NO162188B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner. - Google Patents
Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162188B NO162188B NO853099A NO853099A NO162188B NO 162188 B NO162188 B NO 162188B NO 853099 A NO853099 A NO 853099A NO 853099 A NO853099 A NO 853099A NO 162188 B NO162188 B NO 162188B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- meaning
- methyl
- above meaning
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- -1 methoxy, methylthio Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- HJMONQQZFQKQPS-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]quinoline Chemical class C1=CC=C2N3C=CN=C3C=CC2=C1 HJMONQQZFQKQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWMDVXXXAJDNKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)NC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 OWMDVXXXAJDNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIWYGTPEWJDXEB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]acetamide Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XIWYGTPEWJDXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000002566 electrocorticography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical group C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWUNKDRZFLGGI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 VOWUNKDRZFLGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGWINZWPAEFFB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinoline-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(C=O)N2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 UQGWINZWPAEFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBYRQOOLDMKCDX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]acetic acid Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PBYRQOOLDMKCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPFXQXAJZOHZDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(CC#N)N2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 KPFXQXAJZOHZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCKXTXYPDKRQD-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]methanol Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CO)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UNCKXTXYPDKRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003970 cerebral vascular damage Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- BYLPZVAKOZYZPH-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C3=NC=CN3C=CC2=C1 BYLPZVAKOZYZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 210000004894 snout Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner med den generelle formel (I)
hvori
X står for hydrogen, halogen, metyl, metoksy, metyltio eller metylsulfonyl,
Y står for hydrogen, halogen eller en metylgruppe i 6-, 7- og 8-stillingen, og
RI og R2 betyr separat hydrogen, metyl eller etyl, eller
RI og R2 danner sammen en tetrametylen-, pentametylen-, 3-metyl-3-azapentametylen-, 3-etoksykarbonyl-3-azapentametylen-eller 3-oksapentametylenkjede,
såvel som deres farmakologisk tålbar syreaddisjonssalter.
Det karakteristiske ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Imidazol-[1,2-a]-pyridiner, som er homologe med de imidazo-[1,2-a]-kinoliner fremtid i overenstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen, er beskrevet i europeisk patent 00 50563. Utover forskjellen i kjemisk struktur har de forbindelser fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen også en annen farmakologisk profil.
Fremstillingen av forbindelsene fremgår skjematisk av det etterfølgende reaksjonsskjerna.
Man underkaster først kinolinet med formel (II) eller 2-aminokinolin med formel (IV) for innvirkning av et a-bromacetofenon som bærer substituenten X definert i det foregående.
I tilfellet med kinolinet (II) foregår reaksjonen i varme i et løsningsmiddel som metylenklorid eller 1,2-dikloretan. Man oppnår en ionisk forbindelse med formel (III) som ringsluttes i varmen i nærvær av ammoniumacetat og ferriklorid for oppnåelse av forbindelsen med formel (V).
I tilfellet av 2-aminokinolinet (IV) oppnås direkte forbindelsen med formel (V) ved å gjennomføre reaksjonen i nærvær av en base og et alkoholisk løsningsmiddel. Man gjennomfører deretter en formylering av den således oppnådde forbindelse (V), f. eks ved hjelp av reagenset som oppnås ved innvirkning av oksalylklorid på dimetylformamid med etterfølgende hydrolyse av dette addukt.
Man reduserer deretter det således oppnådde aldehyd (VI) til en alkohol med formel (VII) på kjent måte, f. eks ved innvirkning av natrium- eller kaliumborhydrid.
Deretter underkastes alkoholen (VII) først for en tosylering, f. eks ved hjelp av paratoluensulfonylklorid, i nærvær av pyridin, og deretter for virkningen av natrium- eller kalium-cyanid i vandig miljø hvorved man oppnår nitrilet med formel
(VIII).
Man hydrolyserer deretter nitrilet med formel (VIII) til karboksylsyre på kjent måte, f. eks i varmen og i saltsurt miljø, for oppnåelse av forbindelsen med formel (IX). Man fremstiller til slutt det tilsvarende amid ved å underkaste syren (IX) først for innvirkning av karbonyldiimdazol og deretter for innvirkning av et amin med formel R1-NH-R2 hvori RI og R2 har de tidligere angitte betydninger.
I tilfellet med ikke-substituert amid med formel (I)
(R1=R2=H) kan man oppnå sluttforbindelse direkte ved delvis hydrolyse av nitrilet (VIII) i vandig basisk miljø.
Endelig nevnes at man kan også oppnå de N,N-dimetylerte amider ved metylering av ikke-substituert amid (R1=R2=H) ved hjelp av jodmetan i nærvær av natriumhydrid.
De etterfølgende undereksempler A og B illustrerer de to varianter for fremstillingen av forbindelsen med formel (V).
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av noen forbindelser med generell formel (I).
Mikroanalyser og IR og NMR spektre bekrefter deres struktur.
Undereksempel A
2-(4-klorfenyl)-imdazo-[1,2-a]-kinolin.
Man blander 17,7 g (0,123 mol) 2-aminokinolin, 28,7 g (1 ekvivalent) a-brom-p-kloracetofenon og 20,6 g (2 ekvivalenter) natriumbikarbonat i 180 ml n-propanol og oppvarmer under tilbakeløp i 20 timer. Det oppnådde bunnfall frafiltreres, vaskes med etanol, vann og tørkes. Man oppnår et hvitt faststoff som omkrystalliseres fra nitrometan.
Smp. = 206 - 208°C.
Undereksempel B
2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin.
Man blander 23,3 g (0,1 mol) a-brom-p-kloracetofenon og 13 ml (1,1 ekvivalent) kinolin med 100 ml metylenklorid. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time hvoretter den helles ut på eter og avkjøles. Man filtrerer og tørker det oppnådde gule bunnfall.
I en 1-liters autoklav blandes 38,3 g (0,105 mol) av den foregående ioniske kvaternære ammoniumforbindelse, 48,6 g (0,63 mol) ammoniumacetat, 55 g (0,34 mol) ferriklorid i 27 0 ml eddiksyre, man oppvarmer ved 140°C i 13 timer og frafiltrerer det oppnådde faststoff. Dette vaskes med eddiksyre og deretter med vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol og deretter fra nitrometan.
Eksempel 1 2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin-1-acetamid. a) 2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin-1-karboks-aldehyd.
Man avkjøler 150 ml tørt dimetylformamid til -20°C og tilsetter dråpevis 17,4 ml (0,2 mol) oksalylklorid. Man tilsetter deretter 13,6 g (0,05 mol) av forbindelsen oppnådd i eksempel A eller B og omrører 15 timer ved vanlig temperatur og 15 timer ved 5 5°C.
Deretter uthelles blandingen i 1 liter vann, filtreres, bunnfallet gjøres alkalisk, vaskes med vann til nøytral pH og tørkes. Produktet omkrystalliseres fra nitrometan.
Smp. = 199 - 200°C.
b) l-hydroksymetyl-2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin. 13,3 g (0,043 mol) av det foregående aldehyd bringes i
suspensjon i 300 ml abs. tørr etanol.
Det tilsettes 825 mg (0,5 ekvivalent) natriumborhydrid og blandingen omrøres i 18 timer ved vanlig temperatur. Deretter inndampes til tørrhet, resten opptas i vann, pH innstilles til 8 ved hjelp av fortynnet saltsyre, man filtrerer, bunnfallet vaskes med vann, aceton og deretter med eter og tørkes. Smp. = 236 - 237°C (spaltning).
c) l-cyanmetyl-2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin. Man blander 7,8 g (0,025 mol) av den foregående alkohol og
5,3 g (1,1 ekvivalent) p-toluensulfonylklorid i 100 ml pyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 40°C i 8 timer og omrøres deretter ved vanlig temperatur i 60 timer. Blandingen tilsettes 700 ml vann og 700 ml metylenklorid, utfellingen mellom de to faser frafiltreres og helles ut i 400 ml vann inneholdende 3,6 g (0,75 mol) natriumcyanid og 2,1 g
(0,025 mol) natriumbikarbonat. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 15 timer hvoretter den avkjøles og filtreres. Bunnfallet vaskes med vann, ekstraheres med metylenklorid og ekstrakten tørkes over natriumsulfat. Nitrilet renses ved kromatografering på silikagel.
Etter krystallisering fra eter og tørking oppnås et hvitt faststoff.
Smp. = 221 - 223°C.
d) 2-(4-klorfenyl)-Imidazo-[1,2-a]-kinolin-l-acetamid.
Man blander 7 g (0,022 mol) av det foregående nitril og 6 g
(5 ekvivalenter) kaliumhydroksyd i 200 ml etanol og 50 ml vann og oppvarmer i 3 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes til tørrhet, resten opptas i vann, filtreres, vaskes med vann til nøytral pH og tørkes.
Smp. = 298 - 300°C.
Eksempel 2
2-(4-klorfenyl)-N-metylimidazo-[1,2-a]-kinolin-l-acetamid.
a) 2-(4-klorfenyl)-imidazo-[1,2-a]-kinolin-1-eddiksyre. 3,5 g (0,011 mol) av nitrilet oppnådd i eksempel lc) helles
ut i en blanding av 10 ml konsentrert saltsyre og 20 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen holdes under tilbakeløp i 8 timer hvoretter ytterligere 10 ml av den konsentrerte saltsyre tilsettes og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer. Deretter inndampes til tørrhet, resten opptas i vann og bunnfallet filtreres. Bunnfallet bringes i suspensjon i vann, pH innstilles til 5 med fortynnet natriumhydroksyd-løsning, filtreres, vaskes med etanol, aceton og eter og tørkes.
Smp. = 246 - 248°C (spaltning).
b) 2-(4-klorfenyl)-N-metylimidazo-[1,2-a]-kinolin-l-acetamid.
2,5 g (0,0074 mol) av den foregående syre bringes i suspensjon i 50 ml tørt tetrahydrofuran, 1,4 g (1,2 ekvivalent)
karbonyldiimidazol tilsettes og blandingen oppvarmes ved 40°C i 2 timer.
Deretter gjennombobles metylamin i 30 minutter og omrøringen fortsetter i 15 timer.
Blandingen inndampes til tørrhet, resten opptas i vann og metylenklorid, den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved hjelp av kromatografering og får krystallisere fra eter.
Smp. = 289 - 292°C (spaltning).
Eksempel 3
2-(4-klorfenyl)-N,N-dimetylimidazo-[1,2-a]-kinolin-l-acetamid.
Til en suspensjon av 3,35 g (0,01 mol) av forbindelsen oppnådd i eksempel ld) i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes 1,05 g (0,022 mol) 50 % natriumhydrid i olje, 0,1 ml dimetylformamid pluss hurtig 1,9 ml (3 ekvivalenter) jodmetan. Man omrører i 15 timer under argon ved vanlig temperatur hvoretter man inndamper til tørrhet, restqn opptas i vann og metylenklorid, den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved hjelp av kromatografering.
Smp. = 190 - 191,5°C.
Eksempel 4
2-(4-klorfenyl)-N,N-tetrametylenimidazo-[1,2-a]-kinolin-l-acetamid.
2,5 g (0,0074 mol) av syren oppnådd i eksempel 2a) bringes i suspensjon i 50 ml tørt tetrahydrofuran, man tilsetter 1,4 g (1,2 ekvivalenter) karbonyldiimidazol og blandingen oppvarmes ved 40°C i 2 timer.
Deretter tilsettes 0,63 g (1,2 ekvivalenter) pyrrolidin og omrøringen fortsettes ved vanlig temperatur i 15 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, resten opptas i vann og metylenklorid, den organiske fase separerers, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved hjelp av
kromatografering og kromatograferes fra eter.
Smp. 217 - 218°C.
Den etterfølgende tabell illustrerer strukturer og fysikalske egenskaper for forbindelser fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske forsøk som viser deres betydning som forbindelser med terapeutisk virkning.
Antagonisme overfor kloniske konvulsjoner indusert med "Cardiazol" i mus.
Forsøket er tilpasset protokollen beskrevet av Goodman et al, J. Pharm. Exp. Ther. 108, 168 - 176. Musene mottar produktene som skal testes eller bare løsningsmidlet ved intraperitoneal tilførsel 30 minutter før injeksjon av 35 mg/kg "Cardiazol" ved intravenøs tilførsel. Dyrene iakttas deretter i 1 time og for hver gruppe ble prosentandelen av mus med kloniske konvulsjoner notert (100 % kloniske konvulsjoner og 10 - 20 % kloniske konvulsjoner i kontrolldyrene).
For hver dose beregnes prosentvis beskyttelse i forhold til kontrolldyrene og dette tillater grafisk bestemmelse av AD50 som den dose som beskytter 50 % av dyrene overfor de konvulsive virkninger av "Cardiazol". AD50 for forbindelsene fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen er mellom 0,01 og 30 mg/kg.
Test med "nedgravning" av dyrene (såkalt "Burying test").
Denne test er tilpasset metoden beskrevet av Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. og MacLennan A.J. i "Animal learning and behavior", 8, 447 - 451, (1980). Nærværet av fremmedlegemer i dyrenes vanlige omgivelse utgjør en stressituasjon hvorpå dyrene reagerer med å grave ned aggresjonsformålet (glasskuler) i sagflisen i buret.
Anxiolytiske midler har den virkning at de nedsetter oppmerksomheten bevirket ved nærværet av fremmedlegemet, dyrene graver mindre. Man teller da antallet kuler som er tilbake og som ikke er nedgravet.
De produktene som studeres tilføres til hannmus av stammen CD1 (Charles River) 30 minutter (intraperitoneal tilførsel) eller 60 minutter (oral tilførsel) før de anbringes i burene inneholdende 25 glasskuler. Etter 30 minutter telles antallet av kuler tilbake som ikke er nedgravet. En prosentandel beregnes mellom de behandlede dyr og kontrolldyrene.
Man bestemmer da AD50 aktiv 50 % dose, som er den dose av forbindelsen (i mg/kg) som nedsetter antallet av nedgravde kuler til halvdelen i sammenligning med kontrolldyrene. AD50 av de ved fremgangsmåten fremstillbare forbindelser er mellom 0,1 og 30 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Drikkekonflikttest i rotter.
Denne test er beskrevet av Vogel J.R., Beer B. og Clody D. E. i Psychopharmacologia, 21, 1-7, (1971).
Hannrotter av stammen Wistar (IFFA Credo) anvendes. Deres drikkevann fjernes 24 timer før testen. Ved testdagen blir hver rotte 3 0 minutter etter intraperitoneal tilførsel av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anbragt i et bur av transparent plastmaterial (24 • 20 • 20 cm) med elektri-fiserbar nettingbunn. Drikkevannet fordeles ved hjelp av en pipette som kommer ut 2 cm fra en vegg i buret og er anbragt 3 cm over bunnen av buret.
Etter en undersøkelsesperiode på fra 10 - 90 sekunder finner dyret pipetten og begynner å drikke. Etter å ha slikket 20 ganger (registrert ved hjelp av et anxiometer av typen
"OMNITECH") mottar rotten i tungen et elektrisk støt på
0,07 mA (avgitt av ankxiometeret) som stanser når rotten forlater pipetten. 3 minutter etter et første støt fortsetter dyret å få et støt for hver 20 slikkinger inntil den stanser å drikke eller inntil avsluttet forsøk.
Ved forsøksbetingelsene tåler kontrolldyrene i gjennomsnitt 3-6 støt. Antallet støt oppnådd med behandlede dyr noteres og antallet sammenlignes med tilsvarende for kontrolldyr ved hjelp av en Dunett-test. Man bestemmer da såkalt MED, minste effektiv dose, som er den første dose som tydelig øker antallet av støt som tåles av dyret, i forhold til prøve-dyrene. MED er mellom 3 og 100 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Innvirkninger på elektrokortikogrammet for kurarisert rotte med kunstig åndedrett.
Den sedative eller hypnotiske virkning av forbindelsene ble bestemt ved iakttagelse av deres innvirkning på elektrokortikogrammet av rotter i henhold til metoden beskrevet av H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207 - 214
(1980) og av H. Depoortere og M. Decobert, J. Pharmacol.
(Paris), 14, 2, 195 - 265 (1983).
Forbindelsene som studeres tilføres intraperitonealt i økende dose fra 1-30 mg/kg. De induserer spor av søvn fra doser fra 3-30 mg/kg.
Innvirkning på varigheten av "søvnen" indusert med natrium-4-hydroksybutyrat.
Denne virkning bestemmes ved innvirkning av en forbindelse på varigheten av "søvnen" innført med natrium-4-hydroksybutyrat (GHB) i kurarisert rotte.
De dyr som anvendes er hannrotter av stammen Charles River med vekt 200 ± 20 g. Dyrene, kurarisert med alloferin i mengde 1 mg/kg ved i.p. tilførsel anbringes under kunstig åndedrett ved hjelp av en maske påført snuten (åndedretts-frekvens = 50/minutter; åndingsvolum - 14 ml).
Spiserøret er på forhånd forsynt med ligatur for å unngå at luft kommer inn i maven.
Kortikale frontparietale og occipitale elektroder tillater registrering av den elektrokortikografiske virkning på en polygraf Gass modell 79 P med en hastighet 6 mm/sek.
Prepareringen av dyret gjennomføres under lokalbedøvelse (xylocaine 2 %). Rottene holdes under hele forsøket ved konstant temperatur 37,5°C. 10 minutter etter avsluttet forberedelse av rotten injiseres en dose på 200 mg/kg natrium-4-hydroksybutyrat intravenøst i halen.
En dose av 10 mg/kg av forbindelsen som skal undersøkes tilføres intraperitonealt 3 minutter før tilførselen av natrium-4-hydroksybutyratet.
Bedømmelsene av søvnen gjennomføres i perioder på 15 minutter i 75 minutter etter injeksjon av GHB. Under denne analyse-periode blir den totale varighet av "søvnen" bestemt. En serie på 15 forsøk tillater bestemmelse av varigheten av "GHB søvn".
Den statiske analyse av resultatene gjennomføres ved hjelp av Mann-Whitney-"U"-testen.
Visse forbindelser reduserer virkningen av GHB (inntil 40 % nedsettelse av søvnvarigheten ved dose 10 mg/kg), mens andre potensierer disse virkninger (opp til 40 % økning ved dose 10 mg/kg). Man konstaterer likeledes at virkningene kan være motsatte alt etter om forbindelsene tilføres i store eller små doser.
Resultatene av disse forskjellige forsøk viser at forbindelsene fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen har anxiolytiske egenskaper og induserer søvn og har hypnotiske og antikonvulsive virkninger. Forbindelsene kan anvendes for behandling av angsttilstander, søvnfor-styrrelser og andre nevrologiske og psykiatriske lidelser, for behandling av vigilansforstyrrelser, spesielt for å bekjempe adferdsforstyrrelser som skyldes cerebrale karskader og cerebral sklerose innen geriatrien, såvel som for behandling av besvimelser som skyldes kranieskader og for behandling av metaboliske encefalopatier.
På bakgrunn av et synspunkt om at aktiviteten av imidazo-[1,2-a]-kinoliner skulle kunne forutses utfra kjennskapet til de homologe imidazo-[1,2-a]-pyridinderivater, er det foretatt sammenligning med forbindelser som bare er forskjellige med hensyn til fravær eller nærvær av en benzoring kondensert til stillingene 5-6 i imidazo-[1,2-a]-pyridinringsystemet (stillinger tilsvarende stillingene 5a - 9a i de imidazo-[1,2-a]-kinoliner fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen).
Videre er det spesielt for sammenligning syntetisert et derivat (isomer som ikke fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse) av imidazo-[2,l-a]-isokinolin, nemlig et imidazo-[1,2-a]-pyridin som bærer en benzoring kondensert i posisjonen 7-8.
Strukturen av de forskjellige undersøkte forbindelser og deres farmakologiske aktiviteter er illustrert i vedføyde tabell. I spalte 1 i denne tabell betegner "Oppf" og "Ref." hen-holdsvis forbindelsene fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen og de kjente forbindelser i henhold til europeisk patent 0050563.
Betegnelsen "Isom." betegner den isomere forbindelse nevnt i det foregående.
I spalte 2 er det angitt om forbindelsen er i form av fri base ("00") eller metansulfonatet ("15").
I spalte 3 er angitt strukturen av endegruppen NR^R2 for sidekjeden i de nye eller kjente forbindelser.
I spalte 4 er angitt DA50 (i mg/kg ved i.p. tilførsel) oppnådd ved forsøk med antagonisme overfor kloniske kon-vensjoner illustrert med "Cardiazol" i mus, som beskrevet i den foreliggende ansøkning (forsøk "ACS").
I spalte 5 er angitt doser (i mg/kg ved i.p. tilførsel) som frembringer søvntegn ved elektrokortikogrammer av rotter, i samsvar med forsøk beskrevet i den foreliggende ansøkning (forsøk "ECoG").
Konklusjonene som man kan trekke av disse forsøksresultater oppført i vedføyde tabell er følgende.
Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen og de kjente forbindelser er kraftig antikonvulsive midler, med DA50 ved forsøket "ACS" samtlige av størrelsesorden mg/kg, (bortsett fra referanseforbindelsen 5 som er mindre aktiv).
Hvis man imidlertid undersøker resultatene av forsøket "ECoG"
(bedømmelse av sedative virkninger), ser man at de kjente forbindelser induserer søvn i små doser (fra 1-10 mg/kg) mens de nye forbindelser bare virker i større doser (fra
10 - 30 mg/kg).
Disse forskjeller er ikke uvesentlige hvis man sammenligner forbindelsene parvis, dvs hver kjent forbindelse i forhold til dens nye homologe derivat. De førstnevnte, mens de er anxiolytiske midler, er de også sedative midler, nemlig sovemidler, mens de sistnevnte ikke er dette. Det. dreier seg da om en virkningsforskjell som er betydningsfull for den fagkyndige, tilstrekkelig til at vedkommende kan anse at de to rekker av forbindelser har forskjellige virkningsprofiler. Alt etter hvor man tar sitt utgangspunkt kan man faktisk anse de kjente forbindelser enten som anxiolytiske midler med sekundære virkninger (halvsøvne) eller som sovemidler med underordnede anxiolytiske egenskaper. I motsetning til dette skal nye forbindelser fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen betraktes som anxiolytiske midler som er lite eller ikke-sedative, noe som potensielt gir dem visse fordeler utfra en fagkyndig betraktning.
Forbindelsen "Isom." er en stillingsisomer av forbindelsen Oppf. 3 og ble syntetisert spesielt for å bekrefte en hypotese om at det skulle være tilstrekkelig å anordne en benzoring på den heterocykliske ring i en kjent forbindelse for å oppnå en ny forbindelse med egenskaper som den kjente forbindelse. Resultatene oppnådd i de to ovennevnte forsøk og som er illustrert i den vedføyde tabell, er innlysende: forbindelsen er inaktiv både som anxiolytisk og som sedativt middel. Disse resultater, selv om de er negative, utviser at det ikke kan forutsees oppnåelse av aktive forbindelser, innen et valgt område, enkelt ved at det på deres molekyl anordnes en benzogruppe.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive imidazokinoliner med den generelle formel (I) hvori X står for hydrogen, halogen, metyl, metoksy, metyltio eller metylsulfonyl, Y står for hydrogen, halogen eller en metylgruppe i 6-, 7-eller 8-stillingen, og RI og R2 betyr separat hydrogen, metyl eller etyl, eller RI og R2 danner sammen en tetrametylen-, pentametylen-, 3-metyl-3-azapentametylen-, 3-etoksykarbonyl-3-azapentametylen-eller 3-oksapentametylenkjede, såvel som deres farmakologisk tålbar syreaddisjonssalter,karakterisert ved at man enten underkaster et kinolin med formel (II) hvori Y har den ovennevnte forbindelse, for innvirkning av et a-bromacetofenon med substituent X med den ovennevnte betydning for oppnåelse av en ionisk forbindelse med formel (III) hvori X og Y har den ovennevnte betydning, som ringsluttes i varme i nærvær av ammoniumacetat og ferriklorid,eller man underkaster 2-aminokinolinet med formel (IV)hvori Y har den ovennevnte betydning, for innvirkning av et a-bromacetofenon som bærer substituenten X med den tidligere angitte betydning, for oppnåelse av forbindelsen med formel (V)hvori X og Y har den ovennevnte betydning, som underkastes en formylering for oppnåelse av aldehydet med formel (VI)hvori X og Y har den ovennevte betydning, hvoretter denne forbindelse reduseres til en alkohol med formel (VII) hvori X og Y har den ovennevnte betydning, som omdannes til nitrilet med formel (VIII) hvori X og Y har den ovennevnte betydning, som hydrolyseres for oppnåelse av syren med formel (IX) hvori X og Y har den ovennevnte betydning, og til slutt amideres den sistnevnte ved omsetning med et amin med formel R1-NH-R2 hvori RI og R2 har den tidligere angitte betydning, eventuelt at man fremstiller amidet med formel (I) hvori RI og R2 begge representerer hydrogen og hydrolyse av nitrilet med formel (VIII), eller at man fremstiller amidet med formel (I) hvori RI og R2 begge representerer metyl ved direkte metylering av amidet med formel (I) hvori RI og R2 begge står for hydrogen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8412446A FR2568879B1 (fr) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO853099L NO853099L (no) | 1986-02-10 |
NO162188B true NO162188B (no) | 1989-08-14 |
NO162188C NO162188C (no) | 1989-11-29 |
Family
ID=9306855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO853099A NO162188C (no) | 1984-08-07 | 1985-08-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0172097B1 (no) |
JP (1) | JPS6147484A (no) |
KR (1) | KR860001814A (no) |
AR (1) | AR240674A1 (no) |
AT (1) | ATE41001T1 (no) |
AU (1) | AU573880B2 (no) |
CA (1) | CA1263389A (no) |
DE (1) | DE3568430D1 (no) |
DK (1) | DK161963B (no) |
ES (1) | ES8604593A1 (no) |
FI (1) | FI79314C (no) |
FR (1) | FR2568879B1 (no) |
GR (1) | GR851929B (no) |
HU (1) | HU199838B (no) |
IL (1) | IL76019A0 (no) |
MX (1) | MX161035A (no) |
NO (1) | NO162188C (no) |
NZ (1) | NZ213014A (no) |
PT (1) | PT80920B (no) |
ZA (1) | ZA855937B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2593179B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-04-01 | Synthelabo | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2606410B1 (fr) * | 1986-11-07 | 1989-02-24 | Synthelabo | Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2707987B1 (fr) * | 1993-07-22 | 1995-09-08 | Synthelabo | Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique . |
FR2700547B1 (fr) * | 1993-01-15 | 1995-02-17 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzosélénazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
FR2700544B1 (fr) * | 1993-01-15 | 1995-02-17 | Synthelabo | Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR2719843B1 (fr) * | 1994-05-10 | 1996-06-07 | Synthelabo | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR2722501B1 (fr) * | 1994-07-13 | 1996-08-09 | Synthelabo | Derives de 9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-08-07 FR FR8412446A patent/FR2568879B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-07-30 DE DE8585401555T patent/DE3568430D1/de not_active Expired
- 1985-07-30 AT AT85401555T patent/ATE41001T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 EP EP85401555A patent/EP0172097B1/fr not_active Expired
- 1985-08-06 ZA ZA855937A patent/ZA855937B/xx unknown
- 1985-08-06 KR KR1019850005659A patent/KR860001814A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-08-06 DK DK356985A patent/DK161963B/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 AR AR30120285A patent/AR240674A1/es active
- 1985-08-06 NO NO853099A patent/NO162188C/no unknown
- 1985-08-06 MX MX206216A patent/MX161035A/es unknown
- 1985-08-06 AU AU45814/85A patent/AU573880B2/en not_active Ceased
- 1985-08-06 ES ES545929A patent/ES8604593A1/es not_active Expired
- 1985-08-06 FI FI853027A patent/FI79314C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 GR GR851929A patent/GR851929B/el unknown
- 1985-08-06 CA CA000488164A patent/CA1263389A/en not_active Expired
- 1985-08-06 NZ NZ213014A patent/NZ213014A/en unknown
- 1985-08-06 IL IL76019A patent/IL76019A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 JP JP60173976A patent/JPS6147484A/ja active Pending
- 1985-08-06 HU HU852992A patent/HU199838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 PT PT80920A patent/PT80920B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0172097A1 (fr) | 1986-02-19 |
ES545929A0 (es) | 1986-02-01 |
EP0172097B1 (fr) | 1989-03-01 |
GR851929B (no) | 1985-12-09 |
FR2568879A1 (fr) | 1986-02-14 |
CA1263389A (en) | 1989-11-28 |
FI79314B (fi) | 1989-08-31 |
DE3568430D1 (en) | 1989-04-06 |
DK356985D0 (da) | 1985-08-06 |
NO162188C (no) | 1989-11-29 |
PT80920B (pt) | 1987-12-30 |
HUT38636A (en) | 1986-06-30 |
MX161035A (es) | 1990-07-11 |
AU573880B2 (en) | 1988-06-23 |
FI853027A0 (fi) | 1985-08-06 |
ZA855937B (en) | 1986-03-26 |
ES8604593A1 (es) | 1986-02-01 |
AU4581485A (en) | 1986-02-13 |
KR860001814A (ko) | 1986-03-22 |
NO853099L (no) | 1986-02-10 |
NZ213014A (en) | 1988-05-30 |
ATE41001T1 (de) | 1989-03-15 |
JPS6147484A (ja) | 1986-03-07 |
FR2568879B1 (fr) | 1986-12-12 |
DK161963B (da) | 1991-09-02 |
DK356985A (da) | 1986-02-08 |
HU199838B (en) | 1990-03-28 |
PT80920A (fr) | 1985-09-01 |
AR240674A1 (es) | 1990-08-31 |
FI853027L (fi) | 1986-02-08 |
IL76019A0 (en) | 1985-12-31 |
FI79314C (fi) | 1989-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4790703B2 (ja) | 環式化合物 | |
CN101268073B (zh) | 杂环化合物、制备方法及其用途 | |
AU592983B2 (en) | Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonicagents | |
US5387592A (en) | Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists | |
JPH11503445A (ja) | cGMP−PDE阻害剤としてのインドール誘導体 | |
NO170335B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer | |
JPH05271229A (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
FI92067B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja | |
HU219403B (hu) | Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására | |
KR20190086537A (ko) | 트리시클릭 Rho 키나제 억제제 | |
JP3116230B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
IE56155B1 (en) | Beta-carbolines,process for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
DE69013750T2 (de) | Antagonisten von excitatorischen Aminosäuren. | |
NO134212B (no) | ||
EP0655451B1 (en) | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia | |
NO178149B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer | |
JP3162495B2 (ja) | 1,7−縮合環化された3−(ピペラジノアルキル)インドール誘導体、その製造のための方法および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー作用を有する医薬品 | |
MXPA05005017A (es) | Nuevos derivados triciclicos como antagonistas ltd4. | |
NO162188B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner. | |
JP4530597B2 (ja) | アザインドリジノン誘導体及びそれを有効成分とする脳機能改善剤 | |
JP2750869B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
IL138442A (en) | Hypnotic ?? - carboline derivatives and analogs thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2002325493B2 (en) | Condensed Polycyclic Compounds | |
JPH07242666A (ja) | 複素環化合物 | |
US9012470B2 (en) | Therapeutic 5,6,5-tricyclic analogs |