FI79314B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin-1-acetamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin-1-acetamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79314B FI79314B FI853027A FI853027A FI79314B FI 79314 B FI79314 B FI 79314B FI 853027 A FI853027 A FI 853027A FI 853027 A FI853027 A FI 853027A FI 79314 B FI79314 B FI 79314B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- give
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 methoxy, methylthio Chemical group 0.000 claims description 12
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- 108010041382 compound 20 Proteins 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 2
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 2
- HJMONQQZFQKQPS-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]quinoline Chemical class C1=CC=C2N3C=CN=C3C=CC2=C1 HJMONQQZFQKQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCOHALGSMFJNM-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-quinolin-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)CC=CC2=C1 GUCOHALGSMFJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMDVXXXAJDNKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)NC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 OWMDVXXXAJDNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBYRQOOLDMKCDX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]acetic acid Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PBYRQOOLDMKCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAZFHJDIDQFMT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1N=C2N(C3=CC=CC=C3C=C2)C1CC(=O)N(C)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N=C2N(C3=CC=CC=C3C=C2)C1CC(=O)N(C)C DOAZFHJDIDQFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 206010066296 Cerebral calcification Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000002566 electrocorticography Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SJUQWYQVPNNFBF-UHFFFAOYSA-M sodium;butanoic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCCC(O)=O SJUQWYQVPNNFBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 79314
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyyli-imid-atso/l,2-a/kinoliini-l-asetamidien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on yleisen kaavan (I) mu-5 kaiset imidatso-/l,2-a^kinoliinijohdannaiset, jotka on esitetty jäljempänä kaaviossa, jossa X tarkoittaa vetyä, halogeenia tai metyyli-, metoksi-, tiometyyli- tai metyy-lisulfonyyliryhmää, Y on vety, halogeeni tai 6, 7 tai 8-asemassa oleva metyyliryhmä ja ja R2 tarkoittavat kum-10 pikin erikseen vetyä tai metyyli- tai etyyliryhmää tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidyyli-, piperidyyli-, 4-metyyli-l-piperatsinyyli-, 4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli- tai morfolinoryhmän.
15 Happoadditiosuolat, jotka voivat muodostua näiden yhdisteiden ja happojen kanssa, ovat myös osa keksintöä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sivulla 3 olevan kaavion mukaisesti.
Kaavan III mukainen kinoliini tai kaavan IV mukai-20 nen 2-aminokinoliini saatetaan ensin reagoimaan Q£-bromi -asetofenonin kanssa, jossa on edellä mainittu substituent-ti X.
Kun kyseessä on (III), reaktio suoritetaan kuumassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai 1,2-dikloori-25 etaanissa. Näin saadaan kaavan III mukainen ioninen yhdiste, joka tehdään rengasrakenteiseksi kuumassa ammoniumase-taatin ja ferrikloridin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste. 2-aminokinoliinin (IV) ollessa kyseessä, saadaan suoraan kaavan V mukaista yhdistettä suo-30 rittamalla reaktio emäksen läsnäollessa ja alkoholipitoisessa liuottimessa.
Sitten suoritetaan näin saadun kaavan V mukaisen yhdisteen formylointi esimerkiksi reagenssin avulla, jota saadaan oksalyylikloridin reagoidessa dimetyyliformamidin 35 kanssa; sitten tämä johdannainen hydrolysoidaan.
2 79314
Sitten näin saatu aldehydi (IV) pelkistetään kaavan VII mukaiseksi alkoholiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi natrium- tai kaiiumborohydridin reaktion avulla.
5 Sitten kaavan (VII) mukainen alkoholi tosyloidaan esimerkiksi paratolueenisulfonyylikloridin avulla, mieluiten pyridiinin (IV) 3 79314
Kaavio
n i jTrV-O
Ββ (V) (III) 1’ ^ CHn (VI) N^~mm
/ OH
4 / 'fy\j=\
0W
8 I (I) ^N^R2 Rl R2 4 79314 läsnäollessa, ja sitten natrium- tai kaliumsyanidin reaktiolla vesiliuoksessa, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen nitriili.
5 Sitten tämä nitriili hydrolysoidaan karboksyyli- hapoksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kuumana ja kloorivetyhappoisessa liuoksessa, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste. Lopuksi siitä valmistetaan vastaava amidi saattamalla kaavan (IX) mukainen happo rea-10 goimaan ensin karbonyylidi-imidatsolin kanssa, sitten kaavan R]-NH-R2 mukaisen amiinin kanssa, jossa Rl ja R2 ovat samat kuin edellä.
Kun kyseessä on substituoimaton kaavan I mukainen amidi (Ri=R2=H), lopullista yhdistettä voidaan valmistaa 15 suoraan kaavan (VIII) mukaisen nitriilin osittaisella hydrolyysillä emäksisessä vesiliuoksessa.
Lopuksi on itsestään selvää, että N,N-dimetyloi-tuja amideja voidaan valmistaa metyloimalla substituoima-ton amidi (Ti=R2=H) jodometaanin avulla natriumhydridin 20 läsnäollessa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehty farmakologisia kokeita, jotka todistavat niiden merkityksen terapeuttisen vaikutuksen omaavina aineina.
Antagonismi Cardiazolilla ^aiheutettujen nykivien 25 kouristusten suhteen hiirellä.
Koetta ovat inspiroineet Goodmanin ja työtovereiden kuvaamat kokeet J.Parm.Exp.Ther., 108,168-176. Hiirille annetaan tutkittavia yhdisteitä tai pelkkää liuotinta vatsaontelon sisäisesti 30 minuuttia ennen suonensisäistä 30 Cardiazo^ ruisketta 36 mg/kg. Eläimiä tarkkaillaan sit ten tunnin ajan ja kullekin erälle lasketaan prosentuaalinen osuus hiiristä, joilla on nykiviä kouristuksia (100 % nykiviä) kouristuksia ja 10-20% yhtäjaksoisia kouristuksia kontrollieläimillä).
5 79314
Kullekin annokselle lasketaan kouristuksilta suojaava prosentuaalinen osuus kontrollieläimiin verrattuna, jonka avulla määritetään graafisesti DA^q, annos, joka suojaa 50% eläimistä Cardiazolin® kouristavilta vaiku-5 tuksilta. Keksinnön yhdisteiden DA^garvot ovat 0,1-30 mg/kg intraperitonaalisesti ja 0,1-30 mg/kg suun kautta. "Kätkemiskoe" hiirellä ("Burying test") Tälle kokeelle ovat antaneet aiheen menetelmä, jota ovat kuvanneet Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. ja 10 MacLennan A.J. julkaisussa Animal learning and behavior, 8, 447.451, (1980).
Vieraiden esineiden olemassaolo eläimen tavanomaisessa ympäristössä aiheuttaa epämiellyttävän tilanteen, johon eläin reagoi piilottamalla agressiota aiheuttavan esineen 15 (lasikuulia) häkkinsä sahajauhoihin.
Anksiolyytit vähentävät vieraan tilanteen aiheuttamaa ahdistusta: Eläimet kätkevät vähemmän. Sitten lasketaan piilottamatta jääneiden lasikuulien lukumäärä.
Tutkittavia yhdisteitä annetaan ^CDl (Charles River)-20 kannan^ koirashiirille 30 minuuttia (vatsaontelon sisäi- sesti) tai 60 minuuttia (suun kautta) ennen kuin ne pannaan häkkeihin, joissa on 25 lasikuulaa. 30 minuutin : kuluttua lasketaan kätkemättömien lasikuulien luku määrä. Lasketaan prosentuaalinen osuus käsiteltyjen ja -*’! 25 kontrollieläinten välillä.
; ; Näin määritellään DA,-0, 50%:sti vaikuttava annos, joka on se annos yhdistettä (mg/kg), joka vähentää puolella kätkettyjen lasikuulien lukumäärää kontrolli-eläimiin verrattuna. Keksinnön yhdisteiden DA^-q on 0,1-30 30 mg/kg vatsaontelon sisäisesti.
Juomaristiriitakoe rotalla.
Tätä koetta ovat kuvanneet Vogel J.R., Beer, B ja Clody, D.E. julkaisussa Psychopharmacologia, 21, 1-7, (1971). Käytetään koiraspuolisia Wistar-rottia (IFFA 35 Credo). Niiden juomavesi poistetaan 24 tuntia ennen koetta.
;Koepäivänä 30 minuutin kuluttua siitä, kun eläimet ovat saaneet keksinnön mukaista yhdistettä vatsaontelon sisäi- 6 79314 sesti, kukin rotta pannaan häkkiin, joka on valmistettu läpinäkyvästä muovista (24 x 20 x 21 cm) ja jonka lattia on sähköllä varustettu ritilä. Juomavettä jaetaan pipetin avulla, joka on 2 cm:n päässä häkin seinästä ja joka 5 on sijoitettu 3 cm :n päähän häkin lattiasta.
10-90 sekunnin tutkimisen jälkeen eläin löytää pipetin ja alkaa juoda. Kun eläin on litkinyt kielellään 20 kertaa (rekisteröity IMNITECH ankisometillä), se saa 0,07 mA:n sähköiskun kieleen (anksiometrin välityksellä), joka 10 loppuu, kun rotta jättää pipetin. Alkaa 3 minuutin jakso ensimmäisen iskun jälkeen ja eläin saa jatkuvasti sähköiskun joka 20 kielenlipaisun jälkeen, kunnes se lopettaa tai kunnes jakso päättyy.
Näissä olosuhteissa kontrollieläimet saavat keski-15 määrin 3-6 iskua. Käsiteltyjen rottien saamien sähköiskujen lukumäärä pannaan muistiin ja sitä verrataan kontrol-lieläinten saamiin iskuihin Dunettin kokeen avulla.
Näin määritetään DEM, pienin vaikuttava annos, joka on ensimmäinen annos, jolla saadaan merkitsevä lisäys eläinten 20 vastaanottamien iskujen lukumäärään kontrolleihin verrattuna. DEM on 3-100 mg/kg vatsaontelon sisäisesti.
Vaikutus elektrokortikogrammiin kurarekäsitellyllä, tekohengitystä saavalla rotalla : Yhdisteiden sedatiivinen tai hypnoottinen vaikutus 25 on määritelty tarkkailemalla niiden vaikutusta rotan elektrokortikogrammiin H.Depoorteren kuvaamalla menetelmällä, Rev. E.E.G. Neurophysiol, 10, 3.207-214 (1980) ja H. Deporteren ja M. Decobertin kuvaamalla menetelmällä, J. Pharmacol. (Paris), 14. 2, 195-265 (1983).
30 Tutkittavia yhdisteitä annetaan vatsaontelon sisäi sesti kasvavina annoksina 1-30 mg/kg.
Ne aiheuttavat unen oireita 3-30 mg/kg annoksista lähtien.
Vaikutus "unen” kestoon, joka on aiheutettu 4-35 hydroksinatriumbutyraatilla.
Tämä vaikutus on määritetty yhdisteen vaikutuksella "unen" kestoon, joka on aiheutettu 4-hydroksi-nat-riumbutyraarilla (GBH) kurarekäsitellyllä rotalla.
v 79314 Käytetyt eläimet ovat Charles River-kannan koi-rasrottia, jotka painavat 200+2 g. Eläimille, jotka on käsitelty alloferiinillä 1 mg/kg vatsaontelon sisäisesti, annetaan tekohengitystä naamarin avulla, joka on 5 pantu kuonon päälle (hengityslaitteen nopeus = 50/min; hengitystilavuus 14 ml). Ruokatorvi on sitä ennen suljettu, jotta estetään ilman pääsy vatsaan.
Otsalohkoon ja takaraivoon sijoitetuilla aivokuoren elektrodeilla rekisteröidään elektrokortikografinen 10 vaikutus Polygraph Grass Model 79 P:llä nopeudella 6 mm/sek.
Eläimen valmistelu suoritetaan paikallispuudutuksessa (ksylokaiinia 2%:na). Rottia pidetään koko kokeen ajan vakiolämpötilassa (37,5°C). 10 minuutin 15 kuluttua rotan valmistelun loputtua injektoidaan 200 mg/kg:n annos 4-hydroksinatriumbutyraattia suonensisäisesti hännän kohdalta.
Tutkittavaa yhdistettä annetaan 10 mg/kg annoksena vatsaontelon sisäisesti 3 minuuttia 4-hydroksinatrium-20 butyraatin antamisesta. Oireiden arviointi suoritetaan 15 minuutin jaksoina 75 minuutin ajan GHB-injektion anta-misesta. Tämän analyysi jakson aikana määritetään : "unen" kokonaiskesto. 15 kontrollia sisältävän sarjan avulla määritetään "GHB-unen" kesto.
25 Tulosten tilastollinen analyysi suoritetaan
Mann-Whitneyn U-testin avulla.
Tietyt yhdisteet alentavat GHB:n vaikutuksia (jopa 24% väheneminen unen kestossa 10 mg/kg annoksella), kun taas toiset yhdisteet voimistavat näitä vaikutuksia 30 (jopa 18% lisäys 10 mg/kg annoksella tai 30 % annok- sella 30 mg/kg. Todetaan myös, että vaikutukset voivat ·.·.· olla vastakkaisia sen mukaan, onko yhdisteitä annettu suurina vai pieninä annoksina.
.··*. Näiden eri testien tulokset osoittavat, että 35 keksinnön mukaisilla yhdisteillä on anksiolyyttisiä, unta aiheuttavia, hypnoottisia ja kouristuksia ehkäiseviä vaikutuksia; keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödylli- s 79314 siä hoidettaessa tuskatiloja, unihäiriöitä ja muita neurologisia ja psykiatrisia sairauksia, hoidettaessa unettomuutta, erityisesti hoidettaessa käytöshäiriöitä, jotka johtuvat auivoverisuonten vaurioista ja aivojen kalkkeu-5 tumisesta vanhuksilla, sekä hoidettaessa muistihäiriöitä, jotka johtuvat kallovammoista ja hoidettaessa aineenvaihdunnallisia aivotauteja.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla kaikissa suun kautta tai parenteraalisesti annosteltaviksi sopi-10 vissa muodoissa, esimerkiksi tabletteina, päällystettyinä pillereinä kapseleina, juotavina tai injektoitavina liuoksina sopiviin täyteaineisiin sekoitettuina.
Päivittäinen annos voi olla 1-100 mg.
Terapeuttiset vertailukokeet 15 Uusien yhdisteiden Cardiazolilla® aiheutettujen nykivien kouristusten vastaista vaikutusta hiirellä (koe ACS) verrattiin tunnettujen yhdisteiden vastaavaan vaikutukseen ja uusien yhdisteiden sedatiivistä vaikutusta rotan elektrokortikogrammia tarkkailemalla (ECOG-koe) verrat-20 tiin tunnettujen yhdisteiden vastaavaan vaikutukseen. Molemmat kokeet on kuvattu edellä.
Vertailuyhdisteinä käytettiin FI-patentista 71 143 tunnettuja yhdisteitä 1, 2 ja 5. Lisäksi syntetisoitiin sellainen imidatso^l,2-a^pyridiinijohdannainen, jossa on 25 fuusioitunut bentseenirengas asemassa 7-8, ja jota imid-atso^l,2-a^isokinoleiini-isomeeriä ei ole esitetty esillä olevassa selityksessä. Tämän isomeerin kemiallinen rakenne on johdettavissa tunnetuista yhdisteistä samalla tavalla kuin keksinnön mukaiset yhdisteet.
30 Kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulu kossa.
9 79314 nr1r2 \ NR1R2
Keksinnön mukainen yhdiste Tunnettu yhdiste [Oi > Keksinnön mukaisen yhdisteen synteti-N (CH^^ soitu isomeeri : · 0Αςη Annos ,, . mg/kg mg/kg ι.ρ.
vuj · „. Emäs _ hiiri rotta
Yhdiste , . NR-R0 _ tai 1 2 ACS- ECoG- __suola___kokeessa__kokeessa _
Uusi 2 00 0,15 10 - 30
Vertailu 1 00__NHCH3__2.__1_
Uusi 3 00 _N(CH , 1 30
Vertailu 2 15 J z 0,7 10 _____1 : Uusi 6 15 nu 1 10 - 30 -N N-CH.,
Vertailu 5 00 \_/ 0 11 10
Isomeeri 15 -NiCH^^ >30 >30 1-1- *- 10 7931 4
Tuloksista ilmenee, että sekä uudet että tunnetut yhdisteet ovat voimakkaita kouristuksen vastaisia aineita, jolloin DA5q ACS-kokeessa on suuruusluokkaa yksi mg/kg (lukuunottamatta vertailuyhdistettä 5, joka on vähemmän ak-5 tiivinen). Tämän ainoan kokeen perusteella voitaisiin olet taa, että uusien yhdisteiden ominaisuudet ovat ilmeiset.
Jos sitävastoin tarkastellaan ECoG-kokeen tuloksia, huomataan tunnettujen yhdisteiden vaivuttavan koe-eläimet uneen heikoilla annoksilla (1 - 10 mg/kg), kun taas uusia yhdis-10 teitä tarvitaan suurempi annos (10 - 30 mg/kg).
Erot ovat vielä selvempiä, jos tuloksia tarkastellaan yhdiste yhdisteeltä, ts. kutakin tunnettua yhdistettä verrataan sen uuteen homologiin. Ensin mainituilla on aksiolyyttisen vaikutuksen ohella sedatiivinen, jopa hyp-15 noottinen vaikutus, kun taas viimeksi mainituilla ei ole sedatiivista vaikutusta. Tämä on niin merkittävä aktiviteetin ero, että voidaan katsoa kahden yhdisteryhmän omaavan erilaisen vaikutusprofiilin. Näin ollen tunnetut yhdisteet ovat anksiolyyttejä, joilla on sivuvaikutuksena unet-20 tava vaikutus, tai ne ovat hypnoottisia aineita, joilla on lisäksi anksiolyyttinen vaikutus.
Uudet yhdisteet sitävastoin ovat anksiolyyttejä, joilla on vähän tai ei ollenkaan sedatiivista vaikutusta.
Isomeeriyhdiste on uuden yhdisteen B rakenneiso-25 meeri. Tämä yhdiste syntetisoitiin sen seikan todistamiseksi, ettei riitä, että tunnetun yhdisteen heterosykliseen renkaaseen liitetään bentseeniryhmä, jotta saataisiin yhdiste, jolla on samat ominaisuudet kuin yhdisteellä, johon bentseeniryhmä on liitetty.
30 Alla olevat esimerkit A ja B kuvaavat kahta muun nelmaa kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Seuraavat esimerkit valaisevat eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Mikroanalyysit ja IR- NMR spektrit varmistavat 35 niiden rakenteen.
11 7931 4
Esimerkki A
2-(4-kloori)fenyyli-imidatso/1,2-a7kinoliini. Sekoitetaan 17,7 g (0,123 moolia) 2-aminokinoliinia, 28,7 g (1 ekvivalentti) Φ-bromi-p-klooriasetofenonia ja 5 20,6 g (2 ekvivalenttia) natriumkarbonaattia 180 ml:aan n-propanolia ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 20 tuntia.
Saatu sakka suodatetaan pestään etanolilla, vedellä ja kuivataan. Näin saadaan valkoinen kiinteä aine, joka 10 kiteytetään uudestaan nitrometaanista.
Sp. 206-208°C.
Esimerkki B
2-(4-kloori)fenyyli-imidatso/1,2-a/kinoliini. Sekoitetaan 23,3 g (0,1 moolia) Ä.-bromi-p-kloori-15 asetofenonia ja 13 ml (1,1-ekvivalentti) kinoliinia 100 ml:aan metyleenikloridia. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti, reaktioseokseen lisätään sitten 100 ml eetteriä ja jäähdytetään. Saatu keltainen sakka suodatetaan ja kuivataan.
20 1 litran vetoisessa autoklaavissa sekoitetaan 38,3 g (0,105 moolia) edellä saatua kvaternääristä ammoniumia, 48,6 g (0,63 moolia) ammoniumasetaattia; 55 g (0,34 moolia) ferrikloridia 270 ml:ssa etikkahappoa ja seosta kuumen-·... netaan 140°C:ssa 13 tuntia. Saatu kiinteä aine suo- 25 datetaan, pestään etikkahapolla, sitten vedellä; sakka kuivataan, kiteytetään uudestaan etanolista ja sitten nitrometaanista.
Esimerkki 1 2-(4-kloori)fenyyli-imidatso/1,2-a7kinolin-l-30 asetamidi a)_2-(4-kloori)fenyyli-imidatso/l,2-a/kinolin-l- karboksaldehydi.
Jäähdytetään -20°C:ssa 150 ml vedetöntä dimetyyli- formamidia ja siihen lisätään tipottain 17,4 ml (0,2 moo- 35 lia) oksalyylikloridia. Sitten lisätään 13,6 g (0,05 moolia) esimerkin A tai B mukaan saatua yhdistettä ja sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja 15 tuntia cron 55 C:ssa.
i2 79314
Sitten seos kaadetaan 1 litraan vettä, sakka suodatetaan ja tehdään emäksiseksi, se pestään vedellä, kunnes pH on neutraali ja kuivataan. Se kiteytetään uudestaan nitrometaanista.
5 Sp. 199-200°C.
b)_i-hydroksimetyyli-2-(4-kloori)fenyyli-imidatso- /l^-a/kinoliini.
Edellä saatua aldehydiä suspendoidaan 13,3 g (0,043 moolia) 300 mlraan kuivaa absoluuttista etanolia.
10 Tähän lisätään 825 mg (0,5 ekvivalenttia) natrium- borohydridiä ja sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, pH säädetään 8:aan laimealla kloorivety-hapolla, suodatetaan, sakka pestään vedellä, asetonilla, 15 sitten eetterillä ja kuivataan.
Sp. 236-237°C (hajoamislämpötila).
£_)_1-syanometyyli-2- (4-kloori) fenyyli-imidatso- /l,2-a7kinoliini.
Sekoitetaan 7,8 g (0,025 moolia) edellistä alko-20 holia ja 5,3 g (1,1 ekvivalenttia) p-tolueenisulfonyyli- kloridia 100 ml:aan pyridiiniä. Reaktioseosta kuumennetaan 40°C:ssa 8 tuntia, sekoitetaan sitten 60 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäännös liuotetaan sitten 700 ml:aan vettä ja 300 ml:aan metyleenikloridia, kahden 25 faasin väliin jäävä sakka suodatetaan ja seos kaadetaan 400 ml:aan vettä, joka sisältää 3,7 g (0,075 mol) natrium-: syanidia ja 2,1 g (0,025 mol) natriumbikarbonaattia. Seos ta keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytetään ja suodatetaan. Saostuma pestään vedellä, 30 uutetaan metyleenikloridilla ja uute kuivataan natriumsul-faatilla. Nitriili puhdistetaan kromatografoimalla piihap-pogeelillä. Sen jälkeen kun on kiteytetty eetteristä ja suodatettu, saadaan valkoinen kiinteä aine, sp. 221-223°C.
13 7931 4 d) 2- (4-kloorifenyyli) -imidatso/JL, 2-aTkinolirt-l- asetamidi 7 g (0,022 mol) edellä saatua nitriiliä ja 6 g (5 ekv.) kaliumhydroksidia 200 ml:ssa etanolia ja 50 ml 5 vettä sekoitetaan keskenään ja keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Sitten seos haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan veteen, suodatetaan, pestään vedellä kunnes pH on neutraali ja kuivataan; sp. 298 - 300°C.
Esimerkki 2 10 2-(4-kloorifenyyli)-N-metyyli-imidatso^l,2-a)kin- olin-l-asetamidi a) 2-(4-kloorifenyyli)-imidatso/1,2-a7kinolin-l-etikkahappo 3,5 g (0,011 mol) esimerkissä 1 c) saatua nitrii-15 liä kaadetaan seokseen, jossa on 1 ml väkevää kloorivety-happoa ja 20 ml etikkahappoa. Reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen 8 tuntia, sitten lisätään vielä 10 ml väkevää kloorivetyhappoa ja keitetään palautusjäähdyttäert 8 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan 20 veteen ja saostuma suodatetaan pois. Saostuma suspendoi- daan veteen, pH säädetään arvoon 5 laimealla natriumhydrok-: sidilla, suspensio suodatetaan, pestään etanolilla, aseto- --- nilla ja eetterillä ja kuivataan; sp. 246 - 248°C (hajoaa) .
b) 2-(4-kloori)fenyyli-N-metvvli-imidatso-25 /1,2-a7kinolin-l-asetamidi.
Suspendoidaan 2,5 g (0,0074 moolia) edellistä happoa 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 1»4 g (1,2-ekvivalenttia) karbonyylidi-imidatsolia ja seosta kuumennetaan noin 40°C:ssa 2 tuntia.
30 Sitten kuplitetaan metyyliamiinia 30 minuutin : : ajan ja sekoitusta jatketaan 15 tuntia.
14 79314
Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin, orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä, se kuivataan ja haihdutetaan.
Jäännös puhdistetaan kromatografisesti ja sen annetaan 5 kiteytyä eetteristä.
Sp.289-293°C (hajoamislämpötila).
Esimerkki 3 2- (4-kloori) fenyyli-N,N-dimetyyli-imidatso<(l,2-a/-kinolin-l-asetamidi.
10 Suspensioon, jossa on 3,35 g (0,01 moolia) esi merkin Id) mukaan saatua yhdistettä 200 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään 1,05 g (0,022 moolia) 50 % natriumhydridiä öljyssä, 0,1 ml dimetyyliformamidia, sitten nopeasti 1,9 ml (3 ekvivalenttia) jodometaania.
15 Sekoitetaan 15 tuntia argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa, haihdutetaan sitten kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti.
20 Sp. 190-191,5°C.
Esimerkki 4 : 2-(4-kloori)fenyyli-N,N-tetrametyleeni-imidatso- £L,2-a7kinolin-l.
Suspendoidaan 2,5 g (0,0074 moolia) esimerkin 2a) 25 mukaan valmistettua happoa 50 ml:aan kuivaa tetrahydro-furaania, lisätään 1,4 g (1,2 ekvivalenttia) karbonyyli-di-imidatsolia ja seosta kuumennetaan noin 40°C:ssa 2 tuntia.
Sitten lisätään 0,63 g (1,2 ekvivalenttia) pyrro-30 lidiiniä ja sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin, orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan ja annetaan kiteytyä eette-35 ristä.
Sp. 217-218°C.
Alla olevat taulukot kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteita ja ominaisuuksia.
15 7931 4
Taulukko 4
5 "VVQ
8 ( 1 ) βΓ"ν--κζ
Yhdiste Y X Rl R2 Emäs / Sp(°C) suola(1) l(Esim.l) H 4-C1 H H 00 298-300 2(Esim.2) H .· 4-C1 H CH3 00 289-292 3 (Esim.3) H 4-C1 CH3 CH3 00 190-191,5 4 (Esim. 4) H 4-C1 -(CH^- 00 217^-218 5 (Esim. 5) H 4-C1 -(CH2)5- 00 163-164 6(Esim.6) H 4-C1 -( CHj) 2-N-( CH,,) 2- 15 162-165 CH3 7(Esim.7) H 4-C1 - (CH2) 2-N-( CHj) 2- 00 188-190 C00C2H5 8(Esim.8) H 4"cl -(CH2) 2-0-(CH2) 2- 00 228-232 9 (Esim.9) ^ 4-C1 H ^2^5 268-270 : 0 0 = vapaa emäs 15= metaanisulfonaatti ie 7931 4
Taulukko (jatkuu)
Yhdiste Y X Rl R2 Bnäs/ Sp(°C) suola(*) 10 8-C1 4-C1 H CH3 00 290,5-291 11 8-C1 4-C1 CH3 CH3 00 259-260 12 7-C1 4-C1 H CH3 00 300-302 15 7-C1 4-C1 CH3 CH3 00 248-250 14 6-C1 4-C1 H CH3 00 306-307 15 6-Cl 4-C1 CH3 CH3 00 243-249 16 7-F 4-C1 H CH3 00 304-305 17 7-CH3 4-C1 H CH3 00 269-271 18 H 4-CH3 H CH3 00 265-266 19 H 4-CH3 CH3 CH3 00 181-182,5 20 H 4_0CH3 H CH3 00 264-265 21 H 4-0CH3 CH3 CH3 00 194-196 22 H 4-SCH3 M CH3 00 284-287 23 H 4-SCH3 CH3 CH3 00 172-173 24 H 3-Cl H CH3 00 261-262 {*) : 00 = vapaa emäs i7 7931 4
Taulukko (jatkuu)
Yhdiste 'Y X Rl R2 Emäs/ Sp(°C) suQla ______n__ 25 H 3-C1 CHj CH^ 00 138-140 26 H 2-C1 H CH3 00 222-224 27 H 2-C1 CH3 CH3 00 165-167 28 H H H CH3 00 264-266 29 H H C H, CH00 173-175 30 H 4-502CH3'H CH3 00 2^9-280 31 H 4-S02CH3 CH3 CH3 00 244-245 (*) : 00 = : \ . u u - vapaa emäs
Claims (4)
18 79314 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyyli-imidatsoZj-, 2-a7kinoliini-l-asetamidien valmistamiseksi, 5 joiden kaava on (I) Xö-Q, io Y_Π Y λ ^ (I) Xr2 15 jossa X on vety- tai halogeeniatomi tai metyyli-, metoksi-, metyylitio- tai metyylisulfonyyliryhmä, Y on vety- tai halogeeniatomi tai metyyliryhmä asemassa 6, 7 tai 8 ja R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai 20 metyyli- tai etyyliryhmää tai ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrro-lidyyli-, piperidyyli-, 4-metyyli-l-piperatsinyyli-, 4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli- tai morfolinoryhmän, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditio-25 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kinoliini, jonka kaava on (II) aj di) 30 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fl(-bromiasetofenonin kanssa, jonka kaava on (X) [Y*V-CO-CH2Br
35 X-fr I (X) i9 7931 4 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ionimuodossa olevan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) Y {! -)—x am 10 joka yhdiste syklisoidaan kuumentamalla ammoniumasetaatin ja ferrikloridin läsnäollessa, tai b) 2-aminokinoliini, jonka kaava on (IV) γ OCX N xnh2 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 20 kaavan (X) mukaisen 0(-bromiasetofenonin kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V)
25. V_J^\ (V) jj" Jj x 30 joka yhdiste formyloidaan aldehydin saamiseksi, jonka kaava on (VI) Y ff \ CHO <vi» 2o 7931 4 joka aldehydi pelkistetään alkoholin saamiseksi, jonka kaava on (VII) ^ (VII) HO 10 joka alkoholi muutetaan nitriiliksi, jonka kaava on (VIII) 15 V (VIII) ϊ-ίΤ Λ x NC 20 joka nitriili hydrolysoidaan hapon saamiseksi, jonka kaava on (IX) ; » OH 30 joka happo saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R^-NH-i^, jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi. 21 7931 4 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 2-fenylimidazo£I,2-a7kinolin-l-acetamider med 5 formeIn (I) u 15 *2 väri X är en väte- eller halogenatom eller en metyl-, metoxi-, metyltio- eller metylsuflonylgrupp, Y är en väte-20 eller halogenatom eller en metylgrupp i 6-, 7- eller 8-ställningen och och R2 oberoende av varandra betecknar en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp eller R^ och R2 bildar tillsammans med den kväveatom, som de är bundna vid, en pyrrolidyl-, piperidyl-, 4-metyl-l-piperazinyl-, 25 4-etoxikarbonyl-l-piperazinyl- eller morfolinogrupp, samt deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en kinolin med formeln -CO väri Y har ovan angivna betydelse, omsätts med en Ä-brom-acetofenon med formeln (X) 22 7931 4 r^^|—CO-CH2Br (X) 5 väri X har ovan angivna betydelse, för erhällande av en förening i jonform med formeln (III) 10. l) y— —x (iii) 15 vilken förening cykliseras genom upphettning i närvaro av ammoniumacetat och ferriklorid, eller b) en 2-aminokinolin med formeln (IV) 20 Y Γ jJ /1 (IV) n^nh2 väri Y har ovan angivna betydelse, omsätts med en ol-brom-25 acetofenon med formeln (X), för erhällande av en förening med formeln (V) --CX 35 vilken förening formuleras för erhällande av en aldehyd med formeln (VI) 23 79314 * ί ^ CH0 vilken aldehyd reduceras för erhällande av en alkohol raed XO formeln (VII) HO vilken alkohol oravandlas tili en nitril med formeln (VIII) 20
25 Y / vilken nitril hydrolyseras för erhAllande av en syra med 30 formeln (IX) OH ^ (IX)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8412446 | 1984-08-07 | ||
| FR8412446A FR2568879B1 (fr) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853027A0 FI853027A0 (fi) | 1985-08-06 |
| FI853027L FI853027L (fi) | 1986-02-08 |
| FI79314B true FI79314B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79314C FI79314C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=9306855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853027A FI79314C (fi) | 1984-08-07 | 1985-08-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin-1-acetamider. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0172097B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6147484A (fi) |
| KR (1) | KR860001814A (fi) |
| AR (1) | AR240674A1 (fi) |
| AT (1) | ATE41001T1 (fi) |
| AU (1) | AU573880B2 (fi) |
| CA (1) | CA1263389A (fi) |
| DE (1) | DE3568430D1 (fi) |
| DK (1) | DK161963B (fi) |
| ES (1) | ES8604593A1 (fi) |
| FI (1) | FI79314C (fi) |
| FR (1) | FR2568879B1 (fi) |
| GR (1) | GR851929B (fi) |
| HU (1) | HU199838B (fi) |
| IL (1) | IL76019A0 (fi) |
| MX (1) | MX161035A (fi) |
| NO (1) | NO162188C (fi) |
| NZ (1) | NZ213014A (fi) |
| PT (1) | PT80920B (fi) |
| ZA (1) | ZA855937B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593179B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-04-01 | Synthelabo | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2606410B1 (fr) * | 1986-11-07 | 1989-02-24 | Synthelabo | Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2707987B1 (fr) * | 1993-07-22 | 1995-09-08 | Synthelabo | Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique . |
| FR2700544B1 (fr) * | 1993-01-15 | 1995-02-17 | Synthelabo | Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
| FR2700547B1 (fr) * | 1993-01-15 | 1995-02-17 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzosélénazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2719843B1 (fr) * | 1994-05-10 | 1996-06-07 | Synthelabo | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2722501B1 (fr) * | 1994-07-13 | 1996-08-09 | Synthelabo | Derives de 9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-08-07 FR FR8412446A patent/FR2568879B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-07-30 EP EP85401555A patent/EP0172097B1/fr not_active Expired
- 1985-07-30 AT AT85401555T patent/ATE41001T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 DE DE8585401555T patent/DE3568430D1/de not_active Expired
- 1985-08-06 CA CA000488164A patent/CA1263389A/en not_active Expired
- 1985-08-06 HU HU852992A patent/HU199838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 IL IL76019A patent/IL76019A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 AR AR30120285A patent/AR240674A1/es active
- 1985-08-06 PT PT80920A patent/PT80920B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 FI FI853027A patent/FI79314C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 MX MX206216A patent/MX161035A/es unknown
- 1985-08-06 DK DK356985A patent/DK161963B/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 NO NO853099A patent/NO162188C/no unknown
- 1985-08-06 ZA ZA855937A patent/ZA855937B/xx unknown
- 1985-08-06 JP JP60173976A patent/JPS6147484A/ja active Pending
- 1985-08-06 ES ES545929A patent/ES8604593A1/es not_active Expired
- 1985-08-06 KR KR1019850005659A patent/KR860001814A/ko not_active Ceased
- 1985-08-06 GR GR851929A patent/GR851929B/el unknown
- 1985-08-06 NZ NZ213014A patent/NZ213014A/en unknown
- 1985-08-06 AU AU45814/85A patent/AU573880B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK356985D0 (da) | 1985-08-06 |
| NO162188B (no) | 1989-08-14 |
| PT80920A (fr) | 1985-09-01 |
| AU573880B2 (en) | 1988-06-23 |
| HUT38636A (en) | 1986-06-30 |
| FR2568879B1 (fr) | 1986-12-12 |
| GR851929B (fi) | 1985-12-09 |
| NO162188C (no) | 1989-11-29 |
| ES8604593A1 (es) | 1986-02-01 |
| KR860001814A (ko) | 1986-03-22 |
| NO853099L (no) | 1986-02-10 |
| DK356985A (da) | 1986-02-08 |
| FI79314C (fi) | 1989-12-11 |
| CA1263389A (en) | 1989-11-28 |
| HU199838B (en) | 1990-03-28 |
| EP0172097B1 (fr) | 1989-03-01 |
| ZA855937B (en) | 1986-03-26 |
| ATE41001T1 (de) | 1989-03-15 |
| AU4581485A (en) | 1986-02-13 |
| NZ213014A (en) | 1988-05-30 |
| IL76019A0 (en) | 1985-12-31 |
| DE3568430D1 (en) | 1989-04-06 |
| EP0172097A1 (fr) | 1986-02-19 |
| PT80920B (pt) | 1987-12-30 |
| FR2568879A1 (fr) | 1986-02-14 |
| JPS6147484A (ja) | 1986-03-07 |
| AR240674A1 (es) | 1990-08-31 |
| MX161035A (es) | 1990-07-11 |
| FI853027A0 (fi) | 1985-08-06 |
| DK161963B (da) | 1991-09-02 |
| FI853027L (fi) | 1986-02-08 |
| ES545929A0 (es) | 1986-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5972964B2 (ja) | 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物 | |
| KR910004450B1 (ko) | 3-아크릴아미노메틸이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제법 및 그를 포함하는 의약조성물 | |
| SK278605B6 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkylquinolone carboxylic acids, method of producing and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH09504519A (ja) | ピリダジノキノリン化合物 | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| US8039500B2 (en) | Fused heterocyclic compounds | |
| JP2003516989A (ja) | Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのピラゾロ−ピリジン誘導体 | |
| JP3116230B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| FI79314B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin-1-acetamider. | |
| JPWO2003068776A1 (ja) | ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体 | |
| AU685881B2 (en) | 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists | |
| US4767755A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Suzuki et al. | New bronchodilators. 1. 1, 5-Substituted 1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4 (5H)-ones | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| EA003666B1 (ru) | Новые полициклические азаиндолы, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| CZ9394A3 (en) | 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| US4675323A (en) | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents | |
| JP5898233B2 (ja) | 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法 | |
| JP6595011B2 (ja) | 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用 | |
| FI84723B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner. | |
| JPH04128288A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPS62169783A (ja) | イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン誘導体、その製造法およびその医薬への応用 | |
| JPS62169782A (ja) | １−（アシルアミノメチル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン誘導体、その製造法および医薬への応用 | |
| CZ285584B6 (cs) | 2,4,8-Trisubstituvané-3H,6H-1,4,5a,8a tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-diony a 2,4,8 trisubstiuované-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |