TW202227458A - 含有稠合三環的化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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TW202227458A TW110145275A TW110145275A TW202227458A TW 202227458 A TW202227458 A TW 202227458A TW 110145275 A TW110145275 A TW 110145275A TW 110145275 A TW110145275 A TW 110145275A TW 202227458 A TW202227458 A TW 202227458A
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張芳
張瑱
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Abstract

本揭露關於含有稠合三環的化合物及其醫藥用途。該類化合物可用作P2X3活性相關疾病的治療，示例化合物如式I所述，基團的定義如說明書中所述。

Description

含有稠合三環的化合物及其醫藥用途
本揭露關於醫藥領域，具體關於一類含有稠合三環的化合物及其醫藥用途。
P2X受體是陽離子可滲透的配體門控離子通道家族，其響應於細胞外腺苷5'-三磷酸(ATP)的結合而打開。它們屬於更大的受體家族，稱為嘌呤能受體。P2X受體存在於多種生物中，包括人、小鼠、大鼠、兔、雞、斑馬魚、牛蛙、吸蟲和變形蟲。已經鑑定了編碼P2X亞基的七個獨立基因，並將其命名為P2X1至P2X7。不同的亞基對嘌呤能激動劑和拮抗劑表現出不同的敏感性。
P2X3受體在單一亞基上存在4個ATP結合位點，由2個跨膜結構域、位於胞內的N-末端和C-末端、位於胞外環結構的保守序列構成。在特異性的與傷害信息有關的中小直徑神經員中均發現有P2X3受體的高度表達。同時，P2X3受體也參與一些非傷害性感覺的傳遞。它已被證實，P2X3受體參與膀胱感覺功能，是一個關鍵的受體介導的膀胱感覺信 號，在含有豐富的感覺神經纖維的膀胱黏膜組織中的表達。在咽黏膜的感覺神經纖維中也有P2X3的表達，它與味覺的傳導、形成有關。
當機體受到傷害或神經損傷後釋放大量ATP，激活突觸前膜P2X3受體，引起大量Ca2+內流，細胞內鈣濃度增加激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，使得PKA、PKC磷酸化，同時促進了谷氨酸釋放，進一步激活NMDA受體，導致興奮性突觸後電流的產生，引起中樞敏感化。許多研究表明，P2X3受體表達上調可導致痛敏形成，參與疼痛的信號傳遞。
MK-7264是一個P2X3受體活性拮抗劑，其對人同源重組hP2X3和hP2X2/3的IC50值分別是~30nM和100-250nM，目前其用於慢性咳嗽患者治療的用途已經進行到臨床III期。
第一方面，本揭露提供式I化合物或其可藥用鹽：
Figure 110145275-A0202-12-0002-5
其中，環A和環B獨立地選自6員芳環、5-7員雜芳環和5-7員雜環，環A與環B藉由共用2個原子相連；
Y為
Figure 110145275-A0202-12-0003-6
，其中，環C為5-8員雜環或5-8員雜芳環，環D為5-8員雜環或5-8員雜芳環，環C與環D藉由共用1個氮原子及1個碳原子相連，環D與苯環藉由共用2個碳原子相連；
Q為
Figure 110145275-A0202-12-0003-8
；
R3獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、C3-8環烷基和C3-8亞環烷基，該C1-4烷基、C3-8環烷基和C3-8亞環烷視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；或者，相鄰碳原子上的R3形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-8環烷烴；
R4選自氫、氘和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和C3-8環烷基亞甲基，該取代基選自氘、鹵素、-OH和-CN；
X選自-O-、-CRa1Ra2-和-NRb-；
R5a和R5b獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被氘或鹵素取代的C1-6烷基；
Ra1和Ra2獨立地選自氫、氘、鹵素、視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C3-8環烷基；或者，Ra1、Ra2與其共同連接的碳原子形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-6亞環烷基；
Rb選自氫、氘和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-C(=O)-C1-4烷基和-S(=O)2-C1-4烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH和-CN；
m為選自0~9的整數，例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9；
n為選自0~7的整數，例如，0、1、2、3、4、5、6、7。
在一些實施方案中，式I化合物為：
Figure 110145275-A0202-12-0004-9
其中，Z1選自C、CR’、O、N和NR”，Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨立地為C或N，環A與環B具備芳香性；
R1選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和C3-8環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH和-CN；
R2獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基和C3-8環烷基，該C1-6烷基和C3-8環烷基視需要被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R’選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C1-4烷基；
R”選自氫、氘、C1-C6烷基和C3-8環烷基，該C1-C4烷基和C3-8環烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；
m為選自0~3的整數；基團Y、Q如式I化合物所定義。
在一些實施方案中，Z1為N或O；Z1較佳為N。
在一些實施方案中，式I或式I’化合物或其可藥用鹽中，式I所示化合物選自：
Figure 110145275-A0202-12-0005-167
Figure 110145275-A0202-12-0005-168
和
Figure 110145275-A0202-12-0005-170
；
R1、R2、m、Y、Q如式I’化合物所定義。
在一些實施方案中，式I所示化合物選自式II-a、式II-b、式II-c、式II-d、式II-e、式II-f、式II-g、式II-h、式II-i和式II-j化合物；較佳選自II-a、式II-b、式II-c、式II-d、式II-e、式II-f和式II-g化合物；更佳選自式II-a、式II-b、式II-e、式II-f和式II-g化合物；甚至更佳選自式II-a、式II-b和式II-g化合物。
在一個實施方案中，式I所示化合物為
Figure 110145275-A0202-12-0006-11
。
在另一個實施方案中，式I所示化合物為
Figure 110145275-A0202-12-0006-13
在一些實施方案中，式I、式I’或式II-a至式II-n化合物或其可藥用鹽中，環C為
Figure 110145275-A0202-12-0006-14
或
Figure 110145275-A0202-12-0006-15
，且環C為5-8員的雜環；較佳 環C為
Figure 110145275-A0202-12-0006-16
。
在一些實施方案中，環C選自
Figure 110145275-A0202-12-0006-17
、
Figure 110145275-A0202-12-0006-18
和
Figure 110145275-A0202-12-0006-19
R6獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基和C3-6亞環烷基，該C1-6烷基和C3-6亞(伸)環烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；或者，相鄰碳原子上的R6形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-6環烷烴；
p為選自1~3的整數，q為選自0~9的整數。
在一些實施方案中，環C為
Figure 110145275-A0202-12-0006-20
。
在一些實施方案中，環C為
Figure 110145275-A0202-12-0007-21
或
Figure 110145275-A0202-12-0007-22
，較佳為
Figure 110145275-A0202-12-0007-23
在一些實施方案中，環C的取代基R6獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C1-4烷基；較佳R6獨立地選自氫、氘和鹵素；更佳R6獨立地為氫或氘。
在一個實施方案中，環C為
Figure 110145275-A0202-12-0007-24
。
在另一些實施方案中，式I、式I’或式II-a至式II-n化合物或其可藥用鹽中，環C為5員雜芳環。
在一些實施方案中，環C為
Figure 110145275-A0202-12-0007-25
，c1、c2和c3各自獨立地為CR’或N，該R’如式I’化合物所定義。
在一些實施方案中，環C為
Figure 110145275-A0202-12-0007-26
，c1和c2如前述所定義。
而在一些實施方案中，環C選自
Figure 110145275-A0202-12-0007-27
、
Figure 110145275-A0202-12-0007-28
和
Figure 110145275-A0202-12-0007-29
； 較佳為
Figure 110145275-A0202-12-0007-30
。
在另一些實施方案中，式I、式I’或式II-a至式II-n化合物或其可藥用鹽中，環D選自
Figure 110145275-A0202-12-0007-31
、
Figure 110145275-A0202-12-0007-32
或
Figure 110145275-A0202-12-0007-34
，R7獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6亞(伸)環烷基，該C1- 6烷基、C3-6環烷基和C3-6亞環烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；或者，相鄰碳原子上的R7形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-6環烷烴，
r為選自0~3的整數；s為選自0~7的整數。
在一些實施方案中，環D選自
Figure 110145275-A0202-12-0008-35
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-36
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-37
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-38
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-39
和
Figure 110145275-A0202-12-0008-40
。
在一些實施方案中，環D選自
Figure 110145275-A0202-12-0008-41
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-42
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-43
Figure 110145275-A0202-12-0008-44
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-45
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-46
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-48
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-49
、
Figure 110145275-A0202-12-0008-50
和
Figure 110145275-A0202-12-0008-51
在另一些實施方案中，式I、式I’或式II-a至式II-n化合物或其可藥用鹽中，Y選自：
Figure 110145275-A0202-12-0009-52
Figure 110145275-A0202-12-0009-53
、
Figure 110145275-A0202-12-0009-54
和
Figure 110145275-A0202-12-0009-55
。
而在另一些實施方案中，式I、式I’或式II-a至式II-n化合物或其可藥用鹽中，R5a和R5b獨立地選自氫、氘和鹵素。
在一些實施方案中，R5a和R5b獨立地選自氫、氟和氯；較佳R5a和R5b均為氟。
在另一些實施方案中，式I’或式II-a至式II-n化合物或其可藥用鹽中，R1選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基和C3-8環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素。
在一些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C1-6烷基；R1較佳為視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的甲基。
在另一些實施方案中，式I’或式II-a至式II-n化合物或其可藥用鹽中，R2獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；較佳R2獨立地選自氫、氘和鹵素。
在另一些實施方案中，式I、式I’或式II-a至式II-n化合物 或其可藥用鹽中，Q為
Figure 110145275-A0202-12-0010-56
。
在一些實施方案中，式I、式I’或式II-a至式II-n化合物或其可藥用鹽中，R3獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基和C3-8亞(伸)環烷基，該C1-4烷基和C3-8亞(伸)環烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；或者，相鄰碳原子上的R3形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-8環烷烴。
在一些實施方案中，R3獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-4烷基，該C1-4烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；或者，相鄰碳原子上的R3形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-8環烷烴；
較佳R3獨立地選自氫、氘和鹵素。
在另一些實施方案中，式I、式I’或式II-a至式II-n化合物或其可藥用鹽中，R4選自氫、氘和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8環烷基，該取代基為氘或鹵素。
在一些實施方案中，R4為視需要被一個或多個取代基取代的以下基團C1-4烷基或C1-4烷氧基，該取代基為氘或鹵素。
在一些實施方案中，R4為甲基或乙基；R4較佳為甲基。
在一個實施方案中，R4為甲氧基。
在一些實施方案中，式I、式I’或式II-a至式II-n化合物或其可藥用鹽中，X選自-O-、-CRa1Ra2-和-NRb-；
Ra1和Ra2獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基；或者，Ra1、Ra2與其共同連接的碳原子形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-6亞環烷基；
Rb選自氫、氘和視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C1-6烷基。
在一個實施方案中，其中X為O。
第二方面，本揭露還提供一系列化合物或其可藥用鹽，選自：
Figure 110145275-A0202-12-0011-57
Figure 110145275-A0202-12-0012-58
Figure 110145275-A0202-12-0012-59
、
Figure 110145275-A0202-12-0012-60
和
Figure 110145275-A0202-12-0012-61
。
第二方面，本揭露還提供一系列化合物或其可藥用鹽，選自：
Figure 110145275-A0202-12-0012-62
Figure 110145275-A0202-12-0013-63
Figure 110145275-A0202-12-0013-64
、
Figure 110145275-A0202-12-0013-65
和
Figure 110145275-A0202-12-0013-66
。
第三方面，本揭露還提供第一或第二方面所述化合物或其可藥用鹽的製備方法，例如，式II-a化合物的合成包括如下步驟：
Figure 110145275-A0202-12-0013-67
式III-a化合物與式III-b化合物在鹼性條件下，經親核取代反應，得到式III-c化合物；式III-c化合物與式III-d化合物經還原關環反應得到式II-a化合物；R1、R2、R3、R4、X、Y、m、n如第一方面所定義，X1選自鹵素、磺醯基和亞磺醯基。
式II-a化合物的合成還可以包括如下步驟：
Figure 110145275-A0202-12-0013-68
式III-a化合物與式III-b化合物在鹼性條件下，經親核取代反應，得到式III-c化合物；式III-c化合物與式III-e化合物經還原關環反應得到式 III-f化合物；式III-f化合物在鹼性條件下，經C-C偶聯反應，得到式II-a化合物；R1、R2、R3、R4、X、Y、m、n如第一方面所定義，X1、X2選自鹵素、磺醯基和亞磺醯基。
在另一些實施方案中，式II-b化合物的合成包括如下步驟：
Figure 110145275-A0202-12-0014-69
式III-g化合物與式III-h、式III-d所示化合物在催化劑條件下，經環化反應，得到式所示化合物；該催化劑選自鈀/碳、雷尼鎳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀或2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯、[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)、碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、三氟甲磺酸銅；R1、R2、R3、R4、X、Y、m、n如第一方面所定義。
第四方面，本揭露還提供一種醫藥組成物，其包含第一或第二方面所述的化合物或其可藥用鹽，和至少一種藥學上可接受的載體。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的化合物或其可藥用的鹽。在某些實施 方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的化合物或其可藥用的鹽。
第五方面，本揭露還提供第一或第二方面所述的化合物或其可藥用鹽，或者第四方面所述包含其的醫藥組成物在製備治療與P2X3活性相關的疾病的藥物中的用途。在一些實施方案中，該P2X3活性相關的疾病指的是P2X3過度活性相關的疾病。本揭露的化合物對P2X3具有高度選擇性，可以避免味覺喪失。在一些實施方案中，本揭露的化合物對P2X3同源受體拮抗作用比對P2X2/3異聚體受體拮抗作用強20倍以上。在一些實施方案中，本揭露的化合物對P2X3同源受體拮抗作用比對P2X2/3異聚體受體拮抗作用強30倍以上。在一些實施方案中，本揭露的化合物對P2X3同源受體拮抗作用比對P2X2/3異聚體受體拮抗作用強50倍以上。在一些實施方案中，本揭露的化合物對P2X3同源受體拮抗作用比對P2X2/3異聚體受體拮抗作用強100倍以上。
在一些實施方案中，本揭露的化合物或其可藥用鹽，或者包含其的醫藥組成物可用於疼痛、泌尿道疾病、咳嗽等疾病的治療。疼痛可以是例如慢性疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛、由類風濕性關節炎所引起的疼痛、偏頭痛、以及內臟疼痛。泌尿道病症，例如膀胱過度活動症(也被稱為尿失禁)、骨盆超敏反應、以及尿道炎。
在一些實施方案中，本揭露的化合物或其可藥用鹽，或者包含其的醫藥組成物可用於治療胃腸病症，包括例如便秘和功能性胃腸病症(例如腸易激綜合征或功能性消化不良)；可以用於治療癌症；可以用於治療心血管病症或用於心肌梗塞後的心臟保護；可以用作免疫調節劑，特別是 用於治療自身免疫性疾病(例如關節炎)，用於皮膚移植、器官移植、或類似的手術需要，用於膠原病，用於過敏，或用作抗腫瘤劑或抗病毒劑；可以用於治療多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)以及亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)；可以用於治療抑鬱症、焦慮、應激相關病症(例如創傷後應激病症、恐慌症、社交恐懼症、或強迫症)、早洩、精神病、創傷性腦損傷、中風、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、脊椎損傷、藥物成癮(例如治療酒精、尼古丁、阿片類物質、或其它藥物濫用)、或交感神經系統病症(例如高血壓)；可以用於治療腹瀉；可以用於治療肺部病症，例如像哮喘、咳嗽或肺水腫。
本揭露中所述化合物可藥用鹽選自無機鹽或有機鹽，本揭露所述化合物可與酸性或鹼性物質反應成相應鹽。
另一方面，本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。
另外，本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互 變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 110145275-A0202-12-0017-70
本發明中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本發明的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構體。除非另有說明，所有立體異構體都包括，如對映異構體和非對映異構體。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵“／”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“／”可以為“
Figure 110145275-A0202-12-0019-154
”或“
Figure 110145275-A0202-12-0019-155
”，或者同時包含“
Figure 110145275-A0202-12-0019-157
”和“
Figure 110145275-A0202-12-0019-158
”兩種構型。雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是本發明可以包括所有的異構體，如互變異構體、旋轉異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。術語解釋：
“芳香性”指環結構處於單一平面，且該環結構具有的π電子數按照休克爾規則為[4n+2]個，此處n表示整數。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。如無特殊說明，烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、 3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至8個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。如無特殊說明，環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
“一價基團”是指一個化合物從“形式上”消除一個單價的原子或基團。“亞基”則是指化合物從“形式上”消除兩個單價或一個雙價形成的原子或原子團。
“亞(伸)烷基(-CH2-)”表示烷烴分子中去除2個氫原子後餘下的部分，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈亞(伸)基團。含有1至6個碳原子的亞(伸)烷基，非限制性實施例包括亞甲基(-CH2-)、亞(伸)乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亞(伸)丙基(如-CH2CH2CH2-或-CH (CH2CH3)-)、亞(伸)丁基(如-CH2CH2CH2CH2-)。如無特殊說明，亞(伸)烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自氘、芳基、雜芳基、鹵素所取代。
“亞(伸)環烷基”表示飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴中單一碳原子去除2個氫原子後餘下的部分，包含3至20個碳原子，較佳包含3至8個碳原子。單環亞(伸)環烷基的非限制性實例包括亞(伸)環丙基(
Figure 110145275-A0202-12-0021-71
)、亞(伸)環丁基(
Figure 110145275-A0202-12-0021-72
)、亞(伸)環戊基(
Figure 110145275-A0202-12-0021-73
)、亞(伸)環戊烯基(
Figure 110145275-A0202-12-0021-74
或
Figure 110145275-A0202-12-0021-76
)、亞(伸)環己基(
Figure 110145275-A0202-12-0021-77
)、亞(伸)環己烯基(
Figure 110145275-A0202-12-0021-78
或
Figure 110145275-A0202-12-0021-79
)；如無特殊說明，亞(伸)環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴基團，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至7個環原子。單環雜環烷基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪 基等。多環雜環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環烷基。“雜環烷基”非限制性實例包括：
Figure 110145275-A0202-12-0022-80
Figure 110145275-A0202-12-0022-83
，
Figure 110145275-A0202-12-0022-85
和
Figure 110145275-A0202-12-0022-86
，等等。
雜環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自如鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
該雜環基環可以稠合於芳環、雜芳環或環烴上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110145275-A0202-12-0022-87
和
Figure 110145275-A0202-12-0022-88
等。
“芳基”或“芳環”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
該芳基環可以稠合於雜芳環、雜環或環烴上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110145275-A0202-12-0023-89
Figure 110145275-A0202-12-0023-90
和
Figure 110145275-A0202-12-0023-91
；
“雜芳基”或“雜芳環”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
Figure 110145275-A0202-12-0023-92
，
Figure 110145275-A0202-12-0023-93
，
Figure 110145275-A0202-12-0023-94
，等等。
含有氮原子的雜芳基的示例包括但不限於吡咯基、哌嗪基、嘧啶基、咪唑基、噠嗪基、吡嗪基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或噻唑基等。
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
該雜芳基環可以稠合於芳環、雜環或環烴上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110145275-A0202-12-0024-95
Figure 110145275-A0202-12-0024-96
和
Figure 110145275-A0202-12-0024-97
。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。同理，“環烷氧基”的定義如上述“烷氧基”定義。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取 代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“被一個或多個A、B……取代”是指可以被單個或多個取代基取代。當被多個取代基取代時，可以是複數個相同取代基，也可以是一個或複數個不同取代基的組合。
以下結合實施例進一步描述本揭露中，但這些實施例並非限制本揭露中的範圍。
本揭露中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。化合物的光學異構體(異構體)空間構型可進一步藉由測量單晶參數的方式確認。
HPLC的測定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色譜管柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
MS的測定用Waters SQD2質譜儀，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為100~1200。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um色譜管柱；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60，12g，25g，40g，80g或其他規格)。
反相管柱層析一般使用常州三泰預填超純C18矽膠管柱(20-45μm，100Å，40g，80g，120g，220g或其他規格)。
高壓管柱純化系統使用Waters AutoP，配合使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep Column，130Å，5μm，19mm X 150mm或者Atlantis T3 OBD Prep Column，100Å，5μm，19mm X 150mm。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
本揭露中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
(S)-1-(2-((2-(6,8-二氟-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(1)
Figure 110145275-A0202-12-0028-98
步驟一：第三丁基(2R)-2-[(甲磺氧基)甲基]嗎啉-4-羧酸酯(1a)
在0℃和N2保護下，向(2R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(100.00g,460.28mmol)的甲苯(1000mL)溶液中緩慢加入三乙胺(96.0mL,690.42mmol)和甲磺醯氯(49.6mL,635.71mmol)，室溫攪拌。反應完全後，混合物依次用水和飽和NaCl溶液洗滌，有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮得到化合物1a(135.00g，產率：99.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.24(d,J=4.8Hz,2H),3.92(br d,J=11.0Hz,3H),3.74-3.65(m,1H),3.55(dt,J=2.6,11.6Hz,1H),3.08-3.06(m,3H),3.04-2.91(m,1H),2.79(br d,J=14.6Hz,1H),1.47(s,9H).
步驟二：第三丁基(2S)-2-[(1,3-二羰基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]嗎啉-4-羧酸酯(1b)
向化合物1a(135.00g,457.07mmol)的N，N-二甲基乙醯胺(1350mL)溶液中依次加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(93.12g,502.78mmol)和四丁基溴化銨(14.73g,45.71mmol)，80℃攪拌。反應完全後，將混合物 過濾，濾液倒入水中，過濾，得到粗產品。將粗產品在25℃下用NMP-H2O(1/5,2400mL)攪拌過夜，然後過濾，濾餅經減壓乾燥得到化合物1b(120.00g,73.0%)。
MS(ESI)m/z=369.1[M+Na]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.83-7.76(m,2H),7.69-7.63(m,2H),4.91(spt,J=6.2Hz,3H),3.96-3.84(m,1H),3.83-3.77(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.60(dd,J=4.6,13.6Hz,1H),3.37(dt,J=2.9,11.4Hz,1H),2.92(br s,1H),2.69(br s,1H),1.39(s,9H),1.21(s,11H).
步驟三：第三丁基(2S)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-羧酸酯(1c)
室溫下，向化合物1b(100.00g,288.70mmol)的2-甲基四氫呋喃(1000mL)溶液中加入水合肼(24.8mL,433.05mmol,85%wt)，然後在80℃下攪拌。反應完全後，將混合物冷卻至室溫，過濾，濾液用水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液減壓濃縮得到化合物1c(68.00g，產率：87.1%，純度：80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.27(br s,2H),3.82(br d,J=10.9Hz,3H),3.51-3.41(m,1H),3.34-3.23(m,1H),3.29(br dd,J=3.7,6.7Hz,1H),2.85(br s,1H),2.73-2.63(m,2H),2.57(br s,1H),1.40(s,9H).
步驟四：第三丁基(2S)-2-{[(4-甲基-2-硝基苯基)胺基]甲基}嗎啉-4-羧酸酯(1d)
室溫下，向化合物1c(5.30g,24.50mmol)的二甲基亞碸(50mL)溶液中加入1-氟-4-甲基-2-硝基苯(3.80g,24.50mmol)和碳酸鈣(2.94g,29.41mmol)，然後在110℃下攪拌。反應完全後，向反應液中加入水， 用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產品經快速矽膠色譜純化得到化合物1d(4.00g，產率：46.4%)。
MS(ESI)m/z=374.2[M+Na]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(br s,1H),7.97(d,J=1.0Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),4.04-3.76(m,3H),3.69(dq,J=3.9,6.8Hz,1H),3.57(dt,J=2.2,11.5Hz,1H),3.45-3.38(m,1H),3.37-3.29(m,1H),3.37-3.29(m,1H),2.98(br s,1H),2.79(br s,1H),2.27(s,3H),1.47(s,9H).
步驟五：6,8-二氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1e)
向2-胺基-4,6-二氟苯酚(828.6mg,5.71mmol)和碳酸鉀(2.4g,17.13mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入氯乙醯氯(0.5mL,6.28mmol)，然後在40℃下攪拌反應。反應完畢後，使用二氯甲烷和水萃取，有機相乾燥濃縮，粗品經由矽膠管柱色譜法純化得到化合物1e(919.7mg，產率：87.0%)。
MS(ESI)m/z=186.3[M+H]+.
步驟六：6,8-二氟-3-羰基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醛(1f)
在0℃下，向化合物1e(3.70g,20.00mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入NaH(960.0mg,24.00mmol,60%wt)。待混合物在0℃下攪拌1小時後，在-78℃下將正丁基鋰的正己烷溶液(12.0mL,30.00mmol,2.5M)加入反應液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，然後在-78℃下加入N,N-二甲基甲醯胺(1.8mL,24.00mmol)，保持-78℃攪拌反應。反應完全後，將混合物用飽和NH4Cl淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，粗產品經反相管柱色譜法純化後得到化合物1f(2.40g，產率：56.4%)。
MS(ESI)m/z=214.3[M+H]+.
步驟七：第三丁基(S)-2-((2-(6,8-二氟-3-羰基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(1g)
向化合物1f(175.7mg,0.50mmol)和化合物1d(106.6mg,0.5mmol)的乙醇(6mL)和水(1.2mL)的混合溶液中加入連二亞硫酸鈉(261.2mg,1.50mmol)。將得到的混合物在氮氣保護和80℃下攪拌，反應完全後，將混合物過濾，向濾液中加水，用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濃縮濾液，得到化合物1g(206.0mg，產率：80.0%)。
MS(ESI)m/z=515.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.33(br s,1H),7.65(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.53(br d,J=7.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.16-4.12(m,2H),4.11-4.05(m,1H),3.80(br s,1H),3.76-3.56(m,3H),3.32(br s,1H),2.79(br s,1H),2.51(s,3H),1.41(s,9H).
步驟八：第三丁基(S)-2-((2-(6,8-二氟-3-硫基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(1h)
室溫下，向化合物1g(411.6mg,0.80mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入勞森試劑(388.3mg,0.96mmol)，反應混合物在室溫下攪拌。反應完全後，將反應液濃縮並藉由反相管柱色譜法純化後得到化合物1h(371.4mg，產率：87.5%)。
MS(ESI)m/z=531.5[M+H]+.
步驟九：第三丁基(S,E)-2-((2-(6,8-二氟-3-肼亞基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(1i)
室溫下，向化合物1h(371.4mg,0.70mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入水合肼(60μL,1.05mmol,85%wt)，80℃攪拌。反應完全後，將反應液濃縮後得到化合物1i(370.0mg，產率：100%)。
步驟十：第三丁基(S)-2-((2-(6,8-二氟-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(1j)
室溫下，將化合物1i(370.0mg,0.70mmol)溶於原甲酸三乙酯(7.5mL)，反應混合物在110℃下攪拌。反應完全後，反應液濃縮並藉由反相管柱色譜法純化得到化合物1j(313.0mg，產率：83.0%)。
MS(ESI)m/z=539.5[M+H]+.
步驟十一：(S)-1-(2-((2-(6,8-二氟-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(1)
室溫下，將化合物1j(323.1mg,0.60mmol)溶於1,4-二噁烷(3mL)中，加入對甲苯磺酸一水合物(1.14g,6.00mmol)，並將混合物在100℃下攪拌。反應完全後，加入甲醇，在0℃下用三乙胺調節pH至約8，然後加入乙酸酐(282μL,3.00mmol)，室溫攪拌。待反應完全後，將混合物濃縮並將粗產物用反相管柱色譜法純化，得到化合物1(64.0mg，產率：22.2%)。
MS(ESI)m/z=481.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,t=75℃)：δ 9.38(s,1H),7.95(dd,J=2.0,9.5Hz,1H),7.65(br d,J=8.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.20(d,J=8.5Hz,1H),5.67(s,2H),4.33(dd,J=3.4,15.2Hz,1H),4.16(br dd,J=7.4,15.2Hz,1H),3.73-3.39(m,3H),3.20(br s,3H),3.06-3.03(m,1H),2.47(s,3H),1.94(s,3H).
實施例2
7-(1-(((S)-4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6,8-二氟-1,2,9,9a-四氫-3H-吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮(2)
Figure 110145275-A0202-12-0033-99
步驟一：(R)-2-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮(2a)
將化合物1b(8.00g,23.10mmol)溶於1,4-二噁烷(40mL)，冰水浴下加入4N鹽酸二噁烷溶液(46mL,184.77mmol)，之後室溫下攪拌。反應完全後，將混合物減壓濃縮，所得殘餘物溶於甲醇(70mL)，冰水浴下依次緩慢加入三乙胺(13.5mL,97.45mmol)和乙酸酐(4.6mL,48.73mmol)並在室溫下反應。反應完全後，反應混合物濃縮後加入乙酸乙酯和水，分液，水相用乙酸乙酯洗滌，合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液在減壓下濃縮，得到化合物2a(6.00g，產率：94.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.91-7.83(m,2H),7.78-7.70(m,2H),4.47(br d,J=13.3Hz,1H),4.32(br d,J=13.6Hz,1H),3.96-3.86(m,2H),3.82-3.66(m,3H),3.60-3.39(m,2H),3.36-3.26(m,1H), 3.13-3.01(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.67(dd,J=10.0,13.3Hz,1H),2.09(s,3H).
步驟二：(S)-1-(2-(胺基甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(2b)
室溫下，向化合物2a(7.00g,24.28mmol)的2-甲基四氫呋喃(70mL)溶液中加入水合肼(2.1mL,36.42mmol,85%wt)，80℃下攪拌。反應完全後，將混合物冷卻至室溫，過濾、減壓濃縮濾液。將殘餘物溶於乙酸乙酯中並過濾，濾液減壓濃縮得到化合物2b(3.00g，產率：66.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.47-4.34(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.41-3.19(m,2H),3.04-2.92(m,1H),2.83-2.75(m,2H),2.09(s,3H).
步驟三：1-[(2S)-2-{[(4-甲基-2-硝基苯基)胺基]甲基}嗎啉-4-基]乙烷-1-酮(2c)
室溫下，向化合物2b(3.60g,13.65mmol)的二甲基亞碸(20mL)溶液中加入1-氟-4-甲基-2-硝基苯(2.12g,13.65mmol)和碳酸鈣(1.64g,16.38mmol)，然後反應混合物在110℃下攪拌。反應完全後，加入水，用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產品經快速矽膠色譜純化得到化合物2c(1.85g，產率：41.6%)。
MS(ESI)m/z=294.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18-8.06(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.34-7.29(m,1H),6.83-6.75(m,1H),4.59-4.39(m,1H),4.03(dd,J=2.6,10.7Hz,1H),3.79-3.55(m,3H),3.51-3.11(m,3H),2.91-2.63(m,1H),2.33-2.27(m,3H),2.16-2.10(m,3H).
步驟四：4-溴-3,5-二氟-2-碘苯胺(2d)
將4-溴-3,5-二氟苯胺(3.00g,14.42mmol)溶於乙酸(30mL)中，室溫下加入N-碘丁二醯亞胺(4.22g,18.75mmol)，反應混合物在25℃下攪拌。反應完全後，將反應混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用1N NaOH水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產品經快速矽膠色譜純化得到化合物2d(1.60g，產率：29.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.58(dd,J=1.8,11.3Hz,1H),6.03(s,2H).
步驟五：4-溴-3,5-二氟-2-(烯丙基)苯胺(2e)
向化合物2d(900.0mg,2.70mmol)的DMF(10mL)溶液中依次加入烯丙基三丁基錫(0.67mL,2.156mmol)和Pd(PPh3)4(311.5mg,0.27mmol)，反應混合物經氮氣置換3次後，在100℃下攪拌反應。反應完全後，將混合物用飽和KF淬滅並過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾。濃縮濾液，得到殘餘物。殘留物用快速矽膠色譜純化得到化合物2e(580.0mg，產率：69.4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.43(dd,J=1.8,11.4Hz,1H),5.87-5.76(m,1H),5.73(s,2H),5.03-4.94(m,2H),3.27-3.21(m,2H).
步驟六：2-溴-N-[4-溴-3,5-二氟-2-(烯丙基)苯基]乙醯胺(2f)
在0℃下，向化合物2e(700.0mg,2.82mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入K2CO3(0.32mL,5.64mmol)和2-溴乙醯溴(0.30mL,3.39mmol)，反應混合物25℃下攪拌。反應完全後，用冰水淬滅反應，反應液用二氯甲烷萃取，有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濃縮濾液，得到殘餘物。殘留物用快速矽膠色譜純化得到化合物2f(640.0mg，產率：55.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.96(s,1H),7.51(dd,J=2.0,10.4Hz,1H),5.83(tdd,J=6.0,10.4,16.8Hz,1H),5.05-4.91(m,2H),4.12(s,2H),3.47-3.42(m,2H).
步驟七：7-溴-6,8-二氟-1,2,9,9a-四氫-3H-吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮(2g)
在0℃下，向化合物2f(640.0mg,1.734mmol)的乙腈(25mL)溶液中依次加入Pd(OAc)2(38.9mg,0.17mmol)和K2CO3(719.1mg,5.20mmol)。反應混合物經氮氣置換3次後，在40℃下攪拌。反應完全後，向反應混合物中加水，反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾，濃縮濾液，得到殘餘物。殘留物用快速矽膠色譜純化得到化合物2g(380.0mg，產率：68.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.25(dd,J=1.3,8.0Hz,1H),4.78-4.66(m,1H),3.30(dd,J=8.8,15.8Hz,1H),2.95-2.78(m,2H),2.67-2.48(m,2H),2.11-1.97(m,1H).
步驟八：6,8-二氟-3-羰基-2,3,9,9a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-甲醛(2h)
在0℃下，向化合物2g(200.0mg,0.69mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入NaH(83.3mg,2.08mmol)，在0℃下攪拌1小時後，在-78℃下將正丁基鋰的正己烷溶液(0.69mL,1.74mmol,2.5M)加入反應液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，然後在-78℃下加入N,N-二甲基甲醯胺(0.27mL,3.47mmol)，反應混合物在-78℃下攪拌反應。反應完全後，將混合物用飽和NH4Cl淬滅，用乙酸乙酯(萃取，有機相經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到化合物2h(150.0mg，產率：91.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.09(s,1H),7.13(br d,J=10.5Hz,1H),4.76(br dd,J=6.4,9.2Hz,1H),2.98-2.81(m,3H),2.20-2.01(m,4H).
步驟九：7-(1-(((S)-4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6,8-二氟-1,2,9,9a-四氫-3H-吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮(2)
向化合物2h(200.0mg,0.84mmol)和化合物2c(247.3mg,0.84mmol)的乙醇(6mL)和水(2mL)的混合溶液中加入連二亞硫酸鈉(440.4mg,2.53mmol)。將得到的混合物在氮氣保護和80℃下攪拌反應，反應完全後，將混合物過濾，向濾液中加水，用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濃縮濾液，得到的殘餘物經製備HPLC純化得到化合物2(50.0mg，產率：12.3%)。
MS(ESI)m/z=481.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.71-7.58(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.25-7.03(m,2H),4.90-4.74(m,1H),4.37-3.96(m,3H),3.85-3.72(m,1H),3.68-3.49(m,2H),3.32-3.19(m,2H),3.11(br t,J=11.7Hz,1H),3.03-2.82(m,2H),2.80-2.62(m,1H),2.46-2.39(m,4H),2.31-2.04(m,2H),2.00-1.90(m,3H).
實施例3
(S)-1-(2-((2-(6,8-二氟-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(3)
Figure 110145275-A0202-12-0038-100
步驟一：1,5-二氟-3-硝基-2-(烯丙氧基)苯(3a)
室溫下，向2,4-二氟-6-硝基苯酚(3.00g,17.13mmol)和碳酸鉀(4.74g,20.56mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入烯丙基溴(1.8mL,20.56mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌反應，反應完全後，向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。濃縮濾液，得到粗產品經由矽膠管柱色譜法純化得到化合物3a(4.00g，產率：97.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.89-7.77(m,2H),6.06-5.92(m,1H),5.42-5.24(m,2H),4.66(dd,J=0.9,5.9Hz,2H).
步驟二：1,5-二氟-2-(烯丙氧基)苯胺(3b)
室溫下，向化合物3a(2.00g,9.30mmol)的四氫呋喃(8mL)、乙醇(8mL)和水(8mL)的混合溶液中加入NH4Cl(4.93g,92.95mmol)和鐵粉(5.19g,92.95mmol)，所得混合物在70℃下攪拌反應。反應完全後，將反應混合物過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，得到化合物3b(1.80g，產率：94.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.34-6.20(m,2H),6.13-5.99(m,1H),5.49(br s,2H),5.31(dd,J=1.5,17.3Hz,1H),5.20(br d,J=10.3Hz,1H),4.38(d,J=5.8Hz,2H).
步驟三：2-溴-N-[3,5-二氟-2-(烯丙氧基)苯基]乙醯胺(3c)
在0℃下，向化合物3b(1.20g,6.48mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入K2CO3(1.79g,12.96mmol)和2-溴乙醯溴(0.68mL,7.78mmol)，室溫攪拌。反應完全後，加入水淬滅反應，用二氯甲烷萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，得到粗產品經由矽膠管柱色譜法純化得到化合物3c(1.30g，產率：59.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.97(s,1H),7.75(td,J=2.5,10.9Hz,1H),7.09(tdd,J=2.4,8.9,11.2Hz,1H),6.14-5.99(m,1H),5.37-5.17(m,2H),4.54(d,J=6.3Hz,2H),4.26-4.21(m,2H).
步驟四：6,8-二氟-2,3,3a,4-四氫-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-1-酮(3d)
在0℃下，向化合物3c(1.30g,4.25mmol)的乙腈(30mL)溶液中依次加入Pd(OAc)2(100.0mg,0.42mmol)和K2CO3(1.76g,12.74mmol)。反應混合物經氮氣置換3次後，在40℃下攪拌反應。反應完全後，向反應混合物中加水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾，濃縮濾液，得到殘餘物。殘留物用快速矽膠色譜純化得到化合物3d(720.0mg，產率：67.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22-8.10(m,1H),6.64(ddd,J=3.1,8.2,10.9Hz,1H),4.59(dd,J=3.1,10.8Hz,1H),4.13-4.01(m,1H),3.80-3.68(m,1H),2.76-2.63(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.35 (dddd,J=1.7,7.0,9.0,12.8Hz,1H),1.73(tdd,J=9.6,11.6,12.6Hz,1H).
步驟五：6,8-二氟-3-羰基-2,3,9,9a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-甲醛(3e)
在-78℃下，向化合物3d(300.0mg,1.33mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液中緩慢加入二異丙基胺基鋰的正己烷溶液(3.3mL,6.66mmol,2M)。待反應混合物在-78℃下攪拌0.5小時後，在-78℃下加入N,N-二甲基甲醯胺(0.52mL,6.66mmol)，反應混合物在-78℃下攪拌反應。反應完全後，將混合物用飽和NH4Cl淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到化合物3e(300.0mg，產率：88.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.11(s,1H),8.21-8.10(m,1H),4.74-4.66(m,1H),4.15-4.06(m,1H),3.87-3.77(m,1H),2.68(ddd,J=9.3,11.5,17.1Hz,1H),2.41(dd,J=8.4,17.2Hz,1H),2.28-2.19(m,1H),1.79-1.67(m,1H).
步驟六：(S)-1-(2-((2-(6,8-二氟-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(3)
向化合物3e(250.0mg,0.99mmol)和化合物2c(289.6mg,0.99mmol)的乙醇(3mL)和水(1mL)的混合溶液中加入連二亞硫酸鈉(515.7mg,2.96mmol)。將得到的混合物在氮氣保護和80℃下攪拌，反應完全後，將混合物過濾，向濾液中加水，用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濃縮濾液，得到的殘餘物經製備HPLC純化得到化合物3(200.0mg，產率：40.7%)。
MS(ESI)m/z=497.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.24(dd,J=2.1,11.6Hz,1H),7.60(br d,J=7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.19-7.12(m,1H),4.70(dd,J=3.2,10.7Hz,1H),4.32-4.07(m,3H),3.94-3.84(m,1H),3.70-3.45(m,3H),3.30-3.15(m,1H),2.69(ddd,J=9.3,11.1,17.1Hz,2H),2.49-2.39(m,4H),2.36-2.24(m,2H),1.93(s,3H),1.85-1.71(m,1H).
化合物3(150.0mg)經SFC(管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ 250mm×30mm×10μm,0.1% NH3．H2O in ethanol：25%-25%)拆分得到化合物3-E1(50.2mg)和3-E2(53.2mg)。手性分析方法：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2,B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：5% to 40% of B in 4min；流速：2.8mL/min。
化合物3-E1：
手性超臨界流體色譜(Chiral SFC)：tR=2.95min.
MS(ESI)m/z=497.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,t=75℃)：δ 8.24(dd,J=2.4,11.6Hz,1H),7.60(br d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1h),4.70(dd,J=3.2,10.4Hz,1H),4.32-4.05(m,4H),3.88(t,J=10.3Hz,1H),3.68-3.44(m,3H),3.23(br s,1H),2.69(ddd,J=9.4,11.0,17.1Hz,2H),2.48-2.39(m,4H),2.38-2.20(m,2H),1.93(s,3H),1.85-1.71(m,1H).
化合物3-E2：
手性超臨界流體色譜(Chiral SFC)：tR=3.10min.
MS(ESI)m/z=497.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,t=75℃)：δ 8.24(dd,J=2.0,11.6Hz,1H),7.60(br d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.16(d,J=7.2Hz, 1H),4.70(dd,J=3.2,10.8Hz,1H),4.33-4.04(m,4H),3.88(t,J=10.3Hz,1H),3.70-3.45(m,3H),3.30-3.17(m,1H),2.69(ddd,J=9.4,11.1,17.1Hz,2H),2.48-2.39(m,4H),2.37-2.22(m,2H),1.93(s,3H),1.84-1.70(m,1H).
實施例4
甲基(2S)-2-((2-(6,8-二氟-1-羰基-2,3,3a,4-四氫-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(4)
Figure 110145275-A0202-12-0042-101
在微波管中，將(2S)-2-乙炔基嗎啉-4-羧酸甲酯(33.4mg,0.20mmol)、化合物3e(50.0mg,0.20mmol)和4-甲基吡啶-2-胺(21.4mg,0.20mmol)溶於甲苯(2mL)，然後加入N,N-二甲基乙醯胺(6μL,0.06mmol)、氯化亞銅(5.9mg,0.06mmol)和三氟甲磺酸銅(21.4mg,0.06mmol)，反應溶液在微波(1bar)下加熱至120℃反應。反應完全後，向反應混合物中加水和氨水，反應混合物用二氯甲烷萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾，濃縮濾液，得到的殘餘物用快速矽膠色譜純化得到化合物4(50.0mg，產率：49.4%)。化合物4(50.0mg)經SFC(管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ 250mm×30mm×10μm,0.1% NH3．H2O in ethanol：25%-25%)拆分得到化合物4-E1(20.8mg)和4-E2(17.4mg)。手性分析方法：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3μm；流動相： A：CO2,B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：5% to 40% of B in 4min；流速：2.8mL/min.
化合物4-E1：
手性超臨界流體色譜(Chiral SFC)：tR=2.81min.
MS(ESI)m/z=513.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.39(d,J=7.0Hz,1H),8.17(dd,J=2.0,11.6Hz,1H),7.33(s,1H),6.82(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),4.74-4.59(m,1H),4.21-4.04(m,1H),3.87(t,J=10.3Hz,1H),3.79-3.63(m,3H),3.55(s,3H),3.50-3.42(m,1H),3.28-3.19(m,1H),3.08-2.94(m,2H),2.82(br s,1H),2.67(ddd,J=9.4,11.1,17.0Hz,2H),2.45-2.34(m,4H),2.30-2.19(m,1H),1.84-1.65(m,1H).
化合物4-E2：
手性超臨界流體色譜(Chiral SFC)：tR=2.91min.
MS(ESI)m/z=513.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.39(d,J=7.1Hz,1H),8.17(dd,J=2.0,11.5Hz,1H),7.33(s,1H),6.81(dd,J=1.5,7.1Hz,1H),4.67(dd,J=3.2,10.8Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),3.85(t,J=10.3Hz,1H),3.77-3.59(m,3H),3.55(s,3H),3.52-3.42(m,1H),3.29-3.19(m,1H),3.01(br d,J=6.2Hz,2H),2.81(br s,1H),2.67(ddd,J=9.4,11.1,17.0Hz,2H),2.46-2.34(m,4H),2.30-2.18(m,1H),1.81-1.66(m,1H).
實施例5
7-(3-(((S)-4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,8-二氟-2,3,3a,4-四氫-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-1-酮(5)
Figure 110145275-A0202-12-0044-102
在微波管中，將(S)-1-(2-乙炔基-N-嗎啉基)乙烷-1-酮(78.6mg,0.51mmol)、化合物3e(130.0mg,0.51mmol)和4-甲基吡啶-2-胺(55.5mg,0.0.51mmol)溶於甲苯(3mL)，然後加入N,N-二甲基乙醯胺(14μL,0.15mmol)、氯化亞銅(15.2mg,0.15mmol)和三氟甲磺酸銅(55.7mg,0.15mmol)。然後所得混合物用氮氣鼓泡5分鐘，在微波(1bar)下加熱至120℃反應5小時。反應完全後，向反應混合物中加水(5mL)和氨水(10mL)，反應混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾，濃縮濾液，得到的殘餘物經製備HPLC(管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5μm，乙腈/水(含0.05%氨水)=30-55%，9分鐘)純化並凍乾後得到化合物5(50.0mg，產率：13.4%)。化合物5(50.0mg)經第一次SFC(管柱：DAICEL CHIRALCEL OD 250mm×30mm×10μm,0.1% NH3．H2O in ethanol：40%-40%)和第二次SFC(管柱：Phenomenex-Cellulose-2 250mm×30mm×10μm,0.1% NH3．H2O in ethanol：45%-45%)拆分得到化合物5-E1(4.2mg)和5-E2(8.6mg)。
化合物5-E1：手性分析方法：管柱：Cellulose-2 100×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2,B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：50% of B in 7min；流速：2.8mL/min.
手性超臨界流體色譜(Chiral SFC)：tR=4.13min.
MS(ESI)m/z=497.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.38(d,J=7.2Hz,1H),8.16(dd,J=2.0,11.6Hz,1H),7.33(s,1H),6.82(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),4.67(dd,J=3.2,10.8Hz,1H),4.17-4.01(m,2H),3.86(t,J=10.0Hz,1H),3.71(br dd,J=2.4,11.6Hz,1H),3.65-3.37(m,2H),3.04(br dd,J=4.0,6.0Hz,2H),2.73-2.52(m,2H),2.46-2.36(m,4H),2.35-2.22(m,2H),1.96-1.85(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.30-1.22(m,1H).
化合物5-E2：手性分析方法：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2,B：異丙醇(0.05% DEA)；梯度：40% of B in 7min：流速：2.5mL/min.
手性超臨界流體色譜(Chiral SFC)：tR=3.96min.
MS(ESI)m/z=497.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.36(d,J=7.2Hz,1H),8.16(dd,J=2.0,11.6Hz,1H),7.31(d,J=0.8Hz,1H),6.80(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),4.67(dd,J=3.2,10.8Hz,1H),4.13(ddt,J=3.2,6.8,9.6Hz,2H),3.88-3.82(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.60-3.43(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.74-2.61(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.39(d,J=0.8Hz,3H),2.35-2.24(m,2H),1.91(br s,3H),1.81-1.71(m,1H),1.28-1.26(m,1H).
生物試驗
測試例A、體外生物活性評價
FLIPR測定法篩選化合物對hP2X3和hP2X2/3受體的拮抗活性(以鈣流信號變化表示化合物對離子通道的作用)。
1、實驗儀器及材料
Figure 110145275-A0202-12-0046-103
Figure 110145275-A0202-12-0046-104
2、實驗步驟
將穩定轉染hP2X3和hP2X2/3受體的1321N1細胞(貼壁細胞)消化，離心後用鋪板培養基(DMEM+10% DFBS)重新懸浮並計數，調整細胞到2*105個細胞/mL，在384-well Assay Plate中每孔鋪50μL細胞，置於5% CO2、37℃培養箱中培養16-24小時。用DMSO配製180倍所需濃度供試化合物(20mM DMSO儲備液)，每孔取500nL加到384-well Compound Plate中，補充30μL FLIPR buffer(含1.26mM Ca2+的1* HBSS+2mM CaCl2+20mM HEPES)，振搖20-40min以混勻。用FLIPR buffer配製3倍所需濃度激動劑α,β-meATP(hP2X3細胞需終濃度500nM，hP2X2/3細胞需終濃度1000nM)，每孔加35μL激動劑到另一塊384-well Compound Plate中。取出鋪好培養16-24小時的細胞板，吸去細胞上清液，每孔加入30μL Dye(FLIPR® Calcium 4 Assay Kit，FLIPR buffer稀釋)，孵育1小時。向每孔細胞中加15μL化合物(FLIPR儀器加樣)，15分鐘後，每孔加22.5μL激動劑，檢測螢光信號(激發光波長470nm-495nm，發射光波長515nm-575nm)。取信號峰值和穀值的差值作為基礎數據，以陽性藥最高濃度數據作為100%抑制率，DMSO數據作為0%抑制率，在軟件Graphpad Prism 6上擬合化合物的抑制效應曲線並計算IC50值。結果如表1所示。
Figure 110145275-A0202-12-0048-105
Figure 110145275-A0202-11-0002-3

Claims (28)

  1. 一種式I化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110145275-A0202-13-0001-161
    其中，環A和環B獨立地選自6員芳環、5-7員雜芳環和5-7員雜環，環A與環B藉由共用2個原子相連；
    Y為
    Figure 110145275-A0202-13-0001-107
    ，其中，環C為5-8員雜環或5-8員雜芳環，環D為5-8員雜環或5-8員雜芳環，環C與環D藉由共用1個氮原子及1個碳原子相連，環D與苯環藉由共用2個碳原子相連；
    Q為
    Figure 110145275-A0202-13-0001-108
    ；
    R3獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、C3-8環烷基和C3-8亞(伸)環烷基，該C1-4烷基、C3-8環烷基和C3-8亞(伸)環烷視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；或者，相鄰碳原子上的R3形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-8環烷烴；
    R4選自氫、氘和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和C3-8環烷基亞甲基，該取代基選自氘、鹵素、-OH和-CN；
    X選自-O-、-CRa1Ra2-和-NRb-；
    R5a和R5b獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被氘或鹵素取代的C1-6烷基；
    Ra1和Ra2獨立地選自氫、氘、鹵素、視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C3-8環烷基；或者，Ra1、Ra2與其共同連接的碳原子形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-6亞環烷基；
    Rb選自氫、氘和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-C(=O)-C1-4烷基和-S(=O)2-C1-4烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH和-CN；
    m為選自0~9的整數；
    n為選自0~7的整數。
  2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示化合物為：
    Figure 110145275-A0202-13-0002-162
    其中，Z1選自C、CR’、O、N和NR”，Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨立地為C或N，環A與環B具備芳香性；
    R1選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和C3-8環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH和-CN；
    R2獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基和C3-8環烷基，該C1-6烷基和C3-8環烷基視需要被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
    R’選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C1-4烷基；
    R”選自氫、氘、C1-C6烷基和C3-8環烷基，該C1-C4烷基和C3-8環烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；
    m為選自0~3的整數；Y和Q如請求項1所定義。
  3. 如請求項2所述的化合物或其可藥用鹽，其中Z1為N或O；Z1較佳為N。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示化合物選自：
    Figure 110145275-A0202-13-0003-163
    Figure 110145275-A0202-13-0003-112
    和
    Figure 110145275-A0202-13-0003-113
    ；
    R1、R2、m、Y、Q如請求項2所定義。
  5. 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示化合物為
    Figure 110145275-A0202-13-0004-114
    。
  6. 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示化合物為
    Figure 110145275-A0202-13-0004-115
    。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中環C為
    Figure 110145275-A0202-13-0004-116
    或
    Figure 110145275-A0202-13-0004-117
    ，且環C為5-8員的雜環；較佳環C為
    Figure 110145275-A0202-13-0004-118
    。
  8. 如請求項7所述的化合物或其可藥用鹽，其中環C選自
    Figure 110145275-A0202-13-0004-119
    、
    Figure 110145275-A0202-13-0004-120
    和
    Figure 110145275-A0202-13-0004-121
    ，
    R6獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基和C3-6亞(伸)環烷基，該C1-6烷基和C3-6亞(伸)環烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；或者，相鄰碳原子上的R6形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-6環烷烴；
    p為選自1~3的整數，q為選自0~9的整數。
  9. 如請求項7所述的化合物或其可藥用鹽，其中環C為
    Figure 110145275-A0202-13-0004-122
    ，較佳
    Figure 110145275-A0202-13-0004-123
    或
    Figure 110145275-A0202-13-0004-124
    ，最佳
    Figure 110145275-A0202-13-0004-125
    。
  10. 如請求項8或9所述的化合物或其可藥用鹽，其中R6獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C1-4烷基；較佳R6獨立地選自氫、氘和鹵素；更佳R6獨立地為氫或氘。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中環C為
    Figure 110145275-A0202-13-0005-126
    。
  12. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中環C為5員雜芳環，較佳環C為
    Figure 110145275-A0202-13-0005-127
    ，c1、c2和c3各自獨立地為CR’ 或N，該R’如請求項2所定義，更佳
    Figure 110145275-A0202-13-0005-128
    ，最佳
    Figure 110145275-A0202-13-0005-129
    、
    Figure 110145275-A0202-13-0005-130
    和
    Figure 110145275-A0202-13-0005-131
    ， 最佳
    Figure 110145275-A0202-13-0005-132
    。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，環D選自
    Figure 110145275-A0202-13-0005-133
    、
    Figure 110145275-A0202-13-0005-134
    或
    Figure 110145275-A0202-13-0005-135
    ，R7獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6亞(伸)環烷基，該C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6亞(伸)環烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；或者，相鄰碳原子上的R7形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-6環烷烴，
    r為選自0~3的整數；s為選自0~7的整數，進一步地，環D較佳
    Figure 110145275-A0202-13-0005-136
    或
    Figure 110145275-A0202-13-0005-137
    。
  14. 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，Y選自：
    Figure 110145275-A0202-13-0006-138
    、
    Figure 110145275-A0202-13-0006-139
    、
    Figure 110145275-A0202-13-0006-140
    、
    Figure 110145275-A0202-13-0006-141
    、
    Figure 110145275-A0202-13-0006-164
    和
    Figure 110145275-A0202-13-0006-144
    ，較佳
    Figure 110145275-A0202-13-0006-145
    、
    Figure 110145275-A0202-13-0006-146
    、
    Figure 110145275-A0202-13-0006-147
    。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5a和R5b獨立地選自氫、氘和鹵素。
  16. 如請求項15所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5a和R5b獨立地選自氫、氟和氯；較佳R5a和R5b均為氟。
  17. 如請求項2至16中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基和C3-8環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素，進一步地，R1較佳自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C1-6烷基；R1更佳為視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的甲基。
  18. 如請求項2至17中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；較佳R2獨立地選自氫、氘和鹵素。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽， 其中Q為
    Figure 110145275-A0202-13-0007-148
    。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基和C3-8亞(伸)環烷基，該C1-4烷基和C3-8亞(伸)環烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；或者，相鄰碳原子上的R3形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-8環烷烴。
  21. 如請求項20所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-4烷基，該C1-4烷基視需要被一個或多個的氘或鹵素取代；或者，相鄰碳原子上的R3形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-8環烷烴；
    較佳R3獨立地選自氫、氘和鹵素。
  22. 如請求項1至21中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R4選自氫、氘和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8環烷基，該取代基為氘或鹵素，進一步地，R4較佳為視需要被一個或多個取代基取代的以下基團C1-4烷基或C1-4烷氧基，該取代基為氘或鹵素，R4更佳甲基、乙基、甲氧基，R4最佳為甲基或甲氧基。
  23. 如請求項1至22中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中X選自-O-、-CRa1Ra2-和-NRb-；
    Ra1和Ra2獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基；或者，Ra1、Ra2與其共同連接的碳原子形成視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C3-6亞(伸)環烷基；
    Rb選自氫、氘和視需要被一個或多個的氘或鹵素取代的C1-6烷基；
    進一步地，X較佳O。
  24. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示化合物選自：
    Figure 110145275-A0202-13-0008-165
    Figure 110145275-A0202-13-0009-166
    Figure 110145275-A0202-13-0009-151
    、
    Figure 110145275-A0202-13-0009-152
    和
    Figure 110145275-A0202-13-0009-153
    。
  25. 一種如請求項1至24中任一項所述的化合物或其可藥用鹽的同位素取代物，較佳的，該同位素取代物為氘代物。
  26. 一種醫藥組成物，包含如請求項1至24中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項25所述的同位素取代物、和至少一種藥學上可接受的載體。
  27. 一種如請求項1至24中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項25所述的同位素取代物、或者如請求項26所述的醫藥組成物在製備治療與P2X3活性相關的疾病的藥物中的用途。
  28. 一種如請求項1至24中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項25所述的同位素取代物、或者如請求項26所述的醫藥組成物在製備治療疾病的藥物中的用途，該疾病選自疼痛、泌尿道疾病和咳嗽。
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