CN1307178C - 用作保胎催产素受体拮抗剂的新型三环吡啶基苯并氮杂䓬羧酰胺及其衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用作催产素受体竞争性拮抗剂的新颖取代的三环羧酰胺，以及它们的制造方法，药物组合物和它们在提前分娩，痛经和子宫内膜炎的治疗，抑制或预防，用于在剖腹产之前足月分娩的抑制，和以促进对医疗设备的抗分娩输送的用途。这些化合物也用于增强受精率，增强生存率和协同农畜的动情期，和可用于中枢神经系统中催产素系统功能异常的预防和治疗，该功能异常包括强迫症(OCD)和神经精神病学障碍。
Description
本发明涉及用作催产素受体拮抗剂的新型三环吡啶基羧酰胺，以及其制造方法，采用这些化合物的治疗方法和药物组合物。
本发明的化合物是对哺乳动物特别是人类有用的治疗剂。更特别地，它们可用于预防和/或抑制提前分娩，用于抑制在剖腹产之前的足月分娩，和促进对医疗设备的产前输送，以及用于治疗痛经。这些化合物也可用于增加受精率，增加生存率和协同农畜的动情期，并可用于预防和治疗中枢神经系统中催产素系统功能异常，包括强迫症(OCD)和神经精神病学障碍。
发明背景
提前分娩依然是新生儿死亡和生病的主要原因。婴儿死亡率会随着胎龄的增加显著降低。早产婴儿的存活率会从24周的20％增加到30周的94％。此外，对于早产婴儿的护理成本相当高。尽管在近40年来已经开发出许多治疗提前分娩的药剂，但是未足月生产和出生时重量低的婴儿的发病率却相对没有变化。因此仍然需要开发用于安全和有效治疗提前分娩的手段。
当前使用的保胎(子宫弛缓)药剂包括β2肾上腺素能受体激动剂，如利托君(Ritodrine)，它能适度地有效抑制提前分娩，但是却与母亲血压过低，心动过速，和新陈代谢副作用有关。几种其它药剂已经用于抑制提前分娩，包括其它β2肾上腺素能激动剂(间羟叔丁肾上腺素，舒喘宁)、硫酸镁、NSAID(消炎痛)、和钙通道阻断剂。同样，这些药剂中没有一种是非常有效的：没有临床证据表明这些化合物可将妊娠延长7天以上(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它们的安全情况也不是很理想。副作用包括呼吸抑制和心动停止(硫酸镁)、血液动力学效应(钙通道阻断剂)、动脉导管的过早闭合和羊水过少(NSAID；前列腺素合酶抑制剂)。因此，仍然需要更安全、更有效以及病人对其有更好忍耐性的用于治疗提前分娩的药剂。关于安全的具体要求包括产品不会产生或只产生低度的心动过速，焦虑有限，胎儿安全有改进，和如果有的话，较少的心血管副作用。
所关心的一个目标是子宫中的催产素受体，已经有人提出选择性的催产素受体拮抗体是理想的保胎药剂。尽管还没有清楚地确定催产素(OT)在分娩中的准确作用，但有证据强有力地说明它在人分娩开始和进行中可能起着决定性的作用(Fuchs等人，Science 215，1396-1398(1982)；Maggi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.内分泌学的进展，3，657-660(1993)；Akerlund等人，催产素，R.Ivell和J.Russel编，Plenum Press，纽约，595-600页(1995))。采用催产素受体拮抗体的初步临床试验支持以下概念：OT受体的阻断减少了子宫的子宫肌层活性并延迟分娩开始(Akerlund等人，Br.J.Obst.Gynaecol.94，1040-1044，(1987)；Andersen等人，Am.J.Perinatal.6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.45，285-288(1993))。因此，预计选择性的催产素拮抗剂能阻断在足孕时主要施加在子宫上的催产素的主要作用，比起目前用于提前分娩治疗的疗法来更有效。依靠其在子宫中对受体的直接作用，催产素拮抗剂也预计具有较小的副作用和改进的安全情况。
以下参考文献描述了肽催产素拮抗剂：Hruby等人，垂体神经部肽的结构-活性相互关系，肽：分析，合成和生物学(The Peptides：Analysis，Synthesis and Biology)，Udenfriend和Meienhofer编，AcademicPress，纽约，第8卷，77-207(1987)；Pettibone等人，内分泌学(Endocrinology)，125，217(1989)；Manning等人，加压素和催产素的受体特异性激动剂和拮抗剂的合成和一些用途，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等人，催产素拮抗剂阿托西班在提前分娩治疗中的剂量范围研究，Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它们也显示加压素拮抗剂活性，因此肽催产素拮抗剂缺少口腔活性，并且这些肽中许多都是非选择性的拮抗剂。Bock等人，[J.Med.Chem.，33，2321(1990)]，Pettibone等人，[J.Pharm.Exp.Ther.，256，304(1991)]，和Williams等人[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]也报导了有效的六肽催产素拮抗剂，它在结合到V1和V2受体中也显示弱的加压素拮抗活性。
近来以下文献报导了各种非肽催产素拮抗剂和/或催产素/加压素(AVP)拮抗剂：Pettibone等人，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等人，Science，252，572-574(1991)；Evans等人，J.Med.Chem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等人，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等人，J.Med.Chem.，36，3993-4006(1993)；Pettibone等人，Drug Dev.Res.，30，129-142(1993)；Freidinger等人，在肽模拟设计中的一般策略：对催产素拮抗剂的应用，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，B.Testa编，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231 (1993)；Williams等人，J.Med.Chem.，37，565-571(1994)；Williams等人，Bioorg.Med.Chem.，2，971-985(1994)；Yamamura等人，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等人，实验医学和生物学中的进步(Advances in Experimental Medicineand Biology)，395，601-612(1995)；Williams等人，J.Med.Chem.，38，4634-4636(1995)；Hobbs等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，5，119(1995)；Williams等人，Curr.Pharm.Des.，2，41-58(1996)；Freidinger等人，Medicinal Research Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等人，Biochem.Soc.Trans.，25(3)，1051-1057(1997)；Bell等人，J.Med.Chem.，41，2146-2163(1998)；Kuo等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，3081-3086(1998)；Williams等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，9，1311-1316(1999)。
Ogawa等人在WO94/01113(1994)中公开了作为催产素和加压素拮抗剂的某些喹诺酮衍生物和二环氮杂_；Sparks等人在WO97/25992(1997)中公开了作为催产素和加压素受体拮抗剂的苯并_嗪酮；Williams等人在WO96/22775(1996)中公开了哌啶催产素和加压素受体拮抗剂；Bock等人在美国专利5,665,719(1997)中公开了用作催产素和加压素受体拮抗剂的苯并_嗪酮和苯并嘧啶酮；Evans等人在美国专利5,670,509(1997)，Bock等人在美国专利5,756,504(1998)中公开了用作催产素和加压素受体拮抗剂的哌嗪和螺哌啶；Bell等人在UK专利申请，GB2 326 639A(1998)中公开了哌嗪催产素受体拮抗剂；Bell等人在UK专利申请，GB2 326 410A(1998)中公开了苯并_嗪酮和喹啉酮催产素受体拮抗剂；Bell等人在美国专利5,756,497(1998)中公开了苯并_嗪酮催产素和加压素受体拮抗剂；Matsuhisa等人在WO98/39325(1998)中公开了作为催产素拮抗剂的二氟四氢苯并氮杂_衍生物；Ogawa等人在美国专利5,753,644(1998))中公开了具有加压素和催产素拮抗剂活性的杂环双酰胺；以及Ogawa等人在WO97/22591(1997)及美国专利6,096,736(2000)中公开了用作加压素拮抗剂、加压素激动剂和催产素拮抗剂的，具有抗加压素活性、催产素拮抗活性和抗利尿激动剂活性的苯并氮杂_衍生物。
Trybulski等人在美国专利5,880,122(1999)中公开了具有加压素拮抗剂活性的吡咯并苯并二氮杂_双酰胺的3-羧酰胺衍生物；Albright等人在WO96/22294(1996)和美国专利5,654,297(1997)中公开了具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的双环噻吩并氮杂_；Albright等人在WO96/22282(1996)和美国专利5,849,735(1998)中公开了具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的三环苯并氮杂_。
Albright等人广泛地公开了三环苯并氮杂_化合物，它在V1和/或V2受体上具有拮抗活性，显示出体内加压素拮抗活性，以及在催产素受体上具有拮抗活性。
Venkatesan等人在美国专利5,521,173(1996)，WO96/22292(1996)和美国专利5,780,471(1998)中在广泛意义上公开了具有加压素和催产素拮抗活性的三环苯并氮杂_。
催产素拮抗剂可用于治疗和/或预防和/或抑制提前分娩，抑制用于在剖腹分娩之前的足孕分娩，和有利于医疗设备的产前输送。它们也可在给定的哺乳动物中产生避孕，其中在这些哺乳动物中催产素拮抗剂已经表现出有抑制由催产素刺激的黄体部分激素(LH)从垂体细胞释放的迹象(Rettori等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，94，2741-2744(1997)；Evans等人，J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等人，J.Endocrinol.，125，425-432(1990))。
催产素受体拮抗剂可用于治疗子宫内膜炎(Leyendecker et al.，Human Reproduction Update，1998，4(5)：752-762)。
催产素拮抗剂在哺乳动物中也具有缓和由催产素诱导的子宫收缩的能力，因此也可用于治疗痛经，即以月经期间疼痛为特征的状况。(Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，内分泌学的进展(Progress inEndocrinology)3，657-660(1993)；Akerlund，Reg.Pept.，45，187-191(1993)；Melin，Reg.Pept，45，285-288(1993))。原发性痛经与排卵周期数有关，是妇科病人最常抱怨的病症。人们认为子宫肌层的高收缩性和对子宫降低的血流是原发性痛经症状的病因(Akerlund，Acta Obstet.Gynecol.Scand.，66，459-461(1987)。特别是，由加压素和催产素引起的小子宫动脉血管收缩被认为能产生组织缺血和疼痛(Jovanovic等人，Br.J.Pharmacol，12，1468-1474(1997)；Chen等人，Eur.J.Pharmacol.，376，25-51(1999))。
已经发现，对受精后的农畜给以催产素受体拮抗剂，可通过阻断导致胚胎死亡的由催产素诱导的溶黄体而增加受精率(Hickey等人，WO96/09824 A1(1996)，Sparks等人，WO97/25992 Al(1997)；Sparks等人，美国专利5,726,172 A(1998))。因此，催产素受体拮抗剂可用于家畜管理以控制定时分娩和初生仔畜的分娩，导致存活率增加。它们也可通过防止催产素诱导的黄体退化和延迟动情期而用于发情同步化(Okano，J.Reprod.Dev.，42(增刊)，67-70(1996))。此外，已经发现，在乳牛中，催产素受体拮抗剂在抑制催产素诱导的排乳方面具有有力的效果(Wellnitz等人，Journal ofDairy Research 66，1-8(1999))。
催产素还在脑中合成并在中枢神经系统中释放。最近的研究已经表明在认知、认同、性和生殖行为中，以及在动物中调节饲养、舐毛和对应力的响应中，中枢催产素都是极其重要的。催产素也可影响人的正常行为。催产素结合到其在中枢神经系统中的受体上后形成的调制剂可用于预防和治疗催产素系统功能异常，包括强迫症(OCD)和其它神经精神病学障碍。(Kovacs等人，Psychoneuroendocrinology，23，945-962(1998)；McCarthy等人，U.K.Mol.Med.Today，3，269-275(1997)；Bohus，Peptidergic Neuro，[Int.Symp.Neurosecretion]，12th(1996)，267-277，Publ.Birkhause，rBasel，Switz.；Leckman等人，PsychoneurQendocrin-ology，19，723-749(1994)]。
用于竞争性抑制加压素结合到其受体上的化合物可用于治疗和预防哺乳动物中与加压素紊乱有关的疾病状态，包括血管舒张和aquaresis(无水利尿)，治疗高血压和抑制血小板凝聚。它们也用于治疗充血性心力衰竭，硬化与腹水，和用于抗利尿激素不相称分泌的综合症(SIADH)。此外，已经发现加压素受体拮抗剂可用于治疗内耳的干扰或疾病，特别是涉及梅尼埃尔氏疾病的那些病症(Zenner等人，WO99/24051-A2(1999))；和用于预防和治疗眼睛循环障碍，特别是眼内高血压或青光眼和视觉障碍，如近视(Ogawa等人，WO99/38533-Al(1999))；Ohtake等人，WO99/65525(1999))。
发明概述
本发明包括选自如下通式(I)的那些新型化合物：
其中：
R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6烷氧基)羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4为部分B-C；其中：
B选自：
或
C选自：
或
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、芳基低级烷基氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、S(低级烷基)、-OC(O)N[低级烷基]2、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]2、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷基二(低级烷基)氨基、羟基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、
、苯基或萘基；
R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或任选由羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氰基、-SO2[(C1-C6)烷基]、或-S[(C1-C6)烷基]取代的芳基；
R独立地选自任何如下基团：
其中：
R13选自氢、(C1-C6)烷基、氰乙基或
R14选自氢或(C1-C6)烷基；
R15是一个或两个选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基、或
的取代基；
R16表示一个或两个选自氢或(C1-C6)烷基的取代基；
m为0-2的整数；
n为1-2的整数；
p是0-1的整数；
和其可药用盐，或其前药。
在本发明比较优选的化合物当中，有如下式的那些化合物：
其中：
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)低级烷氧基、-OCF3、(C1-C6烷氧基)羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4为部分B-C；其中：
B选自：
或
C选自：
或
R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8环烷基)羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S(低级烷基)、-OC(O)N[低级烷基]2、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]2、低级烷基氨基、二[低级烷基]氨基、低级烷基二[低级烷基]氨基、羟基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、或低级烷基氨基磺酰基；
R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或任选由羟基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氰基取代的芳基；
R选自任何如下基团：
或
或
其中：
R13选自氢、(C1-C6)烷基或氰乙基；
R14选自氢或(C1-C6)烷基；
R15是一个或两个选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基的取代基；
R16和R16’独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
m为0-2的整数；
n为1-2的整数；
p是0-1的整数；
或其可药用盐或其前药。
烷基在作为基团或基团，如烷氧基、芳烷基的一部分时，其实例为1-6个碳原子的碳链。
这里使用的与碳链，如烷氧基，烷基，链炔基，链烯基等有关的术语″低级″应理解为是指具有最多6个碳原子，例如1-6，2-6个碳原子的基团。卤素是指氟，氯，溴或者碘。环烷基，不论是独立使用还是作为结合部分的一部分，均是指3-8个碳原子的环烷基，优选3-6个碳原子。
术语″芳基″在作为一个基团或者基团，例如芳基烷基的一部分时，包括6-10个碳原子的碳环芳族基团，例如苯基或者萘基。术语″酰基″包括2-7个碳原子的基团，如(C1-C6烷基)羰基。
本领域技术人员应该理解，根据R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12的定义，本发明的一些化合物可能包含一个或多个不对称中心，并因此可能产生对映异构体和非对映体。本发明包括所有的立体异构体，包括独立的非对映体和拆分的对映异构纯的R和S立体异构体；以及外消旋物，及所有其他具有指明活性的R和S立体异构体混合物和其可药用盐。纯光学异构体可以通过本领域技术人员公知的标准方法得到。也应当理解，本发明包含所有合理的具有指明活性的区域异构体，E/Z异构体，内向-外向异构体，以及其混合物。这种异构体的纯化形式可以通过本领域技术人员公知的标准分离方法得到。本领域技术人员也应该理解，根据R4，R5，R6，R8，R9，R10，R11和R12的定义，本发明的一些化合物可能由于受阻旋转而具有手性，并产生阻转异构体，这些阻转异构体的纯化形式可以通过本领域技术人员公知的标准方法拆分得到。在本发明中还包括本发明化合物的所有多晶型物和水合物。
发明详述
本发明包括上述化合物，以及含有本发明化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂的组合或结合的药物组合物。特别是，本发明提供这样的药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和可药用载体或赋形剂。
本发明还包括在哺乳动物，优选人体中治疗由催产素拮抗剂活性医治或者减轻的状况的方法，所述治疗包括但不限于在哺乳动物，优选人体中随时需要情况下治疗或者预防提前分娩，痛经和抑制剖腹产前分娩。该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物以治疗有效但无毒量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括本发明化合物与一种或多种用于如下病症，如提前分娩或者痛经，停止剖腹产前的分娩的药剂的组合。更具体地说，本发明的化合物可以有效地与有效量的用于治疗或预防提前分娩，痛经或者抑制剖腹产前的分娩的其他保胎药剂结合起来给药，这些药剂包括β-肾上腺素能激动剂、钙通道阻断剂、前列腺素合成抑制剂、其它催产素拮抗剂(如阿托西班)、硫酸镁、乙醇、和用于治疗该障碍的其它药剂。本发明应当理解为包括本发明的化合物与其他保胎药剂、可用于治疗哺乳动物提前分娩，痛经以及抑制剖腹产前分娩的任何药物组合物的任意结合的所有同时或者交替的治疗。
组合物优选适合于静脉内(丸剂和浸剂两种)和口服给药。但是，它们也可适用其他的给药模式，包括给需要需要保胎药剂的人或者家畜进行皮下、腹膜内、或者肌肉注射给药。
本发明的化合物可以以盐的形式使用，这些盐来自于无毒的可药用酸或者碱。这些盐包括，但是不局限于：与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，和视情况而定，与有机酸，如乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苯甲酸、苯磺酸、富马酸、苹果酸、甲磺酸、双羟萘酸和对甲苯磺酸形成的盐。其他盐包括与碱金属或者碱土金属，如钠、钾、钙或镁，或者与有机碱，包括季铵盐形成的盐。化合物还可以以酯、氨基甲酸酯及其他传统的前药形式使用，一般说来，它们应当是本发明化合物的功能衍生物，并容易在体内转化为活性部分。这意味着包括用本发明的化合物或者没有具体公开但是在给药时能在体内转变成本发明化合物的那些化合物治疗上文描述的各种状况。还包括本发明化合物的代谢产物，这种代谢产物定义为在把这些化合物引入到生物系统之后所产生的活性种。
当本发明的化合物用于上述用途时，它们可以与一种或多种可药用赋形剂或者载体，例如，溶剂、稀释剂等相结合，并且可以以片剂、胶囊(包括延时释放和持续释放制剂)、药丸、可分散性粉剂、颗粒、或者包含有例如0.05-5％悬浮剂的悬浮液、包含有例如约10-50％糖的糖浆、以及酏剂等形式经口给药，或者以无菌注射液、悬浮液或者在等渗介质中包含有约0.05-5％悬浮剂的乳液形式经肠胃外给药。这种药物制剂可以包含，例如约25-约90％的活性成分与载体的结合，更通常地为约5wt％-60wt％。
所用活性成分的有效剂量可以根据所使用特定的化合物或者盐，给药模式，患者的年龄，重量，性别和医学状况，以及待治疗状况的严重程度来变化。普通的医生、兽医或者临床医师可以很容易地确定和开出预防、治疗或者抑制状况发展所要求药剂的有效量。但是，一般说来，当给以本发明的化合物时，日剂量为约0.5-约500毫克/公斤哺乳动物体重，优选每天2-4次分剂量给用，或者以持续释放的形式给药可以得到令人满意的结果。对于大多数的哺乳动物来说，日剂量为约0.5-100毫克/公斤，优选0.5-80毫克/公斤。适合于内服的剂型包括将约0.05-500毫克的活性物质与可药用固态或者液态载体充分混合。为了提供最佳的治疗响应，可以对这一给药方案进行调整。例如，可以每天分成几个分剂量给药或可以根据治疗状况的紧急程度相应地减少剂量。
这些活性物质可以经口给药，也可以经过静脉内注射给药、肌肉注射、或者皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体则包括无菌水、聚乙二醇、甘油、非离子型表面活性剂和食用油，如玉米、花生和芝麻油，这可根据活性成分的性质和所希望具体的给药方式加以选择。也可以有利地包括通常用于药物组合物制备过程中的助剂，如增香剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，比如维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。
这些活性化合物也可以经肠胃外或者经腹膜内给药。呈游离碱或者可药用盐形式的这些活性化合物的溶液或者悬浮液可以通过在水中适当地与表面活性剂，如羟丙基纤维素混合来制备。分散液还可以在甘油、液态聚乙二醇和其在油中形成的混合物中制备。在平常的储存和使用条件下，这些制剂中包含防腐剂以防止微生物生长。
适合于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或者分散液以及用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在任何场合，剂型必须是无菌的并且必须是流动的，流动情况必须达到能容易注射的程度。它在制备和储存条件下必须是稳定的，并且它在保存时必须能抗微生物，如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或者分散介质，包括，例如，水，乙醇(例如甘油，丙二醇和液态聚乙二醇)，其适当的混合物，以及植物油。
此外，本发明的活性化合物可以使用适合于经鼻递送的载体经鼻给药，或者使用本领域技术人员公知的经皮贴片经皮给药。当使用经皮给药体系时，给药剂量应当是连续的而不是呈单一或者等分日剂量的形式。本发明的化合物还可以以脂质体输送系统的形式给药，其中脂质体脂双层是由各种磷脂形成的。
本发明的化合物还可以通过载体，如与活性化合物偶合的单克隆抗体而进行递送。本发明的化合物也可以与作为药物载体的可溶性聚合物或者与用于获得活化剂控制释放的可生物降解的聚合物偶合。
本发明还提供本发明化合物的制备方法。
本发明的方法
本发明的化合物可以根据以下列出的通用方法的一种来制备。
按方案I所示的方法可以很方便地制备通式(I)的化合物，其中R4为部分B-C，其中B选自(a)或(b)，C选自以上定义的(c)、(d)、(e)和(f)。
方案I
根据以上优选的方法，在有机碱如N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱)存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中，在-10℃到环境温度的温度下，将通式(1)的三环二氮杂_，其中
，R3和R4如上所定义，与全卤代烷酰卤，优选三氯乙酰氯反应，得到通式(2)的所需三氯乙酰基中间体。随后，在有机溶剂如四氢呋喃或丙酮中，在-10℃到环境温度的温度下，用含水碱如氢氧化钠对(2)进行水解，可得到通式(3)的中间体酸。用于随后与通式(5)的伯胺或仲胺偶合的羧酸(3)的所需活化可以采用几种方式完成。因此，(3)可以通过如下方式转化成酰卤，优选通式(4，J＝COCl或COBr)的氯化物或溴化物：即，或者以纯物质的形式或在无机碱如碳酸钾存在下，或在有机碱如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、或叔胺如三乙胺存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-5℃到50℃的温度下，与亚硫酰氯(亚硫酰溴)或草酰氯(草酰溴)或本领域已知的相似试剂反应，以得到中间体酰化衍生物(4)。之后，在化学计量的Hunig碱存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在从环境温度到溶剂回流温度的温度下，酰氯(酰溴)(4，J＝COCl或COBr)与式(5)的适当取代的伯胺或仲胺偶合，生成所需的通式(I)的化合物，其中
R，R3和R4如上所定义。
或者，酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐，如根据Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中通过采用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理通式(3)的所述酸而制备的混合酸酐。在非质子溶剂如二氯甲烷中，在从环境温度到溶剂回流温度的温度下，用式(5)的适当取代的伯胺或仲胺处理通式(4)的所述混合酸酐，可得到所需的通式(I)的化合物，其中
，R，R3和R4如上所定义。
或者，可以通过如下方式有效地进行通式(3)羧酸的酰胺化：即，在非质子溶剂如二氯甲烷中采用三光气对该酸进行处理，随后在有机碱如Hunig碱存在下，在-10℃-环境温度的温度下，使活化中间体与通式(5)的适当取代的伯胺或仲胺反应。
制备通式(I)的本发明化合物，其中
R，R3和R4如上所定义，的另一种优选方法由如下操作组成：在1-羟基苯并三唑存在下，采用活化试剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐对通式(3)的酸进行处理，随后优选在有机碱如Hunig碱和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-环境温度的温度下，使活化中间体与通式(5)适当取代的伯胺或仲胺反应。
在另一种优选的方法中，可以在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-10℃-溶剂回流温度的温度下，通过采用其它活化剂如N，N’-羰基二咪唑来对所述酸(3)进行活化处理。随后中间体活化的咪唑化物与通式(5)的适当取代的伯胺或仲胺反应，得到所需的通式(I)的化合物，其中
R，R3和R4如上所定义。
或者，可以在有机碱如Hunig碱存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在-10℃-环境温度的温度下，使用羟基苯并三唑四甲基脲六氟磷酸盐作为偶合剂来有效地进行通式(5)适当取代的伯胺或仲胺与通式(3)所述酸的偶合，从而以良好的分离收率和纯度获得所需的通式(I)的化合物，其中
R，R3和R4如上所定义。
相关的偶合剂如二苯基磷酰基叠氮化物、氰基膦酸二乙酯、苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐和文献中已知已经用于肽合成中酰胺键形成的所有其它试剂，也可用于通式(I)化合物的制备，其中
R，R3和R4如上所定义。
作为替代方案，通式(2)的中间体3-三卤代甲基酮直接与通式(5)的适当取代的伯胺或仲胺反应，也可提供所需的通式(I)的化合物，其中
R，R3和R4如上所定义。
选择从中间体羧酸(3)来制备通式(I)化合物的方法最终将取决于其与R，R3和R4基团的相容性，以及其与通式(1)三环二氮杂_的反应性。
方案I的制备(I)的另一种优选方法示于方案II。在非质子溶剂如二氯甲烷中，优选在有机碱如三乙胺存在下，通式(1)的三环二氮杂_与双光气反应，随后由获得的酰化中间体与通式(5)适当取代的伯胺或仲胺反应以提供通所需的式(I)的化合物，其中
R，R3和R4如上所定义。
方案II
可以很方便地按方案III所示的方法制备方案(I)的通式(1)三环二氮杂_，其中R4如上定义。
方案III
因此，在无机碱如碳酸钾存在下，或在有机碱如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、或N，N-二异丙基乙胺存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-5℃-50℃的温度下，采用适当取代的酰化剂如芳酰卤，优选通式(7，J＝COCl或COBr)的适当取代的酰氯(或酰溴)[其中R4的选择最终取决于它与本反应方案的相容性]，处理通式(6)的三环二氮杂_，以提供通式(1)的中间体，其中R4如上所定义。
或者，通式(7)的酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐，如根据Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中，采用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理所述酸而制备的那些。在溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在0℃-溶剂回流温度的温度下，用通式(6)三环二氮杂_处理通式(7)的所述混合酸酐，可得到方案III的中间体酰化衍生物(1)。
选择通式(7)的酰化中间体最终要根据它与R4基团的相容性，和它与通式(6)三环二氮杂_的反应性。
方案III中所需的通式(7)中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)，可以方便地由方案IV中所示的方法制备。因此，在Pd(0)催化剂存在下，在存在无机盐(如LiCI)或不存在无机盐的情况下，通式(8，其中P是羧酸保护基团，优选P＝烷基或苄基，M＝I、Br、Cl、OTf)的适当取代的芳基(杂芳基)碘化物(溴化物、氯化物或三氟甲磺酸酯)，其中A，R5，R6和R7如上所定义，与通式(9，W＝Sn(三烷基)3，优选Sn(n-Bu)3)的芳基(杂芳基)三(烷基)锡(IV)反应，其中A，R8，R9和R10如上所定义，得到中间体酯(10)。随后通过水解、氢解或本领域已知的相似方法对羧酸去保护，之后对中间体酸(11)进行活化，可得到适于与通式(6)三环二氮杂_偶合的所需的通式(19)中间体，其中A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案IV
可以由类似于方案IV中例示的方法，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(8和9)的中间体来制备方案III中所需的通式(7)中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)及C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)及C是(c)、(d)、(e)或(f)。
或者，可以在钯催化剂如乙酸钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)和有机碱如三乙胺或无机碱如碳酸钠(钾或铯)存在下，有或者没有加入溴化(碘化)四丁铵均可，在溶剂混合物如甲苯-乙醇-水、丙酮-水、水或水-乙腈中，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，通过碘化物(溴化物、氯化物、三氟甲磺酸酯)(8，M＝I、Br、Cl、或OTf)与通式(9，优选W＝B(OH)2)适当取代的芳基(杂芳基)硼衍生物偶合，可制备方案IV所需的通式(10)中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)(Suzuki，Pure&Appl Chem.，66，213-222(1994)；Badone等人，J.Org.Chem.，62，7170-7173(1997)；Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.，121，9559(1999)；Shen，Tetr.Letters，38，5575(1997))。根据底物和取代基的性质来选择用于卤化物和硼酸中间体进行Suzuki偶合的准确条件。或者，可以使用二烷基硼烷，优选二乙基吡啶基硼烷，在无机碱如氢氧化钾和溴化(碘化)四丁铵存在下，在非质子溶剂如四氢呋喃中，根据Ishikura等人，合成(synthesis)，936-938(1984)的方法进行(8，M＝I或Br)与(9，A＝N)的偶合。可以类似地在溶剂如二_烷中，在磷酸钾和Pd(0)催化剂存在下，由溴化物(8，M＝Br)和硼酸(9)制备方案IV中所需的通式(10)中间体。
或者，通式(9，W＝Br、I、OTf)的碘化物(溴化物、或三氟甲磺酸酯)与通式(8，M＝
、B(OH)2、或SnBu3)双(频那醇合)二硼[硼酸、或三烷基锡(IV)]衍生物进行交叉偶合反应，得到所需的通式(10)中间体，其以方案IV的方式转化成(I)。
可以采用类似的方式，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(8和9)的中间体，制备方案IV中所需的通式(10)中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)及C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)及C是(c)、(d)、(e)或(f)。
方案IV的通式(8，M＝Br或I)所需的适当取代的芳基(杂芳基)卤化物或者是市售的，或本领域已知的或者可以容易地以定量的收率和高纯度通过如下方式得到：将相应的取代苯胺(8，P＝H、烷基或苄基，M＝NH2)重氮化，随后基本分别根据Street等人，J.Med.Chem.，36，1529(1993)，和Coffen等人，J.Org.Chem.，49，296(1984)的方法，在含水酸性介质中令中间体重氮盐与碘和碘化钾，或与溴化铜(I)反应(March，Advanced Organic Chemistry，第3版，647-648页，John Wiley&Sons，New York(1985)).
或者，可以方便地如方案V所示，根据Ishiyama等人在Tetr.Lett.，38，3447-3450(1997)和Giroux等人在Tetr.Lett.，38，3841-3844(1997)中的通用方法，使通式(13，A＝CH)的适当取代频那醇合硼烷，其中R8，R9和R10如上所定义，与通式(14，Y＝OTf)的芳基三氟甲磺酸酯或芳基卤化物(14，Y＝Br、I)进行交叉偶合反应，其中R5，R6和R7如上所定义，随后令通式(15)中间体腈进行碱性或酸性水解，制得方案IV中所需的通式(11，A＝CH)中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a，A＝CH)和C是(c，A＝CH)(参考March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley&Sons，New York，788页(1985))。
方案V
或者，通式(12，W＝Br、I、OTf)的碘化物(溴化物、或三氟甲磺酸酯)与通式(14，Y＝
、B(OH)2、或SnBu3)双(频那醇合)二硼[硼酸、或三烷基锡(IV)]衍生物反应，得到所需的通式(15)中间体，其以方案V的方式转化成(6)。
可以采用类似的方式，通过采用适当取代的萘基中间体替换通式(13和14)的中间体来制备方案IV中所需的通式(11)中间体。
可以根据Ishiyama等人在J.Org.Chem.，60，7508-7510(1995)和Giroux等人在Tetr.Lett.，38，3841-3844(1997)中的方法方便地由二硼酸的频哪醇酯(16)与适当取代的芳基卤化物，优选溴化物或碘化物(12，X＝Br、I)或芳基三氟甲磺酸酯(12，X＝OTf)进行钯催化的交叉偶合反应来制备方案V所需的通式(13)的苯基硼酸酯。
或者可以由方案VI中所示的方法制备方案IV所需的通式(1)的化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)。
方案VI
因此，使用任何上述方法，采用适当取代的酰化剂如卤代芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(17，J＝COCl或COBr，X＝I)的碘(溴)芳酰(杂芳酰)氯(溴)，其中R5，R6和R7如上所定义，处理通式(6)的三环二氮杂_以得到方案VI中通式(18)的酰化中间体。
或者，通式(17)的酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐。根据上述方法，采用通式(6)的三环二氮杂_对通式(17)的所述混合酸酐进行处理，可得到中间体酰化衍生物(18)。
通式(17)的酰化中间体最终要根据它与A和R5，R6和R7基团的相容性，以及它与通式(6)三环二氮杂_的反应性来选择。
在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在非质子有机溶剂如甲苯和N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度-150℃的温度下，(18，X＝I)与适当取代的有机锡试剂如三烷基锡(IV)衍生物，优选通式(9，W＝SnBu3)的三正丁基锡(IV)衍生物，其中A，R8，R9和R10如上定义，发生Stille偶合反应(参考Farina等人的J.Org.Chem，59，5905(1994)和其中引用的参考文献)，得到所需的通式(1)的化合物，其中
，A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
或者，在溶剂混合物如甲苯-乙醇-水中，和在Pd(0)催化剂和碱如碳酸钠存在下，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，通式(18，X＝Cl，、Br或I)的化合物与通式(9，W＝B(OH)2)适当取代的芳基(杂芳基)硼酸反应，其中A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，得到所需的通式(1)的化合物，其中
A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案VI中优选的通式(17)的取代芳酰(杂芳酰)氯(溴)(X＝I，Br；J＝COCl或COBr)，其中A，R5，R6和R7如上所定义，或是市售的，或是本领域已知的，或者可以很容易地由类似于文献中已知化合物的制备方法制备。
方案VI中通式(9，W＝Sn(烷基)3，烷基＝正丁基)的中间体或者是市售的，或者可以方便地如方案VII所示，从通式(20)的相应溴代原料制备，其中A，R8，R9和R10如上所定义，制备时首先使它们与正丁基锂反应，随后由中间体锂化物与氯化三烷基(优选三甲基或三正丁基)锡(IV)反应。
方案VII
优选的通式(9，W＝B(OH)2)的取代芳基(杂芳基)硼酸或者是市售的，或是本领域已知的，或可以容易地由类似于文献中已知化合物的制备方法制备。
可以采用类似的方式，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(17和9)的中间体，制备方案VI中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)及C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)及C是(c)、(d)、(e)或(f)。
或者，如方案VIII所示，适当取代的芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(21，J＝COCl)的芳酰(杂芳酰)氯，其中A，R5，R6和R7如上所定义，与通式(6)的三环二氮杂_反应，以提供通式(22)的中间体溴化物。随后在Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)和氯化锂存在下，(22)与六烷基二锡(优选六正丁基二锡(IV))反应，得到通式(23)的氢化锡中间体。在Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，三正丁基锡(IV)衍生物(23)与通式(24，M＝溴或碘)适当取代的芳基(杂芳基)卤化物进一步反应，其中A，R8，R9，和R10如上所定义，得到所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)，C是(c)，且
A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案VIII
可以采用类似的方式，通过采用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(21和24)的中间体，制备方案VIII中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)或(b)，C是(d)、(e)或(f)。
或者，方案VIII中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a，A＝CH)和C是(c，A＝CH)，可以方便地如方案IX中所示而制备。
方案IX
因此，在通式(6)的三环二氮杂_，钯(0)催化剂优选PdBr2(Ph3P)2和叔胺优选正三丁基胺存在下，在溶剂如苯甲醚或二_烷中，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，采用一氧化碳处理通式(43)适当取代的联苯，其中R5，R6和R7如上所定义(参考Schoenberg等人，J.Org.Chem.，39，3327(1974))，以提供所需的通式(1)的化合物，其中A是CH，和
R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
采用类似的方式，人们可以制备方案IX中的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(b)，C是(c，A＝CH)或(d，A＝CH)，条件是通式(43)的中间体由适当取代的苯基或萘基中间体替换。
制备方案I中通式(1)化合物，其中
A，R3，R5，R6和R7如上所定义，R4由部分B-C组成，其中B是(a)，C是如上定义的(g)，的优选方法示于方案X中。
方案X
因此，在碱如吡啶、或叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-40℃-50℃的温度下，适当取代的芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(25，J＝COCl)的芳酰(杂芳酰)氯，与通式(6)的三环二氮杂_反应，以提供通式(26)的酰化中间体。或者，在上述反应条件下酰化物质可以是混合酸酐。随后优选在催化还原(即，氢气，Pd/C)，转移氢化(即，肼/乙醇/Pd/C)的条件下，或在化学还原条件(即，采用在质子有机溶剂如乙醇中用氯化锡(II)二水合物，或在乙酸中用锌)，或本领域已知的相关还原条件下对(26)进行还原，以得到所需的通式(27)的苯胺。根据与分子中其它官能团保护的相容性来选择硝基向氨基转化的精确条件。根据Bruekelman等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，2801-2807(1984)中的通用方法，在非质子有机溶剂如苯或甲苯中，在乙酸或催化量对甲苯磺酸存在下，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，(27)与式(28)的1，4-二酮之间发生缩合并同时脱除水，得到所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(g)，和
A，R3，R5，R6，R7，R11和R12如上所定义。
可以采用类似的方式，通过用适当取代的萘基替换通式(25)的中间体来制备方案X中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(b)和C是(g)。
或者，可以如方案XI所示制备方案X所需的通式(1)化合物。
方案XI
依据这种方法，在非质子有机溶剂如苯或甲苯中，在乙酸或催化量对甲苯磺酸存在下，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，根据Bruekelman等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1，2801-2807(1984)中的通用方法，通式(29)的芳基(杂芳基)腈与通式(28)的1，4-二酮缩合同时除去水，得到通式(30)的吡咯中间体。随后，通过用含水碱处理(30)而有效地将腈(30)水解为通式(31)的羧酸(参考March，AdvancedOrganic Chemistry，第3版，John Wiley&Sons，New York，788页(1985))。随后，通过类似于以上所述的那些方法，酸(31)转化成酰化物质，优选通式(32，J＝COCI或COBr)的酰氯(溴)或混合酸酐。酰化剂(32)用于酰化通式(6)的三环二氮杂_，以提供所需的通式(1)化合物，其中
A和R3如上所定义，R4由部分B-C组成，其中B是以上定义的(a)和C是以上定义的部分(g)。
可以采用类似的方式，通过用适当取代的萘基替换通式(29)的中间体来制备方案XI中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(b)，C是(g)。
方案XII中示出方案I中通式(I)化合物的优选制备方法，其中R4由部分B-C组成，其中B选自以上定义的(a)和C选自以上定义的(g)。
方案XII
因此，在有机碱如N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱)或叔胺如三乙胺存在下，任选在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中，在-10℃-环境温度的温度下，带有保护基如芴基烷氧基羰基，优选芴基甲氧基羰基(P＝Fmoc)，或烷氧基羰基保护基，优选叔丁氧基羰基(P＝Boc)的通式(33)的三环二氮杂_，其中
和R3如上所定义，与全卤代烷酰卤，优选三氯乙酰氯反应，以提供通式(34)的所需三氯乙酰基中间体。随后在有机溶剂如丙酮中，在-10℃到环境温度的温度下，用含水碱如氢氧化钠水解三氯乙酰氯，在脱除保护基的同时得到通式(35)的酸中间体。可以通过如下方式有效地完成所需的羧酸(35)的酰胺化：即，在1-羟基苯并三唑存在下，采用活化试剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐处理(35)，随后在Hunig碱或催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-环境温度的温度下，使活化中间体与通式(5)适当取代的伯胺或仲胺反应。
文献中已知的已经在肽合成中用于形成酰胺键的其它偶合试剂也可用于通式(36)化合物的制备，其中
R和R3如上所定义。从中间体羧酸(46)制备通式(I)化合物的方法最终要根据它与
和R3基团的相容性，以及它与通式(6)三环二氮杂_的反应性来选择。方案XI中随后三环二氮杂_酰胺(36)与通式(32)的酰化剂反应，得到所需的通式(1)化合物，其中
A和R3如上所定义，R4由部分B-C组成，其中B是以上定义的(a)和C是以上定义的部分(g)。
可以采用类似的方式，通过用适当取代的萘基中间体替换方案XII的通式(32)的中间体来制备方案I中优选的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是以上定义的(b)和C是以上定义的部分(g)。
方案I中通式(I)化合物的优选制备方法中，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)或(b)，C是(d)、(e)或(f)且
A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也可用方案IV中通式(19)的酰化剂来酰化方案XII的酰胺中间体(36)。
方案XIII中示出方案I中通式(I)化合物的另外优选的制备方法，其中R4由部分B-C组成，其中B是以上定义的(a)和C是以上定义的(g)。
方案XIII
根据以上方法，在有机碱如N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱)或叔胺如三乙胺存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中，在-10℃-环境温度的温度下，带有保护基如芴基烷氧基羰基，优选芴基甲氧基羰基(P＝Fmoc)的通式(37)的取代三环二氮杂_，其中
A，R3，R5，R6和R7如上所定义，与全卤代烷酰卤优选三氯乙酰氯反应，以提供所需的通式(38)的三氯乙酰基中间体。随后，在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度下用有机碱优选哌啶的溶液对(38)进行处理而将其脱保护，以提供所需的苯胺(44)。将(44)与通式(28)的1，4-二酮或者以纯物质的形式，或者在非质子有机溶剂如苯或甲苯中，在催化量的羧酸优选对甲苯磺酸或乙酸存在下，在环境温度到100℃或到溶剂回流温度的温度下，根据Bruekelman等人在J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I.，2801-2807(1984)的通用方法进行缩合，同时脱除水，以提供所需的通式(45)的中间体。之后在有机溶剂如丙酮或四氢呋喃中，在从-10℃到溶剂回流温度的温度下，用含水碱如氢氧化钠对三氯乙酰基团进行水解，得到通式(46)的羧酸中间体。随后酰胺化以提供所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(g)和
A，R3，R5，R6，R7，R11和R12如上所定义。
可以通过如下方式有效地完成所需的羧酸(46)的酰胺化：即，在1-羟基苯并三唑存在下，采用活化试剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐对所述羧酸处理，随后优选在Hunig碱或催化量4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-环境温度的温度下，使活化中间体与通式(5)适当取代的伯胺或仲胺的反应。文献中已知的已经在肽合成中用于形成酰胺键的其它偶合试剂也可用于制备通式(1)的化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(g)，和
A，R3，R5，R6，R7，R11和R12如上所定义。从中间体羧酸(46)制备通式(I)化合物的方法最终要根据它与
及R3基团的相容性，以及它与通式(6)三环二氮杂_的反应性来选择。
可以采用类似的方式，通过用适当取代的萘基中间体替换通式(27)的中间体来制备方案XIII中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(b)和C是(g)。
或者，可以通过如下方式获得方案XII中通式(35)的酸中间体，其中
和R3如上所定义：即在无机碱如碳酸钾或有机碱如N，N-二异丙基乙胺存在下，在非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，使通式(6)的三环二氮杂_与过量酰化剂，优选三氟乙酸酐或三氯乙酰氯反应，随后在质子有机溶剂如乙醇中，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，优选用氢氧化钠水溶液对通式(39，X＝F或Cl)的双三氟乙酰基(三氯乙酰基)中间体进行碱性水解，如方案XIV所示。
方案XIV
方案I中通式(I)化合物的优选制备方法中，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)或(b)，C是(d)、(e)或(f)和
A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也可采用方案IV通式(17)的酰化剂对方案XII的酰胺中间体(36)进行酰化，如方案XV所示。
方案XV
或者，优选的方案I的通式(I)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)或(b)和C是(c)，和
A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也可通过用方案VIII的通式(21)的酰化剂酰化方案XII的酰胺中间体(36)而制备，如方案XVI所示。
方案XVI
或者，优选的方案I的通式(I)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)或(b)和C是(c)，和
A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，可以通过用方案IV的通式(19)的酰化剂酰化方案XII的酰胺中间体(36)而制备，其中J如上所定义，如方案XVII所示。
方案XVII
根据以下程序测试本发明主题化合物的生物活性。
在表达人加压素V1a亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源：
由人加压素V1a亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从BioSignal Inc.，1744 rue Williams，蒙特利尔，魁北克，加拿大获得或从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V1a亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mLHank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将所述盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1分钟。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)改变介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将该细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(在SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，保证缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在第6档均化10秒。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的Manning配体(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。加入20μL的50％DMSO用于Manning和其它肽配体和因此调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。将在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]Manning配体加入，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLexB/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中对放射性计数。
在表达人加压素V2亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源：
由人加压素V2亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V2亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mLHank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加入30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管用的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将所述细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4Ml Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失效的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，和然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的精氨酸加压素(AVP)(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于加压素和其它肽配体，加入20μL的50％DMSO和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]精氨酸加压素配体，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器上计数放射性。
在表达人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中催产素的结合受体源：
由人催产素受体稳定地转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)(参见Rohto Pharmaceutical Co.Ltd.，大阪，日本的Tanizawa等人，U.S.专利5,466,584(1995))从M.Thibonnier，Case Western Reserve UniversitySchool of Medicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代与放大：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)，400μg/mL Geneticin(每500mL F-12加入4mL的50mg/mL)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人催产素受体转染的CHO细胞(pcDNA3.1载体)生长到融合(大约＞90％)。吸出而除去介质和将所述细胞用10mLHank平衡盐液(Gibco Cat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将所述细胞由放液而取出。立即加入细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)并充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，和温和地混合。将细胞在37℃在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在设定第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃下离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法预计蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合测定：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的催产素(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于催产素和其它肽配体，加入20μL 50％DMSO，和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]催产素，该测定缓冲液在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中计数放射性。
结合数据报导为在确定浓度下的抑制百分比，或如果计算IC50的话，报导为纳摩尔浓度。
本发明代表性化合物这些试验的结果见表1。
表1
对由人加压素V1a受体亚类，人加压素V2受体亚类和人催产素受体稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系的结合。
| 实施例 | OT％抑制 @100nM(IC50，nM)* | V1a％抑制 @100nM(IC50，nM)* | V2％抑制(lCI50，nM)*n@100nM |
| 1 | (11.2) | 9 | 18 |
| 2 | (16.8) | (3180) | (1418) |
| 3 | (45) | (＞3000) | (＞3000) |
| 4 | (2.44) | (791.78) | (463.73) |
| 5 | (10.2) | (＞3000) | (433) |
| 6 | (7.51) | (927.96) | (308.77) |
| 7 | (3.34) | (803) | (407) |
| 8 | (4.65) | (801) | (237) |
| 24 | 50 | 7 | 26 |
| 25 | 50 | 21 | 33 |
| 26 | 47 | 17 | 23 |
| 27 | 22 | 20 | 16 |
| 28 | 50 | 28 | 20 |
| 29 | 42 | 0 | 12 |
| 30 | 25 | -7 | 14 |
| 31 | 18 | 6 | 31 |
| 32 | 47 | 13 | 21 |
| 33 | 42 | 23 | 21 |
| 34 | 5 | 5 | 5 |
| 35 | 27 | 4 | 14 |
| 36 | 46 | -3 | 24 |
| 37 | 60 | 12 | 7 |
| 38 | 26 | 0 | 21 |
| 39 | 35 | 10 | 11 |
| 40 | 17 | 15 | 11 |
| 41 | 41 | 20 | 16 |
| 42 | 33 | -11 | 8 |
| 43 | 18 | -6 | 7 |
| 44 | 22 | 11 | 31 |
| 45 | 37 | 5 | 19 |
| 46 | 31 | 7 | 8 |
| 47 | 1 | -1 | 6 |
| 实施例 | OT％抑制 @100nM(IC50，nM)* | V1a％抑制 @100nM(IC50，nM)* | V2％抑制(IC50，nM)*n@100nM |
| 48 | 15 | 0 | 9 |
| 49 | 58 | 1 | -26 |
| 50 | 67 | 26 | 17 |
| 51 | 31 | 2 | 16 |
| 52 | 51 | 16 | 8 |
| 53 | 6 | 11 | 13 |
| 54 | 55 | 30 | 18 |
| 55 | 50 | -7 | 5 |
| 56 | 31 | -11 | 11 |
| 57 | 32 | 2 | 33 |
| 58 | 37 | 9 | 22 |
| 59 | 40 | 12 | 4 |
| 60 | 11 | 4 | 15 |
| 61 | 26 | 6 | 14 |
| 62 | (10.68) | (177) | (1491) |
| 63 | (5.08) | (273.45) | (714.49) |
| 64 | 91 | 21 | 13 |
| 65 | 95 | 25 | 16 |
| 66 | 92 | 58 | 24 |
| 67 | 91 | 40 | 24 |
| 68 | 93 | 81 | 13 |
| 69 | 94 | 72 | 15 |
| 70 | 77 | 8 | 10 |
| 71 | 81 | 20 | 24 |
| 72 | 89 | 54 | 11 |
| 73 | 32 | 6 | 16 |
| 74 | 91 | 63 | 1 |
| 75 | 62 | -1 | 9 |
| 76 | 62 | 11 | 21 |
| 77 | 21 | 5 | 10 |
| 78 | 59 | 6 | 8 |
| 79 | 49 | 18 | 10 |
| 80 | 50 | 6 | 8 |
| 81 | 50 | -6 | 5 |
| 82 | 27 | -1 | 8 |
| 83 | 30 | 9 | 22 |
| 84 | 46 | 3 | 14 |
| 85 | 32 | -5 | 5 |
| 86 | 21 | 1 | 11 |
| 87 | 52 | 1 | 4 |
| 88 | 44 | 8 | 13 |
| 89 | 67 | 29 | 15 |
| 90 | 44 | 14 | 11 |
| 91 | 44 | 11 | 10 |
| 实施例 | OT％抑制 @100nM(IC50，nM)* | V1a％抑制 @100nM(IC50，nM)* | V2％抑制(IC50，nM)*n@100nM |
| 92 | 30 | 21 | 0 |
| 93 | 69 | 50 | 27 |
| 94 | 37 | 0 | 5 |
| 95 | 7 | 1 | -1 |
| 96 | 28 | 7 | 22 |
| 97 | 36 | 4 | 16 |
| 98 | 39 | 24 | 10 |
| 99 | 13 | -7 | 12 |
| 100 | 24 | 10 | 0 |
| 101 | (2.23) | (355) | (270) |
| 102 | (4.14) | (275) | (534) |
| 103 | (6.25) | (448.88) | (318.40) |
| 104 | 99 | 32 | 23 |
| 105 | -9 | 0 | 6 |
| 106 | 98 | 68 | -10 |
| 107 | 92 | 12 | 30 |
| 108 | 83 | 4 | 24 |
| 109 | 70 | 7 | 0 |
| 110 | 94 | 49 | 32 |
| 111 | 36 | 4 | 23 |
| 112 | (3.87) | (1597) | (1126) |
| 113 | (10.77) | (365) | (545) |
| 114 | 94 | 56 | 18 |
| 115 | 66 | 22 | 8 |
| 116 | 101 | 77 | 63 |
| 117 | 13 | 1 | 4 |
| 118 | 83 | 62 | -10 |
| 119 | 83 | 9 | 17 |
| 120 | 67 | 6 | 16 |
| 121 | 57 | 17 | -4 |
| 122 | 61 | 9 | -10 |
| 123 | 95 | 71 | 30 |
| 124 | 24 | 11 | 18 |
| 125 | 94 | 17 | -10 |
| 126 | 93 | 38 | 5 |
| 127 | 102 | 66 | 15 |
| 128 | 88 | 31 | 10 |
| 129 | 98 | 54 | 28 |
| 130 | 0 | 5 | 12 |
| 131 | 99 | 83 | -5 |
| 132 | 99 | 26 | 25 |
| 133 | 87 | 19 | 15 |
| 134 | 88 | 30 | 1 |
| 135 | 96 | 68 | 35 |
| 实施例 | OT％抑制 @100nM(IC50，nM)* | V1a％抑制 @100nM(IC50，nM)* | V2％抑制(IC50，nM)*n@100nM |
| 136 | 44 | 7 | 19 |
| 137 | 95 | -1 | 11 |
| 138 | 97 | 8 | 42 |
| 139 | 96 | 21 | 34 |
| 140 | 95 | -3 | 29 |
| 141 | 96 | 9 | 40 |
| 142 | 93 | -5 | 16 |
| 144 | 57 | 11 | 2 |
| 145 | 22 | -1 | 2 |
| 146 | 38 | 11 | 15 |
| 147 | 64 | 15 | 21 |
*在表达人加压素V1a和V2亚类受体和人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中的结合
给出以下实施例用于说明而不是限制本发明。
实施例1
10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)甲酮
步骤A.4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-甲基苯甲酸(10.0g，46.5mmol)的甲醇(125mL)悬浮液中加入浓硫酸(1mL)。在回流下将反应加热过液，在几分钟加热之后就获得均相溶液。在冷却之后，将甲醇在真空中除去并将残余物溶于二氯甲烷中，采用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，棕色固体，m.p.为41-43℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.39(s，3H)，3.85(s，3H)，7.64-7.72(m，2H)，7.88-7.89(m，1H)。
MS[E1，m/z]：228[M]+。
C9H9BrO2的计算值：C47.19，H3.90。测量值：C47.22，H3.80.步骤B.(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羧酸甲酯
将步骤A4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(2.0g，8.7mmol)，2-三氟甲基-苯基硼酸酯(1.65g，8.7mmol)和碳酸钠(4.1g，38.7mmol)的甲苯∶乙醇∶水(50mL∶25mL∶25mL)混合物采用氮气净化1小时。在加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.50g，0.43mmol之后，将反应在100℃下加热过夜。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将有机层用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到棕色油。用25％-50％二氯甲烷/己烷梯度洗脱，由闪蒸色谱精制得到2.0g标题化合物，无色油。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.03(s，3H)，3.88(s，3H)，7.26(d，1H)，7.34(d，1H)，7.66(t，1H)，7.75(t，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.90-7.91(m，1H).
MS[ESI，m/z]：312[M+NH4]+.
C16H13F3O2的计算值：C65.31，H4.45。测量值：C64.92，H4.54。
步骤C.(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羧酸
向步骤B(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基羧酸甲酯(1.9g，6.5mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入1N氢氧化钠(13mL，13mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，然后冷却并用2N盐酸酸化。将水层用乙酸乙酯萃取并把合并的萃取物通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中干燥，得到1.65g标题化合物，白色固体，m.p.171-174℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.02(s，3H)，7.23(d，1H)，7.34(d，1H)，7.65(t，1H)，7.75(t，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.86-7.89(m，2H)，13.00(宽s，1H).
MS[(-)ESI，m/z]：279[M-H]-.
C15H11F3O2的计算值：C64.29，H3.96。测量值：C64.26，H3.80。
步骤D.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)甲酮
将步骤C(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羧酸(0.50g，1.78mmol)的亚硫酰氯(3mL)悬浮液在回流下加热90分钟。冷却之后，真空除去亚硫酰氯并将残余物溶于甲苯。将溶液在真空中浓缩以得到为棕色油的粗酰氯。将酰氯溶于二氯甲烷(5mL)缓慢加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(0.49g，2.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.68mL，3.90mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。在搅拌2小时之后，采用水骤冷反应。将有机层顺序采用1N盐酸，1N氢氧化钠和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到黄色泡沫。使用15-25％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，由闪蒸色谱精制得到白色泡沫，通过在乙醇/己烷中皂化而结晶，得到标题化合物(0.55g)，白色固体，m.p.127-130℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.86(s，3H)，4.80-5.40(br，4H)，5.93-5.98(m，2H)，6.85(t，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.03-7.05(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.29(s，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.61(t，1H)，7.70(t，1H)，7.81(d，1H).
MS[E1，m/z]：446[M]+.
C27H21F3N2O的计算值：C72.64，H4.74，N6.27。测量值：C72.48，H4.57，N6.16。
步骤E.2，2，2-三氯-1-(10-[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基)10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)乙酮
向步骤D(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)甲酮of(1.87g，4.19mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.46mL，8.38mmol)，随后缓慢加入三氯乙酰氯(1.45mL，13.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后采用水骤冷。将有机相用0.1N盐酸，随后用水洗涤，之后通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到绿色油。在硅胶上使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，由闪蒸色谱精制提供2.2g为淡黄色泡沫的标题产物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.84(s，3H)，5.25(br，2H)，5.97(br，2H)，6.37(d，1H)，6.89-6.92(m，2H)，7.02-7.04(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.15-7.22(m，2H)，7.28(s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：591[M+H]+.
C29H20Cl3F3N2O2+0.20 C4H8O2+0.80H2O的计算值：C57.37，H3.75，N4.49。测量值：C57.06，H3.39，N4.50。
步骤F.10-[(2-甲基-2-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
向步骤E2，2，2-三氯-1-(10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-联苯]4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)乙酮(2.3g，3.9mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入2.5N氢氧化钠(3.1mL，7.8mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物采用2N盐酸(4.3mL，8.6mmol)酸化，然后在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色油。采用乙醚/己烷研碎，得到标题化合物(1.32g)，白色固体，m.p.233-235℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.84(s，3H)，5.17(br，2H)，5.94(br，2H)，6.10-6.11(m，1H)，6.76(d，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，12.33(br，1H).
MS[ESI，m/z]：491[M+H]+.
C28H21F3N2O3的计算值：C68.57，H4.32，N5.71。测量值：C68.39，H4.25，N5.64。
步骤G.10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)甲酮
向步骤F10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸(0.50g，1.02mmol)，1-(4-吡啶基)哌嗪(0.20g，1.23mmol)与1-羧基苯并三唑单水合物(0.14g，1.11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.22g，1.15mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到橙色油。在硅胶上使用5％甲醇/氯仿洗脱，由闪蒸色谱精制得到0.39g标题化合物，将其溶于二氯甲烷中并真空浓缩得到白色泡沫状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.83(s，3H)，3.40-3.43(m，4H)，3.74-3.76(m，4H)，5.15(宽s，2H)，5.44(s，2H)，6.09(d，1H)，6.32(d，1H)，6.82-6.90(m，4H)，6.99-7.06(m，2H)，7.13(t，1H)，7.22(d，1H)，7.26(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H)，8.17-8.19(m，2H).
MS[(+)APCI，m/z]：636[M+H]+.
C37H32F3N5O2+0.14CH2Cl2+0.04C3H7NoO计算值：C68.80，H5.05，N10.85.
*测量值：C66.63，H4.97，N10.41.
实施例2：10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-3-(4-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基)羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
步骤A.3-氯甲基-吡啶-1-氧化物
向3-羟甲基-吡啶N-氧化物(1.0克，8.0毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液中加入亚硫酰氯(10毫升，137毫摩尔)。搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷重复萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到0.60克标题产物，白色固体，熔点为133-137℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.74(s，2H)，7.40-7.45(m，2H)，8.17-8.20(m，1H)，8.35(s，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：144[M+H]+.
C6H6ClNO分析计算值：C50.19，H4.21，N9.76；
测量值：C49.56，H4.21，N9.58.
步骤B.4-[[10，11-二氢-10-[[2-甲基-2-三氟甲基-[1，1-联苯]-4-基]羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基]羰基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯
将实施例1步骤F的10-(2-甲基-2′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸(1.0克，2.04毫摩尔)，1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.46克，2.47毫摩尔)和1-羟基苯并三唑一水化物(0.30克，2.22毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)中。然后加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.43克，2.24毫摩尔)，之后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.55毫升，3.09毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色油。通过使用30％-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，经闪蒸色谱纯化得到1.1克所需的标题化合物，白色泡沫状物，熔点为104-121℃，将该物质再溶解在二氯甲烷中，之后真空浓缩，得到白色泡沫状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.41(s，9H)，1.83(s，3H)，3.38(br，4H)，3.59-3.61(m，4H)，5.15(br，2H)，5.41(s，2H)，6.07(d，1H)，6.28(d，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：659[M+H]+.
C37H37F3N4O4+0.09CH2Cl2+0.18C4H8O2分析计算值：C66.56，H5.71，N8.21.
测量值：C66.27，H5.40，N8.00.
步骤C.10，11-二氢-10-[[2-甲基-2-三氟甲基-[1，1-联苯]-4-基]羰基]-3(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_盐酸盐
在0C下，将步骤B的4-[[10，11-二氢-10-[[2-甲基-2-三氟甲基-[1，1-联苯]-4-基]羰基]5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基]羰基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.85克，1.29毫摩尔)整个加入到搅拌的充满着氯化氢气体的乙酸乙酯(10毫升)中，反应混合物在无水条件下搅拌90分钟。几分钟后有沉淀形成。然后，将反应升温到室温并用乙醚稀释。通过过滤收集沉淀出来的产物，高真空干燥得到0.65克所需的标题化合物盐酸盐，灰白色泡沫状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.84(s，3H)，3.16(br，4H)，3.83-3.85(m，4H)，5.15(br，2H)，5.43(s，2H)，6.09(d，1H)，6.38(d，1H)，6.87-6.91(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.06(t，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.21(d，1H)，7.26(s，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，9.28(br，2H).
MS[(+)APCI，m/z]：559[M+H]+.
C32H29F3N4O2+1.0HCl+1.00H2O+0.06C4H10O分析计算值：C62.70，H5.32，N9.07.
测量值：C62.42，H5.22，N8.94.
步骤D.：10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-3-({4-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
将步骤C的10，11-二氢-10-[[2-甲基-2-三氟甲基-[1，1-联苯]-4-基]羰基]-3(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_盐酸盐(0.50克，0.84毫摩尔)，步骤A的3-氯甲基-吡啶-1-氧化物(0.11克，0.77毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(0.30毫升，1.70毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)混合物在50℃下加热。然后将反应冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用氯仿萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到黄色油。使用5％的甲醇/二氯甲烷溶剂体系经快速层析纯化，得到0.47克标题化合物，黄色泡沫状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.84(s，3H)，2.42(br，4H)，3.52(m，2H)，3.64(br，4H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.06(d，1H)，6.24(d，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.15(t，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.29(d，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，8.11(d，1H)，8.17(s，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：666[M+H]+.
C38H34F3N5O3+1.00H2O+0.11CH2Cl2分析计算值：C66.04，H5.27，N10..
测量值：C65.88，H5.03，N10.03.
实施例3：3-({4-[(2-甲基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
步骤A.3-羟甲基-2-甲基吡啶
根据I.M.Bell等人在J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)中的方法，对其稍微改进一下来制备这一化合物。向冷却到0℃的搅拌的2-甲基烟酸乙酯(2.0克，12.1毫摩尔)四氢呋喃(40毫升)溶液中慢慢地加入1M的氢化二异丁基铝四氢呋喃溶液(30毫升，30毫摩尔)。5分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液饱和酒石酸钾钠水溶液猝灭反应。用氯仿重复萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到2.5克粗标题化合物，黄色油。粗产物直接用于下一步反应。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.40(s，3H)，4.49(d，2H)，5.23(t，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，8.28-8.31(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：124[M+H]+.
步骤B.3-氯甲基-2-甲基吡啶
基本上根据I.M.Bell等人在J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)中的方法制备。向搅拌的步骤A的3-羟甲基-2-甲基吡啶(2.5克，20.3毫摩尔)二氯甲烷(100毫升)溶液中加入亚硫酰氯(15毫升，206毫摩尔)。搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷重复萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到1.35克标题化合物，橙色油，立即用于下一步反应。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.54(s，3H)，4.82(s，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，8.39-8.41(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：142[M+H]+.
步骤C.3-氯甲基-2-甲基吡啶-1-氧化物
基本上根据I.M.Bell等人在J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)中的方法制备。向搅拌的步骤B的3-羟甲基-2-甲基吡啶(1.35克，9.53毫摩尔)氯仿(50毫升)溶液中加入90％的间氯过苯甲酸(2.0克，10.4毫摩尔)。在室温下搅拌过夜后，追加90％的间-氯过苯甲酸(1.0克，5.2毫摩尔)。将反应混合物再搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到黄色固体。使用3％的甲醇/氯仿溶剂体系经快速层析纯化，得到0.85克标题化合物，棕色-橙色无定形固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.41(s，3H)，4.84(s，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，8.25-8.27(m，1H).
MS[(+)APCI，mlz]：158[M+H]+.
C7H8ClNO分析计算值：C53.35，H5.12，N8.89.
测量值：C52.69，H4.64，N8.06.
步骤D.：3-({4-[(2-甲基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
将实施例2步骤C的10，11-二氢-10-[[2-甲基-2-三氟甲基-[1，1-联苯]-4-基]羰基]-3(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_盐酸盐(0.50克，0.84毫摩尔)，步骤B的3-氯甲基-2-甲基吡啶-1-氧化物(0.13克，0.82毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(0.30毫升，1.70毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)混合物在50℃下加热过夜。然后将反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用氯仿萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到黄色油。使用5％的甲醇/二氯甲烷溶剂体系经快速层析纯化，得到0.41克标题产物，白色泡沫状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.84(s，3H)，2.40(s，3H)，2.43(br，4H)，3.53(s，2H)，3.62(br，4H)，5.15(br，2H)，5.41(s，2H)，6.06(d，1H)，6.23(d，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.20-7.26(m，4H)，7.38-7.40(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，8.19-8.20(m，1H).
MS[ESI，m/z]：680[M+H]+.
C39H36F3N5O3+0.50H2O+0.40CH2Cl2分析计算值：C65.48，H5.27，N9.69.
测量值：C65.08，H5.04，N9.62.
实施例4：N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1，-联苯]-4-基]羰基}-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.叔丁基甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸酯
向搅拌的3-(甲氨基甲基)吡啶(1.0克，8.2毫摩尔)二氯甲烷(20毫升)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(1.8克，8.2毫摩尔)。10分钟后，用水猝灭反应。有机层用5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到1.8克粗产物，浅黄色油，直接用于下一步反应。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.10(s，9H)，2.77(s，3H)，4.38(s，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.60-7.62(d，1H)，8.44-8.48(m，2H).
MS[ESI，m/z]：223[M+H]+.
步骤B.叔丁基甲基-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸酯
向搅拌的步骤A的三丁基甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸酯(0.50克，2.25毫摩尔)二氯甲烷(15毫升)溶液中加入90％的间-氯过苯甲酸(1.3克，6.8毫摩尔)。搅拌过夜后，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到0.38克产物，无色油状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.40(br，9H)，2.80(s，3H)，4.32(s，2H)，7.16(d，1H)，7.39(t，1H)，8.07(s，1H)，8.12(d，1H).
MS[ESI，m/z]：239[M+H]+.
步骤C.甲基-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-胺二盐酸盐
向保持在0℃的步骤B的三丁基甲基-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸酯(0.38克，1.60毫摩尔)乙酸乙酯(10毫升)溶液中鼓入氯化氢气体15分钟，反应瓶上连接有干燥管，在搅拌1小时的同时将反应升温到室温。然后将反应真空浓缩，得到0.31克标题产物，无定形白色固体，直接用于下一步骤。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.52(t，3H)，4.16(t，2H)，7.64-7.67(m，1H)，7.86(d，1H)，8.46-8.48(m，1H)，8.60(br，1H)，8.68(s，1H)，9.75(br，2H).
MS[(+)APCI，m/z]：139[M+H]+.
C7H10N2O+2HCl分析计算值：C39.83，H5.73，N13.27.
测量值：40.01，H5.77，N13.19.
步骤D.：N-甲基-10-{[2-甲基2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
向搅拌的实施例1步骤F的10-(2-甲基-2′-三氟甲基-联苯4-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸(0.50克，1.02毫摩尔)，步骤C的甲基-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-胺二盐酸盐(0.26克，1.23毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(0.16克，1.18毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.21克，1.10毫摩尔)，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.73毫升，4.10毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到黄色泡沫状物。通过用2％的甲醇/氯仿洗脱而经快速层析纯化，得到0.52克标题化合物，将其再溶解在二氯甲烷中，真空浓缩得到白色泡沫状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.84(s，3H)，3.07(s，3H)，4.67(s，2H)，5.15(br，2H)，5.49(s，2H)，6.08(d，1H)，6.40(br，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.22(d，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H)，8.15-8.19(m，2H).
MS[ESI，m/z]：611[M+H]+.
C35H29F3N4O3+0.14CH2Cl2+0.14CHCl3分析计算值：
C66.29，H4.64，N8.76.
测量值：C64.26，H3.98，N8.39.
实施例5：10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸
在一个顶部装有搅拌器的烧瓶中，将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(12.25克，60.8毫摩尔)的水(136毫升)溶液和浓硫酸(34毫升)在搅拌下冷却到0℃。在保持内部温度为约0℃的同时滴加亚硝酸钠(4.62克，66.9毫摩尔)水(26毫升)溶液。将碘化钾(11.11克，66.9毫摩尔)和碘(4.24g，33.5毫摩尔)溶于水(130毫升)中将滴加到搅拌的反应混合物中。2小时之后，用乙酸乙酯萃取反应。然后用10％的硫代硫酸钠和盐水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤和蒸干，得到11.32克标题化合物，熔点为150-151℃，该物质不经进一步纯化即使用。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.03(br，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，3.82(s，3H).
MS[(-)-APCI，m/z]：311[M-H]-
分析计算值C8H6CIIO3：C30.75，H1.94。测量值：C31.28，H1.78.
步骤B.2-氯-2’-三氟甲基-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-羧酸
向搅拌的步骤A的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.12克，10毫摩尔)N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中加入2-三氟甲基苯基硼酸(5.70克，30毫摩尔)和碳酸钾(12.73克，92毫摩尔)。该混合物用氮气吹扫，然后用催化量的四(三苯基膦)钯(0)(0.58克，0.5毫摩尔)处理。反应回流加热过夜，冷却，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到几乎定量的标题酸，不经纯化直接用于下一步。
步骤C.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
将搅拌的包括有催化量N，N-二甲基甲酰胺的步骤B的2-氯-2’-三氟甲基-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-羧酸(3.46克，10.46毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)溶液通过逐滴加入亚硫酰氯(1.36克，11.51毫摩尔)而进行处理。反应混合物搅拌2小时，然后滴加到包含有三乙胺(2.32克，23毫摩尔)的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4苯并二氮杂_(1.92克，10.46毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物用丙酮研磨，得到3.14克标题化合物。用丙酮/己烷重结晶，得到白色晶体，熔点为208-210℃；
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.46(s，3H)，5.16-5.20(br，d，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.70(s，1H)，6.80(t，1H)，7.80-7.00(m，10H).
MS[(+)ESI，m/z]：497[M+H]+.
分析计算值C27H20ClF3N2O2+0.5H2O：C64.10，H4.18，N5.54.
测量值：C64.40，H3.97，N5.54.
步骤D.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
将步骤C的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(2.29克，4.6毫摩尔)二氯甲烷(30毫升)溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.62克，4.84毫摩尔)处理并搅拌10分钟。然后滴加三氯乙酰氯(0.92克，5.07毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发，收率粗三氯酮中间体，对其不进行进一步纯化就将其溶于丙酮中并用过量的1N氢氧化钠处理，将混合物搅拌过夜，然后用醋酸异丙酯稀释，用1N盐酸酸化。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。把固体残渣与甲醇一同研磨，得到标题化合物(1.23克)，白色固体，熔点为220-222℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.40(s，3H)，6.12(d，1H)，6.68(s，1H)，6.72(d，1H)，6.94(s，2H)，7.07(t，1H)，7.25(d，2H)，7.62(t，2H)，7.70(t，1H)，7.78(d，1H)，12.31(br，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：541[M+H]+.
分析计算值C28H20ClF3N2O4+0.25H2O：C61.66，H3.79，N5.14.
测量值：C61.47，H3.64，N5.06.
步骤E.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
向搅拌的步骤D的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸(0.250克，0.46毫摩尔)N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加入3-(甲氨基甲基)吡啶(0.068克，0.55毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(0.069克，0.51毫摩尔)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.087克，0.51毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(0.090克，0.69毫摩尔)。搅拌过夜之后，将反应混合物吸收在氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到标题化合物(0.153克)，从乙酸乙酯中重结晶，获得固体，熔点124-126℃。通过分析HPLC[PrimesphereC-18柱(2.0×150mm)；流动相：包含有0.1％磷酸的45/55乙腈/水]表明其纯度为93％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.02(s，3H)，3.41(br，3H)，4.74(s，2H)，5.36(br，1H)，5.40(br，1H)，6.08(d，1H)，6.33(s，1H)，6.68(s，1H)，6.95(s，2H)，7.09(t，1H)，7.257.90(m，8H)，8.51(t，2H).
MS[(+)APCI，m/z]：645[M+H]+.
分析计算值C35H28ClF3N4O3：C65.17，H4.38，N8.69.
测量值：C63.84，H4.47，N9.00.
实施例6：10-[(2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺步骤A.2-氯-2’-氯-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-羧酸
向搅拌的实施例5步骤A的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.38克，10.8毫摩尔)N，N-二甲基甲酰胺(80毫升)溶液中加入2-氯苯基硼酸(5.07克，32.4毫摩尔)和碳酸钾(3.44克，32.4毫摩尔)。该混合物用氮气吹扫，然后用四(三苯基膦)钯(0)(0.625克，0.54毫摩尔)处理。反应回流加热过夜，冷却，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到2.4克标题酸，不经纯化直接用于下一步。
步骤B.10-{[2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
将搅拌的包括有催化量N，N-二甲基甲酰胺的步骤A的2-氯-2’-氯-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-羧酸(2.29克，7.71毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)溶液通过逐滴加入亚硫酰氯(1.00克，8.48毫摩尔)而进行处理。反应混合物搅拌2小时，然后滴加到包含有三乙胺(1.72克，16.96毫摩尔)的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4苯并二氮杂_(1.42克，7.71毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物与乙酸乙酯一起研磨，得到1.93克标题化合物，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色晶体，熔点209-211℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.55(s，3H)，5.16-5.20(br，m，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.71(s，1H)，6.80(s，1H)，7.04-7.60(m，10H).
MS[(+)APCI，m/z]：463[M+H]+.
分析计算值C26H20Cl2N2O2+0.25C4H8O2：C66.81，H4.57，N5.77.
测量值：C66.76，H4.24，N5.93.
步骤C.10-[(2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
将步骤B的10-{[2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(1.36克，2.94毫摩尔)二氯甲烷(25毫升)溶液用N，N-二异丙基乙基胺(0.398克，3.08毫摩尔)处理并搅拌分钟。然后滴加三氯乙酰氯(0.587克，3.23毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发，收率粗三氯酮中间体，对其不进行进一步纯化就将其溶于丙酮中并用过量的1N氢氧化钠处理，将混合物搅拌过夜，然后用醋酸异丙酯稀释，用1N盐酸酸化。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。固体残渣与甲醇一同研磨，得到标题化合物(1.02克)，白色粉末，直接用于下一步。步骤D.10-[(2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
向搅拌的步骤C的10-[(2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸(0.250克，0.49毫摩尔)N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加入3-(甲氨基-甲基)吡啶(0.073克，0.59毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.074克，0.54毫摩尔)，1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.093克，0.54毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(0.096克，0.74毫摩尔)。搅拌过夜之后，将反应混合物吸收在氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤经硫酸镁干燥，过滤和蒸干。将残余物与乙酸乙酯一起研磨得到标题化合物(0.225克)，白色固体，熔点196-198℃，通过分析HPLC[PrimesphereC-18柱(2.0×150毫米)；流动相：45/55乙腈/水，其中包含0.1％的磷酸]发现其纯度为93.88％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.02(s，3H)，3.46(br，s，3H)，4.74(s，2H)，5.38(s，2H)，6.08(d，1H)，6.33(s，1H)，6.69(s，1H)，6.98-7.72(m，12H)，8.49-8.53(m，2H).
MS[(+)APCI，m/z]：611[M+H]+.
分析计算值C34H28Cl2N403：C66.78，H4.62，N9.16.
测量值：C64.98，H4.63，N9.45.
实施例7：10-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.三氟甲烷磺酸4-甲酰基-2-甲氧基苯酯
在0℃下，向香草醛(6.08克，40.0毫摩尔)和三乙胺(6.70毫升，48.0毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液中滴加三氟甲烷-磺酸酐(12.4克，44.0毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液，搅拌2小时之后，将溶液浓缩，残余物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取两次。干燥和浓缩后，残留的深色油料在硅胶上进行快速层析，用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题产物(8.91克)，浅黄色油状物，不经纯化即用于下一步骤。
步骤B.2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-甲醛
用氮气对搅拌的步骤A的三氟甲烷磺酸4-甲酰基-2-甲氧基苯酯(6.9克，22.1毫摩尔)，2-三氟甲基苯基硼酸(5.4克，28.6毫摩尔)和磷酸钾(13.2克，62.2毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(120毫升)溶液进行脱气处理，之后加入催化量(0.285克)的[1，4-双(二苯基磷)丁烷]钯(II)二氯化物。将溶液加热到120℃，加热5小时，倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并通过硅胶塞过滤。除去溶剂得到标题化合物粗产物(4.54克)，油状物，直接用于下一步。
1HNMR(200MHz，CDCI3)：δ10.03(s，1H)，8.14(d，1H)，7.31-7.56(m，6H)，3.91(s，3H).-
步骤C.2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-羧酸
将步骤B的2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-醛(0.95克，3.41毫摩尔)和氨基磺酸(0.43克，4.43毫摩尔)溶于四氢呋喃和水(1∶1，v/v，30毫升)的混合物中。在搅拌下加入亚氯酸钠(0.31克，4.43毫摩尔)，此时溶液变成黄色。30分钟之后，加入另外的亚氯酸钠(0.1克)和氨基磺酸，把溶液再搅拌1小时。然后将溶液浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。把乙酸乙酯层干燥并浓缩，得到一种油状物，其在与己烷一起研磨时固化，得到标题化合物(0.84克)，黄色固体，用于下一步反应。
步骤D.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-(2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基))-甲酮
将步骤C的2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-羧酸(1.6克，5.40毫摩尔)加入到含有甲苯(30毫升)、亚硫酰氯(1.4毫升)和1滴N，N-二甲基甲酰胺的烧瓶中。将溶液在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物用二氯甲烷(40毫升)稀释，之后向此溶液中加入10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(0.94克，5.16毫摩尔)。在溶液变成均相之后，在0℃下整体加入N，N-二异丙基乙基胺(1.07毫升，6.19毫摩尔)。30分钟之后，将溶液浓缩，残余物分配在水和乙酸乙酯之间。干燥并浓缩乙酸乙酯，得到粗的油状物，在硅胶上进行层析，通过用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱而得到1.2克产物。用乙酸乙酯/己烷对固体进行重结晶，得到所需的标题产物(0.87克)，无色晶体，熔点146-148℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-ds)δ7.72(d，1H)，7.62(t，1H)，7.53(t，1H)，7.46(d，1H)，7.19(m，2H)，7.11(t，1H)，6.92-7.01(m，4H)，6.83(s，1H)，5.95(br，1H)，5.91(s，1H)，5.31(br，4H)，3.45(s，3H).
MS[(+)ESIm/z]：463[M+H]+.
分析计算值C27H21F3N2O2：C70.12，H4.58，N6.06.
测量值：C70.53，H4.72，N5.89.
步骤E.10-{[(2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
向搅拌的步骤D(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-(2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基))-甲酮(2.34克，5.0毫摩尔)与N，N-二异丙基乙基胺(1.04毫升，6.0毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中滴加0℃的三氯乙酰氯(1.09克，6.0毫摩尔)二氯甲烷(20毫升)溶液，加料结束后，将溶液在室温下搅拌过夜，然后用10％的碳酸钾水溶液洗涤。有机相干燥并浓缩，得到黑色残余物。残余物通过用硅胶塞过滤，用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化。将所得黄褐色产物溶于丙酮和1N NaOH(2∶1，v/v)中，并把混合物搅拌30分钟。然后将所得溶液浓缩并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥并浓缩，得到黄色油。将该油状物与己烷一同研磨，通过过滤除去形成的固体，得到标题化合物(1.86克)，米色固体，不经纯化即使用。
步骤F.10-([2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基)-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
向搅拌的步骤E中10-{[(2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸(0.17克，0.37毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(毫升)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.092克，0.48毫摩尔)和1-羟基苯并三唑一水化物(0.065克，0.48毫摩尔)。在溶液变为均匀溶液之后，加入3-(甲氨基甲基)吡啶(0.045克，0.37毫摩尔)，并将溶液在室温下搅拌过夜。然后将溶液倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用水洗涤，干燥并浓缩至干。残余物进行二氧化硅层析，用10％的甲醇/氯仿洗脱。把纯馏分浓缩，残余物经共沸处理并用己烷研磨若干次，得到标题产物(0.150克)，无定形白色固体，熔点为150-153℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.14(s，3H)，3.46(s，3H)，4.82(s，2H)，5.52(br，2H)，6.06(s，1H)，6.43(s，1H)，6.85-6.97(m，4H)，7.04(t，1H)，7.18(t，1H)，7.21(d，1H)，7.42(d，1H)，7.56(t，1H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H)，7.86(t，1H)，8.29(m，1H)，8.89(m，2H).
MS[E1，m/z]：610[M]+.
分析计算值C35H29F3N4O3：C64.96，H4.67，N8.66。
测量值：C63.28，H4.85，N8.22.
实施例8：10-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
标题化合物[白色固体，0.112克，熔点165-170℃]是从实施例7步骤E的10-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11二氢-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸(0.225克，0.48毫摩尔)和实施例4步骤C的甲基-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-胺二盐酸盐按实施例4步骤D的方式制备的。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.14(s，3H)，3.46(s，3H)，4.62(s，2H)，5.52(br，2H)，6.06(s，1H)，6.41(s，1H)，6.85-6.973(m，4H)，7.04(t，1H)，7.18(t，1H)，7.20(d，1H)，7.23(d，1H)，7.42(m，2H)，7.56(t，1H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H)，8.18(m，2H).
MS[E1，m/z]：626[M]+
分析计算值C35H29F3N4O4：C67.09，H4.66，N8.94.
测量值：C65.28，H4.49，N8.00.
实施例9：10-[4-萘-1-基)-苯甲酰基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.4-萘-1-基苯甲酸甲酯
将4-溴代苯甲酸甲酯(0.96克，4.46毫摩尔)加入到1-萘硼酸(0.73克，4.25毫摩尔)和碳酸钠(0.075克，7.08毫摩尔)的甲苯(30毫升)、乙醇(6毫升)与水(12毫升)混合物中。用氮气将所得溶液吹扫10分钟，之后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.10克，0.09毫摩尔)。将反应混合物加热至回流65小时。把溶液冷却到环境温度，然后通过硅藻土垫过滤，接着用乙酸乙酯冲洗。用水/乙酸乙酯(1∶1)把合并的滤液稀释到100毫升。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得到标题化合物(1.09克)，金色油状物。该物质不经纯化直接用于下一步。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，2H)，8.02(t，2H)，7.75(d，1H)，7.57(m，6H)，3.92(s，3H).
步骤B.4-萘-1-基苯甲酸
向冷却到5℃的搅拌的步骤A所得4-萘-1-基-苯甲酸甲酯(1.09克，4.15毫摩尔)的甲醇(18毫升)与水(6毫升)溶液中加入氢氧化锂一水化物(0.42克，10.0毫摩尔)。将溶液升温至环境温度，同时继续搅拌20小时。把反应混合物倾入到水中，用乙酸酸化pH值为4，所得沉淀通过真空过滤分离，得到标题化合物(0.92克)，黄白色固体，熔点221-224℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.40-7.60(m，7H)，7.56(d，1H)，7.98(d，1H)，8.01(d，1H)，8.07(d，2H).
MS[E1，m/z]：248[M]+.
分析计算值C17H12O2：C82.24，H4.87.
测量值：C81.90，H4.63.
步骤C.[4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮
将N，N-二甲基甲酰胺(2滴)加入到步骤B的4-萘-1-基-苯甲酸(0.60克，2.40毫摩尔)无水四氢呋喃(15毫升)溶液中。加入草酰氯(0.34克，2.64毫摩尔)，并把混合物升温到回流状态。将所得溶液冷却到环境温度，之后蒸干，得到酰氯粗产物，金色固体，不经进一步纯化即用于下一步。向冰浴冷却的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(0.37克，2.00毫摩尔)与三乙胺(0.24克，2.40毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)混合物滴加酰氯粗产物的二氯甲烷(5毫升)溶液。除去冷却浴，并搅拌48小时，之后顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和1N氢氧化钠对反应混合物进行洗涤。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，过滤，然后蒸干，得到棕色泡沫状物。通过在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱而进行快速层析纯化，形成白色泡沫状物(0.47克)。用乙醚与超声波处理所述白色泡沫状物，生成白色固体(0.37g)，熔点169.5-171℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.32(br，4H)，5.93(m，1H)，5.97(s，1H)，6.83(m，1H)，7.01(d，1H)，7.18(m，2H)，7.32，(t，2H)，7.41，(d，1H)，6.45-7.60(m，5H)，7.93(d，1H)，7.97(d，1H)
MS[E1，m/z]：414[M]+.
分析计算值C17H12O2+0.4H2O：C82.60，H5.45，N6.64.
测量值：C82.71，H5.44，N6.54.
步骤D.10-[(4-萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
标题化合物是通过用三氯乙酰氯处理步骤C的[4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮，随后将中间体三氯乙酸酯按实施例7步骤E的方式进行碱性水解而制备的。
步骤E.10-[4-萘-1-基)-苯甲酰基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
标题化合物是通过将步骤D的10-[(4-萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸与3-(甲氨基甲基)吡啶(1.25当量)按实施例7的方式偶合制得的。
实施例10：10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.(4-溴-2-氯苯甲酰基)-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
将N，N-二甲基甲酰胺(1滴)加入到4-溴-2-氯苯甲酸(2.20克，9.35毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液中。加入草酰氯(1.46克，11.46毫摩尔)，并把混合物升温到回流状态。将所得溶液冷却到环境温度，之后蒸干，得到酰氯粗产物，金色粘性液体，不经进一步纯化即用于下一步。向冰浴冷却的10，11-二氢-40H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(1.44克，7.79毫摩尔)与三乙胺(0.95克，9.35毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)混合物滴加所述酰氯的二氯甲烷(20毫升)溶液。除去冷却浴，并搅拌22小时，之后顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液、0.5N的盐酸和水对反应混合物进行洗涤。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷溶液，过滤，然后蒸干，得到一种黄白色泡沫状物。通过在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱而进行快速层析纯化，形成白色泡沫状物(3.02克)，熔点77-80℃。该物质直接用于下一步。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.45(br，4H)，7.02(t，1H)，7.07(td，1H)，7.14(td)，7.32(br，1H)，7.38(d，2H)，7.60(br，1H).
MS[E1，m/z)：400[M]+.
步骤B.(2-氯-4-萘-1-基-苯基)-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-甲酮
将1-萘硼酸(0.52克，3.00毫摩尔)加入到步骤A的(4-溴-2-氯苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-甲酮(1.27克，3.15毫摩尔)和碳酸钠(0.53克，4.98毫摩尔)的甲苯(22.5毫升)、乙醇(4.5毫升)与水(9毫升)混合物中。用氮气将所得溶液吹扫10分钟，之后加入四(三苯基膦)钯(0.18克，0.06毫摩尔)。将反应混合物加热至回流76小时。把溶液冷却到环境温度，然后通过硅藻土垫过滤，接着用乙酸乙酯冲洗。用水/乙酸乙酯(1∶1)把合并的滤液稀释到100毫升。用乙酸乙酯有机的层水层，并将合并的有机层液经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得到棕色油。通过在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱而进行快速层析纯化，得以白色固体，并将其真空干燥(0.62克)，熔点115-117.5℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.91(t，1H)，6.02(br，1H)，6.84(br，1H)，7.14(m，2H)，7.24(d，1H)，7.34，(d，1H)，7.95(d，1H)，7.98(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：449[M+H]+.
分析计算值C29H21ClN2O+0.25H2O：C76.72，H4.79，N6.17.
测量值C76.72，H4.53，N5.95.
步骤C.10-{[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
标题化合物是通过用三氯乙酰氯处理步骤B的(2-氯-4-萘-1-基-苯基)-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-甲酮，随后将中间体三氯乙酸酯按实施例5步骤D的方式进行碱性水解而制备的。
步骤D.10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
标题化合物是通过使步骤C的10-{[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸与4-(氨甲基)吡啶(1.25当量)按实施例1步骤G的方式偶合而制得的。
实施例11：{[10-(4-甲基-萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(吡啶-4-基)-1-哌嗪基]甲酮
步骤A.4-(4-甲基)-萘-1-基)-苯甲酸
向1-溴-4-甲基萘(1.11克，5.00毫摩尔)与4-羧基苯基硼酸(1.00，6.00毫摩尔)的乙二醇二甲醚(20毫升)混合物中加入碳酸钠(2.37克，22.38毫摩尔)水(18.75毫升)溶液。用氮气将所得混合物吹扫20分钟，之后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.03克，0.02毫摩尔)。将反应混合物加热至回流68小时。当溶液冷却到环境温度之后，真空除去溶剂，残余物用5N盐酸酸化，通过真空过滤分离得到橙棕色固体。该物质不经纯化直接用于下一步。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.70(s，3H)，7.57(d，2H)，8.07(d，2H).步骤B.[4-(4-甲基萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮
将N，N-二甲基甲酰胺(2滴)加入到步骤A的4-(4-甲基)萘-1-基-苯甲酸(0.90克，3.43毫摩尔)无水四氢呋喃(10毫升)溶液中。加入草酰氯(0.52克，4.12毫摩尔)，并把混合物升温到回流状态。将所得溶液冷却到环境温度，之后蒸干，得到酰氯粗产物，棕色残余物，不经进一步纯化即用于下一步。向冰浴冷却的10，11-二氢-10H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(0.53克，2.86毫摩尔)与三乙胺(0.35克，3.43毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)混合物滴加酰氯粗产物的二氯甲烷(10毫升)溶液。除去冷却浴，并搅拌137小时，之后顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液对反应混合物进行洗涤。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，过滤，然后蒸干，得到一种琥珀色油状物。通过在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱而进行快速层析纯化，形成黄褐色泡沫状物(0.49克)。用乙醚和超声波对该物质进行处理，获得黄白色固体(0.37克)，熔点160-162℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.66(s，3H)，5.32(br，4H)，5.93(t，1H)，5.97(br，1H)，6.83(t，1H)，7.01(d，1H)，7.22(d，2H)，7.28(d，2H)，7.39(t，3H)，7.45(m，2H)，7.57(m，2H)，8.06(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：429[M+H]+.
分析计算值C30H24N2O+0.13H2O：C83.63，H5.67，N6.50.
测量值：C83.63，H5.64，N6.43.
步骤C.10-{[4-(4-甲基萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
通过用三氯乙酰氯处理步骤B的[4-(4-甲基萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮，随后将中间体三氯乙酸酯按实施例1步骤E和F的方式碱性水解而制备。
步骤D.{[10-(4-甲基-萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(吡啶-4-基)-1-哌嗪基]甲酮
通过使步骤C的10-{[4-(4-甲基萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸与1-(4-吡啶基)-哌嗪(1.2当量)按实施例1的方式进行偶合而制备。
实施例12：10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.(2-甲基-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羧酸甲酯
用氮气将3-甲基-4-溴苯甲酸甲酯(2.0克，8.7毫摩尔)，2-甲氧基苯基硼酸(1.32克，8.7毫摩尔)与碳酸钠(4.1克，38.7毫摩尔)在甲苯∶乙醇∶水(50毫升∶25毫升∶25毫升)中形成的混合物吹扫1小时。在加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.50克，0.43毫摩尔)之后，将反应混合物在100℃下加热过夜。冷却后，反应通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色油。通过在硅胶上用20％-50％的二氯甲烷/己烷梯度洗脱而进行快速层析纯化，得到2.0克产物，无色油状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.09(s，3H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.23(d，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.83-7.84(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：257[M+H]+.
分析计算值C16H16O3：C74.98，H6.29。测量值：C74.06，H6.17.步骤B.(2-甲基-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羧酸
将步骤A的(2-甲基-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羧酸甲酯(1.9克，7.4毫摩尔)溶于四氢呋喃(30毫升)中并加入1N氢氧化钠(15毫升，15毫摩尔)。反应混合物回流加热过夜，然后冷却并用2N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到1.6克标题产物，白色固体，熔点160-162℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.09(s，3H)，3.70(s，3H)，7.00-7.03(m，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.20(d，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.82(s，1H)，12.85(br，1H).
MS[(-)APCI，m/z]：241[M-H]-.
分析计算值C15H14O3：C74.36，H5.82.测量值：C73.93，H5.71.步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-(2’-甲氧基-2-甲基-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基))-甲酮
将步骤B的(2-甲基-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羧酸(0.50克，2.06毫摩尔)悬浮在亚硫酰氯(3毫升)中并将混合物回流下加热30分钟。冷却后，真空除去亚硫酰氯。把残余物溶于甲苯中并真空浓缩，得到酰氯粗产物，棕色油。然后将酰氯溶于二氯甲烷(5毫升)中，并慢慢地加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(0.57克，3.10毫摩尔)与N，N-二异丙基乙基胺(0.79毫升，4.53毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液中。搅拌1小时后，用水猝灭反应。有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色泡沫状物。使用5-15％乙酸乙酯/己烷作为梯度溶剂，通过快速层析纯化得到白色泡沫状物，在乙醇/己烷中经超声波作用而结晶，得到0.42克所需的标题产物，白色固体，熔点133-135℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.93(s，3H)，3.65(s，3H)，4.80-5.40(br，4H)，5.92-5.96(m，2H)，6.81-6.82(m，1H)，6.89-6.91(m，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.16-7.25(m，3H)，7.31-7.35(m，1H)，7.47-7.49(m，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：409[M+H]+.
分析计算值C27H24N2O2：C79.39，H5.92，N6.86.
测量值：C79.16，H5.87，N6.90.
步骤D.2，2，2-三氯-1-{10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}乙酮
向步骤C(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-(2’-甲氧基-2-甲基-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-甲酮(1.5克，3.67毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(1.28毫升，7.35毫摩尔)，随后慢慢加入三氯乙酰氯(1.23毫升，11.0毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭。有机相用0.1N盐酸，之后用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到绿色油状物。在硅胶上使用20％的乙酸乙酯/己烷作为溶剂体系，通过快速层析纯化得到2.1克标题化合物。将该物质再溶解于二氯甲烷中并蒸干，得到黄色泡沫状物，用于下一步反应。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.94(s，3H)，3.65(s，3H)，5.25(br，2H)，5.97(br，2H)，6.36-6.37(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.96-7.06(m，5H)，7.15-7.23(m，2H)，7.26(s，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.44-7.47(m，2H).
MS[(+)APCI，m/z]：553[M+H]+.
分析计算值C29H23Cl3N2O3+0.13C4H8O2+0.13CH2Cl2：C61.79，H4.25，N4.86.
测量值：C60.43，H4.50，N4.80.
步骤E.10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
向步骤D的2，2，2-三氯-1-{10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}乙酮(2.0克，3.6毫摩尔)丙酮(20毫升)溶液中加入2.5N氢氧化钠(2.9毫升，7.25毫摩尔)。搅拌过夜之后，将反应混合物用2N盐酸(4.0毫升，8.0毫摩尔)酸化，然后真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色固体。与乙醚-己烷一起研磨，得到1.4克所需的产物，白色固体，熔点174-184℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.93(s，3H)，3.65(s，3H)，5.17(br，2H)，5.94(br，2H)，6.09-6.10(m，1H)，6.77(d，1H)，6.89-7.06(m，6H)，7.10-7.19(m，2H)，7.23(s，1H)，7.31-7.38(m，2H)，12.31(br，1H).
MS[(-)APCI，m/z]：451[M-H]-.
分析计算值C28H24N2O4+0.10C4H10O：C74.17，H5.48，N6.09.
测量值：C73.63，H5.68，N5.94.
步骤F：10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
通过用4-(2-甲氨基乙基)吡啶(1.2当量)按实施例5步骤E的方式处理步骤E的10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸而制得。
实施例13：N-甲基-10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.4-碘-2-甲氧基苯酸甲酯
将4-氨基-2-甲氧基苯酸甲酯(3.0克，16.6毫摩尔)悬浮在水(40毫升)和浓硫酸(10毫升)中。将悬浮液在冰/盐水浴中冷却，滴加亚硝酸钠(1.26克，18.3毫摩尔)的水溶液(10毫升)以使得温度仍然接近0℃，加料结束之后，得到均匀的黄-绿色溶液。然后滴加碘化钾(3.02克，18.2毫摩尔)与碘(2.31克，9.1毫摩尔)的水溶液(60毫升)，并将反应另外搅拌1小时。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物，合并有机萃取物，并用1N硫代硫酸钠、1N氢氧化钠和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，将溶液过滤，真空浓缩，得到2.7克标题产物，橙色油，直接用于下一步反应。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：82.76(s，3H)，3.82(s，3H)，7.39(s，2H)，7.48(s，1H).
MS[El，m/z]：292[M]+.
步骤B.4-碘-2-甲氧基苯甲酸
把步骤A的4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.7克，9.24毫摩尔)溶于四氢呋喃(40毫升)中并加入1N氢氧化钠(20毫升，20毫摩尔)。将反应混合物回流加热3小时，冷却并真空浓缩，得到橙色油，将其在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到2.5克标题产物，黄橙色固体，熔点144-146℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.81(s，3H)，7.37(s，2H)，7.44(s，1H)，12.72(br，1H).
MS[EI，m/z]：278[M]+.
分析计算值C8H7IO3+0.10C4H8O2：C35.17，H2.74.
测量值：C35.37，H2.49.
步骤C.10-(4-碘-2-甲氧苯甲酰)-10，11-二氢-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
将步骤B的4-碘-2-甲氧基苯甲酸(2.5克，9.0毫摩尔)亚硫酰氯(10毫升)悬浮液回流加热1小时。冷却后，真空除去亚硫酰氯。把残余物溶于甲苯中并真空浓缩，得到酰氯粗产物，棕色固体。然后将酰氯溶于二氯甲烷(10毫升)中，并慢慢地加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(1.75克，9.5毫摩尔)与N，N-二异丙基乙基胺(3.4毫升，19.5毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。搅拌2小时之后，用水猝灭反应。有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色泡沫状物。通过在硅胶上用15-25％乙酸乙酯/己烷梯度溶剂，经快速层析纯化得到3.6克标题产物，白色泡沫状物，将其再溶于二氯甲烷中并蒸干，之后用于下一步骤。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.55(br，3H)，4.80-5.32(br，4H)，5.88-5.90(m，1H)，5.94(s，1H)，6.79(s，1H)，6.94(s，1H)，7.03(t，1H)，7.09-7.13(m，3H)，7.200-7.22(m，1H)，7.36-7.38(m，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：445[M+H]+.
分析计算值C20H17IN2O2+0.10C4H8O2+0.13CH2Cl2：C53.13，H3.92，N：6.04.
测量值：C53.03，H3.65，N6.03
步骤D：(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂草-10-基)-[3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]-甲酮
将步骤C10-(4-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂草(1.8克，4.1毫摩尔)、2-甲基苯基硼酸(0.55克，4.14.1毫摩尔)与碳酸钠(1.9克，17.9毫摩尔)在甲本：乙醇：水(20毫升：10毫升：10毫升)中形成的混合物用氮气吹扫1小时。在加入四(三苯基磷)钯(O)催化剂(0.24克，0.21毫摩尔)之后，将反应混合物在100C下加热过夜，冷却后，把反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油，在硅胶上通过使用20％乙酸乙酯-己烷作为溶剂进行快速层析纯化，得到1.5克标题产物，白色泡沫状物，将其再溶解于二氯甲烷中并真空蒸干，之后用于下一步骤。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.08(s，3H)，3.54(s，3H)，4.80-5.30(br，4H)，5.89-5.91(m，1H)，5.97(s，1H)，6.66(s，1H)，6.77-6.80(m，2H)，6.93-7.01(m，2H)，7.09-7.10(m，2H)，7.19-7.24(m，3H)，7.36-7.38(m，2H).
MS[(+)ESI，m/z]：409[M+H]+.
分析计算值C27H24IN2O2+0.10CH2Cl2：C78.05，H5.84，N：6.72.
测量值：C78.12，H5.13，N6.69
步骤E.2，2，2-三氯-1-{10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}乙酮
向步骤D(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-D][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基))-甲酮(1.36克，3.33毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(1.2毫升，6.89毫摩尔)，随后慢慢加入三氯乙酰氯(1.1毫升，9.85毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭。有机相用0.1N盐酸，之后用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到绿色油状物。在硅胶上使用20％的乙酸乙酯/己烷作为溶剂体系，通过快速层析纯化得到1.7克标题产物，黄色泡沫状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.09(s，3H)，3.50(s，3H)，5.30(br，2H)，5.87(br，2H)，6.37-6.38(m，1H)，6.64(s，1H)，6.82-6.83(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.20-7.25(m，4H)，7.35-7.37(m，1H)，7.44-7.46(m，1 H).
MS[(+)APCI，m/z]：553[M+H]+.
分析计算值C29H23Cl3N2O3+0.20C4H8O2+0.40H2O：C61.85，H4.42，N4.84.
测量值：C61.50，H4.07，N4.72.
步骤F.10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
向步骤E2，2，2-三氯-1-{10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}乙酮(1.6克，2.9毫摩尔)的丙酮(20毫升)溶液中加入2.5N氢氧化钠(2.3毫升，5.8毫摩尔)。搅拌过夜之后，将反应混合物用2N盐酸(3.2毫升，6.4毫摩尔)酸化，然后真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色固体。与乙醚/己烷一起研磨，得到1.2克所需的产物，黄白色固体，熔点201-204℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.09(s，3H)，3.48(s，3H)，5.20(br，2H)，5.85(br，2H)，6.12(s，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，1H)，6.79-6.87(m，2H)，6.91-6.95(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.18-7.25(m，4H)，7.39(br，1H)，12.3 1(br，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：453[M+Na]+.
分析计算值C28H24N2O4+0.10C4H10O+0.15C4H8O2：C73.61，H5.58，N5.92.
测量值：C73.23，H5.49，N6.06.
步骤G.N-甲基-10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
由步骤F的N-甲基-10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸与甲基吡啶-3-基甲基胺(1.1当量)按实施例5的方式制备。实施例14：7，8-二甲氧基-{10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基]-甲酮
步骤A.1-[(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-醛
向氢化钠(0.724克，60％的油悬浮液)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)的悬浮液中加入吡咯-2-醛(1.7克，18.1毫摩尔)并将反应混合物搅拌30分钟。然后，将其冷却到0℃，在20分钟内滴加4，5-二甲氧基-2-硝基苄基溴化物(5.0克，1当量)。加料之后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后用乙酸乙酯(450毫升)稀释，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。将粗产物与水一同研磨，过滤并用水洗涤。该物质在真空中经无水碳酸钾干燥，得到标题化合物，黄色晶体(4.97克)，熔点109-112℃，用于下一步骤。
步骤B.7，8-二甲氧基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
将步骤A1-[(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-醛(4.97克)，乙酸(0.5毫升)，硫酸镁(0.5克)以及10％的钯/炭(0.5克)在乙酸乙酯(50毫升)中的混合物在大气压加氢处理过夜。然后将反应通过硅藻土过滤，真空除去溶剂得到粗的标题化合物，琥珀色泡沫状物(3.2克)，不经纯化即用于下一步反应。
步骤C.7，8-二甲氧基-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-(4-溴-3-甲基苯基)-甲酮
向步骤B的7，8-二甲氧基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(3.20克)二氯甲烷(20毫升)溶液中加入3-甲基苯甲酰氯(3.4克，1.1当量)和三乙胺(2.0克，1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后真空除去溶剂，将残余物在硅胶上通过用5-50％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱而层析，得到标题化合物，黄色晶体(3.5克)，熔点165-168℃。
1HNMR(CDCI3，200MHz)：82.30(s，3H)，3.55(br，3H)，3.85(s，3H)，5.1(br，4H)，6.05(br，1H)，6.1(t，1H)，6.3(br，1H)，6.65(t，1H)，6.8(s，2H)，7.3(s，2H).
MS[(药)ESI，m/z]：442[M+H]+.
步骤D.7，8-二甲氧基-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]-[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]甲酮
使步骤C的7，8-二甲氧基-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-(4-溴-3-甲基苯基)-甲酮与2-三氟甲基苯基硼酸(0.645克，1.5当量)、磷酸钾(0.964克，2.0当量)以及催化量(0.050克)的四(三苯基膦)钯(0在氮气下，在回流的二氧六环(10毫升)中反应24小时。然后把反应冷却到室温，通过硅藻土过滤，并真空除去溶剂。把残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤溶液，经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸干。这样得到的粗产物通过在硅胶上用5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱而层析纯化，得到标题产物(1.0克)，白色晶体，熔点187-188℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.85(s，3H)，3.40(s，3H)，3.70(s，3H)，6.20(br，4H)，5.92(t，1H)，5.96(s，1H)，6.56(s，1H)，6.77(t，1H)，6.90(m，1H)，7.05(m，2H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：507[M+H]+.
分析计算值C29H25F3N2O3：C68.77，H4.97，N5.53.
测量值：C68.85，H5.05，N5.43.
步骤E.7，8-二甲氧基-{10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基]甲酮二盐酸盐
在室温下，将步骤D的7，8-二甲氧基-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]-[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]甲酮(0.31毫摩尔)、双光气(1.1当量)以及三乙胺(1.5当量)在二氯甲烷(5毫升)中搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残渣溶于二氯甲烷(5毫升)中。向该溶液中加入三乙胺(1.5当量)和1-(2-吡啶基)哌嗪(1.5当量)，将反应混合物用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸干。残余物首先在硅胶上通过用甲醇/乙酸乙酯梯度溶剂洗脱而进行层析，得到化合物，泡沫状物。之后在二氧六环中用无水氯化氢对游离碱的乙醇溶液进行处理，随后除去溶剂，得到二盐酸盐。
实施例15：10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(吡啶-2-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.2-氯-2’-乙氧基-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-羧酸
向搅拌的实施例15步骤A的4-碘-15-乙氧基-2-甲氧基苯甲酸(0.500克，1.6毫摩尔)N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中加入2-乙氧基苯基硼酸(10.8克，4.8毫摩尔)和碳酸钾(2.04克，14.7毫摩尔)。将该混合物用氮气吹扫，然后用催化量的四(三苯基膦)钯(0)(0.093克，0.08毫摩尔)处理。反应回流加热过夜，冷却，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到标题酸，不经纯化直接用于下一步。
步骤B.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
向搅拌的包括有催化量N，N-二甲基甲酰胺的步骤A的2-氯-2’-乙氧基-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-羧酸(0.491克)四氢呋喃(5毫升)溶液中滴加亚硫酰氯(0.210克，1.76毫摩尔)。反应混合物搅拌2小时，然后滴加到包含有三乙胺(0.357克，3.52毫摩尔)的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4苯并二氮杂_(0.294克，1.60毫摩尔)四氢呋喃(5毫升)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。将残余物与甲醇一起研磨得到标题化合物，黄白色固体，通过分析HPLC[Primesphere C-18柱(2.0×150毫米)；流动相70/30乙腈/水，其中包含0.1％的磷酸]发现其纯度为99.24％，熔点213-215℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.11，(t，3H)，3.51(s，3H)，3.92(q，2H)，5.17-5.20(br，m，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.67-7.55(m，10H).
MS[(+)APCI，m/z]：473[M+H]+.
分析计算值C28H25ClN2O3：C71.11，H5.33，N5.92.
测量值：C70.31，H5.27，N5.79.
步骤C.10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
通过用三氯乙酰氯处理步骤B的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_，随后按实施例1步骤E和F的方式对三氯乙酸酯中间体进行碱性水解而制备。
步骤D.10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(吡啶-2-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
通过使步骤C的10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸与2-(氨甲基)吡啶(1.25当量)按实施例1的方式偶合制得。
实施例16：10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-氟-[1，1’-联苯]-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.2-氯-2’-氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-羧酸
向搅拌的实施例15步骤A中4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.72克，19.1毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入2-氟苯基硼酸(5.0克，35.7毫摩尔)和碳酸钾(14.8克，107毫摩尔)。该混合物用氮气吹扫，然后用催化量的四(三苯基膦)钯(0)(0.688克，0.59毫摩尔)处理。反应回流加热过夜，冷却，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物在酸洗的二氧化硅上通过使用10-50％梯度的乙醚/己烷进行快速层析而得到所需的标题化合物(3.8克)，白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.83(s，3H)，7.15(s，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.42(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.74(s，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：298[M+NH4]+.
分析计算值C14H10ClFO3：C59.91，H3.59。测量值：C59.79，H3.35.步骤B.10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-氟[1，1’-联苯)]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
负搅拌的包括有催化量N，N-二甲基甲酰胺的步骤A的2-氯-2’-氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-羧酸(3.80克，13.5毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)溶液中滴加亚硫酰氯(1.77克，14.9毫摩尔)。反应混合物搅拌2小时，然后滴加到包含有三乙胺(3.0克，29.8毫摩尔)的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(2.49克，13.5毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。将残余物从乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物，浅黄色固体，熔点192-194℃，通过分析HPLC[Primesphere C-18柱(2.0×150毫米)；流动相：10-100％的乙腈/水梯度溶剂，其中包含0.1％的磷酸，梯度为7分钟]发现其纯度为99.99％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.55(s，3H)，5.19(br m，2H)，5.90(t，1H)，5.96(s，1H)，6.80(s，2H)，7.07-7.63(m，10H).
MS[(+)ESI，m/z]：447[M+H]+.
分析计算值C26H20ClFN2O2+H2O：C69.60，H4.54，N6.24.
测量值：C69.39，H4.41，N6.20.
步骤C.10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-氟-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
将步骤B的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1’-联苯]-4-基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-B][1，4]苯并二氮杂_(3.02克，6.76毫摩尔)二氯甲烷(35毫升)溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.960克，7.43毫摩尔)处理并搅拌10分钟。然后滴加三氯乙酰氯(1.47克，8.10毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发，收率粗三氯酮中间体，对其不进行进一步纯化就将其溶于丙酮中并用过量的1N氢氧化钠处理，将混合物搅拌过夜，然后用醋酸异丙酯稀释，用1N盐酸酸化。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。把固体残渣与甲醇一同研磨，得到标题化合物(2.95克)，淡棕色固体，熔点为207-208℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.49(br，3H)，6.12(d，1H)，6.72(d，1H)，6.77(s，1H)，7.01(d，2H)，7.09(m，1H)，7.26(m，4H)，7.45(m，2H)，7.61(br，1H)，12.35(br，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：491[M+H]+.
分析计算值C27H20ClFN2O4：C66.06，H4.11，N5.71.
测量值：C65.68，H4.24，N5.48.
步骤D.10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-氟-[1，1’-联苯]-基]羰基}-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
通过使步骤C的10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-氟-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸与甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺(1.25当量)按实施例1的方式偶合制得。
实施例17：10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.(6-氯-吡啶-3-基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮
将10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(100毫摩尔)与N，N’-二异丙基乙基胺(130毫摩尔)的二氯甲烷(500毫升)溶液冷却到0℃，在氮气保护下滴加6-氯烟酰氯(130毫摩尔)。溶液搅拌1小时，同时温度回到室温。将反应混合物通过硅胶垫过滤，用0.5N氢氧化钠和水洗涤，经无水硫酸镁干燥。把溶液再次通过硅胶垫过滤，之后真空蒸干。残余的油用乙醚结晶，得到标题化合物，无色晶体，熔点为165-167℃。
1HNMR9400Mhz，DMSO-d6)：δ5.35(br，4H)，5.91(t，1H)，5.97(s，1H)，6.83(t，1H)，7.0(brd，1H)，7.18(t，1H)，7.19(t，1H)，7.39(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.26(s，1H).
MS[EI，m/z]：323[M]+.
分析计算值C18H14ClN3O：C66.77，H4.36，N12.98.
测量值：C65.91，H4.18，N12.69.
步骤B.[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮
将步骤A(6-氯-吡啶-3-基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮(0.645克，1.9毫摩尔)与萘硼酸(0.372克，2.1毫摩尔)在甲苯(1.2ml)、乙醇(2ml)和1M碳酸钠水溶液(0.4ml)的混合物中形成的悬浮液用氮气鼓泡10分钟。向此悬浮液中加入乙酸钯(I)(0.026克，0.1毫摩尔)。将混合物在氮气静压下回流加热48小时，之后用乙酸乙酯和水稀释反应物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、之后是水洗涤。样品经无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色油。残余物在硅胶上通过用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱而进行快速层析，得到0.180克固体，用氯仿重结晶时，得到呈米色晶体的标题化合物，熔点155-158℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.40(br，4H)，5.93(m，1H)，5.99(s，1H)，6.84(s，1H)，7.08(brd，1H)，7.16(t，1H)，7.23(t，1H)，7.52(m，6H)，7.84(d，2H)，7.98(dd，2H)，8.55(s，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：416[M+H]+.
分析计算值C28H21N3O+0.5H2O：C79.22，H5.23，N9.90.
测量值：C79.08，H4.94，N9.73.
步骤C.10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
通过用三氯乙酰氯处理步骤B的[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮，随后将中间体三氯乙酸酯按实施例1步骤E和F的方式碱性水解而制备。
步骤D.：10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
通过使步骤C的10-[6-萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸和4-(氨甲基)吡啶(1.25当量)按实施例1的方式偶合而制备。
实施例18：10-[(6-苯基-吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.10-(甲氧羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
将10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(5毫摩尔)与N，N-二异丙基乙基胺(12毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液冷却到0℃，然后用三氯乙酰氯(12毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液逐滴处理。把该溶液在0℃保持2小时，然后升温至室温过夜。然后用甲醇(25毫升)对溶液进行处理，继续搅拌2小时。把溶液用0.1N盐酸、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物，白色固体，熔点为153-154℃。
分析计算值C15H14N2O4+0.06C4H8O2+0.07C3H6O：C62.77，H5.08，N9.48.
测量值：C62.26，H5.22，N9.37.
步骤B.10-(甲氧羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
标题化合物是通过将步骤A的10-(甲氧羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸与3-(氨甲基)吡啶(1.2当量)按实施例1步骤G的方式偶合制得的。
步骤C.N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
用碳酸钾对步骤B的10-(甲氧羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺(5毫摩尔)进行处理，然后在室温下搅拌过夜。之后向溶液中加入水并用6N盐酸将pH值调节到6。用乙酸乙酯萃取溶液，并将合并的有机层液经无水硫酸镁干燥，蒸干。残余油状物与乙酸乙酯和己烷一起研磨，得到标题化合物，粉末状物。
步骤D.10-[(6-苯基-吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
将6-苯基-烟碱基氯化物(6毫摩尔)[通过Ogawa等人在WO95/34540中的方法制备]的二氯甲烷(20ml)溶液滴加到步骤C的N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂_-3-羧酰胺与N，N-二异丙基乙基胺(6毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)冷(0℃)溶液中。把该溶液在0℃搅拌2小时，然后升温至室温过夜。将溶液用pH值＝6的缓冲剂和盐水洗涤，之后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶上使用含有0.5％氢氧化铵的5％的甲醇/氯仿洗脱进行层析，得到标题化合物。
实施例19：[3-甲基-4-(吡啶-4-基)-苯基]-{3-[4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基-甲酮
步骤A.(4-溴-3-甲基苯基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮
将4-溴-3-甲基苯甲酸(4.3克，2毫摩尔)在干燥四氢呋喃(100毫升)中形成的溶液在氮气下冷却到0℃。向该溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(50微升)，随后滴加草酰氯(2.2毫升，25毫摩尔)以控制气体逸出。当气体逸出停止时，把混合物升温到回流状态，5分钟后冷却室温并真空浓缩。样品用四氢呋喃处理，蒸干(两次)，得到粗酰氯，橙色油状物。将10，11-二氢-40H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(3.60g，20毫摩尔)与许尼希碱(4.35毫升，25毫摩尔)的二氯甲烷溶液冷却到0℃，滴加所述粗酰氯的二氯甲烷(25毫升)溶液。混合物在室温下搅拌过夜，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到固体(8.01克)，将该固体在硅胶上通过用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱而进行快速层析纯化，得到标题化合物(6.03克)，白色固体。
1HNMR(300MHz，CDCI3)：δ2.30(s，3H)，5.20(br，4H)，6.05(d，2H)，6.70(s，1H)，6.85(br，2H)，7.17(m，2H)，7.30(m，2H)，7.37(d，1H).
步骤B.[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮
将步骤A(4-溴-3-甲基苯基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮(1.14克，2.9毫摩尔)、吡啶-4-硼酸(0.368毫克，2.9毫摩尔)与碳酸钠(0.760克，7.2毫摩尔)在甲苯(30毫升)、水(10ml)、及乙醇(5毫升)的混合物中形成的悬浮液用氮气鼓泡15分钟。向该悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.027克)，并将混合物在氮气静压下加热到回流。24小时之后，加入另外的硼酸(0.128毫克，1毫摩尔)和碳酸钠(0.116克)，并继续加热24小时。加入另外的催化剂(0.012克)，再继续加热24小时。将混合物在乙酸乙酯和己烷之间分配。将水层用乙酸乙酯洗涤两次，并将合并的有机层液经无水硫酸镁干燥，除去固体。残余物在硅胶上通过用30％乙酸乙酯/己烷洗脱而进行快速层析，得到标题化合物(0.254克)，黄褐色片状物，熔点208-210℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d)：δ1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，5.18(br，4H)，5.89(s，2H)，6.05(br，1H)，6.08(t，1H)，6.69(t，1H)，6.85(br，1H)，7.03(br，3H)，7.16(t，1H)，7.35(d，1H).
MS[E1，m/z]：379[M]+
分析计算值C25H21N3O+0.5H2O：C77.30，H5.71，N10.82.
测量值：C77.01，H5.37，N10.68.
步骤C.10-[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
向冷却到0℃的搅拌的步骤B[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基]甲酮(5毫摩尔)与N，N-二异丙基乙基胺(12毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液中滴加三氯乙酰氯(12毫摩尔)的二氯甲烷溶液。将温度维持在0℃，直到加料完成。反应搅拌过夜，同时温度回到室温。然后用10％的碳酸氢钠水溶液洗涤溶液，将有机层干燥，浓缩并通过硅胶垫过滤，用含有0.1％乙酸的1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。将滤液真空浓缩，残余物溶于丙酮和1N氢氧化钠(2∶1，v/v)中，并在室温下搅拌1小时，然后用冰醋酸将pH值调节到4。把溶液在真空中浓缩到二分之一体积，残余物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥和蒸发得到一种油状物，其与己烷一起研磨时得到固体(0.98克)。
步骤D.[3-甲基-4-(吡啶-4-基)-苯基]-{3-[4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基-甲酮
标题化合物是由步骤C的10-[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸和1-(吡啶-2-基)哌嗪(1.2当量)按实施例1的方式获得的。
实施例20：10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-8-[(哌啶-1-基)羰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.[4-(2-甲酰基-1H-吡咯-1-基)甲基]-3-硝基]-苯甲酸甲酯
在15分钟内，向氢化钠(8.1克，60％的油悬浮液)的N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)悬浮液中滴加吡咯2-醛(9.1克，1当量)的N，N二甲基甲酰胺(25毫升)溶液。在加料结束之后，将反应混合物搅拌30分钟，然后冷却到0℃。在20分钟内滴加4-溴甲基-2-硝基苯甲酸(25.0克，1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液。加料结束之后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入碘代甲烷(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用水稀释(200毫升)。过滤固体，用水洗涤，并在50℃下经无水碳酸钾真空干燥，得到标题化合物的粗产物，棕色固体(26克)。直接用于下一步反应。
步骤B.10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-8-羧酸甲酯
向搅拌的氯化锡(II)二水合物(23克，3.5当量)在2N盐酸(106毫升)中形成的溶液当中加入步骤A的[4-(2-甲酰基-1H-吡咯-1-基)甲基]-3-硝基]-苯甲酸甲酯(8克)。然后向该溶液中加入甲醇(200毫升)，将反应混合物在40℃下搅拌2小时。然后把反应冷却到室温，通过加入饱和碳酸钠水溶液(20毫升)猝灭，并通过硅藻土过滤。滤垫用甲醇和热乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，将其真空浓缩到300毫升，之后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩到200毫升。加入乙酸(1克)和10％的钯/炭(1.5克)，并将混合物在大气压下加氢过夜。然后将反应物通过硅藻土过滤，真空除去溶剂，得到棕褐色晶体(16.4克)。将这一晶体溶于二氯甲烷中，通过用二氯甲烷洗脱而经二氧化硅垫过滤，得到标题化合物，黄色晶体(11.7克)。用1，2-二氯乙烷重结晶得到黄色晶体(5.7克)，熔点198-200℃。
1HNMR(CDCI3，200MHz)：δ3.95(s，3H)，4.50(s，2H)，5.20(s，2H)，6.05(t，2H)，6.70(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H).
步骤C.10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-8-羧酸甲酯
向步骤B10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-8-羧酸甲酯(1.64克)的1，2-二氯乙烷(25毫升)溶液中加入按实施例1步骤D中的方式制备的4-(2-三氟甲基苯基)-3-甲基苯甲酰氯(2.0克，1.1当量)和三乙胺(1.0克)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后真空除去溶剂，并将残余物在硅胶上通过用10％的乙酸乙酯/石油醚洗脱而层析得到标题化合物，白色晶体，熔点180-182℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.80(s，3H)，3.70(s，3H)，5.0-5.5(br，4H)，5.80(t，1H)，6.00(s，1H)，6.85(t，1H)，6.90(s，1H)，7.00(br，1H)，7.20(d，1H)，7.35(s，1H)，7.60(t，2H)，7.70(t，2H)，7.75(d，1H)，7.80(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：505[M+H]+.
分析计算值C29H23F3N2O3：C，69.04；H，4.60；N，5.55.
测量值：C，67.76；H，4.30；N，5.40.
步骤D.10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-8-羧酸钠盐
向搅拌的步骤C的10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-8-羧酸甲酯(0.200克)乙醇(5毫升)溶液中加入2.5N的氢氧化钠(4毫升)。然后把反应混合物在室温下搅拌过夜，真空除去溶剂。残余物用2N盐酸酸化并用乙醚萃取。合并的萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液蒸干。把残余物溶于无水乙醇中，用2.5N氢氧化钠(1.0当量)处理。在室温下搅拌30分钟之后，真空除去溶剂，得到标题化合物钠盐，白色固体，熔点210℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.85(s，3H)，5.20(br，3H)，5.90(s，2H)，6，80(t，1H)，6.90-7.80(m，11H).
MS[(+)APCI，m/z]：491[M+H]+.
分析计算值C28H21F3N2O3Na+H2O：C，63.27；H，4.36；N，5.27.
测量值：C，63.04；H，4.21；N，4.99.
步骤E.8-[(哌啶-1-基)羰基]-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
通过使步骤D的10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-8-羧酸与哌啶按实施例1步骤G的方式偶合来制备。
步骤F.10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-8-[(哌啶-1-基)羰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
通过用双光气(1.1当量)和三乙胺(1.5当量)对步骤E的8-[(哌啶-1-基)羰基]-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_进行处理，随后按实施例14步骤E的方式用4-(氨甲基)吡啶(1.5当量)进行处理来制备。
实施例21：10-[(3，6-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
步骤A.2，5-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-羧酸
将4-溴-2，5-二甲氧基苯甲酸[按Bortnik等人在Zh.Org.Khim.，8，340(1972)中的方式制备](2.43g，9毫摩尔)、2-三氟甲基苯基硼酸(5.3克，28毫摩尔)与碳酸钾(6.21克，60毫摩尔)在二氧六环(40毫升)中形成的悬浮液用氮气鼓泡并用四(三苯基膦)钯(0)(0.328克，0.2毫摩尔)处理。将混合物加热回流48小时，冷却，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤除去固体后，直接用于下一步反应。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.90(s，3H)，4.05(s，3H)，7.30(d，1H)，7.70(s，1H).
步骤B.10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
标题化合物是按实施例19步骤A的方式，使用步骤A的2，5-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-羧酸(1.63克，5毫摩尔)，草酰氯(700微升，8毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(10微升)，10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(0.93克，5毫摩尔)与许尼希碱(1.78毫升，10毫摩尔)制备的。使用30％的乙酸乙酯/己烷-100％的乙酸乙酯作为梯度溶剂在硅胶上进行快速层析，得到标题化合物(0.900克)，固体。用丙酮/己烷重结晶，得到白色针状晶体，熔点210-213℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6：δ3.41(s，3H)，3.56(s，3H)，5.21(br，4H)，5.90(t，1H)，5.96(s，1H)，6.50(s，1H)，6.80(s，1H)，7.00(s，2H)，7.07(s，1H)，7.10(t，1H)，7.18(d，1H)，7.37(d，1H)，7.53(t，1H)，7.62(t，1H)，7.73(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：493[M+H]+.
分析计算值C28H23F3N2O3：C68.29，H4.71，N5.69.
测量值：C67.98，H4.66，N5.61.
步骤C.10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸
由步骤B的10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_与三氯乙酰氯，随后将三氯乙酸酯中间体按实施例1步骤E和F的方式碱性水解来制备。
步骤D.10-[(3，6-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
由步骤C的10-[(3，6-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸与甲基吡啶-3-基甲基-胺(1当量)按实施例5步骤E的方式制备得到。
实施例22：10-[(2’-氯-2-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
向10-{[2-甲氧基-2’-氯-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酸(0.230克，0.54毫摩尔[由实施例7步骤A的三氟甲烷磺酸酸4-甲酰基-2-甲氧基苯酯与2-氯苯基硼酸按实施例7步骤B-E的方式制备]的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.120克，0.625毫摩尔)和1-羟基苯并三唑一水化物(0.625毫摩尔)。向该均匀溶液中加入甲基吡啶-2-基甲基-胺(0.625毫摩尔)并在室温下继续搅拌过夜。这一段时间结束时，将溶液倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗涤，干燥并浓缩，残余物在硅胶柱上通过用95∶5的氯仿：甲醇洗脱而层析。将纯馏分浓缩残余物共沸蒸馏并用己烷研磨若干次，得到标题产物。
实施例23：{[[3-(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基]-4H-10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环-9-基}-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-甲酮
步骤A.2-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
将2-甲基烟酸甲酯(20.0克，0.132摩尔)和三氯异氰尿酸(46.0克，0.198摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液在室温下搅拌过夜。然后用饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，得到标题化合物，黄色液体(11.2克)，直接用于下一步反应。
步骤B.2-(2-甲酰基-吡咯-1-基甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯
在氮气保护下，向氢化钠(5.8克，0.12摩尔)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中形成的悬浮液内慢慢地加入吡咯2-醛(10.5克，0.11摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后把反应冷却到5℃，慢慢地加入步骤A的2-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯，使温度维持在20℃或者20℃以下。在加料完成之后，将反应在室温下搅拌30分钟。蒸干混合物，将残渣溶于乙酸乙酯(250毫升)中。对这一溶液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后真空除去溶剂，残留下深色晶体(23.4克)，这一晶体通过在硅胶上用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱而层析纯化，得到标题化合物，黄褐色晶体(13.75克)，熔点91-93℃。
步骤C.1-(3-苯乙酰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-醛
向搅拌的步骤B的2-(2-甲酰基-吡咯-1-基甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯(13.65克克，55.9毫摩尔)甲醇(50毫升)溶液中加入氢氧化钠(2.2克，55.9毫摩尔)。将反应混合物在氮气下回流2小时，然后真空除去溶剂。把一部分残余的黄色固体(5克)悬浮在苯甲醇(20毫升)和苯(30毫升)的混合物中。加入二苯基磷叠氮化物(6.54克，1.2当量)，将反应慢慢加热到回流状态。回流1小时之后，将混合物冷却并用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸干，得到标题化合物，黄褐色晶体(4.4克)，熔点109-111℃。
步骤D.9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环
将搅拌的步骤C的1-(3-苯乙酰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-醛(1.0克)，与含有10％钯/炭(10毫克)，硫酸镁(0.010克)及5滴乙酸的乙酸乙酯(10毫升)混合物在大气压下加氢直到氢气吸收停止。然后把反应混合物通过硅藻土过滤，真空除去溶剂。粗产物(黄色晶体，0.530克)通过在硅胶上用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱而层析纯化，得到标题产物，黄色晶体，熔点171-172℃。
步骤E.(4-溴-3-甲基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f)甘菊环-9-基)-甲酮
向搅拌的步骤D9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环(1.0克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入3-甲基-4-溴代苯甲酰氯(1.39克)和三乙胺(1.1毫升)。搅拌2.5小时之后，将反应混合物用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题产物，黄褐色晶体(2.3克)，不经纯化直接使用。
步骤F.(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂苯并[f]甘菊环-9-基)-甲酮
将步骤E(4-溴-3-甲基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f)甘菊环-9-基)-甲酮(1.0克)，2-三氟甲基硼酸(1.49克，3.0当量)，磷酸钾(2.2克)，催化量(0.050克)的四(三苯基膦)钯(0)与二氧六环(10毫升)的搅拌的混合物回流2小时。然后真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷中。之后把溶液用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸干。残余物在硅胶上通过5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行层析，得到无色胶状物，该胶状物在加入少许乙醚时结晶，得到标题化合物，奶油色晶体(0.500克)，熔点153-155℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.85(s，3H)，5.10(s，2H)，5.40(s，2H)，5.90(t，1H)，6.00(s，1H)，6.90(t，1H)，6.94(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.28(s，1H)，7.37(d，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H)，8.27(d，1H)
MS[(+)ESI，m/z]：448[M+H]+.
分析计算值C26H20F3N3O：C69.79，H4.51，N9.39.
测量值：C69.91，H4.30，N9.26)
步骤G.2，2，2-三氯-1-{[9-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂苯并[f]甘菊环-3-基}-乙酮
向(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-(4H，1OH-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环-9-基)-甲酮的二氯甲烷溶液中加入三氯乙酰氯(1.1当量)和三乙胺(1.5当量)，在室温下搅拌过夜之后，将反应用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸干得到粗的标题化合物，直接用于下一步。
步骤H.9-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-9，10-二氢-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环-3羧酸
向步骤G2，2，2-三氯-1-{[9-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环-3-基}-乙酮的丙酮溶液中加入2.5N氢氧化钠(1.0当量)。搅拌过夜之后，真空除去溶剂，留下粗的羧酸钠盐。将其溶于无水乙醇中，用2N盐酸(1.0当量)处理。真空除去溶剂之后，把残余物再溶解在无水乙醇中并再次真空除去溶剂。然后将粗的标题化合物在真空中用五氧化二磷干燥。
步骤I.{[[3-(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基]-4H-10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环-9-基}-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-甲酮
向步骤H9-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-9，10-二氢-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环-3-羧酸(3.38毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.1当量)和[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)，随后加入2-(氨甲基)吡啶(1.2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(1.5当量)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物在硅胶色谱上通过用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱而进行纯化，得到标题化合物，白色泡沫状物。
根据如下所述的通用程序A-K制备实施例24-143的化合物。
通用程序A
步骤A.使用草酰氯(1.5毫摩尔)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，在二氯甲烷中将适当取代的卤代芳基羧酸(1.1摩尔)转化为酰氯。在通过HPLC分析确定酸消耗完之后，真空除去所有的挥发性物质。将所得残余物溶于二氯甲烷中并滴加到搅拌和冷却(0℃)的适当取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(1毫摩尔)与N，N-二异丙基乙基胺(1.2毫摩尔)的二氯甲烷溶液中。1-16小时之后，将混合物用二氯甲烷稀释，用10％的碳酸氢钠水溶液洗涤。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。
步骤B.向残余物中加入适当取代的硼酸(1.2毫摩尔)、碳酸钾(2.5毫摩尔)、四丁基溴化铵(1毫摩尔)、乙酸钯(II)(3％摩尔)以及水/乙腈(1∶1，2毫升)。把反应物加热到70℃，加热1.5小时，之后加入乙酸乙酯，并用水洗涤有机相。将溶液通过小的硅藻土塞过滤，浓缩至干燥。
步骤C.把残余物溶于二氯甲烷中并加入N，N-二异丙基乙基胺(2毫摩尔)。用氮气对烧瓶进行吹扫，之后把三氯乙酰氯滴加到搅拌的反应混合物中。16小时后，通过加入碳酸钾水溶液(100克/300毫升)来猝灭反应，除去有机相。用另外的二氯甲烷萃取水层，并将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。
步骤D.将步骤C的粗产物溶于四氢呋喃(1毫升)中，加入2N氢氧化钠(1.5毫升)。混合物在(70℃)加热1.5小时，加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取产物。把有机相干燥，过滤和浓缩。残余物通过使用含有1％冰醋酸的乙酸乙酯/己烷作为梯度洗脱液而经柱色谱纯化。
步骤E.向以上步骤D羧酸(1.85毫摩尔)的无水四氢呋喃(14毫升)搅拌溶液中一次加入1，1’-羰基二咪唑。将反应混合物在室温下搅拌(6-8小时)。用HPLC监测反应进展，当原料羧酸消耗完之后，处理混合物得到咪唑化合物中间体。
步骤F.将等分量的含有步骤E咪唑化合物(0.05毫摩尔)的四氢呋喃溶液400微升，0.05毫摩尔)用0.25M的适当胺(0.1毫摩尔)溶液处理。将混合物在60℃下加热并根据HPLC监测反应进展。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(1毫升)中。用盐水-水(1∶1，v/v，1毫升)洗涤有机相，并用另外的二氯甲烷萃取水层。将合并的萃取液干燥，蒸干，残余物经硅胶快速层析纯化。用2.5-5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱柱管(用含有1％三乙胺的2.5％的甲醇/二氯甲烷预先装柱)，得到所需的标题化合物。该所需的标题化合物或者通过暴露于乙醚中以结晶固体的形式得到，或者进一步通过以下任何一种方法转化为它们的盐。
步骤G.将根据步骤E制备的化合物溶于乙醚中，并用化学计量的1N盐酸/乙醚进行处理，借此沉淀析出盐酸盐，白色固体。将不符合上述类型的化合物溶于最小量的四氢呋喃中，然后用乙醚稀释。在搅拌条件下，通过加入1N盐酸的乙醚溶液而形成盐酸盐。将不能立即析出沉淀的化合物溶液搅拌12-16小时，由此来析出白色固体沉淀。
通用程序B
向搅拌的通用程序A步骤D适当取代的羧酸(2毫摩尔)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亚胺(0.229克，2.2毫摩尔)和催化量的4-(二甲氨基)吡啶的二氯甲烷(6毫升)溶液，之后是适当取代的胺(2.2毫摩尔)的二氯甲烷溶液(2毫升)。允许反应在室温下搅动16小时，然后用二氯甲烷稀释。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸干。残余物经硅胶快速层析纯化(用含有2.5％甲醇和1％三乙胺的二氯甲烷预先装柱，并用2.5-5％甲醇/二氯甲烷溶剂梯度洗脱)，得到所需的标题化合物。
通用程序C
将三光气(742毫克，2.5毫摩尔)加入到搅拌的通用程序A步骤D羧酸(5.0毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。允许透明溶液在室温下搅拌(14小时)，之后溶液变成红色。向反应混合物中加入需要胺(10.0毫摩尔)以及N，N-二异丙基乙基胺(10.0毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。将混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。有机相通过干燥，过滤和浓缩得到残余物，对该残余物进行硅胶快速层析纯化。用2.5-5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱柱管(用含有1％三乙胺的2.5％的甲醇/二氯甲烷预先装柱)，得到所需的标题化合物。
通用程序D
将搅拌的通用程序A步骤D羧酸(3.54毫摩尔)与适当取代的胺(3.72毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液冷却到0℃，加入N，N-二异丙基乙基胺(3.89毫摩尔)，并把混合物搅拌5分钟。将O-(1-苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐(HBTU)(1.42克，3.72毫摩尔)一整个加入到混合物中。HPLC分析表明反应在5分钟内完成。减压除去溶剂。然后将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥，浓缩至干。残余物经硅胶快速层析纯化(用含2％三乙胺的乙酸乙酯预先装柱，用100％的乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物。
通用程序E
向0.25M的通用程序A步骤D羧酸(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中顺序加入0.5M的N，N-二异丙基乙基胺(200微升)N，N-二甲基甲酰胺溶液，0.25M的O-(7-氮杂-1-苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四用基六氟磷酸盐HATU)(210微升)N，N-二甲基甲酰胺溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌，之后加入0.25M的适当取代胺(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。继续在室温下搅拌24小时，然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤。将有机层干燥，浓缩至干。残余物经硅胶快速层析纯化(用含2％三乙胺的乙酸乙酯预先装柱，用100％的乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物。
通用程序F
步骤A.向适当取代的苯胺基羧酸的甲醇溶液中加入亚硫酰氯。将混合物加热16小时。在减压下除去挥发性物质，通过与甲醇/乙醚一起研磨而回收羧酸甲酯盐酸盐。将固体溶于浓盐酸中并冷却。加入亚硝酸钠水溶液之后把混合物在0℃下搅拌1小时。制备KI/I2水溶液，将其加入到冷却的混合物中以使反应温度不超过0℃。1-2小时之后，通过TLC/HPLC分析表明反应完成。通过用乙酸乙酯萃取而回收产物。将合并的萃取干燥，过滤并浓缩，得到所需的取代芳基碘，可以通过重结晶给以进一步纯化。
步骤B.向步骤A适当取代的芳基卤甲酯(2毫摩尔)与适当取代的硼酸(2毫摩尔)的20％丙酮水溶液中加入碳酸铯(3毫摩尔)，随后加入乙酸钯(II)(60微摩尔)。将混合物在搅拌条件下加热(70℃)8-16小时。当通过TLC/HPLC分析表明反应己完成之后，将反应物浓缩以除去丙酮。水相用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液通过硅藻土垫过滤。将滤液用5％的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，之后经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干。残余物通过硅胶快速层析纯化。
步骤C.将步骤B的产物溶于四氢呋喃(1毫升)中，加入2N氢氧化钠(1.5毫升)。混合物在(70℃)加热1.5小时，加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取产物。把有机相干燥，过滤和浓缩。残余物通过使用含有1％冰醋酸的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液而经柱色谱纯化。
步骤D.向步骤C羧酸(60微摩尔)的二氯甲烷(100微升)悬浮液中加入0.45M的草酰氯(200微升)二氯甲烷溶液，随后是含有催化量N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(微升)。允许混合物室温下反应16小时，然后真空除去挥发性物质，得到粗酰氯。使用这种酰氯四氢呋喃溶液(0.3M，200微升)来根据通用程序A步骤A的方法在四氢呋喃中酰化适当取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_。
通用程序G
将适当取代的芳基溴甲酯(或者通用程序F步骤A的芳基碘甲酯)(8.3毫摩尔)、适当取代的硼酸(9.1毫摩尔)、碳酸钾(20.8毫摩尔)、溴化四丁铵(或者碘化四丁铵)(8.3毫摩尔)、乙酸钯(II)与水(8-9毫升)的混合物搅拌加热(70℃)1.5小时，此时通过HPLC分析表明反应完成。用乙酸乙酯萃取油性上层，将萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩至干。残余物通过硅胶柱过滤，得到通用程序F步骤B所需的偶合产物。
通用程序H
使用氢氧化钾作为碱，在溴化(或碘化四丁铵)与四(三苯基磷)钯(0)催化剂的存在下，基本上根据M.Ishikura，合成，936-938(1994)中公开的方法，令适当取代的芳基溴甲酯(或者通用程序F步骤A中的芳基碘甲酯)(8.3毫摩尔)与适当取代的吡啶基硼烷进行偶合，得到通用程序F步骤B所需的偶合产物。
通用程序I
除了使用乙腈作为溶剂之外，基本上根据通用程序F步骤B的方法，令适当取代的芳基溴甲酯(或者通用程序F步骤A的芳基碘甲酯)(8.3毫摩尔)与适当取代的硼酸进行偶合。
通用程序J
通用程序F步骤A中所需的取代芳基碘是通过以下反应制备的：即，使处于浓盐酸中的适当取代的氨基羧酸与亚硝酸钠水溶液在0℃下反应，之后在0℃下加入KL/I2水溶液，之后使所得碘代芳基羧酸与甲醇盐酸发生酯化。
通用程序K
通过将酸(0.06毫摩尔)溶解在草酰氯的二氯甲烷溶液(12毫克/200微升)，随后加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺二氯甲烷(100微升)溶液而使程序H中已活化的适当取代的芳基吡啶羧酸进行酰化。在室温下搅拌16小时之后，除去挥发性物质，并加入四氢呋喃，随后加入适当取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_与N，N-二异丙基乙基胺(摩尔比为1∶2)的四氢呋喃溶液。搅拌20小时后，基本上按通用程序A步骤A的方法所述处理反应。
实施例24：10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23874.计算值C34H31N4O3：543.23907
实施例25：10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23 831.
对于C34H31N4O3的计算值：543.23907
实施例26：10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：529.22343.
计算值C33H29N4O3：529.22342
实施例27：10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：513.22772.
计算值C33H29N4O2：513.22851
实施例28：10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23855.
计算值C34H31N4O3：543.23907
实施例29：10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：577.20052.
计算值C34H30ClN4O3：577.20010
实施例30：10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：593.19557.
计算值C34H30ClN4O4：593.19501
实施例31：10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：579.23816.
计算值C37H31N4O3：579.23907
实施例32：10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：559.23363.
计算值C34H31N4O4：559.23399
实施例33：10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：559.23423.
计算值C34H31N4O4：559.23399
实施例34：10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：583.18978.
计算值C36H28ClN4O2：583.18953
实施例35：10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基}-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：581.21516.
计算值C34H28F3N4O2：581.21589
实施例36：10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23845.
计算值C34H31N4O3：543.23907
实施例37：10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：527.24341.
计算值C34H31N4O2：527.24416
实施例38：10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23838.
计算值C34H31N4O3：543.23907
实施例39：10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：529.22338.
计算值C33H29N4O3：529.22342
实施例40：10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：513.22773.
计算值C33H29N4O2：513.22851
实施例41：10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23838.
计算值C34H31N4O3：543.23907
实施例42：10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：577.20054.
计算值C34H30ClN4O3：577.20010
实施例43：10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：593.19500.
计算值C34H30ClN4O4：593.19501
实施例44：10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：579.24077.
计算值C37H31N4O3：579.23907
实施例45：10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：559.23341.
计算值C34H31N4O4：559.23399
实施例46：10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：559.23373.
计算值C34H31N4O4：559.23399
实施例47：10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：583.18952.
计算值C36H28ClN4O2：583.18953
实施例48：10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：581.21409.
计算值C34H28F3N4O2：581.21589
实施例49：10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：557.25366.
计算值C35H33N4O3：557.25472
实施例50：10-[2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：541.25935.
计算值C35H33N4O2：541.25981
实施例51：10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：557.25363.
计算值C35H33N4O3：557.25472
实施例52：10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23801.
计算值C34H31N4O3：543.23907
实施例53：10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：527.24446.
计算值C34H31N4O2：527.24416
实施例54：10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：557.25403.
计算值C35H33N4O3：557.25472
实施例55：10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：591.21606.
计算值C35H32ClN4O3：591.21575
实施例56：10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：607.21044.
计算值C35H32ClN4O4：607.21066
实施例57：10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：593.25470.
计算值C38H33N4O3：593.25472
实施例58：10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：573.24957.
计算值C35H33N4O4：573.24964
实施例59：10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：573.24949.
计算值C35H33N4O4：573.24964
实施例60：10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：597.20525.
计算值C37H30ClN4O2：597.20518
实施例61：10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：595.22982.
计算值C35H30F3N4O2：595.23154
实施例62：10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：571.27074.
计算值C36H35N4O3：571.27037
实施例63：10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：605.23088.
计算值C36H34ClN4O3：605.23140
实施例64：10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：587.26595.
计算值C36H35N4O4：587.26529
实施例65：10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：571.27090.
计算值C36H35N4O3：571.27037
实施例66：10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：555.27479.
计算值C36H35N4O2：555.27546
实施例67：10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：557.25425.
计算值C35H33N4O3：557.25472
实施例68：N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：541.25992.
计算值C35H33N4O2：541.25981
实施例69：10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：571.27107.
计算值C36H35N4O3：571.27037
实施例70：10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：621.22598.
计算值C36H34ClN4O4：621.22631
实施例71：10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：607.27097.
计算值C39H35N4O3：607.27037
实施例72：10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：587.26443.
计算值C36H35N4O4：587.26529
实施例73：10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：611.22029.
计算值C38H32ClN4O2：611.22083
实施例74：N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：609.24719.
计算值C36H32F3N4O2：609.24719
实施例75：{10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)[4-(2-吡啶基)-1哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：598.28159.
计算值C37H36N5O3：598.28127
实施例76：{10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：582.28589.
计算值C37H36N5O2：582.28636
实施例77：{10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：598.28309.
计算值C37H36N5O3：598.28127
实施例78：{10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：584.26487.
计算值C36H34N5O3：584.26562
实施例79：{10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：568.27112.
计算值C36H34N5O2：568.27071
实施例80：{10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：598.28310.
计算值C37H36N5O3：598.28127
实施例81：{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：632.24224.
计算值C37H35ClN5O3：632.24230
实施例82：{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：648.23671.
计算值C37H35ClN5O4：648.23721
实施例83：{10-[(3-甲氧基-4-(萘-1-基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)[4-(2-吡啶基)-1哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：634.28252.
计算值C40H36N5O3：634.28127
实施例84：{10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：614.27683.
计算值C37H36N5O4：614.27619
实施例85：{10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：614.27583.
计算值C37H36N5O4：614.27619
实施例86：{10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：638.23142.
计算值C39H33C1N5O2：638.23173
实施例87：(10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：636.25827.
计算值C37H33F3N5O2：636.25809
实施例88：10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23946.
计算值C34H31N4O3：543.23907
实施例89：10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：527.24367.
计算值C34H31N4O2：527.24416
实施例90：10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23964.
计算值C34H31N4O3：543.23907
实施例91：10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：529.22290.
计算值C33H29N4O3：529.22342
实施例92：10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：513.22881.
计算值C33H29N4O2：513.22851
实施例93：10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23950.
计算值C34H31N4O3：543.23907
实施例94：10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：577.20008.计算值C34H30ClN4O3：577.20010
实施例95：10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：593.19387.
计算值C34H30ClN4O4：593.19501
实施例96：10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：579.23927.
计算值C37H31N4O3：579.23907
实施例97：10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：559.23401.
计算值C34H31N4O4：559.23399
实施例98：10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：559.23341.
计算值C34H31N4O4：559.23399
实施例99：10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：583.18912.
计算值C36H28ClN4O2：583.18953
实施例100：10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基}-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：581.21569.
计算值C34H28F3N4O2：581.21589
实施例101：10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：557.25414.
计算值C35H33N4O3：557.25472
实施例102：10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：557.25453.
计算值C35H33N4O3：557.25472
实施例103：10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：573.24906.
计算值C35H33N4O4：573.24964
实施例104：10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：543.23907.
计算值C34H31N4O3：543.23907
实施例105：N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：527.24394.
计算值C34H31N4O2：527.24416
实施例106：10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：557.25454.
计算值C35H33N4O3：557.25472
实施例107：10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：591.21599.
计算值C35H32N4O3：591.21575
实施例108：10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：607.21037.
计算值C35H32ClN4O4：607.21066
实施例109：10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：593.25393.
计算值C38H33N4O3：593.25472
实施例110：10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：573.24936.计算值C35H33N4O4：573.24964
实施例111：10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：597.20513.
计算值C37H30ClN4O2：597.20518
实施例112：N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基-甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：595.23096.
计算值C35H30F3N4O2：595.23154
实施例113：{10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：598.28145.
计算值C37H36N5O3：198.28127
实施例114：{10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：582.28638.
计算值C37H36N5O2：582.28636
实施例115：{10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：598.28161
计算值C37H36N5O3：598.28127
实施例116：{10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：584.26455.
计算值C36H34N5O3：584.26562
实施例117：{10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：568.27184.
计算值C36H34N5O2：568.27071
实施例118：{10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：598.28188.
计算值C37H36N5O3：598.28127
实施例119：{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ES]，m/z]：632.24169.
计算值C37H35ClN5O3：632.24230
实施例120：{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：648.23779.
计算值C37H35ClN5O4：648.23721
实施例121：{10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：634.28198.
计算值C40H36N5O3：634.28127
实施例122：{10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：614.27656.
计算值C37H36N5O4：614.27619
实施例123：{10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：.614.27612.
计算值C37H36N5O4：614.27619
实施例124：{10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：638.23111.
计算值C39H33ClN5O2：638.23173
实施例125：10-[2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：587.26570.
计算值C36H35N4O4：587.26529
实施例126：10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：.571.27020.
计算值C36H35N4O3：571.27037
实施例127：10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：555.27738.
计算值C36H35N4O2：555.27546
实施例128：10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：571.27053.
计算值C36H35N4O3：571.27037
实施例129：10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：557.25454.
计算值C35H33N4O3：557.25472
实施例130：N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基-羰基]-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：541.25983.
计算值C35H33N4O2：541.25981
实施例131：10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：571.27053.
计算值C36H35N4O3：571.27037
实施例132：10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：605.23199.
计算值C36H34ClN4O3：605.23140
实施例133：10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：621.22570.
计算值C36H34ClN4O4：621.22631
实施例134：10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：607.27001.
计算值C39H34N4O3：607.27037
实施例135：10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：587.26451.
计算值C36H35N4O4：587.26529
实施例136：10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：611.22112.
计算值C38H32ClN4O2：611.22083
实施例137：N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：609.24693.
计算值C36H32F3N4O2：609.24719
实施例138：{10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：597.28526.
计算值C38H37N4O3：597.28602
实施例139：{10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：583.26953.
计算值C37H35N4O3：583.27037
实施例140：{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：631.24693.
计算值C38H36ClN4O3：631.24705
实施例141：{10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：613.28118.
计算值C38H37N4O4：613.28094
实施例142：(10-{[2-甲基-2’三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：635.26206.
计算值C38H34F3N4O2：635.26284
实施例143：[3-甲氧基-4-(吡啶-3-基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基-甲酮
MS[(+)ESI，m/z]：585[M+H]+.
计算值C35H33N6O3：585.261
以下实施例144-147的化合物是根据如下所述的通用程序制备的。
通用程序L
步骤A.向搅拌且冷却(0℃)的适当取代的10-(4-氨基)苯甲酰基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(10毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(2.09毫升，12毫摩尔)，随后一整个加入9-芴基甲基氯甲酸酯(2.85克，11毫摩尔)。允许反应升温至室温。采用TLC分析来监测反应的进展，8小时之后，表明形成了单一的产物。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。所得残余物经闪蒸柱色谱(BiotageFlash40S，用10-20％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到所需的适当取代的4-(芴基甲氧基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_。
步骤B.将三氯乙酰氯(3.35毫升，30毫摩尔)加入到步骤A适当取代的4-(芴基甲氧基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_与N，N-二异丙基乙基胺(3.48毫升，20毫摩尔)的二氯甲烷溶液中，并将溶液在环境温度下搅拌2小时。把碳酸氢钠水溶液(0.5M)加入到混合物中，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物溶于哌啶与N，N-二甲基甲酰胺(20％，v/v)的溶液中，并搅拌，直到用HPLC/TLC分析不再能观察到原料为止。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过快速层析(Biotage，Flash40M，用20-30％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)分离出所需的适当取代的2，2，2-三氯-1-[10-(4-氨基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}-乙酮。
步骤C.将适当取代的1，4-二酮(25毫摩尔)加入到含有步骤B适当取代的苯胺(4.4毫摩尔)的管瓶中，随后加入乙酸(1毫升)。将管瓶中的物质在不加盖的情况下加热搅拌(80℃)(允许脱除水)。1小时之后，将溶液用乙酸乙酯(20毫升)稀释。有机相用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层液经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。所得残余物通过闪蒸柱色谱纯化得到所需的适当取代的2，2，2-三氯-1-{10-{4-(1H-吡咯-1-基)-苯甲酰基]-10，11-二氢[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}-乙酮。
步骤D.将步骤C的物质(3.85毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中并用氢氧化钠水溶液(2N，3毫升)处理。允许混合物加热搅拌(80℃)过夜。冷却到室温后，加入盐酸水溶液(2N，3.2毫升)，通过用乙酸乙酯萃取而回收产物。蒸发合并的萃取液并将残余物通过闪蒸柱色谱纯化，用20-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到所需的适当取代的标题化合物。
实施例144：10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧苯甲酰]-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：574.28119.
计算值C35H36N5O3：574.28127
实施例145：{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧苯甲酰]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：601.29180.
计算值C36H37N6O3：601.29217
实施例146：{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(吡啶-4-基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：601.29177.
计算值C36H37N6O3：601.29217
实施例147：10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰]-N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：574.28047.
计算值C35H36N5O3：574.28127
Claims (23)
1.具有如下通式(I)的化合物：
其中：
是
R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；
R3是选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基；
R4为部分B-C；其中：
B选自：
C选自：
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基；
R11和R12独立地选自氢或C1-C6烷基；
R选自任何如下基团：
或
其中：
R13选自氢或C1-C6烷基；
R14选自氢或C1-C6烷基；
R15是选自氢或C1-C6烷基的一个或两个取代基；
R16表示一个或两个选自氢或C1-C6烷基的取代基；
m为0-2的整数；
n为1-2的整数；
p是0-1的整数；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其选自：
a)[10-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
b)10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-3-({4-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_；
c)3-({4-[(2-甲基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_；
d)N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
e)10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[(2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h)10-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)10-[4-(萘-1-基)-苯甲酰基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；或者
j)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
3.权利要求1的化合物，其选自：
a){[10-(4-甲基-萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(吡啶-4-基)-1-哌嗪基]甲酮；
b)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c)N-甲基-10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
d)7，8-二甲氧基-{10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基]-甲酮；
e)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(吡啶-2-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-氟-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h)10-[(6-苯基-吡啶-3-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)[3-甲基-4-(吡啶-4-基)-苯基]-{3-[4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基-甲酮；
或者其可药用盐。
4.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[(3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
b)10-[(2’-氯-2-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c){[[3-(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基]-4H-10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环-9-基}-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-甲酮；
d)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
e)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；或者
j)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
5.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
b)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
d)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
e)10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；或者
j)10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
6.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
b)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
d)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
e)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h)10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；或者
j)10-[(2，2’二甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
7.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
b)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c)10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
d)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
e)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
j)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；或者
k)10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
8.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二甲基杂_-3-羧酰胺；
b)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
d)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
e)10-[(2，2’二甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；或者
j)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
9.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
b)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c)N-甲基-10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
d){10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
e){10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
f){10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
g){10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
h){10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
i){10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
或者其可药用盐。
10.权利要求1的化合物，其选自：
a){10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
b){10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
c){10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
d){10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
e){10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
f){10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
g)(10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
h)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；或者
j)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
11.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
b)10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
d)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
e)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；或者
j)10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
12.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
b)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
d)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
e)N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；或者
j)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
13.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
b)N-甲基-10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c){10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
d){10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
e){10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，1 1-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
f)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
g){10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
h){10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
i){10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；或者
j){10[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
或者其可药用盐。
14.权利要求1的化合物，其选自：
a){10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
b){10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
c){10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
d){10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
e)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
i)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；或者
j)N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
15.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
b)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
c)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
d)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
e)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
f)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
g)N-甲基-10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
h){10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮；
i){10-[(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮；或者
j){10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮；
或者其可药用盐。
16.权利要求1的化合物，其选自：
a){10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮；
b)(10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基)[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮；
c)[3-甲氧基-4-(吡啶-3-基)-苯基]-{3-[4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10-基-甲酮；
d)10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
e){10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基]甲酮；
f){10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-基}[4-(吡啶-4-基)-1-哌嗪基]甲酮；或者
g]10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
17.化合物，其选自10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-8-[(哌啶-1-基)-羰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-3-羧酰胺，或者其可药用盐。
18.药物组合物，其含有权利要求1-17任何一项的化合物，或者其可药用盐，和可药用载体或者赋形剂。
19.用于抑制或者防止哺乳动物提前分娩、痛经或子宫内膜炎的权利要求18的药物组合物。
20.用于抑制哺乳动物剖腹产前分娩的权利要求18的药物组合物。
21.权利要求1-17任何一项的化合物或者其可药用盐在制备用于拮抗催产素受体的药物中的应用。
22.权利要求1-17任何一项的化合物或者其可药用盐在制备用于抑制或者防止哺乳动物提前分娩、痛经或子宫内膜炎的药物中的应用。
23.权利要求1-17任何一项的化合物或者其可药用盐在制备用于抑制哺乳动物剖腹产前分娩的药物中的应用。
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