CZ281568B6 - 1,7-Anelovaný derivát 2-(piperazinoalkyl) indolu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek,který ho obsahuje - Google Patents

1,7-Anelovaný derivát 2-(piperazinoalkyl) indolu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek,který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ281568B6
CZ281568B6 CS922585A CS258592A CZ281568B6 CZ 281568 B6 CZ281568 B6 CZ 281568B6 CS 922585 A CS922585 A CS 922585A CS 258592 A CS258592 A CS 258592A CZ 281568 B6 CZ281568 B6 CZ 281568B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
CS922585A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Jasserand
Dominique Paris
Patrice Demonchaux
Michel Cottin
Francois Floc`H
Pierre Dupassieux
Richard White
Original Assignee
Kali-Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali-Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali-Chemie Pharma Gmbh
Publication of CZ258592A3 publication Critical patent/CZ258592A3/cs
Publication of CZ281568B6 publication Critical patent/CZ281568B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Protizánětlivě a protialergicky působící sloučeniny obecného vzorce I, jejichž fenylové jádro je popřípadě monosubstituováno nebo disubstituováno a kde znamená R.sup.3 .n.atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, nižší alkenylovou skupinu, C.sub.3-6.n.cykloalkylovou skupinu, C.sub.4-7 .n.cykloalkylalkylovou skupinu, nebo popřípadě ve fenylovém jádru substituovanou fenylovou nebo fenyl(nižšíalkyl)ovou skupinu, R.sup.4 .n.atom vodíku, C.sub.1-7.n.alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, C.sub.3-7.n.alkenylovou skupinu, C.sub.3-6.n.cykloalkylovou skupinu, C.sub.4-7.n.cykloalkylalkylovou skupinu nebo popřípadě ve fenylovém jádru substituovanou fenylovou nebo fenyl/nižšíalkyl)ovou skupinu, A C.sub.1-2 .n.alkylový řetězec, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, nebo vazbu nebo atom kyslíku nebo atom síry, Z alkylenový řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, ŕ

Description

1,7-Anelovaný derivát 3-(piperazinoalkyl)indolu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových 1,7-anelovaných derivátů indolu, majících v poloze 3 indolového jádra substituovaný piperazinoalkylový zbytek, a jeho solí, jakož také farmaceutických prostředků, obsahujících tuto sloučeninu a způsobů přípravy této sloučeniny a meziproduktů, vhodných pro přípravu této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Z evropské zveřejněné přihlášky vynálezu číslo 0 322 016 Al jsou známy estery a amidy 1,7-anelovaných derivátů indol-2-karboxylové kyseliny a cyklické alkoholy nebo aminy, které jsou selektivními antagonisty neuronálních 5-HT receptorů a které jsou vhodné k ošetřováni potíží, navozených nadstimulací těchto receptorů, například v gastrointestinální oblasti.
Z evropské zveřejněné přihlášky vynálezu číslo 0 387 618 Al jsou známy amidy derivátů 1,7-anelovaných indol-2-karboxylové kyseliny s deriváty 3-amino-l,4-benzodiazepinu. Tyto sloučeniny mají CCK-antagonistické působení s účinnou složkou, podporující vyprázdnění žaludku.
V evropském patentu EP-A 0 384 349 se popisují indolové deriváty, jež mohou být anelovány dalším kruhem na tricyklickou základní konstrukci. Tyto látky působí jako inhibitory proteinkinasy, tlumící zcela obecné celulární procesy jejich působením na intracelulární zprostředkování signálů.
V americkém patentu 3 468 882 jsou uváděny indoly, jež mohou být anelovány v 1,7-poloze třetím kruhem. Vedle antivirálních a protizánétlivých vlastností mají tyto látky další účinky, způsobující tlumení centrální a autonomní nervové soustavy, účinek na srdeční a krevní oběhovou soustavu, jakož i na skeletni a svalovou soustavu.
V žádném z citovaných dokumentů se neuvádí zmínka o látkách, působících antialergicky.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout novou farmaceuticky účinnou látku, působící jako antialergikum. Úkolem vynálezu je rovněž příprava nových derivátů 1,7-anelovaných indolových sloučenin s hodnotnými farmakologickými vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je 1,7-anelovaný derivát 3-(piperazinoalkyl) indolu obecného vzorce I
-1CZ 281568 B6 (I) ,
kde znamená
R1 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkánoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylaminoskupinu nesubstituovanou; nebo jejichž fenylové jádro je substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo cinnamoylovou skupinu,
R atom vodíku nebo halogenu,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nesubstituovanou nebo substituovanou ve fenylovém jádru alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však skupina symbolu R3 jen tehdy obsahuje volnou hydroxyskupinu, když R1 neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxyskupinou, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však skupina symbolu R4 jen tehdy obsahuje volnou hydroxyskupinu, když R1 neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
A alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo vazbu, nebo atom kyslíku, nebo atom síry,
Z alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo také hydroxyskupinou, pokud skupina symbolu R1 neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
-2CZ 281568 B6
B atom dusíku nebo skupinu CH,
R5 pyridylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu a
D vazbu nebo skupinu CO, pokud B znamená skupinu CH a R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomem halogenu, a jeho adiční soli s kyselinou, a/nebo S-monooxidy nebo S-dioxidy sloučenin obecného vzorce I, obsahujících síru.
Alkylovou skupinou nebo podílem nebo nižší alkylovou skupinou nebo podílem se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 2 atomy uhlíku a především methylová skupina.
Atomem halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru nebo bromu, především atom chloru.
Symbol R1 může znamenat atom vodíku. Jakožto příznivý význam se také jeví hydroxyskupinou substituovaná alkylová skupina s 1 až 7, s výhodou s 1 až 6a především s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupina methylová, alkenylová skupina s až 7 a zvláště s až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku zvláště methoxyskupina, alkanoylová skupina se 2 až 7, s výhodou se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylová skupina nebo benzoylaminoskupina, jejichž fenylové jádro je popřípadě substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, zvláště chloru, a cinnamoylová skupina. S výhodou je substituent symbolu R1 v poloze 5 nebo 4 indolového podílu.
Symbol R2 znamená s výhodou atom vodíku nebo atom halogenu, zvláště atom chloru.
Symbol R3 znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž je alkylová skupina popřípadě substituována hydroxyskupinou, nebo znamená popřípadě ve fenylovém jádru substituovanou fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu. S výhodou znamená R3 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methylovou skupinu. Fenylová skupina je nesubstituované nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště však alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, především methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou.
Symbol R4 může znamenat atom vodíku, alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž je alkylová skupina popřípadě substituována hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Jakožto výhodná se uvádí například alkylová skupina s až 7 atomy uhlíku.
-3CZ 281568 B6
Symbol A znamená alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo vazbu nebo atom kyslíku nebo atom síry,
Symbol Z znamená alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou. Jakožto výhodná se jeví například nesubstituovaná nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou substituovaná ethylenová skupina.
Pokud znamená R5 pyridylovou skupinu, je tato skupina nesubstituována nebo substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu. Příkladně se uvádí alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methylovou skupinou, substituovaná nebo nesubstituovaná pyridylová skupina. Výhodná je pyridin-2-ylová skupina, která je popřípadě substituována. Jakožto obzvláště výhodná se jeví 4-methylpyridin-2-ylová skupina.
Pokud znamená R fenylovou skupinu, může být tato skupina nesubstituována nebo monosubstituována nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methylovou skupinou. Pokud znamená R5 popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, znamená D především skupinu C0-.
Způsob přípravy 1,7-anelovaného derivátu 3-(piperazinoalkyl)indolu a jejich adičních solí s kyselinou a/nebo S-monooxidů nebo
S-dioxidů spočívá podle vynálezu v tom, že
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce la
(la), kde R1' má shora uvedený význam pro R1 s výj imkou hydroxyskupinou substituované alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku nebo monoalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R3' a R4' má význam uvedený pro symbol R3 a R4 s výjimkou skupin, obsahujících hydroxyalkylový podíl s 1 až 4 atomy uhlíku, Z' má stejný význam jako Z, přičemž však alkylenový řetězec Z' může obsahovat jen v poloze sousední indolovému podílu případný hydroxysubstituent a R2, R5, A, B a D mají shora uvedený význam, se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
-4CZ 281568 B6 (II) ,
kde R1', R2, R3', R4' , A a Z' mají snora uvedené významy a X značí halogen nebo acyloxyzbytek 0-E, v némž E značí C2_7alkanoyl nebo organický zbytek kyseliny sulfonové, se sloučeninou obecného vzorce III
(III), kde B, D a R5 mají shora uvedený význam, nebo
b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ib
kde R2, R3, R4, A, B a R5 mají shora uvedený význam a R1*· má význam uvedený pro R1 s výjimkou CO- obsahující skupiny, a Z'' znamená -Z'''-CH2 řetězec, kde Z'''znamená alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo také hydroxyskupinou, nebo pokud R1'', R3 a/nebo R4 znamená skupinu, obsahující hydroxyalkylový podíl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1'' znamená monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylovém podílu, má Z'' popřípadě stejný význam jako Z', redukuje se sloučenina obecného vzorce IV
-5CZ 281568 B6 (IV),
kde R2, R5, A a B mají shora uvedený význam a R1''' má význam stejný jako R1 s výjimkou skupiny, obsahující -C00, -CONH nebo hydroxyalkylový podíl, nebo znamená N-formylovou skupinou nebo N-alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R6 má význam uvedený pro R3 nebo znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu a v alkylovém podílu nebo ve fenylovém jádru alkoxykarbonylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkyloxypodílu substituovanou fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R7 má význam uvedený pro R4 nebo znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu a v alkylovém podílu, nebo ve fenylovém jádru alkoxykarbonylalkoxyskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu substituovanou fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a Q znamená řetězec -Q'-CO, kde znamená Q' alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupinou, nebo Q znamená v poloze sousedící s indolovým podílem oxoskupinou substituovanou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo v případě, kdy R1’·’, R6 a/nebo R7 znamená skupinu, obsahující -CO podíl, má Q také stejný význam, jako j e uvedeno pro Z’, nebo
c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ic
(Ic), kde R2, R3', R4’, A a Z mají shora uvedený význam, R5' znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu substituovanou pyridylovou skupinu a R1IV má význam uvedený pro R1 s výjimkou
-6CZ 281568 B6 hydroxyskupinou substituované alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V
(V), kde R1IV, R2, R3' , R4 ’ , A a Z mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI
X' - R5' (VI), kde R5' má shora uvedený význam a X' znamená atom halogenu, nebo d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Id
(Id) , kde R2, R3, R4, A, Z, B, D a R5 mají shora uvedený význam a R1V znamená alkanoylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylaminoskupinu, jejíž fenylové jádro je popřípadě substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo cinnamoylovou skupinu, se acyluje sloučenina obecného vzorce Ie
(Ie), kde R2, R3, R4, A, Z, B, D a R3 mají shora uvedený význam a R1IV znamená atom vodíku nebo aminoskupinu, nebo pokud R3, R4 a/nebo Z neobsahují žádné volné hydroxyskupiny, také hydroxyskupinu, kyselinou nebo reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce VII
-7CZ 281568 B6
R8 - Y (VII), kde znamená R° alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, jejíž fenylové jádro je popřípadě substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo cinnamoylovou skupinu, a Y znamená hydroxyskupinu nebo reaktivní skupinu, a popřípadě se v získané sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R1 methoxyskupinu nebo obsahuje methoxyfenylovou skupinu a/nebo R3 a/nebo R4 znamená nebo obsahuje methoxyfenylovou skupinu, methoxyskupina převádí na hydroxyskupinu a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R1, R3 a/nebo R4 hydroxyalkylovou skupinu s alespoň dvěma atomy uhlíku, převádí hydroxyalkylová skupina za odštěpení vody na odpovídající alkenylovou skupinu, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I, kde R1 obsahuje hydroxyalkylovou skupinu, oxiduje tato hydroxyalkylová skupina na odpovídající alkanoylskupinu a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 aminoskupinu, alkyluje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R1 monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a/nebo se síru obsahující sloučenina obecného vzorce I převádí na odpovídající S-monooxid nebo S-dioxid a popřípadě se volná sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji adiční sůl s kyselinou, nebo se adiční sůl s kyselinou převádí na volnou sloučeninu obecného vzorce I.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III variantou a) způsobu podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem alkylace aminů. Reakce se provádí účelné v organickém rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek v zásaditém prostředí.
Jakožto aminolyticky odštépitelná skupina symbolu X v obecném vzorci II jsou vhodné atomy halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, především bromu, nebo též acyloxyskupina 0-E, kde znamená E nižší alkanoylovou skupinu nebo zbytek organické sulfonové kyseliny, například zbytek nižší alkansulfonové kyseliny, jako methansulfonové kyseliny, nebo aromatické sulfonové kyseliny, jako benzensulfonové kyseliny nebo benzensulfonové kyseliny, substituované nižší alkylovou skupinou nebo atomem halogenu, například toluensulfonové kyseliny nebo brombenzensulfonové kyseliny. Pokud sloučeniny obecného vzorce II obsahují ve zbytcích R1’, R3' a/nebo R4' volné hydroxylové skupiny, znamená X s výhodou atom halogenu. Jakožto inertní organická rozpouštědla jsou vhodná obzvláště aprotická rozpouštědla, jako jsou například aromatické uhlovodíky, jako toluen, xylen nebo benzen, cyklické ethery, jako dioxan, dimethylformamid, nižší alkanoly, jako ethanol, a jejich vzájemné směsi. S výhodou se reakce provádí za zvýšených teplot, například při tepolotě 50 až 150 “C. S výhodou se reakce provádí za přísady organické nebo anorganické zásady. Může se však také používat nadbytku sloučeniny obecného vzorce III jakožto inertní zásady. Příkladné se jakožto vhodné organické zásady uvádějí terciární organické aminy, zvláště terciární nižší alkylaminy, jako je triethylamin, tripropylamin, n-nižšíalkyl
-8CZ 281568 B6 morfolin nebo N-nižšíalkylpiperidin. Vhodnými anorganickými zásadami jsou především uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů. Popřípadě se reakce může provádět za přísady katalyticky působícího množství jodidu draselného. Reakční doba je podle reakčnich podmínek 1 až 15 hodin.
Volné aminoskupiny R1’ se musí v průběhu reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperaziny obecného vzorce III chránit o sobě známým způsobem za použití opět lehce odštěpítelných skupin. Popřípadě se při reakci mohou také chránit fenolické hydroxylové skupiny posléze opět snadno odštépitelnými chránícími skupinami. Jakožto chránících skupin se používá o sobě známých chránících skupin, které se posléze o sobě známými způsoby mohou opět solvolyticky nebo hydrogenolyticky odštěpit. Vhodné opět lehce odštěpitelné chránící skupiny pro aminoskupiny a pro fenolické hydroxylové skupiny jsou o sobě známy, například z publikace E. Mc Omie Protective Groups in Organic Chemistry (Chrániči skupiny v organické chemii), Plenům Press 1971. Příkladně se pro chránění aminoskupiny nebo nižšíalkylaminoskupiny hodí formylová nebo acetylová skupina, které se po ukončení reakce mohou opět hydrolyticky odštěpit. Jakožto chránících skupin pro případné fenolické hydroxylové skupiny se mohou používat o sobě známé etherové chránící skupiny, které se mohou posléze o sobě známým způsobem solvolyticky nebo hydrogenolyticky odštěpit, jako jsou například nižší alkylové nebo benzylové skupiny. Chrániči skupiny se přirozené musí volit se zřetelem na ostatní zbytky, obsažené ve chráněné sloučenině, přičemž musejí být následně snadno odštěpitelné za podmínek, za kterých nejsou napadány jiné, v molekule obsažené zbytky.
Redukce sloučenin obecného vzorce IV podle varianty b) způsobu přípravy se může provádět o sobé známou redukcí amidů a/nebo o sobé známou redukcí alkoxykarbonylových skupin. Jakožto redukční prostředky jsou vhodné komplexní kovové hydridy. Tak se jako vhodné k redukci amidů obecného vzorce IV (Q = Q'-CO a/nebo rIIH = acylaminoskupina) jeví komplexní kovové hydridy, zvláště aluminiumhydridy, jako lithiumaluminiumhydrid nebo natrium-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminát, nebo také lithiumborhydrid nebo diboran. Reakce se provádí v dostatečné bezvodém rozpouštědle, inertním za reakčnich podmínek. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo ethery s otevřeným řetězcem, jako je diethylether, ethylenglykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, popřípadě ve směsi s aromatickými uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen. Ve skupině symbolu R1111 nebo v řetězci Q' obsažené skupiny -CO se redukují za reakčnich podmínek na odpovídající skupinu -CH-OH. Se skupinou -CO sousedící skupina -CO řetězce Q' se může redukovat podle reakční teploty a druhu a množství použitého redukčního prostředku, zvláště za použiti lithiumaluminiumhydridu nebo diboranu, rovněž na skupinu -CH2, nebo se může redukovat ve směsi sloučenin skupina -CO v řetezci Q· na skupinu -CH-OH za získáni zredukovaných sloučenin. Takové směsi se mohou dělit o sobé známými způsoby, například chromatograficky. Pokud sloučeniny obecného vzorce IV neobsahují žádné amidické funkce, tedy jen nižší alkoxykarbonylové skupiny ve zbytcích R° nebo R , redu
-9CZ 281568 B6 kuje se skupina -CO ve zbytku R1111 a/nebo s indolovým zbytkem sousedící -CO skupina řetězce Q na hydroxymethylovou skupinu, hodí se k takové redukci kromě shora uvedených komplexních kovových hydridú jakožto redukční prostředky také dinižšíalkylaluminiumhydridy nebo natriumborhydrid.
Reakční teplota může být podle druhu použitého redukčního prostředku a podle redukované funkční skupiny 0 ’C až teplota varu reakční směsi. Příznivá se jeví například pro redukci amidické funkce reakce s lithiumaluminiumhydridem při teplotě varu reakční smési. Reakční doba může být 1 až 10 hodin.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI podle varianty c) způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známými způsoby alkylace aminů. Může se provádět například způsobem, popsaným pro reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III. Volné aminoskupiny nebo nižší alkylaminoskupiny R1IV se musí v průběhu reakce chránit o sobě známými a posléze snadno odštěpitelnými skupinami.
Acylace sloučenin obecného vzorce Ie podle varianty d) způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem. Jakožto acylačního prostředku se může používat například kyseliny obecného vzorce Víla
R8-OH (Vila), kde má R8 shora uvedený význam, nebo reaktivních derivátů takové kyseliny. Jakožto reaktivní deriváty přicházejí v úvahu zvláště halogenidy kyselin, popřípadě směsné anhydridy a estery. Tak mohou znamenat reaktivní skupiny Y například atomy halogenu, jako chloru nebo bromu, nižší alkoxyskupiny nebo acyloxyskupiny, jako nižší alkanoyloxyskupiny, zbytek R8-O nebo zbytky organických sulfonových kyselin, například zbytky nižších alkankarboxylových kyselin, například kyseliny methansulfonové nebo aromatických sulfonových kyselin, jako kyseliny benzensulfonové nebo nižší alkylovou skupinou nebo atomem halogenu substituovaných kyselin benzensulfonových.
Acylace sloučenin obecného vzorce Ie, kde znamená R1IV aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, se provádí o sobě známým způsobem vytvářeni esterových nebo amidových skupin acylací aromatických aminů nebo fenolů o sobě známými způsoby. Tak se může acylace účelně provádět v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek při teplotách mezi teplotou místnosti až teplotou varu rozpouštědla. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, dichlorethan nebo tetrachlormethan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen nebo chlorbenzen, cyklické ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, dimethylformamid nebo smési těchto rozpouštědel. Acylace se může popřípadě provádět v přítomnosti prostředku, vážícího kyselinu, zvláště v případě, kdy se používá halogenidu nebo anhydridu kyseliny obecného vzorce VII. Jakožto prostředky k vázání kyseliny jsou vhodné organické nebo anorganické zásady. Jakožto příklady vhodných zásad se uvádějí terciární organické aminy, zvláště terciární nižší alkylaminy, jako triethylamin, tripropylamin nebo N-nižšíalkylpiperidin. Vhodnými anorganickými zásadami jsou
-10CZ 281568 B6 zvláště uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů. V případě, kdy se jakožto acylačního prostředku použije samotné kyseliny nebo také esteru, může se reakce sloučeniny obecného vzorce Ie s kyselinou obecného vzorce VII provádět účelně v přítomnosti dehydratizačního činidla, například známého z peptidové chemie, jakož také známého kopulačního prostředku k vytvoření amidu. Jakožto příklady takových reakčních činidel, která podporují acylaci také tím, že reagují s kyselinou in šitu za vytvoření reaktivního kyselinového derivátu, se uvádějí především alkylkarbodiimidy, například cykloalkylkarbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-5[3-(dimethylamino)propyl] karbodiimid nebo karbonyldiimidazol, nebo N-nižšíalkyl-2-halogenpyridiniové soli, zvláště halogenidy nebo tosyláty, s výhodou N-methyl-2-chlorpyridiniumjodid. Reakce v přítomnosti dehydratačního kopulačního činidla se účelně provádí při teplotě -30 až +50 ’C za neutrálních reakčních podmínek v rozpouštědle, jako jsou halogenované uhlovodíky a/nebo aromatické uhlovodíky.
Acylace sloučenin obecného vzorce Ie, kde znamená R1IV atom vodíku, se může provádět za o sobé známých podmínek acylace aromatických látek, například za podmínek Friedel-Craftsovy acylace. Tak se může acylace provádět v organickém, podle možnosti bezvodém rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Jakožto Lewisovy kyseliny jsou vhodné zvláště sloučeniny, známé jakožto Friedel-Craftsovy katalyzátory, jako jsou aluminiumhalogenidy, zvláště chlorid hlinitý, halogenidy zinku, jako chlorid zinečnatý, halogenidy cínu nebo titanu, jako je chlorid ciničitý nebo chlorid titaničitý, nebo také halogenidy boru, jako jsou chlorid boritý nebo fluorid boritý. Jakožto rozpouštědla, inertní za reakčních podmínek, jsou vhodné například shora uvedené alifatické halogenované uhlovodíky, například chloroform nebo také sirouhlík, nebo nitrobenzen. Reakce se může provádět při teplotách 0 ’C až teplota varu použitého rozpouštědla.
Reakční doba pro acylaci je podle výchozí acylované látky obecného vzorce Ie a podle reakčních podmínek 1 až 15 hodin. Pokud ve sloučenině obecného vzorce Ie obsahují R3, R4 a/nebo Z volné hydroxylové skupiny, acylují se současné i tyto skupiny. Vytvořené esterové skupiny se pak mohou o sobě známým způsobem opět hydrolyticky odštěpit. Fenolické hydroxylové skupiny ve zbytcích R3 nebo R4 se mohou popřípadě také chránit o sobé známými etherovými skupinami, které jsou následně odštěpitelné hydrogenolyticky nebo solvolyticky.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde znamená R1 methoxyskupinu nebo obsahuje methoxyfenylovou skupinu a/nebo R3 a/nebo R4 znamená nebo obsahuje methoxyfenylovou skupinu, se může methoxyskupina převést na hydroxyskupinu o sobé známým způsobem pro štěpení methoxyaryletherů. Například se etherové štěpení může provádět zpracováním jodovodíkem nebo bromovodikem v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, například v acetanhydridu nebo v kyselině octové, nebo jodtrimethylsilanem nebo bortribromidem v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan.
-11CZ 281568 B6
Ze sloučenin obecného vzorce I, kde obsahují R1, R3 a/nebo R4 hydroxyalkylovou skupinu s alespoň dvěma atomy uhlíku, se mohou získat odštěpením vody sloučeniny obecného vzorce I s odpovídající alkenylovou skupinou. Odštěpení vody se může provádět o sobě známým způsobem dehydratizace alkoholů zpracováním kyselými prostředky k odštěpení vody. Účelně se voda odštěpuje v inertním organickém rozpouštědle, které vytváří s vodou lehce oddestilovatelnou azeotropní směs. K tomuto účelu se hodí například aromatické uhlovodíky, jako je benzen a toluen. Účelně se zpracovává hydroxyalkylový zbytek obsahující sloučenina obecného vzorce I dehydratizačním činidlem při teplotě varu rozpouštědla. Jakožto dehydratizační prostředky jsou vhodné silné anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová, nebo silné organické kyseliny, jako je například kyselina benzensulfonová, která je v benzenovém jádru popřípadě substituována alkylovou skupinou nebo atomem halogenu, nebo nižší alifatická halogenkarboxylová kyselina, jako je například kyselina trifluoroctová. Pokud je hydroxyalkylovou skupinou ve sloučenině obecného vzorce I terciární alkoholová skupina, může se používat také méně účinných kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková. Reakční doba a reakční teplota závisejí na síle kyseliny, použité k odštěpení vody. Tak může být reakční doba 1 až 15 hodin.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde zbytek R1 obsahuje hydroxyalkylovou skupinu, se může tato skupina popřípadě oxidovat na odpovídající alkanoylovou skupinu. Oxidace se může provádět o sobě známými způsoby oxidace alkoholů na aldehydy nebo ketony zpracováním oxidačními prostředky. Jakožto oxidační prostředky jsou vhodné například anorganické oxidační prostředky, jako jsou například sloučeniny šestimocného chrómu, například chromany nebo pyridiniumchlorchroman, sloučeniny čtyrmocného manganu nebo manganistan, nebo také organické oxidační prostředky, jako jsou například dimethylsulfoxidové komplexy, jako dimethylsulfoxid/ oxalylchlorid (= Swernovo činidlo) nebo dimethylsulfoxid/acetanhydrid, nebo dimethylsulfoxid/anhydrid trifluoroctové kyseliny. Reakce se může provádět v neoxidovatelném rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, například v halogenovaných uhlovodících, při teplotě -80 °C až při teplotě místnosti.
Získané sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 aminoskupinu, se mohou popřípadě dodatečně o sobě známým způsobem alkylovat na odpovídající N-mononižšíalkylsloučeniny nebo dinižšíalkylsloučeniny. Jakožto alkylační prostředky přicházejí v úvahu alkylhalogenidy, zvláště alkyljodidy, alkylsulfáty nebo estery alkylsulfonové kyseliny. Alkylace se může provádět o sobě známým způsobem alkylace anilinů v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, v zásaditém prostředí. Může se provádět například způsobem reakce shora popsaným pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III. Obecné se při dodatečné alkylaci sloučenin obecného vzorce I získá směs monoalkylovaných a dialkylovaných sloučenin, přičemž podíl dialkylovaných sloučenin se mění v závislosti na použitém množství alkylačniho činidla a na reakčních podmínkách. Monoalkylované a dialkylované sloučeniny se mohou navzájem oddělovat o sobě známými způsoby, například chromatografií na silikagelu. Dodatečná alkylace se také může rovněž provádět o sobě známým způsobem reakce s nižším aldehydem, zvláště s formaldehydem, za redukčních
-12CZ 281568 B6 podmínek. Tak se například mohou nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti redukčního prostředku, například v přítomnosti kyseliny mravenčí. Popřípadě se může provádět redukční alkylace reakcí sloučenin s aldehydem a katalytickou hydrogenaci reakční směsi. Jakožto hydrogenační katalyzátor je vhodné například palladium na uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující síru, například sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A atom síry, se mohou popřípadě o sobě známým způsobem oxidovat na odpovídající
S-monooxidy nebo S-dioxidy. Přitom se případné alkylthioskupiny R rovněž oxidují. Jakožto oxidační prostředky jsou vhodné například peroxid vodíku v přítomnosti organického rozpouštědla, obsahujícího hydroxyskupiny, například kyseliny octové nebo methanolu, nebo peroxykyseliny, například peroxyoctové kyseliny v aromatickém uhlovodíku, například v benzenu, 3-chlorperoxybenzoová kyselina v aprotickém rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, jako je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan nebo chloroform, nebo také aceton nebo natriumjodistan ve směsi acetonu a nižšího alkoholu, zvláště methanolu. Reakční teplota se může měnit v závislosti na druhu použitého oxidačního prostředku a může být například -10 až 50 *C. Popřípadě se do reakčního prostředí mohou přidávat ještě další rozpouštědla, jako benzen nebo toluen. Při oxidaci se obecně získá směs S-monooxidické a S-dioxidické sloučeniny, přičemž podíl S-dioxidické sloučeniny závisí na použitém množství oxidačního činidla, na oxidační teplotě a na trvání oxidace. S-monooxid a S-dioxid se mohou navzájem oddělovat o sobě známým způsobem, například chromátografií na silikagelu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou o sobě známým způsobem z reakční směsi izolovat a mohou se o sobé známým způsobem čistit. Adiční soli s kyselinou se mohou o sobě známým způsobem převádět na volné zásady a volné zásady se popřípadě mohou o sobě známým způsobem převádět na farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Jakožto farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I přicházejí v úvahu příkladně soli sloučenin obecného vzorce I s anorganickými kyselinami i například s halogenovodíkovými kyselinami, zvláště s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou nebo s kyselinami fosforu, nebo s organickými kyselinami, například s nižšími alifatickými monokarboxylovými nebo dikarboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina maleinová, fumarová, mléčná, vinná nebo octová, nebo se sulfonovými kyselinami, jako jsou například nižší alkansulfonové kyseliny, jako methansulfonová kyselina nebo popřípadě v benzenovém jádru atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou substituované kyseliny benzensulfonové, jako je kyselina p-toluensulfonová nebo cyklohexy laminsulf onová .
Pokud neznamená symbol R4 atom vodíku, mají sloučeniny obecného vzorce I jedno centrum chirality. Další centra chirality mohou být obsažena v možných jednotlivých substituentech, například v případě substituovaného alkylenového řetězce Z. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají jedno centrum chirality, mohou být v několika opticky aktivních enantiomerních formách nebo ve formě
-13CZ 281568 B6 racemátů. Vynález zahrnuje jak racemické směsi, tak také čisté optické isomery sloučenin obecného vzorce I.
V případě, kdy se při syntéze racemátů používá výchozích sloučenin obecného vzorce II, IV nebo V, získají se sloučeniny obecného vzorce I ve formě racemátů. Jestliže se vychází z opticky aktivních forem výchozích látek, mohou se získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat z racemických směsí o sobě známým způsobem, například chromatografickým dělením na chirálních dělicích materiálech, nebo reakcí se vhodnými opticky aktivními kyselinami, například s kyselinou vinnou nebo s kyselinou 10-kafrsulfonovou a následným rozdělením na opticky aktivní antipody frakcionovanou krystalizací získaných solí.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou nové sloučeniny, které představují hodnotné meziprodukty pro přípravu farmakologicky účinných sloučenin, například sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce Ha
(Ha), kde R1', R3', R4', A a X mají shora uvedený význam a R1VI1 má význam uvedený pro symbol R1', s výjimkou hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny nebo zbytku, obsahujícího -CO skupinu, a ZIV má význam, uvedený pro Z, s výjimkou řetězce, substituovaného hydroxyskupinami, se mohou připravovat o sobě známým způsobem z odpovídajících alkoholů obecného vzorce VIII
(VIII), kde R1VI1, R2, R3', R4', A a ZIV mají shora uvedený význam, přičemž se hydroxylová skupina o sobě známým způsobem převádí na uvolňovanou skupinu. Tak se mohou nechávat reagovat sloučeniny obecného vzorce Vlil, například k zavedení halogenového zbytku X, s thionylchloridem nebo s halogenidy fosforu, například s fosfortribromidem, o sobě známým způsobem v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je chloroform. Zbytky sulfonové kyseliny se mohou zavádět o sobě
-14CZ 281568 B6 známým způsobem tak, že se sloučeniny obecného vzorce VIII acyluji s odpovídajícím chloridem sulfonové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce lib
(lib), kde má R1VI1, R2, R3', R4', A a X' shora uvedený význam, a Zv znamená v poloze, sousedící s indolovým zbytkem, hydroxyskupinou substituovaný, popřípadě nižší alkylovou skupinou substituovaný alkylenový řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku, se mohou připravovat o sobě známým způsobem ze sloučenin obecného vzorce IXa
(IXa), kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam, přičemž se sloučeniny obecného vzorce IXa nechávají reagovat s derivátem halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce XXVI
X· - Q'· - Y’ (xxvi), kde X' má shora uvedený význam, Q'' znamená alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku v sousední poloze ke zbytku Y* substituovaný oxoskupinou, který je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou a Y' znamená atom halogenu nebo skupinu X'-Q''-O, kde X' a Q’' mají shora uvedený význam, přičemž se reakce provádí v rozpouštědle, inertním za reakčnich podmínek, v přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru, jako je chlorid hlinitý, o sobě známým způsobem za získání sloučenin obecného vzorce XXVIla
(XXVIIa),
-15CZ 281568 B6 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a Q'’ znamená alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku v sousední poloze ke zbytku Y’ substituovaný oxoskupinou, který je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou a tato sloučenina se pak redukuje o sobě známým způsobem redukčním prostředkem, nenapadajícím halogenový substituent X', například borhydridem sodným.
Reakce sloučenin obecného vzorce IXa se sloučeninami obecného vzorce XXVI se provádí za obvyklých podmínek pro acylaci aromátů Friedel-Craftsovým způsobem.
Pokud se připravují sloučeniny, kde znamená Q'' skupinu -CO-CH2, mohou se sloučeniny obecného vzorce IXa také nejdříve acylovat při Fiedel-Craftsově reakci acetanhydridem a získané acetylové deriváty se pak mohou o sobě známým způsobem na žádané sloučeniny obecného vzorce XXVIIa halogenovat, například brómovat.
Ve sloučeninách obecného vzorce Ha a lib, kde znamená R1VI1 methoxyskupinu nebo obsahuje methoxyfenylovou skupinu a/nebo R3' a/nebo R4' znamená methoxyfenylovou skupinu nebo methoxyfenylovou skupinu obsahuje, se může methoxyskupina popřípadě převádět na hydroxyskupinu o sobě známým způsobem. Toto štěpení se provádí za o sobě známých podmínek pro štěpení fenole therů, například za shora uvedených podmínek pro uvolnění hydroxyskupiny z methoxyskupiny R1 ve sloučeninách obecného vzorce I.
Popřípadě se do sloučenin obecného vzorce II chlor nebo brom jakožto substituent R1' nebo R2 může zavádět o sobě známým způsobem, například zpracováním sloučeniny elementárním chlorem nebo bromem v kyselině octové. Popřípadě se také může zavádět nitrosubstituent R' nebo R2 o sobě známým způsobem, například zpracováním směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové.
Ve sloučeninách obecného vzorce II, kde znamená R' nitroskupinu a X neredukovatelný zbytek, s výhodou tosyloxyskupinu, se může nitroskupina o sobě známým způsobem redukovat. Redukce se může provádět o sobě známými redukčními činidly pro redukci nitroskupiny na aminoskupinu, například katalytickou hydrogenaci v přítomnosti palladia na uhlí jakožto katalyzátoru v nižším alkoholu, nebo redukcí natriumborhydridem v přítomnosti palladia na uhlí jakožto katalyzátoru v etheru, například v tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R1’ atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, se mohou převádět o sobě známým způsobem acylaci sloučeninami obecného vzorce VII na sloučeniny obecného vzorce II, kde R1' má význam, uvedený pro R1V u sloučenin obecného vzorce Id. Acylace se může provádět o sobě známým způsobem a například za podmínek, uvedených pro acylaci sloučenin obecného vzorce Ie variantou e) způsobu podle vynálezu.
Alkoholy obecného vzorce VIII jsou nové sloučeniny, které jsou hodnotnými meziprodukty pro přípravu farmakologicky aktiv-16CZ 281568 B6 nich sloučenin, například sloučenin obecného vzorce I. Mohou se připravovat o sobě známým způsobem redukci esterů obecného vzorce Xb
(Xb), kde má R1VI1, R2, R3' , R4' a A shora uvedený význam a kde znamená ZVI popřípadě nižší alkylovou skupinou substituovaný alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku a R9' nižší alkylovou skupinu. Jakožto redukční prostředky jsou vhodné například pro redukci esteru vhodné hydridové redukční prostředky, například shora uvedené redukční prostředky pro variantu b) redukce sloučenin obecného vzorce IV, zvláště lithiumaluminiumhydrid nebo diboran. Redukce se může provádět o sobě známým způsobem, například za reakčnich podmínek, uvedených pro redukci sloučenin obecného vzorce IV podle varianty b) způsobu přípravy. Jakožto účelná se jeví obzvláště redukce lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce X
(X), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a R9 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, se mohou získat o sobě známým způsobem. Tak se mohou získat sloučeniny obecného vzorce Xa
(Xa),
-17CZ 281568 B6 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, tak, že se hydrazinová sloučenina obecného vzorce Xla
(Xla), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninami obecného vzorce XII
R90 - CO - ZVI - CH2 - CO - R10 kde R9 a ZVI mají shora uvedený význam a R10 má význam stejný jako R6 s výjimkou, že neznamená atom vodíku, například za podmínek Fischerovy indolové syntézy, přičemž se vytváří jakožto meziprodukt hydrazonová sloučenina obecného vzorce XIII
(XIII), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, která se dále kondenzuje na sloučeniny obecného vzorce Xa. Přitom se případná karboxylová skupina R10 odštěpuje, takže při použití sloučenin obecného vzorce XII, kde znamená R10 karboxylovou skupinu, se získají sloučeniny obecného vzorce Xa, kde znamená R6 atom vodíku. Reakce se muže provádět zahříváním na teploty 50 až 100 C v kyselém prostředí, například v prostředí organického rozpouštědla mísitelného s vodou, okyseleném například vodnou kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, přičemž takovým organickým rozpouštědlem je například nižší alkohol nebo kyselina octová, nebo se reakce může provádět v neutrálním prostředí v přítomnosti zeolitu. Pokud se při reakci používá esteru obecného vzorce XII, mohou se získat směsi esterů a kyselin obecného vzorce Xa, kde poměr esteru ke kyselině se mění podle reakčních podmínek a ze které se ester a/nebo kyselina mohou izolovat chromatografickým čištěním.
Estery obecného vzorce Xa se popřípadé mohou hydrolyzovat na odpovídající kyseliny obecného vzorce Xa a kyseliny nebo směsi
-18CZ 281568 B6 esteru a kyseliny se mohou o sobě známým způsobem převádět reakcí s nižšími alkoholy na odpovídající estery. Při hydrolýze esteru reaguje Z -COO-R’' esterový zbytek s výhodou před případně přímo na kruh vázanou alkoxykarbonylovou skupinou R .
Do sloučenin obecného vzorce X se mohou popřípadě zavádět další substituenty R1111. Tak se například mohou zavádět o sobě známým způsobem, jak například uvedeno shora pro sloučeniny obecného vzorce II, nitroskupina, atom halogenu nebo acylová skupina rIIH, nebo se může štěpit methoxyskupina R1111 na hydroxyskupinu. Acylová skupina R1111 se může popřípadě o sobě známým způsobem redukovat na odpovídající alkylovou skupinu. K tomuto účelu je například vhodná redukce hydrazinem v přítomnosti anorganické zásady, například hydroxidu alkalického kovu, ve výševroucím etheru. Případná nitroskupina R1111 se může popřípadě redukovat na aminoskupinu. Redukce se může provádět o sobě známým způsobem za použití redukčního prostředku, který je schopen selektivně redukovat nitroskupinu na aminoskupinu, aniž by byla redukčně napadána alkoxykarbonylová skupina, například katalytickou hydrogenací. Aminoskupina R1111 se popřípadě může o sobě známým způsobem acylovat. V esterech obecného vzorce Xa se může aminoskupina
TTT
R4.4.J.J. popřxpadě alkylovat na nižší alkylaminoskupinu. Alkylace se může provádět o sobě známým způsobem, například popsaným shora pro sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce XI
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a kde má R1VI význam, uvedený pro R1' s výjimkou aminoskupiny, nitroskupiny a zbytků, obsahujících skupinu -C00 nebo skupinu-CONH, se mohou připravovat o sobě známým způsobem ze sloučenin obecného vzorce XIV
(XIV),
-19CZ 281568 B6 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Za tímto účelem se převádějí sloučeniny obecného vzorce XIV zpracováním natriumnitritem o sobě známým způsobem na odpovídající N-nitrososloučeniny obecného vzorce XV
(XV), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a pak se redukují na hydrazinové sloučeniny obecného vzorce XI. Pro redukci nitrososloučenin obecného vzorce XV se mohou používat všechny o sobé známé způsoby pro redukci nitrososloučenin na odpovídající hydrazinové sloučeniny. Jakožto redukční prostředky jsou vhodné například lithiumaluminiumhydrid v tertrahydrofuranu, nebo kovový zinkový prášek v přítomnosti kyseliny, nebo natriumdithionit. Je také možná katalytická hydrogenace nitrososloučenin na hydraziny obecného vzorce XI. Pokud obsahuje substituent R7 nižší alkoxykarbonylovou skupinu, může se tato skupina rovněž redukovat, popřípadě například za použití lithiumaluminiumhydridu jakožto redukčního prostředku, na odpovídající hydroxymethylovou skupinu. Pokud obsahuje R1VI11 karbonylovou skupinu, musí se redukční prostředek volit tak, aby tato karbonylová skupina nebyla napadána .
S výhodou se příprava esterů obecného vzorce Xa ze sloučenin obecného vzorce XIV provádí v jedné nádobě bez izolace jednotlivých meziproduktů. K tomuto účelu se pro redukci N-nitrososloučeniny používá kovový zinkový prášek v přítomnosti kyseliny a po redukci získaná reakční směs, obsahující hydrazinovou sloučeninu obecného vzorce XI a zinečnatou sůl, dále okyselí kyselinou chlorovodíkovou a pak se do reakční směsi přidá ester obecného vzorce XII. Při přidání esteru obecného vzorce XII do reakční směsi vzniká bezprostředné hydrazonová sloučenina obecného vzorce XIII, která za reakčních podmínek dále kondenzuje na ester obecného vzorce Xa.
Sloučeniny obecného vzorce Xc
-20CZ 281568 B6 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce líc
(Hc), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, přičemž se sloučeniny obecného vzorce líc nejdříve reakcí s kyanidem sodným převádějí o sobě známým způsobem na odpovídající nitrily a tyto nitrily se pak hydrolyzují na kyseliny obecného vzorce Xc, popřípadě se solvolýzou v nižším alkoholu a následnou hydrolýzou přechodné vytvořeného iminoetheru převádějí na estery obecného vzorce Xc. Reakce sloučeniny obecného vzorce líc s kyanidem sodným se může provádět zpracováním roztoku sloučeniny obecného vzorce líc v organickém rozpouštědle vodným roztokem kyanidu sodného. Hydrolýza nebo solvolýza vytvořeného nitrilu se provádí účelně v kyselém prostředí.
Kyseliny obecného vzorce Xd
(Xd), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, odpovídající halogenidy kyselin nebo soli se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX
(IX) , kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, tak, že se sloučeniny obecného vzorce IX nechávají reagovat o sobě známým
21CZ 281568 B6 způsobem s halogenidy XXIX dikarboxylových kyselin obecného vzorce
X'- CO - Q'’ - Y ’ (XXIX), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, za podmínek Friedel-Craftsovy acylace. Získané halogenidy kyselin obecného vzorce Xd se mohou ihned in šitu dále zpracovávat, nebo se mohou o sobě známým způsobem převádět na soli.
Sloučeniny obecného vzorce IX se mohou připravovat o sobě známým způsobem. Tak se mohou sloučeniny obecného vzorce XI nechávat reagovat se sloučeninami obecného vzorce XVI
R6 - CO - CH3 (XVI), kde má R6 shora uvedený význam, o sobě známým způsobem, například za podmínek Fischerovy indolové syntézy, přičemž jakožto meziprodukt vzniká hydrazon, který se dále může kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce IX. Reakce se například může provádět za reakčních podmínek, uvedených pro reakci sloučenin obecného vzorce XI se sloučeninami obecného vzorce XII. Do sloučenin obecného vzorce IX se mohou popřípadě dodatečně zavádět halogenové substituenty R1VI11, například shora popsaným způsobem jako do sloučenin obecného vzorce II. Případné acylové zbytky R6 se mohou redukovat o sobě známým způsobem na odpovídající alkylové zbytky, například hydrazinem, za podmínek shora uvedených pro sloučeniny obecného vzorce Xa.
Sloučeniny obecného vzorce XIV jsou známé nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby podobně jako známé sloučeniny. Například se mohou připravovat sloučeniny obecného vzorce XlVa
(XlVa), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a A' znamená popřípadě nižší alkylovou skupinou substituovanou methylenovou skupinu, o sobě známým způsobem redukce sloučenin obecného vzorce XVII nebo sloučenin obecného vzorce XVIII
-22CZ 281568 B6
(XVII) (XVIII), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a A'' popřípadě nižší alkylovou -CH, a R4 *’ má význam uvedený obsahující volnou hydroxylovou tetrahydrochinolinové deriváty zpracováním kovovým sodíkem v teplotě varu reakční směsi. Redukce chinolinových derivátů obecného vzorce XVIII se může provádět například redukcí natriumkyanborhydridem v kyselém prostředí, například v kyselině octové nebo ve směsi alkoholu a kyseliny chlorovodíkové, nebo komplexní sloučeninou diboranu a pyridinu v kyselině octové.
kde znamená skupinou substituovanou skupinu pro R4, neznamená však zbytek, skupinu. Tak se mohou redukovat obecného vzorce XVII například nižším alkoholu, s výhodou při
Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce XVII se mohou připravovat například tak, že se nechává reagovat chinolinový derivát obecného vzorce XVIII, kde znamená R7 atom vodíku, o sobě známým způsobem s lithiumorganickou sloučeninou obecného vzorce XIX (XIX), kde má R4'' shora uvedený význam. Reakce se provádí například v etheru, jako je tetrahydrofuran, při teplotě 0 ’C až při teplotě místnosti.
Chinolinové deriváty obecného vzorce XVIII jsou známy nebo se mohou připravovat o sobé známými způsoby, nebo způsoby, analogickými známým způsobům. Například se ve sloučenině obecného vzorce XVIII, kde znamená R7 methylovou skupinu, tato methylová skupina převádí o sobé známým způsobem na jinou skupinu R7, například reakci se sloučeninou obecného vzorce XX
X' - R4'’· (XX), kde má X' shora uvedený význam a R4'''znamená skupinu R4, zmenšenou o skupinu -CH2, která neobsahuje žádnou volnou hydroxylovou skupinu. Taková reakce se například může provádět v přítomnosti silné zásady, schopné deprotonizovat methylovou skupinu, například v přítomnosti butyllithia, v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, například v etheru, při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti.
-23CZ 281568 B6
Sloučeniny obecného vzorce XlVb
(XlVb), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a kde znamená A' ’ ' atom kyslíku nebo atom síry, se mohou připravovat redukcí sloučenin obecného vzorce XXI
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Redukce se může například provádět lithiumaluminiumhydridem v cyklickém etheru, jako je tetrahydrofuran, při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce XXI se mohou připravovat z odpovídajících aminofenolů. Aminothiofenoly obecného vzorce XXII
(XXII), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se mohou připravovat o sobě známým způsobem reakci chloridu chloroctové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce XIVc
-24CZ 281568 B6
(XIVc), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se mohou připravovat tak, že se nitrofenoly nebo nitrothiofenoly obecného vzorce XXX
(XXX), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce XXXI
X’ - CH2 - CO - R4 (XXXI), kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce XXXII
R2 no2 /
(XXXII), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a získané sloučeniny se pak za redukčních podmínek cyklizují. Reakce sloučenin obecného vzorce XXX se sloučeninami obecného vzorce XXXI se provádí o sobé známým způsobem za podmínek běžných pro vytváření fenoletherů. Redukční cyklizace sloučenin obecného vzorce XXXII se může provádět o sobé známým způsobem, přičemž se sloučeniny obecného vzorce XXXII zpracovávají redukčním prostředkem v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek. Jakožto redukční prostředky jsou vhodné například vodík v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, zvláště palladia na uhlí, nebo také hydrazin v přítomnosti Raneyova niklu. Po ukončené redukci se cyklizace ukončí zahříváním redukčního produktu na teploty 20 až 100 ’C. Pokud znamenají R1 a/nebo R4 popřípadě substituované benzylové
-25CZ 281568 B6 zbytky, mohou se tyto zbytky rovněž hydrogenovat při katalytické hydrogenaci s odštěpenými nebo případnými alkenylovými zbytky.
Sloučeniny obecného vzorce XIVd
(XIVd), kde má R1IX význam uvedený pro R1VI1 s výjimkou kyanoskupiny a R2 má shora uvedený význam a AIV znamená popřípadě nižší alkylovou skupinou substituovanou ethylenovou skupinu, se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXVIII
(XXVIII), kde mají jednotlivé symboly shora způsobem, při kterém se sloučenina reagovat nejdříve s hydroxylaminem čeninu obecného vzorce XXXV uvedený význam, o sobě známým obecného vzorce XXVIII nechává na odpovídající oximovou slou-
(XXXV), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a pak se podrobuje redukčnímu přeskupení na sloučeninu obecného vzorce XIVd. Toto přeskupení se může provádět o sobě známým způsobem za použití diisobutylaluminiumhydridu (=DIBAH) v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek.
Do sloučeniny obecného vzorce XlVe
-26CZ 281568 B6
(XlVe), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se mohou zavádět další zbytky R7 o sobě známým způsobem, jak například popisuje A. I. Meyers a S. Hellring v Tetrahedron Letters, 22, str. 5119 až 5122, 1981, a A. I. Meyers v Lectures v Heterocyclic Chemistry, svazek VII, str. 75 až 81, 1984, přičemž se sloučeniny obecného vzorce XlVe nejdříve převádějí na své foramidinové deriváty obecného vzorce XXXIII
(XXXIII), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a které jsou aktivizovány elektrony, vázajícími substituenty pro deprotonizaci na uhlíkovém atomu, sousedícím s atomem dusíku. Sloučeniny obecného vzorce XXXIII se pak mohou reakcí se silnou zásadou, například s terciárním butyllithiem, převádět na odpovídající aniont a mohou se nechávat reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXIV
R7' - X' (XXXIV), kde X' ma shora uvedený význam a R ma vyznám, uvedený pro R s výjimkou atomu vodíku, a foramidinová skupina se posléze z reakčniho produktu za alkalických podmínek nebo za kyselých podmínek odštěpí.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby, podobnými známým způsobům.
Sloučeniny obecného vzorce III
(III), kde znamená R5’' popřípadě nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu substituovanou fenylovou skupinu, se mohou připravovat například z 4-piperidinkarboxylové kyseliny
-27CZ 281568 B6 tak, že se kyselina převádí po zavedení skupiny, chránící aminoskupínu, na halogenid kyseliny a halogenid kyseliny se nechává reagovat o sobě známým způsobem se sloučeninou obecného vzorce XXIII
H - R5'· (XXIII), kde má R5'' shora uvedený význam, a pak se skupina, chránící aminoskupinu, opět odštěpí. Reakce se provádí za podmínek o sobě známých pro acylaci aromátů, například za podmínek Friedel-Craftsovy acylace v přítomnosti chloridu hlinitého.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové sloučeniny, které jsou hodnotnými meziprodukty pro přípravu farmakologicky účinných sloučenin, například sloučenin obecného vzorce I. Mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce IVa
(IVa), kde jednotlivé symboly pravovat například tak, vzorce X nebo reaktivní Illb mají shora uvedený význam, se mohou příze se nechává regovat sloučenina obecného derivát kyseliny s aminem obecného vzorce
(Illb), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Reakce se provádí o sobě známými způsoby pro vytváření amidové skupiny aminoacylací. Tak se mohou používat kyseliny nebo reaktivní deriváty kyselin obecného vzorce X’
(X*),
-28CZ 281568 B6 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Reakce se provádí za běžných podmínek pro aminoacylaci, například za podmínek, uvedených pro aminoacylaci aminosloučenin obecného vzorce Ie. Účelně se nechává reagovat kyselina v přítomnosti kopulačního reakčního činidla, jako karbonyldiimidazolu, s derivátem piperazinu v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan.
Do sloučeniny obecného vzorce IV se mohou popřípadé zavádět další substituenty R1111. Tak se mohou například o sobě známým způsobem zavádět nitroskupina, atom halogenu nebo acylová skupina R , jako je shora popsáno pro sloučeniny obecného vzorce II.
Ve sloučeninách obecného vzorce IV, kde znamená R1111 nitroskupinu, se tato nitroskupina může popřípadě o sobé známým způsobem redukovat na aminoskupinu. Redukce se může provádět například způsobem, uvedeným pro redukci nitroskupiny ve slouče-ině obecného vzorce Ila a lib nebo X. Aminoskupina symbolu R1111 se popřípadé může o sobé známým způsobem acylovat nebo alkylovat na dinižšíalkylovou skupinu. Alkylace se může provádět o sobě známým způsobem, jak je například shora popsáno pro sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce IVb
(IVb) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkanoylaminoskupinu nebo benzoylovou nebo cinnamoylovou skupinu, jejichž fenylové jádro je popřípadě substituováno nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halo7 genu. Sloučeniny obecného vzorce IVb, kde obsahuje R a/nebo R nižší alkoxykarbonylovou skupinu, se mohou připravovat zaváděním zbytků, obsahujících nižší alkoxykarbonylovou skupinu, do zbytku R3 a/nebo R4 odpovídající sloučeniny obecného vzorce I. Tak se mohou například sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 a/nebo R4 ve fenylovém jádru hydroxyskupinou substituovanou fenylovou nebo fenylnižši alkylovou skupinu, nechávat reagovat s nižším alkylesterem nižší halogenkarboxylové kyseliny k převedení hydroxylové skupiny na nižší alkoxykarbonylalkoxyskupinu. Reakce se může provádět za o sobé známých podmínek přípravy fenoletherů, například v přítomnosti silné zásady, jako je hydrid sodný, v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, jako je
-29CZ 281568 B6 například dimethylformamid. Sloučeniny v obecném vzorci IVb, kde znamená R1111 N-formylsubstituovanou aminoskupinu nebo N-formylsubstituovanou nižší alkylaminoskupinu, se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 aminoskupinu nebo nižší alkylaminoskupinu, tak, že se tyto skupiny o sobě známým způsobem formylují.
Sloučeniny obecného vzorce IVc
(IVc), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se připravuji tak, že se sloučeniny obecného vzorce XXVII
(XXVII), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce Illb.
Sloučeniny obecného vzorce XXVII se mohou získat tak, že se acylují sloučeniny obecného vzorce IX Friedel-Craftsovou reakcí sloučeninami obecného vzorce XXVI.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou nové sloučeniny, které jsou hodnotnými meziprodukty pro přípravu farmakologicky účinných sloučenin, například sloučenin obecného vzorce I. Mohou se připravovat tak, že se odštěpí o sobě známým způsobem chránící skupina ze sloučenin obecného vzorce XXIV
-30CZ 281568 B6 (XXIV),
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Jakožto skupiny chránící aminoskupinu jsou vhodné o sobě známé hydrolyticky nebo hydrogenolyticky odštépitelné chránící skupiny, jako je například skupina nižší alkanoylová, formylová nebo benzylová. Sloučeniny obecného vzorce XXIV se mohou připravovat podobně jako sloučeniny obecného vzorce variantou a) nebo b) způsobu podle vynálezu tak, že se sloučeniny obecného vzorce XXV
(XXV), kde R11 má shora uvedený význam, nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce II nebo s kyselinami obecného vzorce X, nebo s reaktivními deriváty kyselin a reakční produkt se redukuje; reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce XXV se může provádět o sobě známými způsoby aminoalkylace, například za reakčních podmínek, uvedených shora pro reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Pokud znamena RXJ· aminoskupinu s chránící skupinou, volí se jakožto chránící skupina R11 jiná chránící skupina, kterou lze odštěpit za reakčních podmínek, za kterých je chránící skupina zbytku R1IV zachována.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmceuticky vhodné adični soli s kyselinou se vyznačují farmakologicky zajímavými vlastnostmi a mají protizánětlivé a protialergické působení. Tyto sloučeniny vykazují obzvláště zajímavý profil působení při ošetřování astmatických potíží za současně nízké toxicity a za dobré snášenlivosti.
Astma je chronické zánětlivé onemocnění plic, které je charakterizováno episodicky se vyskytujícími reverzibilními poruchami dýchacích cest. Obecně se má za to, že odstraňování astmatických potíží a případů vychází z parenchymálních a intersticiálních typů buněk. Tyto buňky obsahují předtvořené mediátory zápalu a spasmogeny, zvláště histamin. Jsou také schopny nově syntetizovat řadu mediátorů, pocházejících z membránových lipidů. Tyto buňky působí také spolu s četnými doprovodnými buňkami, které jsou všechny schopné syntetizovat zánětlivé a prozánétlivé mediátory.
-31CZ 281568 B6
Pokud neexistuji žádné podmínky, vyvolávající alergii, jsou tyto buňky v jaksi nezúčastněném vyčkávání. Klíčem k alergické reakci je přítomnost vysoké koncentrace cirkulujících IgE protilátek. Jakmile se tyto protilátky váží na odpovídající antigen, aktivuje se jak degranulace a uvolňování předtvořených mediátorů, tak také syntéza nových mediátorů.
Jelikož jsou astma zánětlivé obstruktivní dýchací potíže, má terapie v podstatě dvojí zaměření: usnadnění symptomatických potíží podáváním bronchodilatátorů, jako jsou β-sympathikomimetika, deriváty xanthinu a anticholinergika, podávání protizánětlivě účinných látek, jako dinatriumkromoglicinátu a steroidů, a terapie, zaměřená proti specifickým mediátorům, jako je například histamin. Ošetřování za účelem zmírnění symptomatických potíží je vhodné asi u 50 % astmatiků, avšak nijak nepřispívá tišit příčinu, to je zánět. Protizánětlivě účinné látky mohou mírnit zánět, mají však nežádoucí vedlejší účinky a podávají se často současné s bronchodilátátory. Terapie, zaměřené na jeden určitý mediátor, jsou však samotné zcela nedostatečné, jelikož existuje spousta mediátorů.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se vyznačují tím, že jsou protizánětlivě účinné a jsou účinné proti jednomu nebo proti několika ze tři typů mediátorů histaminu, leukotrienům a faktoru agregace krevních destiček, které se podílejí nejen na akutním bronchospasma, nýbrž také na udržování chronického zánětu, působí, nebo jsou také účinné přes mediátorspecifické receptory proti příslušným recipientnim (cílovým) buňkám.
Protizánětlivě a protialergické působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu lze doložit farmakologickými standardními zkušebními metodami in vitro a in vivo.
Testy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu
1. Stanovení tlumení pasivní kutánní anafylaxie (P.C.A. - passive čutané anaphylaxie) a histaminem navozené anafylaktoidní kutánní reakce
Reakce P.C.A. se provádí způsobem, který popsal Goose a kol. (J.N. Immunology 16, 1969, str. 749) a Martin a kol. (Arch. Pharmacol. 316, 1981, str. 186).
Při zkoušce používané IgE bohaté ovoalbiminové antisérum se získá od imunizovaných krys Brown-Norway. K tomuto účelu se krysám k imunizaci podá i.p. injekcí směs 100 ug ovoalbuminu se suspenzi Bordetella-partussis (VaxicoqR, výrobce: Institut Merieux, obsahuje 5 x 109 organismů a 1,25 mg hydroxidu hlinitého). Po 20 dnech dostanou zvířata další i.p. injekcí roztok 10 ug ovoalbuminu v 0,5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného k reimunizaci. Po dalších 4 dnech se zvířata zbaví krve a krev se odstředí. Takto získané antisérum se až do použití uchovává při teplotě -20 °C.
Zjišťováni tlumení pasivní kutánní anafylaxie a histaminem navozené anafylaktoidní kutánní reakce se provádí následovně:
-32CZ 281568 B6
K pasivní senzibilizaci proto ovoalbuminu se krysám Spargue-Dawley o tělesné hmotnosti 150 až 180 g intradermálně do slabin vstříkne 50 μg IgE bohatého ovoalbuminového antiséra ve fyziologickém roztoku chloridu sodného ve zředění 1 : 75.
Po uplynutí 24 hodin po senzibilizaci se krysám i.v. aplikuje k vyvolání pasivní kutánní anafyláxie roztok 8,25 mg/kg ovoalbuminu a 26,4 mg/kg modrého barviva (Evansova modř) způsobem, který popsal Martin a kol. Dráždění ovoalbuminem vyvolá místní anafylaktickou reakci na místě, kde se vstříklo antisérum.
Pro stanovení histaminem navozené anafylaktoidní reakce kůže se zvířatům na slabině, ležící proti aplikaci antiséra přímo před
i.v. vstřiknutím roztoku, obsahujícího ovoalbumin a modré barvivo, intradermálně vstřikuje 50 μΐ fyziologického roztoku chloridu sodného, obsahujícího 0,8 mg/ml histaminu. Ve dni stanovení se rozpustí zkoušená látka v destilované vodě, která obsahuje objemové 1 % dimethylformamidu a objemově 1 % TweenuR 20 (= polyoxyethylen/20/sorbitanmonolaurát). Hodinu před aplikací ovoalbuminu, vyvolávajícího podráždění, dostane každé zvíře 2 x 10~5 mol/kg zkoušené látky, vždy orálně v 0,5 ml roztoku. Kontrolní skupina na rozdíl od toho dostává pro porovnání toliko rozpouštědlo.
Edematozní anafylaktické (P.C.A.) a anafylaktoidní (histaminem navozená) reakce, vyvolané podráždění působícím i.v. vstříknutím ovoalbuminu, projevující se vytvářením otoku, zbobtnáním a exudací modrého barviva, se vyhodnocuje 30 minut po podráždění
i.v. vstřiknutím ovoalbuminu. Toto hodnocení se provádí vizuálním stanovením rozsahu výstupu modrého barviva na místě vytvoření otoku. Pomoci srovnávací stupnice se stanovuje zkoušenou látkou vyvolané procentové tlumení anafylaktických a anafylaktoidních reakcí ve srovnáni s reakcemi kontrolních zvířat, neošetřených zkoušenou sloučeninou.
Výsledky zkoušek za použití sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I. Čísla sloučenin obecného vzorce I odpovídají číslům příkladů přípravy sloučenin obecného vzorce
I.
Tabulka A
Zkoušená Tlumení kutánní anafylaktické a anafylaktoidní sloučenina reakce u krys
přiklad číslo procentové tlumení při dávce 2 χ 10”5 mol/kg p.o pasivní kutánní histaminem navozená anafylaxie (P.C.A.) anafylaktoidní reakce
1 98 85
3 100 93
4 55 55
7 75 35
9 90 80
10 83 75
11 100 93
-33CZ 281568 B6
Tabulka A - pokračování
Zkoušená Tlumení kutánní anafylaktické a anafylaktoidní sloučenina reakce u krys příklad procentové tlumení při dávce 2 x 10”^ mol/kg p.o. číslo pasivní kutánní histaminem navozená anafylaxie (P.C.A.) anafylaktoidní reakce
12 25 25
13 83 68
14 65 25
15 85 65
16 85 73
17 45 25
18 90 80
18 95 95
20 100 95
21 95 90
23 100 95
24 55 60
25 100 100
26 95 90
27 100 95
28a 100 90
28b 100 85
73 100 95
76 100 100
33 100 93
35 75 58
37 60 58
38 63 60
39 85 65
40 70 43
42 50 45
46 35 25
47 50 20
48 25 35
50 60 50
54 93 73
55 80 50
56 80 50
57 100 95
59 95 95
60 100 95
61 100 100
62 100 95
63 100 95
65 100 95
66 80 70
67 100 95
77 60 30
81 86 82
90 81 77
91 86 87
-34CZ 281568 B6
2. Stanovení minimální toxické dávky
Samcům myši o hmotnosti 20 až 25 g se podávají per os maximální dávky 300 mg/kg zkoušené sloučeniny. Po dobu tří hodin se pečlivě sledují symptomy toxicity. Za 24 hodin po aplikaci se přídavně registruji všechny symptomy a případy úmrtí. Pozorují a registrují se také všechny doprovodné symptomy. Pokud se zjisti smrt nebo silné toxické symptomy, podávají se myším postupně menší dávky. Nejnižší dávka, která vyvolává smrt nebo silné toxické symptomy, se označuje jako minimální toxická dávka v následující tabulce B.
Tabulka B
Zkoušená sloučenina Minimální toxická dávka mg/kg myši
příklad číslo p.o.
1 3 11 13 14 35 38 39 40 42 54 55 56 57 100 300 100 100 300 300 300 300 300 100 300 300 300 300
3. Zjišťováni antihistamin-(H-jJ-působeni in vitro, založeného na histamin-()receptorovém antagonismu
Zjišťování histamin-(H-jJreceptorového antagonismu sloučenin podle vynálezu se stanovuje in vitro jejich tlumicím působením na histaminem vyvolané kontrakce hladkého svalstva na izolovaných orgánech. Reagují kontrakcí v orgánové lázni z fyziologického roztoku chloridu sodného na přidání histaminu. Přidáním sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zmenšuje tato přidáním histaminu navozená kontrakce hladkého svalstva. Míra omezení kontrakce je indikací antihistamin-(H^)-účinnosti zkoušené sloučeniny. Zkouška se provádí analogicky jako původně navrhl Magnus (Pflůgers Arch. 102, str. 123, 1904).
Popis zkoušky stanovení tlumení 5 x 10”4 molární koncentrací histaminu navozené kontrakce izolovaného hladkého svalstva ilea morčete.
Pro zkoušku se používá 1,5 cm dlouhých segmentů ilea morčete Dunkin Hartley o tělesné hmotnosti 300 až 500 g.
-35CZ 281568 B6
Každý proužek se vnese do orgánové lázně z 10 ml fyziologického roztoku chloridu sodného podle Krebs-Henseleita a upevní se v běžné aparatuře k isotonickému měření délkových změn proužků ilea (automatický měřicí přístroj Celaster) tak, že tkáň je pod napětím 1 g. Hodnota pH lázně se udržuje 7,4 a do lázně se zavádí plynná směs, sestávající z 5 % oxidu uhličitého a 95 % kyslíku. Po vyrovnávací fázi se vyvolá isotonická kontrakce tkáně tím, že se přidá histamin v konečné koncentraci 5 x 10~6 mol/1 a po době kontaktu 30 sekund se opět vymyje. V následující zkoušce se používá jen takových tkání, u kterých se zjišťují tři reprodukovatělně kontrakce v 10 minutových intervalech. Pak se přidá zkoušená sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu v konečné koncentraci 10“6 mol/1 a po 30 sekundovém styku se opět přidá histamin až do koncentrace 5 x 10“6 mol/1. Nastalé kontrakce se měří 30 sekund. Pak se tkáň v průběhu 10 minut několikrát promývá. Pak se opět vyvolá kontrakce přidáním histaminu. Nastalá kontrakce se opět měří 30 sekund. Stanoví se rozdíl mezi amplitudou histaminem vyvolané samotné kontrakce a amplitudou kontrakce v přítomnosti zkoušené sloučeniny obecného vzorce I a přepočte se jako procento tlumeni.
V následující tabulce C jsou uvedeny výsledky, získané shora uvedeným způsobem za použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. V tabulce se udává tlumení 30 sekund po aplikaci zkoušené sloučeniny histaminem navozené kontrakce a kontrakce, navozené přidáním histaminu po 10 minutách.
Tabulka C
Zkoušená in vitro procentové tlumení ()-receptorového
sloučenina antagonismu histaminem vyvolaných kontrakcí
příklad ilea při koncentraci histaminu 5 x 10~6mol/l
číslo a při koncentraci zkoušené sloučeniny 10“6 mol/1
po 30 sekundách po 10 minutách
1 42 88
3 15 57
9 10 78
10 47 92
11 21 84
13 33 63
15 29 78
16 42 55
18 29 72
19 26 83
20 27 77
21 9 56
23 7 38
24 81 94
25 10 77
26 15 42
27 33 92
28a 25 24
-36CZ 281568 B6
Tabulka C - pokračování
Zkoušená in vitro procentové tlumení () -receptorového sloučenina antagonismu histaminem vyvolaných kontrakcí přiklad ilea při koncentraci histaminu 5 x 10~6mol/l číslo a při koncentraci zkoušené sloučeniny 10“6 mol/1 po 30 sekundách po 10 minutách
28b 6 14
29 7 30
76 3 67
33 45 96
35 25 78
37 24 61
42 52 54
43 11 23
48 35 48
50 24 50
54 8 94
57 20 80
60 9 37
62 13 72
63 17 67
65 21 48
66 10 71
67 59 93
80 15 63
90 19 88
91 16 83
78 12 92
31 31 89
83 12 52
95 10 71
4. Stanovení anti P.A.F. působení in vitro
P.A.F. (=Platelet Activation Factor = faktor agregace krevních destiček) je fosforlipidický mediátor a má nejrůznější působení. Aktivace agregace krevních destiček vede k indukování dlouho setrvávajících bronchokontrakcí a k nadreaktivitě dýchacích cest.
V této zkoušce se způsobem, který popsal Mikashima a kol. (Jap. J. Pharmacol. 44, 1987, str. 387 až 391) zkoumá působení zkoušených sloučenin obecného vzorce I na suspenzi krevních destiček, získaných z králičí krve s navozenou agregací krevních destiček přidáním P.A.F.
Používá se suspenze krevních destiček, získaných z králičí krve, která obsahuje 4 x 109 krevních destiček/ml v modifikovaném Tyrodově pufru s hodnotou pH nastavenou na 7,4 (= Tyrodův roztok s přísadou 1,3 mM/1 chloridu vápenatého a 2,5 g/1 želatiny). Tyrodovým roztokem se vždy míní vodný roztok, obsahující v jednom litru 136,9 mmol chloridu sodného, 2,68 mmol chloridu draselného, 2,31 mmol chloridu vápenatého, 1,0 mmol chloridu hořečnatého,
-37CZ 281568 B6
11,9 mmol hydrogenuhličitanu sodného, 1,45 mmol dihydrogen fosforečnanu sodného a 5,55 mmol glukózy. Krevní destičky se získají z 10 ml vzorků krve vždy od tří králíků (novozélandský hybrid, tělesná hmotnost 3 až 4 kg). Vzorky krve se zpracovávají ethylendiamintetraoctovou kyselinou a způsobem, který popsal Artley a kol. (Brit. J. Hámatol. 19, 1970, str. 7 až 17). Pak se oddělí plazma, bohatá krevními destičkami, odstředěním (20 minut při 400 x g). Opakovaným odstředováním po dobu 15 minut při 1400 x g se z plazmy oddělí krevní destičky. Po odstředěni se jakožto sediment zbylé krevní destičky resuspendují v Tyrodové pufrovém roztoku (avšak bez vápníku). Pak se přidá 0,4 mmol lysinacetylsalicylátu a po 15 minutách se krevní destičky opět nechají usadit. Sediment se znova suspenduje v uvedeném modifikovaném Tyrodové pufrovém roztoku a počet krevních destiček v získané suspenzi se nastaví na žádaný obsah.
Použije se 40 x 10-9 molárního roztoku P.A.F. jakožto reakčního činidla. Tento roztok se připraví z 1,8 x 10“3 molárního zásobního roztoku v chloroformu. Za tím účelem se 10 μΐ vzorek zásobního roztoku odpaří k suchu a opět se rozpustí ve 180 μΐ modifikovaného Tyrodova roztoku, do kterého se přidá 0,25 % albuminu hovězího séra, zbaveného lipidů. Pak se připraví 10“5 molární pracovní roztoky a ve zmrazeném stavu se uchovávají. Pro zkoušky se tyto roztoky odpovídajícím způsobem zředí.
Pro provádění zkoušky se do agregační zkumavky, vybavené malým magnetickým míchadlem, přidá ke 330 μΐ modifikovaného Tyrodova pufrového roztoku za míchání (počet otáček 1000/min) 50 μΐ suspenze krevních destiček a 10 μΐ 40 x 105 molárního roztoku zkoušené sloučeniny obecného vzorce I. To odpovídá konečné koncentraci zkoušené sloučeniny 10“5 mol/1. Po 90 sekundách předinkubační doby se přidá 10 μΐ P.A.F. přípravku. V průběhu 4 až 5 minut se v agregační zkumavce měří nastalá agregace komputerizovaným agregometrem.
Agregace, ke které dochází ve zkumavce, obsahující toliko suspenzi krevních destiček, se hodnotí jako 0 %, zatímco agregace, ke které dochází ve zkumavce, obsahující suspenzi krevních destiček a P.A.F. přípravek, se hodnotí jako 100 %. Měří se ještě nastávající agregace po tlumení P.A.F. navozeného zesílení agregace krevních destiček, působeném přísadou zkoušené látky a z výsledku se vypočítává tlumení agregace v procentech. Shora uvedeným způsobem se hodnotí jednotlivé sloučeniny obecného vzorce I a výsledky jsou uvedeny v následující tabulce D.
-38CZ 281568 B6
Tabulka D
Zkoušená sloučenina Anti-P.A.F. působení in vitro Procentové tlumení P.A.F. navozené agregace krevních
příklad destiček z králičí krve při koncentraci zkoušené
číslo sloučeniny 10~5 mol/1
1 3 4 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 19 20 21 23 24 25 26 27 73 76 33 35 37 40 46 47 54 55 56 57 59 60 61 62 63 65 66 67 77 80 85 86 89 90 91 79 97 100 58 100 100 73 94 89 100 93 86 85 73 83 17 91 100 80 43 89 83 99 99 71 65 28 100 91 95 75 40 42 86 89 44 83 70 98 100 100 76 100 72 100 100 100 64 58 71
-39CZ 281568 B6
Tabulka D - pokračováni
Zkoušená Anti-P.A.F. působení in vitro sloučenina Procentové tlumení P.A.F. navozené agregace krevních příklad číslo 78 destiček z sloučeniny 98
100
100
100
100 králičí krve při koncentraci
10-5 mol/1 zkoušené
5. In vitro stanovení cyklooxygenázového tlumení a 5-lipoxygenázového tlumení
V buněčných membránách obsažená arašidonová kyselina se po aktivaci buněk metabolizuje dvojím způsobem. Za působení enzymu
5-lipoxygenáza (=5-L0) se vytvářejí leukotrieny, kromě jiného leukotrien C4, a za působení enzymu cyklooxygenáza (=CO) se vytvářejí prostanoidy. Ve in vitro systémech se tyto metabolity z buněk vylučují.
K výzkumu charakteristik tlumení cyklooxygenázy a 5-lipoxygenázy se stanovuje tlumicí působení zkoušených sloučenin obecného vzorce I na biosyntézu derivátů arašidonové kyseliny leukotrien C4 (=LTC4) a 6-ketoprostaglandin F5a (=6-keto-PGF1a) na peritoneálních makrofágových buňkách myši in vitro. K tomuto účelu se stanovují obsahy LTC4 a 6-keto-PGF-^a v kultivačním prostředí makrofágových buněk myši způsobem zymosanové stimulace, který popsal Scott a kol. (J. Exp. Med. 152, 1980, str. 324 až 335) a Fradin a kol. (Prosataglandins 33, 1987, str. 579 až 589).
Připraví se o sobě známým způsobem suspenze, obsahující peritoneální buňky samců myši o stáří 8 až 10 týdnů. Jakožto kultivačního prostředí pro buňky se používá obchodního roztoku, označovaného jakožto RPMI 1640 (výrobce firma Bibco), do kterého se přidává heparin (10 mezinárodních jednotek/ml) a antibiotika podle receptury, kterou popsal Bonney a kol (Biochem. J. 176, 1978, str. 422 až 433). Suspenze buněk se upraví na koncentraci 106 buněk na ml a současně se rozdělí rovnoměrně na titrových destičkách, majících 24 1 ml titrových důlků. Udržuje se po dobu dvou hodin v inkubátoru s vlhkým vzduchem, obohaceným 7 % oxidu uhličitého. Pak se buňky, neulpělé na stěnách titrových důlků, odstraní omytím. Na stěnách ulpélé mikrofágové buňky se inkubuji přibližné 12 hodin v suspenzním prostředí, do kterého se přidává 0,1 % albuminu hovězího séra (BSA = Bovin Sérum Albumin = albumin hovězího séra). Pak se suspenzní prostředí nahradí Hanksovým solným roztokem (= Hanks, Balanced Salt Solution = HBSS) s 10 mM Hepes (= kyselina hydroxyethylpiperazinoethansulfonová), do které se přidává 0,1% roztok zkoušené sloučeniny obecného vzorce I ve vodném 1% dimethylformamidovém roztoku, nebo toliko rozpouštědlo. Po 15 minutách se stimuluje metabolismus kyseliny arašidonové
-40CZ 281568 B6 přidáním 10 částic zymosanu (= glykoproteinová směs, izolovaná z buněčných stěn pivních kvasnic, Saccharomyces cerevisiae, výrobce Sigma Chemical Co., Mnichov) na titrační důlek. Po dvou hodinách se vzorky každé kapaliny zkoumají na obsah 6-keto-PGF,a a LTC4 enzymatickou imunozkouškou (= EIA). Tato EIA se provádí způsobem, který popsal Pradelles a kol. (Analytical Chem. 57, 1985, str. 1170 až 1173). Stanovení LTC4 a stanovení
6-keto-PGF-^a se provádí vždy za porovnání se srovnávací stupnicí na vhodných zředěních vzorků (pro LTC4 stanovení se používá zředění 1 : 50 až 1 s 250 a pro stanovení 6-keto-PGF^a se používá zředění 1 : 250 až 1 : 1250). Pro stanovení tlumicího působení 10“5molární koncentrace sloučeniny obecného vzorce I se stanovuje množství eiko- sanoidů a z toho se vypočítává tlumicí působení jako procento tlumení ve srovnání se zymosanovým kontrolním měřením. Tímto testem zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce E.
Tabulka E
Zkoušená In vitro procentové tlumení zymosanem stimulovasloučenina ných myších peritoneálních makrofágových buněk příklad při koncentraci 10“5 mol/1 na uvolňování číslo 6-keto-PGFja LTC4
12 14 16
21 23
27 73 76 33 35 37 39
47 55 59 61 62
20 20 49 74 19 53 25 18
68 10 19 67 21 51 32
-41CZ 281568 B6
Tabulka E - pokračování
Zkoušená In vitro procentové tlumení zymosanem stimulovasloučenina ných myších peritoneálních makrofágových buněk příklad při koncentraci 10“5 mol/1 na uvolňování
číslo 6-keto-PGF-^a LTC
63 38 98
65 52 89
66 72 33
67 36 66
77 42 74
82 58 9
85 52 62
81 16 29
84 46 20
89 32 51
90 56 66
91 54 81
79 52 71
83 29 34
80 12 39
87 20 23
Na základě shora popsaného působení je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu možno označovat jakožto protizánětlivě a protialergicky působící léčiva, vhodná pro ošetřování velkých savců, zvláště lidí v případě zánětlivých a alergických onemocnění. Orálně účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou několikastranné účinné, jelikož jsou účinné proti většímu počtu hlavních mediátorů, které se podílejí na zánětlivých procesech a na astmatických potížích.
Na základě tohoto profilu účinnosti snižuji sloučeniny podle vynálezu symptomatické potíže, spojené s astmatickým onemocněním alergického i nealergického původu, ale také záněty, spojené s astmatickým onemocněním. Používané dávky se individuálně mění podle ošetřovaného stavu, podle použité sloučeniny obecného vzorce I a podle aplikační formy. Například parenterální prostředky obsahuji obecně méně účinné látky než orální farmaceutické prostředky. Obecné se hodí pro podání velkým savcům, zvláště lidem, farmaceutické prostředky s obsahem účinné látky 10 až 250 mg na jednotkovou dávku.
Jakožto léčiva mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu obsaženy spolu s běžnými farmaceuticky vhodnými pomocnými látkami v galenických prostředcích, jako jsou například tablety, kapsle, čípky nebo roztoky. Tyto galenické prostředky se mohou vyrábět o sobé známými způsoby za použití běžných pevných nosičů, jako je například mléčný cukr, škrob nebo mastek, nebo za použití tekutých parafinů a za použití farmaceuticky běžných pomocných látek, například rozptylovacích přísad, zprostředkovačů rozpouštění a konzervačních přísad.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují.
-42CZ 281568 B6
Struktura nových sloučenin byla stanovena spektroskopicky, zvláště analýzou IR a NMR spekter a potvrzena elementární analýzou. Čistota meziproduktů byla kontrolována chromatografií v tenké vrstvě.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5,6-Dihydro-2-methyl-l-{2-[-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
A
Do směsi 333 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a 800 g ledu se přidá 266,4 g 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu. Do této směsi se pomalu v průběhu dvou hodin přidává roztok 165 g dusitanu sodného v 500 ml vody, přičemž se teplota udržuje pod 5 ’C. Pak se reakční směs nechá v průběhu jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se extrahuje dvakrát vždy 500 ml toluenu. Organická fáze se oddělí, čtyřikrát se promyje vždy 300 ml vody, vysuší se a odpaří se. Jakožto zbytek se získá 269 g surového 1,2,3,4-tetrahydro-l-nitrosochinolinu ve formě nahnédlého oleje.
B
Do jednoho litru na teplotu přibližně 5 °C ochlazeného tetrahydrofuranu se přidává pomalu 50,5 g lithiumaluminiumhydridu za udržování teploty 5 až 10 ’C. Pak se směs nechá ohřát na teplotu přibližné 15 *C. V průběhu 4 hodin se přidá roztok 108 g shora připraveného 1,2,3,4-tetrahydro-l-nitrosochinolinu v 500 ml tetrahydrofuranu do reakční směsi za udržování teploty přibližné 15 až 20 °C. Pak se reakční směs udržuje ještě po dobu jedné a půl hodiny na teplotě místnosti. Pro další zpracování se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C a za účelem hydrolýzy se přidá nejdříve směs 50 ml vody a 50 ml tetrahydrofuranu a pak 50 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a dalších 50 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje a opakovaně se promyje dichlormethanem. Spojené filtráty se zahustí a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Získaný roztok se promyje vodou, vysuší, a odpaří se. Získá se 85,1 g surového 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu ve formě hnědavého oleje.
C
Zahříváním se udržuje na teplotě 80 ’C pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny 85 g shora uvedeného produktu ve směsi
99,2 g ethylesteru levulinové kyseliny (= 3-ethylester acetylpropionové kyseliny), 852 ml kyseliny octové a 52,5 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ochladí na teplotu 50 ’C, organické rozpouštědlo se z velké míry odstraní a přidá se 200 ml vody. Vodná reakční směs se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanová fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Jakožto zbytek se získá
159,9 g dehtové hnědého surového produktu. Tento surový produkt se rozpustí v ethanolu, obsahujícím 2 % toleuenu a čisti se chromatografii na malém silikagelovém sloupci za použití systému toluen/ethanol 98 : 2 jakožto elučního prostředku. Ze sloupce vytékající eluát se odpaří a zbytek, který vedle ethylesteru
-43CZ 281568 B6
5.6- dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij Jchinolin-octové kyseliny obsahuje také příměs odpovídající kyseliny, se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu. Roztok se k odstranění kyselých podílů promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Pak se promyje do neutrální reakce vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 118,8 g surového ethylesteru 5,6-dihydro-2-methyl-4-pyrrolo[3,2,1-ijJchinolinoctové kyseliny ve formě hnědavého oleje.
D
Do 500 ml přibližně na teplotu 5 C ochlazeného tetrahydrofuranu se přidá 17,4 g lithiumaluminiumhydridu. Pak se teplota nechá stoupnout přibližně na 15 ’C a pomalu se přidá roztok shora připraveného ethylesteru v 500 ml tetrahydrofuranu v průběhu tří hodin, přičemž se teplota udržuje pod 22 ’C. Pak se reakční smés nechá reagovat ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu přibližně 5 ’C a za účelem hydrolýzy se přidá nejprve smés 17 ml vody a 17 ml tetrahydrofuranu, pak 17 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a znova 17 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje a opět se promyje dichlormethanem. Organické filtráty se zahustí, zbytek se vyjme do dichlormethanu a dichlormethanová fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Ve formě žlutavého prášku se získá 44,3 g
5.6- dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4-pyrrolo[3,2,1-ij Jchinolinu.
E
Roztok 44 g shora připraveného produktu ve 250 ml chloroformu se ochladí na teplotu 10 až 15 °C. Pomalu se přidává roztok 41,5 g bromidu fosforitého v 85 ml chloroformu a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs hydrolyzuje vnesením do směsi ledu a vody. Extrahuje se chloroformem. Organické fáze se oddělí, promyjí se 100 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou, vysuší se a zahustí se. Jakožto zbytek se získá 62,8 g hnědavého oleje. Tento olej se překrystaluje z absolutního alkoholu. Tak se ve formě krémové zabarveného prášku získá 33,7 g
1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinu.
F
Po dobu jedné a půl hodiny se udržuje pod zpětným chladičem na teplotě 90 ’C 10 g shora připraveného produktu, 7,64 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu, 0,6 g jodidu draselného a 10,1 ml triethylaminu ve 100 ml dimethylformamidu. Pro zpracování se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme do vody a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanová fáze se oddělí, promyje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a nakonec vodou do neutrální reakce a zahusti se. Jakožto zbytek se získá 14,6 g surové žádané sloučeniny ve formě hnědavého oleje. Tento olej se čistí chromatografií na malém silikagelovém sloupci za použití zpočátku toluenu a později systému toluen/ethanol 95 : 5 jakožto elučního činidla. Tak se získá 9,7 g pevného 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-4-H-pyrrolo[3,2,1-ijJchinolinu.
Pro zpracování na trihydrochlorid se shora uvedená žádaná zásada rozpustí v isopropanolu. Do isopropanolového roztoku žáda
-44CZ 281568 B6 né sloučeniny se přidá isopropanolový roztok 2,3 N kyseliny chlorovodíkové, přičemž vykrystaluje trihydrochlorid žádané sloučeniny . Získaný 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijJchinolin má teplotu tání 254 ’C.
Příklad 2
5,6-Dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
A
Po dobu 4 hodin se pod zpětným chladičem a za míchání zahříváním udržuje na teplotě 135 ’C 100 g piperidin-4-karboxylové kyseliny ve 400 ml acetanhydridu. Pak se nechá ochladit na teplotu místnosti. Pro zpracování se reakční smés k odstranění acetanhydridu odpaří, přičemž se ke konci odpařování několikrát přidá toluen. Po odpaření se získá béžové zbarvený pevný surový produkt. Tento surový produkt se suspenduje ve 300 ml směsi diisopropyletheru a dichlormethanu, ochladí se na teplotu 0 ’C a zfiltruje se. Získá se 65 g surové l-acetylpiperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 180 až 182 ’C. Filtrát se za horka zředí 200 ml vody, přičemž ve formě sraženiny vypadne další l-acetylpiperidin-4-karboxylová kyselina a odfiltruje se. Tak se získá ještě 42,91 g kyseliny. Celkový výtěžek 1-acetylpiperidin-4-karboxylové kyseliny je 107,9 g.
B
Pod zpětným chladičem se zahřívá 40 g shora připravené kyseliny ve 200 ml sulfonylchloridu. Po 15 minutách dojde ke hnědému zabarvení, roztok se ochladí a nechá se reagovat ještě po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Sulfonylchlorid se odpaří a zbylá červenohnédá pevná látka se propláchne nejdříve toluenem a pak petroletherem a usuší se za sníženého tlaku. Získá se 49 g surového chloridu l-acetylpiperidin-4-karboxylové kyseliny.
C
Do 50 ml fluorbenzenu se vnese 26 g chloridu hlinitého. Po malých částech se do této směsi přidá 19 g shora připraveného chloridu kyseliny. Reakční smés se udržuje na teplotě zpětného toku fluorbenzenu po dobu tří hodin. Reakce se přeruší přidáním ledu, reakční smés se extrahuje chloroformem, chloroformová fáze se oddělí, promyje se vodou a zahustí se. Tak se získá 18,33 g surového l-acetyl-4-(4-fluorbenzoylJpiperidinu.
D
Po dobu tří hodin se pod zpětným chladičem zahřívá 18 g shora připraveného produktu ve směsi 120 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a 80 ml vody. Přidá se trochu dichlormethanu, reakční směs se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného za chlazeni v ledové lázni. Extrahuje se dichlormethanem, dichlormethanová fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Získá se 15,68 g surového produktu. Surový produkt se rozpustí v toluenu a přidá se 25 ml chlorovodíkem nasyceného isopropanolu. Vypadlá, béžové zbarvená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Tak se získá ve formě šedě zabarveného prášku 11,31 g 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinhydrochloridu.
-45CZ 281568 B6
E
Zahřívá se 5,78 g shora připraveného produktu, 6 g l-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinu a 9,0 ml triethylaminu v 50 ml toluenu, přičemž se postupné vytváří krémově bílá sraženina. Po osmi hodinách se přidají ještě 2 ml triethylaminu a později také několik krystalů jemné rozetřeného jodidu draselného. Celkem se reakční směs zahřívá po dobu 32 hodin. Pro zpracování se reakční směs zředí 500 ml dichlormethanu, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se
9,83 g surového produktu. Z tohoto surového produktu se chromatograf ickým čištěním na silikagelu získá 4,64 g surového 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinu. Po překrystalování z isopropanolu se získá 3,96 g 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl] ethyl }-4H-pyrrolo[ 3, 2, 1-ij ] chinolinu o teplotě tání 124 až 125 “C.
Příklad 3
5,6-Dihydro-2-methy1-4-feny1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl ]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijjchinolin
A
Rozpustí se 30 g chinolinu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na 2 “Ca přidá se 19,6 g fenyllithia ve formě 2 M roztoku ve směsi cyklohexanu a diethyletheru v poměru 70 : 30 v průběhu dvou hodin, přičemž se udržuje teplota 0 až 2 “C. Reakční smés se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pro zpracování se reakční směs vnese do vody a extrahuje se diethyletherem. Etherová fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Získá se 50 g surového produktu, který se čistí chromatografii na silikagelovém sloupci za použiti toluenu jakožto elučního prostředku. Získá se 20,3 g 1,2-dihydro-2-fenylchinolinu o teplotě tání 75 “C.
B
Za míchání se pod zpětným chladičem zahřívají 2 g shora připraveného produktu ve 40 ml ethanolu. Přitom se do reakční směsi přidají po částech v průběhu dvou hodin celkem 4 g kovového sodíku. Pro zpracování se reakční směs vnese do 200 ml ledové vody. Extrahuje se etherem, etherová fáze se promyje do neutrální reakce vodou, vysuší se a zahusti se. Jakožto zbytek se získá
1,6 g surového olejovitého 1,2,3,43-tetrahydro-2-fenylchinolinu.
C
Nechává se reagovat 30 g shora získaného produktu v 11,38 g dusitanu sodného způsobem podle příkladu 1, odstavec A. Reakční produkt se zpracovává způsobem podle příkladu 1, odstavec A. Získá se 32,5 g olejovitého surového 1,2,3,4-tetrahydro-l-nitroso-2-fenylchinolinu.
D
Redukuje se 32 g shora získaného produktu v tetrahydrofuranu s 15,25 g lithiumaluminiumhydridu způsobem podle příkladu 1, odstavec B. Reakční produkt se zpracovává způsobem podle přikladu 1 odstavec B. Ve formě oranžově zabarveného oleje se získá 28,2 g surového 1-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-fenylchinolinu.
-46CZ 281568 B6
E
Po dobu dvou hodin se pod zpětným chladičem zahříváním udržuje na teplotě 80 °C 28 g shora připraveného produktu s 21,6 g ethylesteru levulinové kyseliny ve směsi 187,5 ml kyseliny octové a 12,5 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Pro zpracování se reakční směs ochladí, organické rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do 100 ml vody, vodná fáze se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a nakonec se dvakrát extrahuje 100 ml toluenu. Toluenová fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Získá se 36,6 g olejovitého surového produktu. Surový produkt se k dalšímu čistění chromátografuje na sloupci silikagelu za použití systému toluen/ethanol v poměru 9 : 1 jakožto elučního činidla. Získá se 26,6 g hnědavého oleje, který se dále čistí opakovanou chromatografií na silikagelovém sloupci za použití systému toluen/ethanol v poměru 9,8 : 0,2 jakožto elučního činidla. Získá se 10 g čistého ethylesteru 5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] Chinolin-octové kyseliny. Kromě toho se ještě získá 12,8 g směsi tohoto esteru s odpovídající kyselinou. Tato směs se k dokonalé esterifikaci zahřívá po dobu dvou a půl hodiny pod zpětným chladičem v ethanolu za přísady kyseliny sirové. Pro zpracování se ethanol z reakční směsi odpaří, přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Zbytkem je čistý ethylester 5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij Jchinolin-octové kyseliny.
F
Redukuje se 19,2 g shora připraveného produktu v tetrahydrofuranu s celkem 9,5 g lithiumaluminiumhydridu způsobem podle příkladu 1, odstavec D, přičemž se reakční směs zahřívá ještě po dobu tří hodin pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs ochladí a za účelem hydrolýzy se přidá nejprve 9,5 ml vody, potom 9,5 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec ještě 9,5 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrační zbytek se ještě jednou promyje etherem, filtráty se zahustí. Zbytek se vyjme do etheru, organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Tak se získá 13,7 g surového 5,6-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij Jchinolinu ve formě žlutého oleje.
G
Nechává se reagovat 13,6 g shora připraveného alkoholu v 80 ml chloroformu s 9,37 g bromidu fosforitého způsobem podle přikladu 1, odstavec E a reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 1 odstavec E. Tak se získá 16,4 g l-(2-brommethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij jchinolinu ve formě oleje, který posléze vykrystaluje.
H
Po dobu 12 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem 8 g shora získaného produktu, 4,8 g l-(4~methylpyridin-2-yl)piperazinu a 6,3 ml triethylaminu v 60 ml dimethylformamidu. Pro zpracování se do reakční směsi přidá 100 ml 20% vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Získá se 9 g surového, olejovitého 5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] chinolinu.
-47CZ 281568 B6
Pro převedení na hydrochlorid se surový 5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijJchinolin rozpustí ve 20 ml isopropylalkoholu a do roztoku se přidá 19 ml 2,1 molárního isopropanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tak se získá 5,4 g 5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-{ 2-[ 4-( 4-methylpyridin-2-yl )piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[ 3,2,1-ijJchinolin.2,2 HCl.0,3 H2O o teplotě tání 216 ’C.
Přiklad 4
5,6-Dihydro-4-n-heptyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij Jchinolin
A
Do směsi 70 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu a 40 ml diethyletheru se přidává pomalu roztok 25 g 2-methylchinolinu ve 40 ml etheru. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, načež se ochladí na teplotu 5 “Ca pomalu se přidá roztok 28,9 g n-hexylbromidu v 10 ml etheru. Pak se reakční smés ohřeje na teplotu místnosti a dvé hodiny se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracováni se reakční směs vnese do 500 ml vody a extrahuje se etherem. Organická fáze se promyje lehce okyselenou vodou, vysuší se a odpaří se. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití dichlormethanu jakožto elučního činidla. Získá se 31 g olejovitého surového 2-n-heptylchinolinu.
B
Rozpustí se 31 g shora připraveného produktu ve 300 ml kyseliny octové. Do roztoku se pomalu v průběhu 20 minut přidá po částech 18 g natriumkyanborhydridu. Teplota se zvýší až přibližné na 28 °C. Reakční smés se pak při této teplotě míchá po dobu 12 hodin. Pro zpracování se do reakční směsi přidá 800 ml 10 N vodného roztoku hydroxidu sodného za chlazeni přidáváním ledu. Reakční smés se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Jakožto zbytek se získá 25,5 g surového olejovitého 2-n-heptyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu.
C
Nechává se reagovat 25,5 g shora připraveného produktu s 9,2 g dusitanu sodného ve vodném prostředí, okyseleném kyselinou chlorovodíkovou podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec A. Reakční směs se zpracovává podobně, jako je popsáno v přikladu 1, odstavec A. Získá se 25,1 g surového, olejovitého
2-n-heptyl-l-nitroso-l,2,3,4-tetrahydrochínolinu.
D
Redukuje se 25 g shora získaného produktu v tetrahydrofuranu
7,3 g lithiumaluminiumhydridu způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, odstavec B. Reakční smés se zpracovává podobné, jako je popsáno v přikladu 1, odstavec B. Získá se 18,5 g surového, olejovitého l-amino-2-n-heptyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu.
E
Po dobu tří hodin se zahříváním pod zpětným chladičem udržuje na teplotě 80 ‘C 18,5 g shora připraveného produktu se 13 g ethylesteru levulinové kyseliny ve směsi 120 ml kyseliny octové
-48CZ 281568 B6 a 7,2 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Pro zpracování se reakční směs ochladí a organické rozpouštědlo se pak odpaří. Do reakční směsi se přidá vodný roztok hydroxidu sodného a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Jakožto zbytek se získá 20 g olejovitého surového produktu. Tento surový ester se rozpustí ve 100 ml ethanolu· Do roztoku se přidá roztok 8 g hydroxidu draselného ve 100 ml ethanolu a reakční smés se pro zmýdelnéní esteru zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Ethanol se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě, vodná fáze se promyje diethyletherem, okyselí se a extrahuje se ethyl esterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Jakožto olejoví“ tý zbytek získaná surová kyselina se zahřívá ve 100 ml ethanolu za přidání několika kapek kyseliny sírové pro opětnou esterifikaci po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem. Pak se nadbytek alkoholu oddestiluje, zbytek se vyjme do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje, vysuší se a odpaří se. Získá se 3,2 g ethylesteru 4-n-heptyl-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-l-kyseliny octové.
F
Redukuje se 3,2 g shora připraveného esteru 1 g lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec D. Reakční směs se zpracovává podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec D. Získá se 2,6 g surového , 4-n-heptyl-5,6-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyrrolofl , 2, 1-ij Jchinolinu ve formě oleje, který pomalu krystaluje.
G
Nechává se reagovat 2,6 g shora připraveného produktu s 1,68 g bromidu fosforitého v chloroformu podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec E. Reakční směs se zpracovává podobné, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec E. Získá se 2,7 g surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití dichlormethanu jakožto elučniho činidla. Získají se 2 g l-(2-bromethyl)-4-n-heptyl-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ijJchinolinu.
H
Po dobu 6 hodin se vaří pod zpětným chladičem 2 g shora připraveného produktu s 1,2 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu a 1,07 g triethylaminu ve 25 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zpracovává podobné jako podle příkladu 1, odstavec F. Získají se 2 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití dichlormethanu jakožto elučniho činidla. Tak se získá 0,6 g 4-n-heptyl-5,6-dihydro-2-methyl-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethy]}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijJchinolinu, který se způsobem podle příkladu 1, odstavec F převádí na dichlorid. Po zahuštění isopropanolového roztoku se získá 0,45 g pěnové zabarveného 4-n-heptyl-5,6-di-hydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij Jchinolindihydrochloridu o teplotě tání 150 ’C.
-49CZ 281568 B6
Příklad 5
5,6-Dihydro-8-methoxy-2-methyl-l-(2-(4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij Jchinolin
A
Rozpustí se 51 g 6-methoxychinolinu v 500 ml kyseliny octové. Do roztoku se přidá po kapkách 63,4 ml (= 58,37 g) komplexu diboranu a pyridinu, přičemž nedojde k žádnému zvýšení teploty. Reakční směs se míchá po dobu celkově přibližně 30 hodin při teplotě místnosti, přičemž se po sedmi hodinách a pak po 27 hodinách přidá ještě 32 ml komplexu diboranu a pyridinu. Pro zpracováni se do reakční směsi přidá za chlazení 750 ml vodného roztoku hydroxidu sodného a 500 ml vody a pak se směs dvakrát extrahuje 500 ml toluenu. Organická fáze se zahustí. Pro rozrušeni zbylého boranového komplexu se zbytek vyjme do 250 ml vodné 6N kyseliny chlorovodíkové a 12 hodin se ponechá v roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá 250 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného za chlazení k alkalizaci reakční směsi. Extrahuje se toluenem, organická fáze se oddělí, promyje se do neutrální reakce vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se. Tak se získá
36,6 g surového 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxychinolinu ve formě žlutavého oleje.
B
Nechává se reagovat 36 g shora připravené sloučeniny s 18,2 g dusitanu sodného ve vodném prostředí, okyseleném kyselinou chlorovodíkovou podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec A. Reakční směs se zpracovává podobné, jako je popsáno v přikladu 1, odstavec A. Získá se 29,5 g surového 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-nitrosochinolinu ve formé červeného oleje.
C
Redukuje se 29,5 g shora připraveného produktu 11,65 g lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu podobné, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec B. Reakční směs se zpracovává podobné, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec B. Získá se26,0 g surového 1-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxychinolinu ve formě hnědavé červeného oleje.
D
Po dobu jedné hodiny se zahřívá pod zpětným chladičem 26 g shora připraveného produktu s 25,75 g ethylesteru levulinové kyseliny ve směsi 220 ml kyseliny octové a 13,3 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Pro zpracování se reakční směs k odstraněni rozpouštědla zahusti a pak se smíchá s vodou a s dichlormethanem. Organická fáze se oddělí a vodou se promyje do neutrální reakce. Pak se organická fáze k odstranění kyseliny promyje směsí z 10 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a ze 200 ml vody. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Jakožto zbytek se získá 33,2 g tmavého, olejovitého, částečné krystalujícího surového produktu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití dichlormethanu jakožto elučního činidla. Tak se získá 22 g červenooranžového oleje, který se překrystaluje z hexanu. Získá se 13,9 g ethylesteru 5,6-dihydro-8-methoxy-2-methyl-4H-pyrrolo(3,2,1-ij]chinolin-l-octové kyseliny ve formě béžové zabarveného prášku.
-50CZ 281568 B6
E
Redukuje se 13,4 g shora získaného produktu 3,4 g lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec D. Reakční směs se zpracovává podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec D. Získá se 10,7 g l-(2-hydroxyethyl)-8-methoxy-2-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1—ijJchinolinu ve formě světle žluté zabarveného prášku.
F
Nechává se reagovat 10,5 g shora připraveného produktu s 11,6 g bromidu fosforitého v chloroformu podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec E. Reakční směs se zpracovává podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec E. Získá se
13,1 g 1-(2-bromethyl)-8-methoxy-2-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijJchinolinu ve formě šedého prášku.
G
Po dobu tří hodin se zahříváním pod zpětným chladičem udržuje na teplotě 80 až 85 °C 13 g shora připraveného produktu s 8,97 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu, s 11,8 ml triethylaminu as 0,7 g jodidu draselného ve 180 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zpracuje způsobem podle příkladu 1, odstavec F. Tak se získá 10,1 g světle béžového 8-methoxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrro lo[3,2,1-ijJchinolinu o teplotě tání 104 ’C.
Příklad 6
8-Hydroxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
Rozpustí se 7,9 g 8-methoxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu (připraveného způsobem podle přikladu 5) ve 110 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na teplotu -10 °C. Přidá se roztok 24,42 g bromidu boritého ve 35 ml dichlormethanu za udržování teploty -10 až 0 ’C. Reakční směs se nechává reagovat při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Pro zpracování se reakční směs vnese do směsi ledu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličinu sodného. Organická fáze se oddělí od vodné fáze, promyje se do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Jakožto zbytek se získá
9,3 g světle hnědého pevného surového produktu, který se čistí chromatografií na malém silikagelovém sloupci. Získá se 4,4 g krémovitě zabarveného 8-hydroxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu o teplotě tání 110 °C.
Přiklad 7
2-(4-Methoxyfenyl)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
A
Po dobu 5 a čtvrt hodin se zahříhá pod zpětným chladičem 21 g 3-(4-methoxybenzoyl)propionové kyseliny ve 350 ml ethanolu po přísadě 7,3 ml koncentrované kyseliny sírové. Ke zpracováni se
-51CZ 281568 B6 reakční směs zahustí, zbytek se vyjme do 100 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, promyje se 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Tak se získá
23,3 g surového ethylesteru 3-(4-methoxybenzoyl)propionové kyseliny ve formě žlutavého, krystalujícího oleje.
B
Po dobu tří hodin se zahřívá pod zpětným chladičem 11 g
1-amino-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu (připraveného způsobem podle příkladu 1, odstavec B) a 21,04 g shora připraveného esteru ve směsi 110 ml kyseliny octové a 6,80 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Pro zpracování se reakční směs zahustí. Získá se 37,15 g červeného oleje. Tento olej se vyjme do vody a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, promyje se 20 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec vodou, vysuší se a zahustí se. Tak se získá 25,5 g surové olejovité směsi , obsahujici 2-(4-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1—ij]chinolin-l-octovou kyselinu a její ethylester. Směs se vnese do isopropyletheru. Přitom vykrystaluje 6,4 g kyseliny jakožto okrově zbarveného prášku, který se odfiltruje. Filtrát se dělí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití toluenu. Získá se 3,6 g esteru a 1,3 g kyseliny. Celkem 7,7 g kyseliny se esterifikuje ethanolem, čímž se získá 8 g esteru.
C
Redukuje se 11 g shora získaného esteru 2,39 g lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu podobné, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec D. Reakční směs se zpracovává podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec D. Získá se 7,6 g l-(2-hydroxyethyl)-2-(methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIchinolinu ve formě hnědavého, krystalujícího oleje.
D
Nechává se reagovat 7,5 g shora připraveného produktu s 4,95 g bromidu fosforitého v chloroformu podobné, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec E. Reakční směs se zpracovává podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec E. Získá se 8,0 g
1-(2-bromethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijJchinolinu ve formě hnědavého prášku.
E
Po dobu pěti hodin se zahříváním pod zpětným chladičem udržuje na teplotě 85 až 90 ’C 7,5 g shora připraveného produktu s 4,3 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu, s 4,10 g triethylaminu a s 0,34 g jodidu draselného v 50 ml dimethylformamidu. Pro zpracování se reakční směs odpaří k suchu, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, dichlormethanový roztok se promyje nejdříve vodou, pak nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec opět vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Získá se 10,07 g surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití nejdříve toluenu a pak systému toluen/ethanol v poměru 98 : 2 jakožto elučního činidla. Získá se žlutavý olej, který se překrystaluje z isopropanolu. Po usušeni se získá 4,0 g 2-(4-methoxyfenyl)-1-(2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu o teplotě tání 120 ’C.
-52CZ 281568 B6
Příklad 8
2-(4-Hydroxyfenyl)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolin
7,5 g 2-(4-methoxyfenyl)—1—{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl] -ethyl} -5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,1-ij] chinolinu (připraveného způsobem podle příkladu 7) se rozpustí ve 110 ml kyseliny octové. Do roztoku se přidá 110 ml 41% vodné bromovodíkové kyseliny a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se 100 ml vody a přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se neutralizuje (na hodnotu pH 6). Extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se oddělí, vysuší se a zahustí se. Zbylý olejovitý zbytek se překrystaluje ze systému ethanol/ether. Získá se 5,2 g 2-(4-hydroxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) piperazin-l-yl]-ethyl} -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolinu o teplotě tání 220 ’C.
Příklad 9
8-Brom-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
A
Rozpustí se 5 g l-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1—ij]chinolinu (připraveného způsobem podle přikladu 1, odstavec E) ve 20 ml kyseliny octové. Do roztoku se přidá roztok 3,4 g bromu v 10 ml kyseliny octové a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs vnese na led, neutralizuje se přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Jakožto zbytek se získá 6 g olejovitého surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použiti dichlormethanu jakožto elučního činidla. Získá se
3,8 g 8-brom-l-(2-bromethyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3, -
2,1-ij]chinolinu.
B
Způsobem popsaným v příkladu 7, odstavec E, se nechává reagovat 3,8 g shora připraveného produktu, 1,85 g l-(4-methylpyridin-2-yljpiperazinu a 1,86 g triethylaminu v dimethylformamidu. Reakční směs se zpracovává způsobem, popsaným v přikladu 7, odstavec E. Získá se 1,0 g olejovitého surového 8-brom-2-methyl-1-(2- [4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu, který se převádí způsobem, popsaným v přikladu 1, odstavec F, na svůj trihydrochlorid. Získá se 500 mg trihydrochloridu 8-brom-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin- 2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu o teplotě táni 200 3C (za rozkladu).
-53CZ 281568 B6
Příklad 10
2-Methyl-8-nitro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
A g l-(2-bromethyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu se vnese do 10 ml na teplotu 0 ’C ochlazené koncentrované kyseliny sirové. Reakční směs se udržuje na teplotě přibližné 0 ’C a po kapkách se přidá směs 1,15 ml koncentrované kyseliny sírové a 0,84 ml kyseliny dusičné jakožto nitrační činidlo. Reakční směs se udržuje ještě po dobu jedné hodiny na teplotě 0 ’C a po dobu další hodiny na teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs vlije na 30 g ledu a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se vysuší a zahustí. Získaný zbytek se zahřívá v 10 ml ethanolu a vytvořená žlutavá sraženina se odfiltruje. Získá se 2,26 g l-(2-bromethyl)-2-methyl-8-nitro-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu ve formě okrově zabarveného prášku.
B
Způsobem, popsaným v přikladu 7, odstavec E, se nechává reagovat 3,1 g shora připraveného produktu, 2,04 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu v dimethylformamídu za přísady 2,69 ml triethylaminu a 0,16 g jodidu draselného. Reakční směs se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 7, odstavec E. Získá se 1,5 g surového 8-nitro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-ijJchinolinu ve formě hnědavého oleje, který se převádí způsobem, popsaným v příkladu 3, odstavec H, na svůj hydrochlorid. Získá se 1,18 g 2-methyl-8-nitrol-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin.1,6 HCL.1,5 H2O o teplotě táni 230 'C.
Příklad 11
5-Methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin
A
Suspenduje se 25,3 g lithiumaluminiumhydridu v 500 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se v ledové lázni ochladí na teplotu 15 až 20 ’C. Pak se přidá roztok 33 g 2H,4H-1,4-benzothiazin-2-onu ve 400 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 1, odstavec B. Tak se získá 26 g 2H-3,4-dihydro-l,4-benzothiazin.
B
Nechává se reagovat 26 g shora připraveného produktu s dusitanem sodným ve vodné kyselině chlorovodíkové způsobem podle přikladu 1, odstavec A, a reakční směs se zpracovává způsobem popsaným v přikladu 1, odstavec A. Získá se 31 g 2H-3,4-dihydro-4-nitroso-l,4-benzothiazinu.
-54CZ 281568 B6
C
Redukuje se 31 g shora získaného nitrosoproduktu 19,6 g lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec B. Reakční směs se zpracovává podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec B. Získá se
25,4 g olejovitého 4-amino-2H-3,4-dihydro-l,4-benzothiazinu.
D
Nechává se reagovat 25,4 g shora připraveného produktu s 26,3 g ethylesteru levulinové kyseliny způsobem podle příkladu 1, odstavec C. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 1, odstavec C. Tak se získá 9,7 g ethylesteru 5-methyl-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin-6-octové kyseliny.
E
Suspenduje se 4 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Do suspenze se přidá roztok 9,7 g shora připraveného esteru ve 200 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Nakonec se reakční směs zpracovává způsobem podle příkladu 1, odstavec D. Získá se 7,1 g 6-(2-hydroxyethyl-5-methyl-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazinu.
F
Nechává se reagovat 7 g shora získaného produktu s 6,09 g bromidu fosforitého v chloroformu podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec E. Reakční směs se zpracovává podobně, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec E. Získá se 7,8 g 6-(2-bromethyl)-5-methyl-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazinu o teplotě tání 94 ’C.
G
Po dobu 14 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem 3,5 g shora uvedeného produktu se 2,32 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu a 3,3 ml triethylaminu ve 100 ml toluenu, přičemž se po 10 hodinách přidá ještě 1,5 ml triethylaminu.
Pro zpracováni se reakční směs alkalizuje přidáním 200 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se promyje do neutrální reakce vodou, vysuší se a zahustí se. Získá se 1,4 g 5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-2,3-dihydropyrrolo[l,2,3-de]-l,4-benzothiazinu ve formě oleje. K převedení na hydrochlorid se získaná zásada 5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin rozpustí v 50 ml acetonu a roztok se smíchá se
6,3 ml 2,2 N isopropanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vypadlý hydrochlorid 5-methyl-6-(2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazinu se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi isopropylalkoholu a methanolu. Získá se 0,9 g 5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl] -ethyl}-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin.2 HC1 o teplotě táni 240 °C.
-55CZ 281568 B6
Příklad 12
2-[4-(4-Hydroxybutyloxy)fenyl]-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-ylJ-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolin
A
Do 50 ml suchého dimethylformamidu se vnese v prostředí dusíku 0,25 g hydridu sodíku a roztok se zahříváním udržuje na teplotě 80 ’C. Přidá se roztok 4 g 2-(4-hydroxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl} -5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolinu (připraveného způsobem podle příkladu 8) v 75 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut, přičemž získá zelenavou barvu. Přidá se roztok 1,6 g ethylesteru 4-brommáselné kyseliny ve 40 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahříváním udržuje po dobu 30 minut na teplotě 80 ’C. Pro zpracování se do reakční směsi přidá voda a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, promyje, vysuší a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci, přičemž se jako elučního činidla používá toluenu, do kterého se přidává až do 2 % ethanolu. Tak se získá 1 g olejovitého ethylesteru 4-[4-[1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-2-yl]-fenyloxy]máselné kyseliny.
B
Do roztoku 0,1 g lithiumaluminiumhydridu v suchém tetrahydrofuranu se přikape 0,7 g shora připraveného esteru pomocí pipety za chlazení v ledové lázni, přičemž reakční směs ihned zpění. Ke zpracování se do reakční směsi za účelem hydrolýzy přidá nejdříve pár kapek vody, potom několik kapek 10% roztoku hydroxidu sodného a 15 ml tetrahydrofuranu. Zfiltruje se přes zeolit, filtrát se vysuší a zahustí. Získá se 0,6 g surového produktu, který se čisti chromatografií na sloupci silikagelu za použití nejdříve toluenu a pak systému toluen/ethanol v poměru 99 : 1 jakožto elučního činidla. Získá se 250 mg 2-[4-(4-hydroxybutyloxy)fenyl]-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu.
K převedení na hydrochlorid se zásada 2—[4—(4-hydroxybutyloxy)fenyl]-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolin rozpustí v isopropanolu. Do roztoku se přidá isopropanolická kyselina chlorovodíková a posléze ether. Vytvořená sraženina se odfiltruje. Tak se získá 250 mg 2-[4-(4-hydroxybutyloxy)fenyl]-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin.2 HC1.2 H20 o teplotě tání 150 ’C.
Příklad 13
5,6-Dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolin
A
Po dobu dvou hodin se zahříváním pod zpětným chladičem udržuje na teplotě 80 ’C 17 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu (připraveného způsobem podle přikladu 1, odstavec B) a 20 g
2-ketoglutarové kyseliny ve směsi 160 ml kyseliny octové a 11,4 g
-56CZ 281568 B6 koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pro zpracování se pevný zbytek vyjme do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a extrahuje se 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná alkalická (hodnota pH 9) fáze se oddělí a přísadou vodného 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové se okyselí na hodnotu pH 4, přičemž se vytvoří sraženina. Extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se odpaří. Získá se 10,6 g surové 5,6-dihydro-14H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolinoctové kyseliny jakožto pevný zbytek.
B
Rozpustí se 2,7 g shora připravené kyseliny ve 150 ml dichlormethanu. Do roztoku se přidá 3,2 g karbonyldiimidazolu a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pak se do reakční směsi přidá 2,63 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu a reakční směs se zahřívá po dobu dalších 4 hodin pod zpětným chladičem. Pro zpracováni se reakční směs promyje 100 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vodou a nakonec 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a vodou až do neutrální reakce. Pak se organická fáze zahustí. Získá se 3,7 g surového 5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu ve formě olejovitého zbytku.
C
Suspenduje se 0,8 g lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Do suspenze se přidá roztok 3,7 g shora připravené amidické sloučeniny v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs ochladí a za účelem hydrolýzy se přidá 2 ml směsi stejného dílu vody a tetrahydrofuranu a pak 1 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a další 1 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje a ještě jednou promyje dichlormethanem. Spojené filtráty se zahustí a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Získaný roztok se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Tak se získají 3g surového olejovitého 5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methyl“ pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu.
K převedení na dihydrochlorid se získaná zásada 5,6-dihydro-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin rozpustí v isopropanolu. Do roztoku se přidá isopropanolická 2,3 N kyselina chlorovodíková, přičemž vykrystaluje dihydrochlorid 5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu.
Získaný dihydrochlorid 5,6-dihydro-l-(2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 215 ’C.
Příklad 14
2-Ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)pi-perazin-1-yl]-l-hydroxyethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
A
Rozpustí se 8,2 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu ve ml isopropanolu. Do roztoku se přidá 5,6 g (= 5,7 ml) butan-57CZ 281568 B6
-2,3-dionu a reakční smés se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Pak se přidá 20 ml 2,5 molárního isopropanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se vaří po dobu dalších pěti hodin pod zpětným chladičem. Pro zpracování reakční směsi se isopropanol odpaří a zbytek se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Získá se 6 g olejovitého surového produktu, který se čistí chromatografií na malém silikagelovém sloupci za použiti dichlormethanu jakožto elučního činidla. Tak se získá z první eluátové frakce 2,4 g pevného 2-acetyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu.
B
Po dobu dvou hodin se pod zpětným chladičem zahříváním udržuje na teplotě 170 ’C 1 g shora připraveného produktu se 1,4 ml hydrazinu (98%) asi g hydroxidu draselného ve 14 ml diethylenglykolu. Pak se voda a hydrazin odpaří, přičemž teplota stoupne na 190 ’C a reakční směs se na této teplotě udržuje po dobu dalších dvou hodin. Pro zpracování se reakční smés ochladí na teplotu 100 ’C a vnese se na led, načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Tak se získá 0,57 g olejovitého 2-ethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu.
C
Rozpustí se 1,63 g oxalylchloridu v 10 ml diethyletheru. Do tohoto roztoku se přidá roztok 2 g shora získaného produktu ve 20 ml diethyletheru při teplotě 5 ’C. Reakční směs se pak vaří po dobu tří hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu 5 ’C se přidá roztok 2,3 g l-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazinu v 15 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pro zpracování se do reakční směsi přidá 100 ml vody a smés se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se vysuší a zahustí. Získá se 3,3 g olejovitého surového produktu, který se čistí chromatografií na malém silikagelovém sloupci za použití systému dichlormethan/ethanol jakožto elučního činidla. Tak se získají 3 g 2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)pi-perazin-l-yl]-l-dioxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu.
D
Suspenduje se 0,3 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Do suspenze se přidá roztok 1 g shora připraveného produktu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs hydrolyzuje tak, že se postupně přidá 1 ml směsi vody a tetrahydrofuranu, 0,5 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a dalších 0,5 ml vody. Smés se zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se promyje vodou, vysuší se a zahustí. Tak se získá 800 mg
2-ethyl-5,6-dihydro-l-(2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-l-hydroxyethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu o teplotě tání 60 ’C.
-58CZ 281568 B6
Příklad 15
2-Ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)pi-perazin-1-yl]-1-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
Suspenduje se 0,3 2 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Do suspenze se přidá roztok 0,7 g 2-ethyl-5,6-dihydro-l- {2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-1,2-dioxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu (připraveného způsobem podle příkladu 14, odstavec C) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří po dobu 9 hodin pod zpětným chladičem a zpracovává se způsobem podle příkladu 14, odstavec D. Získá se 600 mg olejovitého surového produktu, který se čistí chromatografii na silikagelovém sloupci za použití systému toluen/ethanol v poměru 95 : 5 jakožto elučního prostředku. Získá se 300 mg 2-ethyl-5,6-dihydro-1-(2-(4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolinu ve formě oleje.
Příklad 16
5,6-Dihydro-2-hydroxymethy1-1-{2-(4-(4-methylpyridin-2~yl)piperazin-l-yl ]-l-dioxoet-hyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
A
Po dobu tří hodin se vaří pod zpětným chladičem 30 g
2-ketoglutarové kyseliny v 500 ml ethanolu za přísady 3 ml kyseliny sírové. Ethanol se odpaří, zbytek se extrahuje dichlormethanem, dichlormethanová fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Tak se získá 37 g olejovitého diethylesteru 2-ketoglutarové kyseliny.
B
Po dobu jedné hodiny se pod zpětným chladičem zahřívá 5,5 g
1- amino-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 8,7 g diethylesteru
2- ketoglutarové kyseliny ve směsi 100 ml kyseliny octové a 2 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové, pro zpracování se kyselina octová odpaří a do reakční směsi se přidává 10% vodný roztok hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH 10, směs se vnese do 100 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 12 g olejovitého surového produktu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za mírně zvýšeného tlaku (blesková chromatograf ie) za použiti systému toluen/ethanol v poměru 95 : 5 jakožto elučního činidla. Získá se 9,7 g ethylesteru 2-ethoxykarbonyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-octové kyseliny.
C
Pro hydrolýzu ethylacetátové skupiny se 9,5 g ethylesteru
2-ethoxy-karbonyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-octové kyseliny rozpustí v 50 ml ethanolu. Do roztoku se přidá 28 ml ethanolického roztoku hydroxidu draselného (připravitelného ze 3 g hydroxidu draselného v 50 ml ethanolu) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 ’C po dobu dvou hodin. Pro zpracování reakční směsi se ethanol odpaří, zbytek se rozpustí ve vodé a třikrát se promyje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 a extrahuje se ethyl-59CZ 281568 B6 acetátem. Ethylacetátové fáze se oddělí, třikrát se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Získá se 3 g olejovitého zbytku, který se čistí chromatografií na silikagelu za použiti systému dichlormethan/ethanol v poměru 9 : 1 jakožto elučního činidla.
Tak se získá 1,7 g 2-ethoxykarbonyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,-
1-ijJchinolinoctové kyseliny ve formě oleje, který vykrystaluje.
D
Nechává se reagovat 1,7 g shora připravené kyseliny s 1,3 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinem v dichlormethanu v přítomnosti 1,54 g karbonyldiimidazolu způsobem podle příkladu 13, odstavec B. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 13, odstavec B. Tak se získá 1,3 g olejovitého 2-ethoxykarbonyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-l-oxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolinu.
E
Suspenduje se 0,2 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Do suspenze se přidá roztok 1,3 g 2-ethoxykarbonyl-5,6-dihydro-l- {2- [4- (4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-l-oxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolinu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechává reagovat po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracovává způsobem podle přikladu 13, odstavec C a získaný reakční produkt se čistí chromatograf ií na silikagelu. Získá se 0,8 g 5,6-dihydro-2-hydroxymethyl-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-ethyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolinu.
Získaná zásada 5,6-dihydro-2-hydroxymethyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijjchinolin se rozpustí v ethanolu a do roztoku se přidá roztok 0,5 g kyseliny fumarové v ethanolu. Po zahuštění roztoku se získá 800 mg 5,6-dihydro-2-hydroxymethyl-l-{2-[4-(4-met-hylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolindifumarát. 1,5 H20 o teplotě tání 100 ’C (za rozkladu).
Příklad 17
5,6-Dihydro-2-methyl-l-(3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)pipera-zin-l-yl]-propyl]-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
A
Do roztoku 14 g l-(2-brommethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolinu ve 100 ml toluenu se přidá roztok 2,96 g kyanidu sodného v 60 ml vody a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Pro zpracování se reakční směs odpaří k suchu, zbytek se promyje vodou a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanová fáze se oddělí, vysuší se a odpaří se. Tak se získá 10,5 g surového l-(3-kyanopropyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolinu ve formě hnědavého oleje.
B
Rozpustí se 10,5 g shora připraveného produktu v 50 ml kyseliny octové. Přidá se 50 ml vody a 50 ml kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá 45 minut pod zpětným chladičem. Pro zpracování se v ledové lázni přidá voda a koncentrovaný roztok hydroxidu sodného. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem, dichlormetha
-60CZ 281568 B6 nová fáze se oddělí, vysuší a zahustí. Zbytek se vyjme do 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dichlomethanem. Vodná fáze se oddělí, její hodnota pH se nastaví na 4 až 5 kyselinou chlorovodíkovou a opět se extrahuje dichlomethanem. Spojené dichlormethanové fáze se promyjí, vysuší a zahustí a jakožto zbytek získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití systému toluen/ethanol v poměru 95 : 5 jakožto elučního činidla. Získají se 3 g 3-(5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-l-yl)propionové kyseliny ve formě oleje, který krystaluje.
C
Po dobu dvou hodin se v prostředí dusíku zahříváním udržuje na teplotě 40 ’C 2,8 g shora připravené kyseliny a 2,98 g karbonyldiímidazolu v 50 ml dimethyIformamidu. Přidá se 2,45 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu a reakční směs se udržuje zahříváním po dobu dalších sedmi hodin na teplotě 40 ’C. Pro zpracováni reakční směsi se dimethylformamid odpaří a zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje postupně 50 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody a 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahusti se. Získá se 4,3 g oranžově zabarveného oleje. Tento olej se za horka rozpustí v malém množství toluenu a do roztoku se pomalu přidává hexan až do vypadnutí sraženiny. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Tak se získají 2,2 g
5.6- dihydro-2-methyl-l-{3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}-4H-pyrrolo-[3,2-l-ijJchinolinu ve formě tmavě růžového prášku.
D
Redukuje se 1,5 g shora získaného produktu 0,83 g lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu podobně, jako je popsáno v příkladu 13, odstavec C. Reakční směs se zpracovává podobné, jako je popsáno v příkladu 13, odstavec C. Získá se 1,35 g 5,6-dihydro-2-methyl-l-(3-(4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-propyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolinu ve formě žlutého oleje. Pro další čištění se tento 5,6-dihydro-2-methyl-l-(3-(4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-propyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin opět vyjme do dichlormethanu a dichlormethanový roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou, vysuší se a zahustí se. Tak se získá 0,7 g vyčištěného
5.6- dihydro-2-methyl-l-(3-(4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolinu.
Získaná zásada se způsobem podle příkladu 3, odstavec H, převádí na hydrochlorid a nechává se vykrystalovat jakožto
5.6- dihydro-2-methyl-l-{3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-propyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolindihydrochlorid.2,5 H2O o teplotě táni 175 ’C.
Přiklad 18
5,6-Dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij jchinolin
-61CZ 281568 B6
A
Po dobu pět a půl hodin se zahřívá pod zpětným chladičem 29,89 g chinolin-2-karboxylové kyseliny ve 450 ml ethanolu za přísady 3,5 ml kyseliny sírové. Pro zpracování se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme do vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Tak se získá 32,23 g surového ethylesteru chinolin-2-karboxylové kyseliny ve formě zeleného oleje.
B
Redukuje se 32 g shora získaného produktu 20 g natriumkyanborhydridu v kyselině octové způsobem podle příkladu 4, odstavec B. Reakční směs se zpracuje způsobem podle příkladu 4, odstavec B. Získá se 22,56 g surového ethylesteru 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové kyseliny ve formě žlutooranžového oleje.
C
Vnese se 21 g shora připraveného produktu do směsi 17 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a 50 g ledu a nechává se reagovat s roztokem 8,47 g dusitanu sodného ve 20 ml vody způsobem podle příkladu 1, odstavec A. Reakční smés se zpracovává způsobem podle příkladu 1, odstavec A. Získá se 21,31 g ethylesteru 1-nitroso-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové kyseliny ve formě hnědavého oleje.
D
Redukuje se 21 g shora připraveného produktu v tetrahydrofuranu 10,21 g lithiumaluminiumhydridu způsobem podle příkladu 1, odstavec B. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 1, odstavec B. Získá se 12,76 g 2-(1-amino-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl)ethanolu ve formě hnédavo oranžového oleje.
E
Po dobu dvou hodin se pod zpětným chladičem zahříváním udržuje na teplotě 80 ’C 22 g shora připraveného produktu a 21,3 g ethylesteru levulinové kyseliny ve směsi 183 ml kyseliny octové a 11 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Pro další zpracování se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme do vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, promyje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a nakonec vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Jakožto zbytek se získá 34,42 g hnědavého oleje. Olej se čistí chromatografií na malém silikagelovém sloupci za použití čistého toluenu jakožto elučního činidla. Získá se 28,51 g surového ethylesteru 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-l-octové kyseliny.
F
Po dobu 4 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem 7,5 g shora připraveného produktu ve směsi 50 ml vody a 10 ml ethylalkoholu se 3 g hydroxidu sodného. Pro zpracování se do reakční směsi přidá 30 ml 20% vodné kyseliny chlorovodíkové a reakční smés se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové fáze se promyji vodou, vysuší se a zahusti se. Tak se získá 4,5 g surové 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-l-octové kyseliny.
-62CZ 281568 B6
G
Nechává se reagovat 0,5 g shora připravené kyseliny s 0,4 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu v dichlormethanu v přítomnosti 0,38 g karbonyldiimidazolu způsobem podle přikladu 13, odstavec B. Reakční smés se zpracovává způsobem podle příkladu 13, odstavec B. Tak se získá 200 mg olejovitého 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-1-oxo-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolinu.
H
Suspenduje se 0,36 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Do suspenze se přidá roztok 2 g shora připraveného produktu ve 20 ml tetrahydrofuranu po kapkách. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční smés se zpracuje způsobem podle příkladu 13, odstavec B. Získá se 1,8 g surového olejovitého 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-(4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,l-ijjchinolinu.
Pro převedení na fumarát se 1 g shora připravené zásady 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu rozpustí v malém množství ethanolu a roztok se smíchá s roztokem 0,6 g kyseliny fumarové v ethanolu. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do diethyletheru, vytvořená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Tak se získá 0,5 g 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijjchinolin-1,5-fumarátu o teplotě táni 110 “C.
Příklad 19
5,6-Dihydro-8-(2-methyl-l-hydroxypropyl)-2-methyl-l-{2-(4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
A
Suspenduje se 63 g chloridu hlinitého ve 150 ml chloroformu při teplotě 10 ’C. Do této suspenze se přidá směs 50 g ethylesteru 5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin-l-octové kyseliny a 26,3 g chloridu isomáselné kyseliny ve 150 ml chloroformu za udržováni teploty 10 *0. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem, načež se dalších 12 hodin udržuje na teplotě místnosti. Přidá se 10 g chloridu hlinitého a zahřívá se další jednu hodinu pod zpětným chladičem. Pro zpracováni se reakční směs vlije na led a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a nakonec vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Získá se 80 g surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použiti dichlormethanu jakožto elučního činidla. Získá se
42.5 g ethylesteru 5,6-dihydro-8-(2-methyl-1-oxopropyl)-2-methyl-4H-pyrrolo-(3,2,1-ij]-chinolin-l-octové kyseliny.
B
Po dobu jedné hodiny se zahřívá pod zpětným chladičem
37.5 g shora připraveného ethylesteru 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin-l-octové ky-63CZ 281568 B6 seliny ve směsi 300 ml ethanolu a 60 ml vody se 13,7 g hydroxidu sodného. Pro zpracování reakční směsi se alkohol odpaří, vytvořená sraženina se vyjme do vody a vodná fáze se promyje třikrát dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí přísadou zředěné kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 2. Vytvořená sraženina se rozpustí v dichlormethanu, dichlormethanová fáze se promyje, vysuší a zahustí. Získá se 40 g pevného surového produktu, který se překrystaluje z toluenu. Tak se získá 22 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin-1-octové kyseliny o teplotě tání 162 ’C.
C
Zpracovává se 22 g shora připravené 5,6-dihydro-8-(2-methyl-1-oxopropyl)-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin-l-octové kyseliny 14,4 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu v dichlormethanu v přítomnosti 17 g karbonyldiimidazolu způsobem podle přikladu 13, odstavec B. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 13, odstavec B. Získá se 34 g olejovitého 5,6-dihydro-8—(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu, který se překrystaluje z cyklohexanu a má teplotu tání 120 “C.
Suspenduje se 7 g lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Do této suspenze se přidá roztok 34 g shora připraveného produktu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě 15 až 20 ’C. Reakční smés se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Reakční smés se zpracovává způsobem podle příkladu 13, odstavec C. Získá se 30,5 g olejovitého surového produktu, který se překrystaluje z diisopropyletheru. Získá se 22 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-hydroxypropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu o teplotě tání 140 *C.
Způsobem, popsaným v příkladu 18, odstavec H, se převádí 0,6 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-hydroxypropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu na odpovídající 1,2-fumarát o teplotě táni 130 ’C.
Příklad 20
8-Amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin
A
Opatrně se vnese 20 g 5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin-l-octové kyseliny (připravené hydrolýzou svého ethylesteru, připraveného způsobem podle příkladu 1, odstavec C) do 50 ml na teplotu 0 ’C ochlazené kyseliny sírové. Opatrné se přidá nitrační kyselina (směs 5,56 ml koncentrované kyseliny sírové a 4,04 g koncentrované kyseliny dusičné). Reakční smés se nechává reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 “C a po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční smés vnese na 200 g ledu, přičemž se vytvoří sraženina. Reakční smés se extrahuje dichlormethanem, přičemž se část vytvořené sraženiny v dichlormethanové fázi rozpustí. Dichlormethanová fáze se oddělí, sraženina, zbylá ve vodné fázi, se odfiltruje, promyje se
-64CZ 281568 B6 vodou a vysuší se. Tak se získá 7,54 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin-l-octové kyseliny ve formě zelenožlutého prášku. Dichlormethanová fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Zbytek, který obsahuje další kyselinu vedle olejovitých nečistot, se zpracovává k odstranění olejovitých nečistot přibližně 25 ml ethanolu a zfiltruje se. Tak se získá dalších 3,23 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo-[3,-
2,1-ij]-chinolin-l-octové kyseliny, takže celkový výtěžek je
10,8 g.
B
Rozpustí se 27,4 g shora připravené kyseliny v 500 ml dimethylformamidu. Do roztoku se přidá 25 g karbonylimidazolu a reakční směs se po dobu dvou hodin udržuje zahříváním na teplotě 50 ’C. Pak se přidá 21,3 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu a reakční směs se udržuje po dobu dalších 4 hodin na teplotě 50 C. Pro zpracování se dimethylformamid z reakční směsi odpaří, zbytek se rozpustí ve 400 ml dichlormethanu, roztok se promyje nejdříve 250 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, pak 200 ml vody a 250 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec vodou do neutrální reakce, směs se vysuší a zahustí. Získaný surový produkt se překrystaluje z ethanolu. Tak se získá 28 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-l-{2-(4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu ve formě okrově zabarveného prášku.
C
Vnesou se 3 g shora získaného produktu do směsi 200 ml ethanolu a 100 ml methanolu. Přidá se 0,5 g palladia na uhlí jakožto katalyzátoru (10% palladium na uhlí) a reakční směs se hydrogenuje při teplotě 50 ’C za tlaku vodíku 0,3 až 0,4 MPa po dobu sedmi hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Tak se získá 3,3 g 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-(4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-ylí-oxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2-1-ij]-chinolinu ve formě tmavohnědého prášku.
Místo způsobem katalytické redukce se nitrosloučenina může redukovat také reakcí s natriumborhydridem v přítomnosti palladia na uhlí jakožto katalyzátoru v tetrahydrofuranu.
D
Přidá se 0,47 g lithiumaluminiumhydridu do 80 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu 0 až 5 ’C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se roztok 2,5 g shora připraveného produktu v tetrahydrofuranu. Reakční smés se nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Pak se zpracovává způsobem, popsaným v přikladu 13, odstavec C, a získaný surový produkt se čisti chromatografii na silikagelovém sloupci za použití systému toluen/ethanol v poměru 9 : 1 jakožto elučního činidla. Získá se 0,8 g 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu ve formě hnědočerveného oleje.
Získaný 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-(4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-{3,2,1-ij]-chinolin se rozpustí v isopropanolu a roztok se smíchá se 3,5 molárním isopropanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tak se získá 0,8 g 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-(4-(4-methylpyridin-2-yl)
-65CZ 281568 B6 piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin.2,8 HC1.2 H20 ve formě šedého prášku o teplotě tání 250 ’C (za rozkladu).
Příklad 21
5.6- Dihydro-2-methyl-8-(2-methylpropyl)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin
Rozpustí se 3,2 g ethylesteru 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methyl- 1-oxopropyl )-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin-l-octové kyseliny (připravené způsobem podle příkladu 19 A) ve 40 ml diethylenglykolu. Do roztoku se přidá 2,6 g hydroxidu draselného a reakční směs se zahříváním po dobu jedné hodiny udržuje na teplotě 80 ’C k rozpuštění hydroxidu draselného. Přidá se 3,2 ml hydrazinu (98%) a reakční směs se po dobu dvou hodin udržuje zahříváním na teplotě 140 až 150 ’C. Voda a hydrazin se odpaří, přičemž teplota stoupne na 210 ’C a reakční teplota se udržuje po dobu dalších tří hodin na této teplotě. Reakční směs se zpracuje způsobem podle příkladu 14, odstavec B. Tak se získají 3 g pevné
5.6- dihydro-2-methyl-8-(2-methylpropyl)-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin-l-octové kyseliny.
B
Nechává se reagovat 2,9 g shora připravené kyseliny v dichlormethanu s 1,98 g l-(4-methylpyridin-2-yl)piperazinu v přítomnosti 2,4 g karbonyldiimidazolu způsobem podle přikladu 13, odstavec B. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 13, odstavec B. Získá se 3,2 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylpropyl)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu.
C
Suspenduje se 0,6 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrof uranu při teplotě 0 až 5 °C. Do suspenze se přidá roztok
3,2 g shora připraveného produktu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se zahřívá po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem. Zpracovává se způsobem podle příkladu 13 C. Získá se 2,7 g olejovitého 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylpropyl)-1-(2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu.
Shora připravený 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylpropyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin se způsobem podle přikladu 1, odstavec H, převádí na svůj dihydrochlorid. Získá se 1 g dihydrochloridu
5.6- dihydro-2-methyl-8-(2-methylpropyl)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu o teplotě tání 228 ’C.
-66CZ 281568 B6
Příklad 22
5,6-Dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin
A
Po dobu pěti hodin se zahříváním udržuje na teplotě 80 až 85 ’C 20 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu, 10,15 g 1-acetylpiperazinu, 1,2 jodidu draselného a 20,2 ml triethylaminu ve 300 ml dimethylformamidu. Pro zpracování se reakční směs zahustí a zbytek se vyjme do dichlormethanu. Dichlormethanová fáze se promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Získá se 22,3 g hnědého olejovítého surového produktu. Tento surový produkt se čistí chromatografii na silikagelovém sloupci za použití systému dichlormethan/ethanol v poměru 95 : 5 jakožto elučního činidla a překrystaluje se z diisopropyletheru. Získá se
8,3 g 5,6-dihydro-2-methyl-l-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl-ethyl]-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu.
B
Zahřívá se 8 g shora připraveného produktu ve 20,5 ml vodné 6 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 45 minut pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční smés ochladí a neutralizuje se přidáním vodného 10% roztoku hydroxidu sodného. Extrahuje se dichlormethanem, dichlormethanová fáze se oddělí, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří. Získá se 8,85 g surového produktu ve formě hnědého oleje. Tento olej se zpracovává diethyletherem. Tak se získají 2 g čistého a 4,5 g olejovatého, jen málo znečištěného 5,6-dihydro-2~methyl-l-[2(piperazin-1-yl-ethyl]-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu.
Přidá se 115,5 g 2-amino-4-methylpyridinu v průběhu 20 minut do 553 ml 48% vodného roztoku bromovodíkové kyseliny, ochlazeného na teplotu 0 ’C. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a v průběhu jeden a půl hodiny se přidá 161 ml bromu, přičemž se vytvoří oranžově zbarvená sraženina. Do reakční smési se opětovné přidá 100 ml 48% vodné bromovodíkové kyseliny a za udržování teploty 0 “C se přidá roztok 189 g dusitanu sodného ve 280 ml vody v průběhu tří hodin. Dojde k dokonalému rozpuštění vytvořené sraženiny. Reakční smés se nechá stát po dobu dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 500 g hydroxidu sodného v 700 ml vody v průběhu tří hodin, přičemž se teplota nenechá stoupnout nad 20 ’C. Pro zpracování se reakční smés extrahuje jednou 400 ml a třikrát vždy 200 ml diethyletheru. Spojená etherová fáze se promyje, vysuší se a odpaří se. Tak se získá
171,7 g surového, olejovitého 2-brom-4-methylpyridinu.
Za účelem čištění se surový 2-brom-4-methylpyridin převádí isopropanolickým roztokem 2,5 N kyseliny chlorovodíkové na svůj hydrochlorid. Hydrochlorid se odfiltruje a suspenduje se v 600 ml methanolu. Suspenzí se vede amoniak. Reakční směs se zfiltruje, zahusti, zbytek se vyjme do dichlormethanu, dichlormethanová fáze se zfiltruje a opět se zahustí. Tak se získá 153,4 g 2-brom-4-methylpyridinu ve formě hnědavého oleje.
-67CZ 281568 B6
D
Po dobu sedmi hodin se zahříváním udržuje na teplotě 85 °C 3 g 5,6-dihydro-2-methyl-l-[2-(piperazin-l-yl-ethyl]-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu, 1,45 g 2-brom-4-methylpiperidinu, 0,175 g jodidu draselného a 3 ml triethylaminu v 50 ml dimethylformamidu.
Reakční směs se zpracuje způsobem podle příkladu 1, odstavec H, a získaná surová zásada se převádí na 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2-1-ij]-chinolintrihydrochlorid o teplotě tání 254 °C.
Příklad 23
4-n-Butyl-5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin
Suspenduje se 0,76 g chloridu hlinitého ve 20 ml chloroformu. Do této suspenze se přidá roztok 1 g 4-n-butyl-5,6-dihydro-2-methyl-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolinu (viz příklad číslo 73) a 0,29 g chloridu isomáselné kyseliny v 10 ml chloroformu při teplotě 5 C. Reakční smés se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje způsobem podle přikladu 19, odstavec A. Surový 4-n-butyl-5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyll-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-chinolin se čistí chromatografii na silikagelovém sloupci za použití systému dichlormethan/ethanol jakožto elučního činidla. Tak se získá 0,65 g 4-n-butyl-5,6-dihydro-8-(2-methyl-loxopropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu.
Získaná zásada se k převedení na svůj hydrochlorid rozpustí v isopropanolu a smíchá se s roztokem isopropanolické kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahusti, zbytek se suspenduje v etheru a zfiltruje se. Tak se získá 400 mg 4-n-butyl-5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu.1,9-HCl.1,2 H20 o teplotě tání 150 °C.
Příklad 24
8-Acetoxy-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin
Po dobu 5 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem 2,2 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-hydroxy-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu (připraveného způsobem podle příkladu 6), 0,884 g acetylchloridu a 0,78 ml triethylaminu v 15 mo toluenu. Pro zpracováni se reakční smés vnese do 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Toluenová fáze se oddělí a promyje se vodou do neutrální reakce a zahustí se. Získají se 2 g surového produktu, který se čisti chromatografii na malém silikagelovém sloupci za použití nejprve dichlormethanu a pak systému dichlormethan/ethanol v poměru 98 : 2. Získá se 1,8 g olejovitého 8-acetoxy-5,6-dihydro-2-methyl-l-{-2-[4-(4-68CZ 281568 B6
-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu, který se způsobem podle příkladu 1, odstavec H, převádí na svůj hydrochlorid. Získá se 1,72 g 8-acetoxy-5,6-dihydro—2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijj-chinolin.2 HCl.2,5 H20 o teplotě tání 220 ’C.
Příklad 25
8-Benzoylamino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin
V 25 ml chloroformu se rozpustí 2 g 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) -piperazin-l-yl]ethyl} -4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu (připraveného způsobem podle příkladu 20). Do roztoku se přidá 1,45 ml triethylaminu a pak po kapkách 1,075 g benzoylchloridu, aniž by se teplota zvýšila nad 20 ’C. Reakční směs se nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs promyje 20 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití systému toluen/ethanol v poměru 95 : 5 jakožto elučního činidla. Po překrystalováni z ethanolu se získá 0,6 g 8-benzoylamino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu ve formě krémově zabarveného prášku. Způsobem podle příkladu 3, odstavec H, se 8-benzoylamino-5,6-dihydro-2-methyl-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin převádí na svůj hydrochlorid o teplotě tání 218 ’C.
Příklad 26
5,6-Dihydro-2-methyl-8-(2-methylprop-l-enyl)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl[ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin
Ve 40 ml toluenu se rozpustí 1 g 5,6-dihydro-8-(2-methylpropyl )-2-methyl-l-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolinu (připraveného způsobem podle příkladu 19). Do roztoku se přidá 0,042 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční produkt se po dobu šesti hodin zahřívá pod zpětným chladičem v aparatuře, vybavené odlučovačem vody.
Pro zpracování se reakční směs promyje 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Získá se 0,9 g olejovité zásady 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylprop-l-enyl)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-chinolin, která se převádí na svůj hydrochlorid způsobem podle přikladu 1, odstavec H. Získá se 790 mg 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylprop-l-enyl)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3-2,1-ij]-chinolin.1,9 HC1 o teplotě táni 190 ’C.
-69CZ 281568 B6
Příklad 27
5.6- Dihydro-2-methyl-8-( 2-methyl-l-oxopropyl)-l-{2-[ 4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[ 3-2,1-ij]-chinolin
V prostředí dusíku se rozpustí 3 g pyridiniumchlorchromátu ve 20 ml chloridem vápenatým vysušeného dichlormethanu. Roztok se ochladí na teplotu přibližné 10 ’C. Přidá se 0,5 g octanu sodného. Pak se přidá roztok 2,5 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methyl-l-hydroxypropyl)-1-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3-2,1-ij]-chinolinu (připraveného podle příkladu 19) ve 20 ml chloridem vápenatým vysušeného dichlormethanu. Reakční smés se míchá po dobu tří hodin, pak se přidá ještě 0,3 g pyridiniumchlorchromátu a míchá se další tři hodiny. Pro zpracování se do reakční směsi přidá 100 ml dichlormethanu a zfiltruje se. Do filtrátu se přidá 100 ml vody a vytvoří se sraženina. Sraženina se odfiltruje, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a zahustí se. Získaný olejovitý surový produkt se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití systému toluen/ethanol v poměru 95 : 5 jakožto elučniho činidla.
Získá se 1,4 g olejovitého 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-1-(2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3-2,1-ij]-chinolinu, který se způsobem podle příkladu 1, odstavec H, převádí na svůj hydrochlorid, který se překrystaluje ze systému isopropanol/ethanol. Tak se získá 940 mg
5.6- dihydro-2-methyl-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-1-(2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3-2-1-ij]-chinolindihydrochloridu o teplotě tání 248 °C.
Příklad 28
2.3- Dihydro-5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]ethyl)-pyrrolo-[1,2,3-de]-l,4-benzothiazin-l-oxid (=28a) a
2.3- dihydro-5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-pyrrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin-l,1-dioxid (=28b)
Roztok 0,84 g 2,3-dihydro-5-methyl-6-(2-(4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-pyrrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzothiazinu (získaného z 1 g odpovídajícího hydrochloridu, viz příprava podle příkladu 11) ve 20 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu -10 °C. Přidá se 0,69 g m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakční směs se nechává reagovat při teplotě -10 C pod dobu jedné hodiny a pak 45 minut při teplotě mlsnosti. Pro zpracování se reakční směs extrahuje 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát se promyje vodou, vysuší se a zahusti se. Jako zbytek získaná surová smés, obsahující obě žádané sloučeniny, se dělí chromatografií na malém silikagelovém sloupci. Za použiti systému toluen/ethanol v poměru 9 : 1 se získá frakce, obsahující výchozí látku. Při zvýšení obsahu ethanolu v elučnim prostředku až na 100 % se získá frakce, obsahující monooxid a následným použitím methanolu jakožto elučniho činidla se získá další frakce, obsahující dioxid. Z ethanolické frakce se získá 0,24 g béžové zabarveného monooxidu o teplotě tání 132 ’C. Z methanolické frakce se získá 0,36 g dioxidu o teplotě tání 126 ’C.
-70CZ 281568 B6
Příklad 29
5,6-Dihydro-2-methyl-8-methylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij jchinolin
A
Po dobu jedné hodiny se pod zpětným chladičem zahřívá
44,5 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-1-octové kyseliny (připravené způsobem podle příkladu 20, odstavec A) ve 450 ml ethanolu po přidání 8,63 ml kyseliny sírové. Pro zpracováni se ethanol odpaří a zbytek se vyjme do směsi vody a dichlormethanu, organická fáze se oddělí, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Do jakožto zbytku získaného olejovitého produktu se přidá diethylether. Vytvořená sraženina se odfiltruje. Získá se 32,4 g ethylesteru 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-l-octové kyseliny ve formě zelenookrově zabarveného prášku.
B
Rozpustí se 20 g shora připraveného produktu ve směsi 300 ml ethanolu a 100 ml ethylacetátu. Přidají se 3 g palladia na uhlí (10% palladium na uhlí) jakožto katalyzátoru a reakční směs se hydrogenuje při teplotě 50 °C a za tlaku vodíku 0,4 MPa. Po ukončené hydrogenaci se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 20 g surového produktu ve formě hnědavě zabarveného oleje. Tento surový produkt se překrystaluje z diisopropyletheru a z petroletheru. Získá se 15,2 g ethylesteru 5,6-dihydro-2-methyl-8-aminO“4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-l-octové kyseliny ve formě tmavo hnědého prášku.
C
Po dobu dvou hodin se zahřívá pod zpětným chladičem 14 g shora připraveného produktu s 2,84 g kyseliny mravenčí ve 150 ml toluenu. Pro zpracování se reakční směs promyje nejdříve 75 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, pak 100 ml vody, 75 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a nakonec vodou do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Jakožto zbytek získaných 18 g surového produktu se překrystaluje z toluenu. Tak se získá 11 g ethylesteru 5,6-dihydro-2-methyl-8-formylamino-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-l-octové kyseliny ve formě béžové zabarveného prášku.
D
Do 100 ml ethanolu se vnese 11 g shora připraveného produktu a přidá se roztok 2,93 g hydroxidu sodného v 10 ml vody a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Pro zpracování se reakční směs zahusti, zbytek se vyjme do vody, okyselí se a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se vysuší a zahustí se. Tak se získá 1,73 g 5,6-dihydro2-methyl-8-formylamino-4H-pyrrolo-[3,2-1-ij]chinolin-l-octové kyseliny.
E
Po dobu dvou hodin se zahřívá pod zpětným chladičem 1,7 g shora připravené kyseliny ve 20 ml dichlormethanu s 1,61 g karbonyldiimidazolu. Přidá se 1,32 g l-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazinu a reakční směs se zahřívá po dobu dalších dvou hodin pod zpětným chladičem. Pro zpracováni se reakční směs promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Tak se získají 3 g surového 5,6-dihydro-2-71CZ 281568 B6
-methyl-8-formylamino-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,l-ijJchinolinu ve formě žlutohnědavých destiček.
F
Přidá se 0,89 g lithiumaluminiumhydridu do 30 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu 5 až 10 ’C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se přidá roztok 3 g shora připraveného produktu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční smés se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Nakonec se zpracuje způsobem podle příkladu 13, odstavec C. Získá se 2,6 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-methylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yljethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolinu ve formě hnědého oleje.
Pro převedení na vinan se 1 g shora připravenéh 5,6-dihydro-2-methyl-8-methylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-ylJethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolinu rozpustí v malém množství isopropanolu. Do tohoto roztoku se přidá roztok 0,375 g kyseliny vinné v 1 ml methanolu. Vytvořená sraženina se odfiltruje. Tak se získá 0,85 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-methylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-ylJ ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJchinolintartrát.1 H2O o teplotě tání 140 ’C.
Příklad 30
5.6- Dihydro-2-methyl-8-dimethylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-ylJ ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
Po dobu tří hodin se zahřívá pod zpětným chladičem 0,5 g
5.6- dihydro-2-methyl-8-methylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-ylJethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolinu (připraveného způsobem podle příkladu 29) s 0,07 g kyseliny mravenčí v 5 ml toluenu. Pro zpracování se reakční smés promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Získá se 0,42 g 5,6-dihydro-2-methyl8-(N-formyl-N-methylamino)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolinu.
B
Vnese se 0,08 g lithiumaluminiumhydridu do 10 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu 0 až -5 ’C. Reakční smés se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se přidá roztok 0,42 g shora připraveného produktu v tetrahydrofuranu. Reakční smés se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Pak se zpracovává způsobem podle příkladu 13, odstavec C. Získá se 0,37 g surového
5.6- dihydro-2-methyl-8-dimethylamino-l-{2-(4-(4-methylpyridin-2-
-yl)-piperazin-l-ylJethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolinu ve formě hnědého oleje. Tato zásada se převádí způsobem podle příkladu 13, odstavec C, na svůj dihydrochlorid. Tak se získá 0,34 g
5.6- dihydro-2-methyl-8-dimethylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolin.2,1 HCl.0,1 H20 ve formě hnědého prášku o teplotě tání 260 °C (za rozkladu).
-72CZ 281568 B6
Příklad 31
4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-l- {2-(4-( 4-methylpyridin-2-yl) -piperazin-l-yl]ethyl}-pyrrolo-[3,2,1-jkjbenzazepin
A
Rozpustí se 43,86 g α-tetralonu ve 180 ml ethanolu. Do roztoku se přidá roztok 104 g hydroxylaminhydrochloridu ve 210 ml vody a pak 186 ml 50% vodného roztoku hydroxidu draselného. Směs se zahřívá na vodné lázni po dobu 15 minut k udržení varu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Pro zpracování se reakční směs vnese do studené vody a směs se okyselí kyselinou sirovou. Vytvořená tmavožlutá sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 38,15 g α-tetralonoximu ve formě bílého prášku o teplotě tání 101 C.
B
Do roztoku, ochlazeného na teplotu 0 ’C, 1 g tetralonoximu ve 20 ml suchého dichlormethanu se v prostředí dusíku přidá 30 ml DIBAH (= 1 molární roztok diisobutylaluminiumhydridu v hexanu) po kapkách. Reakční směs se udržuje na teplotě 0 C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, po dvou hodinách se opět ochladí na teplotu 0 ’C a k přerušení reakce se reakční smněs zředí 30 ml dichlormethanu a za důkladného mícháni se zpracovává 5,2 g fluoridu sodného a pak 2 ml vody. Reakční směs se silné míchá po dobu dalších 30 minut při teplotě 0 ’C. Vytvoří se bílá gelatinová hmota. Pro zpracování se filtruje, filtrační zbytek se promyje dichlormethanem a spojené filtráty se odpaří. Získá se 0,80 g surového 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]-lH-azepinu ve formě žlutého oleje.
C
Do směsi 17 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové, 50 g ledu a 15 g shora získaného produktu se pomalu přidává roztok 8,5 dusitanu sodného ve 20 ml vody, přičemž se teplota udržuje pod 5 ’C. Reakční směs se udržuje 30 minut při této teplotě, pak se nechává ohřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se. Získá se 17,88 g surového
2,3,4-5-tetrahydro-l-nitrosobenz[b]-ΙΗ-azepinu ve formě žlutooranžového oleje.
D
Redukuje se 17,5 g shora získaného produktu způsobem podle přikladu 1, odstavec B, 7,54 g lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zpracuje způsobem podle příkladu 1, odstavec B. Tak se získá 14,6 g l-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenz[bj-IH-azepinu ve formě oranžového oleje.
E
Po dobu tří hodin se zahříváním pod zpětným chladičem udržuje teplota 90 ’C 4 g shora uvedeného produktu se 4,26 g ethylesteru levulinové kyseliny ve směsi 36,66 ml kyseliny octové a 2,25 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Pro zpracování se reakční směs ochladí, organické rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do vody a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanová fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se. Tak se získá
-73CZ 281568 B6
2,67 g surového ethylesteru 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-pyrrolo-[3,2,l-jk]benzazepin-l-octové kyseliny ve formě černého oleje.
F
Rozpustí se 2,67 g shora připraveného esteru. Do roztoku se přidá roztok 1,18 g hydroxidu sodného v 5 ml vody a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem (teplota přibližně 78 ’C). Pro zpracování se alkohol odpaří, zbytek se vyjme do vody, vodná fáze se promyje ethylacetátem a přidáním kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH upraví na 1. Okyselená vodná fáze se opět extrahuje ethylacetátem, organická fáze se oddělí, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Tak se získá 1,78 g surové 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-pyrro~ lo-[3,2,l-jk]benzazepin-l-octové kyseliny ve formě hnědého oleje.
G
Nechává se reagovat 4,8 g shora uvedené kyseliny způsobem podle příkladu 13, odstavec B, s 4,2 g l-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazinum. Reakční smés se zpracovává způsobem podle příkladu 13, odstavec B. Získá se 6,82 g surového 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]2-oxoethyl}-pyrrolo-[3,2,l-jk]benzazepinu ve formě zeleného oleje.
H
Redukuje se 6,5 g shora připraveného produktu v tetrahydrofuranu 1,53 g lithiumaluminiumhydridu způsobem podle přikladu 13, odstavec C. Reakční smés se zpracovává způsobem podle příkladu 13, odstavec C. Získá se 5,83 g 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-l-{2—[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-pyrrolo-[3,2,- l-jk]benzazepinu.
Tato zásada se způsobem podle příkladu 13, odstavec C, převádí na svůj hydrochlorid. Získaný 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-pyrrolo-[3,2,- l-jk]benzazepindihydrochlorid.1 Η,Ο má formu bílého prášku. (Teplota tání je vyšší než 260 ’C.)
Příklad 32
2-Benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
A
Rozpustí se 10 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu ve 100 ml ethanolu. Do roztoku se přidá 10,87 g fenylacetonu a reakční smés se zahřívá po dobu pěti hodin pod zpětným chladičem a pak se ponechá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční smés odpaří k suchu a zbytek se čistí chromatograf ií na silikagelovém sloupci za použití dichlormethanu jakožto elučního prostředku. Získá se 14 g surového l-(l-benzylethylimino)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu ve formě oranžově zabarveného oleje.
B
Roztok 13 g shora připraveného produktu ve 105,7 ml dichlormethanu se smíchá s roztokem 2,1 g oxidu fosforečného v 70 ml methansulfonové kyseliny. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem
-74CZ 281568 B6 po dobu dvou dnů a pak se nechává reagovat při teplotě místnosti po dobu dalších tří dnů. Pro zpracování se reakční směs ochladí a neutralizuje se přidáním 2,5 N roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, dvakrát se promyje vždy 200 ml vody, vysuší se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití dichlorethanu jakožto elučního činidla. Získá se 4,5 g surového 2-benzyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu ve formě žlutého oleje.
C
Nechává se reagovat 2 g shora připraveného produktu v diethyletheru s 1,12 g oxalylchloridu a pak s 2,1 g l-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazinu způsobem podle příkladu 14, odstavec C.
Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 14, odstavec C. Tak se získá 4,2 g 2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-1,2-dioxoethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolinu.
D
Rozpustí se 2,7 g shora připraveného produktu v 15 ml tetrahydrofuranu a do roztoku se v prostředí dusíku přidá 30 ml
1-molárního roztoku diboranu v tetrahydrofuranu, přičemž dojde k vývoji plynu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Ke zpracováni a k rozrušení diboranového komplexu se reakční směs odpaří k suchu, zbytek se vyjme do 30 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a ponechá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Neutralizuje se přidáním 10 ml zředěného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se 100 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se a odpaří se. Stejné zpracování se opakuje ještě dvakrát a získaný surový produkt se posléze čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití systému toluen/ethanol v poměru 99 : 1. Tak se získá
0,9 g surového 2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jchinolinu ve formě žlutého oleje.
Získaná zásada, 2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-(4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin, se převádí na svůj hydrochlorid způsobem podle příkladu 13, odstavec
C. Získá se 1,5 g 2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2 -yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin.2,4 HC1.2 H2O ve formě světle šedého prášku o teplotě táni 186 až 208 C.
Způsobem, popsaným ve shora uvedených příkladech, se získají také následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce I.
-75CZ 281568 B6
Příklad číslo R1 R2 R3 R4 A Z 3 D R5 Sůl/obsah vody nol/mol) T.t. •c
33 H H ch3 ch3 bi (CH2)2 8 bi 4-CH3-pyrid-2 1,8 BC1 250
(4,5)
34 H B C83 B cb2 (ch2)3 3 bi 4-F-phen 1,5 HC1 250 (z)
35 7-C1 3 cb3 3 0 (ca2)2 N bi 4-CH3-pyrid-2 2,7 BC1 200
36 H H cb3 H cb2 (cb2)2 8 bi 4-?-phen 1,7 HC1 245 (z)
37 S B ca3 B cb2 (ch2)2 3 bi pyrid-2 Ba 96
38 H H cb3 phen i CB2 (ch2)2 8 bi 4-phen Ba 141
39 S H cb3 n-C^Bg CB2 (ch2)2 N bi 4-phen 1,2 HC1 >250
40 H B pher i 3 cb2 (CB2)2 3 bi 4-CH3-pyrid-2 2 BC1 210
(0,1)
41 8-n-CgH13-CO B cb3 H ch2 (cb2)2 8 bi 4-CB3-pyrid-2 1 HC1 215
pyrid-2 = pyrid-2-yl bi = vazby phen = fenyl cyh = cyklohexyl
Fu = fumarát 3C1 = hydrochlorid Ba - zásada cin = cinnamoyl
STA = hydrogentartrát z = rozklad
Příklad R1 R2 R3 R4 A Z 3 D R5 Súl/ob- T.t.
číslo sah vody •c
mol/mol)
42 H 3 cb3 H cb2 (CB2)2 8 bi 5-C33-pyrid-2 1 3C1 (0,2) >260
43 3 H cb3 H C32 (cb2)2 3 bi 5-Br-pyrid-2 Ba 239
44 3 3 ch3 B CS2 (ch2)2 3 bi 4-F-3-Cl-phen Ba 144
45 3 3 cb3 H C32 (cb2)2 C3 bi phen Ba 108
46 3 3 4-Cl-phen B C32 (C32)2 3 bi 4-C33-pyrid-2 Ba 165
47 H 3 4-F-phen B ch2 (Ce2)2 3 bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 142
48 B 8 ch3 B C32 (cb2)2 3 bi 3-C33O-phen 3a 94
49 3 3 ch3 B CS2 (C32)2 3 bi 4-C33O-phen Ba 114
50 a 3 ca3 H cb2 (CS2)2 3 bi 6-CH3-pyrid-2 Ba 100
51 3 3 cb3 3 cb2 (cb2)2 3 bi 3-CB3-pyrid-2 Ba 98
-76CZ 281568 B6
Příklad R· číslo 1 R2 R3 R4 A 1
B D R5
SSl/ob- T.t.
sah vody *C mol/mol)
52 H H 4-Cl-phen H ch2 (CB2)2
53 H 9 ch3 H bi (CH2)2
54 8-CH3 H ch3 H ch2 (CH2)2
55 8-CH3 3 ch3 3 ch2 (CH2)2
N bi pyrid-2 2 HC1 (1,5) 250
Ji bi 4-CH3-pyrid-2 1 FU 194
N bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1 232
(1)
CH CO 4-F-phen 1 HC1 230
(0,6)
56 Η H ch3 H CH I (ch2)2 CH
57 H 3 ch3 H 1 ch3 CH I (CH2)2 N
58 H 3 ch3 ch3 1 ch3 ch2 (CH2)2 N
59 3 3 ch3 4-CH3O- ch2 (CH2)2 ti
60 8-(CH3)2CH- H ch3 -phen 3 ch2 (CH2)2 N
61 -CO-NH Η 3 ch3 4-HO- ch2 (ch2)2 ti
62 Η H ch3 -phen CH2=C3- ch2 (ch2)2 H
63 8-CH3O 3 ch3 -(ch2)2 n-C^Hg ch2 (CH2)2 ti
64 8-30 3 ch3 n-C^3g ch2 (ch2)2 N
65 8-CH3O 3 ch3 4-CHgO- ch2 (CH2)2 N
66 8-phen-CO 3 -phen ch3 H ch2 (CH2)2
67 8-CH3-CO H ch3 H ch2 (ch2)2
68 3 3 ch3 H 0 (ch2)2
69 3 3 C33 H s (ch2)2
CO phen bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1
HC1 238 (0,2) (0,7)
232
bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1 (2) 190
bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1 (1) 240
bi 4-CH3-pyrid-2 2,2 HC1 (2,2) >250
bi 4-CH3-pyrid-2 Ba >242
bi 4-CH3-pyrid-2 1,2 HC1 148
bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1 (1) 178
bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 135
bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1 125
Jí bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1 210
N bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1 258
Jí bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 156
N bi 4-F-phen 1,3 HC1 242
-77CZ 281568 B6
Příklad R1 R2 R3 R4 A Z B D R5 Súl/ob- T.t.
číslo sah vody ’C mol/mol)
70 71 8-(CH3)3C-CO H C83 H ch3 h ch2 ch2 (CH2)2 (ch2)2 N N bi bi 4-CH3-pyrid-2 4-CH3-pyrid-2 2 HC1 (1) 1,3 HC1 (1,2) 260 215
8-Cin H
72 H H cb3 8 cb2 cb-ch2 ch3 N bi 4-CH3-pyrid-2 1,8 HC1 (0,9) 180
73 H H ch3 n-C^Hg cb2 (C82)2 N bi 4-CB3-pyrid-2 1,1 FU (0,1) 166
74 H H cb3 H CB 1 C83 (CH2)2 N bi 4-CB3-pyrid-2 2 HC1 (0,7) 232
75 8-CBgO H cb3 n-C^Hg cb2 (CH2)2 N bi 4-CS3-pyrid-2 2 aci (1) 178
76 8-BO H cb3 n-C^Hg cb2 (CH2)2 N bi 4-CB3-pyrid-2 Ba 135
77 8-phen-CH2 H CS3 H cb2 (C82)2 N bi 4-CH3-pyrid-2 Ba (0,4) 152
78 8-CH3~S H ch3 H s (cb2)2 N bi 4-CH3-pyrid-2 1,8 HC1 (1) 203-211
79 7-C1 9-C1 C83 H 0 (CH2)2 N bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 174
80 8-CH-gNH H cb3 a cb2 (CH2)2 N bi 4-C83-pyrid-2 2,5 STA (4) 140
81 8-(CH3)2N H ch3 8 C82 (CB2)2 H bi 4-C83-pyrid-2 2,4 BC1 (4) 215-260 (Z)
82 8-(4-Cl-phen)CO 8 cb3 8 cb2 (CS2)2 N bi 4-CH3-pyrid-2 Ba (1,3) 110
83 8-cyh-CO 8 cb3 8 cb2 (CS2)2 N bi 4-CB3-pyrid-2 2,1 8C1 (1) 195
84 8-cyh-C32 8 cb3 8 cb2 (C82)2 N bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1 (1,5) 243
85 H 8 cyh 8 C82 -C8-CB2- N bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 160
OH
-78CZ 281568 B6
Příklad R1 R1 R1 R^ A Z B 0 R5 číslo
Súl/ob- T.t.
sah vody 'C mol/mol)
96 H H 4-CH3- H -phen ch2 (CH2)2 M bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 67
87 H H CHj cyh ch2 (ch2)2 N bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1 180
(0,7)
88 8-(CH3)2CH-CO H ch3 H (ch2)2 (ch2)2 N bi 4-CH3-pyrid-2 2 HC1. 248-252
(1)
89 9-(CH3)2CH-CH H ch3 H s (ch2)2 N bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 100
OH
90 7-{CH3)2CH-CH H ch3 H s (CH2)2 Jí bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 100
OH
91 7-(CH3)2CH-CO H ch3 H S (CH2)2 JI bí 4-CH3-pyrid-2 2,1 HC1 (2,3) 200-240
92 (4-H0-phen)-C0 H ch3 n-C^Hg ch2 (CH2)2 Jí . bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 119
93 (4-HO-phen)-CO H ch3 n-C^Hg ch2 (CH2)2 N 01 4-CH3-pyrid-2 Ba 147
94 8-(CH3)2CH-CO H ch3 H ch2 (CH2)2 N bi 4-F-phen Ba 144-145
95 8-(CH3)2CH-CO H ch3 H ch2 (CH2)2 Ji bi 5-CH3-pyrid-2 2 HC1 >250
96 H H 4-CH3O· -phen • H ch2 (ch2)3 N bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 120-123
97 H H 4-HO-phen H ch2 (ch2)3 Jí bi 4-CH3-pyrid-2 Ba 278-284
Přiklad I
Tablety, obsahující jako účinnou látku 5,6-dihydro-2-methyl-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin
Připravují se tablety, přičemž každá tableta má následující složeni:
5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin kukuřičný škrob mléčný cukr želatina (ve formě 10% roztoku) mg mg
135 mg mg
-79CZ 281568 B6
Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr se zahustí 10% roztokem želatiny. Pasta se rozmělní a získaný granulát se nanese na vhodný plech a suší se při teplotě 45 ’C. Usušený granulát se M vede rozmělňovacím zařízením a v mísiči se smísí s následujícími pomocnými látkami:
mastek stearát hořečnatý kukuřičný škrob 5 mg 5 mg 9 mg
a lisuje se na tablety o hmotnosti 240 mg.
Průmyslová využitelnost
1,7 - anelované 3-(piperazinyl)indolové deriváty jakožto účinné látky léčiv pro ošetřování zánětlivých a alergických onemocnění a zvláště astmatických potíží.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    1,7-Anelovaný derivát 3-(piperazinoalkyl)indolu obecného vzorce I kde znamená
    R1 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylaminoskupinu nesubstituovanou, nebo jejichž fenylové jádro je substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo cinnamoylovou skupinu,
    R2 atom vodíku nebo halogenu,
    -80CZ 281568 B6
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nesubstituovanou nebo substituovanou ve fenylovém jádru alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však skupina symbolu R3 jen tehdy obsahuje volnou hydroxyskupinu, když R1 neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
    R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxyskupinou, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však skupina symbolu R4 jen tehdy obsahuje volnou hydroxyskupinu, když R1 neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
    A alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo vazbu, nebo atom kyslíku, nebo atom síry,
    Z alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo také hydroxyskupinou, pokud skupina symbolu R1 neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
    B atom dusíku nebo skupinu CH,
    R5 pyridylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou nesubstituovaně nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu a
    D vazbu nebo skupinu CO, pokud B znamená skupinu CH a R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomem halogenu, a jeho adični soli s kyselinou a/nebo S-monooxidy nebo S-dioxidy sloučenin obecného vzorce I, obsahujících síru.
  2. 2. 1,7-Anelovaný derivát 3-(piperazinoalkyl)indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. 1,7-Anelovaný derivát 3-(piperazinoalkyl)indolu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamená R3 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a ostatní symboly mají v nárocích 1 a 2 uvedený význam.
    -81CZ 281568 B6
  4. 4. 1,7-Anelovaný derivát 3-(piperazinoalkyl)indolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená A popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 3 uvedený význam.
  5. 5. 1,7-Anelovaný derivát 3-(piperazinoalkyl)indolu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená Z popřípadě hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný ethylenový řetězec a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
  6. 6. 1,7-Anelovaný derivát 3-(piperazinoalkyl)indolu podle nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená R5 popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu substituovanou pyridylovou skupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 5 uvedený význam.
  7. 7. 1,7-Anelovaný derivát 3-(piperazinoalkyl)indolu podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená R5 4-methylpyridyl-2-ylovou skupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 6 uvedený význam.
  8. 8. Způsob přípravy 1,7-anelovaného derivátu 3-(piperazinoalkyl)indolu podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I kde znamená
    R1 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylaminoskupinu nesubstituovanou, nebo jejichž fenylové jádro je substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo cinnamoylovou skupinu,
    R2 atom vodíku nebo halogenu,
    -82CZ 281568 B6
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nesubstituovanou nebo substituovanou ve fenylovém jádru alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však skupina symbolu R3 jen tehdy obsahuje volnou hydroxyskupinu, když R1 neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
    R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxyskupinou, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však skupina symbolu R4 jen tehdy obsahuje volnou hydroxyskupinu, když R1 neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu ,
    A alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo vazbu, nebo atom kyslíku, nebo atom síry,
    Z alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo také hydroxyskupinou, pokud skupina symbolu R1 neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
    B atom dusíku nebo skupinu CH,
    R5 pyridylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu a
    D vazbu nebo skupinu CO, pokud B znamená skupinu CH a R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomem halogenu, a jeho adiční soli s kyselinou a/nebo S-monooxidy nebo S-dioxidy sloučenin obecného vzorce I, obsahujících síru, vyznačující se tím, že
    a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce la
    -83CZ 281568 B6 kde R1' má shora uvedený význam pro R1 s výj imkou hydroxyskupinou substituované alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku nebo monoalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R3' a R4' má význam uvedený pro symbol R3 a R4 s výjimkou skupin obsahujících hydroxyalkylový podíl s 1 až 4 atomy uhlíku, Z' má stejný význam jako Z, přičemž však alkylenový řetězec Z' může obsahovat jen v poloze sousední indolovému podílu případný hydroxysubstituent a R2, R5, A, B a D mají shora uvedený význam, se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II (II), kde R1', R2, R3', R4', A a Z' maj í shora uvedené významy a X značí halogen nebo acyloxyzbytek 0-E, v němž E značí C2_7-alkanoyl nebo organický zbytek kyseliny sulfonové, se sloučeninou obecného vzorce III (ΙΙΓ), kde B, D a R5 mají shora uvedený význam, nebo
    b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ib kde R2, R3, R4, A, B a R3 mají shora uvedený význam a R1'' má význam uvedený pro R1 s výjimkou CO- obsahující skupiny a Z'' znamená -Z'''-CH2 řetězec, kde Z''' znamená alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo také hydroxyskupinou, nebo pokud R1'', R3 a/nebo R4 znamená skupinu, obsahující hydroxyalkylový podíl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1·’ znamená
    -84CZ 281568 B6 monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, má Z'' popřípadě stejný význam jako Z’, redukuje se sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde R2, R5, A a B maj í shora uvedený význam a R1·'’ má význam stejný jako R1 s výjimkou skupiny, obsahující -C00, -CONH nebo hydroxyalkylový podíl, nebo znamená N-formylovou skupinou nebo N-alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R6 má význam uvedený pro R3 nebo znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu a v alkylovém podílu nebo ve fenylovém jádru alkoxykarbonylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkyloxypodílu substituovanou fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R7 má význam uvedený pro R4 nebo znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu a v alkylovém podílu, nebo ve fenylovém jádru alkoxykarbonylalkoxyskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu substituovanou fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a Q znamená řetězec -Q'-CO, kde znamená Q' alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupinou, nebo Q znamená v poloze sousedící s indolovým podílem oxoskupinou substituovanou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo v případě, kdy R1''', R6 a/nebo R7 znamená skupinu obsahující -CO podíl má Q také stejný význam, jako j e uvedeno pro Z', nebo
    c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ic (Ic),
    -85CZ 281568 B6 kde R2, R3 ' , R4' , A a Z mají shora uvedený význam, R5' znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu substituovanou pyridylovou skupinu a R1IV má význam uvedený pro R1 s výjimkou hydroxyskupinou substituované alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V (V), kde R1IV, R2, R3', R4’, A a Z mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI
    X' - R5' (VI), kde R5' má shora uvedený význam a X' znamená atom halogenu, nebo
    d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Id kde R2, R3, R4, A, Z, B, D a R5 mají shora uvedený význam a R1V znamená alkanoylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylaminoskupinu, jejíž fenylově jádro je popřípadě substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo cinnamoylovou skupinu, se acyluje sloučenina obecného vzorce Ie (Ie),
    -86CZ 281568 B6 kde R2, R3, R4, A, Z, B, D a R5 mají shora uvedený význam a R1IV znamená atom vodíku nebo aminoskupinu, nebo pokud R3, R4 a/nebo Z neobsahují žádné volné hydroxyskupiny, také hydroxyskupinu, kyselinou nebo reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce VII (VII) kde znamená R8 alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, jejíž fenylové jádro je popřípadě substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo cinnamoylovou skupinu, a Y znamená hydroxyskupinu nebo reaktivní skupinu, a popřípadě se v získané sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R1 methoxyskupinu nebo obsahuje methoxyfenylovou skupinu a/nebo R3 a/nebo R4 znamená nebo obsahuje methoxyfenylovou skupinu, methoxyskupina převádí na hydroxyskupinu a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R3, R3 a/nebo R4 hydroxyalkylovou skupinu s alespoň dvěma atomy uhlíku, převádí hydroxyalkylová skupina za odštěpení vody na odpovídající alkenylovou skupinu, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I, kde R1 obsahuje hydroxyalkylovou skupinu, oxiduje tato hydroxyalkylová skupina na odpovídající alkanoylskupinu a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 aminoskupinu, alkyluje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R1 monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a/nebo se síru obsahující sloučenina obecného vzorce I převádí na odpovídající S-monooxid nebo S-dioxid a popřípadě se volná sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji adiční sůl s kyselinou, nebo se adiční sůl s kyselinou převádí na volnou sloučeninu obecného vzorce I.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování zánétlivých a alergických onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky vhodné pomocné látky a/nebo nosiče.
  10. 10. Meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, obecného vzorce II z-x (II) ,
    -87CZ 281568 B6 kde znamená
    R1' atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylaminoskupinu, jejichž fenylové jádro je popřípadě substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo cinnamoylovou skupinu,
    R atom vodíku nebo halogenu,
    R3' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je fenylové jádro popřípadě substituováno alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však skupina symbolu R3’ jen tehdy může obsahovat volnou hydroxyskupinu, když R1' neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
    R4' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však skupina symbolu R4' jen tehdy může obsahovat volnou hydroxyskupinu, když R1' neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
    A alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo vazbu, nebo atom kyslíku, nebo atom síry,
    Z' alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyskupinou, pokud skupina symbolu R1’ neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu, a
    X halogen nebo acyloxyzbytek 0-E, v němž E značí C2_7-alkanoyl nebo organický zbytek kyseliny sulfonové.
  11. 11.Meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, obecného vzorce IV
    -88CZ 281568 B6 (IV), kde znamená
    R1’·’ atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylaminoskupinu, jejichž fenylové jádro je popřípadě substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo cinnamoylovou skupinu,
    R2 atom vodíku nebo halogenu,
    R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se
    3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je fenylové jádro popřípadě substituováno alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu a v alkylovém podílu, nebo ve fenylovém jádru alkoxykarbonylalkoxyskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu substituovanou fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
    R7 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jejichž fenylové jádro je popřípadě substituováno alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu a v alkylovém podílu, nebo ve fenylovém jádru alkoxykarbonylalkoxyskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy-89CZ 281568 B6 podílu substituovanou fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
    A alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo vazbu, nebo atom kyslíku, nebo atom síry,
    B atom dusíku nebo skupinu CH,
    R pyridylovou nebo fenylovou skupinu, ktere jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, a
    Q řetězec -Q'-CO, kde znamená Q' alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupinou, nebo Q znamená v poloze sousedící s indolovým podílem oxoskupinou substituovaný alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo v případě, kdy R1··’, R6 a/nebo R7 znamená skupinu, obsahující -CO podíl, má Q také alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo v poloze sousedící s indolovým zbytkem hydroxyskupinou.
  12. 12.Meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, obecného vzorce V
    NH (V) kde znamená
    R1 ’ ' ' atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylaminoskupinu, jejichž fenylové jádro je popřípadě substituováno hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo cinnamoylovou skupinu,
    -90CZ 281568 B6
    R atom vodíku nebo halogenu,
    R ' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je fenylové jádro popřípadě substituováno alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, přičemž však R3 ' může obsahovat jen tehdy volnou hydroxyskupinu, když R1IV neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu,
    R4' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    A alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo vazbu, nebo atom kyslíku, nebo atom síry,
    Z alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyskupinou, pokud skupina symbolu R1IV neobsahuje žádnou karbonyloxyskupinu.
  13. 13.Meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, obecného vzorce VIII (VIII), kde znamená
    R1'*' atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, o
    R atom vodíku nebo halogenu,
    R3' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo
    -91CZ 281568 B6 fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je fenylové jádro popřípadě substituováno alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou,
    R4 ’ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    A alkylenový řetězec se 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo vazbu, nebo atom kyslíku, nebo atom síry,
    ZIV alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
CS922585A 1991-08-23 1992-08-21 1,7-Anelovaný derivát 2-(piperazinoalkyl) indolu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek,který ho obsahuje CZ281568B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4128015A DE4128015A1 (de) 1991-08-23 1991-08-23 1,7-anellierte 2-(piperazinoalkyl)indol-derivate sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindugnen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ258592A3 CZ258592A3 (en) 1993-03-17
CZ281568B6 true CZ281568B6 (cs) 1996-11-13

Family

ID=6438970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922585A CZ281568B6 (cs) 1991-08-23 1992-08-21 1,7-Anelovaný derivát 2-(piperazinoalkyl) indolu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek,který ho obsahuje

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5324725A (cs)
EP (1) EP0529452B1 (cs)
JP (1) JP3162495B2 (cs)
KR (1) KR930004308A (cs)
CN (1) CN1069732A (cs)
AT (1) ATE173260T1 (cs)
AU (1) AU657557B2 (cs)
CA (1) CA2076553A1 (cs)
CZ (1) CZ281568B6 (cs)
DE (2) DE4128015A1 (cs)
ES (1) ES2126581T3 (cs)
FI (1) FI923774A7 (cs)
HU (1) HUT64762A (cs)
IL (1) IL102652A (cs)
MX (1) MX9204858A (cs)
NO (1) NO300543B1 (cs)
NZ (1) NZ243774A (cs)
PH (1) PH31172A (cs)
RU (1) RU2083580C1 (cs)
TW (1) TW222277B (cs)
ZA (1) ZA926275B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4233715A1 (de) * 1992-10-07 1994-04-14 Bayer Ag Substituierte Carbamoylpyrazoline
DE4304806A1 (de) * 1993-02-17 1994-08-18 Kali Chemie Pharma Gmbh 5-Phenyl-pyrrolo-1,4-benzoxazin- und -thiazin-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2710914B1 (fr) * 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de 2-[2-(tétrazol-5-yl)phényl]-1,2-dihydroquinoléine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
RU2258069C2 (ru) * 1999-09-08 2005-08-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения производного бензоксазина, способы получения его промежуточного соединения и промежуточные соединения
EP1118612A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-25 Universita Degli Studi di Firenze Piperazine derivatives possesing nootropic activity
CN100540005C (zh) * 2003-12-17 2009-09-16 欧加农股份有限公司 作为大麻素cb1受体激动剂的三环的1-[(3-吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物
RU2423358C2 (ru) * 2005-10-21 2011-07-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Новые пиперазины в качестве антималярийных агентов
SG181927A1 (en) * 2009-12-23 2012-07-30 Arqule Inc Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same
US8563567B2 (en) 2009-12-30 2013-10-22 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
US9216998B2 (en) * 2012-02-15 2015-12-22 Janssen Pharmaceutica Nv Tricyclic indole derivatives useful endothelial lipase inhibitors
US10093640B2 (en) 2012-09-21 2018-10-09 Vanderbilt University Substituted benzofuran, benzothiophene and indole MCL-1 inhibitors
CZ305460B6 (cs) * 2013-05-06 2015-10-07 Contipro Biotech S.R.O. Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití
EP3038618B1 (en) 2013-08-28 2020-10-14 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
US10533010B2 (en) 2014-03-27 2020-01-14 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors
US9949965B2 (en) * 2014-10-17 2018-04-24 Vanderbilt University Tricyclic indole Mcl-1 inhibitors and uses thereof
AU2017228385B2 (en) 2016-03-04 2021-11-04 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
NZ227229A (en) * 1987-12-10 1991-03-26 Duphar Int Res Indole derivatives and pharmaceutical compositions
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
IL93401A (en) * 1989-03-08 1994-08-26 Kali Chemie Pharma Gmbh H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CZ258592A3 (en) 1993-03-17
CA2076553A1 (en) 1993-02-24
IL102652A (en) 1996-07-23
KR930004308A (ko) 1993-03-22
TW222277B (cs) 1994-04-11
AU657557B2 (en) 1995-03-16
ZA926275B (en) 1993-03-02
MX9204858A (es) 1993-05-01
PH31172A (en) 1998-03-20
IL102652A0 (en) 1993-01-14
HUT64762A (en) 1994-02-28
DE59209553D1 (de) 1998-12-17
NZ243774A (en) 1994-07-26
RU2083580C1 (ru) 1997-07-10
ES2126581T3 (es) 1999-04-01
EP0529452A2 (de) 1993-03-03
DE4128015A1 (de) 1993-02-25
HU9202659D0 (en) 1992-10-28
NO300543B1 (no) 1997-06-16
ATE173260T1 (de) 1998-11-15
FI923774A0 (fi) 1992-08-21
CN1069732A (zh) 1993-03-10
EP0529452B1 (de) 1998-11-11
JPH05208956A (ja) 1993-08-20
NO923282D0 (no) 1992-08-21
JP3162495B2 (ja) 2001-04-25
US5324725A (en) 1994-06-28
EP0529452A3 (de) 1993-04-21
FI923774A7 (fi) 1993-02-24
AU2124992A (en) 1993-02-25
NO923282L (no) 1993-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4753951A (en) Condensed imidazopyridine derivatives useful as psychotropic agents
CZ281568B6 (cs) 1,7-Anelovaný derivát 2-(piperazinoalkyl) indolu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek,který ho obsahuje
US5089496A (en) Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4788191A (en) 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use
US6166040A (en) Indole compounds
MXPA04010702A (es) Moduladores tetrahidropiranil-ciclopentil-tetrahidropiridopiridinicos de la actividad de receptores de quimiocina.
EP0705832B1 (en) Serotonergic modulators
DK164868B (da) Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
WO1994004533A1 (en) Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
JPS60215683A (ja) 新規縮合ジアゼピノン
US5563147A (en) Serotonerbic tetrahydropyridoindoles
US4853391A (en) Pyrido[1,2-a]indoles and their use as cardiovascular
EP0505565B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2005080371A1 (en) Amino heterocyclic modulators of chemokine receptor activity
US4778801A (en) Isoindolinone derivatives, production and use thereof
JP2007518799A (ja) ケモカイン受容体活性モジュレーターとしての２，６−二置換ピペリジン
US5175158A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5756501A (en) Saturated and unsaturated pyridazino 4,5-B! indolizines useful as antidementia agents
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
Moyer et al. Structure-activity relationships of imidazo [4, 5-f] quinoline partial structures and analogs. Discovery of pyrazolo [3, 4-f] quinoline derivatives as potent immunostimulants
Hussenether et al. Synthesis of 5‐phenyl‐5, 6, 7, 8‐tetrahydro‐1, 6‐naphthyridines and 5‐phenyl‐6, 7, 8, 9‐tetrahydro‐5H‐pyrido [3, 2‐c] azepines as potential D1 receptor ligands
HU203098B (en) Process for producing polycyclic quinoline- naphtiridine-and pyrazino-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5438062A (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
SU535034A3 (ru) Способ получени производных хинолина,их солей или их изомеров