CN116270646A - 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法 - Google Patents

制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法 Download PDF

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M.J.罗兹马
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P.J.马罗姆
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T.B.博哈特
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Abstract

本发明涉及制备(3S，4R)‑3‑乙基‑4‑(3H‑咪唑并[1，2‑A]吡咯并[2，3‑E]吡嗪‑8‑基)‑N‑(2，2，2‑三氟乙基)吡咯烷‑1‑甲酰胺及其固态形式的方法。本披露涉及用于制备(3S，4R)‑3‑乙基‑4‑(3H‑咪唑并[1，2‑a]吡咯并[2，3‑e]吡嗪‑8‑基)‑N‑(2，2，2‑三氟乙基)吡咯烷‑1‑甲酰胺、其固态形式、和相应的药物组合物的方法、治疗(包括治疗类风湿性关节炎)的方法、试剂盒、合成方法、以及由方法表征的产品(products‑by‑process)。

Description

制备咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪类化合物及其固态形 式的方法
本申请是申请日为2016年10月17日、申请号为201680070259.0、发明名称为“制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺及其固态形式的方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年10月16日提交的美国临时申请号62/242,797的权益；并要求2015年12月15日提交的美国临时申请号62/267,672的权益；并要求2016年2月29日提交的美国临时申请号62/301,537的权益；并要求2016年6月20日提交的美国临时申请号62/352,380的权益；其全部通过引用整体并入本文。
技术领域
本披露涉及：(a)制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(在此称为“化合物1”)的方法，(b)在化合物1的制备中使用的中间体和制备中间体的方法；(c)化合物1的固态形式，(d)包含化合物1的一种或多种固态形式和任选地一种或多种另外的治疗剂的药物组合物；(e)通过将化合物1的一种或多种固态形式给予至有需要的受试者来治疗Janus激酶相关病症(包括类风湿性关节炎)的方法；(f)包含第一药物组合物和任选的第二药物组合物的试剂盒，该第一药物组合物包含化合物1的固态形式，该第二药物组合物包含一种或多种另外的治疗剂；(g)用于制备化合物1的固态形式的方法；以及(h)根据这些方法制备的化合物1的固态形式。
发明背景
(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(“化合物1”)首次披露于国际申请WO 2011/068881 A1中，其通过引用整体并入本文。该化合物具有作为Janus激酶(“JAK”)抑制剂，特别是作为JAK-1抑制剂的活性。正在进行临床试验以评估该化合物用于治疗类风湿性关节炎的用途。
化合物1的固态形式以及具有可接受的固态性质(包括化学稳定性、热稳定性、溶解度、吸湿性和/或粒度)的相应药物配制品的分离和商业规模制备，化合物可制造性(包括产率、结晶过程中的杂质排斥、过滤性能、干燥性质和研磨性质)，和配制可行性(包括在压片期间对压力或压缩力的稳定性)提出了许多挑战，这将在下面更详细地讨论。因此，目前需要化合物1的一种或多种固态形式，这些形式具有这些性质的可接受的平衡，并可用于制备药学上可接受的固体剂型。
此外，目前已知的用于制备化合物1的方法涉及使用特别危险的试剂，例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷或重氮甲烷，且不形成结晶产物。因此，对制备化合物1及其药学上可接受的盐的方法仍存在需求，所述方法避免使用特别危险的试剂，并且可以形成结晶产物和结晶中间体。
另外，理论上可以通过缓释骨架系统实现持续的血浆峰浓度。然而，当这样的系统由亲水聚合物如HPMC制成时，它们很少提供pH依赖性可溶性药物的不依赖于pH的药物释放，并且除了实际上不可溶解的药物外，它们通常不能实现零级释放。出人意料地发现，当在该系统中使用酒石酸作为pH调节剂时，无论环境的pH如何，其允许化合物1以稳定的速率释放。
意外发现，随着含有亲水聚合物骨架系统的片剂的侵蚀，化合物1与HPMC反应，产生较厚的凝胶层，该凝胶层减慢片剂中化合物1的释放。所得到的凝胶层提供了适合化合物1溶解的环境。
发明概述
在一个方面中，本披露涉及制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括：
a)使具有式(I)的化合物
Figure BDA0004014949590000021
或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590000022
其中PG是保护基；
b)使该具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物
Figure BDA0004014949590000031
其中X是Br或Cl；
c)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应
Figure BDA0004014949590000032
以产生具有式(V)的化合物
Figure BDA0004014949590000033
其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；
d)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物
Figure BDA0004014949590000034
e)使该具有式(VI)的化合物脱保护并形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0004014949590000035
f)使具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应以产生化合物1。
在另一个方面中，本披露涉及制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括：
a)使具有式(Ib)的化合物
Figure BDA0004014949590000041
与三甲基氧化锍氯化物在羰基二咪唑和强碱的存在下反应以形成具有式(IIa)的化合物
Figure BDA0004014949590000042
其中Cbz是羧基苄基；
b)使该具有式(IIa)的化合物与溴化锂和磺酸接触以形成具有式(IIIa)的化合物
Figure BDA0004014949590000043
c)使该具有式(IIIa)的化合物与具有式(IVa)的化合物
Figure BDA0004014949590000044
在叔丁醇锂的存在下反应以形成具有式(Va)的化合物
Figure BDA0004014949590000045
其中R2是甲基或乙基；并且Ts是甲苯磺酰基；
d)使该具有式(Va)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VIa)的化合物
Figure BDA0004014949590000051
e)使该具有式(VIa)的化合物脱保护以形成具有式(VII)的化合物
Figure BDA0004014949590000052
f)使该具有式(VII)的化合物与盐酸接触以形成具有式(VIIa)的化合物
Figure BDA0004014949590000053
g)使该具有式(VIIa)的化合物与2，2，2-三氟乙胺在羰基二咪唑的存在下反应以产生化合物1。
在另一个方面中，本披露涉及制备化合物1的方法。该方法包括：
a)使具有式(I)的化合物
Figure BDA0004014949590000054
或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590000055
其中PG是保护基；
b)使该具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物
Figure BDA0004014949590000061
其中X是Br或Cl；
c)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应
Figure BDA0004014949590000062
以产生具有式(V)的化合物
Figure BDA0004014949590000063
其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；
d)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物
Figure BDA0004014949590000064
e)使该具有式(VI)的化合物脱保护以形成具有式(VII)的化合物
Figure BDA0004014949590000065
且使该具有式(VII)的化合物与盐酸接触以形成该具有式(VIIb)的化合物
Figure BDA0004014949590000071
f)使该具有式(VIIb)的化合物与碱接触以形成该具有式(VII)的化合物；
g)使该具有式(VII)的化合物与2，2，2-三氟乙胺反应以产生化合物1；
h)使化合物1与L-酒石酸接触以形成化合物1的酒石酸盐；且
i)使酒石酸盐与碳酸钠和碳酸氢钠接触以形成化合物1。
在另一个方面中，本披露涉及制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括：
a)使具有式(XIa)的化合物：
Figure BDA0004014949590000072
转化成具有式(I)的化合物：
Figure BDA0004014949590000073
其中PG是保护基；
b)使该具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590000074
c)使该具有式(II)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触以形成具有式(III)的化合物
Figure BDA0004014949590000081
其中X是Br或Cl；
d)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应
Figure BDA0004014949590000082
以产生具有式(V)的化合物
Figure BDA0004014949590000083
其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；
e)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物
Figure BDA0004014949590000084
f)使该具有式(VI)的化合物脱保护并形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0004014949590000085
且
g)使具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应以产生化合物1。
在另一个方面中，本披露涉及具有式(II)的化合物：
Figure BDA0004014949590000091
其中PG是保护基。
在另一个方面中，本发明涉及制备具有式(II)的化合物的方法：
Figure BDA0004014949590000092
其中PG是保护基，该方法包括使具有式(I)的化合物
Figure BDA0004014949590000093
或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应形成具有式(II)的化合物。
在另一个方面中，本发明是针对制备具有式(III)的化合物的方法：
Figure BDA0004014949590000094
该方法包括使具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590000095
与LiX和磺酸接触以形成该具有式(III)的化合物；其中PG是保护基；并且X是Br或Cl。
在另一个方面中，本披露涉及具有式(Va)的化合物
Figure BDA0004014949590000101
其中R2是甲基或乙基；并且Ts是甲苯磺酰基。
在另一个方面中，本披露涉及制备具有式(V)的化合物的方法
Figure BDA0004014949590000102
该方法包括：
a)使具有式(XIa)的化合物：
Figure BDA0004014949590000103
转化成具有式(I)的化合物
Figure BDA0004014949590000104
b)使该具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590000105
c)使该具有式(II)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触以形成具有式(III)的化合物
Figure BDA0004014949590000111
d)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应
Figure BDA0004014949590000112
以产生该具有式(V)的化合物；
其中：
PG是保护基；
X是Br或Cl；
R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；
R2是烷基；并且
Ts是甲苯磺酰基。
在另一个方面中，本披露是针对制备具有式(V)的结晶化合物的方法
Figure BDA0004014949590000113
该方法包括：
a)使具有式(III)的化合物
Figure BDA0004014949590000114
与具有式(IV)的化合物反应：
Figure BDA0004014949590000115
以产生该具有式(V)的化合物；
其中：
PG是保护基；
X是Br或Cl；
R1是-OR2；
R2是甲基或乙基；并且
Ts是甲苯磺酰基。
在另一个方面中，本披露涉及具有式(IVa)的化合物：
Figure BDA0004014949590000121
其中R2是甲基或乙基；且Ts是甲苯磺酰基。
在另一个方面中，本披露涉及制备具有式(IVa)的化合物的方法：
Figure BDA0004014949590000122
其中R2是甲基或乙基；且Ts是甲苯磺酰基，该方法包括：
a)使具有式(XVII)的化合物
Figure BDA0004014949590000123
与三甲基甲硅烷基乙炔在催化剂存在下反应以形成具有式(XVIII)的化合物：
Figure BDA0004014949590000124
其中TMS是三甲基甲硅烷基；
b)使该具有式(XVIII)的化合物与对甲苯磺酰氯在碱存在下反应以形成具有式(XIX)的化合物
Figure BDA0004014949590000125
其中Ts是甲苯磺酰基；且
c)使具有式(XIX)的化合物与氨基甲酸酯在催化剂和配体存在下反应以形成具有式(IVa)的化合物，其中氨基甲酸酯选自由氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯组成的组。
在另一个方面中，本披露涉及具有式(VII)的化合物：
Figure BDA0004014949590000131
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本披露涉及制备具有式(Ib)的化合物的方法
Figure BDA0004014949590000132
其中Cbz是羧基苄基，该方法包括：
(i)使羧基苄基-甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯反应以形成具有式(VIII)的化合物：
Figure BDA0004014949590000133
(ii)保护该具有式(VIII)的化合物以形成具有式(IX)的化合物：
Figure BDA0004014949590000134
其中R3选自下组，该组由以下组成：CF3SO2-、CH3SO2-、和甲苯磺酰基；
(iii)在催化剂存在下使该具有式(IX)的化合物与乙基硼酸、乙基溴化镁、或乙基氯化锌中的一种接触以形成具有式(X)的化合物：
Figure BDA0004014949590000135
(iv)水解该具有式(X)的化合物以形成该具有式(XI)的化合物：
Figure BDA0004014949590000141
(v)将该具有式(XI)的化合物转化为该具有式(XII)的化合物：
Figure BDA0004014949590000142
(vi)使该具有式(XII)的化合物与二环己胺接触以形成该具有式(Ib)的化合物。
在另一个方面中，本披露涉及(3R，4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸酯的二环己胺盐。
在一个方面中，本披露涉及化合物1的药学上可接受的固态形式。
在另一个方面中，本披露涉及化合物1的无定形游离碱。
在另一个方面中，本披露涉及结晶化合物1。
在另一个方面中，本披露涉及化合物1的结晶水合物。
在另一个方面中，本披露涉及化合物1的结晶酒石酸盐。
在另一个方面中，本披露涉及化合物1的游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及化合物1的游离碱水合物形式B。
在另一个方面中，本披露涉及化合物1的结晶无水物。
在另一个方面中，本披露涉及化合物1的游离碱无水物形式D。
在另一个方面中，本披露涉及包含化合物1的一种或多种固态形式和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面中，本披露是针对药物组合物，其包含化合物1的一种或多种固态形式，从约10w/w％至约35w/w％的选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸及其组合的有机酸，以及药学上可接受的载体。在一个实施例中，固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，固态形式是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及药物组合物，其包含化合物1的一种或多种固态形式，以及任选的一种或多种另外的治疗剂。
在另一个方面中，本披露涉及在患有或易患这种病症的人类受试者中治疗JAK相关病症(例如类风湿性关节炎)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物1的固态形式。在另一个方面中，本披露涉及药物组合物，其包含治疗有效量的如本披露所述的化合物1的固态形式，用于治疗受试者中的JAK相关病症(例如类风湿性关节炎)，特别是在患有或易患病症的人类患者中。
在另一个方面中，本披露涉及治疗类风湿性关节炎的方法，其中术语“类风湿性关节炎”包括幼年型类风湿关节炎、幼年型特发性关节炎、强直性脊柱炎疾病、舍格伦综合征、银屑病关节炎。
在另一个方面中，本披露涉及治疗炎症性肠病的方法，其中术语“炎性肠病”包括克罗恩病、小儿克罗恩病和溃疡性结肠炎。
在另一个方面中，本披露涉及用于在患有或易患选自下组的病症的人类受试者中治疗这样一种病症的方法，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮的群体的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物1的固态形式。在另一个方面中，本披露涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本披露所述的化合物1的固态形式，用于在受试者，特别是患有或易患选自下组的病症的人类受试者中治疗该病症，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮。
在另一个方面中，本披露涉及治疗患有或易患这种病症的人类受试者中的JAK相关病症(例如类风湿性关节炎)的方法，所述方法包括向该受试者联合施用化合物1的固体形式与一种或多种另外的治疗剂(例如，用于治疗类风湿性关节炎的非JAK抑制剂的治疗剂)。在另一个方面中，本披露涉及药物组合物，其包含如本披露所述的化合物1的固态形式，与一种或多种另外的治疗剂(例如，用于治疗类风湿性关节炎的非JAK抑制剂的治疗剂)组合，用于治疗受试者，特别是患有或易患该病症的人类受试者中的JAK相关病症(例如类风湿性关节炎)。
在另一个方面中，本披露涉及治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向患有或易患所述病症的受试者施用治疗有效量的本文披露的一种或多种形式的化合物1。在一个特定方面中，这样的方法可以包括以本文披露的一种或多种形式向受试者7.5mg每天一次、或15mg每天一次、或30mg每天一次、或45mg每天一次施用化合物1。在这个或另一个特定方面中，受试者能以游离碱形式C施用化合物1。在这个或另一个特定方面，受试者可能对甲氨蝶呤响应不足。在这个或另一个特定方面中，受试者可能对批准用于类风湿性关节炎的生物制剂药物响应不足。在这个或另一个特定方面中，受试者以前可能没有被施用批准用于类风湿性关节炎的生物制剂药物。
在另一个方面中，本披露涉及治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：a)约7.5mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5mg的化合物1游离碱当量；或b)约15mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约15mg的化合物1游离碱当量；或c)约30mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约30mg的化合物1游离碱当量；或d)约45mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约45mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，本披露是针对用于治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者的药物组合物，所述用途包括将药物组合物施用给受试者，其中所述药物组合物包含a)约7.5mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约7.5mg的化合物1游离碱当量；或b)约15mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约15mg的化合物1游离碱当量；或c)约30mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约30mg的化合物1游离碱当量；或d)约45mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约45mg的化合物1游离碱当量。
在另一个实施例中，本披露涉及治疗成人受试者中与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，所述方法包括向受试者施用：a)约7.5mg每天的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约7.5mg每天的化合物1游离碱当量；或b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约15mg每天的化合物1游离碱当量；或c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约30mg每天的化合物1游离碱当量；或d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约45mg每天的化合物1游离碱当量；使得该成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。在一个实施例中，本披露涉及用于治疗成人受试者中与类风湿性关节炎相关的结构损伤的药物组合物，所述用途包括向受试者施用药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)约7.5mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约7.5mg每天的化合物1游离碱当量；或b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约15mg每天的化合物1游离碱当量；或c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约30mg每天的化合物1游离碱当量；或d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约45mg每天的化合物1游离碱当量；使得该成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。
在另一个方面中，本披露是针对治疗成人受试者中的中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向受试者施用：a)约7.5mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约7.5mg每天的化合物1游离碱当量；或b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约15mg每天的化合物1游离碱当量；或c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约30mg每天的化合物1游离碱当量；或d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约45mg每天的化合物1游离碱当量；其中，该受试者在治疗之前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。在一个实施例中，本披露是针对用于治疗成人受试者中的中度至重度活动性类风湿性关节炎的药物组合物，所述用途包括向受试者施用所述药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)约7.5mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约7.5mg每天的化合物1游离碱当量；或b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约15mg每天的化合物1游离碱当量；或c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约30mg每天的化合物1游离碱当量；或d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约45mg每天的化合物1游离碱当量；其中，该受试者在治疗之前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。
在另一个方面中，本披露是针对减轻患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，所述方法包括向受试者施用：a)约7.5mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约7.5mg的化合物1游离碱当量；或b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约15mg的化合物1游离碱当量；或c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约30mg的化合物1游离碱当量；或d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约45mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，本披露是针对用于减轻患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的药物组合物，该用途包括将药物组合物向受试者施用，其中所述药物组合物包含：a)约7.5mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约7.5mg的化合物1游离碱当量；或b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约15mg的化合物1游离碱当量；或c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约30mg的化合物1游离碱当量；或d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以递送给受试者约45mg的化合物1游离碱当量。
在另一个方面中，本披露涉及包含一种或多种药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含化合物1的固态形式。任选地该试剂盒可以包含另一种药物组合物，其包含一种或多种另外的治疗剂和/或说明书，例如使用该试剂盒的说明书。
在另一个方面中，本披露涉及用于制备化合物1的固态形式的方法。
在另一个方面中，本披露涉及根据这些方法制备的化合物1的固态形式。
在另一个方面中，本披露涉及治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者的方法，所述方法包括向受试者施用约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱、或化合物1的结晶水合物，其量足以向受试者递送约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱当量。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。在这个或另一个特定方面中，所述受试者可能对一种或多种疾病缓解性抗风湿药(DMARDS)如甲氨蝶呤响应不足或具有耐受性。在这个或另一个特定方面中，受试者可能先前未施用DMARDS。在这个或另一个特定方面，受试者可以进一步施用一种或多种DMARD。
在另一个方面中，本披露涉及治疗成年受试者中与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，所述方法包括向受试者施用约7.5mg每天、或约15mg每天、或约30mg每天、或约45mg每天的化合物1游离碱或化合物1的结晶水合物，其量足以向受试者递送约7.5mg每天、或约15mg每天、或约30mg每天、或约45mg每天的化合物1游离碱当量，这样，成人受试者的结构损伤就会被抑制或减轻。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及治疗成人受试者的中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向受试者施用约7.5mg每天、或约15mg每天、或约30mg每天、或约45mg每天的化合物1游离碱或化合物1的结晶水合物，其量足以向受试者递送约7.5mg每天、或约15mg每天、或约30mg每天、或约45mg每天的化合物1游离碱当量，其中所述受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及一种用于减轻患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，所述方法包括向该受试者施用约7.5mg每天的化合物1游离碱或化合物1的结晶水合物，其量足以递送给该受试者约7.5mg的化合物1游离碱当量。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及一种用于减轻患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，所述方法包括向该受试者施用约15mg每天的化合物1游离碱或化合物1的结晶水合物，其量足以递送给该受试者约15mg的化合物1游离碱当量。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及一种用于减轻患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，所述方法包括向该受试者施用约30mg每天的化合物1游离碱或化合物1的结晶水合物，其量足以递送给该受试者约30mg的化合物1游离碱当量。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及一种用于减轻患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，所述方法包括向该受试者施用约45mg每天的化合物1游离碱或化合物1的结晶水合物，其量足以递送给该受试者约45mg的化合物1游离碱当量。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及包含化合物1的结晶水合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物包含足以递送约7.5mg的化合物1游离碱当量的结晶水合物。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及包含化合物1的结晶水合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物包含足以递送约15mg的化合物1游离碱当量的结晶水合物。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及包含化合物1的结晶水合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物包含足以递送约30mg的化合物1游离碱当量的结晶水合物。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及包含化合物1的结晶水合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物包含足以递送约45mg的化合物1游离碱当量的结晶水合物。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者的方法，所述方法包括向受试者施用约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1的结晶水合物。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及治疗成人受试者中与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，所述方法包括对受试者施用约7.5mg每天、或约15mg每天、或约30mg每天、或约45mg每天的化合物1的结晶水合物，这样，成人受试者的结构损伤就会被抑制或减轻。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及治疗成人受试者的中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向受试者施用约7.5mg每天、或约15mg每天、或约30mg每天、或约45mg每天的化合物1的结晶水合物，其中所述受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露涉及在患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中减轻类风湿性关节炎的体征和症状的方法，所述方法包括向受试者施用约7.5mg每天、或约15mg每天、或约30mg每天、或约45mg每天的化合物1的结晶水合物。在这个或另一个特定方面中，水合物可以是半水合物。在这个或另一个方面中，所述半水合物可以是游离碱水合物形式C。
在另一个方面中，本披露是针对用于口服给药的延长释放配制品，该延长释放配制品包含化合物1或其药学上可接受的盐、亲水聚合物和pH调节剂，其中所述亲水聚合物与水接触形成凝胶层，该凝胶层提供了适于化合物1和pH调节剂溶解的环境。
在另一方面中，本披露是针对制备药物组合物的方法，所述方法包括：(a)将化合物1或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式与一种另外的组合物组分的至少一部分进行组合以形成干法制粒混合物；(b)使该干法制粒混合物与制粒流体接触以形成湿法制粒混合物；(c)干燥该湿法制粒混合物以形成粒状材料；(d)研磨该粒状材料以形成经研磨的粒状材料；(e)将该经研磨的造粒材料与任意剩余的组合物组分进行组合；且(f)压制该组合物以形成该药物组合物。
附图简要说明
图1A示意性地示出了制备无定形游离碱的一种方法。
图1B示意性地示出了制备游离碱水合物形式C的一种方法。
图1C示意性示出了制备酒石酸盐水合物的一种方法。
图2A和2B分别是对应于无定形游离碱(经由沉淀)和无定形游离碱(经由脱水)的X射线粉末衍射图。
图3A是对应于游离碱溶剂合物形式A(乙酸异丙酯/水溶剂合物)的X射线粉末衍射图。
图3B是对应于游离碱水合物形式B的X射线粉末衍射图。
图3C是对应于游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图。
图3D是对应于酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图。实验PXRD图示于图3D的底部，且计算的PXRD图示于图3D的顶部。
图3E是对应于盐酸盐溶剂合物形式AA的X射线粉末衍射图。
图3F是对应于盐酸盐溶剂合物形式BB的X射线粉末衍射图。
图3G是对应于盐酸盐溶剂合物形式CC的X射线粉末衍射图。
图3H是对应于L-马来酸盐形式AAA的X射线粉末衍射图。
图3I是对应于L-马来酸盐形式BBB的X射线粉末衍射图。
图3J是对应于游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图。
图4A和4B分别是对应于无定形游离碱(经由沉淀)和无定形游离碱(经由脱水)的热重分析热分析图。
图4C是对应于游离碱溶剂合物形式A的热重分析热分析图。
图4D是对应于游离碱水合物形式B的热重分析热分析图。
图4E是对应于游离碱水合物形式C的热重分析热分析图。
图4F是对应于酒石酸盐水合物的热重分析热分析图。
图4G是对应于盐酸盐溶剂合物形式AA的热重分析热分析图。
图4H是对应于L-马来酸盐形式BBB的热重分析热分析图。
图4I是对应于游离碱无水物形式D的热重分析热分析图。
图5A是对应于无定形游离碱(经由脱水)的差示扫描量热法热分析图。
图5B是对应于游离碱水合物形式B的差示扫描量热法热分析图。
图5C是对应于游离碱水合物形式C的差示扫描量热法热分析图。
图5D是对应于酒石酸盐水合物的差示扫描量热法热分析图。
图5E是对应于游离碱无水物形式D的差示扫描量热法热分析图。
图6A是对应于无定形游离碱(经由脱水)的水分吸附等温线。
图6B是对应于游离碱水合物形式C的水分吸附等温线。
图6C是对应于酒石酸盐水合物的水分吸附等温线。
图6D是对应于游离碱无水物形式D的水分吸附等温线。
图7是来自实例26(游离碱水合物形式C)和实例27(无定形游离碱)的延长释放片剂在pH 6.8时的溶出曲线的比较。
图8是来自实例24(ER1)、实例25(ER2)和实例26(ER3)的延长释放片剂在双重pH系统和pH 6.8下的溶出曲线的比较。
图9是来自实例32(ER4)和实例33(ER4，无甘露醇)的延长释放片剂在pH 1.2、pH6.8或双重pH系统下的溶出曲线的比较。
图10是来自实例34(ER5)的延长释放片剂在pH 1.2、pH 6.8和双重pH系统下的溶出曲线的比较。
图11是来自实例35(ER6)的延长释放片剂在pH 1.2、pH 6.8和双重pH系统下的溶出曲线的比较。
图12是来自实例28(ER7)和实例32(ER4)的延长释放片剂在双重pH系统下的溶出曲线的比较。
图13是来自实例31(ER8)和实例32(ER4)的延长释放片剂在双重pH系统下的溶出曲线的比较。
图14是来自实例24(ER1)、实例26(ER3)和实例32(ER4)的延长释放片剂在双重pH系统下的溶出曲线的比较。
图15A-15H是来自实例43的延长释放片剂在pH 1.2和pH 6.8下的溶出曲线的比较，其包含HPMC(图15A-15D)或
Figure BDA0004014949590000231
(图15E-15H)作为控释聚合物，和酒石酸(图15A和15E)、柠檬酸(图15B和15F)、琥珀酸(图15C和15G)或富马酸(图15D和15H)作为pH调节剂。
图16A和16B示出了使用线性(图16A)或半对数(图16B)标度，在禁食条件下施用12mg速释胶囊(方案A)或施用15mg每天一次延长释放片剂(方案B)后化合物1的平均血浆浓度与时间的关系。
图17A和17B示出了使用线性(图17A)或半对数(图17B)标度，在禁食条件下施用24mg剂量(2×12mg)速释胶囊(方案C)或施用30mg每天一次延长释放片剂(方案D)后化合物1的平均血浆浓度与时间的关系。
图18A和18B示出了使用线性(图18A)或半对数(图18B)标度，在禁食条件下施用30mg每天一次的延长释放片剂(方案D)或在食用高脂肪膳食后施用30mg每天一次的延长释放片剂(方案E)后化合物1的平均血浆浓度与时间的关系。
图19示出了在非禁食条件下施用15mg每天一次的延长释放片剂(方案F)或30mg每天一次的延长释放片剂(方案G)7天后化合物1的平均血浆浓度与时间的关系。
图20示出了在禁食条件下施用6mg每天两次的速释胶囊(方案K)或15mg每天一次的延长释放片剂(方案L)7天后化合物1的平均血浆浓度与时间的关系。
图21示出了在禁食条件下施用6mg每天两次的速释胶囊或15mg每天一次的延长释放片剂7天后化合物1的早晨剂量前(pre-morning dose)谷浓度(C谷)。
图22示出了在禁食条件下施用12mg每天两次的速释胶囊(方案M)或30mg每天一次的延长释放片剂(方案N)7天后化合物1的平均血浆浓度与时间的关系。
图23示出了在禁食条件下施用12mg每天两次的速释胶囊或30mg每天一次的延长释放片剂7天后化合物1的早晨剂量前谷浓度(C谷)。
图24A和24B示出了使用线性(图24A)或对数线性(图24B)标度，在禁食条件下施用30mg每天一次的具有不同浓度酒石酸的不同延长释放片剂后，化合物1的平均血浆浓度与时间的关系。
图25A和25B示出了使用线性(图25A)或对数线性(图25B)标度，在禁食条件下或在高脂肪膳食(非禁食)后施用30mg每天一次的延长释放片剂(ER10)后化合物1平均血浆浓度与时间的关系。
图26A和26B示出了在禁食条件下或在高脂肪膳食(非禁食)后施用30mg每天一次的延长释放片剂(ER10)后化合物1Cmax(图26A)和AUCinf(图26B)的个体变化。
图27A和27B示出了使用线性(图27A)或对数线性(图27B)标度，在禁食条件下或在高脂肪膳食(非禁食)后施用30mg每天一次的延长释放片剂(ER11)后化合物1平均血浆浓度与时间的关系。
图28A和28B示出了在禁食条件下或在高脂肪膳食(非禁食)后施用30mg每天一次的延长释放片剂(ER11)后化合物1Cmax(图28A)和AUCinf(图28B)的个体变化。
图29A和29B示出了使用线性(图29A)或对数线性(图29B)标度，在禁食条件下或在高脂肪膳食(非禁食)后施用30mg每天一次的延长释放片剂(ER12)后化合物1平均血浆浓度与时间的关系。
图30A和30B示出了在禁食条件下或在高脂肪膳食(非禁食)后施用30mg每天一次的延长释放片剂(ER12)后化合物1Cmax(图30A)和AUCinf(图30B)的个体变化。
图31示出了在包含不同量的酒石酸的片剂上形成的凝胶的pH曲线。
图32A和32B示出了使用线性(图32A)或对数线性(图32B)标度，向健康受试者施用单口服剂量的化合物1速释胶囊后，化合物1的平均血浆浓度与时间的关系。
图33示出了向健康受试者施用多次每天两次口服剂量的化合物1速释胶囊后，化合物1的平均血浆浓度与时间的关系。
图34A-34D示出了向健康受试者施用单剂量(图34A-单剂量，Cmax；图34C-单剂量，AUC∞)、向健康受试者施用多剂量、以及向患有类风湿性关节炎的受试者施用多剂量(图34B-多剂量，Cmax；图34D-多剂量，AUC0-12)的药物后，剂量标准化的化合物1的平均Cmax和AUC。
图35A和35B示出了伴随施用的甲氨蝶呤对化合物1剂量标准化的AUC(图35A)没有影响，且伴随施用的化合物1对甲氨蝶呤剂量标准化的AUC没有影响(图35B)。
图36A示出了在向患有活动性类风湿性关节炎且先前对抗TNF生物剂的响应不足或不耐受的受试者施用安慰剂或各种剂量的化合物1的12周后，ACR20、ACR50和ACR70的响应率(*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001，相对于安慰剂；改良意向治疗群体(NRI))。图36B示出了在同一群体中第12周的ACR20响应率，按先前的抗TNF生物剂的量分开。
图37A-37D示出了在向患有活动性类风湿性关节炎且先前对抗TNF生物剂的响应不足或不耐受的受试者施用安慰剂或各种剂量的化合物1后，随着时间推移ACR20(图37A)、ACR50(图37B)和ACR70(图37C)的响应或DAS28(CRP)从基线的平均变化(图37D)(*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001，相对于安慰剂；改良意向治疗群体(NRI))。图37E示出了在相同群体中在第12周DAS28(CRP)得分达到≤3.2或<2.6的受试者。图37F示出了在相同群体中，在第12周时基于临床疾病活动度指数(CDAI)标准(LDA是CDAI≤10；CR是CDAI≤2.8)实现低疾病活动度(LDA)或临床缓解(CR)的受试者。
图38A显示在向患有活动性类风湿性关节炎且先前对抗TNF生物剂的响应不足或不耐受的受试者施用安慰剂或各种剂量的化合物1后，所有受试者随着时间推移的平均血红蛋白水平(具有观察数据的安全群体(无缺失值估算))。图38B示出了在高敏C反应蛋白(hsCRP)高于正常上限(ULN)的受试者中，随着时间推移从基线的平均血红蛋白变化(血红蛋白的正常范围：在女性中11.5-15.5g/dL，且在男性中13.2-17.0g/dL；hsCRP的ULN＝5mg/L)。
图39示出了实例55中描述的研究的受试者处置。
图40A和40B示出了实例56中描述的研究的受试者处置。
图41示出了在向患有活动性类风湿性关节炎且对甲氨蝶呤的响应不足的受试者施用安慰剂或各种剂量的化合物1的12周后，ACR20、ACR50和ACR70的响应(*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001，相对于安慰剂；改良意向治疗群体，NRI值缺失)。
图42A-42D示出了在向患有活动性类风湿性关节炎且对甲氨蝶呤的响应不足的受试者施用安慰剂或各种剂量的化合物1后，随着时间推移ACR20(图42A，NRI分析)、ACR50(图42B，NRI分析)和ACR70(图42C，NRI分析)的响应或DAS28(CRP)从基线的平均变化(图42D，观察到的病例)(*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001，相对于安慰剂；改良意向治疗群体)。
图43A和43B示出了在向患有活动性类风湿性关节炎且对甲氨蝶呤的响应不足的受试者施用安慰剂或各种剂量的化合物1的12周后，DAS28(CRP)得分达到≤3.2或<2.6(图44A)或CDAI得分达到≤10或≤2.8的受试者(*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001，相对于安慰剂；改良意向治疗群体(NRI))。对于图43A和43B，底部数字表示达到两个截断值的受试者的百分比，中间数字表示达到较不严格的截断值但没达到更严格的截断值的受试者的百分比，且顶部数字表示达到截断值的患者。
图44A-44C示出了在向患有活动性类风湿性关节炎且对甲氨蝶呤的响应不足的受试者施用安慰剂或各种剂量的化合物1后，随着时间推移所有受试者(图44A)、基线hsCRP≤5mg/mL的受试者(图44B)和基线hsCRP>5mg/mL的受试者(图44C)中，治疗组血红蛋白从基线的平均变化(具有观察数据的安全群体(无缺失值估算))。
发明详述
本书面描述使用实例来披露本发明，并且还使得本领域任何技术人员能够实践本发明，包括制作和使用任何所披露的固态形式或组合物，以及进行任何所披露的方法或过程。本发明的可取得专利权的范围由权利要求书限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果这些其他实例具有与权利要求书的文字语言没有区别的元件，或者如果它们包括等同的元件，则预期它们在权利要求书的范围内。
I.定义
如在本章节中所用的章节标题以及全部披露内容不旨在进行限制。
在列举数值范围的情况下，以相同的精确程度明确地考虑了该范围内的每个中介数值(intervening number)。例如，对于范围6至9，除了6和9之外还考虑数值7和8，并且对于范围6.0至7.0，明确考虑数值6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。以相同的方式，所有列举的比率还包括落在更宽比率内的所有子比率。
单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数个指示物，除非上下文中另外明确规定。
术语“约”通常是指本领域的技术人员认为相当于所列举的值(即，具有相同功能或结果)的数值范围。在许多情况下，术语“约”可以包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。
术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链烃。出于示例性目的(不应该被解释为限制本发明范围)，烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基及其异构体。
术语“烯基”是指含有二至八个碳的烃部分，包括含有一个或多个双键的直链或支链烃。烯基的非限制性实例是乙烯基、丙烯基和丁烯基。
应用于化合物的术语“无定形”是指这样一种状态，其中材料在分子水平上缺乏长程有序，并且取决于温度可能表现出固体或液体的物理性质。通常，这类材料不会给出独特的X射线衍射图，并且虽然表现出固体的性质，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体到液体性质的变化，该变化的特征在于状态的改变，通常为二级(“玻璃转变”)。
应用于化合物的术语“无水物”是指这样一种固态，其中化合物在晶格内不含结构水。
术语“芳基”是指单环、双环或三环芳族烃基团。实例包括苯基、萘基、联苯基和1，2，3，4-四氢萘基。
除非上下文另外要求，术语“包含(comprise、comprises和comprising)”是在它们将被解释为包含的而非排他的，并且申请人意图是那些词语中的每一个都将在本专利申请(包括下面的权利要求书)理解中被如此解释的基础和清楚的理解使用的。
应用于化合物的术语“结晶”是指这样一种固相，其中材料在分子水平具有规则有序的内部结构并且给出具有限定的峰的独特的X射线衍射图。当充分加热时，这类材料也将表现出液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常为一级(“熔点”)。
术语“结晶纯度”是指相对于通过本申请中所述的X射线粉末衍射分析方法测定的化合物的特定结晶形式而言的化合物的结晶纯度。
本申请通篇使用的术语“结晶化”可以指取决于与该化合物制备有关的适用环境的结晶化和/或重结晶化。
术语“药学上可接受的”(例如在“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的稀释剂”的叙述中)是指与施用于人类受试者相容的材料，例如该材料不会引起不希望的生物效应。药学上可接受的盐的实例描述于Stahl和Wermuth的“药用盐手册：性质、选择和用途(theHandbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use)”(Wiley-VCH出版社，韦因海姆，德国(Wiley-VCH，Weinheim，Germany)，2002)中。药学上可接受的赋形剂的实例描述于“药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”(Rowe等人编辑，医药出版社(Pharmaceutical Press)，第7版，2012)中。
术语“受试者”是指人类受试者。
术语“治疗(treating和treatment)”是指改善、抑制、根除病症，降低病症的严重性，降低病症发生频率，预防病症，减少病症的风险，减缓由该病症引起的损害进程，或延迟病症的发作，或改善患有该病症的患者的生活质量。
术语“Xantphos”是指4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽。
缩写“2-Me THF”是指2-甲基四氢呋喃。
缩写“ACN”是指乙腈。
缩写“AcOH”是指乙酸。
如本文所使用，术语“AUC24，ss”是指在施用指示药物后从时间零到二十四小时的血浆浓度时间曲线下稳态面积。术语“AUC12，ss”是指在施用指示药物后从时间零到十二小时的血浆浓度时间曲线下稳态面积。
如本文所使用，术语“AUCinf”是指使用梯形法则计算的在单次剂量之后从时间零至无穷大的血浆浓度时间曲线下面积。AUCinf＝AUCt+C最后/k，其中C最后是最后测量的浓度，并且k是计算的终末消除速率常数。
如本文所使用，术语“AUCt”是指使用梯形法则计算的从指示药物的给药时间到最后测量浓度的时间的血浆浓度时间曲线下面积。“AUC24”是指在单次剂量指示药物给药后从时间零至二十四小时的血浆浓度时间曲线下面积。
缩写“Bn”是指苄基。
如本文所使用，术语“C12”是施用单次剂量或指定剂量数的指示药物后12小时观察到的指示药物的血浆浓度。术语“C12，ss”是指在稳态下测量的C12。
如本文所使用，术语“C24”是施用单次剂量或指定剂量数的指示药物后24小时观察到的指示药物的血浆浓度。术语“C24，ss”是指在稳态下测量的C24。
缩写“Cbz”是指羧基苄基。
缩写“CDI”是指羰基二咪唑。
缩写“％CV”是指以百分比表示的变异系数。％CV根据以下公式计算：％CV＝(SD/x)*100，其中x是平均值，并且SD是标准偏差。
如本文所使用，术语“Cmax”是指在Tmax下的指示药物的血浆浓度，在本文中以ng/mL表示，通过口服摄入单次剂量或指定剂量数的剂型或药物组合物(如本披露的剂型和组合物)而产生。除非特别指出，否则Cmax是指总体最大观察浓度。
如本文所使用，术语“Cmax，ss”是指剂量间隔期间指示药物的稳态Cmax。
如本文所使用，术语“Cmm，ss”是指剂量间隔期间指示药物的最小稳态血浆浓度。
如本文所使用，术语“C谷”是指在稳态下在给药间隔结束时测量的指示药物的血浆谷浓度。
缩写“DBU”是指1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
缩写“DCHA”是指二环己胺。
缩写“DCM”是指二氯甲烷。
缩写“DIPEA”是指二异丙基乙胺。
缩写“DMA”是指二甲基乙酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
缩写“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶。
缩写“DSC”是指差示扫描量热法。
如本文所使用，术语“进入使用环境”是指将本披露的配制品与其所施用的受试者的胃液或用于模拟胃液的液体接触。
缩写“EtB(OH)2”是指乙基硼酸。
缩写“EtOAc”是指乙酸乙酯。
缩写“Fe(acac)3”是指乙酰丙酮铁(III)。
缩写“HDPE”是指高密度聚乙烯。
缩写“HOAc”是指乙酸。
缩写“HPMC”是指羟丙基甲基纤维素。
缩写“IPAc”是指乙酸异丙酯。
缩写“KOtBu”是指叔丁醇钾。
缩写LiOtBu”是指叔丁醇锂。
缩写“Me3SOCl”是指三甲基氧化锍氯化物。
缩写“MeOH”和“EtOH”分别指甲醇和乙醇。
缩写“MS”是指质谱。
缩写“MTBE”是指甲基叔丁基醚。
缩写“MTX”是指甲氨蝶呤。
缩写“NatOBu”或“NaOtBu”是指叔丁醇钠。
缩写“Ni(acac)2”是指乙酰丙酮镍(II)。
缩写“NMM”是指N-甲基吗啉。
缩写“Pd/C”是指钯碳。
缩写“PdCl2(dppf)”是指[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)。
缩写“PdCl2(Ph3P)2”是指双(三苯基膦)二氯化钯(II)。
缩写“Pd(OAc)2”是指乙酸钯(II)。
缩写“Pd(OH2)/C”是指氢氧化钯碳。
缩写“PFPAA”是指五氟丙酸酐。
缩写“pTsOH”是指对甲苯磺酸。
缩写“PVA”是指聚乙酸乙烯酯。
缩写“PXRD”指X射线粉末衍射。
缩写“(S)-Segphos Ru(OAc)2”或“Ru(OAc)2-Segphos”是指二乙酸根[(S)-(-)5，5’-双(二苯基膦)-4，4’-双-1，3-苯并二氧杂环戊烯]钌(II)。
如本文所使用，术语“t1/2”是指口服摄入单次剂量或指定剂量数的指示药物后该指示药物的终末半衰期。术语“t1/2，ss”是指在稳态下测量的终末半衰期。
缩写“TEA”是指三乙胺。
缩写“TFAA”是指三氟乙酸酐。
缩写“TF2O”是指三氟甲磺酸酐。
缩写“TGA”指热重分析。
缩写“TGA-MS”指热重分析-质谱仪。
缩写“THF”是指四氢呋喃。
如本文所使用，术语“Tmax”是指口服摄入单剂量或指定剂量数的指示药物后至该指示药物的血浆峰浓度的时间。
如本文所使用，术语“Tmax，ss”是指在稳态下口服摄入指示药物后至该指示药物的血浆峰浓度的时间。
缩写“TMS”是指三甲基甲硅烷基。
术语“triflate”是指三氟甲磺酸酯。
缩写“v/v”是指体积/体积。
缩写“w/w”是指重量/重量。
仅出于清楚和方便的目的，在本文中利用以下惯例：将给药时间或溶出试验开始时间指定为零(0)小时(t＝0小时)并以合适时间单位指定给药后的时间，例如，t＝30分钟或t＝2小时等。
II.用于制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e1吡嗪-8-基)- N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)和中间体的方法
本披露涉及改进的用于制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(在本文中称为“化合物1”或称为“化合物1游离碱”)的方法，涉及化合物1的药学上可接受的盐，并涉及用于制备化合物1的中间体。化合物1具有如下所示结构：
Figure BDA0004014949590000301
例如，在国际申请WO 2011/068881 A1中描述了用于制备和使用该化合物的方法，该申请通过引用并入本申请中。
先前披露的用于制备化合物1及其药学上可接受的盐的方法具有若干缺点。具体地，这些方法涉及使用特别危险的试剂，例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷或重氮甲烷，和/或不形成结晶产物。本披露的方法通过避免使用这些有害试剂并产生有助于纯化的结晶中间体来克服这些缺点。
可以通过使用合成转化(如在方案I-XVI中所示的那些)制备本披露的化合物。起始材料是可商购的，可以通过在此描述的程序、文献程序、或通过将会是有机化学领域普通技术人员所熟知的程序(参见，例如，Larock，R.C.，“Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，2ndedition[综合有机转换：官能团制备指南，第2版]”，1999，Wiley-VCH或Greene，T.W.出版社，和Wuts，P.G.M.，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdition[有机合成中的保护基，第3版]”，1999，威利国际科学(Wiley-Interscience)出版社)进行制备。
A.化合物1的制备
在一个方面，本披露涉及用于制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。方案I中说明了化合物1的制备方法。保护的(3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(I)或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应产生硫叶立德(II)。使硫叶立德(II)与LiX和磺酸接触产生相应的卤代甲基酮(III)。(III)与(IV)在碱存在下反应得到(V)。(V)在全氟酸酐和有机碱存在下的环化产生(VI)。去除保护基并使脱保护的化合物与酸接触产生(VII)的药学上可接受的盐。使(VII)的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应产生化合物1。
方案I
Figure BDA0004014949590000321
其中：
PG是保护基；
X是Br或Cl；
R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；
R2是烷基；并且
Ts是甲苯磺酰基。
该保护基可以是本领域已知的任何合适的保护基。在一些实施例中，该保护基选自由以下组成的组：羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基、和3，4-二甲氧基苄基。在另一个实施例中，该保护基是羧基苄基。
在另一个实施例中，R1是-OR2，并且R2是甲基或乙基。在这种实施例中，具有式(IV)的化合物是具有式(IVa)的化合物：
Figure BDA0004014949590000322
其中R2是甲基或乙基。令人惊讶地发现，当R2是乙基或甲基时，具有式(V)的化合物和随后的下游化合物可以作为结晶固体分离，这有助于这些中间体的纯化。相反，使用其中R2为叔丁基的化合物的先前已知的方法导致形成具有式(V)的化合物，其作为无定形固体分离。
在某些实施例中，将具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐用于步骤(a)的反应中。在一个实施例中，具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐选自由萘乙烷胺盐(Ia)和二环己胺盐(Ib)组成的组
Figure BDA0004014949590000331
其中Cbz是羧基苄基。
在一个实施例中，化合物(VII)的药学上可接受的盐选自由(VIIa)、(VIIb)、和(VIIc)组成的组，
Figure BDA0004014949590000332
方案Ia中说明了制备化合物1的另一种方法。在羰基二咪唑和强碱存在下，(3R，4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸酯二环己胺盐(Ib)与三甲基氧化锍氯化物反应产生硫叶立德(IIa)。使硫叶立德(IIa)与溴化锂和磺酸接触产生相应的溴甲基酮(IIIa)。在叔丁醇锂的存在下，(IIIa)与烷基5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸酯(IVa)反应产生(Va)。(Va)在全氟酸酐和有机碱存在下的环化产生(VIa)。去除羧基苄基保护基并使脱保护的化合物与盐酸接触产生药学上可接受的盐(VIIa)。使药学上可接受的盐(VIIa)与2，2，2-三氟乙胺反应产生化合物1。
方案Ia
Figure BDA0004014949590000341
其中：
Cbz是羧基苄基；
Ts是甲苯磺酰基；并且
R2是甲基或乙基。
方案I和Ia的步骤(a)中的反应通常在偶联剂(如羰基二咪唑(CDI))和强碱存在下完成。强碱可以是，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、或其组合。步骤(a)反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、水和甲基叔丁基醚)中进行。在一个实施例中，反应在羰基二咪唑和叔丁醇钾存在下进行。
更具体地，在某些实施例中，将具有式(I)、(Ia)、或(Ib)的化合物在溶剂中的溶液缓慢添加(例如，经30分钟)到CDI在溶剂中的浆液中，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟至12小时，并且通常约1小时。将所得溶液缓慢添加(例如，经15分钟)到三甲基氧化锍氯化物、强碱和溶剂的悬浮液中，同时保持内部温度低于-1℃。在另一个实施例中，淬灭反应并在步骤(b)之前分离得到的具有式(II)或(IIa)的化合物。
在一些实施例中，步骤(a)的反应可以进一步涉及在与三甲基氧化锍氯化物反应之前使(Ia)或(Ib)与酸接触，以萃取胺来获得具有式(I)的化合物。合适的酸包括任何矿物酸或有机酸，如磷酸、盐酸(HCl)、乙酸(HOAc)、柠檬酸等。随后可以使具有式(I)的化合物在合适的溶剂中被吸收，并与本文所述的三甲基氧化锍氯化物反应。在一个实施例中，在步骤(a)中使用具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是(Ia)或(Ib)，并且步骤(a)的反应根据实例3的步骤A中所述的程序进行。
在方案I和Ia的步骤(b)中，使具有式(II)或(IIa)的化合物分别与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)或(IIIa)的化合物。在一个实施例中，磺酸选自由甲磺酸和对甲苯磺酸组成的组。在一个实施例中，磺酸是对甲苯磺酸。LiX可以选自溴化锂和氯化锂。在一个实施例中，LiX是溴化锂。在一个实施例中，该反应在溴化锂和对甲苯磺酸中进行。步骤(b)的反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、乙酸乙酯、庚烷、乙醇、水、及其组合)中进行。
更具体地，在某些实施例中，将磺酸添加到具有式(II)或(IIa)的化合物和LiX在溶剂中的溶液中。将所得混合物升温至约35℃至约65℃并搅拌过夜。在一个实施例中，将混合物升温至约40℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温并洗涤。具有式(III)或(IIIa)的化合物可以被分离，或者可以任选地用于下一步骤中而无需纯化。
在方案I和Ia的步骤(c)中，使具有式(III)或(IIIa)的化合物与具有式(IV)或(IVa)的化合物(如本文所述制备)反应。步骤(c)反应在碱(如叔丁醇锂、叔丁醇钠或其组合)的存在下进行。在一个实施例中，该碱是叔丁醇锂。步骤(c)的反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷、及其组合)中进行。
更具体地，在某些实施例中，将碱添加到具有式(III)或(IIIa)的化合物在溶剂中的冷却悬浮液中。将所得溶液搅拌约30分钟至约12小时或约30分钟，并冷却至约-20℃至约0℃或约-10℃。在一个实施例中，将该溶液搅拌约30分钟并冷却至约-20℃至约0℃。缓慢添加具有式(IV)或(IVa)的化合物在溶剂中的溶液(例如，经30分钟)，并将所得混合物在约-20℃至约0℃或约-10℃的温度下搅拌约30分钟至约6小时或约30分钟。在一个实施例中，在溶剂中添加具有式(IV)或(IVa)的化合物的溶液后，将所得混合物在约-10℃的温度下搅拌约30分钟。在一个实施例中，淬灭反应，并且在一些实施例中，在步骤(d)之前分离所得产物(V)或(Va)。
在方案I和Ia的步骤(d)中，使具有式(V)或(Va)的化合物分别与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)或(VIa)的化合物。合适的有机碱的非限制性实例包括吡啶、三乙胺及其组合。合适的全氟酸酐的实例包括三氟乙酸酐、五氟丙酸酐、七氟丁酸酐及其组合。在某些实施例中，有机碱是吡啶并且全氟酸酐是三氟乙酸酐。在其他实施例中，有机碱是三乙胺，并且全氟酸酐是五氟丙酸酐。用于步骤(d)中的合适溶剂包括但不限于乙腈、甲苯及其组合。
更具体地，在某些实施例中，将有机碱和全氟酸酐装入具有式(V)或(Va)的化合物在溶剂中的溶液中。将所得混合物升温至约55℃至约75℃或约55℃，并搅拌约4小时至约18小时或约6小时。在一个实施例中，将全氟酸酐与具有式(V)或(Va)的化合物的混合物升温至约55℃并搅拌约4小时至约18小时。在一个实施例中，将混合物搅拌约6小时。在反应完成后，在一些实施例中，可以冷却反应混合物，并且在与氢氧化物溶液接触之前浓缩以淬灭过量的试剂，并除去甲苯磺酰基保护基。合适的氢氧化物溶液包括氢氧化钠(NaOH)溶液、氢氧化钾(KOH)溶液等。可以将所得混合物在室温至约85℃(包括在约55℃)下搅拌约30分钟至约8小时。在一个实施例中，将混合物搅拌约1小时。完成后，可任选地除去溶剂，并在步骤(e)之前转换到甲醇、乙醇、异丙醇或其他合适的溶剂中。
在方案I和Ia的步骤(e)中，使具有式(VI)或(VIa)的化合物脱保护，并形成化合物(VII)(例如(VIIa)、(VIIb)、或(VIIc))的药学上可接受的盐。具有式(VI)或(VIa)的化合物上的保护基可以使用本领域已知的任何合适的方式除去。在一个实施例中，通过使具有式(VI)或(VIa)的化合物与钯碳(例如Pd/C或Pd(OH2)/C)在氢气压下接触而发生脱保护。在其他实施例中，通过使具有式(V1)或(VIa)的化合物与酸接触而发生脱保护。合适的酸的非限制性实例包括盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、乙酸中的氢溴酸(例如HBr/HOAc)等。在其他实施例中，通过使具有式(VI)或(VIa)的化合物加热，例如在从室温至约85℃，包括约50℃的温度下加热，而发生脱保护。脱保护后，使具有式(VII)的化合物与适当的酸(如盐酸或对甲苯磺酸)接触以形成药学上可接受的盐。
步骤(e)可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，乙醇、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、及其组合)中发生。
更具体地，在一些实施例中，在约1psig至约100psig的氢气压力下，将钯碳和具有式(VI)或(VIa)的化合物在溶剂中混合。在另一个实施例中，氢气压力约为20psig。将混合物在约20℃至约85℃(包括约50℃)下搅拌约2小时至约24小时(包括约16小时)。在一个实施例中，在约20℃至约80℃搅拌混合物约16小时。在一个实施例中，在约50℃搅拌混合物约16小时。反应完成后，将反应混合物冷却并过滤，然后添加适当的酸。在步骤(f)之前，任选地分离所得盐。
在步骤(f)中，使步骤(e)中产生的盐与2，2，2-三氟乙胺反应以产生化合物1。步骤(f)反应在偶联剂(如羰基二咪唑(CDI))和任选的缓冲剂(如磷酸氢二钾、氢氧化钾及其组合)的存在下进行。在一个实施例中，步骤(f)反应在CDI、磷酸氢二钾和氢氧化钾的存在下进行。步骤(f)反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、乙酸乙酯、庚烷、乙醇、水、及其组合)中进行。
更具体地，在某些实施例中，将2，2，2-三氟乙胺缓慢(例如经20分钟)添加到CDI在溶剂中的浆液中，同时保持内部温度低于30℃。将所得溶液搅拌约10分钟至约12小时，并且在一个实施例中，搅拌约1小时，以形成咪唑溶液。通过添加碱，将来自步骤(e)的药学上可接受的盐在缓冲液和溶剂中的两相混合物的pH调节至约7至约11，并且在一个实施例中，调节至约9。添加咪唑溶液，并将所得混合物在约25℃混合，同时通过分批添加碱约30分钟至约18小时将pH保持在约9。在一个实施例中，将添加咪唑溶液后形成的混合物在约25℃混合，同时通过分批添加碱约1小时将pH保持在约9。在一个实施例中，完成后，将反应淬灭并分离所得产物。
在一个实施例中，化合物1根据方案Ia中所述的方法制备。在某些实施例中，该方法可以进一步包括根据本文方案V中所述的方法制备(Ib)。
方案II中说明了制备化合物1的可替代的方法。保护的(3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(I)或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应产生硫叶立德(II)。使硫叶立德(II)与LiX和磺酸接触产生相应的卤代甲基酮(III)。(III)与(IV)在碱存在下反应得到(V)。(V)在全氟酸酐和有机碱存在下的环化产生(VI)。去除保护基并使脱保护的化合物(VII)(未示出)与盐酸接触产生药学上可接受的盐(VIIb)。将药学上可接受的盐(VIIb)转化为游离碱(VII)，将其与2，2，2-三氟乙胺反应以产生化合物1。将化合物1与L-酒石酸接触以形成相应的酒石酸盐，接着形成化合物1游离碱。
方案II
Figure BDA0004014949590000381
其中PG、Ts、X、和R1如上所定义。
该保护基可以是本领域已知的任何合适的保护基。在一些实施例中，该保护基选自由以下组成的组：羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基、和3，4-二甲氧基苄基。在一个实施例中，该保护基是羧基苄基。
在一个实施例中，R1是-OR2，并且R2是乙基或甲基。
在某些实施例中，将具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐用于步骤(a)的反应中。在一个实施例中，具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐选自由萘乙烷胺盐(Ia)和二环己胺盐(Ia)组成的组。
方案II的步骤(a)-(e)如以上针对方案I所述进行，其中在将具有式(VI)的化合物脱保护后，将脱保护的化合物(VII)与盐酸接触以形成药学上可接受的盐(VIIb)。
在方案II的步骤(f)中，使盐(VIIb)与碱接触以形成相应的游离碱(VII)。合适的碱包括但不限于氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等，及其组合。在一个实施例中，该碱是氢氧化钠。步骤(f)的反应可以在任何合适的含水溶剂(包括但不限于，单独的水或水与THF、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇等的组合)中进行。
在步骤(g)中，使化合物(VII)与2，2，2-三氟乙胺反应以产生化合物1。步骤(g)反应在偶联剂(如CDI)存在下进行。使用类似的试剂并在与上述方案I的步骤(f)所述类似的条件下进行方案II中的步骤(g)。
在方案II的步骤(h)中，使化合物1与L-酒石酸接触以形成相应的酒石酸盐(步骤(h))。酒石酸盐的形成有利于在分离游离碱之前去除杂质。在一个实施例中，酒石酸盐可以使用实例8方法B中所述的程序形成，仅在步骤(i)之前不干燥酒石酸盐。随后将酒石酸盐转化回游离碱形式(步骤(i))以产生化合物1。具体地，在步骤(i)中，酒石酸盐可以与碱(例如无机碱)接触以产生相应的游离碱。合适的碱包括但不限于，碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾等，或其组合。在一个实施例中，使酒石酸盐与碳酸氢钠和碳酸钠接触以产生相应的游离碱。
用于步骤(h)中的合适溶剂包括但不限于，乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、水、异丙醇、及其组合。用于步骤(i)中的合适溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙醇、水、及其组合。
在一些实施例中，方案II的步骤(d)、(e)、(g)、和(h)的产物在随后的步骤之前不分离。
方案III中说明了制备化合物1的可替代的方法。氢化化合物(XIa)以产生(I)。保护的(3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(I)与三甲基氧化锍氯化物反应产生硫叶立德(II)。使硫叶立德(II)与无水HBr或无水HCl源接触产生相应的卤代甲基酮(III)。(III)与(IV)在碱存在下反应得到(V)。(V)在全氟酸酐和有机碱存在下的环化产生(VI)。去除保护基并使脱保护的化合物与酸接触产生(VII)的药学上可接受的盐。使(VII)的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应产生化合物1。
方案III
Figure BDA0004014949590000401
其中：
PG是保护基；
X是Br或Cl；
R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；
R2是烷基；并且
Ts是甲苯磺酰基。
该保护基可以是本领域已知的任何合适的保护基。在一些实施例中，该保护基选自由以下组成的组：羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基、和3，4-二甲氧基苄基。在另一个实施例中，该保护基是羧基苄基。
在另一个实施例中，R1是-OR2，并且R2是甲基或乙基。在这种实施例中，具有式(IV)的化合物是具有式(IVa)的化合物：
Figure BDA0004014949590000411
其中R2是甲基或乙基。令人惊讶地发现，当R2是乙基或甲基时，具有式(V)的化合物和随后的下游化合物可以作为结晶固体分离，这有助于这些中间体的纯化。相反，使用其中R2为叔丁基的化合物的先前已知的方法导致形成具有式(V)的化合物，其作为无定形固体分离。
方案IIIa中说明了制备化合物1的另一种方法。氢化1-((苄氧基)羰基)-4-乙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(XI)以产生(XII)。(3R，4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸酯(XII)与三甲基氧化锍氯化物反应产生硫叶立德(IIa)。使硫叶立德(IIa)与无水HBr源接触产生相应的溴代甲基酮(IIIa)。在叔丁醇锂的存在下，(IIIa)与烷基5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸酯(IVa)反应产生(Va)。(Va)在全氟酸酐和有机碱存在下的环化产生(VIa)。去除羧基苄基保护基并使脱保护的化合物与盐酸接触产生药学上可接受的盐(VIIa)。使药学上可接受的盐(VIIa)与2，2，2-三氟乙胺反应产生化合物1。
方案IIIa
Figure BDA0004014949590000421
其中：
Cbz是羧酸苄基；
Ts是甲苯磺酰基；并且
R2是甲基或乙基。
在方案III和IIIa的步骤(a)中，将(XIa)或(XI)(其可以如方案V中所述制备)分别转化为(I)或(XII)。具体地，在步骤(a)中，化合物(XI)或(XIa)可以与催化剂例如钌催化剂接触。可以使用任何包含手性膦的催化剂。合适的催化剂的一个具体实例是二乙酸盐并[(S)-(-)5，5’-双(二苯基膦)-4，4’-二-1，3-苯并二氧杂环戊烯]钌(II)(即(S)-SegphosRu(OAc)2)。用于步骤(a)中的合适溶剂包括但不限于甲醇、三乙胺、及其组合。
具体地，在某些实施例中，将(XI)或(XIa)和催化剂在溶剂中的溶液在约30℃至约100℃氢化约1小时至约18小时。在一个实施例中，将(XI)或(XIa)和催化剂在溶剂中的溶液在约580psi下氢化。在一个实施例中，将(XI)或(XIa)和催化剂在溶剂中的溶液在约200psi表压(psig)下氢化。在一个实施例中，将(XI)或(XIa)和催化剂在溶剂中的溶液在约80℃氢化约1小时至约8小时、或约2小时、或约4小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。在一个具体实施例中，方案III和IIIa的步骤(a)如实例4的步骤A中所述进行。
方案III和IIIa的步骤(b)中的反应通常在偶联剂如羰基二咪唑(CDI)和强碱存在下完成。强碱可以是，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、或其组合。步骤(b)反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、水和甲基叔丁基醚)中进行。在一个实施例中，反应在羰基二咪唑和叔丁醇钾存在下进行。
更具体地，在某些实施例中，将三甲基氧化锍氯化物、强碱和溶剂的悬浮液加热(例如至约35℃至约65℃、或约45℃)约30分钟至约8小时、或约1小时，随后冷却。在一个实施例中，将悬浮液冷却至约-1℃或更低、或至约-5℃或更低的温度。在一些实施例中，用合适的溶剂(例如四氢呋喃)稀释来自步骤(a)的浓缩滤液，并向该溶液中缓慢添加CDI(例如，经30分钟至1小时、或经30分钟)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟至12小时，并且通常约1小时。将所得溶液缓慢添加(例如，经15分钟至1小时，或经1小时)到三甲基氧化锍氯化物、强碱和溶剂的悬浮液中，同时保持内部温度低于-1℃。在实施例中，可以将反应在低于约-1℃的温度或在约-5℃搅拌约30分钟至约8小时、或约1小时。在另一个实施例中，淬灭反应并在步骤(c)之前分离得到的具有式(II)或(IIa)的化合物。在一个具体实施例中，方案III或IIIa的步骤(b)如实例4的步骤A中所述进行。
方案III和IIIa的步骤(a)和(b)有利地允许制备保护的(3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸，而不需形成和分离萘乙烷胺盐(Ia)或二环己胺盐(Ib)，或分离(I)或(XI)。
在方案III和IIIa的步骤(c)中，使具有式(II)或(IIa)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触以分别形成具有式(III)或(IIIa)的化合物。具体地，无水HBR或无水HCl源包含不超过0.2％水(按体积计)或不超过约0.15％水(按体积计)。步骤(c)的反应可以在包括四氢呋喃的任何合适的溶剂中进行。
更具体地，在某些实施例中，使(II)或(IIa)与HBr或HCl在合适的溶剂中合并。在一个实施例中，溶剂是四氢呋喃和乙酸。在一个实施例中，该溶剂包含不超过0.2％水(按体积计)。在一个实施例中，使(II)或(IIa)与溶剂(例如THF)和HBr在HOAc中的溶液合并。将所得混合物升温至约35℃至约65℃或约40℃，并搅拌。在一个实施例中，搅拌混合物约4至约12小时，或约5小时。在一个实施例中，将混合物升温至约40℃并搅拌(例如，搅动)约5小时。在一个实施例中，将混合物冷却至室温(例如约20℃)并蒸馏，接着洗涤。在一个具体实施例中，将产物(化合物(III)或(IIIa))浓缩至干燥，并重悬于溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中以形成(III)或(IIIa)的溶液，用于步骤(d)中。在一个实施例中，方案III或IIIa的步骤(c)如实例4的步骤B中所述进行。
步骤(c)有利地产生比方案I或Ia纯度更高的卤代甲基酮(III)或(IIIa)。
在方案III和IIIa的步骤(d)中，使具有式(III)或(IIIa)的化合物与具有式(IV)或(IVa)的化合物(如本文所述制备)反应。步骤(d)反应在碱(如叔丁醇锂、叔丁醇钠或其组合)的存在下进行。在一个实施例中，该碱是叔丁醇锂。步骤(d)的反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷、及其组合)中进行。
更具体地，在某些实施例中，将碱缓慢添加(例如经约30分钟)到具有式(IV)或(IVa)的化合物在溶剂中的冷却悬浮液中。在一个实施例中，将具有式(IV)或(IVa)的化合物的悬浮液冷却至约0℃。将所得溶液搅拌约30分钟至约12小时或约30分钟，并冷却至约-20℃至约0℃或约-10℃。在一个实施例中，将该溶液搅拌约30分钟并冷却至约-20℃至约0℃、或约-10℃。然后缓慢添加(例如，经约1小时)步骤(c)中制备的卤代甲基酮溶液，并将所得混合物在约-20℃至约0℃、或约-10℃的温度下搅拌(例如，搅动)约30分钟至约6小时、或约30分钟。在一个实施例中，添加步骤(c)溶液后，将所得混合物在约-10℃的温度下搅拌约30分钟。在一个实施例中，淬灭反应，并且在一些实施例中，在步骤(e)之前分离所得产物(V)或(Va)。在一个实施例中，方案III和IIIa的步骤(d)如实例4的步骤C中所述进行。
方案III和IIIa的步骤(e)-(g)可以分别按照上述方案I的步骤(d)-(f)所述进行。
在一个实施例中，化合物1根据方案IIIa中所述的方法制备。
B.具有式(I)、(Ia)、(Ib)、和(XIa)的化合物的制备
用于制备本文披露的化合物1的方法可以使用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或具有式(XI)或(XIa)的化合物。在一个实施例中，这些方法使用具有式(Ia)的萘乙烷胺盐或具有式(Ib)的二环己胺盐。具有式(I)和(Ia)的化合物及其制备描述于例如US 2013/0072470中，该文献通过引用结合在此。(Ia)也可以按照以下方案IV中所述制备。(Ib)可以按照以下方案V中所述制备。其中PG为Cbz的、具有式(I)的化合物(即，具有式(XII)的化合物)可以使用方案IV或V中所述程序制备。具有式(XI)的化合物可以使用方案V中所述程序制备。可以使用本领域技术人员已知的技术以其他保护基取代Cbz。
式(Ia)
先前已经描述了(Ia)的制备(参见例如US 2013/0072470，实例12，其通过引用结合在此)。方案IV中说明了一种用于制备具有式(I)的化合物的萘乙烷胺盐的合适方法。将戊-2-炔酸乙酯用Lindlar催化剂氢化以形成(Z)-戊-2-烯酸乙酯。使(Z)-戊-2-烯酸乙酯与N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺反应以形成(XIII)。将(XIII)脱保护以形成(XIV)，接着水解(XIV)以形成(XV)。使(XV)与N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺反应以形成(XVI)。使脱保护的(XVI)与(R)-1-(萘-1-基)乙胺接触以形成(Ia)。
方案IV
Figure BDA0004014949590000451
其中：
TMS是三甲基甲硅烷基；
Cbz是羧基苄基；并且
Bn是苄基。
在方案IV的步骤(a)中，将戊-2-炔酸乙酯用Lindlar催化剂氢化以形成(Z)-戊-2-烯酸乙酯。具体地，在某些实施例中，将戊-2-炔酸乙酯添加到在溶剂(例如THF)和有机碱(例如吡啶)中的Lindlar催化剂的浆液中。将反应混合物用氢气鼓泡(例如约15小时)。在一个实施例中，反应完成后，过滤反应混合物，并在步骤(b)之前洗涤(Z)-戊-2-烯酸乙酯。
在方案IV的步骤(b)中，使(Z)-戊-2-烯酸乙酯与N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺反应以形成(XIII)。具体地，将三氟乙酸(TFA)添加到(Z)-戊-2-烯酸乙酯和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺在溶剂(例如二氯甲烷(DCM))中的溶液中。约2天后，浓缩反应混合物以提供(XIII)。
在方案IV的步骤(c)和(d)中，将(XIII)脱保护以形成(XIV)，接着水解(XIV)以形成(XV)。可以使用本领域已知的任何合适的方式对(XIII)脱保护，包括以上针对方案I的步骤(e)所述的那些方法。在一个实施例中，在氢气压力下，通过用催化剂(例如钯催化剂，如Pd/C或Pd(OH2)/C)与(XIII)接触来使(XIII)脱保护。在一个实施例中，将所得混合物过滤以提供(XIV)。在步骤(d)中，使(XIV)与酸(例如HCl)接触。在一个实施例中，将反应混合物加热(例如至约100℃)，通常约24小时。将反应混合物冷却并浓缩。在步骤(e)中，将来自步骤(d)的含有(XV)的反应混合物与N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(例如约15小时)反应以形成(XVI)。
在方案IV的步骤(f)中，使(XVI)与(R)-1-(萘-1-基)乙胺接触以形成(Ia)。
式(Ib)
在一些实施例中，本披露涉及化合物(Ib)和制备化合物(Ib)的方法。方案V中说明了用于制备具有式(I)的化合物的二环己胺盐的方法。使羧基苄基-甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯反应以形成(VIII)。保护(VIII)产生(IX)。在催化剂存在下使(IX)与乙基硼酸、乙基溴化镁或乙基氯化锌中的一种接触产生(X)。(X)水解产生(XI)，将其氢化以产生(XII)。使(XII)与二环己胺接触以形成(Ib)。
方案V
Figure BDA0004014949590000461
其中
Cbz是羧基苄基；并且
R3选自下组，该组由以下组成：CF3SO2-、CH3SO2-、和甲苯磺酰基。
在方案V的步骤(a)中，使羧基苄基-甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯反应以形成(VIII)。步骤(a)反应在强碱存在下进行。合适的碱包括但不限于叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂。在一个实施例中，强碱是叔丁醇钠。在一个实施例中，步骤(a)反应在有机溶剂(如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃等，及其组合)中进行。
具体地，在某些实施例中，在约-5℃至约20℃，将碱缓慢添加(例如，经1小时)到羧基苄基-甘氨酸乙酯和丙烯酸乙酯在溶剂中的混合物中。在一个实施例中，在约0℃，将碱缓慢添加(例如，经1小时)到羧基苄基-甘氨酸乙酯和丙烯酸乙酯在溶剂中的混合物中。使所得混合物升温至室温并搅拌过夜。在一个实施例中，完成后，将反应淬灭并使产物结晶。在步骤(b)之前，可以任选将产物分离。
在方案V的步骤(b)中，保护具有式(VIII)的化合物以形成(IX)。在一个实施例中，使具有式(VIII)的化合物与选自下组的试剂反应，该组由以下组成：三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯，以形成(IX)。在一个实施例中，步骤(b)反应在有机碱存在下进行。合适的有机碱包括但不限于，二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(TEA)、吡啶、N-甲基吗啉(NMM)及其组合。步骤(b)反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二异丙醚、及其组合)中进行。
具体地，在某些实施例中，在约-5℃至约20℃，将三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯添加到(VIII)在溶剂中的混合物中。在一个实施例中，在约0℃的温度下，将三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯添加到(VIII)在溶剂中的混合物中。随后缓慢添加有机碱(例如经约30分钟)，并将混合物升温至室温并搅拌约30分钟至约18小时。在一个实施例中，将混合物搅拌约1小时。完成后，优选地将反应淬灭并洗涤产物。在一些实施例中，制备(IX)在溶剂中的溶液并直接用于步骤(c)中。
在方案V的步骤(c)中，在催化剂存在下使(IX)与乙基硼酸、乙基溴化镁或乙基氯化锌中的一种接触以产生(X)。可以使用本领域已知的任何合适的催化剂。在某些实施例中，该催化剂是钯催化剂，例如PdCl2(dppf)。在一些实施例中，该催化剂是镍催化剂，例如Ni(acac)2。在一些实施例中，该催化剂是铁催化剂，并且具体地是Fe(III)催化剂，例如FeCl3和Fe(acac)3。步骤(c)可以在缓冲液中进行。合适的缓冲液包括但不限于，碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾、及其组合。用于步骤(c)中的合适溶剂包括但不限于甲苯、水、二噁烷、四氢呋喃、及其组合。
具体地，在某些实施例中，将乙基硼酸和缓冲液添加到(IX)在步骤(b)中制备的溶剂中的溶液中。然后可以添加合适的催化剂，并将所得混合物升温至约75℃至约110℃、或约85℃，并搅拌约4小时至约18小时、或约6小时。在一个实施例中，将混合物升温至约85℃，并搅拌约6小时。完成后，将该反应混合物冷却至室温并将产物过滤。在一个实施例中，在步骤(d)之前将产物分离。
在步骤(d)中，将(X)水解以产生(XI)。可以使用本领域已知的任何合适的手段水解(X)。在一个实施例中，使(X)与碱金属氢氧化物接触。该碱金属氢氧化物可以选自由氢氧化钠和氢氧化锂组成的组。在一个实施例中，该碱金属氢氧化物是氢氧化钠。可以在步骤(d)反应中使用的任何合适的溶剂包括但不限于，四氢呋喃、水、二噁烷、及其组合。
具体地，在某些实施例中，将碱金属氢氧化物添加到(X)在溶剂中的溶液中。将所得混合物升温至约20℃至约65℃，并搅拌约2小时至约18小时。在一个实施例中，将混合物升温至约50℃，并搅拌约2小时至约18小时。在一个实施例中，将混合物搅拌约7小时。完成后，将混合物冷却至室温，将pH调节至约9，并除去溶剂。在一个实施例中，在步骤(e)之前将产物洗涤并分离。
在方案V的步骤(e)和(f)中，将(XI)转化为(XII)，并且使(XII)与二环己胺接触以形成(Ib)。具体地，在步骤(e)中，化合物(XI)可以与催化剂例如钌催化剂接触。可以使用任何包含手性膦的催化剂。合适的催化剂的一个具体实例是二乙酸盐并[(S)-(-)5，5’-双(二苯基膦)-4，4’-二-1，3-苯并二氧杂环戊烯]钌(II)(即(S)-Segphos Ru(OAc)2)。用于步骤(e)中的合适溶剂包括但不限于甲醇、三乙胺、及其组合。
具体地，在某些实施例中，将(XI)和催化剂在溶剂中的溶液在约30℃至约100℃氢化约1小时至约18小时。在一个实施例中，将(XI)和催化剂在溶剂中的溶液在约580psi下氢化。在一个实施例中，将(XI)和催化剂在溶剂中的溶液在约80℃氢化约1小时至约8小时、或约2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。在一个实施例中，在步骤(f)之前，将产物洗涤并转移至合适的溶剂如乙腈中。在步骤(f)中，添加另外的溶剂(例如乙腈)和二环己胺，并将混合物加热至约50℃至约80℃。在一个实施例中，将混合物加热至约80℃。将所得溶液冷却至室温并搅拌约1小时至约18小时。在一个实施例中，将该混合物冷却至室温并搅拌约1小时。所得产物(Ib)可以在用于制备化合物1之前分离。
C.中间体化合物
在一些实施例中，本披露涉及用于制备化合物1的中间体化合物，以及用于制备这些中间体化合物的方法。
式(IVa)
在一个实施例中，本披露涉及具有式(IVa)的化合物。
Figure BDA0004014949590000491
其中R2和Ts如上所定义。
如本文所讨论并且如方案I、II和III中所描绘的，具有式(IVa)的化合物可以与具有式(III)或(IIIa)的化合物反应以产生具有式(V)或(Va)的化合物。有利地，当具有式(IVa)的化合物在方案I、II或III中与具有式(III)或(IIIa)的化合物反应时，存在于具有式(IVa)的化合物上的氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯部分产生结晶产物。
在另一方面，本披露涉及用于制备具有式(IVa)的化合物的方法。方案VI中说明了一种用于制备具有式(IVa)的化合物的合适方法。具体地，使(XVII)与三甲基甲硅烷基乙炔在催化剂存在下反应以形成(XVIII)。使(XVIII)与对甲苯磺酰氯在碱存在下接触以形成(XIX)。在催化剂和配体存在下，使(XIX)与氨基甲酸乙酯或氨基甲酸甲酯反应以形成具有式(IVa)的化合物。
方案VI
Figure BDA0004014949590000492
其中：
R2是甲基或乙基；
Ts是甲苯磺酰基；并且
TMS是三甲基甲硅烷基。
在方案VI的步骤(a)中，使可商购的化合物(XVII)与三甲基甲硅烷基乙炔在催化剂存在下反应以形成(XVIII)。可以使用本领域已知的任何合适的催化剂。在一些实施例中，该催化剂是钯催化剂，例如双(三苯基膦)氯化钯(II)(PdCl2(Ph3P)2)。步骤(a)典型地在碘化铜(I)(CuI)存在下进行。可以在步骤(a)中使用任何合适的溶剂，包括但不限于三乙胺。
具体地，在某些实施例中，将催化剂添加到(XVII)和CuI在溶剂中的溶液中。将反应混合物冷却(例如至约-5℃至0℃)，并缓慢添加(例如经约15分钟)三甲基甲硅烷基乙炔在溶剂中的溶液。在约-5℃至0℃(例如约1.5小时)下搅拌反应混合物，并使其升温至室温过夜。在一个实施例中，将反应混合物过滤并洗涤，并在步骤(b)之前分离产物。
在方案VI的步骤(b)中，使(XVIII)在碱存在下与对甲苯磺酰氯接触以形成(XIX)。用于步骤(b)中的合适的碱包括但不限于，叔丁醇钾、氢化钠等，及其组合。用于步骤(b)中的合适溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺。
具体地，在某些实施例中，将碱添加到(XVIII)在溶剂中的溶液中(例如在约0℃)。随后添加对甲苯磺酰氯，并使混合物升温至室温。反应后(例如约16小时)，将反应混合物倒入冰冷的水中，并收集沉淀。在一个实施例中，在步骤(c)之前将产物分离并纯化。
在方案VI的步骤(c)中，使(XIX)在催化剂和配体存在下与氨基甲酸乙酯或氨基甲酸甲酯反应以形成具有式(IVa)的化合物。反应可以在缓冲液(例如碳酸钾、四甲基氢氧化铵等)存在下进行。可以在步骤(c)中使用本领域已知的任何合适的催化剂。在一个实施例中，该催化剂是钯催化剂，如乙酸钯(II)。用于步骤(c)中的合适配体包括二齿配体，如Xantphos。在一个实施例中，该催化剂是乙酸钯(II)，并且配体是Xantphos。用于步骤(c)中的合适溶剂包括但不限于二噁烷、甲苯和四氢呋喃。
具体地，在某些实施例中，将催化剂、配体、(XIX)、氨基甲酸酯和缓冲液在溶剂中的脱气混合物加热至约75℃至约110℃、或约95℃，并搅拌过夜。完成后，将反应混合物冷却至约30℃至约60℃。在一个实施例中，将反应混合物冷却至约50℃。任选地，可以添加另外的溶剂，并过滤所得溶液。在另一个实施例中，在用于(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备之前，将产物洗涤并分离。
方案VI中使用的化合物(XVII)可商购获得。化合物(XVIII)和(XIX)的制备也描述于WO 2011/068881的实例1中，该文献通过引用结合在此。
化学式(II)
在一方面，本披露涉及具有式(II)的化合物：
Figure BDA0004014949590000511
其中PG是保护基。
该保护基可以是本领域已知的任何合适的保护基。在一些实施例中，该保护基选自由以下组成的组：羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基、和3，4-二甲氧基苄基。
在一个优选实施例中，保护基是羧基苄基，并且具有式(II)的化合物是化合物(IIa)：
Figure BDA0004014949590000512
其中Cbz是羧基苄基。
在另一方面，本披露涉及用于制备具有式(II)或(IIa)的化合物的方法。方案VII中说明了一种用于制备具有式(II)或(IIa)的化合物的方法。在方案VII中，使具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物。在一个具体实施例中，该药学上可接受的盐是具有式(Ib)的化合物。
方案VII
Figure BDA0004014949590000513
其中PG是如本文中所定义的保护基。
方案VII的反应通常在偶联剂(如羰基二咪唑(CDI))和强碱存在下完成。强碱可以是，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、或其组合。方案VII反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、水和甲基叔丁基醚)中进行。在一个实施例中，反应在羰基二咪唑和叔丁醇钾存在下进行。在一个实施例中，方案VII的反应在以上针对方案I的步骤(a)所述的条件下进行。
方案VIII中说明了另一种用于制备具有式(II)或(IIa)的化合物的方法。在方案VIII的步骤(a)中，将具有式(XIa)的化合物氢化成具有式(I)的化合物，并在方案VIII的步骤(b)中使具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物。
方案VIII
Figure BDA0004014949590000521
其中PG是如本文中所定义的保护基。
在方案VIII的步骤(a)中，具有式(XIa)的化合物可以与催化剂(如钌催化剂)接触。可以使用任何包含手性膦的催化剂。合适的催化剂的一个具体实例是二乙酸盐并[(S)-(-)5，5’-双(二苯基膦)-4，4’-二-1，3-苯并二氧杂环戊烯]钌(II)(即(S)-Segphos Ru(OAc)2)。用于步骤(a)中的合适溶剂包括但不限于甲醇、三乙胺、及其组合。在一个实施例中，方案VIII的步骤(a)的反应在以上针对方案III的步骤(a)所述的条件下进行。
方案VIII的步骤(b)中的反应通常在偶联剂(如羰基二咪唑(CDI))和强碱存在下完成。强碱可以是，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、或其组合。步骤(b)反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、水和甲基叔丁基醚)中进行。在一个实施例中，反应在羰基二咪唑和叔丁醇钾存在下进行。在一个实施例中，方案VIII的步骤(b)的反应在以上针对方案III的步骤(b)所述的条件下进行。
式(III)
在另一个实施例，本披露涉及用于制备具有式(III)的化合物的方法。
Figure BDA0004014949590000522
其中PG是保护基，并且X是Br或Cl。
该保护基可以是本领域已知的任何合适的保护基。在一些实施例中，该保护基选自由以下组成的组：羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基、和3，4-二甲氧基苄基。
在一个优选实施例中，保护基是羧基苄基并且X是Br，并且具有式(III)的化合物是化合物(IIIa)，
Figure BDA0004014949590000531
其中Cbz是羧基苄基。
方案IX中说明了一种用于制备具有式(III)或(IIIa)的化合物的方法。
方案IX
Figure BDA0004014949590000532
/>
其中PG和X如本文所定义。
参考方案IX，在一个实施例中，使具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物。在该实施例中，磺酸选自由甲磺酸和对甲苯磺酸组成的组。在一个实施例中，磺酸是对甲苯磺酸。LiX可以选自溴化锂和氯化锂。在一个实施例中，LiX是溴化锂。在一个实施例中，该反应在溴化锂和对甲苯磺酸中进行。该反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、乙酸乙酯、庚烷、乙醇、水、及其组合)中进行。在一个实施例中，方案XI的反应在以上针对方案I的步骤(b)所述的条件下进行。
参考方案IX，在可替代的实施例中，使具有式(II)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触以形成具有式(III)的化合物。该反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、N，N-二甲基乙酰胺、庚烷、及其组合)中进行。在一个实施例中，方案IX的反应在以上针对方案III的步骤(c)所述的条件下进行。
在一些实施例中，制备具有式(III)或(IIIa)的化合物的方法可以进一步包括制备具有式(II)的化合物。方案X中说明了一种这样的方法。
方案X
Figure BDA0004014949590000541
其中PG和X如上所定义。
在方案X中，在羰基二咪唑和强碱(例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、及其组合)存在下使具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物。然后使具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物，如以上在方案IX中所述。在一个实施例中，方案X的步骤(a)在以上针对方案I的步骤(a)所述的条件下进行。在一个实施例中，该保护基是羧基苄基，并且具有式(II)的化合物是化合物(IIa)。在另一个实施例中，在方案X的步骤(a)中，使具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物。在一个实施例中，该盐是(Ia)或(Ib)。
在一些实施例中，制备具有式(III)或(IIIa)的化合物的方法可以进一步包括制备具有式(I)和(II)的化合物。方案XI中说明了一种这样的方法。
方案XI
Figure BDA0004014949590000542
其中PG和X如上所定义。
在方案XI的步骤(a)中，将具有式(XIa)的化合物氢化成具有式(I)的化合物，并且在步骤(b)中，在CDI和强碱(例如KOtBu、NatOBu、及其组合)存在下，使具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物。然后使具有式(II)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触以形成具有式(III)的化合物，如以上方案IX中所述。在一个实施例中，该保护基是羧基苄基，并且具有式(XIa)、(I)、和(II)的化合物分别是化合物(XI)、(XII)、和(IIa)。在一个实施例中，使方案XI的步骤(a)、步骤(b)和步骤(c)分别在以上针对方案III的步骤(a)、步骤(b)和步骤(c)所述条件下进行。
式(V)和(Va)
在另一个实施例中，本披露涉及具有式(Va)的化合物：
Figure BDA0004014949590000551
其中R2、Cbz和Ts如上所定义。
在另一方面，本披露涉及用于制备具有式(V)或(Va)的化合物的方法。方案XII中说明了一种用于制备具有式(V)或(Va)的化合物的方法。在方案XII中，使具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物。使该具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触产生相应的卤代甲基酮(III)。使具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物在碱存在下反应产生具有式(V)的化合物。
方案XII
Figure BDA0004014949590000561
其中PG、Ts、R1、和X如上所定义。
该保护基可以是本领域已知的任何合适的保护基。在一些实施例中，该保护基选自由以下组成的组：羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基、和3，4-二甲氧基苄基。
在一个实施例中，该保护基是羧基苄基，并且该化合物是具有式(Va)的化合物。在一个实施例中，该保护基是羧基苄基，并且X是Br。
在一个实施例中，R1是-OR2，并且R2是甲基或乙基。在这种实施例中，具有式(IV)的化合物是具有式(IVa)的化合物。
在某些实施例中，将具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐用于方案XII的步骤(a)的反应中。在一个实施例中，具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐选自由萘乙烷胺盐(Ia)和二环己胺盐(Ia)组成的组。
方案XII的步骤(a)中的反应通常在偶联剂(如羰基二咪唑(CDI))和强碱存在下完成。强碱可以是，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、或其组合。步骤(a)反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、水和甲基叔丁基醚)中进行。在一个实施例中，反应在羰基二咪唑和叔丁醇钾存在下进行。
在方案XII的步骤(b)中，使具有式(II)或(IIa)的化合物分别与LiX和磺酸接触以形成具有式(II)或(IIa)的化合物。在一个实施例中，磺酸选自由甲磺酸和对甲苯磺酸组成的组。在一个实施例中，磺酸是对甲苯磺酸。LiX可以选自溴化锂和氯化锂。在一个实施例中，LiX是溴化锂。在一个实施例中，该反应在溴化锂和对甲苯磺酸中进行。步骤(b)的反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、乙酸乙酯、庚烷、乙醇、水、及其组合)中进行。
在方案XII的步骤(c)中，使具有式(III)或(IIIa)的化合物与具有式(IV)或(IVa)的化合物(如本文所述制备)反应。步骤(c)反应在碱(如叔丁醇锂、叔丁醇钠或其组合)的存在下进行。在一个实施例中，该碱是叔丁醇锂。步骤(c)的反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷、及其组合)中进行。
在一个实施例中，方案XII的步骤(a)、(b)、和(c)在本文对方案I的相应步骤所述的条件下进行。
在另一方面，本披露涉及用于制备具有式(V)或(Va)的化合物的可替代方法。方案XIII中说明了一种用于制备具有式(V)或(Va)的化合物的方法。在方案XIII中，将具有式(XIa)的化合物氢化成具有式(I)的化合物，并使具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物。使该具有式(II)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触产生相应的卤代甲基酮(III)。使具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物在碱存在下反应产生具有式(V)的化合物。
方案XIII
Figure BDA0004014949590000581
其中PG、Ts、R1、和X如上所定义。
保护基可以是任何合适的保护基，如本文所述。在一个实施例中，该保护基是羧基苄基，并且具有式(XIa)、(I)、(II)、(III)、(IV)、和(V)的化合物分别是化合物(XI)、(XII)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、和(Va)。在一个实施例中，该保护基是羧基苄基，并且X是Br。在一个实施例中，R1是-OR2并且R2是甲基或乙基。在这种实施例中，具有式(IV)的化合物是具有式(IVa)的化合物。
在方案XIII的步骤(a)中，具有式(XIa)的化合物可以与催化剂(如钌催化剂)接触。可以使用任何包含手性膦的催化剂。合适的催化剂的一个具体实例是二乙酸盐并[(S)-(-)5，5’-双(二苯基膦)-4，4’-二-1，3-苯并二氧杂环戊烯]钌(II)(即(S)-Segphos Ru(OAc)2)。用于步骤(a)中的合适溶剂包括但不限于甲醇、三乙胺、及其组合。在一个实施例中，方案XIII的步骤(a)的反应在以上针对方案III的步骤(a)所述的条件下进行。
方案XIII的步骤(b)中的反应通常在偶联剂(如羰基二咪唑(CDI))和强碱存在下完成。强碱可以是，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、或其组合。步骤(b)反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、水和甲基叔丁基醚)中进行。在一个实施例中，反应在羰基二咪唑和叔丁醇钾存在下进行。在一个实施例中，方案XIII的步骤(b)的反应在以上针对方案III的步骤(b)所述的条件下进行。
在方案XIII的步骤(c)中，使具有式(II)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触以形成具有式(III)的化合物。该反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、N，N-二甲基乙酰胺、庚烷、及其组合)中进行。在一个实施例中，方案XIII的步骤(c)的反应在以上针对方案III的步骤(c)所述的条件下进行。
在方案XIII的步骤(d)中，使具有式(III)的化合物与具有式(IV)或(IVa)的化合物(如本文所述制备)反应。步骤(d)反应在碱(如叔丁醇锂、叔丁醇钠或其组合)的存在下进行。在一个实施例中，该碱是叔丁醇锂。步骤(d)的反应可以在任何合适的溶剂(包括但不限于，二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷、及其组合)中进行。在一个实施例中，方案XIII的步骤(d)的反应在以上针对方案III的步骤(d)所述的条件下进行。
如本文中所讨论的，令人惊讶地发现，当R1是-OR2，并且R2是乙基或甲基时，具有式(V)的化合物和随后的下游化合物可以作为结晶固体分离，这有助于这些中间体的纯化。因此，在另一方面，本披露针对用于制备具有式(V)的结晶化合物的方法。该方法包括a)使具有式(III)的化合物：
Figure BDA0004014949590000591
与具有式(IV)的化合物反应：
Figure BDA0004014949590000592
以产生该具有式(V)的化合物；其中：PG是保护基；X是Br或Cl；R1是-OR2；R2是甲基或乙基；并且Ts是甲苯磺酰基。在一个实施例中，该方法在以上针对方案XII中的步骤(c)或方案XIII中的步骤(d)所述的条件下进行。
式(VII)
在另一个实施例中，本披露涉及化合物(VII)：
Figure BDA0004014949590000593
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，(VII)的药学上可接受的盐选自由(VIIa)、(VIIb)、和(VIIc)组成的组，
Figure BDA0004014949590000601
在一些实施例中，本文所披露的用于制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的方法中的任一种可以进一步包含形成本文部分III中所述的固态形式之一。
III.固态形式
本披露还涉及化合物1的固态形式。与所有药物化合物和组合物一样，化合物1的化学和物理性质在其商业开发中是重要的。这些性质包括但不限于：(1)包装性质，如摩尔体积、体积密度和吸湿性，(2)热力学性质，如熔化温度、蒸气压和溶解度，(3)动力学性质，如溶出速率和稳定性(包括环境条件下的稳定性，尤其是湿度和储存条件下的稳定性)，(4)表面性质，如表面积、润湿性、界面张力和形状，(5)机械性能，如硬度、拉伸强度、成形性、操作性、流动性和混合性；以及(6)过滤性能。这些性质可以影响例如该化合物和包含该化合物的药物组合物的加工和储存。
相对于化合物1的其他固态形式，改善这些性质中的一种或多种的该化合物的固态形式是理想的。分离能以商业规模生产和配制的化合物的药学上可接受的固态形式一直是一个挑战。
化合物1的无定形游离碱形式通常具有较大的溶解性，并且相对于该化合物的大多数相应晶型，具有改善的生物利用度。无定形游离碱也具有可接受的化学稳定性。然而，它是吸湿性的，并且潜在地需要环境控制以确保在贮存、分配和处理无定形游离碱期间适当控制效力和含水量。此外，无定形游离碱在制造过程中表现出接近溶解度曲线的出油(oiling-out)极限。
结晶盐酸盐溶剂合物形式AA、结晶盐酸盐溶剂合物形式BB和结晶盐酸盐溶剂合物形式CC通常在环境干燥时转化为无定形盐酸盐。得到的无定形盐酸盐是吸湿的。所获得的每种结晶盐酸盐的收率一般都很低。盐酸盐溶剂合物形式AA、盐酸盐溶剂合物形式BB和盐酸盐溶剂合物形式CC可能不适合于大规模生产。
结晶L-马来酸盐形式通常可能比无定形游离碱、游离碱水合物形式C和酒石酸盐水合物在化学上更稳定，并且可能不表现出用作药物剂型中的活性成分的药学上可接受的稳定性。
酒石酸盐水合物形式具有可接受的化学稳定性、高溶解度、在分离过程中的总体不错的杂质排斥和不吸湿性。然而，酒石酸盐水合物由于缺乏物理稳定性(这也影响了制造)而带来了挑战。酒石酸盐水合物在相对低湿度和高温(例如在25℃，<10％RH)脱水成无定形。剪切和压缩潜在地导致转化为无定形酒石酸盐，因此其不适合压缩成片剂形式。此外，滤饼在干燥期间固化，导致在干燥过程中需要额外的控制。
游离碱水合物形式B已经大规模生产，无需劳动密集和昂贵的技术，如喷雾干燥。它还提供了无定形游离碱的整体性质(bulk properties)的适当控制。然而，当通过游离碱水合物形式B分离时，无定形游离碱显示出较差的杂质排斥，并且在制造和包装期间需要干燥的环境来存储和控制相对湿度。
游离碱水合物形式B物理上不稳定。它去溶剂化(或脱水)并在干燥时转化为无定形游离碱。尽管游离碱水合物形式B通常没有表现出用作药物剂型中的活性成分的药学上可接受的物理稳定性，但它可能是制备其他固态形式(例如无定形游离碱)的有用中间体。
经过多年的实验，游离碱水合物形式C在试图按比例增加无定形游离碱时被偶然发现。它提供了优于无定形游离碱、酒石酸盐水合物和其他形式的化合物1的许多令人惊讶和优越的性质。
游离碱水合物形式C通常表现出优异的化学稳定性、物理稳定性和固态性质，包括低吸湿性和棱柱形态。游离碱水合物形式C具有改进的整体性质，如粉末流动性和体积密度，这在配制过程中是有利的。此外，游离碱水合物形式C与其他形式相比至少提供以下意想不到的优势：1)由于不需要使用酒石酸盐晶体，所以可以获得高效的纯化；2)由于游离碱水合物形式C可以在正常条件下储存，因此接种步骤很简单；3)干燥步骤可以用标准设备在正常条件下进行，因为直到110℃左右才发生脱水；和4)游离碱水合物形式C能以不同粒度结晶。游离碱水合物形式C的大规模生产相对简单，其具有最小的结垢、良好的产率、良好的杂质排斥、快速过滤、常规干燥和最小的研磨问题。此外，游离碱水合物形式C可具有不同粒度。
游离碱水合物形式D只能在结晶溶剂含水量低时被生产，并在高含水量的溶液中转化为游离碱水合物形式C。因此，生产游离碱无水物形式D需要严格控制含水量。游离碱无水物形式D结晶缓慢，并且难以以更高产率生产。这种无水物是可逆吸湿的(在25℃，在90％RH下高达1.8％的水)，并且在用于下游加工的存储期间使用的典型环境条件下(例如，在23℃，2.4％RH以上)相对于游离碱水合物形式C是亚稳态的。在具有低含水量的乙酸乙酯溶液中游离碱水合物形式C将转化成游离碱无水物形式D。
下面的章节讨论已经经鉴定的固态形式以及这些固态形式的所选性质。
A.无定形游离碱
在一个实施例中，该固态形式是无定形化合物1(“无定形游离碱”)。在一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约13％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约12％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约10％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约9％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约8％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约7％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约6％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约5％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约4％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约3％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约2％的水。在另一方面，该无定形游离碱包含按重量计小于约1％的水。在另一方面，该无定形游离碱的玻璃化转变温度起始为约119℃。在另一方面，该无定形游离碱的玻璃化转变温度中点为约122℃。在另一方面，该无定形游离碱的玻璃化转变温度起始为约119℃且玻璃化转变温度中点为约122℃。本申请的实例中进一步描述了无定形游离碱。
该无定形游离碱通常具有较大的溶解性，并且相对于该化合物的相应晶型，具有改善的生物利用度。无定形游离碱也具有可接受的化学稳定性。例如，当在封闭小瓶中在30℃/65％相对湿度和40℃/75％相对湿度下经12周和在50℃/75％相对湿度下经6周评估化学稳定性时，在这些条件中的任何一种条件下，在封闭的小瓶中未观察到无定形游离碱的降解。另外，无定形游离碱对光和过氧化物显示出可接受的稳定性。然而，无定形游离碱具有吸湿性，并且在25℃/90％相对湿度下可包含按重量计多达12％的水。潜在地需要环境控制以确保在贮存、分配和处理无定形游离碱期间适当控制效力和含水量。
例如，可以使用抗溶剂结晶来制备无定形游离碱以制备游离碱溶剂合物形式A或游离碱水合物形式B(如下所述)，然后脱水或去溶剂化以产生无定形游离碱。该结晶/脱水/去溶剂化方法允许大规模制造无定形游离碱，而不需要劳动密集和昂贵的技术，例如喷雾干燥。它还提供了无定形游离碱的整体性质的适当控制(即，粒度、流动性等)。当无定形游离碱通过游离碱溶剂合物形式A的去溶剂化或游离碱水合物形式B的脱水来制备时，该无定形游离碱通常保留游离碱溶剂合物形式A或游离碱水合物形式B的形态(即，当通过游离碱水合物形式B的脱水制备时为具有六方晶面的叶片，或当从游离碱溶剂合物形式A去溶剂化时为不规则的)。
在大规模生产游离碱溶剂合物形式A或游离碱水合物形式B期间结晶所需的工艺体积通常在常规处理体积内，但是杂质排斥潜在地会低于期望值。游离碱水合物形式B/游离碱溶剂合物形式A的干燥和脱水/去溶剂化为无定形游离碱通常可以在常规条件下用标准设备进行，并且分离的无定形游离碱典型地可以共同研磨而不会对无定形状态产生不利影响。
B.结晶游离碱溶剂合物和水合物
在另一个实施例中，该固态形式是化合物1的结晶游离碱。在一方面，该结晶游离碱是溶剂合物。在另一方面，该结晶游离碱是乙酸异丙酯/水溶剂合物(“游离碱溶剂合物形式A”)。在另一方面，该结晶游离碱是水合物(“游离碱水合物形式B”)。该游离碱溶剂合物形式A和游离碱水合物形式B在本申请的实例中进一步描述。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ处的峰，并且其特征进一步在于在13.7±0.2度2θ、20.8±0.2度2θ、和25.0±0.2度2θ中的一处或多处的峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、12.0±0.2度2θ、和20.8±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、12.0±0.2度2θ、和25.0±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、12.0±0.2度2θ、20.8±0.2度2θ、和25.0±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、12.0±0.2度2θ、13.7±0.2度2θ、20.8±0.2度2θ、和25.0±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在15.1±0.2度2θ和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在15.1±0.2度2θ和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ处的峰，并且在15.1±0.2度2θ和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ处的峰，并且在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ处的峰，并且在15.1±0.2度2θ和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ、13.7±0.2度2θ、20.8±0.2度2θ、和25.0±0.2度2θ处的峰，并且在15.1±0.2度2θ和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ、13.7±0.2度2θ、20.8±0.2度2θ、和25.0±0.2度2θ处的峰，并且在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ、13.7±0.2度2θ、20.8±0.2度2θ、和25.0±0.2度2θ处的峰，并且在15.1±0.2度2θ和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时实质上在表16-A中列出的位置±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时实质上在表16-B中列出的位置±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该结晶游离碱溶剂合物或水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时实质上在表16-B中列出的位置±0.2度2θ处的峰，其相对强度至少为10.0％。
在每个上述实施例的另外方面，显著峰值具有±0.1度2θ而非±0.2度2θ的变化。在每个上述实施例的仍另外方面，显著峰值具有±0.05度2θ而非±0.2度2θ的变化。
在一个实施例中，结晶游离碱具有基本上如图3B中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约100℃和约160℃之间，该热重分析图示出约5％至约6％的重量损失。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有基本上如图4D中所示的热重分析图。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃至约100℃之间，该差示扫描量热图包含第一吸热谱线(endotherm)。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约59.90℃至约98.79℃之间，该差示扫描量热图包含第一吸热谱线。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约100℃至约160℃之间，该差示扫描量热图包含第二吸热谱线。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约109.31℃至约132.94℃之间，该差示扫描量热图包含第二吸热谱线。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃至约100℃之间，该差示扫描量热图包含第一吸热谱线，并且在约100℃至约160℃之间，该差示扫描量热图包含第二吸热谱线。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有基本上如图5B中所示的差示扫描量热图。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约100℃和约160℃之间，该热重分析图示出约5％至约6％的重量损失；并具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃至约100℃之间，该差示扫描量热图包含第一吸热谱线，和/或在约100℃至约160℃之间，该差示扫描量热图包含第二吸热谱线。在一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约25℃至约100℃之间包括第一吸热谱线。在另一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约100℃至约160℃之间包括第二吸热谱线。在另一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约25℃至约100℃之间包括第一吸热谱线，并且在约100℃至约160℃之间包括第二吸热谱线。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约100℃和约160℃之间，该热重分析图示出约5％至约6％的重量损失；并具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约59.90℃至约98.79℃之间，该差示扫描量热图包含第一吸热谱线，和/或在约109.31℃至约132.94℃之间，该差示扫描量热图包含第二吸热谱线。在一方面，该差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约59.90℃至约98.79℃之间，包括第一吸热谱线。在另一方面，该差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约109.31℃至约132.94℃之间，包括第二吸热谱线。在另一方面，该差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约59.90℃至约98.79℃之间，包括第一吸热谱线，并且在约109.31℃至约132.94℃之间，包括第二吸热谱线。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有如上所述的X射线衍射图，并且进一步具有以下中的至少一种：(a)热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约100℃和约160℃之间，该热重分析图示出约5％至约6％的重量损失；和(b)差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃至约100℃之间，该差示扫描量热图包含第一吸热谱线，和/或在约100℃至约160℃之间，该差示扫描量热图包含第二吸热谱线。在一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约25℃至约100℃之间包括第一吸热谱线。在另一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约100℃至约160℃之间包括第二吸热谱线。在另一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约25℃至约100℃之间包括第一吸热谱线，并且在约100℃至约160℃之间包括第二吸热谱线。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有如上所述的X射线衍射图，并且进一步具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约100℃和约160℃之间，该热重分析图示出约5％至约6％的重量损失。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有如上所述的X射线衍射图，并且进一步具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃至约100℃之间，该差示扫描量热图包含第一吸热谱线，和/或在约100℃至约160℃之间，该差示扫描量热图包含第二吸热谱线。在一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约25℃至约100℃之间包括第一吸热谱线。在另一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约100℃至约160℃之间包括第二吸热谱线。在另一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约25℃至约100℃之间包括第一吸热谱线，并且在约100℃至约160℃之间包括第二吸热谱线。
在一个实施例中，该结晶游离碱具有如上所述的X射线衍射图；热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约100℃和约160℃之间，该热重分析图示出约5％至约6％的重量损失；和差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃至约100℃之间，该差示扫描量热图包含第一吸热谱线，和/或在约100℃至约160℃之间，该差示扫描量热图包含第二吸热谱线。在一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约25℃至约100℃之间包括第一吸热谱线。在另一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约100℃至约160℃之间包括第二吸热谱线。在另一方面，当以10℃/分钟的速率加热时，该差示扫描量热图在约25℃至约100℃之间包括第一吸热谱线，并且在约100℃至约160℃之间包括第二吸热谱线。
游离碱溶剂合物形式A和游离碱水合物形式B物理上不稳定。如上所述，干燥后它们脱溶剂化(或脱水)并转化为无定形游离碱。尽管游离碱溶剂合物形式A和游离碱水合物形式B通常不表现出用作药物剂型中的活性成分的药学上可接受的物理稳定性，但它们是制备其他固态形式(例如无定形游离碱)的有用中间体。
C.结晶游离碱水合物形式C(半水合物)
在另一个实施例中，该固态形式是结晶水合物，其中该结晶水合物是半水合物。在另一个实施例中，该固态形式是化合物1的结晶半水合物，其具有对应于游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图。本申请的实例中进一步描述了游离碱水合物形式C。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰，并且其特征进一步在于在7.7±0.2度2θ、7.9±0.2度2θ、9.6±0.2度2θ、10.3±0.2度2θ、13.9±0.2度2θ、15.5±0.2度2θ、15.9±0.2度2θ、17.0±0.2度2θ、17.2±0.2度2θ、17.8±0.2度2θ、18.1±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、19.3±0.2度2θ、19.7±0.2度2θ、20.5±0.2度2θ、20.9±0.2度2θ、21.9±0.2度2θ、22.2±0.2度2θ、23.5±0.2度2θ、24.4±0.2度2θ、24.9±0.2度2θ、28.2±0.2度2θ、和29.5±0.2度2θ中的一处或多处的峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、15.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、17.0±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、20.9±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、15.5±0.2度2θ、17.0±0.2度2θ、20.9±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在15.5±0.2度2θ、13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、19.3±0.2度2θ、20.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰，并且在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度20中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在15.5±0.2度2θ、13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、19.3±0.2度2θ、20.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在15.5±0.2度2θ、13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、19.3±0.2度2θ、20.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰，并且在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在15.5±0.2度2θ、13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、19.3±0.2度2θ、20.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度20处的峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度20中的一处或多处不具有显著峰，并且在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时实质上在表16-C中列出的位置±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时实质上在表16-C中列出的位置±0.2度2θ处的峰，其相对强度至少为10.0％。
在每个上述实施例的另外方面，显著峰值具有±0.1度20而非±0.2度20的变化。在每个上述实施例的仍另外方面，显著峰值具有±0.05度2θ而非±0.2度2θ的变化。
在一个实施例中，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该游离碱水合物形式C具有基本上如图3℃中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约114.52℃和168.15℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有基本上如图4E中所示的热重分析图。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和约170℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约134.70℃和约167.53℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有基本上如图5C中所示的差示扫描量热图。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约0％至约0.2％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有基本上如图6B中所示的水分吸附等温线图。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失；并具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和约170℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失；并具有水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，其显示从约0％至约0.2％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和约170℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；并具有水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，其显示从约0％至约0.2％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和约170℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；并具有水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，其显示从约0％至约0.2％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约134.70℃和约167.53℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；并具有水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，其显示从约0％至约0.2％的重量增加。
在一个实施例中，游离碱水合物形式C具有正交晶格类型(orthorhombic latticetype)。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有P212121空间群。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C的单位晶胞a、b和c值分别为约
Figure BDA0004014949590000711
约
Figure BDA0004014949590000712
和约/>
Figure BDA0004014949590000713
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有如上所述的X射线衍射图，和以下中的至少一种：(a)热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失；(b)差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和约170℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和/或(c)水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，其显示从约0％至约0.2％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有如上所述的X射线衍射图，和热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有如上所述的X射线衍射图，和差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和约170℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有如上所述的X射线衍射图，和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约0％至约0.2％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有如上所述的X射线衍射图；热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失；并具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和约170℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有如上所述的X射线衍射图；热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失；并具有水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，其显示从约0％至约0.2％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有如上所述的X射线衍射图；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和约170℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；并具有水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，其显示从约0％至约0.2％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱水合物形式C具有如上所述的X射线衍射图；热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和约170℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；并具有水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，其显示从约0％至约0.2％的重量增加。
该游离碱水合物形式C通常表现出良好的化学稳定性、物理稳定性和固态性质(包括低吸湿性)。游离碱水合物形式C的大规模生产相对简单，其具有最小的结垢、良好的产率、良好的杂质排斥、快速过滤、常规干燥和最小的研磨问题(即使在对分离材料进行高能量针磨(pinmilling)之后)。另外，通过适当控制结晶过程可以获得不同的粒度。
D.结晶游离碱无水物形式D
在另一个实施例中，该固态形式是化合物1的结晶无水物游离碱，其具有对应于游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图。本申请的实例中进一步描述了游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和20.3±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和20.3±0.2度2θ处的峰，并且其特征进一步在于在4.0±0.2度2θ、18.4±0.2度2θ、19.0±0.2度2θ、23.0±0.2度2θ、和24.7±0.2度2θ中的一处或多处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在4.0±0.2度2θ、8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和20.3±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、18.4±0.2度2θ和20.3±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、19.0±0.2度2θ和20.3±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在4.0±0.2度2θ、8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、19.0±0.2度2θ和20.3±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、20.3±0.2度2θ和23.0±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、20.3±0.2度2θ和24.7±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在4.0±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和19.0±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在4.0±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和19.0±0.2度2θ处的峰，并且其特征进一步在于在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、18.4±0.2度2θ、20.3±0.2度2θ、23.0±0.2度2θ、和24.7±0.2度2θ中的一处或多处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和20.8±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在6.8±0.2度2θ、15.7±0.2度2θ、和21.9±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在13.4±0.2度2θ、15.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有X射线粉末衍射图，在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在13.4±0.2度2θ、15.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在6.8±0.2度2θ、15.7±0.2度2θ、和21.9±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和20.8±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和20.3±0.2度2θ处的峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和20.8±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和20.3±0.2度2θ处的峰，并且在6.8±0.2度2θ、15.7±0.2度2θ、和21.9±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和20.3±0.2度2θ处的峰，并且在13.4±0.2度2θ、15.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和20.3±0.2度2θ处的峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和20.8±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在6.8±0.2度20、15.7±0.2度2θ、和21.9±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在13.4±0.2度2θ、15.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在4.0±0.2度2θ、8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、19.0±0.2度2θ和20.3±0.2度2θ处的峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和20.8±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在4.0±0.2度2θ、8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、19.0±0.2度2θ和20.3±0.2度2θ处的峰，并且在6.8±0.2度2θ、15.7±0.2度2θ、和21.9±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在4.0±0.2度2θ、8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、19.0±0.2度2θ和20.3±0.2度2θ处的峰，并且在13.4±0.2度2θ、15.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在4.0±0.2度2θ、8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、19.0±0.2度2θ和20.3±0.2度2θ处的峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和20.8±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在6.8±0.2度2θ、15.7±0.2度2θ、和21.9±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在13.4±0.2度2θ、15.5±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时实质上在表16-J中列出的位置±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时实质上在表16-J中列出的位置±0.2度2θ处的峰，其相对强度至少为10.0％。
在每个上述实施例的另外方面，显著峰值具有±0.1度2θ而非±0.2度2θ的变化。在每个上述实施例的仍另外方面，显著峰值具有±0.05度2θ而非±0.2度2θ的变化。
在一个实施例中，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该游离碱无水物形式D具有基本上如图3J中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约41.36℃和190.48℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和100℃之间，该热重分析图示出约0.45％至约0.55％的重量损失。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和100℃之间，该热重分析图示出约0.5％的重量损失。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有基本上如图4I中所示的热重分析图。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约180℃和约220℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约199.55℃和约217.41℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有差示扫描量热图，该差示扫描量热图具有起始熔点为约199.55℃和熔化焓为约85.4J/g的吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有基本上如图5E中所示的差示扫描量热图。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1.6％至约2.0％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有基本上如图6D中所示的水分吸附等温线图。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失；和差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约180℃和约220℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1.6％至约2.0％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约180℃和约220℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1.6％至约2.0％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约180℃和约220℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1.6％至约2.0％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约199.55℃和约217.41℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1.6％至约2.0％的重量增加。
在一个实施例中，游离碱无水物形式D具有正交晶格类型。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有P21212空间群。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D的单位晶胞a、b和c值分别为约
Figure BDA0004014949590000771
约
Figure BDA0004014949590000772
和约/>
Figure BDA0004014949590000773
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有如上所述的X射线衍射图，和以下中的至少一种：(a)热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失；(b)差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约180℃和约220℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和/或(c)水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1.6％至约2.0％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有如上所述的X射线衍射图，和热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有如上所述的X射线衍射图，和差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约180℃和约220℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有如上所述的X射线衍射图，和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1.6％至约2.0％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有如上所述的X射线衍射图；热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失；和差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约180℃和约220℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有如上所述的X射线衍射图；热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1.6％至约2.0％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有如上所述的X射线衍射图；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约180℃和约220℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1.6％至约2.0％的重量增加。
在一个实施例中，该游离碱无水物形式D具有如上所述的X射线衍射图；热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约180℃和约220℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约0％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1.6％至约2.0％的重量增加。
游离碱无水物形式D是可逆吸湿的(在25℃，在90％RH下高达1.8％的水)，并且在用于下游加工的存储期间使用的典型环境条件下(例如，在23℃，2.4％RH以上)相对于游离碱水合物形式C是亚稳态的。由于游离碱无水物形式D只能在结晶溶剂含水量低(例如，在23℃小于0.15％，对应于2.4％的水分活性)的情况下才能生产，并且在含水量高的溶液中会转化为游离碱水合物形式C，所以生产游离碱无水物形式D需要严格控制水。游离碱无水物形式D结晶缓慢，并且难以以更高产率生产。
E.结晶酒石酸盐
在另一个实施例中，该固态形式是化合物1的酒石酸盐。在一方面，该酒石酸盐是无定形的。在另一方面，该酒石酸盐是结晶的。在另一方面，该结晶酒石酸盐是溶剂合物。在另一方面，该结晶酒石酸盐是水合物。在另一方面，该酒石酸盐是结晶L-酒石酸盐。在另一方面，该结晶L-酒石酸盐是水合物。在另一方面，该结晶酒石酸盐是四水合物(“酒石酸盐水合物”)。本申请的实例中进一步描述了酒石酸盐水合物(四水合物)。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、14.1±0.2度2θ、15.7±0.2度2θ、21.9±0.2度2θ、和25.9±0.2度2θ处的峰。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在13.4±0.2度2θ和15.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在13.4±0.2度2θ和15.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在3.1±0.2度2θ和9.3±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ处的峰，并且在13.4±0.2度2θ和15.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ处的峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ处的峰，并且在13.4±0.2度2θ和15.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、14.1±0.2度2θ、15.7±0.2度2θ、21.9±0.2度2θ处的峰，并且在13.4±0.2度2θ和15.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、14.1±0.2度2θ、15.7±0.2度2θ、21.9±0.2度2θ处的峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、14.1±0.2度2θ、15.7±0.2度2θ、21.9±0.2度2θ处的峰，并且在13.4±0.2度2θ和15.1±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰，并且在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ中的一处或多处不具有显著峰。
在每个上述实施例的另外方面，显著峰值具有±0.1度2θ而非±0.2度2θ的变化。在每个上述实施例的仍另外方面，显著峰值具有±0.05度2θ而非±0.2度2θ的变化。
在一个实施例中，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该酒石酸盐水合物具有基本上如图3D中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃和160℃之间，该热重分析图示出约11.8％至约12.2％的重量损失。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约32.98℃和159.76℃之间，该热重分析图示出约11.8％至约12.2％的重量损失。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有基本上如图4F中所示的热重分析图。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约60℃和约100℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约75.74℃和约110.26℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有基本上如图5D中所示的差示扫描量热图。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃和160℃之间，该热重分析图示出约11.8％至约12.2％的重量损失；和差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约60℃和约100℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约10％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1％至约2％的重量增加。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有基本上如图6C中所示的水分吸附等温线图。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃和160℃之间，该热重分析图示出约11.8％至约12.2％的重量损失；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约60℃和约100℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约10％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1％至约2％的重量增加。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有如上所述的X射线衍射图，和以下中的至少一种：(a)热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃和160℃之间，该热重分析图示出约11.8％至约12.2％的重量损失；(b)差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约60℃和约100℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和/或(c)水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约10％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1％至约2％的重量增加。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有如上所述的X射线衍射图，和热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃和160℃之间，该热重分析图示出约11.8％至约12.2％的重量损失。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有如上所述的X射线衍射图，和差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约60℃和约100℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有如上所述的X射线衍射图，和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约10％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1％至约2％的重量增加。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有如上所述的X射线衍射图；热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃和160℃之间，该热重分析图示出约11.8％至约12.2％的重量损失；和差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约60℃和约100℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有如上所述的X射线衍射图；热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃和160℃之间，该热重分析图示出约11.8％至约12.2％的重量损失；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约10％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1％至约2％的重量增加。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有如上所述的X射线衍射图；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约60℃和约100℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约10％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1％至约2％的重量增加。
在一个实施例中，该酒石酸盐水合物具有如上所述的X射线衍射图；热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约25℃和160℃之间，该热重分析图示出约11.8％至约12.2％的重量损失；差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约60℃和约100℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线；和水分吸附等温线图，当相对湿度在25℃的温度下从约10％相对湿度增加至约90％相对湿度时，该水分吸附等温线图显示约1％至约2％的重量增加。
该酒石酸盐水合物具有可接受的化学稳定性并且对光和过氧化物显示出可接受的稳定性。例如，当在封闭小瓶中在30℃/65％相对湿度和40℃/75％相对湿度下经12周和在50℃/75％相对湿度下经6周评估化学稳定性时，在这些条件中的任何一种条件下，在封闭的小瓶中未观察到酒石酸盐水合物的降解。该酒石酸盐水合物具有良好的溶解性(BCS I类)并且不吸湿。然而，该酒石酸盐水合物，当加热时，或者当压缩时或处于剪切时，潜在地将转化为低于10％相对湿度的无定形酒石酸盐。
该酒石酸盐水合物可以例如使用抗溶剂结晶来生产。大规模生产酒石酸盐水合物期间的杂质排斥通常是好的，但是结垢可能比预期的要大，并且可能需要特定的抗溶剂添加控制和工艺体积限制。另外，可能需要对过滤、洗涤和干燥步骤进行适当的控制，以最大限度地减少湿饼的固结和在分离的材料中形成硬块。例如，在干燥期间可能需要控制相对湿度(例如大于10％且小于100％的相对湿度)、温度(例如，在约10℃结晶良好)和混合速率，以最大限度地减少分离材料中硬块的形成。对干燥条件的不充分控制潜在地将产生固结、较硬的材料，其在随后的加工过程中很难分解。如前所述，剪切和压缩将潜在地导致转化为无定形酒石酸盐。典型地用机械冲击研磨机(例如Fitzmills和针磨机)研磨干燥的材料，因为基于剪切的研磨机(例如共研磨机)会导致结晶度的损失。另外，配制期间的压力或压缩力(例如压片所需的)可潜在地导致结晶度的损失。
F.结晶盐酸盐
在另一个实施例中，该固态形式是化合物1的结晶盐酸盐。在一方面，该结晶盐酸盐对应于结晶盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该结晶盐酸盐对应于结晶盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该结晶盐酸盐对应于结晶盐酸盐溶剂合物形式CC。本申请的实例中进一步描述了盐酸盐溶剂合物形式AA、盐酸盐溶剂合物形式BB和盐酸盐溶剂合物形式CC。
盐酸盐溶剂合物形式AA、盐酸盐溶剂合物形式BB和盐酸盐溶剂合物形式CC似乎是溶剂合物，并且通常在环境干燥时转化为无定形盐酸盐。得到的无定形盐酸盐是吸湿的。所获得的每种结晶盐酸盐的收率通常在10％至15％的范围内。
G.结晶L-马来酸盐
在另一个实施例中，该固态形式是化合物1的结晶L-马来酸盐。在一方面，该结晶L-马来酸盐对应于结晶L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该结晶L-马来酸盐对应于结晶L-马来酸盐形式BBB。L-马来酸盐形式AAA和L-马来酸盐形式BBB在本申请的实例中进一步描述。
由于L-马来酸会与化合物1反应，所以L-马来酸盐形式AAA和L-马来酸盐形式BBB通常比无定形游离碱、游离碱水合物形式C和酒石酸盐水合物在化学上更不稳定，并且不表现出用作药物剂型中的活性成分的药学上可接受的稳定性。
H.结晶纯度
在上面讨论的固态形式的另外的实施例中，该固态形式具有药学上可接受的结晶纯度(或在无定形游离碱的情况下为药学上可接受的无定形纯度)。例如，在一方面，化合物1包含按重量计至少约75％的所需固态形式。在另一方面，按重量计至少80％是所需固态形式。在另一方面，按重量计至少85％是所需固态形式。在另一方面，按重量计至少90％是所需固态形式。在另一方面，按重量计至少95％是所需固态形式。在另一方面，按重量计至少96％是所需固态形式。在另一方面，按重量计至少97％是所需固态形式。在另一方面，按重量计至少98％是所需固态形式。在另一方面，按重量计至少99％是所需固态形式。在另一方面，化合物1作为基本上结晶纯(或在无定形游离碱的情况下为无定形纯)的固态形式存在。在优选的方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。在更优选的方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在特别优选的方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在优选的方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。
IV.治疗方法
本披露涉及在受试者(尤其是在患有或易患JAK相关病症的人类受试者)中治疗该病症的方法，包括向该受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或如本披露所述的化合物1的一种或多种固态形式。本披露的另一方面涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或如本披露所述的化合物1的一种或多种固态形式，用于在受试者(尤其是在患有或易患JAK相关病症的人类受试者)中治疗该病症，该用途包括向该受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的一种或多种固态形式。在一方面，该病症是JAK-1相关病症。在另一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及治疗受试者中选自下组的病症的方法，该组由以下组成：免疫调节、炎症和增生性疾病(例如癌症)，其中该方法包括向该受试者(尤其是患有或易患所述病症的受试者)给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是在患有或易患选自下组的病症的人类受试者)中治疗选自下组的病症，该组由以下组成：免疫调节、炎症和增生性疾病(如癌症)，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，本披露涉及治疗受试者中选自下组的病症的方法，该组由以下组成：类风湿性关节炎、多发性硬化症、实验变应性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病(Crohn's disease)、特应性皮炎、血管炎、心肌病、银屑病、赖特综合征(Reiter'ssyndrome)、肾小球肾炎、溃疡性结肠炎、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、周围神经病变、葡萄膜炎、纤维化肺泡炎、I型糖尿病、青少年糖尿病、幼年型关节炎、卡斯特雷曼氏症(Castleman disease)、中性粒细胞减少症、子宫内膜异位症、自身免疫性甲状腺疾病、精子和睾丸自身免疫、硬皮病、轴突和神经元神经病变、过敏性鼻炎、舍格伦综合征(Sjogren′ssyndrome)、溶血性贫血、格雷夫斯病(Graves′ disease)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、IgA肾病、淀粉样变性、强直性脊柱炎、白塞氏病(Behcet's disease)、类肉瘤病、囊疱性皮肤病、肌炎、原发性胆汁性肝硬化、风湿性多肌痛、自身免疫性免疫缺陷、查加斯病(Chagas disease)、川崎综合征(Kawasaki syndrome)、银屑病关节炎、乳糜泻、重症肌无力、自身免疫性心肌炎、POEMS综合征和慢性疲劳综合征，其中该方法包括向该受试者(尤其是患有或易患所述病症的受试者)给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是在患有或易患选自下组的病症的人类受试者)中治疗选自下组的病症，该组由以下组成：类风湿性关节炎、多发性硬化症、实验变应性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病(Crohm's disease)、特应性皮炎、血管炎、心肌病、银屑病、赖特综合征(Reiter's syndrome)、肾小球肾炎、溃疡性结肠炎、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、周围神经病变、葡萄膜炎、纤维化肺泡炎、I型糖尿病、青少年糖尿病、幼年型关节炎、卡斯特雷曼氏症(Castleman disease)、中性粒细胞减少症、子宫内膜异位症、自身免疫性甲状腺疾病、精子和睾丸自身免疫、硬皮病、轴突和神经元神经病变、过敏性鼻炎、舍格伦综合征(Sjogren′ssyndrome)、溶血性贫血、格雷夫斯病(Graves′disease)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、IgA肾病、淀粉样变性、强直性脊柱炎、白塞氏病(Behcet's disease)、类肉瘤病、囊疱性皮肤病、肌炎、原发性胆汁性肝硬化、风湿性多肌痛、自身免疫性免疫缺陷、查加斯病(Chagas disease)、川崎综合征(Kawasaki syndrome)、银屑病关节炎、乳糜泻、重症肌无力、自身免疫性心肌炎、POEMS综合征和慢性疲劳综合征，该用途包括向该受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及治疗受试者中选自下组的病症的方法，该组由以下组成：类风湿性关节炎(包括中度至重度类风湿性关节炎)、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、克罗恩病(包括中度至重度克罗恩病)、银屑病(包括中度至重度慢性斑块状银屑病)、溃疡性结肠炎(包括中度至重度溃疡性结肠炎)、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、幼年型特发性关节炎(包括中度至重度多关节幼年型特发性关节炎)、糖尿病性肾病、干眼综合症、舍格伦综合征、斑秃、白癜风和特应性皮炎，其中该方法包括向该受试者(尤其是患有或易患所述病症的受试者)给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式用，于在受试者(尤其是患有或易患选自下组的病症的人类受试者)中治疗选自下组的病症，该组由以下组成：类风湿性关节炎(包括中度至重度类风湿性关节炎)、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、克罗恩病(包括中度至重度克罗恩病)、银屑病(包括中度至重度慢性斑块状银屑病)、溃疡性结肠炎(包括中度至重度溃疡性结肠炎)、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、幼年型特发性关节炎(包括中度至重度多关节幼年型特发性关节炎)、糖尿病性肾病、干眼综合症、舍格伦综合征、斑秃、白癜风和特应性皮炎，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及治疗受试者中选自下组的病症的方法，该组由以下组成：眼部病症、全身炎症反应综合征、青少年类风湿性关节炎、全身性发作性青少年类风湿性关节炎、III型超敏反应、IV型超敏反应、主动脉炎症、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、青少年脊髓性肌萎缩症、糖尿病性视网膜病或微血管病、慢性炎症、溃疡性结肠炎、炎性肠病、变应性疾病、皮炎硬皮病、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、银屑病性关节病、溃疡性结肠关节病、自身免疫性大疱病、自身免疫性溶血性贫血、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、系统性红斑狼疮相关肺病、皮肌炎/多发性肌炎相关肺病、舍格伦综合征/疾病(
Figure BDA0004014949590000861
syndrome/disease)相关肺病、强直性脊柱炎和强直性脊柱炎相关肺病、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫或者狼疮状肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、1型银屑病、2型银屑病、斑块状银屑病、中度至重度慢性斑块状银屑病、自身免疫性嗜中性白血球减少症、精子自体免疫、多发性硬化症(所有亚型)、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、舍格伦综合征(/>
Figure BDA0004014949590000862
syndrome)和自身免疫性血小板减少症，其中该方法包括向该受试者(尤其是患有或易患所述病症的受试者)给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患选自下组的病症的人类受试者)中治疗选自下组的病症，该组由以下组成：眼部病症、全身炎症反应综合征、青少年类风湿性关节炎、全身性发作性青少年类风湿性关节炎、III型超敏反应、IV型超敏反应、主动脉炎症、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、青少年脊髓性肌萎缩症、糖尿病性视网膜病或微血管病、慢性炎症、溃疡性结肠炎、炎性肠病、变应性疾病、皮炎硬皮病、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、银屑病性关节病、溃疡性结肠关节病、自身免疫性大疱病、自身免疫性溶血性贫血、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、系统性红斑狼疮相关肺病、皮肌炎/多发性肌炎相关肺病、舍格伦综合征/疾病(
Figure BDA0004014949590000871
syndrome/disease)相关肺病、强直性脊柱炎和强直性脊柱炎相关肺病、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫或者狼疮状肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、1型银屑病、2型银屑病、斑块状银屑病、中度至重度慢性斑块状银屑病、自身免疫性嗜中性白血球减少症、精子自体免疫、多发性硬化症(所有亚型)、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、舍格伦综合征(/>
Figure BDA0004014949590000872
syndrome)和自身免疫性血小板减少症，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗选自下组的病症的方法，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮，其中该方法包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患选自下组的病症的人类受试者)中治疗该病症，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或化合物1的固态形式。在一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗选自下组的病症的方法，该组由以下组成：类风湿性关节炎、克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、糖尿病性肾病、干眼综合征、舍格伦综合征、斑秃、白癜风和特应性皮炎，其中该方法包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患选自下组的病症的人类受试者)中治疗该病症，该组由以下组成：类风湿性关节炎、克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、糖尿病性肾病、干眼综合征、舍格伦综合征、斑秃、白癜风和特应性皮炎，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗关节炎的方法，其中该方法包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患关节炎的人类受试者)中治疗关节炎，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一方面，该关节炎选自下组，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎和银屑病关节炎。在另一方面，该关节炎是类风湿性关节炎。在另一方面，该关节炎是幼年型特发性关节炎。在另一方面，该关节炎是银屑病关节炎。在另一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。在另一方面，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗脊柱关节病的方法，其中该方法包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，特别用于在患有或易患脊柱关节病的人类受试者中治疗脊柱关节病，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一方面，该脊柱关节病是强直性脊柱炎。在另一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。在另一方面，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗胃肠病症的方法，其中该方法包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，特别用于在患有或易患胃肠病症的人类受试者中治疗胃肠病症，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一方面，该胃肠病症选自克罗恩病和溃疡性结肠炎。在另一方面，该胃肠疾病是克罗恩病。在另一方面，该胃肠病症是溃疡性结肠炎。在另一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。在另一方面，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。
在一个实施例中，本披露涉及治疗皮肤病症的方法，其中该方法包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，特别用于在患有或易患皮肤病症的人类受试者中治疗皮肤病症，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一方面，该皮肤病症选自下组，该组由以下组成：银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病和化脓性汗腺炎。在另一方面，该皮肤病症是银屑病。在另一方面，该皮肤病症是斑块状银屑病。在另一方面，该皮肤病症是指甲银屑病。在另一方面，该皮肤病症是化脓性汗腺炎。在另一方面，该皮肤病症是特应性皮炎。在另一个方面，该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。在另一方面，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。
任何特定受试者的治疗有效剂量水平将取决于具体情况并且可以取决于多种因素，这些因素包括接受治疗的受试者的类型、年龄、体重、性别、饮食和病症；病理状态的严重性；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给予途径；治疗的持续时间；药理学考虑，例如所使用的特定化合物或盐的活性、功效、药代动力学和毒理学特征；是否使用药物递送系统；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的其他因素。提供本申请的披露的普通技术人员将能够确定用于向受试者给予治疗剂的适当剂量和方案，并且能够根据在治疗领域熟知的方法在治疗过程期间根据需要调整此类剂量和方案。在本领域技术内来开始比实现所希望的治疗效果要求更低水平的化合物剂量并且逐渐地增加该剂量直至实现所希望的效果。因此，实际采用的剂量方案可以广泛地变化，并且因此可以衍生自以下列出的优选剂量方案。
固态形式的总日剂量(以单次剂量或分次剂量给予)典型地为从约0.001至约100mg/kg或从约0.001至约30mg/kg或从约0.001至约15mg/kg。在另一个实施例中，总日剂量为从约0.01至约10mg/kg(即，mg化合物或盐/kg体重)。剂量单位组合物可以含有此类量或其因数以构成日剂量。在许多情况下，化合物或盐的给予将被重复多次。如果需要，典型地可以使用每日多剂量来增加总日剂量。
在一个实施例中，给于受试者的固态形式的日剂量为从约0.01mg至约3000mg。在一方面，该日剂量为从约0.1mg至约1000mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约500mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约250mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约100mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约50mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约45mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约30mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约25mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约24mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约15mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约7.5mg。在另一方面，该日剂量为从约25mg至约50mg。在另一方面，该日剂量为从约1mg至约10mg。在另一方面，该日剂量为从约10mg至约20mg。在另一方面，该日剂量为从约20mg至约30mg。在另一方面，该日剂量为从约30mg至约40mg。在另一方面，该日剂量为从约7.5mg至约45mg。在另一方面，该日剂量为从约15mg至约30mg。在另一方面，该日剂量为约3mg。在另一方面，该日剂量为约6mg。在另一方面，该日剂量为约7.5mg。在另一方面，该日剂量为约12mg。在另一方面，该日剂量为约15mg。在另一方面，该日剂量为约18mg。在另一方面，该日剂量为约24mg。在另一方面，该日剂量为约30mg。在另一方面，日剂量为约36mg。在另一方面，该日剂量为约45mg。
在一个实施例中，每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)的约3mg、约6mg、约12mg或约24mg的剂量的化合物1的固态形式以等量(例如，每日两次，每次约3mg)给予(口服，BID(每日两次))至人类受试者。
在一个实施例中，本披露涉及治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括以等量(例如，每日两次，每次约3mg)向受试者给予(口服，BID(每日两次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约3mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括以等量(例如每日两次，每次约3mg)向受试者给予(口服，BID(每日两次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约3mg的化合物1的固态形式。
在一个实施例中，本披露涉及治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括以等量(例如，每日两次，每次约6mg)向受试者给予(口服，BID(每日两次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约6mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括以等量(例如每日两次，每次约6mg)向受试者给予(口服，BID(每日两次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约6mg的化合物1的固态形式。
在一个实施例中，本披露涉及治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括以等量(例如，每日两次，每次约12mg)向受试者给予(口服，BID(每日两次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约12mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括以等量(例如每日两次，每次约12mg)向受试者给予(口服，BID(每日两次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约12mg的化合物1的固态形式。
在一个实施例中，本披露涉及治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括以等量(例如，每日两次，每次约24mg)向受试者给予(口服，BID(每日两次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括以等量(例如每日两次，每次约24mg)向受试者给予(口服，BID(每日两次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1的固态形式。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的剂量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的剂量的化合物1的固态形式。在一个实施例中，这些方法或用途包括按以下量向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)7.5mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该固态形式是无定形游离碱。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的剂量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的剂量的化合物1的固态形式。在一个实施例中，这些方法或用途包括按以下量向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)15mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该固态形式是无定形游离碱。在-个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))约24mg的剂量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。化合物1游离碱或其药学上可接受的盐的24mg QD剂量可以按包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐的单一剂型给予，或以包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约12mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐的两种剂型同时给予。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))约24mg的剂量的化合物1的固态形式。在一个实施例中，这些方法或用途包括按以下量向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式：该量足以向受试者递送24mg的化合物1游离碱当量。化合物1的固态形式的24mg QD剂量可以按包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1的固态形式的单一剂型给予，或以包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约12mg的化合物1的固态形式的两种剂型同时给予。在一个实施例中，该固态形式是无定形游离碱。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在另-个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的剂量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的剂量的化合物1的固态形式。在一个实施例中，这些方法或用途包括按以下量向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)30mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该固态形式是无定形游离碱。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约36mg的剂量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约36mg的剂量的化合物1的固态形式。在一个实施例中，这些方法或用途包括按以下量向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)36mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该固态形式是无定形游离碱。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的剂量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，这些方法或用途包括向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的剂量的化合物1的固态形式。在一个实施例中，这些方法或用途包括按以下量向人类受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)45mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该固态形式是无定形游离碱。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一个方面，该固态形式是游离碱无水物形式D。
在某些实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐和/或其固态形式可用于治疗类风湿性关节炎(RA)，包括减轻RA的体征和症状、诱导主要的临床响应、抑制与RA相关的结构损伤的进展或对其进行治疗、以及改进成人受试者(例如患有中度至重度活动性RA的成人受试者)的躯体功能。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐和/或其固态形式用于在成人受试者中治疗RA。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐和/或其固态形式用于在成人受试者中减少RA的体征和症状。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐和/或其固态形式在患有RA的成人受试者中诱导主要的临床响应。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐和/或其固态形式用于在成人受试者中抑制与RA相关的结构损伤的进展。在一个实施例中，化合物1游离碱和/或其固态形式用于在成人受试者中治疗与RA相关的结构损伤。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐和/或其固态形式用于改进成人受试者的躯体功能。在一个实施例中，该成人受试者患有RA。在另一个实施例中，该成人受试者患有中度至重度的活动性RA。
化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或其固态形式可以单独使用或与甲氨蝶呤或其他非生物疾病缓解性抗风湿药(DMARD)组合使用，和/或与抗TNFα生物试剂(例如TNF拮抗剂(如嵌合、人源化或人类TNF抗体)，阿达木单抗(例如HUMIRATM品牌阿达木单抗)，英夫利昔单抗(例如CA2(REMICADETM品牌英夫利昔单抗)，戈利木单抗(例如SIMPONITM(戈利木单抗))，赛妥珠单抗(例如CIMZIATM)，托珠单抗(例如ACTEMRATM)，CDP 571和可溶性p55或p75TNF受体、其衍生物，依那西普(例如p75TNFR1gG(ENBRELTM品牌依那西普)或p55TNFR1gG(利奈西普)))组合使用。
可以根据1987年修订的美国风湿病学会(ACR)分类标准或2010年ACR/EULAR标准诊断患有活动性类风湿性关节炎(RA)的患者。在某些实施例中，可以基于患者具有至少6个肿胀的关节和6个压痛关节来诊断RA。在某些实施例中，可以用化合物1或其固态形式治疗的患者可以包括那些用至少一种(例如至少一种但不多于四种)DMARD治疗失败和/或对甲氨蝶呤、阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普或其他抗TNFα生物试剂或非抗TNF生物制剂响应不足的患者。
在某些实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或其固态形式阻止疾病进展，和/或减轻至少可通过X射线结果(包括关节损伤的放射性进展)检测或监测的疾病症状。
在某些实施例中，无论是在需要治疗的个体患者还是患者群体中，治疗功效可以通过改进ACR20、ACR50和/或ACR70来测量。在某些实施例中，实现在一个或多个ACR标准中的治疗期内(例如1周、2周、4周、6周、8周、12周、2个月、3个月、6个月、1年、2年、5年、10年或更长时间)的统计学上显著的改进(与安慰剂或未治疗的对照相比)。统计学显著性表现为p值小于0.05或小于0.01。
ACR响应的组分在本领域中是熟知的，并且可以包括压痛关节的中位数、肿胀关节的中位数、医师整体评估(例如通过视觉模拟评分法(VAS)测量的评估)，患者整体评估(例如通过视觉模拟评分测量的评估)，如通过视觉模拟评分法测量的疼痛，健康评价问卷功能障碍指数(HAQ-DI评分)和C反应蛋白(CRP)(mg/dL)。
在某些实施例中，ACR20响应基于以下来确定：压痛关节计数(TJC)和肿胀关节计数(SJC)的20％或更大改进，以及在患者的疼痛评价(VAS)、患者疾病活动度的整体评价(VAS)、医师对疾病活动度的整体评价(VAS)、HAQ-DI或高敏C反应蛋白(hsCRP)这5个度量中大于或等于3个的20％或更大改进。在一些实施例中，ACR50响应基于以下来确定：TJC和SJC的50％或更大改进，以及在患者的疼痛评价(VAS)、患者疾病活动度的整体评价(VAS)、医师对疾病活动度的整体评价(VAS)、HAQ-DI或hsCRP这5个度量中大于或等于3个的50％或更大改进。ACR70响应基于以下来确定：TJC和SJC的70％或更大改进，以及在患者的疼痛评价(VAS)、患者疾病活动度的整体评价(VAS)、医师对疾病活动度的整体评价(VAS)、HAQ-DI或hsCRP这5个度量中大于或等于3个的70％或更大改进。在某些实施例中，ACR20、ACR50或ACR70响应在治疗的第12周发生。
在某些实施例中，将DAS28(基于所检查的28个关节的疾病活动度评分)评分确定为来自以下测量中的四个的综合评分：关节肿胀和压痛的检查、疼痛和总体状况的整体评分、炎症的血液标记(例如ESR(红细胞沉降率)和CRP(C反应蛋白)(在本文中称为DAS28(CRP))、问卷(例如评估功能的HAQ(健康评价问卷))和X射线以及其他成像技术(例如超声和MRI)。
在某些实施例中，结构关节损伤能以射线照相来进行评估并且表示为例如在第12周(与基线相比)或在第24周(与基线相比)，在总Sharp评分(Total Sharp Score，TSS)及其组分、侵蚀评分和关节间隙狭窄(JSN)评分方面的改变。
在某些实施例中，疾病的体征和症状的改进可以通过患者躯体功能响应(例如健康评价问卷功能障碍指数(HAQ-DI)和/或如通过简明健康状况调查表(SF 36)而评估的健康结果)来测量。在一个实施例中，通过HAQ-DI(包括-0.22的最小临床重要差异(MCID))来测量疾病的体征和症状的改进。改进还可以通过躯体健康总评(Physical ComponentSummary，PCS)和精神健康总评(Mental Component Summary，MCS)中的一个或两个来衡量。可以通过RA的工作不稳定性量表(RA-WIS)进一步测量改进(参见Gilworth等人，Arthritis&Rheumatism[关节炎与风湿病](Arthritis Care&Research[关节炎治疗与研究])49(3)：349-354，2003，通过援引并入)。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该方法包括按以下量向受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)7.5mg的化合物1游离碱当量。在另一方面，本披露涉及化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，该固态形式为游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在另一方面，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该方法包括按以下量向受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)15mg的化合物1游离碱当量。在另一方面，本披露涉及化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，该固态形式为游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在另一方面，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))约24mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))约24mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。化合物1游离碱或其药学上可接受的盐的24mg剂量可以按包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐的单一剂型给予，或以包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约12mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐的两种剂型同时给予。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))约24mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该方法包括按以下量向受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送24mg的化合物1游离碱当量。在另一方面，本披露涉及化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))约24mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式向受试者递送约24mg的化合物1游离碱当量。化合物1的固态形式的24mg剂量可以按包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1的固态形式的单一剂型给予，或以包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约12mg的化合物1的固态形式的两种剂型同时给予。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在另一方面，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该方法包括按以下量向受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)30mg的化合物1游离碱当量。在另一方面，本披露涉及化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在另一方面，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约36mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约36mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在一个实施例中，该受试者是成.人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约36mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该方法包括按以下量向受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)36mg的化合物1游离碱当量。在另一方面，本披露涉及化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约36mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约36mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在另一方面，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该方法包括按以下量向受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)45mg的化合物1游离碱当量。在另一方面，本披露涉及化合物1的固态形式，用于在受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，该固态形式为游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该受试者患有中度至重度活动性类风湿性关节炎。在另一方面，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在另一方面，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。在一个实施例中，该受试者是成人。
在一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效量的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该方法包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，向受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及如本披露中所述的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式(例如，结晶水合物或结晶无水物)，用于在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是半水合物。在一个实施例中，该半水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是游离碱溶剂合物形式A。在另一方面，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式AA。在一个实施例中，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式BB。在一个实施例中，该固态形式是盐酸盐溶剂合物形式CC。在一个实施例中，该固态形式是L-马来酸盐形式AAA。在一个实施例中，该固态形式是L-马来酸盐形式BBB。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该配制品递送(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱当量)或化合物1的固态形式。
在一个实施例中，患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的受试者在治疗前具有以下鉴定特征中的至少一个：至少6个肿胀关节(基于66个关节计数)、至少6个压痛关节(基于68个关节计数)、高于正常上限(ULN)的高敏C反应蛋白(hsCRP)、或类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽(CCP)两者的阳性测试结果。在一个实施例中，患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的受试者在治疗前具有至少6个肿胀关节(基于66个关节计数)和至少6个压痛关节(基于68个关节计数)。评估压痛的和肿胀关节的方法是已知的，并且描述于例如：Scott等人，Clinical and Experimental Rheumatology[临床和实验风湿病学]，2014，第32卷(增刊85)，S7-S12。
因此，在另一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效量的如本文所述的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式(例如结晶水合物或结晶无水物)，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。在一个实施例中，该方法包括按以下量每天向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及如本披露中所述的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式(例如，结晶水合物或结晶无水物)，用于在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，治疗有效量的化合物1的固态形式向受试者递送(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱当量)或化合物1的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，向受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，这些症状是由射线照片评估的结构损伤的进展所引起。
在一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括按以下量每天向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合，该用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日一次)给予。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，这些症状是由射线照片评估的结构损伤的进展所引起。
在一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括按以下量每天向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合，该用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日一次)给予。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，这些症状是由射线照片评估的结构损伤的进展所引起。
在一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括按以下量每天向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合，该用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日一次)给予。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，这些症状是由射线照片评估的结构损伤的进展所引起。
在一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括按以下量每天向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在成人受试者(尤其是患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合，该用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日一次)给予。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，这些症状是由射线照片评估的结构损伤的进展所引起。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗后实现ACR20响应。在一个实施例中，成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现ACR20响应。在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗后实现ACR50响应。在一个实施例中，成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)或至少24周后(例如，在第24周)实现ACR50响应。在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗后实现ACR70响应。在一个实施例中，成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现ACR70响应。在某些实施例中，成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现ACR20响应、ACR50响应和/或ACR70响应。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少8周后(例如，在治疗的第8周)实现ACR20响应。在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少6周后(例如，在治疗的第6周)实现ACR20响应。在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少4周后(例如，在治疗的第4周)实现ACR20响应。在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少2周后(例如，在治疗的第2周)实现ACR20响应。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少8周后(例如，在治疗的第8周)实现ACR50响应。在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少6周后(例如，在治疗的第6周)实现ACR50响应。在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少4周后(例如，在治疗的第4周)实现ACR50响应。在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少2周后(例如，在治疗的第2周)实现ACR50响应。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少8周后(例如，在治疗的第8周)实现ACR70响应。在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少6周后(例如，在治疗的第6周)实现ACR70响应。在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少4周后(例如，在治疗的第4周)实现ACR70响应。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗后实现DAS28评分的改变。在一个实施例中，与基线(即治疗前的DAS28(CRP))相比，DAS评分的改变是治疗后DAS28(CRP)降低。在一个实施例中，成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现与基线相比DAS28评分的降低。在一个实施例中，成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，成人受试者在治疗至少8周后(例如，在治疗的第8周)实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，成人受试者在治疗至少6周后(例如，在治疗的第6周)实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，成人受试者在治疗至少4周后(例如，在治疗的第4周)实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，成人受试者在治疗至少2周后(例如，在治疗的第2周)实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。
在另一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗后实现低疾病活动度(LDA)评分或临床缓解。在一个实施例中，LDA评分或临床缓解测量为3.2或更低的DAS28评分(具体地，DAS28(CRP))。在另一个实施例中，LDA评分或临床缓解测量为小于2.6的DAS28(CRP)。在另一个实施例中，使用临床疾病活动度指数(CDAI)标准来评估LDA评分或临床缓解。在一个实施例中，成人受试者在治疗后实现10或更少的CDAI评分。在另一个实施例中，成人受试者在治疗后实现2.8或更低的CDAI评分。在一个实施例中，成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现LDA评分或临床缓解。在一个实施例中，成人受试者在治疗至少8周后(例如，在治疗的第8周)实现LDA评分或临床缓解。在一个实施例中，成人受试者在治疗至少6周后(例如，在治疗的第6周)实现LDA评分或临床缓解。在一个实施例中，成人受试者在治疗至少4周后(例如，在治疗的第4周)实现LDA评分或临床缓解。在一个实施例中，成人受试者在治疗至少2周后(例如，在治疗的第2周)实现LDA评分或临床缓解。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者实现平均改良总Sharp评分(modifiedTotal Sharp Score，mTSS)的改变。在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗后至少12周(例如，在治疗的第12周)或治疗后至少24周(例如，在治疗的第24周)实现mTSS的改变。在一个实施例中，mTSS可以通过对手部/手腕和脚部关节的X射线进行针对侵蚀和关节间隙狭窄的评分来确定。将侵蚀评分和狭窄评分相加以确定总评分。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者实现HAQ-DI评分的改变。在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现HAQ-DI评分的改变。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者实现简明调查表36(SF-36)体能综合评分(physical component score，PCS)的改变。在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现SF-36PCS的改变。SF-36是一个36项参与者问卷，其中包括与参与者健康和日常活动相关的问题。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者实现临床缓解(CR)。在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现CR。在一个实施例中，CR基于DAS28 C反应蛋白(DAS28(CRP))响应率来确定。在一个实施例中，CR是小于2.6的DAS28(CRP)评分。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者实现慢性疾病疗法的功能评估(FACIT-F)的改变。在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现FACIT-F的改变。FACIT-F是参与者问卷，其中包括13个指标，评分为5分制。这些指标与过去七天参与者的疲劳程度相关。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者实现类风湿性关节炎的工作不稳定性量表(RA-WIS)的改变。在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现RA-WIS的改变。RA-WIS是一个参与者问卷，其中包含23个与参与者在其工作环境中的功能相关的问题。
在一个实施例中，接受治疗的成人受试者实现晨僵严重性的改变。在一个实施例中，接受治疗的成人受试者在治疗至少12周后(例如，在治疗的第12周)实现晨僵严重性的改变。晨僵严重性由患者对晨僵的严重性和持续时间的评估问卷来确定
在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR20响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR50响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR70响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第8周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第6周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第4周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第2周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，该方法或用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR20响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR50响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR70响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第8周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第6周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第4周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第2周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，该方法或用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR20响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR50响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR70响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第8周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第6周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第4周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第2周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，该方法或用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR20响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR50响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR70响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第8周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第6周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第4周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第2周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，该方法或用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR20响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR50响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR70响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者在治疗的第12周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第8周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第6周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第4周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第2周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，该方法或用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在另一个实施例中，成人受试者是对一种或多种疾病缓解性抗风湿药(DMARD)响应不足或不耐受性的受试者。在一个实施例中，DMARD是常规的合成DMARD(csDMARD)。在另一个实施例中，DMARD是生物DMARD(bDMARD)。csDMARDs的实例包括但不限于甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、氯喹、来氟米特和硫唑嘌呤。bDMARDs的实例包括但不限于托珠单抗(例如ACTEMRATM)、依那西普(例如p75TNFR1gG(ENBRELTM品牌依那西普))、阿达木单抗(例如HUMIRATM品牌阿达木单抗)和戈利木单抗(例如SIMPONITM(戈利木单抗))。在一个实施例中，csDMARD是MTX。在一个实施例中，bDMARD是抗TNF生物制剂。可以使用本文所述的任何指标来测量对一种或多种DMARD的响应不足或不耐受性(例如，未能实现ACR20响应)。在一个实施例中，对DMARD响应不足的受试者是没有实现降低的疾病活动度、没有实现躯体功能改进、没有证据显示疾病进展停止的受试者、或使用DMARD治疗后经历疾病复发的受试者。在一个实施例中，具有对DMARD响应不足的受试者是在用DMARD治疗后未实现ACR20响应的受试者。在一个实施例中，对DMARD耐受不足(不耐受)的受试者是在用DMARD治疗后经历毒性或使共病并发的受试者。
在一个实施例中，成人受试者是对稳定的甲氨蝶呤疗法响应不足的受试者。在一个实施例中，成人受试者在治疗前接受甲氨蝶呤疗法至少三个月。在另一个实施例中，成人受试者在治疗前接受每周约7.5至约25mg的稳定剂量的甲氨喋呤至少4周。在另一个实施例中，在用化合物1治疗期间向成人受试者给予稳定剂量的甲氨蝶呤(例如，每周从约7.5mg至约25mg)。在另一个实施例中，成人受试者在治疗前接受至少4周的叶酸补充。在另一个实施例中，在治疗期间向成人受试者给予补充叶酸。
在一个实施例中，成人受试者是对至少一种抗TNF疗法响应不足或不耐受的受试者。抗-TNF生物剂在本文别处描述，并且包括：TNF拮抗剂(例如嵌合、人源化或人类TNF抗体，阿达木单抗(例如HUMIRATM品牌阿达木单抗)，英夫利昔单抗(例如CA2(REMICADETM品牌英利昔单抗)，戈利木单抗(例如SIMPONITM(戈利木单抗)，塞妥珠单抗(例如CIMZIATM)，托珠单抗(例如ACTEMRATM，CDP 571和可溶性p55或p75TNF受体、其衍生物，依那西普(例如p75TNFR1gG(ENBRELTM品牌依那西普)或p55TNFR1gG(利奈西普)。在一个实施例中，成人受试者在治疗前接受甲氨蝶呤疗法至少三个月。在另一个实施例中，成人受试者在治疗前接受每周约7.5至约25mg的稳定剂量的甲氨喋呤至少4周。在另一个实施例中，在用化合物1治疗期间向成人受试者给予稳定剂量的甲氨蝶呤(例如，每周从约7.5mg至约25mg)。在另一个实施例中，成人受试者在用化合物1治疗前已用至少一种抗TNF生物试剂治疗至少三个月。在另一个实施例中，成人受试者在治疗前接受至少4周的叶酸补充。在另一个实施例中，在治疗期间向成人受试者给予补充叶酸。
在某些实施例中，对一种或多种DMARDS(包括甲氨蝶呤和/或抗TNF生物剂)响应不足或具有耐受性的成人受试者在治疗后至少12周(例如，在治疗的第12周)、和/或治疗后至少8周(例如，在治疗的第8周)、和/或治疗后至少6周(例如，在治疗的第6周)、和/或治疗后至少4周(例如，在治疗的第4周)、和/或治疗后至少2周(例如，在治疗的第2周)后，实现ACR20响应、ACR50响应、ACR70响应和/或与基线相比DAS28(CRP)的降低。
例如，在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR20响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR50响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 70响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周与基线相比实现DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第8周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第6周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第4周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第2周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，该方法或用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR20响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR50响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR70响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周与基线相比实现DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第8周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第6周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第4周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第2周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，该方法或用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR20响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR50响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR70响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周与基线相比实现DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第8周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第6周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第4周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第2周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，该方法或用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约24mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR20响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR50响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR70响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周与基线相比实现DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第8周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第6周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第4周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第2周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，该方法或用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR20响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第2周实现ACR20响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR50响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR50响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周实现ACR 70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第8周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第6周实现ACR70响应。在另一个实施例中，该受试者在治疗的第4周实现ACR70响应。在一个实施例中，该方法或用途包括按以下量向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量，其中该受试者对一种或多种DMARDS响应不足或不耐受，并且该受试者在治疗的第12周与基线相比实现DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第8周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第6周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第4周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在另一个实施例中，受试者在治疗的第2周实现与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，该方法或用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在另一个实施例中，如下文所述，还在组合疗法中向成人受试者给予csDMARD或bDMARD。在某些实施例中，DMARD是MTX。在某些实施例中，接受组合疗法的成人受试者在治疗后实现ACR20响应、ACR50响应、ACR70响应和/或与基线相比DAS28(CRP)的降低。在具体的实施例中，接受组合疗法的成人受试者在治疗的第12周、和/或在治疗的第8周、和/或在治疗的第6周、和/或在治疗的第4周、和/或在治疗的第2周实现ACR20响应、ACR50响应、ACR70响应和/或与基线相比DAS28(CRP)的降低。在一个实施例中，按以下量向接受组合疗法的成人受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，按以下量向接受组合疗法的成人受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，按以下量向接受组合疗法的成人受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，按以下量向接受组合疗法的成人受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在另一个实施例中，治疗本文所述的患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者的任何方法可以进一步包括缓解选自下组的至少一种症状，该组由以下组成：骨侵蚀、软骨侵蚀、炎症和血管质(vascularity)。在另一个实施例中，关节炎通过减轻选自下组的至少一种症状来进一步治疗，该组由以下组成：关节畸变、肿胀、关节变形、屈曲强直和运动严重受损。
在另一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法。该方法包括向受试者给予治疗有效量的如本文所述的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式(例如结晶水合物或结晶无水物)，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。在一个实施例中，该方法包括按以下量每天向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱当量，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。在一个实施例中，向受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，结构损伤选自下组，该组由以下组成：骨和/或软骨的损失、骨侵蚀、由射线照相术测量的关节间隙狭窄、及其组合。在一个实施例中，当结构损伤减少至少20％、或至少25％、或至少30％、或至少50％时，结构损伤被抑制或减轻。在其他实施例中，当不存在结构损伤的进一步射线照相进展时，结构损伤被抑制或减少。在某些实施例中，结构关节损伤能以射线照相来进行评估并且表示为例如在第12周(与基线相比)，在总Sharp评分(TSS)及其组分、侵蚀评分和关节间隙狭窄(JSN)评分方面的改变。在另一方面，本披露涉及如本披露所述的化合物1的固态形式(并且具体是结晶水合物)，用于在成人受试者(尤其是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是半水合物。在一个实施例中，该半水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物处于每日一次的延长释放配制品中，并且该配制品递送(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱当量)。
在另一方面，本披露涉及如本披露所述的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式(例如，结晶水合物或结晶无水物)，用于在成人受试者(尤其是在患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是半水合物。在一个实施例中，该半水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该配制品递送(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱当量)或化合物1的固态形式。
在一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括按以下量每日向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在成人受试者(尤其是在患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻，该用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日一次)给予。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，结构损伤选自下组，该组由以下组成：骨和/或软骨的损失、骨侵蚀、由射线照相术测量的关节间隙狭窄、及其组合。
在一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括按以下量每日向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式用于在成人受试者(尤其是在患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻，该用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日-次)给予。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，结构损伤选自下组，该组由以下组成：骨和/或软骨的损失、骨侵蚀、由射线照相术测量的关节间隙狭窄、及其组合。
在一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括按以下量每日向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式用于在成人受试者(尤其是在患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻，该用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日一次)给予。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，结构损伤选自下组，该组由以下组成：骨和/或软骨的损失、骨侵蚀、由射线照相术测量的关节间隙狭窄、及其组合。
在一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括按以下量每日向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在成人受试者(尤其是在患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的人类受试者)中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻，该用途包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)45mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日一次)给予。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，结构损伤选自下组，该组由以下组成：骨和/或软骨的损失、骨侵蚀、由射线照相术测量的关节间隙狭窄、及其组合。
在另一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减少类风湿性关节炎的体征和症状的方法。该方法包括向受试者给予治疗有效量的如本文所述的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式(例如结晶水合物或结晶无水物)。在一个实施例中，该方法包括按以下量每天向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，向受试者给予(口服，QD(每日一次))化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及如本披露所述的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式(并且具体是结晶水合物)，用于在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减轻类风湿性关节炎的体征和症状，该用途包括向受试者给予治疗有效量的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式(并且具体是结晶水合物)。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，该配制品向受试者递送(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱当量)或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，本披露涉及用于在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减轻类风湿性关节炎的体征和症状的方法，该方法包括按以下量每日向受试者给予每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减轻类风湿性关节炎的体征和症状，所述用途包括向受试者给予每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是半水合物。在一个实施例中，该半水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在-个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日一次)给予。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中，并且经口服QD(每日一次)，该配制品向受试者递送每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约7.5mg的化合物1(游离碱当量)或化合物1的固态形式。
在一个实施例中，本披露涉及用于在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减轻类风湿性关节炎的体征和症状的方法，该方法包括按以下量每日向受试者给予每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减轻类风湿性关节炎的体征和症状，所述用途包括向受试者给予每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是半水合物。在一个实施例中，该半水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，口服QD(每日一次)给予化合物1游离碱或化合物1的固态形式。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中，并且经口服QD(每日一次)，该配制品向受试者递送每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约15mg的化合物1(游离碱当量)或化合物1的固态形式。
在另一个实施例中，本披露涉及在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减少类风湿性关节炎的体征和症状的方法。该方法包括每天向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱)或足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减轻类风湿性关节炎的体征和症状，所述用途包括向受试者给予每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是半水合物。在一个实施例中，该半水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日一次)给予。在一个实施例中，该化合物1(游离碱)或该结晶水合物处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中，并且经口服QD(每日一次)，该配制品向受试者递送每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约30mg的化合物1(游离碱当量)或化合物1的固态形式。
在一个实施例中，本披露涉及用于在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减轻类风湿性关节炎的体征和症状的方法，该方法包括按以下量每日向受试者给予每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，该量足以每天向受试者递送每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱当量。在一个实施例中，该方法包括向受试者给予每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1的固态形式。在另一方面，本披露涉及化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减轻类风湿性关节炎的体征和症状，所述用途包括向受试者给予每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该结晶水合物是半水合物。在一个实施例中，该半水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该晶体无水物是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式被口服QD(每日一次)给予。在一个实施例中，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式处于每日一次的延长释放配制品中，并且经口服QD(每日一次)，该配制品向受试者递送每单位剂型(例如每片或每粒胶囊)约45mg的化合物1(游离碱当量)或化合物1的固态形式。
在另一方面，本披露涉及如本披露中所述的化合物1的固态形式(并且具体是结晶水合物)，用于在成人受试者(尤其是在患有或易患中度至重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者)中减轻类风湿性关节炎的体征和症状。
在另一个实施例中，本文所述的减少类风湿性关节炎的体征和症状的方法中的任何一个可以进一步包括缓解选自下组的至少一种症状，该组由以下组成：骨侵蚀、软骨侵蚀、炎症和血管质。在另一个实施例中，关节炎通过减轻选自下组的至少一种症状来进一步治疗，该组由以下组成：关节畸变、肿胀、关节变形、屈曲强直和运动严重受损。
在另一个实施例中，用于本文所述任何方法中的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐和/或化合物1的固态形式能以每日一次的延长释放固体口服剂型给予受试者。具体地，在一个实施例中，该方法包括向受试者每日一次给予延长释放(例如，改进释放)固体口服剂型，该剂型包含化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式、以及有助于实质上改变化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式的释放的药学上可接受的聚合物载体。在一方面中，在该剂型进入使用环境后，该剂型持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4小时至约24小时。在一个实施例中，该剂型的释放速率为在该剂型进入使用环境后约4小时后不超过约60％。术语“进入使用环境”是指剂型与给予其的受试者的胃液接触。如本文所使用的，术语“释放速率”是指在给定时间段内和在特定条件下释放的剂型中的活性成分(例如，化合物1或化合物1的固态形式)的百分率。在一个实施例中，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱)或足以每天向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式。在一个实施例中，该剂型包含每天每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，如本文所述，该药学上可接受的聚合物载体是控释聚合物。
因此，在一方面中，该剂型持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4小时至约24小时。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约1小时后以不超过约25％、或从约10％至约25％、或从约15％至约20％或约20％的释放速率释放活性成分(即，化合物1或化合物1的固态形式)。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约2小时后以不超过约40％、或从约20％至约40％、或从约25％至约35％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约4小时后以不大于约60％、或从约30％至约60％、或从约40％至约60％、或从约45％至约55％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约6小时后以不超过约70％、或从约40％至约70％、或从约55％至约70％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约6小时后以不超过约80％、或从约55％至约80％、或从约60％至约80％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约8小时后以不超过约80％、或不少于约50％、或不少于约60％、或不少于约70％、或不少于约75％、或从约50％至约80％、或从约60％至约80％、或从约65％至约80％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约10小时后以不小于约55％、或不小于约60％、或不小于约70％、或不小于约80％、或不小于约85％、或从约55％至约90％、或从约70％至约90％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约16小时后以不小于约65％、或不小于约70％、或不小于约80％、或不小于约90％、或从约65％至约99％、或从约80％至约99％、或从约90％至约99％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约20小时后以不小于约70％、或不小于约80％、或不小于约90％、或从约70％至100％、或从约80％至100％的释放速率释放活性成分。在一方面中，该剂型的释放速率为在该剂型进入使用环境后约4小时后不超过约60％，在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，以及在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在一个实施例中，本披露涉及治疗选自下组的病症的方法，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮，该方法包括每日一次向患有或易患所述病症的患者给予延长释放固体口服剂型，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱或足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的聚合物载体，该载体有助于实质上改变化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式的释放，其中在该剂型进入使用环境后该剂型持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4至约24小时，其中该剂型在所述进入所述使用环境后约4小时后的释放速率不超过约60％。在一个实施例中，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，进一步地，该剂型释放速率为在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，和/或在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在另一方面中，本披露涉及延长释放固体口服剂型，该剂型包含化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于治疗选自下组的病症，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮，该用途包括每日一次向患有或易患所述病症的患者给予该延长释放固体口服剂型，其中该固体剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱或足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的聚合物载体，该载体有助于实质上改变化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式的释放，其中在该剂型进入使用环境后该剂型持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4至约24小时，其中该剂型在所述进入所述使用环境后约4小时后的释放速率不超过约60％。在一个实施例中，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，进一步地，该剂型释放速率为在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，和/或在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在另一个实施例中，本披露涉及治疗患有中度或重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者的方法，该方法包括每日一次向受试者，特别是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者给予延长释放固体口服剂型，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱或足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的聚合物载体，该载体有助于实质上改变化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式的释放，其中在该剂型进入使用环境后该剂型持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4至约24小时，其中该剂型在所述进入所述使用环境后约4小时后的释放速率不超过约60％。在一个实施例中，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，进一步地，该剂型释放速率为在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，和/或在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。在一个实施例中，该受试者在治疗之前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。
在另一方面中，本披露涉及延长释放固体口服剂型，该剂型包含化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于治疗患有中度或重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者，该用途包括每日一次向受试者，特别是患有或易患中度或重度活动性类风湿性关节炎的受试者给予该延长释放固体口服剂型，其中该固体剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱或足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的聚合物载体，该载体有助于实质上改变化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式的释放，其中在该剂型进入使用环境后该剂型持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4至约24小时，其中该剂型在所述进入所述使用环境后约4小时后的释放速率不超过约60％。在一个实施例中，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，进一步地，该剂型释放速率为在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，和/或在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。在一个实施例中，该受试者在治疗之前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。
在一个实施例中，本披露涉及治疗成人受试者中与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括每日一次向受试者，特别是患有或易患类风湿性关节炎的人类受试者给予延长释放固体口服剂型，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱或足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的聚合物载体，该载体有助于实质上改变化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式的释放，其中在该剂型进入使用环境后该剂型持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4至约24小时，其中该剂型在所述进入所述使用环境后约4小时后的释放速率不超过约60％。在一个实施例中，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，进一步地，该剂型释放速率为在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，和/或在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在另一方面中，本披露涉及延长释放固体口服剂型，该剂型包含化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于治疗成人受试者中与类风湿性关节炎相关的结构损伤，该用途包括每日一次向受试者，特别是患有或易患与类风湿性关节炎相关的结构损伤的受试者给予该延长释放固体口服剂型，其中该固体剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱或足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的聚合物载体，该载体有助于实质上改变化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式的释放，其中在该剂型进入使用环境后该剂型持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4至约24小时，其中该剂型在所述进入所述使用环境后约4小时后的释放速率不超过约60％。在一个实施例中，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，进一步地，该剂型释放速率为在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，和/或在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在一个实施例中，本披露涉及减少成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，该方法包括每日一次向受试者，特别是患有或易患中度或重度活动性类风湿性关节炎的人类受试者给予延长释放固体口服剂型，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱或足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的聚合物载体，该载体有助于实质上改变化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式的释放，其中在该剂型进入使用环境后该剂型持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4至约24小时，其中该剂型在所述进入所述使用环境后约4小时后的释放速率不超过约60％。在一个实施例中，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，进一步地，该剂型释放速率为在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，和/或在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在另一方面中，本披露涉及延长释放固体口服剂型，该剂型包含化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，用于减少成人受试者中与类风湿性关节炎相关的体征和症状，该用途包括每日一次向受试者，特别是患有或易患类风湿性关节炎的受试者给予该延长释放固体口服剂型，其中该固体剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱或足以向受试者递送每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的聚合物载体，该载体有助于实质上改变化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式的释放，其中在该剂型进入使用环境后该剂型持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4至约24小时，其中该剂型在所述进入所述使用环境后约4小时后的释放速率不超过约60％。在一个实施例中，该剂型包含每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1的固态形式。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式B。在一个实施例中，该固态形式是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该固态形式是游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该固态形式是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，进一步地，该剂型释放速率为在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，和/或在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在前述方法中，在一个实施例中，该药学上可接受的聚合物载体包含控释聚合物。在一个实施例中，该控释聚合物是羟丙基甲基纤维素。在一个实施例中，该剂型包含pH调节剂。在一个实施例中，该pH调节剂是酒石酸。在一个实施例中，该剂型包含从约10w/w％至约35w/w％的酒石酸。在一个实施例中，该剂型包含约10w/w％的酒石酸。在一个实施例中，该剂型包含约20w/w％的酒石酸。在一个实施例中，该剂型包含约30w/w％的酒石酸。
在另一个实施例中，本披露的方法进一步包括给予化合物1或其固体形式至少8周。在另一个实施例中，本披露的方法包括给予化合物1或其固体形式至少12周。
在另一个实施例中，本披露涉及化合物1的固态形式用于治疗如在本披露的各种实施例中所述的病症的用途。
在另一个实施例中，本披露涉及用于治疗如在本披露的各种实施例中所述的病症的化合物1的固态形式。
V.组合疗法及固定剂量组合
本披露进一步涉及(i)如前所述的治疗方法和用途，其进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂(即组合疗法)；和(ii)如前所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂(即固定剂量组合)。当与一种或多种另外的治疗剂组合给予于受试者时，化合物1的固态形式和一种或多种另外的治疗剂可以作为分开的剂型或作为包含化合物1的固态形式和一种或多种另外的治疗剂的单一剂型而给予。如果作为分开的剂型给予，则可以将另外的治疗剂与包含化合物1的固态形式的剂型同时或顺序地给予。
例如，本披露的固态形式能以药学上可接受的形式单独给予，或与一种或多种调节哺乳动物免疫系统的另外药剂或与抗炎剂组合给予。这些药剂可以包括但不限于环孢素A(例如
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或/>
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)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、霉酚酸酯(例如/>
Figure BDA0004014949590001353
)、硫唑嘌呤(例如/>
Figure BDA0004014949590001354
)、达利珠单抗(例如
Figure BDA0004014949590001355
)、OKT3(例如/>
Figure BDA0004014949590001356
)、AtGam、阿司匹林、扑热息痛、氨基水杨酸盐、环丙沙星、皮质类固醇、甲硝唑、益生菌、他克莫司、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)。在某些实施例中，一种或多种另外的药剂选自下组，该组由以下组成：阿司匹林、扑热息痛、氨基水杨酸盐、环丙沙星、皮质类固醇、环孢素、甲硝唑、益生菌、他克莫司、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、泼尼松龙、地塞米松、抗炎类固醇、甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤、羟氯喹、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、托珠单抗(tocilzumab)、阿那白滞素、阿巴西普、塞妥珠单抗、戈利木单抗、维多珠单抗(vedolizumab)、那他珠单抗、优特克单抗、利妥昔单抗、依法珠单抗、贝利木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、以及针对CD4+CD25+Treg细胞的免疫调节剂(例如激活剂)。
可以与本发明的化合物进行组合的针对类风湿性关节炎的治疗剂的非限制性实例包括以下各项：一种或多种细胞因子抑制性消炎药(CSAID)；其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干扰素类、EMAP-II、GM-CSF、FGF以及PDGF。本发明的化合物可以与细胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或它们的包括CDl54(gp39或CD40L)的配体的抗体组合。治疗剂的组合可以在自身免疫和随后的炎症级联反应中的不同点进行干扰。这样的实例可以包括TNF拮抗剂(如嵌合型人源化或人TNF抗体)、阿达木单抗(如HUMIRATM品牌阿达木单抗)、英夫利昔单抗(如CA2(REMICADETM品牌英夫利昔))、戈利木单抗(如SIMPONITM(戈利木单抗))、赛妥珠单抗(如CIMZIATM)、托珠单抗(如ACTEMRATM)、CDP 571和可溶性p55或p75 TNF受体(其衍生物)、依那西普(如p75TNFR1gG(ENBRELTM品牌依那西普)或p55TNFR1gG(来那西普))、以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂；类似地，IL-1抑制剂(白细胞介素-1-转化酶抑制剂、IL-1RA等)可能因同样的原因而有效。其他组合包括白细胞介素11。
该固态形式还可以与非生物制品DMARD或其他试剂组合，这些其他试剂例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦氯奎/羟氯喹、青霉胺、金硫苹果酸根(肌内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙素、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤类(茶碱、氨茶碱)、色甘酸钠、奈多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托溴铵、环孢素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、NSAID(例如、布洛芬)、皮质类固醇(如泼尼松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能药剂、通过促炎性细胞因子(如IL-1)干扰信号转导的药剂(例如、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1p转化酶抑制剂、T细胞信号转导抑制剂(如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶以及6-巯基嘌呤。该固态形式还可以与甲氨蝶呤组合。
可以与该固态形式进行组合的针对炎性肠病(IBD)的治疗剂的非限制性实例可以包括(但不限于)以下各项：布地缩松(budenoside)；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢素，柳氮磺砒啶；对氨水杨酸盐；6-巯基嘌呤；咪唑硫嘌呤；甲硝唑；脂肪氧合酶抑制剂；关沙拉嗪；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF；细胞表面分子，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；甲氨蝶呤；环孢素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟米特；NSAID，例如，布洛芬；皮质类固醇，例如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成剂；补体抑制剂；肾上腺素能药剂；通过促炎性细胞因子(如TNFα或IL-1)干扰信号转导的药剂(例如，NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号转导抑制剂，例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺胺吡啶；咪唑硫嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎性细胞因子(例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。该固态形式还可以与甲氨蝶呤组合。
可以与该固态形式进行组合的针对克罗恩病的治疗剂的实例包括以下各项：TNF拮抗剂(例如抗TNF抗体)、阿达木单抗(如HUMIRATM品牌阿达木单抗)、英夫利昔单抗(如CA2(REMICADETM品牌英夫利昔单抗))、赛妥珠单抗(如CIMZIATM)、戈利木单抗(如SIMPONITM(戈利木单抗))、CDP 571、TNFR-Ig构建体、依那西普(如p75TNFRIgG(ENBRELTM品牌依那西普))和来那西普(如p55TNFRIgG(LenerceptTM))抑制剂和PDE4抑制剂。
该固态形式可以与以下各项组合：皮质类固醇，例如布地缩松和地塞米松；柳氮磺砒啶，5-氨基水杨酸；奥沙拉秦；和干扰促炎性细胞因子(如IL-1)的合成或作用的药剂，例如，IL-1β转化酶抑制剂和IL-Ira；T细胞信号转导抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；泼尼松；咪唑硫嘌呤；巯基嘌呤；甲基泼尼松琥珀酸钠；地芬诺酯/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖-水；酒石酸氢可酮/扑热息痛；四环素盐酸盐；氟轻松醋酸酯；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考来烯胺/蔗糖；环丙沙星盐酸盐；硫酸莨菪碱；哌替啶盐酸盐；咪达唑仑盐酸盐；羟考酮HCl/扑热息痛；异丙嗪盐酸盐；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/扑热息痛；考来维仑HCl；氰钴胺；叶酸；左氟氧沙星；甲泼尼龙；那他珠单抗和干扰素-γ。
可以与该固态形式进行组合的针对多发性硬化症(MS)的治疗剂的非限制性实例包括以下各项：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；咪唑硫嘌呤；环磷酰胺；环孢素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(
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拜耳基因公司(Biogen))；干扰素-β1b(/>
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奇隆公司(Chiron)/伯莱克斯公司(Berlex))；干扰素α-n3(干扰素科学公司(Interferon Sciences)/藤本公司(Fujimoto))、干扰素-α(阿尔法韦士曼公司(Alfa Wassermann)/强生公司(J&J))、干扰素β1A-IF(雪兰诺公司(Serono)/吸入疗法公司(Inhale Therapeutics))、聚乙二醇干扰素α2b(恩综公司(Enzon)/先灵葆雅公司(Schering-Plough))、共聚物1(Cop-1；/>
Figure BDA0004014949590001383
梯瓦制药产业公司(TevaPharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂以及他们的受体，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF。本发明的化合物可以与细胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90)或其配体的抗体相组合。该固态形式还可以与以下药剂组合，例如甲氨蝶呤、环孢素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、S1P1激动剂、NSAID(例如布洛芬)、皮质类固醇(如泼尼松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能药剂、通过促炎性细胞因子(如TNFα或IL-1)干扰信号转导的药剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T细胞信号转导抑制剂(如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)以及抗炎性细胞因子(例如，IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。可以与本发明的化合物进行组合的针对多发性硬化症的治疗剂的实例包括：干扰素-β，例如IFNβ1a和IFNβ1b；克帕松、皮质类固醇、半胱氨酸蛋白酶抑制剂(例如半胱氨酸蛋白酶-1抑制剂)、IL-1抑制剂、TNF抑制剂、以及CD40配体和CD80的抗体。
该固态形式还可以与以下药剂进行组合，例如阿仑单抗、屈大麻酚、达利珠单抗、米托蒽醌、扎利罗登盐酸盐、氨吡啶、格拉替雷乙酸盐、那他珠单抗、辛那比多(sinnabidol)、α-免疫因子(immunokine)NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、卡拉古阿林(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂质体胶囊化米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激动剂)、MBP-8298、美索不达名(mesopram)(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、怒若瓦卡斯疫苗(neurovax)、吡非尼酮同素异形体1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂(例如TR-14035、VLA4Ultrahaler、Antegran-ELAN/拜耳基因公司(Biogen))、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与该固态形式进行组合的针对强直性脊柱炎(AS)的治疗剂的非限制性实例包括以下各项：布洛芬、双氯芬酸钠、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸钠、塞来昔布、罗非考昔、柳氮磺胺砒啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、强的松、和抗TNF抗体、阿达木单抗(如HUMIRATM品牌阿达木单抗)、英夫利昔单抗(如CA2(REMICADETM品牌英夫利昔单抗))、CDP571、TNFR-Ig构建体、依那西普(如p75TNFRIgG(ENBRELTM品牌依那西普))和来那西普(如p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))。
可以与该固态形式进行组合的针对银屑病(Ps，如中度或严重斑块状银屑病)的治疗剂的非限制性实例包括以下各项：钙泊三醇、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸乌倍他索、他扎罗汀、甲氨喋呤、醋酸氟轻松、增强的二丙酸倍他米松、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、阿曲汀、焦油洗发水、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松(fluocinolone)、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、尿素、倍他米松、丙酸氯倍他索/润肤剂、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、保湿配方、叶酸、地奈德、匹美莫司、煤焦油、二乙酸二氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、hc/铋副镓/锌氧化物/雷锁辛、乙酸甲泼尼龙、泼尼松、防晒剂、氯氟舒松、水杨酸、地蒽酚、新戊酸氯可托龙、煤萃取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫磺、去羟米松、安定、润肤剂、醋酸氟轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/那乳孢素、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、肥皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔单抗、环孢素、阿法赛特、依法珠单抗、他克莫司、匹美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺砒啶、ABT-874、羽斯特科纳单抗(ustekinamab)以及阿达木单抗(如HUMIRATM品牌阿达木单抗)。
可以与该固态形式组合的针对银屑病性关节炎(PsA)的治疗剂的非限制性实例包括以下各项：甲氨喋呤、依那西普、罗非考昔、塞来昔布、叶酸、柳氮磺胺砒啶、萘普生、来氟米特、甲泼尼龙乙酸盐、吲哚美辛、羟化氯喹硫酸盐、强的松、苏林酸、增强的二丙酸倍他米松、英夫利昔单抗、甲氨喋呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸钠、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酪洛芬、关洛昔康、甲泼尼龙、萘丁关酮、托关丁钠、钙泊三醇、环孢素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸氟轻松、氨基葡萄糖硫酸盐、硫代苹果酸金钠、酒石酸氢可酮/扑热息痛、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔、阿法赛特、阿达木单抗(如HUMIRATM品牌阿达木单抗)、以及依法珠单抗。
可以与该固态形式组合的针对SLE(狼疮)的治疗剂的实例包括以下各项：NSAID，例如双氯芬酸钠、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚关辛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非考昔、伐地考昔；抗疟疾药，例如羟化氯喹；类固醇，例如，泼尼松、泼尼松龙、布地缩松、地塞米松；细胞毒素，例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨喋呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如
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该固态形式还可以与以下各项药剂组合，例如柳氮磺胺砒啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、/>
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和干扰促炎性细胞因子(如IL-1)的合成、产生或作用的药剂(例如半胱天冬酶抑制剂，如IL-1p转化酶抑制剂和IL-Ira)。还可以将该固态形式与T细胞信号转导抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂)；或靶向T细胞活化分子的分子(例如，CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体)一起使用。该固态形式可以与IL-11或抗-细胞因子抗体(例如佛诺妥珠单抗(fonotolizumab)(抗-IFNg抗体))、或抗-受体受体抗体(例如抗-IL-6受体抗体和B-细胞表面分子的抗体)组合。该固态形式还可以与LJP 394(阿贝莫斯)(耗竭或失活B细胞的药剂)一起使用，例如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)、贝利单抗-B(抗-BlyS抗体)、TNF拮抗剂(例如抗-TNF抗体)、阿达木单抗(如HUMIRATM品牌阿达木单抗)、英夫利昔单抗(如CA2(REMICADETM品牌英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、依那西普(如p75TNFRIgG(ENBRELTM品牌依那西普))和来那西普(如p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))。
该固态形式还可以与针对CD4+CD25+Treg细胞的免疫调节剂组合。Treg细胞对维持正常的免疫稳态是必需的。在患有自身免疫性疾病的患者中，观察到Treg细胞数量减少或功能障碍，这导致这种微调机制的丧失。人源化激动性单克隆抗体BT-061与人CD4的独特表位结合，并诱导导致其功能活化的Treg特异性信号转导事件。使用分离的Treg细胞和类风湿性关节炎滑液的临床前数据表明，BT-061导致抑制CD4+和CD8+T效应细胞增殖，减少促炎性细胞因子的表达，并增加抗炎性细胞因子TGFβ的产生。因此，类似的针对CD4+CD25+Treg细胞的免疫调节剂还可以与本发明的化合物共同给予以治疗本文所述的任何炎性疾病/病症、或自身免疫疾病/病症，包括但不限于类风湿性关节炎、克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、糖尿病性肾病、干眼综合征、舍格伦综合征、斑秃、白癜风或特应性皮炎。在某些实施例中，该组合治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病或银屑病关节炎，包括中度至重度活动性类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病或银屑病关节炎。在某些实施例中，接受治疗的类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病或银屑病关节炎患者由于缺乏对一线治疗(如DMARD，包括甲氨蝶呤)或抗TNFα治疗的响应或不耐受而没有充分响应治疗或已经中断治疗。
在某些实施例中，该免疫调节剂具有以下特性中的一个或多个(或全部)：(1)活化包含CD4+CD25+调节T细胞(Treg)或CD4+CD25+Treg细胞的CD4+T细胞的亚组；(2)仅与人CD4抗原的特殊表位(如CD4的IgG样C2 1型结构域)结合，所述人CD4的表位可以与小鼠IgG1抗CD4单克隆抗体B-F5或其人源化版本(如美国专利号7,452,981(通过引用并入本文，包括其中披露的VH和VL链的所有序列)中所述的BT-061 hB-F5抗体tregalizumab)结合；(3)向天然存在的Treg细胞提供激活信号，但不激活常规T细胞(例如(1)中未激活的CD4+T细胞，CD8+细胞毒性T细胞等)；以及(4)不是耗竭CD4+T细胞的耗竭性抗CD4抗体，和/或不明显触发ADCC或CDC。
VI.药物组合物
本披露进一步部分地涉及包含化合物1或其药学上可接受的盐、或一种或多种化合物1的固态形式的组合物。尽管该固态形式可以单独给予或者以药物组合物的形式给予，但通常将以药物组合物的形式给予。在一些实施例中，该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式，联合药学上可接受的载体。优选的组合物取决于给予方法，并且通常包含一种或多种常规的药学上可接受的载体、佐剂和/或媒介物(一起被称为“赋形剂”)。可以配制这样的组合物，用于全身或局部递送的各种途径，例如通过口服给药、局部给药、经粘膜给药、直肠给药、阴道内给药，或通过皮下、鞘内、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、眼内或心室内注射而给药。
用于口服给药的固体剂型例如包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒。在这样的固体剂型中，这些化合物或盐通常与一种或多种赋形剂相组合。如果口服给予的话，这些化合物或盐可以与例如乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇混合，并且然后压片或封装以方便给药。这样的胶囊或者片剂可以包含控释配制品，因为它可以例如以该化合物或盐在羟丙基甲基纤维素中的分散体的形式提供。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，这些剂型还可以包括pH调节剂，如柠檬酸钠；镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐；酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸和磷酸及其组合。片剂和丸剂另外可以用肠溶衣制备。
用于口服给药的液体剂型包括例如药学上可接受的乳液(包括水包油和油包水乳液两者)、溶液(包括水溶液和非水溶液两者)、悬浮液(包括水悬浮液和非水悬浮液两者)、糖浆以及含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水)的酏剂。这样的组合物还可以包含例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂和调味剂。
肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可以根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂来配制。可接受的媒介物和溶剂包括例如水、1，3-丁二醇、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、温和的不挥发性油(例如合成的甘油单酯或甘油二酯)、脂肪酸(例如油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如离子和非离子去污剂)和/或聚乙二醇。
针对肠胃外给药的配制品可以例如从无菌粉末或颗粒来制备，这些无菌粉末或颗粒具有提及的用于口服给药的配制品中的一种或多种赋形剂。本发明的化合物或盐可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种pH调节剂中。如果必要的话，可以用合适的酸、碱或pH调节剂来调节pH。
用于直肠给药的栓剂可以通过例如将本发明的化合物或盐与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此会在直肠中融化以释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂；合成的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，脂肪酸和/或聚乙二醇。
本披露的化合物1或固态形式可配制用于局部给予皮肤或黏膜，即皮肤或透皮给药。这种给药可以包括例如使用透皮贴剂或离子电渗装置。
除了上述的那些代表性的剂型外，药学上可接受的赋形剂和载体通常也是本领域技术人员已知的，并因此被包括在本发明中。药物的配制通常例如论述于Hoover，J.，Remington′s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](Mack Publishing Co.[麦克出版公司]，1975)和Ansel′s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems[安塞尔氏药物剂型和药物递送系统](Lippincott Williams & Wilkins出版社，2005)中。
取决于给药的途径和频率，本发明的药物组合物可以含有例如约按重量计0.1％至约99％或更多的活性成分。包含在用于成人治疗的剂量单位组合物中的活性成分的量通常可以在例如约0.01mg至约3000mg的范围内。对于本申请中描述的治疗用途，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量通常将在例如约0.1mg至约1000mg的范围内。在一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约500mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约250mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约100mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约50mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约45mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约30mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约25mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约24mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约15mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约10mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约1mg至约7.5mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约10mg至约20mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约20mg至约30mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约30mg至约40mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约7.5mg至约45mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量在约15mg至约30mg的范围内。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量是约3mg。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量是约6mg。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量是约7.5mg。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量是约12mg。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量是约15mg。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量是约18mg。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量是约24mg。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量是约30mg。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量是约36mg。在另一个实施例中，包含在该剂量单位组合物中的活性成分的量是约45mg。
在一个实施例中，包含在剂量单位组合物中的活性成分是化合物1或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供用于包含在本披露的组合物中的活性成分(例如，化合物1)的靶标量或标签量是指化合物1游离碱的量。例如，如本文所讨论的，化合物1能以几种固态形式制备，包括无定形游离碱、结晶溶剂合物和水合物(例如，游离碱溶剂合物形式A、游离碱水合物形式B)、结晶半水合物(例如，游离碱水合物形式C)、结晶无水物(例如，游离碱无水物形式D)、结晶酒石酸盐(例如，酒石酸盐水合物)、结晶盐酸盐(例如，盐酸盐溶剂合物形式AA、盐酸盐溶剂合物形式BB、盐酸盐溶剂合物形式CC)、以及结晶L-马来酸盐(例如，L-马来酸盐形式AAA、L-马来酸盐形式BBB、L-马来酸盐形式CCC)。应当理解，在剂量单位组合物包含例如化合物1的溶剂合物、水合物、半水合物、酒石酸盐、盐酸盐或L-马来酸盐的实施例中，存在于剂量单位组合物中的化合物1的溶剂合物、水合物、半水合物、酒石酸盐、盐酸盐或L-马来酸盐的量可略高于化合物1(活性成分)的靶标量，并且优选地以足以向受试者递送靶标量的化合物1游离碱当量的量存在于该剂量单位组合物中。例如，如果剂量单位组合物中靶标量的化合物1(活性成分)为15mg，则包含例如游离碱水合物形式C的剂量单位组合物可以包含足以递送15mg化合物1游离碱当量的量的游离碱水合物形式C。
在一个实施例中，该药物组合物是片剂剂型。在一方面中，该片剂被包衣有药学上可接受的聚合物。
在一个实施例中，片剂是控释配制品，如延长释放片剂剂型(在本文中也称为改进释放或持续释放配制品)。与速释固体剂型(其允许大部分或全部活性成分在短时间段内(例如，通常约60分钟或更少)释放)相比，这种配制品允许活性成分在延长的时间段内持续释放。在一方面中，该片剂包含活性成分和至少一种选自下组的添加剂，该组由以下组成：控释聚合物、填充剂、助流剂、润滑剂(例如用于压实颗粒)、pH调节剂、表面活性剂及其组合。在一方面中，该片剂包含活性成分、控释聚合物、填充剂、助流剂和润滑剂。在一方面中，该片剂包含活性成分、控释聚合物、填充剂、助流剂、润滑剂和pH调节剂。
在某些实施例中，该控释聚合物是亲水聚合物。合适的控释聚合物的实例包括但不限于黏度为1000至150,000mPA-s之间的纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素(Hypromellose)2208或控释级羟丙基甲基纤维素，包括E、F和K系列)、与聚烯基聚醚交联的丙烯酸共聚物(例如
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聚合物)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、环氧乙烷的非离子均聚物(例如PolyoxTM)、多糖的水溶性天然树胶(例如，黄原胶、藻酸盐、刺槐豆胶等)、交联淀粉、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物及其组合。在一个实施例中，该控释聚合物选自下组，该组由以下组成：羟丙基甲基纤维素、与聚烯基聚醚交联的丙烯酸共聚物(例如/>
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聚合物)及其组合。合适的填充剂(“膨胀剂”)的实例包括但不限于微晶纤维素(例如，/>
Figure BDA0004014949590001443
PH 101；/>
Figure BDA0004014949590001444
PH 102)、甘露醇(例如/>
Figure BDA0004014949590001445
100 SD或/>
Figure BDA0004014949590001446
200 SD)、乳糖、蔗糖、山梨糖醇等。在一个实施例中，该填充剂选自下组，该组由以下组成：微晶纤维素、甘露醇及其组合。合适的助流剂的实例包括但不限于二氧化硅(例如胶态二氧化硅)、硅酸钙、硅酸镁、滑石及其组合。在一个实施例中，该助流剂是胶态二氧化硅。合适的润滑剂的实例包括但不限于聚乙二醇(例如，具有从1000至6000的分子量)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石等。在一个实施例中，该润滑剂是硬脂酸镁。合适的pH调节剂的实例包括但不限于有机酸，如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸；柠檬酸钠；镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐；及其组合。在一个实施例中，该pH调节剂是酒石酸。合适的表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠。
在一个实施例中，该药物组合物包含从约10w/w％至约35w/w％的pH调节剂，并且特别是酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸或其组合。在其他实施例中，该配制品包含从约20w/w％至约35w/w％、或从约20w/w％至约30w/w％、或从约20w/w％至约25w/w％、或约10w/w％、约15w/w.％、约20w/w％、约25w/w％、或约30w/w％的pH调节剂。在一个实施例中，该pH调节剂是酒石酸。
如本文所讨论的，理论上可以通过缓释骨架系统实现持续的血浆峰浓度。然而，当这样的系统由亲水聚合物如HPMC制成时，它们很少提供pH依赖性可溶性药物的不依赖于pH的药物释放，并且除了实际上不可溶解的药物外，它们通常不能实现零级释放。出乎意料地，现已发现当在亲水性缓释基质体系中使用pH调节剂(如酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸或其组合)时，其允许化合物1或其药学上可接受的盐或固态形式以稳定的速率释放，而与环境的pH无关。意外发现，随着含有亲水聚合物骨架系统的片剂的侵蚀，化合物1与HPMC反应，产生较厚的凝胶层，该凝胶层减慢片剂中化合物1的释放。所得到的凝胶层提供了适合化合物1溶解的环境。
因此，在一个实施例中，本披露的药物组合物表现出活性成分(化合物1)的pH非依赖性释放。有利地，已经发现，在组合物中包含有机酸(如酒石酸)作为pH调节剂改善了释放特性，并导致活性成分的pH非依赖性释放。不希望受任何具体理论的束缚，据信pH调节剂和亲水聚合物创建了活性成分溶解并然后释放的微环境。不管pH如何，从微环境的释放以大约相同的速率存在。这是特别有利的，因为胃肠道的pH可以从胃(例如约1.5-3的pH)到十二指肠(例如约4-5的pH)到小肠的下部(例如约6.5-7.5的pH)显著变化。
因此，在一个实施例中，该药物组合物是包含化合物1或其药学上可接受的盐或固态形式、亲水聚合物和pH调节剂的延长释放配制品，其中与水接触的亲水聚合物形成一种凝胶层，该凝胶层提供适于化合物1或其药学上可接受的盐或固态形式溶解的环境。在一些实施例中，适于化合物1或其药学上可接受的盐或固态形式溶解的环境在37℃具有等于或小于约3.8的pH。在一些这样的实施例中，该环境具有从约1.5至约3.7、或从约2.0至约3.7、或从约2.5至约3.6、或从约3.0至约3.6、或从约3.0至约3.5的pH。
在一个这样的实施例中，适于化合物1或其药学上可接受的盐或固态形式溶解的环境是如上所陈述的，并且该延长释放配制品包含从约10w/w％至约35w/w％的pH调节剂，并且特别是酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸或其组合。在其他实施例中，该配制品包含从约20w/w％至约35w/w％、或从约20w/w％至约30w/w％、或从约20w/w％至约25w/w％、或约10w/w％、约15w/w％、约20w/w％、约25w/w％、或约30w/w％的pH调节剂。在这些实施例中的任何一个中，该pH调节剂可以选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸及其组合。在一个这样的实施例中，该pH调节剂选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸及其组合。在一个这样的实施例中，该pH调节剂选自下组，该组由以下组成：酒石酸和富马酸。在一个实施例中，该pH调节剂是酒石酸。在一个实施例中，该pH调节剂是富马酸或柠檬酸。本文所陈述的酒石酸重量％是按未包衣的组合物(例如，未包衣的片剂)的重量计的。在任何前述实施例中，该亲水聚合物可以是黏度在1000至150,000mPA-s之间的纤维素衍生物。在一个实施例中，该亲水聚合物选自下组，该组由以下组成：羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素及其混合物或组合。在一个实施例中，该亲水聚合物是羟丙基甲基纤维素。在一个实施例中，该亲水聚合物是羟丙基甲基纤维素E、F或K级。在一个实施例中，该亲水聚合物是羟丙甲纤维素2208。
在一个实施例中，该片剂是经压制和/或经研磨的片剂。例如，在一些实施例中，通过混合组合物组分(例如，包括活性成分和至少一种药学上可接受的载体)来形成该片剂。然后组合物可以直接压制，或者可以在压制之前使一种或多种组合物组分成粒。在一个实施例中，使用装有任何合适尺寸筛网(例如，装有筛网尺寸为从约600至约1400μm、或约610μm、或约1397μm的筛网)的研磨机进行研磨。压制可以在压片机中(例如在两个移动的冲头之间的钢模中)完成。
在其他实施例中，使用湿法造粒方法配制该压制和/或研磨的片剂。使用湿法制粒有助于减少和/或消除当使用没有湿法制粒的压制(例如直接压制)来配制片剂时可能发生的粘连。在一个实施例中，湿法造粒方法可以包括以下步骤：(a)将活性成分(例如化合物1或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式)与一种另外的组合物组分的至少一部分进行组合以形成干法制粒混合物；(b)使该干法制粒混合物与制粒流体接触以形成湿法制粒混合物；(c)干燥该湿法制粒混合物以形成粒状材料；(d)研磨该粒状材料以形成经研磨的粒状材料；(e)将经研磨的造粒材料与剩余的组合物组分进行组合；和(f)将组合物压制成固体剂量单位(例如片剂)。
在该方法的步骤(a)中，该活性成分可以与例如控释聚合物(例如HPMC)的一部分、填充剂(例如微晶纤维素，如
Figure BDA0004014949590001461
PH101)的一部分、或者控释聚合物的一部分和填充剂的一部分这两者进行组合以形成干法制粒混合物。控释聚合物的任何合适部分可用于步骤(a)中。在一个实施例中，将组合物中从约5wt.％至10wt.％或从约6wt.％至8wt.％总量的控释聚合物用于步骤(a)中。/>
在某些实施例中，步骤(b)中使用的制粒流体可以包含水、合适的溶剂(例如乙醇、异丙醇等)或其组合。在一个实施例中，该制粒流体包含水。在一个实施例中，可以将活性成分与填充剂的一部分组合，同时将控释聚合物(例如HPMC)的一部分溶解在液体(如水)中以形成该制粒流体。在一个实施例中，将该制粒流体喷射在干法制粒混合物上。
可以使用例如装有任何合适筛网尺寸的共研磨机来研磨经干燥的造粒材料。在一个实施例中，筛网尺寸为从约600至约900微米、或从约610至约813微米。在一个实施例中，使用装有610μm筛网的共研磨机来研磨粒状材料。在一个实施例中，使用装有813μm筛网的共研磨机来研磨粒状材料。
在步骤(e)中，将研磨的造粒材料与任何剩余的组合物组分(如任何剩余的填充剂(例如，微晶纤维素，如
Figure BDA0004014949590001471
PH102)、任何剩余的控释聚合物、助流剂、润滑剂、pH调节剂、表面活性剂等)进行组合。在一个实施例中，包含在粒状材料中的填充剂和/或控释聚合物可以与步骤(e)中添加的填充剂和/或控释聚合物相同或不同。例如，在一个实施例中，包含在粒状材料中的填充剂(例如，/>
Figure BDA0004014949590001472
PH101)可具有比步骤(e)中添加的填充剂(例如，
Figure BDA0004014949590001473
PH102)更小的粒度分布。
在一个实施例中，例如，在步骤(e)之后并且在压制组合物(步骤(f))之前，可以将组合物过筛，并且将过筛的组合物混合。在一个实施例中，在添加任何润滑剂之前将配制品过筛。在一个实施例中，在与粒状材料组合之前任选地研磨pH调节剂(例如酒石酸)。
在一个实施例中，本披露涉及用于制备药物组合物的方法，该方法包括：(a)将活性成分(例如化合物1或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式)与一种另外的组合物组分的至少一部分进行组合以形成干法制粒混合物；(b)使该干法制粒混合物与制粒流体接触以形成湿法制粒混合物；(c)干燥该湿法制粒混合物以形成粒状材料；(d)研磨该粒状材料以形成经研磨的粒状材料；(e)将经研磨的造粒材料与剩余的组合物组分进行组合；且(f)压制该组合物以形成该药物组合物。在一个实施例中，该方法进一步任选地包括对该药物组合物进行包衣。在一个实施例中，本披露涉及通过该湿法造粒方法制备的药物组合物。在一个实施例中，该药物组合物是片剂。在一个实施例中，在压制之前任选地研磨pH调节剂(例如酒石酸)。在一个实施例中，固态形式是游离碱水合物形式C。
在一些实施例中，压制和/或研磨的片剂包含化合物1的结晶固态形式。在一个实施例中，该结晶固态形式是结晶水合物。在一个实施例中，该结晶固态形式是游离碱水合物形式C。有利地，已经发现，结晶游离碱水合物形式C在机械加工下是稳定的，并且在研磨时展现出最少的问题。在其他实施例中，该结晶固态形式是结晶无水物。在一个实施例中，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。
在一些实施例中，该药物组合物是包含化合物1的压制和/或研磨的片剂，其中存在于该片剂中的按重量计至少约75％的化合物1是游离碱水合物形式C。在一方面中，按重量计至少80％是游离碱水合物形式C。在另一方面，按重量计至少85％是游离碱水合物形式C。在另一方面，按重量计至少90％是游离碱水合物形式C。在另一方面，按重量计至少95％是游离碱水合物形式C。在另一方面，按重量计至少96％是游离碱水合物形式C。在另一方面，按重量计至少97％是游离碱水合物形式C。在另一方面，按重量计至少98％是游离碱水合物形式C。在另一方面，按重量计至少99％是游离碱水合物形式C。
在一些实施例中，该药物组合物是包含化合物1的压制和/或研磨的片剂，其中存在于该片剂中的按重量计至少约75％的化合物1是无定形游离碱。在一方面中，按重量计至少80％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少85％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少90％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少95％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少96％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少97％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少98％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少99％是无定形游离碱。
在一些实施例中，该药物组合物是包含化合物1的压制和/或研磨的片剂，其中存在于该片剂中的按重量计至少约75％的化合物1是游离碱水合物形式B。在一方面中，按重量计至少80％是游离碱水合物形式B。在另一方面，按重量计至少85％是游离碱水合物形式B。在另一方面，按重量计至少90％是游离碱水合物形式B。在另一方面，按重量计至少95％是游离碱水合物形式B。在另一方面，按重量计至少96％是游离碱水合物形式B。在另一方面，按重量计至少97％是游离碱水合物形式B。在另一方面，按重量计至少98％是游离碱水合物形式B。在另一方面，按重量计至少99％是游离碱水合物形式B。
在一些实施例中，该药物组合物是包含化合物1的压制和/或研磨的片剂，其中存在于该片剂中的按重量计至少约75％的化合物1是游离碱无水物形式D。在一方面中，按重量计至少80％是游离碱无水物形式D。在另一方面，按重量计至少85％是游离碱无水物形式D。在另一方面，按重量计至少90％是游离碱无水物形式D。在另一方面，按重量计至少95％是游离碱无水物形式D。在另一方面，按重量计至少96％是游离碱无水物形式D。在另一方面，按重量计至少97％是游离碱无水物形式D。在另一方面，按重量计至少98％是游离碱无水物形式D。在另一方面，按重量计至少99％是游离碱无水物形式D。
在一些实施例中，该药物组合物是包含化合物1的压制和/或研磨的片剂，其中存在于该片剂中的按重量计至少约75％的化合物1是结晶酒石酸盐。在一方面中，按重量计至少80％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少85％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少90％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少95％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少96％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少97％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少98％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少99％是结晶酒石酸盐。
在一个实施例中，该药物组合物是包含化合物1的固态形式和药学上可接受的载体的片剂，其中该片剂是通过压制化合物1的固态形式和药学上可接受的载体制备的。在一个实施例中，在压制之前研磨化合物1的固态形式。在一个实施例中，固态形式是游离碱水合物形式C。
在一些实施例中，该片剂进一步包含薄膜衣。片剂上的薄膜衣可以进一步有助于吞咽片剂的容易度。薄膜衣还可以改善口感并且提供美观的外观。在某些实施例中，薄膜衣包括聚合物成膜材料如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，薄膜衣可以进一步包含增塑剂(例如聚乙二醇)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯)和任选的颜料(例如二氧化钛或氧化铁)。薄膜衣还可以包含滑石作为抗粘剂。在一个实施例中，薄膜衣占本发明的药物组合物的按重量计小于5％。
在另一个实施例中，该药物组合物是胶囊剂型。
在另一个实施例中，该药物组合物包含化合物1的结晶水合物，其中存在于组合物中的按重量计至少约75％的化合物1是化合物1的结晶水合物。在一方面中，按重量计至少80％是结晶水合物。在另一方面，按重量计至少85％是结晶水合物。在另一方面，按重量计至少90％是结晶水合物。在另一方面，按重量计至少95％是结晶水合物。在另一方面，按重量计至少96％是结晶水合物。在另一方面，按重量计至少97％是结晶水合物。在另一方面，按重量计至少98％是结晶水合物。在另一方面，按重量计至少99％是结晶水合物。在另一方面，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。
在另一个实施例中，该药物组合物包含化合物1的结晶酒石酸盐，其中存在于组合物中的按重量计至少约75％的化合物1是化合物1的结晶酒石酸盐。在一方面中，按重量计至少80％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少85％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少90％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少95％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少96％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少97％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少98％是结晶酒石酸盐。在另一方面，按重量计至少99％是结晶酒石酸盐。在另一方面，该结晶水合物是酒石酸盐水合物。在一个实施例中，该药物组合物包含化合物1的结晶酒石酸盐、约10w/w％至约35w/w％的有机酸(该有机酸选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸及其组合)、以及药学上可接受的载体。在一个实施例中，该结晶水合物是酒石酸盐水合物。
在另一个实施例中，该药物组合物包含无定形游离碱，其中存在于组合物中的按重量计至少约75％的化合物1是无定形游离碱。在一方面中，按重量计至少80％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少85％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少90％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少95％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少96％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少97％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少98％是无定形游离碱。在另一方面，按重量计至少99％是无定形游离碱。
在另一个实施例中，该药物组合物包含化合物1的结晶无水物，其中存在于组合物中的按重量计至少约75％的化合物1是化合物1的结晶无水物。在一方面中，按重量计至少80％是结晶无水物。在另一方面，按重量计至少85％是结晶无水物。在另一方面，按重量计至少90％是结晶无水物。在另一方面，按重量计至少95％是结晶无水物。在另一方面，按重量计至少96％是结晶无水物。在另一方面，按重量计至少97％是结晶无水物。在另一方面，按重量计至少98％是结晶无水物。在另一方面，按重量计至少99％是结晶无水物。在另一方面，该结晶无水物是游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式和药学上可接受的载体的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式、药学上可接受的载体和pH调节剂的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该药物组合物包含从约10wt％至约30wt％的pH调节剂。在一个实施例中，该pH调节剂是酒石酸。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg化合物1的固态形式、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式℃和游离碱无水物形式D。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式B、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg无定形游离碱、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱无水物形式D、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约10w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约20w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约30w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式和药学上可接受的载体的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式、药学上可接受的载体和pH调节剂的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该药物组合物包含从约10wt％至约30wt％的pH调节剂。在一个实施例中，该pH调节剂是酒石酸。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg化合物1的固态形式、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式B、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg无定形游离碱、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱无水物形式D、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约10w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约20w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约30w/w％酒石酸的药物组合物。在一些这样的实施例中，该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)。
在一个实施例中，本披露涉及包含约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的载体的药物组合物，其中该药物组合物是在该剂型进入使用环境后持续释放化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式约4小时至约24小时的每日一次延长释放剂型(例如片剂或胶囊)，并且其中在剂型进入使用环境后约4小时后，该剂型具有不超过约60％的释放速率。在一些这样的实施例中，该剂型的释放速率为在该剂型进入使用环境后约4小时后不超过约60％，在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，以及在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。在一些实施例中，该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C、以及游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg化合物1的固态形式、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C、以及游离碱无水物形式D，并且该药物组合物是在该剂型进入使用环境后持续释放化合物1游离碱或化合物1的固态形式约4小时至约24小时的每日一次延长释放剂型(例如片剂或胶囊)，并且其中在剂型进入使用环境后约4小时后，该剂型具有不超过约60％的释放速率。在一些这样的实施例中，该剂型的释放速率为在该剂型进入使用环境后约4小时后不超过约60％，在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，以及在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，该药物组合物是在该剂型进入使用环境后持续释放化合物1游离碱或化合物1的固态形式约4小时至约24小时的每日一次延长释放剂型(例如片剂或胶囊)，并且其中该剂型的释放速率为在该剂型进入使用环境后约4小时后不超过约60％，在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，以及在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg化合物1的固态形式、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C、以及游离碱无水物形式D，并且该药物组合物是在该剂型进入使用环境后持续释放化合物1游离碱或化合物1的固态形式约4小时至约24小时的每日一次延长释放剂型(例如片剂或胶囊)，并且其中在剂型进入使用环境后约4小时后，该剂型具有不超过约60％的释放速率。在一些这样的实施例中，该剂型的释放速率为在该剂型进入使用环境后约4小时后不超过约60％，在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，以及在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，该药物组合物是在该剂型进入使用环境后持续释放化合物1游离碱或化合物1的固态形式约4小时至约24小时的每日一次延长释放剂型(例如片剂或胶囊)，并且其中该剂型的释放速率为在该剂型进入使用环境后约4小时后不超过约60％，在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，以及在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在前述实施例中的一些中，该剂型在进入使用环境后约1小时后以不超过约25％、或从约10％至约25％、或从约15％至约20％或约20％的释放速率释放活性成分(即，化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式)。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约2小时后以不超过约40％、或从约20％至约40％、或从约25％至约35％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约4小时后以不大于约60％、或从约30％至约60％、或从约40％至约60％、或从约45％至约55％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约6小时后以不超过约70％、或从约40％至约70％、或从约55％至约70％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约6小时后以不超过约80％、或从约55％至约80％、或从约60％至约80％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约8小时后以不超过约80％、或不少于约50％、或不少于约60％、或不少于约70％、或不少于约75％、或从约50％至约80％、或从约60％至约80％、或从约65％至约80％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约10小时后以不小于约55％、或不小于约60％、或不小于约70％、或不小于约80％、或不小于约85％、或从约55％至约90％、或从约70％至约90％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约16小时后以不小于约65％、或不小于约70％、或不小于约80％、或不小于约90％、或从约65％至约99％、或从约80％至约99％、或从约90％至约99％的释放速率释放活性成分。在一个实施例中，该剂型在进入使用环境后约20小时后以不小于约70％、或不小于约80％、或不小于约90％、或从约70％至100％、或从约80％至100％的释放速率释放活性成分。在一方面中，该剂型的释放速率为在该剂型进入使用环境后约4小时后不超过约60％，在该剂型进入使用环境后约8小时后从约50％至约80％，在该剂型进入使用环境后约10小时后从约55％至约90％，以及在该剂型进入使用环境后约20小时后从约70％至100％。
在一个实施例中，本披露涉及包含约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的载体的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C、以及游离碱无水物形式D，其中该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)，该剂型当在37℃±0.5℃在标准USP旋转桨装置(当桨以75rpm±4％旋转时)中添加到包含900mL的50mM pH 6.8磷酸钠缓冲液的试验介质中时，在约4小时后溶解不超过约60％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，在约8小时后溶解从约50％至约80％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，在约10小时后溶解从约55％至约90％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，以及在约20小时后溶解从约70％至约100％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg化合物1的固态形式、药学上可接受的载体以及从约10wt％至约30wt％酒石酸的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C、以及游离碱无水物形式D，其中该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)，该剂型当在37℃±0.5℃在标准USP旋转桨装置(当桨以75rpm±4％旋转时)中添加到包含900mL的50mMpH 6.8磷酸钠缓冲液的试验介质中时，在约4小时后溶解不超过约60％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，在约8小时后溶解从约50％至约80％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，在约10小时后溶解从约55％至约90％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，并且在约20小时后溶解从约70％至100％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及从约10wt％至约30wt％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)，该剂型当在37℃±0.5℃在标准USP旋转桨装置(当桨以75rpm±4％旋转时)中添加到包含900mL的50mM pH 6.8磷酸钠缓冲液的试验介质中时，在约4小时后溶解不超过约60％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，在约8小时后溶解从约50％至约80％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，在约10小时后溶解从约55％至约90％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，并且在约20小时后溶解从约70％至100％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg化合物1的固态形式、药学上可接受的载体以及从约10wt％至约30wt％酒石酸的药物组合物，其中该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C、以及游离碱无水物形式D，其中该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)，该剂型当在37℃±0.5℃在标准USP旋转桨装置(当桨以75rpm±4％旋转时)中添加到包含900mL的50mMpH 6.8磷酸钠缓冲液的试验介质中时，在约4小时后溶解不超过约60％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，在约8小时后溶解从约50％至约80％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，在约10小时后溶解从约55％至约90％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，并且在约20小时后溶解从约70％至100％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及从约10wt％至约30wt％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)，该剂型当在37℃±0.5℃在标准USP旋转桨装置(当桨以75rpm±4％旋转时)中添加到包含900mL的50mM pH 6.8磷酸钠缓冲液的试验介质中时，在约4小时后溶解不超过约60％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，在约8小时后溶解从约50％至约80％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，在约10小时后溶解从约55％至约90％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式，并且在约20小时后溶解从约70％至100％的化合物1游离碱或化合物1的固态形式。
VII.药代动力学参数
15mg剂量配制品
在某些实施例中，本披露的方法包括向成人受试者(例如人类受试者)给予化合物1(游离碱)或足以递送给受试者15mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的结晶水合物。在一个实施例中，该游离碱或水合物处于每日一次的延长释放配制品中。
除非另有说明，向成人受试者给予单次15mg剂量的该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物(例如游离碱水合物形式C)后，或在给予足够数量的每日一次15mg剂量以实现稳态后，获得以下药代动力学参数。单次15mg剂量意味着单剂量单位，该单剂量单位含有足以向受试者递送15mg化合物1游离碱当量的量的游离碱或药学上可接受的盐或结晶水合物。在一个实施例中，该单剂量单位是每日一次的延长释放配制品。
在某些实施例中，向成人受试者给予化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均Cmax为约25ng/mL至约70ng/mL。在一些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均Cmax为从约25.0ng/mL至约60.0ng/mL、或从约25.0ng/mL至约40.0ng/mL、从约25.0ng/mL至约30.0ng/mL、或约25.0ng/mL至约28.0ng/mL、或约25.0ng/mL至约27.0ng/mL、或约27.0ng/mL至约40.0ng/mL、或约27.0ng/mL至约35.0ng/mL、或约27.0ng/mL至约30.0ng/mL、或约27.0ng/mL至约29.0ng/mL、或约28.0ng/mL至约30.0ng/mL、或约29.0ng/mL至约31.0ng/mL、或约30.0ng/mL至约32.0ng/mL。在一些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均Cmax为从约26.0ng/mL至约26.4ng/mL、或从约26.2ng/mL至约26.6ng/mL、或从约26.4ng/mL至约26.8ng/mL、或从约26.6ng/mL至约27.0ng/mL、或从约26.8ng/mL至约27.2ng/mL、或从约27.0ng/mL至约27.4ng/mL、或从约27.2ng/mL至约27.6ng/mL、或从约27.4ng/mL至约27.8ng/mL、或从约27.6ng/mL至约28.0ng/mL、或从约27.8ng/mL至约28.2ng/mL、或从约28.0ng/mL至约28.4ng/mL、或从约28.2ng/mL至约28.6ng/mL、或从约28.4ng/mL至约28.8ng/mL、或从约28.6ng/mL至约29.0ng/mL、或从约28.8ng/mL至约29.2ng/mL、或从约29.0ng/mL至约29.4ng/mL、或从约29.2ng/mL至约29.6ng/mL、或从约29.4ng/mL至约29.8ng/mL、或从约29.6ng/mL至约30.0ng/mL、或从约29.8ng/mL至约30.2ng/mL、或从约30.0ng/mL至约30.4ng/mL、或从约30.2ng/mL至约30.6ng/mL、或从约30.4ng/mL至约30.8ng/mL、或从约30.6ng/mL至约31.0ng/mL、或从约30.8ng/mL至约31.2ng/mL、或从约31.0ng/mL至约31.4ng/mL、或从约31.2ng/mL至约31.6ng/mL、或从约31.4ng/mL至约31.8ng/mL、或从约31.6ng/mL至约32.0ng/mL。
在一些实施例中，当给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均Cmax为约26ng/mL至约32ng/mL。在其他实施例中，当给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均Cmax为约37ng/mL至约40ng/mL。
在某些实施例中，当向成人受试者给予该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物时，在进食较禁食状态下，单次15mg剂量后化合物1的Cmax的差异选自约30％或更低、约20％或更低、以及约10％或更低。如本文所使用的，处于“进食”状态(本文也称为“非禁食”状态或“非禁食条件”)的受试者是在给予药物之前约30分钟内已经消耗了标准或高脂肪膳食的受试者。如本文所使用的，处于“禁食”状态(本文也称为“禁食条件”)的受试者是指在最初给予药物之前已禁食至少10小时的受试者，或者如果受试者正在多天内被给予药物，则是指在随后每次给予药物之前已禁食至少两小时的受试者。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的Tmax为从约1.0至约6.0小时。在一些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的Tmax为从约1.0小时至约5.0小时、或从约1.0小时至约4.0小时、或从约1.0小时至约3.0小时、或从约1.0小时至约2.0小时、或从约2.0小时至约6.0小时、或从约3.0小时至约6.0小时、或从约4.0小时至约6.0小时、或从约5.0小时至约6.0小时、或从约2.0小时至约5.0小时、或从约2.0小时至约4.0小时、或从约2.0小时至约3.0小时、或从约3.0小时至约4.0小时、或从约3.0小时至约5.0小时、或从约4.0小时至约5.0小时。在一些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的Tmax为从约2.6小时至约3.0小时、或从约2.8小时至约3.2小时、或从约3.0小时至约3.4小时、或从约3.2小时至约3.6小时、或从约3.4小时至约3.8小时、或从约3.6小时至约4.0小时、或从约3.8小时至约4.2小时、或从约4.0小时至约4.4小时。
在其他实施例中，当给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的Tmax为约1.0小时至约4.0小时，或实现了单次15mg剂量后化合物1的Tmax为约1.5小时至约6.0小时，或实现了单次15mg剂量后化合物1的中值Tmax为约3.0小时。在其他实施例中，当给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的Tmax为约3.0小时至约6.0小时，或实现了单次15mg剂量后化合物1的中值Tmax为约4.0小时。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的调和平均t1/2为从约10.0小时至约14.0小时。在其他实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的调和平均t1/2为从约10.0小时至约13.0小时、或从约10.0小时至约12.0小时、或从约10.0小时至约11.0小时、或从约11.0小时至约14.0小时、或从约11.0小时至约13.0小时、或从约11.0小时至约12.0小时、或从约12.0小时至约14.0小时、或从约12.0小时至约13.0小时、或从约13.0小时至约14.0小时。在其他实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的调和平均t1/2为从约12.0小时至约12.4小时、或从约12.2小时至约12.6小时、或从约12.4小时至约12.8小时、或从约12.6小时至约13.0小时、或从约12.8小时至约13.2小时、或从约13.0小时至约13.4小时、或从约13.4小时至约13.8小时、或从约13.6小时至约14.0小时。在其他实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的调和平均t1/2为约12.5小时。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均AUCinf为从约220ng·小时/mL至约450ng·小时/mL。在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均AUCinf为从约220ng·小时/mL至约320ng·小时/mL、或从约220ng·小时/mL至约260ng·小时/mL、或从约220ng·小时/mL至约250ng·小时/mL、或从约220ng·小时/mL至约245ng·小时/mL、或从约230ng·小时/mL至约260ng·小时/mL、或从约230ng·小时/mL至约250ng·小时/mL、或从约230ng·小时/mL至约245ng·小时/mL、或从约240ng·小时/mL至约260ng·小时/mL、或从约240ng·小时/mL至约250ng·小时/mL、或从约242ng·小时/mL至约250ng·小时/mL、或从约240ng·小时/mL至约245ng·小时/mL。在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均AUCinf为从约238ng·小时/mL至约240ng·小时/mL、或从约239ng·小时/mL至约241ng·小时/mL、或从约240ng·小时/mL至约242ng·小时/mL、或从约242ng·小时/mL至约244ng·小时/mL、或从约243ng·小时/mL至约245ng·小时/mL、或从约244ng·小时/mL至约246ng·小时/mL、或从约245ng·小时/mL至约247ng·小时/mL、或从约246ng·小时/mL至约248ng·小时/mL、或从约247ng·小时/mL至约249ng·小时/mL。
在某些实施例中，当给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均AUCinf为约240ng·小时/mL至约245ng·小时/mL、或约242ng·小时/mL。
在某些实施例中，当给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均AUCt为约227ng·小时/mL，或实现了单次15mg剂量后化合物1的平均AUC24为约249ng·小时/mL。在某些实施例中，当给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均AUC24为约305ng·小时/mL或约318ng·小时/mL。
在某些实施例中，当向受试者给予该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物时，在进食较禁食状态下，15mg剂量后化合物1的AUCinf的差异选自约30％或更低、约20％或更低、以及约10％或更低。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均C24为从约1.4ng/mL至约2.5ng/mL。在某些实施例中，当给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次15mg剂量后化合物1的平均C24为约1.5ng/mL或约1.9ng/mL。在某些实施例中，当给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均C24为约2.4ng/mL。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均Cmax，ss为约27ng/mL至约55ng/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均Cmax，ss为从约27ng/mL至约38ng/mL、或从约27ng/mL至约36ng/mL、或从约27ng/mL至约34ng/mL、或从约27ng/mL至约32ng/mL、或从约27ng/mL至约30ng/mL、或从约29ng/mL至约38ng/mL、或从约29ng/mL至约36ng/mL、或从约29ng/mL至约34ng/mL、或从约29ng/mL至约32ng/mL、或从约30ng/mL至约36ng/mL、或从约30ng/mL至约34ng/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均Cmax，ss为从约31.0ng/mL至约31.4ng/mL、或从约31.2ng/mL至约31.6ng/mL、或从约31.4ng/mL至约31.8ng/mL、或从约31.6ng/mL至约32.0ng/mL、或从约31.8ng/mL至约32.2ng/mL、或从约32.0ng/mL至约32.4ng/mL、或从约32.2ng/mL至约32.6ng/mL、或从约32.4ng/mL至约32.8ng/mL、或从约32.6ng/mL至约33.0ng/mL、或从约32.8ng/mL至约33.2ng/mL、或从约33.0ng/mL至约33.4ng/mL、或从约33.2ng/mL至约33.6ng/mL、或从约33.4ng/mL至约33.8ng/mL、或从约33.6ng/mL至约34.0ng/mL、或从约33.8ng/mL至约34.2ng/mL、或从约34.0ng/mL至约34.4ng/mL、或从约34.2ng/mL至约34.6ng/mL、或从约34.4ng/mL至约34.8ng/mL、或从约34.6ng/mL至约35.0ng/mL、或从约34.8ng/mL至约35.2ng/mL、或从约35.0ng/mL至约35.4ng/mL、或从约35.2ng/mL至约35.6ng/mL、或从约35.4ng/mL至约35.8ng/mL、或从约35.6ng/mL至约36.0ng/mL、或从约35.8ng/mL至约36.2ng/mL、或从约36.0ng/mL至约36.4ng/mL、或从约36.2ng/mL至约36.6ng/mL、或从约36.4ng/mL至约36.8ng/mL、或从约36.6ng/mL至约37.0ng/mL、或从约36.8ng/mL至约37.2ng/mL、或从约37.0ng/mL至约37.4ng/mL、或从约37.2ng/mL至约37.6ng/mL、或从约37.4ng/mL至约37.8ng/mL、或从约37.6ng/mL至约38.0ng/mL。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均Cmax，ss为约32ng/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均Cmax，ss为约36ng/mL或约37ng/mL。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的Tmax，ss为约1.5小时至约6.0小时。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的Tmax，ss为从约1.5小时至约5.0小时、或从约1.5小时至约4.0小时、或从约1.5小时至约3.0小时、或从约1.5小时至约2.0小时、或从约2.0小时至约6.0小时、或从约3.0小时至约6.0小时、或从约4.0小时至约6.0小时、或从约2.0小时至约5.0小时、或从约2.0小时至约4.0小时、或从约2.0小时至约3.0小时、或从约3.0小时至约5.0小时、或从约3.0小时至约4.0小时、或从约4.0小时至约5.0小时。在一些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的Tmax，ss为从约2.6小时至约3.0小时、或从约2.8小时至约3.2小时、或从约3.0小时至约3.4小时、或从约3.2小时至约3.6小时、或从约3.4小时至约3.8小时、或从约3.6小时至约4.0小时、或从约3.8小时至约4.2小时、或从约4.0小时至约4.4小时。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的Tmax，ss为约1.5小时至约4.0小时，或实现了化合物1的中值Tmax，ss为约2.5小时。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的Tmax，ss为约2.0小时至约6.0小时，或实现了化合物1的中值Tmax，ss为约4.0小时。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均C谷为约2.5至约5.1ng/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均C谷为约2.8ng/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均C谷为从约2.5ng/mL至约5.1ng/mL、或从约2.5ng/mL至约3.6ng/mL，或实现了化合物1的平均C谷为约2.6ng/mL、或约3.2ng/mL、或约3.6ng/mL、或约5.0ng/mL。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均AUC24，ss为约240ng·小时/mL至约325ng·小时/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均AUC24，ss为从约240ng·小时/mL至约290ng·小时/mL、或从约240ng·小时/mL至约280ng·小时/mL、或从约240ng·小时/mL至约260ng·小时/mL、或从约250ng·小时/mL至约290ng·小时/mL、或从约250ng·小时/mL至约280ng·小时/mL、或从约260ng·小时/mL至约280ng·小时/mL、或从约270ng·小时/mL至约280ng·小时/mL、或从约275ng·小时/mL至约280ng·小时/mL、或从约279ng·小时/mL至约280ng·小时/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均AUC24，ss为从约240ng·小时/mL至约244ng·小时/mL、或从约241ng·小时/mL至约245ng·小时/mL、或从约242ng·小时/mL至约246ng·小时/mL、或从约244ng·小时/mL至约248ng·小时/mL、或从约246ng·小时/mL至约250ng·小时/mL、或从约248ng·小时/mL至约252ng·小时/mL、或从约250ng·小时/mL至约254ng·小时/mL、或从约252ng·小时/mL至约256ng·小时/mL、或从约254ng·小时/mL至约258ng·小时/mL、或从约256ng·小时/mL至约260ng·小时/mL、或从约258ng·小时/mL至约262ng·小时/mL、或从约260ng·小时/mL至约264ng·小时/mL、或从约262ng·小时/mL至约266ng·小时/mL、或从约264ng·小时/mL至约268ng·小时/mL、或从约266ng·小时/mL至约270ng·小时/mL、或从约268ng·小时/mL至约272ng·小时/mL、或从约270ng·小时/mL至约274ng·小时/mL、或从约272ng·小时/mL至约276ng·小时/mL、或从约274ng·小时/mL至约278ng·小时/mL、或从约276ng·小时/mL至约280ng·小时/mL。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均AUC24，ss为约241ng·小时/mL或约279ng·小时/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均AUC24，ss为约317ng·小时/mL或约322ng·小时/mL。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均Cmin，ss为从约2.8ng/mL至约3.2ng/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均Cmin，ss为从约2.8ng/mL至约3.1ng/mL、或从约2.8ng/mL至约3.0ng/mL、或从约2.8ng/mL至约2.9ng/mL、或从约2.9ng/mL至约3.2ng/mL、或从约2.9ng/mL至约3.0ng/mL、或从约3.0ng/mL至约3.2ng/mL、或从约3.0ng/mL至约3.1ng/mL、或从约3.1ng/mL至约3.2ng/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均Cmin，ss为约2.8ng/mL、或约3.0ng/mL、或约3.1ng/mL。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均C24，ss为从约2.9小时至约3.2小时。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均C24，ss为约3.1ng/mL。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均C24，ss为约3.2ng/mL。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的调和平均t1/2，ss为从约9.4小时至约10.5小时。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的调和平均t1/2，ss为从约9.4小时至约10.4小时、或从约9.4小时至约10.3小时、或从约9.4小时至约10.1小时、或从约9.4小时至约9.9小时、或从约9.5小时至约10.4小时。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的调和平均t1/2，ss为从约9.4小时至约9.8小时、或从约9.6小时至约10.0小时、或从约9.8小时至约10.2小时、或从约10.0小时至约10.4小时、或从约10.1小时至约10.5小时。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的调和平均t1/2，ss为约10.3小时、或约9.4小时、或约9.5小时。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物在单次15mg剂量后提供了：(a)化合物1的从约25ng/mL至约70ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约6.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约10.0小时至约14.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约220ng-小时/mL至约450ng-小时/mL的平均AUCinf；(e)化合物1的从约27ng/mL至约55ng/mL的平均Cmax，ss；(f)化合物1的从约240ng-小时/mL至约325ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(g)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(h)化合物1的从约2.8ng/mL至约3.2ng/mL的平均Cmin，ss；(i)化合物1的从约9.4小时至约10.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物在单次15mg剂量后提供了：(a)化合物1的从约25ng/mL至约70ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约6.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约10.0小时至约14.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约220ng-小时/mL至约450ng-小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物提供了：(a)化合物1的从约27ng/mL至约55ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的从约240ng-小时/mL至约325ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(d)化合物1的从约2.8ng/mL至约3.2ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的从约9.4小时至约10.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在某些实施例中，当给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物在单次15mg剂量后提供了：(a)化合物1的约26ng/mL或约32ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约4.0小时、或从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，或化合物1的约3.0小时的中值Tmax；(c)化合物1的约12.5小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的约242ng·小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在某些实施例中，当给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物在单次15mg剂量后提供了：(a)化合物1的约40ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约3.0小时至约6.0小时的Tmax，或化合物1的约4.0小时的中值Tmax；(c)化合物1的约12.5小时的调和平均t1/2；或其组合。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物可以可替代地或另外地提供：(a)化合物1的约32ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的约279ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的约1.5小时至约4.0小时的Tmax，ss，或化合物1的约2.5小时的中值Tmax，ss；(d)化合物1的约3.0ng/mL或约3.1ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的约9.5小时或约10.3小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物可以可替代地或另外地提供；(a)化合物1的约36ng/mL或约37ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的约317ng·小时/mL或约322ng·小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的约2.0小时至约6.0小时的Tmax，ss，或化合物1的约4.0小时的中值Tmax，ss；(d)化合物1的约2.8ng/mL或约3.0ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的约9.4小时或约9.5小时或10.3小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在某些实施例中，本披露涉及药物组合物，所述药物组合物包含足以向受试者递送15mg化合物1游离碱当量的量的化合物1的结晶水合物。在某些实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该结晶水合物处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，当口服给予成人受试者该药物组合物时，该组合物提供了：(a)化合物1的从约25ng/mL至约70ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约6.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约10.0小时至约14.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约220ng-小时/mL至约450ng-小时/mL的平均AUCinf；(e)化合物1的从约27ng/mL至约55ng/mL的平均Cmax，ss；(f)化合物1的从约240ng-小时/mL至约325ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(g)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(h)化合物1的从约2.8ng/mL至约3.2ng/mL的平均Cmin，ss；(i)化合物1的从约9.4小时至约10.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在一个实施例中，当口服给予成人受试者该药物组合物时，该组合物在单次15mg剂量后提供了：(a)化合物1的从约25ng/mL至约70ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约6.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约10.0小时至约14.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约220ng-小时/mL至约450ng-小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在一个实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，该药物组合物提供了：(a)化合物1的从约27ng/mL至约55ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的从约240ng-小时/mL至约325ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(d)化合物1的从约2.8ng/mL至约3.2ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的调和平均t1/2，ss为从约9.4小时至约10.5小时；或其组合。
在一个实施例中，禁食条件下当口服给予成人受试者该药物组合物时，该药物组合物在单次15mg剂量后提供了：(a)化合物1的约26ng/mL或约32ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约4.0小时、或从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，或化合物1的约3.0小时的中值Tmax；(c)化合物1的约12.5小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的约242ng·小时/mL的平均AUCinf；或其组合。在一个实施例中，当口服给予非禁食条件下的成人受试者该药物组合物时，该组合物在单次15mg剂量后提供了：(a)化合物1的约40ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约3.0小时至约6.0小时的Tmax，或化合物1的约4.0小时的中值Tmax；(c)化合物1的约12.5小时的调和平均t1/2；或其组合。
在一个实施例中，当口服QD(每日一次)给予禁食条件下的成人受试者该药物组合物时，该组合物可替代地或另外地提供了：(a)化合物1的约32ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的约279ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的约1.5小时至约4.0小时的Tmax，ss，或化合物1的约2.5小时的中值Tmax，ss；(d)化合物1的约3.0ng/mL或约3.1ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的约9.5小时或约10.3小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。在一个实施例中，当非禁食条件下口服QD(每日一次)给予成人受试者该药物组合物时，该组合物可替代地或另外地提供了：(a)化合物1的约36ng/mL或约37ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的约317ng-小时/mL或约322ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的约2.0小时至约6.0小时的Tmax，ss，或化合物1的约4.0小时的中值Tmax，ss；(d)化合物1的约2.8ng/mL或约3.0ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的约9.4小时或约9.5小时或约10.3小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg的游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体和约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物处于每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)中，并且当向成人受试者口服给予该药物组合物时，该组合物提供了：(a)化合物1的约25ng/mL至约70ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约6.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约10.0小时至约14.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约220ng-小时/mL至约450ng-小时/mL的平均AUCinf；(e)化合物1的从约27ng/mL至约55ng/mL的平均Cmax，ss；(f)化合物1的从约240ng-小时/mL至约325ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(g)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(h)化合物1的从约2.8ng/mL至约3.2ng/mL的平均Cmin，ss；(i)化合物1的从约9.4小时至约10.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg的游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约10w/w％或约20w/w％或约30w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物处于每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)中，并且当向成人受试者口服给予该药物组合物时，该组合物在单次15mg剂量后提供了：(a)化合物1的约25ng/mL至约70ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约6.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约10.0小时至约14.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约220ng-小时/mL至约450ng-小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg的游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约10w/w％或约20w/w％或约30w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物处于每日一次的延长释放剂型(例如片剂或胶囊)中，并且当向成人受试者口服QD(每日一次)给予该药物组合物时，该组合物提供了：(a)化合物1的约27ng/mL至约55ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的从约240ng-小时/mL至约325ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(d)化合物1的从约2.8ng/mL至约3.2ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的从约9.4小时至约10.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
30mg剂量配制品
在某些实施例中，本披露的方法包括向成人受试者(例如人类受试者)给予30mg的化合物1(游离碱)或足以递送给受试者30mg的化合物1游离碱当量的量的其药学上可接受的盐或化合物1的结晶水合物。在一个实施例中，该游离碱或水合物处于每日一次的延长释放配制品中。
除非另有说明，向成人受试者给予单次30mg剂量的该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物(例如游离碱水合物形式C)后，或在给予足够数量的每日一次30mg剂量以实现稳态后，获得以下药代动力学参数。单次30mg剂量意味着单剂量单位，该单剂量单位含有足以向受试者递送30mg化合物1游离碱当量的量的游离碱或药学上可接受的盐或结晶水合物。在一个实施例中，该单剂量单位是每日一次的延长释放配制品。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次30mg剂量后化合物1的平均Cmax为约55ng/mL至约85ng/mL。在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次30mg剂量后化合物1的平均Cmax为约55ng/mL至约70ng/mL、或约55ng/mL至约67ng/mL、或约55ng/mL至约66ng/mL、或约70ng/mL至约85ng/mL、或约72ng/mL至约85ng/mL、或约74ng/mL至约85ng/mL。
在某些实施例中，当在禁食条件下给予受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次30mg剂量后化合物1的平均Cmax为约55ng/mL至约66ng/mL、或约55ng/mL、或约56ng/mL、或约57ng/mL、或约59ng/mL、或约61ng/mL、或约64ng/mL、或约66ng/mL。在其他的实施例中，当在非禁食条件下给予受试者时，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次30mg剂量后化合物1的平均Cmax为约74ng/mL至约85ng/mL、或约74ng/mL、或约76ng/mL、或约77ng/mL、或约79ng/mL、或约82ng/mL、或约84ng/mL。
在某些实施例中，当向受试者给予该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物时，在进食较禁食状态下，30mg剂量后化合物1的Cmax的差异是约55％或更低、或约53％或更低、或约30％或更低、或约20％或更低、或约10％或更低。在一个实施例中，在进食较禁食状态下30mg剂量后，化合物1的Cmax差异是从约3％至约40％、或从约15％至约55％。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次30mg剂量后化合物1的Tmax为从约1.0至约8.0小时。当给予成人受试者时，在某些实施例中，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约2.0小时至约6.0小时、或约1.0小时至约4.0小时、或约1.5小时至约4.0小时、或约1.5小时至约8.0小时、或约2.0小时至约4.0小时、或约2.0小时至约3.0小时的Tmax。
在其他的实施例中，当在禁食条件下给予成人受试者时，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约1.0小时至约4.0小时、或约1.5小时至约4.0小时的Tmax，或实现了化合物1的约2.0小时、或约2.5小时、或约3.0小时的中值Tmax。在其他的实施例中，当在非禁食条件下向成人受试者给予时，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约1.5小时至约8.0小时、或约2.0小时至约6.0小时的Tmax，或实现了化合物1的约4.0小时的中值Tmax。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次30mg剂量后化合物1的调和平均t1/2为从约9.0小时至约12.0小时。当给予成人受试者时，在某些实施例中，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约9.0小时至约11.0小时、或约9.0小时至约10.0小时、或约10.0小时至约12.0小时、或约10.0小时至约11.5小时的调和平均t1/2。
当给予成人受试者时，在某些实施例中，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约9.0小时、或约9.5小时、或约10.0小时、或约10.5小时、或约11.0小时、或约11.5小时、或约12.0小时的调和平均t1/2。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次30mg剂量后化合物1的平均AUCinf为约453ng·小时/mL至约660ng·小时/mL。当给予成人受试者时，在某些实施例中，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约483ng·小时/mL至约660ng·小时/mL、约483ng·小时/mL至约550ng·小时/mL、或约484ng·小时/mL至约515ng·小时/mL、或约484ng·小时/mL至约513ng·小时/mL、或约560ng·小时/mL至约660ng·小时/mL、或约570ng·小时/mL至约660ng·小时/mL、或约577ng·小时/mL至约657ng·小时/mL的平均AUCinf。
当在禁食条件下向成人受试者给予时，在某些实施例中，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约484ng·小时/mL至约550ng·小时/mL、或约484ng·小时/mL、或约491ng·小时/mL、或约495ng·小时/mL、或约499ng·小时/mL、或约513ng·小时/mL的平均AUCinf。当在禁食条件下向成人受试者给予时，在某些实施例中，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约473ng·小时/mL、或约477ng·小时/mL、约481ng·小时/mL、或约487ng·小时/mL、或约495ng·小时/mL的平均AUCt，或实现了化合物1的约454ng·小时/mL的平均AUC24。当在非禁食条件下向成人受试者给予时，在某些实施例中，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约560ng·小时/mL至约660ng·小时/mL、或约577ng·小时/mL、或约609ng·小时/mL、或约622ng·小时/mL、或约657ng·小时/mL的平均AUCinf。当在非禁食条件下向成人受试者给予时，在某些实施例中，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约517ng·小时/mL或约563ng·小时/mL的平均AUC24，或实现了化合物1的约564ng·小时/mL、或约605ng·小时/mL、或约615ng·小时/mL、或约648ng·小时/mL的平均AUCt。
在某些实施例中，当向受试者给予该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物时，在进食较禁食状态下，30mg剂量后化合物1的AUCinf的差异是约30％或更低、或约20％或更低、或约10％或更低。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了单次30mg剂量后化合物1的平均C24为约2.3ng/mL至约4.5ng/mL。当在禁食条件下向成人受试者给予时，在某些实施例中，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约2.7ng/mL、或约3.2ng/mL、或约2.8ng/mL、或约3.5ng/mL、或约3.7ng/mL、或约3.9ng/mL的平均C24。当在非禁食条件下向成人受试者给予时，在某些实施例中，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约2.4ng/mL、或约2.6ng/mL、或约2.8ng/mL、或约2.9ng/mL、或约4.3ng/mL的平均C24。
当QD(每天一次)给予成人受试者时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约65ng/mL至约86ng/mL的平均Cmax，ss。当QD(每天一次)给予成人受试者时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约65ng/mL至约70ng/mL、或约67ng/mL至约68ng/mL、或约78ng/mL至约86ng/mL、或约80ng/mL至约84ng/mL的平均Cmax，ss。
当在禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约67ng/mL或约68ng/mL的平均Cmax，ss。当在非禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约80ng/mL或约84ng/mL的平均Cmax，ss。
当QD(每天一次)给予成人受试者时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss。当QD(每天一次)给予成人受试者时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了约1.5小时至约4.0小时、或约2.0小时至约4.0小时、或约3.0小时至约4.0小时、或约3.5小时至约4.0小时的Tmax，ss。
当在禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了约2.0小时至约4.0小时的Tmax，ss，或实现了化合物1的约3.0小时的中值Tmax，ss。当在非禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss，或实现了化合物1的约3.5小时或约4.0小时的中值Tmax，ss。
当QD(每天一次)给予成人受试者时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或结晶水合物为化合物1实现了从约2.8ng/mL至约6.1ng/mL的平均C谷。当在禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或结晶水合物实现了化合物1的约4.9ng/mL的平均C谷。当在非禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约2.8ng/mL至约6.1ng/mL、或约4.6ng/mL至约6.1ng/mL、或约3.0ng/mL、或约4.7ng/mL或约5.3ng/mL或约6.1ng/mL的平均C谷。
当QD(每天一次)给予成人受试者时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约485ng·小时/mL至约658ng·小时/mL的平均AUC24，ss。当QD(每天一次)给予成人受试者时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约520ng·小时/mL至约640ng·小时/mL、或约520ng·小时/mL至约630ng·小时/mL、或约525ng·小时/mL至约620ng·小时/mL、或约525ng·小时/mL至约585ng·小时/mL、或约580ng·小时/mL至约630ng·小时/mL、或约582ng·小时/mL至约620ng·小时/mL的平均AUC24，ss。
当在禁食条件下向成人受试者给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约525ng·小时/mL的平均AUC24，ss。当在非禁食条件下向成人受试者给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约582ng·小时/mL或约620ng·小时/mL的平均AUC24，ss。
在某些实施例中，当QD(每天一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均Cmin，ss为约3.5ng/mL至约5.3ng/mL。当QD(每天一次)给予成人受试者时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约3.6ng/mL至约5.2ng/mL、或约3.8ng/mL至约5.2ng/mL、或约4.6ng/mL至约5.2ng/mL的平均Cmin，ss。
当在禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约3.8ng/mL的平均Cmin，ss。当在非禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约4.6ng/mL或约5.2ng/mL的平均Cmin，ss。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均C24，ss为从约4.0小时至约5.3小时。当在禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的约4.3ng/mL或约4.4ng/mL的平均C24，ss。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予非禁食条件下的成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的平均C24，ss为约5.3ng/mL。
在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的调和平均t1/2，ss为从约10.0小时至约14.5小时。当QD(每天一次)给予成人受试者时，在某些实施例中，该化合物1(游离碱)或结晶水合物实现了化合物1的约10.1小时至约14.4小时、或约10.1小时至约10.4小时、或约10.4小时至约14.4小时的调和平均t1/2，ss。在某些实施例中，当QD(每日一次)给予成人受试者时，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物实现了化合物1的调和平均t1/2，ss为约14.4小时、或约10.1小时、或约10.4小时。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物提供了：(a)化合物1的约55ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约8.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约9.0小时至约12.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约483ng-小时/mL至约660ng-小时/mL的平均AUCinf；(e)化合物1的从约65ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax，ss；(f)化合物1的从约485ng-小时/mL至约658ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(g)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(h)化合物1的从约3.5ng/mL至约5.3ng/mL的平均Cmin，ss；(i)化合物1的从约10.0小时至约14.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在某些实施例中，当给予成人受试者时，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物提供了：(a)化合物1的约55ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约8.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约9.0小时至约12.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约483ng-小时/mL至约660ng-小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在某些实施例中，当QD(每天一次)给予成人受试者时，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物提供了：(a)化合物1的约65ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的从约485ng-小时/mL至约658ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(d)化合物1的从约3.5ng/mL至约5.3ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的从约10.0小时至约14.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在某些实施例中，当在禁食条件下向成人受试者给予时，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物提供了：(a)化合物1的约55ng/mL至约66ng/mL、或约55ng/mL、或约56ng/mL、或约57ng/mL、或约59ng/mL、或约61ng/mL、或约64ng/mL或约66ng/mL的Cmax；(b)化合物1的约1.0小时至约4.0小时、或约1.5小时至约4.0小时的Tmax，或化合物1的约2.0小时、或约2.5小时、或约3.0小时的中值Tmax；(c)化合物1的约9.0小时、或约9.5小时、或约10.0小时、或约10.5小时、或约11.0小时、或约11.5小时、或约12.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的约484ng·小时/mL至约550ng·小时/mL、或约484ng·小时/mL、或约491ng·小时/mL、或约495ng·小时/mL、或约499ng·小时/mL、或约513ng·小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在某些实施例中，当在非禁食条件下向成人受试者给予时，在单次30mg剂量后，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物提供了：(a)化合物1的约76ng/mL至约85ng/mL、或约76ng/mL、或约77ng/mL、或约79ng/mL、约82ng/mL、或约84ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.5小时至约8.0小时、或从约2.0小时至约6.0小时的Tmax，或化合物1的约4.0小时的中值Tmax；(c)化合物1的约9.0小时、或约9.5小时、或约10.0小时、或约10.5小时、或约11.0小时、或约11.5小时、或约12.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的约577ng·小时/mL、或约609ng·小时/mL、或约622ng·小时/mL、或约657ng·小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在一个实施例中，当在禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物可替代地或另外地提供了(a)化合物1的约67ng/mL或约68ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的约525ng·小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的从约2.0小时至约4.0小时的Tmax，ss，或化合物1的约3.0小时的中值Tmax，ss；(d)化合物1的约3.8ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的约10.1小时或约10.4小时或约14.4小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在一个实施例中，当在非禁食条件下向成人受试者QD(每天一次)给予时，该化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物可替代地或另外地提供了(a)化合物1的约80ng/mL或约84ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的约582ng·小时/mL或约620ng·小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss，或化合物1的约3.5小时或约4.0小时的中值Tmax，ss；(d)化合物1的约4.6ng/mL或约5.2ng/mL的Cmin，ss；(e)化合物1的约10.1小时或约10.4小时或约14.4小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在某些实施例中，本披露涉及药物组合物，所述药物组合物包含足以向受试者递送30mg化合物1游离碱当量的量的化合物1的结晶水合物。在某些实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该结晶水合物处于每日一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，当口服给予成人受试者该药物组合物时，该组合物提供了：(a)化合物1的平均Cmax为约55ng/mL至约85ng/mL；(b)化合物1的从约1.0小时至约8.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约9.0小时至约12.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约483ng-小时/mL至约660ng-小时/mL的平均AUCinf；(e)化合物1的从约65ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax，ss；(f)化合物1的从约485ng-小时/mL至约658ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(g)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(h)化合物1的从约3.5ng/mL至约5.3ng/mL的平均Cmin，ss；(i)化合物1的从约10.0小时至约14.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在一个实施例中，当口服给予成人受试者该药物组合物时，该组合物在单次30mg剂量后提供了：(a)化合物1的平均Cmax为约55ng/mL至约85ng/mL；(b)化合物1的从约1.0小时至约8.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约9.0小时至约12.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约483ng-小时/mL至约660ng-小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在一个实施例中，当口服给予成人受试者QD(每天一次)该药物组合物时，该组合物提供了(a)化合物1的约65ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax，ss；(b)从约485ng-小时/mL至约658ng-小时/mL的化合物1的平均AUC24，ss；(c)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(d)化合物1的从约3.5ng/mL至约5.3ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的从约10.0小时至约14.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在一个实施例中，当在禁食条件下向成人受试者口服给予药物组合物时，在单次30mg剂量后，该组合物提供了(a)化合物1的约55ng/mL至约66ng/mL、或约55ng/mL、或约56ng/mL、或约57ng/mL、或约59ng/mL、或约61ng/mL、或约64ng/mL或约66ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的约1.0小时至约4.0小时、或约1.5小时至约4.0小时的Tmax，或化合物1的约2.0小时、或约2.5小时、或约3.0小时的中值Tmmax；(c)化合物1的约9.0小时、或约9.5小时、或约10.0小时、或约10.5小时、或约11.0小时、或约11.5小时、或约12.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的约484ng·小时/mL至约550ng·小时/mL、或约484ng·小时/mL、或约491ng·小时/mL、或约495ng·小时/mL、或约499ng·小时/mL、或约513ng·小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在一个实施例中，当在非禁食条件下向成人受试者口服给予药物组合物时，在单次30mg剂量后，该组合物提供了(a)化合物1的约76ng/mL至约85ng/mL、或约76ng/mL、或约77ng/mL、或约79ng/mL、约82ng/mL、或约84ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.5小时至约8.0小时、或从约2.0小时至约6.0小时的Tmax，或化合物1的约4.0小时的中值Tmax；(c)化合物1的约9.0小时、或约9.5小时、或约10.0小时、或约10.5小时、或约11.0小时、或约11.5小时、或约12.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的约577ng·小时/mL、或约609ng·小时/mL、或约622ng·小时/mL、或约657ng·小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在一个实施例中，当口服QD(每日一次)给予禁食条件下的成人受试者该药物组合物时，该组合物可替代地或另外地提供了：(a)化合物1的约67ng/mL或约68ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的约525ng·小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的从约2.0小时至约4.0小时的Tmax，ss，或化合物1的约3.0小时的中值Tmax，ss；(d)化合物1的约3.8ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的约10.1小时或约10.4小时或约14.4小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在一个实施例中，当口服QD(每日一次)给予非禁食条件下的成人受试者该药物组合物时，该组合物可替代地或另外地提供了：(a)化合物1的约80ng/mL或约84ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的约582ng·小时/mL或约620ng·小时/mL的平均AUC24，ss；(c)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss，或化合物1的约3.5小时或约4.0小时的中值Tmax，ss；(d)化合物1的约4.6ng/mL或约5.2ng/mL的Cmin，ss；(e)化合物1的约10.1小时或约10.4小时或约14.4小时的调和平均t1/2，ss；或其组合；或其组合。
在一个实施例中，本披露涉及药物组合物，其包含约30mg的游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体和约10w/w％至约35w/w％的酒石酸，其中该药物组合物处于每天一次的延长释放配制品中，并且其中当向成人受试者口服给予该药物组合物时，该组合物提供了(a)化合物1的约55ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约8.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约9.0小时至约12.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约483ng-小时/mL至约660ng-小时/mL的平均AUCinf；(e)化合物1的从约65ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax，ss；(f)化合物1的从约485ng-小时/mL至约658ng-小时/mL的平均AUC24，ss；(g)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(h)化合物1的从约3.5ng/mL至约5.3ng/mL的平均Cmin，ss；(i)化合物1的从约10.0小时至约14.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
在一个实施例中，本披露涉及药物组合物，其包含约30mg的游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体和约10w/w％或约20w/w％或约30w/w％的酒石酸，其中该药物组合物处于每天一次的延长释放配制品中，并且其中向成人受试者口服给予该药物组合物时，在单次30mg剂量后，该组合物提供了(a)化合物1的约55ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax；(b)化合物1的从约1.0小时至约8.0小时的Tmax；(c)化合物1的从约9.0小时至约12.0小时的调和平均t1/2；(d)化合物1的从约483ng-小时/mL至约660ng-小时/mL的平均AUCinf；或其组合。
在一个实施例中，本披露涉及药物组合物，其包含约30mg的游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体和约10w/w％或约20w/w.％或约30w/w％的酒石酸，其中该药物组合物处于每天一次的延长释放配制品中，并且其中在向成人受试者QD(每天一次)口服给予该药物组合物时，该组合物提供了(a)化合物1的约65ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax，ss；(b)化合物1的平均AUC24，ss为从约485ng-小时/mL至约658ng-小时/mL；(c)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；(d)化合物1的从约3.5ng/mL至约5.3ng/mL的平均Cmin，ss；(e)化合物1的从约10.0小时至约14.5小时的调和平均t1/2，ss；或其组合。
VIII.延长释放片剂
在一个实施例中，在本披露的方法中使用的化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物处于每天一次的延长释放配制品中。在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物处于每日一次的延长释放配制品中，并且该配制品递送(口服，QD(每日一次))每单位剂型(例如，每片或每粒胶囊)约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg的化合物1(游离碱当量)。在一个具体的实施例中，该结晶水合物是游离碱水合物形式C。
在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物处于每天一次的延长释放配制品中，并且该配制品口服QD(每天一次)递送7.5mg的化合物1(游离碱当量)。在一些此类的实施例中，该每天一次的延长释放配制品将具有大约等同于速释胶囊的相对生物利用度，该速释胶囊包含化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或其固态形式，并且递送3mg的化合物1(游离碱当量)并且每天两次(BID)给予。在一个实施例中，该速释胶囊包含化合物1的结晶水合物。在一个实施例中，该速释胶囊包含游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该速释胶囊包含酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物处于每天一次的延长释放配制品中，并且该配制品口服QD(每天一次)递送15mg的化合物1(游离碱当量)。在一些此类的实施例中，该每天一次的延长释放配制品将具有大约等同于速释胶囊的相对生物利用度，该速释胶囊包含化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或其固态形式，并且递送6mg的化合物1(游离碱当量)并且每天两次(BID)给予。在一个实施例中，该速释胶囊包含化合物1的结晶水合物。在一个实施例中，该速释胶囊包含游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该速释胶囊包含酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物处于每天一次的延长释放配制品中，并且该配制品口服QD(每天一次)递送30mg的化合物1(游离碱当量)。在一些此类的实施例中，该每天一次的延长释放配制品将具有大约等同于速释胶囊的相对生物利用度，该速释胶囊包含化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或其固态形式，并且递送12mg的化合物1(游离碱当量)并且每天两次(BID)给予。在一个实施例中，该速释胶囊包含化合物1的结晶水合物。在一个实施例中，该速释胶囊包含游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该速释胶囊包含酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或结晶水合物处于每天一次的延长释放配制品中，并且该配制品口服QD(每天一次)递送45mg的化合物1(游离碱当量)。在一些此类的实施例中，该每天一次的延长释放配制品将具有大约等同于速释胶囊的相对生物利用度，该速释胶囊包含化合物1(游离碱)或其药学上可接受的盐或其固态形式，并且递送18mg的化合物1(游离碱当量)并且每天两次(BID)给予。在一个实施例中，该速释胶囊包含化合物1的结晶水合物。在一个实施例中，该速释胶囊包含游离碱水合物形式C。在一个实施例中，该速释胶囊包含酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，本披露涉及一种药物组合物，其包含约15mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的载体，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品，并且化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式、药学上可接受的载体和pH调节剂的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品，并且该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该药物组合物包含从约10wt％至约30wt％的pH调节剂。在一个实施例中，该pH调节剂是酒石酸。
在一个实施例中，本披露涉及一种药物组合物，其包含约15mg化合物1的固态形式、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％的酒石酸，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品，并且该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式B、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg无定形游离碱、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱无水物形式D、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约10w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约20w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约15mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约30w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及一种药物组合物，其包含约30mg的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式以及药学上可接受的载体，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品，并且化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg化合物1游离碱或其药学上可接受的盐或化合物1的固态形式、药学上可接受的载体和pH调节剂的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品，并且该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。在一个实施例中，该药物组合物包含从约10wt％至约30wt％的pH调节剂。在一个实施例中，该pH调节剂是酒石酸。
在一个实施例中，本披露涉及一种药物组合物，其包含约30mg化合物1的固态形式、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％的酒石酸，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品，并且该化合物1的固态形式选自下组，该组由以下组成：无定形游离碱、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C和游离碱无水物形式D。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式B、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg无定形游离碱、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱无水物形式D、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及从约10w/w％至约35w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约10w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约20w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
在一个实施例中，本披露涉及包含约30mg游离碱水合物形式C、药学上可接受的载体以及约30w/w％酒石酸的药物组合物，其中该药物组合物是每天一次的延长释放配制品。
IX.试剂盒
本披露还涉及包含含本披露的固态形式的一种或多种固体药物剂量单位(例如片剂或胶囊)的试剂盒。该试剂盒任选地可以包含一种或多种另外的治疗剂和/或说明书，例如用于使用该试剂盒的说明书。在一个方面，该试剂盒包含含本披露的固态形式的一种或多种固体药物剂量单位(例如片剂或胶囊)和用于将该一种或多种剂型给予受试者的说明书。
在一个实施例中，该试剂盒包含第一剂量单位和第二剂量单位，其中第一剂量单位是包含本披露的固态形式的固体药物剂量单位，并且第二剂量单位包含第二治疗剂。在一个方面，第二治疗剂是在先前讨论中确定的与组合疗法有关的治疗剂之一。在另一方面，第二治疗剂是免疫抑制剂。在另一方面，第二治疗剂是用于治疗系统性红斑狼疮的治疗剂。在另一方面，第二治疗剂是扑热息痛。在另一方面，第二治疗剂是甲氨蝶呤。在另一方面，第二治疗剂是TNF拮抗剂，例如人源化或人抗TNF抗体(例如，阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗、托珠单抗或依那西普(enteracept))。
X.制备方法
本披露还涉及用于制备化合物1的固态形式的方法。在一个方面，制备的该固态形式是无定形游离碱。在另一方面，制备的该固态形式是游离碱水合物形式B。在另一方面，制备的该固态形式是游离碱水合物形式C。在另一个方面，制备的该固态形式是酒石酸盐水合物。在另一方面，制备的该固态形式是游离碱无水物形式D。
A.无定形游离碱的制备
本披露涉及用于制备无定形游离碱的方法。在一个实施例中，该方法包括使该游离碱水合物形式B脱水以提供该无定形游离碱。在另一个实施例中，该方法包括使游离碱溶剂合物形式A去溶剂化以提供该无定形游离碱。该脱水/去溶剂化可以使用许多不同的工艺条件。该脱水可以例如在环境条件下或在真空烘箱中进行。图1A示意性地说明通过游离碱水合物形式B的脱水制备无定形游离碱的一种方法。
在另一个实施例中，该方法包括将化合物1溶解在溶剂或溶剂混合物中；以及调节溶剂或溶剂混合物的pH至大于约8的pH以开始无定形游离碱的沉淀。在一个方面，该溶剂或溶剂混合物包含水。在另一个方面，将pH调节至大于约9的pH。在另一个方面，该pH调节至大于约10的pH。在另一个方面，该pH调节至大于约11的pH。在另一个方面，该pH调节至至少约9的pH。
在仍然其他的实施例中，该方法包括使用选自下组的方法制备无定形游离碱，该组由以下组成：撞击射流、喷雾干燥、和热熔挤出。
B.结晶游离碱溶剂合物形式A和结晶游离碱水合物形式B的制备
本披露另外地涉及用于制备游离碱溶剂合物形式A和游离碱水合物形式B的方法。在一个实施例中，该方法包括将化合物1溶解在包含反溶剂的溶剂或溶剂混合物中；以及将溶剂或溶剂混合物维持在低于约15℃的温度，持续时间的量足以开始该游离碱溶剂合物形式A或游离碱水合物形式B的结晶。该反溶剂可以包含例如水。该溶剂或溶剂混合物可以包含极性溶剂，例如选自下组的溶剂，该组由以下组成：甲醇、乙醇、正丁胺、丙酮、乙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、甲基异丁基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯。该游离碱溶剂合物形式A和游离碱水合物形式B显示相似的PXRD图并且因此是同构的。该方法通常在低于环境温度，例如低于约10℃、低于约5℃或低于约0℃进行。在某些方面，该方法进一步包括用该游离碱溶剂合物形式A或游离碱水合物形式B的晶体接种该溶剂或溶剂混合物。
C.结晶游离碱水合物形式C的制备
本披露另外地涉及制备游离碱水合物形式C的方法。在一个实施例中，该方法包括将化合物1溶解在溶剂或溶剂混合物中；以及开始结晶以提供游离碱水合物形式C。该溶剂或溶剂混合物通常将包含反溶剂(例如水)，其可以之前在溶剂或溶剂混合物中存在，或之后添加到溶剂或溶剂混合物中，该化合物1溶解在溶剂或溶剂混合物中。该溶剂或溶剂混合物可以包含例如一种或多种极性溶剂(例如选自下组的极性溶剂，该组由以下组成：乙醇和乙酸乙酯)；一种或多种非极性溶剂(例如选自下组的非极性溶剂，该组由以下组成：己烷和庚烷)；或至少一种极性溶剂和至少一种非极性溶剂。在一方面，该溶剂或溶剂混合物是包含乙酸乙酯、庚烷和水的三元溶剂混合物。该方法通常在低于约30℃、低于约20℃或低于约10℃的温度进行。在某些方面，该开始结晶步骤包括混合溶剂或溶剂混合物以提供足以开始结晶的搅拌。在某些方面，该开始结晶步骤包括用游离碱水合物形式C的晶体接种该溶剂或溶剂混合物。在某些方面，该开始结晶步骤包括混合该溶剂或溶剂混合物以及用游离碱水合物形式C的晶体接种该溶剂或溶剂混合物。
在一个实施例中，化合物1首先根据本文所公开的方法中的任一个进行制备，将包含化合物1的反应混合物过滤并且将所得的溶液在溶剂或溶剂混合物中悬浮。该溶剂或溶剂混合物可以包含例如一种或多种极性溶剂(例如选自下组的极性溶剂，该组由以下组成：乙醇和乙酸乙酯)；一种或多种非极性溶剂(例如选自下组的非极性溶剂，该组由以下组成：己烷和庚烷)；或至少一种极性溶剂和至少一种非极性溶剂。在一个具体的实施例中，该溶剂是乙酸乙酯或乙酸乙酯和水的混合物。在某些方面，该开始结晶步骤包括用游离碱水合物形式C的晶体接种该溶剂或溶剂混合物。在一个特定的方面，该结晶在湿磨机中发生。
图1B示意性地说明了制备该游离碱水合物形式C的一种方法。
D.结晶游离碱无水物形式D的制备
本披露另外地涉及制备游离碱水合物形式D的方法。在一个实施例中，该方法包括将化合物1溶解在溶剂或溶剂混合物中；以及开始结晶以提供游离碱无水物形式D。该溶剂或溶剂混合物将是无水的或接近无水的。在实施例中，该溶剂或溶剂混合物在23℃将具有少于约0.15wt％、或少于约0.10wt.％、或少于约0.05wt.％、或约0wt.％的含水量。在一个实施例中，该溶剂或溶剂混合物将具有的水活度为约2.4％或更少、或约2.2％或更少、或约2.0％或更少、或约1.5％或更少。该溶剂或溶剂混合物可以包含例如乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷及其组合。在一个实施例中，该溶剂系统包含在乙酸乙酯中的庚烷的混合物。在一些实施例中，该溶剂系统包含约10wt.％、或约20wt.％、或约30wt.％、或约40wt.％的在乙酸乙酯中的庚烷。该方法通常在至少约7℃、至少约23℃、至少约25℃或更低、或至少约30℃的温度进行。在一个实施例中，该方法在约23℃进行。在某些方面，该开始结晶步骤包括混合溶剂或溶剂混合物以提供足以开始结晶的搅拌。在某些方面，该开始结晶步骤包括用游离碱无水物形式D的晶体接种溶剂或溶剂混合物。在某些方面，该开始结晶步骤包括混合溶剂或溶剂混合物并且用游离碱无水物形式D的晶体接种溶剂或溶剂混合物。
E.结晶酒石酸盐水合物的制备
本披露另外地涉及制备酒石酸盐水合物的方法。在一个实施例中，该方法包括将化合物1和L-酒石酸溶解在溶剂或溶剂混合物中以形成结晶溶液；以及从结晶溶液中结晶酒石酸盐水合物。该溶剂或溶剂混合物可以包含例如水和/或例如一种或多种极性溶剂(例如乙酸异丙酯)。该溶剂或溶剂混合物还可以包含反溶剂(例如乙酸异丙酯)。在某些方面，该方法进一步包括用酒石酸盐水合物的晶体接种该溶剂或溶剂混合物。
该结晶通常在低于约40℃的温度进行。当使用反溶剂时，对该反溶剂使用中度速率的添加，因为更快的速率的添加通常导致无定形酒石酸盐的沉淀而更低速率的添加允许产生的浆液变稠。可能需要适当控制过滤、洗涤和干燥，以避免与滤饼固结相关的潜在问题，包括溶剂包埋、固体性质(例如硬质、碎块状固体)和处理以及设备损坏。取决于干酒石酸盐水合物材料的性质，研磨可能需要机械冲击型磨机而不是剪切型磨机(如共磨机)。
图1C示意性示出了制备酒石酸盐水合物的一种方法。
XI.方法限定的产品
本披露还涉及根据本披露中描述的方法中的任一种制备的化合物1的固态形式。
在一个实施例中，制备的该固态形式是无定形游离碱。
在一个实施例中，制备的该固态形式是游离碱水合物形式B。
在一个实施例中，制备的该固态形式是游离碱水合物形式C。
在一个实施例中，制备的该固态形式是酒石酸盐水合物。
在一个实施例中，制备的该固态形式是游离碱无水物形式D。
XII.另外的实施例
在一些方面，本披露涉及以下另外的实施例：
实施例A：(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的一种结晶水合物。
实施例A1：如实施例A所述的结晶水合物，其中该水合物是半水合物。
实施例A2：如实施例A或实施例A1所述的结晶水合物，其具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ和21.7±0.2度2θ处的峰。
实施例A3：如实施例A2所述的结晶水合物，其中该X射线粉末衍射图的特征进一步在于当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在15.5±0.2度2θ处的峰。
实施例A4：如实施例A3所述的结晶水合物，其中该X射线粉末衍射图的特征进一步在于当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在17.0±0.2度2θ处的峰。
实施例A5：如实施例A4所述的结晶水合物，其中该X射线粉末衍射图的特征进一步在于当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在20.9±0.2度2θ处的峰。
实施例A6：如实施例A至A5中任一项所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有基本上如图3C所示的X射线粉末衍射图。
实施例A7：如实施例A至A6中任一项所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有基本上如图4E所示的热重分析图。
实施例A8：如实施例A至A7中任一项所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有基本上如图5C所示的差示扫描量热图。
实施例A9：如实施例A至A8中任一项所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有基本上如图6B所示的水分吸附等温线图。
实施例A10：如实施例A至A9中任一项所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在120℃和160℃之间，该热重分析图示出约2.3％至约2.6％的重量损失；和差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约120℃和约170℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
实施例A11：如实施例A至A10中任一项所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有正交晶格类型。
实施例A12：如实施例A11所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有P212121空间群。
实施例A13：如实施例A11或A12所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有分别约
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约/>
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和约/>
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的单位晶胞a、b和c值。
实施例A14：如实施例A所述的结晶水合物，其具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ和12.0±0.2度2θ处的峰。
实施例A15：如实施例A14所述的结晶水合物，其中该X射线粉末衍射图的特征进一步在于当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在20.8±0.2度2θ处的峰。
实施例A16：如实施例A15所述的结晶水合物，其中该X射线粉末衍射图的特征进一步在于当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在25.0±0.2度20处的峰。
实施例A17：如实施例A或A14至A16中任一项所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有基本上如图3B所示的X射线粉末衍射图。
实施例A18：如实施例A或A14至A17中任一项所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有基本上如图4D所示的热重分析图。
实施例A19：如实施例A或A14至A18中任一项所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有基本上如图5B所示的差示扫描量热图。
实施例A20：一种药物组合物，其包含如实施例A至A19的任一项所述的结晶水合物，及药学上可接受的载体。
实施例A21：如实施例A20所述的药物组合物，其中在该组合物中按重量计大于约90％的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该结晶水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ和21.7±0.2度2θ处的峰。
实施例A22：如实施例A20所述的药物组合物，其中在该组合物中按重量计大于约90％的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该结晶水合物具有X射线粉末衍射图，当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时，该衍射图在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ和12.0±0.2度2θ处包含峰。
。实施例B：无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例B1：如实施例B所述的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，其包含按重量计小于约12％的水。
实施例B2：如实施例B或B1所述的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，其玻璃化转变温度起始为约119℃。
实施例B3：如实施例B至B2中任一项所述的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，其玻璃化转变温度中点为约122℃。
实施例B4：一种药物组合物，其包含如实施例B至B3中任一项所述的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，及药学上可接受的载体。
实施例B5：如实施例B4所述的药物组合物，其中在该组合物中按重量计大于约90％的该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例C：(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的一种结晶无水物。
实施例C1：如实施例C所述的结晶无水物，其具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ和20.3±0.2度2θ处的峰。
实施例C2：如实施例C1所述的结晶无水物，其中该X射线粉末衍射图的特征进一步在于当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在4.0±0.2度2θ处的峰。
实施例C3：如实施例C2所述的结晶无水物，其中该X射线粉末衍射图的特征进一步在于当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在19.0±0.2度2θ处的峰。
实施例C4：如实施例C3所述的结晶无水物，其中该X射线粉末衍射图的特征进一步在于当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在18.4±0.2度2θ、23.0±0.2度2θ、和24.7±0.2度2θ处的峰。
实施例C5：如实施例C至C4中任一项所述的结晶无水物，其中该结晶无水物具有基本上如图3J所示的X射线粉末衍射图。
实施例C6：如实施例C至C5中任一项所述的结晶无水物，其中该结晶无水物具有基本上如图4I所示的热重分析图。
实施例C7：如实施例C至C6中任一项所述的结晶无水物，其中该结晶无水物具有基本上如图5E所示的差示扫描量热图。
实施例C8：如实施例C至C7中任一项所述的结晶无水物，其中该结晶无水物具有如图6D所示的水分吸附等温线图。
实施例C9：如实施例C至C8中任一项所述的结晶无水物，其中该结晶无水物具有正交晶格类型。
实施例C10：如实施例C至C9中任一项所述的结晶无水物，其中该结晶无水物具有P21212空间群。
实施例C11：如实施例C至C10中任一项所述的结晶无水物，其中该结晶无水物具有分别为约
Figure BDA0004014949590001861
约/>
Figure BDA0004014949590001862
和约/>
Figure BDA0004014949590001863
的单位晶胞a、b和c值。
实施例C12：如实施例C至C11中任一项所述的结晶无水物，其中该结晶无水物具有热重分析图，当以10℃/分钟的速率加热时，在43℃和188℃之间，该热重分析图示出约0.5％至约0.8％的重量损失；和差示扫描量热图，当以10℃/分钟的速率加热时，在约180℃和约220℃之间，该差示扫描量热图包含吸热谱线。
实施例C13：如实施例C至C12中任一项所述的结晶无水物，其中该结晶无水物具有约199.6℃的起始熔点。
实施例C14：一种药物组合物，其包含如权利要求C至C13中任一项所述的结晶无水物，及药学上可接受的载体。
实施例C15：如实施例C14所述的药物组合物，其中在该组合物中按重量计大于约90％的该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-1-甲酰胺的结晶无水物，该结晶无水物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和20.3±0.2度2θ处的峰。
实施例D：一种药物组合物，其包含(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-酒石酸甲酰胺、约10w/w％至约35w/w％的有机酸(所述有机酸选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸和其组合)，及药学上可接受的载体。
实施例D1：如实施例D所述的药物组合物，其中该酒石酸盐是结晶(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-四水合酒石酸甲酰胺。
实施例D2：如实施例D或实施例D1所述的药物组合物，其中该酒石酸盐具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ处的峰。
实施例D3：如实施例D至D2中任一项所述的药物组合物，其中该酒石酸盐具有基本上如图3D所示的X射线粉末衍射图。
实施例D4：如实施例D至D3中任一项所述的药物组合物，其中该酒石酸盐具有基本上如图4F所示的热重分析图。
实施例D5：如实施例D至D4中任一项所述的药物组合物，其中该酒石酸盐具有基本上如图5D所示的差示扫描量热图。
实施例D6：如实施例D至D5中任一项所述的药物组合物，其中该酒石酸盐具有基本上如图6C所示的水分吸附等温线图。
实施例D7：如实施例D至D6中任一项所述的药物组合物，其中在该组合物中按重量计高于约90％的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是结晶(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-四水合酒石酸甲酰胺。
实施例E：如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15或D至D7中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含控释聚合物。
实施例E1：如实施例E所述的药物组合物，其中该控释聚合物是亲水聚合物。
实施例E2：如实施例E或E1所述的药物组合物，其中该控释聚合物是具有1000和150,000mPa-s之间的黏度的纤维素衍生物。
实施例E3：如实施例E至E2中任一项所述的药物组合物，其中该控释聚合物选自下组，该组由以下组成：羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、和与聚烯基聚醚交联的丙烯酸的共聚物、及其组合。
实施例E4：如实施例E至E3中任一项所述的药物组合物，其中该控释聚合物选自下组，该组由以下组成：羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素及其组合。
实施例E5：如实施例E至E4中任一项所述的药物组合物，其中该控释聚合物是羟丙基甲基纤维素。
实施例E6：如实施例E5所述的药物组合物，其中该羟丙基甲基纤维素是E、F或K级。
实施例E6：如实施例E5所述的药物组合物，其中该羟丙基甲基纤维素是羟丙甲纤维素2208。
实施例E7：如实施例E至E6中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含填充剂。
实施例E8：如实施例E7所述的药物组合物，其中该填充剂选自下组，该组由以下组成：微晶纤维素、甘露糖醇及其组合。
实施例E9：如实施例E至E8中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含润滑剂。
实施例E10：如实施例E至E9中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含助流剂。
实施例E11：如实施例E至E10中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含pH调节剂。
实施例E12：如实施例E11所述的药物组合物，其中该pH调节剂选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸及其组合。
实施例E13：如实施例E11或E12所述的药物组合物，其中该pH调节剂选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸及其组合。
实施例E14：如实施例E11至E13中任一项所述的药物组合物，其中该pH调节剂选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸及其组合。
实施例E15：如实施例E11至E14中任一项所述的药物组合物，其中该pH调节剂是酒石酸。
实施例E16：如实施例E11至E14中任一项所述的药物组合物，其中该pH调节剂是富马酸或柠檬酸。
实施例E17：如实施例E11至E16中任一项所述的药物组合物，其中该pH调节剂以约10w/w％至约35w/w％的量存在。
实施例E18：如实施例E11至E17中任一项所述的药物组合物，其中该pH调节剂以约20w/w％至约35w/w％的量存在。
实施例E19：如实施例E11至E18中任一项所述的药物组合物，其中该pH调节剂以约20w/w％至约30w/w％的量存在。
实施例E20：如实施例E11至E19中任一项所述的药物组合物，其中该pH调节剂以约20w/w％至约25w/w％的量存在。
实施例E21：如实施例E11至E20中任一项所述的药物组合物，其中该pH调节剂以约10w/w％的量存在。
实施例E22：如实施例E11至E20中任一项所述的药物组合物，其中该pH调节剂以约20w/w％的量存在。
实施例E23：如实施例E11至E20中任一项所述的药物组合物，其中该pH调节剂以约30w/w％的量存在。
实施例F：一种治疗JAK-1相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺施用于患有或易患该病症的受试者。
实施例F1：如实施例F所述的方法，其中该治疗有效量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺选自下组，该组由以下组成：每天一次，7.5mg；每天一次，15mg；每天一次，30mg；和每天一次，45mg。
实施例F2：一种治疗JAK-1相关病症的方法，该方法包括将如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物施用于患有或易患该病症的受试者。
实施例F2a：如实施例F至F2中任一项所述的方法，其中该病症选自下组，该组由以下组成：免疫调节、炎症和增生性疾病。
实施例F2b：如实施例F至F2a中任一项所述的方法，其中该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是游离碱水合物形式C。
实施例F3：如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，用于治疗JAK-1相关病症。在实施例E3的某些方面，该用途包括将治疗有效量的实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺给予至患有或易患该病症的受试者。在一个实施例中，该病症选自下组，该组由以下组成：免疫调节、炎症和增生性疾病。在某些方面，在实施例F3中，该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺可以是游离碱水合物形式C。在一些方面，在实施例F3中，该治疗有效量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺选自下组，该组由以下组成；每天一次，7.5mg；每天一次，15mg；每天一次，30mg；和每天一次，45mg。
实施例F4：如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，用于治疗JAK-1相关病症。在实施例F4的某些方面，该用途包括将该药物组合物施用于患有或易患该病症的受试者。在一个实施例中，该病症选自下组，该组由以下组成：免疫调节、炎症和增生性疾病。在某些方面，在实施例F4中，该组合物包含游离碱水合物形式C。
实施例G：一种治疗病症的方法，该病症选自下组，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮，该方法包括将治疗有效量的如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺施用于患有或易患该病症的受试者。
实施例G1：如实施例G所述的方法，其中该治疗有效量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺选自下组，该组由以下组成：每天一次，7.5mg；每天一次，15mg；每天一次，30mg；和每天一次，45mg。
实施例G2：一种治疗病症的方法，该病症选自下组，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮，该方法包括将实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物施用于患有或易患该病症的受试者。
实施例G3：如实施例G至G2中任一项所述的方法，其中该病症是类风湿性关节炎。
实施例G3a：如实施例G至G3中任一项所述的方法，其中该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是游离碱水合物形式C。
实施例G4：如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，用于治疗选自下组的病症，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮。在实施例G4的某些方面，该用途包括将治疗有效量的实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺施用于患有或易患该病症的受试者。在一个实施例中，该病症是类风湿性关节炎。在一些情况下，在实施例G4中，该治疗有效量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺可以选自下组，该组由以下组成：每天一次，7.5mg；每天一次，15mg；每天一次，30mg；和每天一次，45mg。在某些方面，在实施例G4中，该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺可以是游离碱水合物形式C。
实施例G5：如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，用于治疗选自下组的病症，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮。在实施例G5的某些方面，该用途包括将该药物组合物施用于患有或易患该病症的受试者。在一个实施例中，该病症是类风湿性关节炎。在某些方面，在实施例G5中，该组合物包含游离碱水合物形式C。
实施例H：一种治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括将治疗有效量的实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺施用于患有或易患该病症的受试者。
实施例H1：如实施例H所述的方法，其中该治疗有效量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是约每天一次，7.5mg。
实施例H2：如实施例H所述的方法，其中该治疗有效量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是约每天一次，15mg。
实施例H3：如实施例H所述的方法，其中该治疗有效量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是约每天一次，30mg。
实施例H4：如实施例H所述的方法，其中该治疗有效量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是约每天一次，45mg。
实施例H5：一种治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括将实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物施用于患有或易患该病症的受试者。
实施例H6：如实施例H至H5中任一项所述的方法，其中该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是游离碱水合物形式C。
实施例H7：如实施例H至H6中任一项所述的方法，其中该受试者已对甲氨蝶呤响应不足。
实施例H8：如实施例H至H7中任一项所述的方法，其中该受试者已对批准用于类风湿性关节炎的生物制剂药物响应不足。
实施例H9：如实施例H至H8中任一项所述的方法，其中该受试者之前没有被给予批准用于类风湿性关节炎的生物制剂药物。
实施例H10：如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，用于治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎。在实施例H10的某些方面，该用途包括将治疗有效量的实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺施用于患有或易患该病症的受试者。在一个方面，在实施例H10中，该治疗有效量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是每天一次约7.5mg或约15mg或约30mg或约45mg。
实施例H11：如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，用于治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎。在实施例H11的某些方面，该用途包括将该药物组合物施用于患有或易患该病症的受试者。
实施例I：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约7.5mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I1：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约7.5mg的如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I1a：如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者。在实施例E1a的某些方面，该用途包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约7.5mg的如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I2：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含每单位剂型约7.5mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I3：如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者。在实施例I3的某些方面，该用途包括向受试者每天一次口服给予该药物组合物，其中该组合物包含每单位剂型约7.5mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I4：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约15mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I5：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约15mg的如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I6：如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者。在实施例I6的某些方面，该用途包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约15mg的如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I7：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含每单位剂型约15mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I8：如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者。在实施例I8的某些方面，该用途包括向受试者每天一次口服给予该药物组合物，其中该组合物包含每单位剂型约15mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I9：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约30mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I10：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约30mg的如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I11：如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者。在实施例I11的某些方面，该用途包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约30mg的如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I12：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含每单位剂型约30mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I13：如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者。在实施例I13的某些方面，该用途包括向受试者每天一次口服给予该药物组合物，其中该组合物包含每单位剂型约30mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I14：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约45mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I15：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约45mg的如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I16：如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者。在实施例I16的某些方面，该用途包括向受试者每天一次口服给予每单位剂型约45mg的如实施例A至A19、B至B3、或C至C13中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I17：一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给予如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含每单位剂型约45mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例I18：如实施例A20至A22、B4、B5、C14、C15、D至D7、或E至E23中任一项所述的药物组合物，用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者。在实施例I18的某些方面，该用途包括向受试者每天一次口服给予该药物组合物，其中该组合物包含每单位剂型约45mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例J：一种制备如实施例A1或A2所述的结晶水合物的方法，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且
开始结晶以提供该结晶水合物。
实施例J1：如实施例J所述的方法，其中该溶剂或溶剂混合物包含反溶剂。
实施例J2：如实施例J或J1所述的方法，其中该溶剂或溶剂混合物包含极性溶剂。
实施例J3：如实施例J或J1所述的方法，其中该溶剂或溶剂混合物包含非极性溶剂。
实施例J4：如实施例J至J3中任一项所述的方法，其中该开始结晶步骤包括混合溶剂或溶剂混合物。
实施例J5：如实施例J至J4中任一项所述的方法，其中该开始结晶步骤包括用如实施例A1或A2所述的结晶水合物的晶体接种溶剂或溶剂混合物。
实施例J6：如实施例J至J5中任一项所述的方法，其中该开始结晶步骤包括混合溶剂或溶剂混合物和用如实施例A1或A2所述的结晶水合物的晶体接种溶剂或溶剂混合物。
实施例J7：如实施例J所述的方法，其中该方法包括将反溶剂添加至溶剂或溶剂混合物中并且该溶剂或溶剂混合物包含极性溶剂。
实施例J8：如实施例J所述的方法，其中该方法包括将反溶剂添加至溶剂或溶剂混合物中并且该溶剂或溶剂混合物包含非极性溶剂。
实施例J9：如实施例J、J7或J8中任一项所述的方法，其中该方法包括将反溶剂添加至溶剂或溶剂混合物中和用如实施例A1或A2所述的结晶水合物的晶体接种溶剂或溶剂混合物。
实施例J10：如实施例J、J7或J8中任一项所述的方法，其中该方法包括将反溶剂添加至溶剂或溶剂混合物中和混合溶剂或溶剂混合物。
实施例J11：如实施例J、J7或J8中任一项所述的方法，其中该方法包括将反溶剂添加至溶剂或溶剂混合物中并且用如权利要求2所述的结晶水合物的晶体接种溶剂或溶剂混合物和混合溶剂或溶剂混合物。
实施例J12：如实施例J至J11中任一项所述的方法，其中该结晶在湿磨机中发生。
实施例K：一种制备如实施例A14所述的结晶水合物的方法，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在包含反溶剂的溶剂或溶剂混合物中；并且
将所述溶剂或溶剂混合物维持在低于15℃的温度持续足以开始该结晶水合物的结晶的时间量。
实施例K1：如实施例K所述的方法，其中该溶剂或溶剂混合物包含极性溶剂。
实施例K2：如实施例K或K11所述的方法，其中该温度是低于约10℃。
实施例K3：如实施例K至K2中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括用如实施例A14的结晶水合物的晶体接种溶剂或溶剂混合物。
实施例L：一种制备如实施例B所述的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的方法，该方法包括使实施例A14所述的结晶水合物脱水以提供该无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例L1：一种制备如实施例B所述的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的方法，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且
调节所述溶剂或溶剂混合物的pH至大于约8的pH以开始该无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的沉淀。
实施例L2：如实施例L1所述的方法，其中该溶剂或溶剂混合物包含水。
实施例L3：如实施例L1或L2所述的方法，其中将该溶剂或溶剂混合物的pH调节至等于或大于约12的pH。
实施例M：一种制备如实施例C所述的结晶无水物的方法，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中，其中该溶剂或溶剂混合物包含低于约0.15wt.％的水；并且
开始结晶以提供该结晶无水物。
实施例M1：如实施例M所述的方法，其中该溶剂或溶剂混合物具有约2.4％或更低的水活度。
实施例M2：如实施例M或M1所述的方法，其中该开始结晶步骤包括混合该溶剂或溶剂混合物。
实施例M3：如实施例M2所述的方法，其中该混合在至少23℃的温度发生。
实施例M4：如实施例M至M3中任一项所述的方法，其中该开始结晶步骤包括用如实施例C或C1所述的结晶无水物的晶体接种该溶剂或溶剂混合物。
实施例N：一种通过实施例J至J12中任一项所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。
实施例N1：一种通过如实施例K至K3中任一项所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。
实施例N2：通过如实施例L至L3中任一项所述的方法制备的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例N3：一种通过实施例M至M4中任一项所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶无水物。
实施例O：一种制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
a)使具有式(I)的化合物
Figure BDA0004014949590001971
或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590001972
其中PG是保护基；
b)使该具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物
Figure BDA0004014949590001973
其中X是Br或Cl；
c)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应
Figure BDA0004014949590001981
以产生具有式(V)的化合物
Figure BDA0004014949590001982
其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；
d)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物
Figure BDA0004014949590001983
e)使该具有式(VI)的化合物脱保护并形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0004014949590001984
且
f)使该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应以产生(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例O1：如实施例O所述的方法，其中该具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐选自下组，该组由以下组成：具有式(Ia)的化合物和具有式(Ib)的化合物
Figure BDA0004014949590001991
其中Cbz是羧基苄基。
实施例O2：如实施例O1所述的方法，其进一步包括在与三甲基氧化锍氯化物反应之前，使具有式(Ia)或(Ib)的化合物与酸接触。
实施例O3：如实施例O2所述的方法，其中该酸选自下组，该组由以下组成：矿物酸或有机酸。
实施例O4：如实施例O3所述的方法，其中该酸选自下组，该组由以下组成：磷酸、盐酸、乙酸、柠檬酸及其组合。
实施例O5：如实施例O4所述的方法，其中该酸是磷酸。
实施例O6：如实施例O至O5中任一项所述的方法，其中该步骤a)的反应在羰基二咪唑和强碱的存在下进行。
实施例O7：如实施例O至O6中任一项所述的方法，其中该步骤a)的反应在选自下组的溶剂中进行，该组由以下组成：四氢呋喃、水和甲基叔丁基醚。
实施例O8：如实施例O至O7中任一项所述的方法，其中该步骤b)的反应在选自下组的溶剂中进行，该组由以下组成：四氢呋喃、乙酸乙酯、庚烷、乙醇和水。
实施例O9：如实施例O至O8中任一项所述的方法，其中该步骤c)的反应在碱的存在下进行。
实施例O10：如实施例O至O9中任一项所述的方法，其中该步骤c)的反应在选自下组的溶剂中进行，该组由以下组成：二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和庚烷、及其组合。
实施例O11：如实施例O至O10中任一项所述的方法，其中该步骤d)的反应在选自下组的溶剂中进行，该组由以下组成：乙腈、甲苯及其组合。
实施例O12：如实施例O至O11中任一项所述的方法，其进一步包括使在步骤d)中形成的反应混合物与氢氧化物接触。
实施例O13：如实施例O12所述的方法，其中该氢氧化物是氢氧化钠。
实施例O14：如实施例O至O13中任一项所述的方法，其中该步骤e)的反应在选自下组的溶剂中进行，该组由以下组成：乙醇、乙酸异丙酯及其组合。
实施例O15：如实施例O至O14中任一项所述的方法，其中步骤e)包括使具有式(VII)的化合物与酸接触以形成具有式(VlI)的化合物的药学上可接受的盐。
实施例O16：如实施例O至O15中任一项所述的方法，其中具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0004014949590002001
实施例O17：如实施例O至O16中任一项所述的方法，其中步骤e)包括使具有式(VI)的化合物与酸接触以形成具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐。
实施例O18：如实施例O至O17中任一项所述的方法，其中在步骤f)中具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐选自下组，该组由以下组成：具有式(VIIa)的化合物、具有式(VIIb)的化合物、和具有式(VIIc)的化合物。
实施例O19：如实施例O至O18中任一项所述的方法，其中该步骤f)的反应在羰基二咪唑、磷酸氢二钾和氢氧化钾的存在下进行。
实施例O20：如实施例O至O19中任一项所述的方法，其进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且
开始结晶以提供该结晶水合物；
其中该结晶水合物是半水合物。
实施例O21：一种通过实施例O20所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。
实施例O22：如实施例O至O19中任一项所述的方法，其进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在包含反溶剂的溶剂或溶剂混合物中；并且
将所述溶剂或溶剂混合物维持在低于约15℃的温度持续足以开始该结晶水合物的结晶的时间量；
其中该结晶水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ处的峰。
实施例O23：一种通过实施例O22所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。
实施例O24：如实施例O至O19中任一项所述的方法，其进一步包括制备无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，该方法包括使在实施例O22的方法中产生的结晶水合物脱水以给出无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例O25：如实施例O至O19中任一项所述的方法，其进一步包括制备无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且
调节所述溶剂或溶剂混合物的pH至大于约8的pH以开始该无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的沉淀。
实施例O26：通过如实施例O24或O25所述的方法制备的一种无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例O27：如实施例O至O19中任一项所述的方法，其进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶无水物，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中，其中该溶剂或溶剂混合物包含低于约0.15wt.％的水；并且
开始结晶以提供该结晶无水物。
实施例O28：一种通过实施例O27所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶无水物。
实施例O29：如实施例O至O19中任一项所述的方法，其中具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐是具有式(Ib)的化合物：
Figure BDA0004014949590002021
其中以如下步骤制备该具有式(Ib)的化合物：
(i)使羧基苄基-甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯反应以形成具有式(VIII)的化合物：
Figure BDA0004014949590002022
(ii)保护该具有式(VIII)的化合物以形成具有式(IX)的化合物：
Figure BDA0004014949590002023
其中R3选自下组，该组由以下组成：CF3SO2-；CH3SO2-；和甲苯磺酰基；
(iii)在催化剂存在下使该具有式(IX)的化合物与乙基硼酸、乙基溴化镁、或乙基氯化锌中的一种接触以形成具有式(X)的化合物：
Figure BDA0004014949590002031
(iV)水解该具有式(X)的化合物以产生该具有式(XI)的化合物：
Figure BDA0004014949590002032
(v)将该具有式(XI)的化合物转化为该具有式(XII)的化合物：
Figure BDA0004014949590002033
(vi)使该具有式(XII)的化合物与二环己胺接触以形成该具有式(Ib)的化合物；
其中Cbz是羧基苄基。
实施例O29a：如实施例O29所述的方法，其中该步骤(i)的反应在强碱的存在下进行。
实施例O29b：如实施例O29或O29a所述的方法，其中该步骤(ii)的反应在二异丙基乙胺的存在下进行。
实施例O29c：如实施例O29至O29b中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中的催化剂是钯催化剂。
实施例O29d：如实施例O29至O29c中任一项所述的方法，其中具有式(X)的化合物与碱金属氢氧化物接触以形成具有式(XI)的化合物。
实施例O29e：如实施例O29至O29d中任一项所述的方法，其中具有式(XI)的化合物与钌催化剂接触以形成具有式(XII)的化合物。
实施例O30：如实施例O至O19中任一项所述的方法，其中具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐是具有式(Ia)的化合物：
Figure BDA0004014949590002041
/>
其中以如下步骤制备该具有式(Ia)的化合物：
(i)用Lindlar催化剂氢化戊-2-炔酸乙酯以形成(Z)-戊-2-烯酸乙酯；
(ii)使(z)-戊-2-烯酸乙酯与N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺反应以形成具有式(XIII)的化合物
Figure BDA0004014949590002042
(iii)使该具有式(XIII)的化合物脱保护以形成具有式(XIV)的化合物
Figure BDA0004014949590002043
(iv)水解该具有式(XIV)的化合物以形成具有式(XV)的化合物
Figure BDA0004014949590002044
(v)使该具有式(XV)的化合物与N-苄氧基羰基氧基琥珀酰亚胺反应以形成具有式(XVI)的化合物
Figure BDA0004014949590002045
(vi)使该具有式(XVI)的化合物与(R)-1-(萘-1-基)乙胺接触以形成该具有式(Ia)的化合物；
其中Cbz是羧基苄基；Bn是苄基；并且Et是乙基。
实施例O30a：如实施例O30所述的方法，其中该步骤(i)的反应在选自吡啶、四氢呋喃及其组合的溶剂中进行。
实施例O30b：如实施例O30或O30a所述的方法，其中具有式(XIII)的化合物通过用催化剂和氢气氢化来脱保护。
实施例O30c：如实施例O30至O30b中任一项所述的方法，其中具有式(XIV)的化合物与盐酸接触以形成具有式(XV)的化合物。
实施例P：一种制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
a)使具有式(Ib)的化合物
Figure BDA0004014949590002051
与三甲基氧化锍氯化物在羰基二咪唑和强碱的存在下反应以形成具有式(IIa)的化合物
Figure BDA0004014949590002052
其中Cbz是羧基苄基；
b)使该具有式(IIa)的化合物与溴化锂和磺酸接触以形成具有式(IIIa)的化合物
Figure BDA0004014949590002053
c)使该具有式(IIIa)的化合物与具有式(IVa)的化合物
Figure BDA0004014949590002054
在叔丁醇锂的存在下反应以形成具有式(Va)的化合物
Figure BDA0004014949590002061
其中R2是甲基或乙基；并且Ts是甲苯磺酰基；
d)使该具有式(Va)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VIa)的化合物
Figure BDA0004014949590002062
e)使该具有式(VIa)的化合物脱保护以形成具有式(VII)的化合物
Figure BDA0004014949590002063
f)使该具有式(VII)的化合物与盐酸接触以形成具有式(VIIa)的化合物
Figure BDA0004014949590002064
g)使该具有式(VIIa)的化合物与2，2，2-三氟乙胺在羰基二咪唑的存在下反应以产生(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例P1：如实施例P所述的方法，其中：
步骤a)的强碱是叔丁醇钾；
步骤b)的磺酸选自下组，该组由以下组成：甲磺酸和对甲苯磺酸；
步骤d)的全氟酸酐是三氟乙酸酐；
步骤d)的有机碱是吡啶；
该具有式(VIa)的化合物使用氢气和Pd(OH2)/C脱保护；并且
步骤g)的反应在磷酸氢二钾和氢氧化钾的存在下进行。
实施例P2：如实施例P或P1所述的方法，其进一步包括在与三甲基氧化锍氯化物反应之前，使具有式(Ib)的化合物与酸接触。
实施例P3：如实施例P2所述的方法，其中该酸选自下组，该组由以下组成：矿物酸或有机酸。
实施例P4：如实施例P3所述的方法，其中该酸选自下组，该组由以下组成：磷酸、盐酸、乙酸、柠檬酸及其组合。
实施例P5：如实施例P4所述的方法，其中该酸是磷酸。
实施例P6：如实施例P至P5中任一项所述的方法，其进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且
开始结晶以提供该结晶水合物；
其中该结晶水合物是半水合物。
实施例P7：一种通过实施例P6所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。
实施例P8：如实施例P至P5中任一项所述的方法，其进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在包含反溶剂的溶剂或溶剂混合物中；并且
将所述溶剂或溶剂混合物维持在低于约15℃的温度持续足以开始该结晶水合物的结晶的时间量；
其中该结晶水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ处的峰。
实施例P9：一种通过实施例P8所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。
实施例P10：如实施例P至P5中任一项所述的方法，其进一步包括制备无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，该方法包括使在实施例P8的方法中产生的结晶水合物脱水以给出无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例P11：如实施例P至P5中任一项所述的方法，其进一步包括制备无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且
调节所述溶剂或溶剂混合物的pH至大于约8的pH以开始该无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的沉淀。
实施例P12：如通过实施例P10或P11所述的方法制备的一种无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例P13：如实施例P至P5中任一项所述的方法，其进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶无水物，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中，其中该溶剂或溶剂混合物包含低于约0.15wt.％的水；并且
开始结晶以提供该结晶无水物。
实施例P14：一种通过实施例P13所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶无水物。
实施例Q：一种制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
a)使具有式(XIa)的化合物：
Figure BDA0004014949590002081
转化成具有式(I)的化合物：
Figure BDA0004014949590002082
其中PG是保护基；
b)使该具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590002091
c)使该具有式(II)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触以形成具有式(III)的化合物
Figure BDA0004014949590002092
其中X是Br或Cl；
d)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应
Figure BDA0004014949590002093
以产生具有式(V)的化合物
Figure BDA0004014949590002094
其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；
e)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物
Figure BDA0004014949590002095
f)使该具有式(VI)的化合物脱保护并形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0004014949590002101
且
g)使该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应以产生(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例Q1：如实施例Q所述的方法，其中步骤f)包括使具有式(VII)的化合物与酸接触以形成具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐。
实施例Q2：如实施例Q或Q1所述的方法，其中该保护基是羧基苄基。
实施例Q3：如实施例Q至Q2中任一项所述的方法，其中该无水HBr或无水HCl源包含不超过0.2％的水(按体积计)。
实施例Q4：如实施例Q至Q3中任一项所述的方法，其中步骤a)在选自下组的溶剂中进行，该组由甲醇、三甲胺及其组合组成。
实施例Q5：如实施例Q至Q4中任一项所述的方法，其中步骤b)包括使具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物在羰基二咪唑和强碱的存在下反应以形成具有式(II)的化合物。
实施例Q6：如实施例Q5所述的方法，其中该碱选自下组，该组由叔丁醇钾、叔丁醇钠及其组合组成。
实施例Q7：如实施例Q至Q6中任一项所述的方法，其中步骤b)在选自下组的溶剂中进行，该组由四氢呋喃、水、甲基叔丁基醚及其组合组成。
实施例Q8：如实施例Q至Q7中任一项所述的方法，其中步骤c)在四氢呋喃中进行，并且包括将具有式(II)的化合物与无水HBr源接触以形成具有式(III)的化合物。
实施例Q9：如实施例Q8所述的方法，其中该无水HBr源是HBr/HOAc。
实施例Q10：如实施例Q至Q9中任一项所述的方法，其中步骤d)包括使具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物在叔丁醇锂的存在下反应以产生具有式(V)的化合物。
实施例Q11：如实施例Q至Q10中任一项所述的方法，其中该步骤e)的反应在选自下组的溶剂中进行，该组由以下组成：乙腈、甲苯及其组合。
实施例Q12：如实施例Q至Q11中任一项所述的方法，其进一步包括使在步骤d)中形成的反应混合物与氢氧化物接触。
实施例Q13：如实施例Q12所述的方法，其中该氢氧化物是氢氧化钠。
实施例Q14：如实施例Q至Q13中任一项所述的方法，其中该步骤f)的反应在选自下组的溶剂中进行，该组由以下组成：乙醇、乙酸异丙酯及其组合。
实施例Q15：如实施例Q至Q14中任一项所述的方法，其中步骤f)包括使具有式(VII)的化合物与酸接触以形成具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐。
实施例Q16：如实施例Q至O14中任一项所述的方法，其中步骤f)包括使具有式(VI)的化合物与酸接触以形成具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐。
实施例Q17：如实施例Q至Q16中任一项所述的方法，其中具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0004014949590002111
实施例Q18：如实施例Q至Q17中任一项所述的方法，其进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且
开始结晶以提供该结晶水合物；
其中该结晶水合物是半水合物。
实施例Q19：一种通过实施例Q18所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。
实施例Q20：如实施例Q至Q17中任一项所述的方法，其进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在包含反溶剂的溶剂或溶剂混合物中；并且
将所述溶剂或溶剂混合物维持在低于约15℃的温度持续足以开始该结晶水合物的结晶的时间量；
其中该结晶水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ处的峰。
实施例Q21：一种通过实施例Q20所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。
实施例Q22：如实施例Q至Q17中任一项所述的方法，其进一步包括制备无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，该方法包括使在实施例Q20的方法中产生的结晶水合物脱水以给出无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例Q23：如实施例Q至Q17中任一项所述的方法，其进一步包括制备无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且
调节所述溶剂或溶剂混合物的pH至大于约8的pH以开始该无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的沉淀。
实施例Q24：通过如实施例Q22或Q23所述的方法制备的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
实施例Q25：如实施例Q至Q17中任一项所述的方法，其进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶无水物，该方法包括：
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中，其中该溶剂或溶剂混合物包含低于约0.15wt.％的水；并且
开始结晶以提供该结晶无水物。
实施例Q26：一种通过实施例Q25所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶无水物。
实施例R：一种具有式(II)的化合物：
Figure BDA0004014949590002131
其中PG是保护基。
实施例RI：如实施例R所述的化合物，其中该保护基选自下组，该组由以下组成：羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基、和3，4-二甲氧基苄基。
实施例R2：一种制备具有式(II)的化合物的方法：
Figure BDA0004014949590002132
该方法包括使具有式(I)的化合物
Figure BDA0004014949590002133
或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应形成具有式(II)的化合物，
其中PG是保护基。
实施例R2a：如实施例R2所述的方法，其中该保护基选自下组，该组由以下组成：羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基、和3，4-二甲氧基苄基。
实施例R2b：如实施例R2或R2a所述的方法，其中该具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐选自下组，该组由以下组成：具有式(Ia)的化合物和具有式(Ib)的化合物
Figure BDA0004014949590002141
实施例R2c：如实施例R2至R2b中任一项所述的方法，其中该反应在羰基二咪唑和强碱的存在下进行。
实施例R2d：如实施例R2至R2c中任一项所述的方法，其中该反应在磷酸的存在下进行。
实施例R2e：如实施例R2至R2d中任一项所述的方法，其中该反应在选自下组的溶剂中进行，该组由以下组成：四氢呋喃、水和甲基叔丁基醚。
实施例R3：一种制备具有式(II)的化合物的方法：
Figure BDA0004014949590002142
该方法包括
a)使具有式(XIa)的化合物：
Figure BDA0004014949590002143
转化成具有式(I)的化合物：
Figure BDA0004014949590002144
其中PG是保护基；并且
b)使该具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物。
实施例R3a：如实施例R3所述的方法，其中该步骤b)的反应在羰基二咪唑和强碱的存在下进行。
实施例S：一种制备具有式(III)的化合物的方法：
Figure BDA0004014949590002151
该方法包括使具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590002152
与LiX和磺酸接触以形成该具有式(III)的化合物；
其中PG是保护基；并且X是Br或Cl。
实施例S1：如实施例S所述的方法，其中具有式(II)的化合物通过使具有式(I)的化合物
Figure BDA0004014949590002153
或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应来形成。
实施例S2：如实施例S1所述的方法，其中该具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐选自下组，该组由以下组成：具有式(Ia)的化合物和具有式(Ib)的化合物
Figure BDA0004014949590002154
实施例S3：如实施例S1或S2所述的方法，其中该具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物在羰基二咪唑和强碱的存在下反应。
实施例S4：一种制备具有式(III)的化合物的方法：
Figure BDA0004014949590002161
/>
该方法包括使具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590002162
与无水HBr或无水HCl源接触来形成具有式(III)的化合物，其中PG是保护基，并且X是Br或Cl。
实施例S4a：如实施例S4所述的方法，其中具有式(II)的化合物通过以下步骤形成：将具有式(XIa)的化合物
Figure BDA0004014949590002163
转化成具有式(I)的化合物：
Figure BDA0004014949590002164
其中PG是保护基；并且
使该具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物。
实施例S4b：如实施例S4或S4a所述的方法，其中具有式(II)的化合物与无水HBr源接触以形成具有式(III)的化合物。
实施例S4c：如实施例S4b所述的方法，其中该无水HBr源是HBr/HOAc。
实施例T：一种具有式(Va)的化合物
Figure BDA0004014949590002171
其中R2是甲基或乙基；Ts是甲苯磺酰基；并且Cbz是羧基苄基。
实施例T1：一种制备具有式(V)的化合物的方法：
Figure BDA0004014949590002172
该方法包括：
a)使具有式(I)的化合物
Figure BDA0004014949590002173
或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590002174
b)使该具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物
Figure BDA0004014949590002175
c)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应
Figure BDA0004014949590002181
以产生该具有式(V)的化合物；
其中：
PG是保护基；
X是Br或Cl；
R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；
R2是烷基；并且
Ts是甲苯磺酰基。
实施例T1a：如实施例T1所述的方法，其中该具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐选自下组，该组由以下组成：具有式(Ia)的化合物和具有式(Ib)的化合物
Figure BDA0004014949590002182
实施例T1b：如实施例T1或T1a所述的方法，其中步骤a)的反应在羰基二咪唑和强碱的存在下进行。
实施例T1c：如实施例T1至T1b中任一项所述的方法，其中该步骤c)的反应在选自下组的碱的存在下进行，该组由叔丁醇锂、叔丁醇钠及其组合组成。
实施例T2：一种制备具有式(V)的化合物的方法：
Figure BDA0004014949590002183
该方法包括：
a)使具有式(XIa)的化合物：
Figure BDA0004014949590002191
转化成具有式(I)的化合物：
Figure BDA0004014949590002192
其中PG是保护基；
b)使该具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物
Figure BDA0004014949590002193
c)使该具有式(II)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触以形成具有式(III)的化合物
Figure BDA0004014949590002194
其中X是Br或Cl；
d)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应
Figure BDA0004014949590002195
以产生具有式(V)的化合物
Figure BDA0004014949590002196
其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基。
实施例T2a：如实施例T2所述的方法，其中具有式(II)的化合物与无水HBr源接触以形成具有式(III)的化合物。
实施例T2b：如实施例T2a所述的方法，其中该无水HBr源是HBr/HOAc。
实施例T3：一种制备具有式(V)的结晶化合物的方法：
Figure BDA0004014949590002201
/>
该方法包括：
a)使具有式(III)的化合物
Figure BDA0004014949590002202
与具有式(IV)的化合物反应：
Figure BDA0004014949590002203
以产生该具有式(V)的化合物；
其中：
PG是保护基；
X是Br或Cl；
R1是-OR2；
R2是甲基或乙基；并且
Ts是甲苯磺酰基。
实施例U：一种具有式(IVa)的化合物
Figure BDA0004014949590002204
其中R2是甲基或乙基；且Ts是甲苯磺酰基。
实施例V：一种具有式(VII)的化合物：
Figure BDA0004014949590002211
或其药学上可接受的盐。
实施例V1：如实施例V所述的化合物，其中具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0004014949590002212
实施例W：一种制备具有式(Ib)的化合物的方法
Figure BDA0004014949590002213
其中Cbz是羧基苄基，该方法包括：
(i)使羧基苄基-甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯反应以形成具有式(VIII)的化合物：
Figure BDA0004014949590002214
(ii)保护该具有式(VIII)的化合物以形成具有式(IX)的化合物：
Figure BDA0004014949590002221
其中R3选自下组，该组由以下组成：CF3SO2-；CH3SO2-；和甲苯磺酰基；
(iii)在催化剂存在下使该具有式(IX)的化合物与乙基硼酸、乙基溴化镁、或乙基氯化锌中的一种接触以形成具有式(X)的化合物：
Figure BDA0004014949590002222
(iv)水解该具有式(X)的化合物以产生该具有式(XI)的化合物：
Figure BDA0004014949590002223
(v)将该具有式(XI)的化合物转化为该具有式(XII)的化合物：
Figure BDA0004014949590002224
(vi)使该具有式(XII)的化合物与二环己胺接触以形成该具有式(Ib)的化合物。
实施例W1：如实施例W所述的方法，其中该步骤(i)的反应在强碱的存在下进行。
实施例W2：如实施例W或W1所述的方法，其中该步骤(i)的反应在有机溶剂中进行。
实施例W3：如实施例W至W2中任一项所述的方法，其中该步骤(ii)的反应在二异丙基乙胺的存在下进行。
实施例W4：如实施例W至W3中任一项所述的方法，其中该步骤(ii)的反应在选自下组的溶剂中进行，该组由以下组成：三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二异丙基醚及其组合。
实施例W5：如实施例W至W4中任一项所述的方法，其中该步骤(iii)的反应在选自下组的缓冲液中进行，该组由以下组成：碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾及其组合。
实施例W6：如实施例W至W5中任一项所述的方法，其中该步骤(iii)的反应在选自下组的溶剂中进行，该组由以下组成：甲苯、水、二噁烷、四氢呋喃及其组合。
实施例W7：如实施例W至W6中任一项所述的方法，其中具有式(X)的化合物与碱金属氢氧化物接触以形成具有式(XI)的化合物。
实施例W8：如实施例W至W7中任一项所述的方法，其中具有式(XI)的化合物与钌催化剂接触以形成具有式(XII)的化合物。
实施例W9：如实施例W至W8中任一项所述的方法，其中：
该步骤(i)的反应在叔丁醇钠的存在下进行；
该步骤(ii)的反应在二异丙基乙胺的存在下进行；
步骤(iii)中的该催化剂是PdCl2(dpPf)；
该步骤(iii)的反应在碳酸钾中进行；
具有式(X)的化合物与氢氧化钠接触以形成具有式(XI)的化合物；并且
具有式(XI)的化合物与钌催化剂接触以形成具有式(XII)的化合物。
实施例X：(3R，4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸酯的二环己胺盐。
实施例Y：一种治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者的方法，该方法包括向受试者给予：
a)约7.5mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5mg的化合物1游离碱当量；或
b)约15mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约15mg的化合物1游离碱当量；或
c)约30mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约30mg的化合物1游离碱当量；或
d)约45mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约45mg的化合物1游离碱当量。
实施例Y1：如实施例Y所述的方法，其中该结晶水合物是半水合物。
实施例Y2：如实施例Y1所述的方法，其中该结晶水合物是游离碱水合物形式C。
实施例Y3：如实施例Y所述的方法，其中该结晶无水物是游离碱无水物形式D。
实施例Y4：如实施例Y至Y3中任一项所述的方法，其中该游离碱或其药学上可接受的盐或水合物或无水物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例Y5：一种用于在具有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者的治疗中使用的药物组合物，其中该药物组合物包含：
a)约7.5mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5mg的化合物1游离碱当量；或
b)约15mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约15mg的化合物1游离碱当量；或
c)约30mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约30mg的化合物1游离碱当量；或
d)约45mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约45mg的化合物1游离碱当量。
在实施例Y5的某些方面，该用途包括给予该受试者该药物组合物，
实施例Y6：如实施例Y至Y5中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周实现ACR20响应。
实施例Y7：如实施例Y至Y6中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周实现ACR20响应。
实施例Y8：如实施例Y至Y7中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周实现ACR20响应。
实施例Y9：如实施例Y至Y8中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周实现ACR20响应。
实施例Y10：如实施例Y至Y9中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第2周实现ACR20响应。
实施例Y11：如实施例Y至Y10中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周实现ACR50响应。
实施例Y12：如实施例Y至Y11中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周实现ACR50响应。
实施例Y13：如实施例Y至Y12中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周实现ACR50响应。
实施例Y14：如实施例Y至Y13中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周实现ACR50响应。
实施例Y15：如实施例Y至Y14中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第2周实现ACR50响应。
实施例Y16：如实施例Y至Y15中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周实现ACR70响应。
实施例Y17：如实施例Y至Y16中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周实现ACR70响应。
实施例Y18：如实施例Y至Y17中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周实现ACR70响应。
实施例Y19：如实施例Y至Y18中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周实现ACR70响应。
实施例Y20：如实施例Y至Y19中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周与基线相比实现了DAS28(CRP)的降低。
实施例Y21：如实施例Y至Y20中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周与基线相比实现了DAS28(CRP)的降低。
实施例Y22：如实施例Y至Y21中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周与基线相比实现了DAS28(CRP)的降低。
实施例Y23：如实施例Y至Y22中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周与基线相比实现了DAS28(CRP)的降低。
实施例Y24：如实施例Y至Y23中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第2周与基线相比实现了DAS28(CRP)的降低。
实施例Y25：如实施例Y至Y5中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者对一种或多种疾病缓解性抗风湿药(DMARD)响应不足或具有耐受性。
实施例Y26：如实施例Y25所述的方法或药物组合物，其中该DMARD是常规合成的DMARD或生物DMARD。
实施例Y27：如实施例Y25所述的方法或药物组合物，其中该DMARD是抗TNF生物DMARD。
实施例Y28：如实施例Y27所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗之前已接受抗TNF生物DMARD至少三个月。
实施例Y29：如实施例Y25至Y28中任一项所述的方法或药物组合物，其中该DMARD是甲氨蝶呤。
实施例Y30：如实施例Y29所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗之前已接受甲氨蝶呤至少三个月。
实施例Y31：如实施例Y25至Y30中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗之前被给予了稳定的背景甲氨蝶呤至少三个月。
实施例Y32：如实施例Y25至Y31中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗期间被给予稳定的背景甲氨蝶呤。
实施例Y33：如实施例Y25至Y32中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗之前接受叶酸补充至少4周。
实施例Y34：如实施例Y25至Y33中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗期间被给予叶酸补充。
实施例Y35：如实施例Y25至Y34中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周实现ACR20响应。
实施例Y36：如实施例Y25至Y35中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周实现ACR20响应。
实施例Y37：如实施例Y25至Y36中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周实现ACR20响应。
实施例Y38：如实施例Y25至Y37中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周实现ACR20响应。
实施例Y39：如实施例Y25至Y38中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第2周实现ACR20响应。
实施例Y40：如实施例Y25至Y39中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周实现ACR50响应。
实施例Y41：如实施例Y25至Y40中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周实现ACR50响应。
实施例Y42：如实施例Y25至Y41中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周实现ACR50响应。
实施例Y43：如实施例Y25至Y42中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周实现ACR50响应。
实施例Y44：如实施例Y25至Y43中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第2周实现ACR50响应。
实施例Y45：如实施例Y25至Y44中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周实现ACR70响应。
实施例Y46：如实施例Y25至Y45中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周实现ACR70响应。
实施例Y47：如实施例Y25至Y46中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周实现ACR70响应。
实施例Y48：如实施例Y25至Y47中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周实现ACR70响应。
实施例Y49：如实施例Y25至Y48中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周与基线相比实现了DAS28(CRP)的降低。
实施例Y50：如实施例Y25至Y49中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周与基线相比实现了DAS28(CRP)的降低。
实施例Y51：如实施例Y25至Y50中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周与基线相比实现了DAS28(CRP)的降低。
实施例Y52：如实施例Y25至Y51中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周与基线相比实现了DAS28(CRP)的降低。
实施例Y53：如实施例Y25至Y52中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第2周与基线相比实现了DAS28(CRP)的降低。
实施例Y54：如实施例Y25至Y53中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者也被给予常规合成的或生物DMARD。
实施例Y55：如实施例Y54所述的方法或药物组合物，其中该DMARD是甲氨蝶呤。
实施例Y56：如实施例Y54或Y55所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周实现ACR20响应。
实施例Y57：如实施例Y54至Y56中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周实现ACR20响应。
实施例Y58：如实施例Y54至Y57中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周实现ACR20响应。
实施例Y59：如实施例Y54至Y58中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周实现ACR20响应。
实施例Y60：如实施例Y54至Y59中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第2周实现ACR20响应。
实施例Y61：如实施例Y54至Y60中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗之后实现ACR50响应。
实施例Y62：如实施例Y54至Y61中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周实现ACR50响应。
实施例Y63：如实施例Y54至Y62中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周实现ACR50响应。
实施例Y64：如实施例Y54至Y63中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周实现ACR50响应。
实施例Y65：如实施例Y54至Y64中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周实现ACR50响应。
实施例Y66：如实施例Y54至Y65中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第2周实现ACR50响应。
实施例Y67：如实施例Y54至Y66中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗之后实现ACR70响应。
实施例Y68：如实施例Y54至Y67中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第12周实现ACR70响应。
实施例Y69：如实施例Y54至Y68中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第8周实现ACR70响应。
实施例Y70：如实施例Y54至Y69中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第6周实现ACR70响应。
实施例Y71：如实施例Y54至Y70中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第4周实现ACR70响应。
实施例Y72：如实施例Y54至Y71中任一项所述的方法或药物组合物，其中该成人受试者在所述治疗的第2周实现ACR70响应。
实施例Y73：如实施例Y至Y72中任一项所述的方法或药物组合物，其中关节炎通过减轻选自下组的至少一种症状来进一步治疗，该组由以下组成：骨侵蚀、软骨侵蚀、炎症和血管质。
实施例Y74：如实施例Y73所述的方法或药物组合物，其中关节炎通过减轻选自下组的至少一种症状来进一步治疗，该组由以下组成：关节畸变、肿胀、关节变形、屈曲强直和运动严重受损。
实施例Y75：如实施例Y至Y74中任一项所述的方法或药物组合物，其中以足以向受试者递送7.5mg化合物1游离碱当量的量给予该化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例Y76：如实施例Y至Y74中任一项所述的方法或药物组合物，其中以足以向受试者递送15mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例Y77：如实施例Y至Y74中任一项所述的方法或药物组合物，其中以足以向受试者递送30mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例Y78：如实施例Y至Y74中任一项所述的方法或药物组合物，其中以足以向受试者递送45mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例Z：一种在成人受试者中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括向受试者给予：
a)约7.5mg每天的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5mg每天的化合物1游离碱当量；或
b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约15mg每天的化合物1游离碱当量；或
c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约30mg每天的化合物1游离碱当量；或
d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约45mg每天的化合物1游离碱当量；
使得该成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。
实施例Z1：一种用于在成人受试者的与类风湿性关节炎相关的结构损伤的治疗中使用的药物组合物，其中该药物组合物包含：
a)约7.5mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5mg每天的化合物1游离碱当量；或
b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约15mg每天的化合物1游离碱当量；或
c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约30mg每天的化合物1游离碱当量；或
d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约45mg每天的化合物1游离碱当量；
使得该成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。在实施例Z1的某些方面，该用途包括向受试者给予该药物组合物，
实施例Z2：一种在成人受试者中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括以足以向受试者递送约15mg每天的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约7.5mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。
实施例Z3：如实施例Z2所述的方法，其包括以足以向受试者递送7.5mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例Z4：一种在成人受试者中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括以足以向受试者递送约15mg每天的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。
实施例Z5：如实施例Z4所述的方法，其包括以足以向受试者递送15mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例Z6：一种在成人受试者中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括以足以向受试者递送约30mg每天的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。
实施例Z7：如实施例Z6所述的方法，其包括以足以向受试者递送30mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例Z8：一种在成人受试者中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括以足以向受试者递送约45mg每天的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，使得成人受试者的结构损伤被抑制或减轻。
实施例Z9：如实施例Z8所述的方法，其包括以足以向受试者递送45mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例Z10：如实施例Z至Z9中任一项所述的方法或组合物，其中该水合物是半水合物。
实施例Z11：如实施例Z10所述的方法或组合物，其中该水合物是游离碱水合物形式C。
实施例Z12：如实施例Z至Z9中任一项所述的方法或组合物，其中该无水物是游离碱无水物形式D。
实施例Z13：如实施例Z至Z12中任一项所述的方法或组合物，其中该游离碱或水合物或无水物处于每天一次延长释放配制品中。
实施例AA：一种在成人受试者中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者给予：
a)约7.5mg每天的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5mg每天的化合物1游离碱当量；或
b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约15mg每天的化合物1游离碱当量；或
c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约30mg每天的化合物1游离碱当量；或
d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约45mg每天的化合物1游离碱当量；并且
其中，该受试者在治疗之前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。
实施例AA1：一种用于在成人受试者的中度至重度活动性类风湿性关节炎的治疗中使用的药物组合物，其中该药物组合物包含：
a)约7.5mg每天的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5mg每天的化合物1游离碱当量；或
b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约15mg每天的化合物1游离碱当量；或
c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约30mg每天的化合物1游离碱当量；或
d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约45mg每天的化合物1游离碱当量；并且
其中，该受试者在治疗之前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。在实施例AA1的某些方面，该用途包括向受试者给予该药物组合物。
实施例AA2：一种在成人受试者中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括以足以向受试者递送约7.5mg每天的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约7.5mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其中该受试者在治疗之前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。
实施例AA3：如实施例AA2所述的方法，其包括以足以向受试者递送7.5mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例AA4：一种在成人受试者中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括以足以向受试者递送约15mg每天的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其中该受试者在治疗之前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。
实施例AA5：如实施例AA4所述的方法，其包括以足以向受试者递送15mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例AA6：一种在成人受试者中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括以足以向受试者递送约30mg每天的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其中该受试者在治疗之前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。
实施例AA7：如实施例AA6所述的方法，其包括以足以向受试者递送30mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例AA8：一种在成人受试者中治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括以足以向受试者递送约45mg每天的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其中该受试者在治疗之前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。
实施例AA9：如实施例AA8所述的方法，其包括以足以向受试者递送45mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例AA10：如实施例AA至AA9中任一项所述的方法或组合物，其中这些症状是由射线照片评估的结构损伤的进展所引起。
实施例BB：一种用于减少患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，该方法包括向受试者给予：
a)约7.5mg每天的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5mg的化合物1游离碱当量；或
b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约15mg的化合物1游离碱当量；或
c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约30mg的化合物1游离碱当量；或
d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约45mg的化合物1游离碱当量。
实施例BB1：一种用于减少患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的药物组合物，其中该药物组合物包含：
a)约7.5mg每天的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5mg的化合物1游离碱当量；或
b)约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约15mg的化合物1游离碱当量；或
c)约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约30mg的化合物1游离碱当量；或
d)约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约45mg的化合物1游离碱当量。
在实施例BB1的某些方面，该用途包括向受试者给予该药物组合物。
实施例BB2：一种用于减少患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，该方法包括以足以向受试者递送约7.5mg的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约7.5mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例BB3：如实施例BB2所述的方法，其中该游离碱或水合物或无水物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例BB4：如实施例BB2或BB3所述的方法，其中该水合物是半水合物。
实施例BB5：如实施例BB4所述的方法，其中该半水合物是游离碱水合物形式C。
实施例BB6：如实施例BB2或BB3所述的方法，其中该无水物是游离碱无水物形式D。
实施例BB7：如实施例BB2至BB6中任一项所述的方法，其中以足以向受试者递送7.5mg化合物1游离碱当量的量给予该化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例BB8：一种用于减少患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，该方法包括以足以向受试者递送约15mg的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约15mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例BB9：如实施例BB8所述的方法，其中该游离碱或水合物或无水物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例BB10：如实施例BB8或BB9所述的方法，其中该水合物是半水合物。
实施例BB11：如实施例BB10所述的方法，其中该半水合物是游离碱水合物形式C。
实施例BB12：如实施例BB8或BB9所述的方法，其中该无水物是游离碱无水物形式D。
实施例BB13：如实施例BB8至BB12中任一项所述的方法，其中以足以向受试者递送15mg化合物1游离碱当量的量给予该化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例BB14：一种用于减少患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，该方法包括以足以向受试者递送约30mg的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约30mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例BB15：如实施例BB14所述的方法，其中该游离碱或水合物或无水物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例BB16：如实施例BB14或BB15所述的方法，其中该水合物是半水合物。
实施例BB17：如实施例BB16所述的方法，其中该半水合物是游离碱水合物形式C。
实施例BB18：如实施例BB14或BB15所述的方法，其中该无水物是游离碱无水物形式D。
实施例BB19：如实施例BB14至BB17中任一项所述的方法，其中以足以向受试者递送30mg化合物1游离碱当量的量给予该化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例BB20：一种用于减少患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中类风湿性关节炎的体征和症状的方法，该方法包括以足以向受试者递送约45mg的化合物1游离碱当量的量向受试者给予约45mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例BB21：如实施例BB20所述的方法，其中该游离碱或水合物或无水物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例BB22：如实施例BB20或BB21所述的方法，其中该水合物是半水合物。
实施例BB23：如实施例BB22所述的方法，其中该半水合物是游离碱水合物形式C。
实施例BB24：如实施例BB20或BB21所述的方法，其中该无水物是游离碱无水物形式C。
实施例BB25：如实施例BB20至BB24中任一项所述的方法，其中以足以向受试者递送45mg化合物1游离碱当量的量给予该化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例BB26：如实施例BB至BB25中任一项所述的方法或组合物，其中该方法或用途进一步包括减轻选自下组的关节炎的至少一种症状，该组由以下组成：骨侵蚀、软骨侵蚀、炎症和血管质。
实施例BB27：如实施例B26所述的方法或组合物，其中该方法或用途进一步包括减轻关节炎的选自下组的至少一种症状，该组由以下组成：关节畸变、肿胀、关节变形、屈曲强直和运动严重受损。
实施例BB28；如实施例Y至Y78、Z至Z13、AA至AA10、或BB至BB27中任一项所述的方法或组合物，其中该游离碱或水合物或无水物给予持续至少8周。
实施例BB29：如实施例BB28所述的方法或组合物，其中该游离碱或水合物给予持续至少12周。
实施例CC：如实施例Y至Y78、Z至Z13、AA至AA10、或BB至BB29中任一项所述的方法或药物组合物，其包括每天给予受试者约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1的结晶水合物或结晶无水物。
实施例CC1：如实施例Y至Y78、Z至Z13、AA至AA10、或BB至BB29中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶无水物是游离碱无水物形式D。
实施例CC2：如实施例Y至Y78、Z至Z13、AA至AA10、或BB至BB29中任一项所述的方法或药物组合物，其中以足以向受试者递送约7.5mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物。
实施例CC2a：如实施例CC2所述的方法或药物组合物，其中该水合物是半水合物。
实施例CC2b：如实施例CC2a所述的方法或药物组合物，其中该水合物是游离碱水合物形式C。
实施例CC2c：如实施例CC2至CC2b中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例CC3：如实施例Y至Y78、Z至Z13、AA至AA10、或BB至BB29中任一项所述的方法或药物组合物，其中以足以向受试者递送约45mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物。
实施例CC3a：如实施例CC3所述的方法或药物组合物，其中该水合物是半水合物。
实施例CC3b：如实施例CC3a所述的方法或药物组合物，其中该水合物是游离碱水合物形式C。
实施例CC3c：如实施例CC3至CC3b中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例CC4：如实施例Y至Y78、Z至Z13、AA至AA10、或BB至BB29中任一项所述的方法或药物组合物，其中以足以向受试者递送约15mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物。
实施例CC4a：如实施例CC4所述的方法或药物组合物，其中该水合物是半水合物。
实施例CC4b：如实施例CC4a所述的方法或药物组合物，其中该水合物是游离碱水合物形式C。
实施例CC4c：如实施例CC4至CC4b中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例CC4d：如实施例CC4至CC4c中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了约25ng/mL至约70ng/mL的化合物1的平均血浆峰浓度(Cmax)。
实施例CC4e：如实施例CC4至CC4d中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了约25ng/mL至约40ng/mL的化合物1的平均血浆峰浓度(Cmax)。
实施例CC4f：如实施例CC4至CC4e中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约26.0ng/mL的平均Cmax。
实施例CC4g：如实施例CC4至CC4e中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约32ng/mL的平均Cmax。
实施例CC4h：如实施例CC4至CC4g中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约37ng/mL的平均Cmax。
实施例CC4i：如实施例CC4至CC4g中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约40ng/mL的平均Cmax。
实施例CC4j：如实施例CC4至CC4i中任一项所述的方法或药物组合物，其中在进食较禁食状态下，当给予该水合物时，化合物1的Cmax的差异选自下组，该组由以下组成：约30％或更低、约20％或更低、以及约10％或更低。
实施例CC4k：如实施例CC4至CC4j中任一项所述的方法或药物组合物，其中结晶水合物的给予实现了化合物1的约1.0小时至约6.0小时的达到血浆峰浓度的时间(Tmax)。
实施例CC4l：如实施例CC4至CC4k中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约1.0小时至约4.0小时的Tmax。
实施例CC4m：如实施例CC4至CC4k中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约1.5小时至约6.0小时的Tmax。
实施例CC4n：如实施例CC4至CC4m中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约3.0小时的中值Tmax。
实施例CC4o：如实施例CC4至CC4n中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约3.0小时至约6.0小时的Tmax。
实施例CC4p：如实施例CC4至CC4o中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约4.0小时的中值Tmmax。
实施例CC4q：如实施例CC4至CC4p中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约220ng·小时/mL至约450ng·小时/mL的从时间0至无穷大的血浆浓度时间曲线下平均面积(AUCinf)。
实施例CC4r：如实施例CC4至CC4q中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约242ng·小时/mL的平均AUCinf。
实施例CC4s：如实施例CC4至CC4r中任一项所述的方法或药物组合物，其中结晶水合物的给予实现了化合物1的约10.0小时至约14.0小时的调和平均终末半衰期(t1/2)。
实施例CC4t：如实施例CC4至CC4s中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约12.5小时的调和平均t1/2。
实施例CC4u：如实施例CC4至CC4t中任一项所述的方法或药物组合物，其中给予该结晶水合物实现了从约27ng/mL至约55ng/mL的化合物1的平均稳态血浆峰浓度(Cmax，ss)。
实施例CC4v：如实施例CC4至CC4u中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约32ng/mL的平均Cmax，ss。
实施例CC4w：如实施例CC4至CC4v中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约37ng/mL或约37ng/mL的平均Cmax，ss。
实施例CC4x：如实施例CC4至CC4w中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了约1.5小时至约6.0小时的稳态血浆峰浓度时间(Tmax，ss)。
实施例CC4y：如实施例CC4至CC4x中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了约1.5小时至约4.0小时的Tmax，ss。
实施例CC4z：如实施例CC4至CC4y中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了约2.5小时的中值Tmax，ss。
实施例CC4aa：如实施例CC4至CC4z中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了约2.0小时至约6.0小时的Tmax，ss。
实施例CC4bb：如实施例CC4至CC4aa中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了约4.0小时的中值Tmax，ss。
实施例CC4cc：如实施例CC4至CC4bb中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物实现了从约240ng·小时/mL至约325ng·小时/mL的从时间0至24小时的化合物1的血浆浓度时间曲线下平均稳态面积(AUC24，ss)。
实施例CC4dd：如实施例CC4至CC4cc中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约241ng·小时/mL的平均AUC24，ss。
实施例CC4ee：如实施例CC4至CC4cc中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件该水合物的给予实现了化合物1的约279ng·小时/mL的平均AUC24，ss。
实施例CC4ff：如实施例CC4至CC4ee中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约317ng·小时/mL平均AUC24，ss。
实施例CC4gg：如实施例CC4至CC4ee中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约322ng·小时/mL的平均AUC24，ss。
实施例CC4hh：如实施例CC4至CC4gg中任一项所述的方法或药物组合物，其中结晶水合物的给予实现了化合物1的约9.4小时至约10.5小时的调和平均稳态终末半衰期(t1/2，ss)。
实施例CC4ii：如实施例CC4至CC4hh中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约9.4小时或约9.5小时或约10.3小时的调和平均t1/2，ss。
实施例CC4jj：如实施例CC4至CC4ii中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约2.8ng/mL至约3.2ng/mL的平均最小稳态血浆浓度(Cmin，ss)。
实施例CC4kk：如实施例CC4至CC4jj中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约2.8ng/mL或约3.0ng/mL的平均最小稳态血浆浓度(Cmin，ss)。
实施例CC5：如实施例Y至Y78、Z至Z13、AA至AA10、或BB至BB29中任一项所述的方法或药物组合物，其中以足以向受试者递送约30mg化合物1游离碱当量的量给予化合物1的结晶水合物。
实施例CC5a：如实施例CC5所述的方法或药物组合物，其中该水合物是半水合物。
实施例CC5b：如实施例CC5a所述的方法或药物组合物，其中该水合物是游离碱水合物形式C。
实施例CC5c：如实施例CC5至CC5b中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例CC5d：如实施例CC5至CC5c中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约55ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax。
实施例CC5e：如实施例CC5至CC5d中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约55ng/mL至约66ng/mL的平均Cmax。
实施例CC5f：如实施例CC5至CC5e中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约55ng/mL、或约56ng/mL、或约57ng/mL、或约59ng/mL、或约61ng/mL、或约64ng/mL、或约66ng/mL的平均Cmax。
实施例CC5g：如实施例CC5至CC5f中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约74ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax。
实施例CC5h：如实施例CC5至CC5g中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约74ng/mL、或约76ng/mL、或约77ng/mL、或约79ng/mL、约82ng/mL、或约84ng/mL的平均Cmax。
实施例CC5i：如实施例CC5至CC5h中任一项所述的方法或药物组合物，其中在进食较禁食状态下，当给予该水合物时，化合物1的Cmax的差异选自下组，该组由以下组成：约55％或更低、约53％或更低、约20％或更低、约10％或更低、从约3％至约40％、以及从约15％至约55％。
实施例CC5j：如实施例CC5至CC5i中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约1.0小时至约8.0小时的Tmax。
实施例CC5k：如实施例CC5至CC5j中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约1.0小时至约4.0小时的Tmax。
实施例CC51：如实施例CC5至CC5k中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约2.0小时或约2.5小时、或约3.0小时的中值Tmax。
实施例CC5m：如实施例CC5至CC5l中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约1.5小时至约8.0小时的Tmax。
实施例CC5n：如实施例CC5至CC5m中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约4.0小时的中值Tmax。
实施例CC5o：如实施例CC5至CC5n中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约483ng-小时/mL至约660ng-小时/mL的平均AUCinf。
实施例CC5p：如实施例CC5至CC5o中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约484ng·小时/mL至约550ng·小时/mL的平均AUC24inf。
实施例CC5q：如实施例CC5至CC5p中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约484ng·小时/mL、或约491ng·小时/mL、或约495ng·小时/mL、或约499ng·小时/mL、或约513ng·小时/mL的平均AUCinf。
实施例CC5r：如实施例CC5至CC5q中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约560ng·小时/mL至约660ng·小时/mL的平均AUCinf。
实施例CC5s：如实施例CC5至CC5r中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约577ng·小时/mL、或约609ng·小时/mL、或约622ng·小时/mL、或约657ng·小时/mL的平均AUCinf。
实施例CC5t：如实施例CC5至CC5s中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约9.0小时至约12.0小时的调和平均t1/2。
实施例CC5u：如实施例CC5至CC5t中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约65ng/mL至约86ng/mL的平均Cmax，ss。
实施例CC5v：如实施例CC5至CC5u中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约67ng/mL的平均Cmax，ss。
实施例CC5w：如实施例CC5至CC5u中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约68ng/mL的平均Cmax，ss。
实施例CC5x：如实施例CC5至CC5w中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约80ng/mL的平均Cmax，ss。
实施例CC5y：如实施例CC5至CC5w中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约84ng/mL的平均Cmax，ss。
实施例CC5z：如实施例CC5至CC5y中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约485ng-小时/mL至约658ng-小时/mL的平均AUC24，ss。
实施例CC5aa：如实施例CC5至CC5z中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约525ng-小时/mL的平均AUC24，ss。
实施例CC5bb：如实施例CC5至CC5aa中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约582ng-小时/mL的平均AUC24，ss。
实施例CC5cc：如实施例CC5至CC5aa中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了化合物1的约620ng·小时/mL的平均AUC24，ss。
实施例CC5dd：如实施例CC5至CC5cc中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss。
实施例CC5ee：如实施例CC5至CC5dd中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了约2.0小时至约4.0小时的Tmax，ss。
实施例CC5ff：如实施例CC5至CC5ee中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该水合物的给予实现了约3.0小时的中值Tmax，ss。
实施例CC5gg：如实施例CC5至CC5ff中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该水合物的给予实现了约3.5小时或约4.0小时的中值Tmax，ss。
实施例CC5hh：如实施例CC5至CC5gg中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约10.0小时至约14.5小时的调和平均t1/2，ss。
实施例CC5ii：如实施例CC5至CC5hh中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约10.1小时或约10.4小时或约14.4小时的调和平均t1/2，ss。
实施例CC5jj：如实施例CC5至CC5ii中任一项所述的方法或药物组合物，其中该结晶水合物的给予实现了化合物1的约3.5ng/mL至约5.3ng/mL的平均Cmin，ss。
实施例CC5kk：如实施例CC5至CC5jj中任一项所述的方法或药物组合物，其中在禁食条件下该结晶水合物的给予实现了化合物1的约3.8ng/mL的平均Cmin，ss。
实施例CC5ll：如实施例CC5至CC5jj中任一项所述的方法或药物组合物，其中在非禁食条件下该结晶水合物的给予实现了化合物1的约4.6ng/mL或约5.2ng/mL的平均Cmin，ss。
实施例DD：一种药物组合物，其包含(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)的结晶水合物或结晶无水物和药学上可接受的载体，其中该组合物包含其量足以递送约7.5mg的化合物1游离碱当量、或约15mg的化合物1游离碱当量、或约30mg的化合物1游离碱当量、或约45mg的化合物1游离碱当量的该结晶水合物或结晶无水物。
实施例DD1：一种药物组合物，其包含约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)的结晶水合物或结晶无水物，和药学上可接受的载体。
实施例DD2：一种药物组合物，其包含化合物1的结晶水合物和药学上可接受的载体，其中该组合物包含其量足以递送约15mg化合物1游离碱当量的结晶水合物。
实施例DD3：一种药物组合物，其包含化合物1的结晶水合物和药学上可接受的载体，其中该组合物包含其量足以递送约30mg化合物1游离碱当量的结晶水合物。
实施例DD4：如实施例DD至DD3中任一项所述的组合物，其中该水合物是游离碱水合物形式C。
实施例DD5：如实施例DD至DD4中任一项所述的组合物，其中该水合物或无水物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例DD6：如实施例DD4或DD5所述的组合物，其中该组合物包含约15mg的游离碱水合物形式C，并且该组合物向受试者的给予提供了：
(a)化合物1的从约25ng/mL至约70ng/mL的平均Cmax；
(b)化合物1的从约1.0小时至约6.0小时的Tmax；
(c)化合物1的从约10.0小时至约14.0小时的调和平均t1/2；
(d)化合物1的从约220ng-小时/mL至约450ng-小时/mL的平均AUGinf；
(e)化合物1的从约27ng/mL至约55ng/mL的平均Cmax，ss；
(f)化合物1的从约240ng-小时/mL至约325ng-小时/mL的平均AUC24，ss；
(g)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；
(h)化合物1的从约2.8ng/mL至约3.2ng/mL的平均Cmin，ss；
(i)化合物1的从约9.4小时至约10.5小时的调和平均t1/2，ss；
或其任何组合。
实施例DD7：如实施例DD4或DD5所述的组合物，其中该组合物包含约30mg的游离碱水合物形式C，并且该组合物向受试者的给予提供了：
(a)化合物1的从约55至约85ng/mL的平均Cmax；
(b)化合物1的从约1.0小时至约8.0小时的Tmax；
(c)化合物1的从约9.0小时至约12.0小时的调和平均t1/2；
(d)化合物1的从约483ng-小时/mL至约660ng-小时/mL的平均AUGinf；
(e)化合物1的从约65ng/mL至约85ng/mL的平均Cmax，ss；
(f)化合物1的从约485ng-小时/mL至约658ng-小时/mL的平均AUC24，ss；
(g)化合物1的从约1.5小时至约6.0小时的Tmax，ss；
(h)化合物1的从约3.5ng/mL至约5.3ng/mL的平均Cmin，ss；
(i)化合物1的从约10.0小时至约14.5小时的调和平均t1/2，ss；
或其任何组合。
实施例DD8：一种药物组合物，其包含化合物1的结晶水合物和药学上可接受的载体，其中该组合物包含其量足以递送约7.5mg化合物1游离碱当量的结晶水合物。
实施例DD9：如实施例DD8所述的组合物，其中该水合物是游离碱水合物形式C。
实施例DD10：如实施例DD8或DD9所述的组合物，其中该水合物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例DD11：如实施例DD8至DD10中任一项所述的组合物，其中该组合物包含足以向受试者递送7.5mg化合物1游离碱当量的量的该水合物。
实施例DD12：一种药物组合物，其包含化合物1的结晶水合物和药学上可接受的载体，其中该组合物包含其量足以递送约45mg化合物1游离碱当量的结晶水合物。
实施例DD13：如实施例DD12所述的组合物，其中该水合物是游离碱水合物形式C。
实施例DD14：如实施例DD12或DD13所述的组合物，其中该水合物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例DD15：如实施例DD12至DD14中任一项所述的组合物，其中该组合物包含足以递送45mg化合物1游离碱当量的量的该水合物。
实施例EE：一种治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者的方法，该方法包括给予受试者约7.5mg、或约15mg、或约30mg或约45mg的化合物1的结晶水合物。
实施例EE1：一种在成人受试者中治疗与类风湿性关节炎相关的结构损伤的方法，该方法包括每天给予受试者约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1的结晶水合物，使得成人受试者中的该结构损伤被抑制或减轻。
实施例EE2：一种治疗成人受试者中中度至重度活动性类风湿性关节炎的方法，该方法包括每天给予受试者约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1的结晶水合物，其中该受试者在治疗前具有选自下组的症状，该组由以下组成：至少6个肿胀关节、至少6个压痛关节及其组合。
实施例EE3：一种减少患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者中的类风湿性关节炎的体征和症状的方法，该方法包括每天给予受试者约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1的结晶水合物。
实施例EE4：如实施例EE至EE3中任一项所述的方法，其中该水合物是半水合物。
实施例EE5：如实施例EE4所述的方法，其中该水合物是游离碱水合物形式C。
实施例EE6：如实施例EE至EE5中任一项所述的方法，其中该水合物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例FF：一种药物组合物，其包含约7.5mg、或约15mg、或约30mg、或约45mg的化合物1的结晶水合物以及药学上可接受的载体。
实施例FF1：如实施例FF所述的组合物，其中该水合物是半水合物。
实施例FF2：如实施例FF1所述的组合物，其中该水合物是游离碱水合物形式C。
实施例FF3：如实施例FF至FF2中任一项所述的组合物，其中该游离碱或水合物处于每天一次的延长释放配制品中。
实施例GG：一种用于口服给予的延长释放配制品，其包含化合物1或其药学上可接受的盐、亲水聚合物、和pH调节剂，其中与水接触的该亲水聚合物形成凝胶层，该凝胶层提供适于化合物1和pH调节剂溶解的环境。
实施例GG1：一种用于口服给予的延长释放配制品，其包含化合物1的固态形式、亲水聚合物和pH调节剂，其中与水接触的该亲水聚合物形成凝胶层，该凝胶层提供适于化合物1的固态形式和pH调节剂溶解的环境。
实施例GGla：如实施例GG1所述的延长释放配制品，其中该固态形式是结晶水合物。
实施例GG1b：如实施例GG1a所述的延长释放配制品，其中该结晶水合物是半水合物。
实施例GG1c：如实施例GG1b所述的延长释放配制品，其中该半水合物是游离碱水合物形式C。
实施例GG1d：如实施例GG1a所述的延长释放配制品，其中该结晶水合物是游离碱水合物形式B。
实施例GG1e：如实施例GG1所述的延长释放配制品，其中该固态形式是结晶无水物。
实施例GG1f：如实施例GG1e所述的延长释放配制品，其中该结晶无水物是游离碱无水物形式D。
实施例GG2：如实施例GG至GG1f中任一项所述的延长释放配制品，其中适于化合物1或该固态形式溶解的环境在37℃具有等于或低于3.8的pH。
实施例GG2a：如实施例GG至GG2中任一项所述的延长释放配制品，其中适于化合物1或该固态形式溶解的环境具有1.5至3.7的pH。
实施例GG3：如实施例GG至GG2a中任一项所述的延长释放配制品，其中适于化合物1或该固态形式溶解的环境具有2.0至3.7的pH。
实施例GG4：如实施例GG至GG3中任一项所述的延长释放配制品，其中适于化合物1或该固态形式溶解的环境具有2.5至3.6的pH。
实施例GG5：如实施例GG至GG4中任一项所述的延长释放配制品，其中适于化合物1或该固态形式溶解的环境具有3.0至3.6的pH。
实施例GG6：如实施例GG至GG5中任一项所述的延长释放配制品，其中适于化合物1或该固态形式溶解的环境具有3.0至3.5的pH。
实施例GG7：如实施例GG至GG6中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸及其组合。
实施例GG8：如实施例GG至GG7中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸及其组合。
实施例GG9：如实施例GG至GG8中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸及其组合。
实施例GG10：如实施例GG至GG9中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂是酒石酸。
实施例GG11：如实施例GG至GG10中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂是富马酸或柠檬酸。
实施例GG12：如实施例GG至GG11中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂以约10w/w％至约35w/w％的量存在。
实施例GG13：如实施例GG至GG12中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂以约20％w/w至约35％w/w的量存在。
实施例GG14：如实施例GG至GG13中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂以约20％w/w至约30％w/w的量存在。
实施例GG15：如实施例GG至GG14中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂以约20％w/w至约25％w/w的量存在。
实施例GG16：如实施例GG至GG15中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂以约30％w/w的量存在。
实施例GG17：如实施例GG至GG16中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂以约20％w/w的量存在。
实施例GG18：如实施例GG至GG17中任一项所述的延长释放配制品，其中该pH调节剂以约10％w/w的量存在。
实施例GG19：如实施例GG至GG18中任一项所述的延长释放配制品，其中该亲水聚合物是具有1000mPa-s和150000mPa-s之间的黏度的纤维素衍生物。
实施例GG20：如实施例GG至GG19中任一项所述的延长释放配制品，其中该亲水聚合物选自下组，该组由以下组成：羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素及其混合物。
实施例GG21：如实施例GG至GG20中任一项所述的延长释放配制品，其中该亲水聚合物是羟丙基甲基纤维素。
实施例GG22：如实施例GG21所述的延长释放配制品，其中该羟丙基甲基纤维素是E、F或K级。
实施例GG22：如实施例GG21所述的延长释放配制品，其中该羟丙基甲基纤维素是羟丙甲纤维素2208。
实施例HH：一种制备药物组合物的方法，该方法包括：
(a)将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、或化合物1的固态形式、和一种另外的组合物组分的至少一部分进行组合以形成干法制粒混合物；
(b)使该干法制粒混合物与制粒流体接触以形成湿法制粒混合物；
(c)干燥该湿法制粒混合物以形成粒状材料；
(d)研磨该粒状材料以形成经研磨的粒状材料；
(e)将该经研磨的造粒材料与任意剩余的组合物组分进行组合；以及
(f)压制该组合物以形成药物组合物。
XIII.实例
实例1：(3R，4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸二环己胺盐的制备
根据以下反应方案制备(3R，4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸二环己胺盐：
方案XIV
Figure BDA0004014949590002481
A.步骤A：1-苄基3-乙基4-羟基-1H-吡咯-1，3(2H，5H)-二甲酸的制备
Figure BDA0004014949590002482
/>
在0℃，向在THF(55mL)中的羧基苄基-甘氨酸乙酯(5.5g，23.2mmol)和丙烯酸乙酯(2.3g，23.2mmol)的混合物中经1小时分批添加NatOBu(2.2g，23.2mmol)。将所得混合物温至室温并搅拌过夜。完成后，将该反应用水(30mL)淬灭，用浓HCl将pH调节至4.0，并将THF通过蒸馏去除。将产物萃取进DCM(40mL)中，并将有机层用水(15mL)洗涤。在去除DCM之后，将产物从二异丙醚/庚烷(30mL/60mL)中结晶。将固体通过过滤收集并用庚烷(6mL)洗涤。将湿材料(5.5g效力调节的，82％)直接用于下个步骤。
B.步骤B：1-苄基3-乙基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡咯-1，3(2H，5H)-二 甲酸的制备
Figure BDA0004014949590002491
在0℃，向在二异丙醚(150mL)中的1-苄基3-乙基4-羟基-1H-吡咯-1，3(2H，5H)-二甲酸(16.2g干重，55.6mmol)的混合物中添加三氟甲磺酸酐(17.3g，61.2mmol)，随后经30min缓慢添加DIPEA(8.6g，66.7mmol)。将所得混合物温至室温并搅拌1小时。完成后，将反应小心地用0.5M HCl(200mL)淬灭，添加另外的二异丙醚(50mL)，并将各层分离。将有机层用水(30mL)洗涤两次并浓缩。将残余物用甲苯驱逐，吸收进甲苯中以提供30wt％溶液(21.7g效力调节的，92％)并直接用于下个步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.28(m，5H)，5.20(s，2H)，4.60-4.42(m，4H)，4.42-4.23(m，2H)，1.40-1.31(m，3H)，关于纯化的样品。
C.步骤C：1-苄基3-乙基4-乙基-1H-吡咯-1，3(2H，5H)-二甲酸的制备
Figure BDA0004014949590002492
向来自以上的三氟甲磺酸酯的甲苯溶液(21.3g三氟甲磺酸酯，50.3mmol)中添加另外的甲苯(170mL)、水(20mL)、乙基硼酸(EtB(OH)2)(5.6g，75.4mmol)、碳酸钾(10.4g，75.4mmol)，并将所得混合物用氮吹扫。添加PdCl2(dppf)(735mg，1.0mmol)，将所得混合物温至85℃并搅拌6小时。完成后，将该混合物冷却至室温，过滤并将各层分离。将有机层用水洗涤，浓缩至大约15％的体积(30mL)并用庚烷(120mL)稀释。将产物的溶液用活性炭处理，过滤并浓缩至干燥以得到所希望的产物(13.9g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.31(m，5H)，5.20(s，2H)，4.54-4.30(m，4H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，2.68(p，J＝7.8Hz，2H)，1.36-1.30(m，3H)，1.22-1.00(m，3H)。
D.步骤D：1-((苄氧基)羰基)-4-乙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸的制备
Figure BDA0004014949590002501
向1-苄基3-乙基4-乙基-1H-吡咯-1，3(2H，5H)-二甲酸(13.9g，46.0mmol)的THF(90mL)溶液中添加30％水性NaOH(61.3g，460mmol)。将所得混合物温至50℃并搅拌7h。完成后，将该混合物冷却至室温，添加另外的水(50mL)并用浓HCl将pH调节至9。通过蒸馏去除THF，并将水层在50℃用甲苯(2x50mL)洗涤两次。将水层冷却至室温，并用浓HCl将pH调节至4。在通过过滤收集固体之前，将产物的所得浆料搅拌2小时。将饼用水(50mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥。然后在75℃将产物溶解于EtOAc(275mL)中，用活性炭处理并过滤。产物在冷却至0℃时结晶，通过过滤收集，用EtOAc(2x10mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥以得到所希望的化合物(10.3g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.33(m，5H)，5.20(s，2H)，4.51-4.37(m，4H)，2.78-2.58(m，2H)，1.17-1.08(m，3H)。
E.步骤E：(3R，4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸二环己胺盐的制备
Figure BDA0004014949590002502
将1-((苄氧基)羰基)-4-乙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(9.9g，36mmol)、TEA(4.2g，41.4mmol)和(S)-segphos Ru(OAc)2(29.8mg，0.04mmol)的MeOH(100mL)溶液在580psi和80℃氢化2小时。完成后，将该反应混合物冷却至室温，过滤并通过蒸馏浓缩。将残余物吸收进EtOAc(50mL)和水(50mL)中，并用30％水性NaOH将水层的pH调节至11。将各层分离，用浓HCl将水层的pH调节至3，并将产物用EtOAc(50mL)萃取。将EtOAc通过蒸馏去除，将残余物吸收进ACN(75mL)中并过滤。添加另外的ACN(100mL)和二环己胺(6.3g，34.6mmol)并将该混合物加热至80℃。将所得溶液缓慢冷却至室温并搅拌1小时。将所得固体通过过滤收集，用ACN(50mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥以提供所希望的产物(14.9g，90％，>99％ee)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.18(m，5H)，5.14(ddd，J＝15.5，12.6，3.7Hz，2H)，3.67(td，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.61-3.47(m，2H)，3.34(ddd，J＝13.4，10.1，7.5Hz，1H)，3.02-2.77(m，3H)，2.33-2.14(m，1H)，1.96(t，J＝8.0Hz，4H)，1.77(d，J＝10.0Hz，4H)，1.69-1.53(m，3H)，1.49-1.30(m，5H)，1.29-1.05(m，6H)，0.98(td，J＝7.3，2.5Hz，3H)。
实例2：乙基(5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0004014949590002511
将在甲苯(1L)中的2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(100g，284mmol)、K2CO3(118g，852mmol)、氨基甲酸乙酯(50.6g，568mmol)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)(640mg，2.8mmol)和Xantphos(3.3g，5.7mmol)的脱气的混合物加热至95℃并搅拌过夜。将所得混合物冷却至50℃并添加THF(1L)，并将固体过滤出，用THF(2L)冲洗饼。将所得溶液与半胱氨酸(50g)于饱和水性碳酸氢钠(1L)中的溶液混合两小时。在分离各层之后，将有机层用饱和水性碳酸氢钠(1L)和盐水(500mL)洗涤，用活性炭处理，过滤并浓缩。将所得固体用EtOAc(500mL)研磨，将固体收集，用EtOAc(100mL)洗涤并在真空烘箱中在50℃干燥以得到85g(83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.86(s，1H)，8.22(d，J＝4.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55-7.29(m，2H)，6.88(d，J＝4.0Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
实例3：(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2， 2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)的制备
根据以下反应方案制备化合物1：
方案XV
Figure BDA0004014949590002521
A.步骤A：二甲基氧化锍2-((3R，4S)-1-苄氧基羰基-4-乙基吡咯烷-3-基)-2-氧 代-亚乙基的制备
Figure BDA0004014949590002522
将(3R，4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸酯、(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐(150g，334mmol)在MTBE(1.5L)和0.5M H3PO4(750mL)之间分配，并搅拌30min。在分离各层之后，将有机层用0.25H3PO4(750mL)和饱和水性NaCl(500mL)洗涤。在浓缩成油之后，将游离酸吸收进THF(250mL)中并储存供以后用。
向CDI(81g，501mmol)于THF(400mL)中的浆料中经30分钟添加来自以上的(3R，4S)-1-(苄氧基羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(93g，334mmol)的THF溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时。将三甲基氧化锍氯化物(86g，668mmol)和KOtBu(77g，685mmol)于THF(1L)中的悬浮液加热至回流持续2小时并然后冷却至-5℃。经15分钟逐滴添加以上制备的(3S，4R)-苄基3-乙基-4-(1H-咪唑-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸酯溶液(109g，334mmol)，同时维持内部温度低于-1℃。在添加完成后，将该溶液用5％NaCl(1.2L)淬灭。将各层分离并将水层用EtOAc(1L)萃取。将合并的有机层用12％NaCl(600mL)洗涤并浓缩至接近干燥。将粗黄色油用水驱逐(3x400mL)，在固体形成期间每次浓缩至干燥。将残余物吸收进水(1.5L)中并加热至70℃。允许悬浮液冷却至室温。将固体通过过滤收集用水洗涤(2x200mL)，并在真空烘箱中干燥。将产物分离(96.1g)(82％)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.41-7.25(m，5H)，5.11-4.93(m，2H)，4.76(s，1H)，3.54-3.23(m，9H)，3.15(dd，J＝18.0，9.6Hz，1H)，2.91-2.72(m，1H)，2.26-2.02(m，1H)，1.57-1.39(m，1H)，1.20(tq，J＝14.1，7.3Hz，1H)，0.88(td，J＝7.4，2.7Hz，3H)。MS(ESI+)：352.0m/e(M+H)。
B.步骤B：(3R，4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0004014949590002531
向二甲基氧化锍2-((3R，4S)-1-苄氧基羰基-4-乙基吡咯烷-3-基)-2-氧代-亚乙基(10.0g，28.5mmol)和溴化锂(LiBr)(2.97g，34.1)的THF(100mL)溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(5.95g，31.3mmol)。将所得混合物温至40℃并搅拌过夜。在冷却至室温之后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、饱和水性碳酸氢钠(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层浓缩并未经纯化而使用。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ7.41-7.27(m，5H)，5.22-5.03(m，2H)，3.98-3.83(m，2H)，3.76-3.65(m，1H)，3.65-3.49(m，3H)，3.46-3.27(m，1H)，2.47-2.32(m，1H)，1.48-1.21(m，2H)，0.99-0.89(m，3H)。MS(ESI+)：353.9m/e(M+H)。
C.步骤C：(3S，4R)-苄基3-乙基-4-(2-((乙氧基羰基)(5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0004014949590002532
向冷却至5℃的乙基(5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(8.25g，22.9mmol)(如实例2中描述的制备)的DMA(40mL)悬浮液中添加LiOtBu(1.75g，21.9mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(20mL)溶液。将所得溶液搅拌30分钟并冷却至-10℃。经30min添加来自以上的(3R，4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸酯(大约7.1g，19.9mmol)的DMA(20mL)溶液并在-10℃搅拌30分钟。将所得混合物用HOAc(2.3mL，40mmol)淬灭并温至25℃。添加EtOH(40mL)，并将混合物用所希望的产物(500mg)播种。在搅拌另外的2小时之后，经8小时添加EtOH(40mL)和水(20mL)的混合物。然后收集产物，用乙醇洗涤(2x40mL)并干燥以得到10.7g(88wt％纯，具有12％的起始氨基甲酸酯)。将纯化的样品通过从EtOAc重结晶制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.20(dd，J＝9.0，4.1Hz，1H)，8.06-7.86(m，2H)，7.51-7.35(m，2H)，7.33-7.23(m，5H)，6.74(dd，J＝36.1，4.1Hz，1H)，5.02(d，J＝4.1Hz，2H)，4.80(s，2H)，4.14(qd，J＝7.1，4.5Hz，2H)，3.64-3.34(m，4H)，3.21-3.08(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)，2.32(s，3H)，1.41(d，J＝13.3Hz，1H)，1.29-1.08(m，4H)，0.86(td，J＝7.3，4.8Hz，3H)。
D.步骤D：(3S，4R)-苄基3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基) 吡咯烷-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0004014949590002541
向(3S，4R)-苄基3-乙基-4-(2-(乙氧基羰基(5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(27.0g，42.6mmol)于ACN(140mL)中的溶液中填充吡啶(9.3mL，115mmol)和三氟乙酸酐(24.1mL，170mmol)，并将该混合物温至75℃并搅拌2小时。完成后，将该反应混合物冷却至室温并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物吸收进2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(200mL)中并倾倒进20％NaOH溶液(200g)中，并将该混合物在55℃搅拌1小时。完成后，将该反应混合物冷却至室温并将各层分离。将有机层用20％NaOH(100g)和盐水(100g)洗涤，并将溶剂转换到EtOH中。分析EtOH溶液中的产物(15.2g，92％)并作为溶液使其进行Cbz去除步骤。
E.步骤E：8-((3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡 嗪双盐酸盐的制备
Figure BDA0004014949590002551
将在EtOH(70mL)中的10％Pd(OH)2/C(1g)和(3S，4R)-苄基3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)吡咯烷-1-甲酸酯(5.13g，13.2mmol)的混合物在氢气压下在20psig混合。在50℃，将该混合物搅动16小时。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土短柱过滤。向此溶液中添加35％水性HCl(2.6mL，31.1mmol)，并将该混合物浓缩。将所得残余物悬浮于EtOH(17mL)和EtOAc(34mL)中，并搅拌1小时。将结晶的固体收集，用EtOAc/乙醇(2/1，15mL)和EtOAc(15mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥以获得产物(3.63g，83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.13(s，1H)，10.32-9.91(m，2H)，8.91(s，1H)，8.60(s，1H)，7.89(t，J＝3.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.5，1.9Hz，1H)，4.58(q，J＝7.4Hz，1H)，3.80-3.67(m，1H)，3.67-3.55(m，2H)，3.20-3.02(m，1H)，2.75-2.59(m，1H)，1.16-1.01(m，1H)，1.01-0.87(m，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H)。
F1.步骤F1：化合物1的制备
Figure BDA0004014949590002552
向CDI(8.7g，53.7mmol)的THF(60mL)浆料中经20分钟逐滴添加2，2，2-三氟乙胺(4.52mL，57.5mmol)，同时持续内部温度低于30℃。将所得溶液搅拌1小时。
向在THF(60mL)和水(30mL)中的8-((3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪双盐酸盐(12.7g，38.7mmol)和磷酸氢二钾(K2HPO4)(7.4g，42.6mmol)的两相混合物中添加10％KOH以将pH调节至9。添加来自上文的咪唑并将所得混合物在25℃混合，同时通过分批添加10％KOH维持9的pH持续1小时。完成后，将反应用20％水性柠檬酸(50mL)淬灭，搅拌1小时并将产物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用15％水性KH2PO4(50mL)、饱和水性碳酸氢钠(50mL)和盐水(25mL)洗涤。将产物的溶液用活性炭处理并通过蒸馏浓缩。将残余物吸收进在EtOAc(70mL)中的2％水中，播种并搅拌1小时。添加庚烷(35mL)，搅拌1小时并通过过滤收集固体。将湿饼用在EtOAc/庚烷(2/1，2x25mL)中1％水洗涤，并在真空烘箱中干燥以产生所希望的产物(12.8g，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，8.54(s，1H)，7.47-7.35(m，2H)，7.02-6.85(m，2H)，4.31(q，J＝6.4Hz，1H)，3.91-3.68(m，4H)，3.65(dd，J＝10.2，6.9Hz，1H)，3.23(dd，J＝10.3，6.1Hz，1H)，2.59-2.48(m，1H)，1.06(dtd，J＝14.7，7.4，4.7Hz，1H)，0.84-0.70(m，1H)，0.60(t，J＝7.4Hz，3H)。
F2.步骤F2：化合物1的可替代的制备
Figure BDA0004014949590002561
作为步骤F1程序的可替代程序，根据步骤F2制备化合物1。
向CDI(67.1g，414mmol)的THF(500mL)浆料中经20分钟逐滴添加2，2，2-三氟乙胺(34.6mL，441mmol)，同时维持内部温度小于30℃。将所得溶液搅拌1小时。
向在THF(500mL)和水(500mL)中的8-((3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪双盐酸盐(91.0g，276mmol)和磷酸氢二钾(K2HPO4)(48.0g，276mmol)的两相混合物中添加20％KOH以将pH调节至9。添加来自上文的咪唑并将所得混合物在25℃混合，同时通过分批添加20％KOH维持9的pH持续1小时。完成后，将反应用50％水性柠檬酸(200g)淬灭，搅拌1小时并将产物用2-MeTHF萃取(2x500mL)。在50℃，将合并的有机层用20％KOH处理持续30min，并在冷却至25℃之后，将各层分离，并将有机层用15％水性KH2PO4(2x500mL)、和盐水(250mL)洗涤。将产物的溶液用活性炭处理。
G.结晶和分离(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8- 基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)的可替代的过程
在碳过滤含有实例3的步骤F2中的50g的溶解的化合物1的溶液之后，将溶液蒸馏至干燥。添加两个连续250mL部分的EtOAc并蒸馏至大约100mL以带来低于1％w/w的含水量的溶液(如通过库伦卡尔费舍尔滴定法确定)。通过添加25％w/w EtOH 200酒度(75g)和EtOAc将此溶液调节至总重量(以给出500g的溶液)。然后用20μm Teflon精细过滤器处理该溶液以去除来自反应后处理的残余盐。在过滤后，将溶液再次蒸馏至大约100mL，随后添加2个连续部分的250mL的EtOAc，每次蒸馏至最小体积(实现在最终蒸馏之后，不超过0.05％w/w水的含水量以及不超过1％w/wEtOH)。将最终溶液调节至大约250mL，并通过HPLC分析样品以测定化合物1的浓度(具有不小于18％w/w化合物1的目标浓度)。
结晶
将蒸馏产物溶液(250g的总溶液)分离为两部分：总体积的15％(37.5g)和85％(212.5g)。将15％部分添加至结晶管中并用EtOAc(353g)和水(3.95g)的预混合的溶液稀释以实现大约1.9％w/w的化合物1和1％w/w的水的最终溶液。允许此溶液经由泵通过IKA湿磨机(中-精细-转子-定子构造)从结晶管再循环并返回到结晶管的顶部。将湿磨机设置为9米/秒的转子尖端速度，并将结晶溶液用所希望的晶形(化合物1的游离碱水合物形式C)播种。通过湿磨机设置允许此结晶浆料以给出结晶溶液的至少10次周转的再循环速率连续湿磨不小于2小时。完成后，将湿磨机尖端速度减少至4米/秒，并将剩余的85％的化合物1产物溶液经不少于4小时缓慢添加至结晶管中。在添加全部产物溶液之后，经不少于4小时缓慢添加抗溶剂(正庚烷)以实现在最终结晶液体中大约30％w/w(260g)的正庚烷(同时维持4米/秒的湿磨机尖端速度)。完成后，中断湿磨，将结晶浆料内容物再循环至结晶容器中，并允许结晶浆料混合不少于1小时。
分离和干燥
将结晶浆料在低压(大约10psig的氮)下过滤，同时收集母液；并继续过滤直至所得结晶饼完全去液化(deliquored)。在每个部分之后通过完全去液化该饼，以两部分将洗涤溶液(69.4％w/w EtOAc、30％w/w正庚烷、和0.4％w/w水；总共5体积的洗涤，250mL)应用至湿饼。将该湿饼用氮流吹扫不少于3小时，并然后缓慢地加热(约10℃/小时)至50℃不超过55℃的目标温度，允许干燥不少于12小时。在12小时之后，取样品通过气相色谱法分析饼的残余乙酸乙酯，并通过卡尔费休滴定法测定含水量。进一步分析最终干产物的产物标识、杂质分布、含水量和化合物1效力。
实例4：用于制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8- 基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)的可替代的过程
在此实例中，实例3过程的步骤A-C被修改以消除某些后处理步骤和盐的分离，并且改进溴甲基酮的纯度。更具体地，根据以下反应方案制备化合物1：
方案XVI
Figure BDA0004014949590002581
A.步骤A：二甲基氧化锍2-((3R，4S)-1-苄氧基羰基-4-乙基吡咯烷-3-基)-2-氧 代-亚乙基的制备
Figure BDA0004014949590002582
将1-((苄氧基)羰基)-4-乙基-2，5-二氢-IH-吡咯-3-甲酸(如实例1中描述的制备)(10g，36.3mmol)和Ru(OAc)2-Segphos(0.030g，0.036mmol)填充至300mL搅拌的SS Parr反应器中，并转移至受控气氛手套箱(controlled atmosphere glovebox)中。添加TEA(5.82mL，41.8mmol)于MeOH(60mL)中的溶液，并然后将反应器关闭并从手套箱中去除。将反应器放置在反应器站，并首先用惰性气体吹扫然后用氢(200psig)加压。然后将混合物搅动并在80℃加热4小时。通过HPLC监测反应的转化。
将反应混合物通过具有硅藻土/聚乙烯多孔盘(Chemglass part#OP-6603-12)的聚丙烯过滤漏斗过滤以去除催化剂，并使用MeOH(10mL)作为冲洗液。获得的合并的滤液是亮琥珀色溶液。
将来自步骤1的合并的滤液在真空中浓缩至大约20mL。将浓缩物用THF(10g)稀释并在真空中浓缩至大约20mL。将此重复另外的四次。然后将浓缩物用THF(40mL)稀释。经30分钟向此溶液中分批添加CDI(8.62g，53.2mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时。通过HPLC监测反应的转化(用MeOH和DBU衍生)。
将三甲基氧化锍氯化物(9.29g，72.2mmol)和KOtBu(7.18g，64.0mmol)于THF(70mL)中的悬浮液加热至45℃持续1小时，并然后冷却至-5℃。经1小时逐滴添加(3S，4R)-苄基3-乙基-4-(1H-咪唑-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸酯溶液(以上制备的)，同时维持内部温度低于-1℃。在添加完成之后，将反应在-5℃搅拌1小时。通过HPLC监测反应的转化。
将浆料调节至0℃并用水(16mL)淬灭。然后将混合物在真空中浓缩至大约170mL。将浓缩物用水(22mL)稀释并在真空中浓缩至大约170mL。将此重复另外的五次。通过最后一次浓缩，内部温度是大约45℃。将溶液经6小时降至5℃。在此期间将产物沉淀。将浆料在5℃保持1小时，并然后将产物通过真空过滤收集。将固体用水(100mL)洗涤，并在真空烘箱中在45℃干燥24小时。以77％产率分离二甲基氧化锍2-((3R，4S)-1-苄氧基羰基-4-乙基吡咯烷-3-基)-2-氧代-亚乙基(9.62g，27.4mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.41-7.25(m，5H)，5.11-4.93(m，2H)，4.76(s，1H)，3.54-3.23(m，9H)，3.15(dd，J＝18.0，9.6Hz，1H)，2.91-2.72(m，1H)，2.26-2.02(m，1H)，1.57-1.39(m，1H)，1.20(tq，J＝14.1，7.3Hz，1H)，0.88(td，J＝7.4，2.7Hz，3H)。MS(ESI+)：352.0m/e(M+H)。
B.步骤B：(3R，4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0004014949590002591
顺序地填充在AcOH(8.37g，34.1mmol，1.2当量)中的二甲基氧化锍2-((3R，4S)-1-苄氧基羰基-4-乙基吡咯烷-3-基)-2-氧代-亚乙基(10.0g，28.5mmol，1.0当量)、THF(100mL)、和33％HBr并加热至40℃。将反应混合物搅动5小时，冷却至20℃，并然后在真空下蒸馏至大约65mL。填充EtOAc(20mL)和庚烷(50mL)，然后将反应混合物用水洗涤(5x50mL)。将有机层在真空下浓缩并用EtOAc驱逐(2x50mL)，每次浓缩至干燥。然后填充N，N-二甲基乙酰胺(20mL)以提供30.8g的(3R，4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸酯的24.0wt/wt％溶液(73％产率)。将溶液转移至下个步骤。
C.步骤C：(3S，4R)-苄基3-乙基-4-(2-((乙氧基羰基)(5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0004014949590002601
在0℃，向乙基5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸酯(5.0g，13.9mmol，1.0当量)和N，N-二甲基乙酰胺(20mL)的悬浮液中经30分钟填充LiOtBu(1.3g，16.0mmol，1.15当量)和N，N-二甲基乙酰胺(10mL)的溶液。在搅动30分钟之后，将反应混合物冷却至-10℃。然后经1小时添加来自以上步骤B的溴甲基酮溶液(23.6g，24wt/wt％，在DMA中，16.0mmol，1.15当量)的一部分。在添加之后，将反应混合物在-10℃搅动30分钟，用乙酸(0.4mL，6.9mmol，0.5当量)淬灭，并温至20℃。然后在播种(25mg)之后，填充EtOH(40mL)。将所得浆料在20℃老化(aged)1小时，经1小时加热至50℃，并经3小时冷却至20℃。总共进行5次加热循环。在热循环完成之后，在50℃经2小时填充水(10mL)，并经3小时将浆料冷却至20℃。将浆料在20℃老化2小时，过滤，并然后用EtOH洗涤(2x25mL)。将分离的固体在真空下在45℃干燥以递送7.4g的(3S，4R)-苄基3-乙基-4-(2-((乙氧基羰基)(5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰基)吡咯烷-1-甲酸酯，产率为84％(99.6％纯度)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.20(dd，J＝9.0，4.1Hz，1H)，8.06-7.86(m，2H)，7.51-7.35(m，2H)，7.33-7.23(m，5H)，6.74(dd，J＝36.1，4.1Hz，1H)，5.02(d，J＝4.1Hz，2H)，4.80(s，2H)，4.14(qd，J＝7.1，4.5Hz，2H)，3.64-3.34(m，4H)，3.21-3.08(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)，2.32(s，3H)，1.41(d，J＝13.3Hz，1H)，1.29-1.08(m，4H)，0.86(td，J＝7.3，4.8Hz，3H)。
根据实例3的步骤D-F描述的程序，可以从(3S，4R)-苄基3-乙基-4-(2-((乙氧基羰基)(5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰基)吡咯烷-1-甲酸酯制备化合物1，并且可以根据实例3G中描述的程序分离和结晶化合物1。
实例5：无定形游离碱的制备
A.方法A：从水沉淀
将化合物1(大约300g)溶解于水(10L)中，并经两小时时间逐滴添加50％氢氧化钠(160g)，调节pH大于12。立即形成固体。将固体过滤，用两个500mL等分试样的水洗涤，并然后在真空烘箱中干燥。在表征之前，将固体在环境温度平衡一小段时间。通过PXRD分析确认向化合物1的无定形游离碱的转化。
B.方法B：游离碱水合物形式B的脱水
将化合物1的游离碱水合物形式B形式的样品(从乙醇/水结晶，在低于环境温度，如在实例5中描述，以下方法C)在真空烘箱中在40℃放置过夜。在表征之前，将从真空烘箱中去除的固体在23℃平衡短时间。通过PXRD分析确认向化合物1的无定形游离碱的转化。
实例6：游离碱溶剂合物形式A和游离碱水合物形式B的制备
A.方法A：游离碱溶剂合物形式A(乙酸异丙酯/水溶剂合物)
将化合物1的无定形游离碱的样品(25mg)添加至小瓶中，随后添加乙酸异丙酯(125μL)和水(10μL)。所有固体在环境温度溶解。将溶液在冰箱中在-16℃放置4天。将液体倾析并将结晶的固体分离。通过PXRD分析仍然湿润的、分离的结晶。通过PXRD分析确认向化合物1的游离碱溶剂合物形式A(乙酸异丙酯/水溶剂合物)的转化。
B.方法B：来自甲醇/水的游离碱水合物形式B
将化合物1的无定形游离碱的样品(164mg)和MeOH(621mg)添加至小瓶中。将这些组分在环境温度混合直至固体溶解。将水(大约680μL)添加至小瓶中并将该小瓶放置在大约-3℃的冰/氯化钠浴中。将包含游离碱水合物形式B的晶种添加至小瓶中，并将该小瓶放置在16℃冰箱中。将样品从结晶悬浮液中取出(pulled)，并将固体用PXRD和TGA-MS立即分析。通过PXRD和TGA-MS分析确认向化合物1的游离碱水合物形式B的转化。
C.方法C：来自乙醇/水的游离碱水合物形式B
在夹套反应器中，将化合物1的无定形游离碱的样品(4.2g)溶解于EtOH(15.3g)中。缓慢地将水(23.3g)添加至反应器中。将反应器溶液冷却至大约2℃。将包含游离碱水合物形式B的种子溶液的小部分填充至反应器中。将悬浮液在大约2℃混合3小时，并经若干个小时以小等分试样将水(36g)填充至反应器中，同时维持悬浮液在大约2℃的温度。将结晶悬浮液在大约2℃混合并将固体经由过滤分离。通过PXRD分析确认向化合物1的游离碱水合物形式B的转化。
* * *
游离碱溶剂合物形式A和游离碱水合物形式B不易从溶液中结晶。通常，需要低于环境温度和足够的水活度来从溶液中结晶游离碱溶剂合物形式A和游离碱水合物形式B。
通过初级成核(不播种)或通过播种从若干个溶剂系统中分离结晶游离碱水合物和溶剂合物。除了从乙酸异丙酯/水结晶(如在以上方法A中描述)，结晶游离碱水合物或溶剂合物也通过初级成核(不播种)从例如正丁胺/水和乙醇/水溶剂系统分离。除了从甲醇/水(如在以上方法B中描述)和乙醇/水(如在以上方法C中描述)中结晶，结晶游离碱水合物或溶剂合物也可以通过播种从以下分离：例如丙酮/水；乙腈/水；甲酸乙酯/水；乙酸甲酯/水；乙酸乙酯/水；甲基乙基酮/水；甲基异丁基酮/水、甲基异丁基酮/甲基叔丁醚/水；以及乙酸异丙酯/甲基叔丁醚/水溶剂系统。以上方法A制备的游离碱溶剂合物形式A(乙酸异丙酯/水溶剂合物)、以上方法B和C制备的游离碱水合物形式B、以及已经制备的其他结晶游离碱溶剂合物或水合物的那些是同构的并且展示类似的PXRD图。值得注意的是，这些结晶游离碱溶剂合物和水合物与游离碱水合物形式C(半水合物)不同，并且显示出不同的PXRD图，这在以下描述。
制备的游离碱溶剂合物形式A和游离碱水合物形式B在环境条件下分离后不稳定并且易于脱水成无定形游离碱。
实例7：游离碱水合物形式C的制备
A.方法A：来自乙醇/水的游离碱水合物形式C
将化合物1的无定形游离碱的样品(2g)转移至500mL装备有搅拌棒的烧杯中。将EtOH(50g)添加至烧杯中并搅拌直至固体溶解。将溶液转移至250mL装备有分散装置的夹套烧瓶中。将溶液冷却至6℃。将水(150g)添加至溶液中，并使用分散装置使溶液经受高剪切持续两小时。在观察到固体形成之后，将另外量的水(50g)添加至所得悬浮液中。将悬浮液在环境温度保持过夜。将固体分离并在第二天检查。通过PXRD分析确认向化合物1游离碱水合物形式C的转化。
B.方法B：来自乙酸乙酯/庚烷/水的游离碱水合物形式C
将分析11.1g的化合物1的粗反应混合物吸收进在EtOAc(70g)中的2％水中，并用游离碱水合物形式C(100mg)接种。将悬浮液搅拌过夜并添加庚烷(70g)。将固体通过过滤收集，用水饱和的EtOAc/庚烷(1/1，100mL)洗涤，并在真空下在50℃干燥。通过PXRD分析确认向化合物1游离碱水合物形式C的转化。
* * *
如游离碱溶剂合物形式A和游离碱水合物形式B观察到的一样，游离碱水合物形式C不易于从溶液中结晶。
实例8：酒石酸盐水合物的制备
用于制备化合物1酒石酸盐四水合物(“酒石酸盐水合物”)的三种方法在下文描述。方法A描述了用于制备酒石酸盐四水合物的初始程序。方法B描述了用于以大规模制备酒石酸盐四水合物的改良程序。方法C描述了用于制备酒石酸盐四水合物的进一步改良的程序。方法C的改良的程序相对于方法B的程序进一步减少了滤饼的凝固，这是可能影响可制造性和下游加工的潜在问题。
A.方法A
将化合物1的无定形游离碱的样品(28.2mg)转移至琥珀色小瓶中。将水(200μL)和L-酒石酸(34.5mg(大约3当量))添加至该小瓶中。将悬浮液在环境条件下涡旋直至所有固体溶解。将在小瓶中的溶液在0℃磁力搅拌。在第二天，在表征之前，将固体从溶液分离并放置在环境温度持续短时间。通过PXRD分析确认向化合物1酒石酸盐水合物(四水合物)的转化。
B.方法B
将化合物1(4.6g)添加至夹套反应器中，随后添加异丙醇(6.5mL)和IPAc(7.8mL)。将浆料在环境条件下混合直至固体溶解。在分离小瓶中，将L-酒石酸(1.96g)溶解于去离子水(3.92mL)中。将L-酒石酸溶液添加至反应器中，随后添加酒石酸盐四水合物晶种(28mg)。将悬浮液在环境条件下混合30分钟。经2小时以小等分试样添加IPAc(71mL)。将结晶悬浮液冷却至5℃并在5℃平衡过夜。将悬浮液排出在过滤器上并将滤饼用20mL水饱和的IPAc冲洗。将过滤的固体风干持续两天。通过PXRD分析确认向化合物1酒石酸盐水合物(四水合物)的转化。
C.方法C
结晶：将化合物1(104g)与异丙醇(222.7g)和IPAc(375.8g)一起添加至烧瓶中。将这些组分在环境条件下混合直至固体溶解。在分离烧瓶中，将L-酒石酸(61.6g)溶解于水(98.3g)中。然后将两个烧瓶的内容物添加至夹套反应器中。将酒石酸盐四水合物晶种(1.55g)添加至反应器溶液中。将所得悬浮液在环境条件下混合过夜。经8小时时间将IPAc(2542g)填充至反应器悬浮液中。
过滤、洗涤和干燥：将大约一半的结晶酒石酸盐悬浮液填充至夹套搅动过滤干燥机中。将悬浮液在过滤干燥机内冷却至大约11℃。使用正压过滤悬浮液直至获得湿饼。将水饱和IPAc(438g)填充至过滤干燥机中并将悬浮液在大约11℃混合过夜。使用正压过滤悬浮液直至获得湿饼。将水饱和的MTBE(110g)填充至过滤干燥机中。在10分钟之后，将悬浮液用正压过滤直至获得湿饼。将水饱和的MTBE(261g)填充至过滤干燥机中并将悬浮液在大约11℃混合3.5小时。使用正压伴随搅动过滤悬浮液直至获得湿饼。在大约11℃的温度在潮湿的氮和正压下伴随连续的搅动湿饼两天进行干燥。通过PXRD分析确认向化合物1酒石酸盐水合物(四水合物)的转化。
实例9：盐酸盐溶剂合物形式AA的制备
初始制备：将化合物1的无定形游离碱的样品(23.8mg)、EtOAc(200μL)、和浓HCl(5μL)添加至小瓶中。将粘性溶液在热板上在50℃加温。将MeOH(20μL)添加至该溶液中并继续搅拌。添加EtOH(10μL)并在50℃继续搅拌。该所得溶液是双相的。将该小瓶放置在0℃浴中，同时用磁力搅拌器继续混合。在大约1.5小时之后获得白色固体。
大规模制备：将以上描述的程序以更大规模重复以产生用于表征的另外的固体。将化合物1的无定形游离碱的样品(50.3mg)、EtOAc(500μL)、和浓HCl(11μL)添加至小瓶中。将该溶液在热板上温热并获得如在以上描述的程序中观察到的相同的粘性相。将EtOH(40μL)添加至该溶液中并继续搅拌。添加MeOH(40μL)并将小瓶放置在0℃浴，同时用磁力搅拌器继续混合。一旦溶液冷却，就添加一滴来自初始制剂的种子浆料。在冷却浴中将悬浮液混合30分钟。将小瓶在冰箱中在-16℃放置过夜。将在小瓶中的固体经由真空过滤分离。在表征之前，将过滤的固体平衡一小段时间。通过PXRD分析确认向化合物1盐酸盐(盐酸盐溶剂合物形式AA)的转化。
实例10：盐酸盐溶剂合物形式BB的制备
将化合物1的无定形游离碱的样品(76mg)和THF(大约228μL)添加至小瓶中。将浆料超声处理直至获得澄清溶液。将浓HCl(12μL)添加至该澄清溶液中。立即出现一些沉淀。将小瓶在冰箱中在-16℃放置4小时。出现更多的沉淀。几天后从小瓶中分离固体并在表征之前在环境中平衡短时间。通过PXRD分析确认向化合物1盐酸盐(盐酸盐溶剂合物形式BB)的转化。
实例11：盐酸盐溶剂合物形式CC的制备
将化合物1的无定形游离碱的样品(50mg)溶解于0.2mL的50/50v/v EtOAc/EtOH中。将浓HCl(40μL)和0.8mL的50/50v/vEtOAc/EtOH添加至该溶液中。将EtOAc通过气相缓慢扩散到产物溶液中(即蒸气扩散程序)。在大约三周之后，获得固体。将固体经由离心过滤分离并在表征之前平衡短时间。通过PXRD分析确认向化合物1盐酸盐(盐酸盐溶剂合物形式CC)的转化。
实例12：L-马来酸盐形式AAA的制备
将化合物1(78.5mg)、L-马来酸(32mg)、和水饱和的甲基异丁基酮(630μL)添加至小瓶中。在添加溶剂之后，迅速形成稠浆。添加另外的甲基异丁基酮并将悬浮液经三天混合。表征之前将分离的湿固体平衡短时间。通过PXRD分析确认向化合物1L-马来酸盐形式AAA的转化。
实例13：L-马来酸盐形式BBB的制备
可以通过在真空下干燥L-马来酸盐形式AAA获得L-马来酸盐形式BBB。也可以如以下描述的获得L-马来酸盐形式BBB。
将化合物1(500mg)、L-马来酸(150mg)、和水饱和的甲基异丁基酮(4mL)添加至小瓶中。将小瓶的内容物混合过夜。将大约10mg的L-马来酸盐形式BBB晶种添加至小瓶中。将另外的2mL的水饱和的甲基异丁基酮添加至小瓶中。在结晶之后将固体分离并在50℃/75％相对湿度干燥。通过PXRD分析确认向化合物1L-马来酸盐形式BBB的转化。
实例14：游离碱无水物形式D的制备
将化合物1的无定形游离碱的样品溶解于在19.6％(w/w)的浓度的无水EtOAc中。将包含大约1mL的等分试样转移至装备有磁力搅拌器的4mL小瓶中。将该小瓶用石蜡膜密封并在磁力搅拌板上在400rpm在约23℃混合大约8周。将所得浆料过滤并在环境条件放置一小段时间，随后进行表征。通过PXRD分析确认向游离碱无水物形式D的转化。
实例15：显微镜检查/晶体形态学
化合物1的固态形式通过显微镜检查评估。使用偏光显微镜(型号Eclipse E-600POL，尼康公司(Nikon Corp.)，花园城(Garden City)，纽约)通过显微镜目测检查样品。彩色摄像机用于记录数字图像(型号DXC390，弗莱尔有限公司(Fryer Co.，Inc.)，Huntley，IL)。使用MetaMorph成像系统(版本4.6R8，通用影像公司(Universal ImagingCorporation)，唐宁敦(Downingtown)，巴拿马(PA))捕获图像。关于样品的晶体形态学的观察报告在以下表15-A中。本领域技术人员将认识到，可以取决于使用的具体的结晶条件改变结晶的形状和大小。表15-A中报告的溶解状态和PXRD图对应于此申请的图和随后实例中呈现的信息。
表15-A
Figure BDA0004014949590002651
Figure BDA0004014949590002661
实例16：PXRD分析
通过X射线粉末衍射(“PXRD”)分析表15-A中列出的化合物1的固态形式。使用装备有弯曲位置敏感检测器和平行光束光学器件的G3000衍射计(英特尔公司(Inel Corp.)，阿尔特奈(Artenay)，法国)收集PXRD数据。该衍射仪在40kV和30mA下用铜阳极管(1.5kW细焦点)操作。入射光束锗单色器提供单色Kα1辐射
Figure BDA0004014949590002662
使用衰减的直接光束以一度间隔校准衍射仪。使用硅粉末线位置参考标准(NIST 640c)检查校准。通过将样品粉末散布在铝样品架上的薄层中并用玻璃显微镜载玻片轻轻地平整来制备样品。使用Symphonix软件(英特尔公司(Inel Corp.)，阿尔特奈(Artenay)，法国)对仪器进行计算机控制，并使用Jade软件(版本6.5，材料数据公司(Materials Data，Inc.)，利弗莫尔(Livermore)，加利福尼亚)分析数据。将铝样品架安装在G3000衍射仪的旋转样品架上，并在环境条件下收集衍射数据。
表16-A至16-J以分析的结晶形式的2Θ值和强度列出主要峰的重要参数。本领域已知的是，可以获得取决于测量条件(例如设备、样品制备或使用的机器)而具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。具体而言，通常已知X射线粉末衍射图中的强度可能取决于测量条件和样品制备而波动。例如，X射线粉末衍射领域的技术人员将认识到峰的相对强度可以根据测试中的样品的取向以及所用仪器的类型和设置而变化。本领域技术人员还将认识到，反射的位置可以受到样品在衍射仪中的精确高度以及衍射仪的零点校准的影响。样品的表面平面性也可以对结果有影响。本领域技术人员将会理解，以下呈现的衍射图数据不应被解释为绝对的，并且提供与以下披露的粉末衍射图基本相同的粉末衍射图的任何晶体形式均落入本披露的范围内(进一步的信息参见Jenkins，R & Snyder，R.L.“X射线粉末衍射仪简介”(‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’)，约翰威立父子公司(John Wiley & Sons)，1996)。
对应于无定形游离碱(经由沉淀)和无定形游离碱(经由脱水)的PXRD图分别示于图2A和2B。
对应于游离碱溶剂合物形式A的PXRD图显示在图3A中。以下表16-A中列出了具有相对强度的实验PXRD图的峰列表。
表16-A：PXRD峰列表
游离碱溶剂合物形式A(乙酸异丙酯/水溶剂合物)
峰位置(°2Θ) 相对强度
3.1 100.0
5.4 15.4
6.6 10.7
8.2 8.7
9.4 74.7
10.8 9.2
11.1 6.7
12.1 33.5
13.1 7.4
15.1 6.4
16.2 11.6
17.0 7.1
19.1 13.3
21.1 20.7
22.3 7.2
22.9 11.9
26.2 5.8
29.6 4.4
对应于游离碱水合物形式B的PXRD图显示在图3B中。以下表16-B中列出了具有相对强度的实验PXRD图的峰列表。
表16-B：PXRD峰列表
游离碱水合物形式B
峰位置(°2Θ) 相对强度
3.1 100.0
6.1 3.4
7.9 4.6
9.3 54.8
10.7 3.1
12.0 27.1
12.4 6.3
13.0 3.3
峰位置(°2Θ) 相对强度
13.7 4.3
14.9 7.5
15.6 4.2
16.0 3.5
17.1 3.7
18.8 7.0
20.8 13.4
22.9 6.6
23.3 4.5
24.0 6.6
24.6 4.2
25.0 12.4
26.0 4.7
26.9 5.1
28.1 3.3
28.9 2.5
29.8 4.1
对应于游离碱水合物形式C的PXRD图显示在图3C中。以下表16-C中列出了具有相对强度的实验PXRD图的峰列表。
表16-C：PXRD峰列表
游离碱水合物形式C
峰位置(°2Θ) 相对强度
7.7 28.8
7.9 41.1
9.6 10.2
10.3 35.0
12.4 9.8
13.4 72.5
13.9 16.9
15.1 74.6
15.5 93.7
15.9 11.7
17.0 76.1
17.2 46.8
17.8 21.6
18.1 10.0
18.3 37.2
19.3 33.0
19.7 24.7
峰位置(°2Θ) 相对强度
20.5 52.4
20.9 54.9
21.2 7.9
21.7 100.0
21.9 34.6
22.2 21.7
22.6 6.2
23.5 27.2
24.0 5.0
24.4 18
24.9 35.1
27.4 9.8
28.2 19.8
29.2 8.2
29.5 13.7
31.5 6.9
对应于酒石酸盐水合物的PXRD图显示在图3D中。以下表16-D中列出了具有相对强度的实验PXRD图的峰列表。实验PXRD图示于图3D的底部，且计算的PXRD图示于图3D的顶部。
表16-D：PXRD峰列表
酒石酸盐水合物
峰位置(°2Θ) 相对强度
3.9 80.3
6.8 24.6
10.4 12.8
11.8 21.6
14.1 100.0
15.7 63.3
16.1 10.4
17.1 4.5
18.0 22.1
18.4 11.6
18.8 12.4
19.7 5.2
20.0 3.1
21.2 15.2
21.9 55.9
24.0 11.9
24.8 3.0
峰位置(°2Θ) 相对强度
25.2 3.6
25.9 32.6
26.7 9.2
27.0 6.8
27.6 11.5
28.7 6.3
30.4 4.9
30.9 4.9
32.4 4.3
33.4 3.0
对应于盐酸盐溶剂合物形式AA的PXRD图显示在图3E中。以下表16-E中列出了具有相对强度的实验PXRD图的峰列表。
表16-E：PXRD峰列表
盐酸盐溶剂合物形式AA
峰位置(°2Θ) 相对强度
4.6 29.3
8.0 31.7
8.4 100.0
11.2 52.1
11.7 16.3
12.4 62.5
15.6 17.8
16.8 30.1
17.1 44.8
17.7 32.5
18.2 18.7
19.8 63.5
22.5 30.2
23.0 28.0
24.0 55.8
24.8 39.2
25.3 51.6
27.2 26.8
30.8 10.7
32.6 15.5
对应于盐酸盐溶剂合物形式BB的PXRD图显示在图3F中。以下表16-F中列出了具有相对强度的实验PXRD图的峰列表。
表16-F：PXRD峰列表
盐酸盐溶剂合物形式BB
峰位置(°2Θ) 相对强度
2.48 100.0
2.9 6.4
4.9 60.1
7.2 83.8
7.8 16.4
8.4 19.8
9.1 15.7
9.5 7.2
10.2 11.6
10.5 26.0
11.0 24.8
12.0 13.7
12.7 27.6
13.4 11.5
13.7 8.0
14.7 23.6
16.4 13.3
16.9 18.2
17.4 15.1
18.2 25.4
18.4 17.2
19.2 14.9
19.4 16.2
19.7 15.3
20.3 16.1
20.5 36.1
20.7 29.4
21.6 9.7
21.8 14.1
22.1 17.8
22.4 11.2
22.8 36.7
23.2 17.1
23.9 43.0
25.1 12.1
25.7 9.3
26.6 8.8
28.1 8.1
29.9 9.3
30.5 9.7
对应于盐酸盐溶剂合物形式CC的PXRD图显示在图3G中。以下表16-G中列出了具有相对强度的实验PXRD图的峰列表。
表16-G：PXRD峰列表
盐酸盐溶剂合物形式CC
峰位置(°2Θ) 相对强度
8.3 100.0
10.8 19.2
11.1 8.4
16.7 19.6
20.2 7.0
22.9 7.5
23.8 18.4
24.6 11.7
25.1 32.2
27.1 13.7
28.1 5.3
30.6 6.9
32.3 7.8
对应于L-马来酸盐形式AAA的PXRD图显示在图3H中。以下表16-H中列出了具有相对强度的实验PXRD图的峰列表。
表16-H：PXRD峰列表
L-马来酸盐形式AAA
峰位置(°2Θ) 相对强度
3.2 100.0
9.7 21.6
12.9 78.2
14.1 3.9
14.3 7.6
16.2 12.8
18.8 13.8
19.1 4.2
19.9 11.4
25.2 5.9
25.7 4.3
26.6 4.8
对应于L-马来酸盐形式BBB的PXRD图显示在图3I中。以下表16-I中列出了具有相对强度的实验PXRD图的峰列表。
表16-I：PXRD峰列表
L-马来酸盐形式BBB
峰位置(°2Θ) 相对强度
3.6 100.0
9.6 14.2
10.8 62.2
12.4 18.4
14.1 14.4
14.5 8.5
15.7 15.5
16.9 4.1
17.9 14.8
19.0 22.2
20.1 14.9
21.3 2.7
22.5 9.8
22.9 9.2
25.2 14.1
25.5 9.6
26.0 7.1
26.3 12.4
27.1 3.5
27.7 4.8
28.4 5.6
28.9 2.9
29.3 4.3
29.6 7.8
32.3 2.2
33.9 3.9
对应于游离碱无水物形式D的PXRD图显示在图3J中。以下表16-J中列出了具有相对强度的实验PXRD图的峰列表。
表16-J：PXRD峰列表
游离碱无水物形式D
峰位置(°2Θ) 相对强度
4.0 20.6
8.0 29.3
9.7 52.1
11.2 7.5
12.0 9.8
13.0 1.4
峰位置(°2Θ) 相对强度
14.2 100.0
14.5 65.7
16.1 3.1
17.2 7.5
18.4 24.3
19.0 23.5
20.3 43.1
21.4 18.5
23.0 35.7
23.8 18.3
24.7 35.8
25.6 6.0
26.1 14.5
27.4 11.7
28.2 9.3
28.7 5.2
30.3 6.6
31.1 1.3
31.9 3.8
32.7 1.0
33.3 5.1
34.8 0.7
实例17：单位晶胞参数
基于单晶X射线衍射研究确定游离碱水合物形式C的单位晶胞参数，并在以下表17-A中报告。使用装备有Apex II CCD面积检测器的Bruker Apex II衍射仪(布鲁克公司(Bruker AXS)，麦迪逊(Madison)，WI)收集单晶X射线衍射数据。该衍射仪在50kV和40mA下用钼阳极管(2.0kW细焦点)操作。入射光束硅单色仪提供了Mo-Kα1单色辐射。使用Kryoflex低温装置(布鲁克公司(Bruker AXS)，麦迪逊(Madison)，WI)在100K的冷氮气流下收集数据。用于数据采集的光束直径为5mm并且检测器距离为6cm。使用球形2-二甲基亚呋喃基-1，3-茚满二酮(2-Dimethylsufuranylidene-1，3-indanedione)(YLID)晶体检查测角器的对准。使用BIS和Apex 2软件程序(布鲁克公司(Bruker AXS)，麦迪逊(Madison)，WI)，对该仪器进行计算机控制。使用Apex 2软件(2011.2-0版，布鲁克公司(Bruker AXS)，麦迪逊(Madison)，WI)分析数据。
表17-A：单位晶胞参数
游离碱水合物形式C
Figure BDA0004014949590002751
基于来自PXRD研究的数据，还确定了酒石酸盐水合物的单位晶胞参数，并报告于以下表17-B中。然而，酒石酸盐水合物的单位晶胞参数在单晶X射线衍射研究中尚未得到确认。不对称单位含有一分子的化合物1、一分子的L-酒石酸、和4分子的水。
表17-B：单位晶胞参数酒石酸盐水合物
Figure BDA0004014949590002752
基于单晶X射线衍射研究，还使用以上针对游离碱水合物形式C所述的方法进行游离碱无水物形式D的单位晶胞参数确定，并报告于以下17-C中。
表17-C：单位晶胞参数游离碱无水物形式D
Figure BDA0004014949590002753
Figure BDA0004014949590002761
实例18：热重分析
在热重分析(“TGA”)研究中分析列于表15-A中的化合物1的固态形式。用装备有TSO801RO机器人自动取样器的Mettler TGA/sDTA 851e(梅特勒托莱多国际公司(Mettler-Toledo Intemational Incorporated)，Scwezenbach，瑞士)收集TGA热分析图。使用Stare软件(V9.01，梅特勒托莱多国际公司(Mettler-Toledo Intemational Incorporated)，Scwezenbach，瑞士)操作仪器并评估数据。温度轴用铟和铝标准品校准。将样品粉末封装在合适的盘中，并按TGA热分析图中指定的特定速率扫描。使用50mL/分钟氮吹扫至样品室中。在使用TA仪器运行TGA的情况下，在装备有数据分析仪(通用分析2000，版本4.5A，TA仪器公司(TA Instruments)，纽卡斯尔(New Castle)，DE)的热平衡仪(Q-500或Q-5000，TA仪器公司(TA Instruments)，纽卡斯尔(New Castle)，DE)上收集数据。在实验中，将炉子用氮以60mL/分钟吹扫，而平衡室在40mL/分钟吹扫。使用居里点铝和镍校准TGA炉子的温度。样品大小范围从2mg至20mg，并且使用10℃/分钟的加热速率。
对于TGA-MS，热重分析部分与上述相同。用PFEIFFER GSD 301 T3 ThermoStar(普发真空技术公司(PFEIFFER Vacuum)，阿斯拉尔(Asslar)，德国)分析放出的气体质量。用软件Quadstar 32-bit(V7.01，英福康公司(Inficon)，LI-9496Balzers，列支顿士登(Liechtenstein))操作仪器并评估数据。
对于在Mettler TGA/sDTA 851e(梅特勒托莱多国际公司(Mettler-ToledoInternational Incorporated)，Scwezenbach，瑞士)上进行的热重分析，还记录了同时差示热分析(sDTA)信号，并且用Stare软件(V9.01，梅特勒托莱多国际公司(Mettler-ToledoIntemational Incorporated)，Scwezenbach，瑞士)分析数据。
对应于无定形游离碱(经由沉淀)和无定形游离碱(经由游离碱水合物形式B的脱水)的TGA热分析图分别显示在图4A和4B中。
对应于游离碱溶剂合物形式A的TGA热分析图显示在图4C中。
对应于游离碱水合物形式B的TGA热分析图显示在图4D中。
对应于游离碱水合物形式C的TGA热分析图显示在图4E中。
对应于酒石酸盐水合物的TGA热分析图显示在图4F中。
对应于盐酸盐溶剂合物形式AA的TGA热分析图显示在图4G中。
对应于L-马来酸盐形式BBB的TGA热分析图显示在图4H中。
对应于游离碱无水物形式D的TGA热分析图显示在图4I中。
* * *
无定形游离碱：TGA表明无定形游离碱以10℃/分钟的加热速率在100℃或100℃之前失去其大部分水。
游离碱水合物形式B：TGA表明游离碱水合物形式B是不稳定水合物。没有确认准确的化学计量法。可获得的数据表明较高水合物，每分子游离碱可能有4个至5个水分子。
游离碱水合物形式C：TGA表明游离碱水合物形式C是半水合物，其与单晶X射线衍射数据一致。通常，在10℃/分钟(环境相对湿度)的加热速率下在大约120℃和160℃之间，TGA显示游离碱水合物形式C的脱水，在这些温度之间失重损失大约2.3％至2.6％。
酒石酸盐水合物：TGA表明酒石酸盐水合物是四水合物。通常，在10℃/分钟(环境相对湿度)的加热速率下在大约25℃和160℃之间，TGA显示酒石酸盐水合物的脱水，在这些温度之间失重损失大约12％。
游离碱无水物形式D：通常，在10℃/分钟(环境相对湿度)的加热速率下在约43℃和188℃之间，TGA显示游离碱无水物形式D的脱水，在这些温度之间重量损失大约0.5％。
实例19：差示扫描量热法
通过差示扫描量热法(“DSC”)分析列于表15-A中的化合物1的固态形式。用装备有TSO801RO机器人自动取样器的Mettler DSC 823e(梅特勒托莱多国际公司(Mettler-Toledo Intemational Incorporated)，Schwerzenbach，瑞士)收集DSC数据。用Stare软件(V9.01，梅特勒托莱多国际公司(Mettler-Toledo Intemational Incorporated)，Schwerzenbach，瑞士)操作仪器并评估数据。温度轴用铟和铝标准品校准。除非另有说明，将样品(2mg至5mg)封装在通风的铝盘中，在加载到测量池之前刺入，并在研究期间在50mL/分钟的氮气流量下以10℃/分钟的速率加热。
对应于无定形游离碱(经由脱水)的DSC热分析图显示在图5A中。
对应于游离碱水合物形式B的DSC热分析图显示在图5B中。
对应于游离碱水合物形式C的DSC热分析图显示在图5C中。
对应于酒石酸盐水合物的DSC热分析图显示在图5D中。
对应于游离碱无水物形式D的DSC热分析图显示在图5E中。
* * *
无定形游离碱：DSC表明无定形游离碱具有约为119℃的起始温度、约122℃的中点的玻璃化转变。
游离碱水合物形式B：在10℃/分钟(环境相对湿度)的加热速率下游离碱水合物形式B的DSC热分析图显示两个吸热谱线。第一吸热谱线涉及失水(12.3％)，并且第二吸热谱线涉及失水(5.5％)和不一致熔融两者。
游离碱水合物形式C：以10℃/分钟(环境相对湿度)的加热速率，游离碱水合物形式C的DSC热分析图显示在大约120℃和170℃之间的吸热谱线，具有134.7℃的起始温度和149.9℃的峰值温度。
酒石酸盐水合物：以10℃/分钟(环境相对湿度)的加热速率，酒石酸盐水合物的DSC热分析图显示对应于大约60℃至100℃的脱水的吸热谱线。
游离碱无水物形式D：以10℃/分钟(环境相对湿度)的加热速率，游离碱无水物形式D的DSC热分析图显示在约180℃和约220℃之间的吸热谱线，具有约199.55℃的初始熔点、和85.4J/g的熔融焓。
如同所有的热分析一样，本领域技术人员将会理解，取决于如加热速率、样品粒度、样品纯度、样品水分含量、环境相对湿度等因素，DSC热分析图可能在一定程度上改变。
实例20：水分吸附等温线
在水分蒸汽等温线研究中分析列于表15-A中的化合物1的固态形式。用DVSAdvantage(表面测量系统有限公司(Surface Measurement Systems Ltd)，艾伯顿(Alperton)，英国)收集水分蒸汽等温线数据。将样品粉末(5mg至20mg)加载到DVSAdvantage的配衡的盘中。以10％相对湿度间隔从30-0-90-0-30％相对湿度收集水分吸附等温线数据。从每个步骤，dm/dt标准是经5分钟为0.001％，最小dm/dt的时间为30分钟，并且最大dm/dt的时间为120分钟。以200cm3/分钟的氮流速在25℃等温地收集数据。在PXRD分析之前，将DVS后样品保持在大约30％相对湿度。
对应于无定形游离碱(经由脱水)的水分吸附等温线显示在图6A中。
对应于游离碱水合物形式C(半水合物)的水分吸附等温线显示在图6B中。
对应于酒石酸盐水合物的水分吸附等温线显示在图6C中。
对应于游离碱无水物形式D的水分吸附等温线显示在图6D中。
* * *
无定形游离碱：水分吸附等温线分析表明通过游离碱水合物形式B的脱水获得的无定形游离碱在90％相对湿度在25℃可逆地吸附高达13％。
游离碱水合物形式B：对于游离碱水合物形式B，未能获得水分吸附等温线。游离碱水合物形式B在环境条件下不稳定并且易于脱水为无定形游离碱。
游离碱水合物形式C：水分吸附等温线分析表明游离碱水合物形式C不吸湿。
酒石酸盐水合物：水分吸附等温线分析表明在低于10％相对湿度在25℃酒石酸盐水合物脱水为无定形酒石酸盐。如果水分吸附等温线分析限制在10％至90％的相对湿度范围内，则水分吸附等温线的外观通常将对应于图6C中显示的酒石酸盐水合物的水分吸附。
游离碱无水物形式D：水分吸附等温线分析表明在90％相对湿度在25℃，游离碱无水物形式D可逆地吸附高达1.8％水。
实例21：固态加速稳定性研究
在固态加速稳定性研究中分析列于表15-A中的化合物1的固态形式。将固态形式的样品(大约1mg至2mg)称重至玻璃小瓶中并如以下描述的进行测试。无定形游离碱、游离碱水合物形式C、和酒石酸盐水合物的化学稳定性是可接受的。然而，L-马来酸盐是容易化学降解的。
无定形游离碱：在50℃/75％相对湿度(打开和关闭的玻璃小瓶)储存长达六周并在40℃/75％相对湿度(打开和关闭的玻璃小瓶)储存长达24周之后，无定形游离碱未显示降解产物的生长。对于所评估的任何属性(描述、晶形、测定、杂质和含水量)都没有观察到材料改变。
游离碱水合物形式C：在以下列于表16-A中的条件下(打开和关闭的玻璃小瓶)，游离碱水合物形式C令人惊讶地未显示降解产物的生长：
表21-A：测试条件
Figure BDA0004014949590002791
对于所评估的任何属性(描述、晶形、测定、杂质和含水量)都没有观察到材料改变。
酒石酸盐水合物：在25℃/60％相对湿度(打开和关闭的玻璃小瓶)长达24个月的储存之后、在40℃/75％相对湿度(打开和关闭的玻璃小瓶)至少一个月的储存之后、以及在50℃/75％相对湿度(打开和关闭的玻璃小瓶)长达六周的储存之后，酒石酸盐水合物未显示降解产物的生长。对于所评估的任何属性(描述、晶形、测定、杂质和含水量)都没有观察到材料改变。
L-马来酸盐形式BBB：当在50℃/75％相对湿度(打开和关闭的玻璃小瓶)储存时，L-马来酸盐降解为针对游离碱水合物形式C或酒石酸盐水合物未观察到的产物。
实例22：热降解研究
在热降解研究中分析列于表15-A中的化合物1的固态形式。制备以下pH溶液：0.IN盐酸(HCl)；50mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4，用氯化钠调节至0.155M离子强度)和FasSIF(pH6.5)。对于每个缓冲液，使用微量分析天平通过精确地称重约1mg的固态形式至闪烁小瓶中制备约100μg/mL的目标浓度。添加水(1mL)以溶解固体作为储备溶液。在各种缓冲液中将储备溶液稀释10倍以制备反应溶液。在37℃通过HPLC，每两小时直至总共32小时检测在这些反应溶液中的化合物的峰面积。
实例23：溶解度稳定性
为了平衡溶解度，将足够的固体一式三份地添加至3mL-4mL液体介质中，使得过量的固体保持未溶解。在25rpm在倒立式滚筒模型30-1200(Vankel，Cary，NC)上在恒温水浴中将这些混合物平衡24hr-48hr。在平衡之后，检查这些混合物以确保过量固体的量足够允许重新表征。如果不能，添加另外的固体并将混合物再次平衡24hr-48hr。在平衡之后，确定水性悬浮液的pH。在平衡温度(即，25℃或37℃)在3300rpm通过离心，将固体相与液相分离。然后过滤(具有0.45μGHP膜的13mm
Figure BDA0004014949590002801
注射器过滤器，/>
Figure BDA0004014949590002802
Life Sciences，AnnArbor，MI)上清液以丢弃初始2mL(至饱和过滤器)并捕获最后的1mL用于分析。根据需要对滤液进行稀释以定量通过HPLC方法研究的材料(如本文其他地方所述)。通过X射线粉末衍射来表征回收的固体的物理形式以检查是否发生相变。
结果列于表23-A中。
表23-A
Figure BDA0004014949590002803
Figure BDA0004014949590002811
实例24-27：延长释放片剂
根据列于表24-A中的配方，将列于表15-A中的化合物1的游离碱水合物形式C和无定形游离碱固态形式配制成24mg延长释放片剂。
表24-A：延长释放片剂(无pH调节剂)
Figure BDA0004014949590002812
通过组合和共混活性物、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、和胶态二氧化硅制备配制品。使用装有610微米筛网的Mobil Mill研磨机研磨该共混物。将硬脂酸镁通过#30目过筛并添加至仓中并共混。
使用旋转式压片机将润滑的颗粒压制成480mg重量的片剂。片剂可以任选地用任何合适的薄膜包衣涂覆。
评估固体形式对片剂溶出曲线的影响。具体而言，在pH 6.8(代表下段肠中的pH)评估实例26(含有作为活性物的游离碱水合物形式C)和实例27(含有作为活性物质的无定形游离碱)片剂的溶出曲线。使用以下溶出参数和条件进行溶出试验：
设备：USP溶出装置2和分部收集器
介质：900mL的50mM磷酸钠缓冲溶液，pH 6.8。
温度：37℃±0.5℃
RPM：75RPM±4％
过滤器：35μm PE过滤器(或等同物)，用于自动进样
进样时间：1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12
小时、16小时、和20小时。
视情况而定，其他样本可在其他时间采集。
样品体积：自动获得1.5mL，无需更换介质。
用于研究的介质是0.05M磷酸钠缓冲溶液，pH 6.8±0.05。使用酸阶段介质(acidstage medium)(0.1N盐酸溶液)和缓冲阶段浓缩物(buffer stage concentrate)(0.05M磷酸钠缓冲液浓缩物溶液，通过将约41.4g的磷酸二氢钠一水合物和约14.4g的氢氧化钠微丸溶解于约4L的水，用水稀释至6L并混合良好制备)制备介质。通过将500mL的酸阶段介质和400mL的缓冲阶段浓缩物混合进适当的尺寸的容器中或直接混合进溶出管中，并用1N磷酸或1N氢氧化钠调节pH(如果pH不是在6.8±0.05内)制备介质。
对于该溶出测试，将各自一个片剂添加至含有900mL的0.05M磷酸钠缓冲溶液的溶出管(维持在37℃)中。溶出装置的桨叶以75RPM运行，在指定的时间段自动获得来自溶出管的1.5mL样品。样品滤液是样品制剂。
为了分析样品，利用常规的液相色谱法，其中计算标记量的活性物释放的％(％LA释放)。结果列于图7中。
如从图7中可见，在pH 6.8，含有游离碱水合物形式C(实例26)作为活性物的配制品比含有无定形游离碱(实例27)作为活性物的配制品显示较低的溶出率。
在pH 6.8以及在双重pH系统，进一步评估包含游离碱水合物形式C作为活性物的配制品的溶出曲线。具体而言，在pH 6.8，实例24(ER1)、实例25(ER2)、和实例26(ER3)片剂的溶出曲线如以上描述的完成。实例24-26片剂的溶出曲线也在双重pH系统中使用以下溶出参数和条件完成：
设备：USP溶出装置2和分部收集器
介质：酸阶段：500mL的酸阶段介质(0.1N盐酸溶液)
缓冲阶段：900mL的50mM磷酸钠缓冲溶液，pH 6.8。
温度：37℃±0.5℃
RPM：75RPM±4％
过滤器：35μm PE过滤器(或等同物)，用于自动进样
进样时间：酸阶段：1小时
缓冲阶段：2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、
12小时、16小时、和20小时。
视情况而定，其他样本可在其他时间采集。
样品体积：酸：无需更换介质自动获得1.5mL。
该酸阶段介质是0.1N盐酸溶液。使用缓冲阶段浓缩物(0.05M磷酸钠缓冲液浓缩物溶液，通过将约41.4g的磷酸二氢钠一水合物和约14.4g的氢氧化钠微丸溶解于约4L的水中，用水稀释至6L并良好混合制备)制备用于该研究的缓冲阶段介质。通过将500mL的酸阶段介质和400mL的缓冲阶段介质浓缩物混合进适当尺寸的容器中或直接混合进溶出管中，并用1N磷酸或1N氢氧化钠调节缓冲阶段介质浓缩物的pH(如果pH不是在6.8±0.05内)来制备0.05M磷酸钠缓冲溶液的缓冲阶段介质(pH 6.8±0.05)。
对于溶出测试，将各自一个片剂添加至含有500mL的0.1N盐酸溶液的溶出管(维持在37℃)中。溶出装置的桨叶在75RPM下运行1小时，并然后从溶出管自动获得1.5mL样品。在获得酸阶段样品之后，添加400mL的缓冲阶段介质浓缩物，维持在37℃。继续溶出试验，桨叶保持75RPM的速度。样品滤液是样品制剂。
为了分析样品，利用常规的液相色谱法，其中计算每组六个标准进样的峰面积的％相对标准偏差(RSD)。结果列于图8中。
如从图8中可见，在低pH(代表胃中的pH)初始释放之后，药物的释放在较高pH(代表下段肠中的pH)下减慢。因此，为了实现所希望的生物利用度，需要非pH依赖性释放的配制品。
实例28-35：延长释放片剂
使用直接压片，根据列于表28-A中的配方，将列于表15-A中的化合物1的游离碱水合物形式C固态形式配制成15mg、24mg、或30mg延长释放片剂。
表28-A：延长释放片剂(酒石酸pH调节剂)
Figure BDA0004014949590002831
/>
Figure BDA0004014949590002841
a提供15mg的化合物1游离碱等同物。
b提供30mg的化合物1游离碱等同物。
c提供24mg的化合物1游离碱等同物。
通过首先将酒石酸通过装有1512-0027筛网的Fitz研磨机型号M5A研磨来制备配制品。将游离碱水合物形式C、微晶纤维素、甘露醇(当存在时)、经研磨的酒石酸、控释聚合物、和胶态二氧化硅(当存在时)合并并共混。使用装有610或1397微米筛网的Mobil研磨机研磨该共混物。将硬脂酸镁通过#30目过筛并然后添加至仓中并共混。使用旋转式压片机将润滑的颗粒压制成约480mg重量的片剂。
使用薄膜包衣机将实例28和31片剂涂覆，该包衣机喷洒含有
Figure BDA0004014949590002851
II黄(Yellow)薄膜包衣和纯化的水的溶液，直至已经将14.40mg的包衣施加于这些片剂。
在pH 1.2、pH 6.8，并在双重pH系统中评估实例32(ER4，24mg活性物)、实例33(ER4，无甘露醇，24mg活性物)、实例34(ER5，24mg活性物)、和实例35(ER6，24mg活性物)片剂的溶出曲线。如以上对于实例26和27描述的进行pH 6.8研究。对于双重pH研究，通过将约41.4g的磷酸二氢钠一水合物溶解于4L的水中制备0.05M磷酸钠溶液的酸阶段介质(pH 3.5±0.05)，测量pH，并如所需的逐滴添加85％磷酸调节至目标pH。用水将混合物稀释至6L并混合。使用缓冲阶段浓缩物(0.05M磷酸钠缓冲液浓缩物溶液，通过将约41.4g的磷酸二氢钠一水合物和约14.4g的氢氧化钠微丸溶解于约4L的水中，用水稀释至6L并良好混合制备)制备用于该研究的缓冲阶段介质。通过将500mL的酸阶段介质和400mL的缓冲阶段介质浓缩物混合进适当尺寸的容器中或直接混合进溶出管中，并用1N磷酸或1N氢氧化钠调节缓冲阶段介质浓缩物的pH(如果pH不是在6.8±0.05内)来制备0.05M磷酸钠缓冲溶液的缓冲阶段介质(pH 6.8±0.05)。
使用以下溶出参数和条件进行溶出试验：
设备：USP溶出装置2和分部收集器
介质：酸阶段：500mL的酸阶段介质
缓冲阶段：900mL的50mM磷酸钠缓冲溶液，pH 6.8
温度：37℃±0.5℃
RPM：75RPM±4％
过滤器；35μm PE过滤器(或等同物)，用于自动进样
进样时间：酸阶段：1小时
缓冲阶段：2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、
12小时、16小时、和20小时。
视情况而定，其他样本可在其他时间采集。
样品体积：酸和缓冲阶段：无需更换介质自动获得1.5mL。
对于溶出测试，将各自一个片剂添加至含有500mL的酸阶段介质的溶出管中(维持在37℃)。溶出装置的桨叶在75RPM下运行1小时，并然后从溶出管自动获得1.5mL样品。在获得酸阶段样品之后，添加400mL的缓冲阶段介质浓缩物，并然后将混合物维持在37℃。继续溶出试验，桨叶保持75RPM的速度。样品滤液是样品制剂。
对于pH 1.2研究，使用以下溶出参数和条件进行溶出试验：
设备：USP溶出装置2和分部收集器
介质：500mL的酸性介质，pH 1.2
温度：37℃±0.5℃
RPM：75RPM±4％
过滤器：35μm PE过滤器(或等同物)，用于自动进样
进样时间：1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12
小时、16小时、和20小时。
视情况而定，其他样本可在其他时间采集。
样品体积：自动获得1.5mL，无需更换介质。
对于此研究，通过将约41.4g的磷酸二氢钠一水合物溶解于4L的水中制备0.05M磷酸钠溶液的酸性介质(pH 3.5±0.05)，测量pH，并如所需的逐滴添加85％磷酸调节至1.2的目标pH。用水将混合物稀释至6L并混合。
对于溶出测试，将各自一个片剂添加至含有500mL的酸性介质的溶出管中(维持在37℃)。溶出装置的桨叶以75RPM运行，在指定的时间段自动获得来自溶出管的1.5mL样品。样品滤液是样品制剂。
为了分析样品，利用常规的液相色谱法，其中计算每组六个标准进样的峰面积的％相对标准偏差(RSD)。结果列于图9(实例32和33片剂)、图10(实例34片剂)和图11(实例35片剂)中。如从图9-11中可见，在每日一次的配制品中实现了非pH依赖性。
如以上描述的，在双重pH系统中评估实例28(ER7)、实例31(ER8)、和实例32(ER4)片剂的溶出曲线。结果列于图12和13中。如从图12和13中可见，经约8-10小时的时间，配制品提供80％-100％的延长释放曲线。
实例28和31-35的配制品均显示活性成分的非pH依赖性释放。相反，如从图8中可见，在低pH在最初释放之后，对于实例24-26的配制品，活性物的释放在较高pH下减慢。不希望受任何具体理论的束缚，据信在实例28和31-35配制品中包含酒石酸作为pH调节剂有助于对于这些片剂观察到的非pH依赖性释放。实例24(无pH调节剂)、实例26(无pH调节剂)、和实例32(酒石酸pH调节剂)片剂在双重pH系统中的溶出曲线的比较描绘在图14中。
实例36：延长释放片剂
根据列于表36-A中的配方，将列于表15-A中的化合物1的游离碱水合物形式C固态形式配制成7.5mg延长释放片剂。
表36-A：延长释放片剂(酒石酸pH调节剂)
Figure BDA0004014949590002871
a提供7.5mg的化合物1游离碱等同物。
通过首先将酒石酸通过装有1512-0027筛网的Fitz研磨机型号M5A研磨来制备配制品。将游离碱水合物形式C、微晶纤维素、甘露醇、经研磨的酒石酸、控释聚合物、和胶态二氧化硅合并并共混。使用装有610微米筛网的Mobil Mill研磨机研磨该共混物。将硬脂酸镁通过#30目过筛并然后添加至仓中并共混。使用旋转式压片机将润滑的颗粒压制成约480mg重量的片剂。
使用薄膜包衣机将片剂涂覆，该包衣机喷洒含有
Figure BDA0004014949590002873
II黄薄膜包衣和纯化的水的溶液，直至已经将14.4mg的包衣应用于这些片剂。
实例37-42：延长释放片剂
根据列于表37-A中的配方，将列于表15-A中的化合物1的游离碱水合物形式C固态形式配制成15mg或30mg延长释放片剂。使用湿法造粒工艺制备片剂，并将其压制成具有约480mg的芯重的片剂。
表37-A：延长释放片剂(酒石酸pH调节剂)
Figure BDA0004014949590002872
/>
Figure BDA0004014949590002881
Figure BDA0004014949590002891
a提供30mg的化合物1游离碱等同物。
b提供15mg的化合物1游离碱等同物。
c薄膜包衣重量是近似值。
通过首先将酒石酸通过装有1512-0027筛网的Fitz研磨机型号M5A研磨来制备配制品。将羟丙基甲基纤维素控释聚合物的颗粒内的部分、游离碱水合物形式C、和微晶纤维素填充剂的颗粒内的部分添加至制粒机中，并混合。将水喷雾至颗粒。然后将粒状的材料干燥并使用装有610微米的筛网的共研磨机研磨。然后将经研磨的颗粒添加至除硬脂酸镁以外的颗粒外片剂组分中，并使用装有1397微米筛网的共研磨机过筛，然后共混。然后将硬脂酸镁添加至盘中并共混。使用旋转式压片机将润滑的颗粒压制成约480mg重量的片剂。
使用薄膜包衣机将片剂涂覆，该包衣机喷洒含有
Figure BDA0004014949590002892
II黄薄膜包衣和纯化的水的溶液，直至已经将14.4mg的包衣应用于这些片剂。
实例43：评估有机酸对延长释放片剂溶出曲线的影响
在此实例中，评估各种有机酸pH调节剂(例如，酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、和富马酸)对来自24mg每日一次延长释放(ER)片剂的游离碱水合物形式C释放速率的影响。根据列于表43-A中的配方，将游离碱水合物形式C配制成24mg延长释放片剂。
表43-A：延长释放片剂
Figure BDA0004014949590002893
Figure BDA0004014949590002901
通过首先将有机酸通过装有1512-0027筛网的Fitz研磨机型号M5A研磨来制备配制品。将活性物、微晶纤维素、经研磨的有机酸、和控释聚合物合并并共混。使用装有610微米筛网的Mobil Mill研磨机研磨该共混物。将硬脂酸镁通过#30目过筛并添加至仓中并共混。使用旋转式压片机将润滑的颗粒压制成480mg重量的片剂。
在pH 1.2和pH 6.8，评估有机酸对片剂的溶出曲线的影响。使用如以上在实例26和27以及32-35中描述的溶出参数和条件进行溶出测试。为了分析样品，利用常规的液相色谱法，其中计算标记量的活性物释放的％(％LA释放)。结果列于图15A-15H中。
如从这些结果可见，在高pH，有机酸提高溶出率，其中酒石酸显示最大的提高。在pH 6.8，包含控释聚合物
Figure BDA0004014949590002902
与酒石酸的配制品提供接近线性释放。/>
实例44：具有不同量的酒石酸的片剂的凝胶pH测量
为了测量环境产生的pH，当化合物1与HPMC反应时，进行以下实验。
根据列于表44-A中的配制品，将化合物1的游离碱水合物形式C固态形式配制成30mg延长释放片剂。如在实例37-42中描述，使用湿法造粒工艺制备片剂。
在37℃制备0.01N HCl(pH 2)和113mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)的溶出介质。在Vankel VK 7010溶出浴中，将一个片剂添加至500mL的0.01N HCl介质中并在75rpm在37℃搅拌一小时。然后添加400mL的磷酸钠缓冲液。将溶液搅拌另外的三小时。去除片剂，用水冲洗并使用实验室纸(laboratory tissues)干燥。将在片剂上形成的凝胶从干核上分离，用于pH测量。对于每次配制，将此程序重复三次。在片剂上形成的凝胶的pH列于表44-B中。pH结果标于图31中。
表44-A：配制品
Figure BDA0004014949590002903
/>
Figure BDA0004014949590002911
表44-B：pH结果
配制品 ％酒石酸 第1片剂 第2片剂 第3片剂 平均值
1 30 2.63 2.68 2.81 2.71
2 20 3.17 3.09 3.23 3.16
3 15 3.42 3.94 3.65 3.67
4 10 3.88 3.67 3.77 3.77
5 0 6.26 6.21 6.55 6.34
实例45：评估15mg延长释放片剂(禁食)的体内药代动力学特征
评估在实例28中制备的15mg每日一次延长释放(ER)片剂的药代动力学特征，并与包含酒石酸盐水合物作为活性物的12mg速释(IR)胶囊的药代动力学特征进行比较。
在禁食条件下，以随机地、两周期的、交叉研究设计，将单剂量的12mg IR胶囊(方案A)和来自实例28的15mg ER(每日一次)片剂(方案B)给予至健康人类受试者(n＝11)。在第一研究期间向受试者给予方案A并在第二研究期间给予方案B，或者在第一研究期间向受试者给予方案B并在第二研究期间给予方案A。在每个研究期间，在给药之前以及在给药后72小时，从每个受试者收集一系列血液样品。在收集之后，将样品迅速置于冰浴中，并在样品收集之后2小时内将其在约4℃离心。将所得血浆样品放置在干净聚丙烯管中并在冰箱中储存直至分析。使用适当的液相色谱质谱程序测定血浆样品的化合物1。使用非隔室方法估计药代动力学参数，并通过方案计算每个参数的汇总统计。
结果总结于表45-A中。使用线性(图16A)和半对数(图16B)标度，对于两种方案中的每种，在每个时间点的化合物1的平均浓度列于图16A和16B中。
表45-A：在禁食条件下，在给予15mg ER片剂和12mg IR胶囊配制品之后，化合物1 的平均(％CV)c药代动力学参数
Figure BDA0004014949590002921
a-中值(最小值，最大值)
b-调和平均值(伪-％CV(pseudo-％CV))
c-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的变异系数。
如从此数据可见，在禁食条件下，与12mg IR胶囊的AUC相比，15mg ER片剂提供较低Cmax。
还基于Cmax和AUC的自然对数的分析确定相对于IR胶囊配制品(方案A)的单剂量的每日一次(ER)片剂配制品(方案B)的相对生物利用度。结果总结于以下表45-B中。
表45-B：对于生物等效性评价的相对生物利用度和90％置信区间
Figure BDA0004014949590002922
对于方案B对比方案A，AUCt和AUCinf的比率的点估计值接近一致，并且90％置信区间在0.86-1.09范围内。
实例46：评估30mg延长释放片剂(禁食)的体内药代动力学特征
评估在实例31中制备的30mg每日一次延长释放(ER)片剂的药代动力学特征，并与包含酒石酸盐水合物作为活性物的24mg剂量的速释(IR)胶囊的药代动力学特征进行比较。
在禁食条件下，以随机地、两周期的、交叉研究设计，将单个24mg剂量(两个12mgIR胶囊)(方案C)和来自实例31的30mg ER(每日一次)片剂(方案D)给予至健康人类受试者(n＝12)。一半的受试者在第一研究期间被给予方案C并在第二研究期间给予方案D，而另一半受试者在第一研究期间被给予方案D并在第二研究期间给予方案C。在每个研究期间，在给药之前以及在给药后72小时，从每个受试者收集一系列血液样品。在收集之后，将样品迅速置于冰浴中，并在样品收集之后2小时内将其在约4℃离心。将所得血浆样品放置在干净聚丙烯管中并在冰箱中储存直至分析。使用适当的液相色谱质谱程序测定血浆样品的化合物1。使用非隔室方法估计药代动力学参数，并通过方案计算每个参数的汇总统计。
结果总结于表46-A中。使用线性(图17A)和半对数(图17B)标度，对于两种方案中的每种，在每个时间点的化合物1的平均浓度列于图17A和17B中。
表46-A：在禁食条件下，在给予30mg ER片剂和24mg剂量(2x12mg)IR胶囊配制品之 后，化合物1的平均(％CV)c药代动力学参数
Figure BDA0004014949590002931
a-中值(最小值-最大值)
b-调和平均值(伪％CV(pseudo％CV))
c-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的方差的系数。
如从此数据可见，在禁食条件下，与24mg剂量IR胶囊(2x12mg)的AUC相比，30mg ER片剂提供较低Cmax。
还基于Cmax和AUC的自然对数的分析确定相对于IR胶囊配制品(方案C)的单剂量的每日一次(ER)片剂配制品(方案D)的相对生物利用度。结果总结于以下表46-B中。
表46-B：对于生物等效性评价的相对生物利用度和90％置信区间
Figure BDA0004014949590002941
对于方案D对比方案C，AUCt和AUCinf的比率的点估计值接近一致，并且90％置信区间在0.82-1.03范围内。
实例47：在禁食对比喂养条件下，比较30mg延长释放片剂的体内药代动力学特征
评估实例31中制备的30mg延长释放片剂在高脂肪膳食后的药代动力学特征，并与禁食条件下的30mg延长释放片剂的药代动力学特征进行比较(参见实例46)。
完成实例46研究后，在高脂肪膳食之后，向健康人类受试者(n＝12)给予来自实例31的单剂量的30mg ER(每日一次)片剂(方案E)。在给药之前以及在给药72小时之后，从每个受试者收集一系列血液样品。在收集之后，将样品迅速置于冰浴中，并在样品收集之后2小时内将其在约4℃离心。将所得血浆样品放置在干净聚丙烯管中并在冰箱中储存直至分析。使用适当的液相色谱质谱程序测定血浆样品的化合物1。
使用非隔室方法估计药代动力学参数，并计算每个参数的汇总统计，并与在禁食条件下给予的30mg片剂的药代动力学参数进行比较(参见实例46，方案D)。结果总结于表47-A中。使用线性(图18A)和半对数(图18B)标度，对于两种方案中的每种，在每个时间点的化合物1的平均浓度列于图18A和18B中。
表47-A：在禁食条件下或在高脂肪膳食之后，在给予30mg ER片剂之后，化合物1的 平均(％CV)c药代动力学参数
Figure BDA0004014949590002942
a-中值(最小值-最大值)
b-调和平均值(伪-CV％)
c-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的变异系数。
还基于Cmax和AUC的自然对数的分析确定相对于在禁食条件下的ER 30mg片剂的生物利用度(方案D)，在高脂肪膳食之后，单剂量的每日一次(ER)30mg片剂配制品的相对生物利用度(方案E)。结果总结于以下表47-B中。
表47-B：对于生物等效性评价的相对生物利用度和90％置信区间
Figure BDA0004014949590002951
如从表47-A和47-B可见，30mg ER片剂没有临床上有意义的食物效应。给予以下高脂肪膳食，化合物1的平均AUC和Cmax分别增加了17％和20％。
实例48：在非禁食条件下，15mg和30mg延长释放片剂的观察到的稳态暴露
评估15mg每日一次延长释放(ER)片剂(在实例28中制备)和30mg每日一次ER片剂(在实例31中制备)的稳态药代动力学特征。
将健康人类受试者(n＝24)分配给两种方案中的一种。在非禁食条件下，向方案F中的受试者(n＝12)每日一次给予来自实例28的15mg ER片剂持续七天。在非禁食条件下，向方案G中的受试者(n＝12)每日一次给予来自实例31的30mg ER片剂持续七天。在第一天和第七天，在每日给药之前以及在给药之后长达24小时，从每个受试者收集一系列血液样品。在收集之后，将样品迅速置于冰浴中，并在样品收集之后2小时内将其在约4℃离心。将所得血浆样品放置在干净聚丙烯管中并在冰箱中储存直至分析。使用适当的液相色谱质谱程序测定血浆样品的化合物1。使用非隔室方法估计药代动力学参数，并通过方案计算每个参数的汇总统计。
结果总结于表48-A中。对于两个方案中的每个测量，在每个时间点的化合物1的平均血浆浓度列于图19中。
表48-A：在给予15mg ER片剂或30mg ER片剂QD七天(非禁食)之后，化合物1的平均 (％CV)e药代动力学参数
Figure BDA0004014949590002952
Figure BDA0004014949590002961
a-中值(最小值-最大值)
b-调和平均值(伪-％CV)
c-RAUC＝AUC24第7天/AUC24第1天；中值(范围)
d-Rcmax＝Cmax第7天/Cmax第1天；中值(范围)
e-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的变异系数。
如从此数据可见，在15mg QD和30mg QD给药后观察到的稳态Cmax和AUC24通常与实例45-47中获得的单剂量和食物效应结果一致。相对于相同剂量的IR胶囊，15mg和30mg ER片剂的生物利用度是70％至80％。
实例49：在禁食条件下，15mg延长释放片剂和6mg速释胶囊的观察到的稳态暴露
评估在禁食条件下，15mg每日一次延长释放(ER)片剂(在实例28中制备)的稳态药代动力学特征，并与包含酒石酸盐水合物作为活性物的6mg速释每日两次(BID)胶囊(IR)的稳态药代动力学特征进行比较。
以随机、两周期、交叉研究设计，在禁食条件下将健康人受试者分配给两种方案的一种中。在禁食条件下，向在方案K中的受试者(初始，n＝12；在第7天n＝11)给予6mg IR胶囊每日两次持续七天。在禁食条件下，向方案L中的受试者(n＝12)每日一次给予来自实例28的15mg ER片剂持续七天。在第一天和第七天，在每日给药之前以及在给药之后长达24小时，从每个受试者收集一系列血液样品。还在初始剂量之后的48小时、72小时、96小时和120小时收集血液样品。在收集之后，将样品迅速置于冰浴中，并在样品收集之后2小时内将其在约4℃离心。将所得血浆样品放置在干净聚丙烯管中并在冰箱中储存直至分析。使用适当的液相色谱质谱程序测定血浆样品的化合物1。使用非隔室方法估计药代动力学参数，并通过方案计算每个参数的汇总统计。
结果总结于表49-A中。对于两个方案中的每个测量，在每个时间点的化合物1的平均血浆浓度列于图20中。
表49-A：在6mg BID(IR)胶囊和15mg QD(ER)片剂持续七天(禁食条件)给予之后， 化合物1的平均(％CV)e药代动力学参数
Figure BDA0004014949590002971
/>
Figure BDA0004014949590002981
a-中值(最小值-最大值)
b-调和平均值(伪-％CV)
c-RAUC＝AUC24第7天/AUC24第1天；中值(范围)
d-Rcmax＝Cmax第7天/Cmax第1天；中值(范围)
e-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的变异系数。
还基于Cmax、AUC24、Cmin、和C24的自然对数的分析确定在稳态，相对于每日两次(IR)胶囊配制品(方案K)，每日一次(ER)片剂配制品(方案L)的相对生物利用度。结果总结于以下表49-B中。
表49-B：在禁食条件下，在稳态下，相对于6mg BID胶囊，15mg QD片剂的相对生物 利用度估计值和90％置信区间
Figure BDA0004014949590002982
15mg QD片剂相对于6mg BID胶囊的稳态AUC比率大约为1，在等效边界内具有90％置信区间。相对于6mg BID胶囊，15mg QD片剂的稳定状态Cmin的比率是大约1。
在第2-8天的早晨剂量之前测定6mg BID胶囊和15mg QD片剂的早晨剂量前的谷浓度(C谷)。结果列于图21中。
如从此数据可见，在禁食条件下的稳态下，相对于6mg BID胶囊，15mg QD片剂提供了等同的AUC24以及相当的Cmax和Cmin。与6mg BID胶囊相比，15mg QD片剂的稳态Cmax是10％较低。
实例50：在禁食条件下，30mg延长释放片剂和12mg速释胶囊的观察到的稳态暴露
评估在禁食条件下，30mg每日一次延长释放(ER)片剂(在实例31中制备)的稳态药代动力学特征，并与包含酒石酸盐水合物作为活性物的12mg速释每日两次(BID)胶囊(IR)的稳态药代动力学特征进行比较。
以随机、两周期、交叉研究设计，在禁食条件下将健康人受试者分配给两种方案的一种中。在禁食条件下，向方案M中的受试者(n＝11)每日两次给予12mg IR胶囊持续七天。在禁食条件下，向方案N中的受试者(初始n＝12；在第7天n＝11)每日一次给予来自实例31的30mg ER片剂持续七天。在第一天和第七天，在每日给药之前以及在给药之后长达24小时，从每个受试者收集一系列血液样品。还在初始剂量之后的48小时、72小时、96小时和120小时收集血液样品。在收集之后，将样品迅速置于冰浴中，并在样品收集之后2小时内将其在约4℃离心。将所得血浆样品放置在干净聚丙烯管中并在冰箱中储存直至分析。使用适当的液相色谱质谱程序测定血浆样品的化合物1。使用非隔室方法估计药代动力学参数，并通过方案计算每个参数的汇总统计。
结果总结于表50-A中。对于两个方案中的每个测量，在每个时间点的化合物1的平均血浆浓度列于图22中。
表50-A：在之后12mg BID(IR)胶囊和30mg QD(ER)片剂持续七天(禁食条件)给予， 化合物1的平均(％CV)e药代动力学参数
Figure BDA0004014949590002991
Figure BDA0004014949590003001
a-中值(最小值-最大值)
b-调和平均值(伪-％CV)
c-RAUC＝AUC24第7天/AUC24第1天；中值(范围)
d-Rcmax＝Cmax第7天/Cmax第1天；中值(范围)
e-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的变异系数。
还基于Cmax、AUC24、Cmin、和C24的自然对数的分析确定相对于每日两次(IR)胶囊配制品(方案M)，单剂量的每日一次(ER)片剂配制品(方案N)的相对生物利用度。结果总结于以下表50-B中。
表50-B：在禁食条件下，在稳态，相对于12mg BID胶囊的30mg QD片剂的生物利用 度估计和90％置信区间
Figure BDA0004014949590003002
30mg QD片剂相对于12mg BID胶囊的稳态AUC比率大约为1，在等效边界内具有90％置信区间。30mg QD片剂的稳定状态Cmin比12mg BID胶囊的低大约13％。在12mg BID剂量中具有高Cmin的异常值可能导致了这种差异。
在第2-8天的早晨剂量之前测定12mg BID胶囊和30mg QD片剂的早晨剂量的谷浓度(C谷)。结果列于图23中。如从此数据可见，在禁食条件下的稳态下，相对于12mg BID胶囊，30mg QD片剂提供了等同的AUC24以及相当的Cmax和Cmin。与12mg BID胶囊相比，30mg QD片剂的稳态Cmax低10％。
实例51：在禁食条件下，在给予6mg或12mg速释胶囊之后，AM对比PM药代动力学特 征的比较
在早晨给药(AM剂量)和晚上(PM剂量)之后，分别在方案K(实例49)和方案M(实例50)的第7天确定6mg速释(IR)每日两次(BID)胶囊和12mg IR每日两次胶囊的药代动力学特征。结果总结于表51-A中。
表51-A：在第7天(禁食条件)，在给予AM和PM剂量的6mg和12mg速释胶囊之后，化合 物1的平均(％CV)b药代动力学参数
Figure BDA0004014949590003011
a-中值(最小值-最大值)
b-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的方差的系数。
c-PM剂量在开始晚餐后3小时和小吃前4小时给予。
实例52：评估30mg延长释放片剂的体内药代动力学特征
评估使用湿颗粒在实例37(ER10，30％酒石酸)、38(ER11，20％酒石酸)、和39(ER12，10％酒石酸)中制备的30mg每日一次延长释放(ER)片剂的药代动力学特征，并与使用直接压片(无湿颗粒)在实例31(ER8，30％酒石酸)中的制备30mg ER片剂的药代动力学特征进行比较。还评估高脂肪膳食对实例37、38、和39配制品的影响。
以开放标签、随机地、四周期的、不完整的交叉研究，在禁食条件下或在高脂肪膳食(非禁食)之后，向健康人类受试者(n＝36)给予来自实例31(ER8)、实例37(ER10)、实例38(ER11)、和实例39(ER12)的单剂量的30mg ER(每日一次)片剂。四个周期的给予相隔至少四天。剂量方案列于以下表52-A中。
表52-A：剂量方案
Figure BDA0004014949590003012
Figure BDA0004014949590003021
在每个研究期间，在给药之前以及在给药后72小时，从每个受试者收集一系列血液样品。在收集之后，将样品迅速置于冰浴中，并在样品收集之后1小时内将其在约4℃离心。将所得血浆样品放置在干净聚丙烯管中并在冰箱中储存直至分析。使用适当的液相色谱质谱程序测定血浆样品的化合物1。使用非隔室方法估计药代动力学参数，并通过方案计算每个参数的汇总统计。
在禁食条件下的生物利用度
在禁食条件下，给药的结果总结在表52-B中。使用线性(图24A)和对数线性(图24B)标度，对于四种禁食方案中的每种，在每个时间点的化合物1的平均血浆浓度列于图24A和24B中。
表52-B：在禁食条件下，与给予经由直接压片制备的单个30mg剂量的化合物1每日 一次配制品相比，在给予使用湿颗粒制备的单个30mg剂量的各种化合物1每日一次配制品 之后，化合物1的平均(％CV)c药代动力学参数
Figure BDA0004014949590003022
a-中值(最小值-最大值)
b-调和平均值(伪-％CV)
c-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的变异系数。
还基于Cmax、AUCt和AUCinf的自然对数的分析确定相对于经由直接压片(无湿颗粒)制备的ER片剂(方案A)，使用湿颗粒制备的单剂量的三个每日一次(ER)片剂配制品(方案B、D、和F)的相对生物利用度。结果总结于以下表52-C中。
表52-C：在禁食条件下，相对于经由直接压片制备的配制品(30mg，ER8)，使用湿颗 粒(30mg；ER10、ER11、ER12)制备的三种化合物1每日一次配制品的生物利用度
Figure BDA0004014949590003031
如从此数据可见，在禁食条件下，使用湿颗粒(ER10、ER11、和ER12)制备的所有这三种30mg片剂与经由直接压片(无湿颗粒)制备的片剂是等同的。
高脂肪膳食对实例37配制品(ER10)的影响
高脂肪膳食对实例37(ER10、30mg活性物、30％酒石酸)配制品的药代动力学参数的影响总结于表52-D中。使用线性(图25A)和对数线性(图25B)标度，对于方案B(ER10，禁食)和方案C(ER10，高脂肪膳食)的每种，在每个时间点的化合物1的平均血浆浓度列于图25A和25B中。在禁食条件下和在高脂肪膳食之后，在给予单个30mg剂量的ER10片剂之后，化合物1Cmax和AUCinf的改变显示于图26A(Cmax)和26B(AUCinf)中。
表52-D：在禁食条件下和在高脂肪膳食之后，在给予单个30mg剂量的每日一次片 剂配制品ER10之后，化合物1的平均(％CV)c药代动力学参数
Figure BDA0004014949590003032
a-中值(最小值-最大值)
b-调和平均值(伪-％CV)
c-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的变异系数。
还基于Cmax、AUCt、和AUCinf的自然对数的分析，确定相对于在禁食条件下的给予，在高脂肪膳食之后，给予单剂量的实例37配制品(ER10)的相对生物利用度结果总结于以下表52-E中。
表52-E：在高脂肪膳食之后，相对于在禁食条件下，给予的单剂量的30mg每日一次 片剂ER10的生物利用度
Figure BDA0004014949590003041
如从此数据可见，高脂肪膳食将ER10配制品(30mg活性物、30％酒石酸)的Cmax和AUCinf分别增加了约32％和28％。
高脂肪膳食对实例38配制品(ER11)的影响
高脂肪膳食对实例38(ER11、30mg、20％酒石酸)配制品的药代动力学参数的影响总结于表52-F中。使用线性(图27A)和对数线性(图27B)标度，对于方案D(ER11，禁食)和方案E(ER11，高脂肪膳食)的每种，在每个时间点的化合物1的平均血浆浓度列于图27A和27B中。在禁食条件下和在高脂肪膳食之后，在给予单个30mg剂量的ER11片剂之后，化合物1Cmax和AUCinf的改变显示于图28A(Cmax)和28B(AUCinf)中。
表52-F：在禁食条件下和在高脂肪膳食之后，在给予单个30mg剂量的每日一次片 剂配制品ER11之后，化合物1的平均(％CV)c药代动力学参数
Figure BDA0004014949590003042
a-中值(最小值-最大值)
b-调和平均值(伪-％CV)
c-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的变异系数。
还基于Cmax、AUCt、和AUCinf的自然对数的分析，确定相对于在禁食条件下的给予，在高脂肪膳食之后，给予单剂量的实例38配制品(ER11)的相对生物利用度结果总结于以下表52-G中。
表52-G：在高脂肪膳食之后，相对于在禁食条件下，给予的单剂量的30mg每日一次 片剂ER11的生物利用度
Figure BDA0004014949590003051
如从此数据可见，高脂肪膳食将ER11配制品(30mg活性物、20％酒石酸)的Cmax和AUCinf分别增加了约34％和29％，这是与在实例37(ER10)片剂中观察到的相似的食物作用。
高脂肪膳食对实例39配制品(ER12)的影响
高脂肪膳食对实例39(ER12、30mg活性物、10％酒石酸)配制品的药代动力学参数的影响总结于表52-H中。使用线性(图29A)和对数线性(图29B)标度，对于方案F(ER12，禁食)和方案G(ER12，高脂肪膳食)的每种，在每个时间点的化合物1的平均血浆浓度列于图29A和29B中。在禁食条件下和在高脂肪膳食之后，在给予单个30mg剂量的ER12片剂之后，化合物1Cmax和AUCinf的改变显示于图30A(Cmax)和30B(AUCinf)中。
表52-H：在禁食条件下和在高脂肪膳食之后，在给予单个30mg剂量的每日一次片 剂配制品ER12之后，化合物1的平均(％CV)c药代动力学参数
Figure BDA0004014949590003052
a-中值(最小值-最大值)
b-调和平均值(伪-％CV)
c-除非另有指明，括号内的数据是PK参数(％CV)的变异系数。
还基于Cmax、AUCt、和AUCinf的自然对数的分析，确定相对于在禁食条件下的给予，在高脂肪膳食之后，给予单剂量的实例39配制品(ER12)的相对生物利用度结果总结于以下表52-I中。
表52-I：在高脂肪膳食之后，相对于在禁食条件下，给予的单剂量的30mg每日一次 片剂ER12的生物利用度
Figure BDA0004014949590003061
如从此数据可见，高脂肪膳食将ER12配制品(30mg活性物、10％酒石酸)的Cmax和AUCinf分别增加了约53％和27％。
实例53：15mg延长释放片剂的预测的药代动力学参数
在禁食条件下，使用湿颗粒在实例40(ER13)、41(ER14)、和42(ER15)中制备的每日一次(QD)15mg延长释放片剂的平均药代动力学参数是从在禁食条件下，在实例52中，分别对于实例37(ER10)、38(ER11)、和39(ER12)配制品获得的单剂量数据推测。结果列于表53-A中。
表53-A：在给予单剂量15mg每日一次配制品(在实例52中的30mg剂量单剂量特征 推测)之后，在禁食条件下，化合物1的预测的平均药代动力学参数
Figure BDA0004014949590003062
a中值(最小值-最大值)
实例54：来自在健康志愿者和患有类风湿性关节炎的患者中的相1研究的初始数 据
已经在2期1研究中进行了化合物1的研究，首先是在人单递增剂量研究中(研究M13-401，在WO 2015/061665中描述，并且在本文中称为研究1)，然后是在多次递增剂量研究中(研究M13-845，也在WO 2015/061665中一般提及，并且在本文中称为研究2)。
在研究1中，总共42名健康志愿者接受单剂量的化合物1。在研究2中，总共32名健康志愿者接受多个剂量的化合物1持续14天(研究2，部分1)。此外，将患有RA的14名患者入组并完成研究2的双盲部分2。该研究设计为多剂量、随机、多中心试验，主要目的是评估健康成年志愿者中多次递增剂量的化合物1的安全性、耐受性、和PK，并在患有RA的患者中评估多剂量的化合物1的安全性、耐受性、和PK，该患有RA的患者处于稳定的甲氨蝶呤方案中。
研究1和研究2的细节以及从其获得的结果在以下提供。
研究1-在健康受试者中的单剂量递增
研究1是化合物1的单剂量递增评估。研究1设计为单个位点、随机的、双盲的、安慰剂对照的研究。一般良好健康的五十六名受试者随机接受单剂量化合物1速释胶囊，该速释胶囊包含以3：1比率的酒石酸盐水合物(1mg、3mg、6mg、12mg、24mg、36mg和48mg)或安慰剂，每个剂量水平具有8名受试者。在禁食至少10小时后给予研究药物。该研究在PPD发展公司(PPD Development)(奥斯汀，德克萨斯州)进行。受试者被限制在研究场所并连续监督大约8天。由RCRC机构审查委员会(IRB)(奥斯汀，德克萨斯州)批准了研究方案和知情同意书。
研究2-多剂量递增
研究2中，将多个每日两次(BID)剂量的包含酒石酸盐水合物的速释胶囊给予至健康受试者(部分1)、或给予至接受稳定剂量的甲氨蝶呤的患有类风湿性关节炎(RA)的受试者(部分2)。两项评估均采用随机的、双盲的、安慰剂对照设计。部分1在PPD发展公司(PPDDevelopment)(奥斯汀，德克萨斯州)进行，并且部分2在两个场所进行：阿斯彭临床研究(Aspen Clinical Research)(奥瑞姆(Orem)，UT)和阿尔图纳临床研究中心(AltoonaCenter for Clinical Research)(Duncansville，PA)。由RCRC IRB(奥斯汀，德克萨斯州)和Quorum Review IRB(Seattle，WA)批准了研究方案和知情同意书。
研究2-部分1-在健康受试者中的多剂量递增
多剂量研究的部分1的目的是对多次口服剂量的含有酒石酸盐水合物的化合物1速释胶囊在健康受试者中的药代动力学、安全性和耐受性进行表征。评估四种递增剂量方案(3mg、6mg、12mg、和24mg化合物1或匹配安慰剂，每日两次连续13天以及第14天早晨一次)。在标准早餐(在早晨)或小吃(在晚上)之后，将研究药物给予大约30分钟。四十四名健康受试者参与了这部分研究，每个剂量组有11名受试者(8：3的化合物1：安慰剂比率)。将受试者限制在研究场所并监督大约18天。
研究2-部分2-在患有RA的受试者中进行多剂量评估
多剂量研究的部分2的目的是对多次口服剂量的含有酒石酸盐水合物的化合物1速释胶囊在患有轻度至中度RA、接受稳定甲氨蝶呤治疗的受试者中的药代动力学、安全性、和耐受性进行评价。该评估被设计为将大约32名受试者以1：1：1：1的比例随机化的纳入四种平行的每天两次方案(6mg、12mg、和24mg化合物1以及安慰剂)的其中一种中。受试者连续26天(研究第3至第28天)接受研究药物，并且在研究第29天接受单次早晨给予的研究药物。在早餐后给予化合物1作为早晨给药，并且在晚餐或小吃后给予作为夜间给药。使受试者接受甲氨蝶呤疗法至少3个月，并且接受稳定剂量的10mg/周至25mg/周的甲氨蝶呤至少4周，然后在研究第3天给予第一剂量的研究药物，并在研究第1、8、15、22和29天持续每周给予稳定剂量的甲氨蝶呤。受试者被限制在研究地点总共持续10天-从第1天至第4天和从第27天至第31天。
研究参与者
受试者在最初给予研究药物之前30天内经历筛选程序。受试者在开始任何筛选或特定研究程序之前签署书面知情同意书。如果受试者是年龄在18至55岁之间(研究1和研究2-部分1)或18至75岁(研究2-部分2)的男性或女性；基于病史、实验室概况、体格检查、胸部X线检查、和12导联心电图(ECG)的结果被判断为处于良好的一般健康状态；以及在筛选时他们的体重指数(BMI)在19kg/m2至29kg/m2(研究1和研究2-部分1)内或在19kg/m2至39kg/m2(研究2-部分2)内，则他们有资格参加研究。如下受试者被认为是参加研究2-部分2合格的，如果基于2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟标准，被诊断为患有RA≥6个月，已经接受甲氨蝶呤疗法≥3个月(和在研究第1天之前给予叶酸或等效物至少2周)，接受稳定的甲氨蝶呤剂量为10mg/周至25mg/周持续至少4周，然后在研究第3天给予第一剂量的研究药物。
在两项研究中，如果受试者具有如下情况，则排除这些受试者：在第一剂量的研究药物之前30天内有任何临床上显著的异常(感染、主要发热疾病、住院治疗、或具有任何临床相关手术操作)；在筛查时具有对甲型肝炎病毒免疫球蛋白M、乙型肝炎表面抗原、或丙型肝炎病毒抗体、或HIV抗体的阳性测试结果；具有活动性或潜伏性结核的病史或证据；具有糖尿病或淋巴增生性疾病史或免疫抑制的证据(研究2-部分2中使用甲氨蝶呤除外)；或具有在筛选时如通过主要研究者确定的临床上显著的发现。此外，如果受试者具有不同于RA的不同起源的急性炎症性关节病史，或目前或预期需要口服>10mg强的松/天或当量的皮质类固醇疗法，则研究2-部分2中排除这些受试者。
药代动力学取样
在健康受试者中，单次给药(研究1)后经72小时，或第一剂量(研究第1天)后经12小时，以及研究药物(研究2-部分1)的最后剂量(研究第14天)后经72小时采集连续血液样本。在患有RA的受试者中，在研究第1天经48小时采集连续血液样本用于甲氨蝶呤测定，在研究第3天第一次研究药物给予后经12小时采集连续血液样本用于化合物1测定，在研究第28天早晨研究药物给予后经12小时采集连续血液样本用于化合物1测定，并且在研究第29天末次研究药物给予后经48小时采集连续血液样本用于化合物1和甲氨蝶呤测定。研究2-部分1中，在研究第5、6、7、13、和14天的早晨给药之前采集给予前谷样品以评价稳态的达到。
在研究2-部分1的研究第14天和在研究2-部分2的研究第28和29天给予最后剂量后经12小时的间隔采集用于化合物1测定的尿液。在研究第1天和研究第29天经48小时采集用于甲氨蝶呤测定的尿液。
使用经验证的液相色谱法和质谱检测方法测定化合物1和甲氨蝶呤的血浆和尿液浓度。血浆中针对化合物1和甲氨蝶呤的定量下限(LLOQ)分别建立在0.0503ng/mL和1.00ng/mL处。尿液中针对化合物1和甲氨蝶呤的LLOQ分别建立在1.01ng/mL和0.0500μg/mL处。定量在LLOQ以下的样品被报告为零。对于化合物1测定，内部运行变异性(测量为％变异系数[％CV])针对血浆是≤9.5％，针对尿液是≤8.4％，并且平均绝对偏差针对血浆是≤6.7％并且针对尿液是≤5.9％。对于甲氨蝶呤测定，内部运行变异性(％CV)针对血浆是≤3.9％并且针对尿液是≤5.2％，并且平均绝对偏差在血浆中是≤5.4％并且在尿液中是≤13.1％。
药代动力学分析
使用非隔室分析，用Phoenix软件(版本6.3，切尔塔拉，普林斯顿，新泽西，美国)测定化合物1和甲氨蝶呤的药代动力学参数。经计算的药代动力学参数包括最大观察的血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)、谷血浆浓度(C谷)、表观终末期消除速率常数(β)、终末期消除半衰期(t1/2)、血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)、从时间0至末次可测量浓度的时间(AUCt)、针对单次给药从时间0至无穷(AUC∞)、和针对多次给药经12小时给予间隔(AUC0-12，或AUC12，ss)、以及表观口服清除(CL/F)。多次给药后，将处于稳态的化合物1功能半衰期(t1/ 2F)计算为ln(2)/(ln[Cmax/C谷]/τ)，其中τ是12小时给予间隔(Dutta等人，Clin.DrugInvestig.[临床药物调查]，2006，第26卷(12)，第681-690页)。将积累率(Rac)计算为在第14天与第1天(研究2-部分1)或第28天与第3天(研究2-部分2)的化合物1AUC0-12的比率。处于稳态时，回收的化合物1剂量在尿液中未改变的百分比(fe％)被计算为经0至12小时间隔在尿液中回收的化合物1的量(Au，0-12)除以给药剂量并且乘以100。处于稳态时，肾清除率(CLr)被计算为Au，0-12/AUC0-12。甲氨蝶呤fe％被计算为经0至48小时间隔在尿液中回收的甲氨蝶呤的量(Au，0-48)除以给药剂量并且乘以100。甲氨蝶呤的CLr被计算为Au，0-48/AUC0-48。根据化合物1AUC0-12和Cmax在研究第29天与研究第28天的比率来评价共同给予甲氨蝶呤对化合物1暴露的影响。根据甲氨蝶呤AUC∞和Cmax在研究第29天与研究第1天的比率来评价化合物1对甲氨蝶呤暴露的影响。
安全性和耐受性评价
基于对不良事件、生命体征、体格检查、实验室指标、和12导联心电图(ECG)的评价来评估安全性。所有接受至少一个剂量的研究药物的受试者均被纳入安全性分析。在每个研究或研究部分内，将被给予安慰剂的受试者汇集到单一组中。确定了高于或低于参考范围的实验室测试值和生命体征测量结果。受试者在研究1中被随访总计7天，在研究2-部分1中被随访35天，并且在研究2-部分2中被随访57天。在健康受试者中，如在针对入选预防性疫苗临床试验的健康成人和青少年志愿者的行业毒性分级量表指南(Guidance forIndustry Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent VolunteersEnrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials)(2007年9月)中所述对临床不良事件分级。在患有RA的受试者中，由研究者将不良事件的严重程度评为轻度(短暂且容易被受试者耐受)、中度(引起受试者不适并中断受试者的惯常活动)、或严重(对受试者的惯常活动造成相当大的干扰，且受试者可能会失去能力或受生命威胁)。研究2-部分2中的一名受试者被随机化至安慰剂组，但在研究第10天至第16天错误地接受化合物1。因此，该受试者被纳入化合物1组用于进行安全性评价。
统计分析
使用单次给药(研究1)后剂量标准化Cmax和AUC的自然对数，或多次给药(研究2-第1部分)评价后的稳态剂量标准化Cmax、C谷、和AUC，在健康受试者中针对化合物1测定剂量比例性。通过重复测量分析，通过测试在研究第5、6、7、13、和14天化合物1早晨给药前浓度的对数转换，对健康志愿者中多剂量后获得的稳态进行评估。使用SAS软件(版本9.3；SAS软件研究所(SAS institute Inc.)，卡里(Cary)，美国北卡罗来纳州)进行统计分析。
结果
人口统计资料和受试者倾向
总计56名健康受试者被登记并完成了单剂量评估(研究1)，并且44名健康受试者被登记并完成了多剂量评估(研究2-部分1)。在患有RA的受试者中的多剂量评估(研究2-部分2)的登记由于缓慢的招募率而被提前中止，并且14名患有RA的受试者实际登记并完成了该评估。三次评估的任一次中都没有发生提前退出。表54-A列出了人口统计数据的汇总。
表54-A：研究参与者的基线人口统计
Figure BDA0004014949590003111
在健康的志愿者中单剂量和多剂量的化合物1的药代动力学
口服给予速释胶囊配制品后大约1至2小时，化合物1血浆浓度达到峰值水平。之后化合物1血浆浓度双指数下降，其中终末消除t1/2为单次给予后大约6至15小时(图32A和32B，表54-B)和多次每天两次给予后8至16小时(图33，表54-C)。化合物1功能半衰期，即处于稳态时从Cmax与C谷估计的比率为大约3小时。多次给药后，与研究第5天相比，在研究第13天(低13％)的化合物1给药前浓度存在较小但统计学显著的(p<0.05)差异。在研究第13天和研究第14天不存在化合物1给药前浓度的统计学显著差异，表明在研究第13天实现了稳态。处于稳态时，在评估的剂量范围内化合物1AUC0-12的中值积累率是大约1.0(表54-C)。
单次和多次给药后，剂量标准化Cmax和AUC值对比剂量的关系呈现在图34A-34D中。在单剂量评估中，1mg剂量组被排除在AUC∞的统计分析之外，因为在终末期采集的大部分样品低于所有受试者的定量限。在化合物1的最高(48mg)和最低(1mg)剂量的剂量标准化Cmax之间不存在统计学显著差异，并且剂量标准化Cmax值随剂量的改变无统计学显著趋势。在3mg至36mg剂量范围内，化合物1剂量标准化AUC随剂量无变化趋势(P>0.05)；然而，剂量标准化AUC在单个48mg剂量后相比3mg剂量后低40％(p<0.05)。
在健康受试者中多次给药后，与3mg、6mg、或12mg的每天两次的方案相比，24mg每天两次的方案中化合物1剂量标准化稳态Cmax、C谷、或AUC中不存在统计学显著差异(p>0.05)。
总体上，化合物1暴露似乎是与剂量成比例的(特别是在3mg至36mg的单剂量范围和3mg至24mg BID的多剂量范围内)。
表54-B：向健康受试者给予单剂量的速释配制品后化合物1的药代动力学参数(平 均值±标准差)
Figure BDA0004014949590003121
a.中值(范围)
b.终末消除半衰期，表示为调和平均值±假标准差
表54-C：向健康受试者以多次每天两次口服剂量给予速释配制品后，化合物1的稳 态(第14天)药代动力学参数(平均值±标准差)
Figure BDA0004014949590003131
a.终末消除半衰期。
b.处于稳态时，从Cmax与C谷比率计算功能半衰期。
c.AUC0-12的累积比。
用调和平均值±假标准差表示t1/2和t1/2F。用中值和范围(最小值至最大值)表示Tmax和RacAUC0-12.BID：每天两次。
在患有RA的受试者中的化合物1多剂量药代动力学
在患有RA、接受稳定剂量的甲氨蝶呤的受试者中，在给药后1至2小时化合物1血浆浓度达到峰值水平(表54-D)。化合物1的平均终末消除半衰期在从大约10至14小时的范围内，并且功能半衰期是大约4小时。每天两次给药26天后，化合物1的中值积累率在从0.8至1.4的范围内。当向未被给予甲氨蝶呤(研究第28天)的那些受试者给予甲氨蝶呤(在研究第29天)时，化合物1Cmax和AUC0-12的中值比率在从0.9至1.2的范围内，表明甲氨蝶呤共同给予对化合物1药代动力学无显著作用(图35A)。与健康受试者相比，在患有RA的受试者中化合物1的稳态剂量标准化Cmax和AUC0-12呈现在图34B和34D中。患有类风湿性关节炎的受试者的化合物1暴露与健康受试者的化合物1暴露的比率针对AUC0-12是在从1.1(24mg每天两次剂量)至1.6(6mg每天两次剂量)的范围内，并且针对Cmax是在从1.2(24mg每天两次剂量)至1.7(6mg每天两次剂量)的范围内。
表54-D：向患有轻度至中度类风湿性关节炎、接受稳定剂量的甲氨蝶呤的受试者 给予多次每天两次口服剂量后，化合物1的药代动力学参数(平均值±标准差)
Figure BDA0004014949590003141
a.终末消除半衰期。
b.处于稳态时，从Cmax与C谷比率计算功能半衰期。
c.AUC0-12的累积比。
用调和平均值±假标准差表示t1/2和t1/2F。
用中值和范围(最小值至最大值)表示Tmax、积累率、和第29天/第28天比率。
BID：每天两次
化合物1共同给予对甲氨蝶呤暴露的影响
当给予多剂量的化合物1之前(研究第1天)和之后(第29天)，将甲氨蝶呤的药代动力学参数汇总在表54-E中。由于甲氨蝶呤按每周给予并具有短的血浆半衰期，所以预期重复给予无血浆积累，并计算第1天和第29天的AUC∞。甲氨蝶呤AUC∞和Cmax的中值比率在给予多剂量的化合物1(在研究第29天)后与在未给予化合物1(在研究第1天)的情况下分别是在从0.9至1.1和从0.8至1.2的范围内。当给予化合物1或未给予化合物1时，在甲氨蝶呤剂量标准化AUC∞中无观察到的改变(图35B)。
表54-E：向患有RA的受试者仅给予(第1天)甲氨堞呤或伴随化合物1(第29天)给予 甲氨蝶呤后，甲氨蝶呤的药代动力学参数(平均值±标准差)
Figure BDA0004014949590003151
Figure BDA0004014949590003161
a终末消除半衰期表示为调和平均值±假标准差。
b.在研究第29天与在研究第1天的甲氨蝶呤暴露(AUC∞∞)比率；提供了中值和范围(最小值至最大值)。
安全性和耐受性
在所有的三种评估中，总计74名健康受试者和11名患有RA的受试者接受化合物1，并且总计26名健康受试者和3名患有RA的受试者接受安慰剂。从单剂量至48mg或多剂量至24mg每天两次，化合物1没有剂量限制性毒性或安全性问题。值得注意的是，化合物1的安全性和耐受性特征在接受化合物1或安慰剂的受试者之间以及在健康受试者和患有RA、处于甲氨蝶呤治疗背景下的受试者之间是可比较的，尽管患有RA的受试者的数量是有限的。没有证据表明在健康受试者或患有RA的受试者中发生不良事件的剂量或时间依赖性。由于不良事件、无严重的不良事件、和在任何受试者或治疗组中ECG参数或实验室指标中无临床上显著的变化，因此没有停止研究。在单剂量或多剂量研究中没有达到化合物1的最大耐受剂量。在研究1或研究2-部分1中，将由化合物1或安慰剂组中至少两名受试者报告的不良事件呈现在表54-F中。
Figure BDA0004014949590003171
在研究1中，在被给予单剂量的化合物1(1mg、3mg、6mg、12mg、24mg、36mg、和48mg)或安慰剂的健康受试者中，分别有14.3％(6/42)和21.4％(3/14)的受试者被报告具有一种或多种治疗急性不良事件(TEAE)。所有的TEAE被评价为严重程度为轻度。由不止一名接受化合物1的受试者报告的不良事件是与静脉穿刺相关的头痛和昏厥前症状(在6mg剂量组中的1名受试者和在24mg剂量组中的1名受试者)(参见表54-F)。
在研究2-部分1中，在被给予多剂量的化合物1(3mg、6mg、12mg、和24mg BID)或安慰剂连续14天的健康受试者中，分别有34％(11/32)和58％(7/12)的受试者被报告具有一种或多种TEAE。在更高剂量的化合物1下，TEAE的总发生率在数值上更高；在3mg、6mg、12mg、和24mg剂量组中分别有2(25.0％)、2(25.0％)、3(37.5％)和4(50％)名受试者；然而，这些比率低于在安慰剂组(58％)中观察到的比率。所有的TEAE被记录为严重程度为轻度。在至少两名接受化合物1的受试者中发生四种事件：头痛、腹痛、腹泻、和鼻咽炎；在接受安慰剂的受试者中也发生这些事件中的其中三种：头痛、腹泻、和鼻咽炎(表54-F)。
在健康受试者中给予多剂量14天后，任何血液学参数无临床上显著的变化。伴随化合物1剂量的增加，在血红蛋白、RBC、WBC、和中性粒细胞的平均水平方面存在统计学显著下降趋势；然而，即使在24mg剂量下，平均水平在正常的参考范围内。与安慰剂相比，伴随增加剂量的化合物1，网织红细胞计数中的平均变化无统计学显著性，表明化合物1治疗14天后对网织红细胞计数无剂量相关作用的证据。与安慰剂相比，伴随增加的化合物1剂量，总胆固醇、HDL-胆固醇、和LDL-胆固醇显示出统计学显著的上升趋势；然而，化合物1剂量组中的这些脂质参数的最终平均值保持在正常的参考范围内。
在研究2-部分2中，给予接受稳定背景剂量的甲氨蝶呤的患有轻度至中度RA的受试者多剂量的化合物1(总计11名受试者)或安慰剂(总计3名受试者)。化合物1剂量组中的五名受试者和安慰剂组中的两名受试者经历至少一种TEAE。在化合物1剂量组中，报告了7种TEAE：恶心、呕吐、病毒性胃肠炎、上呼吸道感染、颈部创伤后综合症、背痛、和失眠。所有TEAE均被研究者报告为轻度或中度严重程度，并且在任何治疗组中不止一名受试者中未报告不良事件。没有证据表明剂量与任何这些事件有关系。值得注意的是，由于这些患有RA的受试者接受稳定背景剂量的甲氨蝶呤，接受化合物1的那些受试者的肝胆指标无变化。如通过血清肌酸酐和血尿素氮值评估，在这些患有RA的受试者中也没有化合物1对肾功能的剂量相关性影响的证据。
讨论
化合物1速释配制品的高达48mg的单剂量和高达24mg的多次每天两次剂量后，化合物1是耐受良好的。发生在单剂量或多剂量给药后的所有不良事件本质上是轻度至中度，在接受化合物1或安慰剂的受试者之间具有可比较的频率。在健康志愿者中给予14天重复的化合物1或在RA患者中给予27天后，未观察到贫血，严重感染，或血液学、肝胆、或肾实验室指标的临床上显著的变化。
在健康的志愿者和患有RA的受试者中，每天两次给予剂量范围为3mg至24mg的速释配制品，化合物1展示出具有功能半衰期为3至4小时的多指数血浆倾向。在不同的剂量水平下，化合物1的终末消除半衰期在从6至16小时的范围内。然而，考虑到化合物1的多指数的倾向，相比功能半衰期，较长的终末半衰期是临床上较不相关的(Dutta等人，Clin.DrugInvestig.[临床药物调查]，2006，第26卷(12)，第681-690页；Sahin，Pharm.Res.[药学研究]，2008，第25卷(12)，第2869-77页)。与较短的功能半衰期一致，在经评估的3mg至24mg每天两次剂量范围内无积累。尽管没有可靠的临床数据表明JAK抑制剂的效力需要延长的暴露(即确定效力是浓度驱动的还是AUC驱动的)，但化合物1的速释配制品的药代动力学特征似乎通常更适合于每天两次给药，而不是每天一次给药。
化合物1展示出与剂量成正比的药代动力学，特别是在3mg至36mg剂量范围内(图34)，该剂量范围涵盖在RA的2b期临床试验中的剂量范围(3mg至18mg BID和24mg QD)，或目前正在被评估的克罗恩病(Crohn's disease)中的剂量范围(3mg至24mg BID)。
先前已经报告了相比健康的志愿者，JAK抑制剂托法替尼和菲戈替尼(filgotinib)在患有RA的受试者中具有更高的暴露(参见FDA，“Clinical Pharmacologyand Biopharmaceutics Review(s)-Tofacitinib”[临床药理学和生物药剂学评论-托法替尼]，申请号203214Orig1s000，药品评价与研究中心(Center for Drug Evaluation andResearch)，2011；Namour等人，Clin.Pharmacokinet.[临床药物代谢动力学]，2015，第54卷，第859-874页)。与健康受试者相比，在平均所有的剂量组中，在患有RA的受试者中化合物1的表观口服清除低23％(导致高大约30％的暴露)。通常，与较年轻的受试者相比，预期较年长的受试者具有更低的肾脏和代谢能力(Mangoni，Br.，J Clin.Pharmacol.[临床药理学杂志]，2004，第57卷(1)，第6-14页)。接受多剂量化合物1的RA受试者的年龄比研究2(表54-A)中评估的健康受试者平均大26岁；因此，不能排除年龄作为RA受试者中化合物1的暴露明显高于健康受试者30％的潜在因素。
甲氨蝶呤仍然是用于治疗RA的一线疗法，并且通常与生物DMARD一起使用或与其他csDMARD组合使用(参见Ma等人，Rheumatology[风湿病学](牛津)，2010，第49卷(1)，第91-8页；Singh等人，Arthritis Care Res.[关节炎治疗研究](Hoboken)，2012，第64卷(5)，第625-39页；Smolen等人，Ann.Rheum.Dis.[风湿病年鉴]，2014，第73卷(3)，第492-509页)。因此，至少在一部分RA患者中，预期化合物1将被加入到一线疗法甲氨蝶呤中；因此，确认化合物1与甲氨蝶呤之间没有任何潜在相互作用是重要的。当将化合物1与甲氨蝶呤一起给予时化合物1AUC和Cmax值与当单独给予化合物1时化合物1AUC和Cmax值的比率表明甲氨蝶呤缺少对化合物1的显著作用(表54-D；图35A)。类似地，化合物1对甲氨蝶呤暴露没有任何显著的作用(表54-E；图35B)。这与在这两个群体中观察到的安全性和耐受性特征一致。
总之，在健康受试者中单剂量达48mg和多剂量达24mg每天两次持续14天，并且在患有RA的受试者中持续27天，化合物1展示出有利的安全性和耐受性特征。化合物1显示出适合于用速释配制品每天两次给予的药代动力学特征。在甲氨蝶呤和化合物1之间不存在药代动力学相互作用，并且伴随重复给予不存在化合物1的积累。
实例55：在针对抗TNF疗法没有充分响应或不耐受的患者中治疗中度至重度活动 性类风湿性关节炎
以下实例简单描述了如下研究的结果：2b期、12周、随机的、双盲的、平行组、安慰剂对照研究，其中用化合物1治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)的、针对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法没有充分响应或不耐受的成人受试者。
该研究是根据国际协调会议准则、适用条例、和赫尔辛基宣言原则进行的。该研究方案经独立伦理委员会或机构审查委员会批准。所有患者在参与任何研究相关程序之前都提供了书面知情同意书。
参与者
将年龄在18岁或18岁以上的，已经被诊断为患有RA，并且符合1987年修订的美国风湿病学会(ACR)分类标准(Arnett等人，Arthritis Rheum.[关节炎和风湿病]，1988，第31卷(3)，第315-324页)或2010ACR/欧洲抗风湿联盟(EULAR)标准(Smolen等人，Ann.Rheum.Dis.[风湿病年鉴]，2010，第69卷(6)，第964-975页)的成年男性和女性登记进该研究。活动性RA被定义为具有≥6个肿胀关节(基于66个关节计数)的受试者；≥6个压痛关节(基于68个关节计数)；以及高敏C反应蛋白(hsCRP)>正常上限(ULN＝5mg/L)或针对类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽(CCP)两者的血清阳性。合格的受试者必须已经用≥1种抗TNF生物剂治疗≥3个月，但持续经历活动性RA，或由于不耐受或毒性而中止抗TNF生物疗法。此外，事先暴露于非抗TNF生物疗法的受试者只要曾有≥1种抗TNF生物剂失败，就可以被允许登记。在随机化之前所有的生物疗法都必须进行清除：对于依那西普≥4周；对于阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、和戈利木单抗≥8周；对于阿巴西普>8周；对于托珠单抗>12周；以及对于利妥昔单抗>1年。贯穿该研究需要稳定剂量的甲氨蝶呤(7.5mg/周-25mg/周)。主要排除标准是先前暴露于JAK抑制剂，或需要除甲氨蝶呤以外的任何免疫抑制剂。在筛选时，排除具有血清天门冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>1.5×ULN、或绝对中性粒细胞计数(ANC)<1,200/μL、或绝对淋巴细胞计数<750/μL的受试者。
研究设计和治疗
该研究是2b期、12周、随机的、双盲、平行组、安慰剂对照的研究，在123个地点进行，在以下地点登记患者：美国(176名患者，64％)和波多黎各(11名患者，4％)；澳大利亚和新西兰(6名患者，2％)；西欧，包括比利时、西班牙、和英国(29名患者，11％)；东欧，包括捷克共和国、匈牙利、波兰(54名患者，20％)。
将受试者同样地随机化从而以3mg BID、6mg BID、12mg BID、或18mg BID、或匹配的安慰剂BID接受口服速释剂量的化合物1(包含酒石酸盐水合物的速释胶囊)，持续12周。根据区组随机化计划，由研究者通过交互式语音响应系统注册进行集中随机化。受试者、护理人员、研究者、关节评估人员和研究小组对所给予的治疗不知情。安慰剂和化合物1胶囊的外观相同。受试者应从基线前四周且贯穿该研究口服补充叶酸(或等效物)。允许受试者继续接受稳定剂量的甲氨蝶呤和非甾体抗炎药(NSAIDS)、扑热息痛或口服皮质类固醇(相当于强的松≤10mg)。
评价
主要效力终点是在第12周实现ACR20响应的受试者的比例。次要终点包括在第12周，实现ACR50/ACR70响应的受试者的比例以及实现基于C反应蛋白(DAS28(CRP))≤3.2或<2.6的28个关节计数疾病活动度评分的受试者的比例。此外，其他终点是基于临床疾病活动度指数(CDAI)标准(LDA，CDAI≤10；CR，≤2.8)实现低疾病活动性(LDA)或临床缓解(CR)的受试者的比例；DAS28(CRP)的改变，和健康评价问卷-功能障碍指数(HAQ-DI)的改变(Anderson等人，Arthritis Care Res.[关节炎治疗研究](Hoboken)，2012，第64卷(5)，第640-647页)，包括实现为-0.22的最小临床重要差异(MCID)(Strand等人，Rheumatology[风湿病学](牛津)，2006，第45卷(12)，第1505-1513页)的受试者的比例。进行事后分析以确定具有持续ACR20响应的受试者的比例，如在每次访问时实现的ACR20标准(在第2、4、6、8和12周)所定义的。
在治疗期间的每次预定访问和给予最后剂量的研究药物之后30天，基于AE、严重AE、生命体征、和实验室测试(血液学、血液化学、和尿液分析)对安全性进行评估。不良事件以药事管理的标准医学术语集(MedDRA，版本17.1)为准。对AE严重性和基线后实验室变化的描述是基于由OMERACT药物安全性工作组制定的风湿病学常见毒性标准(RheumatologyCommon Toxicity Criteria)v.2.0(Woodworth等人，2007，J.Rheumatol.[风湿病学杂志]，第34卷(6)，第1401-14页)。
统计方法
所有效力分析均在改进的意向治疗群体中进行，该群体由所有接受≥1次剂量的研究药物的随机化的患者组成。对于ACR响应率，末次观察推进法(LOCF)是主要的缺失数据估算方法，并且无应答者结转(NRI)也用于评估结果的稳健性。针对包括DAS28(CRP)的连续终点，进行LOCF缺失数据估算；NRI被报告为二元终点。当将每个化合物1治疗组与安慰剂组比较时，使用具有正态近似值的卡方检验分析包括ACR响应率的二元终点。使用协方差分析(ANCOVA)模型分析连续终点，其中将治疗组作为因数，并将基线测量作为协变量。通过同时评估若干种非线性剂量-响应模型来实施多重比较过程和建模(MCPMod)方法以检测任何非平坦剂量-响应关系。对于多重比较，P值未被校正。
当使用0.05的α水平的单侧检验时，假设在安慰剂组中ACR20响应率为25％，并且在任何化合物1组中为55％，估计每组50名受试者(总共250名患者)的样本大小提供至少80％的效力来检测安慰剂组和化合物1组之间的响应率的30％差异。
结果
受试者倾向和基线特征
总计，276名受试者被随机化；他们全部接受意向的治疗。整体研究完成率是88％(图39)。基线受试者特征和疾病活动度在治疗组中通常是类似的(参见表55-A)。自RA诊断的平均持续时间是12年。72％的受试者先前暴露于仅一种抗TNF，28％的受试者先前暴露于≥2种抗TNF，并且20％的受试者还暴露于非抗TNF生物剂。在基线处，受试者分别具有平均肿胀和压痛关节计数为18(在66个关节中)和28(在68个关节中)；60％的受试者具有升高的hsCRP，并且平均DAS28(CRP)为5.8。
表55-A：基线患者特征和疾病活动度
Figure BDA0004014949590003221
/>
Figure BDA0004014949590003231
缩写：BID-每天两次；CDAI-临床疾病活动度指数；DAS28(CRP)-使用C反应蛋白的疾病活动度评分-28个关节；HAQ-DI-健康评价问卷-功能障碍指数；hsCRP-高敏C反应蛋白；RA-类风湿性关节炎；SJC66-使用66个关节进行的肿胀关节计数；TJC68-使用68个关节的压痛关节计数；TNF-肿瘤坏死因子；ULN-正常上限。
*非TNF生物剂。
Figure BDA0004014949590003241
ULN＝5mg/L。
Figure BDA0004014949590003242
具有正常的hsCRP的受试者只要他们针对类风湿因子和抗环瓜氨酸肽是阳性就可以被登记。
改进的意向治疗群体。
使用非缺失数值计算百分数
功效
基于LOCF的初始分析表明与接受安慰剂的受试者ACR20响应实现35.2％相比，以3mg、6mg、12mg、和18mg BID用化合物1治疗的受试者分别实现55.6％(P＝0.033)、63.5％(P＝0.004)、72.7％(P<0.001)、和70.9％(P<0.001)的ACR20响应。基于NRI的分析还表明，与接受安慰剂的受试者相比，在接受任何剂量的化合物1的受试者中ACR20响应率具有统计学显著改进(图36A)。针对所有剂量的化合物1观察到显著的剂量-响应关系(P<0.01)。第12周，已经接受1种先前的抗TNF的患者相比接受≥2种先前的抗TNF的患者，ACR20响应率(NRI)是相似的(图36B)。相比安慰剂，化合物1剂量为≥6mg BID的ACR50和ACR70响应率显著更高(图36A)。
相比安慰剂，用12mg BID和18mg BID的化合物1治疗的受试者中在第一基线后评价(第2周)观察到ACR20响应率(NRI)的显著差异(P≤0.007；图37A)；在第8周，用12mg BID剂量观察到最大响应率(71％)，并且此后达到平稳。从第4周开始，相比安慰剂，化合物1剂量≥6mg BID具有显著更高的ACR50响应率；在第8周，用18mg BID剂量观察到最大响应率(42％)，并且此后达到平稳(图37B)。从第6周开始，观察到相比安慰剂ACR70响应率的改进更好，其中在第12周峰响应高达25％(图37C)。相比安慰剂组的4％，在接受3mg、6mg、12mg、和18mg BID组的化合物1的受试者中分别实现了13％、22％、40％、和27％的持续的ACR20响应(在第2周至第12周的每次访问中，NRI)。相比安慰剂，在第2周用≥6mg BID的化合物1进行的评价中存在DAS28(CRP)(LOCF)的显著改进(P<0.001；图37D)。
在第12周，对比安慰剂，接受化合物1(任何剂量)的更高百分比的受试者实现DAS28(CRP)≤3.2或<2.6(NRI，与安慰剂(分别为25％和13％)相比，图37E和37中12mg BID组的化合物1(DAS28(CRP)≤3.2，49％；DAS28(CRP)<2.6，33％，P<0.01)具有统计学显著差异性)。类似地，在第12周，对比安慰剂，用任何剂量的化合物1治疗的更高百分比的患者实现CDAI LDA或CR标准(NRI，图37F)。在第12周，与安慰剂相比，用12mg BID的化合物1治疗还导致在ACR评分的个体组分中从基线开始的统计学显著平均变化(表55-B)。此外，如与安慰剂(44％)相比，用化合物1≥6mg BID，显著更高比例的患者实现了HAQ-DI的MCID(58％-64％)。
表55-B：在第12周ACR组分从基线开始的平均变化
Figure BDA0004014949590003251
数据是平均值(95％CI)，除非另有说明。
缩写：ACR-美国风湿病学会(American College of Rheumatology)；BID-每天两次；HAQ-DI-健康评价问卷-功能障碍指数；hsCRP-高敏C反应蛋白；LOCF-末次观察推进法(last observation carried forward)；MCID-最小临床重要差异；PhGA-医师对疾病活动度的整体评价；PtGA-患者对疾病活动度的整体评价；RA-类风湿性关节炎；SJC66-使用66个关节进行的肿胀关节计数；TJC68-使用68个关节进行的压痛关节计数。
*P<0.05；**P<0.01；***相对于安慰剂，P<0.001。
Figure BDA0004014949590003261
1名患者具有缺失数据。
Figure BDA0004014949590003262
2名患者具有缺失数据。
§MCID＝-0.22。
改进的意向治疗群体(LOCF)。
安全性
与安慰剂相比，针对化合物1的6mg、12mg、和18mg BID治疗组中患有任何治疗急性AE的受试者的百分比以剂量依赖性方式在数值上更高(表55-C)。大多数报告的AE被认为是轻度至中度严重程度。最通常观察到的AE是头痛、恶心、上呼吸道感染、和尿路感染。严重AE和重度AE的发生率很低，不存在明显的剂量-响应关系(表55-C)。化合物1剂量组中五名受试者被报告了七例严重AE(3mg BID；患有胰腺炎和肺栓塞的各一名患者，6mg BID；患有肺栓塞和深静脉血栓形成的一名受试者，患有TIA和良性前列腺增生的一名患者，18mg BID剂量；患有急性呼吸衰竭的一名受试者)。接受安慰剂的一名受试者经历支气管扩张的严重AE。化合物1 3mg和6mg BID剂量组和安慰剂(分别是20％、22％、和23％)中总感染率是类似的，但总感染率在化合物1 12mg和18mg BID剂量组中更高(40％和38％)。在任何化合物1治疗组中没有报告严重感染。带状疱疹发生于安慰剂组中的两名受试者(4％)中，并且发生于接受化合物1的三名受试者中(1％，在3mg、12mg、和18mg BID组中各有一例；全部被分离至单个皮损处)。在18mg BID剂量组中肝功能障碍的两个报告的事件和在安慰剂组中的一个事件归因于增加的转氨酶；都不严重。在化合物1 6mg BID组中的一名受试者中存在一例判定为短暂性脑缺血发作(左心室肥大，分类为轻度)的案例。在6mg BID组中的一名患者具有基底细胞癌和鳞状细胞癌中每个的一个事件。在研究期间没有机会性感染或死亡。
观察到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的剂量依赖性增加；然而，直至第12周，LDL-C/HDL-C的比率保持相同。在基线处具有正常的AST或ALT的受试者中，分别对比接受安慰剂的2％和6％，接受化合物1的6％-18％的患者具有至少两倍升高的AST，并且4％-11％具有至少两倍升高的ALT。在更高的剂量组中这些受试者的数量更多。大多数的升高是1级(对于AST和ALT，≥1.2-<1.6xULN)和2级(1.6-3.0x ULN)。在化合物1 3mg BID和安慰剂组(2％)中各一名受试者(2％)具有3级ALT升高(3.0-8.0x ULN)。在基线处具有正常的肌酸酐的受试者中，对比安慰剂组中的无变化，接受化合物1的4％-14％的受试者具有至少两倍升高的肌酸酐。18mg BID组中的一名受试者具有3级升高(≥1.9-≤3.0x ULN)。升高不会导致该研究中任何受试者的中止。
在研究期间，尽管所有剂量组中平均血红蛋白水平保持在正常的范围内，但观察到平均血红蛋白水平与化合物1以剂量依赖性方式从基线开始降低(图38A)。在化合物1组中26/219名受试者(11.9％)具有血红蛋白的2级降低(从15g/L-20g/L)；14/219名受试者(6.4％)具有3级降低(从21g/L-29g/L)；8/219名受试者(3.7％)具有4级降低(≥30g/L)。这些降低中的大多数(79％)是短暂的(仅发生一次)，并且由于被报告的低血红蛋白的AE，一名受试者中止了该研究。然而，在基础全身性炎症的受试者中，如通过升高的基线hsCRP所测量的，与安慰剂相比，用3mg或6mg BID的化合物1治疗导致血红蛋白水平从基线开始的平均值增加(图38B)。
还观察到平均循环白细胞、中性粒细胞(表55-D)和自然杀伤(NK)细胞的减少，并且由于白细胞减少，一名受试者停用研究药物。只有NK细胞减少似乎与剂量有关。在安慰剂组中，NK细胞的平均百分比变化为+16.5±46.6；在用化合物1治疗的受试者中看出剂量依赖性降低(3mg BID组中-15.8±25.3、6mg BID组中-18.3±47.4、12mg BID组中-28.0±37.3、和18mg BID组中-42.6±31.7)。在化合物1的所有剂量下，总淋巴细胞有短暂的平均增加，除了18mg剂量组外，总淋巴细胞在第12周恢复至基线水平。18mg剂量组中有2名受试者具有4级淋巴细胞减少；一名受试者被报告为具有阴道和尿路感染，并且另一名受试者具有带状疱疹。一名受试者具有与严重感染无关的4级中性粒细胞减少。
表55-C：不良事件汇总
Figure BDA0004014949590003271
Figure BDA0004014949590003281
缩写：AE-不良事件；BID-每天两次。
由研究者报告的*AE。
Figure BDA0004014949590003282
心血管事件被判定为短暂性脑缺血发作。
Figure BDA0004014949590003283
患有基底细胞癌和鳞状细胞癌的一名患者。
安全性群体
表55-D：所选择的血液学参数和具有异常的患者的发病率随时间的平均变化
Figure BDA0004014949590003284
BID-每天两次。
*1名受试者具有缺失数据。
安全性群体。
基于OMERACT风湿病学常见毒性标准v.2.0分级
讨论
在该研究中，测试宽剂量范围的化合物1(剂量高达18mg BID)以在对抗TNF生物疗法响应不足或不耐受的受试者中评价效力和安全性。在所有剂量，与安慰剂相比，化合物1表现出快速且稳健的效力，如由临床和功能结果中显著更高的改进所示。化合物1治疗的改进开始迅速，其中高达58％的受试者在治疗后早在2周实现ACR20响应。ACR20响应者的比例在第8周达到最大值，并平衡达到71％直至第12周。在第12周之前，化合物1组中ACR50(高达42％)和ACR70(高达25％)响应率的改进也达到最大。响应速度与针对许多生物疗法观察到的3-6个月形成对照(Bathon等人，The New England Journal of Medicine，2000，第343卷(22)，第1586-93页；Keystone等人，Arthritis and Rheumatism[关节炎与风湿症]，2008，第58卷(11)，第3319-29页；Keystone等人，Arthritis and Rheumatism[关节炎与风湿症]，2004，第50卷(5)，第1400-11页)，并且在TNF-IR患者中与针对其他JAK抑制剂、巴瑞替尼、和托法替尼观察到的反应速度相当。(Burmester等人，Lancet[柳叶刀](伦敦，英国)，2013，第381卷(9865)，第451-60页；Genovese等人，European League Against Rheumatism[欧洲抗风湿联盟]，2015；2015)。另外，在接受两种或多种先前的抗TNF疗法的受试者与只接受一种先前的抗TNF疗法的那些受试者之间的ACR20响应率是可比较的。通常，在12mg BID剂量下观察到最大效力。
尽管在RA患者的不同谱中产生显著的临床改善，但JAK抑制剂存在安全性问题，主要是围绕损害机体对抗感染、病毒再激活的能力、以及改变可能与贫血相关的造血稳态。报告JAK抑制剂的最常见的不良事件是感染、带状疱疹、肺结核、隐球菌性肺炎、和肺囊虫性肺炎(Fleischmann等人，Arthritis Rheumatol.[类风湿性关节炎]，2015，第67卷(2)，第334-43页；Genovese等人，Arthritis Rheumatol.[类风湿性关节炎]，2016，第68卷(1)，第46-55页)。此外，还观察到总胆固醇的增加、转氨酶和血清肌酸酐的升高、中性粒细胞计数的减少、和贫血(Burmester等人，Lancet[柳叶刀](伦敦，英国)，2013，第381卷(9865)，第451-60页；Genovese等人，Arthritis Rheumatol.[类风湿性关节炎]，2016，第68卷(1)，第46-55页；Keystone等人，Annals of the Rheumatic Diseases[风湿性疾病年鉴]，2015，第74卷(2)，第333-40页)。
在目前的研究中，测试宽范围剂量的化合物1以评价在体内化合物1的选择性。总体上，该难治性RA群体中，在所有剂量下的化合物1表现出可接受的安全性和耐受性特征。尽管在两个最高剂量的化合物1(12mg和18mg BID)中总感染率的比例较高，但是没有严重感染。化合物1的最常观察到的感染是支气管炎、上呼吸道感染、和尿路感染。安慰剂组(两名受试者，4％)和化合物1治疗组(三名受试者，1％)中带状疱疹的发病率相似，并且全部是非传播的。
在12mg BID和18mg BID剂量下，尽管平均血红蛋白水平保持在正常范围内，但在第12周时平均血红蛋白水平略有下降。值得注意的是，与安慰剂治疗相比，在基线处具有升高的hsCRP、接受3mg或6mg BID化合物1的受试者中平均血红蛋白水平增加，这可能是由于全身性炎症的减少，同时使对JAK2的抑制作用最小化。
将循环的NK细胞(为对抗恶性肿瘤和感染的宿主免疫力的关键介质)测量为IL-15抑制的药效学读数。随着化合物1剂量的增加，平均循环NK细胞计数降低更多。在最大有效剂量12mg BID下，NK细胞从基线下降28％，其中在较低剂量下观察到NK细胞的成比例的较小降低。考虑到IL-15信号传导涉及JAK1和JAK3的异二聚体这一事实，这在更高剂量的化合物1下预期到。目前还不清楚每种异二聚体组分(JAK1和JAK3)对总IL-15信号传导的贡献程度。然而，在JAK1/JAK3异二聚体的上下文中，与JAK3相比，在化合物1的更高暴露下，JAKl的体内选择性的阈值可能降低。值得注意的是，对于5mg BID的托法替尼，在第24周时NK细胞中经报告的中值下降约35％，其中10mg BID或更高剂量的托法替尼下降更多(vanVollenhoven等人，Annals of the Rheumatic Diseases[风湿性疾病年鉴]，2015，第258-9页；Addendum to Primary Clinical Review[初级临床评审附录]，NDA 203，214，药物评估和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research))。然而，重要的是注意到NK细胞减少的重要性，特别是在预测临床事件(即病毒再激活的发作)方面被认为是临床上有意义的NK细胞减少。观察到与最低NK细胞的变化和用托法替尼治疗的治疗感染率的显著关联性(van Vollenhoven等人，Annals of the Rheumatic Diseases[风湿性疾病年鉴]，2015，第258-9页)。在目前的研究中没有观察到减少的NK细胞与临床事件的关联。
如用其他JAK抑制剂所报告的，用化合物1观察到低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平的剂量依赖性升高，然而，LDL-C/HDL-C的比率保持不变。对于其他感兴趣的实验室参数(即血清转氨酶、WBC、中性粒细胞、或淋巴细胞)，平均变化是不明显的且缺乏明显的剂量关系，其中仅一名受试者由于白细胞减少而提早中止研究。
总之，当前研究的结果表明在对抗TNF生物疗法响应不足或不耐受的RA患者的难治疗的群体中，选择性JAK1抑制剂，即化合物1的安全性和功效。
实例56：在对甲氨蝶呤没有充分响应的患者中治疗中度至重度活动性类风湿性关 节炎
以下实例简单描述了如下研究的结果：2b期、12周、随机的、双盲的、平行组、安慰剂对照的研究，其中用化合物1治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)的、针对稳定的甲氨蝶呤疗法没有充分响应的成人受试者。
患者
将患有活动性RA且对甲氨蝶呤响应不足的年龄≥18岁的男性和女性包括在该研究中。RA的诊断是基于1987年修订的美国风湿病学会(ACR)分类标准(Arnett等人，Arthritis Rheum.，1988，第31卷(3)，第315-324页)或2010ACR/欧洲抗风湿联盟(EULAR)标准(Smolen等人，Ann.Rheum.Dis.[风湿病年鉴]，2010，第69卷(6)，第964-975页)。通过如下最低疾病活动度标准来定义活性RA：在筛选和基线处由≥6个肿胀关节(基于66个关节计数)；在筛选和基线处≥6个压痛关节(基于68个关节计数)；和在筛选时高敏C反应蛋白(hsCRP)高于正常上限(ULN)或针对类风湿因子和抗环瓜氨酸肽(CCP)两者的阳性测试结果。合格的患者接受甲氨蝶呤≥3个月，其中在基线前处于稳定处方(7.5mg/周-25mg/周)持续≥4周。贯穿该研究继续稳定剂量的甲氨蝶呤。此外，所有患者均被要求在基线前4周和整个研究参与期间服用口服叶酸(或等效物)的膳食补充。所有其他口服疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)在基线前中止≥5次特定DMARD的平均终末消除半衰期以确保清除。在基线前≥4周停用高效阿片制剂(例如羟考酮、关沙酮、吗啡)。所有患者均进行阴性结核病的筛选评价，或如果有潜伏结核感染证据，则完成≥2周的结核病预防或记录基线前结核病预防的全过程的完成。允许患者接受非甾体抗炎药、扑热息痛、口服/吸入皮质类固醇、和低效阿片制剂。如果患者接受了JAK抑制剂疗法或任何其他研究性或批准的生物RA疗法，则排除患者。
治疗
以双盲方式按1∶1∶1∶1∶1∶1的比率将患者随机化接受口服剂量的化合物1(包含酒石酸盐水合物的速释胶囊)的3mg BID、6mg BID、12mg BID、18mg BID、或24mg QD(同时给予两个12mg的片剂)或安慰剂BID持续12周。根据区组随机化计划，使用交互式语音/网络响应系统将患者随机化。研究者、患者和其他研究人员在整个研究中对治疗任务不知情。为了保持盲法，安慰剂和活性治疗具有相同的外观。患者被指示在每天大约相同的时间服用其剂量(共6个胶囊，分成2个批次，每批次3个)。
评价
在第12周，主要效力终点是ACR标准(ACR20)的≥20％改进。其他终点包括ACR50和ACR70响应率；使用C反应蛋白(DAS28(CRP))在28个关节疾病活动度评分中的改变；临床疾病活动度指数(CDAI)的改变；基于DAS28(CRP)和CDAI标准实现低疾病活动度(LDA)或临床缓解的患者比例；和健康评价问卷功能障碍指数(HAQ-DI)的改变。还评估了减少了≥0.22的HAQ-DI的最小临床重要差异(MCID)(Strand等人，2006)。
在不良事件(AE)、生命体征、体格检查、和实验室测试的基础上，在治疗期间和给予最后剂量的研究药物后30天评估安全性。AE以药事管理的标准医学术语集(MedDRA)，版本17.1为准。
统计分析
符合方案的主要效力分析是采用末次观察推进法(LOCF)估算，在包括所有随机化的患者的改进的意向治疗群体中进行，这些患者服用至少1次剂量的研究药物；还用无应答者结转(NRI)分析了数据。统计检验为针对效力分析具有为0.05的显著水平的单侧检验和针对所有其他分析具有为0.05的显著水平的两侧检验。假设响应率是安慰剂组中30％并且在至少1个化合物1剂量组中是60％，靶向270名患者的样本(每个随机的治疗组中有45名)给出80％的效力来建立主要效力终点(在第12周的ACR20响应率)中30％的真实差异。
结果
患者
总计300名患者被随机化，并且299名接受安慰剂(n＝50)或化合物1 3mg BID(n＝50)、6mg BID(n＝50)、12mg BID(n＝50)、18mg BID(n＝50)、或24mg QD(n＝49)。总体上，91％的患者完成了该研究，其中治疗组中的停药率相似，并且在化合物1的剂量与停药之间没有明显关系(图40A和40B)。基线处的人口统计学和临床特征在治疗组之间保持平衡(表56-A)。患者来自东欧(61％)、中/南美(18％)、美国(10％)、西欧(8％)、或其他地区(4％)。患者具有平均疾病持续时间为6.9年，并且17.7％已经使用≥1种先前的非甲氨蝶呤DMARD。值得注意的是，如果针对类风湿因子和抗CCP抗体是阳性，则具有正常的hsCRP的患者可以被登记。在基线处，大约43％的患者具有hsCRP值≤ULN。
表56-A：对甲氨蝶呤响应不足的患者中的基线特征和疾病活动度
Figure BDA0004014949590003321
/>
Figure BDA0004014949590003331
功效
在第12周(LOCF估算)，主要符合方案的终点ACR20满足每个剂量的化合物1(除了最低剂量3mg BID)。对比安慰剂响应率(50％)，以3mg BID、6mg BID、12mg BID、18mg BID、和24mg QD，患有ACR20的患者比例分别是65％(P＝0.153)、73％(P＝0.18)、82％(P＝0.001)、77％(P＝0.008)、和82％(P＝0.001)。对比安慰剂(46％)，6mg BID(68％)、12mgBID(80％)、和24mg QD(76％)的化合物1的ACR20响应(NRI)显著更高图41)。在第12周，对比安慰剂，在除了12mg BID的所有剂量下针对ACR70响应，由显著更高百分比的接受化合物1的患者实现了具有更严格标准的响应(即ACR50和ACR70)(NRI；图41)。随着时间的推移，ACR20响应率随着化合物1而增加，在第6至12周达到平均最大值(图42A)。ACR50响应从第4周开始显著，并在第8周达到平稳(图42B)；ACR70响应在第8周时也出现平稳，其中直到第12周得到了一些进一步的改进(图42C)。在第一次评估(第2周)时，化合物1的ACR20响应在30％至44％的范围内，并且相比安慰剂(12％)，在所有剂量在接受化合物1的患者中显著更高。DAS28(CRP)的平均降低随着时间从基线开始改进，在第12周化合物1在从-2.2至-2.6的范围，并且在所有化合物1剂量下和每个时间点与安慰剂(-1.3)相比显著更低(图42D)。
与安慰剂相比，接受化合物1的更高百分比的患者实现DAS28(CRP)≤3.2或<2.6。与安慰剂(20％)相比，在所有剂量的化合物1下由显著更高百分比的患者(41％-52％)实现DAS28(CRP)≤3.2截止值；与安慰剂(14％)相比，在所有剂量(除了24mg QD，22％)下，由化合物1的显著更高比例(34％-40％)的患者实现<2.6截止值(图43A)。类似地，与安慰剂(20％)相比，在所有剂量(除了24mg QD，35％)下，由化合物1的显著更高百分比的患者(40％-46％)实现了CDAI≤10(图43B)。
与安慰剂相比，化合物1的ACR组分评分中从基线开始的改进更大，大多数比较在6mg BID和更大剂量(表56-B)的剂量下达到统计学显著性。在第12周化合物1的HAQ-DI从基线开始的变化在从-0.6至-0.8的范围内，并且在所有化合物1剂量下(除了24mg QD剂量(-0.6))的变化显著高于用安慰剂观察到的变化(-0.4)。在数字上，在第12周与安慰剂(67％)相比，在化合物1剂量组≥6mg BID(69％-88％)中的更多患者满足MCID；该研究对于此分析无效力，并且对比安慰剂的比较大多数没有统计学显著性。
表56-B：在第12周的ACR组分中从基线开始的平均变化
Figure BDA0004014949590003341
/>
Figure BDA0004014949590003351
缩写：ACR-美国风湿病学会(American College of Rheumatology)；BID-每天两次；HAQ-DI-健康评价问卷功能障碍指数；hsCRP-高敏C反应蛋白；LOCF-末次观察推进法；MCID-最小临床重要差异；QD-每天一次；RA-类风湿性关节炎；SJC66-使用66个关节进行的肿胀关节计数；TJC68-使用68个关节进行的压痛关节计数。
*P<0.05；**P<0.01；***相对于安慰剂，P<0.001。
§MCID＝-0.22。
具有缺失数值的LOCF估算的改进的意向治疗群体。
基于二项分布的正态近似值计算95％CI。
从这些结果可以看出，化合物1在已经证明在对甲氨蝶呤的先前响应不足的受试者中具有早期作用。特别地，ACR20响应率从第2周开始有所改进，其中早在第6周就实现了最大效果，一些剂量组中直至第12周具有持续改进。ACR50(最大效力高达50％)和ACR70(最大效力高达28％)响应率在约第8周后也迅速达到平稳。化合物1显示出似乎在12mg BID时达到最大值的剂量依赖性效力。
安全性
在各个剂量下的化合物1的安全性和耐受性特征是可接受的(表56-C)。总体上对比安慰剂，化合物1的任何AE的发生率是统计学显著更高的(45％对比26％；P＝0.012)，具有剂量依赖性趋势。在常见的AE中，在任何组中发生在≥3％患者中的那些AE是腹痛、上腹痛、背痛、血肌酸磷酸激酶增加、咳嗽、腹泻、血脂异常、消化不良、肠胃炎、头痛、带状疱疹、流感、白细胞减少、鼻咽炎、上呼吸道感染、尿路感染、白血细胞计数降低、和创伤。化合物1治疗组中的大多数AE是轻度或中度严重程度。重度AE发生在各1名患者中，化合物1在6mgBID(患有家族和吸烟史的79岁男性患者在治疗后第10天时的肺癌；该患者在3个月后死亡)、12mg BID(发热)、18mg BID(高胆红素血症)、和24mg QD(头部损伤)。化合物1有2例严重AE，被认为可能与研究药物有关：以12mg BID的社区获得性肺炎和以24mg QD的晕厥。总体上接受化合物1的患者中有20％发生感染，并且接受安慰剂的患者中发生感染的比例为14％，在高剂量时不具有更高比例的倾向。3例带状疱疹感染中，1例是在3mg BID下的化合物1、并且2例是在24mg QD，每位患者涉及1处皮损。在化合物16mg BID组中的患者，年龄79岁，并且有吸烟史，在停止研究治疗后10天被诊断为肺癌，并且在3个月后死亡。
在第12周，与用安慰剂相比，化合物118mg BID的丙氨酸转氨酶(ALT)的平均值显著更高；所有化合物1剂量>3mg BID时，天冬氨酸转氨酶(AST)的平均值显著高于安慰剂(表56-D)。然而，在该研究期间3级/4级ALT或AST异常是散发性的，无明确剂量依赖(表56-E)。与安慰剂相比，在所有化合物1剂量组中肌酸酐和肌酸磷酸激酶水平显著更高。化合物1与高密度和低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C；LDL-C)的升高相关联；HDL-C升高在6mg BID时具有统计学显著性，然而对于所有化合物1剂量，相比安慰剂LDL-C值显著更高；然而，直至第12周，LDL-C/HDL-C的比率保持相同。第12周，在安慰剂和化合物1剂量组之间的淋巴细胞或中性粒细胞水平无显著降低。在安慰剂和所有剂量的化合物1中均发生3级淋巴细胞值；在3mgBID和18mg BID的化合物1的各1名患者中发生4级值(表56-E)。在12mg BID(1名患者)、18mgBID(3名患者)、和24mg QD(1名患者)的化合物1中发生3级中性粒细胞值。化合物1剂量≥6mg BID的自然杀伤(NK)细胞百分比显著低于安慰剂(表56-D)。
在所有患者、具有hsCRP值≤5mg/mL的患者和具有hsCRP值>5mg/mL的患者中血红蛋白随着时间的平均变化显示在图44A-44C中。在较低剂量下平均血红蛋白值保持稳定或增加，最显著的是在基线处具有升高的CRP的患者中。在较高的剂量下可观察到血红蛋白的无临床影响的剂量依赖性降低。
表56-C：不良事件汇总
Figure BDA0004014949590003361
/>
Figure BDA0004014949590003371
/>
Figure BDA0004014949590003381
缩写：AE-不良事件；BID-每天两次；QD-每天一次。
*心血管事件是脑血管意外，并且被判定为缺血性中风。
Figure BDA0004014949590003382
带状疱疹的事件涉及每位患者中的1处皮损。
Figure BDA0004014949590003383
治疗后第10天，患有家族性和吸烟史的79岁男性患者患肺癌。3个月后患者死亡。
安全性分析群体.
表56-D：在第12周感兴趣的实验值的平均变化
Figure BDA0004014949590003384
/>
Figure BDA0004014949590003391
缩写：ALT-丙氨酸转氨酶；AST-天冬氨酸转氨酶；BID-每天两次；HDL-C-高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C-低密度脂蛋白胆固醇；NK-自然杀伤细胞；QD-每天一次。
*P<0.05；**相对于安慰剂，P<0.01；使用单向方差分析中的对比，治疗组在基线处与从基线开始的平均变化之间的差异的P值。
Figure BDA0004014949590003392
在第12周从基线开始的平均百分比变化。
安全性分析群体。
表56-E：在第12周具有实验室异常的患者的发生率
Figure BDA0004014949590003393
Figure BDA0004014949590003401
缩写：ALT-丙氨酸转氨酶；AST-天冬氨酸转氨酶；BID-每天两次；QD-每天一次；ULN-正常上限。
从这些结果可以看出，化合物1的安全性和耐受性特征在多个剂量下是可接受的。
***
以上引用的所有参考文献(专利和非专利)通过引用并入本专利申请中。这些参考文献的讨论仅仅是旨在总结由其作者做出的论断。不认可任何参考文献(或任何参考文献的一部分)是相关的现有技术(或根本不是现有技术)。申请人保留质疑提及的参考文献的准确性和相关性的权利。

Claims (2)

1.包含治疗有效量的(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在患有或易患JAK-1相关的病症的受试者中治疗所述病症。
2.包含治疗有效量的(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在患有或易患选自下组的病症的受试者中治疗所述病症：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮。
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