DK161963B

DK161963B - 2-phenyl-imidazooe1,2-aaaquinolinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf og et farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser

Info

Publication number: DK161963B
Application number: DK356985A
Authority: DK
Inventors: Pascal George; Danielle De Peretti
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1984-08-07
Filing date: 1985-08-06
Publication date: 1991-09-02
Also published as: FR2568879B1; KR860001814A; JPS6147484A; NO162188C; FI853027A0; AU573880B2; HUT38636A; DE3568430D1; ZA855937B; EP0172097A1; AU4581485A; ES8604593A1; MX161035A; IL76019A0; HU199838B; NO853099L; FI79314B; EP0172097B1; FI79314C; DK356985D0

Description

DK 161963 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-phe-nyl-imidazol[l,2-a]quinolinderivater samt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser. Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel (I), som 5 er vist på efterfølgende reaktionsskema, i hvilken formel: X betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en me-thylgruppe, en methoxygruppe, en methylthiogruppe eller 10 en methylsulfonylgruppe, Y betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en me-thylgruppe i stillingerne 6, 7 eller 8, og 15 R^ og R2 betegner hver for sig et hydrogenatom eller en methylgruppe en ethylgruppe, eller og R2 sammen danner en tetramethylenkæde, en pentame-thylenkæde, en 3-methyl-3-aza-pentamethylenkæde, en 3-20 ethoxycarbonyl-3-aza-pentamethylenkæde eller en 3-oxa- pentamethylenkæde.

Opfindelsen omfatter endvidere syreadditionssalte af disse forbindelser.

25

Fra EP 50 563 kendes imidazol[l,2-a]pyridiner, der har antikonvulsiv virkning som er homologe med de omhandlede 2-phenyl-imidazol[l,2-a]quinolinderivater. Udover forskellen i kemisk struktur har forbindelserne ifølge 30 opfindelsen også en anden farmakologisk profil, idet forbindelsen ifølge opfindelsen udover en antikonvulsiv virkning virker mindre søvnfremkaldende end de kendte forbindelser.

35 De omhandlede 2-phenyl-imidazol[l,2-a]quinolinderivater er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte. De fremstilles ved en fremgangsmåde, som er

DK 161963 B

2 karakteriseret i krav 2.

Farmacentiske præparater indeholdende en aktiv forbindelse med formel I er ligeledes genstand for opfindelsen, 5 jvf. krav 3.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles i overensstemmelse med det i det følgende viste reaktionsskema .

10 15 20 25 30 35

DK 161963 B

3

Reaktionsskema Y~\ ^ Ul) Y~\ ^ ^ (IV)

.·\Γ ^NH

5

XpUX, — XXXX

10 Y kJ φ xx* 'KJ (*> (III) 'r .. yp>Q,— ΧΧχΟ., HO' (VII) CH° (VI) 20 JCtt-XXhCk.

25 Y--- \ Y-t- \ NC/ (VIII) 0_/ (IX) \ -"*™ "Λ \ l > 1 \ \

/OH

jl 3 ^Ln), 7 o^/ 8 X (I) 35 ; X 2

DK 161963 B

4 I første trin underkastes quionolinforbindelsen med formlen (II) eller 2-aminoquinolinforbindelsen med formlen (IV) en reaktion med en α-brom-acetophenon, der indeholder substituenten X som ovenfor defineret.

5 Når det drejer sig om quinolinen (II), finder reaktionen sted i varm tilstand i et opløsningsmiddel, såsom methy-lenchlorid, eller i 1,2-dichlorethan. Man opnår en ionisk forbindelse med formlen (III), som man cycliserer i varm 10 tilstand i nærvær af ammoniumacetat og af ferrichlorid til opnåelse af forbindelsen med formlen (V).

Når det drejer sig om 2-aminoquinolinen (IV), opnår man direkte forbindelse med formlen (V), idet man gennemfører 15 reaktionen i nærvær af en base og et alkoholisk opløsningsmiddel .

Man gennemfører derpå en formylering af dén således opnåede forbindelse (V), f.eks. ved hjælp af en reaktionskom-20 ponent, som fås ved indvirkning af oxalylchlorid på dimethyl formamid, hvorpå dette addukt hydrolyseres.

Derpå reducerer man det således opnåede aldehyd (VI) til en alkohol med formlen (VII) på i sig selv kendt måde, 25 f.eks. ved indvirkning af natrium- eller kaliumborhydrid.

Derpå underkaster man først alkoholen (VII) en tosylering, f.eks. ved hjælp af paratoluensulfonylchlorid i nærvær af pyridinen, og derpå indvirkning af natriumcya-30 nid eller af kaliumcyanid i vandigt medium, hvorved man får nitrilen med formlen (VIII).

Derpå hydrolyserer man denne nitril til en carboxylsyre på i sig selv kendt måde, f.eks. i varm tilstand og i 35 saltsurt medium, hvorved man får forbindelsen med formlen (IX).

DK 161963 B

5

Til sidst fremstiller man det tilsvarende amid, idet man først underkaster syren (IX) indvirkning af carbonyldi-imidazol, og derpå indvirkning af en amin med formlen R^-NH-R2, hvori og R2 har den ovenfor anførte betydning.

5 Når det drejer sig om et ikke-substitueret amid med formlen (I) (R1 = R2 = H), dannes slutproduktet ved partiel direkte hydrolyse af nitrilen (VIII) i et basisk, vandigt medium.

10

Endelig fås de N,N-dimethylerede amider ved methylering af det ikke-substituerede amid (R1 = R2 = H) ved hjælp af iodmethan i nærvær af natriumhydrid.

15 De efterfølgende eksempler A og B illustrerer de to varianter i fremgangsmåden til fremstilling af forbindelsen med formlen V. De derpå følgende eksempler belyser fremstillingen af nogle forbindelser ifølge opfindelsen. Ved mikroelementæranalyse og IR- og NMR-spektre er forbindel-20 sernes struktur bekræftet.

EKSEMPEL A

2-(4-chlorphenyl)-imidazo[l,2-a3quinolin 25

Man blander 17,7 g (0,123 mol) 2-aminoquinolin, 28,7 g (1 ækvivalent) a-brom-p-chloracetophenon og 20,6 g (2 ækvivalenter) natriumhydrogencarbonat i 180 ml n-propanol, hvorpå man opvarmer under tilbagesvaling i 20 timer. Man 30 frafiltrerer det opnåede bundfald, vasker det med ethanol og med vand, hvorpå man tørrer det. Derved fås et fast hvidt stof, som omkrystalliseres af nitromethan. Smp. 206-208 °C.

35

DK 161963 B

6

EKSEMPEL B

2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quinolin 5 Man blander 23,3 g (0,1 mol) a-brom-p-chloracetophenon og 13 ml (1,1 ækvivalent) quinolin med 100 ml methylenchlo-rid. Man opvarmer under tilbagesvaling i 1 time, hvorpå man til reaktionsblandingen sætter 100 ml ether, hvorpå man afkøler. Man filtrerer og tørrer det opnåede gule 10 bundfald. I en autoklav på 1 liter blander man 38,3 g (0,105 mol) af den ovenfor opnåede kvaternære ammonium-forbindelse, 48,6 (0,63 mol) ammoniumacetat, 55 g (0,34 mol) ferrichlorid i 270 ml eddikesyre, og man opvarmer til 140 °C i 13 timer. Man frafiltrerer det opnåede faste 15 stof, vasker det med eddikesyre og derpå med vand. Produktet tørres og omkrystalliseres af ethanol og derpå af nitromethan.

EKSEMPEL 1 20 2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quinolin-acetamid a) 2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quinolin-1-carboxalde-hyd 25

Man afkøler 150 ml tørt dimethylformamid til -20 °C, hvorpå man tilsætter dråbe for dråbe 17,4 ml (0,2 mol) oxalylchlorid. Derpå tilsætter man 13,6 g (0,05 mol) af den i ovenstående eksempel A eller B opnåede forbindelse, 30 og man omrører i 15 timer ved omgivelsernes temperatur samt i 15 timer ved 55 °C.

Derpå hældes blandingen ud i 1 liter vand. Efter filtrering gøres bundfaldet alkalisk, og det vaskes med vand 35 indtil neutral pH-værdi, hvorpå det tørres. Det omkrystalliseres af nitromethan. Smp. = 199-200 °C.

DK 161963 B

7 b) 1-hydroxymethyl-2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quino- lln

Man bringer 13,3 g (0,043 mol) af det ovenfor fremstille-5 de aldehyd i suspension i 300 ml tør absolut ethanol.

Man tilsætter 825 mg (0,5 ækvivalenter) natriumborhydrid, og man omrører 18 timer ved omgivelsernes temperatur.

Derpå inddampes til tørhed, og inddampningsresten genop-10 løses i vand. pH-værdien reguleres til 8 ved hjælp af fortyndet saltsyre, og man filtrerer og vasker bundfaldet med vand, derpå med acetone og til sidst med ether, hvorpå man tørrer. Smp. ® 236-237 °C (dekomponering).

15 c) l-cyanomethyl-2-(4-chlorphenyl)-Imidazo[1,2-a]quinolin

Man blander 7,8 g (0,025 mol) af den ovenfor fremstillede alkohol og 5,3 g (1,1 ækvivalent) p-toluensulfonylchlorid i 100 ml pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes til 40 °C 20 i 8 timer, hvorpå man omrører ved omgivelsernes temperatur i 60 timer. Derpå genopløses med 700 ml vand og 300 ml methylenchlorid, og bundfaldet mellem de to faser fra-filtreres, og man hælder det ud i 400 ml vand indeholdende 3,7 g (0,075 mol) natriumcyanid og 2,1 g (0,025 mol) 25 natriumhydrogencarbonat. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 15 timer, hvorpå man afkøler og filtrerer. Bundfaldet vaskes med vand, og man ekstraherer med methylenchlorid og tørrer ekstraktet over natriumsulfat. Ni-trilen renses ved chromatografi over silicagel.

30

Efter omkrystallisation af ether og tørring fås et fast hvidt stof. Smp. = 221-223 °C.

d) 2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quinolin-1-acetamid 35

Man blander 7 g (0,022 mol) af den ovenfor fremstillede nitril og 6 g (5 ækvivalenter) kaliumcarbonat i 200 ml

DK 161963 B

8 ethanol og 50 ml vand, hvorpå man opvarmer i 3 timer under tilbagesvaling. Derpå inddamper man til tørhed, og inddampningsresten genopløses i vand, filtreres, vaskes med vandr indtil neutralt pH og tørres. Smp. = 298-300 °C.

5 EKSEMPEL 2 2-(4-chlorphenyl)-N-methyl-imidazo[1,2-a]quinolin-l-acet-amid 10 a) 2-(4-chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]quinolin-l-eddikesyre

Man hælder 3,5 g (0,011 mol) af det ovenfor i eksempel 1 c) opnåede nitril i en blanding af 10 ml koncentreret 15 saltsyre og 20 ml eddikesyre. Denne reaktionsblanding opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer, hvorpå man tilsætter yderligere 10 ml koncentreret saltsyre og genopvarmer under tilbagesvaling i 8 timer. Derpå inddamper man til tørhed, og inddampningsresten genopløses i vand, 20 og man frafiltrerer bundfaldet. Bundfaldet bringes i suspension i vand, man regulerer pH til værdien 5 ved hjælp af fortyndet natriumhydroxid, man filtrerer og vasker med ethanol, med acetone og med ether, hvorpå man tørrer. Smp. = 246-248 °C (dekomponering).

25 b) 2-(4-chlorphenyl)-N-methyl-imidazo[1,2-a]quinolin-1-acetamid

Man bringer 2,5 g (0,0074 mol) af den ovenfor fremstille-30 de syre i suspension i 50 ml tørt tetrahydrofuran, man tilsætter 1,4 g (1,2 ækvivalenter) carbonyldiimidazol, og man opvarmer blandingen til 40 °C igennem 2 timer.

Derpå gennembobler man med methylamin i 30 minutter, og 35 man fortsætter omrøringen i 15 timer. Blandingen inddampes til tørhed, inddampningsresten genopløses i vand og methylenchlorid, den organiske fase frasepareres, vaskes

DK 161963 B

9 med vand og tørres, hvorpå den inddampes. Man renser ind-dampningsresten ved chromatografi, hvorpå man omkrystalliserer i ether. Smp. = 289-292 °C (dekomponering).

5 EKSEMPEL 3 2-(4-chlorphenyl)-N,N-dimethyl-imidazo[1,2-a]quinolin-1-acetamid 10 Man sætter til en suspension af 3,35 g (0,01 mol) af den i det tidligere nævnte eksempel 1 d) opnåede forbindelse i 200 ml tetrahydrofuran 1,05 g (0,022 mol) natriumhydrid med styrken 50% i olie, 0,1 ml dimethylformamid, hvorpå man hurtigt tilsætter 1,9 ml (3 ækvivalenter) iodmethan.

15 Man omrører 15 timer under argon ved omgivelsernes temperatur, hvorpå man inddamper til tørhed. Inddampningsres-ten genopløses i vand og methylenchlorid, man vasker den organiske fase med vand, den tørres, og man inddamper. Inddampningsresten renses ved chromatografi. Smp. = 190-20 191,5 °C.

EKSEMPEL 4 2-(4-chlorphenyl)-N,N-tetramethylen-imidazo[1,2-a]quino-25 lin-l-acetamid

Man bringer 2,5 g (0,0074 mol) af den i det ovennævnte eksempel 2 a) opnåede syre i suspension i 50 ml tørt tetrahydrofuran, og man tilsætter 1,4 g (1,2 ækvivalenter)

30 carbonyldiimidazol, hvorpå blandingen opvarmes til 40 °C

i 2 timer. Derpå tilsætter man 0,63 g (1,2 ækvivalenter) pyrrolidin, og man fortsætter omrøringen ved omgivelsernes temperatur i 15 timer. Blandingen inddampes til tørhed, og inddampningsresten genopløses med vand og me-35 thylenchlorid, den organiske fase frasepareres og vaskes med vand, den tørres og inddampes. Inddampningsresten renses ved chromatografi, og man omkrystalliserer i

DK 161963 B

10 ether. Smp. = 217-218 °C.

I den efterfølgende tabel 1 er vist strukturerne og de fysiske egenskaber knyttet til forbindelserne ifølge op-5 findelsen.

10 15 20 25 30 35

DK 161963 B

11 TABEL 1

5 10 \ ^^ X

8 ( I ) R-, n2 10 -1

Forbin- Y X R-^ R2 Base/ Smp. (°C) delse sal.t(1) 15 ' ' 1 (eks. H 4-Cl HH 00 298-300 1) 2 (eks. H . : 4-C1 H CH 00 289-292 2) ^ 3 (eks.. H 4-Cl CHV CHT 00 190-191,5 20 3) 33 4(eks. H 4- Cl -(CH0 ) , - 00 217-218 4) 24 5 H 4-C1 -(CH ) - 00 163-164 25 6 H 4-Cl -(CH)-N-(CH)- 15 162-165

Δ l I L L

CH

n3 7 H 4-Cl -(CH)-N-(CH)0- 00 188-190

L L \ L L

30 COOC^H^ 8 H 4-Cl -(CW2)2-0-(CH ) - 00 228-232 9 H 4-Cl H C H 00 268-270 35 ______ : 00 = fri base 15 = methansulfonat

DK 161963 B

12 TABEL 1 (fortsat)

Eorbin- Y X R-, R2 Base / Smp. (°C) delSe 3alt( *) 5________ 10 8-C1 4-C1 H CH3 00 290,5-291 11 8-Cl 4-C1 CH3 CH3 00 259-260 10 12 7-C1 4-C1 H CH3 00 300-302 13 7-C1 4-C1 CH3 CH3 00 248-250 14 6-Cl 4-C1 H CH 00 306-307 15 -5 15 ' 6-Cl 4-C1 CH3- CH3 00 248-249 16 7-F 4-C1 H CH3 00 304-305 20 17 7-CH3 4-C1 H CH3 00 269-271 18 H 4-CH3 H CH3 00 265-266 25 19 - H 4-CH3 CH3 CH3 00 181-182,5 20 H 4-0CH3 H CH3 00 264-265 21 H 4-0CH3 CH3 CH3 00 194-196 30 22 H 4-SCH3 H CH3 00 284-287 23 H 4-S C H 3 CH3 CH3 00 172-173 35 24 H 3-C1 H CH3 00 261-262 (*) : 00 = fri base

DK 161963 B

13 TABEL 1 (fortsat)

Forbin- Y X R R Base/ Smp.(°C) delse * salt (it) 5-----,---- 25 H 3-C1 CH^ CH^ 00 138-140 26 H 2-C1 H CH3 00 | 222-224 10 27 H 2-C1 CH3 CH3 00 165-167 i 28 HH H CH3 00 264-266 29 HH CH3 CH3 00 | 173-175 15 30 H 4-S02CH3 H CH3 00 279-280 31 H 4-S02CH3 CH3 CH3 00 244-245 20 (A): 00 = fri base

Forbindelser ifølge opfindelsen er gjort til genstand for 25 farmakologiske undersøgelser, som har påvist deres betydning som stoffer med terapeutiske aktiviteter.

Antagonisme over for kloniske konvulsioner fremkaldt af "Cardiazol®" hos mus 30

Dette forsøg er inspireret af forsøgsanvisningen beskrevet af Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176.

Musene modtog de produkter, som skulle afprøves, eller opløsningsmidlet alene 30 minutter (ved intraperitoneal 35 indgift) eller 60 minutter (ved peroral indgift) før injektionen af 35 mg/kg Cardiazol® ved intravenøs indgift.

Dyrene blev derpå observeret i 1 time, og for hvert hold

DK 161963 B

14 bemærkede man sig procentandelen af mus, som fremviste kloniske konvulsioner (100% kloniske konvulsioner og 10-20% toniske konvulsioner hos kontroldyrene). For hver dosis beregner man den procentvise beskyttelse i forhold 5 til kontroldryren, hvilket gør det muligt grafisk at fastlægge værdien DA^q, den dosis som beskytter 50% af forsøgsdyrene over for de konvulsionsdannende virkninger af Cardiazol®. Værdierne for DA^q for forbindelserne ifølge opfindelsen befinder sig imellem 0,1 og 30 mg/kg 10 ved intraperitoneal indgift og mellem 0,1 og- 30 mg/kg ved peroral indgift.

"Nedgravnings11-afprøvning hos mus ("Burying test") 15 Denne afprøvning er inspireret af en metode, som er beskrevet af Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. og MacLennan A.J. i Animal learning and behavior, 8^, 447-451 (1980).

Tilstedeværelsen af fremmede legemer i de sædvanlige om-20 givelser for et dyr udgør en skræmmende situation, over for hvilken dyret reagerer ved at nedgrave den aggressive genstand (glaskugler) i savsmuldet i buret.

De anxiolytiske midler har den virkning, at de for-25 mindsker den angst, som forårsages af den fremmedes tilstedeværelse. Dyrenes tilbøjelighed til nedgravning mindskes. Man optæller så det antal kugler, som forbliver i ikke-nedgravet tilstand.

30 De produkter, der skal undersøges, indgives til han-mus af stammen GDI (Charles River) og 30 minutter (ved intraperitoneal indgift) eller 60 minutter (ved peroral indgift) før sidstnævnte blev anbragt i bure indeholdende 25 glaskugler. Efter 30 minutters forløb optæller man det 35 antal kugler, som forbliver i ikke-nedgravet tilstand.

Man beregner et procentforhold mellem de behandlede dyr og kontroldyrene.

DK 161963 B

15 På denne måde fastsætter man værdien for DA^-q, den dosis som er aktiv i 50%, som er den dosis af forbindelsen (udtrykt i mg/kg), som formindsker med halvdelen af antallet af nedgravede kugler i sammenligning med kontroldyrene.

5 Værdierne for DA^ for forbindelserne ifølge opfindelsen befinder sig mellem 0,3 og 30 mg/kg ved intraperitoneal indgift.

Afprøvning af konflikten ved drikning hos rotter 10

Denne afprøvning er beskrevet af Vogel J. R., Beer B. og Clody D.E. i Psychopharmacologia, 21, 1-7 (1971).

Man anvender han-rotter af stammen "Wistar" (IFFA Credo).

15 Deres drikkevand tilbageholdes 24 timer før afprøvningen.

På dagen for afprøvningen anbringer man 30 minutter efter behandling ved intraperitoneal indgift med forbindelserne ifølge opfindelsen hver rotte i et bur af transparent plastmateriale (24 x 20 x 21 cm) og med et netformet 20 gulv, som kan tilførs elektricitet. Drikkevandet fordeles ved hjælp af en pipette, som stikker 2 cm ud fra en af burets vægge, og som er anbragt 3 cm over burets gulv.

Efter en udforskning på 10-90 sekunder findes dyret pi-25 petten og begynder at drikke. Efter at have udført 20 stød med tungen (som registreres af et såkaldt omnitech anxiometer), modtager rotten i nærheden af tungen et elektrisk chok med styrken 0,07 mA (som afleveres gennem anxiometeret), og som standser, når rotten forlader pi-30 petten. En forsøgsperiode på 3 minutter begynder efter et første chok, idet dyret fortsætter med at modtage et stød for hver 20 bevægelser af tungen, indtil den standser eller indtil forsøgsperiodens afslutning.

35 Under disse forsøgsbetingelser accepterer forsøgsdyrene i kontrolholdet i gennemsnit 3 til 6 elektriske stød. Man noterer antallet af stød, som opnås med de behandlede 16

DK 161963 B

dyr, og man sammenligner dette antal med antallet for kontroldyrene under anvendelse af Dunette-testen. Man bestemmer på denne måde værdien for DEM, den minimale effektive dosis, som er den første dosis, som på signifi-5 kant måde forøger antallet af stød, som accepteres af et dyr, i forhold til kontroldyrene. Værdien for DEM befinder sig imellem 3 og 100 mg/kg ved intraperitioneal indgift.

10 Indvirkning på elektrokardiogrammet for rotter, som er curare-behandlede og ventilerede

Den sedative aktivitet eller den hypnotiske aktivitet af forbindelserne blev bestemt ved iagttagelse af deres ind-15 virkning på elektrokardiogrammet for rotter i overensstemmelse med den metode, som er beskrevet af H. Depoor-tere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) og af H. Depoortere M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).

20

De produkter, som skulle undersøges, blev indgivet ved intraperitoneal indgift i doseringer voksende fra 1 til 30 mg/kg. De fremkaldte spor af søvn fra dosis strækkende sig fra 3 til 30 mg/kg.

25

Virkninger af varigheden af "søvn" fremkaldt af natrium- 4-hydroxybutyrat

Denne virkning blev bestemt ved indflydelsen af en af 30 forbindelserne på varigheden af den "søvn", som blev fremkaldt af natrium-4-hydroxybutyrat (GHB) på rotter, som var curare-behandlede.

De anvendte forsøgsdyr var han-rotter af stammen Charles 35 River med vægten 200 + 20 g. Dyrene, som blev curare-behandlede med stoffet alloferin i en mængde på 1 mg/kg ved intraperitoneal indgift, blev anbragt under kunstig re- /

DK 161963 B

17 spiration ved hjælp af en maske, som blev placeret på deres snude (respirationsfrekvensen = 50/minut; respirationsvolumen = 14 ml).

5 Oesophagus blev forinden forsynet med en ligatur for at undgå indtrængen af luft i mavesækken.

Hjernebarkeelektroder i front-parietal stilling og occipital stilling muliggjorde optegnelse af elektrokardio-10 grafisk aktivitet på en polygraf af fabrikatet "Grass" model 79 P med en hastighed på 6 mm/sek.

Forberedelsen af dyret blev gennemført under lokal anæstesi (xylocain med styrken 2%). Rotterne blev holdt 15 under hele afprøvningen ved konstant temperatur (37,5 °C). 10 minutter efter afslutningen af forberedelsen af rotten, indsprøjtede man intravenøst på niveau med halen en dosis på 200 mg/kg natrium-4-hydroxybutyrat.

20 En dosis på 10 mg/kg af den forbindelse, der skulle afprøves, blev indgivet intraperitonealt 3 minutter efter indgift af natrium-4-hydroxybutyrat.

Bedømmelsen af de optegnede kurver blev gennemført i pe-25 rioder på 15 minutter igennem 75 minutter efter indsprøjtningen af GHB. Under denne analyseperiode bestemmes den totale varighed af "søvn". En serie på 15 kontrolforsøg muliggør at præcisere varigheden af "GHB søvn".

30 Statistisk analyse af resultaterne blev gennemført ved hjælp af den såkaldte "U" test af Mann-Whitney.

Visse forbindelser reducerer virkningerne af GHB (indtil 24% formindskelse af varigheden af søvnen ved en dosis på 35 10 mg/kg), medens andre potentialiserer disse virkninger (indtil 18% forøgelse af varigheden af søvnen ved en dosis på 10 mg/kg, eller 30% ved en dosis på 30 mg/kg). Man

DK 161963 B

18 konstaterer ligeledes, at virkningerne kan være modsatrettede afhængig af, hvorvidt forbindelserne indgives i kraftige doseringer eller i svage doseringer.

5 De ved disse forskellige afprøvninger opnåede resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen besidder anxiolytiske egenskaber, egenskaber til fremkaldelse af søvn, hypnotiske egenskaber og antikonvulsionsegenskaber. Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige ved behand-10 lingen af angst-tilstande, af søvnforstyrrelser og af andre neurologiske og psykiatriske sygdomstilstande, ved behandlingen af besvær med søvnløshed, især til bekæmpelse af de adfærdsvanskeligheder, som kan henregnes til vaskulære cerebrale beskadigelser og til den cerebrale 15 sclerose ved alderdommen, såvel som ved behandlingen af åndsfravær, som skyldes kranie-trauma, og ved behandlingen af metaboliske encephalopathier.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge i enhver 20 form, som er passende til peroral eller parenteral indgift, f.eks. i form af tabletter, af drageer, af gelatinekapsler, af opløsninger til at drikke eller til injektionsbrug etc., i kombination med ethvert passende exci-piens.

25

Den daglige posologi kan strække fra 1 til 100 mg.

Sammenligning af aktiviteten af nogle af de omhandlede forbindelser med nært beslægtede forbindelser 30

Forbindelserne 2, 3 og 6 fra tabel 1 er sammenlignet med tre forbindelser beskrevet i EP 50 563 (ref. 1, 2 og 5 i tabellen side 6 i patentskriftet) og en nært beslægtet isomer, der er syntetiseret til formålet, men ikke er om-35 fattet af opfindelsen.

19

DK 161963 B

Således er bestemt effektiv dosis DA^-q i mg/kg ved intra-peritoneal indgift ved forsøg med antagonisme overfor kloniske konvulsioner, fremkaldt på mus med Cardiazol® ved den ovenfor beskrevne forsøgsteknik (forsøg ACS).

5 Endvidere er bestemt doser i mg/kg ved intraperitoneal indgift, som frembringer søvntegn ved elektrokardiogrammer på rotter, i overensstemmelse med den ovenfor angivne forsøgeteknik (forsøg ECoG).

10 Resultaterne fremgår af efterfølgende tabel 2. Struktur formlerne for forsøgsforbindelserne er anført. I kolonne 1 er anført Nr. på den omhandlede forbindelse (jvnf. tabel 1). Betegnelsen "Ref." henviser til tabellen i EP 50 563 og "Isomer" er den beslægtede isomere med den an-15 givne formel.

I kolonne 2 angiver betegnelserne 00 og 15 henholdsvis fri base og mehtansulfonatet. Kolonnerne 3 og 4 angiver de målte værdier ved de beskrevne prøver.

20 25 30 35 20

DK 161963 B

TABEL 2 ζΨ> 20 V^R.Rj tø?, Ri n(ch^

Forbindelse Reference Isomer DA50 15 Base mg/Rg eller ved ACS-

Forbindelse salt ^R1R2 forsøg ECoG

Nr. 2 00 0,15 10-30 -- -NHCH„ --

Ref. 1 00 1 1 20-----

Nr. 3 00 1 30

Ref. 2 00 -N(CHq)0 0,7 10 15 * 1

Nr. 6 15 j-\ 1 10-30 25 Ref. 5 00 _NX ^n“ch3 22 20

Isomer 15 -NfCH^^ >*30 *30 30 / 35 21

DK 161963 B

Det fremgår af tabellen, se kolonne 4, at både de ifølge opfindelsen fremstillede og de kendte forbindelser er kraftige anti-konvulsive midler, bortset fra ref. 5, som er mindre aktiv.

5

Af tabellens kolonne 5 fremgår det imidlertid, at forbindelserne ifølge opfindelsen er væsentlig mindre søvnfremkaldende end referenceforbindelserne.

10 Den nært beslægtede "Isomer" har overraskende lav anti-konvulsiv aktivitet (DA^-q er mere end 30 gange så højt).

15 20 25 30 35

Claims

30 X (V) hvor X og Y har den i krav 1 nævnte betydning, 35 DK 161963 B - eller at man underkaster 2-aminoquinolinforbindelsen med formlen: Y-- (IV) 10 hvor Y har den i krav 1 nævnte betydning, en indvirkning af en a - brom- ace t ophenon, der er bærer af en substituent X som defineret i krav 1, hvorved man opnår en forbindelse med formlen: Yu 20 hvor X og Y har den i krav 1 nævnte betydning, hvilken forbindelse underkastes en formylering til 25 opnåelse af aldehydet med formlen: CO-O,
30 Y_(L T \ (VI) CHO hvor X og Y har den i krav 1 nævnte betydning, hvorpå man reducerer denne forbindelse til en alkohol med formlen: / 35 DK 16196 3 B XC-Q, ,.. h/ hvor X og Y har den i krav 1 nævnte betydning, 10 hvilken forbindelse omdannes til en nitril med formlen: ^^F^X / \ (VIII) 'tJ ,) 20 hvor X og Y har den i krav 1 nævnte betydning, hvilken forbindelse hydrolyseres til opnåelse af syren med formlen: <c^'X (ix) v4f- i \
30 XX )J OH hvorpå man til sidst omdanner denne sidstnævnte forbindelse til amid ved at lade den reagere med en amin med 35 formlen R^-NH-I^, hvori R^ og R£ har den i krav 1 an førte betydning, ,e DK 161963B Zo samt eventuelt om ønsket omdanner reaktionsproduktet til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, 5. eller at man, til fremstilling af amidet med formlen (I), hvori R^ og R2 hver betegner hydrogen, hydrolyserer nitrilen med formlen (VIII), - eller at man, til fremstilling af amidet med formlen 10 (I), hvori R^ og R2 hver betegner en methylgruppe, un derkaster amidet med formlen (I), hvori og R2 hver betegner hydrogen, en direkte methylering.
3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 15 det indeholder et 2-phenyl-imidazo[l,2-a]quinolinderivat ifølge krav 1, kombineret med et passende excipiens. 20 25 30 35 /