JP2022551823A - 抗菌化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、次の化合物（Ｉ）【化１】TIFF2022551823000034.tif25170（式中、整数は本明細書で定義される通りである）に関し、化合物は、例えば、結核の治療に（例えば組み合わせて）使用するための薬剤として有用であり得る。

Description

本発明は、新規化合物に関する。本発明はまた、医薬として使用するための、及び更に細菌性疾患、例として、病原性マイコバクテリア、例えば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を原因とする疾患の治療に使用するための、そのような化合物に関する。そのような化合物は、呼吸鎖を標的とし、それによりマイコバクテリアの全てのエネルギー産生を遮断することによって機能し得る。マイコバクテリアの電子伝達系を標的とする方法はいくつか存在し、例としては、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のＡＴＰシンターゼを妨害することによるものである。この特定の発明は、主な作用機序であり得る呼吸鎖のシトクロムｂｄ標的に焦点を当てている。したがって、主に、そのような化合物は抗結核剤であり、特に、別の結核薬（例えば、電子伝達系の異なる標的の別の阻害剤）と組み合わせた場合にそのように作用し得る。

結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、全世界に分布する、重篤で致死的となり得る感染症である結核（ＴＢ）の病原体である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の推定によると、毎年８００万を超える人がＴＢに罹患し、年間２００万人が結核により死亡する。最近の１０年間で、ＴＢの症例は世界中で２０％増加しており、最も貧困な地域で最も負担が大きくなっている。これらの傾向が継続すると、ＴＢ発生率は次の２０年で４１％増加することになる。有効な化学療法の導入以来５０年であるが、ＴＢは依然として、世界でＡＩＤＳに次ぐ、成人の感染による死亡原因の主たるものである。ＴＢの蔓延を助長するのは、多剤耐性株の出現の増加、及びＨＩＶとの極めて有害な共生である。ＨＩＶ陽性のＴＢ感染者が活動性ＴＢを発病する可能性は、ＨＩＶ陰性の感染者と比べて３０倍を超えて高く、世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者の３人に１人がＴＢにより死亡している。

結核の治療に対する既存の手段は全て、複数薬剤の組み合わせを含む。例えば、米国公衆衛生局（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ）により推奨されるレジメンは、イソニアジド、リファンピシン、及びピラジナミドの組み合わせを２ヶ月間と、それに続いてイソニアジド及びリファンピシンのみを更に４ヶ月間である。これらの薬剤はＨＩＶに感染した患者では更に７ヶ月間継続される。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の多剤耐性株に感染した患者の場合には、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリン、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）、及びオフロキサシンなどの薬剤が、この組み合わせ療法に加えられる。結核の臨床治療に有効な単一薬剤も、６ヶ月未満の治療を可能にする薬剤の組み合わせも存在しない。

患者及び提供者のコンプライアンスを容易にするレジメンを可能にすることにより現行の治療を改善する、新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。より短期間のレジメン、及び管理の必要性が少ないレジメンがこれを達成するための最良の方法である。治療による恩恵の大部分は、４種の薬剤が合わせて与えられ、細菌負荷が大きく低減し、患者が非感染性となる、最初の２ヶ月以内の、集中段階即ち殺菌段階で得られる。４～６ヶ月の継続段階、即ち滅菌段階が、残存する細菌を排除し、再発のリスクを最小限に抑えるために必要とされる。治療を２ヶ月以下に短縮する強力な滅菌薬があれば、極めて有益であろう。集中的に管理する必要性を少なくすることによりコンプライアンスを容易にする薬剤もまた必要とされている。明らかに、治療の全期間及び薬剤の投与頻度の両方を低減させる化合物があれば、最も大きな恩恵が得られるであろう。

ＴＢの蔓延を助長するのは、多剤耐性株、即ちＭＤＲ－ＴＢの発生の増加である。世界中の全ての症例の最大４パーセントが、ＭＤＲ－ＴＢ、即ち、最も有効な薬剤である４種の標準薬、イソニアジド、及びリファンピンに耐性である菌株と考えられている。ＭＤＲ－ＴＢは、治療しなければ致死的であり、また標準的治療により十分に治療することができず、そのため、最大２年間、「第２選択」薬が治療に必要となる。これらの薬剤は、多くの場合、毒性があり、高価で、且つ有効性もわずかである。有効な治療法がない状態で、感染性のＭＤＲ－ＴＢ患者がこの疾患を拡散し続けており、ＭＤＲ－ＴＢ株による新たな感染を生み出している。薬剤耐性株、特にＭＤＲ株に対する活性を示す可能性のある、新規作用機序を有する新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。

本明細書の上記又は下記に使用される「薬剤耐性」という用語は、微生物学分野の当業者により十分理解されている用語である。薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、以前有効であった少なくとも１種の薬剤に対してもはや感受性を示さず、以前有効であった少なくとも１種の薬剤による抗菌性攻撃に耐える能力を発達させたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）である。薬剤耐性株は、この耐性力をその子孫に受け継がせることができる。上記耐性は、単一薬剤又は様々な薬剤に対するその感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子変異によるものであり得る。

ＭＤＲ結核は、少なくともイソニアジド及びリファンピシン（現在最も強力な２種の抗ＴＢ薬である）に対する細菌耐性（他の薬剤に対する耐性の有無を問わない）による特定形態の薬剤耐性結核である。したがって、本明細書の上記又は下記に使用される場合は常に、「薬剤耐性」には、多剤耐性が含まれる。

ＴＢの蔓延を制御することに関する別の要因には、潜伏性ＴＢの問題がある。数十年に及ぶ結核（ＴＢ）制御プログラムにもかかわらず、約２０億の人が
無症候性ではあるが結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。これらの個体の約１０％に、一生の間に活動性ＴＢを発症するリスクがある。ＴＢの世界的な蔓延は、ＨＩＶ患者のＴＢ感染及び多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ－ＴＢ）の増加により加速される。潜伏性ＴＢの再活性化が、疾患発症の高リスク因子であり、ＨＩＶ感染個体の死亡原因の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するためには、休止状態又は潜伏状態の細菌を死滅させることができる新規薬剤の発見が必要である。休止状態のＴＢは、腫瘍壊死因子α又はインターフェロン－γに対する抗体などの免疫抑制剤の使用により宿主の免疫が抑制されるなどのいくつかの要因によって再活性化されて疾患を引き起こし得る。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏性ＴＢに利用可能な唯一の予防的治療は、リファンピシン、ピラジナミドの２～３ヶ月レジメンである。この治療レジームの効力は依然として不明確であり、更に、資源が限られている環境下では、治療期間が重大な制約となる。したがって、潜伏性ＴＢ細菌を保持する個体に対して、化学予防剤として作用し得る新規薬剤を同定する必要性が大いにある。

結核菌は、吸入により健常個体に侵入するが、肺の肺胞マクロファージにより貪食される。これにより、強力な免疫応答及び肉芽腫の形成がもたらされるが、この肉芽腫は、Ｔ細胞により取り囲まれた、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染マクロファージからなる。６～８週間後、宿主免疫応答により、壊死による感染細胞の死、及び特定の細胞外細菌を含む乾酪性物質の蓄積が生じ、この物質は、マクロファージ、類上皮細胞、及び周辺リンパ組織の層に取り囲まれている。健常個体の場合、マイコバクテリアの大部分はこれらの環境において死滅するが、ごく一部の細菌は依然として生存しており、非複製性の低代謝状態で存在すると考えられ、これらはイソニアジドなどの抗ＴＢ薬による殺傷に対して耐性である。これらの細菌は、疾患の何らの臨床症状を示すことなく、生理的環境の変化がある中で、個体の生涯にわたってさえ残存することができる。しかしながら、症例の１０％で、これらの潜伏性細菌が再活性化して疾患を引き起こすことがある。これらの持続性細菌の発生に関する仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的環境、即ち、低下した酸素分圧、限定された栄養源、及び酸性ｐＨである。これらの要因によって、主要な抗マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）薬に対してこれらの細菌が表現型的に耐性を有するようになると仮定されている。

ＴＢの蔓延への対応に加えて、第１選択の抗生物質に対する耐性の問題が出現しつつある。重要な例の一部として、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐性サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）が挙げられる。

抗生物質に対する耐性は、重大な結果をもたらしている。耐性菌を原因とする感染は、治療に応答せず、その結果、疾病が長期にわたり、また死のリスクが高まる。また、治療の不成功により、感染力のある期間が延長され、それによって地域社会の中を移動する感染者の数が増加し、したがって、一般住民が耐性菌感染に罹患するリスクに曝される。

病院は、全世界において抗菌薬耐性問題の重要な構成要素である。感受性が極めて高い患者、集中的且つ長期間の抗菌薬の使用、及び交差感染が組み合わさると、耐性が極めて高い病原菌による感染が生じる。

抗菌薬による自己治療は、耐性に寄与する別の主要な要因である。自己治療の抗菌薬は、不必要であることもあり、投薬が不十分であることも多く、又は十分な量の活性薬を含有していないこともある。

推奨治療に関する患者のコンプライアンスは、別の主要な問題である。患者は、気分がよくなり始めると薬物の服用を忘れ、治療を中断するか、又は全コースを行うことができず、それによって、微生物が死滅するよりも適応するのに理想的な環境が築かれることがある。

複数の抗生物質に対する耐性が出現するため、医師は、有効な治療法がない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率、及び財政的費用により、世界中で医療制度に対する負担が増大している。

したがって、細菌感染、特に薬剤耐性及び潜伏性のマイコバクテリア感染を含むマイコバクテリア感染、更に他の細菌感染、特に耐性細菌株を原因とする細菌感染を治療するための新規化合物に対する高い必要性が存在する。

マイコバクテリアの電子伝達系を標的とする方法はいくつか存在し、例としては、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のＡＴＰシンターゼを妨害することによるものである。多くの細菌とは異なり、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は呼吸に応じて適切な量のＡＴＰを合成する。したがって、マイコバクテリアの電子伝達系を標的とし、それによりマイコバクテリアのエネルギー産生を遮断することは、マイコバクテリアに対する効果的なレジメンを提供する有効な方法である可能性があると考えられる。既に知られている標的はＡＴＰシンターゼ阻害剤であり、その例としては、ベダキリン（Ｓｉｒｔｕｒｏ（登録商標）として販売されている）、シトクロムｂｃ阻害剤（その例としては、Ｐｅｔｈｅ ｅｔ ａｌ “Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｑ２０３，ａ ｐｏｔｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”によるＪｏｕｒｎａｌ ａｒｔｉｃｌｅ Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９，１１５７－１１６０（２０１３）に記載されている化合物Ｑ２０３、並びに国際公開第２０１７／００１６６０号パンフレット、同第２０１７／００１６６１号パンフレット、同第２０１７／２１６２８１号パンフレット、及び同第２０１７／２１６２８３号パンフレットなどの特許出願が挙げられる）である。

加えて、Ａｒｏｒａ ｅｔ ａｌによる学術雑誌論文Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１４，６９６２－６９６５は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の呼吸ｂｃ_１複合体を標的とする化合物、及びシトクロムｂｄオキシダーゼの欠失により過敏性変異体が生じたことについて記載している。Ｋａｌｉａ ｅｔ ａｌによる学術雑誌論文ＰＡＮＳ（Ｅａｒｌｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ），２０１７，“Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｏｘｉｄａｓｅｓ ｔｏ ｋｉｌｌ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｌｅａｒ ｈｏｓｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”は、呼吸鎖を標的とする様々な結核化合物に関する様々なデータを開示している。例えば、化合物Ｑ２０３（既知のｂｃ阻害剤、上記を参照されたい）は、シトクロムｂｄオキシダーゼをコードする遺伝子であるＣｙｄＡＢを遺伝子欠失させた後、マイコバクテリアを完全に阻害し、殺菌作用を有する可能性があることが示されている。同様に、学術雑誌論文ＭＢｉｏ，２０１４ Ｊｕｌ １５；５（４）のＢｅｒｎｅｙ ｅｔ ａｌによる“Ａ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｂｄ ｏｘｉｄａｓｅ ｍｕｔａｎｔ ｉｓ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ”は、ｂｄが不活性化されるとベダキリンの活性が増強されることを示している。

既知のシトクロムｂｄ阻害剤の１つは、比較的長い側鎖を有するキノロンであるオーラチンＤ（Ａｕｒａｃｈｉｎ Ｄ）である。シトクロムｂｄ自体は好気性増殖に必須ではないが、例えば、Ｇｉｕｆｆｒｅ ｅｔ ａｌ．による学術雑誌論文Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８３７（２０１４）１１７８－１１８７に記載されているように、上方制御され、様々な細菌株における様々なストレスから保護する。したがって、シトクロムｂｄ阻害剤による単剤療法は、必ずしもマイコバクテリアの増殖阻害が期待されるわけではないが、マイコバクテリアの電子伝達系の標的の別の阻害剤と組み合わせることで阻害が期待できる。

様々な化合物が国際公開第２０１２／０６９８５６号パンフレット及び同第２０１７／１０３６１５号パンフレットに記載されており、後者の出願は、シトクロムｂｄ阻害剤などの化合物を記載しており、１種以上の呼吸電子伝達系阻害剤とシトクロムｂｄ阻害剤とを含む治療的組み合わせ製品が開示されていることを示している。具体的には、化合物ＣＫ－２－６３が様々な阻害活性データを示すシトクロムｂｄ阻害剤として記載されており、ＣＫ－２－６３とマイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）シトクロムｂｃｃ阻害剤（例えば、シトクロムｂｃｃ阻害剤Ｑ２０３と構造的に関連していることがその中で示されているＡＷＥ－４０２）との組み合わせを含む組み合わせデータもまた開示されている。このような二剤の組み合わせによりマイコバクテリアの死滅が増加したことが示されている。また、ベダキリン（既知のＡＴＰシンターゼ阻害剤）とＣＫ－２－６３との組み合わせについても記載されており、ＣＫ－２－６３が低濃度でベダキリン活性の増強を示したことが示されている。ベダキリン、ＡＷＥ－４０２（ｂｃ阻害剤、上記を参照されたい）、及びＣＫ－２－６３の三剤の組み合わせに関するデータも示されている。

この特定の発明は、呼吸鎖のシトクロムｂｄ標的の新規化合物に焦点を当てている。組み合わせて使用するために試験する／用いることができる、新たな代替化合物／改良された化合物が必要とされている。

式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｂｒ、水素、若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｑ１）Ｒ^ｑ２を表し；
Ｒ^ｑ１及びＲ^ｑ２は、独立して、水素若しくはＣ_１～６アルキルを表すか、若しくは共に連結して、１つ以上のＣ_１～３アルキル置換基により任意選択的に置換されている３～６員のカルボシリック環（ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく；
Ｓｕｂは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、及び－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（後の２つのアルキル部分は、１個以上のフルオロ原子により任意選択的に置換されている）から選択される１つ以上の任意選択的な置換基を表し；
２つの「Ｘ」環は、一緒になって９員の二環式ヘテロアリール環（別の５員の芳香環に縮合した６員の芳香環からなる）を表し、二環式ヘテロアリール環は、１～４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を含み、二環式環は、ハロ及びＣ_１～６アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子により任意選択的に置換されている）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^１は、任意選択のリンカー基を表しており、したがって、直接結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、－Ｃ（Ｒ^ｘ１）（Ｒ^ｘ２）－、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ_２－であってよく；
Ｒ^ｘ１及びＲ^ｘ２は、独立して、水素若しくはＣ_１～３アルキルを表し；
Ｚ^１は、以下の部分：

（ｖ）パーフルオロＣ_１～３アルキル（例えば、－ＣＦ_３）；
（ｖｉ）－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、若しくは－ＣＮのうちのいずれか１つを表し；
環Ａは、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する）５員の芳香環を表し、この環は、Ｒ^ｆから独立して選択される１つ以上の置換基により任意選択的に置換されており；
環Ｂは、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する）６員の芳香環を表し、この環は、Ｒ^ｇから独立して選択される１つ以上の置換基により任意選択的に置換されており；
Ｙ^ｂは、－ＣＨ_２若しくはＮＨを表し、Ｒ^ｈは、ＮとＹ^ｂとを含有する６員の環上の１つ以上の置換基を表し（Ｒ^ｈ置換基がＹ^ｂ上に存在してもよい）；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、及びＲ^ｅは、独立して、水素若しくはＢ^１から選択される置換基を表し；
各Ｒ^ｆ、各Ｒ^ｇ、及び各Ｒ^ｈ（これらは任意選択的な置換基である）は、存在する場合、独立して、Ｂ^１から選択される置換基を表し；
各Ｂ^１は、独立して、
（ｉ）ハロ；
（ｉｉ）－Ｒ^ｄ１；
（ｉｉｉ）－ＯＲ^ｅ１；
（ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ２）Ｒ^ｅ３
（ｖ）－ＳＦ_５；
（ｖｉ）－Ｎ（Ｒ^ｅ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ５から選択される置換基を表し；
Ｒ^ｄ１は、１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択的に置換されているＣ_１～６アルキルを表し；
Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、及びＲ^ｅ５は、各々独立して、水素若しくは１個以上のフルオロ原子により任意選択的に置換されているＣ_１～６アルキルを表す］
又はその薬学的に許容される塩がここで提供され、
この化合物は、本明細書において「本発明の化合物」と称され得る。

薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸又は遊離塩基形態の式Ｉの化合物と１当量以上の適切な酸又は塩基との、任意選択で溶媒中での、又は塩が溶解しない媒体中での反応と、それに続く、標準的な技術を用いた（例えば、真空中での、凍結乾燥による、又は濾過による）上記溶媒又は上記媒体の除去によって、形成され得る。塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンと交換することによっても調製され得る。

前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成され得る、治療活性を有する非毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。

本発明の目的のためには、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ－酸化物、及び立体異性体もまた、本発明の範囲に含まれる。

本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与後、インビボで代謝されて、その化合物を、所定の時間内（例えば、６～２４時間の間（即ち、１日１回～４回）の投与間隔内）に実験的に検出可能な量で形成する、任意の化合物を含む。疑義を回避するために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のあらゆる投与形態を含む。

本発明の化合物のプロドラッグは、この化合物上に存在する官能基を、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で修飾することによって調製され得る。この修飾は、典型的には、親化合物をプロドラッグ置換基を用いて合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基が、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基を再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している、本発明の化合物が含まれる。

プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１－９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出され得る。

本発明の化合物は、二重結合を含有し得、したがって、各個々の二重結合に関してＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合は、シス型及びトランス型が包含される）及びそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる（例えば、単一の位置異性体及び位置異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれ得る）。

本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性形態（又は互変異性体）及びそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミンの異性化が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換が含まれる。

本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有し得、したがって、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を使用して分離され得る。様々な立体異性体が、従来の、例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を使用した、化合物のラセミ混合物又は他の混合物の分離により単離され得る。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化若しくはエピマー化を引き起こさない条件下における適切な光学的に活性な出発物質の反応（即ち、「キラルプール」法）により、適切な出発物質と後に適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（即ち、動的分割を含む分割）と、それに続く従来の手段（例えば、クロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離により、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒を用いた反応により、いずれも当業者に公知の条件下において、作製され得る。

全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及びアトロプ異性体が含まれるがこれらに限定されない）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発明の範囲に含まれる。

本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の配置を表す実線の楔又は破線で指定されている場合、その立体異性体はそのように指定され、定義される。

本発明の化合物は、非溶媒和形態及び薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。

本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により１個以上の原子が置換されている以外は、本明細書に記載の化合物と同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で規定されている、任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、また基質組織分布アッセイにとって有用である。三重水素化（^３Ｈ）及び炭素－１４（^１４Ｃ）同位体は、それらの調製容易性及び検出可能性から有用である。更に、重水素（即ち、^２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらすことができるため、したがって一部の状況で好ましい可能性がある。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、以下の説明／実施例で開示されているものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、調製することができる。

特に断らない限り、本明細書で定義されるＣ_１～ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、直鎖であるか、又は十分な数（即ち、最低２個若しくは３個で適宜）の炭素原子が存在する場合は、分岐鎖、及び／若しくは環状（したがって、Ｃ_３～ｑ－シクロアルキル基を形成している）であり得る。そのようなシクロアルキル基は、単環式又は二環式であり得、且つ更に架橋されているものであり得る。更に、十分な数（即ち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基はまた、部分的に環状であり得る。そのようなアルキル基はまた、飽和であるか、又は十分な数（即ち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和（例えば、Ｃ_２～ｑアルケニル基若しくはＣ_２～ｑアルキニル基を形成している）であり得る。

具体的に言及され得るＣ_３～ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、単環式又は二環式のアルキル基であり得、このシクロアルキル基は、更に架橋されている（したがって、例えば、３つの縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成している）ものであり得る。そのようなシクロアルキル基は、飽和であるか、又は１つ以上の二重結合を含有する不飽和のもの（例えば、シクロアルケニル基を形成している）であり得る。置換基は、シクロアルキル基上の任意の位置で結合され得る。更に、十分な数（即ち、最低４つ）が存在する場合、そのようなシクロアルキル基はまた、部分的に環状であり得る。

「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。

本明細書で言及される場合、複素環基は、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を含み、したがって、ヘテロシクロアルキル及びヘテレオアリール（ｈｅｔｅｒｅｏａｒｙｌ）を包含し得る。同様に、「芳香族又は非芳香族の５員環又は６員環」は、環中に５員又は６員を有する複素環基（及び炭素環基）であり得る。

言及され得るヘテロシクロアルキル基には、環系中の原子のうちの少なくとも１個（例えば、１個～４個）が炭素以外（即ち、ヘテロ原子）であり、且つ環系中の原子の総数が３個～２０個（例えば、３個～１０個（例えば、３個～８個（例えば、５個～８個）））である、非芳香族の単環式及び二環式のヘテロシクロアルキル基が含まれる。そのようなヘテロシクロアルキル基はまた、架橋しているものであり得る。更に、そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和であるか、又は不飽和で１つ以上の二重結合及び／又は三重結合を含有し得、例えばＣ_２～ｑヘテロシクロアルケニル（ここで、ｑは範囲の上限である）基を形成している。言及され得るＣ_２～ｑヘテロシクロアルキル基には、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５－ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３－ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３－ジオキサニル及び１，４－ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４－ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３－ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３－スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５－トリチアニルを含む）、トロパニルなどが含まれる。適切な場合、ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、環系中の、（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介し得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロシクロアルキルは、明示的に単環式又は二環式であると述べられ得る。

芳香族基は、アリール又はヘテロアリールであり得る。言及され得るアリール基には、Ｃ_６～１２（例えばＣ_６～１０）などのＣ_６～２０アリール基が含まれる。そのような基は、単環式、二環式、又は三環式であり得、少なくとも１つの環が芳香族である６～１２個（例えば、６～１０個）の環炭素原子を有し得る。Ｃ_６～１０アリール基には、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４－テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介し得る。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香環の原子を含む原子を介し得る。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは、芳香環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。本明細書において言及され得る最も好ましいアリール基は、「フェニル基」である。

特に断らない限り、本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１～４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、５～２０員（例えば、５～１０）のものが含まれ、単環式、二環式、又は三環式であり得る（但し、環のうちの少なくとも１つは芳香環である（したがって、例えば、単環式、二環式、又は三環式ヘテロ芳香族基を形成する））。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香環の原子を含む任意の原子を介し得る。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは、芳香環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。言及され得るヘテロアリール基には、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、１，３－ジヒドロイソインドリル、１，３－ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル；即ち、非芳香環を介して連結しているヘテロアリール基）、又は好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３－ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３－ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３－ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３－ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６－ナフチリジニル、又は好ましくは１，５－ナフチリジニル及び１，８－ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、及び１，３，４－オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル及び１，３，４－チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、及び１，３，４－トリアゾリルを含む）などが含まれる。適切な場合、ヘテロアリール基上の置換基は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、環系中の、（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介し得る。ヘテロアリール基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロアリール基は、明示的に単環式又は二環式であると述べられ得る。ヘテロアリール基が非芳香環の存在する多環式である場合、その非芳香環は、１つ以上の＝Ｏ基により置換されていてもよい。本明細書で言及され得る最も好ましいヘテロアリール基は、１個、２個又は３個のヘテロ原子（例えば、好ましくは窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を含有する、５員又は６員の芳香族基であり得る。

ヘテロアリール基が単環式又は二環式であることは、明示的に述べられ得る。ヘテロアリールが二環式であると指定されている場合、それは、別の５員、６員、又は７員の環（例えば、単環式のアリール環又はヘテロアリール環）と縮合した、５員、６員、又は７員の単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなり得る。

言及され得るヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、並びに好ましくは、酸素、窒素、及び硫黄が含まれる。

本明細書において「芳香族」基が言及される場合、それらはアリール又はヘテロアリールであり得る。本明細書において「芳香族リンカー基」が言及される場合、それらは、本明細書において定義されている通りのアリール又はヘテロアリールであり得、好ましくは単環式（但し多環式でもよい）であり、そのリンカー基の任意の考えられる原子を介して分子の残部に結合している。しかしながら、具体的にカルボシリック（ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ）芳香族リンカー基が言及される場合、そのような芳香族基はヘテロ原子を含有しない場合があり、即ち、それらはアリールであり得る（但しヘテロアリールではない）。

疑義を回避するために述べると、ある基が１つ以上の置換基（例えば、Ｃ_１～６アルキル基から選択される）で置換されてもよいと本明細書で述べられている場合、そのような置換基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。即ち、そのような基は、同一の置換基（例えば、同一のアルキル置換基）で、又は異なる置換基（例えば、アルキル置換基）で置換されていてもよい。

本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、又は本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、又はそれらから独立して解釈され得る）。

当業者は、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解するであろう。即ち、本発明の化合物には、例えば反応混合物からの、有用な程度の純度への単離に十分に耐え得る強固なものが含まれる。

本発明の好ましい化合物には、
Ｒ^１が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｑ１）Ｒ^ｑ２を表す場合、Ｒ^ｑ１及びＲ^ｑ２は独立して水素Ｃ_１～３アルキルを表し（したがって、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２を形成しており）；
Ｒ^１は、一実施形態では、水素、Ｃ_１～６アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｑ１）Ｒ^ｑ２を表し；
Ｒ^ｑ１及びＲ^ｑ２のうちの一方は、Ｃ_１～３アルキル（例えば、メチル）を表し、他方は、水素又はＣ_１～３アルキル（例えば、メチル）を表し；
Ｒ^１は、更なる実施形態では、Ｃ_１～６アルキル、例えば、メチルなどのＣ_１～３アルキルを表し；
Ｓｕｂは存在しないか（即ち、関連する芳香族／ベンゼン環上に更なる置換基はないか）、又はハロ（例えば、フルオロ及び／若しくはクロロ）並びに－ＯＣ_１～３アルキル（例えば、－ＯＣＨ_３）から選択される１つ若しくは２つの置換基を表すものが含まれる。

本発明の化合物は、「Ｘ」環で表される９員の二環式ヘテロ芳香族基を含有する。一実施形態では、本発明の更なる化合物は、そのような二環式環が、少なくとも１個の窒素原子を（一実施形態では、環接合部に）含有し；及び／又は
合計で１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有し；及び／又は
Ｌ^１により置換されていることに加えて、任意選択で、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキル（後の２つのアルキル部分は、各々がフルオロで任意選択的に置換されており、したがって、例えば、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、又は－ＯＣＨ_３置換基を形成している）から選択される１つ又は２つ（例えば１つ）の更なる置換基により更に置換されているものを含む。

本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、「Ｘ」環（二環式ヘテロアリール基）が以下に定義される部分式（ＩＡ）で表されるものであり（原子価の規則が遵守されることが理解される場合、例えば、Ｃに言及する場合、ＣはＣに結合したＨを有する必要がある場合がある）、式中：
Ｘ^１及びＸ^２のうちの一方はＮを表し（即ち、必須の窒素が環接合部にあり）、他方はＣを表し；
他の整数Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５は、Ｃ（若しくはＣＨ）若しくはヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、及び／若しくはＳ）を表すことができ；並びに／又は
Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５のうちの０個、いずれか１つ若しくは２つは、ヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、及び／若しくはＳ）を表し、その他はＣ（若しくはＣＨ）を表す。

本発明の化合物中の「Ｘ」環（９員の二環式ヘテロアリール基）は、以下の通り示すことができる（式中、左側は必要なキノリノン又は式（Ｉ）に更に結合しており、右側は式（Ｉ）のＬ^１基に更に結合している）：

更なる実施形態では、本発明の好ましい化合物は、上記の部分式（ＩＡ）において、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５のうちのいずれか３つがヘテロ原子（例えば、窒素）を表し、他の２つがＣ（若しくはＣＨ）を表し；
Ｘ^１及びＸ^２のうちの一方がＮを表し（即ち、必須の窒素が環接合部にあり）、他方がＣを表し；
Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５のうちの０個、いずれか１つ若しくはいずれか２つが、Ｎヘテロ原子を表し、その他はＣ（若しくはＣＨ）を表し；及び／又は
Ｘにより示される９員の二環式ヘテロアリール基が上記の式で定義された通りであるものを含む
（ここで、上記の全ての場合において、原子価の規則を遵守する必要があることが理解される）。

本発明の他の好ましい化合物には、
Ｌ^１が、直接結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－ －Ｃ（Ｒ^ｘ１）（Ｒ^ｘ２）－、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ_２－を表し；
Ｒ^ｘ１及びＲ^ｘ２が、独立して水素を表すもの；例えば、
Ｌ^１が、直接結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、若しくは－ＣＨ_２－（又はより具体的な実施形態では、直接結合、－Ｏ－、若しくは－ＣＨ_２－；特に、直接結合若しくは－ＣＨ_２－）を具体的に表し得るものが含まれる。

本発明の実施形態では、Ｚ^１は、

（ｖ）パーフルオロＣ_１～３アルキル（例えば、－ＣＦ_３）；又は
（ｖｉ）－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、若しくは－ＣＮを表し；
したがって、本発明には６つの実施形態があり、一態様では、Ｚ^１は（ｉ）、（ｉｉ）、又は（ｉｉｉ）を表し（例えば、Ｚ^１は、（ｉ）又は（ｉｉ）を表す）、更なる態様では、Ｚ^１は（ｉｖ）を表し、別個の実施形態では、Ｚ^１は（ｖ）又は（ｖｉ）を表す（例えば、Ｚ^１は（ｖ）を表す）。したがって、一実施形態では、Ｚ^１は、芳香環（即ち、上記の（ｉ）、（ｉｉ）、又は（ｉｉｉ））、例えば、（ｉ）又は（ｉｉ）を表す。

更なる実施形態では、本発明の化合物には、
環Ａは、存在する場合、５員の芳香環を表し、好ましくは窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有し；更なる実施形態では、そのような環は、Ｒ^ｆから独立して選択される１つ又は２つの置換基により任意選択的に置換されており；
環Ｂは、存在する場合、１個の窒素原子を含有する６員の芳香環を表し；更なる実施形態では、そのような環は、Ｒ^ｇから独立して選択される１つ又は２つの置換基により任意選択的に置換されており；
Ｙ^ｂは、－ＣＨ_２又はＮＨを表し、Ｒ^ｈは、ＮとＹ^ｂとを含有する６員の環上の１つ又は２つの置換基を表し（Ｒ^ｈ置換基がＹ^ｂ上に存在してもよい）；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、及びＲ^ｅは、独立して、水素又はＢ^１から選択される置換基を表し；
Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、及びＲ^ｈは、各々独立して、Ｂ^１から選択される置換基を表すものが含まれる。

一実施形態では、環Ａが存在する（即ち、Ｚ^１が（ｉｉ）を表す）場合、そのような芳香族５員（任意選択的に置換されている）環は、（ｉ）１個の硫黄原子を含有し得る（したがって、チエニルを形成している）；（ｉｉ）１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含有し得る（したがって、例えばチアゾリルを形成している）；（ｉｉｉ）２個の窒素原子を含有し得る（したがって、例えばピラゾリルを形成している）；（ｉｖ）２個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含有し得る；（ｖ）２個の窒素原子及び１個の酸素原子を含有し得る；（ｖｉ）３個の窒素原子を含有し得る。

一実施形態では、環Ｂが存在する（即ち、Ｚ^１が（ｉｉｉ）を表す）場合、そのような芳香族６員環は、１個の窒素原子を含有し、したがって、ピリジル基（例えば、３－ピリジル基）を形成し得る。

一実施形態では、本発明の更に好ましい化合物には、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、及びＲ^ｅのうちの０個、但し好ましくは１つ若しくは２つ（例えば１つ）が、Ｂ^１を表し、その他が水素を表し；並びに／又は
Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄのうちの１つ（好ましくはＲ^ｃ）が、Ｂ^１を表し、その他が水素を表すものが含まれる。

更なる実施形態では、なお更に好ましい本発明の化合物には、
Ｂ^１が、
（ｉ）フルオロ；
（ｉｉ）－ＯＲ^ｅ１；
（ｉｉｉ）１個以上のフルオロ原子により任意選択的に置換されているＣ_１～３アルキル；
（ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ２）Ｒ^ｅ３；
（ｖ）－Ｎ（Ｒ^ｅ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ５；
（ｖｉ）－ＳＦ_５から選択される置換基を表し；
Ｒ^ｅ２及びＲ^ｅ４が、独立して水素を表し；
Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ３、及びＲ^ｅ５が、各々独立して、１個以上のフルオロ原子により（例えば、任意選択的に）置換されているＣ_１～３アルキル（例えば、メチル）を表すものが含まれる。

本発明の更なる実施形態では、Ｂ^１は、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１～３アルキル（１個以上のフルオロ原子により任意選択的に置換されている）、及び－ＯＲ^ｅ１（式中、Ｒ^ｅ１は１個以上のフルオロ原子により任意選択的に置換されており、したがって、例えば－ＯＣＦ_３を形成しているＣ_１～３アルキルを表す）から選択される置換基を表す。具体的な実施形態では、Ｂ^１は、フルオロ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、及び－ＯＣＦ_３から選択される。

薬理
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染、特に、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（その潜伏形態及び薬剤耐性形態を含む）などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染の治療に適していることが示された。したがって、本発明はまた、医薬として使用するための、特にマイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療用医薬として使用するための、上で定義した本発明の化合物に関する。

そのような本発明の化合物は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中でＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用し得、シトクロムｂｄ活性の阻害が主な作用機序である。そのようなｂｄ阻害は、マイコバクテリアを死滅させる作用を有し得る（したがって、直接的な抗結核作用を有する）。しかしながら、シトクロムｂｄは必ずしも好気性増殖に必須とは限らないため、マイコバクテリアの電子伝達系の標的の別の阻害剤と組み合わせると、ｂｄ阻害は最も顕著な作用を有し得る。そのような化合物は、酵素アッセイで試験することによりシトクロムｂｄ活性について試験することができ、また、例えばそのような化合物を単独で又は組み合わせて（本明細書において言及されるように、例えば、マイコバクテリアの電子伝達系の（異なる）標的の１種以上の他の阻害剤を用いて（そのような他の異なる標的は、好気性増殖に更に関与し得る））殺傷動態を試験することにより、細菌感染（例えば、マイコバクテリア感染）の治療における活性について試験することもできる。

シトクロムｂｄは、電子伝達系の構成要素であり、したがって、ＡＴＰ合成に、例えば、単独で又は特にマイコバクテリアの電子伝達系の標的の１種以上の他の阻害剤とともに関与し得る。

更に、本発明はまた、マイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療用薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用及び後述するようなその医薬組成物のいずれかの使用（例えば、本発明のそのような化合物がマイコバクテリアの電子伝達系の標的の別の阻害剤と組み合わせて使用される場合）に関する。

したがって、別の態様では、本発明は、マイコバクテリア感染を含む細菌感染に罹患しているか又はそのリスクのある患者の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の本発明による化合物又は医薬組成物（例えば、マイコバクテリアの電子伝達系の標的の１種以上の他の阻害剤と組み合わせた、治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物）を患者に投与することを含む。

本発明の化合物はまた、（例えば、単独で又はマイコバクテリアの電子伝達系の標的の別の阻害剤と組み合わせて）耐性細菌株に対する活性も示す。

本明細書の上記又は下記に使用される場合は常に、化合物が（単独で又は組み合わせて）細菌感染を治療することができるということは、その化合物が、１種以上の細菌株による感染を治療することができることを意味する。

本発明はまた、薬学的に許容される担体と、活性成分として治療有効量の本発明による化合物とを含む組成物に関する。本発明による化合物は、投与目的のための様々な薬学的形態に製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬に通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、有効量の特定の化合物を、活性成分として、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて均質混合物にするが、この担体は、投与に所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に経口投与又は非経口注射による投与に好適な、単位剤形のものが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び液剤などの経口液体調製物の場合には、通常の医薬媒体（例えば、水、グリコール、油、アルコールなど）のいずれかを用い得るか、又は散剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合には、固体担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など）を用い得る。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら用いられる。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、他の成分、例えば溶解性を促進するための成分が含まれ得る。例えば、担体に生理食塩水、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物が含まれる注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁液が調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などが用いられ得る。使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物もまた包含される。

投与方法に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、より一層好ましくは０．１～５０重量％の活性成分を含み、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、より一層好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含むことになる（パーセンテージは全て、組成物の全重量を基準とする）。

医薬組成物は、更に、当該技術分野において公知の様々な他の成分、例えば、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調整剤、界面活性剤、保存剤、着香料、又は着色料を含有し得る。

投与を容易にし、且つ投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書で使用される場合、単位用量として好適である物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、オブラート剤、坐剤、注射用液又は懸濁液など、及びこれらの分離複合剤である。本発明による化合物の１日投与量は、当然ながら、用いられる化合物、投与方法、所望される治療、及び示されるマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）疾患によって変動することになる。しかしながら、一般的に、満足のいく結果は、本発明による化合物が１グラムを超えない、例えば１０～５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日投与量で投与される場合に得られるであろう。

本発明の化合物が細菌感染に対して有用であるという事実を考慮すると、細菌感染を効果的に駆除するために、本化合物を他の抗菌剤と組み合わせることができる。化合物が細菌感染に対して有用であり得ると示されている場合、それらの化合物は、それ自体で活性を有し得るか、又はそれらの化合物は、例えば、以下の実施例で説明され得るように、活性を増強するか、又は相乗的組み合わせをもたらすことによって、（本明細書に記載の通り、例えばマイコバクテリアの電子伝達系の１種以上の他の阻害剤と）組み合わせて有効であり得ることを意味する。

したがって、本発明はまた、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤（例えば、マイコバクテリアの電子伝達系の１種以上の他の阻害剤、例えば、シトクロムｂｃ阻害剤、ＡＴＰシンターゼ阻害剤、ＮＤＨ２阻害剤、及び／又はメナキノン合成経路の阻害剤、例えば、ＭｅｎＧ阻害剤）との組み合わせに関する。本発明はまた、医薬として使用するためのそのような化合物又は組み合わせに関する。

本発明はまた、細菌感染を治療するための、直ぐ上に定義された組み合わせ又は医薬組成物の使用に関する。

薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の（ａ）本発明による化合物、並びに（ｂ）１種以上の他の抗菌剤（例えば、マイコバクテリアの電子伝達系の１種以上の他の阻害剤、例えば、シトクロムｂｃ阻害剤、ＡＴＰシンターゼ阻害剤、ＮＤＨ２阻害剤、及び／又はメナキノン合成経路の阻害剤、例えば、ＭｅｎＧ阻害剤）とを含む医薬組成物もまた、本発明に含まれる。

組み合わせとして与えられる場合の（ａ）本発明による化合物と（ｂ）他の抗菌剤との重量比は、当業者により決定され得る。上記比、並びに正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知の通り、使用される本発明による特定の化合物及び他の抗菌剤、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間、及び全般的健康状態、投与方法、並びにその個体が服用している可能性がある他の医薬に依存する。更に、有効１日量を、治療される対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加させ得ることが明らかである。本発明の本化合物と別の抗菌剤との具体的な重量比は、１／１０～１０／１の範囲、より特には１／５～５／１の範囲、更により特には１／３～３／１の範囲をとり得る。

本発明による化合物及び１種以上の他の抗菌剤は、単一の調製物中に組み合わされ得るか、又はそれらは、それらが同時に、別個に、又は逐次的に投与され得るように、別個の調製物に製剤化され得る。したがって、本発明はまた、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤（例えば、マイコバクテリアの電子伝達系の１種以上の他の阻害剤、例えば、シトクロムｂｃ阻害剤、ＡＴＰシンターゼ阻害剤、ＮＤＨ２阻害剤、及び／又はメナキノン合成経路の阻害剤、例えば、ＭｅｎＧ阻害剤）とを、細菌感染の治療において同時に、別個に、又は逐次的に使用するための組み合わせ調製物として含有する製品に関する。

本発明の化合物と組み合わせることができる他の抗菌剤は、例えば、当該技術分野で公知の抗菌剤である。例えば、本発明の化合物は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の呼吸鎖を妨害することが知られている抗菌剤、例えば、ＡＴＰシンターゼの直接阻害剤（例えば、ベダキリン、ベダキリンフマル酸塩、又は先行技術に開示されている場合がある任意の他の化合物、例えば国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに開示されている化合物）、ｎｄｈ２の阻害剤（例えば、クロファジミン）及びシトクロムｂｄの阻害剤などと組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせることができる更なるマイコバクテリア薬剤には、例えば、リファンピシン（＝リファンピン）；イソニアジド；ピラジナミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブトール；ストレプトマイシン；パラ－アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ－８２４；デラマニド；キノロン系剤／フルオロキノロン系剤、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど；マクロライド系剤、例えばクラリスロマイシン、アモキシシリン／クラブラン酸など；リファマイシン系剤；リファブチン；リファペンチン；及び現在開発中の他の薬剤（但し未上市であり得る；例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｔｂｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ．ｐｈｐを参照されたい）がある。特に、また本明細書において言及されるように、本発明の化合物は、マイコバクテリアの電子伝達系の１種以上の他の阻害剤、例えば、シトクロムｂｃ阻害剤、ＡＴＰシンターゼ阻害剤、ＮＤＨ２阻害剤、及び／又はメナキノン合成経路の阻害剤、例えば、ＭｅｎＧ阻害剤と組み合わせることができる。本発明の化合物がシトクロムｂｄ阻害剤として作用し得、したがってマイコバクテリアの電子伝達系を標的とする（それによりマイコバクテリアのエネルギー産生を遮断する）ことを考慮すると、電子伝達系の１種以上の他の阻害剤と組み合わせた本発明の化合物（シトクロムｂｄ阻害剤）は、マイコバクテリアに対する効果的なレジメンを提供する有効な方法である可能性があると考えられる。本発明の化合物（シトクロムｂｄ阻害剤）単独ではマイコバクテリアに対して有効ではない可能性があるが、１種以上の他のそのような阻害剤と組み合わせると、組み合わせの１種以上の成分の活性が増強され、及び／又はそのような組み合わせがより効果的に（例えば相乗的に）作用する、有効なレジメンが提供され得る。

全般的調製
本発明の化合物は、一般に、一連の工程により調製することができ、各工程は、当業者に公知であり得るか又は本明細書に記載されている。

実験部
式Ｉの化合物は、以下の実施例で用いられる技術（及び当業者に公知の方法）に従って、例えば、次の技術を使用することにより調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（ＩＩ）

（式中、整数は上記で定義されている）の化合物を、適切な試薬、例えばＢＢｒ_３又はＮａＳＣＨ_３と（例えば、実施例に記載のように）反応させることにより変換すること；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）

（式中、整数は上記で定義された通りである）の化合物を、式（ＩＶ）

（式中、整数は上記で定義されている）の化合物と、例えば、ＺｒＣｌ_４、ＰＴＳＡなどの試薬の存在下で、任意選択でアルコール（例えばブタノール）などの溶媒の存在下で、適切な反応条件下（実施例に更に記載され得る）にて反応させることにより調製することができる。

前述の反応及び以下の反応において、反応生成物が反応媒体から単離され、必要な場合、当該技術分野において一般に知られている方法（例えば、抽出、結晶化、及びクロマトグラフィー）に従って更に精製され得ることは、明らかである。更に、２種以上の鏡像異性形態で存在する反応生成物が、公知の技術、特に分取クロマトグラフィー、例えば、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーによりそれらの混合物から単離され得ることは、明らかである。個々のジアステレオ異性体又は個々の鏡像異性体はまた、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）によっても得ることができる。

出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当該技術分野において一般に知られている従来の反応手順に従って調製され得るかのいずれかである化合物である。

実験
中間体ＡＡ－２の合成

中間体ＢＡ－１の調製
４－ヒドロキシ－３－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＡＳ［１８７３－５９－２］、２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）とのアセトン（１５０ｍＬ）中溶液に、硫酸ジメチル（１．３０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を濃縮乾固させ、水でトリチュレートし、ガラスフリットで濾過することにより白色固体を回収して、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、中間体ＢＡ－１をベージュ色固体（１．７６ｇ、８２％）として得た。

中間体ＢＡ－２の調製
ＢＡ－１（３．０８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ_３（１３．２ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。

残渣を氷水（３００ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。

残渣（ベージュ色固体、５ｇ）をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ－５０ＳＩ／２００Ｇカラム、シクロヘキサン／ＤＣＭを９５：５～０：１００、４５分）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させ、生成物を高真空下で乾燥させて、中間体ＢＡ－２を白色固体（２．３８ｇ（８１％））として得た。

化合物１

中間体Ａ１の調製
５－ブロモ－２－メチル－ピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１３－５］、８４０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）と３－トリフルオロメトキシ－安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ［１４８４３８－００－０］、２．１５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２．２ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で冷却した。次に、ＴＨＦ中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＣＡＳ［４０３９－３２－１］、１４．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル及び水を溶液に添加し、次いで有機相を水（１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ－５０ＳＩ／Ｆ０１２０、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを１００：０～９０：１０）により精製し、中間体Ａ１を黄色固体（１．０４ｇ（５８％））として得た。

中間体Ａ２の調製
ＭＳＨの粗溶液（１８．６ｍＬ、最大３．０７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで中間体Ａ１（７４５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．２ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を水（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、黄色油状物を得た。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ－５０ＳＩ／Ｆ００４０、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを１００／０～９５／５）により精製して、中間体Ａ２を黄色固体（０．２９ｇ（３９％））として得た。

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン）（＝ＭＳＨ）の新たな溶液の調製：
Ｏ－（２－メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサム酸エチル（ｅｔｈｙｌ Ｏ－（２－ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｃｅｔｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）（ＣＡＳ［３８２０２－２７－６］、１．２２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９．８ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌した。過塩素酸（７０％、０．５５４ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温まで加温し、１５分間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、２時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中に溶解させた。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、体積２６ｍＬまで濃縮した。定量的収率を考慮して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭＳＨの新たに調製した粗溶液（最大濃度０．１６５Ｍ）をそのままアミノ化に使用した。ＭＳＨ溶液の濃度は、実験によって異なる場合があった。

中間体Ａ３の調製
１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）中の、中間体Ａ２（２８７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ［７３１８３－３４－３］、２４５ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１９７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）と、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５８．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）との窒素雰囲気でパージした混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮乾固させ、中間体Ａ３を０．５３ｇの黒色油状物（純度６０％、定量的）として得た。この生成物を次の工程に使用した。

中間体Ａ４の調製
１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合物中の、ＢＡ－２（１１１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）と、中間体Ａ３（５３３ｍｇ、最大０．８０４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム一水和物（３７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）との混合物をアルゴンでパージした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３９．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度アルゴンでパージして、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮乾固させ、黒色油状物を得た。粗油状物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ－５０ＳＩ／Ｆ００２５、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを１００／０から８０／２０）により精製して、中間体Ａ４を黄色固体（０．２２ｇ、９０％）として得た。

化合物１の調製
中間体Ａ４（２１７ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中溶液に、ナトリウムチオメトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｍｅｔｏｘｙｄｅ）（１６９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をガラスフリットで濾過し、収集した固体を水で洗浄し、真空乾燥させた後、黄色固体（０．２８ｇ）を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ－５０ＳＩ／Ｆ００２５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９６／４）により精製し、黄色固体（０．１３ｇ）として得た。

固体をＤＣＭ及びＭｅＯＨ ９０／１０の混合物でトリチュレートし、混合物を濃縮乾固させ、黄色固体を得た。次に、これを還流ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ、１５分間撹拌）中に溶解させ、濃縮乾固させ白色固体を得て、高真空下にて６０℃で乾燥させて、化合物１を白色固体（０．１１８ｇ（５６％））として得た。
融点：２４３．７℃（ＤＳＣ１ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ５℃／分）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．７１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．

化合物２
中間体ＢＡ－２の合成

中間体ＢＡ－１の調製
４－ヒドロキシ－３－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＡＳ［１８７３－５９－２］、２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）とのアセトン（１５０ｍＬ）中溶液に、硫酸ジメチル（１．３０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を濃縮乾固させ、水でトリチュレートし、ガラスフリットで濾過することにより白色固体を回収し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、中間体ＢＡ－１をベージュ色固体（１．７６ｇ、８２％）として得た。

中間体ＢＡ－２の調製
中間体ＢＡ－１（１．４５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ_３（７．１４ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、０．２６４ｍｍｏｌの中間体ＺＺ－１から得た別の反応混合物と合わせ、濃縮乾固させた。残渣を氷水で注意深くクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ５０ＳＩ、シクロヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を９５：５から４０：６０）により精製し、中間体ＢＡ－２を白色固体（１．３４ｇ、８１％）として得た。

中間体ＢＢ－２の合成

中間体ＢＢ－１の調製
中間体ＢＡ－２（３．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ［９７６７４－０２－７］、６．３５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）とのトルエン（６０ｍＬ）中溶液をアルゴンでパージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５０７ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度アルゴンでパージして、１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約１５ｍＬに濃縮し、次いでＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び１２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加して、混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液をｐＨが約７になるまで添加した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ５０ＳＩ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製し、中間体ＢＢ－１を白色固体（２．０９ｇ、６４％）として得た。

化合物ＢＢ－２の調製
中間中間体ＢＢ－１（２．０９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸中の３３重量％ ＨＢｒ（６．５０ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）及び臭素（０．４９８ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を順次添加して、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いで、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で溶解させ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物である中間体ＢＢ－２を定量的であると見なし、次の工程でそのまま使用した（最大９．２０ｍｍｏｌを含有する２．８４ｇ）。

中間体ＢＣ－１の合成

化合物ＢＣ－１の調製
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）と水（１．７５ｍＬ）との混合物中の、中間体ＢＡ－２（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）と、２－アミノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ［８２７６１４－６４－２］、１．２７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）と、Ｋ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（３．３３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３５２ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）とのアルゴンでパージした混合物を、１００℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ５０ＳＩ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを１００：０から９４：６）により精製し、中間体ＢＣ－１を褐色固体（１．１４ｇ、８９％）として得た。

化合物２

中間体ＢＫ－１の調製
４－（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（ＣＡＳ［４３１５－０７－５］、２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０３５２ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．８４６ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固させ、中間体ＢＫ－１を黄色液体（２．０９ｇ、９６％）として得た。

中間体ＢＫ－２の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＣＮ（５ｍＬ）との混合物中の中間体ＢＫ－１（２．０９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍ）（８．７６ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。粗混合物をＡｃＯＨ（３５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却して、４８重量％のＨＢｒ水溶液（１．６７ｍｌ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約７までクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ５０ＳＩ、シクロヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を１００：０から７０：３０）により精製し、中間体ＢＫ－２を褐色液体（１．５８ｇ、５９％）として得た。

中間体ＢＫ－３の調製
中間体ＢＣ－１（０．２５０ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）と、中間体ＢＫ－２（０．５０９ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ_３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（９ｍＬ）中混合物を、８０℃で１７時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次に、反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に入れ、水で洗浄した。次に、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ５０ＳＩ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを１００：０から９６：４）により精製し、中間体ＢＫ－３を褐色泡状物（０．２９３ｇ、６７％）として得た。

化合物２の調製
中間体ＢＫ－３（０．２６６ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）とＮａＳＭｅ（０．２０１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次に、反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、水、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、及びブラインで洗浄した。次に、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ５０ＳＩ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを１００：０から９５：５）により精製し、化合物２をベージュ色固体（０．１７４ｇ、６７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．６４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．

化合物３

中間体ＢＬ－１の調製
ブロモ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン－１－オン（ＣＡＳ［２３７３８６－０１－５］、２．００ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１３－５］、１．５８ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）とのアセトン（２０ｍｌ）中混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。形成された固体を濾過により収集し、Ｅｔ_３Ｎ（４．９２ｍｌ、３５．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（４０ｍｌ）で希釈した。得られた黄色溶液を６０℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、中間体ＢＬ－１を黄色固体（０．８８２ｇ、３５％）として得た。生成物を次の工程でそのまま使用した。

中間体ＢＬ－２及びＢＬ－３の調製
１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）中の、中間体ＢＬ－１（４４１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（３０４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）とのアルゴンでパージした混合物を、１００℃で７時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を濃縮乾固させ、粗中間体ＢＬ－２（８４０ｍｇ）を黒色油状物として得た。この粗中間体ＢＬ－２（８４０ｍｇ）と、中間体ＢＡ－２（１１０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（３６７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１８ｍｌ）及び水（１ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物再度アルゴンでパージして、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ－５０ＳＩ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を１００／０から９０／１０）により精製して、中間体ＢＬ－３を帯黄色固体（８２．１ｍｇ）として得た。

化合物３の調製
アルゴン雰囲気下にて－７８℃で冷却した中間体ＢＬ－３（８０．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．８ｍＬ）中溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ ＢＢｒ３溶液（０．８９２ｍｌ、０．８９２ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温まで加温して４．５時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、７５．１ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）のＢＬ－３から出発する第２の実験（反応時間６時間）で同様に得た追加の化合物と合わせ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ－５０Ｃ１８；水／ＭｅＣＮを７０／３０から０／１００）により精製し、ＭｅＯＨ中でトリチュレートし、真空乾燥（５０℃）させて、化合物３を黄色固体（２２．３ｍｇ、合計収率：１５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）□ ｐｐｍ １１．６６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．

化合物４

中間体ＢＭ－１の調製
窒素雰囲気下にて、－７８℃の２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（ＣＡＳ［２１４９５８－２９－９］、５３７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．７ｍＬ）中懸濁液に、ＣｕＢｒ・ＳＭｅ２（２０．１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウムの１Ｍ溶液（３．６７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応混合物を水で１時間加水分解した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、褐色固体を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配：１５ＣＶでＤＣＭ １００％～ＤＣＭ ９０％、ＭｅＯＨ １０％）により精製し、中間体ＢＭ－１を橙色固体（０．３６０ｇ、５９％）として得た。

化合物４の調製
中間体ＢＭ－１（２０９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と、２－（２－アミノフェニル）－４，４－ジメチル－２－オキサゾリン（ＣＡＳ［６３４７８－１０－４］、３０２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とのｎ－ブタノール（３ｍＬ）中溶液を、窒素下にて１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配：１５ＣＶでＤＣＭ １００％～ＤＣＭ ９０％、ＭｅＯＨ １０％）により精製し、黄色固体を得た。

この固体を別のバッチと合わせ、Ｅｔ２Ｏ中でトリチュレートし、上清をピペットで除去してオフホワイト固体を得て、これをＥｔＯＨ中に溶解させ、真空下でゆっくりと濃縮乾固させ、化合物４をオフホワイト固体（０．１２４ｇ、合計収率１６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）□ ｐｐｍ １１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．５１（ｍ，３Ｈ）７．３０－７．３９（ｍ，２Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）．

化合物５

中間体ＢＮ－１の調製
５－ブロモ－２－アミノピリジン（ＣＡＳ［１０７２－９７－５］、１．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と、２－ブロモ－１－（３－トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（ＣＡＳ［２３７３８６－０１－５］、３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（１．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）とのエタノール（１４ｍＬ）中混合物を、１７時間還流した。室温まで冷却した後、水を添加して固体を濾過した。沈殿物を水及びエタノールで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、中間体ＢＮ－１を薄褐色固体（３．２２ｇ、８７％）として得た。

中間体ＢＮ－２の調製
密封チューブ内で、ｄｐｐｆ（１６０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１４ｍＬ）中混合物を窒素で２分間パージし、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１３０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、及び中間体ＢＮ－１（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を濾別し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて固体を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：１２ＣＶでヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ １０％～ヘプタン５５％、ＥｔＯＡｃ ４５％）により精製して、中間体ＢＮ－２を黄色固体（０．７９５ｇ、９４％）として得た。

中間体ＢＮ－３の調製
密封チューブ内で、ＣｕＢｒ・ＳＭｅ_２（４０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びＢ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、中間体ＢＮ－２（７４５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中懸濁液に、窒素下にて－７８℃で添加した。次に、反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加して、混合物を室温で１５分間撹拌した。水及びＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、層を分離して、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させ固体を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：１２ＣＶでヘプタン８５％、ＥｔＯＡｃ １５％～ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ ５０％）により精製して、中間体ＢＮ－３を黄色固体（０．５３１ｇ、６５％）として得た。

化合物５の調製
中間体ＢＮ－３（２２５ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）と、２－（２－アミノフェニル）－４，４－ジメチル－２－オキサゾリン（ＣＡＳ［６３４７８－１０－４］、１５５ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）と塩化ジルコニウム（ＩＶ）（６０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）とのｎ－ブタノール（３ｍＬ）中溶液を、窒素下にて１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を他のバッチと合わせ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。残留ゴム状物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、次いで水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させて、褐色ゴム状物を得た。このゴム状物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：１２ＣＶでヘプタン１００％～ヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ ７５％）により精製して、淡黄色ゴム状物を得て、これをＥｔ２Ｏ／ＤＣＭ（９：１）中でトリチュレート及び超音波処理し、ガラスフリット上で濾過し、次いで高真空下で乾燥させて（５０℃、１６時間）、オフホワイト固体を得た。この固体をＥｔＯＨと共蒸発させ（２回）、ｉＰｒ_２Ｏ中でトリチュレートし、次いで高真空下で乾燥させて、白色固体（０．１０３ｇ、合計収率１４％）の化合物５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７－７．６８（ｍ，３Ｈ）７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．３８（ｍ，２Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）

化合物６

中間体ＢＯ－１の調製
したがって、中間体ＢＯ－１を、中間体ＢＮ－３と同じ手法で、２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（ＣＡＳ［１９７２６４３－３５－８］、７７０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）から出発して調製して、０．３９４ｇ、収率：４６％で得た。

化合物６の調製
したがって、化合物６を、化合物５と同じ手法で、中間体ＢＯ－１（３９４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び２－（２－アミノフェニル）－４，４－ジメチル－２－オキサゾリン（ＣＡＳ［６３４７８－１０－４］、２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から出発して調製して、０．１０３ｇ、収率：２０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．７３（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４－７．５０（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）

化合物７

中間体ＢＰ－１の調製
密封チューブに、１－（６－アミノピリジン－３－イル）プロパン－１－オン［１３５５２１８－２９－９］（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５９ｍＬ）、エチル－３－オキソバレラート（０．０４８ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）、及びブロモトリクロロメタン（０．０６６ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）を充填した。チューブを密封し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、４ｇ、ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上への乾式充填、ヘプタン：酢酸エチル；４０：６０）により精製し、中間体ＢＰ－１をオフホワイト固体（２４．６ｍｇ、収率２７％）として得た。

中間体ＢＰ－２の調製
中間体ＢＰ－１（４４．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（３Ｎ溶液、０．１６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）室温で添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌し、ＨＣｌ（３Ｎ溶液、０．１６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶媒を真空中で除去した。粗生成物である中間体ＢＰ－２（３９．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、精製せずに次の工程に使用した。

中間体ＢＰ－３の調製
中間体ＢＰ－２（３９．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（６７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した後、４－（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、４ｇ、ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上への乾式充填、ヘプタン：酢酸エチル；６０：４０）により精製し、中間体ＢＰ－３を６２．８ｇ、収率９３％の褐色固体として得た（ＨＡＴＵ誘導体が混入しており、次の工程にそのまま使用した）。

化合物７の調製
２－（２－アミノフェニル）－４，４－ジメチル－２－オキサゾリン（ＣＡＳ［６３４７８－１０－４］、２５．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と中間体ＢＰ－３（６２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とのｎ－ブタノール（０．３２ｍＬ）中溶液に、ＰＴＳＡ（１４．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間加熱した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上への乾式充填、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；９５：５：０．１）により精製し、続いてトリチュレートして（ＭｅＣＮ：ＥｔＯＨ；８：２）、化合物７を無色固体（２８ｍｇ、（３工程で）３３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －５６．８４（ｓ，１ Ｆ）．

次の化合物も、本明細書に記載の方法に従って調製する／調製した：

略語
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＣＨ_２Ｃｌ_２ ジクロロメタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｂｉｃａｒｂｏｎａｅ）
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭＳＨ Ｏ－メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン
ＭｅＯＨ メタノール
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＮＨ_４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＥｔＯＨ エタノール
Ｈ_２ 二水素ガス
ＰＯＣｌ_３ 塩化ホスホリル
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド

分析方法
反応
他のガス雰囲気が必要とされない場合、一般にアルゴン雰囲気下にて無水溶媒中で行った。

ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で行った。

融点
Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ１機器（標準的なアルミニウム４０μＬパンを使用し、空気をパージガスとして、－１０℃～３５０℃の温度勾配で使用）又は融点装置Ｂｕｃｈｉ Ｍ－５６０でのＤＳＣで決定し、いずれも指示された加熱速度を適用した。

フラッシュクロマトグラフィーについては、一般に次の固定相（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）を使用した：
シリカゲルＩＲ－５０ＳＩ（不定形、５０μｍ）、シリカゲルＰＦ－１５ＳＩＨＰ（球状、１５μｍ）、又はＣ１８－逆シリカゲルＩＲ－５０Ｃ１８（不定形、５０μｍ）。

ＬＣＭＳ
一部の化合物の質量は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）を用いて記録した。使用した方法を以下に記載する。

一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、それぞれの方法で指定される通りのＬＣポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源とともに構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集を、適切なソフトウェアで実施した。

化合物を、それらの実験保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンで説明する。データの表に別段記載されていない場合には、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合には、付加物の種類を記載する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）の場合には、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。

以下、次の略語が使用され得る：「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味する。

化合物がＬＣＭＳ法で異なるピークを与える異性体の混合物である場合、主成分の保持時間のみをＬＣＭＳ表に示す。

薬理学的実施例
下記の試験において、本発明／実施例の個々の化合物（又はそのような化合物を含有する組み合わせ、例えば、本明細書に記載されるようにマイコバクテリアの電子伝達系の（異なる）標的の１種以上の他の阻害剤と組み合わせた本発明／実施例のシトクロムｂｄ阻害剤）を試験することができる。例えば、試験１～４において、組み合わせを試験することができる（例えば、シトクロムｂｄ試験化合物と、Ｑ２０３及び化合物Ｘなどの既知のシトクロムｂｃ阻害剤との組み合わせ）。シトクロムｂｄ対照化合物を使用する場合は、ＣＫ－２－６３を用いる。

化合物Ｑ２０３（シトクロムｂｃ１阻害剤）は、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（１２），ｐｐ５２９３－５３０５及び国際公開第２０１１／１１３６０６号パンフレットにおける手順に従って調製することができる（化合物２８９「６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド」を参照されたい）。

化合物Ｘは、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（｛４－［２－（トリフルオロメタンスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］フェニル｝メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドであり、これは国際公開第２０１７／００１６６０号パンフレットの化合物１５４として記載されており、その中に記載されている手順に従って調製することができる。

ＣＫ－２－６３は、国際公開第２０１７／１０３６１５号パンフレットに開示されている手順に従って調製することができる（国際公開第２０１２／２０６９８５６号パンフレット（「３－メチル－２－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン－４（１Ｈ）－オン」についての実験手順が提供されている）に言及している、その中の実験及び開示を参照されたい）。

結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対するＭＩＣの決定：試験１
試験化合物及び参照化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１μｌの溶液を９６ウェルプレートのウェル毎に最終濃度の２００倍でスポットした。カラム１及びカラム１２は化合物を含まないままとし、カラム２～１１までの化合物濃度を３倍に希釈した。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株ＥＨ４．０の凍結ストックを、事前に調製し、滴定した。接種材料を調製するために、１バイアルの凍結細菌ストックを室温に解凍し、７Ｈ９ブロスで１ｍｌ当たり５×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位に希釈した。１×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位に相当する２００μｌの接種材料を、カラム１２を除いてウェル毎にプレート全体に移した。２００μｌの７Ｈ９ブロスをカラム１２のウェルに移した。蒸発を防止するために、プレートをプラスチック袋中にて３７℃でインキュベートした。７日後、Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを用いて励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで蛍光を測定し、ＩＣ_５０及び／又はｐＩＣ_５０値（又は同類のもの、例えば、ＩＣ_５０、ＩＣ_９０、ｐＩＣ_９０など）を算出した（又は算出することができる）。

結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対するＭＩＣの決定：試験２
実験化合物及び参照化合物の適切な溶液を、７Ｈ９培地を用いて９６ウェルプレート中で作製した。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株Ｈ３７Ｒｖの試料を対数増殖期の培養物から採取した。まず、これらを希釈して波長６００ｎｍで０．３の光学密度を得て、次いで１／１００に希釈して、１ｍｌ当たり約５×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位の接種材料を得た。５×１０ｅｘｐ４コロニー形成単位に相当する１００μｌの接種材料を、カラム１２を除いてウェル毎にプレート全体に移した。蒸発を防止するために、プレートをプラスチック袋中にて３７℃でインキュベートした。７日後、レサズリンを全てのウェルに添加した。２日後、Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを用いて励起波長５４３ｎｍ及び発光波長５９０ｎｍで蛍光を測定し、ＭＩＣ_５０及び／又はｐＩＣ_５０値（又は同類のもの、例えば、ＩＣ_５０、ＩＣ_９０、ｐＩＣ_９０など）を算出した（又は算出することができる）。

時間的殺傷動態アッセイ（ｔｉｍｅ ｋｉｌｌ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｓｓａｙ）：試験３
化合物の殺菌又は静菌活性を、液体希釈法を使用して、時間的殺傷動態アッセイで判定することができる。本アッセイでは、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７Ｒｖ株及びＨ３７Ｒａ株）の開始接種材料は、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１×）７Ｈ９ブロス中で１０^６ＣＦＵ／ｍｌである。試験化合物（ｃｙｔ ｂｄ阻害剤）を、ｃｙｔ ｂｃ阻害剤（例えば、Ｑ２０３又は化合物Ｘ）と組み合わせて、それぞれ１０～３０μＭから０．９～０．３μＭの範囲の濃度で試験する。抗菌剤を入れないチューブを培養増殖の対照とする。微生物及び試験化合物を含有するチューブを３７℃でインキュベートする。０、１、４、７、１４及び２１日間のインキュベーション後、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地中での段階希釈（１０^０～１０^－６）及びＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１１寒天培地上への播種（１００μｌ）による生菌数の決定のために試料を取り出す。プレートを３７℃で２１日間インキュベートして、コロニー数を測定する。時間に対して１ｍＬ当たりのｌｏｇ_１０ＣＦＵをプロットすることにより、殺傷曲線を作成することができる。シトクロムｂｃ阻害剤及びシトクロムｂｄ阻害剤（単独又は組み合わせのいずれか）の殺菌効果は、一般に、０日目と比較して２ｌｏｇ_１０の減少（１ｍｌ当たりのＣＦＵの減少）として定義される。薬剤の持ち越し効果の可能性は、寒天培地プレート中に０．４％木炭を使用することにより、及び連続希釈を行い、播種に使用可能な最高希釈でコロニーを計数することにより、制限される。

結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のＯ_２消費率を決定するための表現型アッセイ：試験４
本アッセイの目的は、細胞外フラックス技術を使用して、ｃｙｔ ｂｃ１及びｃｙｔ ｂｄの阻害後の結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ）細菌のＯ_２消費率を評価することである。ｃｙｔ ｂｃ１を（例えば、Ｑ２０３又は化合物Ｘなどの既知の阻害剤を使用して）阻害すると、細菌はエネルギー効率の低い末端オキシダーゼｃｙｔ ｂｄを使用するようになる。ｃｙｔ ｂｄの阻害により、Ｏ_２消費量が大幅に減少する。脱共役剤ＣＣＣＰの添加による、膜電位撹乱条件下でのＯ_２消費量の持続的な減少は、ｃｙｔ ｂｄ阻害剤の有効性を示す。

Ｃｅｌｌ－Ｔａｋ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）をコーティングしたＸＦ細胞培養マイクロプレート（Ａｇｉｌｅｎｔ）の底に、ウェル当たり５×１０^６個の細菌で付着したＭｔｂ（Ｈ３７Ｒａ染色）細菌の酸素消費率（ＯＣＲ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ９６を使用して測定した。アッセイの前に、１０％及び０．０２％のチロキサポールを補充した７Ｈ９を使用して、Ｍｔｂ細菌を液体培地中でＯＤ_６００が約０．７～０．９となるまで２日間培養した。使用したアッセイ培地は、０．２％グルコースのみを補充した非緩衝の７Ｈ９である。本アッセイでは、化合物Ｘ（最終濃度０．９μＭの化合物Ｘ）を使用してｃｙｔ ｂｃ１を阻害し、ｃｙｔ ｂｄ阻害剤であるＣＫ－２－６３（最終濃度１０μＭ）を陽性対照として使用する。脱共役剤ＣＣＣＰを、最終濃度１μＭで使用する。

一般に、センサーカートリッジの薬剤ポートＡを介して化合物Ｘを自動的に追加する前に基礎ＯＣＲ測定を４回行い、その後、ｃｙｔ ｂｃ１の阻害に十分な時間を与えるために、ＯＣＲ測定を更に７回行う。次に、ｃｙｔ ｂｄ試験化合物（最終濃度１０μＭ）、並びに陽性及び陰性対照（最終ＤＭＳＯ濃度が０．４％のアッセイ培地）を添加し（薬物ポートＢ）、続いてＯＣＲ測定を７回行う。最後に、ＣＣＣＰを添加し、続いてＯＣＲ測定を３回行う。これを２回行う（薬剤ポートＣ及びＤ）。対照の測定については８つの複製ウェルで実施し、アッセイ化合物の測定については、条件毎に６つの複製ウェルで実施する。陽性及び陰性対照と比較して、ｃｙｔ ｂｄの持続的阻害について化合物をスコア付けする。

更なる表現型アッセイ：シトクロムｂｃノックアウトＴＢ株の使用及び結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対するＭＩＣの決定：試験５
実験化合物及び参照化合物の適切な溶液を、７Ｈ９培地を用いて３８４ウェルプレート中で作製した。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株Ｈ３７Ｒｖ ΔｃｔａＥ－ΔｑｃｒＣＡＢ（Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ １０，４９７０，２０１９，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１９－１２９５６－２）の試料を、対数増殖期の培養物から採取した。まず、これらを希釈して波長６００ｎｍで０．４の光学密度を得て、次いで１／１５０に希釈して、１ｍｌ当たり約５×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位の接種材料を得た。５×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位に相当する３０μｌの接種材料を、カラム２３～２４を除いてウェル毎にプレート全体に移した。蒸発を防止するために、プレートを、過剰に加湿したインキュベーター内でプラスチック袋中にて３７℃でインキュベートした。１０日後、波長６２０ｎｍでの光学密度を、Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ６２０／８励起フィルターを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで測定し、ＭＩＣ_５０及び／又はｐＩＣ_５０値（又は同類のもの、例えば、ＩＣ_５０、ＩＣ_９０、ｐＩＣ_９０など）を算出した（又は算出することができる）。

薬理学的結果
生物学的データ－実施例Ａ
本発明／実施例の化合物（又は組み合わせ、例えば、電子伝達系の標的の１種以上の他の阻害剤と組み合わせた本発明／実施例の化合物）は、例えば、試験１～３のいずれかにおいて試験した場合、活性を示すことができる。

生物学的データ－実施例Ｂ
実施例の化合物を、上記の試験４（「薬理学的実施例」のセクション；Ｏ_２消費率試験）において、上記の通りの化合物Ｘ（既知のシトクロムｂｃ阻害剤）とともに試験し、次の結果を得た：

生物学的データ－実施例Ｃ
実施例の化合物を上記の試験３（殺傷動態）で試験し、０日目と比較した１ｍｌ当たりのＣＦＵの対数減少として表される結果を得る。

生物学的データ－実施例Ｄ
実施例の化合物を、上記の試験５において再度試験し、次の結果を得た：

更なるデータ
本発明／実施例の化合物は、インビトロ効力、インビトロでの殺傷動態（即ち、殺菌効果）、ＰＫ特性、食事の影響、安全性／毒性（肝臓毒性、凝固、５－ＬＯオキシゲナーゼを含む）、代謝安定性、エイムスＩＩ陰性、ＭＮＴ陰性、水性基剤への溶解性（及び製剤化能力）並びに／又は例えば動物（例えば麻酔したモルモット）に対する心血管作用に関連する利点を有し得る。作成／算出した以下のデータは、標準的方法／アッセイを使用して得ることができ、例えば、それらは文献中で利用可能であるか、又は供給業者により実施され得る（例えば、ミクロソーム安定性アッセイ－Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、ミトコンドリア毒性（Ｇｌｕ／Ｇａｌ）アッセイ－Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、及び文献のＣＹＰカクテル阻害アッセイ）。

ミトコンドリア毒性データ：

他の化合物のスコアは次の通りである：
化合物１：陽性
化合物２：陽性
化合物３：陰性
化合物７：陰性

本発明／実施例の特定の化合物は、（例えば、Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイにおいて）ミトコンドリア毒性アラートが観察されなかったため、有利であることが判明し得る。

したがって、本発明／実施例の化合物は、例えば、他の化合物、例えば先行技術の化合物と比較して、
－ インビトロでの心毒性が観察されない（例えば、ＣＶＳの結果若しくはＧｌｕ／Ｇａｌアッセイの結果のいずれかによる、例えば、低いミトコンドリア毒性（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイでの＜３は、ミトコンドリア毒性アラートがないことを示す）；及び／又は
－ 反応性代謝物の形成が観察されない（例えば、ＧＳＨ）；
という利点を有し得る。

Claims (20)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｂｒ、水素、若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｑ１）Ｒ^ｑ２を表し；
   Ｒ^ｑ１及びＲ^ｑ２は、独立して、水素若しくはＣ_１～６アルキルを表すか、若しくは共に連結して、１つ以上のＣ_１～３アルキル置換基により任意選択的に置換されている３～６員のカルボシリック環（ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく；
   Ｓｕｂは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、及び－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（後の２つのアルキル部分は、１個以上のフルオロ原子により任意選択的に置換されている）から選択される１つ以上の任意選択的な置換基を表し；
   ２つの「Ｘ」環は、一緒になって９員の二環式ヘテロアリール環（別の５員の芳香環に縮合した６員の芳香環からなる）を表し、二環式ヘテロアリール環は、１～４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を含み、二環式環は、ハロ及びＣ_１～６アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子により任意選択的に置換されている）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており；
   Ｌ^１は、任意選択のリンカー基を表しており、したがって、直接結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、－Ｃ（Ｒ^ｘ１）（Ｒ^ｘ２）－、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ_２－であってよく；
   Ｒ^ｘ１及びＲ^ｘ２は、独立して、水素若しくはＣ_１～３アルキルを表し；
   Ｚ^１は、以下の部分：
   

   

   
   （ｖ）パーフルオロＣ_１～３アルキル（例えば、－ＣＦ_３）；
   （ｖｉ）－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、若しくは－ＣＮのうちのいずれか１つを表し；
   環Ａは、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する）５員の芳香環を表し、この環は、Ｒ^ｆから独立して選択される１つ以上の置換基により任意選択的に置換されており；
   環Ｂは、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する）６員の芳香環を表し、この環は、Ｒ^ｇから独立して選択される１つ以上の置換基により任意選択的に置換されており；
   Ｙ^ｂは、－ＣＨ_２若しくはＮＨを表し、Ｒ^ｈは、ＮとＹ^ｂとを含有する６員の環上の１つ以上の置換基を表し（Ｒ^ｈ置換基がＹ^ｂ上に存在してもよい）；
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、及びＲ^ｅは、独立して、水素若しくはＢ^１から選択される置換基を表し；
   各Ｒ^ｆ、各Ｒ^ｇ、及び各Ｒ^ｈ（これらは任意選択的な置換基である）は、存在する場合、独立して、Ｂ^１から選択される置換基を表し；
   各Ｂ^１は、独立して、
   （ｉ）ハロ；
   （ｉｉ）－Ｒ^ｄ１；
   （ｉｉｉ）－ＯＲ^ｅ１；
   （ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ２）Ｒ^ｅ３
   （ｖ）－ＳＦ_５；
   （ｖｉ）－Ｎ（Ｒ^ｅ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ５から選択される置換基を表し；
   Ｒ^ｄ１は、１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択的に置換されているＣ_１～６アルキルを表し；
   Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、及びＲ^ｅ５は、各々独立して、水素若しくは１個以上のフルオロ原子により任意選択的に置換されているＣ_１～６アルキルを表す］
   又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１が、メチルなどのＣ_１～３アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
3. 前記「Ｘ」環が、
   少なくとも１個の窒素原子を（一実施形態では、環接合部に）含有し；及び／又は
   合計で１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 前記「Ｘ」環が、以下の式：
   

   

   
   ［式中、
   Ｘ^１及びＸ^２のうちの一方は、Ｎを表し（即ち、必須の窒素が環接合部にあり）、他方はＣを表し；
   他の整数Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５は、Ｃ（若しくはＣＨ）若しくはヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、及び／若しくはＳ）を表すことができ；並びに／又は
   Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５のうちの０個、いずれか１つ若しくは２つは、ヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、及び／若しくはＳ）を表し、その他はＣ（若しくはＣＨ）を表す］のいずれかにより表される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｌ^１が、直接結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、－Ｃ（Ｒ^ｘ１）（Ｒ^ｘ２）－、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ_２－を表し；
   Ｒ^ｘ１及びＲ^ｘ２が、独立して水素を表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、及びＲ^ｅのうちの０個、但し好ましくは１つ若しくは２つ（例えば１つ）が、Ｂ^１を表し、その他が水素を表し；並びに／又は
   Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄのうちの１つ（好ましくはＲ^ｃ）が、Ｂ^１を表し、その他が水素を表す、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｂ^１が、
   （ｉ）フルオロ；
   （ｉｉ）－ＯＲ^ｅ１；
   （ｉｉｉ）１個以上のフルオロ原子により置換されているＣ_１～３アルキル；
   （ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ２）Ｒ^ｅ３；
   （ｖ）－Ｎ（Ｒ^ｅ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ５；
   （ｖｉ）－ＳＦ_５から選択される置換基を表す、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^ｅ２及びＲ^ｅ４が、独立して水素を表し；
   Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ３、及びＲ^ｅ５が、各々独立して、１個以上のフルオロ原子により任意選択的に置換されているＣ_１～３アルキル（例えば、メチル）を表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. 医薬として使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
10. 薬学的に許容される担体と、活性成分として治療有効量の請求項１～８のいずれか一項に定義された通りの化合物とを含む、医薬組成物。
11. 結核の治療に使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
12. 結核の治療用薬剤の製造のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
13. 結核を治療する方法であって、治療有効量／有用量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、方法。
14. （ａ）請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗結核剤（例えば、マイコバクテリアの電子伝達系の１種以上の他の阻害剤、例えば、シトクロムｂｃ阻害剤、ＡＴＰシンターゼ阻害剤、ＮＤＨ２阻害剤、及び／又はメナキノン合成経路の阻害剤、例えば、ＭｅｎＧ阻害剤）との組み合わせ。
15. （ａ）請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗結核剤（例えば、マイコバクテリアの電子伝達系の１種以上の他の阻害剤、例えば、シトクロムｂｃ阻害剤、ＡＴＰシンターゼ阻害剤、ＮＤＨ２阻害剤、及び／又はメナキノン合成経路の阻害剤、例えば、ＭｅｎＧ阻害剤）とを、細菌感染の治療において同時に、別個に、又は逐次的に使用するための組み合わせ調製物として含有する製品。
16. 結核の治療に使用するための、請求項１４又は請求項１５に記載の組み合わせ又は製品。
17. 結核の治療用薬剤の製造のための、請求項１４又は請求項１５に記載の組み合わせ又は製品の使用。
18. 結核を治療する方法であって、治療有効量の請求項１４又は請求項１５に記載の組み合わせ又は製品の投与を含む、方法。
19. 組み合わせて用いた場合に、別の抗結核剤（請求項１４又は請求項１５に定義された通りのもの）の活性の増強に使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
20. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
    （ｉ）式（ＩＩ）
    

    

    
    （式中、整数は請求項１で定義されている）の化合物を、適切な試薬、例えばＢＢｒ_３又はＮａＳＣＨ_３と反応させることにより変換することと、
    （ｉｉ）式（ＩＩＩ）
    

    

    
    （式中、整数は請求項１で定義された通りである）の化合物を、式（ＩＶ）
    

    

    
    （式中、整数は請求項１で定義されている）の化合物と反応させることとを含む、プロセス。