JPS6147484A - イミダゾ［１，２‐ａ］キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はイミダゾ（１，２−ａ〕キノリン誘導体、その
製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関するも
のである。

本発明は式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、メチ
ルチオまたはメチルスルホニル、Ｙは水素、ハロゲンあ
るいは６．７または８位のいずれかに結合しているメチ
ル、Ｒ１およびＲ２は同一であるか、または異なって水
素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１とに２
は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、３−
メチル−３−アザペンタメチレン、３−エトキシカルボ
ニル−３−アザペンタメチレンまたは３−オキサペンタ
メチレン基を形成していてもよい）で示されるイミダゾ
［１，２−ａＪキノリン誘導体およびその薬学的に許容
し得る酸付加塩を提供するものである。

本発明化合物は以下の反応式に従って製造することがで
きる。

Ｖ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−７まず、
式（ＩＩ）で示されるキノリンまたは式（ＴＶ）で示さ
れるアミノキノリンを、前記定義に従う置換基Ｘを有す
るα−ブロモアセトフェノンと反応させる。

キノリン（ＩＩ）の場合番こは、例えば塩化メチレンま
たは１，２−ジクロロエタンの如き溶媒中で加熱して反
応させる。この様にして得られるイオン性化合物（ＩＩ
Ｉ）を、酢酸アンモニウムおよび塩化第■鉄の存在下で
加熱することにより閉環させ、式（■で示される化合物
を得る。

２−アミノキノリン（ＩＶ）の場合には、アルコール系
溶媒中、塩基の存在下で反応させるだけで好適に反応が
進み式（■）で示される化合物を直接得ることができる
。

次いで、この様にして得た化合物（Ｖ）を、例えばジメ
チルホルムアミドの存在下、塩化オキサリルと反応させ
、次いでこの付加化合物を加水分解することにより、ホ
ルミル化する。

次いで、この様にして得られたアルデヒド（ＶＩ）を、
例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはノ１リウム、等
を用いて還元することにより、アルコール（■）を得る
。

このアルコール（■）を、まずピリジンの存在下、パラ
トルエンスルホニルクロライドを作用させてトシル化し
、次いで水性媒質中でシアン化ナトリウムまたはシアン
化カリウムを作用させることにより、式（■）で示され
るニトリル化合物を得る。

次いで、このニトリル化合物を、例えば塩酸媒質中で加
熱する、等の既知の方法で加水分解することにより、式
ＩＸで示合れるカルボン酸を得る。

反応させ、次いで式：　Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２（式中、Ｒ１
およびＲ２は前記定義に従う）のアミンと反応させるこ
とにより、酸（ＩＸ）と対応するアミド化合物（Ｉ）を
得る。

式（Ｉ）において、アミドに置換基のない化合物（Ｒ１
−Ｒ２＝Ｈ）は、ニトリル（■）を塩基性の水性媒質中
で部分的に加水分解することにより、直接、最終生成物
としで得ることができる。

最後に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド化合物は、置換基を有
しないアミド（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）を、水素化ナトリウム
の存在下、ヨードメタンで処理することによっても得る
ことができる。

以下の実施例ＡおよびＢは式（Ｖ）の化合物の異る２種
の製造方法を示すものである。

次に、実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。

化合物の構造は元素分析１．並びにＩＲおよびＮＭｋス
ペクトルに基いて決定した。

実ｍ例Ａ　　２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［
：１．２−ａ〕キノリン ２−アミノキノリン１７．７ｇ（０，１２３モル）、α
−ブロモ−Ｐ−クロロアセトフェノン２８．７ｇ（１当
量）および重炭酸ナトリウム２０．６ｇ（２当量）のｎ
−プロパツール１８０．ｎｌｌ中台合物２０時間加熱還
流する。得られた沈殿を炉底し、エタノール、次いで水
で洗浄し、乾燥する。白色固型物を得、これをニトロメ
タンから再結晶する。ｍｐ＝２０６−２０８℃。

実ｍ例Ｂ　　２−（４−クロロフェニル）−イー。

ダシ（１，２−ａ）キノリン α−ブロモ−Ｐ−クロロアセトフェノン２３．３ｇ（ｏ
、ｉモル）、キノリン１３ｍ１（１，１当阻）および塩
化メチレン１００イを混合する。１時間加熱還流した後
、この反応混合物にエーテル１００−を加え、冷却する
。析出した黄色沈殿を炉底し、乾燥する。

容量１ｊのオートクレブ中で、上記の４級アンモニウム
３８．３ｇ、（０，１０５モル）、酢酸アンモニウム４
８．６ｇ（０，６３モル）、塩化第■鉄５５ｇ（０，３
４モル）および、酢酸２７０−を混合し、１４０℃で１
３時間加熱する。得られた固型物を戸数して酢酸、次い
で水で洗浄して乾燥し、エタノール、次いでニトロメタ
ンから再結晶する。

実施例１　２−（４−クロロフェニル）−１−イミダゾ
［１，２−ａ〕キノリルアセトアミドａ）　　２−（４
−クロロフェニル）−１−イミダゾＣＩ、２−　ａ　〕
キノリルカルボキシアルデヒド乾燥ジメチルホルムアミ
ド１５０　ｍｌヲ−２０℃に冷却し、ここに塩化オキサ
リル１７．４ｒｎｌ（０，２モル）を滴下する。次いで
実施例ＡまたはＢで得た化合物１３．６ｇ（ｏ、ｏｓモ
ル）を加え、周囲温度で１５時間、さらに５５℃で１５
時間、攪拌する。

次いでこの混合物を水ｌｌ中に注ぎ入れ、沈殿を濾過し
、アルカリ性にした後、洗液のｐＨが中性になるまで水
洗し、乾燥する。これをニトロメタンから再結晶する。

ｍＰ＝１９９−２００℃。

ｂ）１−ヒドロキシメチル−２−（４−クロロフェニル
）−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン前に得たアルデヒ
ド１３．３ｇ（０，０４３モル）を乾燥した無水エタノ
ール３００ｒｎｌに懸濁する。

ここに水素化ホウ素ナトリウム８２５■（０，５当量）
を加え、周囲温度で１８時間攪拌する。次いでこの反応
混合物を蒸発乾固し、残留物を水中にとり、希塩酸でＰ
Ｈ８に調節した後、沈殿を汲取し、水、アセトン、次い
でエーテルにより洗浄した後、乾燥させる。ｍＰ　＝　
２３６−２３７℃（分解）。

ｃ）１−シアノメチル−２−（４−クロロフェニル）−
イミダゾ〔１，２−ａ）キノリン前に得たアルコール７
．８ｇ（０，０２５モル）とｐ’−＋−ルエンスルホニ
ルクロライＦ５．３　ｇ　（１，１当量）とをピリジン
１００ｒｎｌ中で混合する。この反応混合物を４０℃で
８時間加熱した後、周囲温度で６０時間攪拌する。次い
で、この混合物を水７００−と塩化メチレン３００ｒｎ
！中にとり、二層の間に析出した沈殿を戸数し、シアン
化ナトリウム３．７ｇ（ｏ、ｏ７ｓモル）および重炭酸
ナトリウム２．ｔｇ（ｏ、ｏ２ｓモル）を含有する水４
００ｍ１中に入れる。この混合物を１５時間加熱還流し
た後、冷却し、濾過する。得られた沈殿を水洗して塩化
メチレンで抽出し、この抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
する。得られた二ｌ−ＩＪルをシリカゲル上クロマトグ
ラフィーにかけて精製する。

エーテルから再結晶して乾燥し、白色固型物を得る。ｍ
Ｐ　＝　２２１−２２３℃。

ｄ）２−（４−クロロ−フェニル）−１−イミダゾ（１
，２−ａ）キノリニルアセトアミド前に得た二）　ＩＪ
ルアｇ（０，０２２モル）と水酸化カリウム６ｇ（５当
量）を、エタノール２００−と水５０ｒｎｌとの混液中
で混合し、この混合物を３時間加熱還流する。次いで、
この反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水にとり、沖過
して洗液のｐＨが中性になるまで水洗し、乾燥する。ｍ
ｐ　＝２９８−３００℃。

実施例２　２−（４−クロロフェニル）−１−イミダゾ
［１，２−ａＪキノリル−Ｎ−メチルアセトアミド ａ）２−（４−クロロフェニル）−１−イミダゾ［１，
２−ａ］キノリル酢酸 実施例１　ｃ）　　と同様にして得たニトリル３．５ｇ
（０，０１１モル）を濃塩酸１０ｒｎｌと酢酸２０ｒｎ
ｌとの混合物中に入れる。この反応混合物を８時間加熱
還流した後、濃塩酸１０ｒｎｌを加え、更に８時間加熱
還流する。次いでこの混合物を蒸発乾固して得られる残
留物を水中にとり、沈殿を戸数する。

この沈殿を水に再懸濁し、希水酸化す）　ＩＪウムでＰ
Ｈを５に調節し、沖過してエタノール、アセトンおよび
エーテルで洗浄した後、乾燥させる。

ｍＰ＝２４６−２４８℃（分解）。

ｂ）’　　２−（４−クロロフェニル）−１−イミダゾ
［１，２−ａ）キノリル−Ｎ−メチルアセトアミド 前に得た酸２．５ｇ（０，ｏｏ７４モル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン５０ｍ１に懸濁し、ここにカルボニルジイ
ミダゾールＬ４　ｇ　（１，２当量）を加え、この混合
物を約４０℃で２時間加熱する。

次いでここに、メチルアミンを３０分間吹込み、１５時
間攪拌を続ける。この反応混合物を蒸発乾固し、残留物
を水および塩化メチレン中に入れ、有機層をとり、水洗
した後、蒸発乾固する。残留物をクロマト精製し、エー
テルから結晶化させる。。

ｍｐ＝２８９−２９２℃（分解）。

実施例３　２−（４−クロロフェニル）−１−イミダゾ
［１，２−２，］］キノリルーＮ、Ｎ−ジメチルアセト
アミ ド施例１ｄ）　　と同様にして得た化合物３．３’５ｇ
（０，０１モル）のテトラヒドロフラン２００ｒｎｌ中
懸濁液に１．ｏ５ｇ（０，０２２モル）の水素化ナトリ
ウム（５０％、油中）およびジメチルホルムアミド０．
１−を加え次いで素早くヨードメタン１．９ｍ１（３当
計）を加える。アルゴン雰囲気下、周囲温度で１５時間
攪拌した後、この混合物を蒸発乾固し、残留物を水と塩
化メチレンの中に入れ、有機層をとり、水洗しで乾燥し
た後、溶媒を留去する。残留物をクロマト精製する。ｍ
Ｐ＝１９０〜１９１．５℃、 実施例４　２−（４−クロロフェニル）−１−イミダゾ
〔１，２−ａ〕キノリル−Ｎ、Ｎ−テトラメチレンアセ
トアミド 実施例２ａ）と同様にして得た酸２．５　ｇ　（、ｏ、
。

０７４モル）を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＡ！に入
れで懸濁させ、ここにカルボニルジイミダゾール１．４
　ｇ　（１，２当量）を加え、この混合物を４０℃で２
時間加熱する。

次いで、ピロリジン０．６３　ｇ　（１，２当量）を加
え、室温で１５時間攪拌を続ける。この混合物を蒸発乾
固し、残留物を水と塩化メチレンの混合物中に入れ、有
機層をとって水洗した後、乾燥し、溶媒を留去する。残
留物をクロマト精製した後、エーテル中で結晶化させる
。ｍＰ＝２１７−２１８℃、。

以上の実施例と同様にして得られた本発明の化合物群の
構造および物性を次の表１に示す。

本発明の化合物を薬理実験にかけたところ、興味深い治
療活性を示した。

マウスにおけるカルジアゾール（Ｃａｒｄｉａｚｏｌ■
）誘発性間代痙彎に対する拮抗作用を調べた。

この実験は、グツドマン（Ｇｏｏｄｍｌｎ　）らの方法
〔ジャーナル・オン・ファーマコロジイ・アンド・エク
スペリメンタル・セラビューティックス（Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）　１０８　１６８−１
７６〕に従って行った。カルジアゾール■３５■７（の
静注に先立ち、マウスに被検化合物または溶媒を、それ
ぞれ３０分前（腹腔内、ｉ、ｐ、）または６０分前（経
口、Ｐ・０．）に投与した。次いで、１時間、各バッチ
毎に動物を観察し、間代性痙彎を示す動物（対照動物に
・おける間代性痙崇の１００％、強直性痙彎の１０〜２
０％）の割合（％）を求めた。

、　対照動物との比較に基く保護率（％）を各用量毎に
算出し、カルジアゾール■誘発性痙彎から５０％の動物
を保護することのできる用量、ＡＤ５ｏを図式的に求め
た。本発明化合物のＡ　Ｄ　ｓｏは、腹腔内投与に際し
、０．１〜３ｏｗｇ／ｋｇであり、経口■ 投与に際し、０．１〜３０■／ｋｇであった。

マウスにおける”埋没（ｂｕｒｙｉｎｇ　）　　テスト
”この実験は、Ｊ、Ｐ、Ｊ、ピネル（Ｐｉｎｅｌ）、Ｄ
。

トレイト（Ｔｒｅｉｔ）、Ｆ、ラダツク（Ｌａｄａｋ　
）およびＡ、Ｊ、マツクレナ７　（ＭａｃＬｅｎｎａｎ
　）らの方法〔動物の学習と行動（Ａｎｉｍａｌ　　Ｌ
ｅａｒｎｉｎｇａｎｄ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ）　８　４４
７　４５１　（１９８０）〕に従って行った。

動物にとって普通の環境内に、異端の物体が存在すると
、該動物はこの様な状況を嫌い、その侵略的な物体（ガ
ラスピーズ）を檻内に入れたおがくず中に埋めようとす
る。

不安解消剤の作用により、異端物体の存在に基く恐れが
減少し、動物の埋没作業が減少する。そこで、埋め込ま
れずに残存しでいるビーズの数を調べ、不安解消効果を
知ることができる。

ＣＤＩ系（チャールスリバー）雄性マウスを２５個の゛
ガξヲノス、玉の入った檻内に入れる３０分（腹腔内投
与）および６０分（経口投与）前に、これらのマウスに
被検化合物を投与した。３０分後に、埋込まれずに残存
しているビーズの数を調べた。

処置群と対照群の各動物での割合（％）を計算した。

この結果から、対照動物に比較しで、ビーズの埋没数を
半減させる化合物の用量（ｍ９／ｋｇ）である５０％活
性用量、Ａ　Ｄ　ｓ　ｏを求めた。本発明化合物のＡ　
Ｄ　５ｏは、腹腔内投与に於いて０．３〜３０■／ｋｇ
であった。

ラットにおける飲水葛藤テスト コノ実験ハ、Ｊ、Ｒ，ボーゲル（Ｖｏｇｅｌ　）、Ｂ。

ベア　−（Ｂｅｅｒ　）およびり、　Ｅ、クローディ（
Ｃ１ｏｃｌｙ）らの方法〔サイコファーマコロジア（Ｐ
ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ　）　２１　１
−７　（１９７１）〕に従って行った。

雄性のウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ　）ラット（ＩＦＦＡ
Ｃｒｅｄｏ　）を用いた。実験開始２４時間前に飲用水
を除去した。実験当日、被検化合物を腹腔内投与した後
、通電し得る様に、床にグリッドを配した透明なプラス
チック製の檻（２４Ｘ２０Ｘ２１ｃｍ）に各ラットを入
れた。檻の壁面から２ｃｍ突出し、床から３−上方に設
けたピペットを介して飲用水を与えた。

１０〜９０秒間の探索の後、動物は該ピペットを発見し
、飲み始めた。舌が２０回動いた〔オムニチック・アン
グザイオメーター（Ｏｍｎｉｔｅｃｋａｎｘｉｏｍｅｔ
ｅｒ　）　　で記録〕時点テラットの舌ニ０゜Ｑ７ｍＡ
の電気ショック（アングザイオメーターによる）を与え
、ラットをピペットから離れさせた。最初のショックの
後３分間の測定を開始し、飲水をやめるか期間の終了ま
で、舌が２０回動く毎にショックを与え続けた。

これらの実験条件下においで、対照動物は平均３〜６回
のショックに耐えた。処置動物が受けたショックの回数
を調べ、この数と対照動物における回数とを、ダネット
（Ｄｕｎｅｔ　ｔ　）テストにより、比較した。この実
験結果から、対照動物に比較して、動物が耐え得るショ
ックの回数を著しく増加させる、最初の投与量である最
小有効用量、ＭＥＤを求めた。腹腔内投与の場合、ＭＥ
Ｄは３〜ｉｏ。

■／ｋｇであった。

Ｈ，デボ−チル（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ　）　〔レブ、
Ｅ、Ｅ、Ｇ。

ニューロフイジオｏ　（Ｒｅｖ　、Ｅ、Ｅ、　Ｇ、Ｎｅ
ｕｒｏｐｈｙｓ　ｉｏｌ　。

）１０．３．２０７−２１４（１９８０）］並びに］Ｈ
，デボーテおよびＭ、デコバート（Ｄｅｃｏｂｅｒｔ　
）　（ジャーナル・オン・ファーマコロジイ（Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、）　（Ｐａｒｉｓ　）　１４２，１９
５−２６５　（１９８３）　〕の方法に従い、ラットの
脳電図（皮質脳波）Ｉこ及ぼす影響の観察結果から、鎮
静または催眠効果を求めた。

被検化合物の投与量を１〜３０ｒｎｇ／ｋｇと増加ヒド
ロキシ酪酸ナトリウム（ＧＨＢ）により誘導される１睡
眠”の長さに及ぼす影響を調べた。

この作用は、化合物のクラーレ麻酔したラットに対する
４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム誘導睡眠の長さに及ぼす
影響に基いて決定した。

チャールスリバー系雄性ラット（体重２００±２０ｇ）
を用いた。アロフェリ７　（Ａ１１ｏｆｅｒｉｎ）１■
／ｋｇ（ｉｐ）でクラーレ麻酔したラットを、鼻ａ部に
付したマスクを用いて人工呼吸した（呼吸数−５０／分
；呼吸量＝１４ｍｌ）。

胃に空気が流れ込むのを防ぐために、予め食道を結紮し
た。

前頭頭頂および後頭に設けた大脳皮質電極を介し、皮質
脳波活性を、グラス・マルチポイント・レコーダー（Ｇ
ｒａｓｓ　ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ　ｒｅｃｏｒｄｅｒ　
）モデル７９Ｐ（速度９　ｍｍ　／　ｓ　）を用いて記
録した。

動物の調製は、局所麻酔（２％キシロカイン）下におい
て行った。実験期間中、ラットを一定温度（３７，５℃
）に保った。ラットの調製が完了した１０分後に４−ヒ
ドロキシ酪酸ナトリウム２００■／ｋｇを尾部から静注
投与した。

４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム投与の３分後に被検化合
物を用量１０■／ｋｇで腹腔内投与した。

ＧＨＢ投与後７５分間、１５分間に渡って形跡（トレー
ス）を評価した。この測定期間中の°睡マンーホイット
ニイ（Ｍａｎｎ　−Ｗｈｉｔｎｅｙ　）　　の″′Ｕ″
テストに基き、結果を統計学的に分析した。

ある化合物はＧＨＢの作用を減少させ（用量１０ｍＰ／
ｋｇにおいて、睡眠時間を最高２４％減少）、他の化合
物は該作用を増加（用量１０〜／ｋｇで１０％、または
３０ｒｎｆｉ／ｋｇで３０％の増加）させた。また、化
合物の投与量の多少により、この作用が逆にあられれる
ことも分った。

これらの結果は、本発明化合物が、不安解消、睡眠−誘
導、催眠および抗痙彎作用を有し：本発明化合物が不安
症状や睡眠障害等の神経および精神的な障害の治療、覚
醒状態の異常、特に脳血管損傷や老人性硬化症ｌこ起因
する攻撃的な行動異常の治療、頭蓋外傷に基く欠損、並
びに代謝性脳症の治療に有用であることを示している。

本発明の化合物群は経口または非経口投与に適した、錠
剤、丸剤、ゼラチンカプセル、飲用または注射用液剤等
、様々な細形に、適当な賦形剤と共に製剤化することが
できる。

本発明化合物の１日当りの投与量は１〜１００〜の範囲
とすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、メチ
   ルチオまたはメチルスルホニル、Ｙは水素、ハロゲンあ
   るいは６、７または８位のいずれかに結合しているメチ
   ル、Ｒ＾１およびＲ＾２は互に独立して水素、メチルま
   たはエチルであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２は一緒に
   なつてテトラメチレン、ペンタメチレン、３−メチル−
   ３−アザペンタメチレン、３−エトキシカルボニル−３
   −アザペンタメチレンまたは３−オキサペンタメチレン
   基を形成していてもよい） で示されるイミダゾ〔１，２−￥ａ￥〕キノリン誘導体
   およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、メチ
   ルチオまたはメチルスルホニル、Ｙは水素、ハロゲンあ
   るいは６、７または８位のいずれかに結合しているメチ
   ル、Ｒ＾１およびＲ＾２は互に独立して水素、メチルま
   たはエチルであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２は一緒に
   なつてテトラメチレン、ペンタメチレン、３−メチル−
   ３−アザペンタメチレン、３−エトキシカルボニル−３
   −アザペンタメチレンまたは３−オキサペンタメチレン
   基を形成していてもよい） で示されるイミダゾ〔１，２−￥ａ￥〕キノリン誘導体
   およびその薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法であ
   つて、 （ａ）式（II）； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙは前記定義に従う） で示されるキノリンを置換基Ｘ（Ｘは前記定義に従う）
   を有するα−ブロモアセトフェノンと反応させて式（I
   II）； ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示されるイオン性化合物を得、該イオン性化合物（I
   II）を、酢酸アンモニウムおよび塩化第II鉄の存在下に
   おいて閉環させて式（Ｖ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物を得るか、または式（IV）；▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV） で示される２−アミノキノリンを置換基Ｘを有するα−
   ブロモアセトフェノンと反応させて式（Ｖ）で示される
   化合物を得、 （ｂ）上記式（Ｖ）で示される化合物をホルミル化して
   式（VI）； ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示されるアルデヒドを得、 （ｃ）上記式（VI）で示されるアルデヒドを還元して式
   （VII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示されるアルコールを得、 （ｄ）上記式（VII）で示されるアルコールを式（VIII
   ）；▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） で示されるニトリルに変換し、そして、 （ｅ）上記式（VIII）で示されるニトリルを直接、部分
   加水分解に付してＲ＾１およびＲ＾２が共に水素である
   式（ I ）のアミドに変換するか、あるいは、加水分解
   して式（IX）； ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） で示される酸を得、この式（IX）で示される酸と式；Ｒ
   ＾１−ＮＨ−Ｒ＾２（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記
   定義に従う）で示されるアミンとを反応させて式（ I
   ）で示されるアミドを得、所望により、該アミド（ I
   ）を自体周知の方法で酸付加塩に変換することからなる
   方法。 ３、式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、メチ
   ルチオまたはメチルスルホニル、Ｙは水素、ハロゲンあ
   るいは６、７または８位のいずれかに結合しているメチ
   ル、Ｒ＾１およびＲ＾２は互に独立して水素、メチルま
   たはエチルであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２は一緒に
   なつてテトラメチレン、ペンタメチレン、３−メチル−
   ３−アザペンタメチレン、３−エトキシカルボニル−３
   −アザペンタメチレンまたは３−オキサペンタメチレン
   基を形成していてもよい） で示されるイミダゾ〔１，２−￥ａ￥〕キノリン誘導体
   を必須成分とする、不安症状や睡眠障害等の神経および
   精神的な障害の治療、覚醒状態の異常、特に脳血管損傷
   や老人性硬化症に起因する攻撃的な行動異常の治療、頭
   蓋外傷に基く欠損、並びに代謝性脳症の治療に有用な医
   薬組成物。