JP3162495B2 - 1,7−縮合環化された3−(ピペラジノアルキル)インドール誘導体、その製造のための方法および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー作用を有する医薬品 - Google Patents

1,7−縮合環化された3−(ピペラジノアルキル)インドール誘導体、その製造のための方法および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー作用を有する医薬品

Info

Publication number
JP3162495B2
JP3162495B2 JP22396892A JP22396892A JP3162495B2 JP 3162495 B2 JP3162495 B2 JP 3162495B2 JP 22396892 A JP22396892 A JP 22396892A JP 22396892 A JP22396892 A JP 22396892A JP 3162495 B2 JP3162495 B2 JP 3162495B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
hydroxy
lower alkyl
phenyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP22396892A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05208956A (ja
Inventor
ジャスラン ダニエル
パリ ドミニク
ドゥマンショー パトリス
コタン ミシェル
フロク フランソワ
デュパショー ピエール
ホワイト リチャード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Abbott Products GmbH
Solvay Pharmaceuticals GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Products GmbH, Solvay Pharmaceuticals GmbH filed Critical Abbott Products GmbH
Publication of JPH05208956A publication Critical patent/JPH05208956A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3162495B2 publication Critical patent/JP3162495B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06Peri-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06Peri-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、インドール環の3位に
置換ピペラジノアルキル基を有する新規の1,7−縮合
環化されたインドール誘導体およびその塩並びに前記化
合物を含有する医薬調剤、並びに前記化合物の製造のた
めの方法および中間生成物に関する。
【0002】
【従来の技術】欧州特許出願公開第0322016号明
細書の記載から、1,7−縮合環化されたインドール−
2−カルボン酸誘導体および環式アルコールまたはアミ
ンのエステルおよびアミドは公知であり、これは、ニュ
ーロナール(neuronal)5−HT受容体の選択
的拮抗剤であり、前記受容体の過剰刺激により誘発され
た疾病の治療のために好適である。
【0003】欧州特許出願公開第0387618号明細
書の記載から、3−アミノ−1,4−ベンゾジアゼピン
誘導体を有する1,7−縮合環化されたインドール−2
−カルボン酸誘導体からのアミドは公知である。前記化
合物は、胃からの排泄を促進する作用成分を有するCC
K拮抗作用を有している。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、拮抗
剤として使用可能な新規製薬学的作用物質を開発するこ
とである。更に、本発明の課題は、有用な薬理的性質を
有する1,7−縮合環化されたインドール化合物の新規
誘導体を製造することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】ところで、本発明による
新規の1,7−縮合環化された3−(ピぺラジノアルキ
ル)インドール誘導体は、有用な薬理的性質を有し、抗
炎症性作用および抗アレルギー性作用を示し、かつ僅少
な毒性および良好な認容性を有する有利な作用条件を有
することが見出された。該化合物の作用条件に基づい
て、本発明による物質は、抗炎症性作用を有する作用物
質並びに炎症性疾患およびアレルギー性疾患の治療のた
めの拮抗剤として好適である。
【0006】従って、本発明は、一般式I:
【0007】
【化19】
【0008】〔式中、R1は、水素原子、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アミノ基、低級
モノ−またはジアルキルアミノ基を表し、場合によって
はヒドロキシによって置換されていてもよいC1〜C7
ルキル基を表し、フェニル環中で場合によっては低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン
原子によって置換されていてもよいフェニル低級アルキ
ル基を表し、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7シク
ロアルキルアルキル基、C3〜C7アルケニル基、C2
7アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級
アルカノイルアミノ基を表し、フェニル環が場合によっ
ては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしく
はハロゲン原子によって置換されていてもよいベンゾイ
ル基、ベンゾイルオキシ基またはベンゾイルアミノ基を
表すかまたは、フェニル環が場合によっては低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子
によって置換されていてもよいシンナモイル基、シンナ
モイルオキシ基またはシンナモイルアミノ基を表し、R
2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表す
かまたは、R1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェニ
ル含有基でない場合には、低級アルコキシ基をも表し、
3は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
よって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、低
級アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7
シクロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環
中で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級
アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシ
によって置換されていてもよいフェニルアルキル基また
はフェニル低級アルキル基を表し、この場合しかしなが
ら、R1がカルボニルオキシ基を含有しない場合にだけ
は、R3は遊離ヒドロキシ基を有してもよく、R4は、水
素原子を表し、場合によってはヒドロキシによって置換
されていてもよいC1〜C7アルキル基を表し、C3〜C7
アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7
クロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中
で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシに
よって置換されていてもよいフェニル基またはフェニル
低級アルキル基を表し、この場合しかしながら、R1
カルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、R4は遊
離ヒドロキシ基を有してもよく、Aは、場合によっては
低級アルキルによって置換された炭素原子1〜2個を有
するアルキレン鎖、1つの結合、酸素原子または硫黄原
子を表し、Zは、場合によっては低級アルキルによって
もしくは、R1がカルボニルオキシ基を有しない場合に
は、ヒドロキシ基によっても置換されていてもよい炭素
原子2〜4個を有するアルキレン鎖を表し、Bは、窒素
原子またはCH基を表し、R5は、場合によっては低級
アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子によっ
て置換されたピリジル基またはフェニル基を表し、D
は、1つの結合を表すかまたは、BがCH基を表しかつ
5が場合によっては置換されたフェニル基を表す場合
には、CO基をも表してよい〕で示される新規化合物お
よびその酸付加塩および/または式Iの硫黄含有化合物
のS−モノオキシドまたはS−ジオキシドに関する。
【0009】式Iの化合物の場合、置換基が低級アルキ
ル基を表すかまたは有する場合には、前記アルキル基
は、直鎖状または分枝鎖状であってよく、殊に炭素原子
1〜4個、有利に1〜2個を有していてよく、かつ有利
にメチル基を表す。置換基が、ハロゲン原子を表すかま
たはハロゲン化置換基を有する場合には、殊にフッ素原
子、塩素原子または臭素原子、有利に塩素原子が該当す
る。
【0010】置換基R1は、水素原子を表していてもよ
い。また、場合によってはヒドロキシによって置換され
た炭素原子1〜7個、有利に1〜6個を有するアルキル
基、殊に低級アルキル基、例えばメチル基、炭素原子7
個まで、殊に4個までを有するアルケニル基、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、殊にメトキシ
基、並びに炭素原子2〜7個、有利に2〜5個を有する
アルカノイル基、場合によっては置換されたベンゾイル
基または場合によっては置換されたシンナモイル基を有
するアシル基、アシルオキシ基およびアシルアミノ基、
殊に低級アルカノイルまたはベンゾイル含有基は、有利
であることが判明した。置換基R1中に含有されたフェ
ニル環は、有利には置換されていないが、低級アルキ
ル、殊にメチル、低級アルコキシ、殊にメトキシ、ヒド
ロキシもしくはハロゲン原子、殊に塩素原子によってモ
ノ置換またはジ置換されていてもよい。置換基R1は、
有利にはインドール骨格の5位また4位に配置されてい
てもよい。
【0011】置換基R2は、有利に水素原子を表すかま
たはハロゲン原子、殊に塩素原子、低級アルキル基、殊
にメチル基を表すかまたは低級アルコキシ基、殊にメト
キシ基を表していてもよい。
【0012】置換基R3は、水素原子、脂肪族炭化水素
基、例えば炭素原子7個までを有する低級アルキル基ま
たはアルケニル基もしくは環式アルキル基を表し、この
場合、アルキル基は、場合によってはヒドロキシによっ
て置換されていてもよいかまたはR3は、場合によって
はフェニル環中で置換されたフェニル基またはフェニル
低級アルキル基を表していてもよい。低級アルキル基R
3、殊にメチル基は、有利であることが判明した。基R3
中に含有されたフェニル基は、置換されていなくてよい
かまたは前記の基を用いてモノ置換またはジ置換されて
いてもよい。フェニル基の置換基としては、例えば低級
アルコキシ基、殊にメトキシ基またはヒドロキシ基が好
適である。
【0013】置換基R4は、水素原子を表すかまたは炭
素原子7個までを有する脂肪族炭化水素基、例えば直鎖
状、分枝鎖状もしくは環式アルキル基またはアルケニル
基を表し、この場合、アルキル基は、場合によってはヒ
ドロキシによって置換されていてもよいかまたはR
4は、場合によってはフェニル環中で置換されたフェニ
ル基またはフェニル低級アルキル基を表していてもよ
い。例えば、炭素原子7個までを有するアルキル基は、
有利であることが判明した。
【0014】Aは、場合によっては低級アルキルによっ
て置換された炭素原子1〜2個を有するアルキレン鎖、
1つの結合を表していてもよいかまたは酸素原子または
硫黄原子を表していてもよい。例えば、式Iの5,6−
ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
誘導体は、有利であることが判明し、これは、Aが場合
によっては低級アルキルによって置換されたメチレン基
を表すような化合物である。
【0015】Zは、場合によっては低級アルキルもしく
はヒドロキシによって置換された炭素原子2〜4個、殊
に2個または3個を有するアルキレン鎖を表す。例え
ば、置換されていないかまたは場合によってはまた、低
級アルキルもしくはヒドロキシによって置換されたエチ
レン鎖は、有利であることが判明した。
【0016】置換基R5がピリジル基を表す場合には、
前記ピリジル基は、置換されていなくてもよいかまたは
低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子に
よって置換されていてもよい。例えば、低級アルキル、
殊にメチルによって置換されているかまたは置換されて
いないピリジル基は、好適である。有利に、場合によっ
ては置換されていてもよいピリジン−2−イル基が該当
する。4−メチルピリジン−2−イル基は、特に有利で
あることが判明した。R5がフェニル基を表す場合に
は、前記フェニル基は置換されていないくてもよいかま
たは、ハロゲン原子、低級アルキル、殊にメチルもしく
は低級アルコキシ、殊にメトキシによってモノ置換また
はジ置換されていてもよい。R5が、場合によっては置
換されたフェニル基を表す場合には、Dは、有利にCO
基を表す。
【0017】本発明によれば、式Iの新規化合物および
その酸付加塩および/または式Iの硫黄含有化合物のS
−モノオキシドまたはS−ジオキシドは、自体公知の方
法で、 a)一般式Ia:
【0018】
【化20】
【0019】〔式中、R1′は、ヒドロキシ置換された
C1〜C7アルキル基またはモノ低級アルキルアミノ基
またはジ低級アルキルアミノ基を除いてR1のために記
載した意味を有し、R3′およびR4′は、低級ヒドロキ
シアルキル基含有基を除いてR3およびR4のために記載
した基を表し、Z′は、Zのために記載した意味を有
し、この場合しかしながら、アルキレン鎖Z′は、イン
ドール骨格に隣接した位置でのみ場合によるヒドロキシ
置換基を有していてもよく、R2、R5、A、BおよびD
は上記の意味を有する〕で示される化合物の製造のため
に、一般式II:
【0020】
【化21】
【0021】〔式中、R1′、R2′、R3′、R4′、A
およびZ′は、上記の意味を有し、Xは、アミノリシス
による脱離可能な逃出基を表す〕で示される化合物を、
一般式III:
【0022】
【化22】
【0023】〔B、DおよびR5は、上記の意味を有す
る〕と反応させ、 b)一般式Ib:
【0024】
【化23】
【0025】〔式中、R2、R3、R4、A、BおよびR5
は、上記の意味を有し、R1′′は、CO含有基を除い
てR1のために記載した意味を有し、Z′′は、−
Z′′′−CH2鎖(但し、Z′′′は、場合によって
は低級アルキルもしくはまたヒドロキシによって置換さ
れていてもよい炭素原子1〜3個を有するアルキレン鎖
を表す)を表すかまたはR1′′、R3および/またはR
4がヒドロキシアルキル含有基を表すかまたはR1′′が
モノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ
基を表す場合には、Z′′は、Z′のために記載した意
味を有していてもよい〕で示される化合物の製造のため
に、一般式IV:
【0026】
【化24】
【0027】
【外13】
【0028】c)一般式Ic:
【0029】
【化25】
【0030】
【外14】
【0031】
【化26】
【0032】
【外15】
【0033】 X′−R5′ VI 〔式中、R5′は上記の意味を有し、X′はハロゲン原
子を表す〕で示される化合物と反応させ、 d)一般式Id:
【0034】
【化27】
【0035】
【外16】
【0036】
【化28】
【0037】
【外17】
【0038】 R8−Y VII 〔式中、R8は、C2〜C7アルカノイル基を表し、フェ
ニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換され
ていてもよいベンゾイル基を表すかまたは、フェニル環
が場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシもしくはハロゲン原子によって置換されていても
よいシンナモイル基を表し、Yは、ヒドロキシ基または
反応性基を表す〕で示される酸または反応性酸誘導体を
用いてアシル化し、望ましい場合には、式Iの得られた
化合物(但し、R1はメトキシ基を表すかまたはメトキ
シフェニル基を有しおよび/またはR3および/または
4はメトキシフェニル基を表すかまたは有する)の場
合、メトキシ基をヒドロキシ基に分解しおよび/または
式Iの化合物(但し、R1、R3および/またはR4は、
少なくとも2個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル
基を有する)の場合、前記ヒドロキシアルキル基を、脱
水によって相応するアルケニル基へ変換するかまたは式
Iの化合物(但し、R1だけがヒドロキシアルキル基を
有する)の場合、前記ヒドロキシアルキル基を、相応す
るアルカノイル基に酸化しおよび/または式Iの化合物
(但し、R1はアミノ基を表す)を、式Iの相応する化
合物(但し、R1は低級モノアルキルアミノ基または低
級ジアルキルアミノ基を表す)にアルキル化しおよび/
または式Iの硫黄含有化合物を、相応するS−モノオキ
シドまたはS−ジオキシドへ変換し、かつ望ましい場合
には、式Iの遊離化合物を、その酸付加塩へ変換するか
または酸付加塩を式Iの遊離化合物へ変換することによ
り得られる。
【0039】式IIの化合物と、処理変法a)記載の式
IIIの化合物との反応は、アミンのアルキル化のため
にそれ自体常用の方法により実施することができる。該
反応は、好ましくは反応条件下で不活性の有機溶剤中で
塩基性の条件下で実施される。
【0040】式IIの化合物中のアミノリシスによる脱
離可能な基として、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子、有利に臭素原子が好適である
かまたはアシルオキシ基O−E、この場合、Eは低級ア
ルカノイル基または有機スルホン酸基を表し、例えば低
級アルカンスルホン酸の基、例えばメタンスルホン酸ま
たは芳香族スルホン酸の基、例えばベンゾールスルホン
酸あるいは低級アルキルもしくはハロゲン原子によって
置換されたベンゾールスルホン酸、例えばトルオールス
ルホン酸またはブロムベンゾールスルホン酸が好適であ
る。式IIの化合物が、遊離ヒドロキシ基を、基
1′、R3′および/またはR4′中に有する場合に
は、Xは、好ましくはハロゲン原子を表す。不活性有機
溶剤として、殊に非プロトン性溶剤、例えば芳香族炭化
水素、例えばトルオール、キシロールまたはベンゾー
ル、環式エーテル、例えばジオキサン、ジメチルホルム
アミド、低級アルカノール、例えばエタノールまたは前
記溶剤の混合物が好適である。好ましくは、高めた温
度、例えば50〜150℃の温度で処理される。好まし
くは、反応は、有機または無機塩基を添加しながら実施
される。しかしながら、式IIIの化合物の過剰量を使
用してもよいし、前記過剰量を内部塩基として使用して
もよい。好適な有機塩基の例は、第三級の有機アミン、
殊に第三級の低級アルキルアミン、例えばトリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、N−低級アルキルモルホリ
ンまたはN−低級アルキルピペリジンである。好適な無
機塩基は、殊にアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属
重炭酸塩である。望ましい場合には、反応は、ヨウ化カ
リウムの触媒有効量の添加によって促進することができ
る。反応時間は、反応条件に応じて、1〜15時間であ
ってもよい。遊離アミノ基R1′は、式IIの化合物
と、式IIIの化合物のピペラジンとの反応の間、自体
公知の方法で容易に再脱離可能な保護基によって保護さ
れなければならない。望ましい場合には、遊離フェノー
ル性ヒドロキシ基は、反応の間に引続き容易に再脱離可
能な保護基によって保護することができる。保護基とし
て、自体公知の保護基が選択され、引続き自体公知の方
法で加溶媒分解的または水添分解的に再脱離することが
できる。アミノ基およびフェノール性OH基の好適な容
易に再脱離可能な保護基は、例えばE.McOmie著
“Protective Groups in Org
anic Chemistry”Plenum Pre
ss 1971年の記載から公知である。例えば、アミ
ノ基または低級アルキルアミノ基の保護のためには、反
応の完結後に水添分解的に再脱離できるようなホルミル
基またはアセチル基が好適である。場合によるフェノー
ル性ヒドロキシ基の保護基としては、引続き自体公知の
方法で加溶媒分解的または水添分解的に脱離される自体
公知のエーテル保護基、例えば低級アルキル基またはベ
ンジル基が選択できる。勿論、保護基は、保護すべき化
合物中の残りの基を顧慮して、該保護基が、分子中に含
有された他の基が攻撃されないような条件下で、引続き
容易に脱離可能であるような程度に選択されなければな
らない。
【0041】処理変法b)記載の式IVの化合物の還元
は、アミドの還元および/またはアルコキシカルボニル
基の還元のためのそれ自体常用の方法により行なうこと
ができる。還元剤としては、錯体の金属水素化物が好適
である。
【0042】
【外18】
【0043】反応は、反応条件下で不活性の十分な無水
溶剤中で行なわれる。溶剤としては、例えば環式エーテ
ル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンまたは
開鎖状エーテル、例えばジエチルエーテル、エチレング
リコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコール
ジメチルエーテルが、場合によっては芳香族炭化水素、
例えばベンゾールまたはトルオールとの混合物の場合に
は、好適である。
【0044】
【外19】
【0045】CO基に隣接した、Q′鎖のCO基は、反
応温度および方法および使用された還元剤の量に応じ
て、殊に水素化アルミニウムリチウムまたはジボランの
使用の際に、−CH2基にまで十分に還元することがで
きるかまたは、Q′鎖のCO基が−CH−OH基へ還元
された化合物からなる混合物および十分に還元すべき化
合物が発生してもよい。この種の混合物は、常法によ
り、例えばクロマトグラフィーで分離することができ
る。
【0046】
【外20】
【0047】反応温度は、使用した還元剤および還元す
べき官能基の種類に応じて、0℃ないし反応混合物の沸
騰温度の間で変動してもよい。例えば、アミド官能基の
還元のためには、反応混合物の沸騰温度での水素化アル
ミニウムリチウムを用いた反応は、遊離であることが判
明した。反応時間は、1〜10時間であってもよい。
【0048】
【外21】
【0049】処理変法d)記載の式Ieの化合物のアシ
ル化は、自体公知の方法により行なうことができる。ア
シル化剤として、式VIIa: R8−OH VIIa 〔式中、R8は、上記の意味を有する〕で示される酸ま
たはその反応性酸誘導体を使用することができる。反応
性誘導体としては、殊に酸ハロゲン化物、場合によって
は、混合された酸無水物およびエステルが該当する。こ
うして、反応基Yは、例えばハロゲン原子、例えば塩素
原子または臭素原子、低級アルコキシ基またはアシルオ
キシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、R8−O基
または有機スルホン酸基を表していてよく、例えば低級
アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸の基また
は芳香族スルホン酸、例えばベンゾールスルホン酸また
は、低級アルキルもしくはハロゲン原子によって置換さ
れたベンゾールスルホン酸の基を表してもよい。
【0050】
【外22】
【0051】こうして、アシル化は、好ましくは、反応
条件下で不活性の溶剤中で、室温ないし溶剤の沸点の間
の温度で行なうことができる。溶剤としては、ハロゲン
化された炭化水素、例えばジクロルメタン、クロロホル
ム、ジクロルエタンまたは四塩化炭素、芳香族炭化水
素、例えばベンゾール、トルオール、キシロールまたは
クロルベンゾール、環式エーテル、例えばテトラヒドロ
フランまたはジオキサン、ジメチルホルムアミドまたは
前記溶剤の混合物が好適である。アシル化は、場合によ
っては、殊に式VIIの酸ハロゲン化物または酸無水物
が使用される場合には、酸結合剤の存在下に実施するこ
とができる。酸結合剤としては、有機または無機塩基が
好適である。適当な有機塩基の例は、第三級の有機アミ
ン、殊に第三級の低級アルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン、トリプロピルアミンまたはN−低級アルキル
ピペリジンである。適当な無機塩基は、殊にアルカリ金
属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩である。アシル化
剤として、酸自体またはエステルが使用される場合に
は、式Ieの化合物と式VIIの酸との反応は、好まし
くは、脱水剤、例えばペプチド化学からのアミド形成に
好適な公知の結合剤の存在下に実施することができる。
その場で反応性酸誘導体を形成しながら酸と反応するこ
とにより、アシル化を促進するような試薬の例として
は、殊に記載されたアルキルカルボジイミド、例えばシ
クロアルキルカルボジイミド、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミドまたは1−エチル−3−[3−(ジメチ
ルアミノ)−プロピル]−カルボジイミド、またはカル
ボニルジイミダゾールまたはN−低級アルキル−2−ハ
ロゲン化ピリジニウム塩、殊にハロゲン化物またはトシ
レート、有利にN−メチル−2−クロルピリジニウムヨ
ウ化物である。脱水結合剤の存在下での反応は、好まし
くは、−30℃〜+50℃の温度で、中性反応条件下で
溶剤中、例えばハロゲン化された炭化水素および/また
は芳香族炭化水素中で実施することができる。
【0052】
【外23】
【0053】こうして、アシル化は、反応条件下で不活
性の有機の、できるだけ無水の溶剤中で、ルイス酸の存
在下に実施することができる。ルイス酸としては、殊に
フリーデル−クラフト触媒として公知の化合物、例えば
ハロゲン化アルミニウム、殊に三塩化アルミニウム、ハ
ロゲン化亜鉛、例えばジ塩化亜鉛、ハロゲン化錫または
ハロゲン化チタン例えば四塩化錫または四塩化チタンま
たはハロゲン化ホウ素、例えば三塩化ホウ素または三フ
ッ素化ホウ素が好適である。反応条件下で不活性の溶剤
としては、例えば前記のハロゲン化された脂肪族炭化水
素、例えばクロロホルムまたは二硫化炭素またはニトロ
ベンゾールが好適である。反応は、0℃ないし溶剤の沸
騰温度の間の温度で行なうことができる。
【0054】アシル化のための反応時間は、式Ieのア
シル化すべき出発生成物および反応条件に応じて、1〜
15時間であってもよい。式Ieの化合物中で、R3
4および/またはZが、遊離ヒドロキシ基を有する場
合には、前記遊離ヒドロキシ基は、アシル化の際に共ア
シル化される。引続き、形成されたエステル基は、自体
公知の方法で加水分解的に再度脱離することができる。
基R3またはR4中のフェノール性ヒドロキシ基は、望ま
しい場合には、引続き水添分解的または加溶剤分解的に
脱離可能な自体公知のエーテル保護基によって保護され
ていてもよい。
【0055】式I(但し、R1がメトキシ基を表すかま
たはメトキシフェニル基を有しおよび/またはR3およ
び/またはR4がメトキシフェニル基を表すかまたは有
する)の化合物の場合、メトキシ基は、メトキシアリー
ルエテルの分解のために適当な方法を用いて、自体公知
の方法でヒドロキシ基は分解することができる。例え
ば、エーテル分解は、反応条件下で不活性の溶剤、例え
ば無水酢酸または酢酸中のヨウ化水素または臭化水素を
用いた処理または、ハロゲン化された炭化水素、例えば
ジクロルメタン中のヨウ素トリメチルシランまたはホウ
素三臭素化物を用いた処理によって行なうことができ
る。
【0056】式I(但し、R1、R3および/またはR4
が少なくとも2つの炭素原子を有するヒドロキシアルキ
ル基を有する)の化合物から、脱水によって、相応する
アルキレン基を有する式Iの化合物を得ることができ
る。脱水は、アルコールの脱水のためにそれ自体常用の
方法により、酸性脱水剤を用いた処理によって行なうこ
とができる。好ましくは、脱水は、容易に留去可能な共
沸混合物を水を用いて形成する不活性有機溶剤中で行な
われる。こうして、例えば芳香族炭化水素、例えばベン
ゾールまたはトルオールは、好適である。好ましくは、
式Iのヒドロキシアルキル含有化合物は、脱水化剤を用
いて溶剤の沸騰温度で処理される。脱水化剤としては、
無機強酸、例えば硫酸または有機強酸、例えば、ベンゾ
ール環中で場合によっては低級アルキルもしくはハロゲ
ン原子によって置換されていてもよいベンゾールスルホ
ン酸または低級脂肪族ハロゲン化カルボン酸、例えばト
リフルオル酢酸が好適である。ヒドロキシアルキル基
が、式Iの化合物中で第三級のアルコール基を表す場合
には、あまり強く作用しない酸、例えば濃厚にされた塩
化水素酸を使用してもよい。反応温度および反応時間
は、脱水のために使用された酸の強さに応じて変動して
もよい。従って、反応時間は、1〜15時間であっても
よい。
【0057】式I(但し、基R1だけがヒドロキシアル
キル基を有する)の化合物の場合、前記化合物は、場合
によっては相応するアルカノイル基へ酸化することがで
きる。酸化は、アルデヒドまたはケトンへのアルコール
の酸化のためにそれ自体常用の方法により、酸化剤を用
いた処理によって行なうことができる。酸化剤として
は、例えば無機酸化剤、例えばクロムVI化合物、例え
ばクロマート塩またはピリジニウムクロロクロマート、
マンガンIV化合物または過マンガン酸塩または有機酸
化剤、例えばジメチルスルホキシド錯体、例えばジメチ
ルスルホキシド/塩化オキサリル(=スワーン(Swe
rn)試薬)またはジメチルスルホキシド/無水酢酸ま
たはジメチルスルホキシド/トリフルオル無水酢酸が好
適である。反応は、反応条件下で不活性の酸化不可能な
溶剤、例えばハロゲン化された炭化水素中で、−80℃
ないし室温の温度で実施することができる。
【0058】式I(但し、R1がアミノ基を表す)の得
られた化合物は、望ましい場合には事後に、自体公知の
方法で相応するN−モノ−またはジ低級アルキル化合物
へアルキル化することができる。アルキル化剤として
は、アルキルハロゲン化物、殊にヨウ化物、アルキルス
ルファートまたはアルキルスルホン酸エステルが該当す
る。アルキル化は、アニリンのアルキル化のためにそれ
自体常用の方法により、反応条件下で不活性の溶剤中
で、塩基性条件下に実施することができる。該アルキル
化は、例えば式IIの化合物と式IIIの化合物との反
応のために記載された方法で行なうことができる。一般
に、式Iの化合物の事後のアルキル化の場合に、モノア
ルキル化された化合物およびジアルキル化された化合物
の混合物が得られ、この場合、ジアルキル化された化合
物の含量は、アルキル化剤の使用された量および反応条
件に応じて変動することができる。モノアルキル化され
た化合物およびジアルキル化された化合物は、自体公知
の方法で、例えばシリカゲルを用いたクロマトグラフィ
ーによって、お互いから分離することができる。自己の
アルキル化は、還元性アルキル化として、自体公知の方
法で低級アルデヒド、殊にホルムアルデヒドとの反応に
よって、還元条件下で行なうことができる。例えば、ア
ルデヒドを有する化合物は、還元剤、例えば蟻酸の存在
下に反応させることができる。望ましい場合には、還元
性アルキル化は、アルデヒドを有する化合物の反応と、
反応混合物の触媒による水素化によって行なってもよ
い。水素化触媒としては、例えば木炭上のパラジウムが
好適である。
【0059】式Iの硫黄含有化合物、例えばAが硫黄原
子を表す式Iの化合物は、望ましい場合には、自体公知
の方法で相応するS−モノオキシドまたはS−ジオキシ
ドへ酸化することができる。この場合、場合によるアル
キルチオ基R1は、同様に酸化される。酸化剤として
は、例えば、ヒドロキシ基を有した有機溶剤、例えば酢
酸またはメタノールの存在下の過酸化水素または、芳香
族炭化水素、例えばベンゾール中の過酸、例えば過酢
酸、反応条件下で不活性の非プロトン性溶剤、例えばハ
ロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタンまたはクロロ
ホルム中の3−クロルペルオキシ安息香酸またはアセト
ンまたは、アセトンおよび低級アルコール、殊にメタノ
ールからなる混合物中のペルオキシヨウ化ナトリウムが
好適である。反応温度は、使用した酸化剤の種類に応じ
て変動してよく、例えば−10℃〜+50℃の間であっ
てよい。望ましい場合には、反応媒体に、更に、反応条
件下で不活性の別の有機溶剤、例えば芳香族炭化水素、
例えばベンゾールまたはトルオールを添加してもよい。
一般に酸化の場合に、S−モノオキシド化合物およびS
−ジオキシド化合物が得られ、この場合、S−ジオキシ
ド化合物の含量は、酸化剤の使用された量、酸化温度お
よび酸化時間に応じて変動してもよい。S−モノオキシ
ドおよびS−ジオキシドは、自体公知の方法で、例えば
シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって、お互
いから分離することができる。
【0060】式Iの化合物は、自体公知の方法で反応混
合物から単離しかつ精製することができる。酸付加塩
は、常法で、遊離塩基へ変換され、前記塩基は、望まし
い場合には公知方法で、薬理的認容性の酸付加塩へ変換
することができる。
【0061】式Iの化合物の薬理的認容性の酸付加塩と
しては、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、殊に
塩化水素酸、硫酸または燐酸を有するその塩または有機
酸、例えば低級脂肪族モノカルボン酸またはジカルボン
酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸または
酢酸またはスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン
酸、例えばメタンスルホン酸または、場合によってはベ
ンゾール環中でハロゲン原子もしくは低級アルキルによ
って置換されたベンゾールスルホン酸、例えばp−トル
オールスルホン酸またはシクロヘキシルアミンスルホン
酸を有するその塩が好適である。
【0062】R4が水素原子を表さない場合には、式I
の化合物は、キラル中心を有する。別のキラル中心は、
可能な場合には、個々の置換基中、例えば置換されたア
ルキル鎖Zの場合に含有されていてもよい。キラル中心
を有する式Iの化合物は、多くの場合、光学的活性エナ
ンチオマー形またはラセミ体として存在することができ
る。本発明は、式Iの化合物のラセミ体混合物並びに純
粋な光学的異性体を包含する。
【0063】合成の際に、式II、IVまたはVの出発
化合物のラセミ体が使用される場合には、式Iの化合物
は、ラセミ体の形で得られる。出発化合物の光学的活性
Kから出発して、式Iの光学的活性化合物を得ることが
できる。式Iの光学的活性化合物を、ラセミ体の混合物
から、自体公知の方法で、例えばキラル性分離剤を用い
たクロマトグラフィー分離によってまたは適当な光学的
活性酸、例えば酒石酸または10−樟脳スルホン酸との
反応によって並びに取得された塩の分別結晶化によるそ
の光学的活性対掌体への引続く分離によって得ることが
できる。
【0064】式IIの出発化合物は、薬理的有効性を有
する化合物、例えば式Iの化合物の製造のための有用な
中間生成物である新規の化合物である。
【0065】一般式IIa:
【0066】
【化29】
【0067】
【外24】
【0068】
【化30】
【0069】
【外25】
【0070】こうして、式VIIIの化合物は、例えば
ハロゲン基Xの導入のために、自体公知の方法で反応条
件下で不活性の溶剤、例えばハロゲン化された炭化水
素、例えばクロロホルム中で、塩化チオニルまたはハロ
ゲン化リン、例えば三臭化リンと反応することができ
る。スルホン酸基Xは、自体公知の方法で式VIIIの
化合物を相応するスルホン酸塩化物を用いてアシル化す
ることにより、導入することができる。
【0071】一般式IIb:
【0072】
【化31】
【0073】
【外26】
【0074】
【化32】
【0075】
【外27】
【0076】X′−Q′′−Y′ 〔式中、X′は、上記の意味を有し、Q′′は、基Y′
に隣接した位置でオキソによって置換された場合によっ
ては低級アルキルによって置換されていてもよい炭素原
子1〜3個を有するアルキレン鎖を表し、Y′は、ハロ
ゲン原子または基X′−Q′′−O(但し、X′および
Q′′は上記の意味を有する)を表す〕で示されるハロ
ゲン化カルボン酸誘導体と、反応条件下で不活性の溶剤
中フリーデル−クラフト触媒、例えば三塩化アルミニウ
ムの存在下で自体公知の方法で反応させ、一般式XXV
IIa:
【0077】
【化33】
【0078】
【外28】
【0079】式IXaの化合物と式XXVIの化合物と
の反応は、芳香族のアシル化のためにそれ自体フリーデ
ルクラフト法により常用の条件下で行なうことができ
る。
【0080】Q′′が−CO−CH2基を表す化合物が
製造される場合には、まず、式IXaの化合物は、フリ
ーデル−クラフト反応の場合に、無水酢酸を用いてアシ
ル化してもよく、かつ得られたアセチル誘導体を、自体
公知の方法で式XXVIIaの相応する化合物へハロゲ
ン化され、例えば臭化してもよい。
【0081】
【外29】
【0082】望ましい場合には、塩素置換基または臭素
置換基R1′またはR2は、自体公知の方法で、例えば氷
酢酸中の元素状の塩素または臭素を有する化合物の処理
により、式IIの化合物へ導入することができる。望ま
しい場合には、ニトロ置換基R1′またはR2は、自体公
知の方法で硝酸/硫酸混合物を用いた処理により導入す
ることができる。
【0083】式IIの化合物(但し、R′はニトロ基を
表し、Xは還元可能な基、有利にトシルオキシ基を表さ
ない)の場合、ニトロ基は、自体公知の方法でアミノ基
へ還元することができる。還元は、ニトロ基をアミノ基
へ還元するための常用の還元剤を用いて、たとえばパラ
ジウム/炭素触媒の存在下で低級アルコール中での接触
水素化または、パラジウム/炭素触媒の存在下でエーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン中でのホウ素水素化ナト
リウムを用いた還元によって行なうことができる。
【0084】
【外30】
【0085】式VIIIのアルコールは、薬理的活性量
を有する化合物、例えば式Iの化合物の製造のための有
用な中間生成物である新規化合物である。該アルコール
は、自体公知の方法で、一般式Xb:
【0086】
【化34】
【0087】
【外31】
【0088】還元剤としては、例えばエステル還元でき
る水素化物還元剤、例えば前記の、処理変法b)で式I
Vの化合物の還元のために記載された還元剤、殊に水素
化アルミニウムリチウムまたはジボランが好適である。
還元は、常法により、例えば、処理変法b)記載の式I
Vの化合物の還元のために記載された反応条件下で実施
することができる。殊に、テトラヒドロフラン中で水素
化アルミニウムリチウムを用いた還元は、好ましいこと
が判明した。
【0089】一般式X:
【0090】
【化35】
【0091】
【外32】
【0092】
【化36】
【0093】
【外33】
【0094】
【化37】
【0095】
【外34】
【0096】
【化38】
【0097】
【外35】
【0098】
【化39】
【0099】
【外36】
【0100】変換は、50〜100℃の温度への加熱に
よって、酸性媒体中、例えば水と混合可能な酸含有の、
例えば水性の塩酸、硫酸溶液または燐酸で酸性にされた
有機溶剤、例えば低級アルコールまたは酢酸中で行なう
ことができまたは中性媒体中でゼオライトの存在下に実
施することができる。式XIIのエステルの変換の際に
使用される場合には、エステルと酸との比率が反応条件
の種類に応じて変動できるような式Xaのエステルと酸
との混合物を得ることができ、この混合物から、エステ
ルおよび/または酸は、クロマトグラフィーの精製によ
って単離することができる。
【0101】式Xaのエステルは、望ましい場合には式
Xaの相応する酸へ加水分解することができ、かつ酸ま
たは酸およびエステルを有する混合物は、自体公知の方
法で、低級アルコールとの反応によって、相応するエス
テルへ変換することができる。
【0102】
【外37】
【0103】
【外38】
【0104】一般式XI:
【0105】
【化40】
【0106】
【外39】
【0107】
【化41】
【0108】
【外40】
【0109】
【化42】
【0110】
【外41】
【0111】還元剤としては、例えばテトラヒドロフラ
ン中の水素化アルミニウムリチウムまたは、酸の存在下
の金属性の亜鉛粉末もしくはジチオン酸ナトリウムが好
適である。また、式XIのヒドラジンへのニトロソ化合
物の接触水素添加は、可能である。置換基R7が低級ア
ルコキシカルボニル官能基を有する場合には、前記低級
アルコキシカルボニル官能基は、還元の際に、場合によ
っては、例えば還元剤としての水素化アルミニウムリチ
ウムの使用の場合に、同様に相応するヒドロキシメチル
官能基へ還元することができる。
【0112】
【外42】
【0113】有利に、式Xaのエステルの製造は、式X
IVの化合物から出発して、一槽法で、個々の中間生成
物を単離せずに、実施することができる。この場合、N
−ニトロソ化合物の還元のために、金属性の亜鉛粉末
は、酸の存在下で使用され、および還元後に得られ式X
Iのヒドラジン化合物を含有する亜鉛塩含有反応混合物
は、塩酸の添加により、更に酸性にされ、次に該反応混
合物に、式XIIのエステルが添加される。該反応混合
物への式XIIのエステルの添加の場合に、反応条件下
で、更に式Xaのエステルへ縮合するような式XIII
のヒドラゾン化合物が、中間的に発生する。
【0114】一般式Xc:
【0115】
【化43】
【0116】
【外43】
【0117】
【化44】
【0118】
【外44】
【0119】シアン化ナトリウムを用いた式IIcの変
換は、有機溶剤中の式IIcの化合物の溶液のシアン化
ナトリウム水溶液を用いた処理により行なうことができ
る。形成されたニトリル基の加水分解または可溶媒分解
は、好ましくは酸性媒体中で実施される。
【0120】式Xd:
【0121】
【化45】
【0122】
【外45】
【0123】
【化46】
【0124】
【外46】
【0125】 X′−CO−Q′′−Y′ XXIX 〔式中、X′、Q′′およびY′は、上記の意味を有す
る〕で示されるジカルボン酸ハロゲン化物と、フリーデ
ル−クラフトアシル化の条件下で反応させることにより
得ることができる。式Xdの酸の得られたハロゲン化物
は、直ちにその場で後処理することができるかまたは自
体公知の方法で式Xdの酸の塩へ変換することができ
る。
【0126】式IXの化合物は、自体公知の方法で製造
することができる。従って、式XIのヒドラジン化合物
は、一般式XVI: R6−CO−CH3 XVI 〔式中、R6は、上記の意味を有する〕で示される化合
物と、自体公知の方法で、例えばフィッシャーのインド
ール合成の条件下で反応することができ、この場合、更
に、式IXの化合物へ縮合するようなヒドラジンが、中
間的に形成される。反応は、例えば式XIの化合物と式
XIIの化合物との反応のために記載した条件下で、実
施することができる。
【0127】
【外47】
【0128】場合によるアシル基R6は、自体公知の方
法で、例えばヒドラジンを用いて、式Xaの化合物のた
めに記載した条件下で、相応するアルキル基へ還元する
ことができる。
【0129】式XIVの化合物は公知であるかまたは自
体公知の方法もしくは自体公知の方法と同様にして製造
することができる。例えば、一般式XIVa:
【0130】
【化47】
【0131】
【外48】
【0132】
【化48】
【0133】
【外49】
【0134】こうして、式XVIIのテトラヒドロキノ
リン誘導体は、例えば低級アルコール中の金属性ナトリ
ウムを用いた処理によって、有利に反応混合物の沸騰温
度で、還元することができる。式XVIIIのキノリン
誘導体の還元は、例えば酸性媒体、例えば酢酸またはア
ルコール/塩酸混合物中のナトリウムシアノホウ素水素
化物を用いた還元または酢酸中のジボラン/ピリジン錯
体を用いた還元によって行なうことができる。
【0135】式XVIIのテトラヒドロキノリン誘導体
は、例えば、式XVIII(但し、R7は、水素原子を
表す)のキノリン誘導体を、自体公知の方法で一般式X
IX: Li−R4′′ XIX 〔式中、R4′′は、上記の意味を有する〕で示される
リチウム有機化合物と反応させることにより得ることが
できる。反応は、例えばテトラヒドロフランのようなエ
ーテル中で0℃ないし室温の温度で行なうことができ
る。
【0136】式XVIIIのキノリン誘導体は、公知で
あるかまたは自体公知の方法もしくは自体公知の方法と
同様にして製造することができる。例えば、式XVII
I(但し、R7は、メチル基を表す)の化合物の場合、
前記メチル基は、自体公知の方法で別の基R7へ、例え
ば一般式XX: X′−R4′′′ XX 〔式中、X′は、上記の意味を有し、R4′′′は、遊
離ヒドロキシ基を有していないようなCH2基だけ減少
した基R4に相応する〕で示される化合物との反応によ
って変換することができる。この反応は、例えばメチル
基の脱プロトン化可能な強塩基、例えばブチルリチウム
の存在下に、反応条件下で不活性の溶剤、例えばエーテ
ル中で0℃ないし室温の間の温度で行なうことができ
る。
【0137】一般式XIVb:
【0138】
【化49】
【0139】
【外50】
【0140】
【化50】
【0141】
【外51】
【0142】式XXIの化合物は、一般式XXII:
【0143】
【化51】
【0144】
【外52】
【0145】一般式XIVc:
【0146】
【化52】
【0147】
【外53】
【0148】
【化53】
【0149】
【外54】
【0150】 X′−CH2−CO−R4 XXXI 〔式中、R4およびX′は、上記の意味を有する〕で示
される化合物と反応させて、一般式XXXII:
【0151】
【化54】
【0152】
【外55】
【0153】式XXXの化合物と式XXXIの化合物と
の反応は、自体公知の方法でフェノールエーテル形成の
ための常用の条件下で行なうことができる。式XXXI
I化合物の還元性環化は、自体公知の方法で、式XXX
IIの化合物を、反応条件下で不活性の溶剤中の還元剤
を用いて処理することにより行なうことができる。還元
剤としては、例えば水素化触媒、殊にパラジウム/炭素
の存在下での水または、ラネーニッケルの存在下でのヒ
ドラジンが好適である。生じた還元後に、環化は、20
〜100℃の温度への還元生成物の加熱によって完結さ
れる。R1および/またはR4が、場合によっては置換さ
れたベンジル基を表す場合には、前記ベンジル基は、接
触水素化の際に一緒に脱離することができ、場合による
アルケニル基は、同様に水素化することができる。
【0154】一般式XIVd:
【0155】
【化55】
【0156】
【外56】
【0157】
【化56】
【0158】
【外57】
【0159】
【化57】
【0160】
【外58】
【0161】転位は、自体公知の方法で、ジイソブチル
アルミニウム水素化物(=“DIBAH”)を使用しな
がら、反応条件下で不活性の溶剤中で行なうことができ
る。
【0162】一般式XIVe:
【0163】
【化58】
【0164】
【外59】
【0165】
【化59】
【0166】
【外60】
【0167】次に、式XXXIIIの化合物は、強塩
基、例えば第三ブチルリチウムを用いた変換により、相
応する陰イオンへ変換することができ、一般式XXXI
V: R7′−X′ XXXIV 〔式中、X′は、上記の意味を有し、R7′は、水素原
子を除いてR7のために記載した意味を有する〕で示さ
れる化合物と反応させることができ、引続き、ホルムア
ミド基は、反応生成物から、アルカリ性または酸性条件
下で、再度脱離することができる。
【0168】式IIIの化合物は、公知であるかまたは
自体公知の方法もしくは自体公知の方法と同様にして製
造することができる。
【0169】一般式IIIa:
【0170】
【化60】
【0171】〔式中、R5′′は、場合によっては低級
アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子によっ
て置換されたフェニル基を表す〕で示される化合物は、
例えば4−ピぺリジンカルボン酸から出発して、酸をア
ミノ保護基の導入後にハロゲン化酸へ変換し、前記ハロ
ゲン化酸を、自体公知の方法で一般式XXIII: H−R5′′ XXIII 〔式中、R5′′は、上記の意味を有する〕で示される
化合物と反応させ、引続き、アミノ保護基を再度脱離す
ることにより得ることができる。反応は、芳香族のアシ
ル化のためにそれ自体常用の条件、例えばフリーデル−
クラフトアシル化の条件下で、三塩化アルミニウムの存
在下に実施することができる。
【0172】式IVの化合物は、薬理的活性量を有する
化合物、例えば式Iの化合物の製造のための有用な中間
生成物である新規化合物である。該化合物は、自体公知
の方法により製造することができる。
【0173】一般式IVa:
【0174】
【化61】
【0175】
【外61】
【0176】
【化62】
【0177】〔式中、BおよびR5は、上記の意味を有
する〕で示されるアミンと反応させることにより得るこ
とができる。反応は、アミノアシル化によるアミド基の
形成のためにそれ自体常用の方法により実施することが
できる。こうして、一般式X′:
【0178】
【化63】
【0179】
【外62】
【0180】好ましくは、例えば酸は、結合剤、例えば
カルボニルジイミダゾールの存在下に、ハロゲン化され
た炭化水素、例えばジクロルメタン中でピぺラジン誘導
体と反応する。
【0181】
【外63】
【0182】
【外64】
【0183】一般式IVb:
【0184】
【化64】
【0185】
【外65】
【0186】こうして、例えば式I(但し、R3および
/またはR4は、フェニル環中でヒドロキシによって置
換されたフェニル基またはフェニル低級アルキル基を表
す)の化合物は、ヒドロキシ基を低級アルコキシカルボ
ニルアルコキシ基へ変換するために、低級ハロゲン化カ
ルボン酸の低級アルキルエステルと反応させることがで
きる。反応は、フェノールエーテル形成のための常用の
条件下に、例えば水素化ナトリウムのような強塩基の存
在下に、反応条件下に不活性の溶剤、例えばジメチルホ
ルムアミド中で行なうことができる。
【0187】
【外66】
【0188】一般式IVc:
【0189】
【化65】
【0190】
【外67】
【0191】
【化66】
【0192】
【外68】
【0193】式XXVIIの化合物は、式IXの化合物
をフリーデル−クラフト反応で式XXVIの化合物を用
いてアシル化することにより得ることができる。
【0194】一般式Vの化合物は、薬理的活性量を有す
る化合物、例えば式Iの化合物の製造のための有用な中
間生成物である新規化合物である。該化合物は、一般式
XXIV:
【0195】
【化67】
【0196】
【外69】
【0197】式XXIVの化合物は、方法a)または
b)記載の式Iの化合物の製造のために記載された方法
と同様にして、一般式XXV:
【0198】
【化68】
【0199】〔式中、R11は、上記の意味を有する〕で
示される化合物を式IIの化合物または、式Xの酸また
はその反応性の酸誘導体と反応させ、反応生成物を還元
することにより得ることができる。式IIの化合物と式
XXVの化合物との反応は、アミノアルキル化にそれ自
体公知の方法により行なうことができ、かつ例えば式I
Iの化合物と式IIIの化合物との反応のために記載し
た反応条件下で実施することができる。
【0200】
【外70】
【0201】式Iの化合物およびその薬理的に受容可能
な酸付加塩は、重要な薬理的性質に顕著であり、かつ抗
炎症性および抗アレルギー作用を有する。殊に、この化
合物は、僅少な毒性および良好な認容性を有する喘息性
疾患の治療のために有利な作用条件を示す。
【0202】喘息は、気道の一時的に生じた可逆性の障
害によって特徴付けられる慢性の肺病である。一般に、
喘息性疾患および発作の発現は、肥満細胞として知られ
た実質性および間質性細胞型に由来するものであると推
測される。前記肥満細胞は、前形成された炎症調停器お
よび痙攣遺伝子、殊にヒスタミンを有している。また、
該肥満細胞は、膜脂質に由来する一連の調停器を新たに
合成することもできる。また、肥満細胞は、炎症性およ
び前炎症性調停器を合成することができる全ての多数の
随伴細胞と一緒になって作用する。
【0203】アレルギー発現条件が存在しない場合に
は、肥満細胞は、およそ関係のない待機場所に存在す
る。アレルギー反応の鍵は、循環したIgE抗体の高い
濃度の存在にある。前記抗体が相応する抗原と結合して
いる場合には、この2つは、前変形された調停器の脱粒
化および遊離並びに別の調停器の新規合成を活性する。
【0204】喘息は、炎症性の閉塞性肺病であるので、
治療は、本質的に2つの方法が指示されている:気管支
拡張剤、例えばβ−交感神経刺激薬、キサンチン誘導体
および抗コリン作用剤の投与によって苦痛状態の症状の
軽減;抗炎症性作用物質、例えばジナトリウムクロモグ
リシネートおよびステロイドの投与;並びに特異的調停
器、例えばヒスタミンに抗することを目的とする治療法
が指示されている。苦痛状態の症状の軽減のための処置
は、喘息患者のほぼ50%の場合に適当であるが、しか
しながら、炎症の原因を軽減させることには何ら貢献し
ていない。抗炎症性作用物質は、炎症を抑制することが
できるが、しかしながら、しばしば望ましくない副作用
を有し、しばしば同時に気管拡張剤が投与される。特異
性調停器を目的とする治療では、多数の調停器が存在す
るので、単独では全く不十分である。
【0205】本発明による物質は、該物質が抗炎症性作
用を有するものであり、急性気管支痙攣ばかりでなく慢
性の炎症の維持に関与するような3つの調停器型、ヒス
タミン、ロイコトリエンおよび血小板凝固因子の1つま
たはそれ以上に抗して作用するかまたは調停器特異性受
容体を介して当該の目標細胞に抗して作用することに顕
著である。
【0206】化合物の抗炎症性および抗アレルギー性の
性質は、薬理的標準方法で、試験管内および生体内で明
らかにできる。
【0207】試験方法の記載 1.受動皮膚過敏症(P.C.A.)の抑制およびヒス
タミンによって誘発されたアナフィラキシー様の皮膚反
応の測定。
【0208】P.C.A.反応は、Goose他(J.
N.Immunology 第16巻(1969年)、
第749頁)およびMartin他(Arch.Pha
rmacol.第316巻(1981年)、第186
頁)により記載された方法によって実施される。
【0209】試験で使用されたIgE列オボアルブミン
抗血清は、免疫させたブラウン・ノルウェイ・ラット中
に取得される。このために、ラットに免疫化のために、
オボアルブミン100μgと百日咳菌の懸濁液(Vax
icoq(登録商標)、製造者:Institut M
erieux、有機体5×109およびAl(OH)
31.25mgを含有する)との混合物の腹腔内注射液
が与えられる。20日後に、この動物に生理的食塩水
0.5ml中のオボアルブミン10μgの溶液の別の腹
腔内注射液を、再免疫化のために与える。更に4日後
に、この動物は採血され、血液は延伸分離された。こう
して得られた抗血清は、使用されるまで−20℃で貯蔵
される。
【0210】受動皮膚過敏症の抑制およびヒスタミンに
よって誘発されたアナフィラキシー様の皮膚反応の測定
は、以下のように実施される:オボアルブミンに対する
受動的感作のために、体重150〜180gのスプラッ
ジ・ドレイ・ラット(Sprague−Dawley−
Ratten)の脇腹に、生理的塩化ナトリウム溶液中
のIgE列オボアルブミン抗血清の1:75希釈液50
μlが皮下注射される。
【0211】感作後24時間で、ラットに、受動皮膚過
敏症の発現のために、オボアルブミン8.25mg/k
gおよび青の色素(エヴァンスブルー)26.4mg/
kgの溶液が、Martin他に従って、生体内投与さ
れる。オボアルブミンの刺激は、抗血清が注射された場
所での局所的な過敏症の反応に影響を及ぼしている。
【0212】ヒスタミンに誘発されたアナフィラキシー
様の皮膚反応の測定のために、この動物の抗血清投与の
反対側に位置する脇腹に、オボアルブミンおよび青の色
素を含有する溶液の生体内注射の前に、ヒスタミン0.
8mg/mlを含有する生理的塩化ナトリウム溶液50
μlが直接皮下注射される。
【0213】試験の日に、試験物質を、ジメチルホルム
アミド1容量%およびトウィーン(Tween)20
(登録商標)(=ポリオキシエチレン(20)ソルビタ
ンモノラウレート)を含有する蒸留水中に溶解する。刺
激を発現するオボアルブミン投与の1時間前に、各動物
は、それぞれ溶液0.5ml中の試験物質2×10-5
ル/kgが経口投与される。1つの対照群は、比較のた
めに溶剤だけが与えられる。
【0214】浮腫形成によって、腫脹および青の色素の
滲出を示すような、刺激を発現する生体内オボアルブミ
ン投与により惹起された浮腫の過敏症(P.C.A.)
およびアナフィラキシー様の(ヒスタミンに誘発され
た)反応は、刺激後の30分間で、生体内オボアルブミ
ン注射によって評価される。前記評価は、青の色素の流
出の程度の目による測定によって浮腫形成の位置で行な
われる。比較の尺度を用いて、過敏症およびアナフィラ
キシー様の反応の試験物質によって惹起された百分率で
の抑制は、試験物質によっては処理されなかった対照動
物と比較して測定される。
【0215】式Iの化合物を用いた前記試験方法により
得られた結果は、以下の表Aに記載されている。式Iの
化合物のために記載された実施例番号は、以下の製造例
に関連するものである。
【0216】 表A 試験物質 皮膚過敏症およびアナフィラキシー様の反応に対する抑制作用 実施例: 2×10-5モル/kgの経口投与の場合の抑制の% 番号 受動皮膚過敏症 ヒスタミンに誘発された (P.C.A.) アナフィラキシー様の反応 1 98 85 3 100 93 4 55 55 7 75 35 9 90 80 10 83 75 11 100 93 12 25 25 13 83 68 14 65 25 15 85 65 16 85 73 17 45 25 18 90 80 19 95 95 20 100 95 21 95 90 23 100 95 24 55 60 25 100 100 26 95 90 27 100 95 28a 100 90 28b 100 85 73 100 95 76 100 100 33 100 93 35 75 58 37 60 58 38 63 60 39 85 65 40 70 43 42 50 45 46 35 25 47 50 20 48 25 35 50 60 50 54 93 73 55 80 50 56 80 50 57 100 95 59 95 95 60 100 95 61 100 100 62 100 95 63 100 95 65 100 95 66 80 70 67 100 95 77 60 30 81 86 82 90 81 77 91 86 87 2.最小毒性投与量の測定。
【0217】重量20〜25gのオスのマウスは、試験
物質300mg/kgの経口最大投与量を投与される。
この動物は、3時間に亘って、念入りに中毒症状を観察
される。投与後24時間の時間に亘って、付加的に全て
の症状および死亡例は、記録される。随伴症状は、同様
に観察され、記録される。死亡または強い中毒症状が観
察された場合には、他のマウスに一層少ない投与量が投
与される。死亡または強い中毒症状を惹起するような最
低投与量は、最小毒性投与量として、以下の表B中に記
載されている。
【0218】 表B 試験物質 マウス1kg当たりの最小毒性投与量 実施例番号 経口 1 100 3 300 11 100 13 100 14 300 35 300 38 300 39 300 40 300 42 100 54 300 55 300 56 300 57 300 3.試験管内でのヒスタミン−(H1)受容体拮抗作用
に基づく抗ヒスタミン−(H1)作用の試験。
【0219】物質のヒスタミン−(H1)受容体拮抗作
用の試験のために、平滑筋系統のヒスタミンによって誘
発された収縮に対する前記の抑制作用は、単離された臓
器について試験管内で測定される。このためには、回腸
からの単離された臓器線条片が好適である。これは、生
理的塩溶液からなる臓器浴中で収縮を伴うヒスタミンの
添加によって反応する。本発明による化合物の添加によ
って、このヒスタミン添加によって誘発された回腸線状
片の平滑筋系統の収縮は低減される。収縮の消退の程度
は、化合物の抗ヒスタミン−(H1)有効性の証拠であ
る。試験は、本来Magnus(Pfluegers
Arch.第102巻、第123頁(1904年))に
よって記載された方法と同様にして実施される。
【0220】5×10-6モルのヒスタミン濃度によって
誘発されたモルモットの回腸の平滑筋での収縮に対する
抑制作用の測定のための試験の記載。
【0221】試験のために、体重300〜500gを有
するダンキン・ハートレイ(Dunkin Hartl
ey)のモルモットの回腸の1.5cm長の断片が使用
される。
【0222】全ての線状片は、クレブズ・ヘンゼライト
(Krebs−Henseleit)による生理的塩溶
液10mlからなる臓器浴へもたらし、回腸線条片の長
さの変化の等張力測定のための常用の装置(セラスター
(Celaster)自動測定装置)中に、組織が張力
1g以下であるような程度に固定される。該浴は、pH
値7.4に維持されて、かつCO25%およびO295%
からなる混合物でガス処理される。平衡化段階の後に、
組織の等張収縮は、ヒスタミンが5×10-6モル/lの
最終濃度で添加され、かつ30秒間の接触時間の後に再
度洗浄されることにより惹起される。3回再現可能な収
縮が10分間隔で維持されるような組織だけが、以下の
試験に使用される。次に、試験物質は、10-6モル/l
の最終濃度で添加され、30秒間の接触時間の後に、再
度ヒスタミンは、5×10-6モル/lの濃度になるまで
添加される。生じた収縮は、30秒間に亘って測定され
る。引続き、組織は、10分間の時間に亘って数回洗浄
される。次に、再度のヒスタミン添加によって、収縮刺
激が発現される。生じた収縮は、再度30秒間に亘って
測定される。ヒスタミン添加だけによって得られた収縮
の振幅と、試験物質の存在下で得られた収縮の振幅との
間の差違は、測定されかつ抑制%として計算される。
【0223】以下の表Cは、試験物質を用いて前記方法
により得られた結果を記載する。この表中には、試験物
質の投与後30秒間でヒスタミンによって誘発された収
縮および10秒後に行なわれたヒスタミン添加によって
誘発された収縮に対する抑制作用が記載されている。
【0224】 表C 試験物質 試験管内(H1)受容体拮抗作用 ヒスタミン濃度5×10-6モル/lおよび試験物質濃度 10-6モル/lの場合のヒスタミンに誘発された回腸の 実施例 収縮に対する抑制作用% 番号 30秒後 10分後 1 42 88 3 15 57 9 10 78 10 47 92 11 21 84 13 33 63 15 29 78 16 42 55 18 29 72 19 26 83 20 27 77 21 9 56 23 7 38 24 81 94 25 10 77 26 15 42 27 33 92 28a 25 24 28b 6 14 29 7 30 76 3 67 33 45 96 35 25 78 37 24 61 42 52 54 43 11 23 48 35 48 50 24 50 54 8 94 57 20 80 60 9 37 62 13 72 63 17 67 65 21 48 66 10 71 67 59 93 80 15 63 90 19 88 91 16 83 78 12 92 31 31 89 83 12 52 95 10 71 4.試験管内での抗P.A.F.作用の測定。
【0225】P.A.F.(=Platelet Ac
tivating Factor=血小板凝固因子)
は、多数の作用を有するホスホル脂質調整器である。血
小板凝固の活性化は、長く持続する気管支収縮および気
道の過剰反応の誘発をまねく。
【0226】前記試験の場合、ミカシマ他により記載さ
れた方法(Jap.J.Pharmacol.第44巻
(1987年)第387〜391頁)により、家兎の血
液から得られた血小板懸濁液中のP.A.F.の添加に
よって誘発された血小板凝固に対する試験物質の作用が
試験される。
【0227】血小板4×109/mlをpH7.4に調
節され変性されたチロード緩衝液(=CaCl21.3
ミリモル/lおよびゼラチン2.5g/lの添加剤を有
するチロード液*)中に含有する家兎の血液に由来する
血小板の懸濁液が、使用される。(チロード液は、1リ
ットル当たりNaCl 136.9ミリモル、KCl
2.68ミリモル、CaCl2 2.31ミリモル、M
gCl2 1.0ミリモル、NaHCO3 11.9ミリ
モル、NaH2PO4 1.45ミリモルおよびグルコー
ス 5.55ミリモルを含有する水溶液である。)血小
板は、それぞれ3羽の家兎(ニュージーランド系の雑
種、体重3〜4kg)の血液試料10mlから得られ
る。このために、血液試料は、エチレンジアミン四酢酸
で処理され、Artley他による方法(Brit.
J.Haematol、第19巻(1970年)、第7
〜17頁)で洗浄される。更に、遠心分離(400×1
gで20分間)によって、まず血小板の豊富な血漿が分
離される。1400×1gで15分間の再度の遠心分離
によって、血小板が血漿から分離される。遠心分離後
に、沈渣として残留した血小板は、チロード緩衝液(し
かしながら、カルシウム不含)中で再懸濁される。更
に、リシンアセチルサリシレート0.4ミリが添加さ
れ、15分後に血小板は再度沈渣される。この沈渣は、
前記の変性されたチロード緩衝液中で再懸濁され、得ら
れた懸濁液中の血小板の数は、望ましい含量に調節され
る。
【0228】40×10-9モルのP.A.F.溶液を試
薬として使用する。前記溶液は、クロロホルム中の1.
8×10-3モルの予備溶液から製造される。このため
に、予備溶液の試料10μlは、蒸発により乾燥物に変
えられ、脂質の0.25%が除去された牛血清アルブミ
ンが添加されていたような変性されたチロード液180
μl中へ再度溶解される。これから、更に、10-5モル
の作業溶液が製造され、かつ冷凍保存される。試験のた
めに前記溶液の試料は、相応して希釈される。
【0229】試験実施のために、小型の磁気撹拌機を備
えた集合管中で、変性されたチロード緩衝液へ、撹拌し
ながら(1000rpm)血小板懸濁液50μlおよび
試験すべき化合物の40×10-5モルの溶液10μlが
添加される。これは、試験物質10-5モル/lの最終濃
度に相応する。90秒間の前潜伏期後に、P.A.F.
調剤10μlが、添加される。4〜5分の間、集合小管
中で生じた凝固は、コンピュータ化されたアグレゴメー
ター(Aggregometer)を用いて計測され
る。
【0230】血小板懸濁液だけを有する試験管中に生じ
た凝固は、0%として評価され、他方、血小板懸濁液お
よびP.A.F.調剤を有する試験小管中に生じた凝固
は100%として評価される。P.A.F.によって誘
発された血小板凝固の増強の試験物質の添加によって惹
起された抑制の際になお生じる凝固が測定され、このこ
とから、生じた凝固抑制は%で計算される。
【0231】式Iの化合物を用いた前記方法により得ら
れた結果は、以下の表D中に記載されている。
【0232】表D 試験物質 試験管内での抗P.A.F.作用。
【0233】 実施例 10-5モル/lの試験物質濃度の場合の家兎の血液からの血小 番号 板のP.A.F.に誘発された凝固の抑制% 1 97 3 100 4 58 7 100 8 100 9 73 10 94 11 89 12 100 13 93 14 86 15 85 16 73 19 83 20 17 21 91 23 100 24 80 25 43 26 89 27 83 73 99 76 99 33 71 35 56 37 28 40 100 46 91 47 95 54 75 55 40 56 42 57 86 59 89 60 44 61 83 62 70 63 98 65 100 66 100 67 76 77 100 80 72 85 100 86 100 89 100 90 64 91 58 79 71 78 98 31 95 32 100 83 100 87 100 93 100 96 98 97 99 5.シクロオキシゲナーゼの抑制および5−リポキシゲ
ナーゼの抑制の試験管内の測定。
【0234】細胞膜中に含有されたアラキドン酸は、細
胞の活性化後に2つの方法で代謝される。酵素5−リポ
キシゲナーゼ(=5−LO)の作用下に、ロイコトリエ
ン、就中、ロイコトリエンC4が形成され並びに酵素シ
クロオキシゲナーゼ(=CO)の作用下でプロスタノイ
ドが形成される。試験管内系の場合、前記代謝物は細胞
から分泌される。
【0235】シクロオキシゲナーゼ抑制の性質および5
−リポキシゲナーゼ抑制の性質の試験のために、アラキ
ドンサン誘導体ロイコトリエンC4(=LTC4)および
6−ケト−プロスタグランジンF1α(=6−ケト−P
GF1α)の生合成に対する試験物質の抑制作用は、マ
ウスの腹膜の大食細胞について試験管内で測定された。
このために、マウスの腹膜の大食細胞の培地中でのLT
4および6−ケト−PGF1αの含量は、Scott他
(J.Exp.Med.第152巻(1980年)、第
324〜335頁)およびFradin他(Prost
aglandins、第33巻(1987年)、第57
9〜589頁)に記載されたようにザイモサンの刺激に
より測定される。
【0236】生後8〜10週間のオスのマウスの腹膜細
胞を含有する細胞懸濁液は、自体公知の方法で取得され
る。細胞培地として、RPMI 1640という名称で
市場に存在する溶液(製造者、Fa.Gibco社)が
使用され、これにヘパリン(10国際単位/ml)およ
び抗生物質が、Bonney他(Biochem.J.
第176巻(1978年)第422〜433頁)の調剤
法により添加される。細胞懸濁液は、1ml当たり細胞
106の細胞濃度へ調節され、かつ均一に241mlの
滴定量細胞(Wells)を含有する滴定量平板上へ分
配される。これは、湿気を保ちCO27%で充満した空
気を供給された恒温器中で2時間維持される。引続き、
滴定量細胞壁に固着した細胞は、洗浄によって除去され
ない。残留し壁面に固着した大食細胞は、0.1%の牛
の血清アルブミン(BSA=牛の血清アルブミン(Bo
vine Serum Albumin))が添加され
た懸濁液培質中で約12時間恒温保持される。更に、懸
濁液培質は、Hepes(=ヒドロキシエチルピペラジ
ノエタンスルホン酸)10ミリモルを有するHanks
(=Hanksの均衡塩類溶液=HBSS)による塩溶
液によって代替され、この塩溶液は、1%の水性ジメチ
ルホルムアミド中の試験物質の0.1%の溶液または溶
剤だけが添加されていた。15分後に、アラキドン酸代
謝は、滴定量細胞当たりザイモサン(=糖蛋白混合物、
ビール酵母、サッカロミケス セレビシア(Sacch
aromyces cerevisiae)から単離さ
れた、製造者、Sigma Chemical C
o.、Muenchen在)10粒の添加によって刺激
される。2時間後に、それぞれ上に存在する液体の試料
は、その6−ケトPGF1αおよびLTC4含量を、酵素
的免疫学的測定法(EIA)を用いて試験される。前記
EIAは、Pradelles他(Analytica
l Chem.第57巻(1985年)、第1170〜
1173頁)の方法により実施される。LTC4の測定
および6−ケトPGF1αの測定は、試料の適当な希釈
液についての比較の尺度を用いて(LTC4の測定のた
めに1:50〜1:250および6−ケトPGF1αの
測定のために1:250〜1:1250)それぞれ比較
して実施される。化合物の10-5モルの濃度の抑制作用
の測定のために、比較アイコサノイドの量が測定され、
それから、抑制%での抑制作用がザイモサン対照測定値
と比較して計算される。前記試験で得られた結果は、以
下の表E中に記載されている。
【0237】 表E 試験物質 次の試験物質の遊離に対する10-5モル/lの濃度の場合の 実施例 ザイモサンで刺激されたマウスの腹膜の大食細胞の試験管内での 番号 抑制作用% 6−ケトPGF1α LTC4 1 23 24 3 20 37 4 20 44 7 49 56 8 74 99 9 19 62 12 53 97 14 25 55 16 18 17 19 5 55 20 42 0 21 64 95 23 43 94 25 24 69 26 68 89 27 10 61 73 29 90 76 67 75 33 21 4 35 51 75 37 32 13 39 8 60 42 76 15 43 57 24 47 69 55 41 45 59 43 80 61 65 98 62 64 94 63 38 98 65 52 89 66 72 33 67 36 66 77 42 74 82 58 9 85 52 62 81 16 29 84 46 20 89 32 51 90 56 66 91 54 81 79 52 71 83 29 34 80 12 39 87 20 23 その前記作用に基づき、式Iの化合物は、大型哺乳動
物、殊にヒトのための抗炎症性および抗アレルギー性作
用を有する医薬品として、炎症性およびアレルギー性疾
患の治療に好適である。本発明による経口的に有効性の
化合物は、いくつもの点で作用することができる。それ
というのも、該化合物は、炎症の経過および喘息の苦痛
に関与する主要調整器の多くに対して有効性だからであ
る。
【0238】前記作用条件に基づき、本発明による化合
物は、アレルギー性条件および非アレルギー性条件の喘
息の苦痛の治療の範囲内で、喘息性疾病と結び付けられ
た苦痛状態の症状を緩和するばかりでなく、喘息性疾病
と結び付けられた炎症を低減することができることに由
来するものである。使用すべき投与量は、固体により相
違していてよく、勿論、治療すべき状態、使用された物
質および投与形の種類に応じて変動してもよい。例え
ば、腸管外用調製物は、経口用製剤よりも、一般に少な
い作用物質を含有している。しかしながら、一般に大型
哺乳動物、殊にヒトへの投与のためには、一回の用量当
たり10〜250mgの作用物質含量を有する医薬形が
好適である。
【0239】治療薬として、式Iの化合物は、常用の製
薬的助剤とともに生薬調剤、例えば錠剤、カプセル剤、
坐薬または溶液中に含有されていてもよい。この生薬調
剤は、自体公知の方法で、常用の固体担持剤、例えば乳
糖、澱粉または滑剤または液状パラフィンを使用ながら
および常用の製薬的助剤、例えば錠剤崩壊剤、溶解助剤
または保存剤を使用しながら製造することができる。
【0240】以下の実施例は、本発明を詳説するもので
あるが、その範囲は決して制限されるものではない。
【0241】新規物質の構造は、分光器による試験、殊
にIR−およびNMRスペクトルの分析によって、並び
に元素分析によって保証された。中間生成物の純度は、
薄層クロマトグラフィーにより監視された。
【0242】
【実施例】
例 1:5,6−ジヒドロ−2−メチル−1−{2−
[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン
−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン。
【0243】A) 12Nの塩酸333mlおよび氷8
00gからなる混合物に、1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン266.4gを添加した。この混合物に、2
時間に亘って分けて、水500ml中の亜硝酸ナトリウ
ム165gの溶液を緩徐に添加し、この場合、温度を5
℃以下に維持した。引続き、反応混合物を、1時間で室
温に加熱することができた。更に、反応混合物を、2
回、それぞれトルオール500mlを用いて抽出した。
有機相を分離し、4回、それぞれ水300mlを用いて
洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。残分として、粗
製1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ニトロソキノリ
ン269gが帯褐色の油として得られた。
【0244】B) 約5℃に冷却されたテトラヒドロフ
ラン1リットルへ、水素化アルミニウムリチウム50.
5gを緩徐に添加し、この場合、温度を5〜10℃に維
持した。引続き、混合物を約15℃の温度に加熱するこ
とができた。4時間の時間に亘って分けて、テトラヒド
ロフラン500ml中の前記により得られた1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ニトロソキノリン108g
の溶液を、反応混合物に添加し、この場合、温度を15
〜20℃に維持した。引続き、反応混合物を、室温で、
更に1.5時間維持した。後処理のために、反応混合物
を、更に5℃に冷却し、加水分解のために、まず水50
mlおよびテトラヒドロフラン50ミリリットルからな
る混合物を添加し、次に、15%の水性苛性ソーダ50
mlおよび更に水50mlを添加した。次に、形成され
た沈澱物から瀘別し、これを再度ジクロルメタンで後洗
浄した。合わせた瀘液を濃縮し、残留した残分をジクロ
ルメタン中に溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、乾
燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗製1−アミノ1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン85.1gが帯褐色の油
として得られた。
【0245】C) 前記により得られた生成物85g
を、レブリン酸エチルエステル(=3−アセチルプロピ
オン酸エチルエステル)99.2g、酢酸852mlお
よび12Nの塩酸52.5mlからなる混合物中で、1
時間80℃で還流下で加熱した。次に、反応混合物を5
0℃に冷却し、有機溶剤を十分に蒸発させ、かつ水20
0mlを添加した。水性反応混合物を、飽和した重炭酸
ナトリウム溶液で中和し、かつジクロルメタンで抽出し
た。ジクロルメタン相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発乾燥した。残分
として、タール状の褐色の粗製生成物が得られた。これ
を、2%のトルオールを含有するエタノール中に溶解
し、クロマトグラフィーで小型のシリカゲルカラムを介
して、溶離剤としてトルオール/エタノール98:2を
使用しながら精製した。カラムから流出した溶離液を蒸
発乾燥し、5,6−ジヒドロ−2−メチル−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸エチルエス
テルと一緒に相応する酸の添加物も有する残留した残分
をジクロルメタン200ml中に溶解した。溶液を、酸
性含量の除去のために、10%の水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄した。引続き、水で中和するまで洗浄し、有機
相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾
燥した。粗製5,6−ジヒドロ−2−メチル−4−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸エチルエス
テル118.8gが帯褐色の油として得られた。
【0246】D) 約5℃冷却されたテトラヒドロフラ
ン500ml中に、水素化アルミニウムリチウム17.
4gを添加した。引続き、温度を約15℃に高め、テト
ラヒドロフラン500ml中の前記により得られたエス
テル59gの溶液を、3時間の時間に亘って分けて、緩
徐に添加し、この場合、温度を22℃以下に維持した。
引続き、反応混合物を、室温で、更に1時間反応させ
た。後処理のために、反応混合物を約5℃に冷却し、加
水分解のために、まず水17mlおよびテトラヒドロフ
ラン17mlからなる混合物を添加し、次に、15%の
水性苛性ソーダおよび更に水17mlを添加した。引続
き、形成された沈澱物を瀘別し、これを再度ジクロルメ
タンで後洗浄した。有機瀘液を濃縮し、残分をジクロル
メタン中に入れ、ジクロルメタン相を水で洗浄し、乾燥
させ、かつ蒸発乾燥した。5,6−ジヒドロ−1−(2
−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン44.3gが帯黄色の粉
末として得られた。
【0247】E) クロロホルム250ml中の前記に
より得られた生成物44gの溶液を、10〜15℃の温
度に冷却した。次に、クロロホルム85ml中の三臭化
リン41.5gの溶液を緩徐に添加し、反応混合物を還
流下に1時間加熱した。後処理のために、反応混合物
を、氷/水混合物中へ入れることにより加水分解した。
次に、クロロホルムで抽出した。有機相を分離し、10
%の重炭酸ナトリウム水溶液100mlで洗浄し、引続
き水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分として、
帯褐色の油62.8gが得られた。これを、無水アルコ
ールから再結晶させた。この場合、1−(2−ブロムエ
チル)−5,6−ジヒドロ−2−メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン33.7gがクリーム白
色の粉末として得られた。
【0248】F) 前記により得られた生成物10g、
1−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン
7.64g、ヨウ化カリウム0.6gおよびトリエチル
アミン10.1mlを、ジメチルホルムアミド100m
l中で1.5時間の間で還流下に90℃に加熱した。後
処理のために、反応混合物を蒸発乾燥し、残留した残分
を水に入れ、かつジクロルメタンで抽出した。ジクロル
メタン相を分離し、10%の水酸化ナトリウム水溶液で
洗浄し、引続き水で中和するまで洗浄し、かつ濃縮し
た。残分として、粗製目的化合物14.6gが帯褐色の
油として残留した。これを、クロマトグラフィーで小型
のシリカゲルカラムを介して、溶離剤として最初にトル
オール、次にトルオール/エタノール95:5を使用し
ながら精製した。固体の5,6−ジヒドロ−2−メチル
−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)
−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン9.7gが得られた。
【0249】前記により得られた目的塩基を、そのトリ
ヒドロクロリドへ変換するためにイソプロパノール中に
溶解した。目的化合物のイソプロパノール性溶液に、イ
ソプロパノール性の2.3Nの塩酸を添加し、この場
合、目的化合物のトリヒドロクロリドは晶出した。得ら
れた5,6−ジヒドロ−2−メチル−1−{2−[4−
(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−
イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン−トリヒドロクロリドは、254℃の融点を有
していた。
【0250】例 2:5,6−ジヒドロ−2−メチル−
1−{2−[4−(4−フルオルベンゾイル)−ピペリ
ジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン。
【0251】A) ピペリジン−4−カルボン酸100
gを、無水酢酸400ml中で4時間還流下および撹拌
下で135℃の温度に加熱した。引続き、室温へ冷却さ
せた。後処理のために、反応混合物を蒸発乾燥させて無
水酢酸を除去し、この場合、蒸発乾燥の終り頃に、数回
トルオールを添加した。蒸発乾燥後に、ベージュ色の固
体の粗製生成物が残分として残留した。これを、ジイソ
プロピルエーテルおよびジクロルメタンからなる混合物
300ml中で懸濁させ、0℃の温度に冷却し、かつ濾
過した。180〜182℃の融点を有する粗製1−アセ
チルピペリジン−4−カルボン酸65gが得られた。瀘
液を、熱時に水200mlで希釈し、この場合、更に1
−アセチルピペリジン−4−カルボン酸を沈澱物として
沈澱させ、かつ瀘別した。この場合、再度、酸42.9
1gが得られた。その結果、1−アセチルピペリジン−
4−カルボン酸の全収量は、107.9gであった。
【0252】B) 前記により得られた酸40gを、ス
ルホニルクロリド200ml中で還流下で加熱した。1
5分後に、褐色液が生じ、溶液を冷却し、かつ更に室温
で2時間反応させた。引続き、スルホニルクロリドを蒸
発させ、残留した褐赤色の固体を、まずトルオールで洗
浄し、引続き石油エーテルで洗浄し、かつ減圧下に乾燥
させた。粗製1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸
クロリド49gが得られた。
【0253】C) 塩化アルミニウム26gを、フルオ
ルベンゾール50ml中に添加した。この混合物に、前
記により得られた酸塩化物19gを少量ずつ添加した。
引続き、反応混合物を、3時間、フルオルベンゾールの
還流温度で加熱した。次に、反応を氷の添加によって中
断し、反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム相を分離し、水で洗浄し、かつ濃縮した。粗製1−ア
セチル−4−(4−フルオルベンゾイル)−ピぺリジン
18.33gが得られた。
【0254】D) 前記により得られた生成物18g
を、12Nの塩酸120mlおよび水80mlからなる
混合物中で、3時間還流下で加熱した。引続き、少量の
ジクロルメタンを添加し、反応混合物を氷浴中で冷却し
ながら、水酸化ナトリウムの添加によってアルカリ性に
した。次に、ジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン
相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。粗製生成物
15.68gが得られた。これをトルオール中に溶解
し、次に、塩化水素で飽和したイソプロパノール25m
lを添加した。沈澱したベージュ色の沈澱物を瀘別し、
かつ乾燥させた。4−(4−フルオルベンゾイル)−ピ
ぺリジン−塩化水素物11.31gが灰色の粉末として
得られた。
【0255】E) 前記により得られた生成物5.78
g、1−(2−ブロムエチル)−5,6−ジヒドロ−2
−メチル−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
6gおよびトリエチルアミン9.0mlを、トルオール
50ml中で還流下で加熱し、この場合、緩徐にクリー
ム白色の沈澱物を形成した。8時間後に、再度トリエチ
ルアミン2mlを添加し、次に、微粉砕されたヨウ化カ
リウムの数個の結晶も添加した。反応混合物を全部で3
2時間加熱した。後処理のために、反応混合物をジクロ
ルメタン500mlで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、
蒸発乾燥させて乾燥物に変えた。粗製生成物9.83g
が得られた。前記粗製生成物から、クロマトグラフィー
の精製によってシリカゲルを介して粗製目的化合物4.
64gが得られた。イソプロパノールからの再結晶後
に、124〜125℃の融点を有する5,6−ジヒドロ
−2−メチル−1−{2−[4−(4−フルオルベンゾ
イル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン3.96gが得られ
た。
【0256】例 3:5,6−ジヒドロ−2−メチル−
4−フェニル−{2−[4−(4−メチルピリジン−2
−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−
ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0257】A) キノリン30gを、テトラヒドロフ
ラン100ml中に溶解した。この溶液を2℃に冷却
し、次に、フェニルリチウム19.6gを2モルの溶液
の形で、シクロヘキサン/ジエチルエーテル70:30
からなる混合物中で、2時間の時間に亘って分けて添加
し、この場合、温度を0〜2℃の間に維持した。引続
き、反応混合物を、室温に加熱することができた。後処
理のために、反応混合物を水に添加し、引続き、ジエチ
ルエーテルで抽出した。エーテル相を水で中和するまで
洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。クロマトグラフィー
によってシリカゲルカラムを介して、溶離剤としてトル
オールを使用しながら精製された粗製生成物50gが得
られた。75℃の融点を有する1,2−ジヒドロ−2−
フェニルキノリン20.3gが得られた。
【0258】B) 前記により得られた生成物2gを、
エタノール40ml中で撹拌しながら還流下で加熱し
た。この場合、2時間に亘って少量ずつ分けて金属性の
ナトリウム全部で4gを反応混合物に添加した。後処理
のために、反応混合物を氷水200ml中に添加した。
引続き、エーテルで抽出し、エーテル相を水で中和する
まで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分として、粗
製の油状の1,2,3,4−テトラヒドロ−2−フェニ
ルキノリン1.6gが残留した。
【0259】C) 前記により得られた生成物30g
を、例1A)と同様にして、亜硝酸ナトリウム11.3
8gと反応させた。反応混合物を、例1A)に記載した
ようにして後処理した。油状の粗製1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1−ニトロソ−2−フェニルキノリン3
2.5gが得られた。
【0260】D) 前記により得られた生成物32g
を、テトラヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリチ
ウム15.25gを用いて、例1B記載の方法により還
元した。反応混合物を、例1Bに記載したようにして後
処理した。粗製1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−2−フェニルキノリン28.2gがオレンジ色の
油として得られた。
【0261】E) 前記により得られた生成物28g
を、酢酸187.5mlおよび12Nの塩酸12.5m
lからなる混合物中のレブリン酸エチルエステル21.
6gと一緒に2時間還流下で80℃の温度に加熱した。
後処理のために、反応混合物を冷却し、有機溶剤を蒸発
させ、残分を水100ml中に入れ、水相を重炭酸ナト
リウムの添加により中和し、次に、2回、それぞれトル
オール100mlを用いて抽出した。トルオール相を水
で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。油状の粗製生成物
36.6gが残留した。これを、後精製のためにシリカ
ゲルカラムを介して、溶離剤としてトルオール/エタノ
ール9:1を使用しながらクロマトグラフィー処理し
た。この場合、再度のクロマトグラフィーによってシリ
カゲルカラムを介して、溶離剤としてトルオール/エー
テル9.8:0.2を使用しながら更に分離した帯褐色
の油26.6gが得られた。純粋な5,6−ジヒドロ−
2−メチル−4−フェニル−4H−ピロロ[3,2,1
−ij]キノリン−1−酢酸エチルエステル10gが得
られた。その上更に、前記エステルと相応する酸との混
合物12.8gが得られた。この混合物を、完全なエス
テル化のために、エタノール中で硫酸を添加しながら
2.5時間還流下で加熱した。後処理のために、エタノ
ールを反応混合物から蒸発させ、次に、水を添加し、か
つ酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥さ
せ、かつ濃縮した。残留した残分は、純粋な5,6−ジ
ヒドロ−2−メチル−4−フェニル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸エチルエステ
ルからなっていた。
【0262】F) 前記により得られた生成物19.2
gを、テトラヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリ
チウム全部で9.5gを用いて、例1D)記載の方法に
より還元し、この場合しかしながら、反応混合物を3時
間還流下で加熱した。後処理のために、反応混合物を冷
却し、加水分解のために、まず水9.5mlを添加し、
次に、15%の水性苛性ソーダ9.5mlを添加し、か
つ再度水9.5mlを添加した。次に、形成された沈澱
物を瀘別し、フィルター残分を再度エーテルで洗浄し
た。瀘液を濃縮した。残留した残分をエーテルに入れ、
有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗
製5,6−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−
2−メチル−4−フェニル−4H−ピロロ[3,2,1
−ij]キノリン13.7gが黄色の油として得られ
た。
【0263】G) 前記により得られたアルコール1
3.6gを、例1E)記載の方法によりクロロホルム8
0ml中で、三臭化リン9.37gと反応させ、反応混
合物を、例1E)に記載したようにして後処理した。1
−(2−ブロムエチル)−5,6−ジヒドロ−2−メチ
ル−4−フェニル−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン16.4gを油として得、引続き結晶化した。
【0264】H) 前記により得られた生成物8g、1
−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン4.
8gおよびトリエチルアミン6.3mlを、ジメチルホ
ルムアミド60ml中で12時間還流下で加熱した。後
処理のために、反応混合物に20%の水性塩酸100m
lを添加した。次に、反応混合物を、重炭酸ナトリウム
の添加によって中和し、かつジクロルメタンで抽出し
た。有機相を水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ
蒸発乾燥した。粗製の油状目的化合物9gが得られた。
目的化合物を、その塩化水素物へ変換するために、イソ
プロピルアルコール20ml中に溶解し、溶液に、2.
1モルのイソプロパノール性塩酸溶液19mlを添加し
た。形成された沈澱物を瀘別し、無水アルコールおよび
少量の水から再結晶させた。216℃の融点を有する
5,6−ジヒドロ−2−メチル−4−フェニル−1−
{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペ
ラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン・2.2HCl・0.3H2
5.4gが得られた。
【0265】例 4:5,6−ジヒドロ−4−n−ヘプ
チル−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリ
ジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}
−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0266】A) ヘキサン中のn−ブチルリチウムの
1.6モルの溶液70mlおよびジエチルエーテル40
mlからなる混合物へ、エーテル40ml中の2−メチ
ルキノリン25gの溶液を緩徐に添加した。反応混合物
を、室温で撹拌し、引続き、約5℃に冷却し、かつエー
テル10ml中のn−臭化ヘキシル28.9gの溶液を
緩徐に添加した。次に、反応混合物を室温に加熱し、か
つ室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物
を水500ml中に添加し、エーテルで抽出した。有機
相を、僅かに酸性にされた水で洗浄し、乾燥させ、かつ
蒸発乾燥させた。得られた粗製生成物を、クロマトグラ
フィーによりシリカゲルカラムを介して、溶離剤として
ジクロルメタンを使用しながら精製した。油状の粗製2
−n−ヘプチルキノリン31gが得られた。
【0267】B) 前記により得られた生成物31g
を、酢酸300ml中に溶解した。この溶液に、20分
間に亘って分けて、ナトリウムシアノホウ素水素化物1
8gを緩徐に添加した。この場合、温度は約28℃まで
上昇した。反応混合物を、前記温度で、更に12時間撹
拌した。後処理のために、反応混合物に10Nの水酸化
ナトリウム水溶液800mlを、氷の添加によって冷却
しながら添加した。引続き、反応混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機相を水で中和するまで洗浄し、乾燥さ
せ、かつ蒸発乾燥した。残分として、粗製の油状2−n
−ヘプチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン2
5.5gが残留した。
【0268】C) 前記により得られた生成物25.5
gを、例1A)と同様にして水性塩酸媒体中の亜硝酸ナ
トリウム9.2gと反応させた。反応混合物を、例1
A)に記載したようにして後処理した。粗製の油状2−
n−ヘプチル−1−ニトロソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン25.1gが得られた。
【0269】D) 前記により得られた生成物25g
を、テトラヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリチ
ウム7.3gを用いて、例1B)に記載したようにして
還元した。反応混合物を、例1B)に記載したようにし
て後処理した。粗製の油状1−アミノ−2−n−ヘプチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン18.5g
が得られた。
【0270】E) 前記により得られた生成物18.5
gを、酢酸120mlおよび12Nの塩酸7.2mlか
らなる混合物中のレブリン酸エチルエステル13gと一
緒に3時間還流下に80℃に加熱した。後処理のため
に、反応混合物を冷却し、次に有機溶剤を蒸発させた。
次に、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸
エチルを添加した。有機相を分離し、水で中和するまで
洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分として、油状の
粗製生成物20gが得られた。前記粗製エステルをエタ
ノール100ml中に溶解した。この溶液に、エタノー
ル100ml中の水酸化カリウム8gの溶液を添加し、
反応混合物を、エステルの鹸化のために2時間還流下で
加熱した。引続き、エタノールを蒸発させ、残分を水に
溶解し、水相をジエチルエーテルで洗浄し、酸化させ、
かつ酢酸エチルエステルで抽出した。酢酸エチル相を水
で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。油状残分とし
て残留した粗製酸を、エタノール100ml中で、硫酸
数滴を添加しながら、再エステル化のために2時間還流
下で加熱した。引続き、過剰量のアルコールを蒸発さ
せ、残分を水に入れ、かつ酢酸エチルで抽出した。有機
相を洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。4−n−ヘプチ
ル−5,6−ジヒドロ−2−メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸エチルエステ
ル3.2gが得られた。
【0271】F) 前記により得られたエステル3.2
gを、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチ
ウム1gを用いて、例1D)記載の方法により還元し
た。引続き、反応混合物を、例1D)に記載したように
して後処理した。粗製4−n−ヘプチル−5,6−ジヒ
ドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリンを油として
得、緩徐に結晶化した。
【0272】G) 前記により得られた生成物2.6g
を、例1E)記載の方法によりクロロホルム中の三臭化
リン1.68gと反応させた。反応混合物を、例1E)
に記載したようにして後処理した。粗製生成物2.7g
が得られた。これを、クロマトグラフィーによってシリ
カゲルカラムを介して、溶離剤としてジクロルメタンを
使用しながら精製した。この場合、1−(2−ブロムエ
チル)−4−n−ヘプチル−5,6−ジヒドロ−2−メ
チル−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン2g
が得られた。
【0273】H) 前記により得られた生成物2gを、
ジメチルホルムアミド25ml中の1−(4−メチルピ
リジン−2−イル)ピペラジン1.2gおよびトリエチ
ルアミン1.07gと一緒に6時間還流下で加熱した。
引続き、反応混合物を、例1F)に記載したようにして
後処理した。粗製生成物2gが得られた。これを、クロ
マトグラフィーによってシリカゲルカラムを介して、溶
離剤としてジクロルメタンを使用しながら精製した。4
−n−ヘプチル−5,6−ジヒドロ−2−メチル−1−
{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペ
ラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン0.6gが得られた。これを、
例1F)記載の方法により反応させた。イソプロパノー
ル性溶液の濃縮後に、150℃の融点を有するメレンゲ
色の4−n−ヘプチル−5,6−ジヒドロ−2−メチル
−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)
−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−ジヒドロクロリド0.
45gが得られた。
【0274】例 5:5,6−ジヒドロ−8−メトキシ
−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン
−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0275】A) 6−メトキシキノリン51gを、酢
酸500ml中に溶解した。この溶液に、ジボラン/ピ
リジン錯体63.4ml(=58.37g)を少量ずつ
添加し、この場合、温度上昇は生じなかった。反応混合
物を、室温で全部で約30分間撹拌し、この場合、7時
間後および27時間後に再度ジボラン/ピリジン錯体そ
れぞれ32gを添加した。後処理のために、反応混合物
に、冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液750mlお
よび水500mlを添加し、引続き2回、それぞれトル
オール500mlで抽出した。有機相を濃縮した。残余
のボラン錯体の破壊のために、残分を6Nの水性塩酸2
50mlに入れ、かつ12時間塩酸溶液中に放置した。
引続き、10%の水酸化ナトリウム水溶液250ml
を、反応混合物をアルカリ性に調節するために、冷却し
ながら添加した。次に、トルオールで抽出し、有機相を
分離し、水および塩化ナトリウム溶液で中和するまで洗
浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗製1,2,3,
4−テトラヒドロ−6−メトキシキノリン36.6gが
黄色の油として残留した。
【0276】B) 前記により得られた化合物36g
を、例1A)記載の方法により塩酸水溶液中の亜硝酸ナ
トリウム18.2gと反応させ、反応混合物を、例1
A)に記載したようにして後処理した。粗製6−メトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ニトロソキノ
リン29.5gが赤色の油として得られた。
【0277】C) 前記により得られた生成物29.5
gをテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウ
ム11.65gを用いて、例1B)記載の方法により還
元した。反応混合物を、例1B)に記載したようにして
後処理した。粗製1−アミノ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−6−メトキシキノリン26gが帯褐赤色の油と
して得られた。
【0278】D) 前記により得られた生成物26g
を、酢酸220mlおよび12Nの塩酸13.3mlか
らなる混合物中のレブリン酸エチルエステル25.75
gと一緒に、1時間還流下に80℃に加熱した。後処理
のため、反応混合物を、有機溶剤の除去のために濃縮
し、次に、水またはジクロルメタンを添加した。有機相
を分離し、かつ水で中和するまで洗浄した。次に、有機
相を酸の除去のために、濃厚な苛性ソーダ10mlおよ
び水200mlからなる混合物で洗浄した。引続き、有
機相を水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮し
た。残分として、暗色の油状の部分的に結晶化した粗製
生成物33.2gが残留した。これを、クロマトグラフ
ィーによって小型のシリカゲルカラムを介して、溶離剤
としてジクロルメタンを使用しながら精製した。この場
合、ヘキサンから再結晶させた赤オレンジ色の油22g
が得られた。この場合、5,6−ジヒドロ−8−メトキ
シ−2−メチル−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリン−1−酢酸エチルエステル13.9gがベージュ
色の粉末として得られた。
【0279】E) 前記により得られた生成物13.4
gを、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチ
ウム3.4gを用いて、例1D)記載の方法により還元
した。反応混合物を、例1D)に記載したようにして後
処理した。1−(2−ヒドロキシエチル)−8−メトキ
シ−2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン10.7gが淡黄色の粉
末として得られた。
【0280】F) 前記により得られた生成物10.5
gを、例1E)記載の方法によりクロロホルム中の三臭
化リン11.6gと反応させた。反応混合物を、例1
E)に記載したようにして後処理した。1−(2−ブロ
ムエチル)−8−メトキシ−2−メチル−5,6−ジヒ
ドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン1
3.1gが灰色の粉末として得られた。
【0281】G) 前記により得られた生成物13g
を、ジメチルホルムアミド180ml中の1−(4−メ
チルピリジン−2−イル)−ピペラジン8.97g、ト
リエチルアミン11.8mlおよびヨウ化カリウム0.
7gと一緒に3時間撹拌下に80〜85℃の温度に加熱
した。反応混合物を、例1F)に記載したようにして後
処理した。104℃の融点を有する淡ベージュ色の8−
メトキシ−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチル
ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチ
ル}−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン10.1gが得られた。
【0282】例 6:8−ヒドロキシ−2−メチル−1
−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピ
ペラジン−1−イル]−エチル}−5,6−ジヒドロ−
4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0283】8−メトキシ−2−メチル−1−{2−
[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン
−1−イル]−エチル}−5,6−ジヒドロ−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン7.9g(製造は、
例5を参照のこと)を、ジクロルメタン110ml中に
溶解した。この溶液を、−10℃に冷却した。次に、ジ
クロルメタン35ml中の三臭化ホウ素24.42gの
溶液を添加し、この場合、温度を−10〜0℃の間に維
持した。反応混合物を、約0℃で30分間反応させた。
後処理のために、反応混合物を、氷および飽和した重炭
酸ナトリウム水溶液からなる混合物の上にもたらした。
有機相を、アルカリ性の水相から分離し、中和するまで
洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。残分として、淡
灰色の粗製生成物9.3gを得、クロマトグラフィーに
よって小型のシリカゲルカラムを介して精製した。11
0℃の融点を有するクリーム色の8−ヒドロキシ−2−
メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−
イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−5,6−
ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
4.4gが得られた。
【0284】例 7:2−(4−メトキシフェニル)−
1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−
ピぺら腎−1−イル]−エチル}−5,6−ジヒドロ−
4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0285】A) 3−(4−メトキシベンゾイル)−
プロピオン酸21gを、エタノール350ml中で、濃
硫酸7.3mlの添加後に、5.25時間還流下で加熱
した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、残留した
残分を水100ml中に入れ、かつジクロルメタンで抽
出した。有機相を分離し、飽和した重炭酸ナトリウム水
溶液50mlで洗浄し、引続き、水で中和するまで洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。粗製3−(4−メトキシ
ベンゾイル)プロピオン酸エチルエステル23.3gが
帯黄色の結晶した油として得られた。
【0286】B) 1−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン11g(製造は、例1Bを参照のこ
と)および前記により得られたエステル21.04g
を、酢酸110mlおよび12Nの塩酸6.80mlか
らなる混合物中で、3時間還流下で加熱した。後処理の
ために、反応混合物を濃縮した。赤色の油37.15g
が得られた。これを、水に入れ、かつ水相をジクロルメ
タンで抽出した。有機相を分離し、10%の水酸化ナト
リウム水溶液20mlで洗浄し、引続き、水で洗浄し、
乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。2−(4−メトキシフェ
ニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1
−ij]キノリン−1−酢酸およびそのエチルエステル
からなる粗製の油状混合物25.5gが得られた。この
混合物を、イソプロピルエーテル中に添加した。この場
合、酸6.4gが、黄土色の粉末として晶出し、かつ瀘
別した。瀘液を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーによって、トルオールを使用しながら分離し
た。この場合、エステル3.6gおよび酸1.3gが得
られた。酸全部で7.7gにエタノールを添加し、この
場合、エステル8gが得られた。
【0287】C) 前記により得られたエステル11g
を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウ
ム2.39gを用いて、例1D)に記載したようにして
還元した。反応混合物を、例1D)に記載したようにし
て後処理した。粗製1−(2−ヒドロキシエチル)−2
−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H
−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン7.6gが帯褐
色の結晶化した油として得られた。
【0288】D) 前記により得られた生成物7.5g
を、例1E)記載の方法によりクロロホルム中の三臭化
リン4.95gと反応させた。反応混合物を、例1E)
に記載したようにして後処理した。1−(2−ブロムエ
チル)−2−(4−メトキシフェニル)−5,6−4H
−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン8gが帯褐色の
粉末として得られた。
【0289】E) 前記生成物7.5gを、ジメチルホ
ルムアミド50ml中の1−(4−メチルピリジン−2
−イル)−ピペラジン4.3g、トリエチルアミン4.
10gおよびヨウ化カリウム0.34gと一緒に、5時
間還流下で85〜90℃の温度に加熱した。後処理のた
めに、反応混合物を濃縮して乾燥物に変え、残留した残
分をジクロルメタン中に溶解し、ジクロルメタン溶液
を、まず水で、次に飽和した重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、最後に再度、水で中和するまで洗浄し、乾燥さ
せ、かつ濃縮した。粗製生成物10.07gを得、クロ
マトグラフィーによってシリカゲルカラムを介して、溶
離剤として、まずトルオール、次にトルオール/エタノ
ール98:2を使用しながら精製した。イソプロパノー
ルから結晶化した帯黄色の油が得られた。乾燥後に、1
20℃の融点を有する2−(4−メトキシフェニル)−
1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−
ピペラジン−1−イル]−エチル}−5,6−ジヒドロ
−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン4.0g
が得られた。
【0290】例 8:2−(4−ヒドロキシフェニル)
−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)
−ピペラジン−1−イル]−エチル}−5,6−ジヒド
ロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0291】2−(4−メトキシフェニル)−1−{2
−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジ
ン−1−イル]−エチル}−5,6−ジヒドロ−4H−
ピロロ[3,2,1−ij]キノリン7.5g(製造
は、例7を参照のこと)を、酢酸110ml中に溶解し
た。この溶液に、41%の水性臭化水素酸110mlを
添加し、反応混合物を16時間還流下で加熱した。後処
理のために、室温に冷却し、次に、反応混合物を水10
0mlで希釈し、10%の水酸化ナトリウム水溶液の添
加によって中和した(pH=6)。引続き、ジクロルメ
タンで抽出し、有機相を分離し、乾燥させ、かつ濃縮し
た。残留した油状残分を、エタノール/エーテルから結
晶化した。220℃の融点を有する2−(4−ヒドロキ
シフェニル)−1−{2−[4−(4−メチルピリジン
−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン5.2gが得られた。
【0292】例 9:8−臭素−2−メチル−1−{2
−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジ
ン−1−イル]−エチル}−5,6−ジヒドロ−4H−
ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0293】A) 1−(2−ブロムエチル)−5,6
−ジヒドロ−2−メチル−4H−ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン5g(製造は、例1Eを参照のこと)
を、酢酸20ml中に溶解した。この溶液に、酢酸10
ml中の臭素3.4gの溶液を添加し、反応混合物を室
温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を氷
の上にもたらし、20%の水酸化ナトリウム水溶液の添
加によって中和し、かつジクロルメタンで抽出した。有
機相を水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮し
た。残分として、油状粗製生成物6gを得、クロマトグ
ラフィーによってシリカゲルカラムを介して、溶離剤と
してジクロルメタンを使用しながら精製した。8−臭素
−1−(2−ブロムエチル)−2−メチル−5,6−ジ
ヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
3.8gが得られた。
【0294】B) 前記により得られた生成物3.8g
を、トリエチルアミン1.86gを添加しながら、例7
E)記載の方法によりジメチルホルムアミド中の1−
(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン1.8
5gと反応させた。反応混合物を、例7E)に記載した
ようにして後処理した。油状の粗製8−臭素−2−メチ
ル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イ
ル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−5,6−ジ
ヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
1.0gが得られた。これを、例1F)に記載したよう
にして、トリヒドロクロリドへ変換した。200℃の融
点(分解)を有する目的化合物のトリヒドロクロリド5
00mgが得られた。
【0295】例 10:2−メチル−8−ニトロ−1−
{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペ
ラジン−1−イル]−エチル}−5,6−ジヒドロ−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0296】A) 1−(2−ブロムエチル)−2−メ
チル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン5gを、0℃に冷却された濃硫酸10m
l中に添加した。反応混合物を、約0℃の温度で維持
し、濃硫酸1.15mlおよび硝酸0.84mlからな
る混合物を、ニトロ化剤として少量ずつ添加した。反応
混合物を、0℃で更に1時間および室温でもう1時間維
持した。次に、後処理のために、氷30gの上に注ぎ、
かつジクロルメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、か
つ濃縮した。残留した残分をエタノール10ml中で加
熱し、形成された帯黄色の沈澱物を瀘別した。1−(2
−ブロムエチル)−2−メチル−8−ニトロ−5,6−
ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
2.26gが黄土色の粉末として得られた。
【0297】B) 前記により得られた生成物3.1g
を、トリエチルアミン2.69mlおよびヨウ化カリウ
ム0.16gを添加しながら、例7E)記載の方法によ
りジメチルホルムアミド中の1−(4−メチルピリジン
−2−イル)−ピペラジン2.04gと反応させた。反
応混合物を、例7E)に記載したようにして後処理し
た。粗製2−メチル−8−ニトロ−1−{2−[4−
(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−
イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン1.5gが帯褐色の油として得られた。これ
を、例3H)に記載したようにして塩化水素物へ変換し
た。230℃の融点を有する2−メチル−8−ニトロ−
1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−
ピペラジン−1−イル]−エチル}−5,6−ジヒドロ
−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン・1.6
HCl・1.5H2O1.18gが得られた。
【0298】例 11:5−メチル−6−{2−[4−
(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−
イル]−エチル}−2,3−ジヒドロ−ピロロ[1,
2,3−de]−1,4−ベンゾチアジン。
【0299】A) 水素化アルミニウムリチウム25.
3gを、テトラヒドロフラン500ml中で懸濁させ、
反応混合物を、氷浴中で15〜20℃の温度に冷却し
た。次に、テトラヒドロフラン400ml中の2H,4
H−1,4−ベンゾチアジン−2−オン33gを添加
し、反応混合物を1時間還流下で加熱した。引続き、反
応混合物を、例1B)記載の方法により後処理した。2
H−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾチアジン26g
が得られた。
【0300】B)前記により得られた生成物26gを、
例1A)記載の方法により塩酸水溶液中の亜硝酸ナトリ
ウムと反応させ、反応混合物を、例1A)に記載したよ
うにして後処理した。2H−3,4−ジヒドロ−4−ニ
トロソ−1,4−ベンゾチアジン31gが得られた。
【0301】C) 前記により得られたニトロソ生成物
31gを、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウム
リチウム19.6gを用いて、例1B)記載の方法によ
り還元した。反応混合物を、例1B)に記載したように
して後処理した。油状の4−アミノ−2H−3,4−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾチアジン25.4gが得られ
た。
【0302】D) 前記により得られた生成物25.4
gを、例1C)記載の方法によりレブリン酸エチルエス
テル26.3gと反応させた。反応混合物を、例1C)
に記載したようにして後処理した。5−メチル−2,3
−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]−1,4−ベ
ンゾチアジン−6−酢酸エチルエステル9.7gが得ら
れた。
【0303】E) 水素化アルミニウムリチウム4g
を、テトラヒドロフラン150ml中で懸濁させた。こ
の懸濁液に、テトラヒドロフラン200ml中の前記に
より得られたエステル9.7gの溶液を添加し、反応混
合物を、1時間還流下で加熱した。引続き、反応混合物
を、例1D)に記載したようにして後処理した。6−
(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2,3−ジヒ
ドロ−ピロロ[1,2,3−de]−1,4−ベンゾチ
アジン7.1gが得られた。
【0304】F) 前記により得られた生成物7gを、
例1E)記載の方法によりクロロホルム中の三臭化リン
6.09gと反応させた。反応混合物を、例1E)に記
載したようにして後処理した。94℃の融点を有する6
−(2−ブロムエチル)−5−メチル−2,3−ジヒド
ロ−ピロロ[1,2,3−de]−1,4−ベンゾチア
ジン7.8gが得られた。
【0305】G) 前記により得られた生成物3.5g
を、トルオール100ml中の1−(4−メチルピリジ
ン−2−イル)−ピペラジン2.32gおよびトリエチ
ルアミン3.3mlと一緒に、14時間還流下で加熱
し、この場合、10時間後に再度トリエチルアミン1.
5mlを添加した。
【0306】後処理のために、反応混合物を重炭酸ナト
リウム水溶液200mlの添加によってアルカリ化し、
かつジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出液
を、水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥
させた。粗製目的化合物1.4gが油として得られた。
塩化水素物への変換のために、得られた粗製目的塩基を
アセトン50ml中に溶解し、この溶液に2,2Nのイ
ソプロパノール性塩酸溶液6.3mlを添加した。目的
化合物の沈澱した塩化水素物を瀘別し、かつイソプロピ
ルアルコール/メタノール混合物から再結晶した。24
0℃の融点を有する5−メチル−6−{2−[4−(4
−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イ
ル]−エチル}−2,3−ジヒドロ−ピロロ[1,2,
3−de]−1,4−ベンゾチアジン・2HCl0.9
gが得られた。
【0307】例 12:2−[4−(4−ヒドロキシブ
チロキシ)−フェニル]−1−{2−[4−(4−メチ
ルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エ
チル}−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1
−ij]キノリン。
【0308】A) 無水ジメチルホルムアミド50ml
中に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム0.25gを添
加し、この溶液を80℃の温度に加熱した。次に、ジメ
チルホルムアミド75ml中の2−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2
−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−5,6
−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリ
ン4g(製造は、例8を参照のこと)の溶液を添加し
た。この反応混合物を、10分間撹拌し、この場合、帯
緑色の色調を帯びた。次に、ジメチルホルムアミド40
ml中の4−臭素酪酸エチルエステル1.6gの溶液を
添加し、反応混合物を30分間に亘って80℃に加熱し
た。後処理のために、この反応混合物に水を添加し、次
に、ジクロルメタンで抽出した。有機相を分離し、洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。残留した残分を、クロマ
トグラフィーでシリカゲルカラムを介して精製し、この
場合、溶離剤として、2%までに増加した量のエタノー
ルを添加したトルオールを使用した。油状の4−[4−
[1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)
−ピペラジン−1−イル]−エチル}−5,6−ジヒド
ロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−
イル]−フェニルオキシ]−酪酸エチルエステル1gが
得られた。
【0309】B) 無水テトラヒドロフラン中の水素化
アルミニウムリチウム0.1gの溶液に、前記により得
られたエステル0.7gを、ピペットを用いて氷浴中で
冷却しながら滴加し、この場合、反応混合物は、直ちに
発泡した。後処理のため、反応混合物に、加水分解のた
めに、まず水数滴を添加し、次に、10%の水酸化ナト
リウム溶液数滴およびテトラヒドロフラン15mlを添
加した。次に、ゼオライトを介して濾過し、瀘液を乾燥
させ、かつ濃縮した。粗製生成物0.6gを得、クロマ
トグラフィーによってシリカゲルを介して、溶離剤とし
て、まずトルオールを使用し、次にトルオール/エタノ
ール99:1を使用して精製した。2−[4−(4−ヒ
ドロキシブチルオキシ)−フェニル]−1−{2−[4
−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1
−イル]−エチル}−5,6−ジヒドロ−4H[3,
2,1−ij]キノリン250mgが得られた。
【0310】目的塩基を、そのジヒドロクロリドへ変換
するためにイソプロパノール中に溶解した。この溶液
に、イソプロパノール性塩酸を添加し、引続き、エーテ
ルを添加した。形成された沈澱物を瀘別した。150℃
の融点を有する2−[4−(4−ヒドロキシブチルオキ
シ)−フェニル]−1−{2−[4−(4−メチルピリ
ジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}
−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−i
j]キノリン・2HCl・2H2O250mgが得られ
た。
【0311】例 13:5,6−ジヒドロ−1−{2−
[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−
1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−i
j]キノリン。
【0312】A) 1−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン17g(製造は、例1Bを参照のこ
と)および2−ケトグルタル酸20gを、酢酸160m
lおよび濃塩酸11.4mlからなる混合物中で、2時
間還流下で80℃の温度に加熱した。後処理のために、
残留した固体残分を水に入れ、かつ酢酸エチルエステル
で抽出した。有機相を分離し、かつ10%の塩酸水溶液
の添加によってポリアミド得は=4に酸化し、この場
合、沈澱物が形成された。これを、酢酸エチルエステル
で抽出した。有機相を蒸発乾燥した。粗製5,6−ジヒ
ドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1
−酢酸10.6gが固体残分として得られた。
【0313】B) 前記により得られた酸2.7gを、
ジクロルメタン150ml中に溶解した。この溶液に、
カルボニルジイミダゾール3.2gを添加し、反応混合
物を1時間還流下で加熱した。次に、1(4−メチルピ
リジン−2−イル)−ピペラジン2.63gを添加し、
反応混合物を、更に3時間還流下で加熱した。後処理の
ために、反応混合物を、10%の塩酸水溶液100ml
で洗浄し、2回、水で洗浄し、引続き、10%の水酸化
ナトリウム水溶液50mlで洗浄し、かつ水で中性にな
るまで洗浄した。次に、有機相を濃縮した。粗製5,6
−ジヒドロ−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−
2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチ
ル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン3.
7gが油状残分として得られた。
【0314】C) 水素化アルミニウムリチウム0.8
gを、無水テトラヒドロフラン30ml中で懸濁させ
た。この懸濁液に、テトラヒドロフラン50ml中の前
記により得られたアミド化合物3.7gの溶液を添加し
た。反応混合物を、1時間還流下で加熱した。後処理の
ために、反応混合物を冷却し、加水分解のために水およ
びテトラヒドロフラン同量部からなる混合物2mlを添
加し、次に、15%の水酸化ナトリウム水溶液1mlお
よび更に水1mlを添加した。次に、形成された沈澱物
を瀘別し、これを再度ジクロルメタンで後洗浄した。合
わせた瀘液を濃縮し、残留した残分をジクロルメタン中
に溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥させ、か
つ蒸発乾燥した。粗製の油状5,6−ジヒドロ−1−
{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペ
ラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン3gが得られた。
【0315】前記により得られた目的塩基を、そのジヒ
ドロクロリドへ変換するためにイソプロパノール中に溶
解した。この溶液に、イソプロパノール性の2,3Nの
塩酸を添加し、この場合、目的化合物のジヒドロクロリ
ドが晶出した。得られた5,6−ジヒドロ−1−{2−
[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン
−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン−ジヒドロクロリドは、エタノールから
の再結晶化後に215℃の融点を有していた。
【0316】例 14:2−エチル−5,6−ジヒドロ
−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)
−ピペラジン−1−イル]−1−ヒドロキシエチル}−
4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0317】A) 1−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン8.2gを、イソプロパノール20m
l中に溶解した。この溶液に、ブタン−2,3−ジオン
5,6g(=5.7ml)を添加し、反応混合物を、2
時間還流下で加熱した。次に、2.5モルのイソプロパ
ノール性塩酸溶液20mlを添加し、反応混合物を、更
に5時間還流下で加熱した。後処理のために、イソプロ
パノールを蒸発させ、残分をジクロルメタンで抽出し
た。ジクロルメタン相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃
縮した。油状の粗製生成物6gを得、クロマトグラフィ
ーによって小型のシリカゲルカラムを介して、溶離剤と
してジクロルメタンをしようしながら精製した。この場
合、第1の溶離画分から、固体の2−アセチル−5,6
−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリ
ン2.4gが得られた。
【0318】B) 前記により得られた生成物1gを、
(98%の)ヒドラジン1.4mlおよびジエチレング
リコール14ml中の水酸化カリウム1gと一緒に、2
時間還流下で170℃の温度に加熱した。次に、水およ
びヒドラジンを蒸発させ、この場合、温度は190℃に
上昇し、反応混合物を、更に2時間前記温度で維持し
た。後処理のために、100℃に冷却し、反応混合物
を、氷の上にもたらし、かつ酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥
した。粗製の油状2−エチル−5,6−ジヒドロ−4H
−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン0.57gが得
られた。
【0319】C) 塩化オキザリル1.63gを、ジエ
チルエーテル10ml中に溶解した。この溶液に、ジエ
チルエーテル20ml中の前記により得られた生成物2
gの溶液を5℃の温度で添加した。次に、反応混合物
を、3時間還流下で加熱した。5℃への冷却後に、テト
ラヒドロフラン15ml中の1−(4−メチルピリジン
−2−イル)−ピペラジン2.3gの溶液を添加し、反
応混合物を、1時間還流下で加熱した。後処理のため
に、水100mlを添加し、この混合物をジクロルメタ
ンで抽出した。ジクロルメタン抽出液を乾燥させ、かつ
濃縮した。油状の粗製生成物3.3gを得、クロマトグ
ラフィによって小型のシリカゲルカラムを介して、溶離
剤としてジクロルメタン/エタノールを使用しながら精
製した。この場合、2−エチル−5,6−ジヒドロ−1
−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピ
ペラジン−1−イル]−1,2−ジオキソエチル}−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン3gが得られ
た。
【0320】D) 水素化アルミニウムリチウム0.3
gを、テトラヒドロフラン20ml中に懸濁させた。こ
の懸濁液に、テトラヒドロフラン20ml中の前記によ
り得られた生成物1gの溶液を添加した。次に、反応混
合物を4時間還流下で加熱した。後処理のために、テト
ラヒドロフラン/水混合物1ml、15%の水酸化ナト
リウム水溶液0.5mlおよび水0.5mlを順次添加
することによって、反応混合物を加水分解した。次に、
この混合物を濾過し、瀘液を濃縮し、かつ残分をジクロ
ルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出液を水で洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。60℃の融点を有する2
−エチル−5,6−ジヒドロ−1−{2−[4−(4−
メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1イル]−
1−ヒドロキシエチル}−4H−ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン800mgが得られた。
【0321】例 15:2−エチル−5,6−ジヒドロ
−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)
−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン。
【0322】水素化アルミニウムリチウム0.32g
を、テトラヒドロフラン20ml中で懸濁させた。この
懸濁液に、テトラヒドロフラン20ml中の2−エチル
−5,6−ジヒドロ−1−{2−[4−(4−メチル−
ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−1,
2−ジオキソエチル}−4H−ピロロ−[3,2,1−
ij]キノリン0.7g(製造は、例14Cを参照のこ
と)を添加した。反応混合物を、9時間還流下で加熱
し、引続き、例14D)に記載したようにして後処理し
た。油状の粗製生成物600mgが得られた。これを、
クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムを介し
て、溶離剤としてトルオール/エタノール95:5を使
用しながら精製した。2−エチル−5,6−ジヒドロ−
1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−
ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン300mgが油として得
られた。
【0323】例 16:5,6−ジヒドロ−2−ヒドロ
キシメチル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−
2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H
−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0324】A) 2−ケトグルタル酸30gを、エタ
ノール500ml中で、硫酸3mlを添加しながら3時
間還流下に沸騰させた。引続き、エタノールを蒸発さ
せ、残分をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン相
を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。油状2−ケト
グルタル酸ジエチルエステル37gが得られた。
【0325】B) 1−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン5.5gおよび2−ケトグルタル酸ジ
エチルエステル8.7gを、酢酸100mlおよび12
Nの塩酸2mlからなる混合物中で、1時間還流下で加
熱した。後処理のために、酢酸を蒸発させ、次に、反応
混合物に、10%の水酸化ナトリウム水溶液を、pH=
10に達するまで添加し、この混合物を水100ml中
に添加し、かつジクロルメタンで抽出した。有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮し
た。油状の粗製生成物12gが得られた。これを、シリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーを用いて僅か
に高めた圧力で(フラッシュクロマトグラフィー)、溶
離剤としてトルオール/エタノール95:5を使用しな
がら精製した。2−エトキシカルボニル−5,6−ジヒ
ドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]−キノリン−
1−酢酸エチルエステル9.7gが得られた。
【0326】C) 前記により得られた生成物9.5g
を、その酢酸エチルエステル基の加水分解のためにエタ
ノール50ml中に溶解した。この溶液に、水酸化カリ
ウムのエタノール性溶液28ml(エタノール50ml
中に水酸化カリウム3gを含有する)を添加し、反応混
合物を2時間で60℃に加熱した。後処理のために、エ
タノールを蒸発させ、残留した残分を水に溶解し、3回
ジエチルエーテルで洗浄した。次に、水相を塩酸で酸化
してpH値3にし、かつ酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル相を分離し、3回水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮
した。油状の残分3gを得、これをシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロルメ
タン/エタノール9:1を使用しながら精製した。3−
エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸1.7gを油
として得、引続き、結晶化した。
【0327】D) 前記により得られた酸1.7gを、
ジクロルメタン中の1−(4−メチルピリジン−2−イ
ル)−ピペラジン1.3gと、カルボニルジイミダゾー
ル1.54gの存在下に、例13B)に記載したように
して反応させた。反応混合物を、例13B)に記載した
ようにして後処理した。油状2−エトキシカルボニル−
5,6−ジヒドロ−1−{2−[4−(4−メチルピリ
ジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキ
ソエチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリ
ン1.3gが得られた。
【0328】E) 水素化アルミニウムリチウム0.2
gを、テトラヒドロフラン50ml中で懸濁させた。こ
の懸濁液に、テトラヒドロフラン25ml中の前記によ
り得られた生成物1.3gの溶液を添加した。反応混合
物を、室温で1時間反応させた。引続き、例13C)に
記載したようにして後処理し、得られた粗製生成物を、
シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製し
た。5,6−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチル−1−
{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペ
ラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン0.8gが得られた。
【0329】得られた目的塩基をエタノール中に溶解
し、この溶液に、エタノール中のフマル酸0.5gの溶
液を添加した。溶液の濃縮後に、100℃の融点(分解)
を有する5,6−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチル−1
−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピ
ペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−ジフマレート・1.5H2
800mgが得られた。
【0330】例 17:5,6−ジヒドロ−2−メチル
−1−{3−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)
−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン。
【0331】A) トルオール100ml中の1−(2
−ブロムエチル)−5,6−ジヒドロ−2−メチル−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン14gの溶液
に、水60ml中のシアン化ナトリウム2.96gの溶
液を添加し、反応混合物を4時間還流下で加熱した。後
処理のために、反応混合物を濃縮して乾燥物に変え、残
分を水で洗浄し、かつジクロルメタンで抽出した。ジク
ロルメタン相を分離し、乾燥させ、蒸発乾燥した。粗製
1−(3−シアノプロピル)−5,6−ジヒドロ−2−
メチル−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン1
0.5gが帯褐色の油として得られた。
【0332】B) 前記により得られた生成物10.5
gを、酢酸50ml中に溶解した。次に、水50mlお
よび硫酸50mlを添加し、反応混合物を45分間還流
下で加熱した。後処理のために、氷浴中で冷却しながら
水および濃水酸化ナトリウム溶液を添加した。次に、反
応混合物をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン相
を分離し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分を10%の水
酸化ナトリウム溶液200ml中に入れ、再度ジクロル
メタンで抽出した。水相を分離し、稀塩酸で酸化してp
H4〜5にし、再度ジクロルメタンで抽出した。合わせ
たジクロルメタン相を洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮し、
残分として残留した粗製生成物を、カラムクロマトグラ
フィーによってシリカゲルを介して、溶離剤としてトル
オール/エタノール95:5を使用しながら精製した。
3−(5,6−ジヒドロ−2−2メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−プロピオ
ン酸3gを油として得、結晶化した。
【0333】C) 前記により得られた酸2.8gを、
ジメチルホルムアミド50ml中のカルボニルジイミダ
ゾール2.98gと一緒に、窒素雰囲気下で2時間40
℃で加熱した。次に、1−(4−メチルピリジン−2−
イル)−ピペラジン2.45gを添加し、反応混合物
を、更に7時間40℃で加熱した。後処理のために、ジ
メチルホルムアミドを蒸発させ、残分をジクロルメタン
100ml中に入れた。ジクロルメタン溶液を、10%
の塩酸水溶液、水50mlおよび10%の水酸化ナトリ
ウム水溶液50mlで順次洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮
した。オレンジ色の油4.3gが残分として得られた。
これを、少量のトルオール中に熱時に溶解し、この溶液
に、沈澱物が沈澱するまで少量ずつヘキサンを添加し
た。沈澱物を瀘別し、かつ乾燥させた。5,6−ジヒド
ロ−2−メチル−1−{3−[4−(4−メチルピリジ
ン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ
プロピル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリ
ン2.2gが暗赤色の粉末として得られた。
【0334】D) 前記により得られた生成物1.5g
を、例13C)記載の方法によりテトラヒドロフラン中
の水素化アルミニウムリチウム0.83gを用いて還元
した。反応混合物を例13C)に記載したようにして後
処理した。粗製5,6−ジヒドロ−2−メチル−1−
{3−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペ
ラジン−1−イル]−プロピル}−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン1.35gが黄色の油として得
られた。後精製のために、前記粗製目的化合物を、再度
ジクロルメタン中に入れ、ジクロルメタン溶液を重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、引続き水で洗浄し、乾燥さ
せ、かつ濃縮した。精製された目的化合物0.7gが得
られた。
【0335】目的塩基を、例3H)に記載したようにし
て、その塩化水素物へ変換し、かつ5,6−ジヒドロ−
2−メチル−1−{3−[4−(4−メチルピリジン−
2−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−ジヒドロク
ロリド・2.5H2O、融点175℃として結晶化し
た。
【0336】例 18:5,6−ジヒドロ−4−ヒドロ
キシメチル−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチ
ルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0337】A) キノリン−2−カルボン酸29.8
9gを、エタノール450ml中で、硫酸3.5mlを
添加しながら、5.5時間還流下で加熱した。後処理の
ために、反応混合物を蒸発乾燥し、残分を水に入れ、か
つジクロルメタンで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、引続き水で中和するまで洗浄し、乾
燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗製キノリン−2−カルボ
ン酸エチルエステル32.23gが緑色の油として得ら
れた。
【0338】B) 前記により得られた生成物32g
を、例4B)に記載したようにして酢酸中のナトリウム
シアノホウ素水素化物20gを用いて還元した。反応混
合物を、例4B)に記載したようにして後処理した。粗
製1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カル
ボン酸エチルエステル22.56gが黄オレンジ色の油
として得られた。
【0339】C) 前記により得られた生成物21g
を、12Nの塩酸17mlおよび氷50gからなる混合
物中に添加し、例1A)と同様にして水20ml中の亜
硝酸ナトリウム8.47gの溶液と反応させた。反応混
合物を、例1A)に記載したようにして後処理した。1
−ニトロソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン
−2−カルボン酸エチルエステル21.31gが帯褐色
の油として得られた。
【0340】D) 前記により得られた生成物21g
を、テトラヒドロフラン中で、例1B)に記載したよう
にして水素化アルミニウムリチウム10.21gを用い
て還元した。反応混合物を、例1B)に記載したように
して後処理した。2−(1−アミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−キノリン−2−イル)−エタノール1
2.76gが帯褐オレンジ色の油として得られた。
【0341】E) 前記により製造された生成物22g
を、レブリン酸エチルエステル21.3gと一緒に、酢
酸183mlおよび12Nの塩酸11mlからなる混合
物中で2時間還流下に80℃で加熱した。後処理のため
に、反応混合物を蒸発乾燥し、残分を水に入れ、かつジ
クロルメタンで抽出した。有機相を分離し、10%の水
酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、引続き、水で中和する
まで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分として、帯
褐色の油34.42gが得られた。ぞれをクロマトグラ
フィーによって小型のシリカゲルカラムを介して、溶離
剤として純粋トルオールを使用しながら精製した。粗製
5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシメチル−2−メチル
−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−酢
酸エチルエステル28.51gが得られた。
【0342】F) 前記により得られた生成物7.5g
を、水50mlおよびエチルアルコール10mlからな
る混合物中で、水酸化ナトリウム3gと一緒に、4時間
還流下で加熱した。後処理のために、反応混合物に、2
0%の水性塩酸30mlを添加し、反応混合物を、2回
ジクロルメタンで抽出した。合わせたジクロルメタン相
を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。粗製5,6−
ジヒドロ−4−ヒドロキシメチル−2−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸4.5gが得
られた。
【0343】G) 前記により得られた酸0.5gを、
カルボニルジイミダゾール0.38gの存在下に例13
B)に記載したようにしてジクロルメタン中の1−(4
−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン0.4gと
反応させた。反応混合物を、例13B)に記載したよう
にして後処理した。油状5,6−ジヒドロ−4−ヒドロ
キシメチル−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチ
ルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2
−オキソエチル}−4−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリン200mgが得られた。
【0344】H) 水素化アルミニウムリチウム0.3
6gを、無水テトラヒドロフラン20ml中で懸濁させ
た。この懸濁液に、テトラヒドロフラン20ml中の前
記により製造された生成物2gの溶液を少量ずつ添加し
た。引続き、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応
混合物を、例13B)に記載したようにして後処理し
た。粗製の油状5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシメチ
ル−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリジ
ン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−
4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン1.8gが
得られた。
【0345】前記により得られた目的塩基1gを、その
フマル酸塩へ変換するために少量のエタノール中に溶解
し、この溶液にエタノール中のフマル酸0.6gの溶液
を添加した。反応混合物を蒸発乾燥して乾燥物に変え、
残分をジエチルエーテル中に入れ、形成された沈澱物を
瀘別し、乾燥させた。110℃の融点を有する5,6−
ジヒドロ−4−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−
{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペ
ラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−1,5−フマル酸塩0.5g
が得られた。
【0346】例 19:5,6−ジヒドロ−8−(1−
ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチル−1−
{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペ
ラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン。
【0347】A) 三塩化アルミニウム63gを、クロ
ロホルム150ml中で10℃の温度で懸濁させた。こ
の懸濁液に、クロロホルム150ml中の5,6−ジヒ
ドロ−2−メチル−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン−1−酢酸エチルエステル50gおよびイソ酪
酸塩化物26.3gからなる混合物を添加し、この場
合、温度を10℃に維持した。反応混合物を室温で1時
間撹拌し、引続き4時間還流下で加熱し、かつ12時間
室温で維持した。次に、再度塩化アルミニウム10gを
添加し、更に1時間還流下で加熱した。後処理のため
に、反応混合物を氷上に注ぎ、かつジクロルメタンで抽
出した。有機相を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液で
洗浄し、引続き、水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、
かつ濃縮した。粗製生成物80gを得、クロマトグラフ
ィーによってシリカゲルカラムを介して、溶離剤として
ジクロルメタンを使用しながら精製した。5,6−ジヒ
ドロ−8−(2−メチル−1−オキソプロピル)−2−
メチル−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
1−酢酸エチルエステル42.5gが得られた。
【0348】B) 前記により得られたエステル37.
5gを、エタノール300mlおよび水60mlからな
る混合物中で、水酸化ナトリウム13.7gと一緒に、
1時間還流下で加熱した。後処理のために、アルコール
を反応混合物から蒸発させ、形成した沈澱物を水に入
れ、水相を3回ジクロルメタンで洗浄した。次に、水相
を稀塩酸の添加によってpH値2に酸化した。形成され
た沈澱物をジクロルメタン中に溶解し、ジクロルメタン
相を洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。トルオールから
晶出された固体の粗製生成物40gが得られた。162
℃の融点を有する5,6−ジヒドロ−8−(2−メチル
−1−オキソプロピル)−2−メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸22gが得ら
れた。
【0349】C) 前記により得られた酸22gを、カ
ルボニルジイミダゾール17gの存在下に例13B)に
記載したようにしてジクロルメタン中の1−(4−メチ
ルピリジン−2−イル)−ピペラジン14.4gと反応
させた。反応混合物を、例13B)に記載したようにし
て後処理した。シクロヘキサンから晶出された油状5,
6−ジヒドロ−8−(2−メチル−1−オキソプロピ
ル)−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリ
ジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキ
ソエチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリ
ン34gが得られた、融点120℃。
【0350】水素化アルミニウムリチウム7gを、テト
ラヒドロフラン200ml中で懸濁させた。この懸濁液
に、テトラヒドロフラン100ml中の前記により得ら
れた生成物34gの溶液を、15〜20℃の温度で添加
した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、引続き、還
流下で1時間加熱した。引続き、例13C)に記載した
ようにして後処理した。ジイソプロピルエーテルから再
結晶させた油状粗製生成物30.5gが得られた。14
0℃の融点を有する5,6−ジヒドロ−8−(2−メチ
ル−1−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−1−{2
−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジ
ン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1
−ij]キノリン22gが得られた。
【0351】前記により得られた目的塩基0.6gを、
例18H)に記載したようにして、130℃の融点を有
する相応する1,2−フマル酸塩へ変換した。
【0352】例 20:8−アミノ−5,6−ジヒドロ
−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン
−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0353】A) 5,6−ジヒドロ−2−メチル−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸2
0g(例1C)により得られたそのエチルエステルの加
水分解によって製造された)を、0℃に冷却された硫酸
50mlに入念に添加した。次に、ニトロ化酸(=濃硫
酸5.56mlおよび濃硝酸4.04mlからなる混合
物)を入念に添加した。反応混合物を0℃の温度で1時
間放置し、かつ室温で2時間反応させた。後処理のため
に、反応混合物を氷200g上にもたらし、この場合、
沈澱物が形成された。反応混合物をジクロルメタンで抽
出し、この場合、形成された沈澱物の一部をジクロルメ
タン相中に溶解させた。ジクロルメタン相を分離し、水
相中に残留した残りの沈澱物を濾過し、水で洗浄し、か
つ乾燥させた。5,6−ジヒドロ−2−メチル−8−ニ
トロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1
−酢酸が黄緑色の粉末として得られた。ジクロルメタン
相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。別の酸を油
状の不純物とともに含有する残留した残分を、油状の不
純物の除去のために、エタノール約25mlで処理し、
かつ濾過した。こうして、更に酸3.23gが得られ、
その結果、全収量は10.8gであった。
【0354】B) 前記により得られた酸27.4g
を、ジメチルホルムアミド500ml中に溶解した。こ
の溶液に、カルボニルジイミダゾール25gを添加し、
反応混合物を2時間で50℃に加熱した。引続き、1−
(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン21.
3gを添加し、反応混合物を、更に4時間50℃で加熱
した。後処理のために、ジメチルホルムアミドを反応混
合物から蒸発させ、残分をジクロルメタン400ml中
に溶解し、この溶液を、まず10%の塩酸水溶液250
mlで洗浄し、次に水250mlで洗浄し、その後10
%の水酸化ナトリウム水溶液250mlで洗浄し、最後
に水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。
残分として残留した粗製生成物を、エタノールから晶出
させた。5,6−ジヒドロ−2メチル−8−ニトロ−1
−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピ
ペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン28gが黄土色の粉
末として得られた。
【0355】C) 前記により得られた生成物3gを、
エタノール200mlおよびメタノール100mlから
なる混合物中に添加した。次に、パラジウム/炭素触媒
0.5g(炭素上のパラジウム10%)を添加し、反応
混合物を50℃の温度で3〜4バールの水素圧で7時間
水素添加した。引続き、触媒から瀘別し、かつ蒸発乾燥
して乾燥物に変えた。粗製8−アミノ−5.6−ジヒド
ロ−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリジ
ン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ
エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
3.3gが暗褐色の粉末として得られた。
【0356】ニトロ化合物は、接触水素添加による代り
に、ホウ素水素化ナトリウムとの反応によって、パラジ
ウム/炭素触媒の存在下にテトラヒドロフラン中で還元
してもよい。
【0357】D) 水素化アルミニウムリチウム0.4
7gを、0〜5℃に冷却したテトラヒドロフラン80m
l中に添加した。反応混合物を、室温に加熱させた。次
に、テトラヒドロフラン中の前記により得られた生成物
2.5gの溶液を添加した。反応混合物を、室温で1時
間反応させた。引続き、例13C)に記載したようにし
て後処理し、得られた生成物をクロマトグラフィーによ
ってシリカゲルカラムを介して、溶離剤としてトルオー
ル/エタノール9:1を使用しながら精製した。8−ア
ミノ−5,6−ジヒドロ−2−メチル−1−{2−[4
−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1
−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−i
j]キノリン0.8gが帯褐赤色の油として得られた。
【0358】前記により得られた目的塩基をイソプロパ
ノール中に溶解し、この溶液に3.5モルのイソプロパ
ノール性塩酸溶液を添加した。8−アミノ−5,6−ジ
ヒドロ−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピ
リジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチ
ル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン・
2.8HCl・2H2O0.8gが250℃の融点(分
解)を有する灰色の粉末として得られた。
【0359】例 21:5,6−ジヒドロ−2−メチル
−8−(2−メチルプロピル)−1−{2−[4−(4
−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イ
ル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリン。
【0360】A) 5,6−ジヒドロ−8−(2−メチ
ル−1−オキシプロピル)−2−メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸エチルエステ
ル3.2g(製造は、例19Aを参照のこと)を、ジエ
チレングリコール40ml中に溶解した。この溶液に、
水酸化カリウム2.6gを添加し、反応混合物を1時間
80℃で加熱して水酸化カリウムを溶解させた。次に、
(98%の)ヒドラジン3.2mlを添加し、反応混合
物を2時間140〜150℃の温度で加熱した。次に、
水およびヒドラジンを蒸発させ、この場合、温度を21
0℃に高め、反応混合物を前記温度で、更に3時間維持
した。反応混合物を、例14B)に記載したようにして
後処理した。固体の5,6−ジヒドロ−2−メチル−8
−(2−メチルプロピル)−4H−ピロロ[3,2,1
−ij]キノリン−1−酢酸3gが得られた。
【0361】B)前記により得られた酸2.9gを、ジ
クロルメタン中で1−(4−メチルピリジン−2−イ
ル)−ピペラジン1.98gと、カルボニルジイミダゾ
ール2.4gの存在下に、例13B)に記載したように
して反応させた。反応混合物を、例13B)に記載した
ようにして後処理した。5,6−ジヒドロ−2−メチル
−8−(2−メチルプロピル)−1−{2−[4−(4
−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イ
ル]−2−オキソエチル}−4H−ピロロ[3,2,1
−ij]キノリン3.2gが得られた。
【0362】C) 水素化アルミニウムリチウム0.6
gを、テトラヒドロフラン20ml中で、0〜5℃の温
度で懸濁させた。この懸濁液に、テトラヒドロフラン1
0ml中の前記により得られた生成物3.2gの溶液を
添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、引続き、
2時間還流下で加熱した。引続き、例13C)に記載し
たようにして後処理した。油状5,6−ジヒドロ−2−
メチル−8−(2−メチルプロピル)−1−{2−[4
−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1
−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−i
j]キノリン2.7gが得られた。
【0363】この目的塩基を、例1H)に記載したよう
にして、そのジヒドロクロリドへ変換した。これを、イ
ソプロパノール/エタノールから再結晶させた。228
℃の融点を有する目的化合物のジヒドロクロリド1gが
得られた。
【0364】例 22:5,6−ジヒドロ−2−メチル
−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)
−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン。
【0365】A) 1−(2−ブロムエチル)−5,6
−ジヒドロ−2−メチル−4H−ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン20g、1−アセチルピペラジン10.
15g、ヨウ化カリウム1.2gおよびトリエチルアミ
ン20.2mlを、ジメチルホルムアミド300ml中
で、5時間80〜85℃の温度に加熱した。後処理のた
めに、反応混合物を濃縮し、残分をジクロルメタンに入
れた。ジクロルメタン相を10%の水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄し、水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、か
つ濃縮した。褐色の油状粗製生成物22.3gが得られ
た。これを、クロマトグラフィーによって小型のシリカ
ゲルカラムを介して、溶離剤としてジクロルメタン/エ
タノール95:5を使用しながら精製し、かつジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させた。5,6−ジヒドロ−
2−メチル−1−[2−(4−アセチルピペラジン−1
−イル)−エチル]−4H−ピロロ[3,2,1−i
j]キノリン8.3gが得られた。
【0366】B) 前記により得られた生成物8gを、
6Nの水性塩酸20.5ml中で45分間還流下で加熱
した。後処理のために、反応混合物を冷却し、10%の
水酸化ナトリウム水溶液の添加によって中和させた。次
に、ジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン相を分離
し、水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥
した。粗製生成物8.85gが、褐色の油として得られ
た。これを、ジエチルエーテルで処理した。この場合、
純粋な5,6−ジヒドロ−2−メチル−1−[2−(ピ
ペラジン−1−イル−エチル]−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン2gおよび油状の少量だけが汚
染された5,6−ジヒドロ−2−メチル−1−[2−
(ピペラジン−1−イル−エチル]−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン4.5gが得られた。
【0367】2−アミノ−4−メチルピリジン115.
5gを、20分間の時間に亘って分けて、10〜15℃
に冷却された48%の臭化水素酸水溶液553ml中に
添加した。反応混合物を0〜5℃の温度に冷却し、次
に、臭素161mlを1.5時間に分けて添加し、この
場合、オレンジ色の沈澱物が生じた。反応混合物に、再
度48%の水性臭化水素酸100mlを添加し、次に、
0℃の温度に維持しながら、水280ml中の亜硝酸ナ
トリウム189gの溶液を3時間の時間に分けて添加し
た。この場合、形成された沈澱物の完全な溶液が生じ
た。反応混合物を、室温で、更に12時間放置した。次
に、水700ml中の水酸化ナトリウム500mlを、
3時間の時間に分けて添加し、この場合、20℃の温度
を上廻らせなかった。後処理のために、反応混合物を1
回ジエチルエーテル400mlで抽出し、3回ジエチル
エーテルそれぞれ200mlで抽出した。精製されたエ
ーテル相を洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の油
状2−臭素−4−メチルピリジン171.7gが得られ
た。
【0368】精製のために、粗製2−臭素−4−メチル
ピリジンを、イソプロパノール性の2.5Nの塩酸溶液
を用いて、その塩化水素物へ変換した。これを瀘別し、
メタノール600ml中で懸濁させた。この懸濁液によ
って、アンモニアを導いた。引続き、反応混合物を濾過
し、濃縮し、残分をジクロルメタンに入れ、ジクロルメ
タン相を濾過し、かつ再度濃縮した。2−臭素−4−メ
チルピリジン153.4gが帯褐色の油として得られ
た。
【0369】D) 5,6−ジヒドロ−2−メチル−1
[2−(ピペラジン−1−イル)−エチル]−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン3g、2−臭素−4
−メチルピリジン1.45g、ヨウ化カリウム0.17
5gおよびトリエチルアミン3mlを、ジメチルホルム
アミド50ml中で7時間85℃の温度に加熱した。反
応混合物を、例1H)に記載したようにして後処理し、
得られた粗製目的塩基を254℃の融点を有する5,6
−ジヒドロ−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチ
ルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エ
チル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
トリヒドロクロリドへ変換した。
【0370】例 23:4−n−ブチル−5,6−ジヒ
ドロ−8−(2−メチル−1−オキソプロピル)−2−
メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−
イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0371】塩化アルミニウム0.76gを、クロロホ
ルム20ml中で懸濁させた。この懸濁液に、クロロホ
ルム中の4−n−ブチル−5,6−ジヒドロ−2−メチ
ル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イ
ル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン1g(実施例番号73
を参照のこと)およびイソ酪酸クロリド0.29gの溶
液を、5℃の温度で添加した。反応混合物を、室温で1
時間撹拌した。次に、反応混合物を、例19A)に記載
したようにして後処理した。粗製目的化合物を、クロマ
トグラフィーによってシリカゲルカラムを介して、溶離
剤としてジクロルメタン/エタノールを使用しながら精
製した。目的化合物0.65gが得られた。
【0372】この目的塩基を、その塩化水素物へ変換す
るためにイソプロパノール中に溶解し、この溶液に、イ
ソプロパノール性塩酸を添加した。反応混合物を濃縮
し、残分をエーテル中で懸濁させ、かつ濾過した。15
0℃の融点を有する4−n−ブチル−5,6−ジヒドロ
−8−(2−メチル−1−オキソプロピル)−2−メチ
ル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イ
ル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン・1.9HCl・1.
2H2O400mgが得られた。
【0373】例 24:8−アセトキシ−5,6−ジヒ
ドロ−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリ
ジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}
−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0374】5,6−ジヒドロ−2−メチル−8−ヒド
ロキシ−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−
イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン2.2g(製造は、
例6を参照のこと)、塩化アセチル0.884gおよび
トリエチルアミン0.78mlを、トルオール15ml
中で5時間還流下で加熱した。後処理のために、反応混
合物を10%の水酸化ナトリウム水溶液50ml中に添
加した。トルオール相を分離し、水で中和するまで洗浄
し、かつ濃縮した。クロマトグラフィーによって小型の
シリカゲルカラムを介して、溶離剤として最初にジクロ
ルメタン、次に、ジクロルメタン/エタノール98:2
を使用しながら精製した粗製生成物2gが得られた。油
状目的化合物1.8gが得られた。これを、例1H)に
記載したようにして、その塩化水素物へ変換した。22
0℃の融点を有する8−アセトキシ−5,6−ジヒドロ
−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン
−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン・2HCl・
2.5H2O1.72gが得られた。
【0375】例 25:8−ベンゾイルアミノ−5,6
−ジヒドロ−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチ
ルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エ
チル}−4Hピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0376】8−アミノ−5,6−ジヒドロ−2−メチ
ル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イ
ル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロ
ロ{3,2,1−ij]キノリン2g(製造は、例20
を参照のこと)を、クロロホルム25ml中に溶解し
た。この溶液に、トリエチルアミン1.45ml添加
し、次に、塩化ベンゾイル1.075gを少量ずつ添加
し、この場合、20℃の温度を上廻らせなかった。反応
混合物を、室温で1時間反応させた。後処理のために、
反応混合物を10%の水酸化ナトリウム水溶液20ml
で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。
得られた粗製生成物を、クロマトグラフィーによって小
型のシリカゲルカラムを介して、溶離剤としてトルオー
ル/エタノール95:5を使用しながら精製した。エタ
ノールからの再結晶化後に、8−ベンゾイルアミノ−
5,6−ジヒドロ−2−メチル−1−{2−[4−(4
−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イ
ル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリン0.6gがクリーム色の粉末として得られた。こ
れを、例3H)に記載したようにして218℃の融点を
有するその0.5塩化水素物へ変換した。
【0377】例 26:5,6−ジヒドロ−2−メチル
−8−(2−メチルプロプ−1−エニル)−1−{2−
[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン
−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン。
【0378】5,6−ジヒドロ−8−(2−メチル−1
−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−1−{2−[4
−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1
−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−i
j]キノリン1g(製造は、例19を参照のこと)を、
トルオール40ml中に溶解した。この溶液に、p−ト
ルオールスルホン酸0.042gを添加した。反応混合
物を、水分離器を備えた装置中で6時間還流下で加熱し
た。
【0379】後処理のために、反応混合物を10%の水
酸化ナトリウム水溶液50mlで洗浄した。次に、有機
相を分離し、水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ
蒸発乾燥した。油状の目的塩基0.9gが得られた。こ
れを、例1H)に記載したようにして、その塩化水素物
へ変換した。190℃の融点を有する5,6−ジヒドロ
−2−メチル−8−(2−メチルプロプ−1エニル)−
1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−
ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン・1.9HCl790m
gが得られた。
【0380】例 27:5,6−ジヒドロ−2−メチル
−8−(2−メチル−1−オキソプロピル)−1−{2
−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジ
ン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1
−ij]キノリン。
【0381】ピリジニウムクロロクロマート3gを、塩
化カルシウム上で乾燥したジクロルメタン20ml中
に、窒素雰囲気下で溶解した。この溶液を約10℃に冷
却した。次に、酢酸ナトリウム0.5gを添加した。次
に、塩化カルシウム上で乾燥したジクロルメタン20m
l中の5,6−ジヒドロ−2−メチル−8−(2−メチ
ル−1−ヒドロキシプロピル)−1−{2−[4−(4
−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イ
ル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリン2.5g(製造は、例19参照のこと)の溶液を
添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次に、再度ピリ
ジニウムクロロクロマート0.3gを添加し、かつ更に
3時間撹拌した。後処理のために、反応混合物にジクロ
ルメタン100mlを添加し、かつ濾過した。この瀘液
に水100mlを添加し、この場合、沈澱物が形成され
た。この瀘液から瀘別し、有機相を分離し、水で洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。得られた油状粗製生成物
を、クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムを介
して、溶離剤としてトルオール/エタノール95:5を
使用しながら精製した。油状の目的化合物1.4gが得
られた。これを、例1H)に記載したようにして、イソ
プロパノール/エタノールから晶出されたその塩化水素
物へ変換した。248℃の融点を有する5,6−ジヒド
ロ−2−メチル−8−(2−メチル−1−オキソプロピ
ル)−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イ
ル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン−ジヒドロクロリド9
40mgが得られた。
【0382】例 28:2,3−ジヒドロ−5−メチル
−6−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)
−ピペラジン−1−イル]−エチル}−ピロロ[1,
2,3−de]−1,4−ベンゾチアジン−1−オキシ
ド(=28a)および2,3−ジヒドロ−5−メチル−
6−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−
ピペラジン−1−イル]−エチル}−ピロロ[1,2,
3−de]−1,4−ベンゾチアジン−1,1−ジオキ
シド(=28b)。
【0383】ジクロルメタン20ml中の2,3−ジヒ
ドロ−5−メチル−6−{2−[4−(4−メチルピリ
ジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}
−ピロロ[1,2,3−de]−1,4−ベンゾチアジ
ン0.84g(相応する塩化水素物1gから得られ、製
造は例11参照のこと)の溶液を−10℃に冷却した。
次に、m−クロルペルオキシ安息香酸0.69gを添加
した。反応混合物を−10℃の温度で1時間維持し、か
つ室温で、更に45分間反応させた。後処理のために、
反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウム溶液10mlで
抽出し、2回水それぞれ10mlで洗浄し、乾燥させ、
かつ濃縮した。残分として残留した2つの前記目的化合
物を含有する粗製混合物を、クロマトグラフィーによっ
て小型のシリカゲルカラムを介して分離した。トルオー
ル/エタノール9:1の混合物を使用しながら、出発生
成物を含有した画分が取得された。溶離剤のエタノール
含量を100%にまで高めた場合に、一酸化物を含有す
る画分が取得され、引続き溶離剤としてメタノールを使
用することによって二酸化物を含有するもう1つの画分
が取得された。エタノール性画分から、132℃の融点
を有するベージュ色の一酸化物0.24gが得られた。
メタノール性画分から、126℃の融点を有する二酸化
物0.36gが得られた。
【0384】例 29:5,6−ジヒドロ−2−メチル
−8−メチルアミノ−1−{2−[4−(4−メチルピ
リジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチ
ル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0385】A) 5,6−ジヒドロ−2−メチル−8
−ニトロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
−1−酢酸44.5g(製造は、例20Aを参照のこ
と)を、エタノール450ml中で、硫酸8.63ml
の添加後に1時間還流下で加熱した。後処理のために、
エタノールを蒸発させ、残分を水およびジクロルメタン
からなる混合物中に入れ、有機相を分離し、水で中和す
るまで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。残分とし
て残留した油状の粗製生成物に、少量のジエチルエーテ
ルを添加した。形成された沈澱物を瀘別した。5,6−
ジヒドロ−2−メチル−8−ニトロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸エチルエステ
ル32.4gが帯緑色の黄土色の粉末として得られた。
【0386】B) 前記により得られた生成物20g
を、エタノール300mlおよび酢酸エチル100ml
からなる混合物中に溶解した。次に、パラジウム/炭素
触媒3g(炭素上のパラジウム10%)を添加し、反応
混合物を50℃の温度で4バールの水素圧で水素添加し
た。引続き、触媒から瀘別し、蒸発乾燥して乾燥物に変
えた。粗製生成物20gが帯褐色の油として得られた。
これを、ジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルか
ら晶出させた。5,6−ジヒドロ−2−メチル−8−ア
ミノ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1
−酢酸エチルエステル15.2gが暗褐色の粉末として
得られた。
【0387】C) 前記により得られた生成物14g
を、トルオール150ml中の蟻酸2.84gと一緒に
2時間還流下で加熱した。後処理のために、反応混合物
を、まず10%の水酸化ナトリウム水溶液75mlで洗
浄し、次に、水100mlで洗浄し、この後10%の水
性塩酸75mlで洗浄し、最後に中和するまで水で洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分として、トルオール
から再結晶した粗製生成物18gが残留した。5,6−
ジヒドロ−2−メチル−8−ホルミルアミノ−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−酢酸エチルエ
ステル11gがベージュ色の粉末として得られた。
【0388】D) 前記により得られた生成物11gを
エタノール中に添加し、次に、水10ml中の水酸化ナ
トリウム2.93gの溶液を添加し、反応混合物を45
分間還流下で加熱した。後処理のために、反応混合物を
濃縮し、残分を水に入れ、酸化し、かつジクロルメタン
で抽出した。ジクロルメタン抽出液を乾燥させ、かつ濃
縮した。5,6−ジヒドロ−2−メチル−8−ホルミル
アミノ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン酢
酸1.73gが得られた。
【0389】E) 前記により得られた酸1.7gを、
ジクロルメタン20ml中で、カルボニルジイミダゾー
ル1.61gと一緒に2時間還流下で加熱した。引続
き、1−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジ
ン1.32gを添加し、反応混合物を、更に2時間還流
下で加熱した。後処理のために、反応混合物を水で洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。粗製5,6−ジヒドロ−
2−メチル−8−ホルミルアミノ−1−{2−[4−
(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−
イル]−2−オキソエチル}−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン3gが帯黄褐色の小板の形で得られ
た。
【0390】F) 水素化アルミニウムリチウム0.7
9gを、5〜10℃に冷却されたテトラヒドロフラン3
0ml中に添加した。反応混合物を、室温に加熱するこ
とができた。次に、テトラヒドロフラン50ml中の前
記により得られた生成物3gの溶液を添加した。反応混
合物を、1時間還流下で加熱した。引続き、例13Cに
記載したようにして後処理した。粗製5,6−ジヒドロ
−8−メチルアミノ−2−メチル−1−{2−[4−
(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−
イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン2.6gが褐色の油として得られた。
【0391】前記により得られた目的塩基1gを、その
酒石酸塩へ変換するために、少量のイソプロパノールア
ルコール中に溶解した。この溶液に、メタノール1ml
中の酒石酸0.375gの溶液を添加した。形成された
沈澱物を瀘別した。140℃の融点を有する5,6−ジ
ヒドロ−8−メチルアミノ−2−メチル−1−{2−
[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン
−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン酒石酸塩・1H2O0.85gが得られ
た。
【0392】例 30:5,6−ジヒドロ−2−メチル
−8−ジメチルアミノ−1−{2−[4−(4−メチル
ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチ
ル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0393】A)5,6−ジヒドロ−2−メチル−8−
メチルアミノ−1−{2−[4−(4−メチルピリジン
−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン0.5g(製
造は、例29を参照のこと)を、トルオール5ml中の
蟻酸0.07gと一緒に、3時間還流下で加熱した。後
処理のために、反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ、か
つ濃縮した。5,6−ジヒドロ−2−メチル−8−(N
−ホルミル−N−メチルアミノ)−1−{2−[4−
(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−
イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン0.42gが得られた。
【0394】B) 水素化アルミニウムリチウム0.0
8gを、0〜−5℃の温度に冷却されたテトラヒドロフ
ラン10ml中に添加した。反応混合物を室温で加熱す
ることができた。次に、テトラヒドロフラン中の前記に
より得られた生成物0.42gの溶液を添加した。反応
混合物を、2時間還流下で加熱した。引続き、例13
C)に記載したようにして後処理した。粗製5,6−ジ
ヒドロ−2−メチル−8−ジメチルアミノ−1−{2−
[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン
−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン0.37gが褐色の油として得られた。
前記目的塩基を、例13C)に記載したようにして、そ
のジヒドロクロリドへ変換した。5,6−ジヒドロ−2
−メチル−8−ジメチルアミノ−1−{2−[4−(4
−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イ
ル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリン・2.1HCl・0.1H2O0.34gが26
0℃の融点(分解)を有する褐色の粉末として得られ
た。
【0395】例 31:4,5,6,7−テトラヒドロ
−2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン
−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−ピ
ロロ[3,2,1−jk]ベンズアゼピン。
【0396】A) α−テトラロン43.86gを、エ
タノール180ml中に溶解した。この溶液に、水21
0ml中のヒドロキシルアミン−塩化水素104gの溶
液を添加し、引続き、50%の水酸化カリウム水溶液1
68mlを添加した。この混合物を、水浴中で15分間
加熱して沸騰させた。引続き、反応混合物を室温に冷却
させた。後処理のために、反応混合物を冷水中に添加
し、この混合物を硫酸で酸性にさせた。形成された暗黄
色の沈澱物を瀘別し、かつエタノールから再結晶させ
た。α−テトラロンオキシム38.15gが、101℃
の融点を有する白色の粉末として得られた。
【0397】B) 無水ジクロルメタン20ml中のテ
トラロンオキシム1gの0℃に冷却された溶液に、窒素
雰囲気下で、DIBAH30ml(ヘキサン中のジイソ
ブチルアルミニウム水素化物の1モル溶液)を少量ずつ
添加した。反応混合物を、0℃で1時間維持した。引続
き、反応混合物を室温に加熱し、2時間後に再度0℃に
冷却し、反応の中断のためにジクロルメタン30mlで
希釈し、強力に撹拌しながらフッ素化ナトリウム5.2
gで処理し、引続き、水2mlで処理した。反応混合物
を、0℃で、更に30分間強力に撹拌した。帯白色のゼ
ラチン状の塊が形成された。後処理のために、濾過し、
フィルター残分を再度ジクロルメタンで洗浄し、かつ合
わせた瀘液を蒸発乾燥した。粗製2,3,4,5−テト
ラヒドロ−ベンゾ[b]−1H−アゼピン0.80gが
黄色の油として得られた。
【0398】C) 12Nの塩酸17ml、氷50gお
よび前記により得られた生成物15gからなる混合物
に、水20ml中の亜硝酸ナトリウム8.5gの溶液を
緩徐に添加し、この場合、温度を5℃以下に維持した。
反応混合物を前記温度で30分間維持した。引続き、反
応混合物を室温に加熱した。1時間後に、反応混合物を
酢酸エチルエステルで抽出した。有機相を分離し、水で
洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗製2,3,
4,5−テトラヒドロ−1−ニトロソベンズ[b]−1
H−アゼピン17.88gが黄オレンジ色の油として得
られた。
【0399】D) 前記により得られた生成物17.5
gを、例1B)に記載したようにして、テトラヒドロフ
ラン中の水素化アルミニウムリチウム7.45gを用い
て還元した。反応混合物を、例1B)に記載したように
して後処理した。1−アミノ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロベンズ[b]−1H−アゼピン14.6gがオレ
ンジ色の油として得られた。
【0400】E) 前記生成物4gを、氷酢酸36.6
6mlおよび12Nの塩酸2.25mlからなる混合物
中のレブリン酸エチルエステル4.26gと一緒に3時
間還流下で90℃の温度に加熱した。後処理のために、
反応混合物を冷却し、有機溶剤を蒸発させ、残分を水に
入れ、かつジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン
相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥し
た。粗製4,5,6,7−テトラヒドロ−2−メチル−
ピロロ[3,2,1jk]ベンズアゼピン−1−酢酸エ
チルエステル2.67gが黒色の油として得られた。
【0401】F) 前記エステル2.67gを、エタノ
ール中に溶解した。この溶液に、水5ml中の水酸化ナ
トリウム1.18gの溶液を添加し、反応混合物を、1
時間還流下で(温度、約78℃)加熱した。後処理のた
めに、アルコールを蒸発させ、残分を水に入れ、水相を
酢酸エチルエステルで洗浄し、引続き、塩酸の添加によ
ってpH=1に調節した。酸性にされた水相を、再度酢
酸エチルエステルで抽出し、有機相を分離し、水で中和
するまで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗製
4,5,6,7−テトラヒドロ−2−メチル−ピロロ
[3,2,1−jk]ベンズアゼピン−1−酢酸1.7
8gが褐色の油として得られた。
【0402】G) 前記の酸4.8gを、例13B)記
載の方法により、1−(4−メチルピリジン−2−イ
ル)ピペラジン4.2gと反応させた。反応混合物を、
例13B)に記載したようにして後処理した。粗製4,
5,6,7−テトラヒドロ−2−メチル−1−{2−
[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン
−1−イル]−2−オキソエチル}−ピロロ[3,2,
1−jk]ベンズアゼピン6.82gが緑色の油として
得られた。
【0403】H) 前記により得られた生成物6.5g
を、例13C)に記載したようにしてテトラヒドロフラ
ン中で水素化アルミニウムリチウム1.53gを用いて
還元した。反応混合物を、例13C)に記載したように
して後処理した。粗製4,5,6,7−テトラヒドロ−
2−メチル−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−
2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−ピロ
ロ[3,2,1−jk]ベンズアゼピン5.83gが得
られた。
【0404】前記により得られた目的塩基を、例13
C)記載の方法により、その塩化水素物へ変換した。得
られた4,5,6,7−テトラヒドロ−2−メチル−1
−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピ
ペラジン−1−イル]−エチル}−ピロロ[3,2,1
−jk]ベンズアゼピン−ジヒドロクロリド・1H2
が白色の粉末(融点>260℃)として得られた。
【0405】例 32:2−ベンジル−5,6−ジヒド
ロ−1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イ
ル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン。
【0406】A) 1−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン10gを、エタノール100ml中に
溶解した。この溶液にフェニルアセトン10.87gを
添加し、反応混合物を5時間還流下に加熱し、引続き、
室温で12時間維持した。後処理のために、反応混合物
を濃縮して乾燥物に変え、残分をクロマトグラフィーに
よってシリカゲルカラムを介して、溶離剤としてジクロ
ルメタンを使用しながら精製した。粗製1−(1−ベン
ジル−エチルイミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン14gがオレンジ色の油として得られた。
【0407】B) ジクロルメタン105.7ml中の
前記により得られた生成物13gの溶液を、メタンスル
ホン酸70g中の五酸化リン2.1gの溶液と混合し
た。この混合物を2日間還流下に加熱し、更に3日間室
温で反応させた。後処理のために、反応混合物を冷却
し、2.5Nの水酸化ナトリウム溶液280mlの添加
によって中和した。有機相を分離し、2回、水それぞれ
200mlで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分を
クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムを介し
て、溶離剤としてジクロルエタンを使用しながら精製し
た。粗製2−ベンジル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン4.5gが黄色の油と
して得られた。
【0408】C) 前記により得られた生成物2gを、
例14C)記載の方法により、ジエチルエーテル中で塩
化オキザリル1.12gと反応させ、引続き、1−(4
−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン2.1gと
反応させた。反応混合物を、例14C)に記載された用
にして後処理した。2−ベンジル−5,6−ジヒドロ−
1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−
ピペラジン−1−イル]−1,2−ジオキソエチル}−
4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン4.2gが
得られた。
【0409】D) 前記により得られた生成物2.7g
をテトラヒドロフラン15ml中に溶解し、引続き、こ
の溶液に、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン中のジボ
ラン1モルの溶液30mlを添加し、この場合、ガス発
生が生じた。反応混合物を3時間還流下に加熱した。ジ
ボラン錯体の後処理および分解のために、反応混合物を
蒸発乾燥して乾燥物に変え、残分を3Nの塩酸30ml
中に入れ、かつ室温で4時間放置した。引続き、稀薄な
苛性ソーダ10mlの添加によって中和し、かつジクロ
ルメタン100mlで抽出した。有機相を、2回、水そ
れぞれ100mlで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥し
た。同じ処理を、更に2回繰返し、引続き、得られた粗
製生成物をクロマトグラフィーによってシリカゲルカラ
ムを介して、溶離剤としてトルオール/エタノール9
9:1を使用しながら精製した。粗製2−ベンジル−
5,6−ジヒドロ−1−{2−[4−(4−メチルピリ
ジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}
−4H−ピロロ「3,2,1−ij]キノリン0.9g
が黄色の油として得られた。
【0410】前記により得られた目的塩基を、例13
C)に記載したようにして、その塩化水素物へ変換し
た。2−ベンジル−5,6−ジヒドロ−1−{2−[4
−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1
−イル]−エチル}−4H−ピロロ[3,2,1−i
j]キノリン・2.4HCl・2H2O1.5gが、1
86〜208℃の融点を有する淡灰色の粉末として得ら
れた。
【0411】また、前記実施例中に記載された方法によ
って、以下の表1中に記載された式Iの化合物も製造す
ることができる。
【0412】
【表1】
【0413】
【表2】
【0414】
【表3】
【0415】
【表4】
【0416】
【表5】
【0417】
【表6】
【0418】例 I:5,6−ジヒドロ−2−メチル−
1−{2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)−
ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン含有の錠剤。
【0419】1錠当たりに以下の組成物を有する錠剤を
製造した: 5,6−ジヒドロ−2−メチル−1− {2−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)− ピペラジン−1−イル]−エチル}−4H− ピロロ[3,2,1−ij]キノリン 20mg トウモロコシ澱粉 60mg 乳糖 135mg ゼラチン(10%の溶液として) 6mg 作用物質、トウモロコシ澱粉および乳糖を、10%のゼ
ラチン溶液を用いて濃縮した。ペーストを粉砕し、生じ
た顆粒物を適当な薄板上に塗布し、かつ45℃で乾燥さ
せた。乾燥した顆粒物を粉砕機を通して導き、混合器中
で、更に以下の助剤と混合し: 滑石 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg トウモロコシ澱粉 9mg 次に、圧縮して240mgの錠剤に変えた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 29/00 A61P 29/00 37/08 37/08 C07D 513/06 C07D 513/06 (72)発明者 ドミニク パリ フランス国 アンブリュー アン ドン ブ エタン ドゥ ラ プラ (番地な し) (72)発明者 パトリス ドゥマンショー フランス国 シャティラン シュール シャラローヌ アヴェニュ クレモン デゾルム 27 (72)発明者 ミシェル コタン フランス国 シャティラン シュール シャラローヌ レジダンス ガンブータ (番地なし) (72)発明者 フランソワ フロク フランス国 リモヌ シュマン ドゥ サン アンドレ1675 (72)発明者 ピエール デュパショー フランス国 シャティラン シュール シャラローヌ ルート ドゥ マルリョ ー (番地なし) (72)発明者 リチャード ホワイト フランス国 ブール アン ブルス リ ュ ドゥ フュニーユ 16−18 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 498/06 A61K 31/4745 A61K 31/496 A61K 31/542 A61K 31/5513 A61P 29/00 A61P 37/08 C07D 513/06 CA(STN) REGISTRY(STN) (54)【発明の名称】 1,7−縮合環化された3−(ピペラジノアルキル)インドール誘導体、その製造のための方法 および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー作用を有する医薬 品

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式I: 【化1】 〔式中、 R1は、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
    オ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
    ル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノ−またはジアルキ
    ルアミノ基を表し、場合によってはヒドロキシによって
    置換されていてもよいC1〜C7アルキル基を表し、フェ
    ニル環中で場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    ていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、C3〜C6
    シクロアルキル基、C4〜C7シクロアルキルアルキル
    基、C3〜C7アルケニル基、C2〜C7アルカノイル基、
    低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基
    を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によっ
    て置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾイルオキ
    シ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまたは、フェニ
    ル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換されてい
    てもよいシンナモイル基、シンナモイルオキシ基または
    シンナモイルアミノ基を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表
    すかまたは、R1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェ
    ニル含有基でない場合には、低級アルコキシ基をも表
    し、 R3は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、低
    級アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7
    シクロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環
    中で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシ
    によって置換されていてもよいフェニル基またはフェニ
    ル低級アルキル基を表し、この場合しかしながら、R1
    がカルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、R3
    遊離ヒドロキシ基を有してもよく、 R4は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよいC1〜C7アルキル基を表
    し、C3〜C7アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル
    基、C4〜C7シクロアルキルアルキル基を表すかまた
    は、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、ハロ
    ゲン原子、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロ
    キシアルコキシによって置換されていてもよいフェニル
    基またはフェニル低級アルキル基を表し、この場合しか
    しながら、R1がカルボニルオキシ基を有しない場合に
    だけは、R4は遊離ヒドロキシ基を有してもよく、 Aは、場合によっては低級アルキルによって置換された
    炭素原子1〜2個を有するアルキレン鎖、1つの結合、
    酸素原子または硫黄原子を表し、 Zは、場合によっては低級アルキルによってもしくは、
    1がカルボニルオキシ基を有しない場合には、ヒドロ
    キシ基によっても置換されていてもよい炭素原子2〜4
    個を有するアルキレン鎖を表し、 Bは、窒素原子またはCH基を表し、 R5は、場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ
    もしくはハロゲン原子によって置換されたピリジル基ま
    たはフェニル基を表し、 Dは、1つの結合を表すかまたは、BがCH基を表しか
    つR5が場合によっては置換されたフェニル基を表す場
    合には、CO基をも表してよい〕で示される化合物およ
    びその酸付加塩および/または式Iの硫黄含有化合物の
    S−モノオキシドまたはS−ジオキシド。
  2. 【請求項2】 R1が水素原子、場合によってはヒドロ
    キシによって置換されたC1〜C6アルキル基を表し、ハ
    ロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ、低級アル
    カノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノ
    イルアミノ基を表すかまたは、場合によっては低級アル
    キル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子によってフ
    ェニル環中で置換されたベンゾイル基、ベンゾイルオキ
    シ基、ベンゾイルアミノ基、シンナモイル基、シンナモ
    イルオキシ基またはシンナモイルアミノ基を表す、請求
    項1記載の化合物。
  3. 【請求項3】 R2が水素原子を表す、請求項1または
    2記載の化合物。
  4. 【請求項4】 R3が低級アルキル基を表す、請求項1
    から3までのいずれか1項記載の化合物。
  5. 【請求項5】 Aが、場合によっては低級アルキルによ
    って置換されたメチレン基を表す、請求項1から4まで
    のいずれか1項記載の化合物。
  6. 【請求項6】 Zが、場合によってはヒドロキシもしく
    は低級アルキルによって置換されたエチレン鎖を表す、
    請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物。
  7. 【請求項7】 R5が、場合によっては低級アルキル、
    低級アルコキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    たピリジル基を表す、請求項1から6までのいずれか1
    項記載の化合物。
  8. 【請求項8】 R5が4−メチルピリド−2−イル基を
    表す、請求項7記載の化合物。
  9. 【請求項9】 炎症及びアレルギー治療用医薬品におい
    て、請求項1記載の化合物の薬理作用を有する量および
    常用の製薬学的助剤および/または担持剤を含有する医
    薬品。
  10. 【請求項10】 一般式I: 【化2】 〔式中、 R1は、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
    オ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
    ル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノ−またはジアルキ
    ルアミノ基を表し、場合によってはヒドロキシによって
    置換されていてもよいC1〜C7アルキル基を表し、フェ
    ニル環中で場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    ていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、C3〜C6
    シクロアルキル基、C4〜C7シクロアルキルアルキル
    基、C3〜C7アルケニル基、C2〜C7アルカノイル基、
    低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基
    を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によっ
    て置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾイルオキ
    シ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまたは、フェニ
    ル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換されてい
    てもよいシンナモイル基、シンナモイルオキシ基または
    シンナモイルアミノ基を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表
    すかまたは、R1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェ
    ニル含有基でない場合には、低級アルコキシ基をも表
    し、 R3は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、低
    級アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7
    シクロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環
    中で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシ
    によって置換されていてもよいフェニル基またはフェニ
    ル低級アルキル基を表し、この場合しかしながら、R1
    がカルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、R3
    遊離ヒドロキシ基を有してもよく、 R4は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよいC1〜C7アルキル基を表
    し、C3〜C7アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル
    基、C4〜C7シクロアルキルアルキル基を表すかまた
    は、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、ハロ
    ゲン原子、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロ
    キシアルコキシによって置換されていてもよいフェニル
    基またはフェニル低級アルキル基を表し、この場合しか
    しながら、R1がカルボニルオキシ基を有しない場合に
    だけは、R4は遊離ヒドロキシ基を有してもよく、 Aは、場合によっては低級アルキルによって置換された
    炭素原子1〜2個を有するアルキレン鎖、1つの結合、
    酸素原子または硫黄原子を表し、 Zは、場合によっては低級アルキルによってもしくは、
    1がカルボニルオキシ基を有しない場合には、ヒドロ
    キシ基によっても置換されていてもよい炭素原子2〜4
    個を有するアルキレン鎖を表し、 Bは、窒素原子またはCH基を表し、 R5は、場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ
    もしくはハロゲン原子によって置換されたピリジル基ま
    たはフェニル基を表し、 Dは、1つの結合を表すかまたは、BがCH基を表しか
    つR5が場合によっては置換されたフェニル基を表す場
    合には、CO基をも表してよい〕で示される化合物およ
    びその酸付加塩および/または式Iの硫黄含有化合物の
    S−モノオキシドまたはS−ジオキシドを製造する方法
    において、一般式Ia: 【化3】 〔式中、R1′は、ヒドロキシ置換されたC1〜C7アル
    キル基またはモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級ア
    ルキルアミノ基を除いてR1のために記載した意味を有
    し、R3′およびR4′は、低級ヒドロキシアルキル基含
    有基を除いてR3およびR4のために記載した基を表し、
    Z′は、Zのために記載した意味を有し、この場合しか
    しながら、アルキレン鎖Z′は、インドール骨格に隣接
    した位置でのみ場合によるヒドロキシ置換基を有してい
    てもよく、R2、R5、A、BおよびDは上記の意味を有
    する〕で示される化合物の製造のために、一般式II: 【化4】 〔式中、R1′、R2、R3′、R4′、AおよびZ′は、
    上記の意味を有し、Xは、アミノリシスによる脱離可能
    逃出基であるハロゲン原子、アシルオキシ基O−E
    (この場合、Eは低級アルカノイル基または有機スルホ
    ン酸基を表す)を表す〕で示される化合物を、一般式I
    II: 【化5】 〔B、DおよびR5は、上記の意味を有する〕で示され
    る化合物と反応させ、望ましい場合には、式Iの得られ
    た化合物(但し、R1はメトキシ基を表すかまたはメト
    キシフェニル基を有しおよび/またはR3および/また
    はR4はメトキシフェニル基を表すかまたは有する)中
    で、メトキシ基をヒドロキシ基に分解しおよび/または
    式Iの化合物(但し、R1、R3および/またはR4は、
    少なくとも2個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル
    基を有する)中で、前記ヒドロキシアルキル基を、脱水
    によって相応するアルケニル基へ変換するかまたは式I
    の化合物(但し、R1だけがヒドロキシアルキル基を有
    する)中で、前記ヒドロキシアルキル基を、相応するア
    ルカノイル基に酸化しおよび/または式Iの化合物(但
    し、R1はアミノ基を表す)を、式Iの相応する化合物
    (但し、R1は低級モノアルキルアミノ基または低級ジ
    アルキルアミノ基を表す)にアルキル化しおよび/また
    は式Iの硫黄含有化合物を、相応するS−モノオキシド
    またはS−ジオキシドへ変換し、かつ望ましい場合に
    は、式Iの遊離化合物を、その酸付加塩へ変換するかま
    たは酸付加塩を式Iの遊離化合物へ変換することを特徴
    とする、一般式Iの化合物およびその酸付加塩および/
    または式Iの硫黄含有化合物のS−モノオキシドまたは
    S−ジオキシドの製造法。
  11. 【請求項11】 一般式I: 【化6】 〔式中、 R1は、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
    オ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
    ル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノ−またはジアルキ
    ルアミノ基を表し、場合によってはヒドロキシによって
    置換されていてもよいC1〜C7アルキル基を表し、フェ
    ニル環中で場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    ていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、C3〜C6
    シクロアルキル基、C4〜C7シクロアルキルアルキル
    基、C3〜C7アルケニル基、C2〜C7アルカノイル基、
    低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基
    を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によっ
    て置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾイルオキ
    シ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまたは、フェニ
    ル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換されてい
    てもよいシンナモイル基、シンナモイルオキシ基または
    シンナモイルアミノ基を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表
    すかまたは、R1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェ
    ニル含有基でない場合には、低級アルコキシ基をも表
    し、 R3は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、低
    級アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7
    シクロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環
    中で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシ
    によって置換されていてもよいフェニル基またはフェニ
    ル低級アルキル基を表し、この場合しかしながら、R1
    がカルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、R3
    遊離ヒドロキシ基を有してもよく、 R4は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよいC1〜C7アルキル基を表
    し、C3〜C7アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル
    基、C4〜C7シクロアルキルアルキル基を表すかまた
    は、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、ハロ
    ゲン原子、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロ
    キシアルコキシによって置換されていてもよいフェニル
    基またはフェニル低級アルキル基を表し、この場合しか
    しながら、R1がカルボニルオキシ基を有しない場合に
    だけは、R4は遊離ヒドロキシ基を有してもよく、 Aは、場合によっては低級アルキルによって置換された
    炭素原子1〜2個を有するアルキレン鎖、1つの結合、
    酸素原子または硫黄原子を表し、 Zは、場合によっては低級アルキルによってもしくは、
    1がカルボニルオキシ基を有しない場合には、ヒドロ
    キシ基によっても置換されていてもよい炭素原子2〜4
    個を有するアルキレン鎖を表し、 Bは、窒素原子またはCH基を表し、 R5は、場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ
    もしくはハロゲン原子によって置換されたピリジル基ま
    たはフェニル基を表し、 Dは、1つの結合を表すかまたは、BがCH基を表しか
    つR5が場合によっては置換されたフェニル基を表す場
    合には、CO基をも表してよい〕で示される化合物およ
    びその酸付加塩および/または式Iの硫黄含有化合物の
    S−モノオキシドまたはS−ジオキシドを製造する方法
    において、一般式Ib: 【化7】 〔式中、R2、R3、R4、A、BおよびR5は、上記の意
    味を有し、R1′′は、CO含有基を除いてR1のために
    記載した意味を有し、Z′′は、−Z′′′−CH2
    (但し、Z′′′は、場合によっては低級アルキルもし
    くはまたヒドロキシによって置換されていてもよい炭素
    原子1〜3個を有するアルキレン鎖を表す)を表すかま
    たはR1′′、R3および/またはR4がヒドロキシアル
    キル含有基を表すかもしくはR1′′がモノ低級アルキ
    ルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基を表す場合に
    は、Z′′は、Z′のために記載した意味を有していて
    もよい〕で示される化合物の製造のために、一般式I
    V: 【化8】 [式中、R2、R5、AおよびBは上記の意味を有しR
    1IIIは、COO基、−CONH基またはヒドロキシアル
    キル基含有基を除いてR1のために記載した意味を表す
    かまたはN−ホルミル−もしくはN−低級アルカノイル
    置換されたアミノ基または低級アルキルアミノ基を表
    し、R6は、R3のために記載した意味を有するかまたは
    低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシカル
    ボニル低級アルキル基を表すかまたは、フェニル環中で
    低級アルコキシカルボニル低級アルコキシによって置換
    されたフェニル基またはフェニル低級アルキル基を表
    し、R7は、R4のために記載した意味を有するかまたは
    低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシカル
    ボニル低級アルキル基を表すかまたは、フェニル環中で
    低級アルコキシカルボニル低級アルコキシによって置換
    されたフェニル基またはフェニル低級アルキル基を表
    し、Qは、−Q′−CO鎖(但し、Q′は、場合によっ
    ては低級アルキルまたはオキソによって置換されていて
    もよい炭素原子1〜3個を有するアルキレン鎖を表す)
    を表すかまたはQは、インドール骨格に隣接した位置
    で、オキソによって置換された炭素原子2〜4個を有す
    るアルキレン鎖(但し、場合によっては低級アルキルに
    よって置換されていてもよい)を表すかまたは
    1III′、R6および/またはR7がCO含有基を表すに
    は、Qは、Z′のために記載した意味を有していてもよ
    い]で示される化合物を還元し、望ましい場合には、式
    Iの得られた化合物(但し、R1はメトキシ基を表すか
    またはメトキシフェニル基を有しおよび/またはR3
    よび/またはR4はメトキシフェニル基を表すかまたは
    有する)中で、メトキシ基をヒドロキシ基に分解しおよ
    びまたは式Iの化合物(但し、R1、R3、および/また
    はR4は、少なくとも2個の炭素原子を有するヒドロキ
    シアルキル基を有する)中で、前記ヒドロキシアルキル
    基を、脱水によって相応するアルケニル基へ変換するか
    または式Iの化合物(但し、R1だけがヒドロキシアル
    キル基を有する)中で、前記ヒドロキシアルキル基を、
    相応するアルカノイル基に酸化しおよび/または式Iの
    化合物(但し、R1はアミノ基を表す)を、式Iの相応
    する化合物(但し、R1は低級モノアルキルアミノ基ま
    たは低級ジアルキルアミノ基を表す)にアルキル化しお
    よび/または式Iの硫黄含有化合物を、相応するS−モ
    ノオキシドまたはS−ジオキシドへ変換し、かつ望まし
    い場合には、式Iの遊離化合物を、その酸付加塩へ変換
    するかまたは酸付加塩を式Iの遊離化合物へ変換する、
    一般式Iの化合物およびその酸付加塩および/または式
    Iの硫黄含有化合物のS−モノオキシドまたはS−ジオ
    キシドの製造法。
  12. 【請求項12】 一般式I: 【化9】 〔式中、 R1は、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
    オ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
    ル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノ−またはジアルキ
    ルアミノ基を表し、場合によってはヒドロキシによって
    置換されていてもよいC1〜C7アルキル基を表し、フェ
    ニル環中で場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    ていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、C3〜C6
    シクロアルキル基、C4〜C7シクロアルキルアルキル
    基、C3〜C7アルケニル基、C2〜C7アルカノイル基、
    低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基
    を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によっ
    て置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾイルオキ
    シ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまたは、フェニ
    ル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換されてい
    てもよいシンナモイル基、シンナモイルオキシ基または
    シンナモイルアミノ基を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表
    すかまたは、R1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェ
    ニル含有基でない場合には、低級アルコキシ基をも表
    し、 R3は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、低
    級アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7
    シクロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環
    中で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシ
    によって置換されていてもよいフェニル基またはフェニ
    ル低級アルキル基を表し、この場合しかしながら、R1
    がカルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、R3
    遊離ヒドロキシ基を有してもよく、 R4は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよいC1〜C7アルキル基を表
    し、C3〜C7アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル
    基、C4〜C7シクロアルキルアルキル基を表すかまた
    は、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、ハロ
    ゲン原子、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロ
    キシアルコキシによって置換されていてもよいフェニル
    基またはフェニル低級アルキル基を表し、この場合しか
    しながら、R1がカルボニルオキシ基を有しない場合に
    だけは、R4は遊離ヒドロキシ基を有してもよく、 Aは、場合によっては低級アルキルによって置換された
    炭素原子1〜2個を有するアルキレン鎖、1つの結合、
    酸素原子または硫黄原子を表し、 Zは、場合によっては低級アルキルによってもしくは、
    1がカルボニルオキシ基を有しない場合には、ヒドロ
    キシ基によっても置換されていてもよい炭素原子2〜4
    個を有するアルキレン鎖を表し、 Bは、窒素原子またはCH基を表し、 R5は、場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ
    もしくはハロゲン原子によって置換されたピリジル基ま
    たはフェニル基を表し、 Dは、1つの結合を表すかまたは、BがCH基を表しか
    つR5が場合によっては置換されたフェニル基を表す場
    合には、CO基をも表してよい〕で示される化合物およ
    びその酸付加塩および/または式Iの硫黄含有化合物の
    S−モノオキシドまたはS−ジオキシドを製造する方法
    において、一般式Ic: 【化10】 [式中、R2、R3′、R4′、AおよびZは上記の意味
    を有し、R5′は場合によっては低級アルキル、低級ア
    ルコキシもしくはハロゲン原子によって置換されたピリ
    ジル基を表し、R1IVは、ヒドロキシ置換したC1〜C7
    アルキル基を除いてR1のために記載した意味を有す
    る]で示される化合物の製造のために、一般式V: 【化11】 [式中、R1IV、R2、R3′、R4′、AおよびZは上記
    の意味を有する]で示される化合物を、一般式VI: X′−R5′ VI 〔式中、R5′は上記の意味を有し、X′はハロゲン原
    子を表す〕で示される化合物と反応させ、望ましい場合
    には、式Iの得られた化合物(但し、R1はメトキシ基
    を表すかまたはメトキシフェニル基を有しおよび/また
    はR3および/またはR4はメトキシフェニル基を表すか
    または有する)中で、メトキシ基をヒドロキシ基に分解
    しおよび/または式Iの化合物(但し、R1、R3および
    /またはR4は、少なくとも2個の炭素原子を有するヒ
    ドロキシアルキル基を有する)中で、前記ヒドロキシア
    ルキル基を、脱水によって相応するアルケニル基へ変換
    するかまたは式Iの化合物(但し、R1だけがヒドロキ
    シアルキル基を有する)中で、前記ヒドロキシアルキル
    基を、相応するアルカノイル基に酸化しおよび/または
    式Iの化合物(但し、R1はアミノ基を表す)を、式I
    の相応する化合物(但し、R1は低級モノアルキルアミ
    ノ基または低級ジアルキルアミノ基を表す)にアルキル
    化しおよび/または式Iの硫黄含有化合物を、相応する
    S−モノオキシドまたはS−ジオキシドへ変換し、かつ
    望ましい場合には、式Iの遊離化合物を、その酸付加塩
    へ変換するかまたは酸付加塩を式Iの遊離化合物へ変換
    する、一般式Iの化合物およびその酸付加塩および/ま
    たは式Iの硫黄含有化合物のS−モノオキシドまたはS
    −ジオキシドの製造法。
  13. 【請求項13】 一般式I: 【化12】 〔式中、 R1は、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
    オ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
    ル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノ−またはジアルキ
    ルアミノ基を表し、場合によってはヒドロキシによって
    置換されていてもよいC1〜C7アルキル基を表し、フェ
    ニル環中で場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    ていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、C3〜C6
    シクロアルキル基、C4〜C7シクロアルキルアルキル
    基、C3〜C7アルケニル基、C2〜C7アルカノイル基、
    低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基
    を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によっ
    て置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾイルオキ
    シ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまたは、フェニ
    ル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換されてい
    てもよいシンナモイル基、シンナモイルオキシ基または
    シンナモイルアミノ基を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表
    すかまたは、R1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェ
    ニル含有基でない場合には、低級アルコキシ基をも表
    し、 R3は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、低
    級アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7
    シクロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環
    中で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシ
    によって置換されていてもよいフェニル基またはフェニ
    ル低級アルキル基を表し、この場合しかしながら、R1
    がカルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、R3
    遊離ヒドロキシ基を有していてもよく、 R4は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよいC1〜C7アルキル基を表
    し、C3〜C7アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル
    基、C4〜C7シクロアルキルアルキル基を表すかまた
    は、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、ハロ
    ゲン原子、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロ
    キシアルコキシによって置換されていてもよいフェニル
    基またはフェニル低級アルキル基を表し、この場合しか
    しながら、R1がカルボニルオキシ基を有しない場合に
    だけは、R4は遊離ヒドロキシ基を有していてもよく、 Aは、場合によっては低級アルキルによって置換された
    炭素原子1〜2個を有するアルキレン鎖、1つの結合、
    酸素原子または硫黄原子を表し、 Zは、場合によっては低級アルキルによってもしくは、
    1がカルボニルオキシ基を有しない場合には、ヒドロ
    キシ基によっても置換されていてもよい炭素原子2〜4
    個を有するアルキレン鎖を表し、 Bは、窒素原子またはCH基を表し、 R5は、場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ
    もしくはハロゲン原子によって置換されたピリジル基ま
    たはフェニル基を表し、 Dは、1つの結合を表すかまたは、BがCH基を表しか
    つR5が場合によっては置換されたフェニル基を表す場
    合には、CO基をも表してよい〕で示される化合物およ
    びその酸付加塩および/または式Iの硫黄含有化合物の
    S−モノオキシドまたはS−ジオキシドを製造する方法
    において、一般式Id: 【化13】 [式中、R2、R3、R4、A、B、DおよびR5は、上記
    の意味を有し、R1Vは、C2〜C7アルカノイル基、低級
    アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基を表し、フ
    ェニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    ていてもよいベンゾイル基、ベンゾイルオキシ基または
    ベンゾイルアミノ基を表すかまたは、フェニル環が場合
    によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    もしくはハロゲン原子によって置換されていてもよいシ
    ンナモイル基、シンナモイルオキシ基またはソンナモイ
    ルアミノ基を表す]で示される化合物の製造のために、
    一般式Ie: 【化14】 [式中、R2、R3、R4、A、Z、B、DおよびR5は、
    上記の意味を有し、R1VIは、水素原子、アミノ基を表
    すかまたは、R3、R4および/またはZが遊離ヒドロキ
    シ基を有しない場合には、ヒドロキシ基をも表す]で示
    される化合物を、一般式VII: R8−Y VII 〔式中、R8は、C2〜C7アルカノイル基を表し、フェ
    ニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    ていてもよいベンゾイル基を表すかまたは、フェニル環
    が場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
    ロキシもしくはハロゲン原子によって置換されていても
    よいシンナモイル基を表し、Yは、ヒドロキシ基または
    反応性基であるハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオ
    キシ基、R 8 −O−または有機スルホン酸基を表す〕で
    示される酸または反応性酸誘導体を用いてアシル化し、
    望ましい場合には、式Iの得られた化合物(但し、R1
    はメトキシ基を表すかまたはメトキシフェニル基を有し
    および/またはR3および/またはR4はメトキシフェニ
    ル基を表すかまたは有する)中で、メトキシ基をヒドロ
    キシ基に分解しおよび/または式Iの化合物(但し、R
    1、R3および/またはR4は、少なくとも2個の炭素原
    子を有するヒドロキシアルキル基を有する)中で、前記
    ヒドロキシアルキル基を、脱水によって相応するアルケ
    ニル基へ変換するかまたは式Iの化合物(但し、R1
    けがヒドロキシアルキル基を有する)中で、前記ヒドロ
    キシアルキル基を、相応するアルカノイル基に酸化しお
    よび/または式Iの化合物(但し、R1はアミノ基を表
    す)を、式Iの相応する化合物(但し、R1は低級モノ
    アルキルアミノ基または低級ジアルキルアミノ基を表
    す)にアルキル化しおよび/または式Iの硫黄含有化合
    物を、相応するS−モノオキシドまたはS−ジオキシド
    へ変換し、かつ望ましい場合には、式Iの遊離化合物
    を、その酸付加塩へ変換するかまたは酸付加塩を式Iの
    遊離化合物へ変換する、一般式Iの化合物およびその酸
    付加塩および/または式Iの硫黄含有化合物のS−モノ
    オキシドまたはS−ジオキシドの製造法。
  14. 【請求項14】 一般式IV: 【化15】 1IIIは、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
    チオ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオルメ
    チル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノアルキルアミノ
    基またはジアルキルアミノ基、C1〜C7アルキル基を表
    し、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって
    置換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、
    3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7シクロアルキル
    アルキル基、C3〜C7アルケニル基、C2〜C7アルカノ
    イル基を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子
    によって置換されていてもよいベンゾイル基またはシン
    ナモイル基を表すかまたはN−ホルミル−またはN−低
    級アルカノイル置換されたアミノ基または低級アルキル
    アミノ基を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表
    すかまたは、 1III ヒドロキシまたはヒドロキシフェ
    ニル含有基でない場合には、低級アルコキシ基をも表
    し、 R6は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、低
    級アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7
    シクロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環
    中で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシ
    によって置換されていてもよいフェニル基またはフェニ
    ル低級アルキル基を表すかまたは低級アルコキシカルボ
    ニル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
    を表すかまたは、フェニル環中で低級アルコキシカルボ
    ニル低級アルコキシによって置換されたフェニル基また
    はフェニル低級アルキル基を表し、 R7は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよいC1〜C7アルキル基、C3
    〜C7アルケニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4
    7シクロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニ
    ル環中で場合によっては低級アルキル、ハロゲン、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシ
    によって置換されていてもよいフェニル基またはフェニ
    ル低級アルキル基を表すかまたは低級アルコキシカルボ
    ニル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
    または、フェニル環中で低級アルコキシカルボニル低級
    アルコキシによって置換されたフェニル基またはフェニ
    ル低級アルキル基を表し、 Aは、場合によっては低級アルキルによって置換された
    炭素原子1〜2個を有するアルキレン鎖、1つの結合、
    酸素原子または硫黄原子を表し、 Bは、窒素原子またはCH基を表し、 R5は、場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ
    もしくはハロゲン原子によって置換されたピリジル基ま
    たはフェニル基を表し、 Qは、−Q′−CO鎖(但し、Q′は、場合によっては
    低級アルキルまたはオキソによって置換されていてもよ
    い炭素原子1〜3個を有するアルキレン鎖を表す)を表
    すかまたはQは、場合によっては低級アルキルによって
    置換されていてもよい、インドール骨格に隣接した位置
    でオキソによって置換された炭素原子2〜4個を有する
    アルキレン鎖を表すかまたはR1III、R6および/また
    はR7がCO含有基を表す場合には、Qは、場合によっ
    ては低級アルキルによって置換されていてもよいか、も
    しくはインドール骨格に隣接した位置でヒドロキシによ
    っても置換されていてもよい炭素原子2〜4個を有する
    アルキレン鎖を表していてもよい]で示される化合物。
  15. 【請求項15】 一般式V: 【化16】 〔式中、R1IVは、水素原子、低級アルコキシ基、低級
    アルキルチオ基、ヒドロキシ基、 ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アミ
    ノ基、低級モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミ
    ノ基、C1〜C7アルキル基を表し、フェニル環中で場合
    によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    もしくはハロゲン原子によって置換されていてもよいフ
    ェニル低級アルキル基を表し、C3〜C6シクロアルキル
    基、C4〜C7シクロアルキルアルキル基、C3〜C7アル
    ケニル基、C2〜C7アルカノイル基、低級アルカノイル
    オキシ基、低級アルカノイルアミノ基、フェニル環が場
    合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
    シもしくはハロゲン原子によって置換されていてもよい
    ベンゾイル基、ベンゾイルオキシ基、ベンゾイルアミノ
    基を表すかまたは、フェニル環が場合によっては低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン
    原子によって置換されていてもよいシンナモイル基、シ
    ンナモイルオキシ基またはシンナモイルアミノ基を表
    し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表
    すかまたは、 1IV ヒドロキシ基またはヒドロキシフ
    ェニル含有基でない場合には、低級アルコキシ基を
    し、 R3′は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしく
    はヒドロキシによって置換されていてもよいフェニル基
    またはフェニル低級アルキル基を表し、この場合しかし
    ながら、R1IVがカルボニルオキシ基を有していない場
    合にだけは、R3′は遊離ヒドロキシ基を有していても
    よく、 R4′は、水素原子、C1〜C7アルキル基、C3〜C7
    ルケニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4〜C7シク
    ロアルキルアルキル基を表すかまたはフェニル環中で場
    合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコ
    キシもしくはヒドロキシによって置換されていてもよい
    フェニル基またはフェニル低級アルキル基を表し、この
    場合しかしながら、R1IVがカルボニルオキシ基を有し
    ていない場合にだけは、R4′は遊離ヒドロキシ基を有
    していてもよく、 Aは、場合によっては低級アルキルによって置換された
    炭素原子1〜2個を有するアルキレン鎖、1つの結合、
    酸素原子または硫黄原子を表し、 Zは、場合によっては低級アルキルによってまたは、
    1IV カルボニルオキシ基を有しない場合には、ヒドロ
    キシによっても置換されていてもよい炭素原子2〜4個
    を有するアルキレン鎖を表す〕で示される化合物。
JP22396892A 1991-08-23 1992-08-24 1,7−縮合環化された3−(ピペラジノアルキル)インドール誘導体、その製造のための方法および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー作用を有する医薬品 Expired - Fee Related JP3162495B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4128015.6 1991-08-23
DE4128015A DE4128015A1 (de) 1991-08-23 1991-08-23 1,7-anellierte 2-(piperazinoalkyl)indol-derivate sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindugnen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05208956A JPH05208956A (ja) 1993-08-20
JP3162495B2 true JP3162495B2 (ja) 2001-04-25

Family

ID=6438970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP22396892A Expired - Fee Related JP3162495B2 (ja) 1991-08-23 1992-08-24 1,7−縮合環化された3−(ピペラジノアルキル)インドール誘導体、その製造のための方法および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー作用を有する医薬品

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5324725A (ja)
EP (1) EP0529452B1 (ja)
JP (1) JP3162495B2 (ja)
KR (1) KR930004308A (ja)
CN (1) CN1069732A (ja)
AT (1) ATE173260T1 (ja)
AU (1) AU657557B2 (ja)
CA (1) CA2076553A1 (ja)
CZ (1) CZ281568B6 (ja)
DE (2) DE4128015A1 (ja)
ES (1) ES2126581T3 (ja)
FI (1) FI923774A (ja)
HU (1) HUT64762A (ja)
IL (1) IL102652A (ja)
MX (1) MX9204858A (ja)
NO (1) NO300543B1 (ja)
NZ (1) NZ243774A (ja)
PH (1) PH31172A (ja)
RU (1) RU2083580C1 (ja)
TW (1) TW222277B (ja)
ZA (1) ZA926275B (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4233715A1 (de) * 1992-10-07 1994-04-14 Bayer Ag Substituierte Carbamoylpyrazoline
DE4304806A1 (de) * 1993-02-17 1994-08-18 Kali Chemie Pharma Gmbh 5-Phenyl-pyrrolo-1,4-benzoxazin- und -thiazin-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2710914B1 (fr) * 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de 2-[2-(tétrazol-5-yl)phényl]-1,2-dihydroquinoléine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
EP1118612A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-25 Universita Degli Studi di Firenze Piperazine derivatives possesing nootropic activity
CN100540005C (zh) * 2003-12-17 2009-09-16 欧加农股份有限公司 作为大麻素cb1受体激动剂的三环的1-[(3-吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物
CA2785503A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Arqule, Inc. Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same
WO2011082266A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
US9216998B2 (en) * 2012-02-15 2015-12-22 Janssen Pharmaceutica Nv Tricyclic indole derivatives useful endothelial lipase inhibitors
US10093640B2 (en) 2012-09-21 2018-10-09 Vanderbilt University Substituted benzofuran, benzothiophene and indole MCL-1 inhibitors
CZ305460B6 (cs) * 2013-05-06 2015-10-07 Contipro Biotech S.R.O. Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití
WO2015031608A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
US10533010B2 (en) 2014-03-27 2020-01-14 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors
US9949965B2 (en) * 2014-10-17 2018-04-24 Vanderbilt University Tricyclic indole Mcl-1 inhibitors and uses thereof
AU2017228385B2 (en) 2016-03-04 2021-11-04 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
EP0322016A1 (en) * 1987-12-10 1989-06-28 Duphar International Research B.V 1,7-Annelated indolecarboxylic acid esters and -amides
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
PH26955A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Novel 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid N-(1,4-benzodiazepin-3-YL) amides

Also Published As

Publication number Publication date
CZ281568B6 (cs) 1996-11-13
ES2126581T3 (es) 1999-04-01
EP0529452A2 (de) 1993-03-03
CA2076553A1 (en) 1993-02-24
DE4128015A1 (de) 1993-02-25
MX9204858A (es) 1993-05-01
IL102652A (en) 1996-07-23
RU2083580C1 (ru) 1997-07-10
NO923282D0 (no) 1992-08-21
NO923282L (no) 1993-02-24
EP0529452A3 (de) 1993-04-21
IL102652A0 (en) 1993-01-14
EP0529452B1 (de) 1998-11-11
FI923774A (fi) 1993-02-24
US5324725A (en) 1994-06-28
AU2124992A (en) 1993-02-25
ATE173260T1 (de) 1998-11-15
NO300543B1 (no) 1997-06-16
DE59209553D1 (de) 1998-12-17
ZA926275B (en) 1993-03-02
PH31172A (en) 1998-03-20
TW222277B (ja) 1994-04-11
FI923774A0 (fi) 1992-08-21
KR930004308A (ko) 1993-03-22
CZ258592A3 (en) 1993-03-17
HU9202659D0 (en) 1992-10-28
CN1069732A (zh) 1993-03-10
NZ243774A (en) 1994-07-26
HUT64762A (en) 1994-02-28
AU657557B2 (en) 1995-03-16
JPH05208956A (ja) 1993-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Paris et al. Synthesis, structure-activity relationships, and pharmacological evaluation of pyrrolo [3, 2, 1-ij] quinoline derivatives: potent histamine and platelet activating factor antagonism and 5-lipoxygenase inhibitory properties. Potential therapeutic application in asthma
AU592983B2 (en) Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonicagents
JP3162495B2 (ja) 1,7−縮合環化された3−(ピペラジノアルキル)インドール誘導体、その製造のための方法および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー作用を有する医薬品
US4590189A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
CA1309095C (en) Aminoimidazoquinoline derivatives
JP2003507480A (ja) 異性体の縮合ピロロカルバゾール類およびイソインドロン類
FR2493849A1 (fr) Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation
JP2007522219A (ja) ケモカイン受容体活性のアミノ複素環式調節物質
JP2007518799A (ja) ケモカイン受容体活性モジュレーターとしての2,6−二置換ピペリジン
US5753657A (en) Imidazo 1,2-A! pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
US5563147A (en) Serotonerbic tetrahydropyridoindoles
DE69829317T2 (de) Tetrahydrobenzindol-derivate
NO157503B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater.
EP0505565B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
Suzuki et al. New bronchodilators. 3. Imidazo [4, 5-c][1, 8] naphthyridin-4 (5H)-ones
JPH07119214B2 (ja) 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン
LV11173B (en) Substituted pyrroles
US4971966A (en) Substituted pyrido(2,3-B) (1,4) benzodiazepin-6-ones, and medicaments containing these compounds
JPH0322390B2 (ja)
JPH0660172B2 (ja) 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
JPH0676408B2 (ja) ピロロキノリン及びピロロフェノチアジンカルボキシレート並びに関連化合物
NO162188B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner.
US4677112A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-8-quinolineacetic and -propanoic acids and derivatives as cognition activators
CA1154766A (en) Antiallergic nitrogen bridgehead compounds and process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees