CN1178532A - 三环加压素拮抗剂 - Google Patents

三环加压素拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1178532A
CN1178532A CN96192570A CN96192570A CN1178532A CN 1178532 A CN1178532 A CN 1178532A CN 96192570 A CN96192570 A CN 96192570A CN 96192570 A CN96192570 A CN 96192570A CN 1178532 A CN1178532 A CN 1178532A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl group
low alkyl
compound
halogen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN96192570A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1052725C (zh
Inventor
A·M·文卡特桑
J·D·阿尔布赖特
G·T·格罗苏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of CN1178532A publication Critical patent/CN1178532A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1052725C publication Critical patent/CN1052725C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

通式(Ⅰ)三环二氮杂化合物,其中A、B、D、E、F、Y和Z如说明书定义,这些化合物具有加压素和催产素拮抗活性。

Description

三环加压素拮抗剂
                           发明领域
本发明涉及新的三环非肽加压素拮抗剂，该拮抗剂用于治疗需要降低加压素水平的疾病如用于治疗充血性心力衰竭、过剩的肾水重吸收的疾病，和用于治疗增加血管阻力和冠状血管收缩的疾病。
                           发明背景
在对于由大脑渗压感受器察觉到的血浆克分子渗透压浓度的增加或者对于由低压体积感受器和动脉压力感受器感觉的血容量减少和血压降低的应答中，垂体后叶释放出加压素。该激素通过两种清楚定义的亚型(血管V1和肾上皮V2受体)发挥作用。加压素诱导的抗多尿作用是由肾上皮V2受体调节的，可帮助维持正常血浆克分子渗透压浓度、血容量和血压。
加压素与外周阻力增加造成的某些充血性心力衰竭有关，V1拮抗剂可以降低系统血管阻力，增加心脏输出和防止加压素诱导的冠状血管收缩。因此，在加压素诱导总的外周阻力增加和改变局部血液流通的情况下，V1拮抗剂可以是治疗剂。V1拮抗剂可以降低血压，即诱导低血压作用，因此，在治疗学中，用于治疗某些类型的高血压。
V2受体的阻断可用于治疗以过剩的肾游离水重吸收为特征的疾病。通过下丘脑释放的加压素(抗利尿激素)调节抗多尿，该加压素是与肾集合小管细胞特异性受体结合的。这种结合刺激腺嘌呤核苷酰基(adenylyl)环酶(cyclase)并促使cAMP调节水微粒结合到这些细胞的腔表面，V2拮抗剂可以排除充血性心力衰竭，肝硬变，肾炎综合症，中枢神经系统损伤，肺病和低钠血中的液体潴留。
加压素水平的升高通常发生在患有慢性心脏病老人的充血性心力衰竭中，在患有低钠血充血性心力衰竭和加压素水平升高的病人中，V2拮抗剂可以通过抗利尿激素的拮抗作用有益于促进游离水的排泄。基于激素的生化和药理作用，在治疗学中，加压素的拮抗剂有希望用于治疗和/或预防高血压，心肌能不全，冠心血管痉挛，心脏局部缺血，肾血管痉挛，肝硬变，充血性心力衰竭，肾炎综合症，脑水肿，大脑缺血，大脑出血性休克，出血性血栓形成，和水潴留的异常状态。
下列现有技术参考文献描述了肽加压素拮抗剂：M.Manning等.， J.Med.Chem.， 35，382(1992)；M.Manning等.，＝，J.Med.Chem.， 35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，USP5,070,187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，U.S.P5,055,448(1991)；F.E.Ali，USP4,766,108(1988)；R.R.Ruffolo等.，Drug News and Perspective，4(4)，217，(五月)(1991)。P.D.Williams等报道了有效的六肽催产素拮抗剂[ J.Med.Chem.， 35，3905(1992)]，该拮抗剂还显示与V1和V2受体结合时微弱的加压素拮抗剂活性。肽加压素拮抗剂无口服活性，并且，这些肽中许多都不是选择性拮抗剂，因为它们还显示出部分激动剂活性。
非肽加压素拮抗剂已于近期公开，Y.Yamamura等.， Science，252，579(1991)；Y.Yamamura等.， Br.J.Pharmacol， 105，787(1992)；Ogawa等.，(Otsuka Pharm Co.，LTD)EP0514667-A1；EPO382185-A2；WO9105549和U.S.P5,258,510；WO 9404525 YamancuchiPharm.Co.Ltd.，WO 9420473；WO 9412476；WO 9414796；FujisawaCo.LTD.，Ep 620216-A1 Ogawa等，(Otsuka Pharm.Co.)EP 470514A公开了喹诺酮衍生物和含有它的药物组合物。由Merck and Co.；M.G.Bock和P.D.Willams，EP 0533242A；M.G.Bock等.，EP 0533244A；J.M.Erb，D.F.Verber，P.D.Williams，EP 0533240A；K.Gilbert等.，EP0533243A.公开了非肽催产素和加压素拮抗剂。
早产导致婴儿的健康和死亡问题，分娩机制中的关键介质是肽激素催产素。根据催产素的药理作用，该激素拮抗剂用于预防早期(perterm)分娩，B.E.Evans等， J.Med.Chem.， 35，3919(1992)，J.Med.Chem.， 36，3993(1993)，本文引用作为参考文献。本发明化合物是肽激素催产素拮抗剂，并用于控制早产。
本发明涉及新三环衍生物，该衍生物对V1和/或V2受体显示了拮抗活性，并显示出体内加压素拮抗活性，该化合物还显示出催产素受体拮抗剂活性。
                       发明概述
本发明涉及选自下述通式I的新化合物和其药学上可接受的盐：其中Y选自：-(CH2)n-，其中n是0或1的整数，和A-B选自基团：
Figure A9619257000312
其中m是1-2的整数；和下述基团：
Figure A9619257000313
表示：(1)苯基或被1或2个选自：(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基；(2)含1个选自O、N或S杂原子的的5-元芳(不饱和)杂环；(3)含1个氮原子的6-元芳(不饱和)杂环；(4)含2个氮原子的5-或6-元芳(不饱和)杂环；(5)含1个氮原子及1个氧原子或硫原子的5-元芳(不饱和)杂环；其中的5或6-元杂环的环系可选择性地被(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基取代；
下述基团：
Figure A9619257000314
是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D、E和F选自碳和氮，并且其中的碳原子可被选自下述的基团选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、
Figure A9619257000321
-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基和(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2；q是1或2；Rb各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5；R3为下式基团：
Figure A9619257000322
其中Ar是：
Figure A9619257000323
其中，R6选自
Figure A9619257000331
其中L是O，S，SO，SO2，-CO-，-CH2-，-C≡C-；K’是CH或N；X是O，S，N-低级烷基(C1-C3)；和W’选自O，S，NH，N-低级烷基(C1-C3)和N-苄基；R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-O-CH2-CH＝CH2-和卤素；R7选自：氢、低级烷基(C1-C3)、卤素、-O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立地选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)和CF3。
                       发明的详述
在式I定义的化合物组之中，更优选某些亚组化合物。更优选的化合物为R3为下述基团的化合物：和Ar选自下述基团：
Figure A9619257000333
其中R5、R6和R7如前文定义。
特别优选其中R3为下述基团的化合物：和Ar选自基团：
Figure A9619257000342
R6是
Figure A9619257000343
其中K’、X、L、R5、R7、R8和R9如前文定义。
特别优选的化合物还有式I中Y是-(CH2)- n、n是0或1、A-B为下述基团的化合物：
Figure A9619257000344
其中K’、X、L、R3、R5、R6、R7、R8和R9如前文定义，m是1-2的整数。
最优选的式I化合物为下述定义的化合物，其中Y为-(CH2)n-和n为1；A-B为R3是基团
Figure A9619257000352
和Ar选自：
Figure A9619257000353
R6是
Figure A9619257000355
Figure A9619257000356
其中K’、X、L、R5、R7、R8和R9如前文定义。
首选的式I化合物为下述定义的化合物，其中Y为-(CH2)n-和n为0和1；其中下述部分是苯基、取代的苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶环；
Figure A9619257000361
当n是1时m是1，当n是0时m是2；D、E、F、K’、X、L、R3、R5、R6、R7、R8和R9如前文定义。
特别优选的化合物为下式的化合物，其中：R3是基团
Figure A9619257000362
和Ar选自下述基团：
Figure A9619257000363
R6是其中K’、X、L、R5、R7、R8和R9如前文定义。
特别优选的是定义如下的式I化合物，其中Y为-(CH2)n-和n为1；A-B为
Figure A9619257000365
R3是基团和Ar选自基团：
Figure A9619257000372
R6是
Figure A9619257000373
其中K’、X、L、R5、R7、R8和R9如前文定义。
更为优选的式I化合物为下式化合物，其中下述基团
Figure A9619257000375
选自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶环；R3是基团和Ar选自基团：
Figure A9619257000382
R6是其中K’、X、L、R5、R7、R8和R9如前文定义。
特别优选下式的化合物，其中m是2；和下述部分
Figure A9619257000391
选自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶环；R3是基团：和Ar选自基团：
Figure A9619257000393
R6为
Figure A9619257000394
其中K’、X、L、R5、R7、R8和R9如前文定义。更优选下式的化合物，
Figure A9619257000401
R3是基团：
Figure A9619257000402
和Ar选自基团：R6为
Figure A9619257000404
其中K’、X、L、R5、R7、R8和R9如前文定义。特别优选的还有下式化合物：
Figure A9619257000411
R3是基团：和Ar选自基团：R6为
Figure A9619257000414
m是2；其中K’、X、L、R5、R7、R8和R9如前文定义。特别优选的还有下式化合物：下述部分
Figure A9619257000422
选自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶环；其中R3是基团：
Figure A9619257000423
和Ar选自基团：
Figure A9619257000424
R6为
Figure A9619257000425
其中K’、X、L、R5、R7、R8和R9如前文定义。更优选的是下式化合物：R3是基团：
Figure A9619257000432
和Ar选自基团：
Figure A9619257000433
R6为其中K’、X、L、R5、R7、R8和R9如前文定义。
本发明的化合物可如反应路线I制备，使其中的Z、Y、D、E、F和m的定义如上文的式 3a和 3b的三环衍生物与取代或未取代的-4-碘代苯甲酰氯 4a或取代或未取代的-6-碘代吡啶-3-甲酰氯 4b反应，得到中间体5a和 5b，其中R5和R7如前文定义。使 5a和 5b与其中的R5、R7、R8、R9、K’和X如前文定义的三丁基锡衍生物 8a、 8b和 8c反应得到 7a和 7b。
                        反应路线I
Figure A9619257000441
                   反应线路I(续)
按照反应路线II所示由其中的R5、R7、R8、R9、K’和X如前文定义的相应溴代原料 6a、 6b和 6c制备结构类型是 8a、 8b和 8c的化合物，先与丁基锂反应，再与三正丁基锡氯化物反应得到所需的 8a、 8b和8c化合物。
                   反应路线II
Figure A9619257000461
或者，按照反应路线III所示在氯化锂存在下，使其中的A’、Z、Y、D、E、F、R5、R7和m如前文定义的溴代衍生物 9a和 9b(由 3a和 3b与其中R5、R7和A’如前文定义的酰氯 8d进行反应制备)与四(三苯膦)合钯(0)以及双(三丁基锡)反应得到中间体 11a和 11b。使三丁基锡衍生物 11a和 11b再与其中的M’是溴代或碘代以及K’、X、R5、R7、R8和R9如前文定义的溴代衍生物 10a、 10b和 10c在四(三苯膦)合钯(0)存在下进行反应得到 12a和 12b。
                      反应路线III
                        反应路线III(续)
Figure A9619257000481
按照反应路线IV所示，使其中的Z、Y、D、E、F、A’、R5、R7和m如前文定义的溴代衍生物 9a和 9b与R5、R7、R8、R9、K’和X如前文定义的三丁基锡衍生物 13a、 13b和 13c偶合，得到衍生物 14a和 14b，其中两个芳族环之间的连接基团是亚甲基(-CH2-)。三丁基锡衍生物13a和、 13b和 13c按照文献中描述的常规方法制备。
                      反应路线IV
Figure A9619257000501
                     反应路线IV(续)
另外，如反应路线V所示，结构式 14a和 14b的衍生物可由三丁基锡衍生物 11a和 11b与其中R5、R7、R8、R9、X和K’如前文定义以及M’是碘或溴的式 15a、 15b和 15c的溴代甲基或碘代甲基衍生物进行偶合来制备。
                     反应路线V
如反应路线VI所示，其中L是-CH2-和K’、X、R5、R7、R8和R9如前文定义的三丁基锡化合物 13a、 13b和 13c可先由三丁基锡氢化物与丁基锂反应，再与M’是溴的 15a、 15b或 15c的溴甲基衍生物反应来制备。
                      反应路线VI
Figure A9619257000531
其中L是O、S、SO、SO2、CO或-CH2-的本发明化合物 17a和 17b优选采用使三环二氮杂 3a或 3b与预先形成的式 16a的羧酸单元(优选通过形成酰氯而被活化的 16b)进行反应来制备(反应路线VII)。
                反应路线VII
预先形成的羧酸单元 18a优选被活化为具有下式的酰氯 18b： 18a：R11＝OH18b：R11＝ClA′是CH或N其中R5、R7和A’如前文定义，和R6选自其中K’、X、R5、R7、R8和R9如前文定义，此化合物按照反应路线VIII所述合成：使其中R12是适当的可除去的羧酸保护基(烷基或苄基)的 19与三丁基锡化合物 8a、 8b和 8c在Pd(0)存在下进行反应得到中间体 20。
Figure A9619257000553
               反应路线VIII
Figure A9619257000561
               反应路线IX
Figure A9619257000562
其中R5、R7和R12如前文定义的 21的溴化作用是在紫外光照下通过N-溴代琥珀酰亚胺的作用得到溴化中间体 22，在Pd(0)存在下将其与 8a、 8b和 8c偶合得到如前文定义的，其中A’是CH或N的中间体 23。
偶合于其中的Z、Y、D、E、F和m如前文定义的三环衍生物 3a和 3b所需要的、和其中的R5、R6、R7、R8、R9和R12如前文定义以及L是
      -C≡H-
的式 25中间体按反应路线X所示合成。
                        反应路线X
其中R5、R7、R8和R9如前文定义的乙炔中间体 26a、 26b和 26c由相应的醛在二氯甲烷中与四溴化碳和三苯膦进行反应，接着与丁基锂反应制得，该化合物与R5、R7和R12如前文定义的碘代中间体 24在钯(0)存在下反应得到 26a、 26b和 26c，其中L是
      -C≡H-。
偶合于三环衍生物 3a和 3b所需要的，其中L是O或S，以及Z、Y、D、E、F和m如前文定义的，和其中的R5、R6、R7和R12如前文定义的式 30、 31和 32的中间体按反应路线XI所示合成。
                 反应路线XI
Figure A9619257000581
其中A’R5、R7和R12如前文定义的 27与 28或 29的钠盐在适当的溶剂如DMF中进行反应给出中间体 30或 31。进一步的，衍生物31与1摩尔的3-氯过苯甲酸反应得到亚砜中间体 32a，与2摩尔的3-氯过苯甲酸反应得到砜中间体 32b。
用于制备本发明化合物的，其中在芳基-L-杂芳基、杂芳基-L-芳基或杂芳基-L-杂芳基单元之间的连接原子L是氧的其他中间体其实例为34a、 34b和 37，这些中间体如反应路线XII和XIII所示制备。反应在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等之中进行，MH是金属氢化物，如氢化锂、钾或钠。反应路线XII和XIII的反应也可以首先通过与适当的烷醇盐如叔丁氧基钾反应形成阴离子 33a、 33b和 35来完成。
                   反应路线XII
Figure A9619257000601
                  反应路线XIII
Figure A9619257000611
                   反应路线XIV
Figure A9619257000621
                   反应路线XIV(续) 按照反应路线XIV所示可制备本发明化合物，使其中Z、Y、D、E、F和m如前文定义的式 3a和 3b三环衍生物与其中R5和W’如前文定义的酰氯 38反应得到中间体 39a和 39b。使 39a和 39b与其中R5、R7、R8、R9、K′和X如前文定义的三丁基锡衍生物 8a、 8b或 8c反应给出 40a和40b。
                   反应线路XV
                反应线路XV(续)
Figure A9619257000651
另外，如反应路线XV所示，在氯化锂存在下，使其中W’、D、E、F、R5和m如前文定义的溴代衍生物 39a和 39b与四(三苯膦)合钯(0)和双(三丁基锡)反应得到锡中间体 41a和 41b。在四(三苯膦)合钯(0)存在下，使三丁基锡衍生物 41a和 41b与其中M’是溴或碘以及K’、X、R5、R8和R9如前文定义的溴代衍生物 10a、 10b或 10c进一步反应得到 42a和 42b。
                反应路线XVI
                  反应路线XVI(续)
Figure A9619257000671
如反应路线XVI所示，溴代衍生物 39a和 39b与三丁基锡衍生物13a、 13b和 13c反应得到其中二个芳族环之间的连接单元是亚甲基(-CH2-)的衍生物 43a和 43b。三丁基锡衍生物 13a、 13b和 13c可按文献中的标准方法制备。
                反应路线XVII
按照反应路线XVII和XVIII所示可制备本发明化合物，使其中W’、R5和R12如前文定义的式 44与其中R5、R7、R8、R9、K’和X如前文定义的三丁基锡衍生物 8a、 8b或 8c反应得到其中R6如前文定义的 45。使 45与其中Z、Y、D、E、F和m如前文定义的式 3a和 3b三环衍生物反应，给出 46a和 46b。
                反应路线XVIII
Figure A9619257000691
               反应路线XIX
               反应路线XX
Figure A9619257000711
按照反应路线XIX和XX所示可制备本发明化合物，使其中W’、R5和R12如前文定义的 44与丁基锂和三丁基锡氯化物反应得到 47，使其与其中R5、R7、R8、R9、K’、X和M’如前文定义的衍生物 15a、 15b或 51c反应得到R6如前文定义的 48。使 48与其中Z、Y、D、E、F和m如前文定义的式 3a和 3b三环衍生物反应给出 49a和 49b。
                     参考实施例1
10，11-二氢-10-(4-碘代苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-
                     苯并二氮杂
0℃下，在1.8g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂和3ml三乙胺的100ml二氯甲烷搅拌溶液中加入2.8g 4-碘代苯甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液，反应混合物于室温搅拌4小时，真空蒸发得到残余物，将其在水和氯仿之间分配。用硫酸钠干燥有机层，过滤和真空蒸发得到褐色残余物，在乙醚-己烷中结晶得到3.0g目的产物，质谱：M+H：323。
                     参考实施例2
10，11-二氢-10-[4-(三丁基锡)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，
                     4]-苯并二氮杂
把4.1g 10，11-二氢-(4-碘代苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂、200mg四(三苯膦)合钯(0)、11.6g双(三丁基)锡和4.0g氯化锂在100ml二噁烷中的混合物回流24小时，过滤反应混合物，残余物用二噁烷洗涤，真空蒸发合并的滤液得到残余物，该残余物用硅胶柱色谱纯化，以30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到5.0g目的产物固体，质谱：M+H：583。
                     参考实施例3
                2-(三丁基甲锡烷基)甲苯
在-78℃，在3.4g 2-溴甲苯的100ml无水四氢呋喃搅拌溶液中缓慢加入8ml 2.5M丁基锂的己烷溶液。将反应混合物搅拌15分钟，加入6.5g三正丁基锡氯化物的25ml四氢呋喃溶液，再搅拌1小时，用水停止反应和用乙醚萃取。乙醚萃取液用硫酸钠干燥，过滤，滤液真空蒸发得到7.0g残余物，质谱：M+H：381。
                     参考实施例4
            1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛
0℃下，一边搅拌一边在3.76g 1-(2-硝基苯基)吡咯的20mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中滴加3ml磷酰氯，继续搅拌30分钟，反应混合物在90℃加热1小时。冷却至室温后，混合物用碎冰处理，并用2N氢氧化钠调节pH为12。过滤得到悬浮液，用水洗涤和干燥得到5.81g目的产物，为淡黄色固体，m.p.119-122℃。
                     参考实施例5
            4，5-二氢-吡咯并[1，2-a]-喹喔啉
在氩气中，于1.0g 1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛的40ml乙醇溶液和40ml乙酸乙酯之中加入40mg 10％ pd/C，混合物在40psi氢化2小时，并通过硅藻土过滤。将真空浓缩滤液后得到的残余物溶于乙醚和用己烷处理，得到0.35g目的产物，为米色固体，m.p.108-110℃。
                     参考实施例6
            N-(2-硝基苯甲酰基)-吡咯-2-甲醛
在冰浴冷却下的5.6g 2-吡咯甲醛的40ml四氢呋喃溶液中加入2.4g于矿物油中的60％氢化钠，将温度提高到40℃。搅拌20分钟后于20分钟时间内向其中滴加11.0g 2-硝基苯甲酰氯的20ml四氢呋喃溶液。在冷却状况下搅拌45分钟后将反应混合物倾入冰水和乙醚，然后过滤。滤饼用另外的乙醚洗涤，分离两相滤液，将乙醚层干燥和真空浓缩得到10g深色浆状残余物，将其用乙醇刮擦给出结晶，过滤收集晶体，并用乙醚洗涤和干燥得到3.2g固体，m.p.95-99℃。
                     参考实施例7
      10，11-二氢5H-吡咯并[2，1-c]-苯并二氮杂-5-酮
将1.5g N-(2-硝基苯甲酰基)-吡咯-2-甲醛的50ml乙酸乙酯溶液、2滴浓HCl和0.3g 10％ pd/C的混合物在氢气压力下于帕尔仪中振荡2小时。过滤混合物，加入0.4g 10％ pd/C，混合物在氢气压力下于帕尔仪中振荡2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液后得到1.0g黄色油。残余物用厚层色谱板纯化，用4∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到107mg目的产物，为油状固体，
                     参考实施例8
               1-(2-硝基苄基)-2-吡咯甲醛
将5.56g于矿物油中的60％氢化钠用己烷洗涤三次，在氩气中向其中加入300ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰浴中冷却反应混合物，并缓慢地加入13.2g吡咯-2-甲醛，反应混合物成为一溶液，接着再搅拌10分钟。在搅拌的同时缓慢地加入30.0g 2-硝基苄基溴。加入完成以后，搅拌反应混合物30分钟，移去冰浴，反应混合物在室温再搅拌24小时。真空浓缩除去N，N-二甲基甲酰胺得到残余物，将残余物和冰水一起搅拌1小时。收集得到的固体，空气干燥，然后真空干燥得到30.64g目的产物，为褐色固体，m.p.128-132℃。
                     参考实施例9
    10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂
将30.6g 1-(2-硝基苄基)-2-吡咯甲醛和3.06g 10％ pd/C的400ml乙酸乙酯溶液与400ml乙醇氢化18小时。通过硅藻土过滤反应混合物，滤液用活性碳处理和通过硅藻土过滤，将真空浓缩滤液后得到的残余物溶于含有乙醇的二氯甲烷，使溶液通过一硅胶塞，和用7∶1己烷-乙酸乙酯溶液洗涤硅胶塞，得到16.31g目的产物的固体，m.p.145-148℃。
                     参考实施例10
              1-(邻硝基苄基)-咪唑-2-甲醛
将2.0g氢化钠(油中，60％)用戊烷洗涤二次，在氩气中向其中加入110ml N，N-二甲基甲酰胺，在搅拌和外部冷却的同时在此残余物中加入4.80g 2-咪唑甲醛，移去冷却浴，外部稍微加热形成黄色溶液。得到的反应混合物用冰冷却并加入10.8g 2-硝基苄基溴。将反应混合物在0℃搅拌18小时。真空蒸发挥发物，得到的残余物与冰水一起搅拌，过滤，滤饼用水充分洗涤，抽滤干燥后得到10.9g目的产物固体，m.p.141-144℃，MH+232。
                     参考实施例11
     10，11-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂
将5.0g 1-(邻硝基苄基)咪唑-2-甲醛样品溶于150ml热乙醇，冷却至室温和过滤。在滤液中加入0.5g 10％ pd/C，混合物于48psi氢化4小时，再加入另外0.5g 10％ pd/C和于65psi氢化25小时。通过硅藻土过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。把真空蒸发滤液后得到的残余物溶于二氯甲烷，用活性碳处理和硅藻土过滤，在沸腾时加入己烷，得到1.86g目的产物，为结晶固体，m.p.164-170℃。
                     参考实施例12
      10，11-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
在4mmol氢化铝锂的20ml无水四氢呋喃悬浮液中加入1mmol10，11-二氢-11-氧代-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂溶液，将混合物回流24小时并冷却至0℃。在混合物中滴加0.12ml水和6ml1N氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取混合物，除去溶剂后得到目的产物固体，用二氯甲烷-己烷重结晶得到晶体，m.p.164-170℃。
                     参考实施例13
  10-[(6-溴-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，
                    4]-苯并二氮杂
在氩气中，于1.0g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂和10ml三乙胺的50ml二氯甲烷溶液中加入3g 6-溴-吡啶-3-羧酰溴，混合物于室温搅拌16小时，然后倾入100ml水中。分离出有机层，用2％盐酸、水、和饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯-己烷洗脱，得到3.0g固体产物。
                     参考实施例14
9，10-二氢-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂
在4mmol氢化铝锂的25ml无水四氢呋喃悬浮液中加入1mmol9，10-二氢-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]-苯并二氮杂-9-酮，将混合物回流12小时和静置过夜。在混合物中滴加0.12ml水和6ml 1N氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥萃取液(Na2SO4)，真空除去挥发物后得到目的产物固体。
                     参考实施例15
  9，10-二氢-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂
将1mmol 4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]-二氮杂和0.2g 10％ pd/C于10ml乙醇中氢化18小时，通过硅藻土过滤混合物，真空蒸发滤液后得到目的产物固体。
                     参考实施例16
10-[(6-碘-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，
                    4]-苯并二氮杂
在氩气中，于1.0g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂和10ml三乙胺的50ml二氯甲烷溶液中加入3.2g 6-碘-吡啶-3-羧酰氯，混合物于室温搅拌16小时，然后倾入100ml水中。分离出有机层，用2％盐酸、水、和饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯-己烷洗脱，得到固体产物。
                     参考实施例17
9，10-二氢-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂
在7.0g 9-氧代-9，10-二氢-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮杂于25ml无水四氢呋喃的混合物中加入9ml 10摩尔硼-甲硫醚的四氢呋喃溶液。将混合物回流6小时，冷却溶液至室温，向其中滴加25ml甲醇。真空除去挥发物，在残余物中加入100ml 2N氢氧化钠。混合物回流5小时，然后过滤，固体用二氯甲烷萃取，萃取液用2N柠檬酸和水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂后得到目的产物固体。
                     参考实施例18
4，10-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂
在7.0g 5-氧代-4，5-二氢-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂于25ml无水四氢呋喃的悬浮液中加入9ml 10摩尔于四氢呋喃中的硼烷-甲硫醚。将混合物回流6小时，冷却溶液至室温，向其中滴加25ml甲醇。真空除去挥发物，在残余物中加入100ml 2N氢氧化钠。混合物回流5小时，然后过滤，固体用二氯甲烷萃取，萃取液用2N柠檬酸和水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂后得到固体。
                     参考实施例19
5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]-苯并二氮杂
在7.0g 5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]-苯并二氮杂-5-酮于25ml四氢呋喃的混合物中加入9ml 10摩尔于四氢呋喃中的硼烷-甲硫醚。将混合物回流6小时，冷却溶液至室温，向其中滴加25ml甲醇。真空除去挥发物，在残余物中加入100ml 2N氢氧化钠。混合物回流5小时，冷却和用二氯甲烷萃取，萃取液用2N柠檬酸和水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂后得到固体。此固体用硅胶色谱纯化得到目的产物。
                     参考实施例20
             1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛
将4.7g氢化钠(油中，60％)样品用己烷洗涤(在氩气中)，在氢化钠中加入200ml无水N，N-二甲基甲酰胺并把混合物冷却至0℃，分小量多批在混合物中加入10.11g吡咯-2-甲醛，搅拌混合物10分钟并滴加15.0g 1-氟-2-硝基苯。加完后，反应混合物在室温搅拌16小时并真空浓缩(65℃)。在残余物中加入400ml二氯甲烷，混合物用各自为150ml的水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂得到黄色固体，用乙酸乙酯-己烷(9∶1)结晶得到17.0g浅黄色晶体，m.p.119-122℃。
                     参考实施例21
4，10-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂
在冰冷却的2.1g吡咯-2-羧酸和2.3g 3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯于40ml无水二氯甲烷中的混合物之中加入4g N，N-二环己基碳化二亚胺。将混合物于室温搅拌3小时后过滤，滤饼用二氯甲烷萃取，然后用60ml丙酮萃取二次。将丙酮萃取液浓缩至干得到0.8g固体，m.p.214-218℃。在前述化合物(1.19g)的20ml四氢呋喃悬浮液中加入0.2g氢化钠(油中，60％)。在放出氢气以后，把混合物搅拌回流4.5小时，冷却，倾入冰水，过滤沉淀的固体，将固体用石油醚(bp30-60℃)研磨得到0.75g 4，10-二氢-4，10-二氧代-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂固体，m.p.280-290℃。把前述化合物(0.362g)加入到冰冷却的1M二硼烷的四氢呋喃溶液中，把混合物于室温搅拌65小时。把溶液浓缩至干，在残余物中加入冰水，混合物用稀HCl酸化，搅拌和用NaHCO3固体碱化。过滤混合物得到0.223g固体(泡沫)，m.p.80-85℃。
                     参考实施例22
10，11-二氢-5H-1，2，4-三唑并[3，4-c][1，4]-苯并二氮杂
将2.2g 2-氰基苯胺、2.0g溴乙酸甲酯和1.3g碳酸钾于12ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于150-155℃加热40分钟。把冷却的混合物倾入冰水之中，过滤混合物得到2g[N-(2-氰基苯基)氨基]乙酸甲酯，为黄色固体，m.p.70-78℃。把前述化合物(2.0g)加入0.5g甲醇钠的50ml甲醇溶液中，在氢气氛中混合物与催化剂阮内镍一起振荡19小时。用硅藻土过滤混合物并蒸发滤液。在残余物中加入水，过滤混合物得到2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-酮，为黄色固体，m.p.167-170℃。
搅拌前述化合物(1.6g)和0.84g五硫化磷于10ml无水(用KOH干燥)吡啶中的混合物并在80-85℃加热15分钟。将混合物倾入水和搅拌30分钟，过滤后给出1.0g 1，2，4，5-四氢-3H-1，4-苯并二氮杂-3-硫酮，为黄色固体，m.p.150-153℃。
把前述化合物(0.5g)和于6ml干燥正丁醇中的0.5g N-甲酰基肼回流16小时，除去溶剂。用冷水研磨胶状残余物并过滤混合物，固体用丙酮研磨后得到0.19g固体，m.p.232-237℃。
                     参考实施例23
4，5-二氢-6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][1，5]-苯并二氮杂
将2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-2-硫酮(0.8g)，和0.8g N-甲酰基肼于8ml正丁醇中的混合物搅拌回流18小时，真空除去溶剂。把冰水加入残余的固体中，过滤混合物后得到0.312g灰色固体，m.p.162-165℃。
                     参考实施例24
     4，5-二氢-6H-咪唑并[1，2-a][1，5]-苯并二氮杂
将30g丙烯酸和33g邻苯二胺的混合物在蒸汽浴中加热1.5小时，冷却的黑色混合物用冰水研磨。滗析出水相，把冰和氢氧化铵的水溶液加入残余物之中。混合物用二氯甲烷萃取并把残余物蒸发至干。残余物用四氯化碳研磨和过滤，把油性固体用少量乙醇研磨得到9.7g固体。将固体与乙酸乙酯研磨得到2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-2-酮，为不纯净的固体，m.p.75-107℃。
搅拌前述化合物(11.3g)和5.9g五硫化磷于70ml无水吡啶中的混合物并在大约80℃加热20分钟。将混合物倾入水和搅拌30分钟，过滤后给出8.6g 2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-硫酮固体，m.p.154-157℃。
把前述化合物(0.7g)、1.0g氨基乙醛缩二甲醇和15mg 4-甲基苯磺酸一水合物于6ml干燥正丁醇中的混合物回流4小时，真空除去溶剂。将残余物与10ml 3N盐酸一起加热(回流)55分钟。在冷却的混合物中加冰并用NaHCO3固体碱化混合物。用二氯甲烷萃取混合物和干燥萃取液(Na2SO4)。除去溶剂得到橙色浆状物，使其静置固化，油性固体用丙酮研磨后得到浅黄色固体(0.185g)，m.p.119-122℃。
                     参考实施例25
              1-(2-硝基苯基)-2-吡咯乙酸乙酯
搅拌1.88g 1-(2-硝基苯基)吡咯、4.80g碘代乙酸乙酯和2.22gFeSO4·7H2O在40ml二甲亚砜中的混合物，向其中滴加10ml 30％过氧化氢，同时用冷水浴使反应混合物保持在室温。在室温搅拌混合物1天，再加入2.4g碘代乙酸乙酯和1.1g FeSO4.7H2O和5ml 30％过氧化氢，并在室温搅拌混合物1天。将混合物用水稀释和用乙醚萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤和干燥(Na2SO4)。除去溶剂，残余物(2.12g)用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯-己烷(1∶4)为洗脱溶剂，得到0.30g棕色胶状产物。
                     参考实施例26
    6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮杂-6-酮
在0.8mmol 1-(2-硝基苯基)-2-吡咯乙酸乙酯于3ml乙醇的溶液中加入于2ml浓盐酸中的氯化锡二水合物(SnCl2·H2O)(用水浴冷却)。混合物于室温搅拌5小时和用冰浴冷却。在混合物中缓慢加入饱和碳酸钠溶液，过滤出沉淀的固体，将其用水洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)乙酸乙酯萃取液，除去溶剂得到0.16g固体，将其用乙醚研磨后得到0.11g灰白色产物。
                     参考实施例27
     6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮杂
在0.070g 6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮杂-6-酮的2ml四氢呋喃溶液中加入0.45ml 2.0M二硼烷-二甲基醚的四氢呋喃溶液，把混合物回流3小时，倾入水中，和用2N NaOH使其呈碱性。真空除去四氢呋喃，残余的含水残余物用乙醚萃取，萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和除去溶剂得到0.065g无色油；一色谱斑用薄层色谱(硅胶)处理，以乙酸乙酯-己烷(1∶2)为溶剂(Rf0.81)。
                     参考实施例28
         1-[2-硝基-5-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-甲醛
0℃下，在搅拌着的2.2g氢化钠(60％，油中，用己烷洗涤)四氢呋喃浆液中加入4.5g吡咯-2-甲醛的25ml四氢呋喃溶液，加完后，在氮气中缓慢加入15g 4-硝基-3-溴甲基苯甲酸乙酯于40ml无水四氢呋喃中的溶液。在20℃搅拌反应混合物8小时，用水小心地使反应停止。反应混合物用氯仿萃取，用水洗涤和干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到12g目的产物固体，MS(M+H)349。
                     参考实施例29
        1-[2-硝基-4-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-甲醛
采用实施例28的条件和用3-硝基-4-溴甲基苯甲酸乙酯得到13g.0目的产物固体，MS(M+H)349。
                     参考实施例30
10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-7-甲酸乙酯
将含有1.0g 10％ pd/C的10.0g 1-[2-硝基-5-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-甲醛于150ml绝对乙醇中的溶液在40psi氢气中于帕尔装置中氢化16小时。。通过硅藻土塞过滤反应混合物，真空浓缩滤液后得到5.5g目的产物固体的残余物，MS(M+H)255。
                     参考实施例31
10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-甲酸乙酯
采用参考实施例30的氢化条件和使用1-[2-硝基-4-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-甲醛得到5.0g目的产物固体，MS(M+H)255。
                     参考实施例32
              4-[(4-甲基苯基)硫基]苯甲酸
氮气中，将50ml二甲亚砜中的6.0g 4-巯基甲苯和9.2g叔丁醇钾的混合物于室温下搅拌10分钟，接着再加入11.5g 4-溴苯甲酸和0.2g金属铜。反应混合物于210℃搅拌16小时，倾入碎冰和通过硅藻土过滤，滤液用盐酸酸化至pH2。收集得到的固体，用水和60ml石油醚洗涤得到8.5g目的产物，m.p.105-107℃，M+H＝245。
                     参考实施例33
                  4-(苯基硫基)苯甲酸
用参考实施例32cl384847的合成条件，只是使用6.0g巯基苯、12.22g叔丁醇钾和13.15g 4-溴苯甲酸，得到12.0g目的产物，m.p.101-103℃，M+H＝231。
                    参考实施例34
                 4-(苯基硫基)苯甲酰氯
将2.0g参考实施例33化合物的30ml亚硫酰氯溶液在氮气中回流40分钟，真空蒸发挥发物得到目的产物残余物，将其溶解在30ml二氯甲烷和用于下一步骤。
                    参考实施例35
             4-[(4-甲基苯基)硫基]苯甲酰氯
用参考实施例34的条件，只是使用2.0g参考实施例32的化合物和30ml亚硫酰氯得到2.16g目的产物的30ml二氯甲烷溶液。
                    参考实施例36
                 4-(苯甲酰基)苯甲酰氯
用制备参考实施例34的条件，只是使用2.0g 4-苯甲酰基苯甲酸和30ml亚硫酰氯得到目的产物的30ml二氯甲烷溶液。
                    参考实施例37
            4-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酰氯
用制备参考实施例34的条件，只是使用2.0g参考实施例38的化合物和30ml亚硫酰氯得到目的产物的30ml二氯甲烷溶液。
                    参考实施例38
             4-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酸
氮气中，将100ml二甲亚砜中的4.0g参考实施例32，11.3g m-氯过苯甲酸的混合物回流搅拌16小时，将反应混合物倾入冰水，分离有机层，用2N盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发至干得到6.5g目的产物，为带黄色的油。
                    参考实施例39
                4-(苯基磺酰基)苯甲酸
氮气中，将80ml氯仿中的7.0g参考实施例33和11.5g m-氯过苯甲酸的混合物回流搅拌16小时，真空蒸发反应混合物，将残余物悬浮于200ml冰水。收集不溶的固体产物和真空干燥得到7.2g目的产物，m.p.128-132℃，M+H＝263。
                    参考实施例40
           4-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酸甲酯
将含有数滴硫酸的6.5g参考实施例38的200ml甲醇的溶液回流搅拌16小时，真空除去挥发物，在残余物中加入150ml冰水。过滤收集得到的固体并用200ml水洗涤，在60℃真空干燥固体16小时，得到3.5g  白色的蓬松的产物，M+H＝291.1，M+Na＝313.1。
                     参考实施例41
            4-〔(4-甲基苯基)磺酰基〕苯甲酸
将2.5g参考实施例40溶于60ml 1∶1水∶甲醇和20ml 5％NaOH的得到的化合物在室温搅拌8小时，真空除去挥发物，残余物在50ml冰水中搅拌，用大约20ml 10N的盐酸酸化。收集得到的固体，用200ml水洗涤，在60℃真空干燥固体16小时，得到2.0g目的产物，M+H＝277。
                     参考实施例42
             4-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酰氯
将2.0g参考实施例41化合物和30ml亚硫酰氯的混合物于80℃回流搅拌45分钟，真空蒸发挥发物，将残余物用甲苯和再用四氯化碳蒸发，把最终的残余物溶于30ml二氯甲烷以便用于下一步骤。
                     参考实施例43
       4’-(2-丙烯氧基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸乙酯
在氮气氛中，将10.0g 4’-羟基-[1，1’-联苯基]-4-羧酸乙酯溶于的100ml丙酮并加入8.02g烯丙基溴，一边搅拌一边加入15.0g碳酸钾，使反应混合物回流16小时。把反应混合物冷却至0℃并倾入200ml冰水，用氯仿萃取(3×150ml)，合并的萃取液用1N盐酸和水洗涤，硫酸钠干燥和真空蒸发得到12.0g目的产物，m.p.89-92℃，M+H＝283。
                     参考实施例44
        4’-(2-丙烯氧基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸
把6.0g参考实施例43于60ml乙醇和30ml 5N NaOH中的混合物于室温搅拌4小时。把反应混合物倾入200ml冰水，盐酸酸化，用氯仿萃取(3×150ml)，用饱和碳酸氢钠和水洗涤，有机层用硫酸钠干燥和真空蒸发得到4.4g目的产物固体，m.p.360℃，M+H＝255。
                     参考实施例45
       4’-(2-丙烯氧基)-[1，1’-联苯基]-4-甲酰氯
在氮气氛中，将9.0g参考实施例44和45ml亚硫酰氯的混合物回流45分钟。真空蒸发挥发物，把残余物与四氯化碳真空蒸发(2×30ml)，得到的残余物溶于30ml二氯甲烷以用于下一步反应。
                    参考实施例46
            三丁基[2-(三氟甲基)苯基]甲锡烷
氮气氛中，在用干冰-丙酮浴冷却的同时，向10.0g 2-溴三氟甲基苯的100ml四氢呋喃溶液中通过注射器滴加30.6ml 1.6M丁基锂溶液。，继续搅拌1小时。在反应混合物中滴加15.9g三丁基锡氯化物的30ml四氢呋喃溶液，再搅拌？小时。用20ml水使反应停止，在搅拌20分钟后用氯仿萃取(3×100ml)。通过硅藻土过滤出有机层，滤液用饱和碳酸氢钠和水洗涤，硫酸钠干燥和真空蒸发，得到16.8g目的产物，MS379.1。
                    参考实施例47
                2-(三丁基甲锡烷基)吡啶
氮气氛中，在用干冰-丙酮浴冷却的同时，向10.0g 2-溴吡啶的100ml四氢呋喃溶液中通过注射器滴加47.0ml 1.6M丁基锂溶液。，继续搅拌1小时。在反应混合物中滴加24.7g三丁基锡氯化物的30ml四氢呋喃溶液，再搅拌1小时。用20ml水使反应停止，再加入100ml水。搅拌20分钟后用氯仿萃取(3×100ml)。通过硅藻土过滤出有机层，滤液用饱和碳酸氢钠和水洗涤，硫酸钠干燥和真空蒸发，得到21.2g目的产物，MS379.1。
                    参考实施例48
               2-(三丁基甲锡烷基)噻唑
氮气氛中，在用干冰-丙酮浴冷却的同时，向10.0g 2-溴噻唑的50ml四氢呋喃溶液中通过注射器滴加36.6ml 1.6M丁基锂溶液。，继续搅拌1小时。在反应混合物中滴加29.8g三丁基锡氯化物的20ml四氢呋喃溶液，再搅拌1小时。用20ml水使反应停止，再加入50ml水。搅拌20分钟后用氯仿萃取(3×60ml)。有机层用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到11.7g目的产物。
                    参考实施例49
10-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，
                    4]苯并二氮杂
氮气氛中，向1.0g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的50ml二氯甲烷和7.0ml三乙胺溶液中加入1.43g 6-氯吡啶-3-甲酰氯。反应混合物在室温搅拌16小时并倾入100ml水中。分离出有机层，用2％盐酸、水和饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱纯化，以7∶1到1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1.76g目的产物，为带有黄色的结晶固体，M+H 324。
                     参考实施例50
        4，5-二氢-4，4-二甲基-2-(2-噻吩基)-噁唑
在30.4g 2-氨基-2-甲基-1-丙醇的125ml二氯甲烷溶液中滴加25.0g2-噻吩甲酰氯的125ml二氯甲烷溶液，同时保持温度低于20℃。混合物在室温搅拌2小时并用水洗涤，有机层用硫酸镁干燥和真空蒸发得到残余物。把残余物悬浮于二氯甲烷并滴加67.7g亚硫酰氯，同时保持温度低于30℃。反应混合物在室温搅拌18小时，真空蒸发挥发物，把得到的残余物溶于水，水溶液用1N NaOH碱化和用水萃取。有机层用硫酸镁和真空浓缩，得到31.1g目的产物，为带黄色的油。
                     参考实施例51
4，5-二氢-4，4-二甲基-2-[3-(三丁基甲锡烷基)-2-噻吩基]-噁唑
氮气氛中，一边搅拌一边在5.0g 4，5-二氢-4，4-二甲基-2-(2-噻吩基)-噁唑的20ml乙醚溶液中滴加18.75ml丁基锂，同时保持温度为-70℃。反应混合物在-70℃搅拌15分钟和在0℃搅拌30分钟。把反应混合物冷却至-70℃并加入10.0g三丁基锡氯化物。在反应混合物中加水使反应停止，和用乙醚萃取。有机层用水洗涤(2×100ml)，干燥和真空蒸发得到17.4g残余物，把此残余物用硅胶色谱纯化，以7∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到12.4g带黄色的油，(M+H＝472)，下一步骤是实施例19。
                     参考实施例52
                4-(4-甲基苯氧基)苯甲酸
氮气中，一边搅拌一边在4.36g 4-甲基苯酚的70ml二甲亚砜溶液中加入9.0g叔丁醇钾，搅拌15分钟后，加入0.1g金属铜，再加入10.0g4-碘苯甲酸。在氮气中于210℃搅拌反应物18小时，冷却的反应混合物用氯仿萃取(3×900ml)，留下的水用2N HCl酸化(pH＝3)，同时用冰水浴冷却，得到8.1g目的产物，MS(M+H＝229.0)。
                     参考实施例53
               4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰氯
氮气中，一边搅拌一边把2.0g 4-(4-甲基苯氧基)苯甲酸的30ml二氯甲烷溶液加入1.67g草酰氯，并将混合物搅拌30分钟。真空蒸发反应混合物，得到的残余物与四氯化碳一起蒸发(2×30ml)。
                     参考实施例54
                 4-(4-丙基苯基)苯甲酰氯
把2.0g 4-(4-丙基苯基)苯甲酸和30ml亚硫酰氯的混合物回流搅拌45分钟。真空蒸发反应混合物，得到的残余物与四氯化碳一起蒸发(2×50ml)得到一残余物，把该残余物溶于二氯甲烷。
                     参考实施例55
                     6-羟基烟酸甲酯
在冷却至0-5℃的500ml甲醇中通氯化氢气体30分钟。使此溶液达到室温并加入50g 6-羟基烟酸，将反应混合物回流搅拌2天。真空除去甲醇，把残余物悬浮于200ml水和倾入300ml饱和碳酸氢钠水溶液。过滤收集不溶的结晶，用500ml水洗涤和在60℃真空干燥固体，得到53.9g目的产物。
                     参考实施例56
          6-羟基吡啶-3-羧酸甲酯，o-三氟甲磺酸盐
氮气中，把搅拌着的8.0g吡啶和5.0g 6-羟基烟酸甲酯的50ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，同时加入22.0g三氟甲磺酸酐，将反应混合物回流16小时，真空蒸发，得到的残余物与200ml冰水一起搅拌，收集固体。在30℃真空干燥固体，得到7.0g目的产物。
                     参考实施例57
                 3-(三丁基甲锡烷基)噻吩
氮气中搅拌8.4g噻吩的乙醚溶液并冷却至0℃，同时用注射器滴加48.0g丁基锂，搅拌1小时后，把反应混合物冷却至-78℃和用注射器滴加35.0ml三丁基锡氯化物，接着于室温搅拌30分钟。用60ml水使反应停止，倾入碎冰中和用乙醚萃取(3×200ml)。干燥有机层和真空蒸发，得到46.2g目的产物残余物。
                     参考实施例58
              6-(2-噻吩基)吡啶-3-羧酸甲酯
氮气中，四(三苯膦)合钯(0)存在下，把2.0g 6-羟基吡啶-3-羧酸甲酯，o-三氟甲磺酸盐和5.23g 2-(三丁基甲锡烷基)噻吩的50ml无水甲苯溶液回流搅拌16小时。反应混合物用50ml二氯甲烷稀释，通过硅藻土塞过滤。真空蒸发滤液，得到的残余物用1∶1的乙醚∶石油醚萃取和滗析(2×100ml)，真空蒸发合并的有机层，得到1.6g目的产物残余物。
                     参考实施例59
                 6-(2-噻吩基)吡啶-3-羧酸
氮气中，把2.0g 6-(2-噻吩基)吡啶-3-羧酸甲酯的100ml甲醇溶液和50ml 5N NaOH于室温搅拌16小时。真空蒸发反应混合物使其体积为原体积的四分之一，然后用150ml冷水稀释，用乙酸调节pH至4，收集所需的白色目的产物，用400ml冷水洗至中性，固体用50ml石油醚洗涤和在40℃真空干燥得到目的产物。
                     参考实施例60
               6-(2-噻吩基)吡啶-3-羧酰氯
把1.8g 6-(2-噻吩基)吡啶-3-羧酸和50ml亚硫酰氯的混合物在干燥条件下回流1小时。蒸发反应混合物至干，和再次与50ml四氯化碳一起蒸发得到一残余物，把该残余物溶于60ml二氯甲烷，用于以后的反应。
                         实施例1
    10，11-二氢-10-[4-(2-噻吩基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-
                   c][1，4]苯并二氮杂
氮气中，将1.64g 10，11-二氢-10-(4-碘代苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂、1.9g 2-三正丁基甲锡烷基噻吩和200mg四(三苯膦)合钯(0)于200ml甲苯中的混合物回流16小时。真空蒸发反应混合物，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用5∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到1.2g目的产物，质谱：M+H：371。
                         实施例2
    10，11-二氢-10-[4-(2-硝基苯基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-
                    c][1，4]苯并二氮杂
将3.0g 10，11-二氢-10-[4-(三正丁基甲锡烷基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂、200mg四(三苯膦)合钯(0)和2.0g 1-溴-2-硝基苯于200ml甲苯中的混合物回流16小时。过滤反应混合物，滤液真空蒸发，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1.2g目的产物固体，质谱：M+H：410。
                         实施例3
   10，11-二氢-10-[4-(3，5-二氟苯基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，
                  1-c][1，4]苯并二氮杂
将1.5g 10，11-二氢-10-[4-(三正丁基甲锡烷基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂、1ml 3，5-二氟-1-溴苯和200mg四(三苯膦)合钯(0)于200ml甲苯中的混合物回流16小时。过滤反应混合物，滤液真空蒸发，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到700mg目的产物固体，质谱：M+H：401。
                         实施例4
   10，11-二氢-10-[4-(苯基乙炔基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-
                   c][1，4]苯并二氮杂
将2.0g 10，11-二氢-10-[4-碘代苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂、1.0g苯基乙炔和200mg氯化钯(II)于250ml乙腈中的混合物回流4小时。反应混合物冷却至室温，收集得到的黄色结晶固体，干燥和用甲醇结晶，得到1.2g目的产物，质谱：M+H：389。
                         实施例5
   10，11-二氢-10-[4-(2-甲基苯基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-
                    c][1，4]苯并二氮杂
将2.0g 10，11-二氢-10-(4-碘代苯基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂、3.0g 2-(三丁基甲锡烷基)甲苯和200mg四(三苯膦)合钯(0)于200ml甲苯中的混合物回流16小时。真空蒸发反应混合物，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1.0g目的产物固体，质谱：M+H：379。
                         实施例6
   10，11-二氢-3-[(二甲氨基)甲基]-10-[4-(2-噻吩基)苯甲酰
          基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
将400mg 10，11-二氢-10-[4-(2-噻吩基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂、10ml 40％福尔马林和10ml 40％N，N-二甲胺于50ml 1∶1四氢呋喃∶甲醇中的混合物回流3小时。真空蒸发反应混合物，得到的残余物用氯仿萃取，用水洗涤和硫酸钠干燥，过滤，滤液真空蒸发，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到300mg目的产物固体，质谱：M+H：428。
                       实施例7
5-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5，10-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，
                    4]苯并二氮杂
室温下在含有2.0ml三乙胺的185mg 5，10-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂的50ml二氯甲烷溶液中缓慢加入300mg4-联苯基甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液，反应混合物于室温搅拌16小时，真空蒸发得到残余物。该残余物用氯仿萃取，用水洗涤和硫酸钠干燥，过滤，滤液真空蒸发，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到250mg目的产物固体，质谱：M+H：366。
                       实施例8
10，11-二氢-10-[[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基]-5H-
             吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
氮气中，在2.0g 10，11-二氢-10-(4-碘代苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和4.2g m-三氟甲基三丁基锡于100ml甲苯和30ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.5g四(三苯膦)合钯，混合物在120℃加热12小时。真空蒸发甲苯，油状残余物用50ml氯仿稀释和通过硅藻土过滤，滤液用水洗涤(3×50ml)，硫酸钠干燥和真空蒸发，得到的残余物用硅胶柱纯化，用7∶1至1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1.75mg目的产物固体，m.p.138-141℃，M+H＝433.4，M+Na＝455.4。
                       实施例9
10，11-二氢-10-[4-(2-吡啶基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-
                  c][1，4]苯并二氮杂
氮气中，在2.0g 10，11-二氢-10-(4-碘代苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和4.39g 2-[(三正丁基)甲锡烷基]吡啶的30ml甲苯溶液中加入0.2g四(三苯膦)合钯，混合物在120℃加热16小时。真空蒸发甲苯，油状残余物用50ml氯仿稀释和通过硅藻土过滤，滤液用水洗涤(3×50ml)，硫酸钠干燥和真空蒸发，得到的残余物用硅胶柱纯化，用7∶1至1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1.44mg目的产物固体，m.p.170-172℃，M+H＝366.1，M+Na＝388.1。
                       实施例10
10，11-二氢-10-[4-(2-噻唑基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-
                  c][1，4]苯并二氮杂
氮气中，在1.1g 10，11-二氢-10-(4-碘代苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和1.49g 2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(参考实施例48)的50ml甲苯溶液中加入0.2g四(三苯膦)合钯，混合物在120℃加热16小时。真空蒸发甲苯，得到的残余物用硅胶柱纯化，用7∶1至1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.62mg目的产物，为无定形固体，M+H＝372.3，M+Na＝395.3。
                       实施例11
10，11-二氢-10-[4-[(4-甲基苯基)硫基]苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，
                 1-c][1，4]苯并二氮杂
氮气中，在冷却至0℃的1.0g  10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的50ml无水二氯甲烷溶液中加入2.50g 4-[(4-甲基苯基)硫基]苯甲酰氯的30ml二氯甲烷溶液，一次加入5.0ml三乙胺，反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用50ml氯仿稀释和用各自为50ml的水、2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，有机层用硫酸钠干燥和硅胶柱纯化，用7∶1至3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1.96g目的产物固体，M+H＝411.2，M+Na＝433.2。
                       实施例12
10，11-二氢-10-[(4-苯基磺酰基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-
                  c][1，4]苯并二氮杂
氮气中，在冷却至0℃的1.0g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的30ml无水二氯甲烷溶液中滴加1.82g 4-(苯基磺酰基)苯甲酰氯的30ml二氯甲烷溶液，一次加入7.0ml三乙胺，反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用50ml氯仿稀释和用各自为50ml的水、2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，有机层用硫酸钠干燥和硅胶柱纯化，用7∶1至3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到2.2g目的产物固体，M+H＝429.2，M+Na＝451.2。
                     实施例13
10，11-二氢-10-[4-(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酰基]-5H-吡咯并
             [2，1-c][1，4]苯并二氮杂
氮气氛中，将含有7ml三乙胺的2.13g 4-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酰氯(参考实施例42)和1.0g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂于30ml无水二氯甲烷中的混合物搅拌16小时。反应混合物用50ml氯仿稀释和用2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，有机层用硫酸钠干燥和硅胶柱纯化，用7∶1至3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1.3g目的产物固体，M+H＝443.2，M+Na＝465.2。
                     实施例14
10，11-二氢-10-[[4’-(2-丙烯氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]羰基]-
         5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
氮气中，在冷却至0℃的3.3g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的60ml无水二氯甲烷溶液中加入22.0ml三乙胺，接着再加入1.2当量4’-(2-丙烯氧基)[1，1’-联苯基]-4-甲酰氯的20ml二氯甲烷溶液，反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用50ml氯仿稀释和用各自为50ml的水、2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，有机层用硫酸钠干燥和硅胶柱纯化，用7∶1至3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到4.8g目的产物固体，M+H＝421.2，M+Na＝443.2。
                     实施例15
10，11-二氢-10-[4-(苯基硫基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，
                  4]苯并二氮杂
氮气中，在冷却至0℃的1.0g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的50ml无水二氯甲烷溶液中加入5.0ml三乙胺，接着再加入2.16g 4-(苯基硫基)苯甲酰氯(参考实施例34)的30ml二氯甲烷溶液，反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用50ml氯仿稀释和用各自为50ml的水、2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，有机层用硫酸钠干燥和硅胶柱纯化，用7∶1至3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1.92g目的产物固体，M+H＝397.1，M+Na＝419.1。
                     实施例16
10-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c] [1，
                  4]苯并二氮杂
氮气氛中，将含有7ml三乙胺的2.16g 4-(苯甲酰基)苯甲酰氯和1.0g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂于30ml无水二氯甲烷中的混合物搅拌16小时。反应混合物用50ml氯仿稀释和用各自为50ml的2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，有机层用硫酸钠干燥和硅胶柱纯化，用7∶1至3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1.8g目的产物固体，M+H＝393.2，M+Na＝415.2。
                    实施例17
5-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-4，5-二氢-吡咯并[1，2-a]喹喔
                       啉
在氩气中，在0.5g 4，5-二氢-吡咯并[1，2-a]喹喔啉和0.96g 4-联苯基甲酰氯的50ml二氯甲烷溶液中加入7.0ml三乙胺，接着于室温搅拌16小时。反应混合物用50ml氯仿稀释和用水、2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，有机层用硫酸钠干燥和硅胶柱纯化，用7∶1至1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.87g目的产物固体，M+H＝351.2，M+Na＝373.2。
                    实施例18
10，11-二氢-10-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，
              1-c][1，4]苯并二氮杂
氮气中，在冷却至0℃的1.0g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的30ml无水二氯甲烷搅拌溶液中加入30ml三乙胺，接着再加入1.2当量，由参考实施例52和亚硫酰氯制备的4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰氯(参考实施例53)的10ml二氯甲烷溶液，反应混合物于室温搅拌16小时和真空浓缩得到残余物。将该残余物溶于二氯甲烷，用水、2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，硫酸钠干燥和真空蒸发得到2.2g目的产物，MS：M+H＝395.1。
                    实施例19
10-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-
               c][1，4]苯并二氮杂
将0.9g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的30ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，并加入1.6ml三乙胺，再加入1.2当量4-联苯基甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液，反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用50ml氯仿稀释和用各自为20ml的水、2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，有机层经干燥和真空蒸发得到残余物，该残余物用硅胶柱色谱纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到1.5g目的产物固体。
                       实施例20
10-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-10，11-二氢-N，N-二甲基-5H-吡
           咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲胺
将0.6g 10-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂于50ml 1∶1甲醇∶四氢呋喃中的溶液在氮气中搅拌，同时加入10ml 30％甲醛溶液、10ml 40％二甲胺溶液和2滴乙酸，反应混合物于室温搅拌16小时，然后用氯仿萃取(3×50ml)，有机层用碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤，干燥和真空蒸发得到0.68g残余物，该残余物氧石油醚一起搅拌，得到0.62g目的产物，为结晶固体，m.p.85-87℃。
                       实施例21
10，11-二氢-10-[(4’-丙基[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5H-吡咯
              并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
氮气中，在冷却至0℃的2.0g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的30ml二氯甲烷搅拌溶液中滴加30ml三乙胺，接着再加入4’-丙基[1，1’-联苯基]-4-甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液，反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物倾入冰水并用二氯甲烷萃取(3×50ml)，有机层用水、2N柠檬酸、饱和碳酸氢钠和水洗涤，硫酸镁干燥和真空蒸发得到残余物，该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1.4g目的产物，为结晶固体。m.p.118-120℃，MS：M+H＝407.3，M+Na＝429.3。
                       实施例22
10，11-二氢-10-[2-(2-噻吩基吡啶-5-基)羰基]-5H-吡咯并[2，
                1-c][1，4]苯并二氮杂
将5mmol 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的30ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，加入10.0ml三乙胺，再加入6mmol参考实施例60，反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用60ml氯仿稀释，用各自为40ml的水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥和真空蒸发有机层得到残余物，该残余物用硅胶柱色谱纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到目的产物。
                            应用试验
对大鼠肝V1受体的结合试验
按照Lesko等(1973)所述的方法，通过蔗糖密度梯度法将表达了加压素V1受体亚型的大鼠肝细胞质膜分离。将此膜快速悬浮于含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)和0.1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的50.0mMTris.HCl缓冲液(PH7.4)中，并在-70℃下冷冻直到用于下面的结合试验。在结合试验中，将下述物质加到96孔格式微量滴定平板的各孔中：含有10.0mM  MgCl2的100μl 100.0mM Tris.HCl缓冲液，0.2％加热去活的BSA和蛋白酶抑制剂的混合物：leupeptin，1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-邻二氮杂菲，2.0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10.0mg％和0.1mM PMSF，20μl 0.8nM的[苯丙氨酰基-3，4，5-3H]加压素(S.A.45.1Ci/mmol)，通过加入含有20μg组织蛋白的8Oμl组织膜使反应开始。室温下将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，非特异性样品在0.1μM未标记拮抗剂苯氨丙酰基加压素的存在下进行实验，加入体积20.0μl。将试验化合物溶于50％二甲亚砜(DMSO)并以20.0μl体积加入，最后的孵育体积为200μl。结合完成后，采用Brandelcell Harvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘上，通过在Packard LS计数器液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％。通过LUNDON-2竞争图表分析数据确定IC50值(LUNDON SOFTWARE，OH)。
对大鼠肾髓V2受体的结合试验
分离大鼠肾髓组织，切成小片并在含有1.0mM EDTA的O.154mM氯化钠溶液中浸润，这时液相发生了许多变化，直到溶液中不合有血液。采用Potter-Elvehjem匀浆器用特氟隆研棒在含有1.0mMEDTA和0.1mM PMSF的0.25M蔗糖溶液中均化组织。通过几层(4层)奶酪包布过滤匀浆。采用密切配合的研棒，通过dounce匀浆器再均化滤液。在1500×g离心最后达到的匀浆15分钟。弃去核的小颗粒并在40,000×g离心上清液30分钟，所形成的小颗粒含有黑的内核部分和浅粉色外壳。将粉红色外壳部分悬浮于少量50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)。通过Lowry方法(Lowry等， J.Biol.Chem.，1953)测定蛋白质含量。在-70℃将膜悬浮液贮存在含有0.2％去活BSA和0.1mMPMSF的50.0mM Tris.HCl缓冲液中，和在1.0ml等份试样中每毫升悬浮液含有10.0mg蛋白质，一直储存到用于后面的结合试验。
对于结合试验，将下列物质以μl体积加到96孔网格式微量滴定板的孔中：含有0.2％热去活BSA，10.0mM MgCl2和蛋白酶抑制剂的混合物的100.0μl 100.0mM Tris.HCl缓冲液，蛋白酶抑制剂的混合物包括：抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-邻二氮杂菲，2.0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10.0mg％和0.1mMPMSF，和20.0μl 0.8nM的[3H]精氨酸8，加压素(S.A.75.0Ci/mmol)，通过加入80.0μl组织膜(200.0μg组织蛋白质)启动反应。将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，在1.0μM未标记的配体存在下进行非特异性结合，加入体积为20.0μl。将试验化合物溶于50％二甲亚砜(DMSO)，并加入20.0μl以使最后达到的孵育体积200μl。结合完成后，采用Brandel，cell Harvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘上，在Packard LS计数器上通过液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％，通过LUNDON-2竞争图表分析数据得到IC50(LUNDONSOFTWARE，OH)。对本发明有代表性的化合物进行此试验的结果列于表I。
人血小板膜的放射配体结合试验
(a)血小板膜的制备
使富含血小板的冰冻血浆(PRP)(血小板来源：Hudson VaelleyBlood Services，Westchester Medical Center，Valhalla，NY)在室温下解冻。在4℃下，于16,000×g将含有PRP的试管离心10分钟，弃去上清液。将血小板悬浮在等体积的含有120mM NaCl和20.0mMEDTA的50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.5)，将悬浮液再次于16,000×g离心10分钟。将此洗涤步骤再进行一次，弃去洗液，使溶解的血小板在含有5.0mM EDTA的5.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.5)中于低离子强度下均浆，于39,000×g将均浆离心10分钟，将得到的小颗粒再悬浮在70.0mM PH7.5的Tris.HCl缓冲液并在39,000×g再次离心10分钟。将最后的小颗粒再悬浮于含有120mM NaCl和5.0mM KCl的50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)，得到每毫升含有1.0-2.0mg蛋白质的悬浮液。
(b)与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合
将含有0.2％ BSA和蛋白酶抑制剂混合物(抑蛋白酶肽，抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)等等)的100μl 50.0mMTris.HCl缓冲液加到96孔网格式微量滴定板的孔中，然后，加入20μl[3H]配体：(Manning或Arg8加压素)，得到最终浓度范围0.01-10.0nM。通过加入80.0μl血小板悬浮液(大约100.0μg蛋白质)启动结合反应。通过吸入和放出混合物，将所有试剂混合，在1.0μM未标记的配体(Manning或Arg8加压素)存在下测定非特异性结合。使混合物在室温下静止90分钟，这时采用BrandelHarvester，通过GF/B真空抽吸滤器迅速过滤孵育产物。通过加入液体闪烁剂在液体闪烁器上对过滤盘得到的放射活性进行计数。
对用cDNA表达人V2加压素受体转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合
(a)膜的制备
容量175ml的烧瓶中含有生长至融合的并连细胞，通过抽吸清除175ml烧瓶中的培养介质，用2×5ml的磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗含有并连细胞的烧瓶，并每次抽吸液体，最后，加入5ml无解离酶的Hank`s基础液(Specialty Media，Inc.，Lafayette，NJ)，静置烧瓶2分钟。将烧瓶中所有内容物倾入离心管，在300×g下，使细胞成丸15分钟，抽吸Hank`s基础液，用Polytron，#6档均化细胞10秒钟，上述均化是在含有0.25M蔗糖和1.0mMEDTA的10.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)中进行的，在1500×g下离心均化物10分钟，以除去空胞膜。在100,000×g下离心上清液60分钟，使受体蛋白质成颗粒物。完成后，将该颗粒再悬浮于小体积的50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)，通过Lowry方法测定蛋白质含量，并将受体膜悬浮于含有0.1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)和0.2％牛血清白蛋白(BSA)的50.0mM Tris.HCl缓冲液，得到每毫升含有2.5mg受体蛋白质的悬浮液。
(b)受体结合试验
对于结合试验，将下列物质以μl体积加到96孔网格式微量滴定板的孔中：含有0.2％热去活BSA，10.0mM MgCl2和蛋白酶抑制剂的混合物的100.0μl 100.0mM Tris.HCl缓冲液，蛋白酶抑制剂的混合物包括：抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-邻二氮杂菲，2.0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10.0mg％和0.1mMPMSF，和20.0μl 0.8nM的[3H]精氨酸8，加压素(S.A.75.0Ci/mmol)，通过加入80.0μl组织膜(200.0μg组织蛋白质)启动反应。将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，在1.0μM未标记的配体存在下进行非特异性结合，加入体积为20.0μl。将试验化合物溶于50％二甲亚砜(DMSO)，并加入20.0μl以使最后达到的孵育体积200μl。结合完成后，采用Brandel，cell Harvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘上，在Packard LS计数器上通过液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％，通过LUNDON-2竞争图表分析数据得到IC50(LUNDONSOFTWARE，OH)。
                         表I
对大鼠肝V1受体和大鼠肾髓V2受体的结合试验，或 * 与人体血小 板V1受体亚型的结合和 ** 对用cDNA表达的人类V2受体转染的小鼠成
               纤维细胞系(LV-2)膜的结合 实施例编号           结构                 V1           V2
                                      IC50(μM)    IC50(μM)
1
                                      0.013*       0.51**
2
Figure A9619257000972
                                      0.064*       0.096**
3
Figure A9619257000973
                                      0.085*       2.5** 1μM(35％)*    1μM(63％)**
Figure A9619257000982
        0.088*         2.0**        0.063*         15μM** 0.014*      1.7**
Figure A9619257000992
     0.67          3.3     0.4           1.2
Figure A9619257001001
           10μM(58％)    10μM(48％)1μM(15％)*   1μM(32％)**      10μM(42％)    10μM(66％)
Figure A9619257001004
0.021*        1μM(51％)
Figure A9619257001011
10μM(9％)*     1μM(63％)     1μM(47％)*     1μM(42％)**        10μM(82％)*     1μM(42％)                        1μM(63％)       1μM(55％)
Figure A9619257001022
0.28*         1μM(50％)**
                                                     1μM(58％)
Figure A9619257001023
                  0.0029*        0.39**
Figure A9619257001031
0.013*   10μM(78％)**
Figure A9619257001032
  0.012*     0.058**     0.96*      3.6**
有知觉Hydrated大鼠的加压素V2拮抗活性
处理有知觉Hydrated大鼠，口服所研究的化合物或赋形剂(对照)0.1mg-100mg/kg。每种化合物2-4只大鼠。1小时后，用溶于花生油中的精氨酸加压素(AVP，antidiuretic hormone，ADH)以0.4μ/kg的量腹膜内施用。在每个试验中，有两只鼠不给予精氨酸加压素，而只给予载体(花生油)作为载水对照。20分钟后，通过管饲法给每只大鼠口服施用30ml/kg的去离子水，并单独放置在装备有管道和刻度玻璃量筒的新陈代谢笼中，收集尿液4小时。测量尿液体积并采用Fiske一/十渗压计(Fiske Asscc.，Norwood，MA，USA)分析重量渗透压浓度。用离子-特异电极在Beckman E3(电极)分析仪分析尿液中的钠，钾和氯。
在下列结果中，相对于AVP-对照的尿液体积的减少和重量渗透压浓度的降低标志着具有活性。本发明有代表性的化合物进行此试验的结果列于表II。
                        表II
    在 有知觉Hvdrated大鼠的加压素V2拮抗活性实施例编号  剂量(mg/kg)    N    尿液体积     重量渗透压度
                           (ml/4 hrs)     (mOsm/kg)*                         78   13.3±0.3       229±6**                         6   12.1±1         497±53
                       4   12.4±0.8       361±30***                        76   2±0.2          1226±581            10            2    5               11482            10            2    5.5             12573            10            2    5.9             12054            10            3    6.3             10335            10            2    7.8             9927            10            2    7.5             10058            10            2    8               8879            10            2    8.3             85711           10            2    11              82512           10            2    5.8             125413           10            2    5.5             138014           10            2    4               124715           10            2    4               127816           10            2    6               102217           10            2    10.3            92918           10            2    5.3             91919           10            2    3.5             159820           10            2    3.5             165021           10            2    4.5             1347
*加水对照                           ***AVP-对照
**加水对照+DMSO(10％)
有知觉大鼠的加压素V1拮抗剂活性
用弹性夹将有知觉大鼠限制在仰卧的姿势，通过2％的普鲁卡因(0.2ml)皮下渗透，使尾部下面局部麻醉，采用无菌技术分离腹尾动脉，将PE10和20管构成的套管(热-融)插进下腹主动脉。将套管固定，肝素化(1000i.u./cc)，密封并用1或2针Dexon 4-0缝合，对静脉施药，也按同样的方式将尾静脉制成套管。手术的时间大约是5分钟，如果需要可提供另外的局部麻醉(2％普鲁卡因或利度卡因)。
将动物以直立的姿势置于塑料限制笼中，将套管接到StatcamP23Db压力转换器，记录搏动血压。在施用任何药物(化合物)之前，记录对注射精氨酸加压素0.01和0.2国际单位(I.U.)(350I.U.＝1mg)产生的收缩压的增加，之后，给每只大鼠口服所研究化合物0.1-100mg/kg(10cc/kg)或静脉施用0.1-30mg/kg(1cc/kg)。在30，60，90，120，180，240和300分钟时，重复注射加压素。之后，采用前药加压素加压剂反应作为100％计算化合物的拮抗作用的百分比。
本发明有代表性的化合物进行此试验的结果，其中包括剂量、最大％抑制和时间(秒)列于表III。
                        表III
              加压素(VAS)血管加压剂反应实施例编号    剂量mg/kg    最大抑制％    时间(分钟)1               30po              53        1203               10iv              92        304               30iv              30        907               10iv              90        309               10iv              70        3011              30iv              54        30014              30iv              50        9016              10iv              67        24017              30iv              63        6018              30iv              36        30019              10iv              60        3020              10iv              61        240
催产素受体结合
(a)膜的制备
给体重200-250g的雌性Sprague-Wawley大鼠肌内注射(i.m.)0.3mg/kg体重的二乙基己烯雌酚(DSE)。用戊巴比妥麻醉18小时后杀死大鼠，分离子宫，清除脂肪和结缔组织，用50ml生理盐水漂洗。在含有0.5mM二硫代苏糖醇和1.0mM EDTA的10.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)中，用具有3个通道，第6档的Polytron，均化由6只大鼠得到的集合组织10秒钟。使匀浆通过二(2)层奶酪包布，并在1000×g下离心滤液10分钟。取出澄清的上清液，在165,000×g下再离心上清液30分钟。把得到的含有催产素受体的颗粒物再悬浮于含有5.0mM氯化镁的50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)，得到蛋白质浓度为2.5mg/ml的组织悬浮液。该制备液可用于下面的[3H]催产素结合试验。
(b)放射配体结合
3，5-[3H]催产素([3H]OT)与其受体结合在微量滴定板中进行，用各种浓度的[3H]OT，在50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)中进行，每100ml缓冲液含有50mM氯化镁和蛋白酶抑制剂的混合物：BSA，0.1mg；抑肽酶，1.0mg；1，10-邻二氮杂菲，2.0mG；胰蛋白酶，10.0mg和PMSF，0.3mg。在1.0μM未标记的OT存在下进行非特异性结合。于22℃ 60分钟后，采用Brandel细胞收集器(cell Harvester)(Gaithersburg，MD)用玻璃纤维过滤器快速过滤而终止反应。用1.0nM[3H]OT和改变替代试剂的浓度在平衡条件下进行竞争试验。代替50％[3H]OT的试剂浓度的点是IC50，通过计算机辅助程序LUNDON-2(LUNDON SOFTWARE INC.，Ohio，USA)计算得到。
对代表性实例的试验结果列于下面表IV中。
                       表IV
                  催产素结合试验实施例编号    剂量(μM)    ％抑制10μM    IC50(μM)2                10            100      0.049±0.0033                10            89            2.64                10            626                10            100           0.337                10            100           0.238                10            95            1.279                10            100           0.1310               10            77            2.511               10            86            1.812               10            6913               10            6714               10            6715               10            98            2.116               10            100           0.1117               10            92            1.0918               10            99            0.1219               10            81            0.04320               10            100           0.1121               10            6822               10            98            0.48
本发明化合物可以其药学上或生理上可接受的酸或碱的盐的形式使用，这些盐包括但不限于与无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸形成的盐，与有机酸如乙酸，草酸，琥珀酸，和马来酸形成的盐。其他的盐包括与碱金属或碱土金属如钠，钾，钙或镁形成的盐，或与有机碱形成的盐。本发明化合物还可以酯，氨基甲酸酯的形式和其他方便的“前药”形式使用，当以前药的形式使用时，它可在体内转化成活性形式。
在上述应用中本发明化合物可与一种或多种药学上可接受的载体如溶剂，稀释剂等结合使用，以及可以以片剂，胶囊，可分散的粉剂，粒剂或含有大约0.05％-5％悬浮剂的悬浮液形式口服，或用含有例如大约10-15％蔗糖的糖浆口服，或用含有例如大约20-50％乙醇的酏剂口服等等；或以无菌注射溶液或在等渗介质中含有大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液的形式肠胃外给药。这些药物制剂可含有例如，从约25-约90％活性成分与载体，更通常的含有约5％和60％重量的活性成分。
所采用的活性成分的有效剂量取决于使用的具体化合物，施用的方式以及所治疗症状的严重程度。但是总的来说，当以日剂量约0.5-约500mg/kg动物体重施用本发明化合物时可获得满意的结果，优选以每天2-4次的多次剂量给药，或以缓释的形式给药。对绝大多数哺乳动物来说，总的日剂量是约1-100mg，优选约2-80mg范围内。适合肠道用的剂量形式中含有与固体或液体可药用载体混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调整该剂量以达到理想的治疗效果。例如每天可按多次剂量施用或根据治疗情况的需要遵医嘱按比例消减剂量。
这些活性化合物可口服施用或通过静脉，肌内或皮下的途径施用。固体载体包括淀粉，乳糖，磷酸氢二钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水，聚乙二醇，非离子表面活性剂和食用油如玉米油，花生油和芝麻油，这些要与活性成分的性质和所需具体施用形式相适应。在药物组合物的制备中，常用的辅剂优选包括，例如香味剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，如维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。
从制备和施用的容易程度来看，优选的药物组合物是固体组合物，特别优选是片剂和硬-填充或液体-填充的胶囊。口服化合物是优选的。
这些化合物也可肠胃外或腹膜内使用。游离碱或可药用盐形式的活性化合物的溶液或悬浮液可与含有表面活性剂如羟丙基纤维素的水适当混合而制备。分散剂在甘油，液体，聚乙二醇和其在油中的混合物之中制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适合注射用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液以及使用时再制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有的情况下，所有的剂型都必须是无菌的，并且，流动性达到具有易注射性。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，必须能够防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水，醇(如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)和上述物质合适的混合物，以及植物油。
本发明新的三环非肽加压素拮抗剂可用于治疗需要降低加压素水平的症状，如，充血性心力衰竭、过剩的肾水重吸收的疾病症状和血管阻塞增加的症状和冠状血管收缩的症状。
具体地说，本发明加压素拮抗剂用于治疗和/预防高血压、心肌能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肾血管痉挛、肝应变、充血性心力衰竭、肾综合症、脑水肿、大脑局部缺血、大脑出血性休克、血栓形成-性出血和异常水潴留。
具体地说，本发明的催产素拮抗剂可用于防止早期分娩和早产，这些是造成婴儿的健康问题和死亡的重要原因。

Claims (45)

1.选自下述通式I的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A9619257000021
其中Y选自基团-(CH2)n-，其中n是0或1的整数，和A-B选自基团：
Figure A9619257000022
其中m是1-2的整数；和下述部分：
Figure A9619257000023
表示：(1)苯基或被1或2个选自：(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基；(2)含1个选自O、N或S杂原子的的5-元芳(不饱和)杂环；(3)含1个氮原子的6-元芳(不饱和)杂环；(4)含2个氮原子的5-或6-元芳(不饱和)杂环；(5)含1个氮原子及1个氧原子或硫原子的5-元芳(不饱和)杂环；其中的5或6-元杂环的环系可选择性地被(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基取代；下述基团：是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D、E和F选自碳和氮，并且其中的碳原子可被选自下述的基团选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、
Figure A9619257000032
-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2；q是1或2；Rb各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5；R3为下式基团：
Figure A9619257000041
其中Ar是：其中，R6选自
Figure A9619257000043
其中L是O，S，SO，SO2，-CO-，-CH2-，-C≡C-；K’是CH或N；X是O，S，N-低级烷基(C1-C3)；和W’选自O，S，NH，N-低级烷基(C1-C3)和N-苄基；R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-O-CH2-CH＝CH2-和卤素；R7选自：氢、低级烷基(C1-C3)、卤素、-O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立地选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)和CF3。
2.按照权利要求1的化合物，其中的n是0或1，和m是1或2。
3.按照权利要求1的化合物，其中的A-B是：
Figure A9619257000051
4.按照权利要求1的化合物，其中下述基团：是苯基或被1或2个选自：(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基。
5.按照权利要求1的化合物，其中下述基团：
Figure A9619257000053
是含1个选自O、N或S杂原子的的5-元芳(不饱和)杂环，该杂环可被1或2个选自(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基的取代基选择取代。
6.按照权利要求1的化合物，其中下述基团：是含1个氮原子的6-元芳(不饱和)杂环，该杂环可被选自(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基的取代基选择取代。
7.按照权利要求1的化合物，其中下述基团：
Figure A9619257000055
是含2个氮原子的5-或6-元芳(不饱和)杂环，该杂环可被选自(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基的取代基选择取代。
8.按照权利要求1的化合物，其中下述基团：是含1个氮原子及1个氧原子或硫原子的5-元芳(不饱和)杂环，该杂环可被1或2个选自(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基的取代基选择取代。
9.按照权利要求1的化合物，其中下述基团：是5-元芳(不饱和)杂环，其中D、E和F是碳，并且其中一个碳原子可被选自下述的基团选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、
Figure A9619257000071
-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2；q是1或2；Rb独立地选自氢、-CH3或-C2H5。
10.按照权利要求1的化合物，其中下述基团：是5-元芳(不饱和)杂环，其中D是氮，E和F是碳，其中的一个碳原子可被选自卤素、(C1-C3)低级烷基和(C1-C3)低级烷氧基的取代基选择取代。
11.按照权利要求1的化合物，其中Y是基团-(CH2)n-，n是0或1；下述基团：
Figure A9619257000073
是苯基或被1或2个选自：(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基；下述基团：是5-元芳(不饱和)杂环，其中D、E和F是碳，并且其中的一个碳原子可以被选自卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、
Figure A9619257000075
-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2的取代基选择取代；q是1或2；Rb独立地选自氢、-CH3或-C2H5。
12.按照权利要求1的化合物，其中Y是基团-(CH2)n-，n是0或1；下述基团：是苯基或被1或2个选自：(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基；下述基团：
Figure A9619257000083
是5-元芳(不饱和)杂环，其中D是氮，E和F是碳，并且其中的一个碳原子可以被选自卤素、(C1-C3)低级烷基和(C1-C3)低级烷氧基的取代基选择取代。
13.按照权利要求1的化合物，其中Y是基团-(CH2)n-，n是0或1；下述基团：
Figure A9619257000091
是含1个选自O或S杂原子的的5-元芳(不饱和)杂环，该杂环可被选自(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基的取代基选择取代；下述基团：是5-元芳(不饱和)杂环，其中D、E和F是碳，并且其中的一个碳原子可被选自下述基团的取代基选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、
Figure A9619257000101
-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2；q是1或2；Rb独立地选自氢、-CH3或-C2H5。
14.按照权利要求1的化合物，其中Y是基团-(CH2)n-，n是0或1；下述基团：
Figure A9619257000102
是含1个选自O或S杂原子的的5-元芳(不饱和)杂环，该杂环可被选自(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基的取代基选择取代；下述基团：
Figure A9619257000103
是5-元芳(不饱和)杂环，其中D是氮，E和F是碳，并且其中的一个碳原子可以被选自卤素、(C1-C3)低级烷基和(C1-C3)低级烷氧基的取代基选择取代。
15.选自下述通式I的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A9619257000104
其中Y是-(CH2)n-，其中n是0或1；和A-B选自基团：
Figure A9619257000111
其中m是1或2；和下述部分：是苯基或被1或2个选自(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基；下述基团：是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D、E和F是碳，并且其中一个碳原子可被选自下述的基团选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、 -CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2；q是1或2；Rb独立地选自氢、-CH3或-C2H5；R3为下式基团：其中Ar是：其中，R6选自
Figure A9619257000124
Figure A9619257000131
其中L是O，S，SO，SO2，-CO-，-CH2-，-C≡C-；K’是CH或N；X是O，S，N-低级烷基(C1-C3)；和W’选自O，S，NH，N-低级烷基(C1-C3)和N-苄基；R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-O-CH2-CH＝CH2-和卤素；R7选自：氢、低级烷基(C1-C3)、卤素、-O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立地选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)和CF3。
16.选自下述通式I的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A9619257000132
其中Y是-(CH2)n-，其中n是0或1；A-B选自基团：
Figure A9619257000133
其中m是1或2；和下述部分：
Figure A9619257000141
是苯基或被1或2个选自(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基；下述基团：
Figure A9619257000142
是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D是氮，E和F是碳，并且其中碳原子可被选自下述的基团选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基或(C1-C3)低级烷氧基；R3为下式基团：
Figure A9619257000143
其中Ar是：
Figure A9619257000144
其中，R6选自
Figure A9619257000145
Figure A9619257000151
其中L是O，S，SO，SO2，-CO-，-CH2-，-C≡C-；K’是CH或N；X是O，S，N-低级烷基(C1-C3)；和W’选自O，S，NH，N-低级烷基(C1-C3)和N-苄基；R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-O-CH2-CH＝CH2-和卤素；R7选自：氢、低级烷基(C1-C3)、卤素、-O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立地选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)和CF3。
17.选自下述通式I的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A9619257000152
其中Y是-(CH2)n-，其中n是0或1；A-B选自基团：其中m是1或2；和下述部分：
是含1个选自O或S杂原子的的5-元芳(不饱和)杂环，该杂环可被选自(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基的取代基选择取代；
下述基团：
Figure A9619257000161
是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D、E和F是碳，并且其中碳原子可被选自下述的基团选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、
Figure A9619257000162
-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2；q是1或2；Rb独立地选自氢、-CH3或-C2H5；R3为下式基团：
Figure A9619257000171
其中Ar是：
Figure A9619257000172
其中，R6选自
Figure A9619257000173
其中L是O，S，SO，SO2，-CO-，-CH2-，-C≡C-；K’是CH或N；X是O，S，N-低级烷基(C1-C3)；和W’选自O，S，NH，N-低级烷基(C1-C3)和N-苄基；R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-O-CH2-CH＝CH2-和卤素；R7选自：氢、低级烷基(C1-C3)、卤素、-O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立地选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)和CF3。
18.选自下述通式I的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A9619257000181
其中Y是-(CH2)n-，其中n是0或1；A-B选自基团：
Figure A9619257000182
其中m是1或2；和下述部分：
Figure A9619257000183
是含1个选自O或S杂原子的的5-元芳(不饱和)杂环；下述基团：
Figure A9619257000184
是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D是氮，E和F是碳，并且其中碳原子可被选自下述的基团选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基；R3为下式基团：
Figure A9619257000185
其中Ar是：
Figure A9619257000191
其中，R6选自其中L是O，S，SO，SO2，-CO-，-CH2-，-C≡C-；K’是CH或N；X是O，S，N-低级烷基(C1-C3)；和W’选自O，S，NH，N-低级烷基(C1-C3)和N-苄基；R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-O-CH2-CH＝CH2-和卤素；R7选自：氢、低级烷基(C1-C3)、卤素、-O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立地选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)和CF3。
19.选自下述通式I的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A9619257000193
其中Y是-(CH2)n-，其中n是0或1；A-B选自基团：其中m是1或2；和下述部分：
Figure A9619257000202
是含1个氮原子的6-元芳(不饱和)杂环；下述基团： 是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D、E和F是碳，并且碳原子可被选自下述的基团选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、 -CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2；q是1或2；Rb独立地选自氢、-CH3和-C2H5；R3为下式基团：
Figure A9619257000205
其中Ar是：其中，R6选自其中L是O，S，SO，SO2，-CO-，-CH2-，-C≡C-；K’是CH或N；X是O，S，N-低级烷基(C1-C3)；和W’选自O，S，NH，N-低级烷基(C1-C3)和N-苄基；R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-O-CH2-CH＝CH2和卤素；R7选自：氢、低级烷基(C1-C3)、卤素、-O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立地选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)和CF3。
20.选自下述通式I的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A9619257000213
其中Y是-(CH2)n-，其中n是0或1；A-B选自基团：其中m是1或2；和下述部分：
Figure A9619257000222
是含1个氮原子的6-元芳(不饱和)杂环；下述基团：是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D是氮，E和F是碳，并且碳原子可被选自下述的基团选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基或(C1-C3)低级烷氧基；R3为下式基团：
Figure A9619257000224
其中Ar是：
Figure A9619257000225
其中，R6选自其中L是O，S，SO，SO2，-CO-，-CH2-，-C≡C-；K’是CH或N；X是O，S，N-低级烷基(C1-C3)；和W’选自O，S，NH，N-低级烷基(C1-C3)和N-苄基；R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-O-CH2-CH＝CH2和卤素；R7选自：氢、低级烷基(C1-C3)、卤素、-O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立地选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)和CF3。
21.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-(2-噻吩基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
22.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-(2-硝基苯基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
23.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-(3，5-二氟苯基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
24.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-(苯基乙炔基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
25.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-(2-甲基苯基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
26.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-3-[(二甲氨基)甲基]-10-[4-(2-噻吩基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
27.按照权利要求16的化合物，该化合物是5-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-5，10-二氢-4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂。
28.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
29.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-(2-吡啶基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
30.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-(2-噻唑基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
31.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-[(4-甲基苯基)硫基]苯甲酰基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
32.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-苯基磺酰基]苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
33.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
34.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[[4’-(2-丙烯氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
35.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-(苯硫基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c ][1，4]苯并二氮杂。
36.按照权利要求15的化合物，该化合物是10-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
37.按照权利要求15的化合物，该化合物是5-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-4，5-二氢-吡咯并[1，2-a]喹喔啉。
38.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
39.按照权利要求15的化合物，该化合物是10-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
40.按照权利要求15的化合物，该化合物是10-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-10，11-二氢-N，N-二甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲胺。
41.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[(4’-丙基[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
42.按照权利要求15的化合物，该化合物是10，11-二氢-10-[5-[(2-噻吩基)吡啶基]羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
43.用于治疗哺乳动物以过剩的肾游离水重吸收为特征的疾病和充血性心力衰竭，肝硬变，肾炎综合症，中枢神经系统损伤，肺疾病和低钠血的药物组合物，其中含有适当的药物载体和有效量的权利要求1化合物。
44.治疗哺乳动物以过剩的肾游离水重吸收为特征的疾病和充血性心力衰竭，肝硬变，肾炎综合症，中枢神经系统损伤，肺疾病和低钠血的方法，该方法包括给所述的哺乳动物施用缓解所述疾病有效量的权利要求1化合物。
45.制备下述式I化合物的方法：其中Y选自基团-(CH2)n-，其中n是0或1的整数，和A-B选自基团：其中m是1-2的整数；
和下述部分：表示：(1)苯基或被1或2个选自：(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基；(2)含1个选自O、N或S杂原子的的5-元芳(不饱和)杂环；(3)含1个氮原子的6-元芳(不饱和)杂环；(4)含2个氮原子的5-或6-元芳(不饱和)杂环；(5)含1个氮原子及1个氧原子或硫原子的5-元芳(不饱和)杂环；其中的5或6-元杂环的环系可选择性地被(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基取代；下述基团：
Figure A9619257000261
是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D、E和F选自碳和氮，并且其中的碳原子可被选自下述的基团选择取代：卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2；q是1或2；Rb独立地选自氢、-CH3或-C2H5；R3为下式基团：
Figure A9619257000271
其中Ar是：
Figure A9619257000272
其中，R6选自其中L是O，S，SO，SO2，-CO-，-CH2-，-C≡C-；K’是CH或N；X是O，S，N-低级烷基(C1-C3)；和W’选自O，S，NH，N-低级烷基(C1-C3)和N-苄基；R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-O-CH2-CH＝CH2和卤素；R7选自：氢、低级烷基(C1-C3)、卤素、-O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立地选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)和CF3；
该方法包括使下式化合物
Figure A9619257000281
与下式化合物反应，
Figure A9619257000282
其中Q是卤素或活性基团，其由芳基羧酸转化成混合酸酐，或用肽偶合剂活化，得到式I化合物。
CN96192570A 1995-01-17 1996-01-16 三环加压素拮抗剂 Expired - Fee Related CN1052725C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/373,125 US5521173A (en) 1995-01-17 1995-01-17 Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US08/373,125 1995-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1178532A true CN1178532A (zh) 1998-04-08
CN1052725C CN1052725C (zh) 2000-05-24

Family

ID=23471074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96192570A Expired - Fee Related CN1052725C (zh) 1995-01-17 1996-01-16 三环加压素拮抗剂

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5521173A (zh)
EP (1) EP0805813B1 (zh)
JP (2) JP4156664B2 (zh)
CN (1) CN1052725C (zh)
AR (1) AR002021A1 (zh)
AT (1) ATE217625T1 (zh)
AU (1) AU707881B2 (zh)
BR (1) BR9607177A (zh)
CA (1) CA2210708C (zh)
CZ (1) CZ224797A3 (zh)
DE (1) DE69621225T2 (zh)
DK (1) DK0805813T3 (zh)
EA (1) EA000056B1 (zh)
ES (1) ES2175066T3 (zh)
HK (1) HK1003891A1 (zh)
HU (1) HUP9702459A3 (zh)
IL (1) IL116774A (zh)
MX (1) MX9705414A (zh)
NZ (1) NZ301198A (zh)
PT (1) PT805813E (zh)
TW (1) TW472056B (zh)
UA (1) UA48960C2 (zh)
WO (1) WO1996022292A1 (zh)
ZA (1) ZA96303B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1307178C (zh) * 2001-04-12 2007-03-28 惠氏公司 用作保胎催产素受体拮抗剂的新型三环吡啶基苯并氮杂䓬羧酰胺及其衍生物
CN103288829A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成手性二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5-酮的方法

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736540A (en) * 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5700796A (en) * 1995-01-17 1997-12-23 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5753648A (en) * 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
CA2285343A1 (en) 1997-03-31 1998-10-08 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Biphenyl derivatives and medicinal compositions
US6511974B1 (en) 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
BR9811585A (pt) * 1997-07-30 2000-09-26 American Home Prod Agonistas de vasopressinas tricìclicas
US7138393B2 (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
WO2000043398A2 (en) * 1999-01-19 2000-07-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists
EP1149103A1 (en) * 1999-02-04 2001-10-31 American Home Products Corporation Thienylbenzoylbenzazepines as vasopressin agonists
US6620807B1 (en) 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
CA2385971A1 (en) * 1999-09-27 2001-04-05 American Cyanamid Company Vasopressin agonist formulation and process
AU2002256685B2 (en) * 2001-03-20 2008-01-24 Merck Serono Sa Pyrrolidine ester derivatives with oxytocin modulating acitvity
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
CA2443870A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Wyeth Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP1381370B1 (en) * 2001-04-12 2007-03-07 Wyeth N-biphenylcarbonyl- and n-phenylpyridylcarbonyl substituted bi- and tricyclic azepines and diazepines as vasopressing agonists
US7109193B2 (en) * 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6900200B2 (en) * 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US6903087B2 (en) * 2001-04-12 2005-06-07 Wyeth Pyrido cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
ATE362934T1 (de) * 2001-10-29 2007-06-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Verbrückte bicyclische (1,4) benzodiazepine als vasopressinrezeptorantagonisten
US7119088B2 (en) * 2003-02-19 2006-10-10 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
CA2660799C (en) * 2006-08-14 2013-03-19 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof
WO2009152133A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
CA2741018A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-5,6-dihydro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes
MX2011005119A (es) 2008-11-18 2011-05-30 Hoffmann La Roche Alquilciclohexileteres de dihidrotetraazabenzoazulenos.
NZ592076A (en) 2008-11-28 2012-06-29 Hoffmann La Roche Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin via receptor antagonists
AR079234A1 (es) 2009-12-01 2012-01-04 Abbott Lab Derivados heterociclicos condensados nitrogenados, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar afecciones oncologicas, del sistema nervioso y/o del sistema inmune.
NZ599938A (en) 2009-12-01 2014-08-29 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
AU2011261164A1 (en) 2010-06-01 2012-12-13 The University Of Queensland Haematopoietic-prostaglandin D2 synthase inhibitors
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP2914587A1 (de) 2012-10-31 2015-09-09 Bayer CropScience AG Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CN116270646A (zh) 2015-10-16 2023-06-23 艾伯维公司 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763183A (en) * 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US4766108A (en) * 1986-12-04 1988-08-23 Smith Kline Beckman Corporation Tyr-Arg-vasopressin antagonists
US5055448A (en) * 1987-06-25 1991-10-08 Medical College Of Ohio Linear derivatives of arginine vasopressin antagonists
DE69009785T2 (de) * 1989-02-10 1994-11-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate.
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
KR0167349B1 (ko) * 1989-10-20 1999-02-18 오스카 아끼히꼬 벤조헤테로 고리 화합물
US5070187A (en) * 1989-11-03 1991-12-03 Trustees Of Boston University Pharmacologically effective antagonists of arginine-vasopressin
TW199153B (zh) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
TW198715B (zh) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533243B1 (en) * 1991-09-16 1997-12-17 Merck & Co. Inc. Hydantoin and succinimide-substituted spiroindanylcamphorsulfonyl derivatives
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
TW250481B (zh) * 1992-08-20 1995-07-01 Otsuka Pharma Co Ltd
WO1994012476A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
AU5692094A (en) * 1992-12-21 1994-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel n-(pyridylcarbonyl)benzazepine derivative and intermediate therefor
AU6219994A (en) * 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5516774A (en) * 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1307178C (zh) * 2001-04-12 2007-03-28 惠氏公司 用作保胎催产素受体拮抗剂的新型三环吡啶基苯并氮杂䓬羧酰胺及其衍生物
CN103288829A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成手性二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5-酮的方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2175066T3 (es) 2002-11-16
DE69621225D1 (de) 2002-06-20
EP0805813B1 (en) 2002-05-15
WO1996022292A1 (en) 1996-07-25
EA199700118A1 (ru) 1997-12-30
US5521173A (en) 1996-05-28
HK1003891A1 (en) 1998-11-13
UA48960C2 (uk) 2002-09-16
EP0805813A1 (en) 1997-11-12
CA2210708A1 (en) 1996-07-25
ZA96303B (en) 1997-07-15
TW472056B (en) 2002-01-11
ATE217625T1 (de) 2002-06-15
JPH11500424A (ja) 1999-01-12
HUP9702459A3 (en) 2000-08-28
NZ301198A (en) 1999-08-30
US5780471A (en) 1998-07-14
IL116774A0 (en) 1996-05-14
CA2210708C (en) 2005-05-24
JP2008069176A (ja) 2008-03-27
EA000056B1 (ru) 1998-04-30
CN1052725C (zh) 2000-05-24
AU707881B2 (en) 1999-07-22
DK0805813T3 (da) 2002-08-05
DE69621225T2 (de) 2002-11-14
JP4156664B2 (ja) 2008-09-24
BR9607177A (pt) 1997-11-11
PT805813E (pt) 2002-10-31
CZ224797A3 (cs) 1998-03-18
MX9705414A (es) 1997-11-29
HUP9702459A2 (hu) 1998-05-28
IL116774A (en) 2000-12-06
AU4656696A (en) 1996-08-07
AR002021A1 (es) 1998-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1052725C (zh) 三环加压素拮抗剂
CN1065244C (zh) 三环苯并氮杂䓬加压素拮抗剂
CN1061658C (zh) 三环苯并吖庚因加压素拮抗剂
CN1056374C (zh) 三环二氮杂䓬加压素拮抗剂和催产素拮抗剂
CN1274676C (zh) 喹啉和喹唑啉衍生物
CN1145635C (zh) 吡喃葡糖氧基吡唑衍生物、含该衍生物的药物组合物及其制备中的中间体
CN1263756C (zh) 咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物
CN1183134C (zh) 三环后叶加压素激动剂
CN1036263C (zh) 取代的唑类化合物的制备方法
CN101031300A (zh) 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物
CN1407985A (zh) 用作钾通道抑制剂的杂环二氢嘧啶
CN1231666A (zh) 三环苯并氮杂䓬血管加压素拮抗剂
CN1549816A (zh) 作为阿立新受体拮抗药的n-芳酰基环胺衍生物
CN1688583A (zh) 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物
CN1036995C (zh) 咪唑并二氮杂䓬及其制备方法和用途
CN1031057C (zh) 制备三唑[4，3-a][1，4]苯并二氮杂䓬和噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[43-9][1，4]二氮杂䓬的方法
CN1856480A (zh) p38激酶抑制剂
CN1742010A (zh) 新的化学化合物
CN1882578A (zh) 作为zap－70和/或syk抑制剂的2,4－二(杂)芳基氨基嘧啶衍生物
CN1633433A (zh) N－芳酰基环胺
CN1809576A (zh) 抗寄生物萜类生物碱
CN1056879A (zh) 吡咯衍生物及其制备方法
CN1255133A (zh) 1,5－二氢－吡唑并[3,4－d]－嘧啶酮衍生物
CN1902172A (zh) 用于治疗代谢障碍的作为11－β－HSD1抑制剂的N－酰化－3－(苯甲酰基)－吡咯烷类化合物
CN1768065A (zh) 噻吩并嘧啶化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: WYETH HOLDINGS CORPORATION

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: AMERICAN CYANAMID COMPANY

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: new jersey

Patentee after: Wyeth Holdings Corp.

Address before: new jersey

Patentee before: American Cyanamid Co.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20000524

Termination date: 20100219