．９２－８．８８（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物２４５の合成

したがって、化合物２４５を、中間体ＡＰ－２（０．６１ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＡ－３（０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、８７ｍｇ（３２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．１７（ｍ，９Ｈ）。

化合物２４６の合成

したがって、化合物２４６を、２－エチル－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．５１ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＩ－３（０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製し、９０ｍｇ（４０％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物２４７の合成

したがって、化合物２４７を、２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、１．５ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＨ－３（１．０７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、３０８ｍｇ（４８％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物２４８の合成

したがって、化合物２４８を、中間体ＡＩ－３（１．３９ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＨ－３（１．０７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、２８７ｍｇ（４７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．１７－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物２４９の合成

中間体ＢＪ－１の調製
２－アミノ－５－ブロモピリミジン（ＣＡＳ［７７５２－８２－１］、６７７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ガラス耐圧瓶中のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－４，４－ジフルオロ－３－オキソブタノエート（ＣＡＳ［６６０８４０－１６－４］、１．４３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、９０℃で７２時間撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させた。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で中和した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、２５ｇ；０／１００～４０／７０のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体ＢＪ－１（２４７ｍｇ、２０％）を淡黄色の固体として得た。

中間体ＢＪ－２の調製
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、１．１５ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、冷却器を付けた丸底フラスコ２つ口中の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体ＢＪ－１（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_４）_３（ＣＡＳ［１４２２１－０１－３］、４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次いで、混合物を６５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭで希釈した。次いで、５ｍＬの水を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＭｇＳＯ_４を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇ；０／１００から３５／６５のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体ＢＪ－２（１４２ｍｇ、７２％）を黄色の固体として得た。

中間体ＢＪ－３の調製
ＮａＯＨ（５２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のＥｔＯＨ（３．３６ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．８６ｍＬ）中の中間体ＢＪ－２（１２２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ７になるまで添加した。混合物を真空中で濃縮して、中間体ＢＪ－３（１０５ｍｇ、定量的）を橙色の固体として得た。

化合物２４９の調製
したがって、化合物２４９を、中間体ＢＪ－３（０．５ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＨ－３（０．５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、７２ｍｇ（２４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．１６（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物２５０の合成

したがって、化合物２５０を、中間体ＡＩ－３（０．６８ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＹ－３（０．７８ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、７２ｍｇ（２０％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体ＢＫ－３及びＢＬ－３の合成

中間体ＢＫ－１の調製
したがって、中間体ＢＫ－１を、中間体Ｒ４（６．５３ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリメチル（ＣＡＳ［１４４５－４５－０］、１３．０７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－１と同様の方法で調製し、１．７２ｇ（７１％）を褐色の固体として得た。

中間体ＢＫ－２の調製
したがって、中間体ＢＫ－２を、中間体ＢＫ－１（１．４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－２と同様の方法で調製し、２９１ｍｇ（４２％）を無色の油状物として得た。

中間体ＢＫ－３の調製
ヨードトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中の中間体ＢＫ－２（２０１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液をｐＨ＝８になるまで水層に添加し、次いで、ジクロロメタンで抽出した（５回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体ＢＫ－３（１５０ｍｇ、定量的）を無色の油状物として得た。

中間体ＢＬ－１の調製
したがって、中間体ＢＬ－１を、中間体ＡＷ－６（５．１８ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリメチル（ＣＡＳ［１４４５－４５－０］、２０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－１と同様の方法で調製し、９７０ｍｇ（５２％）を黄色の油状物として得た。

中間体ＢＬ－２の調製
したがって、中間体ＢＬ－２を、中間体ＢＬ－１（２．４６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－２と同じ方法で調製して、７３７ｍｇ（６０％）を橙色の固体として得た。

中間体ＢＬ－３の調製
したがって、中間体ＢＬ－３を、中間体ＢＬ－２（１．８８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－３と同じ方法で調製して、６０２ｍｇ（８９％）を淡黄色の固体として得た。

化合物２５１の合成

したがって、化合物２５１を、中間体ＡＩ－３（０．４３ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＫ－３（０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、８１ｍｇ（３５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２５２の合成

したがって、化合物２５２を、２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＫ－３（０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、３３ｍｇ（３０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

化合物２５３の合成

したがって、化合物２５３を、６－メチル－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［８７４８３０－６７－８］、０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＫ－３（０．４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、１９ｍｇ（８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

化合物２５４の合成

したがって、化合物２５４を、２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［８６６１４９－９０－８］、０．８５ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＫ－３（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、７７ｍｇ（２３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

化合物２５５の合成

したがって、化合物２５５を、中間体ＡＩ－３（０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＬ－３（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、６５ｍｇ（２６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２５６の合成

したがって、化合物２５６を、２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＬ－３（０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、４６ｍｇ（２０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

化合物２５７の合成

中間体ＢＭ－１の調製
丸底フラスコ中で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥１－４ジオキサン（５４ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモピリミジン（ＣＡＳ［７７５２－８２－１］、２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）、エチル４，４，４－トリフルオロアセトアセテート（２．０９ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）、及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３．７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、追加量のエチル４，４，４－トリフルオロアセトアセテート（１．０５ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．８５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、追加量のエチル４，４，４－トリフルオロアセトアセテート（１．０５ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．８５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ１２０ｇ；０／１００～２０／８０のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体ＢＭ－１（１．４８ｇ、３８％）を黄色の粉末として得た。

中間体ＢＭ－２の調製
したがって、中間体ＢＭ－２を、中間体ＢＭ－１（４．３８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＪ－２と同じ方法で調製して、８８９ｍｇ（７４％）をベージュ色の固体として得た。

中間体ＢＭ－３の調製
ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、室温で、丸底フラスコ中のＴＨＦ（１．８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１．８ｍＬ）中の中間体（ＢＭ－２（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。２ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ７になるまで添加した。混合物を真空中で濃縮して、中間体ＢＭ－３（１８９ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。粗生成物を次のステップで更に精製することなく使用した。

化合物２５７の調製
したがって、化合物２５７を、中間体ＢＭ－３（０．８９ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＫ－３（０．４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製して、３３ｍｇ（１４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

化合物２５８の合成

中間体ＢＮ－１の調製
したがって、中間体ＢＮ－１を、中間体Ｅ６（４．６８ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリメトキシ酢酸メチルエステル（ＣＡＳ［１８３７０－９５－１］、１８．７２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－１と同じ方法で調製して、１．４２ｇ（７９％）を黄色の固体として得た。

中間体ＢＮ－２の調製
したがって、中間体ＢＮ－２を、中間体ＢＮ－１（３．３９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＢＢ－２と同じ方法で調製して、１．２１ｇ（６８％）を黄色の固体として得た。

中間体ＢＮ－３の調製
丸底フラスコ中で、水酸化パラジウム、炭素上２０％Ｐｄ、公称５０％水（１６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体ＢＮ－２（１．２１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（３Ｍ、水溶液、０．７８ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加した。次いで、窒素雰囲気をハイグロジェン（hygrogen）で置き換え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、中間体ＢＮ－３（９８７ｍｇ、９６％）を黄色の固体として得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。

化合物２５８の調製
したがって、化合物２５８を、２－エチル－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、１．６ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＮ－３（１．０６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２２７と同じ方法で調製し、化合物２５８（６３５ｍｇ、純度９５％、定量的）を黄色の油状物として得た。

少量の化合物２５８（５０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶媒を真空下で蒸留した。粗生成物を逆相（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ ５μｍカラム；５９％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］－４１％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１］から１７％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］－８３％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１］により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を部分的に真空中で濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル及びペンタンを添加し、真空下で乾燥させて、純粋な化合物２５８（２５ｍｇ）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２５９の合成

中間体ＢＯ－１の調製
丸底フラスコ中で、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の化合物２５８（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、中間体ＢＯ－１（１３５ｍｇ、定量的）を黄色の油状物として得た。粗生成物を次のステップで更に精製することなく使用した。

化合物２５９の調製
ジメチルアミン塩酸塩（２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体ＢＯ－１（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。追加量のＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、溶液混合物に添加し、それを５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ及びブラインで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇ；０／１００から３０／７０のＤＣＭ中の（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１））により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ ５μｍカラム；５９％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－４１％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１］から１７％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－８３％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１］により精製した。所望の画分を回収し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル及びペンタンを添加し、真空下で乾燥させて、化合物２５９（７６ｍｇ、５４％）を淡黄色の泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２６０の合成

したがって、化合物２６０を、中間体ＢＯ－１（０．２７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウムから出発して、化合物２５９と同じ方法で調製して、化合物２６０（２８ｍｇ、１９％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ８．７８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

以下の化合物もまた、本明細書に記載の方法に従って調製する／した。

１．生物学的アッセイ／薬理学的実施例
Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対する化合物を試験するためのＭＩＣの決定。
試験１
試験化合物及び参照化合物をＤＭＳＯに溶解し、９６ウェルプレートのウェル当たり１μｌの溶液を最終濃度の２００倍でスポッティングした。カラム１及びカラム１２は化合物を含まないままにし、カラム２～１１の化合物濃度を３倍に希釈した。緑色蛍光タンパク質（green-fluorescent protein、ＧＦＰ）を発現するＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株の凍結ストック（この場合、ＥＨ４．０；他の株、例えば、Ｈ３７Ｒｖを使用してもよい）を予め調製し、滴定した。接種材料を調製するために、１バイアルの凍結細菌ストックを室温に解凍し、７Ｈ９ブロス中で１ｍＬ当たり５×１０ ｅｘｐ５コロニー形成単位に希釈した。カラム１２を除く全プレートにウェル当たり１×１０ ｅｘｐ５コロニー形成単位に相当する２００μｌの接種材料を移した。２００μｌの７Ｈ９ブロスをカラム１２のウェルに移した。蒸発を防ぐために、プレートをプラスチックバッグ中で３７℃でインキュベートした。７日後、蛍光を、Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで、４８５ｎｍの励起波長及び５３８ｎｍの発光波長で測定し、ＩＣ_５０及び／又はｐＩＣ_５０値（又は同様のもの、例えば、ＩＣ_５０、ＩＣ_９０、ｐＩＣ_９０など）を計算した（又は計算し得る）。

試験２
実験／試験化合物及び参照化合物の適切な溶液を、７Ｈ９培地を含む９６ウェルプレート中で作製した。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株Ｈ３７Ｒｖの試料を、対数成長期の培養物から採取した。これらを最初に希釈して６００ｎｍ波長で０．３の光学密度を得て、次いで１／１００に希釈して、１ｍＬ当たり約５×１０ ｅｘｐ５コロニー形成単位の接種材料を得た。カラム１２を除く全プレートにウェル当たり５×１０ ｅｘｐ４コロニー形成単位に相当する１００μｌの接種材料を移した。蒸発を防ぐために、プレートをプラスチックバッグ中で３７℃でインキュベートした。７日後、レサズリンを全てのウェルに添加した。２日後、蛍光を、Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで、５４３ｎｍの励起波長及び５９０ｎｍの発光波長で測定し、ＭＩＣ_５０及び／又はｐＩＣ_５０値（又は同様のもの、例えば、ＩＣ_５０、ＩＣ_９０、ｐＩＣ_９０など）を計算した（又は計算し得る）。

試験３：殺滅時間（Time kill）アッセイ
化合物の殺菌活性又は静菌活性は、ブロス希釈法を使用する殺滅時間（time kill）動態アッセイにおいて決定することができる。このアッセイでは、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（株Ｈ３７Ｒｖ及びＨ３７Ｒａ）の出発接種材料は、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１×）７Ｈ９ブロス中１０^６ＣＦＵ／ｍＬである。試験化合物を、それぞれ１０～３０μＭから０．９～０．３μＭの範囲の濃度で、単独で、又は別の化合物（例えば、チトクロムｂｄ阻害剤などの異なる作用様式を有する化合物）と組み合わせて試験する。抗菌剤を受けていないチューブは、培養成長対照を構成する。微生物及び試験化合物を含有するチューブを３７℃でインキュベートする。インキュベーションの０、１、４、７、１４、及び２１日後に、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地中での連続希釈（１０^０～１０^－６）による生菌数の決定及びＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１１寒天上へのプレーティング（１００μｌ）のために試料を取り出す。プレートを３７℃で２１日間インキュベートし、コロニー数を決定する。死滅曲線は、１ｍＬ当たりのｌｏｇ_１０ＣＦＵを時間に対してプロットすることによって構築することができる。試験化合物（単独又は組み合わせのいずれか）の殺菌効果は、一般に、０日目と比較した２－ｌｏｇ_１０減少（１ｍＬ当たりのＣＦＵの減少）として定義される。薬物の潜在的なキャリーオーバー効果は、寒天プレートに０．４％の木炭を使用することによって、並びに連続希釈及びプレーティングのために使用される可能な最高希釈でコロニーを計数することによって制限される。

結果
本発明／実施例の化合物は、例えば、上記の試験１で試験した場合、典型的には、３～１０（例えば、４．０～９．０、例えば、５．０～８．０など）のｐＩＣ_５０を有し得る。

２．生物学的結果
実施例の化合物を、上記の試験１（及び／又は試験２）（「薬理学的実施例」のセクション）で試験し、以下の結果を得た。

生物学的データ表

３．参照化合物及び／又は本発明／実施例の化合物を含む代表的な化合物についての更なるデータ
本発明／実施例の化合物は、インビトロ効力、インビトロでの殺滅動態（すなわち、殺菌効果）、ＰＫ特性、食物効果、安全性／毒性（肝臓毒性、凝固、５－ＬＯオキシゲナーゼを含む）、代謝安定性、Ａｍｅｓ ＩＩ陰性、ＭＮＴ陰性、水性溶解性（及び製剤化能）、及び／又は例えば、動物（例えば、麻酔下のモルモット）に対する心血管効果に関連する利点を有し得る。生成／計算された以下のデータは、例えば、文献において利用可能な、又は供給業者によって行われ得る標準的な方法／アッセイ（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ－Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ（Ｇｌｕ／Ｇａｌ）ａｓｓａｙ－Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、並びに文献ＣＹＰカクテル阻害アッセイ）を使用して得てもよい。いくつかの例では、コア複素環のジヒドロキシル化に対応する、ジヒドロジオールがＬＣＭＳ（断片化イオン）によって観察されるかどうかを観察するために、ＧＳＨを測定した（反応性代謝物、グルクロン酸抱合）。

化合物１について、以下のデータが生成された：
ｃＬｏｇＰ＝４．３／ＴＰＳＡ＝１０７．７
ＣＶＳ（Ｎａ Ｃｈ、Ｃａ Ｃｈ、ｈＥＲＧｄｏｆ）、ＩＣ_５０＝＞１０、＞１０、＞１０
カクテルＣｙｐ－４５０、ＩＣ_５０＝＞２０（結論的ではなかったＣＹＰ３Ａ４を除く）
ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ ｐｒｏｔ）＝（Ｈ）２９．６／（Ｍ）２１．５

化合物１３について、以下のデータが生成された：
ｃＬｏｇＰ＝３．３／ＴＰＳＡ＝１２０．７
ＣＶＳ（Ｎａ Ｃｈ、Ｃａ Ｃｈ、ｈＥＲＧｄｏｆ）、ＩＣ_５０＝＞１０、＞１０、７．４
カクテルＣｙｐ－４５０、ＩＣ_５０＝＞２０（結論的ではなかったＣＹＰ３Ａ４及びＣＹ２Ｄ６を除く）
ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ ｐｒｏｔ）＝（Ｈ）１６．３／（Ｍ）１３．３

化合物２０について、以下のデータが生成された：
ｃＬｏｇＰ＝３．７５／ＴＰＳＡ＝１０７．７
ＣＶＳ（Ｎａ Ｃｈ、Ｃａ Ｃｈ、ｈＥＲＧｄｏｆ）、ＩＣ_５０＝＞１０、＞１０、＞１０
カクテルＣｙｐ－４５０、ＩＣ_５０＝＞２０（ＣＹＰ３Ａ４を除く、ＩＣ_５０＝１３．２μＭ）
ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ ｐｒｏｔ）＝（Ｈ）５６．６／（Ｍ）１５．９

化合物７３について、以下のデータが生成された：
それを試験したところ、ＧＳＨの測定は示されなかった
ｃＬｏｇ Ｐ＝３．２／ＴＰＳＡ １４０．８
ＣＶＳ（Ｃａ、Ｎａ、Ｈｅｒｇ）、ＩＣ_５０＝＞１０
カクテルＣｙｐ－４５０、ＩＣ_５０＝＞２０（全てについて）
ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ ｐｒｏｔ）＝（Ｈ）１８／（Ｍ）９３

化合物９について、以下のデータが生成された
ｃＬｏｇ Ｐ＝４．４／ＴＰＳＡ １０７，８
ＣＶＳ（Ｃａ、Ｎａ、Ｈｅｒｇ）、ＩＣ_５０＝＞１０
カクテルＣｙｐ－４５０、ＩＣ_５０＝＞２０（全てについて）
ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ ｐｒｏｔ）＝（Ｈ）１９／（Ｍ）４１

化合物２６について、以下のデータが生成された
ｃＬｏｇ Ｐ＝３．１／ＴＰＳＡ １２９．９
ＣＶＳ（Ｃａ、Ｎａ、Ｈｅｒｇ）、ＩＣ_５０＝＞１０
カクテルＣｙｐ－４５０、ＩＣ_５０＝＞２０（全てについて）
ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ ｐｒｏｔ）＝（Ｈ）３７／（Ｍ）３５

化合物１６について、以下のデータが生成された
ｃＬｏｇ Ｐ＝４．４／ＴＰＳＡ １０７．８
ＣＶＳ（Ｃａ、Ｎａ、Ｈｅｒｇ）、ＩＣ_５０＝＞１０
カクテルＣｙｐ－４５０、ＩＣ_５０＝＞２０（全てについて）
ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ ｐｒｏｔ）＝（Ｈ）２４／（Ｍ）１８

化合物６について、以下のデータが生成された
それを試験したところ、ＧＳＨの測定は示されなかった
ｃＬｏｇ Ｐ＝４．３／ＴＰＳＡ １１７
ＣＶＳ（Ｃａ、Ｎａ、Ｈｅｒｇ）、ＩＣ_５０＝＞１０
カクテルＣｙｐ－４５０、ＩＣ_５０＝＞２０（全てについて）
ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ ｐｒｏｔ）＝（Ｈ）３７．６／（Ｍ）４９

以下の更なるデータ／結果が生成された
化合物１：
－低いミトコンドリア毒性（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイにおいて＜３）を有することが見出され、したがって、ミトコンドリア毒性警告はない
－良好なバイオアベイラビリティを有した（げっ歯類において示されるように）

化合物６：
－低いミトコンドリア毒性（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイにおいて＜３）を有することが見出され、したがって、ミトコンドリア毒性警告はない
－望ましくない反応性代謝産物を産生しなかった（ＧＳＨの測定を示さなかった）

化合物１５２：
－低いミトコンドリア毒性（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイにおいて＜３）を有することが見出され、したがって、ミトコンドリア毒性警告はない
－良好なバイオアベイラビリティを有した（げっ歯類において示されるように）
－反応性代謝物の形成が遮断された

化合物１６１：
－低いミトコンドリア毒性（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイにおいて＜３）を有することが見出され、したがって、ミトコンドリア毒性警告はない
－良好なバイオアベイラビリティを有した（げっ歯類において示されるように）
－反応性代謝物の形成が遮断された

化合物１６１についての具体的なデータ：
ＴＰＳＡ＝１２０．６
ＨＴＥｑ Ｓｏｌ（μｇ／ｍＬ）－ｐＨ２：３３、ｐＨ７：＜０．０２、ＦａＳＳＩＦ：５、ＦｅＳＳＩＦ：１６
カクテルＣｙｐ－４５０、ＩＣ_５０（μＭ）＝＞２０
Ｃｙｐ３Ａ４誘導（対照％）－１μＭで＝３．０
ＣＬｉｎｔ Ｈｅｐ（ｍＬ／分／１０^６細胞）＝（Ｍ）０．０１２／（Ｒ）０．０１９／（Ｄ）０．００４７／（Ｈ）０．００６７
ＰＰＢ（未結合％）（Ｈ）１．５／（Ｍ）２．４５
ＡＭＥＳ ＩＩ－陰性（スコア１）
Ｇｌｕ／Ｇａｌ－陰性（比＜３）
ＧＳＨ／ＣＮ－非反応性代謝産物
キナーゼパネル－陰性
ＣＴＣＭ（μＭ）－５μＭまでなし（clean）
ＣＶＳ（Ｎａ Ｃｈ、Ｃａ Ｃｈ、ｈＥＲＧｄｏｆ）、ＩＣ_５０＝＞１０、＞１０、１５．８５

ラットにおける化合物１６１の経口バイオアベイラビリティ
化合物１６１をラットにＰＯ投与し（５ｍｇ／ｋｇ、ＰＥＧ４０００（溶液）、０．５ｗ／ｖ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（懸濁液））、溶液及び懸濁液について以下の結果が得られた。

結論
したがって、参照化合物及び／又は本発明／実施例の化合物（例えば、化合物１６１によって例示されるような）を含む、本明細書に開示される化合物は、以下の利点を有し得る：例えば、他の化合物、例えば先行技術の化合物と比較して、
－インビトロ心毒性が観察されない（例えば、ＣＶＳ結果又はＧｌｕ／Ｇａｌアッセイ結果のいずれかに起因する）、
－反応性代謝産物の形成が観察されない（例えば、ＧＳＨ）、並びに／又は
－比較的高い未結合画分が存在する。

本発明／実施例のある特定の化合物はまた、分解物（例えば、望ましくないか、又は望ましくない副作用を誘発し得るもの）を形成しないという追加の利点も有し得る。

化合物（例えば、化合物１６１によって表されるような）は、（ラットにおける経口バイオアベイラビリティデータによって示され得るように）より速い経口吸収及び改善されたバイオアベイラビリティが示されるという利点を有し得る。

化学的安定性試験
本明細書に開示される化合物は、例えば、以下に記載される化学的安定性アッセイにおいて試験されるように、他の化合物よりも（例えば、他の公知の化合物よりも）化学的により安定であるという利点を有し得る。

予備プロトコル
－３μｌの１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液を、１．５ｍＬのＨＰＬＣバイアル中の１ｍＬの以下の溶媒に添加する。
ＤＭＳＯ（参照溶液）
Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル１／１（アッセイ溶液）
０．１ＮのＨＣｌ／アセトニトリル１／１（アッセイ溶液）
－よく混合し、それらをベンチ上で７２時間保存する
－試料をＬＣＭＳで分析する
－２つのアッセイ溶液のクロマトグラムを参照溶液と比較し、更なるピークを分解ピークとして報告する

例えば、以下の化学的安定性結果（ＬＣＭＳによる％）が観察された。
化合物２５７：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９９％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝９９％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝９９％
化合物２５２：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９９％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝９９％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝９９％
化合物２５５：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝９８％
化合物２５１：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝１００％
化合物２５３：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝１００％
化合物２５８：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９９％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝９９％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝１００％
化合物２６０：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９８％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝１００％
化合物２５９：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９８％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝１００％
化合物２３４：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９６％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝９５％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝９７％
化合物２３３：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９９％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝９９％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝９９％
化合物２３５：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９９％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝９９％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝９８％
化合物２４１：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝１００％
化合物２４０：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝１００％
化合物２３８：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝１００％
化合物２４８：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９２％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝１００％
化合物２４７：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９６％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝１００％
化合物２３１：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９８％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４８時間、室温）＝９８％、ＡＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８時間、室温）＝９８％

これは、試験条件下で、化合物が安定であり、酸性媒体中で望ましくない分解をほとんど受けないことを示した。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ａは、芳香族又は非芳香族であり得る６員環であり、
   Ｘ_１は、（芳香族の場合）＝Ｎ－若しくは＝Ｃ（Ｒ_３）－、又は、（非芳香族の場合）－ＣＨ_２－を表し、
   Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
   Ｒ_１は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、及びＣｌから選択され、
   Ｒ_２は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択され、
   Ｒ_３は、Ｈ及びＦから選択され、
   Ｒ_４は、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択され、
   Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択され、
   Ｒ_６は、－ＣＨ_３、－Ｃ_２Ｈ_５、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される］
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. 請求項１に記載の式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、
   Ａは、芳香族又は非芳香族であり得る６員環であり、
   Ｘ_１は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ_３）－を表し、
   Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
   Ｒ_１は、Ｈ、－ＣＨ_３、及びＣｌから選択され、
   Ｒ_２は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択され、
   Ｒ_３は、Ｈ及びＦから選択され、
   Ｒ_４は、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択され、
   Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択される］
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. 請求項１に記載の式（ＩＩＩ）：
   

   

   ［式中、
   Ｘ_１は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ_３）－を表し、
   Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
   Ｒ_１は、ＣＨ_３、Ｆ、及びＣｌから選択され、
   Ｒ_３は、Ｈ及びＦから選択され、
   Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択される］
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. 請求項１に記載の式（ＩＶ）：
   

   

   ［式中、
   Ｘ_１は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
   Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
   Ｒ_１は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択され、
   Ｒ_４は、－ＣＦ_３及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択される］
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. 請求項１に記載の式（Ｖ）：
   

   

   ［式中、
   Ｘ_１は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
   Ｘ_２は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－を表し、
   Ｒ_１は、Ｈ及び－ＣＨ_３から選択され、
   Ｒ_４は、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、及び－Ｃ_２Ｈ_５から選択され、
   Ｒ_５は、Ｈ及びＦから選択される］
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 請求項１に記載の式（ＶＩ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_６は、シクロプロピル、シクロブチル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される］
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. 医薬品として使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 薬学的に許容される担体と、活性成分として治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、を含む、医薬組成物。
9. マイコバクテリア感染症（例えば、結核）の治療に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
10. マイコバクテリア感染症（例えば、結核）の治療のための医薬を製造するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
11. マイコバクテリア感染症（例えば、結核）の治療方法であって、治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、方法。
12. （ａ）請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１種又は２種以上の他の抗マイコバクテリア（例えば、抗結核）剤との組み合わせ。
13. 細菌感染症の治療において同時に、別個に、又は連続して使用するための組み合わせ製剤としての、（ａ）請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１種又は２種以上の他の抗マイコバクテリア（例えば、抗結核）剤と、を含有する、製品。
14. 請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
    （ｉ）式（ＸＩＶ）：
    

    

    ［式中、整数は、請求項１で定義されている］
    の化合物を、それぞれ式（ＸＶ）又は（ＸＶＡ）：
    

    

    ［式中、整数は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物と、反応させることと、
    （ｉｉ）それぞれ式（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩａ）：、
    

    

    ［式中、整数は、請求項１で定義したとおりであり、Ｒ_８は、好適な基、例えば、好適な脱離基を表す］
    の化合物を、式（ＸＶＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ_６は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物と、カップリングさせることと、
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物については、それぞれ式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩＡ）：
    

    

    ［式中、整数は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物を、式（ＸＩＸ）：
    Ｒ_６Ｃ（ＯＣＨ_３）_３（ＸＩＸ）
    ［式中、Ｒ_６は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物などと、反応させて、続いて、式（ＸＩＸＡ）：
    ＬＧ^１－Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３（ＸＩＸＡ）
    ［式中、ＬＧ^１は、好適な脱離基を表す］
    の化合物と、反応させることと、
    を含む、プロセス。