DK161963B - 2-phenyl-imidazooe1,2-aaaquinolinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf og et farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
2-phenyl-imidazooe1,2-aaaquinolinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf og et farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK161963B DK161963B DK356985A DK356985A DK161963B DK 161963 B DK161963 B DK 161963B DK 356985 A DK356985 A DK 356985A DK 356985 A DK356985 A DK 356985A DK 161963 B DK161963 B DK 161963B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- amide
- meaning
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoquinoline Natural products C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- -1 2-aminoquinoline compound Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- FQJSDLFCFOISBV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylimidazo[1,2-a]quinoline Chemical class N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C=C1C1=CC=CC=C1 FQJSDLFCFOISBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 3
- ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 3
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOWUNKDRZFLGGI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 VOWUNKDRZFLGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWMDVXXXAJDNKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)NC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 OWMDVXXXAJDNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000002566 electrocorticography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCOHALGSMFJNM-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-quinolin-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)CC=CC2=C1 GUCOHALGSMFJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGWINZWPAEFFB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinoline-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(C=O)N2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 UQGWINZWPAEFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBYRQOOLDMKCDX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]acetic acid Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PBYRQOOLDMKCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPFXQXAJZOHZDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(CC#N)N2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 KPFXQXAJZOHZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- UNCKXTXYPDKRQD-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]methanol Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CO)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UNCKXTXYPDKRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009933 burial Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 161963 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-phe-nyl-imidazol[l,2-a]quinolinderivater samt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser. Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel (I), som 5 er vist på efterfølgende reaktionsskema, i hvilken formel: X betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en me-thylgruppe, en methoxygruppe, en methylthiogruppe eller 10 en methylsulfonylgruppe, Y betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en me-thylgruppe i stillingerne 6, 7 eller 8, og 15 R^ og R2 betegner hver for sig et hydrogenatom eller en methylgruppe en ethylgruppe, eller og R2 sammen danner en tetramethylenkæde, en pentame-thylenkæde, en 3-methyl-3-aza-pentamethylenkæde, en 3-20 ethoxycarbonyl-3-aza-pentamethylenkæde eller en 3-oxa- pentamethylenkæde.
Opfindelsen omfatter endvidere syreadditionssalte af disse forbindelser.
25
Fra EP 50 563 kendes imidazol[l,2-a]pyridiner, der har antikonvulsiv virkning som er homologe med de omhandlede 2-phenyl-imidazol[l,2-a]quinolinderivater. Udover forskellen i kemisk struktur har forbindelserne ifølge 30 opfindelsen også en anden farmakologisk profil, idet forbindelsen ifølge opfindelsen udover en antikonvulsiv virkning virker mindre søvnfremkaldende end de kendte forbindelser.
35 De omhandlede 2-phenyl-imidazol[l,2-a]quinolinderivater er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte. De fremstilles ved en fremgangsmåde, som er
DK 161963 B
2 karakteriseret i krav 2.
Farmacentiske præparater indeholdende en aktiv forbindelse med formel I er ligeledes genstand for opfindelsen, 5 jvf. krav 3.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles i overensstemmelse med det i det følgende viste reaktionsskema .
10 15 20 25 30 35
DK 161963 B
3
Reaktionsskema Y~\ ^ Ul) Y~\ ^ ^ (IV)
.·\Γ ^NH
5
XpUX, — XXXX
10 Y kJ φ xx* 'KJ (*> (III) 'r .. yp>Q,— ΧΧχΟ., HO' (VII) CH° (VI) 20 JCtt-XXhCk.
25 Y--- \ Y-t- \ NC/ (VIII) 0_/ (IX) \ -"*™ "Λ \ l > 1 \ \
/OH
jl 3 ^Ln), 7 o^/ 8 X (I) 35 ; X 2
DK 161963 B
4 I første trin underkastes quionolinforbindelsen med formlen (II) eller 2-aminoquinolinforbindelsen med formlen (IV) en reaktion med en α-brom-acetophenon, der indeholder substituenten X som ovenfor defineret.
5 Når det drejer sig om quinolinen (II), finder reaktionen sted i varm tilstand i et opløsningsmiddel, såsom methy-lenchlorid, eller i 1,2-dichlorethan. Man opnår en ionisk forbindelse med formlen (III), som man cycliserer i varm 10 tilstand i nærvær af ammoniumacetat og af ferrichlorid til opnåelse af forbindelsen med formlen (V).
Når det drejer sig om 2-aminoquinolinen (IV), opnår man direkte forbindelse med formlen (V), idet man gennemfører 15 reaktionen i nærvær af en base og et alkoholisk opløsningsmiddel .
Man gennemfører derpå en formylering af dén således opnåede forbindelse (V), f.eks. ved hjælp af en reaktionskom-20 ponent, som fås ved indvirkning af oxalylchlorid på dimethyl formamid, hvorpå dette addukt hydrolyseres.
Derpå reducerer man det således opnåede aldehyd (VI) til en alkohol med formlen (VII) på i sig selv kendt måde, 25 f.eks. ved indvirkning af natrium- eller kaliumborhydrid.
Derpå underkaster man først alkoholen (VII) en tosylering, f.eks. ved hjælp af paratoluensulfonylchlorid i nærvær af pyridinen, og derpå indvirkning af natriumcya-30 nid eller af kaliumcyanid i vandigt medium, hvorved man får nitrilen med formlen (VIII).
Derpå hydrolyserer man denne nitril til en carboxylsyre på i sig selv kendt måde, f.eks. i varm tilstand og i 35 saltsurt medium, hvorved man får forbindelsen med formlen (IX).
DK 161963 B
5
Til sidst fremstiller man det tilsvarende amid, idet man først underkaster syren (IX) indvirkning af carbonyldi-imidazol, og derpå indvirkning af en amin med formlen R^-NH-R2, hvori og R2 har den ovenfor anførte betydning.
5 Når det drejer sig om et ikke-substitueret amid med formlen (I) (R1 = R2 = H), dannes slutproduktet ved partiel direkte hydrolyse af nitrilen (VIII) i et basisk, vandigt medium.
10
Endelig fås de N,N-dimethylerede amider ved methylering af det ikke-substituerede amid (R1 = R2 = H) ved hjælp af iodmethan i nærvær af natriumhydrid.
15 De efterfølgende eksempler A og B illustrerer de to varianter i fremgangsmåden til fremstilling af forbindelsen med formlen V. De derpå følgende eksempler belyser fremstillingen af nogle forbindelser ifølge opfindelsen. Ved mikroelementæranalyse og IR- og NMR-spektre er forbindel-20 sernes struktur bekræftet.
EKSEMPEL A
2-(4-chlorphenyl)-imidazo[l,2-a3quinolin 25
Man blander 17,7 g (0,123 mol) 2-aminoquinolin, 28,7 g (1 ækvivalent) a-brom-p-chloracetophenon og 20,6 g (2 ækvivalenter) natriumhydrogencarbonat i 180 ml n-propanol, hvorpå man opvarmer under tilbagesvaling i 20 timer. Man 30 frafiltrerer det opnåede bundfald, vasker det med ethanol og med vand, hvorpå man tørrer det. Derved fås et fast hvidt stof, som omkrystalliseres af nitromethan. Smp. 206-208 °C.
35
DK 161963 B
6
EKSEMPEL B
2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quinolin 5 Man blander 23,3 g (0,1 mol) a-brom-p-chloracetophenon og 13 ml (1,1 ækvivalent) quinolin med 100 ml methylenchlo-rid. Man opvarmer under tilbagesvaling i 1 time, hvorpå man til reaktionsblandingen sætter 100 ml ether, hvorpå man afkøler. Man filtrerer og tørrer det opnåede gule 10 bundfald. I en autoklav på 1 liter blander man 38,3 g (0,105 mol) af den ovenfor opnåede kvaternære ammonium-forbindelse, 48,6 (0,63 mol) ammoniumacetat, 55 g (0,34 mol) ferrichlorid i 270 ml eddikesyre, og man opvarmer til 140 °C i 13 timer. Man frafiltrerer det opnåede faste 15 stof, vasker det med eddikesyre og derpå med vand. Produktet tørres og omkrystalliseres af ethanol og derpå af nitromethan.
EKSEMPEL 1 20 2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quinolin-acetamid a) 2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quinolin-1-carboxalde-hyd 25
Man afkøler 150 ml tørt dimethylformamid til -20 °C, hvorpå man tilsætter dråbe for dråbe 17,4 ml (0,2 mol) oxalylchlorid. Derpå tilsætter man 13,6 g (0,05 mol) af den i ovenstående eksempel A eller B opnåede forbindelse, 30 og man omrører i 15 timer ved omgivelsernes temperatur samt i 15 timer ved 55 °C.
Derpå hældes blandingen ud i 1 liter vand. Efter filtrering gøres bundfaldet alkalisk, og det vaskes med vand 35 indtil neutral pH-værdi, hvorpå det tørres. Det omkrystalliseres af nitromethan. Smp. = 199-200 °C.
DK 161963 B
7 b) 1-hydroxymethyl-2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quino- lln
Man bringer 13,3 g (0,043 mol) af det ovenfor fremstille-5 de aldehyd i suspension i 300 ml tør absolut ethanol.
Man tilsætter 825 mg (0,5 ækvivalenter) natriumborhydrid, og man omrører 18 timer ved omgivelsernes temperatur.
Derpå inddampes til tørhed, og inddampningsresten genop-10 løses i vand. pH-værdien reguleres til 8 ved hjælp af fortyndet saltsyre, og man filtrerer og vasker bundfaldet med vand, derpå med acetone og til sidst med ether, hvorpå man tørrer. Smp. ® 236-237 °C (dekomponering).
15 c) l-cyanomethyl-2-(4-chlorphenyl)-Imidazo[1,2-a]quinolin
Man blander 7,8 g (0,025 mol) af den ovenfor fremstillede alkohol og 5,3 g (1,1 ækvivalent) p-toluensulfonylchlorid i 100 ml pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes til 40 °C 20 i 8 timer, hvorpå man omrører ved omgivelsernes temperatur i 60 timer. Derpå genopløses med 700 ml vand og 300 ml methylenchlorid, og bundfaldet mellem de to faser fra-filtreres, og man hælder det ud i 400 ml vand indeholdende 3,7 g (0,075 mol) natriumcyanid og 2,1 g (0,025 mol) 25 natriumhydrogencarbonat. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 15 timer, hvorpå man afkøler og filtrerer. Bundfaldet vaskes med vand, og man ekstraherer med methylenchlorid og tørrer ekstraktet over natriumsulfat. Ni-trilen renses ved chromatografi over silicagel.
30
Efter omkrystallisation af ether og tørring fås et fast hvidt stof. Smp. = 221-223 °C.
d) 2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quinolin-1-acetamid 35
Man blander 7 g (0,022 mol) af den ovenfor fremstillede nitril og 6 g (5 ækvivalenter) kaliumcarbonat i 200 ml
DK 161963 B
8 ethanol og 50 ml vand, hvorpå man opvarmer i 3 timer under tilbagesvaling. Derpå inddamper man til tørhed, og inddampningsresten genopløses i vand, filtreres, vaskes med vandr indtil neutralt pH og tørres. Smp. = 298-300 °C.
5 EKSEMPEL 2 2-(4-chlorphenyl)-N-methyl-imidazo[1,2-a]quinolin-l-acet-amid 10 a) 2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quinolin-l-eddikesyre
Man hælder 3,5 g (0,011 mol) af det ovenfor i eksempel 1 c) opnåede nitril i en blanding af 10 ml koncentreret 15 saltsyre og 20 ml eddikesyre. Denne reaktionsblanding opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer, hvorpå man tilsætter yderligere 10 ml koncentreret saltsyre og genopvarmer under tilbagesvaling i 8 timer. Derpå inddamper man til tørhed, og inddampningsresten genopløses i vand, 20 og man frafiltrerer bundfaldet. Bundfaldet bringes i suspension i vand, man regulerer pH til værdien 5 ved hjælp af fortyndet natriumhydroxid, man filtrerer og vasker med ethanol, med acetone og med ether, hvorpå man tørrer. Smp. = 246-248 °C (dekomponering).
25 b) 2-(4-chlorphenyl)-N-methyl-imidazo[1,2-a]quinolin-1-acetamid
Man bringer 2,5 g (0,0074 mol) af den ovenfor fremstille-30 de syre i suspension i 50 ml tørt tetrahydrofuran, man tilsætter 1,4 g (1,2 ækvivalenter) carbonyldiimidazol, og man opvarmer blandingen til 40 °C igennem 2 timer.
Derpå gennembobler man med methylamin i 30 minutter, og 35 man fortsætter omrøringen i 15 timer. Blandingen inddampes til tørhed, inddampningsresten genopløses i vand og methylenchlorid, den organiske fase frasepareres, vaskes
DK 161963 B
9 med vand og tørres, hvorpå den inddampes. Man renser ind-dampningsresten ved chromatografi, hvorpå man omkrystalliserer i ether. Smp. = 289-292 °C (dekomponering).
5 EKSEMPEL 3 2-(4-chlorphenyl)-N,N-dimethyl-imidazo[1,2-a]quinolin-1-acetamid 10 Man sætter til en suspension af 3,35 g (0,01 mol) af den i det tidligere nævnte eksempel 1 d) opnåede forbindelse i 200 ml tetrahydrofuran 1,05 g (0,022 mol) natriumhydrid med styrken 50% i olie, 0,1 ml dimethylformamid, hvorpå man hurtigt tilsætter 1,9 ml (3 ækvivalenter) iodmethan.
15 Man omrører 15 timer under argon ved omgivelsernes temperatur, hvorpå man inddamper til tørhed. Inddampningsres-ten genopløses i vand og methylenchlorid, man vasker den organiske fase med vand, den tørres, og man inddamper. Inddampningsresten renses ved chromatografi. Smp. = 190-20 191,5 °C.
EKSEMPEL 4 2-(4-chlorphenyl)-N,N-tetramethylen-imidazo[1,2-a]quino-25 lin-l-acetamid
Man bringer 2,5 g (0,0074 mol) af den i det ovennævnte eksempel 2 a) opnåede syre i suspension i 50 ml tørt tetrahydrofuran, og man tilsætter 1,4 g (1,2 ækvivalenter)
30 carbonyldiimidazol, hvorpå blandingen opvarmes til 40 °C
i 2 timer. Derpå tilsætter man 0,63 g (1,2 ækvivalenter) pyrrolidin, og man fortsætter omrøringen ved omgivelsernes temperatur i 15 timer. Blandingen inddampes til tørhed, og inddampningsresten genopløses med vand og me-35 thylenchlorid, den organiske fase frasepareres og vaskes med vand, den tørres og inddampes. Inddampningsresten renses ved chromatografi, og man omkrystalliserer i
DK 161963 B
10 ether. Smp. = 217-218 °C.
I den efterfølgende tabel 1 er vist strukturerne og de fysiske egenskaber knyttet til forbindelserne ifølge op-5 findelsen.
10 15 20 25 30 35
DK 161963 B
11 TABEL 1
5 10 \ ^^ X
8 ( I ) R-, n2 10 -1
Forbin- Y X R-^ R2 Base/ Smp. (°C) delse sal.t(1) 15 ' ' 1 (eks. H 4-Cl HH 00 298-300 1) 2 (eks. H . : 4-C1 H CH 00 289-292 2) ^ 3 (eks.. H 4-Cl CHV CHT 00 190-191,5 20 3) 33 4(eks. H 4- Cl -(CH0 ) , - 00 217-218 4) 24 5 H 4-C1 -(CH ) - 00 163-164 25 6 H 4-Cl -(CH)-N-(CH)- 15 162-165
Δ l I L L
CH
n3 7 H 4-Cl -(CH)-N-(CH)0- 00 188-190
L L \ L L
30 COOC^H^ 8 H 4-Cl -(CW2)2-0-(CH ) - 00 228-232 9 H 4-Cl H C H 00 268-270 35 ______ : 00 = fri base 15 = methansulfonat
DK 161963 B
12 TABEL 1 (fortsat)
Eorbin- Y X R-, R2 Base / Smp. (°C) delSe 3alt( *) 5________ 10 8-C1 4-C1 H CH3 00 290,5-291 11 8-Cl 4-C1 CH3 CH3 00 259-260 10 12 7-C1 4-C1 H CH3 00 300-302 13 7-C1 4-C1 CH3 CH3 00 248-250 14 6-Cl 4-C1 H CH 00 306-307 15 -5 15 ' 6-Cl 4-C1 CH3- CH3 00 248-249 16 7-F 4-C1 H CH3 00 304-305 20 17 7-CH3 4-C1 H CH3 00 269-271 18 H 4-CH3 H CH3 00 265-266 25 19 - H 4-CH3 CH3 CH3 00 181-182,5 20 H 4-0CH3 H CH3 00 264-265 21 H 4-0CH3 CH3 CH3 00 194-196 30 22 H 4-SCH3 H CH3 00 284-287 23 H 4-S C H 3 CH3 CH3 00 172-173 35 24 H 3-C1 H CH3 00 261-262 (*) : 00 = fri base
DK 161963 B
13 TABEL 1 (fortsat)
Forbin- Y X R R Base/ Smp.(°C) delse * salt (it) 5-----,---- 25 H 3-C1 CH^ CH^ 00 138-140 26 H 2-C1 H CH3 00 | 222-224 10 27 H 2-C1 CH3 CH3 00 165-167 i 28 HH H CH3 00 264-266 29 HH CH3 CH3 00 | 173-175 15 30 H 4-S02CH3 H CH3 00 279-280 31 H 4-S02CH3 CH3 CH3 00 244-245 20 (A): 00 = fri base
Forbindelser ifølge opfindelsen er gjort til genstand for 25 farmakologiske undersøgelser, som har påvist deres betydning som stoffer med terapeutiske aktiviteter.
Antagonisme over for kloniske konvulsioner fremkaldt af "Cardiazol®" hos mus 30
Dette forsøg er inspireret af forsøgsanvisningen beskrevet af Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176.
Musene modtog de produkter, som skulle afprøves, eller opløsningsmidlet alene 30 minutter (ved intraperitoneal 35 indgift) eller 60 minutter (ved peroral indgift) før injektionen af 35 mg/kg Cardiazol® ved intravenøs indgift.
Dyrene blev derpå observeret i 1 time, og for hvert hold
DK 161963 B
14 bemærkede man sig procentandelen af mus, som fremviste kloniske konvulsioner (100% kloniske konvulsioner og 10-20% toniske konvulsioner hos kontroldyrene). For hver dosis beregner man den procentvise beskyttelse i forhold 5 til kontroldryren, hvilket gør det muligt grafisk at fastlægge værdien DA^q, den dosis som beskytter 50% af forsøgsdyrene over for de konvulsionsdannende virkninger af Cardiazol®. Værdierne for DA^q for forbindelserne ifølge opfindelsen befinder sig imellem 0,1 og 30 mg/kg 10 ved intraperitoneal indgift og mellem 0,1 og- 30 mg/kg ved peroral indgift.
"Nedgravnings11-afprøvning hos mus ("Burying test") 15 Denne afprøvning er inspireret af en metode, som er beskrevet af Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. og MacLennan A.J. i Animal learning and behavior, 8^, 447-451 (1980).
Tilstedeværelsen af fremmede legemer i de sædvanlige om-20 givelser for et dyr udgør en skræmmende situation, over for hvilken dyret reagerer ved at nedgrave den aggressive genstand (glaskugler) i savsmuldet i buret.
De anxiolytiske midler har den virkning, at de for-25 mindsker den angst, som forårsages af den fremmedes tilstedeværelse. Dyrenes tilbøjelighed til nedgravning mindskes. Man optæller så det antal kugler, som forbliver i ikke-nedgravet tilstand.
30 De produkter, der skal undersøges, indgives til han-mus af stammen GDI (Charles River) og 30 minutter (ved intraperitoneal indgift) eller 60 minutter (ved peroral indgift) før sidstnævnte blev anbragt i bure indeholdende 25 glaskugler. Efter 30 minutters forløb optæller man det 35 antal kugler, som forbliver i ikke-nedgravet tilstand.
Man beregner et procentforhold mellem de behandlede dyr og kontroldyrene.
DK 161963 B
15 På denne måde fastsætter man værdien for DA^-q, den dosis som er aktiv i 50%, som er den dosis af forbindelsen (udtrykt i mg/kg), som formindsker med halvdelen af antallet af nedgravede kugler i sammenligning med kontroldyrene.
5 Værdierne for DA^ for forbindelserne ifølge opfindelsen befinder sig mellem 0,3 og 30 mg/kg ved intraperitoneal indgift.
Afprøvning af konflikten ved drikning hos rotter 10
Denne afprøvning er beskrevet af Vogel J. R., Beer B. og Clody D.E. i Psychopharmacologia, 21, 1-7 (1971).
Man anvender han-rotter af stammen "Wistar" (IFFA Credo).
15 Deres drikkevand tilbageholdes 24 timer før afprøvningen.
På dagen for afprøvningen anbringer man 30 minutter efter behandling ved intraperitoneal indgift med forbindelserne ifølge opfindelsen hver rotte i et bur af transparent plastmateriale (24 x 20 x 21 cm) og med et netformet 20 gulv, som kan tilførs elektricitet. Drikkevandet fordeles ved hjælp af en pipette, som stikker 2 cm ud fra en af burets vægge, og som er anbragt 3 cm over burets gulv.
Efter en udforskning på 10-90 sekunder findes dyret pi-25 petten og begynder at drikke. Efter at have udført 20 stød med tungen (som registreres af et såkaldt omnitech anxiometer), modtager rotten i nærheden af tungen et elektrisk chok med styrken 0,07 mA (som afleveres gennem anxiometeret), og som standser, når rotten forlader pi-30 petten. En forsøgsperiode på 3 minutter begynder efter et første chok, idet dyret fortsætter med at modtage et stød for hver 20 bevægelser af tungen, indtil den standser eller indtil forsøgsperiodens afslutning.
35 Under disse forsøgsbetingelser accepterer forsøgsdyrene i kontrolholdet i gennemsnit 3 til 6 elektriske stød. Man noterer antallet af stød, som opnås med de behandlede 16
DK 161963 B
dyr, og man sammenligner dette antal med antallet for kontroldyrene under anvendelse af Dunette-testen. Man bestemmer på denne måde værdien for DEM, den minimale effektive dosis, som er den første dosis, som på signifi-5 kant måde forøger antallet af stød, som accepteres af et dyr, i forhold til kontroldyrene. Værdien for DEM befinder sig imellem 3 og 100 mg/kg ved intraperitioneal indgift.
10 Indvirkning på elektrokardiogrammet for rotter, som er curare-behandlede og ventilerede
Den sedative aktivitet eller den hypnotiske aktivitet af forbindelserne blev bestemt ved iagttagelse af deres ind-15 virkning på elektrokardiogrammet for rotter i overensstemmelse med den metode, som er beskrevet af H. Depoor-tere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) og af H. Depoortere M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
20
De produkter, som skulle undersøges, blev indgivet ved intraperitoneal indgift i doseringer voksende fra 1 til 30 mg/kg. De fremkaldte spor af søvn fra dosis strækkende sig fra 3 til 30 mg/kg.
25
Virkninger af varigheden af "søvn" fremkaldt af natrium- 4-hydroxybutyrat
Denne virkning blev bestemt ved indflydelsen af en af 30 forbindelserne på varigheden af den "søvn", som blev fremkaldt af natrium-4-hydroxybutyrat (GHB) på rotter, som var curare-behandlede.
De anvendte forsøgsdyr var han-rotter af stammen Charles 35 River med vægten 200 + 20 g. Dyrene, som blev curare-behandlede med stoffet alloferin i en mængde på 1 mg/kg ved intraperitoneal indgift, blev anbragt under kunstig re- /
DK 161963 B
17 spiration ved hjælp af en maske, som blev placeret på deres snude (respirationsfrekvensen = 50/minut; respirationsvolumen = 14 ml).
5 Oesophagus blev forinden forsynet med en ligatur for at undgå indtrængen af luft i mavesækken.
Hjernebarkeelektroder i front-parietal stilling og occipital stilling muliggjorde optegnelse af elektrokardio-10 grafisk aktivitet på en polygraf af fabrikatet "Grass" model 79 P med en hastighed på 6 mm/sek.
Forberedelsen af dyret blev gennemført under lokal anæstesi (xylocain med styrken 2%). Rotterne blev holdt 15 under hele afprøvningen ved konstant temperatur (37,5 °C). 10 minutter efter afslutningen af forberedelsen af rotten, indsprøjtede man intravenøst på niveau med halen en dosis på 200 mg/kg natrium-4-hydroxybutyrat.
20 En dosis på 10 mg/kg af den forbindelse, der skulle afprøves, blev indgivet intraperitonealt 3 minutter efter indgift af natrium-4-hydroxybutyrat.
Bedømmelsen af de optegnede kurver blev gennemført i pe-25 rioder på 15 minutter igennem 75 minutter efter indsprøjtningen af GHB. Under denne analyseperiode bestemmes den totale varighed af "søvn". En serie på 15 kontrolforsøg muliggør at præcisere varigheden af "GHB søvn".
30 Statistisk analyse af resultaterne blev gennemført ved hjælp af den såkaldte "U" test af Mann-Whitney.
Visse forbindelser reducerer virkningerne af GHB (indtil 24% formindskelse af varigheden af søvnen ved en dosis på 35 10 mg/kg), medens andre potentialiserer disse virkninger (indtil 18% forøgelse af varigheden af søvnen ved en dosis på 10 mg/kg, eller 30% ved en dosis på 30 mg/kg). Man
DK 161963 B
18 konstaterer ligeledes, at virkningerne kan være modsatrettede afhængig af, hvorvidt forbindelserne indgives i kraftige doseringer eller i svage doseringer.
5 De ved disse forskellige afprøvninger opnåede resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen besidder anxiolytiske egenskaber, egenskaber til fremkaldelse af søvn, hypnotiske egenskaber og antikonvulsionsegenskaber. Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige ved behand-10 lingen af angst-tilstande, af søvnforstyrrelser og af andre neurologiske og psykiatriske sygdomstilstande, ved behandlingen af besvær med søvnløshed, især til bekæmpelse af de adfærdsvanskeligheder, som kan henregnes til vaskulære cerebrale beskadigelser og til den cerebrale 15 sclerose ved alderdommen, såvel som ved behandlingen af åndsfravær, som skyldes kranie-trauma, og ved behandlingen af metaboliske encephalopathier.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge i enhver 20 form, som er passende til peroral eller parenteral indgift, f.eks. i form af tabletter, af drageer, af gelatinekapsler, af opløsninger til at drikke eller til injektionsbrug etc., i kombination med ethvert passende exci-piens.
25
Den daglige posologi kan strække fra 1 til 100 mg.
Sammenligning af aktiviteten af nogle af de omhandlede forbindelser med nært beslægtede forbindelser 30
Forbindelserne 2, 3 og 6 fra tabel 1 er sammenlignet med tre forbindelser beskrevet i EP 50 563 (ref. 1, 2 og 5 i tabellen side 6 i patentskriftet) og en nært beslægtet isomer, der er syntetiseret til formålet, men ikke er om-35 fattet af opfindelsen.
19
DK 161963 B
Således er bestemt effektiv dosis DA^-q i mg/kg ved intra-peritoneal indgift ved forsøg med antagonisme overfor kloniske konvulsioner, fremkaldt på mus med Cardiazol® ved den ovenfor beskrevne forsøgsteknik (forsøg ACS).
5 Endvidere er bestemt doser i mg/kg ved intraperitoneal indgift, som frembringer søvntegn ved elektrokardiogrammer på rotter, i overensstemmelse med den ovenfor angivne forsøgeteknik (forsøg ECoG).
10 Resultaterne fremgår af efterfølgende tabel 2. Struktur formlerne for forsøgsforbindelserne er anført. I kolonne 1 er anført Nr. på den omhandlede forbindelse (jvnf. tabel 1). Betegnelsen "Ref." henviser til tabellen i EP 50 563 og "Isomer" er den beslægtede isomere med den an-15 givne formel.
I kolonne 2 angiver betegnelserne 00 og 15 henholdsvis fri base og mehtansulfonatet. Kolonnerne 3 og 4 angiver de målte værdier ved de beskrevne prøver.
20 25 30 35 20
DK 161963 B
TABEL 2 ζΨ> 20 V^R.Rj tø?, Ri n(ch^
Forbindelse Reference Isomer DA50 15 Base mg/Rg eller ved ACS-
Forbindelse salt ^R1R2 forsøg ECoG
Nr. 2 00 0,15 10-30 -- -NHCH„ --
Ref. 1 00 1 1 20-----
Nr. 3 00 1 30
Ref. 2 00 -N(CHq)0 0,7 10 15 * 1
Nr. 6 15 j-\ 1 10-30 25 Ref. 5 00 _NX ^n“ch3 22 20
Isomer 15 -NfCH^^ >*30 *30 30 / 35 21
DK 161963 B
Det fremgår af tabellen, se kolonne 4, at både de ifølge opfindelsen fremstillede og de kendte forbindelser er kraftige anti-konvulsive midler, bortset fra ref. 5, som er mindre aktiv.
5
Af tabellens kolonne 5 fremgår det imidlertid, at forbindelserne ifølge opfindelsen er væsentlig mindre søvnfremkaldende end referenceforbindelserne.
10 Den nært beslægtede "Isomer" har overraskende lav anti-konvulsiv aktivitet (DA^-q er mere end 30 gange så højt).
15 20 25 30 35
Claims (4)
- 30 X (V) hvor X og Y har den i krav 1 nævnte betydning, 35 DK 161963 B - eller at man underkaster 2-aminoquinolinforbindelsen med formlen: Y-- (IV) 10 hvor Y har den i krav 1 nævnte betydning, en indvirkning af en a - brom- ace t ophenon, der er bærer af en substituent X som defineret i krav 1, hvorved man opnår en forbindelse med formlen: Yu 20 hvor X og Y har den i krav 1 nævnte betydning, hvilken forbindelse underkastes en formylering til 25 opnåelse af aldehydet med formlen: CO-O,
- 30 Y_(L T \ (VI) CHO hvor X og Y har den i krav 1 nævnte betydning, hvorpå man reducerer denne forbindelse til en alkohol med formlen: / 35 DK 16196 3 B XC-Q, ,.. h/ hvor X og Y har den i krav 1 nævnte betydning, 10 hvilken forbindelse omdannes til en nitril med formlen: ^^F^X / \ (VIII) 'tJ ,) 20 hvor X og Y har den i krav 1 nævnte betydning, hvilken forbindelse hydrolyseres til opnåelse af syren med formlen: <c^'X (ix) v4f- i \
- 30 XX )J OH hvorpå man til sidst omdanner denne sidstnævnte forbindelse til amid ved at lade den reagere med en amin med 35 formlen R^-NH-I^, hvori R^ og R£ har den i krav 1 an førte betydning, ,e DK 161963B Zo samt eventuelt om ønsket omdanner reaktionsproduktet til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, 5. eller at man, til fremstilling af amidet med formlen (I), hvori R^ og R2 hver betegner hydrogen, hydrolyserer nitrilen med formlen (VIII), - eller at man, til fremstilling af amidet med formlen 10 (I), hvori R^ og R2 hver betegner en methylgruppe, un derkaster amidet med formlen (I), hvori og R2 hver betegner hydrogen, en direkte methylering.
- 3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 15 det indeholder et 2-phenyl-imidazo[l,2-a]quinolinderivat ifølge krav 1, kombineret med et passende excipiens. 20 25 30 35 /
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8412446A FR2568879B1 (fr) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8412446 | 1984-08-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK356985D0 DK356985D0 (da) | 1985-08-06 |
| DK356985A DK356985A (da) | 1986-02-08 |
| DK161963B true DK161963B (da) | 1991-09-02 |
Family
ID=9306855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK356985A DK161963B (da) | 1984-08-07 | 1985-08-06 | 2-phenyl-imidazooe1,2-aaaquinolinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf og et farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0172097B1 (da) |
| JP (1) | JPS6147484A (da) |
| KR (1) | KR860001814A (da) |
| AR (1) | AR240674A1 (da) |
| AT (1) | ATE41001T1 (da) |
| AU (1) | AU573880B2 (da) |
| CA (1) | CA1263389A (da) |
| DE (1) | DE3568430D1 (da) |
| DK (1) | DK161963B (da) |
| ES (1) | ES8604593A1 (da) |
| FI (1) | FI79314C (da) |
| FR (1) | FR2568879B1 (da) |
| GR (1) | GR851929B (da) |
| HU (1) | HU199838B (da) |
| IL (1) | IL76019A0 (da) |
| MX (1) | MX161035A (da) |
| NO (1) | NO162188C (da) |
| NZ (1) | NZ213014A (da) |
| PT (1) | PT80920B (da) |
| ZA (1) | ZA855937B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593179B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-04-01 | Synthelabo | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2606410B1 (fr) * | 1986-11-07 | 1989-02-24 | Synthelabo | Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
| FR2700544B1 (fr) * | 1993-01-15 | 1995-02-17 | Synthelabo | Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2707987B1 (fr) * | 1993-07-22 | 1995-09-08 | Synthelabo | Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique . |
| FR2700547B1 (fr) * | 1993-01-15 | 1995-02-17 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzosélénazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2719843B1 (fr) * | 1994-05-10 | 1996-06-07 | Synthelabo | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2722501B1 (fr) * | 1994-07-13 | 1996-08-09 | Synthelabo | Derives de 9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-08-07 FR FR8412446A patent/FR2568879B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-07-30 AT AT85401555T patent/ATE41001T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 EP EP85401555A patent/EP0172097B1/fr not_active Expired
- 1985-07-30 DE DE8585401555T patent/DE3568430D1/de not_active Expired
- 1985-08-06 ZA ZA855937A patent/ZA855937B/xx unknown
- 1985-08-06 MX MX206216A patent/MX161035A/es unknown
- 1985-08-06 IL IL76019A patent/IL76019A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 AU AU45814/85A patent/AU573880B2/en not_active Ceased
- 1985-08-06 PT PT80920A patent/PT80920B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 CA CA000488164A patent/CA1263389A/en not_active Expired
- 1985-08-06 KR KR1019850005659A patent/KR860001814A/ko not_active Ceased
- 1985-08-06 NZ NZ213014A patent/NZ213014A/en unknown
- 1985-08-06 AR AR30120285A patent/AR240674A1/es active
- 1985-08-06 GR GR851929A patent/GR851929B/el unknown
- 1985-08-06 ES ES545929A patent/ES8604593A1/es not_active Expired
- 1985-08-06 JP JP60173976A patent/JPS6147484A/ja active Pending
- 1985-08-06 NO NO853099A patent/NO162188C/no unknown
- 1985-08-06 HU HU852992A patent/HU199838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 DK DK356985A patent/DK161963B/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 FI FI853027A patent/FI79314C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK356985A (da) | 1986-02-08 |
| HU199838B (en) | 1990-03-28 |
| EP0172097B1 (fr) | 1989-03-01 |
| NO853099L (no) | 1986-02-10 |
| DE3568430D1 (en) | 1989-04-06 |
| GR851929B (da) | 1985-12-09 |
| HUT38636A (en) | 1986-06-30 |
| FR2568879B1 (fr) | 1986-12-12 |
| AU573880B2 (en) | 1988-06-23 |
| NO162188C (no) | 1989-11-29 |
| MX161035A (es) | 1990-07-11 |
| IL76019A0 (en) | 1985-12-31 |
| ES545929A0 (es) | 1986-02-01 |
| FR2568879A1 (fr) | 1986-02-14 |
| PT80920B (pt) | 1987-12-30 |
| CA1263389A (en) | 1989-11-28 |
| NZ213014A (en) | 1988-05-30 |
| KR860001814A (ko) | 1986-03-22 |
| PT80920A (fr) | 1985-09-01 |
| EP0172097A1 (fr) | 1986-02-19 |
| DK356985D0 (da) | 1985-08-06 |
| AR240674A1 (es) | 1990-08-31 |
| AU4581485A (en) | 1986-02-13 |
| ATE41001T1 (de) | 1989-03-15 |
| ZA855937B (en) | 1986-03-26 |
| FI79314B (fi) | 1989-08-31 |
| NO162188B (no) | 1989-08-14 |
| JPS6147484A (ja) | 1986-03-07 |
| FI79314C (fi) | 1989-12-11 |
| FI853027L (fi) | 1986-02-08 |
| ES8604593A1 (es) | 1986-02-01 |
| FI853027A0 (fi) | 1985-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60110844T2 (de) | Chinazolone derivate als alfa 1a/b adrenozeptor antagonisten | |
| EP1339716B1 (de) | lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
| DE69200290T2 (de) | Thienopyridin -Derivative und diese enthaltende Arzneimittel. | |
| EP0086422A2 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| US4670438A (en) | Imidazo[4,5-c]pyridazine-3-ones, imidazo[4,5-d]pyridazine-4-ones, imidazo[4,]pyrazin-5-ones, purin-2-ones, purin-6-ones, and purin-2,6-diones useful as hypotensive or cardiotonic agents | |
| AU2012234230A1 (en) | Compounds for treatment of metabolic syndrome | |
| US5032594A (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
| LV10868B (en) | Oxadiazolyl-alkyl-purine derivatives | |
| DK161963B (da) | 2-phenyl-imidazooe1,2-aaaquinolinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf og et farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser | |
| DE2321705A1 (de) | Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| US4960773A (en) | Xanthine derivatives | |
| JPS58501377A (ja) | 抗炎症性置換１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕−１，２，４−トリアジン類 | |
| PL117046B1 (en) | Process for the preparation of thienopyridine derivatives | |
| US4767755A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SE431985B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av imidazo/1,2-a/kinoliner | |
| DE69021101T2 (de) | Imidazochinolon-Derivate. | |
| CZ9897A3 (en) | Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds | |
| US4632923A (en) | Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents | |
| CZ9394A3 (en) | 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
| EP0184738A2 (de) | Neue Imidazoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0144996B1 (en) | Substituted spiro pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions | |
| US3337539A (en) | Tetraethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline derivatives and salts thereof | |
| DK166882B1 (da) | 12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| DE69018335T2 (de) | Imidazochinolonderivate. | |
| DE2430454A1 (de) | Neue pyrazolo eckige klammer auf 3,4d eckige klammer zu pyrimidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |