JPS58501377A

JPS58501377A - 抗炎症性置換１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕−１，２，４−トリアジン類

Info

Publication number: JPS58501377A
Application number: JP57502753A
Authority: JP
Inventors: ヘイルマン・ウイリアム・ピー; ガロ・ジエームズ・エム
Original assignee: エスディ−エス・バイオテック・コ−ポレ−ション
Priority date: 1981-09-02
Filing date: 1982-08-02
Publication date: 1983-08-18
Also published as: WO1983000864A1; US4405619A; EP0088109A1; EP0088109A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症性置換１，２．４−）リアゾロ（４，８−６）−１，２，４−）リアジン類技術分野本発明は温血動物において抗炎症性と鎮痛作用を発揮する種々の新規置換１．２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂ）−１，２，４−）リアジン類全般に関するものである。本発明はまたこれらの化合物を含有する薬品組成物および処方ならびにその抗炎症剤および抗炎鎮痛剤としての使用に関するものである。

現在抗炎症性を有する化合物は多数知られているが。

それらの多くは神経系に対して有毒である等の好ましくない副作用を有する。

従来様々の置換基を有する置換トリアゾロトリアジン類が造られ広範囲の種々の最終用途に使用することが提案されているが抗炎症剤又は鎮痛剤としての応用は仰られていない。

例えば米国特許第４，１５９，８７９号明細書（は不安解消剤として有用な６− および７−アリール−１，２，４−トリアゾロ（４，８，ｂＪ−１，２，４−）リアジン類が開示されている。米国特許第４，２６０．７５６号明細書には同様に不安解消剤として有用な関連化合物、すなわち、６−および８−ヘテロアリール−１，２，４−）２リアゾロＣ４，８−ｂ３ピリダジン類が開示されている。

Ｒ−ＦｕｓＣｙ＠のＲｔｔｎｄ、ｉｓｔ　ＬｏｒｒＬｂａｒｄｏ　ｓｃｉ、Ｐｔ、Ｉ　ＣｌａｓｓｓＳｃｉｏｍａｔ０ｇｎａｔ、、８８．１７８（１９５５）Ｋは７−フェニルおよび３−メチル−７−フェニル誘導体を包含する一連の置換− １，２，４−トリアゾロＣ４，３−ｂＪ−１，２，４−）ＩＪアジン系化合物が抗結核薬品として有用であると開示している。

ベルギー特許第６４２，６１５号明細書（１９６４）Ｋは写真乳剤安定剤として有用な一連の置換訃よび非置換７−ヒドロキシ−１，２，４−）リアゾロ（４、８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン類が開示されている。

既往技術としては例えばＨｏｇｇａｒｔｈ　ｆ）　Ｊ、Ｃｈｇｖｔ＊、Ｓｏｃ　、　。

６１２（１９５０）；同１５７９（１９５０）；同。

４８１７　（１９５２）　＊　Ｄｏｒｎｏｗ等、Ｂ＃ｙ、、９７（８）２１７９ −８４（１９６４）；およびＴａｙｌａｙ、Ｊ、Ａ、Ｃ。

Ｓ、、’１６，６１９（１９５４）等に攬々のその他の類似の系列のトリアゾロトリアジン系化合物が開示されている。

これらの文献にもまた前記の文献のどれにもこれらの種々の各トリアゾロトリアジン系化合物が抗炎症性又は鎮痛作用を有すること、又はその他のこれに関連する薬理学的作用を有するという記載は見出されていない。

発明の開示今回１本願発明によって、下記の一般式で表わされる新規の置換１，２．４−トリアゾロＣ４，３−ｂＪ−１゜更に本発明によって活性がある１、２．４−）リアゾロ（４，３−ｂ）−１，２，４−トリアジン系化合物が新規の抗炎症剤および鎮痛剤としての医薬製剤の処方に使用される。

更にまた１本願発明によって活性を有する置換−１゜２．４−）リアゾロ（４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン系化合物を適当な毒性がない薬剤投薬単位又は組成物として予め選択した投薬量を投与することによって哺乳動物の鎮痛および抗炎効果を発現又は獲得する方法が提供される。

本発明のこれら又はその他の態様および利点は後記の明細書および請求の範囲によって当業者には高く評価されるであろう。

抗炎症効果および／又は鎮痛作用を有し神経系に対して毒性をほとんど持たないかあるいは全く持たない新規の一つの種類の化合物が発見せられた。本発明の活性成分であるこの化合物は次式Ｉで表わされるもの、又は薬剤として使用し得るその塩であって、式中Ｒ１は水素、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル蟇、フェニル基、ハロフェニル基、アルキルフェニル又はアルコキシフェニル基；Ｒ１は水素、アルキル基。

フェニル又はピリジル基であり：Ｒ３はアルギル基、ハロアルキルＬ７１１−ル基、ハロアリール基、アルキルアリール基、アルコキシアリール基、ヒドロキシアリール基又はピリジル基である。

本明細書および請求の範囲中に使用されているアルキル基およびアルコキシ基とはメチル、エチル、ｎ−７’。

ピル、インプロピル、算−ブチル、インブチル基等のように直鎖又は分岐鎖の炭素−炭素結合を有し１％にことわらぬ限り炭素原子数が１ないし５個のものである。また使用されている“薬剤として使用し得る毒性がない塩”という語は母体化合物の化学構造又は薬品的性質を著しく変更することなく本発明の開示化合物およびそれらの置換誘導体から造ることが出来るそれらの塩を意味する。

本発明の３．６．７−置換トリアゾロトリアジン系化合物は、他のトリアゾロトリアジン系化合物の合成に従来使用されて来た種々の方法で製造することが出来る。

これらの方法のいくつかは前記のベルギー特許第６４２゜６１５号明細書およびＦｕｓｃｏ　等の文献に記載されている。本発明の目的には下記の一般的方法が用いられた。

・場当な置換ケトン系出発物質を二酸化セレンと反応させ、これと生成した反応生成物をメチルチオセミカーバチラドと共に引つづき反応させた。生成したメチルチオ−１，２，４−トリアジン生成物をヒドラジンと反応させ３−ヒドラジノ −１，２，４−トリアジン体とし、最後にこれを適当なカルボン酸と反応させて所望の１．２゜４−トリアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジンとした。前記の一般的な反応の型式は下記のように表わすことが出来る。

前記のように本発明の化合物は温血動物に対して抗炎症効果および鎮痛効果を発揮する。勿論、本発明の化合物を撞々の種類の動物に必要に応じて投与した時の反応は投与した化合物の特定の構造、単位投与量、投与法の６管理および投与方法ならびに投与対象の哺乳動物によって異ることが明らかＫｇめられる。

本発明の抗炎症組成物および方法に使用される好ましい化合物の例は前記の一般弐■の化合物であって１式中Ｒ，は水素、アルキル基、水酸基又はアルコキシアルキル基：Ｒ１は水素、アルキル基、又はフェニル基：Ｒ１はアルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、又はアルキルフェニル基を表わす。

前記の一般式Ｉに属する特に好ましい化合物は１，２゜４−トリアゾロ（４，８ −６３−１，２，４−）リアジン、３−メチル−７−（３’−クロロフェニル）；１，２゜４−トリアゾロ（４，ａ−６）−１，２，４−トリアジン、８−メチル−７−（３’、４’−ジクロロフェニル）；１．２．４−）リアゾロ（４，８ −ｂ）−１，２，４−トリアジン、３−メトキシメチル−７−フェニル；１゜２．４−トリアゾロ（４，８−ｂ）−１，２，４１リアジン、８−ヒドロキシ−７ −フェニル；１，２．４−トリアゾロ（４，８−ｂｌ−１，２，４−）リアジン、７−（４’−クロロフェニル）；１，２．４−トリアゾロ（４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、３−イソプロピル−７−フェニル；１，２．４−トリアゾロ〔４゜８−ｂ）−１，２，４−）リアジン、３−エチル−７−フェニル；１，２．４−）リアゾロ（４，３−ｂｌ−１゜２．４−１−リアジン、８−メチル −７−フェニル：１゜２．４−　）リアゾロ（：４．１−６）−１，２，４−）す７　特表昭５８−５０１３７７（６）アジン、７−フェニル；１．２．４−）リアゾロ〔４゜８−６）−１，２，４− ）リアジン、３−インプロピル−７−（３ζ４′−ジクロロフェニル）；１，２．４−）リアゾロ（４，３−ｂＪ−１＊２ｔ４−）リアジン、７−（１’、４’ −ジクロロフェニル）；１，２．４−）リアゾロ（４，ａ−ｂ）−１，２，４− トリアジン、７−（４’−メチルフエニル）；１，２．４−トリアゾロ〔４，３ −６３−１，２，４−トリアジン、６，７−ジフェニル；１．２．４−トリアゾロ（４，３−ｂ）−１，２，４−トリアジン、８−メチル−６，７−ジフェニル；１，２゜４−トリアゾロ−（４，８−６）−１，２，４−）リアジン、３−イソプロピル−６，７−ジフェニル；１，２゜４−トリアゾロ（４，８−６）−１，２，４−）リアジン、８，６．７−）リメチル；１，２．４−）リアゾロ（４，８−６］−１，２，４−）リアジン、８−メチル−７−（２’−クロロフェニル）；および１，２．４−トリアゾロ（４，８−６）−１，２，４−）リアジン、７−（２′−クロロフェニル）である。もっとも好ましい化合物は１，２．４ −トリアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２゜４−トリアジン、８−メチル−７−（ｌ ′−クロロフェニル）；１．２．４−）リアゾロ（４，８−６３−ｔ、２゜４− トリアジン、３−ヒドロキシ−７−フェニル；１゜２．４−）リアゾロ（４，（ −ｂＪ１，２．４−）リアジン、７−（４’−クロロフェニル）；　１．２．４ −）リアゾロ（４，８−ｂｌ−１，２，４−）リアジン、３−メチル−７−フェニル；および１．２．４−）リアゾロ　′（４，３−ｂＪ−ｘ、２．４−トリアジン、７−フェニルである。

本発明を実施する場合に１本発明の活性化合物は単独で投与しても良く、他の化合物と併用しても良く、また企図している投与経路および従来からの薬剤の実施結果との関連で適当に還げれた薬剤の希釈剤、担体、賦形剤父は補薬との混合物として投与しても良い。例えば錠剤又はカプセルの形で経口投与する場合には活性化合物即ち本発明の化合物は澱粉、乳ａｔ、　ｍ糖、噴維素、ステアリン酸マグネシウム、等と併用しても良い。同様に注射用の投与単位形態が静脈注射、筋肉注射、又は皮下注射を行なうために使用せられ、又このような非経口的投与の場合には等損性を与えるための適当な溶質を任意に含有する適当な殺菌処理を行なった水系、非水系溶液又は懸濁物が使用される。その他の適当な補薬又は投与形態については当業者が良く仰られている通りである。

不発明の化合物又はその組成物は温血動物、すなわち。

マウス、ラット、モルモット、犬その他の家畜又はひとを包含する哺乳動物に投与することが出来る。前記の抗炎症効果／ＩＩ痛効果を得るに十分な量の投薬は一般的に実験用マウスの体重を基準として約１ないし５００ｖ／に９／日の間の看であって好ましくは約５０ないし８００ダ／依／日である。前記Ｏ投薬量は通虐所望の投薬管理方式によると、８ないし４回に分割して投与される。勿倫、実際上の有効投与量は使用される特定の化合物の１類１年令ならび（特定の動物種における反応性の如何によって異るであろう。

本発明の化合物は毒性が比較的小さく急性の経口致死ｆＬ八〇（５０チのマウスの致死投与量）は３００ダ／Ｉｃ９よりも一般的に大きく、ある種の活性化合物の場合は６００１１９／匈にも達する。更にまた本発明の化合物は通常の投薬水準では神経毒的な副作用をは七んど現わさない。一般的に本発明の化合物は８００ｍｇ／ｍないし１０００ダ／智のＮＺ％ｏ値（すなわち５０−のマウスが認め得る最小度の神経毒症状を示す投与量）を有し、若干の化合物においてはＮＤｓｏＱ値が１０００η／に９よりも大きい。

本発明の化合物の種々の特長および性質は後記の実施例中に記載されている。これらの実施例は当業者に本発明の範囲内で実施する方法を示すために記載したものであって、−＄発明の範囲を制限するためのものではなく。

発明の範囲は請求の範囲で定められた範囲に限る■である。

実施例１機械的かく拌器、加熱用外套１ｍ震度計よび凝縮器を備えた５　００ＩＬｔのフラスコに二酸化セレン３４．ｌｉ’（０，３１モル）、ジオキサン２５０氾および水１０ｄをｌＯ入れた。内容物ｔ−６０℃に加熱し、８′−クロロアセトフェノン４６．４１１　（ｏ、ａモル）を−挙に加えた。内容物を還流温度において２ｈｒ　加熱し、冷却して濾過した。溶剤は減圧除去した。生成した２−（８’−クロロフェニル）グリオキザールを１００ＷＬｔのエタノール中（溶解し、添加セレンを戸別した。

磁気かく拌器、加熱外套、および凝縮器を備えた５００ｄのフラスコに１００１１７のエタノールに溶解した前記の粗２−ＣＢ’−クロロフェニル）グリオキザール５０．６　ｇ（０，３モル）および１００ｄのエタノールに溶解したＳ−メチルチオセミカーバチラド沃化水素塩７０．１０４モル）ならびにピリジン２４ｇ（０，８モル）を入れた。

内容物を還流温度において１　ｈｒ　加熱した後冷却した。

沈澱した物質ｔ−Ｆ別し１２００−のヘキサンで抽出した。

ヘキサンを蒸発し生成物を２００１１７のメタノールから結晶させた。融点が７９ないし８１℃の物質２６．０　ｇ（収率３６．５％）が得られた。

９０ｇ（０，８８モル）の３−メチルチオ−５−（８’−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジンの溶液にテトラヒドロフラン５ｏｏａｔとメタノール１５０１１ｊｔ−加えた。次に９５チヒドラジン７０ｍを加えて、溶液を還流温度において一夜加熱した。冷却した溶液を氷水中に注目　特表昭５８’５０１３ン７（７）入した。生成した橙色の沈澱を濾過して乾燥した。メタノールからの再結晶によって標記の化合物６０ｇが得られた。融点１６８ないし１６６℃。

ル）３−ヒドラジノ−３−（３−クロロフェニル）−１゜２．４−）リアジン（中間物Ｂ）１０ｇ（０，０８モル）を過剰の氷酢酸に溶解した溶液を２５０５１ｊの丸底フラスコに入れた。混合物を２４　ｈｒ還Ｉｔ７ＸＩ熱し冷却して黄色固体を生成させ、これを集めて減圧下で乾燥し、２３５”Ｃ／　０．１　ｗＭＨ？　で昇華させて、融点２０９ないし２１０℃の黄色粉末を得た。

〔註〕　後記の実施例においては必要な中間物の製造は実施例ＩＶｃ示した方法と同一であって異っている点は勿論融点が２０９ないし２１０℃の適当な出発物質を使用する点だけであった。

実施例２２０ｇ（０，１１モル）の３−ヒドラジノ−５−フェニルー１．２．４−トリアジンにメトキシ酢酸５０−を加えた。溶液を一夜還流加熱した。反応溶液を氷水中に注入し、生成した沈澱を濾過、水洗乾燥した。メタノール２から再結晶させて融点１７エないし１７３℃の標記化合物１改３ｇを得た。

実施例８８−ヒドラジノ−５−フェニル−１，２，４−）リアジン５０　、！ｉｉ　（、０，２７モル）を１．５Ｅの１．４−ジオキサンに部分的に溶解させた。次に１度が４０″′Ｃ，に達するまでホスゲンをかく拌中の混合物に送入した。ガスの送入全停止し、混合物をＩＡｒ：ｉｔ流加熱し虎。混合物を冷却し沈澱物を濾過乾燥した。沈澱物１ｏＩＩをジメチルフォルムアミドから再結晶させ融点が２８０’Ｃより高い標記化合＊７．５ｇを得た。

実施例４凝縮器および加熱外套を有する５ＱＱＷ１ｔの丸底フラスコに温イソ酪酸（１００１Ｌｔ）に溶解した８−ヒドラジノ−５−フェニル−１，２，４−）リアジン（１８，７ＬＯ９１モル）を入れ１０ｈｒ還流加熱した。冷却後混合物を氷水に注ぎ黄色固体を生成させ、これをイソプロパツールから再結晶して融点１５４ないし１５６℃の黄色結晶を得た。

実施例５一トリアジン、３−エチル−７−フェニル凝縮器を有する５ＱＱａｕの丸底フラスコに過剰のプロピオン酸（１ｏｏｄ）Ｋ１１％した３−ヒト５ジ／−５−フェニル−１，２，４−トリアジン（１８，７Ｌ　Ｏ，１モル）ｆ入れ、１０ルｒ還流加熱し念。冷却後混合物を氷上に注ぎ固体を形成させこれを濾過捕集して温ジメチルフォルムアミドから再結晶させて一点１９４ないし１９６℃の黄緑色結晶を得た。

実施例６温イソ酪酸（１００ｄ）に溶解した３−ヒドラジノ−３−（３’、４’−ジクロロフェニル）−１，２，４−）リアジン（１０Ｌｏ、ｏ４モル）を２５０鱈の丸底フラスコに入れた。混合物を１Ｏｈｒ還流加熱し、冷却し、水で希釈して黄色固体を形成はせた。固体を摘果し、酢酸エチル／酢酸混合物から再結晶させ、融点２１７ないし２１８℃の黄色粉末を得た。

実　Ｊ　＠７１．２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂ３−１．２．４＝トリアジン、７−（３’ 、４’−ジクロロフェニル）凝縮器と加熱外套を有する２５０１ｔの丸底フラスコに１８８慢＠酸（１５０＋１６）に溶解した３−ヒドラジノ−５−（３’、４ ’−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリ１４アジン（１０Ｌ０．０４モル）を入れた。混合物を１０んｒ＠流加熱し、冷却し、水で希釈して橙色固体を形成させ友。固体を捕集して熱蟻酸から再結晶させて融点が２６０℃より高い明澄色板状結晶を得た。

実施例８凝縮器および加熱外套を有する２５０１１ｊの丸底フラスコに過剰のメトキシ酢酸（１５０１１ｊ）Ｋ溶解した８−ヒドラジノ−３−（４’−メチルフェニル） −１，２，４−トリアジン（１０ｐ、０．０５モル）を入れた。混合物を３んｒ還流加熱して黄色沈澱を形成させた。この沈澱は水の添加および冷却によってその責が増加した。固体を捕集して酢酸から再結晶させ融点１７４ないし１７５℃ 夷捲例９過剰の氷酢酸（８００ｍ）に溶解した３−ヒドラジノ−５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン（１５Ｌ　Ｏ，０５モ／ｌ’）　”ｔ５００ａｕの丸底フラスコに入れた。

混合物ｔ１０ｈｒ還流加熱して冷却し水で希釈し黄褐色固体を形成させた。インプロパツールから再結晶させて融点２０５〜２０７℃の明黄褐色粉末を得た。

実施例１０加熱外套と凝縮器を有する２５０ｄの丸底フラスコに過剰の８８チ蟻酸（１５０！＋７）に溶解した８−ヒドラジノ−３−（４’−クロロフェニル）−１，２，４−）リアジン（１１ｇ、０．０５モル）を入れた。混合物を１２んｒ還流加熱し冷却して、生成した橙色沈澱を捕集して水とアセトンとで洗い、熱蟻酸から再結晶させて融点が２６０℃よりも高い黄橙色板状結晶を得た。

実施例１１ −トリアジン、８−メチル−７−（４’−クロロフェニル）凝縮器と加熱外套を有する２５０Ｋｇの丸底フラスコに熱酢醒（１５０１１１４）に浴解し九３−ヒドラジノ−３＝（４′−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン（１１ｇ、０．０５モル）を入れた。混合物を１３んｒ還流加熱し、冷却して２５１１ｔの水で希釈した。生成した沈澱を捕集し、水とアセトンで洗い、酢酸から再結晶した。これを減圧下で乾燥して、融点が２６０℃より高い黄色粉末を得た。

実施例１２６磁気かく拌器、加熱外套、および凝縮器を有する２５０ｄの丸底フラスコ［８− ヒドラジノ−５−フェニル−１゜２．４−トリアジン７５ｇ（ＬＬ０４モル）と酢酸１００ｄを入れた。内容物を８ｈｒ還流加熱し過剰の酢酸を減圧で蒸発除去した。生成物を酸性炭酸ソーダ水溶液で中和した後４００１１ｔのメタノールから結晶させた。融点が２３１ないし２３２℃の物質４．５ｇ（収率５３．５％）が得られた。

下記の化合物は前記の合成法と類似の方法によって製造された。

実施例１８実施例１４点１９２〜１９４℃ 実施例１５融点１９６〜１９８℃ 一１！施例１６〜１５３℃ 実施例１７ ℃ 実施例１８実施例１９実施例２０実施例２１１．２．４−）リアゾロ（４，３−ｂ３−１．２．４−トリアジン、７−（４’ −メトキシフェニル）、融点２７４〜２７５　’Ｃ実施例２２１．２．４−トリアゾロＣ４，８−ｂ３−１．２．４−トリアジン、６，７−ジフェニル、融点１８０〜１８２℃ 実　２１１ｉｉ　例　２３ユ８融点１４８〜１５１℃ 実施例２４実施例２５ ℃ 実施例２６一点１８５〜１８７℃ 実施例２７点２８０℃以上、実施例２８実施例２９１．２．４−トリアゾロＣ４，８−ｂ３−Ｌ、２．４１９９１表昭聞−・５（１１３７７（９）ル）、融点２２０〜２２８℃ 実施例８０実施例３１実施例３２融点２４３〜２４５℃ 実施例３３融点２１３〜２１６℃ 実施例３４実施例３５０エニル）、融点２７０〜２７３℃ 実施例３６薬学的活性本発明による代表的な好ましい化合物の有効投与量を投与した場合に認められることが指摘されている抗炎症および鎮痛効果を実証する研究の結果および薬学的活性の測定に使用された方法を下記に記載する。

Ａ、抗炎症効果の測定薬学的活性すなわち肉芽組織の形成の予防および防止に対する有効性はカラギーニンの注射によってラットの後肢に誘起される実験的浮腫の減少によって測定されるようなカラギーニン誘発浮腫の相対的防止効果によって実証される。使用した方法はＷｉｎｔｅｒ等のＰｒｏｃ、Ｓｏｃ。

Ｅｚｐｔｌ、ＢｉｏｌｏＭｅｄ、、、ＩＬｌ：５４４（１９６４）Ｋ記載されている方法の修正法である。肢の体積の測定に用いた装置はＡｄａｒｎｋ　ｉ　ｅ　Ｗｉ　ｃ　ｚ等のＣａｎ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈａｒｎ、Ｐｒｙｓｉｏｌ、。

８３：３８２（１９５５）に記載している水置換法を適用したものである。試験用化合物は、滅菌した１、０％力ラう−ニン溶液０．０５ａＪ全約１３０ないし２００ｇの休暇の雄うツ）　（Ｌｏｎｇ　Ｅｖａｎｓ株）の左後肢に足裏注射を行なう１時間＠に経口投与した。浮腫が最高度になった時に３ｈｒ）、浮腫の体積を肢の体積の差から算出した。

第１表は各化合物の表に記載した投与量から得られた結４！、を示している。

カラギーニン試験結果１　２００　８９２　２００　２６３　２００　２２４　２００　１ｇ５　２００　４０６　２００　８８７　２００　８６８　１００　１６９　２００　８５１０　２００　２７１２　２００　７０１１　１７５　８２１５　２００　ａ　０２２　２００　３２２３　２００　８７２５　２００　４９２６　２００　５６２８　２００　２１８６　２００　６５本発明の選択した化合物について更にＥＤｓｏ値の測定を行なった。ＥＤＳ。値は実験動物の５０％が平行的に試験してめた対照動物の示す値の平均値と比較して浮腫減少率を約２５％以上とする投薬量として定義されてぃ２２る。これらの試験の代表的結果は第１表に示されている。

第　■　表５　１００Ｂ、鎮痛効果の測定本発明の選ばれた化合物の鎮痛効果を測定するために下記の手順によってフェニルキノン苦悶試験を行なった。

フェニルキノン（フェニル−ｐ−ベンゾキノン％腐７１０４　、　Ｅａｓｔｒｍｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｇｒｎｉｃａｌｓ社製）を０．０２％水溶液および５ｔｌＩエチルアルコール溶液としてＡ製した。フェニルキノン溶液は毎月２回新しくｆＡ製した。標準となる基準試薬および試験を行なうべき化合物は０．２５９６のメチルアルコールに溶解するか懸濁液とした。１０匹のマウス（ＣａデーｗＯデｔｈ　ＣＦ＋株雄マウス）より成る対照群には１匹のマウスに対して０．２５１１４の投薬量で０．０２％のフェニルキノン溶液を投与した。マウスは一匹づつ飼育し１０分間苦悶の発現を詳細に観察した。

苦悶は３分以内に始筐り、１００％のマウスが１０分以内に苦悶を示した。１０匹のマウスより成る群に試瑣用化合物を経口投与した。投与量は体重１ｙ当り０．０１１７であった。経口投与後１５，３０．６０および１２０分後に活性を調査した。一つの投薬を行なった群の所定時間が経過した後、マウスにフェニルキノンを腹控投与する。どれか−匹のマウスの苦悶症状が１０分間の観察期間中に完全に停止した場合にはそのマウスに対しては正の鎮痛効果が応答せられたと考えられる。逆にこの期間中にどれか一匹のマウスがはっきりと一回苦悶の症状を示した場合には、マウスは保護されていないと考えられる。一つの群中で苦悶していないマウスの数に１０を乗じた値がその時間間隔での鎮痛率である。

試験した化合物、投与した投薬量および鎮痛効果は第１表に示す通りである。

４　１００　１０　２０　２０５　１００　ａＯｉ　７０７　１００　３０　５０　８０１；（５０２０２０一本発明につき記載し、若干の好ましい実施態様の説明を行なったが、当業者は本発明の精神から逸脱することなく種々の変更、修正％置換が行なわれることがあり得ることを良く知っているであろう。例えば前記に示したような好ましい範囲以外の有効投薬債が、処理を受ける動物の応答性が変化することや、観察条件の厳密さの変４化１例えば炎症１発熱、苦痛等、場合によっては投薬に関連して観察される副作用および類似の考えられる事項によって起り得るであろう。同様に観察される特定の薬学的応答は選ばれた特定の活性化合物の如何、異種の活性化合物が併用されているか否か、又は適当な薬学的担体の存在において使用されたかどうかおよび処方の型や使用した投与法の様式によって変化するであろう。このような結果に現われる予期される変化や差異は本発明を実施する場合に考慮に入れられる。

従って本発明は後記の請求の範囲によってのみ制限されるべきものである。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】（式中、ＲＩは水素、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、水酸基、シクロアルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、アルキルフェニル基、′またはアルコキシフェニル基；Ｒ１は水素、アルキル基、フェニル基またはピリジル基；Ｒ，はアルキル基、へロアルキル基、アリール基、ハロアリール基。アルキルアリール基、アルコキシアリール基、ヒドロキシアリール基またはピリジル基を表わし：Ｒ８がフェニル基、ハロフェニル基、またはアルキルフェニル基）場合にはＲ鵞は水素またはアルキル基以外の基であり。Ｒ１およびＲ１が共にフェニル基である場合にはＲ３は水素以外の基である）。２、Ｒ８が水素、アルキル基、水酸基またはアルコキシアルキルｉｔ；Ｒｔが水素、アルキル基またはフェニル基；Ｒ＝がフルキル基、フェニル基、へｍフェニル基マタはアルキルフェニル基である前記請求の範囲第１項に記載する化合物。３、該化合物が１．２．４−トリアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、３−メチル−７−（８’−クロロフェニル）；１，２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジンあ　８−メチル−７−（８’、４’−）９０ロフェニル）　；　１　、２　、４−　）　１ア／ａ（４゜８−６３−１．２．４−）リアジン、３−メトキシメチル−７−フェニル；１，２．４−）リアゾロＣ４，８−６）−１，２，４−トリアジン、８−ヒドロキシ−７−フェニル；１，２．４−トリアゾロＣ４，ｌ−６］−１゜２．４−トリアジン、７−（４’ −クロロフェニル）：１゜２．４−トリアゾロＣ４，３−ｂ’Ｊ−１，２，４− トリアジン、８−インプロピル−７−フェニル；１，２．４−トリアゾロ（４，３−ｂ）−１，２，４−トリアジン、３−エチル−７−フェニル；１，２．４− ）リアゾロ（４，ａ−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、３−メチル−７−フェニル；１．２．４−１リアゾロ〔４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、７−フェニル；１，２．４−トリアゾロＣ４，８−ｂ’Ｊ−１，２，４−トリアジン。３−イソプロピル−７−ＣＢ’、４’−ジクロロフェニル）；１．２．４１−リアゾロ（４，８−６３−１，２，４−トリアジン、７−（ａ’、４’−ジクロロフェニル）：１゜２．４−１リアゾロ（４，３−ｂ）−１，２，４−）リアジン、７−（４’−メチルフェニル）；１，２．４−）リアゾロ（４，８−６３−１，２，４−トリアジン、６゜７−ジフェニル；１．２．４−）リアゾロ（４，１ −ｂＪ−１，２，４−トリアジン、３−メチル−６，７−ジフェニル；１，２．４−トリアゾロ（４，８−６３−１゜２．４−）リアジン、３−イノプロピル− ６，７−ジフ２フェニル；１．２．４−）リアゾロ（４，８−６）−１゜２．４−）リアジン、８，６．７−）リメチル；１．２゜４−トリアゾロ（４，８−６）−１，２，４− ）リアジン、８−メチル−？−（２’−クロロフェニル）；および１．２．４− ）リアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，，２，４−トリアジン、７−（２’−クロロフェニル）より成る群か４、該化合物が１．２．４−トリアゾロ（４，８−ｂＪ− １，２，４−）リアジン、３−メチル−７−（３’−クロロフェニル）；１，２．４−トリアゾロ（４，８−６）−１，２，４−トリアジン、８−ヒドロキシ− ７−フエ二ル；１，２．４−トリアゾロ（４，８−６３−１，２゜４−トリアジン％　７−　（４’−クロロフェニル）；１，２゜４−トリアゾロ（４，８−６３−１，２，４−）リアジン、８−メチル−７−フェニル：および１．２．４− ）リアゾロＣ４，８−６１−１，２，４−）リアジン、７−フェニルより成る群から選ばれた化合物である前記請求の範囲第３項に記載する化合物。５、薬剤担体と活性成分とより成り、該活性成分が式炎症展剤：式中８８は水素、アルキル苓、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、水酸基、シクロアルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、アルキルフェニル基またはアルコキシフェニルＩＲｔは水素。アルキル基、フェニル基、またはピリジル基を表わし：Ｒｓはアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基、アルキルアリール基、アルコキシアリール基、ヒドロキシアリール基またはピリジル基を表わす。６、該活性成分が１．２．４−）リアゾロＣ４，：３−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、８−メチル−７−（３’−クロロフェニル）；１．２．４−）リアゾロ（４，８−６）−１，２，４−）リアジン、８−メチル−７−（８’、４’−ジクロロフェニル）；１，２．４−）リアゾｑ〔４゜８−６Ｊ−１，２，４−）リアジン、８−メトキシメチル−７−フェニル；１，２．４−）リアゾロ（４，８ −６）−１，２，４−）リアジン、８−ヒドロキシ−７−フェニル；１．２．４ −トリアゾロ（４，８−６）−１゜２．４−トリアジン、７−（４’−クロロフェニル）；１゜２．４−）リアゾロ（４，８−６３−１，２，４−トリアジン、８−イソプロピル−７−フェニル；１．２．４−トリアゾロ（４，８−６，）− １，２，４−）リアジン。８−エチル−７−フェニル：１，２．４−）リアゾロ（４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、８−メチル−７−フェニル；１．２．４−トリアゾロＣ４，８ −ｂ、１−１．２．４−）リアジン、７−フェニル；１．２．４−トリアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン。８−イソプロピル−７−（８’、４’−ジクロロフェニル）；９１．２．４−）リアゾロ（４，１ｌｌ−ｂ）−１，２，４−トリアジン、７−（８’、４ξジクロロフエニル）：１゜２．４−トリアゾロ（４，８−６）−１，２，４−トリアジン、？−（４’−メチルフェニル）；１．２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、６゜７−ジフェニル；１．２．４− トリアゾロ（４，８−６３−１，２，４−）リアジン、８−メチル−６，７−ジフェニル；１，２．４−）リアゾロ［４，８−６３−１゜２．４−　）リアジン、８−イソプロピル−６，７−ジフェニル；１，２．４−）リアゾロ（４，８− ６３−１゜２．４−トリアジン、８．６．７−）リメチル；　１．２゜４−トリアゾロ［４，８−６３−１，２，４−）リアジン、８−メチル−７−（２’−クロロフェニル）；および１．２．４−トリアゾロ（４，８−６）−１，２，４− トリアジン、？−（２’−クロロフェニル）より成る群から選ばれた化合物または化合物の混合物である前記請求の範囲第５項に記載する製剤。７、活性成分が１．２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、８−メチル−７−（３’−クロロフェニル）；１，２．４−）リアゾロ−（４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、３−ヒドロキシ−７−フェニル；１，２．４−）リアゾロ（４，８−６１−１゜２．４−　トリアジン、７−（４’− クロロフェニル）；１．２．４−）リアゾロＣ４，ａ−ｂ’Ｊ−１，２，４−トリアジン、８−メチル−７−フェニル；おＪ：ヒ１，２゜４−トリアゾロ（，４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、７−フェニルより成る群から選ばれた化合物または化合物の混合物である前記請求の範囲第５項に記載する製剤。８、抗炎症量が５０ないし５００１１９／Ｉｏ９／日の範囲内にある前記請求の範囲第５．６．−ｊｗ又は７項に記載する製剤。することより成る該動物において抗炎症効果を得る方法。式中Ｒ３は水素、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、水酸基、シクロアルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、アルキルフェニル基、またはアルコキシフェニル基：Ｒ７は水素、アルキル基、フェニル基、またはピリジル基ｔ［わし；Ｒ３はアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基、アルキルアリール基、アルコキシアリールＪｉ５．ヒドロキシアリール基またはピリジル；！ｆを表わす。１、該化合物が１．２．４−トリアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン＆　３−メチル−７−（３’−クロロフェニル）；１，２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、３−メチル−７−（３’、４’−ジクロロフェニル）；１，２．４−）リアゾロ〔４゜３１３−ｂ）−１，２，４−）リアジン、３−メトキシメチル−７−フェニル；１．２．４−トリアゾロＣ４，８−６）−１，２，４−）リアジン、３−ヒドロキシ −７−フェニル；ｘ、２．４−トリアゾロ（４，３−６３−１゜２．４１リアジン、７−（４’−クロロフェニル）；１゜２．４−）リアゾロＣ４，３−ｂＪ− １，２，４−トリアジン、３−イソプロピル−７−フェニル；１，２．４−トリアゾロ−Ｃ４，３−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、３−エチル−７−フェニル；１，２．４−）リアゾロ（４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン％　３−メチル−７−フェニル；１，２．４１−リアゾロＣ４，８−６，１−１，２，４− ）リアジン、７−フェニル；　１　、２゜４−トリアゾロ（４，３−ｉ−１，２，４−トリアジン、３−インプロピル−７−（５′、４′−ジクロロフェニル）；１，２．４−トリアゾロＣ４，８−ｂＪ１，２゜４−トリアジン、７−（８’ 、４’−ジクロロフェニル）；１．２．４−トリアゾロＣ４，Ｒ３−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、７−（４’−メチルフェニル）；１．２．４−トリアゾロ（４，８−ｂコー１．２．４−トリアゾロ。６．７−ジフェニル；１，２．４−）リアゾロ〔４，３−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、８−メチル−６，７−ジフェニル；１，２．４−トリアゾロＣ４，８ −ｂＪ−１，２，４−）リアジン、３−イソプロピル−６，７−ジフェニル；１，２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−１−リアジン、８，６．７ −）リメチル：３２　特畏昭５８−５０１３７７　（３）１．２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、ａ−メチル−７−（２’−クロロフェニル）：および１．２．４−　）リアゾロＣ４，ａ−ｂＪ−１，２゜４−トリアジン、７−（２’−クロロフェニル）よＱＩｆｆル群から選ばれた化合物である前記請求の範囲第９項に記載する方法。 ■、該化合物が１．２．４−）リアゾロＣ４，ａ−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、３−メチル−７−（８’−クロロフェニル）；１，２．４−トリアゾロＣ４，ｆａ−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、８−ヒドロキシ−７−フェニル；１．２．４−）リアゾロ（４，８−ｂＪ−１，２゜４−トリアジン、７−（４’−クロロフェニル）；１．２゜４−　トリアゾロ（４，８−６Ｊ−１，２，４−）リアジン、３−メチル−７−フェニル；および１，２．４−トリアゾロ（４，８− ｂＪ−１，２，４−トリアジン。７−フェニルより成る群から選ばれた化合物である前記請求の範囲第９項に記載する方法。１２　抗炎症量が５０ないし５００η／耀／日の範囲内にある前記請求の範囲第９，１０または１１項に記載するその無毒性の塩の無毒性鎮痛看の活性成分とより成る投薬単位の薬用鎮痛剤製剤ニルキル苓、フェニル基、ハロフェニル基、アルキル７エ二ル基、筐たはアルコキシフェニル基；Ｒ１は水素、アルキルｔｉ１　フェニル基、又はピリジル基；またはＲｓはアルキル基、ノ・ロアルキル基、アリール苓、ノ１０アリール基、アルキルアリール基、アルコキシアリール基、ヒドロキシアリール基またはピリジル基である。１４　活性成分が１．２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、８−メチル−７−（８’−クロロフェニル）；１，２．４−）リアゾロ〔４，８−ｂＪ−１，２，４−１−リアジン、３−メチル−７−（８’、４’−ジクロロフェニル）；１，２．４−）リアゾロ〔４゜８−ｂ）−１，２，４−トリアジン２８−メトキシメチル−７−フェニル；１，２．４−）リアゾロ［４，３ −ｂｌ−１，２，４−）リアジン、３−ヒドロキシ−７−フェニル；１，２．４ −トリアゾロ（４，８−ｂＪ−１゜２．４−）リアジン％　７−　（４’−クロロフェニル）；１゜２．４−　トリアゾロ〔４，３〜ｂ〕−１，２，４−）リアジン、３−イソプロピル−７−フェニル；１，２．４−トリアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン。３−エチル−７−フエとル；１，２．４−）リアゾロ（４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、３−メチル−７−フェニル；１，２．４−）リアゾロ（４，８ −ｂＪ−１，２，４−１−リアジン、７−フェニル；１．２．４−トリアゾロ（４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン。３−インプロピル−７−（３’、４’−ジクロロフェニル）；１．２．４−トリアゾロ（４，３−ｂ）−１，２，４−トリアジン、７−１’、４’−ジクロロフェニル）；１゜２．４−）リアゾロ（４，３−６３−１，２，４−）リアジン％　７−　（４’−メチルフェニル）；１，２．４−）リアゾロ〔４，８−ｂ）− １，２，４−）リアジン、６゜７−ジフェニル；１．２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、３−メチル−６，７−ジフェニル；１，２．４−）リアゾロ（４，８−６）−１゜２．４−トリアジン、３−イソプロピル −６，７−ジフエ二ル；１，２，４−トリアゾロ［４，８−６Ｊ−１゜２．４− トリアジン、８，６．７−）リメチル；１．２゜４−トリアゾロＣ４，８−ｂＪ −１，２，４−トリアジン、３−メチル−７−（２’−クロロフェニル）；オヨヒ１．２．４−）リアゾロ〔４，３−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、７−（２ ’−クロロフェニル）よす成る群から選ばれた化合物または化合物の混合物である前記請求の範囲第１８項に記載する食剤。１δ活性成分が１．２．４−）リアゾロ〔４，ａ−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、８−エチル−７−フェニル；１．２．４−トリアゾロＣ４，：３−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、７−（’１’、４’−ジクロロフェニル）なる化合物であるかまたはそれらの混合物である前記請求の範囲３５第１８項に記載する製剤。１６、抗炎症量が５０ないし５００■／確／日の範囲内にあることより成る前記請求の範囲第１８．１４又は１５項に記載する製剤。れを必要とする動物に投与することより成る該動物において鎮痛効果を得る方法二式中８１は水素、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル尾、水１１１Ｌ　シクロアルキル基、フェニル基、ハロフェニル等、アルキルフェニル基またはアルコキシフェニル基；Ｒ鵞は水素、アルキル基、フェニル基、またはピリジル基；またＲ３はアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基、アルキルアリール基、アルコキシアリール基、ヒドロ中ジアリール基またはピリジル基である。１８、該活性成分が１．２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、３−メチル−７−（ｇ−クロロフェニル）；１，２．４−トリアゾロ（４，８−ｂ）−１，２，４−トリアジン、３−メチル−７−（ａ’、４’−ジクロロフエニル）；１．２．４−）リアゾロ〔４゜８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、８−メトキシメチル−７−フェニル；１．２．４−）リアゾロ［４，１− ３６特表昭５８−５０１３７７（４）６）−１，２，４−）リアジン、３−ヒドロキシ−７−フェニル；１，２．４− トリアゾロ（４，１−６）−１゜２．４−トリアジン、７−（４’−クロロフェニル）；１゜２．４−トリアゾロＣ４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、８ −イソプロピル−７−フェニル；１．２．４−トリアゾロ（４，８−ｂ）−１，２，４−）リアジン、３−エチル−７−フェニル：１．２．４−）リアゾロ［４，８−６３−１，２，４−）リアジン、８−メチル−７−フェニル；１，２．４ −）リアゾロ（４，８−６］−１，２，４−）リアジン、７−フェニル；１，２．４−トリアゾロ（４，８−６〕−１，２，４−トリアジン、３−イソプロピル −７−（３’、４′−ジクロロフェニル）：１．２．４−）リアゾロＣ４，８− ｂＪ−１，２，４−トリアジン、７−（８’、４’−ジクロロフェニル）；１，２゜４−トリアゾロ［４，８−ｂＪ−１，２，４−トリアジン、？　−（４’− メチルフェニル）；１，２．４−トリアゾロ［４，８−６３−１，２，４−トリアジン、６．７−ジフェニル；１，２．４−トリアゾロ（４，８−ｂＪ−１，２，４−）リアジン、８−メチル−６，７−ジフェニル；１．２．４−）リアゾロ（４，８−６３−１゜２．４−　）リアジン、３−イソプロピル−６，７−ジフェニル；１．２．４−）リアゾロ（４，８−６〕−１゜２．４−　）リアジン、３，６．７−トリメチル；１，２゜４−トリアゾロ［４，３−６，１−１，２，４−トリアジン、３−メチル−７−（２’−クロロフェニル）；および７１．２．４−トリアゾロ（４，８−６］−１，２，４−トリアジン、？−（２’ −クロロフェニル）より成る群から選ばれた化合物または化合物の混合物である前記請求の範囲第１７項に記載する方法。１９、該活性成分が１．２．４−）リアゾロＣ４，８−６〕−１，２，４−）リアジン、８−エチル−７−フェニル；１．２．４−）リアゾロＣ４，８−ｂＪ− １，２，４−トリアジン、７−（８’、４’−ジクロロフェニル）またはそれらの混合物である前記請求の範囲第１７項に記載する方法。２０、抗炎症貴び５０ないし５００ダ／確／日の範囲内にあることより成る前記請求の範囲第１７，１８または第１９項に記載する方法。