JP2016525562A - 抗感染症化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
結核(TB)は依然として、毎年180万人を超える人の命を奪っている。化学療法の不充分な使用によって多剤耐性(MDR)TBの数の増加がもたらされており、状況は、該疾患の広範な(exensively)薬物耐性形態の出現および広がりに伴って悪化している可能性がある(Chaisson R.E.&Nuermberger E.L.,N Engl J Med 2012; Zhao Y.ら,N Engl J Med 2012)。最も緊急の臨床的必要性は、感受性の強い結核と同等の成功率でM−XDR結核治療の期間が短縮され得る強力な薬剤を見出すことである。この10年間で、結核のマネージメントのための有望な新規薬剤クラスの発見がみられており(Stover C.K.ら Nature 2000;Andreis K.ら Science 2005;Makarov V.ら Science 2009)、そのいくつかは現在、臨床開発中である(Diacon A.H.ら Antimicrob Agents Chemother 2010;Diacon A.H.ら Antimicrob Agents Chemother 2012; Gler M.T.ら N Engl J Med 2012)。しかしながら、臨床開発の間の高い減少率(attrition rate)および耐性の出現を考慮すると、さらなる臨床的候補の発見が明らかに必要とされている。
一態様において、本発明は、一般式I:
XはCHまたはNであり;
YはCH、OまたはNであり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
R1は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、t−ブチル、フェニル、−NC(O)R5、−OR5、−C(O)R5、−C(O)OR5(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択され;
R2は、各存在において独立して、水素およびヒドロキシルからなる群より選択され;
R3は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R4は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択され;
R5は、各存在において独立して、C1〜C3アルキル複素環(C1−C3 alkylhetorocycle)、フェニルおよびベンジル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがOであり、R3がエチルであるならば、R4は、水素、6−クロロ、6−メチル、6−メトキシ、6−ブロモ、6−トリフルオロメチル、6−フルオロ、7−クロロ、7−メチル、7−メトキシ、7−トリフルオロメチル、7−ブロモ、8−フルオロ、8−トリフルオロメチル、8−メトキシまたは8−ブロモではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がHであり、R2がHであり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがNであり、R1がメチルであり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R2がヒドロキシルであり、R3がエチルであり、R4が7−クロロであるならば、R1は水素ではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がOR5であり、R2が水素であり、R3がエチルであり、R5が4−フルオロベンジルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がOR5であり、R2が水素であり、R3がエチルであり、R5が4−クロロフェニルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がOR5であり、R2が水素であり、R3がエチルであり、R5が4−フルオロフェニルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がOR5であり、R2が水素であり、R3がエチルであり、R5が4−(トリフルオロメチル)フェニルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がOR5であり、R2が水素であり、R3がエチルであり、R5が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであるならば、R4は、6−クロロ、6−トリフルオロメチルまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がメチルであり、R2が水素であり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが0であり、XがNであり、YがCであり、R1がメチルであり、R2が水素であり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが1であり、nが1であり、XがNであり、YがNであり、R1が4−(ブチルアミドメチル)フェニルであり、R3がエチルであるならば、R4は7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがNであり、R1が4−フルオロフェニルであり、R3がエチルであるならば、R4は、水素、6−フルオロ、6−クロロ、6−メチル、6−メトキシ、6−ブロモ、7−ブロモ、7−クロロ、7−メチル、7−メトキシ、8−メトキシ、8−ブロモまたは8−フルオロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがNであり、R1が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであり、R3がエチルであるならば、R4は、水素、6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1が4−フルオロフェニルであり、R2が水素であり、R3がエチルであるならば、R4は、水素、6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであり、R2が水素であり、R3がエチルであるならば、R4は、水素、6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1が4−クロロフェニルであり、R2が水素であり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1が4−フルオロフェニルであり、R2がヒドロキシであり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がフェニルであり、R2がヒドロキシであり、R3がエチルであるならば、R4は7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがNであり、R1がフェニルであり、R3がエチルであるならば、R4は7−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
XはCHまたはNであり、
R6は、各存在において独立して、フェニルおよびC(O)R9(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択され;
R7は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R8は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択され;
R9は、各存在において独立して、フェニル、ベンジル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって;
XがNであり、R6がフェニルであり、R7がエチルであるならば、R8は7−クロロではなく;
XがNであり、R6が4−フルオロフェニルであり、R7がエチルであるならば、R8は、水素、6−フルオロ、6−クロロ、6−メチル、6−メトキシ、6−ブロモ、7−ブロモ、7−クロロ、7−メチル、7−メトキシ、8−メトキシ、8−ブロモまたは8−フルオロではなく;
XがNであり、R6が4−(ブチルアミドメチル)フェニルであり、R7がエチルであるならば、R8は7−クロロではなく;
XがNであり、R6が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであり、R7がエチルであるならば、R8は水素、6−クロロまたは7−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
XはS、OまたはNR13であり、
YはCHまたはNであり、
R10は、各存在において独立して、ハロゲンおよびフェニル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択され;
R11は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R12は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択され;
R13は、各存在において独立して、水素、メチルおよびベンジル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
XはS、OまたはNR17であり、
YはCHまたはNであり、
R14は、各存在において独立して、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキル複素環(C1−C3 alkylheterocycle)、フェニル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択され;
R15は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R16は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択され;
R17は、各存在において独立して、水素、メチルおよびベンジル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって;
XがNR17であり、YがNであり、R14が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであり、R15がエチルであり、R17が水素であるならば、R16は6−クロロまたは7−クロロではなく;
XがNR17であり、YがNであり、R14がモルホリノメチルであり、R15がエチルであり、R17が水素であるならば、R16は7−クロロではなく;
XがOであり、YがNであり、R14が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであり、R15がエチルであるならば、R16は6−クロロまたは7−クロロではなく;
XがOであり、YがNであり、R14が4−フルオロフェニルであり、R15がエチルであるならば、R16は、水素、6−クロロまたは7−クロロではなく;
XがOであり、YがNであり、R14がシクロヘキシルであり、R15がエチルであるならば、R16は6−クロロまたは7−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
XはS、OまたはNHであり、
YはCHまたはNであり、
R18は、各存在において独立して、C1〜C3アルキル複素環、フェニルおよびベンジル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択され;
R19は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R20は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
R21は、各存在において独立して、フェニルおよびO−フェニル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択され;
R22は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R23は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
XはCHまたはNであり、
R24は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、C1〜C2アルキル、−メトキシ、−CF3および−OCF3からなる群より選択され;
R25は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R26は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
XはCH2またはNHであり、
nは0または1であり、
R27は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R28は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
XはCH2、NR32、O、C(O)NHまたは−HC=CH−であり、
YはCH2またはC(O)NHであり、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R29は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、C1〜C2アルキル、−メトキシ、COOH、−CF3および−OCF3からなる群より選択され;
R30は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R31は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択され;
R32は、各存在において独立して、水素およびメチルからなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって;
Xがパラ−Oであり、mが1であり、nが0であり、R29が水素であり、R30がメチルであるならば、R31は水素ではなく;
Xがパラ−Cであり、mが0であり、nが0であり、R29が水素であり、R30がメチルであるならば、R31は、水素、6−クロロまたは7−クロロではなく;
Xがパラ−Cであり、mが0であり、nが0であり、R29が水素であり、R30がエチルであるならば、R31は、水素、6−クロロまたは6−メチルではなく;
Xがパラ−Oであり、mが1であり、nが0であり、R29が水素であり、R30がエチルであるならば、R31は水素、6−メチルまたは6−クロロではなく;
Xがパラ−Cであり、mが0であり、nが0であり、R30がエチルであり、R31が6−クロロであるならば、R29は、2−クロロ、4−クロロ、2−メチル、3−メチル、2−トリフルオロメチルまたは4−メチルではなく;
Xがパラ−Cであり、mが0であり、nが0であり、R30がエチルであり、R31が7−クロロであるならば、R29は、水素、2−クロロ、4−クロロ、2−メチル、3−メチル、4−メチル、4−フルオロ、4−メトキシ、4−トリフルオロメトキシ、4−トリフルオロメチルまたは2−トリフルオロメチルではなく;
Xがパラ−Oであり、mが1であり、nが0であり、R29が4−トリフルオロメトキシであり、R30がエチルであるならば、R31は、水素、6−クロロまたは7−クロロ、6−フルオロ、6−ブロモ、6−メチル、7−メチルまたは8−フルオロではなく;
Xがパラ−Oであり、mが1であり、nが0であり、R29が4−フルオロであり、R30がエチルであるならば、R31は6−クロロ、6−ブロモまたは7−クロロではなく;
Xがパラ−Oであり、mが1であり、nが0であり、R29が4−クロロであり、R30がエチルであるならば、R31は6−クロロまたは7−クロロではなく、
Xがパラ−Nであり、YがCであり、mが1であり、R29が4−トリフルオロメトキシであり、R30がエチルであり、R31が7−クロロであり、R32が水素であるならば、nは0または1ではなく;
Xがパラ−Oであり、YがCであり、mが1であり、nが1であり、R29が4−トリフルオロメトキシであり、R30がエチルであるならば、R31は、水素、6−クロロ、6−フルオロ、6−ブロモ(bormo)または7−クロロではなく;
Xがパラ−Oであり、YがCであり、mが1であり、nが1であり、R29が4−フルオロであり、R30がエチルであるならば、R31は6−クロロまたは7−クロロではなく;
Xがメタ−Cであり、mが0であり、nが0であり、R30がエチルであり、R31が7−クロロであるならば、R29は4−トリフルオロメトキシではなく;
Xがパラ−Nであり、YがCであり、mが1であり、nが1であり、R29が4−トリフルオロメトキシであり、R30がエチルであり、R31が水素であるならば、R32はメチルではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
薬学的に許容され得る塩
薬学的に許容され得る付加塩の例としては、限定されないが、無毒性の無機酸および有機酸の付加塩、例えば、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩(aconate)、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、桂皮酸から誘導される桂皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸(methane sulphonic acid)から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸(naphtalene−2−sulphonic acid)から誘導されるナフタレン−2−スルホン酸塩(naphthalene−2−sulphonate)、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、p−トルエンスルホン酸(p−toluene sulphonic acid)から誘導されるトルエン−p−スルホン酸塩(toluene−p−sulphonate)などが挙げられる。かかる塩は、当該技術分野で周知のかつ記載された手順によって形成され得る。
本発明の化合物、その活性代謝産物または異性体および本発明による塩を含む医薬の作製ならびにその適用は、よく知られた薬学的方法に従って行われ得る。
次に、図および表について言及する。ここで
次に、本発明を、以下の実施例を参照しながらさらに説明する。以下の実施例は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
細胞ベースのアッセイは、Mycobacterium tuberculosisに対するリード化合物の探索および新規化学物質(new chemical entity)の最適化における重要なツールである。新規化学物質の最小阻害濃度(MIC)を試験するためのロバストなインビトロアッセイが利用可能であることは、プログラムの成功のための絶対要件である。緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するM.tuberculosis菌株を用いたマイクロプレートブロス希釈アッセイを選択した。それは、この方法では、i)高度に再現性のある結果が得られる、ii)多数の化合物のスクリーニングが可能である、およびiii)必要であれば一部自動化が可能であるためである。
イミダゾピリジン化合物(骨格I〜IX;表1参照)に、以下(スキーム1〜22)に概略を示す方法に従って誘導体化を行なった。得られた誘導体を阻害活性(MIC)について、上記(実施例1)のアッセイを用いて調べ、結果を表1にまとめる。合成した化合物1〜350を表2に示す。
3−オキソペンタン酸メチル(200g,1.55mol)の無水DCM(500mL)溶液にSO2Cl2(220g,1.63mol)を0℃で滴下し、次いで混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)に注入した。有機層を分離し、水(500mL×3)、ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物A1(245g,収率:96%)を無色の油として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
5−ブロモピリジン−2−アミン(10.0g,57.8mmol)のMeOH(10mL)溶液に化合物A1(10.5g,63.6mmol)を25℃で滴下し、次いで混合物を還流下で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間に分配した。有機層を分離し、水(100mL×3)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュ(combi flash)(PE:EtOAc=4:1)によって精製し、化合物A2(4.00g,収率:25%)を黄色粉末として得た。
化合物A2(3.00g,10.6mmol)のTHF(40mL)/MeOH(20mL)溶液に2N NaOH(40mL)を25℃で添加し、次いで混合物を25℃で16時間撹拌した。MeOHとTHFの大部分を減圧下でエバポレートした。次いで混合物をDCM(40mL×2)で洗浄した。次いで水層をHClでpH=6に酸性化した。固体は析出しなかった。水相を減圧下で濃縮し、撹拌下でDCM/MeOH=5:1(40mL)に懸濁させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物A3(2.60g,収率:91%)を白色粉末として得た。
化合物A3(60mg,0.224mmol)、HOBt(45mg,0.336mmol)、EDCI(86mg,0.448mmol)を含む1.5mLのDMFの溶液にNMM(136mg,1.34mmol)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌した。次いで、この混合物に(4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)メタンアミン(40mg,0.212mmol)を添加し、30℃で18時間撹拌した。15mLの水を混合物に添加すると固体が形成された。混合物を濾過し、濾過ケークを20mLのDCMに溶解させ、減圧下で濃縮して粗製生成物A4を得、これを、3mL×2のCH3OH(2回)および3mLのCH3CNを順に用いて摩砕し、次いで濾過し、濾過ケークを乾燥させ、純粋な生成物A4(12mg,12%)を白色固体として得た。
化合物1−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(20.0g,89.3mmol)、化合物4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(33.1g,107mmol)を含むDMF(200mL)懸濁液に、K2CO3(30.3g,223mmol)とPdCl2(dppf)(1.33g,1.79mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を80℃にて窒素下で16時間撹拌した。TLCとLCMSにより、反応が終了していることが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水(200mL)とEtOAc(400mL)との間に分配した。層を分離し、水層をEtOAc(400mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。圧縮残留物(residue pressure)をコンビフラッシュ(溶離液:PE:THF=19:1)によって精製し、化合物Y05_1A(16.0g,54.6%収率)を黄色油として得た。
B1(16.0g,48.8mmol)のMeOH(250mL)溶液にPd/C(10%,2.50g)をAr雰囲気下で添加した。この懸濁液を真空下で脱気し、H2を3回パージした。反応混合物を20℃にてH2雰囲気(40psi)で24時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾過ケークをMeOH(50mL×3)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固し、化合物B2(14.0g,86.9%収率)を無色の油として得た。
化合物B2(14.0g,42.4mmol)のHCl/ジオキサン(4N,140mL)溶液を25℃で3時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。反応混合物を濃縮乾固し、化合物B3(14.0g 92.1%収率)を白色固体として得た。
化合物B3(8.98g,39.0mmol)と4−フルオロベンゾニトリル(5.20g,43.0mmol)との無水DMSO(100mL)溶液にK2CO3(26.9g,195mmol)を添加した。反応混合物を120℃で16時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。混合物を水(200mL)に注入し、濾過によって収集した。固体をEtOAc(600mL)に溶解させ、これを水(200mL×3)で洗浄し、ブライン(200mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をn−ヘキサン(100mL)を用いて摩砕し、化合物B4(11.0g,85.5%収率)を白色固体として得た。
化合物B4(7.00g,21.2mmol)の無水THF(120mL)懸濁液にLiAlH4(4.10g,108mmol)を0〜10℃で添加した。反応混合物を3時間還流した。TLCとLCMSにより、反応が終了していることが示された。反応混合物を0℃まで冷却し、水(4.1mL)、NaOH(10%,4.1mL)およびTHF(120mL)で注意深くクエンチした。混合物を濾過し、濾液を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をn−ヘキサン(100mL)を用いて摩砕し、化合物Y05(5.60g,粗製物)を白色固体として得た。B5(5.60g,粗製物)のMeOH(150mL)溶液にBoc2O(9.42g,42.4mmol)を添加した。混合物を約18℃で2時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。溶液を真空濃縮し、残留物をコンビフラッシュ(溶離液:THF/PE=1/20)によって精製し、化合物Y05_Boc(5.80g,粗製物)を得た。HCl/ジオキサン(4N、80mL)中のB5_Bocの混合物を18℃で3時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して化合物B5(5.10g 72.0%収率)を白色固体として得た。
1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(20.0g,83.0mmol)、化合物ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(18.6g,99.6mmol)のジオキサン(100mL)懸濁液に、Cs2CO3(37.8g,166mmol)およびPd2(dba)3(1.20g)、キサントホス(1.20g)を窒素下で添加した。反応混合物を120℃にて窒素下で16時間撹拌した。TLCとLCMSにより、反応が終了していることが示された。水(200mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、MTBE(50mL)を用いて摩砕し、化合物c1(18.8g,65%収率)を赤色固体として得た。
化合物C1(18.8g,54.0mmol)のHCl/ジオキサン(4N,250mmol)溶液を25℃で3時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。反応混合物を濃縮して化合物C2(13.3g,粗製物)を得、これを直接、次の工程に使用した。
化合物C2(13.3g,54.0mmol)と4−フルオロベンゾニトリル(7.20g,59.4mmol)との無水DMSO(150mL)溶液にK2CO3(30.0g,216mmol)を添加した。反応混合物を120℃で16時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。混合物を水(600mL)に注入し、濾過によって収集した。固体をEtOAc(500mL)に溶解させ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をn−ヘキサン/MTBEを用いて摩砕し、化合物C3(11.8g,62.9%収率)を褐色固体として得た。
化合物C3(11.8g,34.0mmol)の無水THF(150mL)懸濁液にLiAlH4(6.50g,170mmol)を0〜10℃で添加した。反応混合物を3時間還流した。TLCとLCMSにより、反応が終了していることが示された。反応混合物を0℃まで冷却し、水(6.5mL)、NaOH(10%,6.5mL)およびTHF(100mL)で注意深くクエンチした。混合物を濾過し、濾液を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をn−ヘキサン/MTBEを用いて摩砕し、化合物C4(5.37g,45%収率)を黄色固体として得た。
化合物4−(4−アミノピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル(500mg,2.48mmol)の無水THF(5mL)溶液にTEA(754mg,7.45mmol)を添加した後、(4−フルオロ−フェニル)−アセチルクロライド(514mg,2.98mmol)を0℃で添加した。その温度で0.5時間撹拌した後、混合物を20℃まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EA=4/1から1/2まで)によって精製し、380mg(収率:45%)のD1を白色固体として得た。
化合物D1(380mg,1.13mmol)のMeOH(10mL)溶液にラネーNi(50mg)を添加した。20℃で2時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:DCM/MeOH=30/1から10/1まで)によって精製し、150mg(収率:39%)のD2を白色固体として得た。
4−フルオロ−ベンゾニトリル(5.00g,41.3mmol)、ピペリジン−4−オール(8.35g,82.6mmol)およびK2CO3(5.71g,41.3mmol)とDMSO(50mL)との混合物を120℃で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=5/1から1/1まで)によって精製し、4.70g(収率:57%)のE1を白色固体として得た。
化合物E1(1.00g,4.94mmol)のDMF(10mL)溶液にNaH(鉱油中60%分散体,237mg,5.93mmol)を0℃で添加した。0℃で0.5時間撹拌した後、ブロモメチル−ベンゼン(930mg,5.4mmol)を混合物に0℃で添加した。次いで混合物を20℃まで温め、16時間撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=4/1から1/1まで)によって精製し、1.10g(収率:78%)のE2を白色固体として得た。
化合物E2(1.00g,3.42mmol)の無水THF(10mL)溶液にLiAlH4(390mg,10.2mmol)を0℃で添加した。0℃で0.5時間撹拌した後、混合物を20℃まで温め、0.5時間撹拌した。反応物をNaOH溶液(0.5mL)でクエンチし、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:DCM/MeOH=20/1)によって精製し、350mg(収率:35%)のE3を白色固体として得た。
4−フルオロベンゾニトリル(10.0g,82.0mmol)、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(11.8g,82.0mmol)およびK2CO3(11.4g,82.0mmol)とDMSO(100mL)との混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(200mL)とブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して18.0g(収率:90%)のF1を黄色固体として得た。
化合物F1(5.00g,20.0mmol)のMeOH(50mL)溶液にラネーNi(1.0g)添加した。その温度で4時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮してF2(5.00g,収率:98%)を黄色固体として得た。
化合物F2(1.10g,4.50mmol)、6−クロロ−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(1.00g,4.50mmol)、EDCI(955mg,4.90mmol)、HOBt(661mg,4.90mmol)およびTEA(1.30g,13.3mmol)とTHF(20mL)との混合物を20℃で16時間撹拌した。次いで混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:DCM/MeOH=20/1から15/1まで)によって精製し、1.50g(収率:75%)のF3を黄色固体として得た。
化合物F3(1.40g,3.08mmol)のTHF/HCl(5mL/5mL,HCl:2M)溶液を16時間還流した。混合物を水(80mL)で希釈し、NaOH水溶液(2M,5mL)でpH=8に塩基性化した。次いで混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して1.00g(収率:79%)の化合物F4を褐色固体として得た。
化合物F4(100mg,0.24mmol)の無水THF(5mL)溶液にMeMgBr(0.16mL,0.48mmol,ジエチルエーテル中3.0M)を−78℃で滴下した。混合物をその温度で0.5時間撹拌した。反応混合物をMeOH(1mL)でクエンチし、水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これを分取HPLC(添加剤として0.1%のTFA)によって精製した。大部分のMeCNを減圧下で除去し、残留溶媒を凍結乾燥によって除去し、27mg(TFA塩として,収率:21%)の化合物F5を薄黄色油として得た。
4−フルオロ−ベンゾニトリル(7.80g,63.9mmol)と1−Boc−ピペラジン(10.0g,53.7mmol)とのDMSO(200mL)溶液にK2CO3(14.8g,107mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。TLCとLCMSにより、反応が終了していることが示された。DMSO溶媒を真空下で除去し、残留物を水(100mL)に懸濁させ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物をMeOH(150mL)からの再結晶化によって精製し、7.08g(収率:43%)の化合物G1を白色粉末として得た。
G1(1.00g,3.50mmol)のMeOH(50mL)溶液にラネーNi(0.50g)を添加した。この懸濁液を真空下で脱気し、H2を3回パージした。反応混合物をH2雰囲気下(45psi)で20℃にて4時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了していることが示された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(溶離液:EtOAc/PE=3/1からEtOAcまで,添加剤として1%のTEA)によって精製し、1.00g(収率:100%)の化合物G2を白色粉末として得た。
化合物6−クロロ−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(140mg,0.48mmol)、G2(90mg,0.40mmol)、EDCI(234mg,1.20mmol)、HOBt(162mg,1.20mmol)およびTEA(121mg,2.00mmol)とTHF(10mL)との混合物を20℃で16時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。反応混合物を水(30mL)に注入し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=8/1から4/1まで)によって精製し、120mg(収率:47%)の化合物G3を白色粉末として得た。
G3(120mg,0.24mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(1.5mL)を添加した。得られた溶液を20℃で6時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。溶媒を濃縮によって除去し、92mgのTFA塩(収率:87%)の化合物G4を白色粉末として得、次の工程のためにさらに精製しなかった。
化合物G4(45mg,0.11mmol)とTEA(40mg,0.55mmol)とのDCM(10mL)溶液に4−フルオロベンゾイルクロライド(21mg,0.13mmol)を滴下した。得られた混合物を20℃で1.5時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。反応混合物を濃縮して残留物を得、これを分取HPLC(添加剤として0.1%のTFA)によって精製し、大部分のCH3CNを減圧下でのエバポレーションによって除去し、残留溶媒を凍結乾燥によって除去し、35mgのTFA塩(収率:71%)のG5を白色粉末として得た。
化合物ピペリジン−4−カルボン酸エチル(10.0g,63.6mmol)、4−フルオロベンゾニトリル(8.10g,65.5mmol)、K2CO3(14.4g,104mmol)とDMSO(150mL)との混合物を120℃で16時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。溶媒の真空下での除去後、残留物を水(100mL)に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=4/1)によって精製し、9.50g(収率:51%)の化合物H1を暗色油として得た。
化合物H1(8.50g,33.0mmol)、ラネーNi(1.00g)とMeOH(300mL)との混合物をH2バルーン下、20℃で4時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:EtOAc,添加剤として0.5%のTEA)によって精製し、6.08g(収率:71%)の化合物H2を白色固体として得た。
化合物H2(6.08g,26.0mmol)、Boc2O(6.83g,32.8mmol)およびTEA(2.55g,25.7mmol)とTHF(150mL)との混合物を20℃で16時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。溶媒の除去後、混合物を水(100mL)に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=4/1)によって精製し、6.80gの粗製化合物H3を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
化合物H3(粗製物,6.80g)および2M KOH(20mL)とMeOH(100mL)との混合物を30℃で3時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。濃縮による溶媒の除去後、残留物を水(100mL)に注入した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出し、廃棄し、水層を2M HClでpH=4に注意深く酸性化し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して5.50gの粗製化合物H4を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
化合物H4(粗製物,5.50g)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.76g,49.0mmol)、EDCI(9.55g,49.0mmol)、HOBt(6.62g,49.0mmol)およびTEA(10.3g,82.0mmol)とTHF(150mL)との混合物を20℃で12時間撹拌した(stired stired)。LCMSにより、反応が終了していることが示された。溶媒の減圧下での除去後、混合物を水(100mL)に注入し、EtOAc(70mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=4/1)によって精製し、5.80g(3工程での収率:63%)の化合物H5を赤色固体として得た。
Mg(99.6mg,4.15mmol)および4−(トリフルオロメトキシ)−フェニルブロミド(1.00g,4.15mmol)と無水THF(15mL)との混合物を50℃で、Mgがほとんど消失するまで撹拌した。次いで、上記の溶液に0℃で化合物H5(400mg,1.06mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴下した。得られた混合物を20℃でさらに3時間撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。反応を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした後、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=4/1)によって精製し、100mg(収率:21%)の化合物H6を白色固体として得た。
化合物H6(100mg,0.21mmol)のDCM(20mL)溶液にTFA(4mL)を添加し、次いで混合物を20℃で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去後、混合物を水(20mL)に注入し、EtOAc(10mL)で抽出し、抽出物を廃棄した。水層を1M NaOH水溶液でpH=9.0に塩基性化し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをさらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
4−ブロモベンゾニトリル(1.40g,7.80mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.00g,6.48mmol)、無水炭酸カリウム(2.68g,19.5mmol)およびPdCl2(dppf)(0.95g,1.30mmol)と無水DMF(30mL)との混合物を窒素雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=8/1)によって精製し、1.50g(収率:83%)の化合物I1を黄色油として得た。
I1(1.50g,5.00mmol)およびラネーNi(500mg)とMeOH(40mL)との混合物を45psiの水素圧力下、25℃で3時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラム(溶離液:DCM/MeOH=10/1,添加剤として1%のTEA)によって精製し、635mg(収率:42%)のI2を黄色粉末として得た。
化合物6−クロロ−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(278mg,1.24mmol)、I2(300mg,1.03mmol)、EDCI(242mg,3.10mmol)およびHOBT(167mg,3.10mmol)とTHF(15mL)との混合物を20℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注入し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(20mL)とブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム(溶離液:DCM/MeOH=10/1,添加剤として0.5%のTEA)によって精製し、500mg(収率:97%)のI3を黄色粉末として得た。
I3(500mg,1.00mmol)のDCM(16mL)溶液にTFA(4mL)を添加し、得られた混合物を20℃で5時間撹拌した。TLCにより、反応が終了していることが示された。反応混合物を濃縮して300mg(TFA塩として,収率:75%)の粗製I4を黄色油として得、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
I4(100mg,0.25mmol)およびEt3N(76mg,0.75mmol)と無水THF(10mL)との混合物に4−フルオロベンゾイルクロライド(48mg,0.30mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を20℃で30分間撹拌した。LCMSにより、反応が完了していることが示された。反応混合物をH2O(10mL)に注入し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物を分取HPLC(添加剤として0.1%のTFA)によって精製し、大部分のMeCNを濃縮によって除去し、次いで0.5mLの濃HClを添加し、水を凍結乾燥によって除去し、26mg(HCl塩として,収率:20%)のI5を白色粉末として得た。
化合物6−クロロ−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(300mg,1.34mmol,4−ブロモ−ベンジルアミン(248mg,1.34mmol)、EDCI(286mg,1.47mmol)、HOBt(198mg,1.47mmol)およびTEA(405mg,4.01mmol)と無水THF(10mL)との混合物を20℃で16時間撹拌した。次いで混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して450mg(収率:86%)の化合物J1を得、これを直接、次の工程で使用した。
化合物J1(100mg,0.25mmol)、1−フルオロ−4−ビニル−ベンゼン(46mg,0.38mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、P(o−トリル)3(8mg,0.025mmol)およびTEA(129mg,1.27mmol)とDMF(2mL)との混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取HPLC(添加剤として0.1%NH3・H2O)によって精製した。大部分のMeCNを減圧下で除去し、残留溶媒を凍結乾燥によって除去し、14mg(収率:13%)のJ2を白色非晶質物質として得た。
3−アミノベンゾニトリル(4.12g,34.9mmol)、4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(8.38g,44.1mmol)およびHOAc(2.43g,40.5mmol)のDCE(100mL)溶液を25℃で3時間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(12.7g,60.0mmol)を反応混合物に添加し、得られた混合物を25℃で16時間撹拌し、TLCにより、反応が完了していることが示された。反応混合物を水性NaHCO3でpH=8まで塩基性化し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して11.4g(収率:98%)の化合物K1を黄色固体として得た。LCMS純度:93%,次の工程のためにさらに精製しなかった。
化合物K1(2.00g,6.85mmol)のDMF(10mL)溶液を分割して、NaH(0.328g,8.20mmol,パラフィン油中60%分散体)の無水DMF(5mL)懸濁液に、N2下、シリンジで10分間、内部温度を0℃〜10℃に維持しながら滴下した。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。次いで、MeI(1.06g,7.47mmol)を分割して、反応混合物にシリンジで10分間、内部温度を0℃〜10℃に維持しながら滴下し、次いで25℃で14時間撹拌した。反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=12:1)によって精製し、350mg(収率:17%)の化合物K2を黄色油として得た。
LiAlH4(300mg,7.89mmol)の無水THF(10mL)溶液を0℃で5分間撹拌し、次いで、化合物K2(350mg,1.14mmol)の無水THF(10mL)溶液を分割して混合物に、10分間滴下し、得られた混合物を3.5時間還流し、反応物をH2O(5mL)と15%水性NaOH(3mL)とH2O(10mL)とで順にクエンチし、混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して300mg(収率:85%)の化合物K3を無色の油として得た。
3−シアノフェノール(1.40g,11.8mmol)、臭化4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル(3.29g,13.0mmol)とNa2CO3(3.23g,23.4mmol)とのアセトン(100mL)溶液を、穏やかな還流を維持しながら15時間撹拌し、TLCにより、反応が完了していることが示された。反応混合物を濾過して析出物を除去した。溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、次いで粗製生成物をシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=12/1)によって精製し、3.01g(収率:87%)の化合物L1を無色の油として得た。
LiAlH4(325mg,8.55mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で5分間撹拌し、次いで、3−3(500mg,1.71mmol)のTHF(10mL)溶液を分割して混合物に10分間滴下し、得られた混合物を3.5時間還流し、TLCにより、反応が完了していることが示された。反応物をH2O(3mL)、15%水性NaOH(3mL)およびH2O(9mL)で順にクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して480mg(収率:96%)の化合物L2を無色の油として得た。
TFA(50mL)を、化合物4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.5g,36.2mmol)のDCM(100mL)溶液に、内部温度を0〜5℃に維持しながら30分間滴下し、次いで反応混合物を25℃で17時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して8.50g(収率:96%)の化合物M1を黄色粉末として得た。
化合物M1(1.00g,4.08mmol)、化合物3−ブロモフェニルイソシアニド(890mg,4.92mmol)、Pd2(dba)3(750mg,0.819mmol)、キサントホス(720mg,1.24mmol)とt−BuONa(1.70g,12.3mmol)とのトルエン(30mL)溶液をN2下、110℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で0℃にてクエンチし、次いでセライトパッドに通して濾過した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出:PE:EtOAc=7:1)によって精製し、1.00g(収率:69%)の化合物M2を黄色固体として得た。
LiAlH4(280mg,7.36mmol)をTHF(5mL)に添加し、N2下、0℃で30分間撹拌した。次いで、この懸濁液に化合物M2(500mg,1.44mmol)のTHF(5mL)溶液を、内部温度を0〜5℃に維持しながら30分間滴下した。次いで、反応混合物を3.5時間還流し、TLCにより、反応が完了していることが示された。反応物を(3mL)H2O、15%水性NaOH(3mL)およびH2O(9mL)で順にクエンチした。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して390mg(収率:83%)の化合物M3を黄色油として得た。
4−ブロモベンジルブロミド(10.0g,40.0mmol)とPPh3(10.5g,40.0mmol)とのトルエン(100mL)溶液を12時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケークをトルエン(200mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させ、化合物N1(19.5g,収率:95%)を白色粉末として得、これを直接、次の工程に使用した。
化合物N1(14.4g,28.1mmol)の無水THF(120mL)懸濁液にn−BuLi(11.8mL,29.5mmol,ヘキサン中2.5M)を−70℃で滴下し、混合物を−70℃で30分間撹拌した。次いで混合物を0℃まで温め、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(2.95g,29.5mmol)の無水THF(10mL)溶液を0〜10℃で滴下した。次いで、反応混合物を20℃で12時間撹拌した。飽和NH4Cl(100mL)を0〜10℃で添加し、次いで水(200mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=8/1)によって精製し、化合物N2(4.90g,収率:69%)を黄色油として得た。
化合物N2(4.90g,19.3mmol)、Zn(CN)2(2.38g,20.3mmol)およびPd(PPh3)4(2.24g,1.94mmol)とDMF(20mL)との混合物をN2下、1時間加熱還流した。次いで、反応混合物を水(100mL)とEtOAc(100mL)とで希釈した。濾過後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製油を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=10/1)によって精製し、化合物N3(5.50g,収率:69%)を明黄色油として得た。
化合物N3(500mg,2.51mmol)およびPd/C(100mg,10%)とMeOH(20mL)との混合物をH2(バルーン)下、20℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物N4(420mg)を明黄色油として得、これを直接、次の工程に使用した。
化合物N4(400mg,上記由来)の無水THF(10mL)溶液にLiAlH4(378mg,9.94mmol)を20℃で添加し、反応混合物を70℃で12時間加熱した。水(0.4mL)と2M NaOH(0.4mL)とを反応混合物に20℃で滴下し、反応物をクエンチした。次いで混合物を濾過し、ケークをTHF(20mL×2)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗製残留物(440mg)を明黄色油として得た。残留物をDCM(30mL)と1M HCl(30mL)とに溶解させ、次いでDCM(30mL×2)で抽出した。水層を飽和NaHCO3によってpH=8に調整し、次いでDCM(40mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物N5(310mg,2工程での収率:60%)をガム状物(gum)として得た。
4−クロロチオフェノール(10.0g,69.5mmol)およびK2CO3(29.0g,210mmol)とアセトン(110mL)との混合物に2,3−ジクロロ−1−プロペン(9.90g,90.0mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して10.0g(収率:65%)の化合物O1を黄色粉末として得た。
化合物O1(10.0g,45.9mmol)のPhNMe2(50mL)溶液を190℃で20時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をTBME(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)によって洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=20/1)によって精製し、8.00g(収率:96%)の化合物O2を白色粉末として得た。
AIBN(300mg,1.83mmol)とNBS(1.95g,11.0mmol)とのCCl4(10mL)溶液を80℃で10分間撹拌し、次いで、化合物O2(2.00g,11.0mmol)のCCl4(20mL)溶液を上記の溶液に添加した。得られた混合物を80℃で17時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=15/1)によって精製し、2.17g(収率:76%)の化合物O3を黄色粉末として得た。
NaH(120mg,3.00mmol,鉱油中60%分散体)と無水THF(10mL)との混合物に、Boc2NH(454mg,1.09mmol)の無水THF(15mL)溶液を0℃でN2下にて滴下した。0℃で30分間撹拌した後、化合物O3(500mg,1.93mmol)の無水THF(10mL)溶液を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で15時間撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色粉末を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=12/1)によって精製し、400mg(収率:53%)の化合物O4を黄色粉末として得た。
化合物O4(400mg,1.05mmol)とTFA(15mL)とのDCM(30mL)溶液を25℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを飽和Na2CO3水溶液(20mL)に懸濁させ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して164mg(収率:79%)の化合物O5を黄色粉末として得た。
化合物1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(5.00g,17.7mmol)の無水THF(20mL)溶液にi−PrMgCl(10mL,20.0mmol,THF中2M)を−40℃で滴下した。この温度で1時間撹拌した後、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(1.77g,17.7mmol)の無水THF(2mL)溶液を−40℃で滴下した。次いで混合物を20℃まで温め、2時間撹拌した。飽和NH4Cl(50mL)を10〜25℃で滴下して反応物をクエンチした後、水(50mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=20/1)によって精製し、化合物P1(1.58g,収率:35%)を白色粉末として得た。
化合物P1(1.57g,6.11mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(5mg)とのトルエン(40mL)溶液を8時間加熱還流した。この反応溶液を減圧下で濃縮して粗製化合物P2(1.62g,定量的)を得、これを直接、次の工程に使用した。
化合物P2(1.62g,上記由来)、Zn(CN)2(835mg,7.11mmol)およびPd(PPh3)4(783mg,0.678mmol)とDMF(15mL)との混合物をN2下で1時間加熱還流した。次いで、反応混合物を水(50mL)とEtOAc(30mL×3)とで希釈し、EtOAc層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=20/1)によって精製し、化合物P3(930mg,2工程での収率:82%)を明黄色油として得た。
化合物P3(930mg,5.02mmol)およびPd/C(150mg,10%)とMeOH(20mL)との混合物をH2(1気圧)下、20℃で48時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製化合物P4を得、これを直接、次の工程に使用した。
化合物P4(710mg,3.79mmol)の無水THF(30mL)溶液にLiAlH4(720mg,19.0mmol)を20℃で48時間添加した。水(0.7mL)と2M NaOH(0.7mL)とを反応混合物に20℃で滴下して反応物をクエンチし、次いで混合物を濾過し、濾過ケークをTHF(30mL×2)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗製残留物を得、これをDCM(50mL)と1M HCl(40mL)とで希釈し、次いでDCM(30mL×2)で抽出した。水層を飽和NaHCO3によってpH=8に調整し、次いでDCM(50mL×3)で抽出し、合わせたDCM相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物P5(210mg,収率:29%)を明色油として得た。
4−クロロ−2−ヨードフェノール(1.00g,3.94mmol)、プロパルギルアミン(1.08g,19.6mmol)、CuI(75mg,0.40mmol)、PdCl2(PPh3)2(278mg,0.40mmol)およびTMG(4.21g,36.6mmol)と無水DMF(20mL)との混合物をN2下、50℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取HPLC(0.1%NH3・H2O)によって精製した。大部分のCH3CNを減圧下でのエバポレーションによって除去し、残留溶媒を凍結乾燥によって除去し、300mg(収率:41%)の化合物R1を黄色粉末として得た。
4−クロロ−1,2−フェニレンジアミン(3.00g,21.1mmol)とグリシン(2.00g,26.0mmol)との6N HCl(16mL)溶液をN2下、100℃で72時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃NH3・H2O溶液(18mL)に懸濁させ、CH2Cl2(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して1.21g(収率:32%)の化合物R1を黄色粉末として得た。
化合物R1(3.62g,20.0mmol)とTEA(4.04g,40mmol)とのTHF(70mL)溶液にBoc2O(4.32g,20mmol)を0℃で滴下し、得られた溶液を25℃で15時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=1/5)によって精製し、900mg(収率:16%)の化合物R2を黄色粉末として得た。
化合物R2(600mg,2.14mmol)とK2CO3(588mg,4.26mmol)とのDMF(20mL)懸濁液にCH3I(420mg,2.96mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液(elutant):PE/EtOAc=5/1)によって精製し、化合物R3と化合物R3’の混合物350mg(収率:56%)を黄色粉末として得た。
化合物R3と化合物R3’(500mg,1.69mmol)とのDCM(25mL)溶液にTFA(12mL)を0℃で滴下した。得られた溶液を25℃で15時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを飽和水性Na2CO3(15mL)に懸濁させ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物R4と化合物R4’の混合物289mg(収率:88%)を黄色粉末として得、さらに精製せずに直接、次の工程に使用した。
Boc−GLY−OH(18.6g,106mmol)とTEA(10.6g,105mmol)との無水THF(200mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(12.0g,87.9mmol)を−20℃で滴下した。得られた溶液を−20℃で1.5時間撹拌した後、上記の溶液に2−アミノ−5−クロロフェノール(20.0g,106mmol)の無水THF(50mL)溶液を滴下し、得られた混合物を25℃で17時間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、混合物を飽和水性Na2CO3(20mL)に懸濁させ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=4/1)によって精製し、12.0g(収率:32.6%)の化合物S1を黄色粉末として得た。
化合物S1(5.00g,14.5mmol)とPPh3(8.45g,32.2mmol)との無水THF(70mL)溶液を0℃で30分間撹拌し、次いでDEAD(5.0mL,31.7mmol)を滴下した。得られた溶液を25℃で15時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム(溶離液:PE/EtOAc=9/1)によって精製し、2.40g(収率:51%)の化合物S2を黄色粉末として得た。
化合物S2(1.00g,3.06mmol)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(800mg,3.88mmol)、Pd(PPh3)4、(600mg,0.519mmol)と水性2M Na2CO3(10mL)とのDME(35mL)溶液を80℃で17時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをカラム(溶離液:PE/EtOAc=9:1)によって精製し、1.00g(収率:80%)の化合物S3を白色粉末として得た。
化合物S3(400mg,0.980mmol)とTFA(7mL)とのDCM(12mL)溶液を25℃で2.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、この残留物を飽和水性Na2CO3(15mL)に懸濁させ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して230mg(収率:76%)の化合物S4を黄色油として得た。
tert−ブチル−2−アミノ−2−チオキソエチルカルバメート(450mg,2.37mmol)、CaO(165mg,2.94mmol)、Pd2(dba)3(365mg,0.400mmol)およびdppf(885mg,1.60mmol)とMeCN(7mL)との混合物に、2−クロロ−4−ヨードアニリン(500mg,1.97mmol)とMeCN(3mL)との混合物を20℃で添加し、得られた混合物をN2雰囲気下、60℃で8時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをカラム(溶出:PE/EtOAc=6/1)によって精製し、500mg(収率:87%)の化合物T1を黄色粉末として得た。
化合物T1(300mg,1.00mmol)とTFA(5mL)とのDCM(8mL)溶液を25℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを飽和Na2CO3水溶液(20mL)に懸濁させ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して182mg(収率:91%)の化合物T2を黄色粉末として得た。
エピクロロヒドリン(4.00g,43.2mmol)、4−フルオロフェノール(5.34g,47.6mmol)およびCs2CO3(14.1g,43.3mmol)とMeCN(50mL)との混合物を80℃で17時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、この残留物をシリカゲルカラム(溶出:EtOAc/PE=1:10)によって精製し、2.10g(収率:29%)の化合物U1を無色の油として得た。
化合物U1(1.00g,5.95mmol)、4−シアノフェニルイソシアネート(1.03g,7.15mmol)およびMgI2(825mg,2.98mmol)と無水THF(25mL)との混合物を60℃で17時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水(35mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、この残留物をEtOAc/PE(1/4,15mL)で洗浄し、800mg(収率:43%)の化合物T2を暗色粉末として得た。
化合物U2(400mg,1.28mmol)およびラネーNi(100mg)とMeOH(20mL)との混合物をH2(50psi)下、30℃で17時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過を減圧下で濃縮して320mg(収率:78%)の化合物U3を黄色油として得た。
2−アミノ(amno)−4−フルオロピリジン(0.41g,3.66mmol)およびエチル−2−クロロアセトアセテート(0.66g、4.02mmol)とEtOH(7mL)との混合物を還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1の比)によって精製し、V1を得た。
V1(0.20g,0.90mmol)のMeOH(6mL)懸濁液に、水性LiOH(0.11g,2mLのH2O中4.5mmol)を添加し、次いで、得られた混合物を50℃で撹拌した。2時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水性懸濁液を1M HCl(水性)で酸性化し、次いで、得られた析出物を濾過し、真空で乾燥させ、V2(0.10g,60%)を白色固体として得た。
V2(0.030g,0.16mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(0.044g,0.23mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.010g,0.078mmol)およびトリエチルアミン(0.043mL,0.31mmol)を含む無水DMFの撹拌溶液に置換ベンジルアミン(0.17mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で4時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1の比)によって精製し、V3を得た。
TB感染マウスの細菌負荷量に対する化合物171および175の効果を参照化合物イソニアジド(INH)の効果と比較した。8週齢の雌BalbCマウスを鼻腔内接種により8×106のM.tuberculosis H37Rvに感染させた。肺におけるCFU数を対照にするため、1日目にマウスを犠牲にした。急性感染モデルでは、マウスを、6日目から開始して3日間処置した。化合物を新たに20%d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ETPGS)溶液に溶解させ、強制経口投与により1日1回の用量として投与した。細菌負荷量を肺において、この器官を1×PBS中でホモジナイズした後に評価した。器官ホモジネートの連続希釈物をMiddlebrook 7H11プレートにまき、5%CO2下、37℃での3週間のインキュベーション後にCFUを決定した。
Claims (19)
- 一般式I:
XはCHまたはNであり;
YはCH、OまたはNであり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
R1は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、t−ブチル、フェニル、−NC(O)R5、−OR5、−C(O)R5、−C(O)OR5(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択され;
R2は、各存在において独立して、水素およびヒドロキシルからなる群より選択され;
R3は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R4は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択され;
R5は、各存在において独立して、C1〜C3アルキル複素環、フェニルおよびベンジル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがOであり、R3がエチルであるならば、R4は、水素、6−クロロ、6−メチル、6−メトキシ、6−ブロモ、6−トリフルオロメチル、6−フルオロ、7−クロロ、7−メチル、7−メトキシ、7−トリフルオロメチル、7−ブロモ、8−フルオロ、8−トリフルオロメチル、8−メトキシまたは8−ブロモではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がHであり、R2がHであり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがNであり、R1がメチルであり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R2がヒドロキシルであり、R3がエチルであり、R4が7−クロロであるならば、R1は水素ではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がOR5であり、R2が水素であり、R3がエチルであり、R5が4−フルオロベンジルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がOR5であり、R2が水素であり、R3がエチルであり、R5が4−クロロフェニルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がOR5であり、R2が水素であり、R3がエチルであり、R5が4−フルオロフェニルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がOR5であり、R2が水素であり、R3がエチルであり、R5が4−(トリフルオロメチル)フェニルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がOR5であり、R2が水素であり、R3がエチルであり、R5が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであるならば、R4は、6−クロロ、6−トリフルオロメチルまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がメチルであり、R2が水素であり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが0であり、XがNであり、YがCであり、R1がメチルであり、R2が水素であり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが1であり、nが1であり、XがNであり、YがNであり、R1が4−(ブチルアミドメチル)フェニルであり、R3がエチルであるならば、R4は7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがNであり、R1が4−フルオロフェニルであり、R3がエチルであるならば、R4は、水素、6−フルオロ、6−クロロ、6−メチル、6−メトキシ、6−ブロモ、7−ブロモ、7−クロロ、7−メチル、7−メトキシ、8−メトキシ、8−ブロモまたは8−フルオロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがNであり、R1が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであり、R3がエチルであるならば、R4は、水素、6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1が4−フルオロフェニルであり、R2が水素であり、R3がエチルであるならば、R4は、水素、6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであり、R2が水素であり、R3がエチルであるならば、R4は、水素、6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1が4−クロロフェニルであり、R2が水素であり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1が4−フルオロフェニルであり、R2がヒドロキシであり、R3がエチルであるならば、R4は6−クロロまたは7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがCであり、R1がフェニルであり、R2がヒドロキシであり、R3がエチルであるならば、R4は7−クロロではなく;
mが0であり、nが1であり、XがNであり、YがNであり、R1がフェニルであり、R3がエチルであるならば、R4は7−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩。 - m=0である、請求項1に記載の化合物。
- m=0であり、R1が、各存在において独立して、ハロゲン、メチル、エチル、t−ブチル、フェニル、−NC(O)R5、−OR5、−C(O)R5、−C(O)OR5(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択される、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
- 一般式II:
XはCHまたはNであり、
R6は、各存在において独立して、フェニルおよびC(O)R9(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択され;
R7は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R8は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択され;
R9は、各存在において独立して、フェニル、ベンジル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって;
XがNであり、R6がフェニルであり、R7がエチルであるならば、R8は7−クロロではなく;
XがNであり、R6が4−フルオロフェニルであり、R7がエチルであるならば、R8は、水素、6−フルオロ、6−クロロ、6−メチル、6−メトキシ、6−ブロモ、7−ブロモ、7−クロロ、7−メチル、7−メトキシ、8−メトキシ、8−ブロモまたは8−フルオロではなく;
XがNであり、R6が4−(ブチルアミドメチル)フェニルであり、R7がエチルであるならば、R8は7−クロロではなく;
XがNであり、R6が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであり、R7がエチルであるならば、R8は水素、6−クロロまたは7−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩。 - 一般式IV:
XはS、OまたはNR17であり、
YはCHまたはNであり、
R14は、各存在において独立して、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキル複素環、フェニル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択され;
R15は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R16は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択され;
R17は、各存在において独立して、水素、メチルおよびベンジル(これらはいずれも任意選択で置換されている)からなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって;
XがNR17であり、YがNであり、R14が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであり、R15がエチルであり、R17が水素であるならば、R16は6−クロロまたは7−クロロではなく;
XがNR17であり、YがNであり、R14がモルホリノメチルであり、R15がエチルであり、R17が水素であるならば、R16は7−クロロではなく;
XがOであり、YがNであり、R14が4−(トリフルオロメトキシ)フェニルであり、R15がエチルであるならば、R16は6−クロロまたは7−クロロではなく;
XがOであり、YがNであり、R14が4−フルオロフェニルであり、R15がエチルであるならば、R16は、水素、6−クロロまたは7−クロロではなく;
XがOであり、YがNであり、R14がシクロヘキシルであり、R15がエチルであるならば、R16は6−クロロまたは7−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩。 - 一般式IX:
XはCH2、NR32、O、C(O)NHまたは−HC=CH−であり、
YはCH2またはC(O)NHであり、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R29は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、C1〜C2アルキル、−メトキシ、COOH、−CF3および−OCF3からなる群より選択され;
R30は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され;
R31は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−CF3からなる群より選択され;
R32は、各存在において独立して、水素およびメチルからなる群より選択される)
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって;
Xがパラ−Oであり、mが1であり、nが0であり、R29が水素であり、R30がメチルであるならば、R31は水素ではなく;
Xがパラ−Cであり、mが0であり、nが0であり、R29が水素であり、R30がメチルであるならば、R31は、水素、6−クロロまたは7−クロロではなく;
Xがパラ−Cであり、mが0であり、nが0であり、R29が水素であり、R30がエチルであるならば、R31は、水素、6−クロロまたは6−メチルではなく;
Xがパラ−Oであり、mが1であり、nが0であり、R29が水素であり、R30がエチルであるならば、R31は水素、6−メチルまたは6−クロロではなく;
Xがパラ−Cであり、mが0であり、nが0であり、R30がエチルであり、R31が6−クロロであるならば、R29は、2−クロロ、4−クロロ、2−メチル、3−メチル、2−トリフルオロメチルまたは4−メチルではなく;
Xがパラ−Cであり、mが0であり、nが0であり、R30がエチルであり、R31が7−クロロであるならば、R29は、水素、2−クロロ、4−クロロ、2−メチル、3−メチル、4−メチル、4−フルオロ、4−メトキシ、4−トリフルオロメトキシ、4−トリフルオロメチルまたは2−トリフルオロメチルではなく;
Xがパラ−Oであり、mが1であり、nが0であり、R29が4−トリフルオロメトキシであり、R30がエチルであるならば、R31は、水素、6−クロロまたは7−クロロ、6−フルオロ、6−ブロモ、6−メチル、7−メチルまたは8−フルオロではなく;
Xがパラ−Oであり、mが1であり、nが0であり、R29が4−フルオロであり、R30がエチルであるならば、R31は6−クロロ、6−ブロモまたは7−クロロではなく;
Xがパラ−Oであり、mが1であり、nが0であり、R29が4−クロロであり、R30がエチルであるならば、R31は6−クロロまたは7−クロロではなく;
Xがパラ−Nであり、YがCであり、mが1であり、R29が4−トリフルオロメトキシであり、R30がエチルであり、R31が7−クロロであり、R32が水素であるならば、nは0または1ではなく;
Xがパラ−Oであり、YがCであり、mが1であり、nが1であり、R29が4−トリフルオロメトキシであり、R30がエチルであるならば、R31は、水素、6−クロロ、6−フルオロ、6−ブロモまたは7−クロロではなく;
Xがパラ−Oであり、YがCであり、mが1であり、nが1であり、R29が4−フルオロであり、R30がエチルであるならば、R31は6−クロロまたは7−クロロではなく;
Xがメタ−Cであり、mが0であり、nが0であり、R30がエチルであり、R31が7−クロロであるならば、R29は4−トリフルオロメトキシではなく;
Xがパラ−Nであり、YがCであり、mが1であり、nが1であり、R29が4−トリフルオロメトキシであり、R30がエチルであり、R31が水素であるならば、R32はメチルではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩。 - 表1および2に示した式1〜350のうちの1つ、好ましくは、表1および2に示した式1〜21、23〜24、26、28〜33、35〜57、59〜77、79〜83、85〜87、90〜98、100〜102、106〜111、113〜116 118〜124、126〜128、130〜142、144〜150、153、155〜167、169〜184、186〜188、190〜197、199、201、203〜208、210〜211、213〜214、216、218〜231、233、235〜246、252〜254、256〜259、261、267〜270、273、279〜280、284〜303、307〜316、319〜328、333〜338、340〜350のうちの1つを有する、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 表1および2に示した式55、171、175および325のうちの1つを有する、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得るその塩。
- 細菌感染症の処置における使用のための請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 前記細菌感染症が結核である、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 適当な量の請求項1〜15のいずれかに記載の化合物または請求項16に記載の医薬組成物を、それを必要とする人に適用することを含む、細菌感染症、特に結核の処置方法。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物の特異的結合を競合的に阻害する化合物。
- 細菌感染症、特に結核の処置方法であって、適当な量の化合物を、それを必要とする人に適用することを含み、該化合物が、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物または請求項18に記載の医薬組成物の、その標的タンパク質に対する特異的結合を競合的に阻害する能力を特徴とする方法。
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Cited By (2)
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KR102381397B1 (ko) * | 2020-07-10 | 2022-03-30 | 경희대학교 산학협력단 | 신규 나프토퀴논 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항균용 조성물 |
KR20230157400A (ko) | 2021-03-16 | 2023-11-16 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 항박테리아성 화합물 |
WO2022194905A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Antibacterial compounds |
EP4308579A1 (en) | 2021-03-17 | 2024-01-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Antibacterial compounds |
AR127483A1 (es) | 2021-10-28 | 2024-01-31 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Compuestos antibacterianos |
WO2024089170A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Antibacterial compounds |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013522253A (ja) * | 2010-03-18 | 2013-06-13 | インスティチュート・パスツール・コリア | 抗感染化合物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2906250B1 (fr) * | 2006-09-22 | 2008-10-31 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN101631786A (zh) * | 2006-12-20 | 2010-01-20 | 先灵公司 | 新颖的jnk抑制剂 |
WO2009140101A2 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridine compounds useful as mmp-13 inhibitors |
CN110483499A (zh) * | 2009-11-05 | 2019-11-22 | 圣母大学 | 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法 |
US9029389B2 (en) * | 2011-04-21 | 2015-05-12 | Institut Pasteur Korea | Anti-inflammation compounds |
CN103324035B (zh) * | 2013-06-20 | 2015-07-01 | 深圳市华星光电技术有限公司 | 掩膜板和阵列基板的制作方法 |
-
2014
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013522253A (ja) * | 2010-03-18 | 2013-06-13 | インスティチュート・パスツール・コリア | 抗感染化合物 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020203609A1 (ja) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | 日本ケミファ株式会社 | 掻痒を治療するためのt型カルシウムチャネル阻害剤の使用 |
WO2020203610A1 (ja) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | 日本ケミファ株式会社 | 関節リウマチを治療するためのt型カルシウムチャネル阻害剤の使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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