FI79314C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin-1-acetamider. - Google Patents

Description

1 79314

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyyli-imid-atso/l,2-a/kinoliini-l-asetamidien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on yleisen kaavan (I) mu-5 kaiset imidatso-/l,2-a^kinoliinijohdannaiset, jotka on esitetty jäljempänä kaaviossa, jossa X tarkoittaa vetyä, halogeenia tai metyyli-, metoksi-, tiometyyli- tai metyy-lisulfonyyliryhmää, Y on vety, halogeeni tai 6, 7 tai 8-asemassa oleva metyyliryhmä ja ja R2 tarkoittavat kum-10 pikin erikseen vetyä tai metyyli- tai etyyliryhmää tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidyyli-, piperidyyli-, 4-metyyli-l-piperatsinyyli-, 4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli- tai morfolinoryhmän.

15 Happoadditiosuolat, jotka voivat muodostua näiden yhdisteiden ja happojen kanssa, ovat myös osa keksintöä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sivulla 3 olevan kaavion mukaisesti.

Kaavan III mukainen kinoliini tai kaavan IV mukai-20 nen 2-aminokinoliini saatetaan ensin reagoimaan Q£-bromi -asetofenonin kanssa, jossa on edellä mainittu substituent-ti X.

Kun kyseessä on (III), reaktio suoritetaan kuumassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai 1,2-dikloori-25 etaanissa. Näin saadaan kaavan III mukainen ioninen yhdiste, joka tehdään rengasrakenteiseksi kuumassa ammoniumase-taatin ja ferrikloridin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste. 2-aminokinoliinin (IV) ollessa kyseessä, saadaan suoraan kaavan V mukaista yhdistettä suo-30 rittamalla reaktio emäksen läsnäollessa ja alkoholipitoisessa liuottimessa.

Sitten suoritetaan näin saadun kaavan V mukaisen yhdisteen formylointi esimerkiksi reagenssin avulla, jota saadaan oksalyylikloridin reagoidessa dimetyyliformamidin 35 kanssa; sitten tämä johdannainen hydrolysoidaan.

2 79314

Sitten näin saatu aldehydi (IV) pelkistetään kaavan VII mukaiseksi alkoholiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi natrium- tai kaiiumborohydridin reaktion avulla.

5 Sitten kaavan (VII) mukainen alkoholi tosyloidaan esimerkiksi paratolueenisulfonyylikloridin avulla, mieluiten pyridiinin (IV) 3 79314

Kaavio

n i jTrV-O

Ββ (V) (III) 1’ ^ CHn (VI) N^~mm

/ OH

4 / 'fy\j=\

0W

8 I (I) ^N^R2 Rl R2 4 79314 läsnäollessa, ja sitten natrium- tai kaliumsyanidin reaktiolla vesiliuoksessa, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen nitriili.

5 Sitten tämä nitriili hydrolysoidaan karboksyyli- hapoksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kuumana ja kloorivetyhappoisessa liuoksessa, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste. Lopuksi siitä valmistetaan vastaava amidi saattamalla kaavan (IX) mukainen happo rea-10 goimaan ensin karbonyylidi-imidatsolin kanssa, sitten kaavan R]-NH-R2 mukaisen amiinin kanssa, jossa Rl ja R2 ovat samat kuin edellä.

Kun kyseessä on substituoimaton kaavan I mukainen amidi (Ri=R2=H), lopullista yhdistettä voidaan valmistaa 15 suoraan kaavan (VIII) mukaisen nitriilin osittaisella hydrolyysillä emäksisessä vesiliuoksessa.

Lopuksi on itsestään selvää, että N,N-dimetyloi-tuja amideja voidaan valmistaa metyloimalla substituoima-ton amidi (Ti=R2=H) jodometaanin avulla natriumhydridin 20 läsnäollessa.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehty farmakologisia kokeita, jotka todistavat niiden merkityksen terapeuttisen vaikutuksen omaavina aineina.

Antagonismi Cardiazolilla ^aiheutettujen nykivien 25 kouristusten suhteen hiirellä.

Koetta ovat inspiroineet Goodmanin ja työtovereiden kuvaamat kokeet J.Parm.Exp.Ther., 108,168-176. Hiirille annetaan tutkittavia yhdisteitä tai pelkkää liuotinta vatsaontelon sisäisesti 30 minuuttia ennen suonensisäistä 30 Cardiazo^ ruisketta 36 mg/kg. Eläimiä tarkkaillaan sit ten tunnin ajan ja kullekin erälle lasketaan prosentuaalinen osuus hiiristä, joilla on nykiviä kouristuksia (100 % nykiviä) kouristuksia ja 10-20% yhtäjaksoisia kouristuksia kontrollieläimillä).

5 79314

Kullekin annokselle lasketaan kouristuksilta suojaava prosentuaalinen osuus kontrollieläimiin verrattuna, jonka avulla määritetään graafisesti DA^q, annos, joka suojaa 50% eläimistä Cardiazolin® kouristavilta vaiku-5 tuksilta. Keksinnön yhdisteiden DA^garvot ovat 0,1-30 mg/kg intraperitonaalisesti ja 0,1-30 mg/kg suun kautta. "Kätkemiskoe" hiirellä ("Burying test") Tälle kokeelle ovat antaneet aiheen menetelmä, jota ovat kuvanneet Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. ja 10 MacLennan A.J. julkaisussa Animal learning and behavior, 8, 447.451, (1980).

Vieraiden esineiden olemassaolo eläimen tavanomaisessa ympäristössä aiheuttaa epämiellyttävän tilanteen, johon eläin reagoi piilottamalla agressiota aiheuttavan esineen 15 (lasikuulia) häkkinsä sahajauhoihin.

Anksiolyytit vähentävät vieraan tilanteen aiheuttamaa ahdistusta: Eläimet kätkevät vähemmän. Sitten lasketaan piilottamatta jääneiden lasikuulien lukumäärä.

Tutkittavia yhdisteitä annetaan ^CDl (Charles River)-20 kannan^ koirashiirille 30 minuuttia (vatsaontelon sisäi- sesti) tai 60 minuuttia (suun kautta) ennen kuin ne pannaan häkkeihin, joissa on 25 lasikuulaa. 30 minuutin : kuluttua lasketaan kätkemättömien lasikuulien luku määrä. Lasketaan prosentuaalinen osuus käsiteltyjen ja -*’! 25 kontrollieläinten välillä.

; ; Näin määritellään DA,-0, 50%:sti vaikuttava annos, joka on se annos yhdistettä (mg/kg), joka vähentää puolella kätkettyjen lasikuulien lukumäärää kontrolli-eläimiin verrattuna. Keksinnön yhdisteiden DA^-q on 0,1-30 30 mg/kg vatsaontelon sisäisesti.

Juomaristiriitakoe rotalla.

Tätä koetta ovat kuvanneet Vogel J.R., Beer, B ja Clody, D.E. julkaisussa Psychopharmacologia, 21, 1-7, (1971). Käytetään koiraspuolisia Wistar-rottia (IFFA 35 Credo). Niiden juomavesi poistetaan 24 tuntia ennen koetta.

;Koepäivänä 30 minuutin kuluttua siitä, kun eläimet ovat saaneet keksinnön mukaista yhdistettä vatsaontelon sisäi- 6 79314 sesti, kukin rotta pannaan häkkiin, joka on valmistettu läpinäkyvästä muovista (24 x 20 x 21 cm) ja jonka lattia on sähköllä varustettu ritilä. Juomavettä jaetaan pipetin avulla, joka on 2 cm:n päässä häkin seinästä ja joka 5 on sijoitettu 3 cm :n päähän häkin lattiasta.

10-90 sekunnin tutkimisen jälkeen eläin löytää pipetin ja alkaa juoda. Kun eläin on litkinyt kielellään 20 kertaa (rekisteröity IMNITECH ankisometillä), se saa 0,07 mA:n sähköiskun kieleen (anksiometrin välityksellä), joka 10 loppuu, kun rotta jättää pipetin. Alkaa 3 minuutin jakso ensimmäisen iskun jälkeen ja eläin saa jatkuvasti sähköiskun joka 20 kielenlipaisun jälkeen, kunnes se lopettaa tai kunnes jakso päättyy.

Näissä olosuhteissa kontrollieläimet saavat keski-15 määrin 3-6 iskua. Käsiteltyjen rottien saamien sähköiskujen lukumäärä pannaan muistiin ja sitä verrataan kontrol-lieläinten saamiin iskuihin Dunettin kokeen avulla.

Näin määritetään DEM, pienin vaikuttava annos, joka on ensimmäinen annos, jolla saadaan merkitsevä lisäys eläinten 20 vastaanottamien iskujen lukumäärään kontrolleihin verrattuna. DEM on 3-100 mg/kg vatsaontelon sisäisesti.

Vaikutus elektrokortikogrammiin kurarekäsitellyllä, tekohengitystä saavalla rotalla : Yhdisteiden sedatiivinen tai hypnoottinen vaikutus 25 on määritelty tarkkailemalla niiden vaikutusta rotan elektrokortikogrammiin H.Depoorteren kuvaamalla menetelmällä, Rev. E.E.G. Neurophysiol, 10, 3.207-214 (1980) ja H. Deporteren ja M. Decobertin kuvaamalla menetelmällä, J. Pharmacol. (Paris), 14. 2, 195-265 (1983).

30 Tutkittavia yhdisteitä annetaan vatsaontelon sisäi sesti kasvavina annoksina 1-30 mg/kg.

Ne aiheuttavat unen oireita 3-30 mg/kg annoksista lähtien.

Vaikutus "unen” kestoon, joka on aiheutettu 4-35 hydroksinatriumbutyraatilla.

Tämä vaikutus on määritetty yhdisteen vaikutuksella "unen" kestoon, joka on aiheutettu 4-hydroksi-nat-riumbutyraarilla (GBH) kurarekäsitellyllä rotalla.

v 79314 Käytetyt eläimet ovat Charles River-kannan koi-rasrottia, jotka painavat 200+2 g. Eläimille, jotka on käsitelty alloferiinillä 1 mg/kg vatsaontelon sisäisesti, annetaan tekohengitystä naamarin avulla, joka on 5 pantu kuonon päälle (hengityslaitteen nopeus = 50/min; hengitystilavuus 14 ml). Ruokatorvi on sitä ennen suljettu, jotta estetään ilman pääsy vatsaan.

Otsalohkoon ja takaraivoon sijoitetuilla aivokuoren elektrodeilla rekisteröidään elektrokortikografinen 10 vaikutus Polygraph Grass Model 79 P:llä nopeudella 6 mm/sek.

Eläimen valmistelu suoritetaan paikallispuudutuksessa (ksylokaiinia 2%:na). Rottia pidetään koko kokeen ajan vakiolämpötilassa (37,5°C). 10 minuutin 15 kuluttua rotan valmistelun loputtua injektoidaan 200 mg/kg:n annos 4-hydroksinatriumbutyraattia suonensisäisesti hännän kohdalta.

Tutkittavaa yhdistettä annetaan 10 mg/kg annoksena vatsaontelon sisäisesti 3 minuuttia 4-hydroksinatrium-20 butyraatin antamisesta. Oireiden arviointi suoritetaan 15 minuutin jaksoina 75 minuutin ajan GHB-injektion anta-misesta. Tämän analyysi jakson aikana määritetään : "unen" kokonaiskesto. 15 kontrollia sisältävän sarjan avulla määritetään "GHB-unen" kesto.

25 Tulosten tilastollinen analyysi suoritetaan

Mann-Whitneyn U-testin avulla.

Tietyt yhdisteet alentavat GHB:n vaikutuksia (jopa 24% väheneminen unen kestossa 10 mg/kg annoksella), kun taas toiset yhdisteet voimistavat näitä vaikutuksia 30 (jopa 18% lisäys 10 mg/kg annoksella tai 30 % annok- sella 30 mg/kg. Todetaan myös, että vaikutukset voivat ·.·.· olla vastakkaisia sen mukaan, onko yhdisteitä annettu suurina vai pieninä annoksina.

.··*. Näiden eri testien tulokset osoittavat, että 35 keksinnön mukaisilla yhdisteillä on anksiolyyttisiä, unta aiheuttavia, hypnoottisia ja kouristuksia ehkäiseviä vaikutuksia; keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödylli- s 79314 siä hoidettaessa tuskatiloja, unihäiriöitä ja muita neurologisia ja psykiatrisia sairauksia, hoidettaessa unettomuutta, erityisesti hoidettaessa käytöshäiriöitä, jotka johtuvat auivoverisuonten vaurioista ja aivojen kalkkeu-5 tumisesta vanhuksilla, sekä hoidettaessa muistihäiriöitä, jotka johtuvat kallovammoista ja hoidettaessa aineenvaihdunnallisia aivotauteja.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla kaikissa suun kautta tai parenteraalisesti annosteltaviksi sopi-10 vissa muodoissa, esimerkiksi tabletteina, päällystettyinä pillereinä kapseleina, juotavina tai injektoitavina liuoksina sopiviin täyteaineisiin sekoitettuina.

Päivittäinen annos voi olla 1-100 mg.

Terapeuttiset vertailukokeet 15 Uusien yhdisteiden Cardiazolilla® aiheutettujen nykivien kouristusten vastaista vaikutusta hiirellä (koe ACS) verrattiin tunnettujen yhdisteiden vastaavaan vaikutukseen ja uusien yhdisteiden sedatiivistä vaikutusta rotan elektrokortikogrammia tarkkailemalla (ECOG-koe) verrat-20 tiin tunnettujen yhdisteiden vastaavaan vaikutukseen. Molemmat kokeet on kuvattu edellä.

Vertailuyhdisteinä käytettiin FI-patentista 71 143 tunnettuja yhdisteitä 1, 2 ja 5. Lisäksi syntetisoitiin sellainen imidatso^l,2-a^pyridiinijohdannainen, jossa on 25 fuusioitunut bentseenirengas asemassa 7-8, ja jota imid-atso^l,2-a^isokinoleiini-isomeeriä ei ole esitetty esillä olevassa selityksessä. Tämän isomeerin kemiallinen rakenne on johdettavissa tunnetuista yhdisteistä samalla tavalla kuin keksinnön mukaiset yhdisteet.

30 Kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulu kossa.

9 79314 nr1r2 \ NR1R2

Keksinnön mukainen yhdiste Tunnettu yhdiste [Oi > Keksinnön mukaisen yhdisteen synteti-N (CH^^ soitu isomeeri : · 0Αςη Annos ,, . mg/kg mg/kg ι.ρ.

vuj · „. Emäs _ hiiri rotta

Yhdiste , . NR-R0 _ tai 1 2 ACS- ECoG- __suola___kokeessa__kokeessa _

Uusi 2 00 0,15 10 - 30

Vertailu 1 00__NHCH3__2.__1_

Uusi 3 00 _N(CH , 1 30

Vertailu 2 15 J z 0,7 10 _____1 : Uusi 6 15 nu 1 10 - 30 -N N-CH.,

Vertailu 5 00 \_/ 0 11 10

Isomeeri 15 -NiCH^^ >30 >30 1-1- *- 10 7931 4

Tuloksista ilmenee, että sekä uudet että tunnetut yhdisteet ovat voimakkaita kouristuksen vastaisia aineita, jolloin DA5q ACS-kokeessa on suuruusluokkaa yksi mg/kg (lukuunottamatta vertailuyhdistettä 5, joka on vähemmän ak-5 tiivinen). Tämän ainoan kokeen perusteella voitaisiin olet taa, että uusien yhdisteiden ominaisuudet ovat ilmeiset.

Jos sitävastoin tarkastellaan ECoG-kokeen tuloksia, huomataan tunnettujen yhdisteiden vaivuttavan koe-eläimet uneen heikoilla annoksilla (1 - 10 mg/kg), kun taas uusia yhdis-10 teitä tarvitaan suurempi annos (10 - 30 mg/kg).

Erot ovat vielä selvempiä, jos tuloksia tarkastellaan yhdiste yhdisteeltä, ts. kutakin tunnettua yhdistettä verrataan sen uuteen homologiin. Ensin mainituilla on aksiolyyttisen vaikutuksen ohella sedatiivinen, jopa hyp-15 noottinen vaikutus, kun taas viimeksi mainituilla ei ole sedatiivista vaikutusta. Tämä on niin merkittävä aktiviteetin ero, että voidaan katsoa kahden yhdisteryhmän omaavan erilaisen vaikutusprofiilin. Näin ollen tunnetut yhdisteet ovat anksiolyyttejä, joilla on sivuvaikutuksena unet-20 tava vaikutus, tai ne ovat hypnoottisia aineita, joilla on lisäksi anksiolyyttinen vaikutus.

Uudet yhdisteet sitävastoin ovat anksiolyyttejä, joilla on vähän tai ei ollenkaan sedatiivista vaikutusta.

Isomeeriyhdiste on uuden yhdisteen B rakenneiso-25 meeri. Tämä yhdiste syntetisoitiin sen seikan todistamiseksi, ettei riitä, että tunnetun yhdisteen heterosykliseen renkaaseen liitetään bentseeniryhmä, jotta saataisiin yhdiste, jolla on samat ominaisuudet kuin yhdisteellä, johon bentseeniryhmä on liitetty.

30 Alla olevat esimerkit A ja B kuvaavat kahta muun nelmaa kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Seuraavat esimerkit valaisevat eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.

Mikroanalyysit ja IR- NMR spektrit varmistavat 35 niiden rakenteen.

11 7931 4

Esimerkki A

2-(4-kloori)fenyyli-imidatso/1,2-a7kinoliini. Sekoitetaan 17,7 g (0,123 moolia) 2-aminokinoliinia, 28,7 g (1 ekvivalentti) Φ-bromi-p-klooriasetofenonia ja 5 20,6 g (2 ekvivalenttia) natriumkarbonaattia 180 ml:aan n-propanolia ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 20 tuntia.

Saatu sakka suodatetaan pestään etanolilla, vedellä ja kuivataan. Näin saadaan valkoinen kiinteä aine, joka 10 kiteytetään uudestaan nitrometaanista.

Sp. 206-208°C.

Esimerkki B

2-(4-kloori)fenyyli-imidatso/1,2-a/kinoliini. Sekoitetaan 23,3 g (0,1 moolia) Ä.-bromi-p-kloori-15 asetofenonia ja 13 ml (1,1-ekvivalentti) kinoliinia 100 ml:aan metyleenikloridia. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti, reaktioseokseen lisätään sitten 100 ml eetteriä ja jäähdytetään. Saatu keltainen sakka suodatetaan ja kuivataan.

20 1 litran vetoisessa autoklaavissa sekoitetaan 38,3 g (0,105 moolia) edellä saatua kvaternääristä ammoniumia, 48,6 g (0,63 moolia) ammoniumasetaattia; 55 g (0,34 moolia) ferrikloridia 270 ml:ssa etikkahappoa ja seosta kuumen-·... netaan 140°C:ssa 13 tuntia. Saatu kiinteä aine suo- 25 datetaan, pestään etikkahapolla, sitten vedellä; sakka kuivataan, kiteytetään uudestaan etanolista ja sitten nitrometaanista.

Esimerkki 1 2-(4-kloori)fenyyli-imidatso/1,2-a7kinolin-l-30 asetamidi a)_2-(4-kloori)fenyyli-imidatso/l,2-a/kinolin-l- karboksaldehydi.

Jäähdytetään -20°C:ssa 150 ml vedetöntä dimetyyli- formamidia ja siihen lisätään tipottain 17,4 ml (0,2 moo- 35 lia) oksalyylikloridia. Sitten lisätään 13,6 g (0,05 moolia) esimerkin A tai B mukaan saatua yhdistettä ja sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja 15 tuntia cron 55 C:ssa.

i2 79314

Sitten seos kaadetaan 1 litraan vettä, sakka suodatetaan ja tehdään emäksiseksi, se pestään vedellä, kunnes pH on neutraali ja kuivataan. Se kiteytetään uudestaan nitrometaanista.

5 Sp. 199-200°C.

b)_i-hydroksimetyyli-2-(4-kloori)fenyyli-imidatso- /l^-a/kinoliini.

Edellä saatua aldehydiä suspendoidaan 13,3 g (0,043 moolia) 300 mlraan kuivaa absoluuttista etanolia.

10 Tähän lisätään 825 mg (0,5 ekvivalenttia) natrium- borohydridiä ja sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, pH säädetään 8:aan laimealla kloorivety-hapolla, suodatetaan, sakka pestään vedellä, asetonilla, 15 sitten eetterillä ja kuivataan.

Sp. 236-237°C (hajoamislämpötila).

£_)_1-syanometyyli-2- (4-kloori) fenyyli-imidatso- /l,2-a7kinoliini.

Sekoitetaan 7,8 g (0,025 moolia) edellistä alko-20 holia ja 5,3 g (1,1 ekvivalenttia) p-tolueenisulfonyyli- kloridia 100 ml:aan pyridiiniä. Reaktioseosta kuumennetaan 40°C:ssa 8 tuntia, sekoitetaan sitten 60 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäännös liuotetaan sitten 700 ml:aan vettä ja 300 ml:aan metyleenikloridia, kahden 25 faasin väliin jäävä sakka suodatetaan ja seos kaadetaan 400 ml:aan vettä, joka sisältää 3,7 g (0,075 mol) natrium-: syanidia ja 2,1 g (0,025 mol) natriumbikarbonaattia. Seos ta keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytetään ja suodatetaan. Saostuma pestään vedellä, 30 uutetaan metyleenikloridilla ja uute kuivataan natriumsul-faatilla. Nitriili puhdistetaan kromatografoimalla piihap-pogeelillä. Sen jälkeen kun on kiteytetty eetteristä ja suodatettu, saadaan valkoinen kiinteä aine, sp. 221-223°C.

13 7931 4 d) 2- (4-kloorifenyyli) -imidatso/JL, 2-aTkinolirt-l- asetamidi 7 g (0,022 mol) edellä saatua nitriiliä ja 6 g (5 ekv.) kaliumhydroksidia 200 ml:ssa etanolia ja 50 ml 5 vettä sekoitetaan keskenään ja keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Sitten seos haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan veteen, suodatetaan, pestään vedellä kunnes pH on neutraali ja kuivataan; sp. 298 - 300°C.

Esimerkki 2 10 2-(4-kloorifenyyli)-N-metyyli-imidatso^l,2-a)kin- olin-l-asetamidi a) 2-(4-kloorifenyyli)-imidatso/1,2-a7kinolin-l-etikkahappo 3,5 g (0,011 mol) esimerkissä 1 c) saatua nitrii-15 liä kaadetaan seokseen, jossa on 1 ml väkevää kloorivety-happoa ja 20 ml etikkahappoa. Reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen 8 tuntia, sitten lisätään vielä 10 ml väkevää kloorivetyhappoa ja keitetään palautusjäähdyttäert 8 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan 20 veteen ja saostuma suodatetaan pois. Saostuma suspendoi- daan veteen, pH säädetään arvoon 5 laimealla natriumhydrok-: sidilla, suspensio suodatetaan, pestään etanolilla, aseto- --- nilla ja eetterillä ja kuivataan; sp. 246 - 248°C (hajoaa) .

b) 2-(4-kloori)fenyyli-N-metvvli-imidatso-25 /1,2-a7kinolin-l-asetamidi.

Suspendoidaan 2,5 g (0,0074 moolia) edellistä happoa 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 1»4 g (1,2-ekvivalenttia) karbonyylidi-imidatsolia ja seosta kuumennetaan noin 40°C:ssa 2 tuntia.

30 Sitten kuplitetaan metyyliamiinia 30 minuutin : : ajan ja sekoitusta jatketaan 15 tuntia.

14 79314

Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin, orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä, se kuivataan ja haihdutetaan.

Jäännös puhdistetaan kromatografisesti ja sen annetaan 5 kiteytyä eetteristä.

Sp.289-293°C (hajoamislämpötila).

Esimerkki 3 2- (4-kloori) fenyyli-N,N-dimetyyli-imidatso<(l,2-a/-kinolin-l-asetamidi.

10 Suspensioon, jossa on 3,35 g (0,01 moolia) esi merkin Id) mukaan saatua yhdistettä 200 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään 1,05 g (0,022 moolia) 50 % natriumhydridiä öljyssä, 0,1 ml dimetyyliformamidia, sitten nopeasti 1,9 ml (3 ekvivalenttia) jodometaania.

15 Sekoitetaan 15 tuntia argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa, haihdutetaan sitten kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti.

20 Sp. 190-191,5°C.

Esimerkki 4 : 2-(4-kloori)fenyyli-N,N-tetrametyleeni-imidatso- £L,2-a7kinolin-l.

Suspendoidaan 2,5 g (0,0074 moolia) esimerkin 2a) 25 mukaan valmistettua happoa 50 ml:aan kuivaa tetrahydro-furaania, lisätään 1,4 g (1,2 ekvivalenttia) karbonyyli-di-imidatsolia ja seosta kuumennetaan noin 40°C:ssa 2 tuntia.

Sitten lisätään 0,63 g (1,2 ekvivalenttia) pyrro-30 lidiiniä ja sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin, orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan ja annetaan kiteytyä eette-35 ristä.

Sp. 217-218°C.

Alla olevat taulukot kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteita ja ominaisuuksia.

15 7931 4

Taulukko 4

5 "VVQ

8 ( 1 ) βΓ"ν--κζ

Yhdiste Y X Rl R2 Emäs / Sp(°C) suola(1) l(Esim.l) H 4-C1 H H 00 298-300 2(Esim.2) H .· 4-C1 H CH3 00 289-292 3 (Esim.3) H 4-C1 CH3 CH3 00 190-191,5 4 (Esim. 4) H 4-C1 -(CH^- 00 217^-218 5 (Esim. 5) H 4-C1 -(CH2)5- 00 163-164 6(Esim.6) H 4-C1 -( CHj) 2-N-( CH,,) 2- 15 162-165 CH3 7(Esim.7) H 4-C1 - (CH2) 2-N-( CHj) 2- 00 188-190 C00C2H5 8(Esim.8) H 4"cl -(CH2) 2-0-(CH2) 2- 00 228-232 9 (Esim.9) ^ 4-C1 H ^2^5 268-270 : 0 0 = vapaa emäs 15= metaanisulfonaatti ie 7931 4

Taulukko (jatkuu)

Yhdiste Y X Rl R2 Bnäs/ Sp(°C) suola(*) 10 8-C1 4-C1 H CH3 00 290,5-291 11 8-C1 4-C1 CH3 CH3 00 259-260 12 7-C1 4-C1 H CH3 00 300-302 15 7-C1 4-C1 CH3 CH3 00 248-250 14 6-C1 4-C1 H CH3 00 306-307 15 6-Cl 4-C1 CH3 CH3 00 243-249 16 7-F 4-C1 H CH3 00 304-305 17 7-CH3 4-C1 H CH3 00 269-271 18 H 4-CH3 H CH3 00 265-266 19 H 4-CH3 CH3 CH3 00 181-182,5 20 H 4_0CH3 H CH3 00 264-265 21 H 4-0CH3 CH3 CH3 00 194-196 22 H 4-SCH3 M CH3 00 284-287 23 H 4-SCH3 CH3 CH3 00 172-173 24 H 3-Cl H CH3 00 261-262 {*) : 00 = vapaa emäs i7 7931 4

Taulukko (jatkuu)

Yhdiste 'Y X Rl R2 Emäs/ Sp(°C) suQla ______n__ 25 H 3-C1 CHj CH^ 00 138-140 26 H 2-C1 H CH3 00 222-224 27 H 2-C1 CH3 CH3 00 165-167 28 H H H CH3 00 264-266 29 H H C H, CH00 173-175 30 H 4-502CH3'H CH3 00 2^9-280 31 H 4-S02CH3 CH3 CH3 00 244-245 (*) : 00 = : \ . u u - vapaa emäs

Claims (4)

18 79314 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyyli-imidatsoZj-, 2-a7kinoliini-l-asetamidien valmistamiseksi, 5 joiden kaava on (I) Xö-Q, io Y_Π Y λ ^ (I) Xr2 15 jossa X on vety- tai halogeeniatomi tai metyyli-, metoksi-, metyylitio- tai metyylisulfonyyliryhmä, Y on vety- tai halogeeniatomi tai metyyliryhmä asemassa 6, 7 tai 8 ja R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai 20 metyyli- tai etyyliryhmää tai ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrro-lidyyli-, piperidyyli-, 4-metyyli-l-piperatsinyyli-, 4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli- tai morfolinoryhmän, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditio-25 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kinoliini, jonka kaava on (II) aj di) 30 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fl(-bromiasetofenonin kanssa, jonka kaava on (X) [Y*V-CO-CH2Br

35 X-fr I (X) i9 7931 4 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ionimuodossa olevan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) Y {! -)—x am 10 joka yhdiste syklisoidaan kuumentamalla ammoniumasetaatin ja ferrikloridin läsnäollessa, tai b) 2-aminokinoliini, jonka kaava on (IV) γ OCX N xnh2 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 20 kaavan (X) mukaisen 0(-bromiasetofenonin kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V)

25. V_J^\ (V) jj" Jj x 30 joka yhdiste formyloidaan aldehydin saamiseksi, jonka kaava on (VI) Y ff \ CHO <vi» 2o 7931 4 joka aldehydi pelkistetään alkoholin saamiseksi, jonka kaava on (VII) ^ (VII) HO 10 joka alkoholi muutetaan nitriiliksi, jonka kaava on (VIII) 15 V (VIII) ϊ-ίΤ Λ x NC 20 joka nitriili hydrolysoidaan hapon saamiseksi, jonka kaava on (IX) ; » OH 30 joka happo saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R^-NH-i^, jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi. 21 7931 4 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 2-fenylimidazo£I,2-a7kinolin-l-acetamider med 5 formeIn (I) u 15 *2 väri X är en väte- eller halogenatom eller en metyl-, metoxi-, metyltio- eller metylsuflonylgrupp, Y är en väte-20 eller halogenatom eller en metylgrupp i 6-, 7- eller 8-ställningen och och R2 oberoende av varandra betecknar en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp eller R^ och R2 bildar tillsammans med den kväveatom, som de är bundna vid, en pyrrolidyl-, piperidyl-, 4-metyl-l-piperazinyl-, 25 4-etoxikarbonyl-l-piperazinyl- eller morfolinogrupp, samt deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en kinolin med formeln -CO väri Y har ovan angivna betydelse, omsätts med en Ä-brom-acetofenon med formeln (X) 22 7931 4 r^^|—CO-CH2Br (X) 5 väri X har ovan angivna betydelse, för erhällande av en förening i jonform med formeln (III) 10. l) y— —x (iii) 15 vilken förening cykliseras genom upphettning i närvaro av ammoniumacetat och ferriklorid, eller b) en 2-aminokinolin med formeln (IV) 20 Y Γ jJ /1 (IV) n^nh2 väri Y har ovan angivna betydelse, omsätts med en ol-brom-25 acetofenon med formeln (X), för erhällande av en förening med formeln (V) --CX 35 vilken förening formuleras för erhällande av en aldehyd med formeln (VI) 23 79314 * ί ^ CH0 vilken aldehyd reduceras för erhällande av en alkohol raed XO formeln (VII) HO vilken alkohol oravandlas tili en nitril med formeln (VIII) 20

25 Y / vilken nitril hydrolyseras för erhAllande av en syra med 30 formeln (IX) OH ^ (IX)