【発明の詳細な説明】
免疫調節作用を有する複素環誘導体
技術分野
この発明は、医薬として有用な新規複素環誘導体およびそれらの医薬として許
容しうる塩に関する。
背景技術
ある種の複素環誘導体が、たとえばWO92／18483に記載されていて既知である
。
発明の開示
この発明は、新規複素環誘導体に関する。
より詳しくは、この発明は、薬理活性を有する新規複素環誘導体およびそれら
の医薬として許容しうる塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物なら
びにそれらの用途に関する。
従って、この発明の一目的は、強力な免疫調節作用（たとえば自己抗体産生抑
制作用など）、抗炎症作用および抗癌作用を有する新規かつ有用な複素環誘導体
およびそれらの医薬として許容しうる塩を提供することである。
この発明の他の一目的は、該複素環誘導体およびそれらの医薬として許容しう
る塩の製造法を提供することである。
この発明の別の一目的は、該複素環誘導体またはそれらの医薬として許容しう
る塩を含有する医薬組成物を提供することである。
この発明のさらに一つの目的は、ヒトおよび動物における炎症状態、種々の疼
痛、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、癌などの治療および／または予防
のための医薬としての該複素環誘導体またはそれらの医薬として許容しうる塩の
用途を提供することである。
本発明の目的とする複素環誘導体は、新規であり、次の一般式（Ｉ）によって
表わすことができる：
式中、Ｒ5は低級アルキルであり、
Ｒ6はヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはハロゲンであり、
を含有する二環式複素環基であり、
Ｙは、
（ここに、Ｒ1は水素または低級アルコキシであり、
Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルコキシ、アミノ、保護されたアミノ、モノ（またはジ
）（低級アルキル）アミノ、保護された（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、
保護されたヒドロキシ、アリールオキシ、複素環基またはニトロであり、
Ｒ3は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであるか、もしくは
Ｒ2とＲ3とが互に連結して低級アルキレンまたは式
の基を形成し、
Ｒ4は水素または低級アルコキシであるか、
もしくは、
Ｒ4とＲ5とが互に連結して低級アルキレンを形成する）、
（ここに、Ｒ7は低級アルキルであるか、もしくは、
Ｒ5とＲ7とが互に連結して低級アルキレンを形成する）からなる群から選ばれ
た二価基である。
本発明の目的化合物（Ｉ）は、次の諸方法により製造できる。方法（１）
方法（２）
方法（３）
方法（４）
義した通りであり、
Ｒ8は低級アルキルであり、
Ｘは脱離基である。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用の無毒性塩であり
、それらとしては、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（
たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩
、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸
付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸など）との塩などの塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。
本明細書の上記および後記の説明において、本発明がその範囲内に包含せんと
する種々の定義の好適な例ないし具体例を以下に詳細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が１〜６、好ましくは
１〜４の基を意味するために使用する。
「高級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が７〜20の基を意味す
るために使用する。
好適な「低級アルキル」ならびに「モノ（またはジ）（低級アルキル）アミノ
」、「低級アルキルアミノ」および「保護された（低級）アルキルアミノ」なる
表現における好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル
、第三級ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６の直鎖状または分技鎖状のもの
が挙げられ、好ましいのは炭素原子数１〜４のものである。
好適な「低級アルコキシ」ならびに「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級
）アルコキシ」なる表現における好適な「低級アルコキシ部分」としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げら
れる。
好適な「保護されたアミノ」としては、アシルアミノあるいは慣用の保護基、
たとえば適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル（たとえばベン
ジル、トリチルなど）などによって置換されたアミノ基が挙げられる。
好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」なる表現における好適な「アシル
部分」としては、カルバモイル、脂肪族アシル、芳香族環を含有するアシル基（
以下、芳香族アシルという）または複素環を含有するアシル基（以下、複素環ア
シルという）が挙げられる。
該アシルの好適な例を示せば、次下のごとくである：
カルバモイル；
脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、ア
セチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、
２,２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、
ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テ
トラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オ
クタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；
低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチ
ルオキシカルボニルなど）；
低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニルなど）；
低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシ
スルホニルなど）；
芳香族アシル、たとえば、
アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；
アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえば
フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソ
ブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（
低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフ
チルブタノイルなど）など］；
アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえば
フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニ
ルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル
（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］；
アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカル
ボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］；
アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカ
ルボニルなど）；
アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキ
シプロピオニルなど）；
アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイルなど）；
アリールチオカルバモイル（たとえばフェニルチオカルバモイルなど）；
アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリ
オキシロイルなど）；
アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど
）；など；
複素環アシル、たとえば、
複素環カルボニル；
複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、
複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）；
複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル
、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；
複素環グリオキシロイル；など。
ここに、「複素環カルボニル」、「複素環低級アルカノイル」、「複素環低級
アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」なる上記表現における好適な
「複素環部分」は、より詳細には、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ
原子を少なくとも１個含有する飽和または不飽和、単環式または多環式複素環基
を意味する。
そして、とくに好ましい複素環基としては、
１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員
）複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾ
リル（たとえば４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル
、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラ
ゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；
１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）
複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニルなど；
１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ
ソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル
、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より
好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサジアゾリル（たとえば１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキ
サジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリルなど）など；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好
ましくは５または６員）複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、
たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より
好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、
チアジアゾリル（たとえば１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリ
ル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチ
アジニルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好
ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；
１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員
）複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルな
ど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、
たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複
素単環基、たとえばフリルなど；
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ま
しくは５または６員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；
１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル
、ベンゾジチイニルなど；
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たと
えばベンゾオキサチイニルなどが挙げられる。
上記のアシル部分は、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピルな
ど）；低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）；低級
アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオなど）；低級アルキルアミノ（
たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど）；シクロ（低級）
アルキル（たとえばシクロペンチル、シクロヘキシルなど）；シクロ（低級）ア
ルケニル（たとえばシクロヘキセニルなど）；ハロゲン（たとえば弗素、塩素、
臭素、沃素）；アミノ;上記の保護されたアミノ；ヒドロキシ；後記の保護され
たヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；保護されたカルボキシ；スルホ；
スルファモイル；イミノ；オキソ；アミノ（低級）アルキル（たとえばアミノメ
チル、アミノエチルなど）；カルバモイルオキシ；ヒドロキシ（低級）アルキル
（たとえばヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、１−または２
−または３−ヒドロキシプロピルなど）などの１〜10個の同一または異なる適当
な置換基を有していてもよい。
「保護されたヒドロキシ」なる表現における好適な「ヒドロキシ保護基」とし
ては、上述のアシル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低
級）アルキル（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、三
置換シリル［たとえばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル
、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）など］、テトラヒドロピラニルなどが挙げら
れる。
「保護された低級アルキルアミノ」なる表現における好適な「アミノ保護基」
としては、上述のアシルなどが挙げられる。
「アリールオキシ」なる表現における好適な「アリール部分」としては、フェ
ニル、ナフチルなどが挙げられる。
好適な「脱離基」としては、酸残基などが挙げられ、「酸残基」の好適な例と
しては、ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素、沃素）、アシルオキシ［たとえ
ばスルホニルオキシ（たとえばフェニルスルホニルオキシ、トシルオキシ、メシ
ルオキシなど）、低級アルカノイルオキシ（たとえばアセチルオキシ、プロピオ
ニルオキシなど）など］などが挙げられる。
好適な「ハロゲン」ならびに「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
コキシ」なる表現における好適な「ハロゲン」部分としては、弗素、臭素、塩
素、沃素が挙げられる。
好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチ
レン、プロピレンなどが挙げられ、そのうちでのより好ましい例としてはＣ1〜
Ｃ4アルキレンが挙げられる。
好適な「少なくとも１個の窒素原子を含有する二環式複素環基」としては、イ
ソインドリル、インドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、
１,２−ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル［たとえば１,２,３,４−テト
ラヒドロキノリルなど］、ベンゾオキサジニル［たとえば４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジニルなど］、ジヒドロベンゾオキサジニル［たとえば３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾ
オキサジニルなど］、ベンゾチアジニル［たとえば４Ｈ−１,４−ベンゾチアジ
ニルなど］、ジヒドロベンゾチアジニル［たとえば３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,
４−ベンゾチアジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジニルなど
］、ピラゾロピリジニル［たとえば１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルな
ど］、ジヒドロピラゾロピリジニル［たとえば２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３,４−ｂ］ピリジニルなど］、イミダゾピラゾリル［たとえば１Ｈ−イミ
ダゾ［１,２−ｂ］ピラゾリルなど］、ジヒドロイミダゾピラゾリル［たとえば
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ｂ］ピラゾリルなど］、テトラヒド
ロピラゾロピリミジニル［たとえば４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５
−ａ］ピリミジニルなど］などが挙げられる。
好適な「複素環基」としては、上に例示したものを挙げることができる。
「適当な置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含有する二環
式複素環基」なる表現における好適な「置換基」としては、低級アルキル（たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリ
ル、１−メチルアリル、１−または２−または３−ブテニル、１−または２−ま
たは３−または４−ペンテニル、１−または２−または３−または４−または５
−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プ
ロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−または２−または３−ブチニル、１
−または２−または３−または４−ペンチニル、１−または２−または３−また
は４−または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）
アルキル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメ
チル、トリブロモメチル、１−または２−フルオロエチル、１−または２−ブロ
モエチル、１−または２−クロロエチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２−ジ
フルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃素）、カルボ
キシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール（
たとえばフェニル、ナフチルなど）、アル（低級）アルキル、たとえばフェニル
（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど）、
カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニトロ
、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、エチルプ
ロピルアミノなど）、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、イ
ミノなどが挙げられる。
目的化合物の製造法を以下に詳細に説明する。方法（１）
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはそのカルボキシ基における
反応性誘導体もしくはそれらの塩を化合物（III）またはそのイミノ基における
反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることにより製造できる。
化合物（III）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（III
）とビス（トリメチルシリルアセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトア
ミ
ド［たとえばＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド］、ビス（トリメチルシリ
ル）尿素などのシリル化合物との反応により形成されるシリル誘導体；化合物（
III）と三塩化燐またはホスゲンとの反応により形成される誘導体などが挙げら
れる。
化合物（II）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。該反応性誘導
体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換燐酸［たとえばジアルキル
燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など］
、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメタンス
ルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢
酸など］、芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水
物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール
、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル［たとえばメ
チルエステル、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニ
ルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ
シルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル
、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル
、８−キノリルチオエステルなど］またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ,
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどが挙げられる。これらの反応
性誘導体は、使用する化合物（II）の種類に応じて、それらの中から適宜選択で
きる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、
エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の
任意の有機溶媒中で実施する。これら慣用の溶媒は水との混合物として用いても
よい。塩基および／または出発化合物が液状であるときには、それらを溶媒とし
ても使用できる。
この反応において、化合物（II）を遊離酸または塩の形で使用するときには、
慣用の縮合剤、たとえばＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ’−ジエチ
ルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ
’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ’−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−
アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ
燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル
；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキ
シベンゾイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル
）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩
化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などとの反
応により調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などの存在下で反応を実施す
るのが好ましい。
反応を、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ
−低級アルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの
無機塩基または有機塩基の存在下で実施することもできる。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。方法（２）
化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩をヒドロキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造できる。
この反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施する。
加水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下に実施するのが好ま
しい。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど
］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、それらの水
酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメチル
アミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.
０］ノナ−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジ
アザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基が
挙げられる。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、塩化水素、臭化水素など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイス酸を用いての脱離は、カチオン捕捉
剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下で実施するのが好ましい。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物などの溶媒または反応に悪影
響を及ぼさない他の任意の溶媒中で実施する。液状の塩基または酸は溶媒として
も使用できる。反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下
に反応を実施する。
脱離反応に適用できる還元法として、化学還元および接触還元を挙げることが
できる。
化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］ま
たは金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸
［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せである。
接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白金
、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば
海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパ
ラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッ
ケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど］、コバ
ルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還
元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など］
などの慣用のものである。
還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、これらの混合物などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒
中で実施する。なお、化学還元に使用する上記の酸が液状である場合には、それ
らを溶媒としても使用でき、さらに、接触還元に使用すべき好適な溶媒としては
、上記の溶媒ならびにジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
の他の慣用の溶媒もしくはそれらの混合物が挙げられる。
この還元の反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に
還元を実施する。方法（３）
化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）またはその塩をアミノ保護基
の脱離反応に付すことにより製造できる。
この脱離は、上記方法（２）と同様にして実施できる。従って、使用すべき試
薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、方法（２）のそ
れらを参照できる。方法（４）
化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）またはその塩を化合物（IV）
またはその塩と反応させることにより製造できる。
この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）
、ベンゼン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、
塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどの溶媒ま
たは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。
反応は、通常、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカ
リ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ
金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アル
カリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ（低級）
アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど
）、アルカリ金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ
−低級アルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ
低級アルキルアニリンなどの無機塩基または有機塩基の存在下で実施する。
該塩基および／または出発化合物が液状のときには、それらを溶媒としても使
用できる。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温下ないし加熱下に反応を実施
する。
方法（１）〜（４）における目的化合物ならびに出発化合物およびそれらの反
応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げるこ
とができる。
本発明の新規複素環誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩は、
強力な免疫調節作用（たとえば自己抗体産生抑制作用など）、抗炎症作用および
抗癌作用を有し、それゆえ免疫調節剤（たとえば自己抗体産生抑制剤など）、抗
炎症剤および抗癌剤として有用である。
従って、新規複素環誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩は、
ヒトまたは動物における炎症状態、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患、種々の
免疫疾患、癌などの治療および／または予防に使用でき、より詳細には、関節お
よび筋肉の炎症および疼痛［たとえば慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨
関節症、痛風性関節炎など］、皮膚の炎症性状態［たとえば日焼け、湿疹など］
、眼の炎症性状態［たとえば結膜炎など］、炎症が関係する肺疾患［たとえば喘
息、気管支炎、はと飼育者肺、農夫肺など］、炎症が関連する消化器の状態［た
とえばアフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、いぼ状胃炎、潰瘍性大腸
炎、脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など］、歯肉炎（手術または外傷
後の炎症、疼痛、腫腸）、炎症に関連する発熱、疼痛その他の状態、移植による
拒絶反応、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、多発性軟骨炎、結節
性動脈周囲炎、強直性脊椎炎、炎症性慢性腎状態［たとえば糸球体腎炎、膜様腎
炎など］、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型
糖尿病、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーヴ
ス病、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、自己免疫性血液疾
患［たとえば溶血性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少、再生不良性貧
血など］、ぶどう膜炎、接触皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス・ウェゲ
ナー肉芽腫症、ホジキン病、癌［たとえば肺癌、胃癌、結腸癌、腎癌、肝癌など
］などの治療および／または予防に使用できる。
本発明の複素環誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩の有用性
を示すために、複素環誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下に例
示する。
抗DNA抗体の産生および尿蛋白漏出に対する抑制作用
１.試験方法
６週令の雌性（57BL／６×DBA／２）Ｆ1およびDBA/２マウスを使用した。（57
BL／６×DBA／２）Ｆ1マウスに、DBA／２脾細胞を５日間の間隔をおいて２回注
射して、移植片宿主（GVH）相関病を誘発させた。各注射には５×107個の細胞が
含まれていた。２回目の細胞注射の３日後から８週間、薬物を毎日１回経口投与
した。
自己免疫疾患の指標として、最後の細胞注射から４週間後に、Ｔ・フジツらが
報告している方法（International J．Immunopharmacol，８ 897(1986)）を用い
て酵素結合免疫吸着剤アッセイ（ELISA）により抗一本鎖DNA抗体を測定した。腎
疾患を判定するために、最後の細胞注射から８週後に、尿蛋白を測定した。尿中
の血清アルブミン濃度を、ウサギ抗マウス血清アルブミン抗血清を用いての一元
放射免疫拡散法により求めた。１群当り10匹のマウスを用いた。化合物の活性を
、抗DNA抗体および尿蛋白の抑制率（％）で表わした。
２.試験化合物
１,２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（１−インドリニル）−８−メトキ
シ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ij］キノリン
３.試験結果
医療目的での投与のためには、本発明の目的化合物（Ｉ）およびそれらの医薬
として許容しうる塩を、経口投与、非経口投与または外用に適した有機または無
機、固体または液体の賦形剤などの製薬上許容される慣用の担体と混合した慣用
的医薬製剤の形で使用する。該医薬製剤は、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠
、坐剤などの固体形態として、または、注射用、経口摂取用または点眼用の液剤
、懸濁剤、乳剤などの液体形態として、調製できる。必要ならば、上記製剤に、
安定剤、湿潤または乳化剤、緩衝剤などの補助物質、その他任意の常用添加剤を
包含させてよい。
有効成分は、通常、0.01mg／kg〜500mg／kg、好ましくは0.01mg／kg〜10mg／k
gを単位用量として、１日１〜４回投与すればよい。しかしながら、上記用量は
、患者の年令、体重および状態ならびに投与方法に応じて増減させることができ
る。
目的化合物（Ｉ）の好ましい具体化態様はつぎの通りである。
Ｒ5が低級アルキルであり、
Ｒ6がヒドロキシ、１個以上の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低
級）アルコキシ［より好ましくはベンジルオキシ］またはハロゲンであり、
しくは１個）の適当な置換基を有していてもよいインドリニル、テトラヒドロキ
ノリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロイ
ミダゾピラゾリルまたはテトラヒドロピラゾロピリミジニル［より好ましくは、
ハロゲン、低級アルコキシおよび低級アルキルチオからなる群から選ばれた１〜
３個（より好ましくは１または２個；さらに好ましくは１個）の置換基を有して
いてもよいインドリニル（より好ましくは、ハロゲン、低級アルコキシまたは低
級アルキルチオを有していてもよいインドリニル）；テトラヒドロキノリル；ジ
ヒドロベンゾオキサジニル；ジヒドロベンゾチアジニル；ジヒドロイミダゾピラ
ゾリル；またはテトラヒドロピラゾロピリミジニル］であり、
Ｙが、
（ここに、Ｒ1は水素または低級アルコキシであり、
Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）ア
ルコキシ、アミノ、アシルアミノ［より好ましくは低級アルカノイルアミノ］、
モノ（またはジ）（低級アルキル）アミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミ
ノ［より好ましくはＮ−低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミノ］、ヒドロ
キシ、１個以上の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルコキシ
［より好ましくはベンジルオキシ］、フェニルオキシ、ピロリルまたはニトロで
あり、
Ｒ3は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであるか、もしくは、
Ｒ2とＲ3とが互に連結して、低級アルキレンまたは式
の基を形成し、
Ｒ4は水素または低級アルコキシであるか、もしくは、
Ｒ4とＲ5とが互に連結して、低級アルキレンを形成する）、
（ここに、Ｒ7は低級アルキルであるかもしくはＲ5とＲ7とが互に連結して、低
級アルキレンを形成する）
からなる群から選ばれた二価基である。
以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示したもの
である。製造例１
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−ｂ］ピラゾール（３ｇ）とトリ（
エトキシカルボニル）メタン（11.3ml）との混合物を、窒素雰囲気下、170℃で
２時間撹拌する。反応混合物をシリカゲル（60ｇ）カラムクロマトグラフィーに
より精製する。酢酸エチル−メタノール（10：１）混合物で溶出して、５−エト
キシカルボニル−６,７−ジヒドロ−１,７−エチレン−４−ヒドロキシ−６−オ
キソ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジンの無色結晶（2.7ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：1700，1635cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：1.27（3H,t,J=7Hz），4.26（2H,q,J=7Hz），4.5-4.8（4H
,m），7.85（1H,s），13.9（1H,s）
Mass（m/z）：249（M+）製造例２
製造例１と同様にして、次の化合物を得る。
６,７−ジヒドロ−１,７−ジメチル−５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
IR（ヌジョール）：1650，1635，1610，1570cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：1.26（3H,t,J=7Hz），3.69（3H,s），4.15（3H,s），4.
28（2H,q,J=7Hz），7.90（1H,s）
Mass（m/z）：251（M+）実施例１
インドリン（3.07ｇ）のトルエン（20ml）溶液に、撹拌下、三塩化燐（0.398m
l）を滴下する。混合物を30分間撹拌後、これに、３−カルボキシ−１,２−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノリン（２ｇ）を加える。混
合物を100℃で２時間加熱し、つぎに冷却する。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液で抽出する。抽出液を塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、沢過し、蒸発乾固する。残留物をアセトンで洗
って、１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル
）−１−メチル−２−オキソキノリンの無色結晶（2.4ｇ）を得る。
mp：220−224℃
IR（ヌジョール）：1650，1635，1595，1585，1555，1500cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,d,J=8Hz），3.60（3H,s），3.89（2H,t,J=8Hz
），6.8-8.3（8H,m），11.5（1H,s）
Mass（m/z）：320（M+）
元素分析：C19H16N2O3として、
計算値：C 71.23，H 5.04，N 8.75
実測値：C 70.93，H 4.99，N 8.71実施例２
実施例１と同様にして、次の化合物を得る。
（1）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［（１,２,３,４−テトラヒドロ
キノリン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：164−168℃
IR（ヌジョール）：1650，1630，1595，1570cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：1.8-2.1（2H,m），2.77（2H,t,J=7Hz），3.50（3H,s），
3.5-3.9（2H,m），6.9-7.8（7H,m），8.00（1H,d,J=8Hz），11.4（1H,m）
Mass（m/z）：334（M+）
（2）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,
４−ベンゾオキサジン−４−イル）カルボニル］−１−メチル−２−オキソキノ
リン
mp：194−197℃（分解）
IR（ヌジョール）：1640，1590，1565，1495cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.55（3H,s），3.6-3.9（2H,m），4.2-4.5（2H,m），6.6
-8.5（8H,m），11.6（1H,s）
Mass（m/z）：336（M+）
元素分析：C19H16N2O4として、
計算値：C 67.85，H 4.80，N 8.33
実測値：C 68.18，H 4.76，N 8.34
（3）６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニル
カルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：249−251℃（分解）
IR（ヌジョール）：1660，1630，1610，1575，1555cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.59（3H,s），3.88（2H,t,J=8Hz
），
6.8-8.3（7H,m），11.7（1H,s）
Mass（m/z）：354（M+）
（4）１,２−ジヒドロ−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニ
ルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：206−208℃
IR（ヌジョール）：1640，1590，1555cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.57（3H,s），3.89（2H,t,J=8Hz
），6.8-7.5（5H,m），8.0-8.3（2H,m），11.6（1H,s）
Mass（m/z）：338（M+）
元素分析：C19H15N2FO3として、
計算値：C 67.45，H 4.47，N 8.28
実測値：C 67.63，H 4.51，N 8.36
（5）１,２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（１−インドリニルカルボニル）
−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ij］キノリン
mp：248−250℃（分解）
IR（ヌジョール）：1650，1600，1545cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.39（2H,t,J=8Hz），3.90（2H,t,
J=8Hz），4.27（2H,t,J=8Hz），6.8-7.6（5H,m），7.77（1H,d,J=8Hz），8.18（
1H,d,J=8Hz），11.3（1H,s）
Mass（m/z）：332（M+）
（6）４,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−（１−インドリニルカルボニル）
−４−メチル−５−オキソチエノ［３,２−ｂ］ピリジン
mp：222−226℃
IR（ヌジョール）：1650，1605，1570，1530cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.07（2H,t,J=8Hz），3.59（3H,s），3.91（2H,t,J=8Hz
），6.9-7.3（3H,m），7.38（1H,d,J=5Hz），8.03（1H,d,J=5Hz），8.14（1H,d,
J=8Hz），11.6（1H,s）
Mass（m/z）：326（M+）
（7）１,２−ジヒドロ−５−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジ
ン−４−イル）カルボニル］−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３
,２,１−ij］キノリン
mp：211−214℃（分解）
IR（ヌジョール）：1640，1610，1565cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.2-4.1（6H,m），4.20（2H,t,J=8Hz），6.7-7.5（6H,m
），7.71（1H,d,J=8Hz），11.3（1H,s）
Mass（m/z）：364（M+）実施例３
１,２−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−
１−メチル−２−オキソキノリン（2.3ｇ）とインドリン（1.1ml）とのピリジン
（11ml）中混合物を100℃で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノ
ールで洗って、１,２−ジヒドロ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１−イ
ンドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリンの無色結晶（2.4ｇ
）を得る。
mp：250−252℃（分解）
IR（ヌジョール）：1640，1630，1600，1575cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.59（3H,s），3.88（2H,t,J=8Hz
），6.8-8.2（7H,m），11.6（1H,s）
Mass（m/z）：354（M+）実施例４
実施例３と同様にして、次の化合物を得る。
（1）１,２−ジヒドロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニ
ルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：240−242℃
IR（ヌジョール）：1660，1630，1590，1565，1515cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.61（3H,s），3.88（2H,t,J=8Hz
），6.8-7.9（6H,m），8.18（1H,d,J=8Hz），11.6（1H,s）
Mass（m/z）：338（M+）
（2）１,２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−［（５−メチルチオインドリン−
１−イル）カルボニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ij］キノリン
mp：222−227℃
IR（ヌジョール）：1655，1635，1605，1550cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.47（3H,s），3.07（2H,t,J=8Hz），3.39（2H,t,J=8Hz
），3.90（2H,t,J=8Hz），4.27（2H,t,J=8Hz），6.8-7.6（4H,m），7.76（1H,d,
J=8Hz），8.11（1H,d,J=8Hz），11.3（1H,s）
Mass（m/z）：378（M+）
（3）１,２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−［（５−メトキシインドリン−１
−イル）カルボニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ij］キノリン
mp：227−230℃
IR（ヌジョール）：1645，1630，1595，1540，1490cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.05（2H,t,J=8Hz），3.38（2H,t,J=8Hz），3.74（3H,s
），3.89（2H,t,J=8Hz），4.26（2H,t,J=8Hz），6.7-7.6（4H,m），7.76（1H,d,
J=8Hz），8.09（1H,d,J=8Hz），11.2（1H,s）
元素分析：C21H18N2O4として、
計算値：C 69.60，H 5.01，N 7.73
実測値：C 69.35，H 5.05，N 7.65
（4）１,２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（１−インドリニルカルボニル）
−８−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ij］キノリン
mp：254−256℃
IR（ヌジョール）：1650，1600cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.36（2H,t,J=8Hz），3.80（3H,s
），3.89（2H,t,J=8Hz），4.26（2H,t,J=8Hz），6.8-7.4（5H,m），8.18（1H,
d,J=8Hz），11.2（1H,s）
（5）１,２−ジヒドロ−３−［（５−フルオロインドリン−１−イル）カルボニ
ル］−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：256−258℃（分解）
IR（ヌジョール）：1650，1605，1580，1550，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.09（2H,t,J=8Hz），3.58（3H,s），3.84（3H,s），3.9
1（2H,t,J=8Hz），6.9-7.6（5H,m），8.1-8.3（1H,m）
Mass（m/z）：369（M＋1）
元素分析：C20H17N2FO4として、
計算値：C 65.21，H 4.65，N 7.61
実測値：C 65.35，H 4.72，N 7.72
（6）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル）
−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：240−242℃（分解）
IR（ヌジョール）：1650，1610，1585，1550，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.59（3H,s），3.84（3H,s），3.8
8（2H,t,J=8Hz），6.8-7.6（6H,m），8.19（1H,d,J=8Hz），11.4（1H,s）
Mass（m/z）：350（M+）
（7）１,２−ジヒドロ−３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−
ｂ］ピラゾール−１−イル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１
−メチル−２−オキソキノリン
mp：217−218℃（分解）
IR（ヌジョール）：1625，1610，1575，1550，1510cm-1
Mass（m/z）：341（M+1）
（8）５,６−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−７−（１−インドリニルカルボニル）
−５−メチル−６−オキソ−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン
mp：239−241℃
IR（ヌジョール）：1640，1600，1560cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.07（2H,t,J=8Hz），3.56（3H,s），3.89（2H,t,J=8Hz
），6.17（2H,s），6.9-7.5（5H,m），8.16（1H,d,J=8Hz），11.1（1H,s）
Mass（m/z）：364（M+）
（9）１,２,７,８−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカ
ルボニル）−１−メチル−２−オキソ−６Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キノリン
mp：206−209℃
IR（ヌジョール）：1645，1615，1595，1555cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.0-2.2（2H,m），2.8-3.2（6H,m），3.58（3H,s），3.8
8（2H,t,J=8Hz），6.8-7.6（4H,m），7.88（1H,s），8.18（1H,d,J=8Hz），11.2
（1H,s）
Mass（m/z）：360（M+）
（10）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル
）−１,６−ジメチル−２−オキソキノリン
mp：208−210℃
IR（ヌジョール）：1630，1585，1565cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.40（3H,s），3.08（2H,t,J=8Hz），3.58（3H,s），3.8
8（2H,t,J=8Hz），6.8-7.9（6H,m），8.19（1H,d,J=8Hz），11.4（1H,s）
Mass（m/z）：334（M+）
元素分析：C20H18N2O3として、
計算値：C 71.84，H 5.43，N 8.38
実測値：C 71.94，H 5.49，N 8.35
（11）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル
）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：235−237℃（分解）
IR（ヌジョール）：1630，1580，1555，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.07（2H,t,J=8Hz），3.58（3H,s），3.89（2H,t,J=8Hz
），3.92（3H,s），6.8-7.4（6H,m），7.97（1H,d,J=9Hz），11.2（1H,s）
Mass（m/z）：350（M+）
（12）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル
）−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：249−251℃（分解）
IR（ヌジョール）：1655，1625，1615，1580cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.78（3H,s），3.90（3H,s），3.8
8（2H,t,J=8Hz），6.8-7.5（5H,m），7.67（1H,d,J=8Hz），8.18（1H,d,J=8Hz）
Mass（m/z）：349（M-1）
（13）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル
）−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：218−220℃
IR（ヌジョール）：1655，1640，1595，1570cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.09（2H,t,J=8Hz），3.58（3H,s），3.90（2H,t,J=8Hz
），4.03（3H,s），6.8-7.3（5H,m），7.66（1H,t,J=8Hz），8.16（1H,d,J=8Hz
），10.2（1H,s）
Mass（m/z）：351（M+1）
（14）１,２−ジヒドロ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニ
ルカルボニル）−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：254−257℃（分解）
IR（ヌジョール）：1645，1600，1575，1560cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.58（3H,s），3.88（2H,t,J=8Hz
），3.93（3H,s），6.8-8.2（6H,m）
Mass（m/z）：384（M+）
元素分析：C20H17N2ClO4として、
計算値：C 62.42，H 4.45，N 7.28
実測値：C 62.26，H 4.73，N 7.09
（15）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル
）−１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−オキソキノリン
mp：〉360℃
IR（ヌジョール）：1660，1620，1600，1580，1520cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.9-3.2（2H,m），3.53（3H,s），3.8-4.2（2H,m），6.8
-8.3（7H,m）
Mass（m/z）：404（M+）
（16）１,２−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−３−（１−イ
ンドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：238−241℃
IR（ヌジョール）：1640，1620，1580，1520cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.07（2H,t,J=8Hz），3.62（3H,s），3.83（3H,s），3.9
6（3H,s），3.8-4.0（2H,m），6.9-7.3（3H,m），6.99（1H,s），7.49（1H,s）
，8.18（1H,d,J=8Hz），11.2（1H,br s）
Mass（m/z）：294
（17）１,２−ジヒドロ−６−エトキシ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリ
ニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：332−335℃（分解）
IR（ヌジョール）：1650，1610，1580，1550，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：1.37（3H,t,J=7Hz），3.08（2H,t,J=8Hz），3.58（3H,s
），3.88（2H,t,J=8Hz），4.10（2H,q,J=7Hz），6.8-7.6（6H,m），8.19（1H,d,
J=8Hz），11.3（1H,s）
Mass（m/z）：365（M+1）
元素分析：C21H20N2O4として、
計算値：C 69.21，H 5.53，N 7.69
実測値：C 69.42，H 5.47，N 7.66
（18）１,２−ジヒドロ−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリ
ニルカルボニル）−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：244−246℃（分解）
IR（ヌジョール）：1650，1610，1590，1560，1525cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.56（3H,s），3.89（2H,t,J=8Hz
），3.92（3H,s），6.8-7.8（5H,m），8.19（1H,d,J=8Hz）
Mass（m/z）：369（M+1）
（19）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル
）−１−メチル−６−フエノキシ−２−オキソキノリン
mp：220−225℃
IR（ヌジョール）：1650，1620，1600，1580，1560，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.61（3H,s），3.89（2H,t,J=8Hz
），6.8-7.7（11H,m），8.17（1H,d,J=8Hz）
Mass（m/z）：413（M+1）
元素分析：C25H20N2O4として、
計算値：C 72.80，H 4.89，N 6.79
実測値：C 72.60，H 5.00，N 6.81
（20）６−ベンジルオキシ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−イ
ンドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン
mp：217−220℃（分解）
IR（ヌジョール）：1645，1610，1585，1560，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.58（3H,s），3.88（2H,t,J=8Hz
），5.19（2H,s），6.8-7.7（11H,m），8.19（1H,d,J=8Hz），11.3（1H,s）
Mass（m/z）：427（M+1）
元素分析：C26H22N2O4として、
計算値：C 73.22，H 5.20，N 6.57
実測値：C 73.22，H 5.22，N 6.77
（21）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニル）−１−メ
チ
ル−６−ニトロ−２−オキソキノリン
mp：252−254℃（分解）
IR（ヌジョール）：1645，1625，1590，1525，1500cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.10（2H,t,J=8Hz），3.66（3H,s），3.90（2H,t,J=8Hz
），6.8-7.4（3H,m），7.75（1H,d,J=9Hz），8.18（1H,d,J=8Hz），8.46（1H,dd
,J=3Hz，9Hz），8.86（1H,d,J=3Hz）
Mass（m/z）：366（M+1）
（22）１,２−ジヒドロ−５−［（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１,２−
ｂ］ピラゾール−１−イル）カルボニル］−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ
−ピロロ［３,２,１−ij］キノリン
mp：211−213℃（分解）
IR（ヌジョール）：3550，1645，1610，1565cm-1
Mass（m/z）：322（M+）
（23）１,２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−５−［（５−メチル
チオインドリン−１−イル）カルボニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３,２,
１−ij］キノリン
mp：217−220℃
IR（ヌジョール）：1650，1635，1600cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.46（3H,s），3.06（2H,t,J=8Hz），3.36（2H,t,J=7Hz
），3.79（3H,s），3.89（2H,t,J=8Hz），4.25（2H,t,J=7Hz），6.8-7.4（4H,m
），8.11（1H,d,J=8Hz），11.2（1H,br s）
Mass（m/z）：243
（24）
６,７−ジヒドロ−１,７−エチレン−４−ヒドロキシ−５−（１−インドリニ
ルカルボニル）−６−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
mp：225−228℃
IR（ヌジョール）：1690，1640，1585cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.06（2H,t,J=8Hz），3.89（2H,t,J=8Hz），4.5-4.9（4H
,m），6.9-7.3（3H,m），7.77（1H,s），8.0-8.3（1H,m），11.9（1H,s）
Mass（m/z）：322（M+）
（25）６,７−ジヒドロ−１,７−ジメチル−４−ヒドロキシ−５−（１−インド
リニルカルボニル）−６−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
mp：243−245℃（分解）
IR（ヌジョール）：1645，1615，1550cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.06（2H,t,J=8Hz），3.76（3H,s），3.86（2H,t,J=8Hz
），4.19（3H,s），6.9-7.3（3H,m），7.95（1H,s），8.1-8.2（1H,m）
Mass（m/z）：324（M+）実施例５
１,２−ジヒドロ−６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−（１−インド
リニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン（0.7ｇ）、５％パラジ
ウム炭（0.2ｇ）および酢酸（１ml）のテトラヒドロフラン（100ml）−メタノー
ル（20ml）中混合物を、水素雰囲気下で８時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液
を濃縮乾固する。残留物をエタノールで洗って、１,２−ジヒドロ−４,６−ジヒ
ドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノ
リンの淡褐色結晶（0.47ｇ）を得る。
mp：232−234℃（分解）
IR（ヌジョール）：3200，1650，1615，1600，1580，1545，1515cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.07（2H,t,J=8Hz），3.55（3H,s），3.88（2H,t,J=8Hz
），6.8-7.5（6H,m），8.18（1H,d,J=8Hz），9.61（1H,s），11.2（1H,s）
Mass（m/z）：337（M++1）実施例６
１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル）−
１−メチル−６−ニトロ−２−オキソキノリン（0.5ｇ）と水素化ナトリウム（6
0％；60.4mg）とのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中混合物を、室温で１
時間撹拌する。これに臭化ベンジル（0.25ml）を加え、生じた混合物を60℃で４
時間撹拌する。反応混合物を氷水（80ml）中に注ぎ、沈殿を濾取し、水で洗って
、４−ベンジルオキシ−１,２−ジヒドロ−３−（１−インドリニルカルボニル
）−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソキノリンの淡褐色結晶（0.52ｇ）を得
る。
IR（ヌジョール）：1645，1610，1525cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.05（2H,t,J=8Hz），3.70（3H,s），3.91（2H,t,J=8Hz
），5.32（1H,d,J=11Hz），5.47（1H,d,J=11Hz），6.8-8.7（12H,m）
Mass（m/z）：456（M+1）実施例７
４−ベンジルオキシ−１,２−ジヒドロ−３−（１−インドリニルカルボニル
）−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソキノリン（0.56ｇ）、鉄粉（0.56ｇ）
および塩化アンモニウム（56mg）のエタノール（10ml）−水（５ml）中混合物を
、撹拌下、１時間加熱還流する。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。残留物
をシリカゲル（20ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロホルム
−エタノール（50：１）混合物で溶出して、６−アミノ−４−ベンジルオキシ−
１,２−ジヒドロ−３−（１−インドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オ
キソキノリンの黄色粉末（0.43ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3350，3200，1640，1620，1575，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.9-3.2（2H,m），3.58（3H,s），3.7-4.0（2H,m），5.1
9（1H,d,J=11Hz），5.29（2H,s），5.32（1H,d,J=11Hz），6.9-7.5（11H,m），8
.21（1H,d,J=8Hz）
Mass（m/z）：426（M+1）実施例８
無水酢酸（0.49ml）と蟻酸（0.19ml）との混合物を50℃で１時間撹拌し、つぎ
に冷却する。この混合物に、６−アミノ−４−ベンジルオキシ−１,２−ジヒド
ロ−３−（１−インドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン（
0.22ｇ）を加える。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、氷水（20ml）中に注ぐ
。沈殿を集め、水で洗って、４−ベンジルオキシ−１,２−ジヒドロ−６−ホル
ミルアミノ−３−（１−インドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキ
ノリンの淡褐色結晶（0.19ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3250，1690，1640，1625，1580cm-1
NMR（CDCl3,δ）：2.8-3.2（2H,m），3.5-3.8（1H,m），3.61（3H,s），3.9-4
.2（1H,m），5.28（1H,d,J=11Hz），5.43（1H,d,J=11Hz），6.8-8.5（14H,m）
Mass（m/z）：454（M+1）実施例９
４−ベンジルオキシ−１,２−ジヒドロ−６−ホルミルアミノ−３−（１−イ
ンドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン（1.1ｇ）、５％パ
ラジウム炭（0.22ｇ）および酢酸（1.6ml）のテトラヒドロフラン（80ml）−メ
タノール（32ml）中混合物を、水素雰囲気下で、７時間撹拌する。混合物を濾過
し、不溶物をクロロホルム（200ml）とエタノール（50ml）との熱混合物で２回
抽出する。濾液と抽出液とを合わせ、濃縮乾固する。残留物（0.73ｇ）をエタノ
ールで洗って、１,２−ジヒドロ−６−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−３−
（１−インドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリンの淡褐色結
晶（0.56ｇ）を得る。
mp：248−250℃
IR（ヌジョール）：1655，1630，1585，1550cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.08（2H,t,J=8Hz），3.58（3H,s），3.89（2H,t,J=8Hz
），6.8-8.4（8H,m），10.37（1H,s）
Mass（m/z）：364（M+1）実施例10
実施例９と同様にして、次の化合物を得る。
（1）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル）
−１−メチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−２−オキソキノリン
mp：225−227℃
IR（ヌジョール）：1675，1640，1615，1580，1560cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.09（2H,t,J=8Hz），3.28（3H,s），3.62（3H,s），3.8
9（2H,t,J=8Hz），6.8-8.3（7H,m），8.56（1H,s）
Mass（m/z）：378（m+1）
（2）１,２−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−３−（１−イン
ドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン・塩酸塩
mp：177−181℃（分解）
IR（ヌジョール）：3350，2500，2350，1640，1590cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.09（2H,t,J=8Hz），3.14（6H,s），3.61（3H,s），3.8
8（2H,t,J=8Hz），6.9-8.3（7H,m）
Mass（m/z）：364（M+1）実施例11
４−ベンジルオキシ−１,２−ジヒドロ−６−ホルミルアミノ−３−（１−イ
ンドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン（0.68g）と水素化
ナトリウム（60％、67mg）とのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.8ml）中混合物
を、５℃で40分間撹拌する。この混合物に沃化メチル（0.19ml）を加え、生じた
混合物を５℃で１時間撹拌し、氷水中に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、１,２−ジヒドロ
−４−ベンジルオキシ−３−（１−インドリニルカルボニル）−１−メチル−６
−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−２−オキソキノリンの粉末（0.69ｇ）
を得る。
IR（ヌジョール）：1680，1650，1625，1570cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.9-3.2（2H,m），3.23（3H,s），3.66（3H,s），3.7-4.
0
（2H,m），5.29（1H,d,J=11Hz），5.41（1H,d,J=11Hz），6.9-8.3（12H,m），8.
52（1H,s）
Mass（m/z）：468（M+1）実施例12
１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル）−
１−メチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−２−オキソキノリン（
0.8ｇ）と３Ｎ塩酸（８ml）とのメタノール（32ml）中混合物を、60℃で２時間
撹拌する。生じた溶液を濃縮し、残留物をエタノールで洗って、４−ヒドロキシ
−３−（１−インドリニルカルボニル）−１−メチル−６−メチルアミノ−２−
オキソキノリン・塩酸塩の淡褐色結晶（0.75ｇ）を得る。
mp：221−224℃（分解）
IR（ヌジョール）：2550，2350，1640，1590，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.93（3H,s），3.08（2H,t,J=8Hz），3.60（3H,s），3.8
9（2H,t,J=8Hz），6.8-7.8（5H,m），8.03（1H,s），8.19（1H,d,J=8Hz）
Mass（m/z）：350（M+1）実施例13
１,２−ジヒドロ−６−アミノ−４−ベンジルオキシ−３−（１−インドリニ
ルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン（1.3ｇ）、沃化メチル（0.4
8ml）および炭酸カリウム（1.3ｇ）のアセトン（19ml）中混合物を、４時間加熱
還流する。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。残留物をシリカゲル（60g）
カラムクロマトグラフィーにより精製する。トルエン−酢酸エチル（１：１）混
合物で溶出して、１,２−ジヒドロ−４−ベンジルオキシ−６−（ジメチルアミ
ノ）−３−（１−インドリニルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン
（0.63ｇ）を得る。
IR（CHCl3）：1640，1600，1570，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.89（6H,s），2.9-3.2（2H,m），3.62（3H,s），3.7-4.
0（2H,m），5.23（1H,d,J=11Hz），5.33（1H,d,J=11Hz），6.9-7.6（11H,m），8
.23（1H,d,J=8Hz）
Mass（m/z）：454（M+1）実施例14
１,２−ジヒドロ−３−カルボキシ−４−クロロ−６−メトキシ−１−メチル
−２−オキソキノリン（0.27ｇ）とトリエチルアミン（0.29ml）とのジクロロメ
タン（２ml）溶液に、-10℃で、塩化チオニル（0.077ml）のジクロロメタン（0.
5ml）溶液を滴下する。混合物を-５℃で１時間撹拌する。これに、４,５,６,７
−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（0.15ｇ）を加え、生じた混
合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物を水で洗い、乾燥し、蒸発させて、１
,２−ジヒドロ−４−クロロ−６−メトキシ−１−メチル−３−［（４,５,６,７
−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−４−イル）カルボニル］−
２−オキソキノリンの黄色粉末（0.39ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：1600，1630，1565，1535，1500cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.0-2.2（2H,m），3.6-3.8（2H,m），3.67（3H,s），3.8
9（3H,s），4.1-4.3（2H,m），6.73（1H,d,J=2Hz），7.1-7.8（4H,m）
Mass（m/z）：373（M+1）実施例15
６−アミノ−４−ベンジルオキシ−１,２−ジヒドロ−３−（１−インドリニ
ルカルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン（1.1ｇ）と２,５−ジメトキ
シテトラヒドロフラン（0.41ｇ）との酢酸（12ml）中混合物を、還流下、30分間
撹拌する。混合物をクロロホルムに溶解させ、水で洗い、濃縮乾固する。残留物
をエーテルで洗って、４−ベンジルオキシ−１,２−ジヒドロ−３−（１−イン
ドリニルカルボニル）−１−メチル−６−（１−ピロリル）−２−オキソキノリ
ンの淡褐色粉末（1.1ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：1635，1580，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：2.9-3.1（2H,m），3.68（3H,s），3.6-4.0（2H,m），5.3
7（2H,ABq,J=23，11Hz），6.2-6.4（2H,m），7.0-7.5（11H,m），7.6-7.8（1H,m
），7.9-8.1（2H,m），8.23（1H,d,J=8Hz）
Mass（m/z）：476（M+1）+ 実施例16
実施例９と同様にして、次の化合物を得る。
（1）６−アミノ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニル
カルボニル）−１−メチル−２−オキソキノリン・塩酸塩
mp：180−190℃（分解）
IR（ヌジョール）：2600，2350，1640，1625，1580cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.09（2H,t,J=8Hz），3.61（3H,s），3.89（2H,t,J=8Hz
），6.9-7.5（4H,m），7.6-7.8（3H,m），8.03（1H,s），8.19（1H,d,J=8Hz）
Mass（m/z）：336（M+1）+
（2）１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（１−インドリニルカルボニル）
−１−メチル−６−（１−ピロリル）−２−オキソキノリン
mp：210−214℃
IR（ヌジョール）：1650，1615，1580，1510cm-1
NMR（DMSO-d6,δ）：3.09（2H,t,J=8Hz），3.63（3H,s），3.91（2H,t,J=8Hz
），6.31（2H,t,J=2Hz），6.8-7.4（3H,m），7.42（2H,t,J=2Hz），7.6-8.3（4H
,m）
Mass（m/z）：386（M+1）+
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 215/54 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/54
401/06 ２０９ 9159−4Ｃ 401/06 ２０９
413/06 ２０９ 9159−4Ｃ 413/06 ２０９
471/06 9283−4Ｃ 471/06
471/16 9283−4Ｃ 471/16
487/04 １４５ 9271−4Ｃ 487/04 １４５
491/048 9271−4Ｃ 491/048
495/04 １０５ 9165−4Ｃ 495/04 １０５Ａ