RU2018117889A - СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (3S,4R)-3-ЭТИЛ-4-(3H-ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРРОЛО[2,3-e]-ПИРАЗИН-8-ИЛ)-N-(2,2,2-ТРИФТОРЭТИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-КАРБОКСАМИДА И ЕГО ТВЕРДОФАЗНЫХ ФОРМ - Google Patents

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (3S,4R)-3-ЭТИЛ-4-(3H-ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРРОЛО[2,3-e]-ПИРАЗИН-8-ИЛ)-N-(2,2,2-ТРИФТОРЭТИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-КАРБОКСАМИДА И ЕГО ТВЕРДОФАЗНЫХ ФОРМ Download PDF

Info

Publication number
RU2018117889A
RU2018117889A RU2018117889A RU2018117889A RU2018117889A RU 2018117889 A RU2018117889 A RU 2018117889A RU 2018117889 A RU2018117889 A RU 2018117889A RU 2018117889 A RU2018117889 A RU 2018117889A RU 2018117889 A RU2018117889 A RU 2018117889A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
ethyl
pyrrolo
imidazo
Prior art date
Application number
RU2018117889A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018117889A3 (ru
Inventor
Айман Д. АЛЛИАН
Джаянтхи ДЖАЯНТХ
Мохамед-Эслам Ф. МОХАМЕД
Мэтью М. МУЛЬХЕРН
Фредрик Ларс НОРДСТРОМ
Ахмед А. ОТМАН
Майкл Дж. РОЗЕМА
Лакшми БХАГАВАТУЛА
Патрик Дж. МАРРОУМ
Питер Т. МАЙЕР
Ахмад Й. ШЕЙКХ
Томас Б. БОРКХАРДТ
Бен КЛЮНДЕР
Original Assignee
Эббви Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57209916&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2018117889(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эббви Инк. filed Critical Эббви Инк.
Publication of RU2018117889A publication Critical patent/RU2018117889A/ru
Publication of RU2018117889A3 publication Critical patent/RU2018117889A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Claims (357)

1. Кристаллический гидрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
2. Кристаллический гидрат по п. 1, где гидрат представляет собой полугидрат.
3. Кристаллический гидрат по п. 1 или 2, характеризующийся порошковой рентгенограммой, характеризующейся пиками при значениях 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2 и 21,7 ± 0,2 градуса угла два тета при измерении при приблизительно 25°C с использованием монохроматического излучения Kα1.
4. Кристаллический гидрат по любому из пп. 1-3, где кристаллический гидрат имеет по меньшей мере одну характеристику, выбранную из группы, состоящей из
a) порошковой рентгенограммы, по сути представленной на фигуре 3C;
b) профиля термогравиметрического анализа, по сути представленного на фигуре 4E;
c) профиля дифференциальной сканирующей калориметрии, по сути представленного на фигуре 5C;
d) профиля изотермы поглощения влаги, по сути представленного на фигуре 6B;
e) орторомбической кристаллической решетки, которая имеет P212121 пространственную группу, значение элементарной ячейки а, составляющее приблизительно 12,7 Å, значение элементарной ячейки b, составляющее приблизительно 13,1Å, и значение элементарной ячейки c, составляющее приблизительно 22,6 Å; и
f) любой комбинации a)-e).
5. Кристаллический гидрат по п. 1, характеризующийся порошковой рентгенограммой, характеризующейся пиками при значениях 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 и 12,0 ± 0,2 градуса угла два тета при измерении при приблизительно 25°C с использованием монохроматического излучения Kα1.
6. Кристаллический гидрат по п. 1 или 5, где кристаллический гидрат имеет по меньшей мере одну характеристику, выбранную из группы, состоящей из:
a) порошковой рентгенограммы, по сути представленной на фигуре 3B;
b) профиля термогравиметрического анализа, по сути представленного на фигуре 4D;
c) профиля дифференциальной сканирующей калориметрии, по сути представленного на фигуре 5В; и
d) любой комбинации a)-с).
7. Аморфное свободное основание (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
8. Кристаллический ангидрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
9. Кристаллический ангидрат по п. 8, характеризующийся порошковой рентгенограммой, характеризующейся пиками при значениях 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2 и 20,3 ± 0,2 градуса угла два тета при измерении при приблизительно 25°C с использованием монохроматического излучения Kα1.
10. Кристаллический ангидрат по п. 8 или 9, где кристаллический ангидрат имеет по меньшей мере одну характеристику, выбранную из группы, состоящей из
a) порошковой рентгенограммы, по сути представленной на фигуре 3J;
b) профиля термогравиметрического анализа, по сути представленного на фигуре 4I;
c) профиля дифференциальной сканирующей калориметрии, по сути представленного на фигуре 5E;
d) профиля изотермы поглощения влаги, по сути представленного на фигуре 6D;
e) орторомбической кристаллической решетки, которая имеет P21212 пространственную группу, значение элементарной ячейки а, составляющее приблизительно 43,8 Å, значение элементарной ячейки b, составляющее приблизительно 8,6 Å, и значение элементарной ячейки с, составляющее приблизительно 9,2 Å; и
f) любой комбинации a)-e).
11. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и твердофазную форму (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, где твердофазная форма выбрана из группы, состоящей из
a) кристаллического гидрата по любому из пп. 1-6;
b) аморфного свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида по п. 7 и
c) кристаллического ангидрата по любому из пп. 8-10.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где более приблизительно 90% по весу (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида в композиции составляет выбранный из группы, состоящей из
a) кристаллического гидрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-1-карбоксамида, характеризующегося порошковой рентгенограммой, характеризующейся пиками при значениях 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2 и 21,7 ± 0,2 градуса угла два тета при измерении при приблизительно 25°C с использованием монохроматического излучения Kα1.
b) кристаллического гидрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-1-карбоксамида, характеризующегося порошковой рентгенограммой, характеризующейся пиками при значениях 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 и 12,0 ± 0,2 градуса угла два тета при измерении при приблизительно 25°C с использованием монохроматического излучения Kα1.
c) аморфного свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида и
d) кристаллического ангидрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-1-карбоксамида, характеризующегося порошковой рентгенограммой, характеризующейся пиками при значениях 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2 и 20,3 ± 0,2 градуса угла два тета при измерении при приблизительно 25°C с использованием монохроматического излучения Kα1.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая тартрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, от приблизительно 10 вес/вес % до приблизительно 35 вес/вес % органической кислоты, выбранной из группы, состоящей из винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты и их комбинаций, а также фармацевтически приемлемый носитель.
114. Фармацевтическая композиция по п. 13, где тартрат представляет собой кристаллический тетрагидрат тартрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
15. Фармацевтическая композиция по п. 13 или 14, где тартрат характеризуется порошковой рентгенограммой, характеризующейся пиками при значениях 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 и 14,1 ± 0,2 градуса угла два тета при измерении при приблизительно 25°C с использованием монохроматического излучения Kα1.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 13-15, где тартрат имеет по меньшей мере одну характеристику, выбранную из группы, состоящей из
a) порошковой рентгенограммы, по сути представленной на фигуре 3D;
b) профиля термогравиметрического анализа, по сути представленного на фигуре 4F;
c) профиля дифференциальной сканирующей калориметрии, по сути представленного на фигуре 5D;
d) профиля изотермы поглощения влаги, по сути представленного на фигуре 6С; и
e) любой комбинации a)-d).
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 13-16, где более приблизительно 90% по весу (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида в композиции составляет кристаллический тетрагидрат тартрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида по любому из пп. 1-10, для применения в лечении состояния, связанного с JAK-1, у субъекта, страдающего от состояния или подверженного его развитию.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида по любому из пп. 1-10 для применения в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни Крона, язвенного колита, псориаза, бляшечного псориаза, псориаза ногтей, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, гнездной алопеции, гнойного гидраденита, атопического дерматита и системной красной волчанки, у субъекта, страдающего от состояния или подверженного его развитию.
20. Фармацевтическая композиция по п. 18 или 19, где терапевтически эффективное количество (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида выбрано из группы, состоящей из 7,5 мг один раз в сутки, 15 мг один раз в сутки, 30 мг один раз в сутки и 45 мг один раз в сутки.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамид представляет собой гидратную форму C свободного основания.
22. Способ получения кристаллического гидрата по п. 2 или п. 3, причем способ включает
растворение (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида в растворителе или смеси растворителей и
инициацию кристаллизации с получением кристаллического гидрата.
23. Способ по п. 22, где стадия инициации кристаллизации включает введение затравки в растворитель или смесь растворителей с кристаллами кристаллического гидрата по п. 2 или 3.
24. Способ по п. 22 или 23, где стадия инициации кристаллизации включает как смешивание растворителя или смеси растворителей, так и введение затравки в растворитель или смесь растворителей с кристаллами кристаллического гидрата по п. 2 или 3.
25. Способ по любому из пп. 22-24, где способ включает добавление антирастворителя к растворителю или смеси растворителей, и как введение затравки в растворитель или смесь растворителей с кристаллами кристаллического гидрата по п. 2 или 3, так и смешивание растворителя или смеси растворителей.
26. Способ по любому из пп. 22-25, где кристаллизацию обеспечивают в мельнице мокрого помола.
27. Способ получения кристаллического гидрата по п. 5, причем способ включает
растворение (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида в растворителе или смеси растворителей, содержащей антирастворитель; и
выдерживание растворителя или смеси растворителей при температуре менее приблизительно 15°C в течение промежутка времени, достаточного для инициации кристаллизации кристаллического гидрата.
28. Способ по п. 27, где способ дополнительно включает введение затравки в растворитель или смесь растворителей с кристаллами кристаллического гидрата по п. 5.
29. Способ получения аморфного свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида по п. 7, причем способ включает дегидратирование кристаллического гидрата по п. 5 с получением аморфного свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
30. Способ получения аморфного свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида по п. 7, причем способ включает
растворение (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида в растворителе или смеси растворителей и
доведение pH растворителя или смеси растворителей до значения pH, составляющего более приблизительно 8, с инициацией осаждения аморфного свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
31. Способ получения кристаллического ангидрата по п. 8 или п. 9, причем способ включает
растворение (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида в растворителе или смеси растворителей, где растворитель или смесь растворителей содержат менее приблизительно 0,15 вес. % воды; и
инициацию кристаллизации с получением кристаллического ангидрата.
32. Способ по п. 31, где растворитель или смесь растворителей характеризуются активностью воды, составляющей приблизительно 2,4% или меньше.
33. Способ по п. 31 или 32, где стадия инициации кристаллизации включает
a) смешивание растворителя или смеси растворителей;
b) введение затравки в растворитель или смесь растворителей с кристаллами кристаллического ангидрата по п. 8 или п. 9 или
c) как a), так и b).
34. Кристаллический гидрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, полученный с помощью способа по любому из пп. 22-26.
35. Кристаллический гидрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, полученный с помощью способа по п. 27 или 28.
36. Аморфное свободное основание (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, полученное с помощью способа по п. 29 или 30.
37. Кристаллический ангидрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, полученный с помощью способа по любому из пп. 31-33.
38. Способ получения (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает
a) осуществление реакции соединения формулы (I)
Figure 00000001
(I),
или его фармацевтически приемлемой соли с хлоридом триметилсульфоксония с образованием соединения формулы (II)
Figure 00000002
(II),
где PG представляет собой защитную группу;
b) приведение в контакт соединения формулы (II) с LiX и сульфоновой кислотой с образованием соединения формулы (III)
Figure 00000003
(III),
где X представляет собой Br или Cl;
c) осуществление реакции соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)
Figure 00000004
(IV),
с получением соединения формулы (V)
Figure 00000005
(V),
где R1 выбран из группы, состоящей из алкила, арила и -OR2; R2 представляет собой алкил; и Ts представляет собой тозил;
d) приведение в контакт соединения формулы (V) с ангидридом перфторкислоты и органическим основанием с образованием соединения формулы (VI)
Figure 00000006
(VI),
e) удаление защитной группы из соединения формулы (VI) и образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (VII)
Figure 00000007
(VII),
f) осуществление реакции фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (VII) с 2,2,2-трифторэтиламином с получением (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
39. Способ по п. 38, где стадия e) включает приведение в контакт соединения формулы (VII) с кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (VII).
40. Способ по п. 38 или 39, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib)
Figure 00000008
(Ib),
где соединение формулы (Ib) получают путем
(i) осуществления реакции сложного этилового эфира карбоксибензилглицина с этилакрилатом с образованием соединения формулы (VIII)
Figure 00000009
(VIII),
(ii) введения защитной группы в соединение формулы (VIII) с образованием соединения формулы (IX)
Figure 00000010
(IX)
где R3 выбран из группы, состоящей из CF3SO2-; CH3SO2- и тозила;
(iii) приведения в контакт соединения формулы (IX) с одним из этилбороновой кислоты, бромида этилмагния или хлорида этилцинка в присутствии катализатора с образованием соединения формулы (X)
Figure 00000011
(X),
(iv) проведения гидролиза соединения формулы (X) с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000012
(XI),
(v) превращения соединения формулы (XI) в соединение формулы (XII)
Figure 00000013
(XII)
(vi) приведения в контакт соединения формулы (XII) с дициклогексиламином с образованием соединения формулы (Ib),
где Cbz представляет собой карбоксибензил.
41. Способ по п. 38 или 39, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia)
Figure 00000014
(Ia),
где соединение формулы (Ia) получают путем
(i) гидрирования этилпент-2-иноата с помощью катализатора Линдлара с образованием (Z)-этилпент-2-еноата;
(ii) осуществления реакции (Z)-этилпент-2-еноата с N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламином с образованием соединения формулы (XIII)
Figure 00000015
(XIII),
(iii) удаления защитной группы из соединения формулы (XIII) с образованием соединения формулы (XIV)
Figure 00000016
(XIV),
(iv) проведения гидролиза соединения формулы (XIV) с образованием соединения формулы (XV,
Figure 00000017
(XV),
(v) осуществления реакции соединения формулы (XV) с N-бензилоксикарбонилоксисукцинимидом с образованием соединения формулы (XVI)
Figure 00000018
(XVI),
(vi) приведения в контакт соединения формулы (XVI) с (R)-1-(нафталин-1-ил)этанамином с образованием соединения формулы (Ia),
где Cbz представляет собой карбоксибензил; Bn представляет собой бензил; и Et представляет собой этил.
42. Способ получения (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает
a) превращение соединения формулы (XIa)
Figure 00000019
(XIa),
в соединение формулы (I)
Figure 00000001
(I),
где PG представляет собой защитную группу;
b) осуществление реакции соединения формулы (I) с хлоридом триметилсульфоксония с образованием соединения формулы (II)
Figure 00000002
(II),
c) приведение в контакт соединения формулы (II) с безводным источником HBr или HCl с образованием соединения формулы (III),
Figure 00000003
(III),
где X представляет собой Br или Cl;
d) осуществление реакции соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)
Figure 00000004
(IV),
с получением соединения формулы (V)
Figure 00000005
(V),
где R1 выбран из группы, состоящей из алкила, арила и -OR2; R2 представляет собой алкил; и Ts представляет собой тозил;
e) приведение в контакт соединения формулы (V) с ангидридом перфторкислоты и органическим основанием с образованием соединения формулы (VI)
Figure 00000006
(VI),
f) удаление защитной группы из соединения формулы (VI) и образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (VII)
Figure 00000007
(VII); и
g) осуществление реакции фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (VII) с 2,2,2-трифторэтиламином с получением (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
43. Способ по п. 42, где стадия f) включает приведение в контакт соединения формулы (VII) с кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (VII).
44. Способ по п. 42 или 43, где защитная группа представляет собой карбоксибензил.
45. Способ по любому из пп. 42-44, где безводный источник HBr или HCl содержит не более 0,2% воды (по объему).
46. Способ по любому из пп. 42-45, где
стадия b) включает осуществление реакции соединения формулы (I) с хлоридом триметилсульфоксония в присутствии карбонилдиимидазола и сильного основания с образованием соединения формулы (II);
стадию c) осуществляют в тетрагидрофуране, и стадия включает приведение в контакт соединения формулы (II) с безводным источником HBr с образованием соединения формулы (III); и
стадия d) включает осуществление реакции соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) в присутствии трет-бутоксида лития с получением соединения формулы (V).
47. Способ по п. 46, где безводный источник HBr представляет собой HBr/HOAc.
48. Способ по любому из пп. 38-47, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (VII) выбрана из группы, состоящей из
Figure 00000020
(VIIa),
Figure 00000021
(VIIb) и
Figure 00000022
(VIIc).
49. Способ по любому из пп. 38-48, дополнительно включающий получение кристаллического гидрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, причем способ включает
растворение (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида в растворителе или смеси растворителей и
инициацию кристаллизации с получением кристаллического гидрата,
где кристаллический гидрат представляет собой полугидрат.
50. Способ по п. 49, где кристаллический полугидрат характеризуется порошковой рентгенограммой, характеризующейся пиками при значениях 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2 и 21,7 ± 0,2 градуса угла два тета при измерении при приблизительно 25°C с использованием монохроматического излучения Kα1.
51. Кристаллический гидрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, полученный с помощью способа по п. 49 или п. 50.
52. Способ по любому из пп. 38-48, дополнительно включающий получение кристаллического гидрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, причем способ включает
растворение (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида в растворителе или смеси растворителей, содержащей антирастворитель; и
выдерживание растворителя или смеси растворителей при температуре менее приблизительно 15°C в течение промежутка времени, достаточного для инициации кристаллизации кристаллического гидрата,
где кристаллический гидрат характеризуется порошковой рентгенограммой, характеризующейся пиками при значениях 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 и 12,0 ± 0,2 градуса угла два тета при измерении при приблизительно 25°C с использованием монохроматического излучения Kα1.
53. Кристаллический гидрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, полученный с помощью способа по п. 52.
54. Способ по любому из пп. 38-48, дополнительно включающий получение аморфного свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, причем способ включает дегидратирование кристаллического гидрата, полученного в способе по п. 52, с получением аморфного свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
55. Способ по любому из пп. 38-48, дополнительно включающий получение аморфного свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, причем способ включает
растворение (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида в растворителе или смеси растворителей и
доведение pH растворителя или смеси растворителей до значения pH, составляющего более приблизительно 8, с инициацией осаждения аморфного свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
56. Аморфное свободное основание (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, полученное с помощью способа по п. 54 или 55.
57. Способ по любому из пп. 38-48, дополнительно включающий получение кристаллического ангидрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, причем способ включает
растворение (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида в растворителе или смеси растворителей, где растворитель или смесь растворителей содержат менее приблизительно 0,15 вес. % воды; и
инициацию кристаллизации с получением кристаллического ангидрата.
58. Кристаллический ангидрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, полученный с помощью способа по п. 57.
59. Способ получения (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает
a) осуществление реакции соединения формулы (Ib)
Figure 00000008
(Ib),
с хлоридом триметилсульфоксония в присутствии карбонилдиимидазола и сильного основания с образованием соединения формулы (IIa)
Figure 00000023
(IIa),
где Cbz представляет собой карбоксибензил;
b) приведение в контакт соединения формулы (IIa) с бромидом лития и сульфоновой кислотой с образованием соединения формулы (IIIa)
Figure 00000024
(IIIa),
c) осуществление реакции соединения формулы (IIIa) с соединением формулы (IVa)
Figure 00000025
(IVa),
в присутствии трет-бутоксида лития с получением соединения формулы (Va)
Figure 00000026
(Va),
где R2 представляет собой метил или этил; и Ts представляет собой тозил;
d) приведение в контакт соединения формулы (Va) с ангидридом перфторкислоты и органическим основанием с образованием соединения формулы (VIa)
Figure 00000027
(VIa),
e) удаление защитной группы из соединения формулы (VIa) с образованием соединения формулы (VII)
Figure 00000007
(VII),
f) приведение в контакт соединения формулы (VII) с хлористоводородной кислотой с образованием соединения формулы (VIIa)
Figure 00000020
(VIIa),
g) осуществление реакции соединения формулы (VIIa) с 2,2,2-трифторэтиламином в присутствии карбонилдиимидазола с получением (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида.
60. Способ по п. 59, где
сильное основание на стадии a) представляет собой трет-бутоксид калия;
сульфоновая кислота на стадии b) выбрана из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты;
ангидрид перфторкислоты стадии d) представляет собой трифторуксусный ангидрид;
органическое основание стадии d) представляет собой пиридин;
в соединении формулы (VIa) удаляют защитную группу с использованием газообразного водорода и Pd(OH2)/C; и
реакцию на стадии g) осуществляют в присутствии гидрофосфата калия и гидроксида калия.
61. Кристаллический гидрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида, полученный с помощью способа по п. 59 или 60.
62. Соединение формулы (II)
Figure 00000002
(II),
где PG представляет собой защитную группу.
63. Способ получения соединения формулы (V)
Figure 00000005
(V),
при этом способ включает
a) превращение соединения формулы (XIa)
Figure 00000028
(XIa)
в соединение формулы (I)
Figure 00000001
(I),
b) осуществление реакции соединения формулы (I) с хлоридом триметилсульфоксония с образованием соединения формулы (II)
Figure 00000002
(II),
c) приведение в контакт соединения формулы (II) с безводным источником HBr или HCl с образованием соединения формулы (III)
Figure 00000003
(III),
d) осуществление реакции соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)
Figure 00000004
(IV),
с получением соединения формулы (V),
где PG представляет собой защитную группу;
X представляет собой Br или Cl;
R1 выбран из группы, состоящей из алкила, арила и -OR2;
R2 представляет собой алкил; и
Ts представляет собой тозил.
64. Способ по п. 63, где стадию c) осуществляют в тетрагидрофуране, и стадия включает приведение в контакт соединения формулы (II) с безводным источником HBr с образованием соединения формулы (III).
65. Способ получения кристаллического соединения формулы (V)
Figure 00000005
(V),
при этом способ включает
a) осуществление реакции соединения формулы (III)
Figure 00000003
(III),
с соединением формулы (IV)
Figure 00000004
(IV),
с получением соединения формулы (V),
где PG представляет собой защитную группу;
X представляет собой Br или Cl;
R1 представляет собой -OR2;
R2 представляет собой метил или этил; и
Ts представляет собой тозил.
66. Соединение формулы (VII)
Figure 00000007
(VII)
или его фармацевтически приемлемая соль.
67. Соединение по п. 66, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (VII) выбрана из группы, состоящей из
Figure 00000020
(VIIa),
Figure 00000021
(VIIb) и
Figure 00000022
(VIIc).
68. Способ получения соединения формулы (Ib)
Figure 00000008
(Ib),
где Cbz представляет собой карбоксибензил, причем способ включает
(i) осуществление реакции сложного этилового эфира карбоксибензилглицина с этилакрилатом с образованием соединения формулы (VIII)
Figure 00000029
(VIII),
(ii) введение защитной группы в соединение формулы (VIII) с образованием соединения формулы (IX)
Figure 00000010
(IX),
где R3 выбран из группы, состоящей из CF3SO2-; CH3SO2- и тозила;
(iii) приведение в контакт соединения формулы (IX) с одним из этилбороновой кислоты, бромида этилмагния или хлорида этилцинка в присутствии катализатора с образованием соединения формулы (X)
Figure 00000030
(X),
(iv) проведение гидролиза соединения формулы (X) с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000012
(XI),
(v) превращение соединения формулы (XI) в соединение формулы (XII),
Figure 00000013
(XII),
(vi) приведение в контакт соединения формулы (XII) с дициклогексиламином с образованием соединения формулы (Ib).
69. Фармацевтическая композиция для применения в лечении субъекта-взрослого, имеющего активный ревматоидный артрит от умеренной до тяжелой степени, причем фармацевтическая композиция содержит
a) приблизительно 7,5 мг свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида (соединение 1) или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 7,5 мг эквивалента свободного основания соединения 1; или
b) приблизительно 15 мг свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 15 мг эквивалента свободного основания соединения 1; или
c) приблизительно 30 мг свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллического ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 30 мг эквивалента свободного основания соединения 1; или
d) приблизительно 45 мг свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 45 мг эквивалента свободного основания соединения 1.
70. Фармацевтическая композиция по п. 69, где у субъекта-взрослого наблюдаются недостаточный ответ или толерантность к одному или нескольким модифицирующим течение заболевания противоревматическим лекарственным средствам (DMARD).
71. Фармацевтическая композиция для применения в лечении структурного повреждения, связанного с ревматоидным артритом у субъекта-взрослого, где фармацевтическая композиция содержи:
a) приблизительно 7,5 мг в сутки свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида (соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 7,5 мг в сутки эквивалента свободного основания соединения 1; или
b) приблизительно 15 мг в сутки свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 15 мг в сутки эквивалента свободного основания соединения 1; или
c) приблизительно 30 мг в сутки свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 30 мг в сутки эквивалента свободного основания соединения 1; или
d) приблизительно 45 мг в сутки свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 45 мг в сутки эквивалента свободного основания соединения 1;
таким образом, что развитие структурного повреждения у субъекта-взрослого замедляется или снижается его тяжесть.
72. Фармацевтическая композиция для применения в лечении активного ревматоидного артрита от умеренной до тяжелой степени у субъекта-взрослого, где фармацевтическая композиция содержит
a) приблизительно 7,5 мг в сутки свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида (соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 7,5 мг в сутки эквивалента свободного основания соединения 1; или
b) приблизительно 15 мг в сутки свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 15 мг в сутки эквивалента свободного основания соединения 1; или
c) приблизительно 30 мг в сутки свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 30 мг в сутки эквивалента свободного основания соединения 1; или
d) приблизительно 45 мг в сутки свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 45 мг в сутки эквивалента свободного основания соединения 1; и
где у субъекта наблюдаются симптомы, выбранные из группы, состоящей из по меньшей мере 6 опухших суставов, по меньшей мере 6 болезненных суставов и их комбинаций, перед лечением.
73. Фармацевтическая композиция для применения при снижении выраженности признаков и симптомов ревматоидного артрита у субъекта-взрослого, имеющего активный ревматоидный артрит от умеренной до тяжелой степени, где фармацевтическая композиция содержит
a) приблизительно 7,5 мг в сутки свободного основания (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида (соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 7,5 мг эквивалента свободного основания соединения 1; или
b) приблизительно 15 мг в сутки свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 15 мг эквивалента свободного основания соединения 1; или
c) приблизительно 30 мг в сутки свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 30 мг эквивалента свободного основания соединения 1; или
d) приблизительно 45 мг в сутки свободного основания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат соединения 1 в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 45 мг эквивалента свободного основания соединения 1.
74. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 69-73, где применение предусматривает введение субъекту приблизительно 7,5 мг, или приблизительно 15 мг, или приблизительно 30 мг, или приблизительно 45 мг в сутки кристаллического гидрата или кристаллического ангидрата соединения 1.
75. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 69-74, где кристаллическая ангидратная форма представляет собой ангидратную форму D свободного основания.
76. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 69-74, где кристаллический гидрат соединения 1 вводят в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 7,5 мг эквивалента свободного основания соединения 1.
77. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 69-74, где кристаллический гидрат соединения 1 вводят в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 45 мг эквивалента свободного основания соединения 1.
78. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 69-74, где кристаллический гидрат соединения 1 вводят в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 15 мг эквивалента свободного основания соединения 1.
79. Фармацевтическая композиция по п. 78, где при введении кристаллического гидрата достигается средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) для соединения 1, составляющая от приблизительно 25 до приблизительно 70 нг/мл.
80. Фармацевтическая композиция по п. 78 или 79, где при введении кристаллического гидрата время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) для соединения 1 составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 6,0 часа.
81. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 78-80, где при введении кристаллического гидрата достигается средняя площадь под кривой зависимости концентрация в плазме крови - время от момента времени 0 до бесконечности (AUCinf) для соединения 1, составляющая от приблизительно 220 до приблизительно 450 нг⋅час/мл.
82. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 78-81, где при введении кристаллического гидрата достигается среднее гармоническое конечное значение периода полувыведения (t1/2) для соединения 1, составляющее от приблизительно 10,0 до приблизительно 14,0 часа.
83. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 78-82, где отклонение в Cmax для соединения 1 при введении кристаллического гидрата после приема пищи относительно введения натощак выбрано из группы, состоящей из приблизительно 30% или меньше, приблизительно 20% или меньше и приблизительно 10% или меньше.
84. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 78-83, где при введении кристаллического гидрата достигается средняя максимальная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии (Cmax,ss) для соединения 1, составляющая от приблизительно 27 до приблизительно 55 нг/мл.
85. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 78-84, где при введении кристаллического гидрата время достижения максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии (Tmax,ss) составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 6,0 часа.
86. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 78-85, где при введении кристаллического гидрата достигается средняя площадь под кривой зависимости концентрация в плазме крови - время от момента времени 0 до 24 часов (AUC24,ss) в равновесном состоянии для соединения 1, составляющая от приблизительно 240 до приблизительно 325 нг⋅часов/мл.
87. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 78-86, где при введении кристаллического гидрата достигается среднее гармоническое конечное значение периода полувыведения (t1/2,ss) в равновесном состоянии для соединения 1, составляющее от приблизительно 9,4 до приблизительно 10,5 часа.
88. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 78-87, где при введении кристаллического гидрата достигается средняя минимальная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии (Cmin,ss) для соединения 1, составляющая от приблизительно 2,8 до приблизительно 3,2 нг/мл.
89. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 69-74, где кристаллический гидрат соединения 1 вводят в количестве, достаточном для доставки субъекту приблизительно 30 мг эквивалента свободного основания соединения 1.
90. Фармацевтическая композиция по п. 89, где при введении кристаллического гидрата достигается средняя Cmax для соединения 1, составляющая от приблизительно 55 до приблизительно 85 нг/мл.
91. Фармацевтическая композиция по п. 89 или 90, где при введении кристаллического гидрата достигается Tmax для соединения 1, составляющее от приблизительно 1,0 до приблизительно 8,0 часа.
92. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 89-91, где при введении кристаллического гидрата достигается средняя AUCinf для соединения 1, составляющая от приблизительно 483 до приблизительно 660 нг⋅часов/мл.
93. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 89-92, где при введении кристаллического гидрата достигается среднее гармоническое значение конечного периода полувыведения (t1/2) для соединения 1, составляющее от приблизительно 9,0 до приблизительно 12,0 часа.
94. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 89-93, где отклонение в Cmax для соединения 1, при введении гидрата после приема пищи относительно введения натощак выбрано из группы, состоящей из приблизительно 40% или меньше, приблизительно 30% или меньше, приблизительно 20% или меньше и приблизительно 10% или меньше.
95. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 89-94, где при введении кристаллического гидрата достигается средняя Cmax,ss для соединения 1, составляющая от приблизительно 65 до приблизительно 86 нг/мл.
96. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 89-95, где при введении кристаллического гидрата достигается средняя AUC24,ss для соединения 1, составляющая от приблизительно 485 до приблизительно 658 нг⋅часов/мл.
97. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 89-96, где при введении кристаллического гидрата достигается Tmax,ss, составляющее от приблизительно 1,5 до приблизительно 6,0 часа.
98. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 89-97, где при введении кристаллического гидрата достигается среднее гармоническое значение t1/2,ss для соединения 1, составляющее от приблизительно 10,0 до приблизительно 14,5 часа.
99. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 89-98, где при введении кристаллического гидрата достигается средняя Cmin,ss для соединения 1, составляющая от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,3 нг/мл.
100. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 69-74 и 76-99, где кристаллический гидрат представляет собой гидратную форму C свободного основания.
101. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида (соединения 1) и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция содержит кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат в количестве, достаточном для доставки приблизительно 7,5 мг эквивалента свободного основания соединения 1, или приблизительно 15 мг эквивалента свободного основания соединения 1, или приблизительно 30 мг эквивалента свободного основания соединения 1, или приблизительно 45 мг эквивалента свободного основания соединения 1.
102. Фармацевтическая композиция, содержащая приблизительно 7,5 мг, или приблизительно 15 мг, или приблизительно 30 мг, или приблизительно 45 мг кристаллического гидрата или кристаллического ангидрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида (соединения 1) и фармацевтически приемлемый носитель.
103. Композиция по п. 101 или 102, где кристаллический гидрат представляет собой гидратную форму C свободного основания.
104. Композиция по п. 103, где композиция содержит приблизительно 15 мг гидратной формы C свободного основания, и при введении композиции субъекту достигается
(a) средняя Cmax для соединения 1, составляющая от приблизительно 25 до приблизительно 70 нг/мл;
(b) Tmax для соединения 1, составляющее от приблизительно 1,0 часа до приблизительно 6,0 часа;
(c) среднее гармоническое значение t1/2 для соединения 1, составляющее от приблизительно 10,0 до приблизительно 14,0 часа;
(d) средняя AUCinf для соединения 1, составляющая от приблизительно 220 до приблизительно 450 нг⋅часов/мл;
(e) средняя Cmax,ss для соединения 1, составляющая от приблизительно 27 до приблизительно 55 нг/мл;
(f) средняя AUC24,ss для соединения 1, составляющая от приблизительно 240 до приблизительно 325 нг⋅часов/мл;
(g) Tmax,ss для соединения 1, составляющее от приблизительно 1,5 до приблизительно 6,0 часа;
(h) средняя Cmin,ss для соединения 1 от приблизительно 2,8 до приблизительно 3,2 нг/мл;
(i) среднее гармоническое значение t1/2,ss для соединения 1 от приблизительно 9,4 до приблизительно 10,5 часа;
или любая их комбинация.
105. Композиция по п. 103, где композиция содержит приблизительно 30 мг гидратной формы C свободного основания, и при введении композиции субъекту достигается
(a) средняя Cmax для соединения 1, составляющая от приблизительно 55 до приблизительно 85 нг/мл;
(b) Tmax для соединения 1, составляющее от приблизительно 1,0 часа до приблизительно 8,0 часа;
(c) среднее гармоническое значение t1/2 для соединения 1, составляющее от приблизительно 9,0 до приблизительно 12,0 часа;
(d) средняя AUCinf для соединения 1, составляющая от приблизительно 483 до приблизительно 660 нг⋅часов/мл;
(e) средняя Cmax,ss для соединения 1, составляющая от приблизительно 65 до приблизительно 85 нг/мл;
(f) средняя AUC24,ss для соединения 1, составляющая от приблизительно 485 до приблизительно 658 нг⋅часов/мл;
(g) Tmax,ss для соединения 1, составляющее от приблизительно 1,5 до приблизительно 6,0 часа;
(h) средняя Cmin,ss для соединения 1, составляющая от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,3 нг/мл;
(i) среднее гармоническое значение t1/2, ss для соединения 1, составляющее от приблизительно 10,0 до приблизительно 14,5 часа;
или любая их комбинация.
106. Композиция по п. 101 или 102, где кристаллическая ангидратная форма представляет собой ангидратную форму D свободного основания.
107. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 69-100 или композиция по любому из пп. 101-106, где свободное основание, кристаллический гидрат или кристаллический ангидрат находится в составе с замедленным высвобождением, предназначенном для применения один раз в сутки.
108. Состав с замедленным высвобождением для перорального введения, содержащий (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамид (соединение 1) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрофильный полимер и модификатор pH, где гидрофильный полимер, находящийся в контакте с водой, образует слой геля, который обеспечивает окружающую среду, подходящую для растворения соединения 1 и модификатора pH.
109. Состав с замедленным высвобождением по п. 108, где окружающая среда, подходящая для растворения соединения 1, характеризуется значением pH, которое равняется или меньше 3,8 при 37°C.
110. Состав с замедленным высвобождением по п. 108 или 109, где модификатор pH выбран из группы, состоящей из винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты и яблочной кислоты и их комбинаций.
111. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп. 108-110, где модификатор pH присутствует в количестве от 10 до 35 вес/вес%.
112. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп. 108-111, где гидрофильный полимер представляет собой производное целлюлозы с вязкостью, составляющей от 1000 до 150000 мПа-с.
13. Состав с замедленным высвобождением по п. 112, где гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и их смесей.
114. Способ получения фармацевтической композиции, причем способ включает
(a) объединение (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида (соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли или твердофазной формы соединения 1 и по меньшей мере части одного дополнительного компонента композиции с образованием сухой смеси для гранулирования;
(b) приведение в контакт сухой смеси для гранулирования с текучей средой для гранулирования с образованием влажной смеси для гранулирования;
(c) высушивание влажной смеси для гранулирования с образованием гранулированного материала;
(d) измельчение гранулированного материала с образованием измельченного гранулированного материала;
(e) объединение измельченного гранулированного материала с любыми оставшимися компонентами композиции и
(f) спрессовывание композиции с образованием фармацевтической композиции.
115. Состав с замедленным высвобождением, предназначенный для применения один раз в сутки, содержащий приблизительно 15 мг кристаллического гидрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида; полимер для регуляции высвобождения и приблизительно 20 вес/вес % винной кислоты, причем полимер для регуляции высвобождения содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, и гидрат представляет собой гидратную форму C свободного основания.
116. Состав с замедленным высвобождением, предназначенный для применения один раз в сутки, содержащий приблизительно 30 мг кристаллического гидрата (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамида; полимер для регуляции высвобождения и приблизительно 20 вес/вес % винной кислоты, причем полимер для регуляции высвобождения содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, и гидрат представляет собой гидратную форму C свободного основания.
RU2018117889A 2015-10-16 2016-10-17 СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (3S,4R)-3-ЭТИЛ-4-(3H-ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРРОЛО[2,3-e]-ПИРАЗИН-8-ИЛ)-N-(2,2,2-ТРИФТОРЭТИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-КАРБОКСАМИДА И ЕГО ТВЕРДОФАЗНЫХ ФОРМ RU2018117889A (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562242797P 2015-10-16 2015-10-16
US62/242,797 2015-10-16
US201562267672P 2015-12-15 2015-12-15
US62/267,672 2015-12-15
US201662301537P 2016-02-29 2016-02-29
US62/301,537 2016-02-29
US201662352380P 2016-06-20 2016-06-20
US62/352,380 2016-06-20
PCT/US2016/057372 WO2017066775A1 (en) 2015-10-16 2016-10-17 PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2018117889A true RU2018117889A (ru) 2019-11-20
RU2018117889A3 RU2018117889A3 (ru) 2020-08-12

Family

ID=57209916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018117889A RU2018117889A (ru) 2015-10-16 2016-10-17 СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (3S,4R)-3-ЭТИЛ-4-(3H-ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРРОЛО[2,3-e]-ПИРАЗИН-8-ИЛ)-N-(2,2,2-ТРИФТОРЭТИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-КАРБОКСАМИДА И ЕГО ТВЕРДОФАЗНЫХ ФОРМ

Country Status (14)

Country Link
US (36) US20170129902A1 (ru)
EP (2) EP3362455A1 (ru)
JP (5) JP6770775B2 (ru)
KR (1) KR20180081523A (ru)
CN (4) CN108368121B (ru)
AU (3) AU2016340167B2 (ru)
BR (1) BR122022024925B1 (ru)
CA (2) CA3002220C (ru)
HK (1) HK1263380A1 (ru)
IL (2) IL258654A (ru)
MX (2) MX2018004605A (ru)
RU (1) RU2018117889A (ru)
SG (8) SG10201913990RA (ru)
WO (1) WO2017066775A1 (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2836833A1 (de) 1978-08-23 1980-04-10 Volkswagenwerk Ag Brennkraftmaschine mit in zwei reihen angeordneten zylindern
US8426411B2 (en) 2008-06-10 2013-04-23 Abbott Laboratories Tricyclic compounds
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) * 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
EP3362455A1 (en) 2015-10-16 2018-08-22 AbbVie Inc. PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US20190046527A1 (en) 2017-03-09 2019-02-14 Abbvie Inc. Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis
US11564922B2 (en) 2017-03-09 2023-01-31 Abbvie Inc. Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis
WO2019016745A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited ALTERNATIVE METHODS FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE DERIVATIVES
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
CN110872250B (zh) * 2018-08-31 2023-01-10 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成乌西替尼中的用途
US11926633B2 (en) 2018-08-31 2024-03-12 Suzhou Pengxu Pharmatech Co., Ltd Synthesis methods for upadacitinib and intermediate thereof
US20220002306A1 (en) * 2018-09-29 2022-01-06 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of upadacitinib and preparation method and use thereof
CN111217819B (zh) * 2018-11-27 2021-05-14 杭州科巢生物科技有限公司 乌帕替尼的合成方法
EP3891151A1 (en) 2018-12-05 2021-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Crystalline phosphate salt of selective jak1 inhibitor upadacitinib
CN109369659B (zh) * 2018-12-06 2020-10-27 浙江师范大学 一种jak抑制剂的合成方法
WO2020115213A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Lek Pharmaceuticals D.D. Solvate of a selective jak1 inhibitor
CN109705011B (zh) * 2019-01-18 2021-02-19 浙江师范大学 一种乌帕替尼中间体的合成方法及中间体
WO2020177645A1 (zh) * 2019-03-01 2020-09-10 苏州科睿思制药有限公司 一种Upadacitinib的晶型及其制备方法和用途
WO2020202183A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Mylan Laboratories Limited The process for the preparation of upadacitinib and its intermediates
CN111909160B (zh) * 2019-05-09 2024-05-28 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种乌帕替尼盐类化合物及其制备方法
CN110229160A (zh) * 2019-06-11 2019-09-13 南京新酶合医药科技有限公司 (5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸乙酯的制备方法
CN110117245B (zh) * 2019-06-21 2021-03-02 浙江师范大学 一种jak抑制剂中间体的合成方法
WO2021005484A1 (en) * 2019-07-11 2021-01-14 Mankind Pharma Ltd. Pyrrolidine compounds, its salt and use in the preparation of upadacitinib thereof
CN110615753A (zh) * 2019-09-02 2019-12-27 南京新酶合医药科技有限公司 一种(3r,4s)-1-取代-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法
MX2022003872A (es) * 2019-09-30 2022-07-04 Abbvie Inc Tratamiento de afecciones espondiloartríticas y psoriásicas con upadacitinib.
CN111072543B (zh) * 2019-11-13 2021-06-04 北京海美桐医药科技有限公司 一种(3r,4s)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用
WO2021123288A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediates for the preparation of upadacitinib
WO2021176473A1 (en) * 2020-03-05 2021-09-10 Mylan Laboratories Limited A process for the preparation of upadacitinib and its intermediates
WO2021244323A1 (zh) * 2020-06-05 2021-12-09 苏州科睿思制药有限公司 一种乌帕替尼的晶型及其制备方法和用途
KR20230038229A (ko) 2020-07-08 2023-03-17 크리스탈 파마슈티컬 (쑤저우) 씨오., 엘티디. 우파다시티닙의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도
WO2022044037A1 (en) 2020-08-24 2022-03-03 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of upadacitinib intermediate
BR112023020826A2 (pt) * 2021-04-07 2023-12-12 Abbvie Inc Cocristais de upadacitinibe
CN114380837B (zh) * 2021-12-27 2023-06-30 上海邈金医药科技有限公司 一种具有Janus激酶抑制活性的化合物、包括该化合物的组合物及其应用
WO2023131978A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of upadacitinib
WO2023138804A1 (en) 2022-01-20 2023-07-27 Renata Pharmaceutical (Ireland) Limited Sustained release pharmaceutical composition of upadacitinib
EP4215196A1 (en) 2022-01-24 2023-07-26 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a jak inhibitor
WO2024075131A1 (en) * 2022-10-03 2024-04-11 Natco Pharma Limited Co-crystal of upadacitinib and diacetyl-d-tartaric acid and process for the preparation thereof
CN117285537B (zh) * 2023-11-27 2024-02-06 中节能万润股份有限公司 一种乌帕替尼的制备方法
CN117285536B (zh) * 2023-11-27 2024-02-20 中节能万润股份有限公司 一种乌帕替尼中间体的制备方法
CN117285535B (zh) * 2023-11-27 2024-02-02 中节能万润股份有限公司 一种乌帕替尼中间体及成盐中间体的制备方法
CN117447481A (zh) * 2023-12-23 2024-01-26 潍坊医学院 一种乌帕替尼-焦谷氨酸盐的无定形物及其制备方法与应用
CN118047785A (zh) * 2024-03-07 2024-05-17 和鼎（南京）医药技术有限公司 制备乌帕替尼及其中间体的方法

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB716327A (en) 1951-09-05 1954-10-06 Ici Ltd New heterocyclic compounds
US3663559A (en) 1969-12-03 1972-05-16 Union Carbide Corp Preparation of oxo-furo-pyridines from furylvinyl isocyanates
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4053474A (en) 1976-04-21 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine
US5605690A (en) 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
US5270316A (en) 1989-10-20 1993-12-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Condensed purine derivatives
AU651569B2 (en) 1990-01-11 1994-07-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for detecting and modulating RNA activity and gene expression
US6262241B1 (en) 1990-08-13 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compound for detecting and modulating RNA activity and gene expression
EP0610201B2 (en) 1991-03-18 2007-09-26 New York University Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor
EP0590022A1 (en) 1991-06-14 1994-04-06 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY IMIDAZO 1,5-a]QUINOXALINES
US5212310A (en) 1991-12-19 1993-05-18 Neurogen Corporation Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5266698A (en) 1992-04-30 1993-11-30 Neurogen Corporation Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5306819A (en) 1992-08-27 1994-04-26 Neurogen Corporation Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands
EP0752248B1 (en) 1992-11-13 2000-09-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
IL108754A0 (en) 1993-02-26 1994-06-24 Schering Corp 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
US5736540A (en) 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5733905A (en) 1993-07-29 1998-03-31 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
RU2158127C2 (ru) 1994-12-23 2000-10-27 Варнер-Ламберт Компани Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция
US5753648A (en) 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5521173A (en) 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5763137A (en) 1995-08-04 1998-06-09 Agfa-Gevaert, N.V. Method for making a lithographic printing plate
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
FR2742676B1 (fr) 1995-12-21 1998-02-06 Oreal Nanoemulsion transparente a base de tensioactifs silicones et utilisation en cosmetique ou en dermopharmacie
US5703244A (en) 1996-11-21 1997-12-30 Abbott Laboratories Process for preparation of chiral 3-amino-pyrrolidine and analogous bicyclic compounds
EP0975609B1 (en) 1997-02-05 2010-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
WO1999045009A1 (en) 1998-03-04 1999-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
WO2000015611A1 (en) 1998-09-14 2000-03-23 Warner-Lambert Company Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
US6448253B1 (en) 1998-09-16 2002-09-10 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
DE19853665B4 (de) 1998-11-20 2005-06-30 Siemens Ag Fahrzeugkommunikationssystem und Verfahren zum Austausch von Daten in einem Kraftfahrzeug
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
US6653471B2 (en) 2000-08-07 2003-11-25 Neurogen Corporation Heterocyclic compounds as ligands of the GABAA receptor
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
US20050176796A1 (en) 2002-02-19 2005-08-11 D'alessio Roberto Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
EP1560582A4 (en) 2002-10-09 2008-03-12 Scios Inc AZAINDOL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE p38 KINASE
MXPA05007503A (es) 2003-01-17 2005-09-21 Warner Lambert Co Heterociclicos 2-aminopiridina sustituidos como inhibidores de proliferacion celular.
EP1460088A1 (en) 2003-03-21 2004-09-22 Biotest AG Humanized anti-CD4 antibody with immunosuppressive properties
AR044510A1 (es) 2003-04-14 2005-09-14 Merck & Co Inc Procedimiento e intermedios para preparar acidos carboxilicos de pirrolidina
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005035524A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Abbott Laboratories Pyrrolidinyl urea derivatives as angiogensis inhibitors
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity
US20060074102A1 (en) 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060526A1 (es) 2004-06-15 2006-07-13 Schering Corp Compuestos triciclicos como antagonistas de mglur1
US8039009B2 (en) 2004-06-17 2011-10-18 Forest Laboratories Holdings Limited Modified release formulations of memantine oral dosage forms
EP1773840B1 (de) 2004-07-23 2010-01-20 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Substituierte pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine und pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]-pyrimidine zur verwendung als inhibitoren der pda-4 und/oder tnf-alpha freisetzung
AU2005269387A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
CN100381175C (zh) 2004-10-09 2008-04-16 山西中医学院 一种微乳制剂及其制备方法
WO2006058120A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
DK1838677T3 (da) 2004-12-21 2010-01-11 Arena Pharm Inc Krystallinske former af (R)-8-chlor-1.methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid
CA2594422A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
ES2411975T3 (es) 2005-01-14 2013-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pirimidinas heterocíclicas anilladas de 5 miembros como inhibidores de cinasas
US20060183758A1 (en) 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
WO2006107771A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. PYRAZOLO[3,4-c]QUINOLINES, PYRAZOLO[3,4-c]NAPHTHYRIDINES, ANALOGS THEREOF, AND METHODS
US7737279B2 (en) 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US7593820B2 (en) 2005-05-12 2009-09-22 Cytopia Research Pty Ltd Crystal structure of human Janus Kinase 2 (JAK2) and uses thereof
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
WO2007022268A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
AU2006292119A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 3M Innovative Properties Company Method for 1H-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof
SG165417A1 (en) * 2005-09-23 2010-10-28 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
JP5249772B2 (ja) 2005-11-22 2013-07-31 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション キナーゼの阻害剤として有用な三環式化合物
EP1973917B1 (en) 2005-12-29 2015-06-10 AbbVie Inc. Protein kinase inhibitors
CN101460461B (zh) 2006-04-03 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 对映体富集的环β-芳基或杂芳基羧酸的制备方法
ATE522518T1 (de) 2006-05-31 2011-09-15 Takeda San Diego Inc Indazol- und isoindolderivate als glucokinaseaktivierende stoffe
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
CA2660476C (en) * 2006-08-14 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
MX2009003650A (es) 2006-10-06 2009-04-22 Abbott Lab Nuevos imidazotiazoles e imidazoxazoles.
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
CN101230059B (zh) * 2007-01-23 2011-08-17 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CA2676658A1 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of mitotic kinases
WO2008112695A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
US7691869B2 (en) 2007-03-30 2010-04-06 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Pyrrolotriazolopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods of treating conditions and diseases mediated by the adenosine A2A receptor activity
ES2759626T3 (es) 2007-05-07 2020-05-11 Evonik Operations Gmbh Formas farmacéuticas sólidas que comprenden un recubrimiento entérico con liberación acelerada del fármaco
ME00954B (me) 2007-05-11 2012-06-20 Pfizer Aminoheterociklični spojevi
US8188083B2 (en) 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
US20090022789A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced formulations of lamotrigine
WO2009085310A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Extended-release pharmaceutical compositions containing zolpidem
CN101945877B (zh) 2008-02-25 2013-07-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
CA2713710A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
ATE522536T1 (de) 2008-02-25 2011-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazin-kinasehemmer
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
CA2716642C (en) 2008-03-28 2017-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing acid pellets
US8426411B2 (en) * 2008-06-10 2013-04-23 Abbott Laboratories Tricyclic compounds
PE20140407A1 (es) 2008-06-10 2014-04-25 Abbott Lab Nuevos compuestos triciclicos
CA2728559A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. Cdk modulators
CN101638423B (zh) * 2008-07-29 2012-09-05 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 根皮苷衍生物及其制备方法和用途
US8394819B2 (en) 2009-02-24 2013-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
WO2010117796A2 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Codexis, Inc. Processes for the preparation of alpha-chloroketones from carboxylic acids
MX2011010923A (es) 2009-04-14 2011-11-18 Astellas Pharma Inc Derivado de pirrolopiridina condensado.
CN101904814A (zh) 2009-06-04 2010-12-08 上海恒瑞医药有限公司 制备载药乳剂的方法
FR2947276B1 (fr) 2009-06-24 2012-10-26 Seppic Sa Composition cosmetique a base de resines echangeuses d'ions chargees avec des lipoaminoacides
US8361962B2 (en) 2009-07-27 2013-01-29 Roche Palo Alto Llc Tricyclic inhibitors of JAK
WO2011013082A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
RU2012127368A (ru) 2009-12-01 2014-01-10 Эбботт Лэборетриз Новые трициклические соединения
CA2788526A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Alembic Limited Extended release formulations of desvenlafaxine base
US20130310427A1 (en) 2010-06-09 2013-11-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
US8637529B2 (en) 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
WO2012041814A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9011912B2 (en) 2010-10-07 2015-04-21 Abon Pharmaceuticals, Llc Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs
US20120231083A1 (en) * 2010-11-18 2012-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sustained release cannabinoid medicaments
WO2012149280A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
US20130072470A1 (en) 2011-09-21 2013-03-21 Abbvie Inc. Novel tricyclic compounds
FR2991171B1 (fr) 2012-06-01 2014-05-23 Galderma Res & Dev Procede de preparation d'une composition dermatologique comprenant des oleosomes
WO2014004863A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
CA2902721C (en) 2013-03-15 2021-09-14 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
AU2014339897A1 (en) 2013-10-24 2016-04-21 Abbvie Inc. JAK1 selective inhibitor and uses thereof
EP3185852A1 (en) 2014-08-27 2017-07-05 AbbVie Inc. Topical formulation
JP6796083B2 (ja) 2015-06-09 2020-12-02 カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップＣａｐｓｕｇｅｌ Ｂｅｌｇｉｕｍ ＮＶ カプセル中の薬剤の噴霧乾燥ディスパーションからの迅速な溶解を達成するための製剤
US20180230127A1 (en) 2015-08-13 2018-08-16 Pfizer Inc. Bicyclic-Fused Heteroaryl Or Aryl Compounds
MX2018002402A (es) 2015-08-27 2018-04-11 Pfizer Compuestos de heteroarilo o arilo biciclicos fusionados como moduladores de la quinasa 4 asociada al receptor de la interleucina 1 (irak4).
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
EP3362455A1 (en) * 2015-10-16 2018-08-22 AbbVie Inc. PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
DK3383363T3 (da) 2015-11-30 2021-01-18 Anacor Pharmaceuticals Inc Topiske farmaceutiske formuleringer til behandling af inflammatorisk-relaterede tilstande
WO2017126488A1 (ja) 2016-01-18 2017-07-27 持田製薬株式会社 乾癬治療用組成物および治療方法
US10973913B2 (en) 2016-02-16 2021-04-13 Washington University JAK inhibitors and uses thereof
JP7258561B2 (ja) 2016-07-06 2023-04-17 オリエント ファーマ シーオー．，エルティーディー． 薬物組成物、バリヤー層及び薬物層を有している経口投与形態
US20190046527A1 (en) 2017-03-09 2019-02-14 Abbvie Inc. Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis
US11564922B2 (en) 2017-03-09 2023-01-31 Abbvie Inc. Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis

Also Published As

Publication number Publication date
US10730883B2 (en) 2020-08-04
SG10201913989QA (en) 2020-03-30
AU2016340167A8 (en) 2018-05-10
US20230312593A1 (en) 2023-10-05
US20240174682A1 (en) 2024-05-30
AU2016340167A1 (en) 2018-04-26
US20200181158A1 (en) 2020-06-11
SG10201913987UA (en) 2020-03-30
AU2016340167B2 (en) 2021-06-24
US10344036B2 (en) 2019-07-09
CN116284011A (zh) 2023-06-23
MX2018004605A (es) 2018-11-29
US20200317682A1 (en) 2020-10-08
JP2022107001A (ja) 2022-07-20
US20240010656A1 (en) 2024-01-11
US10981923B2 (en) 2021-04-20
IL283531A (en) 2021-07-29
JP2019501865A (ja) 2019-01-24
US20230219968A1 (en) 2023-07-13
US20230058001A1 (en) 2023-02-23
US20180186805A1 (en) 2018-07-05
JP7358317B2 (ja) 2023-10-10
US20240166657A1 (en) 2024-05-23
US20230312595A1 (en) 2023-10-05
BR112018007677A2 (pt) 2018-11-06
US11186584B2 (en) 2021-11-30
HK1263380A1 (zh) 2020-05-29
SG10201913999PA (en) 2020-03-30
US20170362247A1 (en) 2017-12-21
US20170129902A1 (en) 2017-05-11
SG10201913997WA (en) 2020-03-30
US20210363149A1 (en) 2021-11-25
US11198697B1 (en) 2021-12-14
US20190322677A1 (en) 2019-10-24
JP2021020902A (ja) 2021-02-18
US9879019B2 (en) 2018-01-30
US20170342083A1 (en) 2017-11-30
US20210309667A1 (en) 2021-10-07
US11661425B2 (en) 2023-05-30
US20190315761A1 (en) 2019-10-17
US10519164B2 (en) 2019-12-31
SG10201913986YA (en) 2020-03-30
US20230322794A1 (en) 2023-10-12
EP4219503A1 (en) 2023-08-02
US20230348481A1 (en) 2023-11-02
IL258654A (en) 2018-06-28
MX2021013812A (es) 2021-12-14
US10017517B2 (en) 2018-07-10
US11780847B1 (en) 2023-10-10
CN108368121A (zh) 2018-08-03
US20180141955A1 (en) 2018-05-24
US20230203049A1 (en) 2023-06-29
CA3123260A1 (en) 2017-04-20
CN116270646A (zh) 2023-06-23
JP6770775B2 (ja) 2020-10-21
US20220298165A1 (en) 2022-09-22
US10202394B2 (en) 2019-02-12
US11787815B1 (en) 2023-10-17
AU2021236570B2 (en) 2023-11-02
US20190023714A1 (en) 2019-01-24
US9963459B1 (en) 2018-05-08
US11680069B2 (en) 2023-06-20
AU2021236570A1 (en) 2021-10-28
WO2017066775A1 (en) 2017-04-20
US20180222914A1 (en) 2018-08-09
US20230331735A1 (en) 2023-10-19
US11535624B2 (en) 2022-12-27
US11718627B2 (en) 2023-08-08
SG11201802990RA (en) 2018-05-30
US11795175B2 (en) 2023-10-24
US20180162865A1 (en) 2018-06-14
US10981924B2 (en) 2021-04-20
US20230303582A1 (en) 2023-09-28
BR122022024925B1 (pt) 2023-11-28
EP3362455A1 (en) 2018-08-22
US9879018B2 (en) 2018-01-30
CA3002220C (en) 2021-07-20
US20240034740A1 (en) 2024-02-01
CN116270645A (zh) 2023-06-23
US20180057502A1 (en) 2018-03-01
US10597400B2 (en) 2020-03-24
AU2023251492A1 (en) 2023-11-09
US9951080B2 (en) 2018-04-24
US10202393B2 (en) 2019-02-12
RU2018117889A3 (ru) 2020-08-12
CA3002220A1 (en) 2017-04-20
US20180222913A1 (en) 2018-08-09
US20230057084A1 (en) 2023-02-23
SG10201913990RA (en) 2020-03-30
CN108368121B (zh) 2023-01-13
KR20180081523A (ko) 2018-07-16
US20200361949A1 (en) 2020-11-19
US20230183257A1 (en) 2023-06-15
US11773105B2 (en) 2023-10-03
JP2023113917A (ja) 2023-08-16
US20230374027A1 (en) 2023-11-23
SG10201913993QA (en) 2020-03-30
JP2024073591A (ja) 2024-05-29
US20200291040A1 (en) 2020-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018117889A (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (3S,4R)-3-ЭТИЛ-4-(3H-ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРРОЛО[2,3-e]-ПИРАЗИН-8-ИЛ)-N-(2,2,2-ТРИФТОРЭТИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-КАРБОКСАМИДА И ЕГО ТВЕРДОФАЗНЫХ ФОРМ
EP3842442B1 (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity
ES2735750T3 (es) Derivados de imidazol y pirazol condensados como moduladores de la actividad de TNF
ES2254964T3 (es) Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentets antihistaminicos y antialergicos.
TWI588145B (zh) 降伊波加因鹽非溶劑化物
WO2022099075A1 (en) Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202003511A (zh) 作為免疫調節劑之雜環化合物
US9663497B2 (en) Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
TW202227427A (zh) Sos1蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用
AU2017221707B2 (en) Novel 2,3,5-substituted thiophene compound as protein kinase inhibitor
TW200403242A (en) Tropane derivatives useful in therapy
ES2973331T3 (es) Compuesto de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina como inhibidor de JAK y aplicación del mismo
ES2562643T5 (es) Conjugado de naloxol-peg cristalino
CA3033913A1 (en) Heterocyclic apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
US11951100B2 (en) Formulations of RBP4 inhibitors and methods of use
WO2022237649A1 (en) Exocyclic amino quinazoline derivatives as kras inhibitors
EP2603509A1 (en) Crystalline form of pyrimidio[6,1-a]isoquinolin-4-one compound
WO2010112865A1 (en) 5-ht receptor modulating compounds
TW202231269A (zh) Kras蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用
JP2024506090A (ja) プロドラッグ化合物、その製造方法、及び用途
CZ294401B6 (cs) Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické preparáty tyto soli obsahující
AU2020428591B2 (en) Use of JAK inhibitors in preparation of drugs for treating JAK kinase-related diseases
TW201946900A (zh) 二肽哌啶衍生物
ES2240074T3 (es) Sales de zolpidem.
TW201722950A (zh) 嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其製備方法及藥物組成物、用途

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant