HU199838B - Process for producing imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199838B
HU199838B HU852992A HU299285A HU199838B HU 199838 B HU199838 B HU 199838B HU 852992 A HU852992 A HU 852992A HU 299285 A HU299285 A HU 299285A HU 199838 B HU199838 B HU 199838B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
defined above
hydrogen
Prior art date
Application number
HU852992A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38636A (en
Inventor
Pascal George
Peretti Daniele De
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT38636A publication Critical patent/HUT38636A/hu
Publication of HU199838B publication Critical patent/HU199838B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű imidazo[l,2- ajkinolin-származékok előállítására, ahol
X jelentése hidrogén-, halogénatom vagy metil-, metoxi-, metil- tio- vagy metil-szulfonil-csoport,
Y jelentése 6-, 7- vagy 8-helyzetű hidrogén-, halogénatom vagy metilcsoport,
Rl és R2) - egymástól függetlenül - hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy együtt tetrametilén-, pentametilén-, 3-mettil-3-aza-pentametilén-, 3-etoxi-karbonil-3- aza-pentametilén- vagy 3oxa-pentametilén-csoportot képeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható szerves savakkal képezett savaddiciós sói szintén a találmány körébe tartoznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Először, (V) általános képletű vegyületek előállítására, egy (II) általános képletű kinolint vagy (IV) általános képletű 2-amino- kinolint fentebb meghatározott X szubsztituenst viselő alfa-bróm- acetofenonnal reagáltatunk. A (Π) általános képletű kinolin használata esetén a reakciót melegítés közben, oldószerben, mint metilén-kloridban vagy 1,2-diklór-etánban hajtjuk végre. (ΠΙ) általános képletű ionos vegyületet kapunk, melyet melegítés közben, ammónium-acetát és vas-triklorid jelenlétében ciklizálva az (V) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (IV) általános képletű 2-amino-kinolin alkalmazása esetén közvetlenül jutunk az (V) általános képletű vegyülethez, a reakciót bázis jelenlétében és alkoholos oldószerben végrehajtva.
Ezután a kapott (V) általános képletű vegyületet formilezzük, például oxalil-klorid és dimetil-formamid reagáltatása útján kapott reagens segítségével, majd hidrolízist hajtunk végre.
Utána a kapott (VI) általános képletű aldehidet önmagában ismert módon (VII) általános képletű alkohollá redukáljuk, például nátrium- vagy káliumbór-hidrid segítségével. Ekkor a (VH) általános képletű alkoholt először tozilezzük, például p-toluolszulfonil-klorid segítségével, piridin jelenlétében, majd nátrium- vagy kálium-cianiddal reagáltatjuk vizes közegben és így a (VIII) általános képletű nitrilhez jutunk.
Ezután a nitrilt ismert módon karbonsavvá hidrolizáljuk, például melegítés közben, sósavas közegben, és így (IX) általános képletű vegyületet kapunk.
Végül a megfelelő (I) általános képletű amid előállítása céljából a (IX) általános képletű savat először karbonil-diimidazollal, majd R1-NH-R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, melyben Rl és R2 jelentése a fenti.
Szubsztituálatlan (I) általános képletű amid esetében (R1=R=H) a végterméket közvetlenül állíthatjuk elő, a (VIII) általános képletű nitrilt vizes lúgos közegben részlegesen hidrolizálva.
Az Ν,Ν-dimetilezett aminok természetesen a szubsztiuálatlan amid (Rl=R2=H) metilezése útján is előállíthatók; a metilezést jód- metánnal hajtjuk végre nátrium-hidrid jelenlétében.
Az alábbi A. és B. példa az (V) általános képletű vegyület két előállítási változatát ismerteti. Az ezeket követő példák néhány találmány szerinti vegyület ill. egy só előállítását írják le.
A mikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágnesen magrezonancia) spektrum alátámasztja a vegyületek szerkezetét.
A. példa
2-(4-Klór-fenil)-imidazo[ 1,2-a] kinolin
17,7 g (0,123 mól) 2-amino-kinolint, 28,7 g (1 ekvivalens) alfa- bróm-p-klór-acetofenont és 20,6 g (2 ekvivalenst) nátrium- hidrogén-karbonát 180 ml n-propanolhan elkeverünk és a keveréket 20 óráig 10 visszafolyatás közben forraljuk. A csapadékot leszűrjük, etanollal és vízzel mossuk, és megszárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, melyet nitro-metánból átkristályosítunk. Op.=206-208 ’C. Kitermelés: 22,3 g átkristályosítás után.
B. példa
2-(4-Klór-fenil)-imidazo[ 1,2-a] kinolin
23,3 g (0,1 mól) alfa-bróm-p-klór-acetofenont és 13 ml (1,1 ekvivalens) kinolint elkeverünk 100 ml metilén-kloriddal. Visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyhez 100 ml étert adunk és lehűtjük. A kapott sárga csapadékot leszűrjük és megszántjuk.
literes autoklávban 38,3 g (0,105 mól) fentebb kapott kvaterner ammóniumsót, 48,6 g (0,63 mól) ammónium-acetátot, 55 g (0,34 mól) vas-trikloridot 270 ml ecetsavban elkeverünk és 140 ’C-on 13 óráig melegítjük. A kivált csapadékot leszűrjük és ecetsavval, majd vízzel mossuk. Szárítás után etanolból, majd nitro-metánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 15,3 g átkristályosítás után.
1. példa
2-(4-Klór-fenil)-imidazo[1,2-a] kinolin-1-acetamid
a) 2-(4-Klór-fenil)-imidazo[l ,2-a]kinolin-l-karbaldehid
150 ml vízmentes dimetil-formamidot lehűtünk -20 ’C-ra és cseppenként hozzáadunk 17,4 ml (0,2 mól) oxalil-kloridot. Ezután hozzáadunk 13,6 g (0,05 40 mól) A. vagy B. példa szerint előállított vegyületet és 15 órán át környezeti hőmérsékleten, majd 15 órán át 55 ’C-on keveijük.
Utána az elegyet 1 liter vízbe öntjük, leszűrjük, a csapadékot meglúgosítjuk, vízzel semlegesre mossuk 45 és megszárítjuk. Nitro-metánból átkristályosítjuk. OP.=199-200 ’C. Kitermelés: 13,3 g átkristályosítás után.
b) 1 -Hidroxi-metil-2-(4-klór-fenil )-imidazo[l ,2-a]kinolin
A fenti a) rész szerint előállított aldehid 13,3 g-ját (43 millimól) 300 ml abszolút etanolban szuszpendáljuk. Hozzáadunk 825 mg (0,5 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet és környezeti hómérsékleten 18 óráig keverjük. Utána szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját híg sósavoldattal 8-ra állítjuk be, leszűrjük, a csapadékot vízzel, acetonnal és éterrel mossuk és megszárítjuk. Op.=236-237 ’C (bomlás). Kitermelés: 7,9 g átkristályosítás után.
c) l-Ciano-metil-2-(4-klór-fenil)60 -imidazo]1,2-a]kinolin
7,8 g (25 millimól) fenti alkoholt és 5,3 g (1,1 ekvivalens) p-toluol-szulfonil-kloridot 100 ml piridinben elkeverünk. A reakcióelegyet 8 óráig 40 ‘C-on melegítjük, majd környezeti hőmérsékleten 60 óráig keverjük. Ezután felvesszük 700 ml vízben és 300
HU 199838 Β ml metilén-klordiban a két fázis közötti csapadékot leszűjük és 3,7 g (75 millimól) nátrium-cianidot és
2,1 g (25 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazd 400 ml vízbe öntjük. Az elegyet visszafolyatás közben 15 óráig forraljuk, majd lehűtjük és leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, metilén- kloriddal extraháljuk és a kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nitrilt szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.
Éterből átkristályosítva és megszárítva fehér szilárd anyagot kapunk. Op.=221-223 *C. Kiteremlés: 7,0 g átkristályosítás után.
d) 2-(4-Klór-fenil)-imidazo[l ,2-a]kinolin-l-acetamid g (22 millimól) fenti nitrilt és 6 g (5 ekvivalens) kálilugot elkeverünk 200 ml etanollal és 50 ml vízzel, és 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. Op.=298-300 ‘C. Kitermelés: 5,4 g átkristályosítás után.
2. példa
2-(4-Klór-fenil )-N-metil-imidazo[ 1,2-a]kinolin-l -acetamid
a) 2-(4-Klór-fenil)-imidazo[l ,2-a]kinolin-l-ecetsav
3.5 g (11 millimól) le) példa szerint előállított nitrilt 100 ml tömény sósavoldat és 20 ml ecetsav elegyébe öntünk. A reakcióelegyet 8 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd ismét 10 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá és visszafolyatás közben tovább forraljuk. Utána szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot vízben szuszpendáljuk, híg nátronlugoldattal pH 5-re állítjuk be, leszűrjük, etanollal, acetonnal és éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Op.=246-248 ’C (bomlás). Kitermelés: 2,55 g átkristályosítás után.
b) 2-(4-Klór-fenil)-N-metil-imida:o[1,2a]·
-kinolin-1 -acetamid
2.5 g (7,4 millimól) fentebb kapott savat 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,4 g (1,2 g ekvivalens) karbonil-diimidazolt és az elegyet körülbelül 40 ’C- on 2 óráig melegítjük. Ezután 30 percen át metil-amint vezetünk az elegybe és a keverést 15 percig folytatjuk Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük vízben és metilénkloridban, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk és éterből kristályosítjuk. Op.=289-292 ‘C (bomlás). Kitermelés: 1,9 g átkristályosítás után.
3. példa
2-(4-Klór-fenil )-N J4-dimetil-imidazo[ 1,2-a Jkinolin•1 - acetamid
3,35 g (0,01 mól) ld) példa szerint kapott ve5 gyületet 200 m tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 1,05 g (22 millimól) nátrium-hidridet (50% olajos diszperzió), 0,1 ml dimetil-formamidot, majd gyorsan 1,9 ml (3 ekvivalens) jód- metánt. Argongáz alatt 15 percig környezeti hőmérsékleten 10 keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük vízben és metilén-kloridban, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk. Op.=190-191,5 ’C. Kitermelés: 1,8 g.
4. példa
2-(4-Klór-fenil)-Nf!-tetrametilén-imidazoí 1,2-a] kinolin-1 -acetamid
2,5 g (7,4 millimól) 2a) példa szerint előállított 20 savat 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,4 g (1,2 ekviavalens) karbonil-diimidazolt és az elegyet körülbelül 40 ’C-on 2 óráig melegítjük. Utána hozzáadunk 0,63 g (1,2 ekvivalens) pirrolidint és környezeti hőmérsékleten 25 15 óriáig keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük vízben és metilén-kloridban, a suerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk és éterből kristályosítjuk. Op.=217-218 ’C. Kiterme30 lés: 1,38 g.
5. példa
-[2-Oxo-2-(4-metil-piperidin-l -il)-etil]-2-(4-klór-fenil)- imidazollm2-a]kinolin-metánszulfonát előállí35 tása
A szabad bázist a 2-(4-klór-fenil)-imidazo-[l,2~ a]kinolin-l- ecetsav és 4-metil-piperidin felhasználásával a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Az addiciós só előállításához 1,62 g (0,039 mól) 40 szabad bázist 10 ml diklórmetánban olduk, ezen oldathoz hozzáadjuk 0,38 g (0,0039 mól) metán-szulfonsav 1 ml diklór-metánnal elkészített oldatát és az elegyet kevertetjük. A só kb. 1 óra múlva csapódik ki. Ezt szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.
1,8 g metánszulfonátot kapunk; op.=162-165 ‘C.
Az alábbi táblázat a találmány szerinti vegyületek szerkezetét és fizikai tulajdonságait mutatja.
Táblázat I általános képlet
Vegyület Y X Rl R2 Bázis/só (x) Op(’C)
1. (l.pd) H 4-C1 H H 00 289-300
2. (2. pd) H 4-C1 H -ch3 00 289-292
3. (3. pd) H 4-C1 -ch3 -ch3 00 190-191,5
4. (4. pd) H 4-C1 -(CH2)4- 00 217-218
. 5. H 4-a -(CH2)5- 00 163-164
6. H 4-0 a képlet 15 162-165
7. H 4-a b képlet 00 188-190
8. H4C1 -(CH2)2-O-(CH2)2- 00 228-232
9. H 4-a Η -C2H5 00 268-270
HU 199838 Β
Vegyület Y X Rl R2 Bázis/só (x) Op(-C)
10. 8-CL 4-C1 H -CH3 00 290,5-291
11. 8-C1 4-C1 -ch3 -CH3 00 259-260
12. 7-a 4-C1 H -CH3 00 300-302
13. 7-C1 4-C1 -ch3 -CH3 00 248-250
14. 6-C1 4-C1 H -CH3 00 306-307
15. 6-C1 4-C1 -ch3 -ch3 00 248-249
16. 7-F 4-C1 H -ch3 00 304-305
17. 7-CH3 4-C1 H -ch3 00 269-271
18. H 4-CH3 H -ch3 00 265-266
19. H 4-CH3 -CH3 -CH3 00 181-182,5
20. H 4-OCH3 H -ch3 00 264-265
21. H 4-OCH3 -ch3 -CH3 00 194-196
22. H 4-SCH3 H -ch3 00 284-287
23. H 4-SCH3 -CH3 -ch3 00 172-173
24. H 3-C1 H -ch3 00 261-262
25. H 3-C1 -CH3 -ch3 00 138-140
26. H 2-C1 H -ch3 00 222-224
27. H 2-C1 -ch3 -ch3 00 165-167
28. H H Η -ch3 00 264-266
29. H H -ch3 -ch3 00 173-175
30. H 4-SO2CH3 H -ch3 00 279-280
31. H 4-SO2CH3 -CH3 -ch3 00 244-245
(x):00= szabad bázis
15= metánszulfonát
A találmány szerinti vegyületekkel elvégzett farmakológiai próbák a vegyületek terápiás hatékonyságát igazolják.
Cardiazofi-lal indukált klónusos rángások antagonizálása egéren
A próbát Goodman és munkatársai (J. Pharm. Exp. Ther- 108, 168-176) szerint hajtjuk végre. Az egerek a vizsgálandó vegyületeket, vagy csak oldószert kapnak 30 perccel (intraperitoneálisan, ip.), vagy 60 perccel (per os, p.o.) 35 mg/kg Cardiazol® intravénás (iv.) injekciója után. Ezután az állatokat 1 órán át megfigyelés alatt tartjuk és minden csoportnál feljegyezzük a klónusos rángásokat mutató egerek százalékát (100% klónusos rángás és 10-20% tónusos rángás a kontroll állatoknál).
Minden dózisnál kiszámítjuk a kontroll állatokhoz viszonyított védelem százalékát, aminek alapján grafikusan meghatározható az ED50 érték, vagyis az a dózis, amely az állatok 50%-át megvédi a Cardiazol® görcsképző hatásától. A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke 0,01-30 mg/kg ip. adás és 0,1-30 mg/kg orális adás esetén.
”Betemetést” próba egéren (Burying test)
E próbát Pinel J.P.J., Treit D., Ladák F. és McLennan A.J. szerint hajtjuk végre (Animál Ieaming and behavior 8, 447-451 (1980)).
Idegen testek jelenléte az állatok megszokott környezetében ellenérzést kiváltó szituáció, melyre az állatok úgy reagálnak, hogy a támadás (üveggolyó) tárgyát a ketrec fűrészporába ássák be.
Szorongásoldó szerek hatására csökken az idegen test jelenléte által okozott rettegés: az állatok kevesebbet temetnek be. Ekkor megállapítjuk a betemetetlenül maradt golyók számát.
CDI törzsű (Charles River) hím patkányoknak a 25 üveggolyót tartalmazó ketrecekbe való betételük előtt 30 perccel (ip.) vagy 60 perccel (p.o.) adjuk 4 be a vizsgálandó vegyületeket. 30 perc múlva meg30 számoljuk a betemetetten golyókat. Kiszámítjuk a kontroll állatokhoz viszonyított százalékot.
így meghatározzuk az ED50 értéket, azaz a vegyület-dózist mg/kg-ban, amely a kezelt állatoknál felére csökkenti a betemetett golyók számát, össze35 hasonlítva a kontrollokkal. A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke 0,3-30 mg/kg ip. adás esetén.
Ital-konfliktus próba patkányon
E próbát Vogel J.R., Beer B. és Clody D.E. írta le (Psychopharmacológia 21, 1-7 (1971)).
Wistar (IFFA Credo) patkányokat használunk.
Az ivóvizet a próba előtt 24 órával megvonjuk. A próba napján, a találmány szerinti vegyületekkel való ip. kezelés után 30 perccel mindegyik patkányt rácsos, villamosítható fenekű, áttetsző műanyag ket45 recbe (24 x 20 x 21 cm) helyezünk. Az ivóvizet a ketrec egyik falából a ketrec aljától 3 cm-re benyúló pipetta segítségével adagoljuk.
10-90 másodperc keresés után az állat megtalálja a pipettát és elkezd inni. 20 nyelvcsapás után (OMNI50 TECH anxiométerrel regisztrálva) a patkánynak a nyelv szintjén 0,07 mA erősségű elekromos sokkot adunk le (anxiométer által), amely megszűnik, amikor a takány elengedi a pipettát. Az első sokk leadását 3 perces időszak követi, amely alatt az állat minden 20 55 nyelvcsapás után egy sokkot kap; ez az állat ivásának megszűnéséig, vagy a 3 perces időszak végéig tart.
E kísérteti körülmények között a kontroll állatok átlagosan 3-6 sokkot kapnak. Feljegyezzük a kezelt állatoknak leadott sokkok számát és Dunett-próba segítségével összehasonlítjuk a kontroll állatokéval, így meghatározzuk az EDM értéket, azaz a legkisebb hatásos adagot, amely az állat által kapott sokkok számát szignifikánsan növeli első dózisnak felel meg, összehasonlítva a kontrollokkal. Az EDM érték 3-100 mg/kg közé esik ip. adás esetén.
HU 199838 Β
Mesterségesen lélegeztetett kurarizált patkányok elektrokortikogrammjára gyakorolt hatás
A vegyületek nyugtató vagy altató hatását a patkány elektrokortikogrammjára gyakorolt hatásuk megfigyelése útján határozzuk meg Deporteere H. (Rév. E.E.G. Neurophysiol. 10/3, 207-214 (1980)) és Deporteere H. és Decobert M. ( J.Pharmacol. (Paris) 14/2, 195-265 (1983)) módszerével.
A vizsgálandó vegyületeket ip. úton 1-30 mg/kg közötti, növekvő dózisokban alkalmazzuk.
A vegyületek alvási jeleket váltanak ki 3-30 mg/kg dózisokban.
Nátrium-4-hidroxi-butiráttal indukált álom” időtartamára kifejtett hatás
E hatást a nátrium-4-hidroxi-butiráttal (GHB) kiváltott álom” idejének befolyásolása alapján határozzuk meg kurarizált patkányon.
200±20 g súlyú hím Charles River patkányokat használunk. Alloforin 1 mg/kg ip. dózisával kurarizált patkányokat mesterségesen lélegeztetünk az orrukra helyezett maszk segítségével (légzési gyakoriság=50/min; belélegzett térfogat=14 ml).
A nyelőcsövet előzetesen lekötöttük, hogy elkerüljük a levegőnek a gyomorba való bejutását
A homlok-koponyafalcsonti és nyakszirti agykéreg-elektródik lehetővé teszik az elektrokortikográfiás aktivitás regisztrálását 6 mm/sec sebességgel működő Grass-féle poligráf (79 P modell) segítségével.
Az állatokat helyi érzéstelenítés alatt (2% xilokain) készítjük elő. A kísérlet teljes ideje alatt állandó hőmérsékleten (37,5 ’C) tartjuk őket A patkány előkészítése után 10 perccel 200 mg/kg nátrium-4hidroxi-butirátot fecskendezünk be a farki vénába.
A nátrium-4-hidroxi-butirát beadása után 3 perc múlva 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet adunk be ip. úton.
A jeleket a GHB injekciója után 75 percen át 15 perces periódusokban értékeljük. Ezen elemzési idő alatt meghatározzuk az álom” teljes időtartamát Egy 15 állatból álló standard sorozat lehetővé teszi a ”GHB-álom” tartamának pontos meghatározását
Az eredmények statisztikus elemzését Mann-Whitnex-féle ”U” próbával hajtjuk végre.
Egyes vegyületek csökkentik a GHB hatását (24%ig csökkentik az álom idejét 10 mg/kg dózisnál), míg más vegyületek potencirozzák ezeket a hatásokat (18%-ig fokozzák 10 mg/kg dózisnál, vagy 30%- ig 30 mg/kg dózisnál). Az is megállapítható, hogy a hatások ellentétesek lehetnek attól függően, hogy a vegyületeket nagy vagy kis dózisokban alkalmazzuk.
É különböző próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek szorongásoldó, álomhozó, altató és görcsoldó tulajdonságokkal rendelkeznek; a találmány szerinti vegyületek szorongásos állapotok, alvászavarok és más neurológiai és pszichiátriai betegségek, éberség-zavarok kezelésére, a geriátriában különösen agy-érrendszeri károsodásoknak és agyi szklerózisnak tulajdonítható viselkedésbeli zavarok, valamint koponyasérülések okozta emlékezetkihagyások és metabolikus encefalopátiák kezelésére használhatók.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
X jelentése hidrogén-, halogénatom vagy metil-, metoxi-, metil- tio- vagy metil-szulfonil-csoport,
Y jelentése 6-, 7- vagy 8-helyzetű hidrogén-, halogénatom vagy metilcsoport,
Rl és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelet, vagy együtt tetrametilén-, pentametilén-, 3- metil-3-aza-pentametilén-, 3etoxi-karbonil-3-aza-pentametilén- vagy 3-oxa-pentametilén-csoportot képeznek -, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves savakkal képezett addiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű kinolint - ahol Y jelentése a megadott - egy fentebb meghatározott X szubsztituenst viselő alfa-bróm-acetofenonnal reagáltatunk és az így kapott (EH) általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése a fenti melegítés közben, ammónium-acetát és vas-triklorid jelenlétében ciklizáljuk, vagy
b) egy (IV) általános képletű 2-amino-kinolint ahol Y jelentése a fenti - a megadott X szubsztituenst viselő alfa-bióm- acetofenonnal reagáltatunk, majd az előbbiek szerint előállított (V) általános képletű vegyületet - ahol
X és Y jelentése a fenti formilezzük, a kapott (VI) általános képletű aldehidet - ahol
X és Y megadott egy (VH) általános képletű alkohollá - ahol
X és Y megadott redukáljuk, amelyet (VIH) általános képletű nihillé - ahol
X és Y a megadott alakítunk át, majd ezt
i) savas közegben hidrolizáljuk és a kapott (IX) általános képletű savat - ahol
X és Y a megadott egy R1-NH-R2 általános képletű aminnal - ahol
Rl és R2 jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Rl és R2 jelentése hidrogénatom, és
Y és X jelentése a megadott, a kapott (Vni) általános képletű nitrilt lúgos közegben hidrolizáljuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű amid előállítására, ahol
Rl és R2 metilcsoportot jelent, és
Y és X jelentése a megadott, a kapott (I) általános képletű amidot - ahol
Rl és R2 hidrogénatomot jelent, és
Y és X jelentése a megadott, közvetlenül metilezünk, majd egy kapott (I) általános képletű vegyületet
- ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi kőiben megadott - lehetséges és kívánt esetben valamely savval képezett addiciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1985. 08. 06.)
2. Eljárás nyugtató és görcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható szerves savakkal képezett addiciós sói alakjában - ahol X, Y, Rl és R2 az 1. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve
HU 199838 Β gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1985. 08. 06.)
3. Eljárás (I) általános képletú vegyületek - ahol
X jelentése hidrogén-, halogénatom,
Y jelentése hidrogénatom,
Rl és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-csoportot jelent vagy együtt tetrametilén-, pentametilén-, 3-metil-3-aza- pentametilén-, 3-etoxi-karbonil-3-aza-pentametilén- vagy 3-oxa- pentametiléncsoportot képeznek -, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves savakkal képezett addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletú kinolint - ahol Y jelentése a megadott - egy fentebb meghatározott X szubsztituenst viselő alfa-bróm-acetofenonnal reagáltatunk és az így kapott (ΙΠ) általános képletú vegyületet - ahol
X és Y jelentése a fenti melegítés közben, ammónium-acetát és vas-triklorid jelentlétében ciklizáljuk, vagy
b) egy (IV) általános képletú 2-amino-kinolint ahol Y jelentése a fenti - a megadott X szubsztituenst viselő alfa-bróm- acetofenonnal reagáltatunk, majd az előbbiek szerint előállított (V) általános képletú vegyületet - ahol
X és Y jelentése a fenti formilezzük, a kapott (VI) általános képletú aldehidet - ahol
X és Y a megadott egy (VII) általános képletú alkohollá - ahol
X és Y a megadott redukáljuk, amelyet (VIH) általános képletú nitrillé - ahol
X és Y a megadott alakítunk át, majd ezt
i) savas közegben hidrolizáljuk és a kapott (IX) általános képletú savat - ahol
X és Y a megadott egy R1-NH-R2 általános képletú aminnal - ahol
Rl és R2 jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy ii) olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol
Rl és R2 jelentése hidrogénatom, és
Y és X jelentése a megadott, a kapott (VIII) általános képletú nitrilt lúgos közegben hidrolizáljuk, majd kívánt olyan (I) általános képletú amid előállítására, ahol
Rl és R2 metilcsoportot jelent, és
Y és X jelentése a megadott, a kapott (I) általános képletú amidot - ahol
Rl és R2 hidrogénatomot jelent, és
Y és X jelentése a megadott, közvetlenül metilezünk, majd egy kapott (I) áltlános képletú vegyületet
- ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott lehetséges és kívánt esetben valamely szerves savval képezett addíciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 07.)
4. Eljárás nyugtató és görcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletú vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható szerves savakkal képezett addiciós só alakjában - ahol X, Y, Rl és R2 a 3. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU852992A 1984-08-07 1985-08-06 Process for producing imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU199838B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8412446A FR2568879B1 (fr) 1984-08-07 1984-08-07 Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38636A HUT38636A (en) 1986-06-30
HU199838B true HU199838B (en) 1990-03-28

Family

ID=9306855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852992A HU199838B (en) 1984-08-07 1985-08-06 Process for producing imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0172097B1 (hu)
JP (1) JPS6147484A (hu)
KR (1) KR860001814A (hu)
AR (1) AR240674A1 (hu)
AT (1) ATE41001T1 (hu)
AU (1) AU573880B2 (hu)
CA (1) CA1263389A (hu)
DE (1) DE3568430D1 (hu)
DK (1) DK161963B (hu)
ES (1) ES8604593A1 (hu)
FI (1) FI79314C (hu)
FR (1) FR2568879B1 (hu)
GR (1) GR851929B (hu)
HU (1) HU199838B (hu)
IL (1) IL76019A0 (hu)
MX (1) MX161035A (hu)
NO (1) NO162188C (hu)
NZ (1) NZ213014A (hu)
PT (1) PT80920B (hu)
ZA (1) ZA855937B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2593179B1 (fr) * 1986-01-22 1988-04-01 Synthelabo Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2606410B1 (fr) * 1986-11-07 1989-02-24 Synthelabo Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2707987B1 (fr) * 1993-07-22 1995-09-08 Synthelabo Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique .
EP0607076A1 (fr) * 1993-01-15 1994-07-20 Synthelabo Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA
FR2700547B1 (fr) * 1993-01-15 1995-02-17 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzosélénazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2700544B1 (fr) * 1993-01-15 1995-02-17 Synthelabo Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2719843B1 (fr) * 1994-05-10 1996-06-07 Synthelabo Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2722501B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-09 Synthelabo Derives de 9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2492382A1 (fr) * 1980-10-22 1982-04-23 Synthelabo Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FR2568879B1 (fr) 1986-12-12
KR860001814A (ko) 1986-03-22
JPS6147484A (ja) 1986-03-07
NO162188C (no) 1989-11-29
FI853027A0 (fi) 1985-08-06
AU573880B2 (en) 1988-06-23
HUT38636A (en) 1986-06-30
DE3568430D1 (en) 1989-04-06
ZA855937B (en) 1986-03-26
EP0172097A1 (fr) 1986-02-19
AU4581485A (en) 1986-02-13
ES8604593A1 (es) 1986-02-01
MX161035A (es) 1990-07-11
IL76019A0 (en) 1985-12-31
NO853099L (no) 1986-02-10
FI79314B (fi) 1989-08-31
EP0172097B1 (fr) 1989-03-01
FI79314C (fi) 1989-12-11
DK356985D0 (da) 1985-08-06
FR2568879A1 (fr) 1986-02-14
DK356985A (da) 1986-02-08
DK161963B (da) 1991-09-02
AR240674A1 (es) 1990-08-31
ES545929A0 (es) 1986-02-01
PT80920A (fr) 1985-09-01
NZ213014A (en) 1988-05-30
FI853027L (fi) 1986-02-08
PT80920B (pt) 1987-12-30
ATE41001T1 (de) 1989-03-15
CA1263389A (en) 1989-11-28
GR851929B (hu) 1985-12-09
NO162188B (no) 1989-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5744471A (en) Pyridazion quinoline compounds
KR910004450B1 (ko) 3-아크릴아미노메틸이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제법 및 그를 포함하는 의약조성물
JP2009528389A (ja) Ａ２ａアデノシン受容体拮抗剤
US5387592A (en) Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists
EP1784402B1 (en) PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
WO1999028320A1 (fr) Derives de 2-aryl-8-oxodihydropurine, procede de production de ces derives, compositions medicales contenant ces derives, et intermediaires de ces derives
SE461468B (sv) Imidazo 4,5-b kinolin-2-on-derivat, foerfarande foer framstaellning av detta, mellanprodukter och en farmaceutisk beredning
JP2002507611A (ja) イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体
JPH0454671B2 (hu)
JP2002513793A (ja) 新規ｎ−オキシド
JP3116230B2 (ja) 三環式縮合ピリミジン誘導体
JPH0146514B2 (hu)
HU199838B (en) Process for producing imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4767755A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2750869B2 (ja) 三環式縮合ピリミジン誘導体
US4816459A (en) Tetrazolyl-substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and use as SRS-A antagonists
US5693640A (en) Pyridazino-indole derivatives
EP1248787B1 (en) NOVEL SUBTITUTED PYRAZOLO[4,3-e]DIAZEPINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, USE AS MEDICINAL PRODUCTS AND PROCESSES FOR PREPARING THEM
HU207086B (en) Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4675323A (en) Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents
HU181000B (en) Process for preparing substituted 7,7-dimethyl-5h,7h-imidazo/4,5-h/-isoquinoline-4,6-diones
HU193913B (en) Process for preparing spiro-derivatives of quinoline, 1,8-naphthyridine and pyridopyrazine, as well as pharmaceutics comprising these compounds
HU194232B (en) Process for preparing 1-/amino-carbonyl-methyl/-imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
AU621479B2 (en) New benzothiazolinone derivatives, process for manufacturing them, and pharmaceutical compositions which contain them
US4762828A (en) 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee