JPS63500518A - 多環式キノリン、ナフチリジンおよびピラジノピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多環式キノリン、ナフチリジンおよびピラジノピリジン誘導体 本発明はアレルギー性疾患、長症、消化性潰瘍、高血圧症、高増殖性皮膚病の治 療に有用であシ、且つ免疫応答を抑えるのに効果的な新規多環式化合物に関する 。

本発明はその化合物の面において次の構造式ｌ：で表される化合物またはその薬 学的に受容される塩もしくは溶媒和物を包含する。

上記式ｌにおいて、 点線（−）は任意の二重結合を表し： Ｗは式■〜■の基であシ： ■　■　■ ■　■　■ ＴおよびＶは同一であるかまたは相異なシ、それぞれＨｌＯＨ，アルキル、アル コキシ、フェニルまたは置換フェニルであり； さらにＴｉ１Ｆ、ＣｌまたはＢｒであってもよく；ＸおよびＭｉ同一であるかま たは相異なシ、それらに結合している点線−が二重結合を表さない場合は、それ ぞれ独立して−ＣＨ（Ｒａ）−または−ＮＡ−であシ；それらに結合している点 線−が二重結合を表す場合は、ＸおよびＭはそれぞれ独立して＝ＣＨ−または＝ ＝Ｎ−でらシ：あるいはＭがＮであシ且つ環を中の点線−が共に二重結合を表す 場合に、ＸおよびＴはそれらの間の環ｔの炭素原子と一緒になって次の基：（こ こでＸは炭素原子であり、ＱＯ−３は下記定義通シのゼロ、１．２またｔｉ３個 のＱ置換基である）を表すこともでき；Ａはそれぞれ独立してＨ１アルキル、Ｃ Ｈ２ＣＨ２０Ｈ，ＣＯＲ１ＣＯＯＲ、５Ｏ２Ｒまたは（ＣＨ２）、Ｒから選択さ れ；ｚはｏ、ｓ、Ｎ−Ｒ’　ｔ　タｔｉＮ（ＯＲ）　テｓ　！り　；Ｂはアルキ ル、アルケニル（但しｋはゼロでない）、ＮＨ，、ＧＯＯＲ’　、　Ｏ（αυＨ ｅ、またはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フエナントリジニル 、ピリジニル％　ｔ　リミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１．２．４−ト リアジニル、フラニル、チェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾリル 、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアゾリルから選択されるアリール基であシ 、これらのアリール基は３個までの次の置換基Ｃｔ：ハロゲン、ヒドロキシ、ニ トロ、アルキル、ＣＨ２０Ｈ，）　９フルオロメチル、シアノ、　Ｎ（Ｒｆ）２ ．シクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、５（０ ）ｒＲ、ＮＨ３０２Ｒ。

ＮＢ５０２ＣＦ、　、　ＮＢＣＯＣＦ３、Ｓｏ、ＮＨ，、Ｓｏ、ＮＨＲ、５ｏ２ Ｎ（Ｒ）、、Ｃ０Ｒｈ、０−Ｄ−ＧＯＲｈｔ　タハＮＨＣＯＲａテｆ換すレテい −Ｃ４！　＜　；ＲａハＥＩ、ＯＨ，アルキル、フェニル、を換フェニル、７エ 二ルアルキルまたは置換フェニルアルキルであシ；Ｒｂ１−ＩＨ，アルキル、フ ェニル、８％フェニルまたはＮ（Ｒ＠）。

であシ： ＲはカルボキシルまたはＮ（Ｒ）、であシ；Ｒ４はＨ、アルキル、アルコキシ、 Ｃ０ＲｊｔたはＮＨＲｋであシ： Ｒはそれぞれ独立してアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換 ベンジルを表し； Ｒｆはそれぞれ独立してＨｔたけアルキルであシ；ＲｈはＯＨ，ＮＨ２またはＯ Ｒであシ；Ｒはそれぞれ独立してＨまたはアルキルであシ；ＲｊはＯＨまたはア ルコキシであ）； ＲｋはＨまたはアルキルであシ； Ｄはアルキレンであシ； には０．　１または２であシ： ｒは０，１または２であシ：そして ｅは１．　２．　３．４または５である。

上記式ｎにおいて、 点線−は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は共にＨであるか、ちるいは点線−一が二重結合を表す場合は、Ｙ およびＹ′はそれらが結合している炭素原子と一緒になって７．エニル環（ヒド ロキシ、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンから独立して選択される３個まで の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく；そしてｍおよびｎは同一 であるかまたは相異なシ、Ｏｎ　Ｌ　２ｔ　３または４である（但し、ｍとｎの 合計は１．　２．　３または４である）。

上記式■において、 点線−一は１つの任意の二重結合を示すか、または２つの任意の非累積二重結合 （ｎｏｎ−ｃｕｍｕｌａｔｅｄ　ｄｏｕｂｌｅ　ｂｏｎｃｌ）を示し：ａ、ｂお よびＣのうち１つはＮ（それに結合している点線−が二重結合を示す場合）、Ｎ ｏ　（それに結合している点線が二１１１８合を示ｆ場＋　）、０．５（０）ｒ 、　Ｎ−Ｒ’ｔりａＮ−Ｃｏ−Ｒ”であるか、またはσはＮ（それに結合してい る点線−一が二重結合を示す場合）、−ＮＲ”またはＮ−Ｇｏ−Ｒ”であシ、そ して他の３つは同一であるかまたは相異なシそれぞれＣＨ２またはＣＨ（それに 結合している点線−一が二重結合を示す場合）を表し：ｒは上記定義通シであり ； Ｒ”　ハＢ　ｓアルキル、アシル、ベンジルまたは置換ベンジルであり：そして Ｒｎはフェニル、Ｉｅ換フェニル、アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、 フェニルアルコキシまたは置換フェニルアルコキクである。

上記式■において、 ＲおよびＲは同一であるか相異なり、それぞれＨ（但し両方がＨであることはな い）、アルキル、フェニル、置換７エ二ル、ヒト９０キシ、ＧＯＯＲ、０（Ｃｏ ）Ｒ、シアノ、カルボキシル、Ｃ０ＮＢ２、ＣＯＮ　（Ｒ’　）　２、Ｃ０ＮＨ Ｒ’　ｔ　タハＯＲ＠カラ？ＨＲすｔＬルカ、またはＲおよびＲは環○の同一炭 素原子に結合し、−緒になってカルボニル配素原子または、 環○の２個の瞬接炭素原子と一緒になってエポキシド、アジリジン、フラン、チ オフェン、ピロール、Ｎ−フルキルピロール、インピロール、３−インピロール 、ピロリジン、トリアゾール、ドリアシリジン、インキサゾール、インチアゾー ル、インキサゾリジン、インキサシリン、ピラゾール、Ｎ−アルキルビ２ゾール 、ピラゾリンまたはピラゾリジン環を表し：ＲＷおよびＲ７は同一でおるかまた は相異なシそれぞれアルキルであシ；そして Ｒは上記定義通シである。

上記式■において、 Ｒ１Ｒ％ＲおよびＲは同一であるかまたは相異なり、水素原子またはアルキルで あシ；そして ｑは１または２である。

上記式■において、 点線は下記定義通シのｅとｆの間またはでとｇの間の任意の二重結合を示し； ｅ、ｆおよびｇａ次のように定義される：（＋）　ａは０．５（０）ｒ、Ｎ−Ｒ −たはＮ−ＣＯＲ”−１：あシ、ｆおよびｇは両方ともＣＲｐ（ｆとｇの間の点 線が二重結合を示す場合）またはＣＨＲである；または （１）　ｆハｏ、　５（ｏ）　、　Ｎ−Ｒ”ｔりｑＮ−ＣＯＲ”テ、）、９、ｅ およびｇは両方ともＣＨＲである；または（ｉｉ）　ｇはＮ（ｆとｇの間の点線 が二重結合を示す場合）でおシ、ｆはＣＲであｐ、そしてｅはＣＨＲである；ま たはＱｖ）　ｇａＮ−Ｒ”ｔ；ＡａＮ−ＣＯＲ”　テｈ？）、　ｅオ！ヒｆｔｊ ｉｉｆｉ・方ともＯＲ”（ｓと１０間の点線が二重結合を示す場合）であるか、 あるいは両方ともＣＨＲである；Ｈｐはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アシル またはＣ００Ｒｆから選択され：そして Ｒｆ、Ｒ−Ｒｎおよびｒは上記定義通シでるる。

上記式■において、 ＪおよびＬのうち一方はＣＨＲ９であって他方はＣＲｒＲ”であり、あるい１− ｊＪとＬの間の点線−一が二重結合を示す場合は、ＪおよびＬのうち一方はＣＲ ９であって他方はＣＲ”であシ：Ｒｑは８％Ｃ０ＯＲ”またはアルキルであシ； ＲｒおよびＲ６は同一でめるかまたは相異なり、それぞれＨ、アルキル、アシル 、−ＣＯＯＲ、０（Ｃｏ）Ｒ、−ＣＮ、　７エエルスルホニル、置換フェニルス ルホニル、アルキルスルホニル、ニトロから選択され；あるいはＲｑおよびＲｒ はそれらが結合している炭素原子と一緒になって任意に１つの炭素−炭素二重結 合を含む５〜８個の炭素原子を有する炭素環を表すか、またはｔ から選択される複素環を表し； Ｒは上記定義通シであシ；そして Ｒ”　ａｎ、フルキル、フェニル、ｔ％フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル である。

式ｌにおいて、ｋは好ましくはゼロであシ、環を中の点線は好ましくは二重結合 を示し、セしてＭは好ましくはＮである。

ＴおよびＶは好ましくはＨでちゃ、２は好ましくはＯであ夛、そしてＸは好まし くは四である０式１．中のＢは好ましくはフェニルまたは３個までの上記置換基 Ｑで置換されたフェニルでめる。置換基Ｑは好ましくは２位、３位または４位； ２位と３位；２位と４位；２位と５位；３位と４位；また社３位と５位に存在す る。

式■の好適な種類は構造式■ａ： （式中Ｂ％ｍおよびｎは上記定義通シである）で表される。

弐■の第２番目の好適な種類は構造式■ｂ＝（式中Ｑ。−３は３個までの上記定 義通りの置換基Ｑを表す）で表される。Ｑは好ましくは３−ＣＭ、　３−ＣＨ３ Ｓまたは３−ＮＯ□置換基である。

式■の第３番目の好適な種類は構造式■ｃ：（式中Ｑ。−３は３個までの上記置 換基Ｑを表す）を有する。Ｑは好ましくは存在し表いか、あるいは３−Ｃ１１’ ３．３−８−ＣＨ３，４−ＣＨ３ま九は３−Ｎｏ２フエニル置換基である。

弐■において、ａ、ｃおよびｄは好ましくはＣＨ，であり、点線は好ましくは二 重結合でなく、セしてｂは好ましくは０１Ｓ（０）ｒ、　Ｎ−Ｒｍ、ｔ　タａＮ −ＣＯＲｎ（？ニーコテｒ　、　Ｒ−オ！ヒＲ”は上記定義通りである）である 、よシ好ましくは１がＮ−Ｒ”でちって、Ｒ１はアシル（例えばアセチル）であ る。

大川の好適な種類扛構造式ｌａ： （式中点線は任意の二重結合を示し、ＱＯ−３は３個までの上記置換基Ｑを表し 、ＥはＥに結合した点線が二重結合を示すときＮｏ　であり、Ｅに結合した点線 で示される二重結合が存在しないと＠ＥｉＮ−Ｒ”−ｉ７’ｊａＮ−Ｃｏ−Ｒｎ Ｔｌ、ＲｍオヨヒＲｎは上記定義通りである）で表される。

弐■で表される環Ｗをもつ化合物の好適な種類は式■＆二〇 またはその薬学的に受容される塩が含まれる。化合物Ａはアレルギー反応の治療 に特に有用であシ、化合物Ｂ、ＣおよびＤは炎症の治療に特に有用である。

本明細書で用いる以下の用語は次の範囲を含む：ハロはフルオル、クロル、ブロ ムおよびヨーｒをｌＬ；アルキル（アルコキシ、フェニルアルキル、フェニルア ルコキシおよびアルキルスルホニルのアルキル部分を含む）およびアルキレンは 直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表わし、１〜６個の炭素原子を含み； アルケニルおよびアルケニルオキシは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有 し且つ２〜６個の炭素原子を含む直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表し、但しア ルケニルオキシの酸素原子はそのオレフィン性炭素原子に結合しておらず；アル キニルオキシは少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し且つ３〜６個の炭素 原子を含む直鎖状および分枝鎖状の炭素＠を表し、但し酸素原子はそのアセチレ ン性炭素原子に結合しておらずニ ジクロアルキル線５〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環を表し； 置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキ７、置換フェニルアルコキ シおよび置換にンジルはそのフェニル環が３個までの上記置換基Ｑ（２個または ３個の置換基Ｑが存在するとき、それらは同一でちっても異なっていてもよい） で置換すしたフェニル、フェニルアルキル、フェノキシ、フェニルアルコキシお よびベンジル基金表し：そしてアシルはアルキル−Ｃ〇−基（アルキルは上記定 義通りである）を表す。

本発明はさらに構造式ｌの化合物を薬学的に受容される担体と共に含有して々る 医薬組成物を包含する。

本発明はさらに下記目的を達成するのに有効な量の上記医薬組成物ヲ唾乳動物に 投与することから成る、アレルギー反応、炎症、消化性潰瘍、高血圧症および高 増殖性皮膚病（例えば、乾蘇、苔餐様湿診または脂漏性皮膚炎）の治療方法、な らびに踊乳動物の免疫応答の抑制方法を包含する。

式ｌにおいて基Ｂは種々の芳香環および複素環であシ得る。

これらの環はこのよりなり芳香環または複素芳香環の置換可能な原子によって基 −（ＣＨ２）、−（またはｋがゼロでおる場合は構造式ｌの中央環のＮ原子）に 結合される。適当なアリール複素環式基Ｂの例にｔｉ２−１３−または４−ピリ ジニル；２−ｔたは３−フラニル；２−または３−チェニル；２−．４−また・ は５−チアゾリル；２−１４−または５−イミダゾリル；２−１４−１５−また は６−ピリミジニル；２−または３−ピラジニル：３−または４−ピリダジニル ：３−１５−または６−（１゜２．４−トリアジニル〕：２−１３−１４−５５ −１６−４ｌｔ社７−ベンゾ７：７ニル；２−１３−１４−１５−１６−または ７−イ／ドリル：もしくは３−１４−または５−ピラゾリルが含まれる。

また、式■においてＲおよびＲが一緒になって複素環系を表す場合はその環のへ テロ原子のすべての可能な配向を包含す隣接炭素原子と一緒になって、フラニル 環のすべての可能な位置にその酸素原子をもつ７２ニル環を形成しうる。

上記のように、本発明化合物は利用可能な置換位置に依シ芳香族１Ｂ”基土に３ 個ｌでの置換基Ｑｔ−含むことができる。２個以上のＱ置換基が存在する化合物 では、それら拡開−であっても、または異なっていてもよい。従って、異なるＱ ｔ置換基組合せをもつ化合物は本発明の範囲内に含まれる。適当なＱｆｉ換基の 例はヒドロキシ、メチル、クロル、ブロム、ニトロ、シクロヘキシル、アリルオ キシ、２−プロピニルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、カルボキシ、ア セトキシメトキシ。

アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノなどである。

２個の置換基が同一の基に存在する場合〔例えば５ｏ２Ｎ（Ｒｏ）２のＲｏまた はＮ　（Ｒｆ）　２のＲｆ　）、この種の置換基は同一でも異なっていてもよい 、特定の置換基（例えばＲ）が式ｌの化合物６２以上の位置に存在する場合も同 じことが言える６例えば、式ｌにおいてＺがＮＲであり、環Ｗが式■であり、セ してＲがＣ０ＯＲ２ｇ４す場合、これらのＲ基は同一でも異なっていてもよい。

本発明のある種の化合物は異性体の形で存在しうる１本発明は純粋な形およびラ セミ混合物を含めた混合物の形のすべての異性体を包含する。

式ｌの本発明化合物は非溶媒和物および溶媒和物（例えば半水和物のような水和 物を含む）の形で存在しうる。一般に、水やエタノールなどの薬学的に受容され る溶媒との溶媒和物は本発明の目的にとって非溶媒和物と同等でちる。

本発明のある種の化合物（例えばカルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシ ル基をもつ化合物）は酸性の性質を有するだろう、これらの化合物は薬学的に受 容される塩を形成しうる。

このような塩の例はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩 、金塩および銀塩でおる。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアル キルアミン、Ｎ−メチルグルカミンのような薬学的に受容されるアミンによシ形 成された塩も包含される。

本発明のめる種の１１Ｚ合切はまた薬学的に受容される酸付加塩および第四アン モニウム塩を形成する。例えば、ピリド−またはピラジノ−窒素原子は強酸との 塩を形成し、−芳アミノ基のような塩基性Ｑｆ置換基４つ化合物は弱酸との填を 形成する。

塩形成に適する酸の例は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、ｇ酸、マロン醒、 サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク讃、アスコルビン酸、マレイン酸、メ タン是ルホン酸および当分野でよく知られた他の鉱酸ならびにカルボン酸である 。塩は遊離塩基を十分量の所望酸と接触させることによ夕慣用方法で製造するこ とができる。その遊離塩基は塩ｔｉＭ当な塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭叡 カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム）の希薄水溶液で処理することに よシ得られる。第四アンモニウム塩は式１Ｏ第三アミノ基を四級化化合物（例え ばヨク化アルキル）と反応させることによシ慣用方法で製造される。

遊離塩基形はそれらのそれぞれの塩形とある種の物理的性状（例えば極性溶媒に 対する溶解性）をやや異にするが、その他の点で塩形はそれらのそれぞれの遊離 塩基形と本発明の目的において同等である。

先に定義したような芳香族環窒素原子をもつ本発明化合物はまた芳香族環窒素原 子の位置で四級塩を形成しうる。

この種のすべての酸塩、塩基塩および四級塩は本発明の範囲内の薬学的に受容さ れる塩であると考えられ、そしてすべての酸塩および塩基塩は対応化合物の遊離 塩基形と本発明の目的において同等であると見なされる。

次の方法Ａ−Ｄは種々の式ｌの化合物を製造するために用いられる。方法Ａ−Ｃ は環Ｗが式■、■、■、■および■に相当し、Ｚが０であり、そして環を中の点 線が二重結合を表す式ｌの化合物を製造する。

Ａ０式Ｘの化合＊： を式Ｘの化合物： （上記各式中、Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、　ｋおよびＢは先に定義した通シであシ、環Ｗ は式■〜■に相当し、そしてＬ　は離脱基である）と反応させて式Ｉの化合物、 式１ａｏ化合物：または式ｌおよび式１ａの化合物の混合物ｔｌ−製造し、そし て式ｌａの化合物のみが生成する場合は、続いて式１ａの化合物七強版で処理し て式Ｉの化合物へ転化し：あるいは式Ｉおよび弐Ｉ＆の化合物の混合物が生成す る場合は、任意にその混合物を強斌で処理して式１ａの化合物を式ＩＯ化合物へ 転化する。

構造式ＸおよびＸで表される出発物質に当分野で知られている。Ｌ　は例えばフ ェノキシ、アルコキシ、フェニルアルコキシ基などであシ得る。Ｌ　の位置に一 ０Ｈｔ有する式Ｘの化合物は、標準方法によシＬ　がフェノキシ、アルコキシま たはツエニルアルコキシである化合物に転化できる。ＸおよびＭがＮである式Ｘ の化合物、すなわち２−置換アミノ−３−ピラジンカルボン酸エステルは既知方 法により製造される。例えば、２−２０１５４ｅ　（１９７１）により知られて いる。

ケ）／Ｍは標準方法またはその自明な変法によシ製造しうる。

シクロペンタノンやシクロヘキサノンのような若干の式Ｘのケトン類は市販され ている。

式Ｘおよび式Ｘの化合物の反応は、ＸおよびＭｔ−非反応性溶剤中塩基性試薬の 存在下で、好ましくは昇温下に１反応が実質的に完了するまで十分な時間接触さ せることにより行われる。

反応の進行は所望によシ薄層クロマトグラフィーで監視する。

この反応にとって適当な非反応性溶剤はテトラヒドロ７ラン、トルエン、ジメチ ルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−−、＄メチルホルムアミドなどである。適当な塩基性 試薬はリチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムアミドなどである。そ の他の適当な塩基性試薬および溶剤は当分野で習熟した者にとって自明であるだ ろう。

ＸおよびＸの反応は式ｌの化合物、式ｌ＆の化合物、または式ｌおよび式１ａの 化合物の混合物をもたらすだろう０式１ａの化合物のみが生成する場合、それは 沸騰トルエン中ｐ−トルエンスルホン酸のような強酸で処理することによｐ式Ｉ の化合物へ転化し得る。硫酸、水性臭化水素酸などのような他の強酸も使用でき る。

Ｂ、大河の化合物： を式ｘｍｏ化合物： （上記各式中、Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、ｚおよびＢは先に定義した通シであり、環Ｗは 式■〜■に相当し、Ｌ　は離脱基であシ、そまたは式Ｉおよび弐ｌｂの化合物の 混合物を製造し、弐１ｂの化合物のみが生成する場合は、続いて式１′ｂの化合 物を強酸で処理して式ｌの化合物へ転化し、おるいは式１および弐１ｂの化合物 の混合物が生成する場合は、任意にその混合物を強酸で処理して式ｌの化合物へ 転化する。

大河の化合物は知られているか、または既知方法で製造しり′ｔたは一０８Ｏ□ Ｒ（ここでＲはフェニル、アルキル、−ＣＦ３ナトでおる）であり得る０例えば 式）ａＩａの既知化合物：は例えば５ｏｃｋ２．　ＰＯＣｌ３またはＰＣＩ、と 反応させることによに転化される。式）ｌｂの化合物は適当な嬉−アミンと反応 させ、次いでエステル基を例えば塩基で加水分解し、その後得られた化合物を例 えば塩化チオニルと反応させて酸塩化物を製造することができる。次の反応式は この方法を例示するものである。

最後の化合物は大河の化合物に相 あジ、ここでＲおよびＲはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ ルであるか、またはＲおよびＲはそれらが結合している窒素原子と一諸になって ５〜８員の飽和環（例えばピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン）′ｆ：形 成しうる。

多くの式ｘｍのエナミン化合物は知られている。その他のものは例えばＪ、Ａｍ 、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　７６．２０２９（１９５４）に記載の既知方法により製 造し得る。Ｌにまた例えは５ＣＨ３（例えばエナミ／、ｌ−メチル−２−メチル メルカプト−２−ビロリンからのＳＣＨ，）であってもよい。

大河および式Ｘ■の化合物の反応は例えばジクロルメタン。

ベンゼン、トルエンなどの溶剤中−１０℃から溶剤の沸点までの温度で行われる 。この反応は少なくとも２モルの第三アミン塩基の存在下で進行し、そのうちの １モルは式ｘｍの化合物でなければならない。追加の塩基は化合物Ｘ■でちるか または化合物Ｘ■以外の化合物、例えばトリエチルアミン、ジインプロピルエチ ルアきンのような異なる塩基であってもよい。

刈およびｘｍの反応は式Ｉの化合物、式１ｂの化合物、または式ｌおよび弐１ｂ の化合物の混合物をもたらす、弐ｌｂの化金物のみが生成する場合は、それを沸 騰トルエン中のＰ−）ルエンスルホン酸のような強酸で処理することにより式ｌ の化合物に転化する。硫酸や水性臭化水素酸のような他の強酸も使用できる。

Ｃ０式Ｘ■の化合物： を式Ｘ■の化合物： （上記各式中１Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ％におよびＢは先に定義した通シでろシ、環Ｗは 式■〜■に相当し、Ｌ　は離脱基であり、そしてＬｌ−ｊ離脱基である）と反応 させて式ｌの化合物、式１ｃの化合物： Ｏ・ または式ｌと弐１ｃの化合物の混合物を製造し１式１ｃの化合物のみが生成する 場合は、ｅ！いて式１ｃの化合物を非求核性の強酸で処理して式ｌの化合物へ転 化し、あるいは式ｌと式１ｃの化合物の混合物が生成する場合は、任意にその混 合物を非求核性強飯で処理して式１ｃの化合物を式Ｉの化合物へ転化する。

式Ｘ■の化合物は次の反応により製造される。

式ＸＦ／−において、ＬおよびＬはＣｊｌ、Ｂｒ、アルコキシカルボニルオキシ 、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリオルオロメトキシのような離脱基である。

式ＸＩＶｂにおいて、Ｌは式ｘｍのＬ　と同じである。化合物Ｘ■ａオ！ヒＸ１ Ｖｂｏ反Ｚｉ！ｆ９．ｔｔｆＣＨ２（Ｊ２、ＣＨ（４３、ＣＣＩ、、べ／ゼン、 トルエンのような溶剤中−１０℃〜約２５℃（好マしくは約０℃）で行われる。

この反応は上記の方法Ｂのように少なくとも２モルの塩基を必要とし、そのうち の１モルは式Ｘ■ｂの化合物でなけれはならない。

式Ｘｖの第一アミンは公知であり、市販されているかまたは慣用手段で製造しう る。

化合物ＸＩＶおよびＸＶの反応ははンゼン、トルエン、キシレンのような溶剤中 その溶剤の沸点までの昇温下で行われる。また、この反応は溶剤中１当量の非求 核性強酸（好ましくは無水＆、例、ｔばｐ−）ルエンスルホン酸、トリフルオロ メタンスルホン酸など）′に用いて行うこともできる。

化合物Ｘ■およびＸｖの反応は式ｌの化合物、式１ｃの化合物、または式ｌと式 １ｃの化合物の混合物をもたらす０式１ｃの化合物のみが生成する場合は、それ −に非求核性強ｉＲ（好ましくは無水酸）で処理して式Ｉの化合物へ転化する。

このための好適な酸はｐ−トルエフスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホ ン酸である。もちろん他の酸も使用できる。この反応はベンゼン、トルエン、Ｃ Ｈ２Ｃｌ２のような溶剤中で昇温下（好ましくは溶剤の沸点）に行われる。もち ろん、化合物Ｘｆｌ／およびＸＶの反応１＆の存在下で行う場合には、この工程 を省略しうる。

Ｄ０式ｌにおいてＺが０でるり、環を中の点線が二重結合を表し、Ｗが （式中Ｊ、Ｌ＞よび点線は先に定義した通シである）でおる化合物を製造するた めには、弐ＸＭの化合物：（式中“・１・Ｖ、Ｘ、におよびＢは先に定義した通 りである）を式ＸＸ［ｌａまたは式ａｂの化合物：Ｊ＝Ｌ　ＸＸｌ１＆ と反応させて、Ｗが式■に相当し且つ式■中の点線が単結合を示す式ｌの化付物 を形成するか、あるいは式ＸＸｌＩＣの化合物：Ｊ＝Ｌ）０１１ＩＣ と反応させて、Ｗが式■に相当し且つ式■中の点線が二重結合を示す式ｌの化合 物を形成する。式Ｘ］１）においてＬおよびＬ８は離脱基１例えばハロゲン、好 ましくはブロムである。

式底ａ、式ｘ］ｂおよび式ＸＸｎｅの化合物は公知でろるか、または慣用方法で 製造しうる。式Ｘ）１１の化合物の製法は後述する。

化合物ＸＸＩとＸＸＩ！ＩＬ　、　Ｘ）３１１）　ｔたはバｌｃとの反応は酢酸 エチル。

ベンゼン、ＣＨＣｆｆｉ３のような溶剤〒昇温（好ましくは溶剤の沸点）で行わ れる。式ＸＸｎｂの化合物を使用する場合は、反応をピリジンのような塩基の存 在下で行うべきである。

上記方法、特に方法Ａ、ＢおよびＣにおいて１次の表の１欄に示した基を保護す ることが望ましく、また往々にして保護する必要がある。通常の保護基が使用で きる。好適な保護基を表の２欄に示す。

もちろん、当分野でよく知られた他の保護基も使用できる。５Ｌ応後、保護基は 公知の標準方法によシ除去される。

方法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤによって製造された式ｌの化合物は標準方法によりその 他の式ｌの化合物または溶媒和物もしくは薬学的に受容される塩に転化しうる。

この種の転化反応の例を以下に示す。

式Ｉにおいて２が０であ夕、環を中の点線が二重結合を表し。

（ここでＲおよびＲは環の２個の隣接炭素原子と一緒になってアジリジン環を形 成する）である化合物ｔ−製造するために、式Ｘ■の化合物： をアルカリ金属水酸化物と反応させて、式Ｘ■の化合物二〇 全形成する。この反応は例えばエタノール−水のような溶剤中で行われる。

式Ｘ■の化合物は次の反応式に従って製造される。

最後の工程で使用し得る他の適当な塩基はＮａＨおよびリチウムジイノプロピル アミドである。この反応はテトラヒドロ７ランやベンゼンのような非求核性中性 溶剤中で行われる０式Ｘ■の化合物の混合物が生成するので、所望により標準方 法を用いて純粋な化合物を単離する。

のヒト９０キシル基の位置は出発化合物が式Ｘ■ｅ：を有するように標準方法く よ夕転移しうる。その後、上記の反応式に従う。

式ｌにおいて２が０で６Ｃ１環を中の点線が二重結合を表し、素原子と一緒にな ってエポキシド環を形成する）でおる化合物上製造するために１式Ｘ■の化合物 ： 食過酸と反応させて式ｘ■の化合物； ｔ−製造する。

式Ｘ■の化合物の製法は上記方法において述べた０式Ｘ■の化合物と反応させう る過酸には、例えばｍ−クロロ過安息香酸。

過酢酸、およびトリフルオロ過酢醸が含まれる。この反応はＣＥＣＩ、、ＣＢ２ ０１□のような溶剤中Ｏ℃から室温までの温度で行われる。

式■において２がＯであり、環を中の点線が二重結合を表し、造するために１式 ＸＸの化合物： 全タングステン酸ナトリウム触媒の存在下にＨ２０□と反応させる。

式ＸＸの化合物は方法Ａ、ＢｉたはＣにより製造しうる。化合物ＸＸとＨ２０□ 　との反応は、溶剤として水を用いてタングステン酸ナトリウム触媒の存在下に ０〜２５℃で行われる。

式ｌにおいて環を中の点線が二重結合でな（、ＭおよびＸが同一かまたは相異な ってＣＨ（Ｒ’）またはＮＢである化合物、すなわち下記の式ＸＸ■の化合物１ −［造するために、式ＸＸ■の化合物： （式中ＸおよびＭは同一かまたは相異なシ、　Ｃ（Ｒ’）またはＮであシ、Ｂ、 におよびＷは先に定義した通りである）ｔ−水素添加して式ＸＸ■の化合物： 全形成させる。

水素ガスとの反応は１０９６Ｐ（１／Ｃ触媒の存在下に氷酢酸または他の適当な 溶剤中でほぼ室温において行われる。圧力は１〜４気圧またはそれ以上で６５得 る。温度は室温から１００ｔ：ｌたはそれ以上の範囲であり得る。

式ｌにおいてＭおよびＸの少なくとも１つがＮ（Ａ）　（ここでＡは先に定義し た通りであるが水素以外のものである）を表し。

環を中の点線が二重結合でない化合物ｔ−製造するために１式％式％： （式中ＭおよびＸの少なくとも１つはＮＨであシ、Ｗは先に定義した通りでるる ）を式ＸＸＭの化合物：Ｌ　Ａ　ＸＸＭ （式中Ｌ　は離脱基であり、ＡはＡの先の定義と一致する基であるが水素以外の ものである）と反応させる。

式ＸＸＭにおいて％Ａがアルキルである場合、Ｌ　はヨウ素、塩素、臭素などで あシ得る。ＸＸＶとＸＸＭとの反応は塩基（例えばＮａＨ）および溶剤（例えば ジメチルホルムアミド９）を必要とする。温度はＯｃ〜５０℃でありうる。

Ａ１がアルキル以外である場合、Ｌ　は好ましぐは塩素または臭素であり、溶剤 はトルエン、ＣＨ２０１□またはベンゼンであり、そして塩基はピリジンまたは トリエチルアミンである。温度は０＠〜５０℃であシうる。

式ｌにおいてＺがＳである化合物ｋｍ造するために、２が０で６る式Ｎｏ化合物 ６Ｐ、Ｓ５またはローン／試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓｒｅａｇｅｎｔ）、もし くは酸素の代わりに硫黄を導入し得る他の試薬と反応させる。

この反応はピリジンまたは他の適当な溶剤中昇温で行われる。

ローノン試薬は次式で表される。

式ｌの化合物を別の式Ｉの化合物へ転化することが可能でおる。実施例の多くは この糧の転化反応を示す。

２がＮＲ’またはＮ　（ＯＲ’　）である化合物は、２が酸素である化合物全初 めにＳＯＣ，Ｔ１２、ＰＯＣ１３、ＰＣＪＩ、のようなオキサフィル（ｏｘａｐ ｈｉｌ＠）と反応させ、次に適当なアミンまたはヒドロキシルアミンと反応させ ることによシ製造される。

本発明化合物はアレルギー會治療するために、好ましくはアレルギー性の慢性閉 塞肺疾患を治療するために使用される。ここで用いる慢性閉塞肺疾患とは、ぜん 息や気管支炎の場合のように肺への空気の通路が閉塞または縮小される病状を量 体する。

本発明の抗アレルギ一方法は、抗原−誘発５Ｒ８−Ａ媒介気管支狭窄部をもり感 作モルモットにおいて化合物によるアナフィラキシ−気管支痙彎の阻止を測定す る試験にょシ判定される。

アレルギー性気管支痙ψはコンゼッ）　（Ｋｏｎｉｅｔｔ　）およびロス１９４ 、ｐ、７１〜７４（１９４０）に記載の方法の変法を用いて急性感作モルモット において測定した、雄ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ　）モルモットは１日目に食 塩水１−中の卵アルブミン５■を腹腔内におよび５１ｎｇｋ皮下に注射し、４日 目に卵アルプミ７５１１９を腹腔内に注射することにより感作した。感作動物は ３〜４週間後に使用した。アナフィラキシ−気管支痙１１ｋ測定するために。

感作モルモットは一晩絶食させ、翌朝０．９　ａｄ／に９のシアルウレタンを腹 腔内に注射して麻酔【かけた、気管および頚静脈にカニユーレを挿入し、げつ菌 目用バーバード（Ｈａｒｖａｒ＜Ｌ）呼吸器を用いて動物に通気した。気管カニ ユーレのサイドアームはバーバード圧力変換器に接続して気管内正金連続的に測 定した。

気管内圧の増加を気管支収縮の尺度とした。各モルモットには１１７紛の容量で １■／Ｋｆプロプラノロール、５Ｗ／Ｋｆ（／）’メタシノおよび２”Ｖ／Ｋｆ メピラミン七−緒に静脈内注射した。

１５分後、動物ｖｊデビルビス（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ）　％デル６５超音波噴霧 器から発生するエーロゾルとして気管カニユーレを介して３０秒間投与された抗 原（０，５％卵アルブミン）によりチャレンジした（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ　；抗 原を投与して免疫応答を起こさせる）。

気管支収縮は抗原チャレンジ後１５分以内に生ずる気管内圧のピーク増加として 測定しｆｃ、例えば、本化合物の１Ｏ−（３−クロロフェニル）−６，７，８， ９−テトラヒドロベンゾ（１））（１゜８〕−す７チリジンー５　（ＩＯＨ）− オ／（化合物Ｂ）は、０．２７Ｈｉ７Ｋｆの経口用量を投与したとき、上記試験 方法でアナフィラキシ−気管支痙１１１Ｉ−阻止することが見出された。また前 記化合物は感作モルモットの肺組織からのアレルゲ／−誘発５Ｒ３−Ａおよびヒ スタミン放出を抑制することが見出され次。

本化合物は有効な非アドレナリン作動性、非コリン抑制性抗アナフィラキシ−剤 である。本化合物はアレルギー反応を治療するために有効量の式１の化合物上使 用して慣用投与方法によシ投与される。例えば、経口投与する場合にそれらは約 ０．２〜１ＯＮｑ／Ｋｇ（体重）の用量で活性であシ；非経ロ投与する場合には 約０．１〜５１ｉＱ／Ｋｙ　（体重）の用量で活性であシ；吸入（エーロゾルま 九はＯＸ霧器）により投与する場合には１回の吸入機たり約０．１〜１０ｗ！の 用量で活性であり、４時間ごとに１〜４回の吸入を行う。

本発明化合物はま九炎症の治療にも有用であり、従ってそれらに関節炎、滑液包 炎、健炎、痛風およびその他の炎症の治療に対して有効でおる。本発明化合物の 抗炎症作用は以下で説明する逆受動アルチェス反応（Ｒｅｖｅｒｓｅ＋ｉ　Ｐａ ５ｓｉｖｅ　ＡｒｔｈｕｓＲｅａｃｔｉｏｎ　：　ＲＰＡＲと略す）−ＰＡＷ法 により、体重が１８０〜２２０ｇの雄ルイスツット（チャールス・リバー・グリ −ディング研究所より入手）を使用して説明できる０本化合物の効力は標準とし てインドメタシ／を用いて決定する。試験結果に基づくと、約４時間ごとの分割 した用量で約５〜５０Ｗ／に９（体重）７日の経口投与量が適当であり、炎症治 療のための慣用投与方法はどれも使用できる。

投与量および投与経路は使用する個々の化合物、Ｒ者の年齢および一般的な健康 状態、ならびに炎症の程度に応じて変化する。従って、最終的に決定される用量 は熟練した医師の判断に任せねばならない。抗炎症作用は次の試験方法によって 証明される。

体重が１８０〜２２０９の雄ルイス近親交配ラットをチャールス・リバー・シリ −ディング研究所から入手してこの実験に使用する。ラットは３匹ずつケージに 入れ、水と餌を自由に与える。各ケージ内の動物に１−３の番号を付け、識別の ために色で表示する。

すべての試薬および薬物は実験の直前に調製する。凍結乾燥された結晶化ウシ血 清アルジミン（ＢＳＡ）はシグマ・ケミカル社から入手して、冷たい無菌の発熱 物質不含生理食塩水中に攪拌せずに可溶化する（１０■／１）、凍結乾燥された 抗ウシ血清アルブミン（１８０画分）は力はル研究所から入手して滅菌蒸留水に 懸濁し、そして使用直前に冷たい発熱物質不含生理食塩水（ＰＦＳ）で希釈する 。抗ウシ血清アルブミンの最終濃度は０．５ｗｑ／ｄ（ＰＦＳ）である、ＢＳＡ および抗ＢＳＡは両方とも使用中水で冷やす。薬物は投与直前にホモジナイザー を用いてメチルセルロース（ＭＣ）の水溶液中に懸濁または可溶化する。

各群の動物（１群６匹）にはＢＳＡによる感作の１時間前に胃管栄養によりＭＣ 中の薬物を投与する。対照にはＭＯのみを与え、通常標準系物を証明のために各 検定において使用する。

薬物は実験のためにその■／Ｋｆ用量に等しい２００ｇ動物のための用量を与え るように調製する。従って、各ラットは約２．０伽の容量で経口用量を受け取る 。投与の１時間後に動物を軽くエーテル麻酔し、Ｂ５Ａ１．０ｗ１１−含むＰＰ ５Ｏ，２ｙｄｋ陰茎靜脈内に注射することによｐ感作する。１時間後、抗クシ血 清アルブミン０．１１１Ｑ−含むｐＦ８０．１ｘ＃ｔ”一方の後足の足底皮下に 注射する。足底皮下注射の直後に注射した足をプレチスモグ２フ（体積変動記録 器）の水銀浴の中に（外側のくるぶしまで）浸漬する。溢れ出た水銀の容量を重 量に変換して記録する。この値は動物の対照定容量でるるとみなす。定容量はま たチャレンジの２時間後および４時間後の炎症の発生中にゾレチスモグラ７によ り記録する。化合物Ｂ％ＣおよびＤはこの方法でそれぞれ約０．４．０．１およ び０．４　’！／今（＆！口投与）のＥＤ、。値を与えた。

急性抗炎症作用の別の試験方法は、メイアース（Ｍｙｅｒｓ　）らの工ｎｆｌａ ｍｍａｔｉｏｎｅ　Ｍｏ１−９＊　４１．　ｐ、９１〜９Ｂ（１９８５）に記載 されるように、ラット胸膜腔における逆受動アルチュス反応を測定するものであ る。化合物ＢおよびＣはこの方法でそれぞれ約０．４　ｘｑｙＫｆオよび０．１ １’ｌｆ／ＫＷ　（経口投与）のＥＤ５ｏ値を与えた。

本発明化合物はまた消化性潰瘍の治療に有用である。それらは消化性潰瘍の症状 上緩和し、潰瘍形成を抑え、かつ胃潰瘍および／または十二指腸潰瘍の治ゆｔ促 進させうる化学−法活性を示す０本化合物はま九アスピリン、インドメタシン、 フエ二′　ルグタゾン、イブプロフェン、ナゾロキセン、トルメチンなどの抗炎 症／鎮痛剤と同時投与しうる共同治療剤として有用である。本発明化合物はこの 種の薬物が原因でおこる胃腸系の刺臘や損傷などの望ましくない副作用を抑制す る０本発明化合物の抗潰瘍作用は試験によって認定された。

〜１４０（１９８４）Ｋ記載されるようなラットにおける細胞保護作用を詞ぺる 試験により、それらの抗潰瘍活性について評価される。化合物Ａは１０Ｉｌｖ／ に９の用量でインド９メタシン−銹発胃潰瘍Ｑ８２チ抑制した。

消化性潰瘍の治療、ならびに薬物−誘発Ｍ５に一瘍の予防および治療において、 本発明の活性化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤。

粉末剤、顆粒剤、無菌の非経口溶液剤またＩｒｉ懸濁剤、廃剤、機械的投与器具 （例えば８皮的）などの通常の単位剤形で投与される０本発明化合物は１日当た り約０．３〜約３０ｗｑ／Ｋｐ（体重）。

好ましくは約２〜約１５ｗ１！／Ｋｆの用量で投与される。好ましくは、全用量 ｔ−１日当た５２〜４回に分割して与える。

本発明化合物はまた高血圧症の治療において抗高血圧剤として有用である。本化 合物は正常血圧ラットの血圧に影響を与えることなく、ヒト高血圧症の動物モデ ルである自然発生高血圧ラツ）　（ＳＨＲ）の血圧を効果的に下げる。この作用 は以下で述べる方法により証明される。

雄の自然発生高血圧ラットまたは正常血圧のスプラグードーレイ（Ｓｐｒａｇｕ ｅ　−Ｄａｗｘｅｙ　）系ラットを使用した。血圧はボーム、（Ｂａｕｍ　Ｔ、 ）、シバーツ（Ｓｙｂｅｒｔｚ　Ｅ、Ｊ、　）、　７トキｙス（Ｗａｔｋｉｎｓ Ｒ，Ｗ、）　らの”５ＣＨ３１８４６，非スルフヒドリルアンギオテンうな標準 方法を用いて測定する。

動物は実験に先立って少なくとも１．５〜２時間の間平衡化させる。試験薬物は メチルセルロースビヒクル中２ｘｔ／Ｋｙ（Ｄ容１にで仔口的に投与し、薬物投 与後４時間にわたって血圧を監視する。上記の化合物人は１０”ｆ／Ｋｆおよび ３０η／胸の経口用量で自然発生高血圧ラットの血圧をそれぞれ一２１±４（平 均±ＳＥＭ）ｘＨｇおよび一３５±４　ｍ　Ｈｇまで低下させた。対照的に、化 合物Ａは正常血圧のスプラグードーレイ系ラットの血圧を低下させなかった。１ じ合物ＢおよびＣは３０１１Ｉ９／Ｋｇの仔口用量−？？ＳＨＲの血圧ｒそれぞ ｔＮ−１９±２　ｍ　Ｈｇおよび一２４±２　Ｗ　Ｉｌｌ　ｇ低下させ、そして 正常血圧のスズラグードーレイ系ラットの血圧をごく僅かに変化させたにすぎな かった。

本発明化合物の抗高血圧剤としての投与量範囲は１日当たり約３〜約１００■／ Ｋｔ、好１しくは約１０〜約３０■／Ｋｇであり、所望により分ギした用量で与 える。用量はと９わけ治療すべき高血圧症の程度、患者、使用する個々の化合物 の効力を含めた多くの要因により左右される０式ｌの化合物は溶液剤、カプセル 剤、錠剤、丸剤、粉末剤、無菌の非経口溶液剤または懸濁剤％離反組成物のよう な上記目的に適し九慣用剤形で通常の投与方法（例えば経口的、吟脈内など）に より投与される。

式１の化合物は哨乳類（例えばヒト）の高増殖性皮膚病の治療に有用であり、こ れは以下で述べるアラキドン酸マウス耳試験（Ａｒａｃｈｌｄｏｎｉｃ　Ａｃ１ ａ　Ｍｏｕｓｅ　Ｅａｒ　Ｔｅ５ｔ）によシ証明される。

チャールス・リバー系雌ＣＤ、（ＳＤ）ＢＲマウス（生後６週目）ｔ−１群８匹 ずつケージに入れ、使用前に１〜３週間順応させる。

アラキドン酸（ＡＡ）は試薬級アセトンに溶解しく２■１０．０１ｄ）、使用に 先立って最高１週間−２０℃で貯蔵する。

−万の耳の両面にＡＡｌｏｄ（全量４９）ｔ−塗って炎症反応を誘発させる。

試験薬物はオパｘ（Ｏｐａｓ）らノＦｅｄ、Ｐｒｏｃ、４３ｍ　アブストラクト ２９８３．Ｉｌ、１９２７（１９８４）およびヤング（Ｙｏｕｎｇ）らのＪ、工 ｎｖｅｓｔ、　ＤｅｒｍａｔｏＬ　８２＋　ｐ、３６７〜３７１（１９８４）に よって選ばれた用量と同じ用量で試薬級アセトンまたに水性エタノール（アセト ンに不溶性であるときのみ→に溶解する。これらの用量は最大応答を確保し且つ 水性エタノールビヒクル中の薬物の場合に起こりうる局所吸収の差金なくすよう に使用される。試験薬物はＡＡによるチャレンジの３０分前に塗布する。

炎症の程度は増加した耳の重量の関数として測定する。ＡＡチャレンジの１時間 後６目パンチ生検材料を採取し、四捨五入して０．１　ｑの単位まで重さを量る 。平均上標準誤差およびすべての可能な比較はダンカンの多重範囲統計学（Ｄｕ ｎｃａｎ’ｓＭｕｌｔｉｐｌｅ　Ｒａｎｇｅ　５ｔａｔｉｓｔｉｃ　）に従って 行われる。

化合物Ａ、ＢおよびＣは上記試験方法においてそれぞれ０．１５岬、０．０７ｗ ９および０．０１１１１９のＥＤ５ｏ値を示した。

式ｌの化合物の局所投与の結果として、乾癖患者の症状の緩解は大抵の場合に期 待できる。従って、乾癖にかかつ友患者は板状鱗屑、紅斑、その斑点の大きさ、 かゆみおよび乾癖にともなうその他の症状の減少を期待できる。それぞれの転装 患者を首尾よく治療するのに要する薬物の投与量および投与期間は変化しうるが 、医療の分野で習熟し九者はこれらの変化ｔＮ識して、それに応じて治療経過を 調整することができるだろう。

構造式ｌで表される化合物は急速な細胞増殖および／または異常な細胞増殖によ り特徴づけられる皮膚病（例えば乾Ｎ）の治療および予防に有効であるので、皮 膚へ局所適用される製剤は本発明の範囲内に含まれる。

高増殖性皮膚病の好適な治療方法において、無毒性の薬学的に受容される局所担 体と共に式ｌの化合物（通常約０．００１〜約１０％、好ましくは約０．１〜約 ５％の範囲）を含む医薬組成物は、症状がよくなるまで患部面に１日数回塗布さ れる。その後、有糸分裂を制御して病状の復帰を予防する九めに、塗布回数上域 らして（例えば１日に１回）局所適用を続ける。

本発明化合物はまた自己免疫病およびその他の免疫学的疾患（Ｔ細胞の増殖が一 因である移植拒絶を含む）の治りに有用である。免疫抑制剤としてのこれらの化 合物の有効性は、これらの化合物を使用してＴ細胞の機能を抑制する次の試験に より証明される。

ＧＶＨＲｙ誘発するために、０５７Ｂ１／６ＸＡ／、Ｔ（Ｆ６ＡＦ’ｌ）雄マウ スに親（Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ）の牌細胞とリンパ節細胞を静脈内注射した。その後 本化合物（化合物Ａ）ｔ−細胞移入の前日に始まって１０日間経口的に投与した 。最後の処置の翌日に、動物を殺してそれらの膵臓會切除し、その重さｔ−はか った。宿主の膵臓の拡大はＧＶＨＲの結果である。ある程度までそれは膵臓に侵 入してそれを拡大させる宿主自身の細胞であるが、それらの細胞は宿主に対して 反応する移植細胞の存在ゆえにそれ金行う。牌拡大（牌Ｍ）の量はＧＶ’ＨＲの 程度の尺度とみなされる。

ＧＶＨＲを実施する場合、実験群の動物には膵臓の重量増加を生じさせる親の細 胞（同一種であるが遺伝子型の異なる細胞）を注射する。対照群の動物には膵臓 の重量増加を生じさせない同系の細胞（遺伝子型が同じ）’を注射する。実験群 のマウスに投与した本化合物の有効性は、未処理および処理ＧＶＨ動物の牌重量 を同系対照のそれと比較することにより調べる。化合物Ｂは未処理動物と比較し て２５．５０および１００１１ｑ／Ｋｆの用量でそれぞれ牌重量ｉ１２９１４． ２９チおよび１００嘩減少させ几。一方、化合物Ｃは未処理動物と比較して２５ ．５０および１００２９／Ｋｇの用量でそれぞれ牌重量ｔ−４６チ、１２９チお よび１００％減少させた。

牌　萎　縮 本化合物の免疫抑制作用はまたＢＤＦ、マウスに薬物を７日間続けて経口投与し た後の牌重量の減少によって示される。？ウスｔ−８臼目に殺し、牌重量の減少 パーセントを各投与量についてめる。この方法において、化合物Ｂは２５．５０ および１００９／Ｋｇの投与量でそれぞれ２７％、２５％および２ｔ％の牌重量 の減少をもたらし、一方、化合物Ｃは２５．５ｏおよび１００■／Ｋｙの投与量 でそれぞれ３１チ、３５％および３３チの牌重量の減少をもたらした。

先に述べたように、本発明化合物は抗アレルギー作用および抗炎症作用を有して いる０例えば、化合物ＢおよびＣは抗原−肪発気管支収縮をもつ感作モルモット におけるアナフィラキシ−気管支痙牽の阻止全測定する試験において、それぞれ 経口投与で約０．５　Ｗ／に７および５■／Ｋｇより小さいＥＤ、。値に！し、 ま九ラットの胸膜腔における逆受動アルチュス反応？測定する試ｆｋ　（Ｍｙｅ ｒｓらの　工ｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、　Ｖｏｌ、９．　ＡＬ　Ｐ、９Ｘ〜９８ ．１９８５１−参照）において、それぞれ経口投与で約０．４１１１１１／Ｋｇ および０．１　ｆｆｆ／Ｖ４のＥＤｓｏ値を有する。化合物ＢおよびＣは上記の ＧＶＥＲ試験において、それぞれ約５０”９／Ｋｇおよび２５ｍＰ／　Ｋｇより 大きいＥＤ５．値を有する。化合物ＢおよびＣのこれらの結果ならびに今までに 試験した他の式Ｉの化合物から得られた類似の結果は、これらの化合物の免疫抑 制作用廿かそれらの抗炎症および抗アレルギー有効量の数倍またはそれ以上であ ることを示している。

式Ｉの化合物の免疫抑制剤としての通常の投与量範ＦＩｆＪは。

７０に２の哨乳動物の場合、１日に３回ｔたけ４回に分割した用量で約０．１〜 ２５０ｒａｇ／Ｋｇ、好ましくは０．１−１５０Ｍｉ／ＫｆＱ針口用夛でらる。

もちろん、？′：、の用ｉｔは使用する化合物の効ブハ治療しようとする免疫学 的症状、および症状の程度や患者の年齢および健康状態などの諸要因【考慮する 医師の判断に従つ・てｖ４整ぞれるであろ５゜ 免疫学的疾、１１治療するために１式ＩＯ活性化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤 、粉末剤、顆粒剤、無菌の非経口溶液剤兼たは射濁剤、瘍剤、経皮組成物のよう な単位剤形で投与される。

この種の剤形は当分野でよく知られた櫟準方法により調製される。

若干の本発明化合物はまた心臓アナフィラキシーの予防に有効である。

本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学的に受容される不活性担体は 固体または液体でわりうる。同体製剤には粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセ ル剤、カシェ剤および瘍剤が含まれる。固体の担体は希釈剤、風味剤、可溶化剤 、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩）剤としても作用するＬ種またはそれ 以上の物質であり得、それはまたカプセル化剤でわりうる。粉末剤の担体は微細 な活性化合物と混合される微細な固体である０錠剤では、適当な割合で必要な結 合性を有し且つ所望の形状および大きさに圧縮しうる担体と宿性化合物とが混合 される。粉末剤および錠剤は好ましくけ５〜約７０％の活性成分を含む。適当な 固体の担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳 糖、ベクチ／、デキストリ／、澱粉、ゼラチン、トラガカ／ト、メチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などで ある。′製剤”という月給は担体としてのカプセル化物質と活性化合物との配合 物をも意味し、その場合活性化合物（別の担体を含んでいてもよい）がその担体 によって包囲され九カプセル七提供する。同様にカシェ剤も含まれる。錠剤、粉 末剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適する固体剤形として使用される 。

廃剤ｔ−調製する場合、まず初めに脂肪酸グリセリド類の混合物またはカカオ脂 のような低融点ワックスに＃！解し１次いでその中に活性成分を例えば攪拌によ り均一に分散させる。その後、均一な溶融混合物を適当な大きさの型の中に注入 し、冷却させ。

そして固化する。

液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。１例として、非経口注射用 の水または水−プロピレングリコールノ溶液剤が挙げられる。液体製剤はまたポ リエチレングリコールおよび／ま几はプロピレングリコール（水を含んでいても よい）の溶液としても処方される。経口使用に適する水性溶液剤は、活性成分を 水に加え、必要に応じて適当な着色剤、風味剤、安定化剤、甘味料、可溶化剤お よび増粘剤を加えることにより調製される。Ｍ口側用に適する水性懸濁剤は、粘 稠な物質（例えば天然または合成ゴム、ｉＭ脂、メチルセルロース、カルボキシ メチルセルロースナトリウムおよび他の公知懸濁化剤）會含む水の中に微細な活 性成分を分散させることにより調製される。

局所適用、例えば高増殖性皮膚病の治療に使用する医薬組成物にＬ上記の液剤、 クリーム剤、エーロゾル剤、スプレー剤。

散剤、粉末剤、ローション剤および軟膏が含まれ、これらの製剤は本発明による 活性成分を乾燥、液状、クリーム状およびエーロゾル状の局所組成物において通 常使用される希釈剤および担体と混合することにより調製される。軟膏およびク リーム剤は例えば適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性もしくは 油性の基剤を用いて処方される。この種の基剤には水および／または液状パラフ ィンや植物油（例えば落花生油やヒマシ油）のような油が含まれる。基剤の性質 に応じて使用される増粘剤には軟質パラフィン（軟ろう）、ステアリン散アルミ ニウム、セトステアリルアルコール、フロピレンクリコール、ポリエチレングリ コール、羊毛ろう、水素化ラノリン、密ろうなどが含まれる。

ローション剤は水性または油性基剤を含み、また一般には１種またはそれ以上の 次の添加剤：すなわち安定化剤、乳化剤。

分散助剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、香料などｔ含む。

粉末剤は適当な粉末状基斉凱例えばタルク、乳糖、澱粉上用いて作られる。点滴 剤はＩＷ１１友はそれ以上の分散助剤、懸濁化剤、可溶化剤などを含む水性また は非水性基剤を用いて調製される。

本発明の局所用医薬組成物はまた防欄剤または静菌剤、例えｉ！？：）”ｏキシ 安息香酸メチル、ヒドロキシ安ＡｉＦ散プロピル、クロロクレゾール、塩化イン ザルコニウムなどを含みうる。

本発明の局所用医薬組成物はさらに抗菌剤←特に抗生物質）。

麻酔剤、鎮痛剤およびかゆみ止めを含んでいてもよい。

また、使用直前に経口ま７’ｌ＋は非経口投与用の液体製剤に変えられる固体製 剤も本発明に含まれる。この種の液体製剤に線溶・液剤、懸濁剤および乳剤が含 まれる。これらの特殊な固体製剤に一般に単位投与形体で提供され、そして単一 の液体投与単位を与えるべくそのまま使用される。これとは別に、寸分量の固体 製剤上提供し、液体に変えた後注射器、茶さじまたは他の計量容器上用いて予め 決められた量の液体！ｌ！！剤ｋｔｉかることにより複数の個々の液体用蒐ｔ− 得てもよい。このようにして複数の歌体用量を調製した場合、起こりうる分解を 遅らせるためにそのの液体用量の未使用部分業低温（すなわち冷蔵庫内）で保存 するＣとが望まし、い、ｇ、体に変えられる固体製剤は活性成分のほかに風味剤 １着色剤、安定化剤、緩衝剤、人工または天然甘味料、分散助剤、増粘剤、可溶 化剤など？含みうる。液体製剤の用時調製に使用される溶剤は水１等張水、エタ ノール、グリセリン、プロピレングリコールおよびそれらの混合物でｂ５得；） 。

もちろん、使用する溶剤は投与経路を考慮して選択され、例えば大量のエタノー ル上官む液体製剤は非紐口使用に不向きである。

好ましくは、医薬組成物は単位剤形ｔしている。このような剤形において、製剤 は適量の活性成分金倉む単位用量（さらに分割される。単位剤形は包装された製 剤でちり得、その包装品は離散量の製剤、例えば包装錠剤、カプセル剤およびバ イアルまたはアンプル中の粉末剤を含む。単位剤形はまたカプセル剤。

カシェ剤または錠剤それ自体でアり得、あるいはそれは包装形体中のこれらのい ずれかの適当数でおってもよい。

非経口的に例えば静脈内に投与する場合、本化合物は約１〜３０１Ｉｖ／Ｋｇ（ 体重）の投与量範囲で１日１回または数回に分割して投与される。

単位用量の製剤に含まれる活性化合物の量は、個々の用途および活性成分の効力 に応じて１■〜ＸＯＯ■の範囲で変化する。

本組成物はまた、所望により、他の治療剤？含むことができる。

投与量は思考の必要条件、治療すべき症状の程度および使用する個々の化合物に より変化する。特定の状況に適した投与量の決定は当分野の技術の範囲内でｂる 。一般に治療はその化合物の最適用量よりも少ない用量から開始される。その後 、投与量はその状況下での最適効果が得られるまで少量ずつ次第に増やしていく 。便宜上、１日分の全投与量ｒ分割して、所望によｐその日のうおに少しずつ投 与してもよい。

次の実施例は本発明を例示するものであって、限定するものではない。

製造例Ｉ ＣＨ（４，９０耐中に塩化２−クロロ；コチニル（ｏ、ｉｏモル）全溶解した。

ＣＨ（４，９０ｄに溶解したトリエチルアミン（０，１０モル）およびエナミｙ 、１−（１−ぜロリジニル）−１−シクロペンテ：’（０，１０モル）、０５℃ 溶液に上記の溶液？加えた。Ｃ−ブシル化反応會２１時間進行させたが５反応混 合物の温度は２時間後２５℃に上げた。反応の経過を必要に応じて薄層クロマト グラフィーにより監視しｆｃｏ得られた溶液を水、　Ｎ　ａＨＣｏ　ｓ水溶液お よび水で洗った。乾燥後、注意しながら溶媒を蒸発させてエナミンヶトンの（２ −クロロ−３−ピリジ〜Ｘ　Ｏ４，５℃。この化合物は下記の実施例１および３ において化合Ｐ４１Ｊ１と呼ぶ。

下記の表１のｌｉｓおよび２４ｒ４に示し九酸塩化物およびエナミン全使用する ことにより、３欄に示した化合物類ｒＨ造した。

いくつかの例ではＣＨＣｆｉ　３の代わりにＣＨ２Ｃｌ２′に使用し、また反応 時間も変えた。塩化２−クロロニコチニルおよび塩化２−クロロ−３−ピリダジ ニルカルボニルはケモ・ダイナミックス社から入手し、ちる種のエナミン類、例 えば１−ピロリジノ−１−シクロペンテン、１−モルホリノ−１−シクロヘキセ ンおよび１−ビロリミンノーｌ−シクロヘキセンはアルドリッチ・ケミカル社か ら入手した。ここでまたは次の実施例で使用した他ノエナミンｌｆ４は工、Ａｍ 、Ｃｈｅｎ＋、Ｓｏｃ、７６．２０２９（１９５４）に記載の方法またはその他 の方法に従って製造される。例えば。

下記のエナミン類はそれぞｎの後に示した文献に記載の方法により製造しうる： Ｚ−（１−ピロリジノ）−インデン、　−Ｔ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、２６．３７６１（１９６１）；　１−メチル−２−メチルメルカプト −２−ピロリｙ、Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、６２．１５８（１９８４）およびＬｉａｂｉ ｇｊ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、　７２５．７０（１９６９）　；　４−カルボエトキ シ−１−（１−ピロリジノ）−シクロヘキセン、１．２−ジカルボエトキシ−４ −（１−ピロリジノ）−４−ピロリン、ｌ−アセチル−３−（１−ピロリジン） −２−ピロリンおよび１−アセチル−４−（ｌ−ピロリジノ）−１，２，５，６ −チトラヒドロビリジン、工、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、７６．２０２９（１９ ５４）；　および５．６−シヒドロー４−（ｌ−ピロリジノ）−２Ｂ−チオビラ ン。

Ｚｈ、Ｏｒｇａｎ、Ｋｈｉｍ、　１．１１０８（１９６５）。

次のエナミン用ケトン出発物質は、例えば、それぞれの後に示した文献に記載の 方法により製造される：４−カルボエトキシ３８．３４８７（１９７３）；　１ −７セチルー３−ピロリジノン。

ＣＨＣＨＢｒ　油状物 １．ｘ、ｌａおよびＬ　はｌ欄と同じ。

２、下記の実施例２に２いて化合物２と呼ぶ。

製造例２ 等モル量のグリシンエチルエステル塩酸塩、トリエチルアミンおよび（２−クロ ロ−３−ピリジニル）−（２−（１−ピロリジニル）−１−シクロペンテン−１ −イル〕メタノンｙｔ　−ブチルアルコール（アミン０．０２０モル当７ｚ５１ ７０ｄ）に加えた。この混合物を３４時間還流し、必要に応じて薄層クロマトグ ラフィーにより反応を監視した。反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させ次。残留 物のＣＨＣｆｉ３溶液を水および飽和ＮａＣ９水溶液で洗った。この有機溶液を 乾燥した後、溶媒を蒸発させてエナミノケト／生成物の（２−クロロ−３−ピリ ジニル）（２−（１−エトキシカルボニルメタナミニル）−１−シクロインテン −１−イル〕メタノンを得た。イソプロパツールから再結晶後の融点１１４．５ 〜１１７．５℃。

実施例１ 無水ｐ　）ルエンスルホン酸ヲ含むベンゼン中に第一アミンの３−二トロアニリ ンとエナミノケトン（上記化合物１）を溶解し友。嬉−アミン対エナミノケトン のモル比を約１．２５Ｌ：すし、酸対エナミノケトンのモル比全１とした。十分 量のベンゼンを用いて初めにエナミノケトンがＩＭの溶液を得た。この溶液を２ ６時間還流し、反応の紗過會必要に応じて凛層クロマトグラフィーで監視した。

反応混合物奮冷やし、溶媒を蒸発させ。

残留物２ＣＨ（４，に溶解しｆｃｏこのＣＨＣＪ！　３溶液會水、Ｎ　ａＨＣＯ ａ水溶液、希ＨＣＪｊ水溶液、および水で洗った。ＣＨ（４３溶液を乾燥後、溶 媒を蒸発させてナフチリジノン生成物の９−（３−二トロフェニル）　−６，７ ，８，９−テトラヒドロ−５Ｂ−シクロインタ（ｂ）（ｔ、ｓ　）−ナフチリジ ン−５−オンを得た。　ＣＨ，ＣＮから再結晶後の融点２７６〜２７７℃。

実施例２ ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（０，０５２３モル＞　ｔ−含ｔｒヘンゼン５ Ｏｘｌ中に３−クロロアニリン（０，０７３３モル）トエナミノケトン（表１の 化合物２　）（０，０５３９モル）を溶解した。

この溶液′！１−１８時間還流し、その間ディーン・スターク（ＤｅａｎＳｔａ ｒｋ）　）ラップで水を除いた。得られた混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、 残留物７ＣＨＣｆｆｉ、に溶解したいこのＣＨＣｆｉ、溶液上水、２ＮＨｃｌ、 水、ＮａＨＣＯａ水溶液νよひ水で洗っ九。

ＣＨＣｆｉ３　溶液を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて１Ｏ−（３−クロロフ ェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ（’ｂ）（１，８）ナフチリジ ン−５（ＩＯＨ）−オン會得九。ＣＨ３ＣＮから結晶化後の融点１９５〜１９８ ℃。

下記表２の１欄および２欄に示すようｈ　Ｍ−アミンとエナミノケトンを用いて 、表２の３欄に示すようなナフチリジノンまたはピラジノピリド／を実施例１お よび２の方法と基本的に同じ方法で製造し友。

表２ ３　Ｂは１欄と同じであり、ＸおよびＶは２樗と同じ。

表　２（続き） ３　Ｂは１欄と同じであり、ｘおよび■は２礫と同じ。

本　製造例２の化合物？用いて製造。

表　２（続き） ３　Ｂはｌ欄と同じでめシ、ＸおよびＶは２＃ｌと同じ。

表　２（続き） ３　Ｂはｌ欄と同じでｂり、Ｘおよび■は２横と同じ。

表　２（続き） α３ ３　Ｂは１ｍと同じであ夕、ＸおよびＶは２Ｊａと同じ。

表　２（続き） ３　Ｂは１株と同じでめ９、ＸおよびＶは２徊と同じ。

下記表３の１ｍおよび２４％ｉに示すような第一アミンとエナミノケトンを用い て、基本的に同じ方法で３欄の化合物全製造することができる。

表３ ４　Ｂはｌ欄と同じであり、ＸおよびＶは２輌と同じ。

実施例３ アニリンとエナミノケトン（上記化合物１）ｔ−１，２５：１のモル比で混合し 、この混合物ｔ−１１０℃で５１時間、１２５℃で２４時間加熱した。得られた 混合物を冷却し、それＱＣＨ（Ｊ３に溶解し、ＣＨ（４３溶液を実施例１のよう に処理して９−フェニル−６、７，８，９−テトラヒドロ−５Ｂ−シクロインタ （１））（１，８）す７チリジンー５−オンを得た。　ＣＨ２ＣＮから再結晶後 の融点２３５〜２３７℃。

下記表４の１欄および２＃１に示すような笥−アミンとエナミノケトン會使用し 、かつ基本的に同じ方法（必要に応じて反応時間１に４．５−″１００時間、反 応温度ｔ−１１０〜１３０’ＣＯ範囲で変える）に従って１表４の３欄に示す化 合物を製造した。この実施例で使用するアミンがヒドラジンである場合は、ヒド ラジン対エナミノケトンのモル比’ｔ＝８．５：１とする。

表４ ５　Ｂおよびｋは１＄と同じでめシ、Ｘは２４１１と同じ。

実施例４ アニリン４．５　ｄおよびｐ−トルエンスルホン酸−水和物８．８９を含むベン ゼン１００１中の（２−ブロモフェニル）〔２−（１−ピロリジニル）−１−シ クロインチｙ−１−４ル〕−メタン１４．１９（製造例１から）の溶液１１９時 間還流した。ディー／・スタークトラップを用いて水を連続的に除去した。冷却 した溶液を水、Ｉ　Ｍ　ＮａＨＣＯｓ溶液および水で洗った。このベンゼン溶液 全乾燥し、それ七濾過し、溶媒を蒸発させた。

ＣＥＩ３ＯＮから結晶化して融点１０６．５〜１０８．５℃の（２−ブロモフェ ニル）（２−（フェニルアミノ）−１−シフローンテン−１−イル〕゛−メタノ ンを得た。

（２−ブロモフェニル）（２−（フェニルアミノ）−１−シクロペンテン−１− イルクーメタノン（５，８ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド０．７１９およ びｔ−ブタノール２５−の混合物を窒素下で１時間還流し九。反応の経過を薄層 クロマトグラフィーで監視し、反応完了時点にその混合物を冷却した。を−ブタ ノールを蒸発させ、残留物に水２５１１Ｌｅｔ−加え、生成物１゜２、３．４− テトラヒドロ−４−フェニル−９Ｈ−シクロペンタ〔）〕〕キノリンー９−オン ’ｋＦした。ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３から結晶化物の融点２６５〜２６７℃。

製造例３ 次のようにして塩化２−（３−クロロフェニルアミノ）ピリジニル−３−カルボ ニルＩｒｍ造り、り。２−（３−クロロ７エ二ルアミノ）ピリジニル−３−カル ボン酸（０，３８モル）に過剰の塩化チオニル（酸１ミリモル当たり０．６ｍｇ ）ｋ加え、この混合物′に２５℃で２時間放置するか、または攪拌した。この反 応を促進させるために、必要に応じてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（酸１ミリ モル当たシ０．００８ｄ）１１−加えた。酸塩化物の形成が完了したとき、過剰 の塩化チオニルを蒸発させた。ベンゼンを加えてそれｔ蒸発させることによフ、 痕跡量の塩化チオニルをすべて除去した。固体生成物が比較的濃厚でおるので操 作しやすくするために、蒸発上昇温（ＳＯｔ、、−超えない温度が適当である） 下で実施した。得られた固体をベンゼンと石油エーテルで洗って、融点１１０〜 １１４℃の塩化２−（３−クロロフェニルアミノ）ピリジニル−３−カルボニル を得た。

下記表５に示した２−アリールアミノピリジニル−３−カルボン酸を使用し、か つ基本的に同じ方法を使って対応する塩化カルボニルを製造しうる。本方法で使 用する２−アリールアミノピリジニル−３−カルボン酸は米国特許第３６８９６ ５３号表５ 実施例５ 等モル量のエナミ／、１−アセチル−４−（１−ピロリジノ）−１，２，５，６ −チトラヒドロピリジン（４０ミリモル）とトリエチルアミン（４３ミリモル） １−ジクロルメタン（エナミン１ミリモル当た５２７！Ｌｔ）に溶解し、この溶 液全ジクロルメタン１７５ｄに溶解した等モル量の塩化２−（３−クロロフェニ ルアミノ）ピリジニル−３−カルボニルの攪拌冷却溶液に加えた。

添加完了後１反応混合物ｔＯ℃で１時間、２５℃で２０時間攪拌し友、有機溶液 を水、希ＮａＨＣＩＤ　ｓ水溶液および水で洗った。

有機溶液を適当な乾燥剤で乾燥し、Ｐ週し、ジクロルメタンと過剰のトリエチル アミン會蒸発させた。残留物の７−アセチル−１０−（３−クロロフェニル）　 −６，８，９，１０−テトラヒドロピリド（２，３−ｂ　）　（１，６）す７チ リジンー５（７Ｈ）−オン七結晶化させ友。ＣＢ５０Ｎから再結晶後の融点２３ ８〜２４２℃。別法として、残留物をエーテルで細かくすりつぶし、同形外を戸 数し、その後結晶化させた。

基本的に同じ方法により、下記表６の１欄および２欄に示した塩化２−アリール アミノピリジニル−３−カルボニルとエナミン葡使用して、３ａに示す化合物を 製造した。エナミンがエナミン窒素原子に結合し九同−炭素原子にメチルチオ基 ｒ有する場合は、得られた溶液に窒素ガス全通して遊離したメタンチオールを除 く。

表６ ６　ＡｒおよびＶは１欄と同じ。

表　６（［き） ６　ＡｒおよびＶは１横と同じ。

表　６（続き） ６　ＡｒおよびＶはｌ欄と同じ。

表　６（続き） ａ　ＡｒおよびＶは１ｊａと同じ。

下記表７の１欄および２！！４に示す塩化２−了り−ルアミノビリジニルー３− カルボニルとエナミ／を使用することにより、３欄に示す化合物を製造すること ができる。

表７ ７　Ａｒは１梱と同じ。

８　Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、　２１　１５６９（１９８４）に記載の対応ケトン から製造し得る。

表　７（続き） ７　Ａｒは１ｍと同じ。

１１　アルドリッチ・ケミカル社より市販されている対応ケト／から製造し得る 。

実施例６ いくつかの化合物に訃いて、実施例５の方法は不完全な環化体と目的環化生成物 との混合物が製造される。このような場合に、目的生成物への中間体の分子内環 化が久の方法により実施される。

塩化２−アリールアミノピリジニル−３−カルボニル２よびエナミンとして塩化 ２−（３−クロロフェニルアミノ）−ピリジニル−３−カルボニルと２−（１− ピロリジノ）−インデンを用いて上記実施例４の方法を繰Ｊ返した。この反応の 中間生成物、すなわち（２−（３−クロロフェニルアミノ）−ピリジニル）（２ −（１−ピロリジノ）−１−インデニル〕メタノン（まｆＣは対応する環化生成 物との混合物）は上記実施例１（ただし嬉−アミンとエナミノケトンの代わりに 上記中間体ｌたは混合物を使用する）のようにしてｐ−）ルエンスルホン酸で処 理して１ｌ−（３−クロロフェニル）−４０，１１−ジヒｒロー５Ｈ−インデノ （２，１−ｂ）（１，８）す７チリジンー５−オン七得た。　Ｃ２Ｈ５０Ｈから 結晶化後の融点３０４〜３０７℃（分解）。

実施例７ ＣＨ２Ｃ息２４０１Ｌｔ中にクロル蟻酸エチル（０，０１モル）を溶解した。こ の溶液ｔ−ＣＨ２Ｃｊｔ２４００　ｄ中に溶解した２−アニリノニコチン酸（０ ，０１モル）とトリエチルアミン（０，０１モル）の３℃溶液に３０分かけて加 えた。この溶液上３℃で２時間保ち、２−７ニリノー３−エトキ７カルボニルオ キシカルボニルーピリジンを含む溶液七得九、ＣＨ２Ｃｌ２６　Ｏｄ中に溶解し たエナミン、３．３−ジメチル−９−（ｌ−ピロリジニル）−１，５−ジオキサ スピロ（５，５）ウンデク−８−二ン（ｏ、ｏｉモル）の溶液上１５分かけて加 え九。最後の添加が完了した後、反応混合物ｔ３℃でさらに２時間、２５℃で２ ４時間保った。　ｃａ２ｃｚ。

溶液＜　ＮａＥＣ０ａ水溶液、水、希ＨＣ１水溶液４回、最後に水で洗った。Ｃ Ｈ２（Ｊ□溶液七乾燥後、溶媒を蒸発させてす７チリジノン生成物の６．８，９ ．１０−テトラヒドロ−ｓｌ、　ｓｌ−ジメチル−１Ｏ−フェニル−スピロ〔ベ ンゾ−（ｂ）　（１，８）ナツチリジ／−７−（５）１）、２．−（１，ａ　） ジオキサ／ツー５−オ／を得た。

必要に応じてクロマトグラフにかけ、最後に酢酸エチル／メタノールから結晶化 させた。融点２３５．５〜２３８．５℃。

エナミンとして１−アセチル−４−（１−ピロリジニル）−１、２，３，６−チ トラヒドロビリジンを使用して７−アセチル−６゜８．９．１０−テトラヒドロ −１０−フェニル−ピリド（２，３−ｂ）（１，６）す７チリジンー５（７Ｈ） −オ／全得た。ＣＨ３０Ｎから結晶化後の融点２０９．５〜２１２．５℃。

米国再発行特許第２６６５５号は市販されている（アにドリツチ・ケミカル社） ２−アニリノニコチン酸について開示している。１．４−シクロヘキサンジオン 　モノ−２，２−ジメチルトリメチレンケタールのピロリジンエナミンは知られ ておシ（５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍ、　７．４１７（１９７７）　ＩＣ参照）、１ ｔ４−アセチル−１−ピペリドンのビロリジｙエナミ／はＪ、　Ａｍ−Ｃｈｅｍ 。

Ｓｏｃ、７６．２０２９（１９５４）Ｋ従ってａ造さｈる。

実施例８ ヘキサン中のリチウムビストリメチルシリルアミドのＩＭ溶ｔ７３ｄ’に乾燥Ｔ Ｈ１’７５−で希釈し、ＴＨｒ中の７クロイ／タノン（０，０７０モル）の溶液 を加え九。２５℃で短時間攪拌後、ＴＨＦ４ｇ耐中の２−７ェニルアミノニコチ ンｗ１．メチル（０，０７３モル）の溶液を加えた。この溶液全２２時間還流し 、縮合反応の経過を薄層クロマトグラフィーで監視した。

縮合の完了時に反応混合物音冷却し、溶媒全蒸発させ、残留物２ＣＨＣｊｔ３に 溶解した。このＣＨＣｆｉ３溶液を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗った。　Ｃ Ｈ（Ｊｔ３溶液を乾燥後、溶媒を蒸発させて粗す７チリジノｙを得次。この粗生 成物全シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＣＨＩＪ３使用）で精製し、　Ｃ ＥＩ、ＯＮから結晶化させて６．７．８．９−テトラヒドロ−９−フェニル−５ Ｈ−シクロインタ（ｂ）（１，８）−ナフチリジン−５−オン七得た。

基本的に同じ方法により、下記表８の１ｍおよび２ｍに示したケト／ドアリール ７ξノニコチン酸エステルを用いて、３欄に示す化合物全製造した。これらの反 応では、溶媒として’Ｉ’ＨＦｔ九はトルエンを使用し、塩基としてリチウム　 ビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウムまたは新たに製造したナトリウ ムアミドを使用した。

表８ １２Ａｒ、ＭおよびＸは２ｓと同じ。

表　８（続き） １２Ａｒ、ＭおよびＸ１ｄ２４ｆｌと同じ。

＊　Ｎ−フェニルイサト酸無水物を使用して製造、すなわち３欄の式においてＡ ｒはフェニルでろ九ＭおよびＸは両方ともＣＨである。

実施例９ いくつかの化合物において、実施９１８の方法は目的ナフチリジノンへの不完全 な環化をもたらし、すなわち１．３−ジケトン（′−またけそれと目的環化生成 物との混合物）が生じる（上記式Ｉａ′ｔ−参照）。このような場合に、ナフチ リジノンへの分子内環化反応は実施例８の方法から生成する１、３−ジケトン（ ｔたは混合物）を次の方法で処理することにより達成しうる。

例えば、ケトンとして３．４−ジヒドロ−６−メドキシー１−ナフタレノン七、 そしてアリールアミノニコチン酸エステルとして２−フェニルアミノ−ニコチン 酸メチルを使用すると、実施例８の方法から１．３−ジケトンの３．４−ジヒド ロ−６−メドキシー２−（（２−（フェニルアミノ）−３−ピリジニルツーカル ボニル）−１（２Ｈ）−す７タレノンが生ずる。環化する丸めに、このジケトン ９９ｔ−触媒量の１）−）ルエンスルホン酸上官むトルエｙ４００１Ｌｔ中で還 流した。発生した水はディーン・スタークトラップを用いて集めた。２時間牛後 加熱をやめ、この混合物を一晩放置した。蒸気浴上真空下にトルエン奮除き、残 留物上アセトニトリルから結晶化させて生成物の５，６−シヒドロー３−メトキ シ−１２−フェニルナフト（１，２−ｂ）（１，８）ナフチリジン−７（１２Ｈ ）−オンを得た。ＣＨ３０Ｎから結晶化後の融点２３４〜２３７．５℃。

基本的に同じ方法により、下記表９のＩ！および２欄に示し九ケトンとアリール アミノニコチン淑エステル會使用して、３欄に示す化合物全１！１造し友。

表９ 実施例１０ 化合物３．４−ジヒドロ−６−メドキシー２−（（２−（フェニルアミノ）−３ −ヒ１７　シニル〕カルボニル）−１（２Ｈ）−ナフタレノンはこのジケトン１ ０９１１”４８％臭化水素酸４６〇−中蒸気浴上で攪拌しながら４８時間加熱す るととにより環化および脱アルキル化し九。蒸気浴を除き、室温でさらに４８時 間攪拌した。この反応混合物を氷水の中に注ぎ、攪拌下に５０％ＮａＯＨ溶液を 加えて塩基性とした。黄色沈澱物ｔ−濾過により集め、エーテルで洗った。固体 生成物を水２００ｄ中で攪拌し。

この溶液を氷酢酸で酸性とした。沈澱固形分ｔ−濾過により回収し、希酢酸次に 水で洗つ九。生成物５．６−シヒドロー３−ヒドロキシ−１２−フェニルナフト （１，２−ｂ）　（１，８）す７チリジンー７（１２Ｈ）−オン會ＤＭＦから再 結晶した。融点〉３４０℃。

基本的に同じ方法により、３，４−ジヒドロ−７−メドキシー２−（（２−（フ ェニルアミノ）−３−ピリジニル〕カルボニル）−１（２Ｈ）−ナフタレノン七 使用して、５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−１２−フェニルーナ：ｙ　）　 〔１，２−ｂ　）　（ｔ、ｓ）ナフチリジン−７（１２Ｈ）−オンを得た。０２ Ｈ，ＯＨから結晶化後の融点〉３３０℃。

実施例１１ １０−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド（２，３ −ｂ　）　（１，６）す７チリジンー５（ＩＯＨ）−オンｔＣｈｅｍ、　Ｃｏｍ ｍｕｎ、　８７４〜８７５　（１９８４）の方法に従ってタングステン酸ナトリ ウムと過酸化水素で酸化して、ニトロ／およびピリジンＮ・−オキシドの混合物 ？得、これらの化合物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより分離し、 ２チメタノールを含むジクロルメタンを用いて溶離した。２種の化合物は１Ｏ− （３−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−ピリド〔２゜３−１ｒ　）　（１ ，６）ナフチリジン−５（ＩＯＨ）−オン−７−オキシド半水和物（ＣＨ３０Ｎ から結晶化後の融点２０８〜２０９℃）および１Ｏ−（３−クロロフェニル）− ピリド（２，３−’ｂ）（１，６）ナフチリジン−５（ＩＯＥ）−オン−７−オ キシド（ＣＨ（Ｊ３／ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５カラＭ晶化後Ｏｆｉ点２６２〜２６ ５℃）であった。

実施例１２ 酢酸エチル１００−およびベンゼン５０１１Ｌｔの溶媒中で１Ｏ−（３−クロロ フェニル）−８，９−ジヒドロピリド（２，３−ｂ）（１，６）す７チリジンー ５（ＩＯＥ）−オン−７−オキシド（７，３ミリモル）とＮ−フェニルマレイミ ド（７，４ミリモル）’ｋ１５時間還流した。濾過後に溶媒全蒸発させ、残留物 ｔシリカゲルからＣＨＣｌ３により溶離した。生成物８−（３−クロロフエニν ）−６，７，１３’ｂ、　１３ｃｍテトラヒドロ−２−フェニルピロロ（３’、 ４”；　４１　、５／　）インキサゾロ（２’　、３’　：１．２）ピリド（４ ，３−′ｂ）　（１，８）ナフチリジン−１，３，１３（２Ｅ。

３ａＨ，８Ｅ）　−トリオ７にジイソプロピルエーテル／ＣＨ３ＣＮから結晶化 させた。融点２５５〜２５８℃。

基本的に同じ方法により、同じニトロ／とＮ−フェニルマレイミドの代わりに表 １０の１欄に示した化合物と上用いて、表１０の２欄に示す化合物ｋＷ造した。

表１０ 基本的に上記と同じ方法により、同じニトロ／とフェニルマレイミドの代わりに 下記表１１の１４１１Ｉに示した化合物とｔ用いて１表１１の２欄に示す化合物 を製造しうる。九だし、最後に載の方法によｐｇ造される。

表１１ 実施例１３ ５．６−シヒドロー３−ヒドロキシ−１２−フェニル−ｆ７）［ｔ２−ｂ　）　 （１，８）ナフチリジｙ−７（１２Ｈ）−オン、等量の５％Ｐ　ｃｌ／Ｃおよび エタノール七パー（Ｐａａｒ　）ボトルに装填した。このボトル全水素で約５０ 　ｐｓｉに加圧し、パー装置内の内容物音２５℃で振とうした。水素添加の進行 全圧変化または薄層クロマドグ之フィーによジ監視した。水素の取込みがやんだ とき、触媒ｔ−濾過により除き、エタノールｉ蒸発させ九。残留物を結晶化させ て５，６，８，９，１０．１１−へキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１２−フェニ ル−ナフト（１，２−１）　）　（１，８）す７チリジｙ−７（１２Ｈ）−オン ｙ；ｇ得り、Ｃ２Ｈ５０Ｈから結晶化後の融点〉３３０℃。

基本的に同じ方法により１表１２の１欄に示した化合物から出発して１表１２の ２欄に示す化合物を製造した。

表１２ 実施例１４ ６、７．８．９−テトラヒドロ−９−（３−メチルチオフェニル）−５Ｈ−シク ロ−′−！／夕（ｂ）（１，８）ナフチリジ／−５−オンｔＣＨ，Ｃｊ！□に溶 解した３−クロル過安息香酸で酸化した。１当量の過酸酸化剤′ｋＯ〜５℃で５ 時間使用することにより、対応するスルホキシド９の６．７．８．９−テトラヒ ドロ−９−（３−メチルスルフィニルフェニル）−５Ｅ−シクロペンタ（１）） 　（１，８）　ナフチリジ／−５−オンを得た１反応混合物１−ＮａＨＣＯａ水 溶液および水で洗った。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥後、溶媒全蒸発させ、残留物ｔ シリカゲルのクロマトグラフにかけた。　ＣＨ３０Ｈの量を次第に増したＣＨＣ ｌ、でスルホキシドを溶離し、生成物ｔＣＨ３ＣＮから結晶化させた。融点２５ ７〜２５９℃。

基本的に同じ方法によるが、２当量の過酸酸化剤上２５℃で５０時間使用するこ とにより、対応するスルホ／の６．７，８．９−テトラヒドロ−９−（３−７’ チルスルホニルフエニル’）−５Ｈ−シクロペ／り（ｂ）（１，８）す７チリジ ンー５−オ／を製造した。ＣＨ３ＣＮから結晶化後の融点２７１〜２７３℃、同 様に、１Ｏ−（３−クロロフェニル）　−６，８，９，１０−テトラヒト９０− ５Ｂ−チオピラノ［４，３−ｂ　）　（１，８）す７チリジンー５−オンま九は ４−（３−クロロフェニル）　−２，３，４，９−テトラヒドロチェノ（３，２ −ｂ　）　（１，８）ナフチリジ／−９−オンおよび１当量の過酸酸化剤を用い て、スルホキシド類すなわち１Ｏ−（３−クロロフェニル）−６，８，９，１０ −テトラヒドロ−５Ｂ　−チオピラノ（４，３−ｂ　）　（１，８）ナフチリジ ／−５−オ／−７＃　キシド（ＣＨ２Ｃｌ２　ＣＨａ　Ｃ００ＣｚＨｓ　カラに 晶化後の融点２１１〜２１２℃）または４−（３−クロロフェニル’）　−２， ３，４，９−テトラヒドロチェノ（３，２−１）　）　（１，８）す７チリジン ー９−オン−１−オキシド（ＣＦｉ３ＯＮから結晶化後の融点２６６〜２６７℃ ）全それぞれ製造した。２当量の過酸酸化剤を使用することにより、対応するジ オキシド類すなわち１Ｏ−（３−クロロフェニル）　−６，８，９，１０−テト ラヒドロ−５Ｈ−チオピラノ（４，３−１）　（１，８）カッチリジン−５−オ ン−７，７−ジオキシド（ＣＢ５ＣＮ／石油エーテルから結晶後の融点２４９〜 ２５０℃）および４−（３−クロロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ チェノ（３，２−ｂ　）　（１，８）す７チリジンー９−オン−１，１−ジオキ シド（ＣＨＣら一〇Ｈ３ＣＮから結晶化後の融点２７７〜２７８℃）１−製造し た。

実施例１５ ６．８，９．１０−テトラヒドロ−ｓｌ　、　ｓｌ−ジメチル−１０−フェニル −スピロ〔べ／ゾ（ｂ）（１，８）ナフチリジ７−７−（５Ｈ）、２’−（１， ３）ジオキサンツー５−オン（３２ミリモル）を水６１Ｅｊおよび２−シタノン ３１９ｄに溶解したｐ−）ルエンスルホ／酸−水和物（４，２９）と共に３日間 還流した。加水分解の進行ＩＩ−薄層薄層クロマジグ２フイーり監視した。加水 分解の完了時に溶液を冷却し、２−ブタノン全蒸発させた。残留物のＣＨ２Ｃｆ ｆ１２溶液ｆ　ＷａＢＣＯａ水溶液およｑ水で洗った。有機溶液を乾燥後ＣＨ２ Ｃｌ２ｙ蒸発させ、残留物＠　０２Ｅ！、０Ｈ−ＣＢＣｊから再結晶させて融点 ２４４〜２４７℃（分解）の６．８，９．１０−テトラヒドロ−１０−フェニル −ベンゾ（ｂ）（１，８）ナフチリジ；／−５，７−ジオンを得た。

実施例１６ ５，６，８，９，１０．１１−へキサヒドロ−３−メトキシ−１２−フェニル− ナフト（１，２−１）Ｈｌ、８）ナフチリジン−７（１２Ｒ）−オン（１０ミリ モル）七〇Ｈ２Ｃ１２１０ｄに溶解し九等モル量の塩化アセチルおよびトリエチ ルアミンで０〜２５℃において３日間処理した。この溶液ｙ１（Ｎ　ａＨＣＯａ 水溶液および水で洗い、有機溶液を乾燥させ次。ＣＨ２Ｃｎ２＝６蒸発させ、残 留物ｔシリカゲルのクロマトグラフにかけた。Ｎ−アセチル化生成物を２％Ｍｅ ＯＢ−ＣＨＣ１１ｇで溶離し、それを酢酸イソプロピル／ジイソプロピルエーテ ルから結晶化して融点１７８．５〜１８２℃の１１−７セチルー５．６，８，９ ，１０．１１−へキサヒドロ−１２−フェニル−ナフト（１，２−ｂ　）　（１ ，８）す７チリジ／−７（１２Ｅ１）−オン全得た。

実施例１７ ツーアセチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−１０−フェニルピリド［２， ３−１）　）　（１，６）ナフチリジｙ−５（７Ｅ）−オン１０．９９と熱冷（ １０％）　ＨＣｆｉ水溶液２４０ｄと全９５チエタノール１２９１中で８時間還 流した。この溶液を冷却して濾過により塩酸塩を集めた。所望により、対応する 遊離塩基は塩酸塩ｌ：　５０　％　Ｎａ０Ｂ水溶液で処理することにより得られ る。生成物６，８，９．１０−テトラヒドロ−１Ｏ−フェニルピリド（２，３− ｂ）（１，６）ナフチリジン−５（７Ｂ）−オン−水和物塩酸塩ｔＣＨ３０１３ ７Ｃ，２Ｂ５００ＣＣＨ，カラｌＢ晶化１１ｔ。融点２７７〜２７９．５℃。

類似の方法（ＩＮＨＣｆｆｉ４４５ｄおよび９５％エタノール２２５ｄ’に使用 して１５時間行う）にエリアセトアミドとして７−アセチル−１０−（３−クロ ロフェニル）　−６，８，９，１０−テトラヒドロピリド（２，３−ｂ　）　（ １，６）ナフチリジン−５（７Ｂ）−オン３０９に一使用して、生成物６，８， ９．１０−テトラヒドロ−１０−（３−クロロフェニル）ピリド（２，３−１） 　）　（１゜８〕ナスチリジン−５（７Ｅ）−オンｔ−製造した。　ＣＨ２ＣＪ ！□／ＣＨ３ＣＯＣＨ３から結晶化後の融点２１２〜２１５℃。

実施例１８ ９−（３−ジメチルアミノフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ− シクロベ／り（１））（１，８）ナフチリジン−５−オン２９およびヨウ化メチ ル８０ｄｌ−ステンレス鋼ボンベに装填した。このボンベ？閉じて１４０℃の油 浴中で２０時間加熱した。ボ／ぺと内容物全冷却し、後者’ｋＦ取し、戸数した 固形公金エーテルで洗って生成物９−（３−）リメチルアンモニウム）−６，７ ，８，９−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ）［１゜８〕ナフチリジン−５−（ ５Ｂ）−オンヨウ化物塩七得た。Ｈ２Ｏから結晶化後の融点２３５〜２３９℃。

類似の方法により、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルを用いて１Ｏ−（３−クロ ロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド（２，３−ｂ）　（１，６ ）ナフチリジン−５（１０Ｂ）−オ／會四級化し、それぞれ１Ｏ−（３−クロロ フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，７−シメチルピリド（２，３ −ｂ　）　（１，６）−ナフチリジニウム−５（ＩＯＨ）−オｙ　ヨウ化物塩（ ＣＨ３０Ｈから結晶化後の融点３０５〜３０８℃）ま九は１Ｏ−（３−クロロフ ェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ｒ、ｒ−ジエチルピリド（４，３− ｂ　）　（１，８）ナフチリジニウム−５（ＩＯＨ）−オ／　ヨウ化物塩し、水 和物（ＣＢ、ＯＨ−ＣＨＣｌ３から結晶化後の融点２５６〜２５８℃）を得た。

実施例１９ アセトン４〇−中で１Ｏ−（３−クロロフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒ ドロピリド（２，３−ｂ　）　（１，６）ナフチリジ／−５（ＩＯＢ）−オン（ ５ミリモル）と臭化（／：）ル（５，８ミリモル）’（Ｈ２５℃において３時間 反応させた。アセトンを蒸発させ。

生成物ｔシリカゲルからクロロホルムを用いて溶離し、生成物１Ｏ−（３−クロ ロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−７−Ｎ−インジル−ピリド（２ ，３−１）　）　（１，６）す７チリジンー５（ＩＯＨ）−オンを得た。ＣＨ３ ＯＮから結晶化後の融点１５７キシレン１５−の還流溶液中で散化剤として空気 ｔ、触媒として５チＰ（１／Ｃ１５■を使用して１Ｏ−（３−クロロフェニル） −６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２，３−１）　）　（１，６）ナフチ リジｙ−５（ＩＯＨ）−オｙ（１，６ミリモル）を酸化した。

Ｔｏｔｒａｈｅ５．ｒｏｎ　１Ｌｒｅｔｔｅｒｓ　２６．１２５９〜１２６０　 に記載の方法に従って、空気を熱溶液に１５時間通した。キシレン？１″蒸発さ せ。

残留物？シリカゲルからクロロホルムを用いて溶離し、１Ｏ−（３−クロロフェ ニル）ピリド（２，３−１）　）　［１，６）す７チリジンー５　（１０Ｈ）− オ／を得た。ＣＦ１３Ｃ見／石油エーテルから結晶化後の融点２２２〜２２４℃ 。

７−エトキシカルボニルー１Ｏ−（３−クロロフェニル）−６、７，８，９−テ トラヒドロベンゾ［ｂ）［、１，８）ナフチリジン−５（ＩＯＥＬ）−オン？、 　１９　ｔ−エタノールと水の混合溶媒（容量比９：１）１４２−中水駿化カリ ウム１．１０９でけん化し九。２５℃で２１時間後水２００ｄを加え、この溶液 を水中で冷やして濃塩酸で酸性化（聞２）とした。生じた沈澱物を戸数し、それ をエタノールから結晶化させて７−カルボキシ−１０−（３−クロロフェニル） −６，７，８，９−テトラヒドロピリド（１））［１，８）ナフチリジン−５（ ＩＯＨ）−オンを得た。融点２７９〜２８０．５℃。

実施例２２ ６．８，９．１０−テトラヒトＬロー１Ｏ−７二二ルベ／ゾ（１））［１，８） す７チリジンー５．７−ジオ／（２ミリモル）をエタノール３０ｄと水０．２５ １Ｌｔの混合溶媒中水素化ホウ素ナトリウムで還元し友、１５分後反応混合物を 氷上に注ぎ、生じた沈澱物を戸数した。ｍ澱物を取ってＩＰき、水性Ｆ液をクロ ロホルムで抽出し友。抽出液を乾燥し、クロロホルムを蒸発させ、残留物を先の 沈澱物と合わせて生成物１０−フェニル−７−ヒドロキ’／　−６，７，８，９ −ｆ　）　５　ヒ）’ｏ−ベンゾ（ｂ）（１，８）　ナフチリジン−５（ＩＯＨ ）−オンを得た。エタノールから結晶化後の融点２８３〜２８６℃。

実施例２３ ６、７．８．９−テトラヒドロ−９−（３−ニトロフェニル）−５Ｈ−シクロペ ンタ（ｂ）（１，８）す７チリジンー５−オンのニドμ基ｋ　Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ 、　（ＣｏｌｌＪｏｌ、ｌｌ、　１９５５．　ｐ、４５３　）に記載の方法に従 って塩酸中塩化第−スズで還元し、生成物の９−（３−アミノフェニル）−６， ７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ（ｂ）（１，８）ナフチリジン−５（５ Ｈ）−オンをＲ２０から沈澱させた。融点２８４．５〜２８５．５℃実施例２４ ４−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロチェノ〔３，２−ｂ）［１，８ ）す７チリジンー９（９Ｆ）−オｙＯ，１１９、エタノール１００−および市販 の熟成ラネーニッケル（水性懸濁液５ｄから）の混合物を窒素下で１０時間還流 した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグ ラフにかけた。ＣＨＣｆｉ、で溶離して４−（３−クロロフェニル）−チェノ（ ３，２−ｂ　）　（１，８）ナフチリジン−９（４Ｅ）−オノ′Ｈ２下で塩化２ −（３−クロロフェニルアミノ）−ピリジニル−３−カルボニル５．２６９の冷 却攪拌懸濁液に、ジクロルメタン２０１１ｔ中の１−アセチル−３−（１−ピロ リジニル）−３−および２−ピロリン３．５５９とトリエチルアミン２．１７９ の溶液を加え次。冷却のために水浴を使用した。添加完了時（３０分）に水浴を 除き、室温で２０時間攪拌し続けた。この溶液をＩ　Ｍ　ＮａＨＣＯ３溶液、Ｒ ２０，１ｕａｃ４およびＲ２０で洗浄し友。ＣＨ２Ｃ，ｃ２溶液を乾燥し、それ を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ□全蒸発させた。残留物をＣｕＯ旦、−ｃ２ｕ、ｏｏｃｃ ｕ３から結晶化させて７−アセチル−９−（３−クロロフェニル）−６，７，８ ，９−テトジヒＹロー５Ｂ−ピロロ［３，４−ｂ　）　（１，８）ナフチリジン −５−オンを得友。融点２８９〜２９３℃。母液をシリカゲルのクロマトグラフ にかけ、２チＣＨ，０Ｈ−ＣＨ２Ｃｘ□　で溶離して１−アセチル−２−（２− （（３−クロロフェニル）アミノコ−３−ピリジニルカルボニル）−３−（１− ピロリジニル）−１１１１−ピ四−ルを得九。ＣＨ、ＣＮから結晶化後の融点１ ７０〜１７３℃。

１−アセチル−２−（２−（（３−クロロフェニル）アミノゴー３−ピリシニル カルボニル）−３−（１−ピロリジニル）−１Ｂ−ビロール０．４５９およびｐ −トルエンスルホン識−水和物０．２１９の混合物を′ベンゼン２０ｄとｔ−ブ タノールの混合溶媒中１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ（Ｊｓ とＩ　Ｍ　ＮａＨＣＯ３に分配した。ＣＨＣｆｉ３溶液を水で洗い、乾燥させ、 涙過した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＥＩＣＩ３で細かくすシつぶして４−（ ３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピロロ（３，２−ｂ　）　（ １，８）す７チリ：）／−９−オンを得九。融点３００〜３０ｉ℃。

次の実施例は本発明組成物の剤形のいくつかを示すものである。各実施例におい て１活性化合物”とは９−フェニル−６，７゜８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−シ クロＲン夕（ｂ）（１，８）ナフチリジン−５−オンを意味する。しかしながら 、この化合物は等しく有効な量の他の式１の化合物と置き換えることができると 理解すべきでちる― 薬学的剤形の例 １　活性化合物　１００　５００ ２　乳糖、米国薬局方（ＵＳＰ）　１２２　１１３４　トウモロコシ澱粉９食品 級　４５　４０５　ステアリ／酸マグネシウム　３７ 合計　３００　７００ 製法 適当なミキサーで／４６１と７ｆ６２の成分を１０〜１５分間混合する。この混 合物ｔ−，４６３の成分と共に粒状化する。必要に応じて湿った粒状物を目の荒 い鍋（例えばし、インチ）に通す。湿った粒子を乾かす。必要に応じて乾いた粒 子を篩にかけ、４４の成分と１０〜１５分間混合する。４５の成分を加えて１〜 ３分混合する。この混合物を適当な打錠機で適当な大きさと重さに圧縮する。

１　活性化合物　１００　５００ ２　孔筒　ＵＳＰ　１０６　１２３ ３　トウモロコシ澱粉９食品級　４０　７０製法 屑１，２および３の成分を適当なゾレ／ダーで１０〜１５分混合する。屑４の成 分を加えて１〜３分混合する。この混合物を適当なカプセル封入機を用いて２つ の部分から成る硬質ゼ２チ／カプセルに充填する。

実施例Ｃ 活性化合物の無菌粉末　Ｚｏｏ　５００用時調製の際に注射用滅菌水または静菌 水を加える。

活性化合物　Ｚｏ。

ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　１．８ｐ−ヒト９０キシ安、を書取プロピル　 ０．２重亜硫酸ナトリウム　３．２ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム　０．１硫酸ナトリウム　２．６ 注射用水　全量　１．ＯｓＬｔ 製法（１０００個のバイプルについて）１、注射用水の一部（最終容量の８５％ ）に６５〜７０℃でｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルの２種の化合物を溶解す２ 、２５〜３５℃に冷やす。重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナト リウムおよび硫醗ナトリウムを加えて溶解する。

３、活性化合物を加えて溶解する。

４、注射用水を加えて最終容量とする。

５、この溶液を０．２２膜を通して濾過し、適当な容器に充填する。

６、最後にオートクレーブ滅菌する。

活性化合物　１Ｏ１０ 酢酸フエニル水銀　０．０２ アミノ酢酸、　ＵＳＰ　３・７ ソルビトール溶液、ＵＳＰ　５７．０ 塩化ベンザルコニウム溶液　０゜２ 次の処方例？およびＧは局所剤形を例示するものでオシ、ここで１活性化合物” とは９−（３−ニトロフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｂ−シク ロはンタ（１））Ｃ１，８）ナフチリジン−５−オンを意味する。しかしこの化 合物はその他の式ｌの化合物と置遣換えることができる。

実施例Ｆ 活性化合物　１．０〜２０．０ ベンジルアルコール、ＮＦ　２０．０ 鉱油、　ＵＳＦ　５０．０ 白色ワセリン、ＵＳＰ　全量　１．０９鉱油の一部に活性化合物を分散させる。

白色ワセリン、鉱油の残部およびベンジルアルコールを混合して６５℃に加熱し 。

攪拌しながら５０〜５５℃まで冷やす０分散させた活性化合物をこの混合物に攪 拌しながら加える。室温まで冷やす。

活性化合物　１．０〜２０．０ −Ｘテア！ｊ７＃ｌ、ＵＳＰ　６０．０グリセリル　モノステアレー）　１００ ．０プロピレングリコール、ＵＳＰ　５０．０ポリエチレン　ンルビタ／　モノ パルミテー）　５０．０ソルビトール溶液、ＵＳＰ　３０．０ ベンジルアルコール、ＮＦ　１０．０ 精製水、ＵＳＰ　全量　１．０ｇ ステアリ／酸、グリセリルモノステアレートおよびポリエチレン　ソルビタンモ ノパルミテートを７０℃に加熱する。別の容器に、ソルビトール溶液、ベンジル アルコール、水および半量のプロピレンダリコールを溶解して７０℃に加熱する 。高速攪拌下に水相を油相に加える。プロビレ／グリコールの残部に活性化合物 を溶解し、これを上記エマルジョンの温度が３７〜４０℃になつ九ときそのエマ ルジョンに加える。攪拌しながら均一に混合し、室温まで冷却する。

本発明は特定の実施態様について説明してきたが、当分野で通常の知識を有する 者には多くの変更、修飾および変化を加え得ることが明らかであろう、この種の 変更、修飾および変化はすべて本発明の精神および範囲に含まれるものである。

国際調査報告 国際調査報告 国際調音報告 ＰＣ？／υＳ　８６１０１２６Ｑ ＡＮＮＤＣτＯＴｈＥ　ＩＮＴ！ＲＮＡＴｌ０ＮＡｒ、５ＺＡｊＬＣＨＲＥ？Ｏ ＲＴ　ＯＮＩｅＥＲｍｎＯＮＭ、　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ ＵＳ　８６１０１２６９　（ＳＡ　１３６９５）

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式Ｉで表される化合物またはその薬学的に受容される塩もしくは溶媒 和物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ＣＨ２）ｋ−Ｂ 上記式Ｉにおいて、 点線（−）は任意の二重結合を表し； Ｗは式ＩＩ〜ＶＩＩの基であり； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ），▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＩ），▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ），▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｖ），▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）または▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）ＴおよびＶは同一であるかまたは相 異なり、それぞれＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニ ルを表し； さらにＴはＦ、ＣｌまたはＢｒであってもよく；ＸおよびＭは同一であるかまた は相異なり、それらに結合している点線（−）が二重結合を表さない場合は、そ れぞれ独立して−ＣＨ（Ｒａ）−または−ＮＡ−であり；それらに結合している 点線（−）が二重結合を表す場合は、ＸおよびＭはそれぞれ独立して＝ＣＨ−ま たは＝Ｎ−であり；あるいはＭがＮであり且つ環ｔ中の点線（−）が両方とも二 重結合を表す場合、ＸおよびＴはそれらの間の環ｔの炭素原子と一緒になって次 の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸは炭素原子であり、Ｑｏ−３はゼロ、１、２または３個の下記定義通 りのＱ置換基を表す）を表すこともでき；Ａはそれぞれ独立してＨ、アルキル、 ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＲｂ、ＣＯＯＲｅ、ＳＯ２Ｒｂまたは（ＣＨ２）ＢＲｃ から選択され；ＺはＯ、Ｓ、Ｎ−ＲｅまたはＮ（ＯＲｉ）であり；Ｂはアルキル 、アルケニル（但しｋはゼロでない）、ＮＨ２、ＣＯＯＲｅ、Ｏ（ＣＯ）Ｒｅ、 または（フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フェナントリジニル、 ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジ ニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾリル、ピラ ゾリル、トリアゾリルまたはチアゾリルから選択される）アリール基であり、こ れらのアリール基は３個までの次の置換基Ｑ：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、 アルキル、ＣＨ２ＯＨ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｎ（Ｒｆ）２、シクロア ルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ，アルキニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｅ、 ＮＨＳＯ２Ｒｅ、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ ＨＲｅ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、ＣＯＲｈ、Ｏ−Ｄ−ＣＯＲｈ、またはＮＨＣＯＲ ｄで置換されていてもよく；ＲａはＨ、ＯＨ、アルキル、フェニル、置換フェニ ル、フェニルアルキルまたは置換フェニルアルキルであり；ＲｂはＨ、アルキル 、フェニル、置換フェニルまたはＮ（Ｒｅ）２、であり； ＲｃはカルボキシルまたはＮ（Ｒｉ）２であり；ＲｄはＨ、アルキル、アルコキ シ、ＣＯＲｊまたはＮＨＲｋであり； Ｒｅはそれぞれ独立してアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置 換ベンジルを表し；Ｒｆはそれぞれ独立してＨまたはアルキルであり；ＲｈはＯ Ｈ、ＮＨ２またはＯＲｅであり；Ｒｉはそれぞれ独立してＨまたはアルキルであ り；ＲｊはＯＨまたはアルコキシであり； ＲはＨまたはアルキルであり； Ｄはアルキレンであり； ｋは０，１または２であり； ｒは０，１または２であり；そして ｅは１，２，３，４または５である； 上記式ＩＩにおいて、 点線（−）は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は両方ともＨであるか、あるいは点線（−）が二重結合を表す場合 は、ＹおよびＹ′はそれらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル環（ ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンから独立して選択される３個 までの置換基で置換されていてもよい）を形成することができ；そして ｍおよびｎは同一かまたは異なって、０，１，２，３または４であり、但しｍと ｎの合計は１，２，３または４である；上記式ＩＩＩにおいて、 点線（−）は１個の任意の二重結合を表すか、または２個の任意の非累積二重結 合を表し； ａ、ｂおよびｃのうち１つはＮ（但しそれに結合している点線は二重結合を表す ）、Ｎ＋Ｏ−（但しそれに結合している点線は二重結合を表す）、Ｏ、Ｓ（Ｏ） ｒ、Ｎ−ＲｍまたはＮ−ＣＯ−Ｒｎであるか、またはｄがＮ（但しそれに結合し ている点線は二重結合を表す）、−ＮＲｍまたはＮ−ＣＯ−Ｒｎであり、そして 他の３つは同一であるかまたは相異なりそれぞれＣＨ２またはＣＨ（但しそれに 結合している点線は二重結合を表す）であり； ｒは上記定義通りであり； ＲｍはＨ、アルキル、アシル、ベンジルまたは置換ベンジルであり；そして Ｒｎはフェニル，置換フェニル、アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、フ ェニルアルコキシまたは置換フェニルアルコキシである； 上記式ＩＶにおいて、 Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは相異なり、それぞれＨ（但し両方がＨであ ることはない）、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシ、ＣＯＯＲｅ 、Ｏ（ＣＯ）Ｒｅ、シアノ、カルボキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｒｅ）２、Ｃ ＯＮＨＲｅまたはＯＲｅから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は環■の同一 炭素原子に結合し、一緒になってカルボニル酸素原子または▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼から選択されるそりケタールを表し、あるいはＲ１およびＲ２は 環■の２個の隣接炭素原子と一緒になつてエポキシド、アジリジン、フラン、チ オフエン、ピロール、Ｎ−アルキルピロール、イソピロール、３−イソピロール 、ピロリジン、トリアゾール、トリアゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾー ル、イソキサゾリジン、イソキサゾリン、ピラゾール、Ｎ−アルキルピラゾール 、ピラゾリンまたはピラゾリジン環を形成し； ＲｗおよびＲｙはそれぞれ同ーまたは異なるアルキルであり；そして Ｒｅは上記定義通りである； 上記式Ｖにおいて、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一であるかまたは相異なり、水素原子またはア ルキルであり；そしてｑは１または２である； 上記式ＶＩにおいて、 点線は下記定義通りのｅとｆの間またはｆとｇの間の任意の二重結合を表し； ｅ、ｆおよびｇは次のように定義され：（ｉ）ｅはＯ、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｎ−Ｒｍま たはＮ−ＣＯＲｎであり、ｆおよびｇは両方ともＣＲｐ（但しｆとｇの間の点線 は二重結合を表す）またはＣＨＲＰである；または（ｉｉ）ｆはＯ、Ｓ（Ｏ）ｒ 、Ｎ−ＲｍまたはＮ−ＣＯＲｎであり、ｅおよびｇは両方ともＣＨＲＰである； または（ｉｉｉ）ｇはＮ（但しｆとｇの間の点線は二重結合を表す）であり、ｆ はＣＲｐであり、そしてｅはＣＨＲＰである；または（ｉｖ）ｇはＮ−Ｒｍまた はＮ−ＣＯＲｎであり、ｅおよびｆは両方ともＣＲｐ（但しｅとｆの間の点線は 二重結合を表す）または両方ともＣＨＲｐである； Ｒｐはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アシルまたはＣＯＯＲｆから選択され； そして Ｒｆ、Ｒｍ、Ｒｎおよびｒは上記定義通りである；上記式ＶＩＩにおいて、 ＪおよびＬのうち一方はＣＨＲｑであって他方はＣＲｒＲｅであり、あるいはＪ としの間の点線が二重結合を表す場合、ＪおよびＬのうち一方はＣＲｑであって 他方はＣＲｒであり；ＲｑはＨ、ＣＯＯＲｔまたはアルキルであり；Ｒｒおよび Ｒｅは同一であるかまたは相異なり、それぞれＨ、アルキル、アシル、−ＣＯＯ Ｒｅ、Ｏ（ＣＯ）Ｒｅ、−ＣＮ、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル 、アルキルスルホニルまたはニトロから選択され；あるいはＲｑおよびＲｒはそ れらが結合している炭素原子と一緒になって任意に１つの炭素一炭素二重結合を 含む５〜８個の炭素原子を有する炭素環を形成するか、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼から選択される複素環を形成し； Ｒｅは上記定義通りであり；そして ＲｔはＨ、アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルで ある。
2. （２）ｋはゼロである請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）環ｔ中の点線は二重結合を表す、請求の範囲第１項または第２項記載の化 合物。
4. （４）Ｍは窒素原子である請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物 。
5. （５）ＴおよびＶは両方とも水素原子である、請求の範囲第１〜４項のいずれか １項に記載の化合物。
6. （６）Ｚは酸素原子である請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物 。
7. （７）ＸはＣＨである請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物。
8. （８）Ｂはフェニルまたは３個までのＱ基（Ｑ）は請求の範囲第１項で定義した 通りである）で置換されたフエエルである、請求の範囲第１〜７項のいずれか１ 項に記載の化合物。
9. （９）式Ｉにおける環Ｗは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍ、ｎ、ＹおよびＹ′は先に定義した通りである）で表される請求の範囲 第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物。
10. （１０）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼で表される請求の範囲第９項記載の化合物。
11. （１１）式Ｉにおける環Ｗは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ａ、ｂ、ｃ、ｄおよび点線は先に定義した通りである）で表される請求の 範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
12. （１２）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求の範囲第１１項記載の化合物。
13. （１３）式Ｉにおける環Ｗは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１およびＲ２は先に定義した通りである）で表される請求の範囲第１〜 ８項のいずれか１項に記載の化合物。
14. （１４）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求の範囲第１３項記載の化合物。
15. （１５）請求の範囲第２〜１４項のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に受容 できる塩または溶媒和物。
16. （１６）請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物を製造する方法であつて、 Ｗが式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに相当し、ｊがゼロであり、Ｚが０で あり、そして環ｔ中の点線が二重結合を表す式Ｉの化合物を製造するために、以 下の方法Ａ〜Ｃ：Ａ，式Ｘの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ を式ＸＩの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ（上記各式中Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、ｋおよび Ｂは先に定義した通りであり、環Ｗは式ＩＩ〜ＶＩに相当し、そしてＬ１は離脱 基である）と反応させて式Ｉの化合物、式Ｉａの化合物：▲数式、化学式、表等 があります▼Ｉａまたは式Ｉおよび式Ｉａの化合物の混合物を製造し、そして式 Ｉａの化合物のみが生成する場合は、続いて式Ｉａの化合物を強酸で処理して式 Ｉの化合物へ転化し；または式Ｉおよび式Ｉａの化合物の混合物が生成する場合 は、任意にその混合物を強酸で処理して式Ｉａの化合物を式Ｉの化合物へ転化す る； Ｂ．式ＸＩＩの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩを式ＸＩＩＩの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＩ（上記各式中、Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、ｋ およびＢは先に定義した通りであり、環Ｗは式ＩＩ〜ＶＩに相当し、そしてＬ２ およびＬ３はそれぞれ離脱基である）と反応させて式Ｉの化合物、式Ｉｂの化合 物： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｂまたは式Ｉおよび式Ｉｂの化合物の混合 物を製造し、そして式Ｉｂの化合物のみが生成する場合は、続いて式Ｉｂの化合 物を強酸で処理して式Ｉの化合物ヘ転化し、あるいは式Ｉおよび式Ｉｂの化合物 の混合物が生成する場合は、任意にその混合物を強酸で処理して式Ｉｂの化合物 を式Ｉの化合物ヘ転化する； Ｃ．式ＸＩＶの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶを式ＸＶの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ（上記各式中、Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、ｋおよ びＢは先に定義した通りであり、環Ｗは式ＩＩ〜ＶＩに相当し、そしてＬ４およ びＬ５はそれぞれ離脱基である）と反応させて式Ｉの化合物、式Ｉｃの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｃまたは式Ｉおよび式Ｉｃの化合物の混合 物を製造し，そして式Ｉｃの化合物のみが生成する場合は、続いて式Ｉｃの化合 物を非求核性強酸で処理して式Ｉの化合物ヘ転化し、あるいは式Ｉおよび式Ｉｃ の化合物の混合物が生成する場合は、任意にその混合物を非求核性強酸で処理し て式Ｉｃの化合物を式Ｉの化合物ヘ転化する；を実施し、またはＤ．Ｚが０であ り、環ｔ中の点線が二重結合を表し、そしてＷが次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中Ｊ、Ｌおよび点線は先に定義し た通りである）である式Ｉの化合物を製造するために、式ＸＸＩの化合物：▲数 式、化学式、表等があります▼ＸＸＩ（式中Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、ｋおよびＢは先に 定義した通りである）を式）ＸＸＩＩａまたは式ＸＸＩＩｂの化合物：▲数式、 化学式、表等があります▼ＸＸＩＩａ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＩ Ｉｂ（式中Ｌ７およびＬ８は離脱基である）と反応させて、Ｗが式ＶＩＩに相当 し且つ式ＶＩＩ中の点線が単結合を表す式Ｉの化合物を形成するか、あるいは式 ＸＸＩＩｃの化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＩＩｃと反応させ て、Ｗが式ＶＩＩに相当し且つ式ＶＩＩ中の点線が二重結合を表す式Ｉの化合物 を形成する；ことから成り、上記方法Ａ〜Ｄにおいて、必要もしくは所望により 出発物質に存在する基−ＣＯＯＨ、＝Ｎ−Ｈ、＝Ｃ＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨＲ（Ｒ はこの請求の範囲で許容される置換基である）およびＮＨ２を適当な保護基で保 護し； 所望により式Ｉの化合物を慣用手段で別の式Ｉの化合物ヘ転化し； 必要または所望により保護基を除き；そして所望により斯く製造された化合物を その薬学的に受容される塩または溶媒和物に転化する； ことから成る式Ｉの化合物の製造方法。
17. （１７）請求の範囲第１〜１５項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を薬学的 に受容される担体と共に含有してなる医薬組成物。
18. （１８）アレルギー反応、炎症、消化性潰瘍、高血圧症、または高増殖性皮膚病 の治療、あるいは免疫応答の抑制に有用な医薬組成物を調製するために請求の範 囲第１〜１５項のいずれか１項に記載の式１の化合物を使用する方法。
19. （１９）請求の範囲第１〜１５項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を薬学的 に受容される担体と混合することから成る医薬組成物の調製方法。