HU203098B - Process for producing polycyclic quinoline- naphtiridine-and pyrazino-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing polycyclic quinoline- naphtiridine-and pyrazino-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203098B HU203098B HU863255A HU325586A HU203098B HU 203098 B HU203098 B HU 203098B HU 863255 A HU863255 A HU 863255A HU 325586 A HU325586 A HU 325586A HU 203098 B HU203098 B HU 203098B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- compounds
- double bond
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új policiklusos kinolin-, nafckídin- és pirazino-piridin-származékok előállítására, amelyek allergiás megbetegedések, gyulladások, gyomorfekélyek, magas vérnyomás, túlburjánzással járó kk ^íegségek kezelésére és az immunválasz elfojtására ^álhatók, • találmány szerint az (I) általános képletű vegyüle·/,. sóikat vagy szolvátjaikat állítjuk elő. A képletben i í gyűrűben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettős kötéseket képviselnek;
W (Π), (ΠΙ), (TV), (VD vagy (VID általános képletű csoport;
V hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X -CH2- csoport, továbbá =CH- is lehet, ha a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés,
M -NH- vagy JJJ>N-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, továbbá =N- is lehet, ha a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés, β aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilvagy piridini lesöpört, vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben halogénatom, hidroxil-, nitro-, 14 szénatomos alkil-, ciano-, trifluor-metil-, amino-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -NcR^, —S(O)r-(l—4 szénatomos alkil)- és -CORh általános képletű csoport közül legfeljebb kettővel szubsztituált, és a fenti csoportokban k hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, í hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport ; értéke 0, 1 vagy 2;
- Artéke 0 vagy 1;
pindinilcsoport, W (Π) általános képletű csoport; altalános képletű csoportban i szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötés,
Y ’ azonosan hidrogénatom vagy ha a szaggatott vonal kettős kötés, Y és Y’ a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt alkotnak, amely adott esetben hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, m és n értéke azonos vagy eltérő és 0, 1, 2, 3 vagy 4, de összegük 1, 2, 3 vagy 4;
’ (1Π) általános képletű csoportban a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlévő kettős kötés vagy két, adott esetben jelenlévő, nemkumulált kettős kötés;
a, b és c egyike =N- vagy ΝΌ', ha a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés, vagy -0-, —S(O)r— vagy -NRm- csoport, vagy d -NR1- csoport, és a másik három egymástól függetlenül -CH2- vagy =CH-, ha a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés; a fenti csoportokban r a fenti jelentésű, és
Rm hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoilvagy benzilcsoport;
· ílV) általános képletű csoportban
R1 és R2 különböző és jelentésük hidrogénatom, hidroxil-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -COORf általános képletű csoport, amelyben Rf a fenti, vagy R1 és R2 a (b) képletű gyűrű azonos szénatomjához kapcsolódnak és együtt oxigénatomot vagy (c) képletű csoportot alkotnak, a (VI) általános képletű csoportban a szaggatott vonal e és f vagy f és g között aiioii. esetben jelenlévő kettős kötés;
e, f és g a következő jelentésűek:
(i) e -S(O)-, NRm- vagy -N(CÖRE)f és g CRP-, ha f és g között a szaggatott vofics kettős kötés, vagy -CHRP-, vagy (ii) f —S(O)r— vagy -NRm-, e és g -ÚHRP~, vagy (iii) g =N-, ha f és g között a szaggatott vonal kettős kötés, f =CRP- és e -CHRP-, vagy (iv) g -NRm-, e és f =CRP-, ha e és f között a szaggatott vonal kettős kötés, vagy -CHRF
Rp hidrogénatom vagy -COORf általános képletű csoport,
Rf, Rm és r a fenti jelentésűek,
R 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
a (VII) általános képletben
J és L -CH-COOR g általános képletű csoport amelyben R* 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
J és L együtt (h) általános képletű csoportot alkotnak, és R’ fenilcsoport, vagy
M jelentése =CH- csoport, és X is -CH- csoy-. r 1 · a hozzájuk kapcsolódó szaggatott vonal két e s V: tés,
V hidrogénatom, k értéke 0,
B fenilcsoport,
W olyan (II) általános képletű csoport, amelybe,> a szaggatott vonal egyes kötés,
Y és Y’ hidrogénatom, m és n egyike 0, a másik 1;
vagy
X jelentése =N- és M jelentése is es ,s eee ·, kapcsolódó szaggatott vonal kettős köles,
V hidrogénatom, k 0,
B adott esetben nitrocsoporttal vagy egy vagy sé halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
W olyan (II) általános képletű csoport, amtl·,1 szaggatott vonal adott esetben jelenlévő ki, tés, Y és Y’ hidrogénatom, vagy ha a szagú ’<« vonal kettős kötés, Y és Y’ a szénatomé·,/, együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált ben zolgyűrűt alkothatnak, és m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, de összegük 1, 2. é vagy 4.
Az (I) általános képletben k előnyösen zéró, a szag gatott vonalak a t gyűrűben előnyösen kettős kötéseket jelentenek és M jelentése előnyösen N; V előnyösen hidrogénatom és X előnyösen CH, B az (Γ) általános képletben előnyösen fenilcsoport vagy legfeljebb két, a fentiekben definiált szubsztituenssel szubsztituált rendcsoport. A szubsztituens előnyösen a 2-, 3- vagy 4-, a 2és 3-; a 2- és 4-; a 2- és 5-; a 3- és 4-; vagy a 3 és 5-helyzetckben van jelen.
A (Π) általános képletű csoportok egyik előnyös al faját képezik a (Ila) általános képletű vegyületek, amelyek képletében B, m és n a fenti jelentésűek.
A (II) általános képletű csoportok másik előnyös al-23
HU 203 098 Β faját a (llb) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében Q02 legfeljebb két, fenti definíciójú szubsztituenst jelent.
A (II) általános képletű csoportok harmadik előnyös alfaját a (He) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében Qo_2 legfeljebb két, fenti definíciójú szubsztituenst jelent.
A (III) általános képletben a,c és d jelentése előnyösen CH2, a szaggatott vonal előnyösen nem kettős kötés és b előnyösen oxigénatom, S(O)r, N-R”, emellett r, R” a fenti jelentésűek. Még előnyösebben b jelentése N-R” és ebben R“ acil-, például acetilcsoport
A (IH) általános képletű csoportok előnyösen alfaját képezik a (Illa) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettős kötések; Q^2 legfeljebb két, a fentiekben definiált szubsztituens és E jelentése ΝΌ , ha az E-hez kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötést jelent vagy E jelentése N-R” (emellett R“ a fenti jelentésűek), ha az E-hez kapcsolódó szaggatott vonallal jelölt kettős kötés nincs jelen.
Azoknak a vegyületeknek, amelyekben W egy (IV) általános képletű csoport előnyös alfaját képezik a (IVa) általános képletű vegyületek, amelyek képletében B és R1 a fenti jelentésűek. A (IVa) általános képletben R1 előnyösen COORf, emellett Rf a fenti jelentésű, előnyösen C2H5 és B előnyösen 3-klór-fenilcsoport Alternatív módon a (IVa) általános képletben R1 előnyösen CH3 és B előnyösen 3-klór-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3-metil-tio-fenil- vagy 3-nitro-fenilcsoport
A (VI) általános képletben e és f jelentése előnyösen CH2 és a szaggatott vonal nem jelent kettős kötést g a fenti jelentésű. A g betű jelentése előnyösen N-R”, még előnyösebben N-CH3, míg B jelentése előnyösen fenilvagy szubsztituált fenil-, így 3-triHuor-metil-fenilcsoport.
A (VII) általános képletben a szaggatott vonal előnyösen nem jelent kettős kötést és J és L együtt előnyösen egy (h) heterociklusos gyűrűt képeznek, amelyben R‘ fenücsoport Alternatív módon a szaggatott vonal előnyösen nem jelent kettős kötést és J és L mindegyike előnyösen CHCOOCH3.
A találmány szerint előállított előnyös vegyületek az (A) , (B), (C), (D) és (E) képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Az (A) vegyűlet elsősorban allergiás reakciók kezelésére alkalmas, míg a (B) , (C) és (D) vegyületek elsősorban gyulladások kezelésére használhatók.
A leírásban alkalmazott kifejezések jelentése a következő:
a halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom;
az alkil- (beleértve az alkoxi-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi- és alkil-szulfonil-csoportok alkilrószeit) és alkiléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok és
1-4 szénatomot tartalmaznak;
az acilcsoportok jelentése alkil-CO-csoport, amelyben az alkilcsoport a fenti jelentésű.
A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval tartalmazzák, és allergiás reakciók, gyulladások, gyomorfekélyek, magas vérnyomás és túlburjánzással járó bőrbetegségek (például, pikkelysömör, lichenizációs ekcéma vagy seborrheás bőrgyulladás) kezelésére és az immunválasz elfojtására alkalmasak emlősökben.
Amint azt a fentiekben megjegyeztük, a találmány szerint előállított vegyületek egy aromás B csoporton a rendelkezésre álló szuhsztitúciós helyektől függően legfeljebb két Q szubsztituenst tartalmazhatnak. Azokban a vegyületekben, amelyekben több mint egy Q szubsztituens van, ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek, így a különböző Q szubsztituensek kombinációit tartalmazó vegyületek előállítása is a találmány oltalmi körébe tartozik. Qyen Q szubsztituensek a hidroxi-, metil-, klór-, bróm-, nitro-, metil-tio-, metil-szulfonil-, karboxiés hasonló csoportok.
Ahol két szubsztituens ugyanazon a csoporton van jelen, mint például Rf az N(R% csoportban, akkor ezek a szubsztituensek azonosak vagy különbözőár lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek nemszolvatált, valamint szolvatált formájúak, beleértve a hidratált formákat, például a hemihidrátot. A gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, így a vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvatált formák a találmány céljaira általában ekvivalensek a nem-szolvatált formákkal.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek savas jellegűek, például azok a vegyületek, amelyek karboxi- vagy fenolos hidroxiesoportokat tartalmaznak. Ezek a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek. Ilyen sók például a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, arany- és ezüstsók, továbbá a gyógyszerészetileg elfogadható aminokkal, így az ammóniával, alkil-aminokkal, hidroxi-alkil-aminokkal, N-metil-glükaminnal és hasonlókkal képezett sók.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat és kvaterner ammóniumsókat képeznek. így például a pirido- vagy pirazino-nitrogénatomok erős savakkal sókat képezhetnek, míg a bázisos Q szubsztituenseket így aminocsoportokat tartalmazó vegyületek gyengébb savakkal képeznek sácat A sóképzéshez megfelelő savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és más ásványi vagy karbonsavak, amelyek az irodalomból jól ismertek. A sókat úgy képezzük, hogy a szabad bázisformák a kívánt sav elegendő mennyiségével reagáltatjuk, s így a szokásos módon sót állítunk elő. A szabad bázisformákat visszaállíthatjuk úgy, hogy a sót a megfelelő híg vizes bázis-oldattal, így híg vizes nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, ammónia vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A kvaterner ammóniumsókat a szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyűlet tercier amin csoportját egy kvaterner csoportot képező vegyülettel, így alkil-jodiddal stb. kezeljük. A szabad bázisformák némileg különbözőek megfelelő sóformáiktól bizonyos fizikai tulajdonságok, így a poláris oldószerekben való oldhatóságuk tekintetében, de máskülönben a sár a találmány céljaira a megfelelő szabad bázisformákkal egyenértékűek.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek aromás gyűrűben nitrogénatommal rendelkeznek amint azt a fentiekben definiáltuk - az aromás gyűrű nitrogénatomján is képezhetnek kvaterner sókat
Valamennyi ilyen, savval és bázissal képezett és kvatemer só a találmány szerint előállítható, gyógyszeré3
HU 203 098 Β szetileg elfogadható sókhoz tartozik, és valamennyi, savval vagy bázissal képezett só egyenértékű a találmány szerint előállított megfelelő vegyületek szabad formáival.
A különböző (I) általános képletű vegyületeket a ta- 5 lálmány szerint az a., b., c. és d. eljárások szerint állíthatjuk elő. Az A., B. és C. eljárásokkal olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében W egy (Π), (III), (IV) vagy (VI) általános képletű csoport, Z oxigénatom és a szaggatott vonalak a t gyű- 10 rűben kettős kötéseket jelentenek.
a) Egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben Μ, V, X, k és B a fenti jelentésűek és L1 kilépő csoport
- egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben W egy (Π), (ΙΠ), (IV) vagy (VI) általános képletű csoport 15
- reagáltatunk, s így egy (I) általános képletű vegyületet, egy (la) általános képletű vegyületet vagy az (I) és (la) általános képletű vegyületek keverékét állítjuk elő, és ha csak egy (la) általános képletű vegyületet állítottunk elő, akkor az (la) általános képletű vegyületet (I) általános 20 képletű vegyületté alakítjuk, úgy, hogy az (la) általános képletű vegyületet erős savval kezeljük; vagy ha egy (I) általános képletű vegyület és egy (la) általános képletű vegyület keverékét állítottuk elő, akkor adott esetben a keveréket erős savval kezelve az (la) általános képletű 25 vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (X) és (XI) általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek.
L1 lehet például fenoxi-, alkoxi-, fenil-alkoxi- stb. csoport. Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, 30 amelyek képletében L* hidroxi-csoport, a szokásos módszerekkel átalakíthatjuk olyan vegyületekké, amelyek képletében L1 fenoxi-, alkoxi- vagy fenil-alkoxicsoport. Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X és M nitrogénatomok, vagyis a 35 2-szubsztituált-amino-3-pirazin-karboxilát-észtereket, ismert eljárásokkal előállíthatjuk. így például a 2-fenil-amino-3-pirazin-karbonsav a C. A. 75, 20154e (1971) referátumból ismert.
A (XI) általános képletű ketonokat a szokásos eljárá- 40 sokkal vagy ezek nyilvánvaló változataival előállíthatjuk, Némely (XI) általános képletű keton, így a ciklopentanon, ciklohexanon és hasonlók a kereskedelemben kaphatók.
A (X) és (XI) általános képletű vegyületek reakcióját 45 végezhetjük úgy, hogy a (X) és (XI) általános képletű vegyületet bázisos reagens jelenlétében, nem-reaktív oldószerben, előnyösen magasabb hőmérsékleten elegendő ideig reagáltatjuk, amíg a reakció lényegileg teljesen végbemegy. A reakció lefolyását kívánt esetben 50 vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizhetjük. A reakció céljára megfelelő nem-reaktív oldószerek a tetrahidrofurán, toluol, dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimeti 1-formamid és hasonlók. Megfelelő bázisos reagensek a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, nátrium-amid és hasonlók. 55 Más megfelelő bázisos reagensek és oldószerek is ismeretesek a szakember részére.
A (X) és (XI) általános képletű vegyületek reakciója (I) általános képletű vegyületet, (la) általános képletű vegyületet vagy a kettő keverékét eredményezi. Ha csak 60 egy (ín) általános képletű vegyületet állítunk elő, akkor ezt erős savval, például p-toluolszulfonsavval forrásban lévő toluolban kezelve (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Használhatók más erős savak is, így kénsav, vizes hidrogén-bromid stb.
b) Egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben Μ, V, X, k és B a fenti jelentésűek és L2 kilépő csoport - egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben W egy (II), (ΙΠ), (IV) vagy (VI) általános képletű csoport és 1? kilépő csoport (amely a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületben mint aktiváló csoport is szerepel) - reagáltatunk, így előállítunk egy (I) általános képletű vegyületet, egy (Ib) általános képletű vegyület tel vagy az (I) és (Ib) általános képletű vegyületek keverékét, és ha csak (Ib) általános képletű vegyületet állítottunk elő, akkor az (Ib) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk úgy, hogy az (Ib) általános képletű vegyületet erős savval kezeljük; vagy ha az (I) és (Ib) általános képletű vegyületek keverékét állítottuk elő, akkor adott esetben a keveréket erős savval kezelve, az (Ib) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Az L2 kilépő csoport megválasztása nem kritikus. L2 lehet például klór- vagy brómatom vagy -OS02R csoport, amelyben R fenil-, alkil-, trifluor-metil- stb. csoport. Az ismert (XHa) általános képletű vegyületeket például a (XHb) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, így szulfinil-kloriddal, foszfor-triklorid-oxiddal vagy foszfor-pentakloríddal reagáltatva kapjuk a (XHb) általános képletű vegyületeket. A (XHb) általános képletű vegyületet megfelelő primer aminnal reagáltatjuk, majd az észtercsoportot például bázissal hidrolizáljuk és az így kapott vegyületet például szulfinil-kloriddal reagáltatva a savkloridot képezzük. Ezt az eljárást az [A] reakcióvázlat szemlélteti, amelyen az utolsó vegyület egy (XII) általános képiéül vegyület.
L3 kilépő csoport előnyösen például egy Rü-Nΐ
R' általános képletű tercier amino-kilépőcsoport, amely ben R“ és Rv jelentése alkil-, aril-alkil-, heteroaril-aifciicsoport vagy R“ és Rv a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódná, 5-8 tagú telített gyűrűt, például pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyűrűt képezhetnek. Szá mos (XIII) általános képletű enamin-vegyüicí ismert. Mások ismert eljárásokkal előállíthatok [például; J. Am, Chem. Soc. 76, 2029 (1954)]. L3 lehet például SCH3 csoport is, például az l-metil-2-metil-tio-2-pirrolin cnaminból.
A (ΧΠ) és (XIII) általános képletű vegyületek reakcióját oldószerben, például diklór-metánban, benzolban, toluolban stb., -10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció legalább 2 mól tercier amin bázis jelenlétében megy végbe, amelyekből egy mólnak a (XIII) általános képletű vegyületnek kell lenni. A további bázis lehet meg a (XIII) általános képletű vegyület vagy egy másik bázis, így például trietilamin, diizopropil-etil-amin stb.
Egy (XII) és (XIII) általános képletű vegyület reakciója eredményezhet (I) általános képletű vegyüle tét, (Ib) általános képletű vegyületet vagy a kettő keverékét. Ha csak egy (Ib) általános képletű vegyület képződik, akkor ez erős savval, így p-toluolszulfonsavval forrásban lévő toluolban kezelve (I) általános képletű vegyületté átalakítható. Más erős savak, így kénsav, vizes hidrogén-bromid stb. is használhatók.
c) Egy (XIV) általános képletú vegyületet - a képlet65 ben Μ, V, X a fenti jelentésűek, W egy 01), (III), 0V)
HU 203 098 Β vagy (VI) általános képletű csoport, L4 kilépő csoport és L5 kilépő csoport - egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben k és B a fenti jelentésűek - reagáltatnak, így egy (I) általános képletű vegyületet, egy (Ic) általános képletű vegyületet vagy az (I) és (Ic) általános képletű vegyületek keverékét állítjuk elő, és ha csak (le) általános képletű vegyületet állítottunk elő, akkor az (Ic) általános képletű vegyületet nem-nukleofil erős savval végzett kezeléssel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy ha az (I) és (Ic) általános képletű vegyületek keverékét állítottuk elő, akkor a keveréket adott esetben nem-nukleofil erős savval kezelve az (Ic) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (XIV) általános képletű vegyületek a [B] reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A reakcióvázlat (XlVa) általános képletű vegyületének képletében L6 és L4 kilépő csoportok, így klór-, bróm-, alkoxi-karbonil-oxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metoxicsoport stb.
A (XlVb) általános képletben Ls ugyanaz, mint I? a (ΧΙΠ) általános képletben. A (XIVa) és (XlVb) általános képletű vegyületek reakcióját oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, széntetrakloridban, benzolban, toluolban stb., -10 ’C és körülbelül 25 *C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 *C-on végezzük. Ennél a reakciónál is, mint a fentiekben leírt B. reakciónál legalább 2 mól bázisra van szükség, amelyből 1 mólnak a (XlVb) általános képletű vegyületnek kell lenni.
A (XV) általános képletű primer aminok jól ismertek és a kereskedelemben kaphatók vagy a szokásos eljárásokkal elóállíthatók.
A (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek reakcióját oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban stb. végezzük, magasabb, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Alternatív módon, a reakciót elvégezhetjük az oldószer és 1 ekvivalens erős, nem-nukleofil, előnyösen vízmentes sav, így a p-toluolszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav stb. keverékében.
Égy (XIV) és (XV) vegyület reakciója eredményezhet (I) általános képletű vegyületet, (Ic) általános képletű vegyületet vagy a kettő keverékét. Ha csak (Ic) általános képletű vegyület képződik, akkor ezt nem-nukleofil erős savval, előnyösen vízmentes savval kezelve (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Erre a célra alkalmas savak a p-toluolszulfonsav és a trifiuor-metán-szulfonsav, de természetesen más savak is használhatók. A reakciót oldószerben, például benzolban, toluolban, metilén-dikloridban stb. végezzük, magasabb hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján. Ez a művelet természetesen elhagyható, ha a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek reakcióját sav jelenlétében végezzük.
d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében szaggatott vonalak a t gyűrűben kettős kötéseket jelentenek és W egy (VII) általános képletű csoport, amelyben J, L és a szaggatott vonal a fenti jelentésűek, egy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben Μ, T, V, X, k és B a fenti jelentésűek - egy (XXIIa) vagy (XXIIb) általános képletű vegyülettel - a képletekben J és L a fenti jelentésűek, L7 és L8 kilépő csoportok, például halogén-, előnyösen brómcsoportok - reagáltatunk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében W egy (VII) általános képletű csoport és a szaggatott vonal a (VII) általános képletben egyszeres kötést jelent; - reagáltatunk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében W egy (VII) általános képletű csoport és a szaggatott vonal a (VII) általános képletben kettős kötést jelent
A (XXIIa) és (XXIIb) általános képletű vegyületek jól ismertek vagy ismert eljárásokkal elóállíthatók. A (XXI) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást a későbbiekben ismertetjük.
A (XXI) általános képletű vegyületek reakcióját a (XXIIa) vagy (XXIIb) általános képletű vegyületekkel oldószerben, például etil-acetátban, benzolban, kloroformban végezzük, magasabb hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forrási hőmérsékletén. Ha egy (XXIIb) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor a reakciót bázis, így piridin jelenlétében kell végezni.
A fenti eljárásokban, főképpen az a., b. és c. eljárásokban célszerű és néha szükségszerű a következő táblázat 1. oszlopában felsorolt csoportokat megvédeni. A szokásos védőcsoportok használhatók eme a célra. Az előnyös védőcsoportokat a táblázat 2. oszlopa tünteti fel.
| 1. | 2. |
| A megvédendő csoport | A védett csoport |
| -COOH | -COO-alkil, -COO-benzil, -COO-fenil |
| =NH | =NCO-alkil, =NCO-benzil, =NCO-fenil |
| =CO | (i) vagy (j) csoport |
| -OH | (k) csoport |
| -NHR | (1) csoport, -NRCOCH3, |
| amelyben R bármely aminoszubsztituens | -NRCH2, fenilcsoport |
| -NH2 | (m) csoport |
Természetesen használhatók az irodalomból jól ismert más védőcsoportok is. A reakció vagy reakciók lezajlása után a védőcsoportokat az irodalomból jól ismert, szokásos eljárásokkal eltávolíthatjuk.
Az a., b., c. vagy d. eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal más (I) általános képletű vegyűletekké, szolvátokká vagy gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakíthatók. Az alábbiakban ismertettünk példákat az ilyen átalakításokra.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak a t gyűrűben kettős kötéseket jelentenek, és W egy (t) általános képletű csoport, amelyben E jelentése ΝΌ', egy (XX) általános képletű vegyületet - a képletből a szubsztituensek jelentése a fenti — nátrium-volframát katalizátor jelenlétében hidrogén-peroxiddal reagáltatunk.
A (XX) általános képletű vegyületek elóállíthatók az a., b. vagy c. eljárások szerint. A (XX) általános képletű vegyület és a hidrogén-peroxid reakciója oldószerként vízben, nátrium-volframát katalizátor jelenlétében 025 *C-on megy végbe.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak a t gyűrűben nem kettős kötése és M és X azonosak vagy különbö5
HU 203 098 Β zőek és jelentésük CH(R‘) vagy NH, vagyis, mint a (XXV) általános képletű vegyületekben, egy (XXIV) általános képletű vegyületet - a képletben X és M azonosak vagy különbözőek és jelentésük C(R*) vagy N, és B, k és W a fenti jelentésűek - hidra- 5 génezve egy (XXV) általános képletű vegyületet képezünk.
A hidrogéngázzal a reakciót 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, jégecetben vagy más megfelelő oldószerben körülbelül szobahőmérsékleten végezzük. 10 A nyomás 1-4 bar vagy ennél nagyobb lehet Az alkalmazott hőmérséklettartomány szobahőfok és 100 ’C közötti vagy ennél magasabb.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében M és X közül legalább az egyiknek 15 a jelentése -N-(Ci^ alkil) képletű csoport, a szaggatott vonalak a t gyűrűben nem kettős kötések, egy (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben M.és X közül legalább az egyiknek a jelentése NH, és W a fenti jelentésű - egy (XXVI) általános képletű 20 vegyülettel - a képletben L10 kilépő csoport és A1 az A fenti definíciójával azonos csoport, kivéve a hidrogénatomot - reagáltatunk.
A (XXVI) általános képletben, ha A1 alkilcsoport, akkor L10 lehet jód-, klór-, bróm- stb. csoport. A (XXV) 25 és (XXVI) általános képletű vegyületek reakciójához szükséges egy bázis, például nátrium-hidrid és egy oldószer, például dimetil-formamid. A hőmérséklet 050 ’C leheL
Ha A1 más, mint alkilcsoport, akkor L10 előnyösen 30 klór- vagy brómesoport, az oldószer toluol, metilén-diklorid vagy benzol és a bázis piridin vagy trietil-amin.
A hőmérséklet 0-50 ’C lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeket számos eljárással átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületek- 35 ké. Számos példa szemléltet ilyen átalakításokat.
A találmány szerint előállított vegyületek allergiás megbetegedések kezelésére alkalmazhatók, legelőnyösebben allergiás, krónikus, fulladásos tüdőbetegségek kezelésére. A krónikus, fulladásos tüdőbetegség itt a 40 betegség olyan körülményeit jelenti, amelyeknél a légutak a tüdőben eldugulnak vagy beszűkülnek, amint ez asztma, bronchitis és hasonlók esetében fennáll.
A találmány szerinti allergia elleni eljárást olyan kísérletekkel igazoljuk, amelyekkel mérjük a vegyűlet 45 inhibitor hatását szenzibilizált tengerimalacok anafilaxiás hörgőgörcsére, amelyeknél antigénnel előidézett SRS-A (slow reacting substance-A) közvetítette höigőszűkület áll fenn. Az allergiás hörgőgörcsöt akutan szenzibilizált tengerimalacokban Konzett és Rossler eljárá- 50 sának [Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 194, 71-74 (1940)] módosított változatával mértük.
Hím Hartley tengerimalacokat szenzibilizáltunk úgy, hogy beadtunk nekik 5 mg tojásfehérje-albumint i. p. injekcióban és 5 mg-ot s. c. injekcióban 1 ml sóoldatban 55 az első napon és 5 mg tojásfehérje-albumint i.p. injekcióban a 4. napon. A szenzibilizált állatokat 3-4 héttel később használtuk fel. Az anafilaxiás hörgőgörcs méréséhez a szenzibilizált tengerimalacokat éjszakán át koplaltattuk, és a következő reggel 0,9 ml/kg i. p. beadott 60 dialuretánnal narkotizáltuk. A légcsőbe és a nyaki vénába kanült vezettünk, és az állatokat Harvard-féle rágcsáló-lélegeztetővel lélegeztettük. A légcsövi kanül egy mellékágát a légcsövön belüli nyomás folyamatos mérése céljából a Harvard nyomásátalakítóval Összekötőt- 65 tűk. A légcsőben mért nyomás növekedését a hörgőszűkület mértékének tekintettük. Mindegyik tengerimalacnak t. v. injekcióban beadtunk 1 mg/kg propanolt, 5 mg/kg indometacint és 2 mg/kg mepyramint, együttesen a ml/kg térfogatban. 15 perc múlva az állatok mint kiváltó antigént 0,5% tojásfehérje-albumint kaptak aerosol alakjában, amit egy DeVilbiss Model 65 ultrahang porlasztó szolgáltatott és továbbított a légcsövi kanülön 30 másodpercig. A hörgőszűkületet mint a légcsövön belüli nyomás csúcsértékét mértük, amely 15 perccel az antigén beadása után jelentkezett. így például azt találtuk, hogy a 10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-benzo[b][l,8]-naftiridin-5(10H)-on (B. vegyűlet) 0,2 mg/kg orális dózisban beadva gátolja az anafilaxiás hörgőgörcsöt az ilyen kísérleti eljárásokban. Azt találtuk továbbá, hogy a fenti vegyűlet gátolja az alleigénnel előidézett SRS-A- és a hisztamin-felszabadulást szenzibilizált tengerimalacok tüdőszövetéből.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos nem-adrenerg, nem-antikolinerg, antianafilaktikus szerek. A vegyületek az allergiás reakciók kezelésére alkalmas bármely szokásos módon beadhatók, a beadáshoz az (I) általános képletű vegyűlet hatásos mennyiségét alkalmazva. így például orálisan beadva, a vegyületek hatásosak körülbelül 0,2-10 mg/kg testtömeg dózisokban; parenterálisan, például intravénásán a vegyületek hatásosak körülbelül 0,1-5 mg/kg testtömeg dózisokban, és belélegeztetéssel beadva (aeroszol vagy porlasztó) a vegyületek hatásosak körülbelül 0,1-10 mg/befúvás adagolásban, 4 óránként 1-4 befúvást végezve.
A találmány szerint előállított vegyületek használhatók gyulladások kezelésére, így ízületi gyulladás, nyálkatömlő-gyulladás, íngyulladás, köszvény és más gyulladásos állapotok kezelésére. A találmány szerint előállított vegyületek gyulladás elleni hatását a „Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR)-PAW” eljárás bizonyítja, amint azt az alábbiakban ismertetjük.
Hím Lewis patkányokat (Charles River Breeding Laboratories) használunk, amelyek tömege 180-220 g. A vegyületek hatását indometacin standard alkalmazásával állapítjuk meg. A kísérleti eredmények alapján az ajánlott napi orális dózis körülbelül 5-50 mg/kg testtömeg, osztott dózisokban, körülbelül 4 óránként, a gyulladások kezelésére alkalmas báimely szokásos, megfelelő módon beadva.
A beadott dózis és a beadás módja függ az alkalmazott speciális vegyülettől, a beteg korától és általános egészségi állapotától és a gyulladásos állapot súlyosságától. így végső soron a dózis megállapítása a gyakorlott orvos feladata. A vegyületek gyulladás elleni hatását a következő kísérletek igazolják.
Reversed Passive Arthus Reakción (RPAR)
Állatok, anyagok és eljárások
180-220 g súlyú, hűn, beltenyészetből származó albínó patkányokat (Charles River Breeding Laboratories) használtunk ezekben a kísérletekben. A patkányokat hármasával helyzetük egy ketrecbe, és élelmet és vizet tetszés szerint vehettek magukhoz. Az egy-egy ketrecben lévő állatokat azonosítás céljából 1-3. számozással és színjelzéssel láttuk el.
Valamennyi reagenst és gyógyszert elkészítettük a kísérlet kezdete előtt. A kristályosított és liofilizált marha-szérumalbumint (BSA) (Sigma Chemical Company) rázás nélkül hideg, steril, pirogén anyagoktól mentes sóoldatban szolubilizáltuk (10 mg/ml). A liofilizált an-611
HU 203 098 Β ti-marha szérumalbumint (IgG frakció, Cappel Laboratories) steril desztillált vízben szuszpendáltuk és felhasználás előtt hideg, pirogén anyagoktól mentes sóoldattal (PFS) hígítottuk. Az anti-marha szérumalbumin végső koncentrációja a pirogén anyagoktól mentes sóoldatban 0,5 mg/ml volt. Mind a marha szérumalbumin, mind az anti-marha szérumalbumin oldatait a használat során jegeltük. A gyógyszereket közvetlenül a felhasználás előtt vizes metil-cellulóz-oldatban homogenizátorral szuszpendáltuk vagy szolubilizáltunk.
Az állatok csoportjainak (6/csoport) a marha szérumalbuminnal végzett szenzibilizálás előtt 1 órával gyomorszondán át beadtuk a metíl-cellulózban oldott gyógyszert. A kontrollok csak metil-cellulózt kaptak, és valamennyi kísérletben használtunk egy standard gyógyszert ellenőrzés céljából. A gyógyszereket úgy készítettük el, hogy a megfelelő dózist adják egy 200 g tömegű állatnál, ami ekvivalens a kísérlethez használt mg/kg dózissal. így mindegyik patkány körülbelül 2 ml térfogatú orális dózist kapott A dózis beadása után 1 órával az állatokat éterrel kissé narkotizáltuk, és 0,2 ml pirogén anyagoktól mentes sóoldatban 1,0 mg marha szérumalbumint az állatok péniszvénájába injekciózva azokat szenzibilizáltuk. Egy óra múlva az állatok egyik hátsó lábának talprészébe 0,1 ml pirogén anyagoktól mentes sóoldatban 0,1 mg anti-marha szérumalbumint injekcióztunk. Közvetlenül a szubplantáris injekció után az injekciózott hátsó lábat pletizmográf higany tartályába merítettük (a külső bokáig). A kiszorított higany térfogatát átszámoltuk tömegre és feljegyeztük. Ezt az értőket tekintettük az állat kontroll lábtérfogatának. A lábtérfogatokat pletizmográffal mértük a gyulladás kifejlődése alatt, 2-4 órával a kiváltó dózis beadása után is. A B., C. és D. vegyületek EDM-értéke körülbelül 0,4, 0,1, illetve 0,4 mg/kg volt p. o. ebben az eljárásban.
Egy másik eljárás akut gyulladás elleni hatásvizsgálatára méri a „Reversed passive Arthus” reakciót patkányok mellhártyaüregében, amint azt Myers és munkatársai ismertették [Inflammation, 9, (No.l), 91-98 (1985)]. A B. és C. vegyület EDjo-értéke körülbelül 0,4 mg/kg, illetve 0,1 mg/kg volt p.o. ebben az eljárásban.
A találmány szerint előállított vegyületek gyomorfekélyek kezelésére is használhatók. A vegyületek kemoterápiás hatást mutatnak, ami lehetővé teszi, hogy a gyomorfekély megbetegedések és a stressz által előidézett fekélyesedés szimptómáit enyhítsék és a gyomorés/vagy nyombélfekélyek gyógyulását elősegítsék.
A vegyületek alkalmazhatók továbbá mint kapcsolt terápiás szerek, más gyulladásgátló vagy fájdalomcsillapító szerekkel együtt beadva. Ilyen szerek például az aszpirin, indometacin, fenilbutazon, ibuprofen, naproxen, tolmetin és más szerek. A találmány szerint előállított vegyületek megakadályozzák, hogy ezek a szerek a gyomor-bél rendszerben izgató mellékhatásokat és kárt okozzanak. A találmány szerint előállított vegyületek fekély elleni hatását kísérletek igazolják.
A találmány szerint előállított vegyületek fekély elleni hatásainak jellemzőit azzal az eljárással értékelhetjük ki, amely patkányokban méri a sejtvédő hatást, például Chiu és munkatársai eljárásával [Archives Intemationales de Pharmacodynamie et de Thcrapie, 270,128-140 (1984)]. Az A vegyület 10 mg/kg dózisban 82%-ban gátolta az indometacinnal előidézett gyomorfekélyeket.
A gyomorfekélyes megbetegedések kezelésére és valamely droggal előidézett gyomorfekélyesedés megelőzésére és kezelésére a találmány szerint előállított vegyületek beadhatók a szokásos egységdózis formákban, ezek lehetnek tabletták, kapszulák, pirulák, porok, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, kúpok, mechanikus úton, például bőrön át ható eszközök, és hasonlók. A találmány szerint előállított vegyületeket beadhatjuk körülbelül 03-30 mg/kg, előnyösen körülbelül 2-15 mg/kg testtömeg napi dózisokban. A teljes napi dózist előnyösen 2-4 részre elosztva adjuk be.
A találmány szerint előállított vegyületek magas vérnyomás kezelésére is alkalmazható, a magas vérnyomást csökkentő szerek A vegyületek hatásosan csökkentik a vérnyomást spontán hipertenzív patkányokban (SHR), ami állati modellje az ember eredeti magas vérnyomásának, anélkül, hogy a normális vérnyomású patkányok vérnyomását befolyásolná. Ezt a hatást az alább ismertetett eljárás igazolja.
Hím, spontán magas vémyomású patkányokat vagy normális vémyomású Sprague-Dawley patkányokat használtunk. A vérnyomást a szokásos eljárásokkal mértünk, amint azt Baum T. Sybertz E. J., Watkins R. W. és munkatársaik részletesen ismertették [Antihypertensive activity of SCH 31846, a non-sulfhydryl angiotensin-concerting enzyme inhibitor, J. Cardiovas. Pharmacol. J, 655-667 (1983)].
Az állatokat legalább 1,5-2 órán át hagytuk egyensúlyba jönni a kísérlet megkezdése előtt. A kísérleti gyógyszereket orálisan adtuk be metil-cellulóz oldószerben, 2 ml/kg térfogatban, és a vérnyomást a dózis beadását követően 4 óránként ellenőriztük. A fenti A vegyület 10 és 30 mg/kg dózisai a vérnyomást jelentősen, -21 ± 4, illetve -4,6 kPa értékkel csökkentették (a ± az átlag standard hibát jelenti) spontán magas vémyomású patkányokban. Ezzel ellentétben az A. vegyület nem csökkentette a vérnyomást a normális vémyomású Sprague Dawley patkányoknál. A B. és C. vegyületek 30 mg/kg orális dózisai a vérnyomást -2,5, illetve -3,2 kPa értékkel csökkentették a spontán magasvérnyomású patkányoknál és csak elhanyagolható változásokat okoztak a normális vémyomású Sprague Dawley patkányok vérnyomásában.
A találmány szerinti magas vérnyomás elleni eljárás dózistartománya körülbelül 3-100 mg/kg, előnyösen 1030 mg/kg napi dózis, kívánt esetben osztott dózisokban. A dózis számos faktortól függően változhat, beleértve többek között a kezelendő hipertenzív megbetegedést, a beteget, az alkalmazott speciális vegyület hatását stb.
Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos módokon beadhatók, így orálisan, intravénásán stb., az ilyen célokra alkalmas bármilyen szokásos formában, így oldatok, kapszulák, tabletták, pirulák, porok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, bőrön át ható készítmények vagy hasonlók alakjában.
Áz (I) általános képletű vegyületek használhatók túlburjánzással járó bőrbetegségek, például pikkelysömör kezelésére emlősökben, például emberekben, amit az alábbiakban ismertetett, arachidonsavval végzett, egérfül-teszt szemlélteL
Arachidonsavval végzett egérfiil-teszt
Anyagok és eljárások
Hat hetes, nőstény Charles River CD (SD) BR egereket nyolcasával ketrecekbe helyeztünk, és az állatokat
1-3 hétig hagytuk akklimatizálódni felhasználásuk előtt.
Arachidonsavat reagens tisztaságú acetonban felol7
-713
HU 203 098 Β dottuk (2 mg/0,01 ml), és az oldatot legfeljebb 1 hétig a felhasználás előtt -20 *C-on tároltuk. Gyulladásos reakciókat idéztünk elő úgy, hogy az állatok egyik fülének mindkét oldalán 10 ml arachidonsav-oldatot beadtunk (összesen 4 g-ot).
A kísérleti gyógyszereket feloldottuk reagens minőségű acetonban vagy vizes etanolban (csak akkor, ha a vegyület acetonban oldhatatlan) olyan dózisokban, amelyeket az irodalom ismertetett [Opas és munkatársai: Fed. Proc. 43, Abstract 2983,1927. old. (1984); és 10 Young és munkatársai: J. Invest. Dermatol. 82,367-371 (1984)]. Ezeket a dózisokat alkalmazták, hogy a maximális reakciókat biztosítsák és, hogy leküzdjék a helyi abszorpcióban mutatkozó különbségeket, amelyek felléphetnek, ha egy gyógyszert vizes etanol oldószerben 15 használnak. A kísérleti gyógyszert 30 perccel az arachidonsavas kiváltó dózis előtt alkalmaztuk.
A gyulladás súlyosságát a fül tömegének növekedése függvényében mértük. Egy órával az arachidonsavas kiváltó dózis után egy 6 mm-es kiszúrt próbametszetet 20 távolítottunk el és legalább 0,1 mg pontossággal megmértük. A középértéket, a standard hibát és valamennyi lehetséges összehasonlítást a „Duncan’s Multiple Rangé Statistic” szerint számítottuk ki.
Az A„ B. ésC. vegyületekEDS0-értéke a fenti kísérleti 25 eljárásban 0,15 mg, 0,07 mg, illetve 0,01 mg volt.
Az (I) általános képletű vegyületek helyi alkalmazásának eredményeképpen a legtöbb esetben várható a pikkelysömörös beteg szimptómáinak a javulása. így egy pikkelysömörös egyén várhatja a pikkelyesedésé- 30 nek, a bórpímak, a foltok méretének, a viszketésnek és a pikkelysömörrel kapcsolatos más szimptómáknak az enyhülését A gyógyszer dózisa és az idő, amely a sikeres kezeléshez szükséges, minden egyes pikkelysömörös betegnél változhat de az orvosi téren jártas szakem- 35 bér fel fogja ismerni ezeket a különbségeket, és ennek megfelelően állítja be a kezelés menetét
A találmány tárgyát képezi a bér helyi kezelésére alkalmas, az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, amelyekben a 40 fenti vegyületek hatásosak olyan bőrbetegségek kezelésére és legyőzésére, amelyeket mint például a pikkelysömört, a gyors sejtburjánzás és/vagy abnormális sejtburjánzásjellemez.
A túlságos sejtburjánzással járó bőrbetegségek keze- 45 lésének egy előnyös módjánál egy olyan gyógyszerkészítményt alkalmazunk, amely tartalmaz egy (I) általános képletű vegyületet (rendszerint körülbelül 0,00110%, előnyösen körülbelül 0,1-5% koncentráció-tartományban) egy nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfő- 50 gadható, helyi alkalmazásra megfelelő hordozóval.
A készítménnyel az érintett bőrt naponta többször kezeljük, amíg az megjavul. A helyi kezelést ezután még folytathatjuk kevésbé gyakori időközökben (például naponta egyszer) a mitózis leküzdésére, hogy megakadd- 55 lyozzuk a súlyos kórkörülmények visszatérését.
A találmány szerint előállított vegyületek használhatók továbbá autoimmun és más immunológiai betegségek kezelésére, beleértve az átültetett szövet (graft) kivetését, amikor a T sejt szaporodása a betegség kórfej- 60 lődéséhez hozzájáruló tényező. Ezeknek a vegyületeknek mint immunszupresszív szereknek a hatásosságát az alábbi kísérletek igazolják. A kísérletek magukba foglalják a T sejt-funkciók gátlását a találmány szerint előállított vegyületeket használva.
„Graft vj. hőst reakció (GVHR)
A fenti reakció előidézése céljából C57 B1/6XA/I(F6AF1) hím egereknek intravénás injekcióban szülőktől (C57B1/6J) származó lép- és nyirokmi5 rigysejteket adtunk be. Az állatoknak ezután orálisan beadtuk az A. vegyületet 10 napon át, az adagolást a sejtátvitel előtti napon kezdve. Az utolsó kezelést követő napon az állatokat leöltük, lépüket kivágtuk és megmértük A gazdaszervezet lépének a megnagyobbodása a GVHR eredménye. Bizonyos mértékig a gazdaszervezet saját sejtjei azok, amelyek beszűrődnek és a lépet megnövelik, bár ezt a gazdaszervezet ellen ható átültetett sejtek jelenléte miatt teszik. A lép növekedésének a nagysága, a lépmegnagyobbodás mértéke a GVHR súlyosságának.
A kísérlet elvégzéséhez a kísérleti csoportban lévő állatoknak injekcióban beadtuk a szülőktől származó sejteket, azonos fajú, de eltérő genotípusú sejteket, amelyek a lép tömegének növekedését idézik elő. A kontrollcsoport állatai injekcióban szingén sejteket, genetikailag azonos sejteket kaptak, amelyek lépnagyobbodást nem idéznek elő. A kísérleti csoportban lévő egereknek beadott vegyületek hatását úgy mértük, hogy összehasonlítottuk a kezeletlen és kezelt, átültetett sejteket kapott egerek és a szingén sejteket kapott kontrolicsoportbeli egerek lépének súlyát. A (B) vegyület 25,50 és 100 mg/kg dózisokban 12,29, illetve 100%-kal csökkentett a lép súlyát a kezeletlen állatokéval összehasonlítva; míg a (C) vegyület 25,50 és 100 mg/kg dózisokban 46, 129, illetve 100%-kal csökkentette a lép súlyát a kezeletlen állatokéhoz hasonlítva.
Lépsorvadás
A találmány szerinti vegyületek immunszpresszív hatását ugyancsak a lép tömegének csökkentése mutatja, miután BDFj egereket hét egymásutáni napon a gyógyszerrel orálisan kezeltünk. A nyolcadik napon az egereket leöltük. Mindegyik dózisszintnél mértük a lép súlyának százalékos csökkentését. A kísérletek során a (B) vegyület 25, 50 és 100 mg/kg dózisszinteknél 27, 25, illetve 24%-kal, míg a (C) vegyület 25,50 és 100 mg/kg dózisszinteknél 31, 35, illetve 33%-kal csökkentette a lép súlyát.
Amint azt a fentiekben megjegyeztük, a találmány szerinti vegyületek akut allergia elleni és gyulladás elleni hatást fejtenek ki. így például a (B) és (C) vegyületek ED» értéke kisebb, mint körülbelül 0,5 mg/kg, illetve 5 mg/kg p. o., a kísérletekben mérve az antigénnel előidézett hörgőszűkületű, szenzibilizált tengerimalacok anafilaxiás hörgőgörcsének gátlását; és EDso-értéke körülbelül 0,4 mg/kg, illetve 0,1 mg/kg a kísérletekben, mérve patkányok mellhártyaüregében a „reverse passive Arthus” reakciót, ahogyan azt Myers és munkatársai ismertették [Inflammation, 9, No.l. 91-98 (1985)]. A (B) és (C) vegyületek EDso-értéke nagyobb, mint körülbelül 50 mg/kg, illetve 25 mg/kg a fent ismertetett GVHR kísérletben.
A (B) és (C) vegyületekre kapott fenti eredmények és más, megvizsgált (I) általános képletű vegyületekre mostanáig kapott hasonló eredmények azt mutatják, hogy ezeknek a vegyületeknek az immunszupresszív hatásos dózisa néhányszorosa vagy többszöröse a gyulladás elleni és allergia elleni hatásos dózisoknak.
A találmány szerinti immunszupresszív eljáráshoz az (I) általános képletű vegyületek szokásos orális napi 65 dózisa egy 70 kg tömeg emlősnél körülbelül 0,1-815
HU 203 098 Β
250 mg/kg, előnyösen 0,1-150 mg/kg, 3-4 dózisra elosztva. A dózist természetesen szabályozzuk az alkalmazott vegyület hatóerejének, a kezelendő immunológiai betegségnek és a kezelő orvos megítélésének megfelelően. A dózis különböző faktoroktól függ, így a betegség fokától és súlyosságától és a kezelendő beteg állapotától, korától és általános kondíciójától.
Immunológiai betegségek kezelésére az (I) általános képietil hatóanyagokat egységdózisok alakjában alkalmazhatjuk, ezek lehetnek tabletták, kapszulák, pirulák, porok, granulátumok, steril parenterális oldatrác vagy szuszpenziók, kúpok, bőrön át ható készítmények és hasonlók. Ezek a dózisformák a szakterületen jól ismert standard eljárásokkal előállíthatók.
A vegyületek némelyike alkalmas szív-anafilaxia megelőzésére is.
Az (I) általános képletű vegyületekből készült gyógyszerkészítmények előállításához használt iners, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. A szilárd alakú készítmények a portái, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, tokrác és kúpok. A szilárd hordozó állhat egy vagy több anyagból, és ezek mint hígítók, ízanyagok, szolubilizálók, síkosító anyagrác, szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy a tabletták szétesését elősegítő szerek hatnak, továbbá lehet kapszulázó anyag is. A porokban a hordozó finomeloszlású szilárd anyag, amely keverve van az ugyancsak finomeloszlású hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyag megfelelő arányban keverve van a szükséges megkötő tulajdonsággal rendelkező hordozóval, és a kívánt alakra és méretre van préselve. A porok és tabletták előnyösen 5 - körülbelül 70% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozók a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj és hasonlók. A „gyógyszerkészítmény” kifejezés magába foglalja a hatóanyag készítményeit hordozóként kapszulázó anyaggal is, amely kapszulában a hatóanyag (hordozóval vagy anélkül) körül van véve a hordozóanyaggal, amely így kapcsolatban van vele. Hasonlóképpen a találmány szerinti gyógyszerkészítményekhez tartoznak a tokok is. A tabletták, porok, tokok és kapszulák orális beadásra alkalmas szilárd dózisformák.
Kúpok előállítása céljából először megolvasztunk egy alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsav-gliceridek és kakaóvaj keverékét, majd a hatóanyagot keverés közben homogénen diszpergáljuk benne. A megolvasztott homogén keveréket azután megfelelő méretű formákba öntjük, hagyjuk lehűlni és ezáltal megszilárdulni.
A folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Parenterális injekcióhoz megfelelőek a vizes vagy a víz-propilénglikolos oldatok. A folyékony készítmények előállíthatók polietilénglikollal és/vagy polipropilénglikollal készített oldatokban is, amelyek vizet is tartalmazhatnak. Orális beadásra alkalmas vizes oldatokat előállítunk úgy, hogy a hatóanyagot vízhez adjuk és kívánt esetben megfelelő színezékeket, ízesítő, stabilizáló, édesítő, szolubilizáló és sűrítő anyagokat adunk az oldathoz. Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziókat állíthatunk elő úgy, hogy a finomeloszlású hatóanyagot vízben szuszpendáljuk viszkózus anyagokkal, például természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátrium-karboximetil-cellulózzal vagy más jól ismert szuszpendáló szerekkel.
Helyi alkalmazásra szolgáló, például túlburjánzással járó bőrbetegségek kezelésére használható készítmények lehetnek a fenti folyékony famák, krémek, aeroszolok, sprék, permetek, porok, borogatóvizek és kenőcsök, amelyeket úgy állítunk elő, hogy egy találmány szerinti hatóanyagot helyi alkalmazásra szolgáló száraz, folyékony, krém vagy aeroszol készítményekben általában használt gyógyszerészeti hígítókkal és hordozókkal keverünk. A kenőcsök és krémek készülhetnek például egy vizes vagy olajos alapanyaggal, megfelelő sűrítő és/vagy gélesítő szerek hozzáadásával. Ezek az alapanyagok például a víz és/vagy egy olaj, így a folyékony paraffin vagy egy növényi olaj, így földimogyoróolaj vagy ricinusolaj. Az alapanyag jellegétől függően használható sűrítőszerek például a lágy paraffin, alumíniumsztearát, ketosztearilalkohol, propilénglikol, polietilén-glikol, gyapjúzsír, hidrogénezett lanolin, méhviasz stb.
A borogatóvizek víz- vagy olajalapú készítmények lehetnek és általában tartalmaznak még egy vagy több stabilizátort, emulgeátort, diszpergálószert, szuszpendálószert, sűrítőszert, színezéket, illatanyagot és hasonlókat.
A porok elkészíthetők bármely megfelelő por alakú alapanyag, így talkum, laktóz, keményítő stb. segítségével.
A cseppek elkészíthetők vizes alapanyaggal vagy nem vizes alapanyaggal, és tartalmaznak még egy vagy több diszpergálószert, szuszpendálószert, szolubilizáló anyagot stb.
A találmány szerint előállított, helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még egy vagy több konzerválószert vagy bakteriosztatikus anyagot, például metil-hidroxi-benzoátot, propil-hidroxi-benzoátot, klór-krezolt, benzalkonium-kloridokat, stb. A találmány szerint előállított helyi alkalmazásra szolgáló készítmények tartalmazhatnak más hatóanyagokat is, így mikróbák elleni szereket, elsősorban antibiotikumokat, érzéstelenítő, fájdalomcsillapító és viszketés elleni szereket.
A találmány tárgyát képezi továbbá azoknak a szilárd készítményeknek az előállítása is, amelyeket rövid idővel a felhasználás előtt orális vagy parenterális beadásra alkalmas folyékony készítményekké alakítunk. Ilyen folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ezeket a speciális szilárd készítményeket a legcélszerűbben egységdózis formájában készítjük el, és mint ilyeneket használjuk egyszeri folyékony dózisegységek előállítására. Úgy is eljárhatunk, hogy elegendő szilárd anyagot készítünk, úgy, hogy folyékony formába való átalakítás után számos egyedi folyékony dózist kapunk, a folyékony formájú készítmény előre meghatározott térfogatait fecskendővel, teáskanállal vagy más térfogatmérő eszközzel kimérve. Ha ilyen módon számos folyékony dózist készítünk, akkor ennek a folyékony készítménynek a fel nem használt dózisait alacsony hőmérsékleten (így hűtőben) előnyös tartani a lehetséges bomlás megakadályozása céljából. Azok a szilárd készítmények, amelyeket arra szánunk, hogy folyékony alakúvá átalakítsunk, a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még ízanyagokat, színezékeket, stabilizátorokat, puffeiokat, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőszereket, szolubilizáló anyagokat és hasonlókat A folyékony alakú ké9
-917
HU 203 098 Β szítmény előállításához használt oldószer lehet víz, izotóniás víz, etanol, glicerin, propilénglikol és hasonlók, valamint ezek keveréket A használt oldószert természetesen a beadás módját tekintetbe véve választjuk meg, így például a nagymennyiségő etanolt tartalmazó folyé- 5 kony készítmények parenterális beadásra nem alkalmazhatók,
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózis formájában vannak elkészítve. Ebben a formában a készítmény tovább osztható, a hatóanyag 10 megfelelő mennyiségeit tartalmazó egységdózisokra.
Az egységdózis forma lehet csomagolt készítmény, a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, ilyenek például a csomagolt tabletták, kapszulák és porok fiolákban vagy ampullákban. Az egységdózis fór- 15 ma lehet kapszula, vagy maga a tabletta is vagy ezek közül bármelyik a megfelelő számban, csomagolt alakban.
Parenterálisan, például intravénásán beadva, a vegyületeket körülbelül 1-30 mg/kg testtömeg napi dózisban adjuk be, mint egyetlen dózist vagy több részre 20 elosztva.
A hatóanyag mennyisége a készítmény egy egységdózisában változhat vagy beállítható 1 és 100 mg között, a hatóanyag hatóerejétől és speciális alkalmazásától függően. A készítmények kívánt esetben más terápiás 25 szereket is tartalmazhatnak.
A dózis változhat a beteg szükségleteitől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott speciális vegyülettől függően. A megfelelő dózis meghatározása speciális helyzetben a szakember feladata. A kezelést általá- 30 bán alacsonyabb dózisokkal kezdjük, amelyek kisebbek, mint a vegyület optimális dózisa. Ezután a dózist kis adagokkal növeljük, amíg az adott körülmények között az optimális hatást elérjük. A teljes napi dózist kívánt esetben célszerűen eloszthatjuk és részletekben 35 adhatjuk be.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.
1. Előkészítő példa
0,10 mól 2-klór-nikotinoil-kloridot 90 ml kloroformban feloldunk. Az így kapott oldatot 0,10 mól trietil-amin és 0,10 mól enamin, az l-(l-pirrolidinil)-l-ciklopentén 90 ml kloroformmal készített 5 ’C-os oldatához 45 adjuk. A C-acilezést hagyjuk 21 órán át végbemenni, eközben a reakcióhőmérséklet a második óra után 25 ’C-ra emelkedik. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiával követjük. Ezután a reakcióoldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elővigyázatosan lepároljuk. így kapjuk az enamino-ketont, a (2-klór-3-piridinü)-[2-(l-pirrolidinil)-l-ciklopentén-l-il]-metanont. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja 102,5-104,0 ’C. Érre a vegyületre az 1. és
3. példában mint 1. vegyületre hivatkozunk.
Az alábbi 1. táblázat 1., illetve 2. oszlopában felsorolt savkloridokat és enaminokat alkalmazva, a 3. oszlopban található vegyületet állítjuk elő. Némely esetben metilén-dikloridot használunk kloroform helyett és a reakcióidő változik. A 2-klór-nikotinoil- és 2-klór-3-piridazinil-karbonil-klorid a Chemo Dynamics Inc., cégtől való, míg bizonyos enaminokat, például az 1-pirrolidino-l-ciklopentént, 1-morfolino-l-ciklohexént és 1-pirrolidino-l-ciklohexént az Aldrich Chemical Co. cég szállította. A többi, itt és a további példákban alkalmazott enaminokat a J. Am. Chem. Soc., 76,2029 (1954) vagy más eljárások szerint állítjuk elő. így például a jelzett enaminokat előállíthatjuk a következő cikkek alapján: 2-(l-pirrolidino)-indén, J. Org. Chem. 26,3761 (1961); l-metil-2-metil-tío-2-pirroline, Org. Syn. 62, 158 (1984) és Liebigs Ann. Chem. 725, 70 (1969); 4-karbetoxi-1 -(1 -pirrolidino)-ciklohexén, 1,2-dikarbetoxi-4-( 1 -pirrolidino)-4-pirrolin, 1 -acetil-3-( 1 -pirrolidino)-2-pirrolin és l-acetil-4-(l-pirrolidino)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin, J. Am. Chem. Soc. 76, 2029 (1954); és
5,6-dihidro-4-(l-pirrolidino)-2H-tiopirán, Zh. Organ. Khim. 1,1108 (1965). Az alábbi keton kiindulási anyagokat az enaminokhoz előállíthatjuk például a következő cikkek alapján: 4-karbetoxi-ciklohexanon, Synth. Commun. 15, 541 (1985); l,2-dikarbetoxi-4-pirrolidinon, J. Org. Chem. 38, 3487 (1979); 1 -acetil-3-prrrolidinon, J. Med. Chem. 5,762 (1962).
Akitermelési adatok után zárójelben szereplő számok jelentése a következő:
(1) a savklorid kiindulási mennyiségére vonatkoztatva;
(2) a megfelelő 2-arilamino-3-piridin-karbonilkloridra vonatkoztatva;
(3) a megfelelő enaminonra vonatkoztatva;
(4) a megfelelő ketonra vonatkoztatva.
1. táblázat
1. oszlop 2. oszlop 3. oszlop 4. oszlop
Savklorid Termék1
-1019
HU 203 098 Β
1. táblázat folytatása
| 1. oszlop Savklorid 07 | 2. oszlop | 3. oszlop Termék'^ | 4. oszlop |
| Termék op. *C (oldószer a kristá- | |||
| XML4 | Enamin | G = | lyosításhoz) |
CHCHBr olaj
o
CHNC1
Q
o
O
olaj
CHNC1 o
olaj
CHNC1
168-172* (CH3COOC2H5)
X, M és L4 ugyanazok mint az 1. oszlopban
2. Előkészítő példa 45
Etil-glicinát-hidroklorid, trietil-amin és (2-klór-3-piridinil)- [2-( 1 -pirrolidinil)-1 -ciklopentén-1 -il]-metanon ekvimoláris mennyiségeit terc-butil-alkoholhoz adjuk (170 ml/0,020 mól amin). Az így kapott keveréket 34 órán át visszafolyatással forraljuk, ha szükséges, a reak- 50 ció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. A reakciókeveréket lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a maradék kloroformos oldatát vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, így kapjuk az enami- 55 no-ketont, a (2-klór-3-piridinil)-[2-(l-etoxi-kaibonil-metánaminil)-l-ciklopentén-l-il]-metanont, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, így olvadáspontja 1143-1173 *C.
1. példa
A primer amint, a 3-nitro-anilint és az enamino-ketont (a fenti 1. vegyületet) vízmentes p-toluolszulfonsavat tartalmazó benzolban feloldjuk. A primer amin és az enamino-keton mólaránya körülbelül 1,25 és a sav és az enamino-keton mólaránya 1. Elég benzolt használunk ahhoz, hogy olyan kiindulási oldatot kapjunk, amely az enamino-ketonra 1 mólos. Az így kapott oldatot 26 órán át visszafolyatással fataljuk, és ha szükséges, a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. A reakciókeveréket lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, hígított vizes sósav-oldattal és vízzel mossuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, így kapjuk a naftiridinont, a 9-(3-nitro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopcnta[b][l,8]-naftiridin-5-ont, amit acetonitrilből átkristályosítunk, így olvadáspontja 276277 *C. Kitermelés 59% (3).
2. példa
0,0733 mól 3-klór-anilint és 0,0539 mól enamino-ketont (az 1. táblázat 2. vegyületét) 0,0523 mól p-toluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmazó 50 ml benzolban feloldunk. Az oldatot 18 órán át visszafolyatással 65 faraljuk, a vizet Dean-Staik készüléken eltávolítva.
-1121
HU 203 098 Β
A kapott keveréket lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot vízzel, 2 n sósavval, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal és ismét vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. így kapjuk a 10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-benzo[b] [ 1,8]naftiridin-5(10H)-ont, amit acetonitrilből kristályosítunk. Olvadáspontja 195-198 ’C. Kitermelés 45% (3).
Az alábbi 2. táblázat 1. és 2. oszlopai szerinti primer aminokat, illetve enamino-ketonokat alkalmazva a 3. oszlop szerinti naftiridinonokat vagy pirazinopiridonokat állítjuk elő, lényegileg az 1. és 2. példákban leírt eljárások szerint
Az alábbi 3. táblázat 1., illetve 2. oszlopai szerinti 5 primer aminokat, illetve enamino-ketonokat alkalmazva, lényegileg az előbbiekkel azonos módon állítjuk elő a 3. oszlop szerinti termékeket
2. táblázat
1.
Primer amin
2.
Enamino-keton
M -''c4
B NH2-B-ben V X L4 G
H CH Cl
COOH H CH Cl
Cl
H CH α
HO, ci
H CH Cl
cm H CH α
ci
H CH Cl ci
ci^ C1 H CH Cl
CiHíOÍCOJCH,
| 3. Termék35 Γ ij |Í h j I a G- | 4. | |
| Termék op. C (oldószer az átkris tályosításhoz) | Kitermelés | |
| o | 321-324 (CH3CN) | 63% (3) |
| 1» | 306-308 (CHjCN) | 17% (3) |
| ♦ n | nátriumsó-monohidrát Vm„ 3380 és 1620 cnf1 230-233 12% (1) (CH3CN) | |
| It | 303-306 (CH3CN) | 23% (3) |
| 287-290 (CH3CN) | 38% (3) | |
| n | 294-296 (CH3CN) | 56% (1) |
| h | 270-273 (CH3CN) | 16% (3) |
| 151-153.5 (CH3CN) | 48% (3) |
35 B ugyanaz mint az 1. oszlopban és X és V ugyanazok mint a 2. oszlopban * a 2. előkészítő példa szerinti vegyület felhasználásával előállítva
-1223
HU 203 098 Β táblázat folytatása
CH,
H CH a
242-244.5 (CHjCN)
52% (1)
X/ SCH,
H CH a m 210.5-213.5 36% (3) (CHjCN)
Cl
Η N Cl
278-280 43% (3) (CHClj/CH3COCH3)
Cl »» >300 (d) 44% (3) (CHCli/CHjCOCHj)
Cl
MO,
Η N Cl >300 (d) 32% (1) (CHjCOCHj)
Η N Cl · >300 (d) 37% (1) (CH3COCH3)
H CH a
255-259 26% (1) (1,4-dioxán)
H CH a
256.5-260 42% (1) (CHjCN)
3)b ugyanaz mint az 1. oszlopban és X és V ugyanazok mint a 2. oszlopban
-1325
HU 203 098 Β .táblázat folytatása
ÍYimer amin
2.
Enamino-keton
BNH2-B-ben V X L4
Termék op. C (oldószer az átkristályosításhoz)
Kitermelés
Cl
H CH Cl
CH,
207-209 23% (1) (CH3CN)
H CH Cl
221-223 28% (1) (CHCI3/CH3COCH3)
H CH Cl
H CH Cl
H CH Cl
CH Cl
185-187 15% (3) (CH3CN)
201-203 17% (3) (CH3COCH3)
192-194 25% (3) (CH3CN)
230-233 25% (3) (CH3CN)
J)
W 265-267 7% (3)
T (1,4-dioxán) ·’ B ugyanaz mint az 1. oszlopban és X és V ugyanazok mint a 2. oszlopban
-1427
HU 203 098 Β
2.táblázat folytatása
H CH α
Cl
Cl o
ch3 h ch α
>350 29% (3) (DMF)
235-238.5 (CHjCOOCíHj/CHjOH)
Cr
245.5-248 16% (3) (CHjCN)
225-230 (az eluens a kovasavgél-oszlopon: 1%
CH3OH kloroformban) 10% (3)
201-203 (CHjCN)
31% (2)
-1529
HU 203 09.8 Β
2.táblázat folytatása β NKj-B-ben
2.
Enamino-keton 8 L*
V X L4 G
CH3 CH Cl
s
Termék op. °C (oldószer az átkristályosításhoz) Kitermelés
218-220.5 23% (2) (CH.CN) j ugyanaz miiU az. 1. oszlopban cs X és V ugyanazok mint a 2. oszlopban
3. táblázat
H CH Cl
H CH Cl
H CH Cl >.· .>.·. R; λ/ ;tíí;v. í: !. oszlopban és X és V ugyanazok mint a 2. oszlopban
-1631
HU 203098 Β
3. példa
Anilint összekeverünk az 1. vegyülettel, az enaminoketonnal 135:1 mólarányban, és a keveréket 51 órán át 110 ’C-on és 24 ófán át 125 *C-on melegítjük. A kapott keveréket lehűtjük, kloroformban feloldjuk és a kloroformos oldatot az 1. példában leírt módon kezeljük. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így 235-237 *C olvadásponttal kapjuk a 9-feniI-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta{b][l,8]-naftiridin-5-onL Kitermelés 80% (1).
Az alábbi 4. táblázat 1. és 2. oszlopai szerinti primer aminokat, illetve enamino-ketonokat alkalmazva, lényegileg az eddigiekkel azonos módon állítjuk elő a 3. oszlop szerinti termékeket, szükség esetén a reakcióidőket 4,5-100 óra között és a hőmérsékletet 110-130 *C 5 között változtatva. Ha a fenti 3. példában alkalmazott amin hidrazin, akkor a hidrazin és az enamino-keton mólaránya 8,5:1.
4. táblázat
1.
Primer-amin
NH2-(CH2)k-B
Termék op. *C (oldószer a kristályosításhoz) Kitennelés
NH2 ch a
| a | o ó | o | 206-210 (d) (CHsCN) | 40% (3) |
| a | 11 | II | 261-264 | 49% (1) |
| (CH3CN) | ||||
| a | M | n | 177-178.5 | 51% (3) |
| (CH3CN) | ||||
| Cl | II | w | 259.5-261 | 69% (1) |
| (CHjCN) | ||||
| a | a· | u | 242-243 | 67% (1) |
| (CHsCOOCíHj) | ||||
| , oszlopban és X ugyanaz mint | a 2. oszlopban | |||
| 5,8 mmól | (2-bróm-fenil)-[2-(fenil-amino)· |
4. példa
Az 1. előkészítő példa szerinti 14,1 g (2-bróm-fenil)-[2-(l-pirrolidinil)-l-ciklopentén-l-il]-metanont felöl- 55 dunk 100 ml benzolban, amely 4,5 ml anilint és 8,8 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmaz, és az oldatot 19 órán át visszafolyatással forraljuk, miközben a vizet Dean-Stark készülékkel folyamatosan eltávolítjuk.
Az oklatot lehűtjük, vízzel, 1M nátrium-hidrogén-kar- 60 bonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, megszűrjük és az oldószert lepároljuk. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk, így kapjuk a (2-bróm-fenil)-[2-(fenil-amino)- 1-ciklopentén- l-ilj-metanonU olvadáspontja 106,5-108,5 ’C. Kitermelés 73%. 65 pentén-l-il]-metanon, 0,71 g kálium-tere-butoxid és 25 ml terc-butanol keverékét nitrogénatmoszférúban 1 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük, és a keveréket lehűtjük, ha a reakció tökéletesen végbemegy. A terc-butanok lepároljuk, a maradékhoz 25 ml vizet adunk, és a terméket, az l,2,3,4-tetrahidro-4-fenil-9H-ciklopenta[b]kinolin-9-ont kiszűrjük. Acetonitril-kk>roform keverékéből kristályosítva a tennék olvadáspontja 265-267 ’C. Kitermelés 90%.
-1733
HU 203 098 Β
3. Előkészítő példa
2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil-3-karbonil-kloridot készítünk a következőképpen. Feleslegben (0,6 ml/mmól sav) szulfinil-kloridot adunk 0,38 mól
2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil-3-karbonsavhoz, és az 5 így kapott keveréket állni hagyjuk vagy 25 ’C-on 2 órán át keveijük. A reakció katalizálásához Ν,Ν-dimetil-formamidra lehet szükség (0,008 ml/mmól sav). Ha a savklorid képződése befejeződött, akkor a feleslegben lévő szulfinil-kloridot lepároljuk. A reagens utolsó 10 nyomait is eltávolítjuk úgy, hogy benzolt adunk hozzá és bepároljuk. Annak biztosítására, hogy a szilárd termék viszonylag sűrű és így könnyen kezelhető legyen, a bepárlást magasabb hőmérsékleten végezzük, de a hőmérséklet az 50 ’C-ot célszerűen ne haladja meg. 15 A szilárd anyagot benzollal és petroléterrel mossuk, így kapjuk a 2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil-3-karbonil-kloridot, olvadáspontja 110-114 *C.
Az alábbi 5. táblázatban felsorolt 2-aril-amino-piridint 3-karbonsavakat használva, lényegileg a fenti eljá- 20 rás alkalmazható a megfelelő karbonil-kloridok előállítására. Az eljáráshoz szükséges 2-aril-amino-piridinil-3-karbonsavak a 3 689 653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő.
J. táblázat 25
2-Ari]-amino-piridil-3 -karbonsav
CHj
Cl
5. példa
Az enamin, 40 mmól l-acetil-4-(l-pirrolidino)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin és 43 mmól trietil-amin ekvimoláris mennyiségeit diklór-metánban (27 mmól/1 mól 60 enamin) feloldjuk, és ezt az oldatot ekvimoláris menynyiségű 2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil-3-karbonilklorid 175 ml diklór-metánnal készített, lehűtött oldatához adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 0 *C-on és 20 órán át 25 *C-on keverjük. 65
A szerves oldatot vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves oldatot megfelelő exikkátor felett szárítjuk, szűrjük és a diklór-metánt és az esetleg feleslegben lévő trietil-amint lepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, kristályosítás után a 7-acetil-10-(3-klór-fenil)-6,8,9,l0-tetrahidropirido[2,3-b] [1,6]naftiridin-5(7H)-on olvadáspontja 238-242 ’C. Úgy is eljárhatunk, hogy a maradékot éterrel eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük és kristályosítjuk. Kitermelés 50% (2).
Az alábbi 6, táblázat 1. és 2. oszlopai szerinti 2-aril-amino-piridinil-3-karbonsav-kloridokat és enaminokat alkalmazva, lényegileg a fentivel azonos eljárással a 3. oszlop szerinti vegyületeket állítjuk elő. Ha az enamin egy metil-tiocsoportot tartalmaz az enamin nitrogénatomjához kapcsolódó szénatomon, akkor a felszabadult metán-tiol eltávolítása céljából a kapott oldaton nitrogéngázt vezetünk át
Az alábbi 7. táblázat 1. és 2. oszlopai szerinti 2-arilamino-piridinil-3-karbonsavkloridokat és enaminokat alkalmazva, a 3. oszlop szerinti vegyületeket állítjuk elő.
6. példa
Az 5. példa szerinti eljárás bizonyos vegyületekkel tökéletlen ciklizációt adhat, vagyis egy (Ib) általános képletű köztiterméket vagy ennek a köztiterméknek és az előállítani kívánt ciklizált terméknek a keverékét eredményezheti. Ilyen esetekben a köztitermék intramolekuláris ciklizációja az előállítani kívánt termékké az alábbi eljárás szerint végezhető el.
A 4. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy mint 2-aril-amino-piridinil-3-karbonil-kloridot; illetve enamint egy 2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil-3-karbonsav-kloridot, illetve 2-(l-pirrolidino)-idént alkalmazzuk. A reakció köztitermékét, vagyis a [2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil]-[2-( 1 -pirrolidino]-1 -indenil]-metanont (vagy ennek keverékét a megfelelő ciklizált termékkel) p-toluol-szulfonsawal kezeljük, lényegileg az
1. példában leírt módon (de a primer amin és az enamino-keton helyett a köztiterméket vagy a keveréket használva), s így kapjuk a ll-(3-klór-fenil)-10,ll-dihidro-5H-indeno[2,l-b][l,8]naftiridin-5-ont, amelyet etanolból kristályosítunk, így olvadáspontja bomlás közben 304-307 ’C. Kitermelés 83% (3).
7. példa
0,01 mól etil-któr-formiátot 40 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az így kapott oldatot 30 perc alatt hozzáadjuk 0,01 mól 2-anilino-nikotinsav és 0,01 mól trietil-amin 400 ml metilén-dikloriddal készített 3 ’C-os oldatához. Az így kapott oldatot 2 órán át 3 ’C-on tartjuk, s így
2-anilíno-3-(etoxi-kaibonil-oxi-karbonil)-piridint tartalmazó oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz adjuk 0,01 mól 33-dimetil-9-(l -pirrolidinil)-1,5-dioxa-spiro[5,5]undec-8-én enamin 60 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 15 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 2 órán át 3 ’C-on és 24 órán át 25 ’C-on tartjuk. A metilén-dikloridos oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 4 rész hígított vizes sósav-oldattal és végül vízzel mossuk. A metilén-dikloridos oldatot szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így kapjuk a naftiridinont, a 6,8,9,10-tetrahidro-5\5’-dimetil-10-fenil-spiro|benzo-|b][l,8]naf-tiridin-7-(5H),2-[l,3]dioxán]-5-ont, amit szükség esetén kromatografálunk és végül etil-acetát és metanol keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja
235,5-238,5 ’C. Kitermelés 48%.
-1835
HU 203098 Β
6. táblázat
| 1. | 2. | 1 « 4· |
| 2-Aril-amino-piri- dil-3-kaitxmil- | Termék6’ | |
| -klorid | ||
| O' MHAr | 1 Ar Tennék op. ’C (oldószer / * J z az itkristilyosítíshoz) Kitermelés | |
| Ar V | Etuunin |
Ο
COCH,
165-167 (CHjCN)
46% (2)
170-173 50% (2) (CHjCN-CHClj)
207-209 46% (2) (CHjCN-CHClj)
Cl
Cl
289-292 45% (2) (CHjCN)
173-175 7% (2) (CHjCN)
201.5-202.5 18% (2) (CíHjOH)
Cl
211.0-212.0 68% (2) (CHjCOOH-HjO)
232-234.5 29% (2) (CHjCN-CHClj)
J^^m-coch
289-293 19%(2) (CHClj-CjHj-OOCCHj) 65 Ar és V ugyanazok mint az 1. oszlopban
-1937
HU 203 098 Β
6. táblázat folytatása
CHjS
N
I
CH ·
278-279 (b) 51% (2) (C2H5OH)
228-229.5 (b) 23% (2) (CH3CN)
195-198 0,2% (2) (CH3CN)
rA
262-263 59% (2) (CH3COCH3)
276-277 23% (2) (CH3CN)
228-229 19% (2) (CH3CN)
219-223 31% (2) (CH3CN) ca.
201-203 3% (2) (CH3CN)
304-307 (d) 83% (2) (CHC13-C2H5OH)
COCH, I 3
c°cHj N
203-206 13% (2) (CHC13-CH3CO2C2H5)
-2039
HU 203098 Β
6. táblázat folytatása
1.
2-Aril-amino-piridil-5-karbonil-klorid
2.
^v-COCl ι Γ
MlAr
Ar V Enamin
»
COCHj
4.
Termék**
I
At
| D· | Termék op. *C (oldószer az átkristályosításhoz) | Kitermelés |
| 0 | 198-200 | 2% (2) |
| O | (CHjCN) | |
| 0 | 257-260 (CHClj-hexán) | 4% (2) |
| j a-coca. | 212-216 (CHjCN) | 18%(2) |
¢) Ar és V ugyanazok mint az 1. oszlopban
7. táblázat
1.
2-Aril-amino-piridil-3-karbonilklorid fr a^WAr
Ar
op.: 212,5-215,5% Kitermelés 4% (2)
Cl
-2141
HU 203 098 Β
7. táblázat folytatása
Ari! amino-pii:rií-3 karbonil·
2. 3.
Termék7^ >COC1
Enainin
< : mint sz i. oszlopban t, ri- ketonból a I. Hét Chem, 21,1569 (1984) szerint állítható elő. >« . íriíiriaté a megfeleld ketonból a Heterocycles, 22, 2313 (1984) szerint . . i megfelelő ketonból a Chem. Abstr. 87, 68119 (1977) szerint
I···. ' e-,ó, > Aldrich Chemical Co. cégnél kapható megfelelő ketonból ’ Aceü!-4-(l-pirrolidinil)-l,2,3,6-tctrahidropiridint al.jinÍ,i/hatunkmintenaniinta7-acetil-6,8,9,10-tetrahidro- í í>fcnil-pirido[2,3-b][l,6]naftiridin-5(7H)-on előállításához, amelynek olvadáspontja acetonitrilből végzett kristályosítás után 209,5-212,5 ’C. Kitermelés 74%.
Az újra kiadott 26 655 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a kereskedelemben (Aldrich Chemical Co.) 2-anilino-nikotinsavat a 1,4-ciklohexándion-mono-2,2-dimetil-trimetilén-ketál piísolidin-enaminja ismert [Synth. Commn. 7,417 (1977)] n a 4 acetü-l-piperidon pirrolidin-enamínját a J. Am.
Chem. Soc. 762029 (1954) szerint állítjuk elő. példa ró! 1 mólos hexános lítium-bisztrimetilszilil-amiont 75 ml száraz tetrahidrofuránnal hígítunk, és 0,070 mól cíkiopenianon tetrahidrofurános oldatát hozzáadok Az elegyet rövid ideig 25 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 48 ml, 0.073 mól metil-2-fenil-amino-nikotinátot tartalmazó tetrahidrofurános oldatot. Az oldatot 22 órán át visszafolyatással forraljuk, a kondenzáció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizve.
Amikor a kondenzáció végbement, a reakciókeveréket lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk, így kapjuk a nyers nafliridinont. A nyersterméket kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk kloroformmal, és acetonitrilből átkristályosítjuk, így kapjuk a 6,7,8,9-tetrahidro-9-fenil-5H-ciklopenta[b][l,8]naftiridin-5-ont. Kitermelés 3% (2).
A 8. táblázat 1. és 2. oszlopai szerinti ketonokat és aril-amino-nikotinátokat alkalmazva, lényegileg a fenti eljárással kapjuk a 3. oszlop szerinti vegyületeket. Ezeknél a reakcióknál oldószerként tetrahidrofuránt vagy toluolt használunk és bázisként lítium-bisztrimetilszililamidot, nátrium-hidridet vagy frissen készített nátriumain időt alkalmazunk.
-2243
HU 203 098 Β
8. táblázat
| 1. | 2. Aril-amino-niko- tinát | Termék12’ | 4. |
| XCOO1* * G~ | GÖO 1 | ||
| Keton | R* Μ X Ar | Ar | Termék op. °C (oldószer a kristályosításhoz) Kitermelés |
C2H5 N CH
Cl
195-198 12% (2) (CII3CN) η n
Cl
II
268-272 7% (C2H5OH)
Cl
II ch3
256.6-260 is% cn (CH3CN) c2h5
Il
OCH.
200-206 (CH3CN) ch3
220-224 36% (CH3OH)
II II
248-251 25% (C2H5OH)
η
301-304.5 18% (CiHsOH)
273-277 34% (DMF)
12Ί
Ar, M és X ugyanazok mint a 2. oszlopban * N-fenil-izatinsavanhidridet használva állítjuk elő, vagyis a 3. oszlop szerinti képletben Ar fenilcsoport és M és X =CH- csoportok
9. példa
A 8. példa szerinti eljárás bizonyos vegyületekkel az előállítani kívánt naftiridinonok nem tökéletes ciklizációját eredményezi, vagyis az 1,3-diketonokat (vagy ezek keverékét az előállítani kívánt ciklizált termékkel) 65 (lásd az (la) képletű vegyületeket). Ilyen esetekben az intramolekuláris ciklizációt a naftiridinonná úgy végez hetjük, hogy a 8. példa szerinti eljárásból származó 1,3-diketont (vagy keverékét) az alábbi eljárásnak vetjük alá.
-2345
HU 203 098 Β így például mint ketonnal 3,4-dihidn>-6-metoxi-lnaftalinonnal és mint aril-amino-nikotináttal, metil-2fenil-amino-nikotináttal az 1,3-diketon, a 3,4-dihidro-6metoxi-2-[[2-(fenil-amino)-3-piridinil]-karbonil]-l(2,
4)-naftalinon képződik a 8. példa szerinti eljárásban. Ciklizálás céljából 9 g diketont katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat tartalmazó 400 ml toluolban visszafolyatással forralunk. A képződött vizet DeanStark készülékben fogjuk fel. 2,5 óra múlva a melegítést megszüntetjük, és a keveréket éjszakán át állni hagyjuk.
A toluolt vákuumban, gőzfürdőről ledesztilláljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így kapjuk a terméket, az 5,6-dihidro-3-metoxi-12-fenil-nafto[12-b][l,8] naftiridin-7(12H)-ont, az olvadáspont az acetonitriles kristályosítás után 234-237,5 ’C. Kitermelés 50%.
Lényegileg ugyanezt az eljárást alkalmazva és a 9. táblázat 1. és 2. oszlopai szerinti ketonokat és aril-amino-nikotinátokat használva, a 3. oszlop szerinti termékeket kapjuk.
9. táblázat
1. 2. 3. 4.
ΓΛ
Μ tt
288-291 (CH3CN)
16% (4)
tt tt
OCH*
OCHj
207.5-211.5 (CHjCN)
261-266 (DMF)
21% (4)
14% (4)
234-238 50% (CHaCN)
OCH,
-2447
HU 203 098 Β
10. példa
A3,4-dihidro-6-metoxi-2-[[2-(fenil-amino)-3-piridinil]-karbonil]-l(2H)-naftalinon vegyületet úgy ciklizáljuk és dezalkilezzük, hogy 10 g diketont 160 ml 48%-os hidrogén-bromidban gőzfürdőn 48 órán át keverünk. 5 Ezután a gőzfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten még 48 órán át keverjük. A reakciókeveréket jeges vízbe öntjük és keverés közben 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A képződött sárga csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. A szilárd 10 terméket 200 ml vízbe keverjük és az oldatot jégecettel megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, hígított ecetsavval és vízzel mossuk. A terméket az 5,6-dihidro-3-hidroxi- 12-fenil-nafto[ 1,2-b] [ 1,8]naftiridin-7( 12H)-ont dimetil-formamidból átkristályositjuk, olvadás- 15 pontja 340 ’C felett van. Kitermelés 63%.
Lényegileg a fenti eljárással, 3,4-dihidro-7-metoxi-2-[[2-(fenil-amino)-3-piridinil] -karbonil]-1 (2H)-naftalinont használva, állítjuk elő az 5,6-dihidro-4-hidroxi-12-fenil-nafto[l,2-b][l,8]naftiridin-7(12H)-ont,amelynek 20 olvadáspontja etanolból végzett kristályosítás után 295299 ’C. Kitermelés 57%.
11. példa
10-(3-Klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[2,3-b][ 1,- 25 8]naftiridin-5(10H)-ont nátrium-volframáttal és hidrógén-peroxiddal oxidálunk a Chem. Commun. 874-875 (1984) eljárása szerint, így egy nitron és egy piridin-N-oxid keveréke képződik, amit kovasavgélen oszlopkromatográfiával szétválasztunk, az oszlopról mindegyik vegyületet 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. A két vegyület a 10-(3-klór-fenil)-8,9-dihidro-pirido[2,3-b][l,6]naftiridin-5(10H)-on-7-oxid-hemihidrát, amelynek olvadáspontja acetonitrilből végzett átkristályosítás után 208-209 ’C és a 10-(3-klór-fenil)-pirido[2,3-b] [ 1,6] -naftiridin-5( 10H)-on-7-oxid, amelyet kloroform és etil-acetát keverékéből kristályosítunk, így olvadáspontja 262-265 ’C. Kitermelés 40, illetve 48%.
12. példa
7,3 mmól 10-(3-klór-fenil)-8,9-dihidropirido[2,3b][l,6]-naftiridin-5(10H)-on-7-oxidot és 7,4 mmól N-fenil-maleimidet 100 ml etil-acetát és 50 ml benzol keverékében 15 órán át visszafolyatással forralunk. Az oldatot szűrjük, az oldószereket lepároljuk, és a maradékot kovasavgélről kloroformmal eluáljuk. A terméket, a 8-(3-klór-fenil)-6,7,13b,13c-tetrahidro-2-fenilpirrolo[3”,4”: 4’,5’]izoxazolo[2’,3’: l,2]pirido[4,3-b] [ 1,8]naftiridin-1,3-13(2H,3aH,8H)-triont diizopropil-éter és acetonitril keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 255-258 ’C. Kitermelés 21%.
Ugyanezt a nitront és az N-fenil-maleimid helyett a
10. táblázat 1. oszlopában felsorolt vegyületeket alkalmazva, lényegileg azonos eljárással állítjuk elő a 10. táblázat 2. oszlopaiban felsorolt vegyületeket.
10. táblázat
1.
2.
Tennék
3.
OCHj OCHj 0 = C <*SO
CBjOjC
COjCHj
169-172 36% (CHsCN-petroléter)
-2549
HU 203 098 Β
Lényegében a fentiekben leírtakkal azonos eljárással, ugyanazt a nitront és a fenilmaleimid helyett all. táblázat 1. oszlopában felsorolt vegyületeket alkalmazva, a
2. oszlop szerinti vegyületeket állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy az utolsó vegyületet a J. Org. Chem. 46,3502 (1981) szerint állítjuk elő.
11. táblázat
1. 2.
Termék
o
O
Q.
13. példa
Paar edénybe 5,6-dihidro-3-hidroxi-12-fenil-nafto[l,2-b][l,8]naftiridin-7(12H)-ont, azonos súlyú, 5%os Pd/szén katalizátort és etanolt készítünk. Az edényben kb. 3,4 bar hidrogénnyomást létesítünk, és az edény tartalmát Paar készülékben 25 ’C-on rázzuk. A hidrogénezés előrehaladását a nyomásváltozással vagy vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. Amikor a hidrogénfelvétel megszűnik, a katalizátort kiszűrjük és az etanolt lepároljuk. A maradékot kristályosítjuk, így kapjuk az 5,6,8,9,10,ll-hexahidro-3-hidroxi-12-fenil-nafto[l,2-b][l,8]naftiridin-7(12H)-ont, olvadáspontja etanolből végzett kristályosítás után 330 ’C felett van. Kitermelés 45%.
A12. táblázat 1. oszlopában felsorolt vegyületekből kiindulva, lényegileg a fentivel azonos eljárással kapjuk a táblázat 2. oszlopában lévő vegyületeket
14. példa
6,7,8,9-tetrahidro-9-(3-metil-tio-fenil)-5H-ciklopenta[b][l,8]naftiridin-5-ont metilén-dikloridban oldva 3-klór-peibenzoesawal oxidálunk. Egy ekvivalens persav oxidálószert alkalmazunk 0-5 ’C-on, 5 órán át, így kapjuk a megfelelő szulfoxidot a 6,7,8,9-tetrahidro-9-(3-metil-szulfinil-fenil)-5H-ciklopenta[b] [1,8]naftiridin-5-onL A reakciókeveréket vizes nátrium-fúdrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, a metilén-dikloridos oldatot szárítjuk, az oldószert bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A szulfoxidot növekvő mennyiségekben metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk és a terméket acetonitrilből kristályosítjuk. Olvadáspontja 257-259 ’C. Kitermelés 44%.
Lényegileg azonos reakcióval, de két ekvivalens persav oxidálószert alkalmazva 25 ’C-on 50 óra alatt kapjuk a megfelelő szulfont a 6,7,8,9-tetrahidro-9-(3-metil-szulfonil-fenil)-5H-ciklopenta[b] [1,8]naftiridin-5-ont amelynek olvadáspontja acetonitrilből végzett kristályosítás után 271-273 ’C. Kitermelés 56%. Hasonlóképpen állítjuk elő 10-(3-klór-fenil)-6,8,9,10-tetrahidro-5H-tiopirano[4,3-b][l,8]nafitiridin-5-onból vagy 4-(3-klór-fenil)-2,3,4,9-tetrahidrotieno[3,2-b][l,8]naftiridin-9-onból 1 ekvivalens persav oxidálószenei a szulfoxidokat, a 10-(3-klór-fenil)-6,8,9,10-tetrahidro-5H-tiopirano[4,3-b][l,8]naftiridin-5-on-7-oxidot, amelynek olvadáspontja acetonitril és etil-acetát keverékéből végzett kristályosítás után 211-212 ‘C, - kitermelés 80% -, illetve a 4-(3-klór-fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-tieno[3,2-b][l,8]naftiridin-9-on-l-oxidot, amelynek olvadáspontja acetonitrilből végzett kristályosítás után 266267 ’C. Kitermelés 67%. Két ekvivalens persav oxidálószert használva, a megfelelő dioxidokat állítjuk elő, vagyis a 10-(3-klór-fenil)-6,8,9,10-tetrahidro-5H-tiopirano[4,3-b][l,8]naftiridin-5-on-7,7-dioxidot, amelynek olvadáspontja acetonitril és petroléter keverékéből végzett kristályosítás után 249-250 ’C, - kitermelés 80% -, illetve a 4-(3-klór-fenil)-2,3,4,9-tetrahidrotieno[3,2b] [ 1,8] -naftiridin-9-on-1,1 -dioxidot, amelynek olvadáspontja kloroform és acetonitril keverékéből végzett kristályosítás után 277-278 ’C. Kitermelés 79%.
15. példa mmól 6,8,9,10-tetrahidro-5’3’-dimetil-10-fenil-spiro[benzo[b][l ,8 ]naftiridin-7-5(H)3 1,3 ]-dioxán]-5-ont 6 ml vízzel és 33 g p-toluolszulfonsav-monohidráttal 319 ml 2-butanonban feloldunk 3 nap alatt.
-2651
HU 203 098 Β
12. táblázat
1.
2.
Tennék o
3.
Termék op. ’C (oldószer az átkristályosításhoz) Kitermelés
265-270 51% (CíHjOH)
248.5-253 38% (CiHsOH)
265-267 62% (CHjCOOCzHs-CHjOH)
A hidrolízis előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. Ha a hidrolízis befejeződött, az oldatot lehűtjük és a 2-butanont lepároljuk. A maradék metilén-dikloridos oldatát vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, a metilén-dikloridot bepároljuk, és a maradékot etanol-kloroform keverékből kristályosítjuk, így kapjuk a 6,8,9,10-tetrahidro- 10-fenil-benzo[b][l ,8]naftiridin-5,7-diont, amelynek olvadáspontja bomlás közben 244-247 ’C. Kitermelés 39%.
16. példa
10mmól5,6,8,9,10,ll-hexahidro-3-metoxi-12-fenil-nafto[l,2-b][l,8]naftiridin-7(12H)-ont 10 ml metilén-dikloridban oldva ekvimoláris mennyiségű acetil-kloriddal és trietil-aminnal kezelünk 0-25 *C-on 3 napon át. Az Így kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és a szerves oldatot szárítjuk. A metilén-dikloridot lepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Az N-acilezett terméket 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk és izopropil-acetát és diizopropil-éter keverékéből kristályosítjuk. így kapjuk a ll-acetil-5,6,8,9,10,11-hexahidro3-metoxi- 12-fenil-nafto[ 13-b] [ 1,8]-naftiridin-7(12H)-ont, amelynek olvadáspontja 178,5-182 ’C. Kitermelés 16%.
17. példa
10,9 7-acetil-6,8,9,10-tetrahidro-10-fenilpirido[2,3-b] [ 1,6]naftiridin-5(7H)-ont 240 ml forró, hígított (10%os) vizes sósavval 129 ml 95% etanolban 8 órán át. visszafolyatással forralunk. A kapott oldatot lehűtjük és a sósavas sót kiszűrjük, kívánt esetben a megfelelő szabad bázist előállíthatjuk úgy, hogy a hidrokloríd sót 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A terméket, a 6,8,9,10-tetrahidro-10-fenil-pirido[2,3-b]-[1,6]naftiridin-5(7H)-on monohidrát-hidrokloridot metanol és etil-acetát keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 277-279 'C. Kitermelés 21%. Ugyanebben az eljárásban acetamidként 30 g 7-acetil-10-(3-klór-fenil)-6,8,9,10,-tetrahidropirido[2,3-b][l,5]naftiridin-5(7H)-ont alkalmazva (445 ml n HCl-t és 225 ml 95%os etanolt használva 15 órán át), a 6,8,9,10-tetrahidro-10-(3-klór-fenil)-pirido[2,3-b][l,8]naftiridin-5(7H)-on terméket állítjuk elő, amelynek olvadáspontja metilén-diklorid és dimetil-keton-keverékéből végzett kristályosítás után 212-215 ’C. Kitermelés 94%.
18. példa
Rozsdamentes acél bombába 2 g 9-(3-dimetil-amino-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b] [ 1,8]naftiri din-5-ont és 80 ml metil-jodidot készítünk. A bombát lezárjuk és 20 órán át 140 ‘C-os olajfürdőben tartjuk. A bombát és tartalmát lehűtjük, utóbbit megszűrjük és a
-2753
HU 203 098 Β kiszűrt szilárd anyagot éterrel mossuk, így kapjuk a terméket, a 9-(3-trimetil-ammónium-fenil>6,7,8,9-tetrahidro-ciklopenta[b] [1,8]naftiridin-5(5H)-on-jodid sót Vízből kristályosítva olvadáspontja 235-239 ’C. Kitermelés 71%.
Hasonló módon kvaterner vegyűletté alakíthatjuk a 10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[2,3-b| [1,6]-naftiridln-5(10H)-ont metil-jodidot illetve etil-jodidot használva, s így kapjuk a termékeket, a 10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahi(ió-7,7-dimetil-pirido[2,3-b] [ 1,6]-naftmdinium-5(10H)-on-jodidot amelynek olvadáspontja metanolból kristályosítva 305-308 ‘C; kitermelés 92%, illetve a 10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dietil-pirido[43-b] [ 1,8]naftiridinium-5( 10H)-on- jodid-1/4 hidrátot amelynek olvadáspontja metanolkloroform keverékéből kristályosítva 250-258 ’C. Kitermelés 94%.
19. példa mmól 10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[2,3-b][l,6]naftiridin-5(10H)-ont 40 ml acetonban 25 ’C-on 3 (kán át 5,8 mmól benzil-bromiddal reagáltatunk. Az aceton oldószert lepároljuk, és a terméket kovasavgélről kloroformmal eluáljuk, így kapjuk a 10-(3-(kl<k-fenil)-6,73,9-tetrahidro-7-N-benzil-pirido[2,3-b][l^]naftiridin-5(10H)-ont, amelynek olvadáspontja acetonitrilből kristályosítva 157-161 ’C. Kitermelés 37%.
20. példa
1,6 mmól 10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[23-b][l,6]naftiridin-5(10H)-ont 15 ml xilollal készített oldatában visszafolyatás közben oxidálunk, oxidálószerként levegőt és 15 mg 5%-os Pd/szén katalizátort használva. Az eljárást a Tetrahedron Letters, 26, 1259-1260 (1985) leírása szerint végezzük, a levegőt 15 órán át vezetjük keresztül a forró oldaton. A xilolt lepároljuk, a maradékot kovasavgélről kloroformmal eluáljuk, így kapjuk a 10-(3-klór-fenil)-pirido[2,3-b]- [l,6]naftiridin-5(10H)-ont, amelynek olvadáspontja kloroform és petroléter keverékéből átkristályosítva 222-224 ’C. Kitermelés 51%.
21. példa
7,1 g 7-etoxi-kaibonil-10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidrobenzo[b][l ,8]naftiridin-5(10H)-ont etanol-víz 9 :1 térfogatarányú, 142 ml keverékében oldva 1,10 g kálium-hidroxiddal elszappanosítunk. Az így kapott oldatot 21 órán át 25 ’C-on tartjuk, 200 ml vizet adunk hozzá, az oldatot jégben lehűtjük és tömény sósavval 2 pH-értékre megsavanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük és etanolból kristályosítjuk, így 279-280,5 ’C olvadásponttal kapjuk a 7-karboxi-10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidrobenzo[b] [ 1,8]naftiridin-5( 10H)-ont. Kitermelés 62 %.
22. példa mmól 6,8,9,10-tetrahidro-10-fenil-benzo[b][l ,8]-naftiridin-5,7-diont 30 ml etanol és 0,25 ml víz oldószerkeverékben 50 mg nátrium-bór-hidriddel redukálunk. 15 pác múlva a reakciókeveréket jégre öntjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot félretesszük és a vizes szűrletet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, a kloroformot lepároljuk, és a maradékot a félretett csapadékkal egyesítjük. így kapjuk a terméket, a 10-fenil-7-hidroxi-6,7,8^-tetrahidro-benzo[b]-[l,8]naftiridin-5(10H)28
-ont, amelyet etanolból kristályosítunk, így olvadáspontja 283-286 ’C. Kitermelés 64%.
23. példa
6,7,8,9-tetrahidro-9-(3-nitro-fenil)-5H-ciklopenta[b][l,8]naftiridin-5-on nitrocsoportját ón(II)-kloriddal redukáljuk sósavban, az Org. Syn. Coll. Vol. ΙΠ. 453 (1955) szerint. A terméket vízből kicsapva, 284,5-285,5 olvadásponttal kapjuk a 9-(3-amino-fenil)-6,7,8,9-tetrahidrociklopentafb] [1,8]naftiridin-5(5H)-ont. Kitermelés 64%.
24. példa
0,11 g 4-(3-klór-fenil)-2,3-dihidrotieno[3,2-b][l,8]-naftiridii)-9(9H)-on, 100 ml etanol és kereskedelmi, öregített Raney-nikkel (5 ml vizes szuszpenzióből) keverékét nitrogénatmoszférában 10 órán át visszafolyatással forraljuk. A kapott keveréket megszűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket kloroformmal eluáljuk, így kapjuk a 4-(3-klór-fenil)-üeno[3,2-b][l,8]naftiridin-9(4H)-ont, amit kloroform és hexán keverékéből kristályosítunk, olvadáspontja 264-267 ’C. Kitermelés 41%.
25. példa
3,55 g l-acetil-3-(l-pirrolidinil)-3- és -2-pinolin és 2,17 g trietil-amin keverékét 20 ml diklór-metánban oldva nitrogénatmoszférában 5,26 g 2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil-3-karbonil-klorid lehűtött, kevert szuszpenziójához adjuk. A hűtéshez jégfürdőt használunk. Az adagolás befejezése után (30 perc) a jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten még keverjük. A kapott oldatot 1M nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, 1M sósav-oldattal és vízzel mossuk. A diklór-metános oldatot szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot kloroform és etil-acetát keverékéből kristályosítjuk, így kapjuk a 7-acetil-9-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[3,4-b][l,8]naftiridin-5-ont, amelynek olvadáspontja 289293 ’C. Kitermelés 19% (2). Az anyalúgot kovasavgélen kromatografáljuk, és az oszlopot 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. így kapjuk az l-acetil-2-[2-[(3-klór-fenil)-amino]-3-piridinil-karbonil]-3-(l-pirro lidinil)-1 H-pirrolt, amelynek olvadáspontja acetonitrilből végzett kristályosítás után 170-173 ’C. Kitermelés 14% (2).
0,45 g l-acetil-2-[2-[(3-klór-fenil)-amino]-3-piridinil-karbonil]-3-(l-pirrolidinil)-lH-pirrol és 0,21 g p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét 20 ml benzol és terc-butanol oldószerkeverékben 12 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot kloroform és 1M nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot kloroformmal eldörzsöljük. így kapjuk a 4-(3-klór-fenil)-1,4-dihidro-9H-pirrolo[3 2-b] [ 1,8]naftiridin-9-ont, olvadáspontja 300-301 ’C. Kitermelés 25 %.
A példákban leírtakkal analóg módon, megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:
7-karboxi-10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidrobenzo[b][l,8]naftiridin-5(10H)-on, op.: 278-280,5 ’C;
9-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[3,4-b][l,8]naftiridin-5-on, kvaterhidrát, op.: 203-206 ’C.
A következő összetételek példák a találmány szerinti
-2855
HU 203 098 Β gyógyszeikészítmények dózisformáira. Valamennyi készítményben a hatóanyag a 9-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b][l,8]naftiridin-5-on. A találmány szerint azonban ez a vegyület más (I) általános képletű vegyületek ugyancsak hatásos mennyiségeivel helyettesíthető.
Példák a gyógyszerészeti dózisformákra
A. példa
Tabletták
Komponensek mg/tabletta mg/tabletta
| Hatóanyag | 100 | 500 |
| Laktóz (USP) | 122 | 113 |
| Gabonakeményítő, élelmezési | ||
| célra, mint 10%-os paszta, | ||
| tisztított vízben | 30 | 40 |
| Gabonakeményítő, élelmezési célra 45 | 40 | |
| Magnézium-sztearát | 3 | 7 |
| Összesen: | 300 | 700 |
| Előállítási eljárás |
A hatóanyagot és a laktózt megfelelő mixerben 10-15 percig keverjük. A keveréket a keményítőpasztával granuláljuk. A nedves granulátumot szükség esetén durva (63 mm lyukbőségű) szitán átnyomjuk. A nedves granulátumot megszárítjuk. Szükség esetén a száraz granulátumot megszitáljuk és a gabonakeményítővel 10-15 percig keverjük, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és 1-3 percig keverjük. A keverékből ere alkalmas tablettázógépen megfelelő nagyságú és tömegű tablettákat préselünk.
B. példa Kapszulák
| Komponensek | mg/kapszula | mg/kapszula |
| Hatóanyag | 100 | 500 |
| Laktóz (SP) | 106 | 123 |
| Gabonakeményítő | ||
| élelmezési célra | 40 | 70 |
| Magnézium-sztearát (NF) | 4 | 7 |
| összesen: | 250 | 700 |
| Előállítási eljárás: |
A hatóanyagot, a laktózt és a gabonakeményítőt megfelelő keverőben 10-15 percig keverjük, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és még 1-3 percig keverjük. A keveréket megfelelő kétrészes, kemény zselatinkapszulákba töltjük, erre alkalmas kapszulázógépen.
C. példa
Parenterális készítmény
Komponens mg/fiola mg/fiola
A hatóanyag steril pora 100 500
A hatóanyag steril porához steril, injekciós célra szolgáló vagy bakteriosztatikus vizet adunk és azt a vízben feloldjuk.
D. példa
Injektálható készítmény
Komponensek mg/fiola
Hatóanyag 100
Metil-p-hidroxi-benzoát 1,8
Propil-p-hidroxi-benzoát 0,2
Nátrium-hidrogén-szulfit 3,2
EDTA-Na2 0,1
Nátrium-szulfát 2,6
Víz, injekciós célra 1,0 ml-re elegendő.
Előállítási eljárás (1000 fiolára)
1. A p-hidroxi-benzoát vegyületeket az injekciós > < ra szolgáló víz egy részében (a végső térfogat 85% s 65-70 °C-on feloldjuk.
2. Az oldatot 25-35 “C-ra lehűtjük és hozzáadjuk feloldjuk benne a nátrium-hidrogén-szulfitöt, EP f \ -Na2-ot és a nátrium-szulfátot.
3. Az oldathoz adjuk és feloldjuk benne a hatóanya got.
4. Injekciós célra szolgáló víz hoz % juk az oldat végső térfogatát.
5. Az oldatot 0,22-es membránon fneg;< v : megfelelő fiolákba töltjük.
6. Végül az egységeket autokiavbau síén
E. példa Orrspré Komponensek
Hatóanyag
Fenil-higany-acetát
Amino-ecetsav (USP)
Szorbit-oldat (USP)
Benzalkonium-klorid-oldaí n nátrium-hidroxid-oldat
Víz, tisztított (USP)
Az alábbi, F és G készítménye* 1 . · szolgáló dózisformákra példák, antei7u.lx.i . anyag a 9-(3-nitro-fenil)-6,7,8,9-ieüaniáO penta[b][l,8]naftiridin-5-on,ck Cf’i , lános képletű vegyületek is használhatók.
F. példa
Kenőcs
Komponensek rng/g
Hatóanyag 1,0-20,0
Benzil-alkohol (NF) 20,0
Ásványolaj (USP) 50,0
Fehér petrolátum (USP)
Előállítási eljárás
A hatóanyagot az ásványolaj egy részében gátjuk. A fehér petrolátum méri hányadat, ü ,· ásványolajat és a benzilalkoholt összekeverjük 2 on melegítjük, majd keverés közben 50—55 ’C jük. A diszpergált hatóanyagot ke verés közi keverékhez adjuk, majd a keveréket szobahön ι re lehűtjük.
-2957
HU 203 098 Β
G. példa
Krém
Komponensek mg/g
Hatóanyag 1,0-20,0
Sztearinsav (USP) 60,0
Gliceril-monosztearát 100,0
Propilénglikol (USP) 50,0
Polietilénszorbitán-monopalmitát 50,0 Szorbit-oldat (USP) 30,0
Benzil-alkohol (NF) 10,0
Víz, tisztított (USP) 1 g-ra elegendő
Előállítási eljárás
A sztearinsavat, gliceril-monosztearátot és polietilén-szorbitán-monopalmitátot 70 ’C-ra melegítjük. Egy külön edényben a szorbit-oldatot, benzil-alkoholt, vizet és a propilénglikol felét összekeverjük és 70 ’C-ra melegítjük. A vizes fázist nagysebességű keverés közben az olajos fázishoz adjuk. A hatóanyagot feloldjuk a maradd: propilénglikolban és a fenti emulzióhoz adjuk, amika1 annak hőmérséklete 37-40 ’C-ra hűlt le. A készítményt keveréssel homogenizáljuk és szobahőmérsékletre lehűtjük.
A találmány szerinti eljárást ugyan a fenti specifikus kiviteli módokkal kapcsolatban ismertettük, de a szakember részére a találmány számos alternatívája, módosítása és változata nyilvánvaló. A találmány szerinti eljárás minden ilyen alternatívája, módosítása és változata a találmány oltalmi körébe tartozik.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű polciklusos vegyületek - a képletben a t gyűrűben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettős lrfttJ&cplrAíW (Π), (ΠΙ), (IV), (VI) vagy (VII) általános képletű csoport;V hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X -CHj- csoport, továbbá =CH- is lehet, ha a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés,M -NH- vagy N-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, továbbá =N- is lehet, ha a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés,B aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilvagy piridinilcsoport, vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben halogénatom, hidroxil-, nitro-,1-4 szénatomos alkil-, ciano-, triflua-metil-, amino-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, NOVjj, -S(O)r-(l-4 szénatomos alkil)- és -CORh általános képletű csoport közül legfeljebb kettővel szubsztituált, és a fenti csoportokban Rf hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és r értéke 0, 1 vagy 2; k értéke 0 vagy 1;és ha B piridinilcsoport, W (II) általános képletű csoport; a (II) általános képletű csoportban a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötés,Y és Y’ azonosan hidrogénatom vagy ha a szaggatott vonal kettős kötés, Y és Y’ a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt alkotnak, amely adott esetben hidroxilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, m és n értéke azonos vagy eltérő és 0, 1, 2, 3 vagy 4, de összegük 1, 2, 3 vagy 4;a (ΠΙ) általános képletű csoportban a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlévő kettős kötés vagy két, adott esetben jelenlévő, nemkumulált kettős kötés;a, b és c egyike =N- vagy ΝΌ', ha a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés, vagy -O-, -S(O)r- vagy -NRm- csoport, vagy d -NRm- csoport, és a másik három egymástól függetlenül -CH2- vagy CH-, ha a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés;a fenti csoportokban r a fenti jelentésű, ésRm hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil- vagy benzilcsoport;a (IV) általános képletű csoportbanR1 és R2 különböző és jelentésük hidrogénatom, hidroxil-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -COORf általános képletű csoport, amelyben Rf a fenti, vagy R1 és R2 a (b) képletű gyűrű azonos szénatomjához kapcsolódnak és együtt oxigénatomot vagy (c) képletű csoportot alkotnak, a (VI) általános képletű csoportban a szaggatott vonal e és f vagy f és g között adott esetben jelenlévő kettős kötés;e, f és g a következő jelentésűek:(i) e -S(O) -, NRm- vagy -N(CORn)-, f és g CRP-, ha f és g között a szaggatott vonal kettős kötés, vagy -CHRP-, vagy (ii) f -S(O) - vagy -NRra-, e és g -ÚHRP-, vagy (iii) g =N-, ha f és g között a szaggatott vonal kettős kötés, f =CRP- és e -CHRP-, vagy (iv) g -NRm-, e és f =CRP-, ha e és f között a szaggatott vonal kettős kötés, vagy -CHRP-,Rp hidrogénatom vagy -COORf általános képletű csoport,Rf, Rm és r a fenti jelentésűek,R“ 1-4 szénatomos alkoxicsoport;a (VII) általános képletbenJ és L CH-COOR g általános képletű csoport, amelyben R* 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagyJ és L együtt (h) általános képletű csoportot alkotnak, és R* fenilcsoport, vagyM jelentése =CH- csoport, és X is =CH- csoport, és a hozzájuk kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés,V hidrogénatom, k értéke 0,B fenilcsoport,W olyan (II) általános képletű csoport, amelyben a szaggatott vonal egyes kötés,Y és Y’ hidrogénatom, m és n egyike 0, a másik 1;vagy-3059HU 203 098 ΒX jelentése =N- és M jelentése is =N- és a hozzájuk kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés,V hidrogénatom, k 0,B adott esetben nitrocsoporttal vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,W olyan (II) általános képletű csoport, amelyben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötés,Y és Y’ hidrogénatom, vagy ha a szaggatott vonal kettős kötés, Y és Y’ a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt alkothatnak, és m és n értéke egymástól függetlenül 0,1,2, 3 vagy 4, de összegük 1, 2, 3 vagy 4 és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogyA) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W (II), (III), (IV) vagy (VI) általános képletű csoport, a t gyűrűben a szaggatott vonalak kettős kötéseket jelentenek,a) egy (X) általános képletű vegyületet - Μ, V, X, B és k a fenti jelentésűek, L1 lehasadó csoport - egy (XI) általános képletű vegyülettel - W (II), (III), (IV) vagy (VI) általános képletű csoport - reagáltatunk, és az adott esetben kapott (la) általános képletű vegyületet - V, X, Μ, B, W és k a fenti jelentésű - erős savval kezeljük vagy az adott esetben kapott (la) és (I) általános képletű vegyületek keverékét kívánt esetben erős savval kezeljük, vagyb) egy (XII) általános képletű vegyületet - T, V, X, M,B és k a fenti jelentésűek, L2 lehasadó csoport - egy (XIII) általános képletű vegyülettel - (II), (ΙΠ), (IV) vagy (VI) általános képletű csoport és I? lehasadó csoport - reagáltatunk, és az adott esetben kapott (Ib) általános képletú vegyületet - T, V, X, Μ, B, W, k és L3 a fenti jelentésűek - erős savval kezeljük, vagy az adott esetben kapott (Ib) és (I) általános képletű vegyületek keverékét kívánt esetben erős savval kezeljük, vagyc) egy (XIV) általános képletű vegyületet - T, V, X és M a fenü jelentésűek, W (II), (ΠΙ), (IV) vagy (VI) általános képletű csoport, L4 és I? lehasadó csoport egy (XV) általános képletű vegyülettel - B és k a fenti jelentésűek - reagáltatunk, és az adott esetben kapott 0c) általános képletű vegyületet - T, V, X, Μ, B, W, k és L4 a fenti jelentésűek - nem-nukleofil erős savval kezeljük vagy az adott esetben kapott 0c) és 0) általános képletű vegyületek keverékét kívánt esetben erős savval kezeljük, vagyB) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W (VII) általános képletű csoport, amelyben J és L a tárgyi körben meghatározott, a t gyűrűben a szaggatott vonalak kettős kötéseket jelentenek, T, ν, X, Μ, B és k a tárgyi körben megadott, egy (XXI) általános képletű vegyületet - T, V, X, Μ, B és k a fenti jelentésűek - egy (XXIIa) vagy (XXIIb) általános képletű vegyülettel - J és L a fenti jelentésűd:, L7 és L8 lehasadó csoport - reagáltatunk, és a fenti eljárások bármelyikében szükséges esetben a kiindulási vegyületekben jelenlévő -NH2, -COOH, =C =O, =NH, -OH és -NHR csoportokat - R a tárgyi körben meghatározott A, Rf, Rm vagy -C0Rn csoport megvédjük, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyiüetet egy vagy több, alábbi utólagos műveletnek vetjük alá:(i) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében W a 011) általános képleten belül (t) általános képletű csoport, amelyben Ε ΝΌ, és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötés, egy (XX) általános képletű vegyületet - T, V, X, Μ, B és k a fenti jelentésűek - hidrogén-peroxiddal nátrium-volframát jelenlétében reagáltatunk;(ii) olyan 0) általános képletű vegyület előállítására amelynek képletében a t gyűrűben a szaggatott vonalak egyes kötést jelentenek, X -CHr- és Μ -NH-, egy (XXIV) általános képletű vegyületet - T, V, B, W és k a fenti jelentésűek, X =CH- és M =N- hidrogénezünk;(iii) B jelentésében egy -SRe általános képletű csoportot, illetve W jelentésében a 011) vagy (VI) általános képletű csoportban a, b vagy c, illetve e vagy f helyen lévő kénatomot, -S(O)r-( 1-4 szénatomos)-alkil-, illetve -S(O)r általános képletű csoporttá - Re és r a tárgyi körben megadott - oxidálunk;(iv) W jelentésében a (IV) általános képletú csoportban R1 és R2 együttes jelentésében a (c) képletű csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk, és ezt kívánt esetben cgv hidroxilcsoporttá redukáljuk;(v) a (III) általános képletű csoportban a, b, c vagy ti jelentésében, illetve a (VI) általános képletű csoportban e, f vagy g jelentésében az -NH- csoportot a tárgyi körben Rm jelentésére megadott acilcsoporttal acilezzük;(vi) a (ΠΙ) általános képletű csoportban a, b, c vagy J jelentésében, illetve a (VI) általános képletű csoportban e, f vagy g jelentésében az -N(C0Rn)-, illetve -NRm~ általános képletű acilcsoportot hidrolizáljuk;(vii) W jelentésében a telített (III) általános képletü csoportot vagy (VI) általános képletű csoportot - c jc lentése kénatom - dehidrogénezzük;(viii) a (III) általános képletű csoportban az a, b. c vagy d, illetve a (VI) általános képletű csoportban e, f vagy r által képviselt -NH- csoportot N-benzilezzük;(ix) B jelentésében, illetve a (IV) általános képletü csoportban R1 és R2 jelentésében, illetve a (VI) általános képletű csoportban e, f vagy g jelentésében az 1 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot karboxiesoportta elszappanosítjuk;(x) B jelentésében az aromás gyűrű nitrocsoport helyei tesítőjét aminocsoporttá redukáljuk;(xi) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében B jelentésében az aromás gyűrű az alkilrész ben 1-4 szénatomos dialkil-aminocsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel reagáltatunk;szükséges esetben bármely jelenlévő amino-, hidroxil-, karboxi- és karbonilcsoportnál a védőcsoportot eltávolítjuk;kívánt esetben a kapott 0) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává vagy szolvátjává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan 0) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében k értéke 0, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan 0) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak a t gyűrűben kettős kötéseket jelentenek, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 0515.)-3161HU 203 098 Β
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képietil vegyületek előállításra, amelyek képletében M nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletíl vegyületek előállítására, amelyek képletében V hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegy öleteket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)*
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése =CH- csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B adott esetben az 1. igénypontban meghatározott, legfeljebb diszubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W jelentése egy (II) általános képletű csoport, amelyben m, η, Y és Y* az 1. igénypont szerinti jelentésűek, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás az (A), (B) vagy (C) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)
- 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W jelentése egy (ΠΙ) általános képletű csoport, amelyben a, b, c és d és a szaggatott vonalak az 1. igénypont szerinti jelentésűek, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás a (D) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)
- 12. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a W gyűrű egy (IV) általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 az 1. igénypont szerinti jelentésűek, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 15.)
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás az (E) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)
- 14. Eljárás az (I) általános képletű policiklusos vegyületek - a képletben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettős kötéseket képviselnek;W (Π), (III) vagy (IV) általános képletű csoport,V hidrogénatom,X -CHy- csoport, továbbá =CH- is lehet, ha a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés,Μ -NH- általános képletű csoport, továbbá =N- is lehet, ha a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötés;B aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilvagy piridinilcsoport, vagy fenilcsoport, és ez adott esetben halogénatom, hidroxil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, trifluor-metil-, aminoszulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -NHRf, -S(O)r-(l—4 szénatomos alkil)- és -CORh általános képletű csoport közül legfeljebb kettővel szubsztituáltak és a fenti csoportokban Rf hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és r értéke 0, 1 vagy 2 k értéke 0 vagy 1;és ha B piridinilcsoport, W (H) általános képletű csoport; a (II) általános képletű csoportban a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötés; Y és Y’azonosan hidrogénatom vagy ha a szaggatott vonal kettős kötés, Y és Y’ a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt alkotnak, m és n értéke azonos vagy eltérő és 0, 1, 2, 3 vagy 4, de összegük 1, 2, 3 vagy 4;a (ΠΙ) általános képletű csoportban a gyűrű telített, a, c és d -CHjr- csoport, e oxigénatom, -S(O)r csoport, ahol r 0, 1 vagy2, vagy -NRm- csoport, ahol Rm 1-4 szénatomos alkanoil- vagy benzilcsoport, a (IV) általános képletű csoportban R1 és R2 különböző és jelentésük hidrogénatom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -COORf általános képletű csoport, amelyben Rf a fenti, vagy R1 és R2 a (b) képletű gyűrű azonos szénatomjához kapcsolódnak és együtt oxigénatomot alkotnak és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak kettős kötéseket képviselnek, egy (X) általános képletű vegyületet - V, X, Μ, B és k a tárgyi körben meghatározottak, L1 1-4 szénatomos alkoxicsoport - egy (XI) általános képletű vegyülettel W a tárgyi körben meghatározott - reagáltatunk, és az adott esetben kapott (la) általános képletű vegyületet V, X, Μ, B, W és k a fenti jelentésűek - erős savval kezeljük, majd (i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében a t gyűrűben a szaggatott vonalak egyes kötést képviselnek, a kapott (I) általános képletű vegyületet hidrogénezzük; vagy (ii) kívánt esetben a (IV) általános képletű csoportban R1 és R2 együttes jelentésében a jelenlévő oxocsoportot egy hidrogénatommá és egy hidroxilcsoporttá redukáljuk; vagy (iii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává vagy szolvátjává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.06.13.)
- 15. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1986.05.15.)-3263HU 203098 Β
- 16. Eljárás a 14. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1985.06.13.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74486585A | 1985-06-13 | 1985-06-13 | |
| US86178886A | 1986-05-15 | 1986-05-15 | |
| PCT/US1986/001269 WO1986007359A2 (en) | 1985-06-13 | 1986-06-13 | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42482A HUT42482A (en) | 1987-07-28 |
| HU203098B true HU203098B (en) | 1991-05-28 |
Family
ID=27114362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863255A HU203098B (en) | 1985-06-13 | 1986-06-13 | Process for producing polycyclic quinoline- naphtiridine-and pyrazino-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0229823B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0762017B2 (hu) |
| KR (1) | KR900004831B1 (hu) |
| AT (1) | ATE67764T1 (hu) |
| AU (1) | AU591922B2 (hu) |
| CA (1) | CA1306255C (hu) |
| DE (1) | DE3681719D1 (hu) |
| DK (1) | DK70687A (hu) |
| GR (1) | GR861530B (hu) |
| HK (1) | HK94694A (hu) |
| HU (1) | HU203098B (hu) |
| IE (1) | IE60420B1 (hu) |
| IL (1) | IL79110A0 (hu) |
| MY (1) | MY101808A (hu) |
| NO (1) | NO168177C (hu) |
| NZ (1) | NZ216519A (hu) |
| OA (1) | OA08480A (hu) |
| PT (1) | PT82752B (hu) |
| WO (1) | WO1986007359A2 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3609795A1 (de) * | 1986-03-22 | 1987-09-24 | Goedecke Ag | Pyrido(4,3-b)(1,6)naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US5366971A (en) * | 1987-11-09 | 1994-11-22 | Sandoz Ltd. | Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69518148T2 (de) * | 1994-04-08 | 2001-03-22 | United Video Properties, Inc. | Interaktive abrollbare programmanzeige |
| JP3391796B2 (ja) * | 1994-06-14 | 2003-03-31 | 大日本製薬株式会社 | 新規化合物、その製法および抗腫瘍剤 |
| ATE277017T1 (de) * | 1999-08-30 | 2004-10-15 | Maruishi Pharma | 1,2-disubstituierte 1,4-dihydro-4-oxochinolin- verbindungen |
| US9625475B2 (en) | 2008-09-29 | 2017-04-18 | Abbvie Inc. | Indole and indoline derivatives and methods of use thereof |
| HU231285B1 (hu) | 2018-04-18 | 2022-08-28 | Printnet Kereskedelmi És Szolgáltató Kft. | A miozin-2-izoformákat szelektíven gátló, gyógyászatilag hatásos vegyületek |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1585099A (hu) * | 1967-07-13 | 1970-01-09 | ||
| DE2803541A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue chinolinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4680298A (en) * | 1983-05-31 | 1987-07-14 | Schering Corporation | Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents |
-
1986
- 1986-06-12 PT PT82752A patent/PT82752B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-12 GR GR861530A patent/GR861530B/el unknown
- 1986-06-12 IL IL79110A patent/IL79110A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-12 NZ NZ216519A patent/NZ216519A/xx unknown
- 1986-06-12 IE IE156586A patent/IE60420B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 CA CA000511542A patent/CA1306255C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-13 AT AT86904508T patent/ATE67764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 EP EP86904508A patent/EP0229823B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-13 DE DE8686904508T patent/DE3681719D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-13 WO PCT/US1986/001269 patent/WO1986007359A2/en active IP Right Grant
- 1986-06-13 JP JP61503579A patent/JPH0762017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-13 AU AU61224/86A patent/AU591922B2/en not_active Ceased
- 1986-06-13 HU HU863255A patent/HU203098B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 KR KR1019870700130A patent/KR900004831B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-06 OA OA59067A patent/OA08480A/xx unknown
- 1987-02-12 DK DK070687A patent/DK70687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-12 NO NO870564A patent/NO168177C/no unknown
- 1987-08-10 MY MYPI87001251A patent/MY101808A/en unknown
-
1994
- 1994-09-08 HK HK94694A patent/HK94694A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63500518A (ja) | 1988-02-25 |
| HK94694A (en) | 1994-09-16 |
| NO168177B (no) | 1991-10-14 |
| AU591922B2 (en) | 1989-12-21 |
| ATE67764T1 (de) | 1991-10-15 |
| NO168177C (no) | 1992-01-22 |
| WO1986007359A2 (en) | 1986-12-18 |
| EP0229823A1 (en) | 1987-07-29 |
| NO870564L (no) | 1987-02-12 |
| DK70687D0 (da) | 1987-02-12 |
| JPH0762017B2 (ja) | 1995-07-05 |
| DK70687A (da) | 1987-02-12 |
| PT82752A (en) | 1986-07-01 |
| WO1986007359A3 (en) | 1987-04-09 |
| CA1306255C (en) | 1992-08-11 |
| AU6122486A (en) | 1987-01-07 |
| MY101808A (en) | 1992-01-31 |
| OA08480A (en) | 1988-07-29 |
| HUT42482A (en) | 1987-07-28 |
| IE60420B1 (en) | 1994-07-13 |
| EP0229823B1 (en) | 1991-09-25 |
| IE861565L (en) | 1986-12-13 |
| KR870700622A (ko) | 1987-12-30 |
| NZ216519A (en) | 1989-02-24 |
| DE3681719D1 (de) | 1991-10-31 |
| NO870564D0 (no) | 1987-02-12 |
| GR861530B (en) | 1986-12-31 |
| KR900004831B1 (ko) | 1990-07-07 |
| IL79110A0 (en) | 1986-09-30 |
| PT82752B (pt) | 1988-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900006853B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법 | |
| US4994474A (en) | Alkyl- or aryl-aminoalkoxy-benzene-sulfonyl indoles | |
| RU2104279C1 (ru) | Конденсированное индольное производное или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста 5-нт*004-рецептора | |
| DK164868B (da) | Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| US5116840A (en) | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives | |
| EP1891067B1 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| CS414391A3 (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridines, preparations and methods of use | |
| NZ238141A (en) | 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(sulphonamidophenyl)benzo(c)(1,6)naphthyridine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU211741A9 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| CS262692B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole | |
| US4988705A (en) | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives | |
| KR20010005676A (ko) | 테트라히드로피리도 화합물 | |
| CA1256105A (en) | Substituted 1,8-naphthyridinones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU631723B2 (en) | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors | |
| NZ243013A (en) | ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| CZ281568B6 (cs) | 1,7-Anelovaný derivát 2-(piperazinoalkyl) indolu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek,který ho obsahuje | |
| HU203098B (en) | Process for producing polycyclic quinoline- naphtiridine-and pyrazino-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0222474B1 (en) | Gamma-carbolines | |
| US20090306144A1 (en) | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents | |
| HU194228B (en) | Process for production of new, in 11-position substituated 5,11-dihydro-6h-pirido /2,3-b//1,4/-benzodiozepin-6-on and medical compounds containing thereof | |
| HU220874B1 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, process for producing them, the use thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1155447A (en) | Process for the production of dibenzindole derivatives | |
| AU609122B2 (en) | Fused heteroalkylene quinolinamines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0197318B1 (en) | Benzo[C]-1,5-naphthyridines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |