NO162188B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner med den generelle formel (I)

hvori

X står for hydrogen, halogen, metyl, metoksy, metyltio eller metylsulfonyl,

Y står for hydrogen, halogen eller en metylgruppe i 6-, 7- og 8-stillingen, og

RI og R2 betyr separat hydrogen, metyl eller etyl, eller

RI og R2 danner sammen en tetrametylen-, pentametylen-, 3-metyl-3-azapentametylen-, 3-etoksykarbonyl-3-azapentametylen-eller 3-oksapentametylenkjede,

såvel som deres farmakologisk tålbar syreaddisjonssalter.

Det karakteristiske ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

Imidazol-[1,2-a]-pyridiner, som er homologe med de imidazo-[1,2-a]-kinoliner fremtid i overenstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen, er beskrevet i europeisk patent 00 50563. Utover forskjellen i kjemisk struktur har de forbindelser fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen også en annen farmakologisk profil.

Fremstillingen av forbindelsene fremgår skjematisk av det etterfølgende reaksjonsskjerna.

Man underkaster først kinolinet med formel (II) eller 2-aminokinolin med formel (IV) for innvirkning av et a-bromacetofenon som bærer substituenten X definert i det foregående.

I tilfellet med kinolinet (II) foregår reaksjonen i varme i et løsningsmiddel som metylenklorid eller 1,2-dikloretan. Man oppnår en ionisk forbindelse med formel (III) som ringsluttes i varmen i nærvær av ammoniumacetat og ferriklorid for oppnåelse av forbindelsen med formel (V).

I tilfellet av 2-aminokinolinet (IV) oppnås direkte forbindelsen med formel (V) ved å gjennomføre reaksjonen i nærvær av en base og et alkoholisk løsningsmiddel. Man gjennomfører deretter en formylering av den således oppnådde forbindelse (V), f. eks ved hjelp av reagenset som oppnås ved innvirkning av oksalylklorid på dimetylformamid med etterfølgende hydrolyse av dette addukt.

Man reduserer deretter det således oppnådde aldehyd (VI) til en alkohol med formel (VII) på kjent måte, f. eks ved innvirkning av natrium- eller kaliumborhydrid.

Deretter underkastes alkoholen (VII) først for en tosylering, f. eks ved hjelp av paratoluensulfonylklorid, i nærvær av pyridin, og deretter for virkningen av natrium- eller kalium-cyanid i vandig miljø hvorved man oppnår nitrilet med formel

(VIII).

Man hydrolyserer deretter nitrilet med formel (VIII) til karboksylsyre på kjent måte, f. eks i varmen og i saltsurt miljø, for oppnåelse av forbindelsen med formel (IX). Man fremstiller til slutt det tilsvarende amid ved å underkaste syren (IX) først for innvirkning av karbonyldiimdazol og deretter for innvirkning av et amin med formel R1-NH-R2 hvori RI og R2 har de tidligere angitte betydninger.

I tilfellet med ikke-substituert amid med formel (I)

(R1=R2=H) kan man oppnå sluttforbindelse direkte ved delvis hydrolyse av nitrilet (VIII) i vandig basisk miljø.

Endelig nevnes at man kan også oppnå de N,N-dimetylerte amider ved metylering av ikke-substituert amid (R1=R2=H) ved hjelp av jodmetan i nærvær av natriumhydrid.

De etterfølgende undereksempler A og B illustrerer de to varianter for fremstillingen av forbindelsen med formel (V).

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av noen forbindelser med generell formel (I).

Mikroanalyser og IR og NMR spektre bekrefter deres struktur.

Undereksempel A

2-(4-klorfenyl)-imdazo-[1,2-a]-kinolin.

Man blander 17,7 g (0,123 mol) 2-aminokinolin, 28,7 g (1 ekvivalent) a-brom-p-kloracetofenon og 20,6 g (2 ekvivalenter) natriumbikarbonat i 180 ml n-propanol og oppvarmer under tilbakeløp i 20 timer. Det oppnådde bunnfall frafiltreres, vaskes med etanol, vann og tørkes. Man oppnår et hvitt faststoff som omkrystalliseres fra nitrometan.

Smp. = 206 - 208°C.

Undereksempel B

2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin.

Man blander 23,3 g (0,1 mol) a-brom-p-kloracetofenon og 13 ml (1,1 ekvivalent) kinolin med 100 ml metylenklorid. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time hvoretter den helles ut på eter og avkjøles. Man filtrerer og tørker det oppnådde gule bunnfall.

I en 1-liters autoklav blandes 38,3 g (0,105 mol) av den foregående ioniske kvaternære ammoniumforbindelse, 48,6 g (0,63 mol) ammoniumacetat, 55 g (0,34 mol) ferriklorid i 27 0 ml eddiksyre, man oppvarmer ved 140°C i 13 timer og frafiltrerer det oppnådde faststoff. Dette vaskes med eddiksyre og deretter med vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol og deretter fra nitrometan.

Eksempel 1 2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin-1-acetamid. a) 2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin-1-karboks-aldehyd.

Man avkjøler 150 ml tørt dimetylformamid til -20°C og tilsetter dråpevis 17,4 ml (0,2 mol) oksalylklorid. Man tilsetter deretter 13,6 g (0,05 mol) av forbindelsen oppnådd i eksempel A eller B og omrører 15 timer ved vanlig temperatur og 15 timer ved 5 5°C.

Deretter uthelles blandingen i 1 liter vann, filtreres, bunnfallet gjøres alkalisk, vaskes med vann til nøytral pH og tørkes. Produktet omkrystalliseres fra nitrometan.

Smp. = 199 - 200°C.

b) l-hydroksymetyl-2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin. 13,3 g (0,043 mol) av det foregående aldehyd bringes i

suspensjon i 300 ml abs. tørr etanol.

Det tilsettes 825 mg (0,5 ekvivalent) natriumborhydrid og blandingen omrøres i 18 timer ved vanlig temperatur. Deretter inndampes til tørrhet, resten opptas i vann, pH innstilles til 8 ved hjelp av fortynnet saltsyre, man filtrerer, bunnfallet vaskes med vann, aceton og deretter med eter og tørkes. Smp. = 236 - 237°C (spaltning).

c) l-cyanmetyl-2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin. Man blander 7,8 g (0,025 mol) av den foregående alkohol og

5,3 g (1,1 ekvivalent) p-toluensulfonylklorid i 100 ml pyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 40°C i 8 timer og omrøres deretter ved vanlig temperatur i 60 timer. Blandingen tilsettes 700 ml vann og 700 ml metylenklorid, utfellingen mellom de to faser frafiltreres og helles ut i 400 ml vann inneholdende 3,6 g (0,75 mol) natriumcyanid og 2,1 g

(0,025 mol) natriumbikarbonat. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 15 timer hvoretter den avkjøles og filtreres. Bunnfallet vaskes med vann, ekstraheres med metylenklorid og ekstrakten tørkes over natriumsulfat. Nitrilet renses ved kromatografering på silikagel.

Etter krystallisering fra eter og tørking oppnås et hvitt faststoff.

Smp. = 221 - 223°C.

d) 2-(4-klorfenyl)-Imidazo-[1,2-a]-kinolin-l-acetamid.

Man blander 7 g (0,022 mol) av det foregående nitril og 6 g

(5 ekvivalenter) kaliumhydroksyd i 200 ml etanol og 50 ml vann og oppvarmer i 3 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes til tørrhet, resten opptas i vann, filtreres, vaskes med vann til nøytral pH og tørkes.

Smp. = 298 - 300°C.

Eksempel 2

2-(4-klorfenyl)-N-metylimidazo-[1,2-a]-kinolin-l-acetamid.

a) 2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin-1-eddiksyre. 3,5 g (0,011 mol) av nitrilet oppnådd i eksempel lc) helles

ut i en blanding av 10 ml konsentrert saltsyre og 20 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen holdes under tilbakeløp i 8 timer hvoretter ytterligere 10 ml av den konsentrerte saltsyre tilsettes og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer. Deretter inndampes til tørrhet, resten opptas i vann og bunnfallet filtreres. Bunnfallet bringes i suspensjon i vann, pH innstilles til 5 med fortynnet natriumhydroksyd-løsning, filtreres, vaskes med etanol, aceton og eter og tørkes.

Smp. = 246 - 248°C (spaltning).

b) 2-(4-klorfenyl)-N-metylimidazo-[1,2-a]-kinolin-l-acetamid.

2,5 g (0,0074 mol) av den foregående syre bringes i suspensjon i 50 ml tørt tetrahydrofuran, 1,4 g (1,2 ekvivalent)

karbonyldiimidazol tilsettes og blandingen oppvarmes ved 40°C i 2 timer.

Deretter gjennombobles metylamin i 30 minutter og omrøringen fortsetter i 15 timer.

Blandingen inndampes til tørrhet, resten opptas i vann og metylenklorid, den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved hjelp av kromatografering og får krystallisere fra eter.

Smp. = 289 - 292°C (spaltning).

Eksempel 3

2-(4-klorfenyl)-N,N-dimetylimidazo-[1,2-a]-kinolin-l-acetamid.

Til en suspensjon av 3,35 g (0,01 mol) av forbindelsen oppnådd i eksempel ld) i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes 1,05 g (0,022 mol) 50 % natriumhydrid i olje, 0,1 ml dimetylformamid pluss hurtig 1,9 ml (3 ekvivalenter) jodmetan. Man omrører i 15 timer under argon ved vanlig temperatur hvoretter man inndamper til tørrhet, restqn opptas i vann og metylenklorid, den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved hjelp av kromatografering.

Smp. = 190 - 191,5°C.

Eksempel 4

2-(4-klorfenyl)-N,N-tetrametylenimidazo-[1,2-a]-kinolin-l-acetamid.

2,5 g (0,0074 mol) av syren oppnådd i eksempel 2a) bringes i suspensjon i 50 ml tørt tetrahydrofuran, man tilsetter 1,4 g (1,2 ekvivalenter) karbonyldiimidazol og blandingen oppvarmes ved 40°C i 2 timer.

Deretter tilsettes 0,63 g (1,2 ekvivalenter) pyrrolidin og omrøringen fortsettes ved vanlig temperatur i 15 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, resten opptas i vann og metylenklorid, den organiske fase separerers, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved hjelp av

kromatografering og kromatograferes fra eter.

Smp. 217 - 218°C.

Den etterfølgende tabell illustrerer strukturer og fysikalske egenskaper for forbindelser fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske forsøk som viser deres betydning som forbindelser med terapeutisk virkning.

Antagonisme overfor kloniske konvulsjoner indusert med "Cardiazol" i mus.

Forsøket er tilpasset protokollen beskrevet av Goodman et al, J. Pharm. Exp. Ther. 108, 168 - 176. Musene mottar produktene som skal testes eller bare løsningsmidlet ved intraperitoneal tilførsel 30 minutter før injeksjon av 35 mg/kg "Cardiazol" ved intravenøs tilførsel. Dyrene iakttas deretter i 1 time og for hver gruppe ble prosentandelen av mus med kloniske konvulsjoner notert (100 % kloniske konvulsjoner og 10 - 20 % kloniske konvulsjoner i kontrolldyrene).

For hver dose beregnes prosentvis beskyttelse i forhold til kontrolldyrene og dette tillater grafisk bestemmelse av AD50 som den dose som beskytter 50 % av dyrene overfor de konvulsive virkninger av "Cardiazol". AD50 for forbindelsene fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen er mellom 0,01 og 30 mg/kg.

Test med "nedgravning" av dyrene (såkalt "Burying test").

Denne test er tilpasset metoden beskrevet av Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. og MacLennan A.J. i "Animal learning and behavior", 8, 447 - 451, (1980). Nærværet av fremmedlegemer i dyrenes vanlige omgivelse utgjør en stressituasjon hvorpå dyrene reagerer med å grave ned aggresjonsformålet (glasskuler) i sagflisen i buret.

Anxiolytiske midler har den virkning at de nedsetter oppmerksomheten bevirket ved nærværet av fremmedlegemet, dyrene graver mindre. Man teller da antallet kuler som er tilbake og som ikke er nedgravet.

De produktene som studeres tilføres til hannmus av stammen CD1 (Charles River) 30 minutter (intraperitoneal tilførsel) eller 60 minutter (oral tilførsel) før de anbringes i burene inneholdende 25 glasskuler. Etter 30 minutter telles antallet av kuler tilbake som ikke er nedgravet. En prosentandel beregnes mellom de behandlede dyr og kontrolldyrene.

Man bestemmer da AD50 aktiv 50 % dose, som er den dose av forbindelsen (i mg/kg) som nedsetter antallet av nedgravde kuler til halvdelen i sammenligning med kontrolldyrene. AD50 av de ved fremgangsmåten fremstillbare forbindelser er mellom 0,1 og 30 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.

Drikkekonflikttest i rotter.

Denne test er beskrevet av Vogel J.R., Beer B. og Clody D. E. i Psychopharmacologia, 21, 1-7, (1971).

Hannrotter av stammen Wistar (IFFA Credo) anvendes. Deres drikkevann fjernes 24 timer før testen. Ved testdagen blir hver rotte 3 0 minutter etter intraperitoneal tilførsel av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anbragt i et bur av transparent plastmaterial (24 • 20 • 20 cm) med elektri-fiserbar nettingbunn. Drikkevannet fordeles ved hjelp av en pipette som kommer ut 2 cm fra en vegg i buret og er anbragt 3 cm over bunnen av buret.

Etter en undersøkelsesperiode på fra 10 - 90 sekunder finner dyret pipetten og begynner å drikke. Etter å ha slikket 20 ganger (registrert ved hjelp av et anxiometer av typen

"OMNITECH") mottar rotten i tungen et elektrisk støt på

0,07 mA (avgitt av ankxiometeret) som stanser når rotten forlater pipetten. 3 minutter etter et første støt fortsetter dyret å få et støt for hver 20 slikkinger inntil den stanser å drikke eller inntil avsluttet forsøk.

Ved forsøksbetingelsene tåler kontrolldyrene i gjennomsnitt 3-6 støt. Antallet støt oppnådd med behandlede dyr noteres og antallet sammenlignes med tilsvarende for kontrolldyr ved hjelp av en Dunett-test. Man bestemmer da såkalt MED, minste effektiv dose, som er den første dose som tydelig øker antallet av støt som tåles av dyret, i forhold til prøve-dyrene. MED er mellom 3 og 100 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.

Innvirkninger på elektrokortikogrammet for kurarisert rotte med kunstig åndedrett.

Den sedative eller hypnotiske virkning av forbindelsene ble bestemt ved iakttagelse av deres innvirkning på elektrokortikogrammet av rotter i henhold til metoden beskrevet av H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207 - 214

(1980) og av H. Depoortere og M. Decobert, J. Pharmacol.

(Paris), 14, 2, 195 - 265 (1983).

Forbindelsene som studeres tilføres intraperitonealt i økende dose fra 1-30 mg/kg. De induserer spor av søvn fra doser fra 3-30 mg/kg.

Innvirkning på varigheten av "søvnen" indusert med natrium-4-hydroksybutyrat.

Denne virkning bestemmes ved innvirkning av en forbindelse på varigheten av "søvnen" innført med natrium-4-hydroksybutyrat (GHB) i kurarisert rotte.

De dyr som anvendes er hannrotter av stammen Charles River med vekt 200 ± 20 g. Dyrene, kurarisert med alloferin i mengde 1 mg/kg ved i.p. tilførsel anbringes under kunstig åndedrett ved hjelp av en maske påført snuten (åndedretts-frekvens = 50/minutter; åndingsvolum - 14 ml).

Spiserøret er på forhånd forsynt med ligatur for å unngå at luft kommer inn i maven.

Kortikale frontparietale og occipitale elektroder tillater registrering av den elektrokortikografiske virkning på en polygraf Gass modell 79 P med en hastighet 6 mm/sek.

Prepareringen av dyret gjennomføres under lokalbedøvelse (xylocaine 2 %). Rottene holdes under hele forsøket ved konstant temperatur 37,5°C. 10 minutter etter avsluttet forberedelse av rotten injiseres en dose på 200 mg/kg natrium-4-hydroksybutyrat intravenøst i halen.

En dose av 10 mg/kg av forbindelsen som skal undersøkes tilføres intraperitonealt 3 minutter før tilførselen av natrium-4-hydroksybutyratet.

Bedømmelsene av søvnen gjennomføres i perioder på 15 minutter i 75 minutter etter injeksjon av GHB. Under denne analyse-periode blir den totale varighet av "søvnen" bestemt. En serie på 15 forsøk tillater bestemmelse av varigheten av "GHB søvn".

Den statiske analyse av resultatene gjennomføres ved hjelp av Mann-Whitney-"U"-testen.

Visse forbindelser reduserer virkningen av GHB (inntil 40 % nedsettelse av søvnvarigheten ved dose 10 mg/kg), mens andre potensierer disse virkninger (opp til 40 % økning ved dose 10 mg/kg). Man konstaterer likeledes at virkningene kan være motsatte alt etter om forbindelsene tilføres i store eller små doser.

Resultatene av disse forskjellige forsøk viser at forbindelsene fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen har anxiolytiske egenskaper og induserer søvn og har hypnotiske og antikonvulsive virkninger. Forbindelsene kan anvendes for behandling av angsttilstander, søvnfor-styrrelser og andre nevrologiske og psykiatriske lidelser, for behandling av vigilansforstyrrelser, spesielt for å bekjempe adferdsforstyrrelser som skyldes cerebrale karskader og cerebral sklerose innen geriatrien, såvel som for behandling av besvimelser som skyldes kranieskader og for behandling av metaboliske encefalopatier.

På bakgrunn av et synspunkt om at aktiviteten av imidazo-[1,2-a]-kinoliner skulle kunne forutses utfra kjennskapet til de homologe imidazo-[1,2-a]-pyridinderivater, er det foretatt sammenligning med forbindelser som bare er forskjellige med hensyn til fravær eller nærvær av en benzoring kondensert til stillingene 5-6 i imidazo-[1,2-a]-pyridinringsystemet (stillinger tilsvarende stillingene 5a - 9a i de imidazo-[1,2-a]-kinoliner fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen).

Videre er det spesielt for sammenligning syntetisert et derivat (isomer som ikke fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse) av imidazo-[2,l-a]-isokinolin, nemlig et imidazo-[1,2-a]-pyridin som bærer en benzoring kondensert i posisjonen 7-8.

Strukturen av de forskjellige undersøkte forbindelser og deres farmakologiske aktiviteter er illustrert i vedføyde tabell. I spalte 1 i denne tabell betegner "Oppf" og "Ref." hen-holdsvis forbindelsene fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen og de kjente forbindelser i henhold til europeisk patent 0050563.

Betegnelsen "Isom." betegner den isomere forbindelse nevnt i det foregående.

I spalte 2 er det angitt om forbindelsen er i form av fri base ("00") eller metansulfonatet ("15").

I spalte 3 er angitt strukturen av endegruppen NR^R2 for sidekjeden i de nye eller kjente forbindelser.

I spalte 4 er angitt DA50 (i mg/kg ved i.p. tilførsel) oppnådd ved forsøk med antagonisme overfor kloniske kon-vensjoner illustrert med "Cardiazol" i mus, som beskrevet i den foreliggende ansøkning (forsøk "ACS").

I spalte 5 er angitt doser (i mg/kg ved i.p. tilførsel) som frembringer søvntegn ved elektrokortikogrammer av rotter, i samsvar med forsøk beskrevet i den foreliggende ansøkning (forsøk "ECoG").

Konklusjonene som man kan trekke av disse forsøksresultater oppført i vedføyde tabell er følgende.

Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen og de kjente forbindelser er kraftig antikonvulsive midler, med DA50 ved forsøket "ACS" samtlige av størrelsesorden mg/kg, (bortsett fra referanseforbindelsen 5 som er mindre aktiv).

Hvis man imidlertid undersøker resultatene av forsøket "ECoG"

(bedømmelse av sedative virkninger), ser man at de kjente forbindelser induserer søvn i små doser (fra 1-10 mg/kg) mens de nye forbindelser bare virker i større doser (fra

10 - 30 mg/kg).

Disse forskjeller er ikke uvesentlige hvis man sammenligner forbindelsene parvis, dvs hver kjent forbindelse i forhold til dens nye homologe derivat. De førstnevnte, mens de er anxiolytiske midler, er de også sedative midler, nemlig sovemidler, mens de sistnevnte ikke er dette. Det. dreier seg da om en virkningsforskjell som er betydningsfull for den fagkyndige, tilstrekkelig til at vedkommende kan anse at de to rekker av forbindelser har forskjellige virkningsprofiler. Alt etter hvor man tar sitt utgangspunkt kan man faktisk anse de kjente forbindelser enten som anxiolytiske midler med sekundære virkninger (halvsøvne) eller som sovemidler med underordnede anxiolytiske egenskaper. I motsetning til dette skal nye forbindelser fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen betraktes som anxiolytiske midler som er lite eller ikke-sedative, noe som potensielt gir dem visse fordeler utfra en fagkyndig betraktning.

Forbindelsen "Isom." er en stillingsisomer av forbindelsen Oppf. 3 og ble syntetisert spesielt for å bekrefte en hypotese om at det skulle være tilstrekkelig å anordne en benzoring på den heterocykliske ring i en kjent forbindelse for å oppnå en ny forbindelse med egenskaper som den kjente forbindelse. Resultatene oppnådd i de to ovennevnte forsøk og som er illustrert i den vedføyde tabell, er innlysende: forbindelsen er inaktiv både som anxiolytisk og som sedativt middel. Disse resultater, selv om de er negative, utviser at det ikke kan forutsees oppnåelse av aktive forbindelser, innen et valgt område, enkelt ved at det på deres molekyl anordnes en benzogruppe.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive imidazokinoliner med den generelle formel (I) hvori X står for hydrogen, halogen, metyl, metoksy, metyltio eller metylsulfonyl, Y står for hydrogen, halogen eller en metylgruppe i 6-, 7-eller 8-stillingen, og RI og R2 betyr separat hydrogen, metyl eller etyl, eller RI og R2 danner sammen en tetrametylen-, pentametylen-, 3-metyl-3-azapentametylen-, 3-etoksykarbonyl-3-azapentametylen-eller 3-oksapentametylenkjede, såvel som deres farmakologisk tålbar syreaddisjonssalter,karakterisert ved at man enten underkaster et kinolin med formel (II) hvori Y har den ovennevnte forbindelse, for innvirkning av et a-bromacetofenon med substituent X med den ovennevnte betydning for oppnåelse av en ionisk forbindelse med formel (III) hvori X og Y har den ovennevnte betydning, som ringsluttes i varme i nærvær av ammoniumacetat og ferriklorid,

   eller man underkaster 2-aminokinolinet med formel (IV)

   hvori Y har den ovennevnte betydning, for innvirkning av et a-bromacetofenon som bærer substituenten X med den tidligere angitte betydning, for oppnåelse av forbindelsen med formel (V)

   hvori X og Y har den ovennevnte betydning, som underkastes en formylering for oppnåelse av aldehydet med formel (VI)

   hvori X og Y har den ovennevte betydning, hvoretter denne forbindelse reduseres til en alkohol med formel (VII) hvori X og Y har den ovennevnte betydning, som omdannes til nitrilet med formel (VIII) hvori X og Y har den ovennevnte betydning, som hydrolyseres for oppnåelse av syren med formel (IX) hvori X og Y har den ovennevnte betydning, og til slutt amideres den sistnevnte ved omsetning med et amin med formel R1-NH-R2 hvori RI og R2 har den tidligere angitte betydning, eventuelt at man fremstiller amidet med formel (I) hvori RI og R2 begge representerer hydrogen og hydrolyse av nitrilet med formel (VIII), eller at man fremstiller amidet med formel (I) hvori RI og R2 begge representerer metyl ved direkte metylering av amidet med formel (I) hvori RI og R2 begge står for hydrogen.