JPH05125059A

JPH05125059A - ３‐（メルカプトアルキル）‐キナゾリン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン、その製造方法および製薬調合物

Info

Publication number: JPH05125059A
Application number: JP3122247A
Authority: JP
Inventors: Siegfried Leistner; ジークフリート、ライストナー; Michael Guetschow; ミカエル、ギユトシヨウ; Karl Droessler; カール、ドレスラー; Helmut Vieweg; ヘルムート、ビーウエーク; Guenther Wagner; ギユンター、ワグナー; Thomas Strohscheidt; トマス、シユトローシヤイト; Dieter Lohmann; デイーター、ローマン; Guenter Laban; ギユンター、ラーバン; Herwart Ambrosius; ヘルワート、アンプロシウス; Angela Siegling; アンゲラ、ジークリング
Original assignee: ARUTSUNAIMITSUTERUBERUKU DORESUDEN GmbH; Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: ARUTSUNAIMITSUTERUBERUKU DORESUDEN GmbH; AWD Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1990-04-24
Filing date: 1991-04-24
Publication date: 1993-05-21
Anticipated expiration: 2014-12-20
Also published as: HUT57192A; ATE140000T1; PL289988A1; DE59107970D1; HU911352D0; PL166839B1; HU208428B; EP0454060B1; JP2991806B2; PL165856B1; EP0454060A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】人間または動物の体に投与した場合に、免疫
刺激および／または免疫回復および／または抗ウィルス
的効果を発揮する化学物質の提供。【構成】一般式Ｉで表され、Ｒ^１が水素、６−メチル、６−フッ素、６−塩素、６−
臭素または６，７−ジメトキシを、Ｒ^２が水素またはメ
チルを、ｎが１または２の数を表す、一つ以上の化合
物、またはそれらの互変異性体および、所望により不活
性で製薬に通常使用する担体および／または助剤を含む
製薬調合物その製造方法及び一般式Ｉの化合物、それら
の互変異性体またはそれらの製薬上無害なアルカリ塩、
アンモニウム塩、その製造方法。一般式Ｉの具体例とし
て、３−（メルカプトアルキル）−キナゾリン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンがある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式Ｉで表され、

【化１６】Ｒ¹が水素、６−メチル、６−フッ素、６−塩素、６−
臭素または６，７−ジメトキシを、Ｒ²が水素またはメ
チルを、ｎが１または２の数を表す３−（メルカプトア
ルキル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
またはその互変異性体、その製造方法、および特に人間
および動物における免疫疾病および／またはウイルス感
染治療のための製薬調合物に関する。

【０００２】一般式Ｉの化合物は、これまで専門的な、
および特許の文献には記載されていない。

【０００３】これまで、低分子量の有効成分を含む、免
疫刺激性および／または免疫回復性効果を有する医薬品
の製造方法は公知である。医薬品としては、現在、とり
わけレバミゾール塩酸塩およびイノシン安息香酸塩が使
用されている。

【０００４】ＮＰＴ１５３９２（エリスロ−９−（２−
ヒドロキシ−３−ノニル）−ヒポキサンチン）、アジメ
キソンおよびジチオカルバムの様な他の有効成分も同様
に免疫刺激性および免疫回復性効果を示す。しかし、上
記の有効成分を含む医薬品はこれまで紹介されていな
い。

【０００５】免疫機構に対する刺激および／または回復
の意味で作用する、公知の、および新奇な有効成分を標
準化することは、現在のところ困難である。これは、一
方では多種多様な調整および反調整機構を備えた免疫系
の複雑さによるものであり、他方、実験動物における国
際的に義務付けられた、協定に基づく試験条件ないし人
間に対する臨床試験に対するまさにその様な条件が欠け
ているためである。

【０００６】今後、冒頭に述べた有効成分をその免疫刺
激性および／または免疫回復性作用機構に関してさらに
深く研究することになる。

【０００７】また、問題とする有効成分による各種の免
疫細胞の影響が異なっていることも、免疫刺激および／
または免疫回復的に作用する化合物を包括的に比較する
妨げになっており、そのために特異的および非特異的防
御機構に対する影響も異なってくる。

【０００８】そこで、例えばレバミゾール塩酸塩は免疫
抑制した生物では圧倒的に免疫回復的に作用する。体液
性応答に対する影響が非常に少ない場合に、主としてＴ
−細胞が刺激される。非特異的防御機構の活性化は、食
作用および増殖の刺激および大食細胞の殺菌作用により
与えられる。

【０００９】これに対して、イノシン安息香酸塩は、と
りわけ体液性免疫応答の増加により、免疫刺激効果を示
す。Ｔ−リンパ細胞の増殖および分化も、リンホカイン
誘導により仲介される大食細胞機能と同様に増加する。

【００１０】免疫刺激および／または免疫回復的に作用
する物質の開発は進展しているにも関わらず、これまで
知られている方法は、その様な医薬品の製造には適して
いない。ラセミ性テトラミソール塩酸塩のジアステレオ
マー分離により得られる光学異性体レバミソール塩酸塩
は、経口投与の後、苦い金属的な味を引き起こし、おう
吐、吐き気、白血球減少症および無顆粒球症を起こすこ
とがある。その上、レバミソール塩酸塩は、患者の遺伝
的要素、年齢および性別により効果が異なる。

【００１１】イノシン安息香酸塩の投与量は比較的高い
（５０mg/kg/d)ので、おう吐、高尿酸血症、ヘマトクリ
ット増加が起こることがある。アジメキソンでは、副作
用として、頭痛、おう吐、血球素および赤血球の減少が
観察される。これらの欠点の原因は、これまで使用され
ている有効成分の技術で研究すべきである。

【００１２】したがって、人間および動物における免疫
疾病および／またはウイルス感染を治療するための医薬
品並びにその製造方法を開発する必要がある。特に、特
異的および非特異的防御水準を高める、免疫刺激および
／または免疫回復的な作用を有する新奇な医薬品が必要
とされている。

【００１３】本発明の目的は、人間または動物の体に投
与した場合に、免疫刺激および／または免疫回復的およ
び／または抗ウイルス的効果を発揮する新奇な化学物質
を提供することである。さらに本発明の目的は、その様
な化合物、並びにそれらの化合物を含む医薬品の製造方
法を開発することである。

【００１４】本発明により、免疫刺激および／または免
疫回復的および／または抗ウイルス的効果を備えた、こ
れらの新奇な化学物質は、一般式Ｉで表され、Ｒ¹、Ｒ
²およびｎが上記の意味を有する３−（メルカプトアル
キル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンで
ある。

【００１５】一般式Ｉの化合物の中で、本発明の特別な
実施形態として、一般式IIで表され、

【００１６】

【化１７】Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物、特に３−
（メルカプトエチル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオンを強調する必要がある。

【００１７】本発明により、一般式Ｉの化合物は、互変
異性体の形でそれ自体としても、それらの製薬上無害な
アルカリまたはアンモニウム塩としても使用できる。

【００１８】本発明の特徴により、一般式Ｉの化合物お
よびその互変異性体は、ａ）一般式III で表され、

【００１９】

【化１８】Ｒ¹が上記の意味を有する２Ｈ−３，１−ベンズオキサ
ジン−２，４−（１Ｈ）−ジオンを、一般式IVで表さ
れ、

【００２０】

【化１９】Ｒ²およびｎが上記の意味を有するアミノアルカノール
と、好ましくは水性反応媒体中で反応させて、一般式Ｖ
で表され、

【００２１】

【化２０】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物に変換
し、続いて、Ｃ₁−Ｃ₃−アルカノール、二硫化炭素お
よび水酸化カリウムまたはナトリウム、あるいはキサン
トゲン酸ナトリウムまたはカリウムからなる反応溶液を
加え、この反応混合物を好ましくは還流するまで加熱
し、続いて冷却し、酸性化し、得られた、一般式VIで表
され、

【００２２】

【化２１】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物を、先
ず、塩酸または硫酸の様な濃鉱酸、またはこれらの鉱酸
と氷酢酸および／またはギ酸との混合物と共に加熱し、
通常、この反応混合物に水を加え、再度還流下で加熱す
ることにより、一般式Ｉの化合物またはその互変異性体
に変換する、あるいはｂ）一般式VII で表され、

【００２３】

【化２２】Ｒ¹が上記の意味を有する４Ｈ−３，１−ベンゾチアジ
ン−２，４−（１Ｈ）−ジチオンを、一般式IVで表さ
れ、Ｒ²およびｎが上記の意味を有するアミノアルカノ
ールと、極性有機溶剤中で加熱し、得られた、一般式VI
IIで表され、

【００２４】

【化２３】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物を、水
−アルカノール性反応媒体中で、水酸化アルカリまたは
トリエチルアミンの様な酸受容体の存在下で、一般式IX
で表され、Ｒ³−ＸＩＸＲ³がＣ₁−Ｃ₃−アルキルを、Ｘがヨウ素または臭素
を意味するハロゲン化アルキルにより室温で置き換え、
得られた、一般式Ｘで表され、

【００２５】

【化２４】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎが上記の意味を有する化合物
を、アルカノール性鉱酸、好ましくは無水エタノール性
塩酸により、一般式XIで表され、

【００２６】

【化２５】基Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有し、Ｙが酸の陰
イオン、好ましくは塩素を意味する三環キナゾリニウム
塩に変換し、これをアルカノール−水性苛性ソーダ中で
処理し、続いて濾過し、濾液を希釈した鉱酸で酸性化す
ることにより、一般式Ｉの化合物またはその互変異性体
に変換する、あるいはｃ）一般式III で表され、Ｒ¹が上記の意味を有する２
Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−（１Ｈ）−ジ
オンを、一般式XII で表され、

【００２７】

【化２６】Ｒ²およびｎが上記の意味を有するビス−（アミノアル
キル）−ジスルファンまたはその塩、好ましくはそのジ
ヒドロクロリドにより溶剤中で置き換え、得られた、一
般式XIIIで表され、

【００２８】

【化２７】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物を、一
般式XIV で表され、Ｃｌ−ＣＯＯＲ⁴ XIV Ｒ⁴が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味す
るクロロギ酸アルキルエステルにより、溶剤中、または
溶剤混合物中で置き換え、得られた、一般式XVで表さ
れ、

【００２９】

【化２８】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物を、必
要に応じて精製または乾燥し、溶剤または溶剤混合物中
で、発生期水素で一般式Ｉの化合物またはその互変異性
体に変換する、あるいはｄ）一般式XVI で表され、

【００３０】

【化２９】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有し、Hal が塩素ま
たは臭素を意味する３−（ハロアルキル）−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンを、
チオ尿素により、８０〜１５０℃の温度範囲で、一般式
XVIIで表され、

【００３１】

【化３０】Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよびHal が上記の意味を有するＳ−／
ω−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキナゾリン−３−イル）−アルキル／−イソチウロニ
ウムハロゲニドに変換し、これを必要であれば分離した
後、これを苛性アルカリにより、必要であれば保護気体
として窒素の存在下で、−１０〜＋１５℃の温度範囲
で、一般式Ｉの化合物またはその互変異性体に変換す
る。

【００３２】本発明により、ａ）〜ｄ）に記載した方法
は広い範囲内で変形することができる。

【００３３】方法ａ）により、一般式VIの化合物を、塩
酸または硫酸の様な濃鉱酸、またはこれらの鉱酸と氷酢
酸および／またはギ酸との混合物で変換して得られる固
体混合物を分離し、続いて希釈した鉱酸中で加熱するこ
とにより、一般式Ｉの化合物またはその互変異性体に変
換することができる。

【００３４】本発明の他の実施形態は、例えば方法ｄ）
では、 − 一般式XVI の化合物のチオ尿素による置き換えを
１：１〜１：３のモル比で行うこと、 − 一般式XVIIの化合物を調製するために、反応相手を
プロトン性溶剤、好ましくはメチルグリコールまたはブ
タン−１−オール中で、好ましくは還流下で置き換える
こと、 − 一般式XVI の化合物の変換において、特にこの化合
物の反応性が低い場合、真空下で作業すること、 − 一般式XVIIの化合物の一般式Ｉの化合物への変換
を、水性または水−エタノール性苛性アルカリ、特に苛
性ソーダ中で、０．１〜１．０モル／ｌ、好ましくは
０．２５モル／ｌの濃度で、必要であれば攪拌しながら
行うこと、および／または − 一般式XVIIの化合物の一般式Ｉの化合物への変換
を、窒素保護気体の雰囲気中で行うことにあるが、これ
は一般式Ｉの化合物の再結晶の際にも有利である。

【００３５】本発明の別の実施形態では、一般式XVI の
化合物の、一般式Ｉの化合物への変換を、一般式XVIIの
化合物を分離しないが、上記の反応条件は、それに準じ
て維持する様にして行うことができる。

【００３６】一般式Ｉの化合物は、本発明の他の実施形
態により、それ自体公知の方法で、そのアルカリまたは
アンモニウム塩に転換することができる。

【００３７】本発明のもう一つの特徴は、人間および動
物における免疫疾病および／またはウイルス感染を治療
するための、一般式Ｉで表され、Ｒ¹、Ｒ²およびｎが
上記の意味を有する一つ以上の化合物、またはそれらの
互変異性体、またはそれらの製薬上無害なアルカリ塩ま
たはアンモニウム塩、および必要であれば製薬上一般的
な担体および／または助剤を含む、製薬調合物である。

【００３８】一般式Ｉの化合物の免疫調整、免疫刺激お
よび免疫回復特性により、これらの化合物を含むその様
な製薬調合物は、特に人間および動物における免疫疾病
の治療に適している。

【００３９】本発明の特別な実施形態では、上記の製薬
調合物が、特に一般式IIで表され、Ｒ²およびｎが上記
の意味を有する化合物、それらの互変異性体またはそれ
らの製薬上無害なアルカリ塩またはアンモニウム塩を含
む。

【００４０】特に好ましいのは、有効成分として、化合
物３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、その互変異性体またはそれら
の製薬上無害なアルカリ塩またはアンモニウム塩を含む
製薬調合物である。

【００４１】シェルブリーツら(Helv. chim. Acta 50
(1967)1440-1452) は、本発明の一般式VIの定義に入る
一般式VIの３つの化合物を、２段階で２−（ｏ−カルボ
キシフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロチアゾリンな
いし５，６−ジヒドロ４Ｈ−１，３−チアジンに変換
し、構造分析的（元素分析、¹Ｈ−ＮＭＲ、ＵＶ、Ｉ
Ｒ）な研究を行っている。薬理学的試験報告すでに説明した様に、一般式Ｉの化合物は、特に人間お
よび動物における免疫疾病および／またはウイルス感染
を治療するための貴重な薬理学的特性を有する。

【００４２】以下に、本発明に係わる化合物の − 免疫調整 − 免疫刺激 − 免疫回復および − 抗ウイルス特性に関する結果を示す。

【００４３】免疫調整効果の実証は、モルモット（アル
ビノ品種）について、とりわけ下記の技術を使用して行
った。 − 遅延型の接触過敏症を実証するための経皮試験（奏
効器−Ｔ−リンパ球−活性） − ＤＮＰ−特異的血清抗体を実証するためのタカツィ
試験（体液性応答）免疫刺激効果の実証は、マウス（同
血統交配ＣＢＡ）について、とりわけ下記の実証方法を
使用して行った。 − ＳＥ−特異的ＩｇＭ−およびＩｇＧ−ＰＢＺを実証
するためのプラーク−試験 − ロゼッテ試験免疫回復効果の実証は、免疫系の損傷により、同様に − ＳＥ−特異的ＩｇＭ−およびＩｇＧ−ＰＢＺを実証
するためのプラーク−試験 − ロゼッテ試験により行った。

【００４４】抗ウイルス効果の実証は、各種ウイルスグ
ループの代表を使用し、ニワトリ胎児細胞で試験管内で
行った。１．免疫調整効果の研究１．１接触過敏症を実証するための経皮試験モルモットおよびマウスにおけるＤＮＦＢの皮上塗布に
より、遅延過敏症、ＴＮＰ−特異的Ｔ−リンパ球（Ｔ
_DTH−ＬＹ）のクローン増殖に結び付いた免疫状態が生
じる。少なくとも５日間の潜伏期をおいて、新たにＤＮ
ＦＢ−塗布を行うと、この皮膚区域のＴ_DTH−ＬＹとの
反応により、リンホカインが遊離し、それによって局所
的に限定された炎症反応が起こる。

【００４５】１％ＤＮＦＢによる免疫化から７日後、供
試動物の脇腹を脱毛し、０．５％、０．１％、０．０５
％、０．０２５％および０．０１％ＤＮＦＢ溶液を各一
滴塗布することにより試験を行った。陽性濃度は、増感
度に逆比例する。試験結果は、陽性皮膚反応の強度およ
び数から、刺激指数（ＳＩ）は供試動物と比較動物の比
較により得られる。

【００４６】物質治療は、経口的に行った。食道ゾンデ
を使用して、毎日２mg/kg 体重を水性分散液として与え
た。治療期間は、１日＋１（免疫化後１日）から＋６日
である。比較動物には、使用したラクトースだけを与え
た。１．２タカツィ−試験ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）で免疫化した
後、モルモットで、優先的にＩｇＧ₁物質区分に族する
ＤＮＰ−特異的液素性抗体が形成される。ＤＮＦＢの皮
上塗布から１４日後に、供試動物から血液を心臓穿刺に
より採取した。抗体濃度の測定は、タカツィにより記載
されている方法（タカツィ、Ｇ．一連の希釈を迅速に、
精確に行うための新方法、Kiserletes Orvostudomany２
（１９５０）２６３〜３９６）により行った。指示細胞
として、ＴＮＰ−負荷ヒツジ赤血球を使用した（リッテ
ンベルグおよびプラットによる結合、リッテンベルグ、
Ｍ．Ｂ．およびプラット、Ｋ．Ｌ．、抗トリニトロフェ
ニル（ＴＮＰ）プラーク評価分析、可溶性および粒状免
疫遺伝子に対するＢＡＬＢ／ｃマウスの一次応答、Pro
c. Soc. exp. Biol. Med., １３（１９６９）５７５〜
５７９）。１．３結果それぞれの比較グループに対する増感度（％）および血
清抗体濃度（ＡＫ−力価−差）（スクリーニング値）化合物の接触皮膚炎（比較：１００）ＤＮＰ−特異的抗体実施例番号２４時間反応４８時間反応６７０４０ −１．５７２３０＋１．８１２１２０１３０＋０．３１３１２０１３０ ±０８１００１１５ ±０５１５０１２０ −０．６３１００＋１．０２１８０ ±０１４ａ６０６０ −１．９１４ｂ１０５１００＋２．２１４ｃ９０１０５ ±０１４ｄ１００１５０ ±０１４ｅ１００ ±０これらの値から、一般式Ｉの化合物は、奏効−Ｔ−リン
パ球に依存する遅延過敏症に対する実証可能な効果を有
することは明らかである。１２０を超える（比較に対し
て約２０％増加）ないし８０未満の接触皮膚炎値は、刺
激性ないし抑制性効果の実証として見ることができる。

【００４７】〉＋１ないし〈−１の抗体力価は、液素性
免疫応答に対するこれらの物質の刺激性ないし抑制効果
を明らかに示している。２．免疫刺激性効果の研究２．１ＳＥ−特異的ＩｇＭ−およびＩｇＧ−ＰＢＺを
実証するためのプラーク試験免疫刺激性効果を試験するために、とりわけ、一般式Ｉ
の化合物の液素性免疫応答に対する影響を、ＣＢＡ同血
統交配品種のマウスで、ヘモリーゼ−プラーク−試験
（ＨＰＴ）により研究した。この技術により、ＩｇＭ−
およびＩｇＧ抗体生産細胞（＝プラーク形成細胞、ＰＢ
Ｚ）を定量的に、個別に求めることができる。ヒツジ赤
血球（ＳＥ）を使用した免疫化を０日に行い、物質投与
（１日の投与量１．１０^-5モル/g体重、経口）を−１〜
＋３日（ＩｇＭ−ＰＢＺ測定用に）ないし＋１〜＋５日
（ＩｇＧ−ＰＢＺ測定用に）に行った。２．２結果実施例１の化合物を体重１kgあたり２．０mgずつ毎日、
５日間投与することにより、ＩｇＭ−ＰＢＺの数が比較
グループ（１００％）に比べて平均値で３５２％増加さ
せることができた。同様の処理により、ＩｇＧ−ＰＢＺ
は４９７％（比較グループ１００％）増加した。どちら
の場合も、ｔ−試験における比較グループに対する差は
ｐ〈０．００１で著しいことが分る。ＣＢＡマウスにお
いて、実施例１の化合物で５日間毎日治療することによ
り、ＳＥ−特異的ＩｇＭ−ＰＢＺおよびＩｇＧ−ＰＢＺ
が著しく増加することが明らかである。２．３ロゼッテ試験（ＳＥ−特異的ロゼッテ）バーネットの理論により、リンパ球はその表面上に免疫
グロブリン−受容体を有し、これは特定の抗原に向か
い、特異的な抗原との反応により実証できる。ロゼッテ
形成細胞（ＲＢＺ）数の測定は、進行する免疫反応の強
度を計る尺度として役立ち、細胞増殖過程を抑制または
刺激する意味での効果を再現することもできる。

【００４８】２．１０⁵のヒツジ赤血球（ＳＥ）の０．
２mlの生理食塩水溶液で静脈内免疫化してから３日後、
供試動物を屠殺し、ひ臓を取り出し、パーカー媒体（pH
７．４）を加え、ミュラーガーゼを通してすりつぶし
た。細胞分散液を得るための作業は氷浴（約０〜４℃）
中で行った。ノイバウエル血球計算板中で、細胞濃度を
求め、続いて、すべての試料で一定の、１．１０⁷核保
持細胞（ＫＨＺ）／ml媒体の細胞数に調整した。次い
で、０．９mlのひ臓細胞分散液（１．１０⁷ＫＨＺ／m
l）に、５％の、洗浄したヒツジ赤血球分散液を加え、
４℃で２４時間培養した。一つのＫＨＺが少なくとも４
つの赤血球により取り囲まれ、核保持細胞が識別できる
時に、ロゼッテを評価した。２．４結果実施例２、６および１４ｅの化合物を経口投与した後、
ＳＥ−特異的ロゼッテ形成細胞の著しい増進が確認され
た。３．免疫回復効果の研究３．１一般式Ｉの化合物に関する免疫回復効果の実証
は、供試動物（ＣＢＡ同血統交配マウス）の免疫系を化
学療法（シクロホスファミド、カラゲーナン、イロプロ
スト）ないし照射により損傷を与えて行った。この試験
はとりわけ次の様な技術により行った。 − ＳＥ−特異的ＩｇＭ−およびＩｇＧ−ＰＢＺを実証
するためのプラーク試験 − ロゼッテ試験３．２結果実施例１の化合物に関する免疫回復効果の実証は、供試
動物の免疫系をシクロホスファミド（ＺＹ）により損傷
を与え、試験をＳＥ−特異的ＰＢＺを使用して行った。

【００４９】この免疫系の損傷は、免疫化（−１）の前
日に、１５０mg/kg 体重を注射することにより行った
（供試動物および比較動物）。この免疫化は、０．２ml
ＰＢＳ中４．１０⁸ＳＥの腹腔内注射により行った。

【００５０】試験グループの供試動物に、−２、−１、
０、＋１および＋２日に経口投与により、実施例１の化
合物を体重１kgあたり各２mg与えた。プラーク試験によ
り、ＳＥ−特異的ＩｇＭ−およびＩｇＧ−ＰＢＺを実証
した。表：結果（ＩｇＭ−ＰＢＺ）ＩｇＭ−ＰＢＺ／１０⁶ 比較グループ試験グループＺＹのみ、実施例１のＺＹ＋実施例１の化合物試験日化合物なし＋３３７．５±２７．１３１．７±２６．６＋４４９．７±３２．９５９．８±２６．６＋５５６．８±２７．６１２５．２±３２．７＋６７４．７±７３．４４７．８±３１．２実施例１の化合物の影響により、面疫学的な反応性が測
定できる程度に高くなり、その反応性は＋５日目にｐ
〈０．０５で最も著しかった。表：結果（ＩｇＧ−ＰＢＺ）ＩｇＧ−ＰＢＺ／１０⁶ひ臓細胞比較グループ試験グループＺＹのみ、実施例１のＺＹ＋実施例１の化合物試験日化合物なし＋６２６．７±１２．１８８．３±２４．８＋７４６．７±１６．３１２８．３±２８．６＋８６３．３±２４．２５８．３±４３．６実施例１の化合物により、ＺＹ−抑制した供試動物で６
＋７日目にＩｇＧ−ＰＢＺの数が著しく高くなる。４．抗ウイルス性効果の研究抗人間ウイルスおよび抗動物ウイルス効果の実証は、供
試物質をジメチルスルホキシドに溶解（５０mmol/l）
し、この原液を通常の生理媒体で１：２００〜１：１６
００に希釈して行った。この方法により、有機溶剤の非
特異的効果を避けることができた。

【００５１】抗ウイルス試験は、試験管内ニワトリ胎児
細胞中で、ウイルスグループ、ポックス−インフルエン
ザ−、単純疱疹−およびラブドウイルス並びにＭＤＢＫ
−細胞（牛腎臓細胞）、人間繊維芽細胞／ラブド−およ
びコックスサッキーウイルス、並びにＲＨ（細胞）（人
間腎臓細胞）およびポックス−、単純疱疹−およびアデ
ノウイルスの代表により、 − トニュウおよびトニュウによる一段階応答試験（Ar
ch. ges. Virusforsch.３３、３１９〜３２９、１９７
１）で、 − トニュウおよびトニュウによるプラーク減少試験
（Zbl. Bakter. Hyg. I.Orig.２１１、４３７〜４４
４、１９６９）、並びに − トニュウおよびグリュックによるマイクロタイター
方式ダイナテック（J.basic Microbiol. １９８６、
（３）１７３）で行った。

【００５２】物質の細胞相容性に関する研究は、同じ細
胞で行った（例１、２、３、４および５参照）。例１〜
５に示す様に、一般式Ｉの供試化合物は、治療濃度で細
胞相容性であり、一連の人間および動物ウイルスを非常
に強く抑制する。例１３−（２−メルカプト−エチル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの、一次ニワトリ胎児細胞（生後２日）、ＲＨ（人間腎臓細胞永久細胞系列）、ＭＤＢＫ（牛腎臓細胞永久細胞系列）および人間繊維芽細胞（生後２日）に対する細胞相容性試験保存媒体中の物質濃度（μmol/l)細胞１０００５００２５０１２５６２．５ＨＥＺ＋＋＋＋ φ φ φ ＲＨ＋＋＋＋＋ φ φ φ ＭＤＫＢ＋＋＋＋＋＋ φ φ φＨＦｉ＋＋ φ φ φ φ φ ＝顕微鏡観察で、５日目に細胞の形態学的な変
化なし。＋＋＋＋＝細胞層が完全に変化し、形状が丸みを帯び、
粒状化し、細胞がガラス壁から分離。＋＋＋＝細胞の３／４が同様に変化。＋＋＝細胞の１／２が同様に変化。＋＝細胞の１／４が同様に変化。

【００５３】例２３−（２−メルカプト−エチル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのニワトリ胎児細胞（ＨＥＺ）に対する、一段階応答サイクルにおける抗ウイルス効果の結果ウイルス種族濃度未処理比較グループと抑制率 μmol/l 比較したウイルス減少（％） log₁₀TCID₅₀／0.2ml ワクシニア２５０５．６７〉９９．９９リスター１２５４．０９９．９９６２．５２．５９９．６８３１．２５１．０９９．０インフルエンザ２５０６．２３〉９９．９９Ａ／ＷＳＮ１２５４．６７〉９９．９９６２．５４．２５〉９９．９９３１．２５２．５９９．５０ヘルペス２５０１．０９９．単純１型１２５０．３３ｎ．ｓ．ベシキュラー２５０３．０９９．９ストマチチス１２５０．５ｎ．ｓ．インジアナこれらの結果は、３回の試験の平均値である。コックス
サッキーＡ９−ウイルスおよびアデノウイルス４型に対
しては、この物質は抗ウイルス性ではない。

【００５４】治療指数＝最高許容投与量と最低有効投与
量との比率：ワクシニア−ウイルスに対して＝８インフルエンザ−ウイルスに対して＝８

【００５５】例３３−（２−メルカプト−エチル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの人間腎臓細胞永久細胞系列に対する、一段階応答サイクルにおける抗ウイルス効果の結果ウイルス種族濃度未処理比較グループと抑制率 μmol/l 比較したウイルス減少（％） log₁₀TCID₅₀／0.2ml ワクシニア２５０〉４．０〉９９．９９リスター１２５〉４．０〉９９．９９６２．５４．０９９．９９３１．２５３．５〉９９．９ヘルペス２５０６．０〉９９．９９単純１型１２５５．５〉９９．９９クプカ６２．５０．７５ｎ．ｓ．これらの結果は、３回の試験の平均値である。ｎ．ｓ．＝重要ではない

【００５６】例４３−（２−メルカプト−エチル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのプラーク減少試験における抗ウイルス効果の結果ウイルス種族濃度一次ＨＥＺにおけるウイルス比較（μmol/l) グループに対するプラーク減少率（％）ワクシニア２５０１００リスター１２５９６６２．５９２３１．２５８７インフルエンザ２５０１００Ａ／ＷＳＮ１２５９８６２．５９２３１．２５８５ベシキュラー２５０４５^x ストマチチス１２５１５インジアナ６２．５０これらの結果は、３回の試験の平均値である。ｘ＝重要な効果なし

【００５７】例５ａ３−（３−メルカプト−プロプ−１−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの人間腎臓細胞永久細胞系列に対する、一段階応答サイクルにおける抗ウイルス効果の結果ウイルス種族濃度未処理比較グループと抑制率 μmol/l 比較したウイルス減少（％） log₁₀TCID₅₀／0.2ml ワクシニア２５０５．０〉９９．９９リスター１２５５．０〉９９．９９６２．５５．０〉９９．９９３１．２５２．８４９９．８４ヘルペス２５０６．５〉９９．９９単純１型１２５６．５〉９９．９９６２．５５．０〉９９．９９３１．２５３．６７９９．９７インフルエンザ２５０６．１７９９．９９Ａ／ＷＳＮ１２５２．０９９．０６２．５０．５ｎ．ｓ．３１．２５０ｎ．ｓ．＝重要ではない

【００５８】例５ｂ３−（３−メルカプト−プロプ−１−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのニワトリ胎児繊維芽細胞、一段階応答サイクルにおける抗ウイルス効果の結果ウイルス種族濃度未処理比較グループと抑制率 μmol/l 比較したウイルス減少（％） log₁₀TCID₅₀／0.2ml ワクシニア２５０５．０〉９９．９９リスター１２５５．０〉９９．９９６２．５３．５９９．９３３１．２５３．０９９．９インフルエンザ２５０５．０〉９９．９９Ａ／ＷＳＮ１２５５．０〉９９．９９６２．５２．０９９．０以下に記載する実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。実施例１３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、
ｎ＝１）ａ）３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルチオ−
キナゾリン−４（３Ｈ）−チオン（式Ｘ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ
²＝Ｈ、Ｒ³＝ＣＨ₃、ｎ＝１）２．４ｇ（１０mmol）の３−（２−ヒドロキシエチル）
−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジチオン（式VI
II、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１）をメタノール性苛性
ソーダ（２０mlの０．５Ｎ−ＮａＯＨおよび７mlのＣＨ
₃ＯＨ）に溶解し、１．６ｇのヨウ化メチル（式IX、Ｒ
³＝ＣＨ₃、Ｘ＝Ｉ）を加え、密閉容器中、室温で３０
分間機械的に強く攪拌する。生じた沈殿を分離し、少量
の５０％メタノールで洗浄し、乾燥する。黄色結晶。Ｃ
₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂ＯＳ₂（２５２．４）、融点１１７〜１１８
℃（ＣＨ₃ＯＨ）、収量９２％。ｂ）２，３−ジヒドロ−５−オキソ−６Ｈ−チアゾロ／
３，２−ｃ／キナゾリン−４−イウム−クロリド水和物
（式XI、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１、Ｙ＝Ｃｌ）５０５mgの、ａ）により調製したｄｃ−純粋化合物を９
mlのメタノール性塩酸（３０ｇのＨＣｌ気体／２００ml
無水メタノール）に溶解し、密閉容器中で、先ず室温で
２４時間、さらに−２０℃で２４時間保管する。生じた
沈殿を無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥器（Ｋ
ＯＨ／Ｈ₂ＳＯ₄）中で乾燥させる。これは３４０〜３
８０mgの２，３−ジヒドロ−５−オキソ−チアゾロ／
３，２−ｃ／キナゾリン−４−イウム−クロリド水和物
を含む。黄色結晶。Ｃ₁₀Ｈ₉ＣｌＮ₂ＯＳ．Ｈ₂Ｏ（２
５８．７）。ＩＲ：１７４０cm^-1にＣＯ−帯。ＭＳ：ｍ
／ｅ２０４（基礎になっている塩基の分子イオンピー
ク）。ｃ）３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝
Ｈ、ｎ＝１）７００mgの、ｂ）で得られた化合物をエタノール性苛性
ソーダ（５mlの３Ｎ−ＮａＯＨ、３５mlの水および２０
mlのエタノール）に攪拌しながら溶解する。約１５分
後、反応溶液を濾過し、無色の濾液に、攪拌しながら、
沈殿形成が終了するまで、希塩酸を加える。生じた沈殿
を十分に水洗し、真空乾燥器（濃Ｈ₂ＳＯ₄）中で乾燥
させる。６１０mgのｄｃ−純粋（展開液：トルエン／ア
セトン／メタノール７：３：１、ｖ／ｖ／ｖ）な最終生
成物が得られる。無色結晶。Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓ（２２
２．２）。融点１９２〜１９３℃（ＣＨＣｌ₃／石油エ
ーテル）結晶チアゾロキナゾリニウムクロリド−水和物
を分離した後に得られる濾液を乾燥濃縮し、残留物を
ｃ）に記載する様に処理することにより、少量のビス／
２−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−キナゾリン−３−イル）−エチル／−ジスルファン
（式XV、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１）を不純物として
含む、最終生成物がさらに得られる。実施例２３−（３−メルカプト−プロプ−１−イル）−６，７−
ジメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン（式Ｉ、Ｒ¹＝６，７−ジメトキシ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝
２）ａ）６，７−ジメトキシ−２−チオキソ−３，１−ベン
ズオキサジン−４（１Ｈ） −オン１２．５ｇ（０．１５ml）のチオホスゲンを、１０％ジ
オキサン溶液として、１９．９ｇ（０．１モル）２−ア
ミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸、２００mlジオキサ
ンおよび３２ｇ（０．３モル）トリエチルアミンからな
る混合物に、氷冷、攪拌しながら滴下する。攪拌は室温
で３時間続行する。次いで、反応混合物に１０００mlの
水を加え、希塩酸で酸性にする。生じた沈殿をジオキサ
ン／水から再結晶させる。黄色結晶。Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ₄Ｓ
（２３９．２）。融点２１１〜２１３℃（ジオキサン／
水）。収量７５％。ｂ）６，７−ジメトキシ−３，１−ベンゾチアジン−
２，４（１Ｈ）ジチオン（式VII 、Ｒ¹＝６，７−ジメ
トキシ）２．０ｇの、ａ）で得られた３，１−ベンズオキサジン
−誘導体を十分な量のプソイドクメンに高温で溶解し、
２．０ｇの硫化リン(V) を加え、２０分間還流加熱す
る。さらに１．０ｇの硫化リン(V) を加えた後、還流冷
却器でさらに１５分間加熱する。この反応溶液を熱いう
ちに濾過する。１２時間放置した後、沈殿物を吸引分離
し、少量のメタノールで洗浄し、０．５Ｎ−苛性ソーダ
に溶解する。その後、直ちにこのアルカリ性溶液を過剰
の希塩酸に加え、濾過し、生じた沈殿を分離し、水洗す
る。赤色結晶。Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ₂Ｓ₃（２７１．４）。融
点２４７〜２４９℃（酢酸エチル）。収量６０％。ｃ）３−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−６，
７−ジメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジチオン（式VIII、Ｒ¹＝６，７−ジメトキシ、Ｒ²＝
Ｈ、ｎ＝２）２．７ｇ（１０mmol）の、ｂ）により得られた３，１−
ベンゾチアジン誘導体を、１．２ｇのトリエチルアミ
ン、０．８２ｇ（１１mmol）の３−アミノ−プロパン−
１−オール（式IV、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２）および１２mlの
エタノールと共に、還流冷却器で６０℃で２時間加熱す
る。冷却後、希塩酸で酸性にし、１２時間後に沈殿を吸
引分離し、水洗する。黄オレンジ色結晶。Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂
Ｏ₃Ｓ₂（３１２．４）。融点２３９℃（プロパン−２
−オール）。収量６１％。

【００５９】ｃ）により得られたジチオンを、実施例１
のａ）〜ｃ）と同様にして、さらに最終生成物に変換す
る。すなわち、ｄ）３−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−６，
７−ジメトキシ−２−メチルチオ−キナゾリン−４（３
Ｈ）−チオン（式Ｘ、Ｒ¹＝６，７−ジメトキシ、Ｒ²
＝Ｈ、Ｒ³＝ＣＨ₃、ｎ＝２）黄色結晶。Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂（３２６．４）。融点
１６８〜１７０℃。収量７６％。ｅ）３，４−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−６−オ
キソ−２Ｈ，７Ｈ−１，３−チアジノ−／３，２ｃ／キ
ナゾリン−５−イウムクロリド（式XI、Ｒ¹＝９，１０
−ジメトキシ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２、Ｙ＝Ｃｌ）黄色結晶。Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓ（３１４．８）。Ｉ
Ｒ：１７２０cm^-1でＣＯ−帯。融点１９７〜１９８℃
（ジエチルエーテルで洗浄後）。収量７４％。ｆ）３−（メルカプト−プロプ−１−イル）−６，７−
ジメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン（式Ｉ、Ｒ¹＝６，７−ジメトキシ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝
２）無色結晶。Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ（２９６．３）。融点２
３６℃（メチルグリコール）。ＩＲ：２５４０cm^-1でＳ
Ｈ−帯。収量８１％。実施例３３−（２−メルカプトエチル）−６，７−ジメトキシ−
キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ
¹＝６，７−ジメトキシ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１）無色結
晶。Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ（２８２．４）。ＩＲ：２５２
０cm^-1でＳＨ−帯。１６９７および１６４５cm^-1でＣＯ
−帯。融点３１２〜３１４℃（クロロホルム／石油エー
テル）収量８４％（最終合成工程に対して）。

【００６０】この化合物の調製は、実施例１および２に
準じて、６，７−ジメトキシ−３，１−ベンゾチアジン
−２，４（１Ｈ）−ジチオンおよび２−アミノ−エタン
−１−オールから行った。その際、下記の中間体を分
離、分析した。ａ）３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジメトキ
シ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジチオン（式
VIII、Ｒ¹＝６，７−ジメトキシ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１）黄オレンジ色結晶。Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂（２９８．
４）。融点１８１〜１８３℃（ジオキサン／水）収量９
２％。ｂ）３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジメトキ
シ−２−メチルチオ−キナゾリン−４（３Ｈ）−チオン
（式Ｘ、Ｒ¹＝６，７−ジメトキシ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝
ＣＨ₃、ｎ＝１）黄色結晶。Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂（３１２．４）。融点
１８７〜１８８℃（プロパン−２−オール）収量７２
％。ｃ）８，９−ジメトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−６Ｈ−チアゾロ／３，２ｃ／キナゾリン−４−イウ
ム−クロリド（式XI、Ｒ¹＝８，９−ジメトキシ、Ｒ²
＝Ｈ、ｎ＝１、Ｙ＝Ｃｌ）黄色結晶。Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓ（３００．８）。Ｉ
Ｒ：１７１５cm^-1でＣＯ−帯。融点２０１〜２０５℃
（ジエチルエーテルで洗浄後）。収量６７％。実施例４３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、
ｎ＝１）ａ）ビス−／２−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−
エチル／−ジスルファン（式XIII、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝
Ｈ、ｎ＝１）６．５ｇ（４０mmol）の２Ｈ−３，１−ベンズオキサジ
ン−２，４（１Ｈ）−ジオン（式III 、Ｒ¹＝Ｈ）を３
０mlのジメチルホルムアミドに加え、４．５ｇ（２０mm
ol）シスタミニウムクロリド（シスタミンジヒドロクロ
リド、（式XII、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１、．２ＨＣｌ）、２
０mlのジメチルホルムアミドおよび６ｇ（６０mmol）の
トリエチルアミンから調製した懸濁液を加える。この混
合物を水浴中で４５分間７０℃に温める。冷却後、沈殿
を分離し、２０mlのジメチルホルムアミドで洗浄する。
この濾液および洗浄液を一つに合わせ、１５０mlの水に
注ぎ込む。冷蔵庫中で数時間保管した後、沈殿物を吸引
分離し、水洗し、乾燥させる。７．０ｇ（理論値の９０
％）のｄｃ−純粋ビス−／２−（２−アミノ−ベンゾイ
ルアミノ）−エチル／−ジスルファンが得られるが、こ
れはそれ以上精製せずに以下の反応に使用できる。融点
１２９〜１３１℃（エタノール／水）。ｂ）ビス−／２−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−キナゾリン−３−イル）−エチル／−
ジスルファン（式XV、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１）０．９８ｇ（２．５mmol）ビス−／２−（２−アミノ−
ベンゾイルアミノ）−エチル／−ジスルファンを１０ml
のピリジンに溶解する。氷冷しながら、１ml（１０mmo
l）のクロロギ酸エチルエステル（式XIV 、Ｒ⁴＝Ｃ₂
Ｈ₅）を滴下する。この混合物を１時間還流加熱し、冷
却後、１５mlのＨＣｌ（１mol/l)および１０mlの氷水か
ら調製した混合物に加える。冷蔵庫中で長時間保管した
後、沈殿を吸引分離し、水洗し、乾燥させる。得られた
中間生成物を粉末にし、８mlのＮａＯＨ（３mol/l)と
１．６mlのエタノールの混合物中に分散させ、密閉反応
容器中で６時間振とうし、さらに２４時間室温で保管す
る。３０mlの温水を加え、この混合物を濾過する。濾液
を希塩酸で酸性にし、沈殿を吸引分離し、乾燥させる。

【００６１】０．８５ｇ（理論値の７７％）のｄｃ−純
粋ビス−／２−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−キナゾリン−３−イル）−エチル／−ジ
スルファンが得られるが、これはそれ以上精製せずに以
下の反応に使用できる。融点２７０〜２７２℃（プロパ
ン−１−オール）。ｃ）３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝
Ｈ、ｎ＝１）２００mgの、ｂ）により得られた生成物、２００mgの亜
鉛微粉および１２mlの酢酸を３時間還流加熱する。この
混合物に、１６mlのＨＣｌ（１mol/l)と２８mlの水との
混合物を加え、再度沸騰させる。この混合物を濾過し、
濾液を密閉容器中で、１〜２日間、冷蔵庫中で保管す
る。沈殿を吸引分離し、乾燥させる。収量１５０mg（理論値の７５％）ｄｃ−純粋生成物。融点１９３〜１９５℃ 実施例５６−ブロム−３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝６−
Ｂｒ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１）融点２９８〜３００℃、収量５２％（最終合成工程に対
して）。

【００６２】この化合物の調製は、実施例４に準じて行
った。その際、下記の中間体を分離、分析した。ａ）ビス−／２−（２−アミノ−−５−ブロモ−ベンゾ
イルアミノ）−エチル／−ジスルファン（式XIII、Ｒ¹
＝５−Ｂｒ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１）収量４７％（エタノールから再結晶後）。融点１９０〜１９５℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン
（１：１））ｂ）ビス−／２−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−３−イ
ル）−エチル／−ジスルファン（式XV、Ｒ¹＝６−Ｂｒ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１）収量６０％（ジメチルホルムアミドから再結晶後）。融点３３４〜３３６℃（ジメチルホルムアミド）実施例６３−（３−メルカプトプロピル）−キナゾリン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、
ｎ＝２）２４．５ｇの２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４
（１Ｈ）−ジオン（式III 、Ｒ¹＝Ｈ）を２０分間以内
に、１２．３ｇの３−アミノ−プロパン−１−オール
（式IV、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２）および４５mlの水からなる
溶液に攪拌しながら加え、続いて１０分間沸騰水浴上で
加熱する（＝溶液１）。

【００６３】１７．０ｇの水酸化カリウムを２２５mlの
エタノールに加熱しながら溶解する。この溶液を冷却
し、３６mlの二硫化炭素を加える。その後、この混合物
を密閉容器中で１５分間放置し、溶液１を加え、続いて
３．５時間還流加熱する。その後、約７０〜８０mlの溶
剤混合物を蒸留除去し、この反応混合物を冷却してから
氷酢酸で酸性化し、少なくとも３時間放置して結晶化さ
せる。２４．３ｇのｄｃ−純粋３−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−キナゾリ
ン−４（１Ｈ）−オン（式VI、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ
＝２）が得られる。融点１７４〜１７６℃。約２００ml
の水を母液に加えた後、さらに４．０ｇのほとんどｄｃ
−純粋な粗製物が得られる。エタノールから再結晶化す
ることができる。

【００６４】３０．０ｇの、上で得られた乾燥した粗製
物を、３００mlの濃塩酸と共に２．５時間還流加熱す
る。その際、放出されるＨＣｌ蒸気の排気に注意する。
続いて、この反応混合物に２．７ lの水を加え、さらに
２０時間還流冷却器で沸騰させる。冷却後、沈殿物を吸
引分離し、空気中または乾燥炉中で３０〜４０℃で乾燥
させる。プロパン−１−オールから再結晶させる。純粋
生成物収量８３％。融点１６５〜１６７℃ 第二の変形方法では、３０．０ｇの３−（３−ヒドロキ
シプロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−キナ
ゾリン−４（１Ｈ）−オン（式VI、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝
Ｈ、ｎ＝２）を、３０mlの氷酢酸および１２mlの濃硫酸
の混合物と共に加熱することができる。約３３０mlの水
を加えた後、還流下で１５時間加熱し続ける。処理およ
び精製は上記の方法と同様に行う。ほとんどｄｃ−純粋
な粗製物の収量は８５％である。融点１６５〜１６７℃
（プロパン−１−オール）。実施例７３−（２−メルカプトプロピル）−キナゾリン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝ＣＨ
₃、ｎ＝１）２４．５ｇの２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４
（１Ｈ）−ジオン（式III 、Ｒ¹＝Ｈ）を実施例６と同
様に、１２．３ｇの２−アミノ−プロパン−１−オール
（式IV、Ｒ²＝ＣＨ₃、ｎ＝１）で溶液２にする。

【００６５】１７．０ｇの水酸化カリウム、２２５mlの
エタノールおよび３６mlの二硫化炭素を（相当量のメチ
ルキサントゲン酸カリウムを使用することもできる）使
用し、実施例６と同様に処理し、溶液２を加え、再度実
施例６と同様にして、ほとんどｄｃ−純粋の３−（２−
ヒドロキシプロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒド
ロ−キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（式VI、Ｒ¹＝Ｈ、
Ｒ²＝ＣＨ₃、ｎ＝１）に変換する。メタノールから再
結晶化することができる。

【００６６】３０．０ｇの、上で得られた乾燥した粗製
物を、実施例６とまったく同じ方法で３−（２−メルカ
プトプロピル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝ＣＨ₃、ｎ＝１）に変
換する。濃塩酸と２時間加熱し、水を加えた後、再度１
５時間加熱する。乾燥させた粗製物をトルエンから再結
晶させ、２２．４ｇの純粋な生成物が得られる。収量６９％。融点２０６〜２０８℃。実施例８６−クロロ−３−（３−メルカプトプロピル）−キナゾ
リン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝６
−Ｃｌ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２）実施例６と同様にして、１２．５ｇの６−クロロ−２Ｈ
−３，１−ベンズオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオ
ン、５．８ｇの３−アミノ−プロパノール、４０mlの
水、並びに７．０ｇの水酸化カリウム、１００mlのエタ
ノールおよび７．５mlの二硫化炭素から調製する。反応
時間は４〜４．５時間である。３５〜４０mlの溶剤混合
物を蒸留除去し、その反応溶液を濾過する。濾液を酢酸
で酸性化する。６ｇの粗製６−クロロ−３−（３−ヒド
ロキシプロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−
キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（式VI、Ｒ¹＝６−Ｃ
ｌ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２）が得られる。濾液に約１５０ｇ
の氷を加えた後、さらに１．１ｇの粗製物が得られる。
この組成物はプロパン−１−オールから再結晶させるこ
とができる。融点２５５〜２５７℃。

【００６７】３．０ｇの、上で調製した乾燥した精製物
を、実施例６と同じ方法で６−クロロ−３−（３−メル
カプトプロピル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝６−Ｃｌ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２）
に変換する。プロパン−１−オールから再結晶させた
後、１．９６ｇの純粋な生成物が収量６６％で得られる。実施例９３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、
ｎ＝１）ａ）Ｓ−／２−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−キナゾリン−３−イル）−エチル／−イ
ソチウロニウム−クロリド（式XVII、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１、Hal ＝Ｃｌ）４．５ｇ（２０mmol）の３−（２−クロロエチル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ナゾリン（式XVI 、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１、Hal
＝Ｃｌ）を３．１ｇの（４０mmol）のチオ尿素（粉末）
と共に１００mlのメチルグリコール中で４５分間還流加
熱する。この反応混合物を４℃で１２時間放置した後分
離した沈殿を少量の氷水で洗浄し、空気中で乾燥させ
る。

【００６８】５．１ｇのｄｃ−純粋なＳ−／２−（２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾ
リン−３−イル）−エチル／−イソチウロニウム−クロ
リドが得られる。収量８５％。融点２５９〜２６２℃
（無水エタノールと共に煮沸した後）。薄層クロマトグ
ラフィー用の展開剤：トルエン／アセトン／メタノール
７：２：１。ｂ）３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２．８４ｇ（１０mmol）の、ａ）により得た化合物を、
Ｎ₂雰囲気中、−５〜＋５℃の温度で、１５０mlの苛性
ソーダ（０．２５mol/l)中に加え、完全に変換するまで
（最高２０分間）、Ｎ₂ガスを送り込みながら攪拌する
（ｄｃ−調整、混合物を途中−１８℃で保管する）。続
いて反応溶液を濾過し、約４５mlの塩酸で酸性化し、密
閉容器中に約４℃で６〜１０時間保存する。分離した沈
殿を水洗し、空気乾燥後プロパン−１−オールないし氷
酢酸から再結晶化させる。融点１９２〜１９４℃。実施例１０３−（３−メルカプトプロピル）−キナゾリン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、
ｎ＝２）ａ）Ｓ−／３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−キナゾリン−３−イル）−プロピル／−
イソチウロニウム−クロリド（式XVII、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２、Hal ＝Ｃｌ）０．４８ｇ（２mmol）の３−（３−クロロプロピル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ナゾリン（式XVI 、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２、Hal
＝Ｃｌ）を０．３１ｇ（４mmol）の粉末化したチオ尿素
と共に３時間還流加熱する。無水ジエチルエーテルを加
えた後に生じた沈殿を少量の氷水で洗浄する。空気乾燥
させた後、０．２９ｇの純粋なＳ−／３−（２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−
３−イル）−プロピル／−イソチウロニウム−クロリド
が得られる。収量４６％。融点２２４〜２２８℃（無水エタノールと
共に煮沸した後）。ｂ）３−（３−メルカプトプロピル）−キナゾリン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンこの化合物は、この実施例のａ）により調製した化合物
を、実施例９ｂ）に記載するのと同様にして変換するこ
とにより得られる。融点１６５〜１６７℃（プロパン−１−オール）。実施例１１３−（２−メルカプトプロピル）−キナゾリン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝ＣＨ
₃、ｎ＝１）ａ）Ｓ−／２−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−キナゾリン−３−イル）−プロピル／−
イソチウロニウム−クロリド（式XVII、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²
＝ＣＨ₃、ｎ＝１、Hal ＝Ｃｌ）３−（２−クロロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン（式XVI 、Ｒ¹
＝Ｈ、Ｒ²＝ＣＨ₃、ｎ＝１、Hal ＝Ｃｌ）から、実施
例１０ａ）と同様にして、７５分間還流加熱することに
より調製する。収量０．３２ｇ（理論値の５１％）。融
点２２５〜２３２℃（無水エタノールと共に煮沸した
後）。ｂ）３−（２−メルカプトプロピル）−キナゾリン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンこの化合物は、この実施例のａ）により調製した化合物
を、実施例９ｂ）に記載するのと同様にして変換するこ
とにより得られる。融点２０６〜２０８℃（トルエン）。実施例１２６−メチル−３−（３−メルカプトプロピル）−キナゾ
リン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝６
−ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２）ａ）Ｓ−／３−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−３−イル）−
プロピル／−イソチウロニウム−クロリド（式XVII、Ｒ¹＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２、Hal ＝Ｃ
ｌ）実施例１０ａ）と同様にして、０．５０６ｇ（２mmol）
の６−メチル−３−（３−クロロプロピル）−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン
（式XVI 、Ｒ¹＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝２、Hal ＝Ｃ
ｌ）、０．１７ｇ（２．２mmol）の粉末化したチオ尿素
および４mlのメチルグリコールから調製する。−１５℃
で１２時間保管した後０．２５ｇの、さらに濾液に無水
ジエチルエーテルを加えた後、０．０８ｇのＳ−／３−
（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−キナゾリン−３−イル）−プロピル／−イ
ソチウロニウム−クロリドが得られる。収量４９％。融点１５１〜１５３℃（無水エタノールと
共に煮沸した後）。

【００６９】出発物質に使用した６−メチル−３−（３
−クロロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−キナゾリンは、グラウトおよびパー
トリッジ(J. org. Chem.１９６０，３５４６）に準じ
て、６−メチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ナゾリン（融点１９６〜１９７℃（エタノール、１８２
〜１８４℃で結晶転換））を塩化チオニルで置き換える
ことにより調製した。融点１９４〜１９６℃（エタノール）。収量９１％。ｂ）６−メチル−３−（３−メルカプトプロピル）−キ
ナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンこの化合物は、この実施例のａ）により調製した化合物
を、実施例９ｂ）に記載するのと同様にして変換するこ
とにより得られる。融点２７２〜２７４℃（プロパン−１−オール）。実施例１３６−クロロ−３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式Ｉ、Ｒ¹＝６−
Ｃｌ、Ｒ²＝Ｈ、ｎ＝１）この化合物は、実施例９〜１２に記載するのと同様にし
て調製する。融点３３１〜３３３℃（氷酢酸）。実施例１４実施例１〜１３と同様にして、下記の化合物を調製でき
る。ａ）６−メチル−３−（２−メルカプトエチル）−キナ
ゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン融点３０９〜３１１℃（プロパン−１−オール）ｂ）６−ブロモ−３−（３−メルカプトプロピル）−キ
ナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン融点２２０〜２２１℃（氷酢酸）ｃ）６−フルオロ−３−（２−メルカプトエチル）−キ
ナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン融点２４０〜２４２℃（プロパン−１−オール）ｄ）６−フルオロ−３−（３−メルカプトプロピル）−
キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン融点１８０〜１８１℃（プロパン−１−オール）ｅ）６，７−ジメトキシ−３−（２−メルカプトプロピ
ル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン融点２６２〜２６４℃（エタノール）実施例１５４５．０mgの３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを含む錠剤成分：１錠中に４５．０mgの有効成分、３５．０mgのラ
クトース、２５．０mgのジャガイモ澱粉、３．５mgのポ
リビニルピロリドンおよび１．５mgのステアリン酸マグ
ネシウムを含む。製造方法ジャガイモ澱粉およびラクトースと混合した粉末有効成
分を、ポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で
一様に湿らせ、メッシュ径１．５mmの篩を通して押し出
し、４０℃で乾燥させ、別の篩（メッシュ径１．０mm)
を通して押し出す。得られた顆粒をステアリン酸マグネ
シウムと混合し、錠剤にプレスする。錠剤重量１１０m
g。実施例１６３０．０mgの３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを含む糖衣錠成分：１糖衣錠中に４５．０mgの有効成分、３０．０mg
のラクトース、１６０５mgのトウモロコシ澱粉、２．８
mgのポリビニルピロリドンおよび０．７mgのステアリン
酸マグネシウムを含む。製造方法ラクトースおよびトウモロコシ澱粉と混合した粉末有効
成分を、ポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液
で一様に湿らせ、メッシュ径１．５mmの篩を通して押し
出し、４０℃で乾燥させ、別の篩（メッシュ径１．０m
m) を通して押し出す。得られた顆粒をステアリン酸マ
グネシウムと混合し、通常の方法で糖衣錠核にプレスす
る。核重量８０．０mg。調製した糖衣錠核に通常の方法
で外被を被せ、通常の方法で仕上げる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号ＷＰＣ０７Ｄ／３４００２９−０ (32)優先日 1990年４月24日 (33)優先権主張国東ドイツ（ＤＤ） (31)優先権主張番号ＷＰＣ０７Ｄ／３４００３２−１ (32)優先日 1990年４月24日 (33)優先権主張国東ドイツ（ＤＤ） (31)優先権主張番号ＷＰＡ６１Ｋ／３４００３５−４ (32)優先日 1990年４月24日 (33)優先権主張国東ドイツ（ＤＤ） (72)発明者ジークフリート、ライストナードイツ連邦共和国ライプツイヒ、クリンゲンターラー、シユトラーセ、１ (72)発明者ミカエル、ギユトシヨウドイツ連邦共和国ライプツイヒ、レニンシユトラーセ、261 (72)発明者カール、ドレスラードイツ連邦共和国ライプツイヒ、ワイスドルンシユトラーセ、56／601 (72)発明者ヘルムート、ビーウエークドイツ連邦共和国ラインフエルデン、イン、デン、グルントマーテン、36 (72)発明者ギユンター、ワグナードイツ連邦共和国ライプツイヒ、シユトロームターラー、シユトラーセ、９ (72)発明者トマス、シユトローシヤイトドイツ連邦共和国ライプツイヒ、フランケンハイナー、シユトラーセ、20 (72)発明者デイーター、ローマンドイツ連邦共和国ラーデボイル、ホフレシユニツツシユトラーセ、30 (72)発明者ギユンター、ラーバンドイツ連邦共和国ドレスデン、ブダペスター、シユトラーセ、45／038 (72)発明者ヘルワート、アンプロシウスドイツ連邦共和国ライプツイヒ、フエルデイナント−ラサーレ−シユトラーセ、15 (72)発明者アンゲラ、ジークリングドイツ連邦共和国ワイスバツハ、シユールシユトラーセ、14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】人間および動物における免疫疾病および／
またはウイルス感染を治療するための製薬調合物であっ
て、一般式Ｉで表され、【化１】Ｒ¹が水素、６−メチル、６−フッ素、６−塩素、６−
臭素または６，７−ジメトキシを、Ｒ²が水素またはメ
チルを、ｎが１または２の数を表す、一つ以上の化合
物、またはそれらの互変異性体および、所望により不活
性で製薬に通常使用する担体および／または助剤を含む
ことを特徴とする、製薬調合物。
【請求項２】人間および動物における免疫疾病を治療す
るための免疫刺激性および／または免疫回復性効果を備
えた製薬調合物であって、請求項１に記載する、一般式
Ｉで表される一つ以上の化合物、またはそれらの互変異
性体および、所望により不活性で製薬に通常使用する担
体および／または助剤を含むことを特徴とする、製薬調
合物。
【請求項３】人間および動物におけるウイルス感染わ治
療するための抗ウイルス性を備えた製薬調合物であっ
て、請求項１に記載する、一般式Ｉで表される一つ以上
の化合物、またはそれらの互変異性体および、所望によ
り不活性で製薬に通常使用する担体および／または助剤
を含むことを特徴とする、製薬調合物。
【請求項４】一般式IIで表され、【化２】Ｒ²およびｎが請求項１に記載する意味を有する一つ以
上の化合物、またはそれらの互変異性体および、所望に
より不活性で製薬に通常使用する担体および／または助
剤を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１
項に記載する、人間および動物における免疫疾病および
／またはウイルス感染を治療するための製薬調合物。
【請求項５】３−（２−メルカプトエチル）−キナゾリ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、またはそれらの互
変異性体および、所望により不活性で製薬に通常使用す
る担体および／または助剤を含むことを特徴とする、請
求項１〜４のいずれか１項に記載する、人間および動物
における免疫疾病および／またはウイルス感染を治療す
るための製薬調合物。
【請求項６】式Ｉないし式IIの化合物がそれらの製薬上
無害なアルカリ塩またはアンモニウム塩の形で使用され
ることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記
載する製薬調合物。
【請求項７】請求項１〜６に記載する、人間および動物
における免疫疾病および／またはウイルス感染を治療す
るための製薬調合物の製造方法であって、請求項１に記
載する一般式Ｉないし請求項４に記載する一般式IIの一
つ以上の化合物、またはそれらの互変異性体および／ま
たはそれらの製薬上無害なアルカリ塩またはアンモニウ
ム塩を、所望により不活性で製薬に通常使用する担体お
よび／または助剤と共に、それ自体公知の方法で、錠
剤、糖衣錠、カプセル、座薬、溶液またはアンプルの様
な医療用途に適した服用形態にすることを特徴とする、
方法。
【請求項８】特に人間および動物における免疫疾病およ
び／またはウイルス感染を治療するのに効果的な、請求
項１に記載する、一般式Ｉで表され、基Ｒ¹、Ｒ²およ
びｎが請求項１に記載する意味を有する化合物、それら
の互変異性体またはそれらの製薬上無害なアルカリ塩ま
たはアンモニウム塩の製造方法であって、ａ）一般式III で表され、【化３】Ｒ¹が上記の意味を有する２Ｈ−３，１−ベンズオキサ
ジン−２，４−（１Ｈ）−ジオンを、一般式IVで表さ
れ、【化４】Ｒ²およびｎが上記の意味を有するアミノアルカノール
と、好ましくは水性反応媒体中で反応させて、一般式Ｖ
で表され、【化５】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物に変換
し、続いて、Ｃ₁−Ｃ₃−アルカノール、二硫化炭素お
よび水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム、あるいは
キサントゲン酸ナトリウムまたはキサントゲン酸カリウ
ムからなる反応溶液を加え、この反応混合物を好ましく
は還流するまで加熱し、続いて冷却し、酸性化し、得ら
れた、一般式VIで表され、【化６】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物を、先
ず、塩酸または硫酸の様な濃鉱酸、またはこれらの鉱酸
と氷酢酸および／またはギ酸との混合物と共に加熱し、
通常、この反応混合物に水を加え、再度還流下で加熱す
ることにより、一般式Ｉの化合物またはその互変異性体
に変換し、あるいはｂ）一般式VII で表され、【化７】Ｒ¹が上記の意味を有する４Ｈ−３，１−ベンゾチアジ
ン−２，４−（１Ｈ）−ジチオンを、一般式IVで表さ
れ、Ｒ²およびｎが上記の意味を有するアミノアルカノ
ールと、極性有機溶剤中で加熱し、得られた、一般式VI
IIで表され、【化８】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物を、水
−アルカノール性反応媒体中で、水酸化アルカリまたは
トリエチルアミンの様な酸受容体の存在下で、一般式IX
で表され、Ｒ³−ＸＩＸＲ³がＣ₁−Ｃ₃−アルキルを、Ｘがヨウ素または臭素
を意味するハロゲン化アルキルにより室温で置き換え、
得られた、一般式Ｘで表され、【化９】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎが上記の意味を有する化合物
を、アルカノール性鉱酸、好ましくは無水エタノール性
塩酸により、一般式XIで表され、【化１０】基Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有し、Ｙが酸の陰
イオン、好ましくは塩素を意味する三環キナゾリニウム
塩に変換し、これをアルカノール−水性苛性ソーダ中で
処理し、続いて濾過し、濾液を希釈した鉱酸で酸性化す
ることにより、一般式Ｉの化合物またはその互変異性体
に変換し、あるいはｃ）一般式III で表され、Ｒ¹が上記の意味を有する２
Ｈ−ベンズオキサジン−２，４−（１Ｈ）−ジオンを、
一般式XII で表され、【化１１】Ｒ²およびｎが上記の意味を有するビス−（アミノアル
キル）−ジスルファンまたはその塩、好ましくはそのジ
ヒドロクロリドにより溶剤中で置き換え、得られた、一
般式XIIIで表され、【化１２】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物を、一
般式XIV で表され、Ｃｌ−ＣＯＯＲ⁴ XIV Ｒ⁴が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味す
るクロロギ酸アルキルエステルにより、溶剤中、または
溶剤混合物中で置き換え、得られた、一般式XVで表さ
れ、【化１３】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有する化合物を、所
望により精製または乾燥し、溶剤または溶剤混合物中
で、発生期水素で一般式Ｉの化合物またはその互変異性
体に変換し、あるいはｄ）一般式XVI で表され、【化１４】Ｒ¹、Ｒ²およびｎが上記の意味を有し、Hal が塩素ま
たは臭素を意味する３−（ハロアルキル）−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンを、
チオ尿素により、８０〜１５０℃の温度範囲で、一般式
XVIIで表され、【化１５】Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよびHal が上記の意味を有するＳ−／
ω−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキナゾリン−３−イル）−アルキル／−イソチウロニ
ウムハロゲニドに変換し、これを所望により分離した
後、これを苛性アルカリにより、所望により保護気体と
して窒素の存在下で、−１０〜＋１５℃の温度範囲で、
一般式Ｉの化合物またはその互変異性体に変換し、得ら
れた一般式Ｉの化合物を所望によりそれらの製薬上無害
なアルカリ塩またはアンモニウム塩に転換することを特
徴とする、方法。
【請求項９】一般式VIの化合物を、塩酸または硫酸の様
な濃鉱酸、またはこれらの鉱酸と氷酢酸および／または
ギ酸との混合物で変換することにより得られる固体混合
物を分離し、続いて希釈した鉱酸中で加熱することによ
り、一般式Ｉの化合物またはその互変異性体に変換する
ことを特徴とする、請求項８のａ）に記載する方法。
【請求項１０】一般式XVI の化合物のチオ尿素による置
き換えを１：１〜１：３のモル比で行うことを特徴とす
る、請求項８のｄ）に記載する方法。
【請求項１１】一般式XVIIの化合物を調製するために、
反応相手をプロトン性溶剤、好ましくはメチルグリコー
ルまたはブタン−１−オール中で、還流加熱により変換
することを特徴とする、請求項８のｄ）または１０に記
載する方法。
【請求項１２】一般式XVI の反応支持化合物の変換を、
１００〜１５０℃で、場合により真空下で行うことを特
徴とする、請求項８のｄ）、１０および１１のいずれか
１項に記載する方法。
【請求項１３】一般式XVIIの化合物の、一般式Ｉの化合
物への変換を、好ましくは０．１〜１．０モル／ｌ、好
ましくは０．２５モル／ｌ濃度の苛性ソーダ中で、機械
的に攪拌または振とうしながら行うことを特徴とする、
請求項８のｄ）または１０〜１２のいずれか１項に記載
する方法。
【請求項１４】一般式IIで表され、Ｒ¹が水素、６−メ
チル、６−フッ素、６−塩素、６−臭素または６，７−
ジメトキシを、Ｒ²が水素またはメチルを、ｎが１また
は２の数を表す３−（メルカプトアルキル）−キナゾリ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、それらの互変異性
体並びにそれらの製薬上無害なアルカリ塩またはアンモ
ニウム塩。