JP5249772B2 - キナーゼの阻害剤として有用な三環式化合物 - Google Patents

キナーゼの阻害剤として有用な三環式化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP5249772B2
JP5249772B2 JP2008541348A JP2008541348A JP5249772B2 JP 5249772 B2 JP5249772 B2 JP 5249772B2 JP 2008541348 A JP2008541348 A JP 2008541348A JP 2008541348 A JP2008541348 A JP 2008541348A JP 5249772 B2 JP5249772 B2 JP 5249772B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboxamide
pyrido
alkyl
indole
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008541348A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009519223A (ja
Inventor
トリュション，ジャン−フランソワ
ニコラ ラシャンス
ラウ，チョク
レブランク，イベス
メロン，クリストフ
ロイ，パトリック
イザベル，エリース
オッテ，ライアン，ディー
ヤング，ジヨナサン・アール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Canada Inc
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Canada Inc
Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Canada Inc, Merck Sharp and Dohme LLC filed Critical Merck Canada Inc
Publication of JP2009519223A publication Critical patent/JP2009519223A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5249772B2 publication Critical patent/JP5249772B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）は、炎症性サイトカイン、細菌及びウイルス感染及び他の細胞外シグナルを含む、ある種の生物学的刺激の反応して急速に活性化される、遍在的に発現する転写因子のファミリーである。ＮＦ−κＢ及び関連あるファミリーメンバーは、免疫及び炎症性反応に関連する５０種を超える遺伝子の調節に関与している（（Ｂａｒｎｅｓ Ｐ Ｊ，Ｋａｒｉｎ Ｍ（１９９７）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３３６，１０６６−１０７１）及び（Ｂａｅｕｅｒｌｅ Ｐ Ａ，Ｂａｉｃｈｗａｌ Ｖ Ｒ（１９９７）Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６５，１１１−１３７））。ＮＦ−κＢの活性化は、κＢキナーゼ複合体（ＩＫＫ）の阻害剤によって調節されている。炎症誘発シグナルは、触媒活性の上昇をもたらすタンパク質リン酸化のカスケードを介してＩＫＫ複合体を活性化し、その複合体は、順にＮＦ−κＢと結合したＩκＢをリン酸化する。ＩκＢのリン酸化は、そのユビキチン化及びそれに続くプロテアソームによる分解を促進する。ＩκＢから遊離し、活性ＮＦ−κＢは核に転位することができ、そこで、それは、優先遺伝子特異的エンハンサー配列に選択的に結合し、多数の遺伝子の転写を誘導する（Ｃｅｌｌ（２００２）１０９：Ｓ８１−Ｓ９６におけるＧｈｏｓｈ及びＫａｒｉｎによる総説）。
従って、ＮＦ−κＢの核転位に対する細胞質に影響を与えるＩＫＫ複合体によるＩκＢのリン酸化は、シグナル伝達経路における重要な調節段階である。ＩＫＫ複合体は２種のＩκＢキナーゼであるＩＫＫα（ＩＫＫ１）、ＩＫＫβ（ＩＫＫ２）、及び触媒作用が知られていないスキャフォールド（ｓｃａｆｏｌｄｄｉｎｇ）タンパク質であるＩＫＫγ（ＮＥＭＯ）からなる。ＩＫＫα及びＩＫＫβは、特定のセリン残基でＩκＢをリン酸化し、タンパク質の分解を開始する。ＩκＢαについては、リン酸化は２個のセリン残基：Ｓｅｒ３２及びＳｅｒ３６で起こる。これらのセリン残基でリン酸化することのできないＩκＢα変異を用いた研究により、それらが、ドミナントネガティブな誘導体として作用することによってＮＦ−κＢの活性化を阻害することが示された。ドミナントネガティブな誘導体として作用するＩＫＫα及びＩＫＫβの変異は、細胞内でＮＦ−κＢの活性化をも阻害する。従って、ＩκＢのリン酸化を阻害するＩκＢキナーゼの阻害剤は、同様にＮＦ−κＢの活性化を阻害し、現在のところ、このような阻害剤の多くが開示されてきた（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００４）３：１７−２６におけるＫａｒｉｎ，Ｙａｍａｍｏｔｏ及びＷａｎｇによる最近の総説）。このような阻害剤は、ＮＦ−κＢ依存性遺伝子転写物により媒介される炎症性疾患の治療に有用である。
ＮＦ−κＢにより促進される遺伝子の中で、いくつかは、炎症に関与するタンパク質（サイトカインであるＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８）；ＩＣＡＭ−１、ｖ−ＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチン等の接着分子；ｉＮＯＳ、ｃＰＬＡ２及びＣｏｘ−２等の酵素をコードする（Ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｂｙ Ｐａｈｌ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９９）４９：６８５３−６８６６）。通常、炎症過程は、血液細胞の補充、及び最終的に治癒をもたらす傷害の部位で体液の蓄積をもたらす、組織障害又は感染に対する局部的な反応である。しかし、場合によっては、正常な炎症反応の過活性又は機能障害は悪化をもたらし、病的状態をもたらす傷害を引き起こす。ＮＦ−κＢは、多くの炎症性疾患において、活性化されることが示されている。ＮＦ−κＢは、炎症及び免疫反応に関与する多くの重要な分子の発現を促進するが、このような病状におけるその活性の阻害は、潜在的な炎症を阻害し、疾患を予防、停止又は改善するだろう。このＮＦ−κＢの広い抗炎症活性は、症状を治療するが疾患の潜在的な原因を治療しない、ＮＳＡＩＤｓ等の最新の治療法のオプションよりも有利であろう。ＮＫ−κＢは炎症及び癌の間の主要なリンクであることが報告されている（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５）２６，３１８−３２５におけるＬｉらによる総説；Ｇｒｅｔｅｎ ａｎｄ Ｋａｒｉｎ（２００４）２０６，１９３−１９９）。ＮＦ−κＢは、ｃ−ＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ及びｐ５３等の細胞の生存を促進するいくつかの遺伝子、及びサイクリン−Ｄ１及びｃ−ｍｙｃ等の増殖を促進する多くの遺伝子を促進する。その転写因子は、乳癌、前立腺癌及びメラノーマを含む多くの癌において構成的に活性化されることが報告されている。ＨＥＲ２、ＩＧＦ−１、Ｒａｓ及びＡｋｔ等の癌に関与する他の経路の活性化は、また、ＮＦ−κＢの活性化をもたらすことが報告されている。更に、抗新生物剤がＮＦ−κＢの活性化をもたらすことが示されてきた。従って、ＮＦ−κＢの阻害は、乳癌、前立腺癌及び皮膚癌を含む癌における化学予防剤、化学増感剤、及び治療薬としての癌治療における最新の治療法オプションよりも顕著に有利である。
タンパク質のＪＡＮＵＳ（ＪＡＫｓ）ファミリーは、２種キナーゼドメイン： 触媒（ＪＨ１）ドメイン、及び触媒活性を欠く疑似キナーゼドメイン（ＪＨ２）を含む、７個の相同ドメインからなる。現在、４種のほ乳類ＪＡＫファミリーメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２が知られている。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は遍在的に発現するが、ＪＡＫ３は、骨髄細胞及びリンパ細胞系列において発現する。ＪＡＫファミリーメンバーは、移動、増殖、分化、及び生存を含む種々の細胞過程を調節する、ヘマトポイエチンサイトカイン、受容体チロシンキナーゼ及びＧＰＣＲ’ｓ等（表１を参照）の多くの細胞表面受容体に関連する非受容体チロシンキナーゼである。それぞれの細胞外受容体へのリガンドの結合は、ＪＡＫタンパク質の補充、それに続く受容体及びＪＡＫタンパク質の両方のリン酸化をもたらす。ＪＡＫの主要な下流エフェクターであるＳＴＡＴｓ（シグナル伝達物質及び転写タンパク質の活性化因子として知られる）は、後で核に転位し、遺伝子転写を促進する、ＳＴＡＴタンパク質のリン酸化及び二量体化をもたらすｐＪＡＫによって補充される。
Figure 0005249772
Figure 0005249772
ＪＡＫ１−／−１マウスは、野生型よりも４０％体重が小さく、出生時に授乳されなかったが、ＪＡＫ１＋／＋と発生的に同等であることがわかった。これらの子供は生存できず、出生の２４時間以内に死亡した（Ｍｅｒａｚ ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ，１９９８，３７３−３８３）。ＪＡＫ１欠損症は、胸腺細胞、Ｂ前駆細胞及び成熟Ｔ及びＢリンパ球の数を減少させる。一方、ＴＹＫ２（−／−）マウスは生存能力があり、ＩＦＮ−α／β及びＩＬ−１０に対する反応においてわずかな異常、及びＩＬ−１２及びＬＰＳの反応に対して顕著な異常を示す。
乳癌感受性タンパク質（ＢＲＣＡ１）は腫瘍抑制因子として作用し、細胞増殖、周期調節、並びにＤＮＡ損傷及び修復に関与する。ＢＲＣＡ１（−／−）マウスは正常に発生するが、後胚発生期７．５日までに死亡し、これは、発生のためのＢＲＣＡ１の重要な役割を示唆する。ＢＲＣＡ１タンパク質が過剰発現するマウスは細胞増殖の阻害をもたらし、細胞傷害試薬に対して細胞を感受性にする。ヒトｐｒｏＳＴＡＴｅ癌細胞系Ｄｕ−１４５（Ｇａｏ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１，４８８，１７９−１８４）においては、ＢＲＣＡ１の増大した発現は、ＳＴＡＴ３の構成的活性化、並びにＪＡＫ１及びＪＡＫ２の活性化と関連すると考えられる。更に、ＳＴＡＴ３に対して選択的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｄｕ−１４５細胞において、細胞増殖の顕著な阻害及びアポトーシスをもたらす。このデータは、ｐｒｏＳＴＡＴｅ癌の治療におけるＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害剤の潜在的な有用性を支持する。
Ｃａｍｐｂｅｌｌら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７，２７２，２５９１−２５９４）は、ＳＴＡＴ３が構成的に活性化したｖ−Ｓｒｃで形質転換した細胞であることを報告した。ＳＴＡＴ３の活性化がＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介したシグナル伝達を経てもたらされるかを試験するため、３種の線維芽細胞系（ＮＩＨ３Ｔ３、Ｂａｌｂ／ｃ及び３Ｙ１）をｖ−Ｓｒｃで形質転換した。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＪＡＫ１のリン酸化のレベルは、ｃ−Ｓｒｃで形質転換していないものに比べ、ｖ−Ｓｒｃ又は突然変異体ｃ−Ｓｒｃ（Ｙ５２７Ｆ）を過剰発現する細胞において顕著に増加した。この結果は、ＪＡＫ１酵素活性の増加と関連する。より少ない程度にもかかわらず、同じ結果はＪＡＫ２で観察された。これらの結果は、Ｓｒｃ−形質転換細胞におけるＳＴＡＴ３の過剰活性化に寄与するＪＡＫ１、及びたぶんＪＡＫ２の構成的活性化と一致する。
喘息は、有病率が上昇し、「気道閉塞、気道過敏性、及び気道炎症及び気道リモデリング」をもたらす疾患である（Ｐｅｒｎｉｓ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２００２，１０９，１２７９−１２８３）。一般的原因は、通常、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３−ＳＴＡＴ６経路を介してシグナル伝達するサイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１３から誘発されるＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（ＴＨ２）が関与する、環境抗原に対する不適切な免疫応答である。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−βを分泌し、ＪＡＫ２／ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ４経路を介してシグナル伝達する、「遅延型過敏症反応」に関与すると考えられる。ＳＴＡＴ６（−／−）マウスは、環境抗原で攻撃された時、ＡＨＲから保護され、ＩｇＥレベル又は細胞を含む粘液の量の増加を示さない。
研究により、活性化ＪＡＫ２変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）及び骨髄増殖性疾患との関連性が示された（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００５）。骨髄性悪性腫瘍のサブグループである骨髄増殖性疾患は、形態的に成熟した顆粒球、赤血球、巨核球、又は単球系細胞の膨脹によって特徴づけられるクローン性幹細胞疾患である。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、過好酸性症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄性単球性白血病（ＪＭＭＬ）及び全身性マスト細胞病（ＳＭＣＤ）が含まれる。タンパク質チロシンキナーゼの構成的活性化を含むシグナル伝達のメカニズムにおける異常性がＭＰＤを起こすことが示されてきた。
ＪＡＫ３は、以下のインターロイキン、すなわちＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９及びＩＬ−１５に関する細胞外受容体の共通のγ鎖と関連する。ＪＡＫ３の欠損は、げっし動物及びヒトの両方における免疫力が低下した表現型（ＳＣＩＤ）と関連する。ＪＡＫ３−／−のほ乳類のＳＣＩＤ表現型、及びＪＡＫ３のリンパ球細胞特異的発現は、免疫抑制剤の標的のための好ましい特性である。ＪＡＫ３の阻害剤がＴ−細胞の活性化を阻害し、移植手術の後の移植片の拒絶を防止するか、自己免疫疾患を患っている患者に対する治療的有用性を供給することをデータは示している。
発明の要旨
本発明は、キナーゼ、特にＩκＢキナーゼ（及びＮＦ−κＢの活性化を阻害する）、及びＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の阻害剤である、式Ｉ：
Figure 0005249772
で表わされる化合物を提供する。又は、本発明は、このような阻害性化合物を含む組成物、及び骨髄増殖性疾患、癌又はＮＦ−κＢが媒介する疾患の治療を必要とする患者に、前記化合物を投与することによりキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。本発明の一実施態様は、式Ｉで表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩及び立体異性体によって説明される。
一態様においては、本発明は、式Ｉ：
Figure 0005249772
（式中、
Ｄは、ＣＨ又はＮであり；
Ｅは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＮＲ４、Ｏ又はＳであり；
Ｕは、ＣＨ又はＮであり；
Ｖは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６、ＣＲ５Ｒ６Ｒ７、ＳＲ５又はＯＲ５であり；
Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル又はＲ１０で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル又はＲ４で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル；
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、又はＮＲ８Ｒ４で置換されていてもよい）、ハロ、Ｒ１０又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル；
（ｅ）−（ＣＯ）Ｒ８；
（ｆ）−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９；
（ｇ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｒ１０、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４で置換されていてもよい）、−（ＣＯ）Ｒ８、又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリル；
（ｈ）ＯＲ４；
（ｉ）ＮＲ８Ｒ４；
（ｊ）ハロ；
（ｋ）Ｃ１−６アルキル（これは、１〜３個のハロで置換されていてもよい）、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、アリール；
（ｌ）Ｃ１−６アルキル（これは、１〜３個のハロで置換されていてもよい）、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール；
（ｍ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｏ−アリール；
（ｎ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０で置換されていてもよい、Ｏ−Ｃ１−６アルキル；又は
（ｏ）Ｌ−Ａ−Ｒ１０であり；
Ｒ４は、（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アリール又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１、ＮＲ８Ｒ１１、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１又はＮＲ８Ｒ１１で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル；
（ｄ）−（ＣＯ）Ｒ８；
（ｅ）−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９；
（ｆ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１、ＮＲ８Ｒ１１、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１又はＮＲ８Ｒ１１で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８、又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリル；
（ｇ）ＯＲ１１；
（ｈ）ＮＲ８Ｒ１１；
（ｉ）１〜５個のハロ又はＲ１０で置換されていてもよい、アリール；
（ｊ）１〜５個のハロ又はＲ１０で置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、その原子の１、２、３又は４個がＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である、５〜６員環である）であり；
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ９、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル；
（ｄ）−（ＣＯ）Ｒ８；
（ｅ）−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９；
（ｆ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ＣＲ９（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；
（ｇ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９、又はフェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８、又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ９、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル；
（ｄ）−（ＣＯ）Ｒ８；
（ｅ）−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９；
（ｆ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ＣＲ９（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；
（ｇ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９、又はフェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８、又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル；
（ｄ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり；
又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルケニル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ９、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、３〜１０員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＯ）ＯＲ１１、又は−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、（ａ）水素；
（ｂ）ＣＯ２Ｒ１１；
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；
（ｄ）ＮＨＲ１１；
（ｅ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｆ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１；
（ｇ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１；
（ｈ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１；
（ｉ）ＮＨ−Ｃ＝（ＮＨ）ＮＨ２；
（ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；
（ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１；
（ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｍ）ＮＣ３−６シクロアルキル；
（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１；
（ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｐ）ＳＯ２ＮＨＲ１１；
（ｑ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２；又は
（ｒ）ＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｃ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（ｄ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、アリール；
（ｅ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員環であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され；
Ｒ１２は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（ｃ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｄ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、アリール；
（ｅ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員環であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され；
Ａは、存在しないか、或いはアリール又はヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員の単環式基、又は９又は１０員の二環式基であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群から選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又はＮ（ＣＨ３）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｌは、存在しないか、又は−（ＣＨ２）ｋ−Ｗ−、−Ｚ−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−及び−Ｃ２−５アルケン−からなる群から選択され、前記アルケンはＣ１−６アルキル又はＣ１−６シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル及びＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択され、但し、ＷがＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＨ、又はＮＣ１−６アルキルであり、同時にＡが存在しない場合に、Ｒ１０は、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＨＲ１１又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
ｋは、０，１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３である）で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体を提供する。
本発明の一態様においては、本発明は、式ＩＩ：
Figure 0005249772
（式中、Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）ＣＦ３；
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｆ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、アリール；
（ｇ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリル；
（ｈ）Ｌ−Ａ−Ｒ１０；
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、−ＯＣ１−６アルキル；
（ｊ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｏアリールであり；
Ｒ４は、（ａ）水素；
（ｂ）アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（ｃ）アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｄ）１〜５個のハロ又はＲ１０で置換されていてもよい、アリール；
（ｅ）１〜５個のハロ又はＲ１０で置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員環であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）であり；
Ｒ１０は、水素、又は
（ａ）水素；
（ｂ）ＣＯ２Ｒ１１；
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；
（ｄ）ＮＨＲ１１；
（ｅ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｆ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１；
（ｇ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１；
（ｈ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１；
（ｉ）ＮＨ−Ｃ＝（ＮＨ）ＮＨ２；
（ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；
（ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１；
（ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｍ）ＮＣ３−６シクロアルキル；
（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１；
（ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｐ）ＳＯ２ＮＨＲ１１；
（ｑ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ１１は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｃ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（ｄ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、アリール；又は
（ｅ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員環であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群から選択され；
Ｒ１２は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（ｃ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｄ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、アリール；
（ｅ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員環であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群から選択され；
Ａは、存在しないか、或いはアリール又はヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員の単環式基、又は９又は１０員の二環式基であり、その原子の１、２、３又は４個が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群から選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル及びＮ（ＣＨ３）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｌは、存在しないか、又は、−（ＣＨ２）ｋ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−、−Ｃ２−５アルケン−からなる群から選択され、前記アルケンはＣ１−６アルキル又はＣ１−６シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル及びＳからなる群から選択され；
Ｄは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル及びＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択され、但し、ＷがＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＨ、又はＮＣ１−６アルキルであり、同時にＡが存在しない場合に、Ｒ１０は、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＨＲ１１又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｕは、ＣＨ又はＮであり；
Ｖは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
ｋは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３である）で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体を提供する。
本発明の一態様においては、ＵはＣＨであり、ＶはＣＨであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨである。
本発明の一態様においては、ＸはＮＲ４又はＳである。
本発明の一態様においては、Ｒ１はＮＲ５Ｒ６である。
特に示さない限り、前記に説明した好ましい実施態様への言及は、特定の、及び好ましい置換基の全ての組み合わせを含むことを意味する。
本発明の特定の実施態様には、
１−アミノ−８−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−８−フェニル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−６−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−６−フェニル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−アミノ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（メチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（ブチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（エチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（プロピルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−モルホリン−４−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（メチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（ベンジルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（イソブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（イソプロピルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（ブチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（シクロブチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（シクロペンチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（シクロヘプチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（シクロオクチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（ヘプチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（ヘキシルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（オクチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
エチル４−｛［４−（アミノカルボニル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（４−ベンジル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−（４−ベンジリデンピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル］−３−メチル−Ｄ−バリル−Ｎ，３−ジメチルバリンアミド；
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル］−３−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ，３−ジメチルバリンアミド；
１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［（１−ヒドロキシプロピル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−アミノ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−アミノ−８−ブロモ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−ブロモ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，７−ジカルボキサミド；
１−アミノ−７−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−（３−イソプロピルフェニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−ピリジン−３−イル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−フェニル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
メチル１−アミノ−４−（アミノカルボニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート；
１−アミノ−４−（アミノカルボニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸；
１−アミノ−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−アミノ−６−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−アミノ−５−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−アミノ−７−ピリジン−３−イル−５−Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド、又はそれらの医薬として許容される塩又は立体異性体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の範囲には、前述したような式Ｉで表わされる化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物も含まれる。本発明は、また、医薬として許容される担体、及び本明細書に具体的に開示される化合物のいずれかを含む医薬組成物を含むと理解される。本発明の、これら及び他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてもよく（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９−１１９０に開示されるように）、ラセミ体、ラセミ混合物、並びに個々のジアステレオマーとして存在し、光学異性体を含む、それらの可能な全ての異性体及び混合物を含み、このような全ての立体異性体は本発明に含まれる。
更に、本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在してもよく、１種類の互変異性体構造のみが示されていたとしても、両方の互変異性体形態は本発明に含まれることを意図する。イミダゾールは、１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。イミダゾール部分の互変異性体形態も、本発明の範囲内である。
あらゆる変数（例えば、Ｒ３等）が任意の構成において１回を超えて出現する場合、各出現における定義は、他の全ての出現において独立している。また、置換基及び変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、許容される。置換基から環系に引き込まれる線は、示される結合が置換可能な環原子のいずれかと結合してもよいことを表わす。環系が二環式である場合、その結合は、二環式部分のいずれかの環における適当な原子のいずれかと結合すると理解される。
当業者は、１個以上の炭素原子に代え、本発明の化合物に１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子を導入し、化学的に安定な化合物であって、かつ、容易に入手できる出発材料から当該技術分野において公知の方法によって容易に合成できる化合物を提供できると理解される。類似する炭素元素及びケイ素元素結合を比較した場合、炭素及びケイ素はそれらの結合距離や立体配置における相違をもたらす共有結合半径において異なる。これらの相違は、炭素と比較した場合に、ケイ素含有化合物のサイズ及び形態にわずかな変化をもたらす。サイズ及び形態の相違が、効力、溶解性、標的外活性の欠失、凝縮特性等においてわずかな、又は劇的な変化をもたらし得ることを当業者は理解するだろう（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）５：１１８８−１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）１６：２５５５−２５５８）。
本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、容易に入手可能な出発材料から、当該技術分野において公知の技術、及び以下に示す方法によって容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基が、それ自身、１個以上の置換基で置換される場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の置換基は、同一の炭素又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。「１個以上の置換基で置換されていてもよい」なる語句は、「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」と同等であるべきであり、このような場合、好ましい実施態様は、０〜４個の置換基を有し、更に好ましい実施態様は０〜３個の置換基を有する。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖及び直鎖、両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。たとえば、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルにあるようなＣ１−Ｃ１０は、直鎖又は分岐鎖の配列中に、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する置換基が含まれることが定義される。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」には、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。
「シクロアルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する、単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
「ハロアルキル」なる用語は、特に示さない限り、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されている、前述したようなアルキル基を意味する。代表的な具体例には、トリフルオロメチル、ジクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した示された炭素数の環式又は非環式のいずれかのアルキル基を表わす。従って、「アルコキシ」は前述のアルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
場合によっては、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−アリールのように、０を含む炭素の範囲を用いて定義してもよい。アリールがフェニルを意味する場合、この定義には、フェニル自身、並びに、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
本明細書で用いられる場合、「アリール」は、それぞれの環に７個以下の原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族である、安定な単環式又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール成分の具体例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介することが理解される。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、それぞれの環に７個以下の原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、安定な単環式又は二環式の環を表わす。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。以下の複素環（ヘテロシクリル）の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、あらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるか、ヘテロ原子を含まない場合、それぞれ、その結合は芳香環を介するか、ヘテロ原子を含む環を介することも理解される。置換基Ｑについてのこのようなヘテロアリール基には、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル及び４−イソキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、３〜１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味し、二環式基を含む。従って「ヘテロシクリル」には、前述したヘテロアリール、及びそれらのジヒドロ及びテトラヒドロ誘導体が含まれる。「ヘテロシクリル」の更なる具体例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホニリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそれらのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基の結合は、炭素原子を介するか、ヘテロ原子を介する。
当業者に認識されるように、本明細書で用いられる「ハロ」又は「ハロゲン」はクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を含むことが意図される。
本発明には、本発明の化合物のフリー体、及びそれらの医薬として許容される塩及び立体異性体が含まれる。本明細書で例示される、いくつかの単離した特定の化合物は、アミン化合物のプロトン化された塩である。「フリー体」なる用語は、非塩形態のアミン化合物を意味する。包含される医薬として許容される塩は、本明細書で開示される特定の化合物について例示される単離した塩のみならず、本発明の化合物のフリー体の全ての通常の医薬として許容される塩も含む。開示される特定の塩化合物のフリー体は、当該技術分野において公知の技術を用いて分離してもよい。例えば、フリー体は、その塩を、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムの希釈水溶液等の、適切な薄い塩基水溶液で処理することによって再生してもよい。フリー体は、極性溶媒中の溶解度等の特定の物性において、それぞれの塩形態と、いくぶん異なっているが、酸性塩及び塩基性塩は、本発明の目的のために、その他の点では、それぞれのフリー体と薬学的に同等である。
本発明の化合物の医薬として許容される塩は、通常の化学的方法により、塩基性又は酸性基を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又はフリーの塩基を、適切な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中、化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成性無機又は有機酸と処理することにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応によって形成される。
従って、本発明の化合物の医薬として許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機又は有機酸と反応させることによって形成される、本発明の通常の非毒性塩が含まれる。例えば、通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来する塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の有機酸から製造される塩が含まれる。
本発明の化合物が酸性である場合、適切な「医薬として許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬として許容される非毒性塩基から製造される塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンの塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される有機の非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン； 天然の置換アミンを含む置換アミン； 環状アミン； 及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
前述の医薬として許容される塩、及び他の典型的な医薬として許容される塩の製造は、Ｂｅｒｇら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に更に十分に開示されている。
生理的条件下では、カルボキシル基等の化合物中の脱プロトン化酸性部分はアニオン性であってもよく、この電子電荷は、プロトン化された、又は４級窒素原子等のアルキル化された塩基性基のカチオン性電荷に対して内部的にバランスをとっているので、本発明の化合物は潜在的に内部塩又は両性イオンであることが明記されよう。
有用性
本明細書に開示される化合物は、キナーゼ、特にＩκＢキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の阻害剤である。
本明細書に開示される化合物は、ＮＦ−κＢの活性化を阻止するＩＫＫα及びＩＫＫβの阻害剤である。本明細書に開示される化合物が、ＩκＢキナーゼの活性を阻害し、ＮＦ−κＢの活性化を阻止するので、それらは、ほ乳類、特にヒト患者においてＮＦ−κＢ活性化により引き起こされる望ましくない症状を予防、中断、改善するために有用である。ＮＦ−κＢ活性の阻害は、本発明化合物及びその医薬組成物が、ほ乳類、特にヒトにおいて、呼吸疾患、炎症疾患、代謝疾患、アレルギー疾患、神経変性疾患、新生物疾患、心血管疾患、並びに免疫及び自己免疫疾患を治療、予防、又は改善するのに有用である。
気道炎症及び喘息を含む、多くの炎症疾患においてＮＦ−κＢの中心的役割を示す広範な証拠が得られている（（Ｙａｎｇ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １８８（１９９８），１７３９−１７５０），（Ｈａｒｔ Ｌ Ａ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５８（１９９８），１５８５−１５９２），（Ｓｔａｃｅｙ Ｍ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２３６（１９９７），５２２−５２６）（Ｂａｒｎｅｓ Ｐ ａｎｄ Ａｄｃｏｃｋ Ｉ Ｍ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １８（１９９７），４６−５０））。
喘息のための群を抜いて最も効果的な治療であるグルココルチコイドは、転写因子ＮＦ−κＢ及び活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）の活性と直接相互作用し、阻害することにより、気道炎症を抑制することが示された（（Ｂａｒｎｅｓ Ｐ（１９９７）Ｐｕｌｍｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ １０，３−１９）及び（Ｄｕｍｏｎｔ Ａ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ２３，２３３−２３５））。
いくつかの研究により、ＮＦ−κＢが、悪性形質転換において重要な役割を演じていることを示される。例えば、ＮＦ−κＢは、遺伝子の過剰発現、増幅、再配列、又は転位の結果として、試験管内及び生体内において細胞形質転換と関連している（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，ａｎｄ Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８：６１６３−６１７１）。特定のヒトリンパ系腫瘍細胞において、ＮＦ−κＢファミリーメンバーの遺伝子は再配列されるか、又は増幅する。癌の病理においてその関与する可能性は、Ｍａｙｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｂａｌｄｗｉｎ Ａ．Ｓ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １４７０ Ｍ５５−Ｍ６２にも開示されている。Ｍａｙｏ，Ｍ．Ｗ．らは、ＮＦ−κＢの阻害が、特定の癌、特に結腸直腸癌の開始及び／又は進行を阻害することを開示している。
最後に、ＮＦ−κＢは、神経細胞死の調節にも関与しているかもしれない。ＮＦ−ＫａｐｐａＢは、活性化し、局所性脳虚血における細胞死を促進することが示されてきた（Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ．５ Ｎｏ．５，１９９９年５月）。
ここ数年間における広範囲な研究により、シグナル誘発Ｉ−κＢリン酸化の原因であるとして、Ｉ−κＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体の同定につながった（（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，ａｎｄ Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１１，２２６−２３２），（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，ａｎｄ Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８，６１６３−６１７１），（Ｂａｒｎｋｅｔｔ，Ｍ．，ａｎｄ Ｇｉｌｍｏｒｅ Ｔ．Ｄ．（１９９９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８，６９１０−６９２４），（Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，ａｎｄ Ｋａｒｉｎ，Ｍ．，（１９９９）１９，４５４７−４５５１），（Ｉｓｒａｅｌ，Ａ．，（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０，１２９−１３３）及び（Ｈａｔａｄａ，Ｅ．Ｎ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２，５２−５８））。この複合体は、たぶん、ＮＦ−κＢの活性化をもたらす、種々の炎症性の刺激の全ての統合部位である。ＩＫＫ−複合体（分子量７００〜９００ｋＤａ）は、ＩＫＫα及びＩＫＫβと呼ばれる２種の同種のＩ．ＫａｐｐａＢキナーゼを含む種々のタンパク質、及びＩＫＫβと選択的に相互作用する調節性サブユニットＩＫＫγ（ＮＥＭＯ）からなる。標的遺伝子破壊研究により、ＩＫＫβ及びＩＫＫγが、炎症性の刺激によるＮＦ−κＢの活性化に必要であることが示されてきた（（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４，３２１−３２５），（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０：４２１−４２９），（Ｍａｋｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ５，９６９−９７９），（Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｓｕｐｐｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ５，９８１−９９２），Ｒｕｄｏｌｐｈ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１４，：８５４−８６２））。
ＩＫＫβは、ＩＫＫαと同じドメイン構造に対して５２％同一性を示す７５６個のアミノ酸からなるセリン−スレオニンキナーゼである（（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ Ｆ ｅｔ ａｌ（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８，８６０−８６６），（Ｗｏｒｏｎｉｃｚ Ｊ Ｄ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８，８６６−８６９），（Ｚａｎｄｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃｅｌｌ ９１，２４３−２５２）。ＩＫＫβは、インビドロ及び細胞内でＩＫＫαとホモダイマー及びヘテロダイマーを形成する。組換え型ＩＫＫβは、同等の効果で特定のセリン残基でＩκＢα及びＩκＢβをリン酸化する（Ｌｉ Ｊ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７３，３０７３６−３０７４１），（Ｚａｎｄｉ Ｅ，Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｋａｒｉｎ Ｍ（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１，１３６０−１３６３）。ＩＫＫβは、ＩＫＫαと比較し、より高い構成的キナーゼ活性を示す。これは、ＩＫＫβの過剰発現が、ＩＫＫαと比較して、より高い効果を有するＮＦ−κＢ依存レポーター遺伝子の転写を活性化することを示すデータと一致する。ＩＫＫβは、種々の細胞系又は新鮮なヒト細胞内で、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＬＰＳ、抗−ＣＤ３／抗−ＣＤ２８共刺激、タンパク質キナーゼＣ及びカルシノイリン、Ｂ−細胞受容体／ＣＤ４０リガンド刺激及びバナジン酸塩を含む刺激に対して活性化されることが示されてきた。ＩＫＫβは、リウマチ様関節炎又は変形性関節炎を患っている患者の滑膜から単離した繊維芽細胞様滑膜細胞中（ＦＬＳ）で活性化される（Ｚａｎｄｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃｅｌｌ ９１，２４３−２５２），（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ Ｍ Ａ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７３，３０４１０−３０４１４），Ｋｅｍｐｉａｋ Ｓ Ｊ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６２，３１７６−３１８７）。更に、ＩＫＫβは、たぶんＴ−ループ（活性化ループ）内の特定のセリン残基のリン酸化を介して、構造的に関連する上流キナーゼＭＥＫＫ−１、ＭＥＫＫ−３及びＴＡＫ１により、及び特定のタンパク質キナーゼＣイソ型により、活性化され得る（（Ｎａｋａｎｏ Ｈ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５，３５３７−３５４２），（Ｌｅｅ Ｆ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５，９３１９−９３２４），（Ｎｅｍｏｔｏ Ｓ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １８，７３３６−７３４３），（Ｌａｌｌｅｎａ Ｍ Ｊ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９，２１８０−２１８８））。ＮＩＫは、ＩＫＫ複合体を活性化するが、ＩＫＫβよりもＩＫＫαを選択的に活性化することも示されてきた（Ｓｅｎｆｔｌｅｂｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００１）。ＩＫＫβの触媒的に不活性な変異体は、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＬＰＳ、抗−ＣＤ３／抗−ＣＤ２８の刺激によりＮＦ−κＢの活性化を阻害することが示されてきた（（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ Ｆ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８，８６０−８６６），（Ｗｏｒｏｎｉｃｚ Ｊ Ｄ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８，８６６−８６９．））。ＭＥＫＫ１又はＮＩＫが過剰発現する時に同様の効果が観察される。更に、ＭＥＫＫ３欠損細胞及びＲＮＡｉによりノックダウンされたＴＡＫ１の活性の低下を示す細胞は、ＴＮＦαを用いた刺激によりＩＫＫβの活性化を顕著に減少する。更に、活性化ループ内のＩＫＫβ変異体は、ＩＬ−１β及びＴＮＦα依存性のシグナル伝達を阻害する（Ｄｅｌｈａｓｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４，３０９−３１３）。前述した実験結果を基に、ＮＦ−κＢの活性化をもたらす種々の経路におけるＩＫＫβの中心的な関与についてのはっきりした証拠がある。
従って、本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者に、ＮＦ−κＢが媒介する疾患を治療又は予防するのに有効な量で、本明細書に開示される化合物を投与することを含む、ＮＦ−κＢが媒介する疾患を治療又は予防する方法を提供する。ＮＦ−κＢの活性化の阻害が有益な治療方法である疾患及び障害の具体例には、喘息、ＣＯＰＤ、結核、慢性気管支炎、珪肺症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、強直性脊椎関節炎、クローン病を含む炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心臓肥大、心筋梗塞、不安定狭心症、うっ血性心不全、糖尿病、糖尿病性腎症、腎炎、骨粗鬆症、敗血症、再灌流傷害、脳卒中、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経因性疼痛、癌、免疫複合体病、ＡＩＤＳ、悪液質、アレルギー性鼻炎を含む鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、結膜炎、緑内障、春季カタル、侵食性大腸炎、全身性炎症反応症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性動脈炎、混合型結合組織病、骨吸収疾患、ライター症候群、毒素ショック及び痛風が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、ＪＡＫ２の阻害剤でもあり、したがって、ほ乳類、好ましくはヒトにおける骨髄増殖性疾患又は癌の治療又は予防に有用である。
本発明の一実施態様は、ほ乳類に、前述した化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかの治療上有効な量を投与することを含む、野生型又は変異体ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害する方法を提供する。本発明の別の実施態様は、ほ乳類に、前述した化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかの治療上有効な量を投与することを含む、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆチロシンキナーゼを阻害する方法を提供する。
本明細書に提供される化合物、組成物及び方法は、特に、骨髄増殖性疾患の治療に有用であると考えられる。治療することのできる骨髄増殖性疾患には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、過好酸性症候群（ＨＥＳ）、若年生骨髄性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性マスト細胞病（ＳＭＣＤ）が含まれる。
文献においては、ＪＡＫ２の阻害剤が骨髄増殖生疾患の治療及び／又は予防に有用であることが公知である。例えば、Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．ａｎｄ Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．８０（７）：９４７−９５８（２００５）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ８３（２）：９７−９８（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１３０（２）：１５３−１６５（２００５）；Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００５）１９，１８４３−１８４４；及びＴｅｆｆｅｒｉ，Ａ．ａｎｄ Ｂａｒｂｕｉ，Ｔ．Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．８０（９）：１２２０−１２３２（２００５）を参照されたい。
本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、また癌の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物及び方法によって治療することのできる癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、線維肉腫横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎石灰沈着症］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、骨軟骨腫（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒膜−包膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、脊髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、色素性形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。このように、本明細書で使用される場合「癌性細胞」は、前記で特定した状態のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
本発明の化合物、組成物及び方法により治療することのできる癌には、乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽喉癌、頭部及び頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌及び血液癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物、組成物及び方法により治療することのできる癌には、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌及び肺癌が含まれる。
本発明の化合物、組成物及び方法により治療することのできる癌には、乳癌、結腸癌（結腸直腸癌）及び肺癌が含まれる。
本発明の化合物、組成物及び方法により治療することのできる癌には、リンパ腫及び白血病が含まれる。
本発明の具体例は、治療を必要とするほ乳類における骨粗鬆症の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための前述の化合物のいずれかの使用である。本発明の更なる具体例は、骨量減少、骨吸収、骨折、転移生骨疾患及び／又はカテプシン機能に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための前述の化合物のいずれかの使用である。
本発明の化合物は、ヒトを含むほ乳類に、単独で、又は標準的薬学のプラクティスに従い、医薬組成物中で、医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に投与することができる。化合物は、経口的、又は静脈注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、直腸及び局所投与を含む非経口的に投与することができる。
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁剤、分散生粉末又は顆粒剤、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤等の経口用途に適した形態であってもよい。経口的使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野において公知のあらゆる方法に従って製造することができ、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤から選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、非毒性の医薬として許容される賦形剤と一緒に活性成分を含む。例えば、これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤であってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又は薬剤の不快な味をマスクし、又は消化管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間の持続した作用をもたらすために、公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性のマスキング材料、又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロース等の遅延材料を用いてもよい。
経口用製剤は、その活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体希釈剤と一緒と混合される、硬ゼラチンカプセル、又はその活性成分が、ポリエチレングリコール等の水溶性担体、又はピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油等の油媒体と混合される、軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と一緒に活性物質を含む。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤であり； 分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド（レシチン等）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等）、エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物（ポリエチレンソルビタンモノオレエート等）であってもよい。水性懸濁液は、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸等の１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、及びショ糖、サッカリン又はアスパルテーム等の１種以上の甘味剤を含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油等の植物性油脂中に、又は流動パラフィン等の鉱油中に懸濁することにより製造してもよい。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでもよい。味の良い経口製剤を提供するために、前記に示したような甘味剤、及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロール等の酸化防止剤を加えることによって保存することができる。
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒剤により、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合される活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前述したものによって例示される。甘味剤、着香料及び着色剤等の追加の賦形剤が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を加えることにより保存することができる。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油又はラッカセイ油等の植物性油脂、又は流動パラフィン等の鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、大豆レシチン等の天然のホスファチド、モノオレイン酸ソルビタン等の、脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤、着香料、保存剤及び酸化防止剤を含んでもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等の甘味剤と共に製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香料及び着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液での形態であってもよい。用いることのできる許容される媒体及び溶媒は、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張溶液である。
無菌の注射用製剤は、活性成分が油相に溶解している、無菌の注射用の水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分は、最初に大豆油及びレシチンの混合物に溶解してもよい。次いで、油溶液を水及びグリセロールの混合液中に導入し、マイクロエマルジョンを形成する処理を行う。
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所急速静注により患者の血流に導入してもよい。また、本発明の化合物の血中濃度を一定に維持するような方法で、その溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であるかもしれない。このような一定濃度を維持するため、連続静注送達装置を用いてもよい。このような装置の具体例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静注ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内又は皮下投与のための、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述した、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従い、製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。更に、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、合成モノ−又はジグリセライド等の、あらゆるブランドの固定油を用いてもよい。更に、オレイン酸等の脂肪酸は、注射液の製造における用途を見出す。
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、それゆえ、直腸で溶けて薬剤が放出される、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。このような材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物性油脂、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
局所用途のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。（この用途の目的のため、局所投与は、マウスウォッシュ及びうがい薬を含むべきである。）
本発明の化合物は、適切な経鼻媒体及び送達装置の局所使用により経鼻経路で、又は当業者に周知である経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路により投与することができる。経皮送達システムの形態において投与するため、投与は、もちろん、投与スケジュールを通じて、断続的よりも連続的である。本発明の化合物は、ココア脂、グリセリンゼラチン、硬化植物性油脂、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等の塩基を用いた坐剤として送達してもよい。
本発明の化合物は、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、及び多層ベシクル等のリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の種々のリン脂質から製造することができる。
本発明の化合物は、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて投与してもよい。本発明の化合物は、標的とすることが可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−−エチルアスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。更に、本発明の化合物は、薬剤の放出の制御を達成するのに有用な生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック・コポリマー）のクラスと結合してもよい。
本発明の化合物に係る組成物がヒトの患者に投与される場合、毎日の投与量は指示する医師によって決定されるだろうが、通常、一般的に年齢、体重、及び個々の患者の応答、並びに患者の症状の重症度に従って、投与量は変化する。
一実施態様においては、ＪＡＫ２の阻害剤の適当な量が、癌の治療を受けているほ乳類に投与される。阻害剤の投与量は、１日あたり約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約６０ｍｇ／体重１ｋｇ、又は１日あたり０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重１ｋｇである。本発明の組成物を含む、他の治療用量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を含む。他の実施態様においては、投与量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を含む。
本発明の化合物は、治療薬、化学療法剤及び抗癌剤との併用にも有用である。本明細書に開示される化合物と、治療薬、化学療法剤及び抗癌剤との併用は本発明の範囲内である。このような薬剤の具体例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ （編集）によるＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ 第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、薬剤の特定の特性及び関与する癌に基づいて、どの薬剤の併用が有用であるかを識別することができるだろう。このような抗癌剤には、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ療法、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）を阻害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを阻害する薬剤が含まれる。本発明の化合物は、放射線療法と併用する場合に、特に有用である。本発明の化合物は、例えば、ｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）コルチコステロイド、ｉｖ）Ｈ１受容体アンタゴニスト、ｖ）β２アドレナリン受容体アゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的受容体、ｖｉｉ）スタチン、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）Ｍ２／Ｍ３アンタゴニスト、ｘ）ＰＤＥ４阻害剤、ｘｉ）Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、及びｘｉｉ）ＥＰ４受容体アゴニストを含む他の治療成分又はアジュバントとの併用がまた有用である。組成物には、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈）投与に適した組成物が含まれるが、所定のケースにおいて最も適した経路は、特定の宿主、活性成分が投与される病状の性質及び重症度に依存するだろう。医薬組成物は、単一投与形態で都合よく存在してもよく、薬学の分野において周知の方法のいずれかによって製造される。
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、該受容体へのエストロゲンの結合に干渉するか、又はこの結合を阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレータの具体例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンが該受容体に結合するのを干渉するか、この結合を阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレータの具体例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及び酢酸アビラテロンが含まれる。
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、レチノイドが受容体受容体に結合するのを干渉するか、この結合を阻害する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体モジュレータの具体例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化に直接干渉することによって、細胞死を生じさせるか、又は細胞増殖を抑制するか、あるいは細胞有糸分裂を抑制するか、又はそれに干渉する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素状態活性化化合物、微小管抑制剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、増殖因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤、生物学的反応修飾剤；ホルモン性／抗ホルモン性治療薬、造血性成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤が含まれる。
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の具体例には、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（Ｂａｙ４３−９００６等）及びｍＴＯＲ阻害剤（ＷｙｅｔｈのＣＣＩ−７７９等）が含まれるが、これらに限定されない。
低酸素状態活性化化合物の具体例は、チラパザミンである。
プロテアソーム阻害剤の具体例には、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が含まれるが、これに限定されない。
微小管抑制剤／微小管安定剤の具体例には、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び第６，２８８，２３７号を参照）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。一実施態様においては、エポチロンは微小管抑制剤／微小管安定剤に含まれない。
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’；６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナである。
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、米国特許出願第２００５／０１７６７７６号に記載されている。一実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるるが、これらに限定されない。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の具体例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤に対する更なる基準は、以下の論文、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に見出すことができる。
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の具体例はＶＸ−６８０である。
「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１等のアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、及びエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキサロゾオキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン及びトラスツズマブ等の代謝拮抗物質が含まれるが、これらに限定されない。
モノクローナル抗体標的治療薬の具体例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療薬が含まれる。具体例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。用いてもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の具体例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号を参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び第５，３５６，８９６号を参照）、及びアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号を参照）、セリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られる。米国特許第５，１７７，０８０号参照）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法において用いることができるこれら及び追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で用いられる場合、「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」なる用語は、すべての薬学的に許容されるラクトン型及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している場合）のほかＭＨＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステルの形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸型及びラクトン型の使用は本発明の範囲内である。
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる。）を含むプレニル−タンパク質トランスフェラーゼのいずれか１種、又はあらゆる組合せを阻害する化合物を意味する。
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の公報及び特許、すなわちＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許第０６１８２２１号、欧州特許第０６７５１１２号、欧州特許第０６０４１８１号、欧州特許第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号において見ることができる。血管形成におけるプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新規な血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管新生阻害剤の具体例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤等のチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来又は血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ． Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））を含む）、ステロイド性抗炎症剤（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン等）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
血管形成を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用してもよい他の治療薬には、凝固及びフィブリン溶解系を調節又は阻害する薬剤を用いることができる。（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照）。凝固及びフィブリン溶解経路を調節又は阻害する薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）を参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化性フィブリン溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られている。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換し、これによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬に感作させるプロテインキナーゼを阻害する化合物を意味する。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体的な例は、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２である。
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）に干渉する薬剤」は、ＲＴＫｓを阻害し、これによて発癌及び腫瘍の進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を意味する。このような薬剤には、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤が含まれる。更なる薬剤には、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１に開示されているようなＲＴＫｓの阻害剤が含まれる。
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流側のシグナル変換カスケードを阻害する化合物を意味する。このような薬剤には、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、米国特許出願公開第２００４−０１１６４３２号、ＷＯ０２／０８３１３８、米国特許出願公開第２００４−０１０２３６０号、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、米国特許出願公開第２００５／０２９９４１号、米国特許出願公開第２００５／４４２９４号、米国特許出願公開第２００５／４３３６１号、米国特許出願第６０／７３４１８８号、米国特許出願第６０／６５２７３７号、米国特許出願第６０／６７０４６９号に記載されているようなＡｋｔの阻害剤が含まれるがこれらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）が含まれる。
前述したように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２の阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けられる。本明細書の目的として、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、ＣＯＸ−２の阻害についての１μＭ以下のＩＣ５０を有する場合、ＮＳＡＩＤは強力である。
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書の目的として、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率により判断した場合、少なくとも１００倍、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義される。このような化合物には、参考文献として本明細書に組み入れられる、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：又はこれらの医薬として許容される塩である。
ＣＯＸ−２の特定阻害剤として記載されており、それ故本発明に有用である化合物には、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）、又はこれらの医薬として許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
血管新生抑制剤の他の具体例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタノースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル］−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
上記で用いるとき、「インテグリン遮断薬」は、αｖβ３インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗するか、前記結合を選択的に抑制するか又は妨げる化合物、αｖβ５インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗するか、前記結合を選択的に抑制するか又は妨げる化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリン両方への生理的リガンドの結合に拮抗するか、前記結合を抑制するか又は妨げる化合物、及び毛細血管内皮細胞で発現した特定のインテグリン（複数のインテグリン）の活性に拮抗するか、前記活性を抑制するか又は妨げる化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも意味する。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのどのような組合せのアンタゴニストも意味する。
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、スルホン酸４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタン、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
抗癌化合物以外の化合物との併用も本発明に含まれる。例えば、本発明の請求項に記載の化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、特定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ及びδである。内皮細胞におけるＰＰＡＲ−γの発現及び血管形成におけるその関与は文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７を参照されたい）。更に最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストが試験管内においてＶＥＧＦに対する血管形成反応を阻害すること；トログリタゾン及びロシグリタゾンの両方のマレイン酸塩が、マウスにおいて網膜新血管新生を阻害することが示された（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの具体例には、チアゾリジンジオン類（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン等）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されている）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び第６０／２４４，６９７号に開示されている）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の他の実施態様は、癌の治療のために遺伝子治療と併用した、本明細書に開示される化合物の使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ Ｅｄ，ｐｐ ８７６−８８９，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照されたい。遺伝子治療は、あらゆる腫瘍抑制遺伝子を送達するために用いることができる。このような遺伝子の具体例には、組換え型ウイルス媒介遺伝子トランスファーにより送達され得るｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４を参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）の阻害剤、特にトランスポータータンパク質の高い発現レベルに関連するＭＤＲの阻害剤と併用して投与してもよい。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）等のｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
本発明の化合物は、本発明の化合物を単独又は放射線療法と組み合わせて用いることによって生ずるかもしれない急性、遅延型、後期、及び予測的な嘔吐を含む吐き気及び嘔吐を治療するために抗催吐薬と共に用いてもよい。嘔吐を予防又は治療するために、本発明の化合物を他の抗催吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト； オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン等の５ＨＴ３受容体アンタゴニスト； バクロフェン等のＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト； デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリデ、プレフェリド、ベネコーテン等のコルチコステロイド； 米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号及び第３，７４９，７１２号に記載されたような他の化合物； フェノチアジン等（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）の抗ドーパミン作用薬； メトクロプラミド又はドロナビノールと共に用いてもよい。他の実施態様においては、ニューロキノン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される抗催吐薬との併用療法が、本発明の化合物の投与により生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防のために開示されている。
本発明の化合物と組み合わせて用いられるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許出願公開第ＥＰ０ ３６０ ３９０号、第０ ３９４ ９８９号、第０ ４２８ ４３４号、第０ ４２９ ３６６号、第０ ４３０ ７７１号、第０ ４３６ ３３４号、第０ ４４３ １３２号、第０ ４８２ ５３９号、第０ ４９８ ０６９号、第０ ４９９ ３１３号、第０ ５１２ ９０１号、第０ ５１２ ９０２号、第０ ５１４ ２７３号、第０ ５１４ ２７４号、第０ ５１４ ２７５号、第０ ５１４ ２７６号、第０ ５１５ ６８１号、第０ ５１７ ５８９号、第０ ５２０ ５５５号、第０ ５２２ ８０８号、第０ ５２８ ４９５号、第０ ５３２ ４５６号、第０ ５３３ ２８０号、第０ ５３６ ８１７号、第０ ５４５ ４７８号、第０ ５５８ １５６号、第０ ５７７ ３９４号、第０ ５８５ ９１３号、第０ ５９０ １５２号、第０ ５９９ ５３８号、第０ ６１０ ７９３号、第０ ６３４ ４０２号、第０ ６８６ ６２９号、第０ ６９３ ４８９号、第０ ６９４ ５３５号、第０ ６９９ ６５５号、第０ ６９９ ６７４号、第０ ７０７ ００６号、第０ ７０８ １０１号、第０ ７０９ ３７５号、第０ ７０９ ３７６号、第０ ７１４ ８９１号、第０ ７２３ ９５９号、第０ ７３３ ６３２及び第０ ７７６ ８９３号；ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；英国特許出願公開第２ ２６６ ５２９号、第２ ２６８ ９３１号、第２ ２６９ １７０号、第２ ２６９ ５９０号、第２ ２７１ ７７４号、第２ ２９２ １４４号、第２ ２９３ １６８号、第２ ２９３ １６９号及び第２ ３０２ ６８９号に十分に開示されている。このような化合物の製造は、参考文献として本明細書に組み入れられる、前記特許及び出版物に十分に開示されている。
一実施態様においては、本発明の化合物と併せて用いられるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその医薬として許容される塩から選択される。
本発明の化合物は、貧血の治療に有用な薬剤と一緒に投与してもよい。このような貧血治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化因子（エポエチンα等）である。
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と一緒に投与してもよい。このような好中球減少症の治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等の好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの具体例にはフィルグラスチムが含まれる。
本発明の化合物は、レバミゾール、イソプリノシン及びザダキシン等の免疫増強剤と一緒に投与してもよい。
本発明の化合物は、ビスホスホネート類（ビスホスホネート類、ジホスオネート類、ビスホスホン酸類及びジホスホン酸類を含むと理解される）と併用し、骨癌を含む癌の治療又は予防にも有用である。ビスホスホネート類の具体例には、ありとあらゆる医薬として許容される塩、誘導体、水和物及びそれらの混合物を含む、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と併用し、乳癌の治療又は予防にも有用である。アロマターゼ阻害剤の具体例には、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、ｓｉＲＮＡ療法と併用し、癌の治療又は予防にも有用である。
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達の阻害剤と併用して投与してもよい。このような阻害剤には、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、米国特許出願第１０／９５７，２５１号、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９及びＷＯ０２／４７６７１に開示されている化合物が含まれる（ＬＹ−４５０１３９を含む）。
本発明の化合物は、Ａｋｔの阻害剤と併用し、癌の治療又は予防にも有用である。このような阻害剤には、以下の出版物：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、米国特許出願公開２００４−０１１６４３２号、ＷＯ０２／０８３１３８、米国特許出願公開第２００４−０１０２３６０号、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、米国特許出願公開第２００５／０２９９４１号、米国特許出願公開第２００５／４４２９４号、米国特許出願公開第２００５／４３３６１号、第６０／７３４１８８号、６０／６５２７３７号、６０／６７０４６９号に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤と併用し、癌の治療又は予防にも有用である。
本発明の化合物は、以下の治療薬と併用し、癌の治療にも有用である。アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバクジマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静注用ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口用ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標），ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロサン２０インプラントを含むカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標），２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標），Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンのリポソーム製剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンα（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンのリポソーム製剤（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））； デニロイキンディフィトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デキスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標），Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンのリポソーム製剤（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンα（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（イントラアルテリアル）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標），Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキシサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタクセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタクセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタクセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（アダゲン（ウシペガデマーゼ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；及びゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
従って、本発明の範囲は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多薬剤耐性の阻害剤、抗催吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ療法、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）を干渉する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを阻害する薬剤、及び前述したあらゆる治療剤から選択される第二の化合物と組み合わせた、本発明の化合物の使用を含む
「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）なる用語は、治療の必要がある動物の系に本化合物又はそのプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤等）と併用して与えるとき、「投与」及びその変形例は、それぞれ本化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び逐次的投与を包含するものと理解される。
本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、指定された成分を指定された量で含む製品、及び指定された成分を指定された量で組み合わせることによって直接的又は間接的に得られるあらゆる製品を包含することを意図する。
本明細書で用いられる場合、「治療上有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又はその他臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘導する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
「癌を治療」又は「癌の治療」なる用語は、癌性状態に苦しんでいるほ乳類への投与、及び癌性細胞を死滅させることにより癌性状態を軽減する効果を意味するが、それだけでなく、癌の増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果をも意味する。
本発明の範囲には、放射線療法及び／又はエストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多薬剤耐性の阻害剤、抗催吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ療法、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）を干渉する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、及び前述したあらゆる治療剤から選択される第二の化合物と組み合わせた、本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む癌の治療方法が含まれる。
本発明は、本発明の化合物の治療上有効量、及びエストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ療法、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）を干渉する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、及び前述したあらゆる治療剤から選択される第二の化合物の治療上有効量を含む、癌の治療又は予防に有用な医薬組成物をも提供する。
全ての特定された特許、出版物及び出願中の特許出願は、参考文献として本明細書に組み入れられる。
生物学的活性の評価のためのアッセイ
本発明の化合物の有用性は、試験管内におけるそれらの阻害活性を確認するために用いられる以下のアッセイを含む、当業者に公知の種々の方法によって示すことができる。
ＩＫＫ阻害活性についての同種時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
この酵素アッセイでは、試験管内におけるＩＫＫα及びＩＫＫβの触媒活性を阻害するための式Ｉ及びＩＩで表わされる化合物の阻害活性をモニターする。ＩＫＫα及びＩＫＫβの全長コード配列をｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の適切な部位にサブクローニングし、バキュロウイルス転移ベクターを構築する。組換え型バキュロウイルスはベクターをトランスフェクトしたＳＦ９細胞（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から産生し、クローニングし、増幅し、タンパク質産生のためにＳＦ９を感染させるために用いた。組換え型のＨｉｓ−タグＩＫＫα及びＩＫＫβを、融合タンパク質を発現するバキュロウイルスで感染したＳＦ９細胞から分離する。
Ｂｉｏｍｅｘ ＦＸに固定された３８４ウエルフォーマットのＨＴＲＦアッセイを、式Ｉで表わされる化合物の阻害活性を試験するために用いる。ＩＫＫβ活性をアッセイするために使用されたペプチド基質であるビオチン−ＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥ（配列番号：１）はＩκＢαの２８〜４０残基に及び、特注で合成された（Ｓｙｎｐｅｐ）。ＩκＢαの２１〜４０残基に及ぶビオチニル化ペプチドであるＫＫＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥ（配列番号：２）を、ＩＫＫαの基質として用いた。ＩＫＫβに対する化合物の阻害活性を試験するために用いられるアッセイ条件は、１１０ｎＭ組換え型酵素、１５０ｎＭペプチド基質、６μＭ ＡＴＰ、１０ ％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、及び５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含む。ＩＫＫαのためには、反応混合物は、１２５ｎＭ組換え型酵素、４００ｎＭペプチド基質、６μＭ ＡＴＰ、１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、及び５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含む。キナーゼ反応は、ＩＫＫα及びＩＫＫβについて、それぞれ２０及び３５分間実施し、次いで、ＥＤＴＡを最終濃度が２０ｍＭになるように加えることにより反応を停止する。キナーゼアッセイの完了に次いで、５μＬの反応物を、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＫＦ、２７．７ｎＭ ストレプトアビジン−タグ−ＸＬ６６５−ＸＬｅｎｔ（ＣＩＳ−Ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、０．３ｎＭ抗−ホスホ−ＩκＢα ｍＡｂ（細胞シグナル伝達）、Ｅｕと結合した１ｎＭの抗−ホスホペプチド抗体（ＣＩＳ−Ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む５μＬの検出混合物を用いて、ＨＴＲＦにより定量する。３３０ｎｍにおける励起に次いで、室温で２時間インキュベーションした後、６６５ｎｍ／６１５ｎｍの発光比を測定し、ＦＲＥＴシグナルを定量する。
ＩＫＫ阻害剤を検出するための全細胞アッセイ
Ｉ．細胞質から核への転位アッセイ（Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｔｏ ｎｕｃｌｅａｒ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）
このアッセイは、ＮＦ−κＢ活性化における重要な制御工程：細胞質から核へのＮＦ−κＢのＩＫＫ依存性転位をモニターする。このアッセイは、炎症性サイトカインであるＩＬ−１βによるヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）への刺激に続く、ＮＦ−κＢのｐ６５サブユニットの細胞質から核への転位を測定する。すなわち、ＨＵＶＥＣ細胞を９６ウェルのプレートに入れ、ＥＧＭ−２媒体（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）中で１８〜２４時間インキュベートする。ＩＬ−１βで３０分間刺激する前に、細胞を、試験化合物と３７℃で６０分間処理する。次いで、培地を吸引し、細胞を固定し、透過化処理する。次いで、一次抗−ｐ６５抗体を加え、ＮＦ−κＢサブユニットを検出し、続いて、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ−４８８を結合した二次抗体を用いて染色する。ｐ６５の核転位の程度を、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ ＩＩ装置により、細胞質中に残留するｐ６５蛍光シグナル量を核シグナルから引くことによって定量する。
ＩＩ．Ａ５４９細胞からのＩＬ−１βが誘導するＩＬ−８の遊離
肺上皮細胞中のＩＫＫ活性の阻害は、げっし動物モデルにおける、ＮＦ−κＢ依存性サイトカイン産生及び肺の炎症を阻害することで示されてきた。ＮＦ−κＢ駆動性ケモカインであるＩＬ−８は、好中球の補充（炎症及び免疫反応の間に観察されるプロセス）のための化学走化性因子である。このアッセイでは、ＮＦ−κＢ活性の機能的結果としてのＡ５４９肺上皮細胞からのＩＬ−８の産生をモニターする。すなわち、Ａ５４９細胞を９６ウェルプレートに入れ、２％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地中で１８〜２４時間インキュベートする。ＩＬ−１βで１８〜２４時間刺激する前に、細胞を、５％ＣＯ２、３７℃で１５分間、試験化合物と処理する。１５００×ｇで１０分間、細胞培養物を遠心した後、上清を除去する。ＩＬ−８の産生の程度を、製造業者の提案に従い、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）により定量する。このアッセイにおいては、式Ｉで表される化合物は、１．０μＭ未満の阻害についてのＩＣ５０を示す。以下の結果は、特定される化合物について得られた。
Figure 0005249772
ＩＩＩ．単球におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦαの産生
ＴＮＦα（ＮＦ−κＢ駆動性サイトカインの一つ）は、多くの炎症性疾患の原因に関与することが示されている重要な炎症性分子である。このアッセイは、ＬＰＳを用いたヒト単球の刺激に続く、ＴＮＦαの産生をモニターする。ヒト単球は、健康なボランティアにより提供される血液から分離される。血液はクエン酸を含むＣＰＴ真空容器に集められ、室温で１６００×ｇで３０分間遠心し、単核細胞の画分を分離する。単離した細胞をＰＢＳで洗浄し、遠心する（５００×ｇで１０分間、次いで２００×ｇ、１０分間を２回）。分離した細胞を血清を含まないＲＰＭＩに懸濁し、９６ウェルプレート中に、ウェルあたり０．５×１０６細胞になるように入れ、５％ＣＯ２、３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベーションに次いで、接着した細胞をＰＢＳで洗浄し、２％ＨＩＳ−ＲＰＭＩで培養する。試験化合物を、最終濃度０．５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯの細胞で１５分間インキュベートし、最終濃度１μｇ／μＬのＬＰＳで刺激する。反応混合物を、５％ＣＯ２、３７℃で２０時間インキュベートする。反応混合物の上清を遠心分離により集め、産生したＴＮＦαの量をＥＬＩＳＡにより測定する。製造業者の使用説明（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）に従う。
ＬＰＳ刺激に続くＴＮＦα産生を測定するための全血アッセイ
Ｉ．ヒト全血アッセイ
ＴＮＦα（ＮＦ−κＢ駆動性サイトカインの一つ）は、多くの炎症性疾患の原因に関与することが証明されている重要な炎症性分子である。このアッセイは、ＬＰＳを用いたヒト血液の刺激に続く、ＴＮＦαの産生をモニターする。健康なボランティアから集めた血液（ヘパリン化した真空試験管内の）をＴａｌｌ Ｍａｒｓｈミニ試験管に入れ、種々の濃度の試験化合物と、５％ＣＯ２を、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、刺激として、ＬＰＳを最終濃度１ｎｇ／μＬになるように加える。５％ＣＯ２、３７℃での２４時間のインキュベーションに次いで、血液を４℃で、１５００×ｇで１０分間遠心して血漿を得る。血漿試料中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）により測定する。試験化合物の阻害の程度を、媒体（ビヒクル）とインキュベートしたコントロール試料中で遊離するＴＮＦαの量のパーセンテージとして表わす。媒体を有するがＬＰＳ刺激をしていない血液試料を、ＴＮＦαのバックグラウンドレベルを得るために調製する。
ＩＩ．ラット全血アッセイ
ＴＮＦα（ＮＦ−κＢ駆動性サイトカインの一つ）は、多くの炎症性疾患の原因に関与することが示されている重要な炎症性分子である。このアッセイは、ＬＰＳを用いたラット血液の刺激に続く、ＴＮＦαの産生をモニターする。血液を、ラットからヘパリン化した真空試験管に集め、次いでＧｏｒｄｏｎ Ｔｅｃｈプレートに入れ、試験化合物と共に５％ＣＯ２、３７℃で１５分間インキュベートする。１００ｎｇ／μＬの最終濃度のＬＰＳで血液を刺激し、３７℃で４時間インキュベートする。遠心（４℃、１６００×ｇで１０分間）により血漿を得、産生されたＴＮＦαをＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）により測定する。製造業者の使用説明（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）に従う。試験化合物の阻害の程度を、媒体(ビヒクル)とインキュベートしたコントロール試料中で遊離するＴＮＦαの量のパーセンテージとして表わす。ＤＭＳＯを有するがＬＰＳ刺激をしていない血液試料を、ＴＮＦαのバックグラウンドレベルを得るために調製する。
ＪＡＫ１キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ ５０ の測定
ＪＡＫ１酵素アッセイのために、反応物（５０μＬ）は、５倍濃度のＩＶＧＮバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ ７．５，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５，１ｍＭ ＥＧＴＡ，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）、２ｍＭ ＤＴＴ、２．０μＭペプチド基質、２５μＭ ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ ＪＡＫ１酵素及び５％ＤＭＳＯ中の被検化合物を含む。反応物を室温で６０分間インキュベートし、５０μＬの２倍濃度のクエンチ検出バッファー（１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、４．７μＭ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−Ｐｙ２０及び２．１ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＡＰＣ）で反応を停止した。室温で１時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギートランスファー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ラベル１：ランス６１５，ラベル２：ランス６６５，両方についてディレイ＝５０μｓ，リードタイム＝１００μｓ，サイクル＝１０００μｓ，フラッシュエネルギーレベル＝１０３）を読むために設定したＶｉｃｔｏｒ Ｖ３上で読み取る。ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中のアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：３）である。ＩＣ５０は、化合物／阻害剤濃度及びＨＴＲＦシグナルの間に観測された関係を４−パラメータロジスティック式にフィットさせることで得た。
本発明の化合物は、約０．１ｎＭ〜２０μＭのＩＣ５０を有する、組換え型の精製ＪＡＫ１キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
ＪＡＫ２キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ ５０ の測定
キナーゼ活性は、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９，９４−１０４（１９９９）に開示されている同種時間分解チロシンキナーゼアッセイの修正バージョンを用いて測定した。
ＪＡＫ２キナーゼを阻害する化合物の効力を測定するための方法は下記工程を含む。
１００％（ＤＭＳＯ）中の、３倍連続希釈した化合物／阻害剤溶液を９６ウェルプレート中に最終的な所望濃度の２０倍に調製し；
６．６７ｍＭ ＭｇＣｌ２，１３３．３ｍＭ ＮａＣｌ，６６．７ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），０．１３ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，２．６７ｍＭジチオスレイトール，０．２７の組換え型ＪＡＫ２及び６６６．７ｎＭのビオチニル化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号：３）を含むマスター反応混合物を調製し；
ブラックアッセイプレート中に、ウェルあたり２．５μＬの化合物／阻害剤（又はＤＭＳＯ）及び３７．５μＬのマスター反応混合物を加え；
ウェルあたり１０μＬの７５μＭ ＭｇＡＴＰを加えることによってキナーゼ反応を開始し、室温で８０分間反応を進行させ（反応の最終条件は、５０ｎＭ ＪＡＫ２ ＪＨ１ドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ），２．０μＭ基質，１５μＭ ＭｇＡＴＰ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１００ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＤＴＴ，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．４）及び５％ ＤＭＳＯである）；
１０ｍＭ ＥＤＴＡ，２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．１％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００，０．１２６μｇ／ｍｌ Ｅｕ−キレート標識抗−ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号ＡＤ００６７，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）及び４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニン接合体（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ，Ｐｒｏｚｙｍｅ）を含む停止／検出バッファー５０μＬを用いてキナーゼ反応を停止し；そして
６０分後に、ＨＴＲＦモードにおいて、Ｖｉｃｔｏｒリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上のＨＴＲＦシグナルを読む。
ＩＣ５０は、化合物／阻害剤濃度及びＨＴＲＦシグナルの間に観測された関係を４−パラメータロジスティック式にフィットさせることで得た。
本発明の化合物は、約０．１ｎＭ〜２０μＭのＩＣ５０を有する、組換え型の精製ＪＡＫ２キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
ＪＡＫ３キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ ５０ の測定
ＪＡＫ３酵素アッセイのために、反応物（５０μＬ）は、５倍濃度のＩＶＧＮバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ ７．５，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５，１ｍＭ ＥＧＴＡ，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）、２ｍＭ ＤＴＴ、２．０μＭペプチド基質、２５μＭ ＭｇＡＴＰ、２５ｐＭ ＪＡＫ３酵素及び５％ＤＭＳＯ中の被検化合物を含む。反応物を室温で６０分間インキュベートし、５０μＬの２倍濃度のクエンチ検出バッファー（１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、４．７μＭ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−Ｐｙ２０及び２．１ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＡＰＣ）で反応を停止した。室温で１時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギートランスファー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ラベル１：ランス６１５，ラベル２：ランス６６５，両方についてディレイ＝５０μｓ，リードタイム＝１００μｓ，サイクル＝１０００μｓ，フラッシュエネルギーレベル＝１０３）を読むために設定したＶｉｃｔｏｒ Ｖ３上で読み取る。ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中のアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：３）である。ＩＣ５０は、化合物／阻害剤濃度及びＨＴＲＦシグナルの間に観測された関係を４−パラメータロジスティック式にフィットさせることで得た。
本発明の化合物は、約０．１ｎＭ〜２０μＭのＩＣ５０を有する、組換え型の精製ＪＡＫ３キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
ＴＹＫ２酵素アッセイ
ＴＹＫ２酵素アッセイのために、反応物（５０μＬ）は、５倍濃度のＩＶＧＮバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ ７．５，１０ ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５，１ｍＭ ＥＧＴＡ，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）、２ｍＭ ＤＴＴ、２．０μＭペプチド基質、１５μＭ ＭｇＡＴＰ、１２５ｐＭの酵素及び５％ＤＭＳＯ中の被検化合物を含む。反応物を室温で６０分間インキュベートし、５０μＬの２倍濃度のクエンチ検出バッファー（１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、４．７μＭ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−Ｐｙ２０及び２．１ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＡＰＣ）で反応を停止した。室温で１時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギートランスファー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ラベル１：ランス６１５，ラベル２：ランス６６５，両方についてディレイ＝５０μｓ，リードタイム＝１００μｓ，サイクル＝１０００μｓ，フラッシュエネルギーレベル＝１０３）を読むために設定したＶｉｃｔｏｒ Ｖ３上で読み取る。ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中のアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：３）である。ＩＣ５０は、化合物／阻害剤濃度及びＨＴＲＦシグナルの間に観測された関係を４−パラメータロジスティック式にフィットさせることで得た。
本発明の化合物は、約０．１ｎＭ〜２０μＭのＩＣ５０を有する、組換え型の精製ＴＫＹ２キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
本発明の多くの実施態様を開示したが、本発明によって含まれる他の実施態様を提供すべく、基本的な実施例は変更してもよい。従って、本発明の範囲は、具体例の目的で表された特定の実施態様によるよりも、添付された請求の範囲によって定義されるべきことが理解されよう。
本明細書で用いられる略語は以下の表にある意味を有する。以下の表にない略語は、特に示さない限り通常に用いられるのと同じ意味を有する。
Figure 0005249772
アルキル基略語
Figure 0005249772
本発明の化合物は、以下に記載するようにして都合よく製造してもよい。
合成方法
方法Ａ
Ｍａｔｓｕｎａｇａ ｉｎ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，２２５１に記載されるように、ベンゼンチオール１を、ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させ、次いでトルエン中、ＰＰＡで処理し、チオフェン２を得る。次いで、同じ論文に記載されるように、チオフェン２を２−チオフェンカルボキシアルデヒド３に変換する。次いで、ピリジン中、ピペリジンの存在下、１１０℃で２−チオフェンカルボキシアルデヒドをマロン酸と処理し、酸４を得る。酸４を、イソブチルクロロホルメート及びＮａＮ３との処理によりアジ化アシル５に変換する。酸５の熱分解により、三環系化合物６を得て、それが次にブロモ化され７を得る。次いで、マイクロ波反応器内でアルコール７をＰＯＣｌ３と処理しクロロ誘導体８を得る。次いで、クロロ誘導体８を、マイクロ波反応器内でｐ−メトキシベンジルアミドで処理することによりアミノ誘導体９に変換する。誘導体９を、マイクロ波反応器内でシアン化亜鉛テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム条件に付し、シアノ誘導体１０を得る。ＰＰＡ／ＣＨ３ＳＯ３Ｈで１０を処理することにより、シアノ１０の脱保護及び加水分解を一工程で成し遂げ、所望の生成物１１を得る。また、化合物１０を、マイクロ波反応器内でＫＯＳｉＭｅ３、次いでＴＦＡと処理し、１１を得る。
Figure 0005249772
方法Ｂ
Ｃ．Ｈ．Ｈｕｎｇ ｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８７，４３，５２７に記載されているように、フェニルヒドラジン１２を２，４−ジヒドロキシピリジンと縮合し、ピリドインドール１３を得る。ピリドインドール１３を臭素化して化合物１４を得、次いで、それをマイクロ波条件下でＮＭＰ中のＣｕＣＮと処理し、シアノ誘導体１５を得る。次いで、マイクロ波条件下にそのアルコールをＰＯＣｌ３で処理して塩化物に変換し、１６を得る。１６のクロロを水性エタノール中、１４５℃でアンモニアで置換し、続いてＫＯＳｉＭｅ３を加え、アミド１７を得る。又は、マイクロ波条件下にアルコール１４をＰＯＣｌ３で処理して塩化物に変換し、１８を得、続いて、塩化物をアミン（きれいな）で置換して１９を得る。アミン塩化物を、ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基の存在下に１８と反応させ、１９を得ることもできる。マイクロ波条件下でのＮＭＰ中のＣｕＣＮとの１９の処理により２０を得て、次いで、これをＤＭＳＯ中の塩基条件（Ｋ２ＣＯ３）下におけるＨ２Ｏ２と反応させて、２１を得る。
Figure 0005249772
方法Ｃ
方法Ａに記載されたアルコール７を還流条件下にＮＭＰ中、ＣｕＣＮと処理し、シアノ誘導体２２を得る。化合物２２を、１時間還流しながらＡｃＯＨ中のＢｒ２で臭素化し、２３を得る。次いで、アルコール２３を、８時間還流しながらＰＯＣｌ３で処理してクロロ誘導体２４を得る。次いで、クロロ誘導体２４をＤＭＦ中のｐ−メトキシベンジルアミンで１１０℃で１時間処理することによりアミノ誘導体２５に変換する。シアノ２５の脱保護及び加水分解は、室温において２５を濃Ｈ２ＳＯ４で処理することにより１回の工程で達成され、２６が得られた。
Figure 0005249772
方法Ｄ
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，５５８７においてＡ．Ｍｏｌｉｎａにより記載されたようにして、ベンゾトリアゾール２７を、メチル４，６−ジクロロニコチネート２８と、穏やかに加熱し、ベンゾトリアゾール誘導体２９を得、それをＰＰＡと加熱した後、ピリドインドール３０を得る。ピリドインドール３０をＬｉＮＨ２で処理し、アミド３１を得る。アミド３１を、マイクロ波条件下にＮＨ４ＯＨで直接処理し、３２を得ることができる。アミド３１を、まず臭素化して３３を得、最終的にアミド３４に変換することもできる。
Figure 0005249772
方法Ｅ
中間体３にアクセスするための有用な代替え案を方法Ｅに示す。オルト位置においてフッ素基等の脱離基で置換されている、一般構造３５のアルデヒドを、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）等の強塩基の存在下にエチル−２−メルカプトアセテート等の求核試薬と反応させ、ベンゾチオフェンエステル３６を得ることができる。エステル３６を、ＬｉＯＨを用いて加水分解して酸を得、その酸をメトキシメチルアミンとカップリングさせてワインレブアミド３７を得る。次いで、そのアミドを還元して一般構造３のアルデヒドを得る。
Figure 0005249772
方法Ｆ
ベンゾフランシリーズ中の酸素誘導体は、以下に記載するのと同様の方法で製造することができる。ベンゾフランカルボキシアルデヒド３８を、対応するアクリル酸３９に同族体化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅ）する。その酸を活性化し、アジド４０を形成させ。それが高温で環化してピリドン４１になる。ピリドンを臭素化して４２を得、次いでＰＯＣｌ３で処理して４３を得る。その塩化物はｐ−メトキシベンジルアミンで選択的に置換され、保護されたアニリン４４が得られる。４４のシアン化により、中間体４５が得られ、それが、一段階工程又は二段階工程のいずれかで加水分解され、一般構造４６の最終活性生成物が得られる。
Figure 0005249772
方法Ｇ
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，４８４７においてＣ．Ｖａｒｇａｓにより記載されているように、例えば４７のクロロ誘導体は、リガンドとして塩化１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムを用いて、スズキクロスカップリング反応によりフェニル誘導体４８に変換することができる。更に、例えば４９の臭素誘導体は、触媒としてパラジウムを用いてフェニル誘導体５０に変換することができる。
Figure 0005249772
方法Ｈ
メチル１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレートメチルエステル５１を、シュウ酸ジエチル及びリチウムジイソプロピルアミド等の塩基で処理し、次いでヒドラジンで処理して５２を得る。化合物５２をＰＯＣｌ３で処理してクロロ誘導体に変換し、次いでアンモニアで処理して５３を得る。
Figure 0005249772
さて、本発明を、特に示さない限りは非限定的である以下の実施例において説明する。
１．全ての式Ｉで表される最終生成物は、ＮＭＲ、ＴＬＣにより解析した。
２．中間体はＮＭＲ及び／又はＴＬＣにより解析した。
３．ほとんどの化合物は、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、再結晶及び／又は溶媒除去（溶媒に懸濁し、次いで固体をろ過する）により精製された。
４．反応の過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡され、反応時間は説明のためにのみ与えられる。
実施例１
１−アミノ−８−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ （２Ｅ）−３−（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）アクリル酸
Figure 0005249772
５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（Ｍａｔｓｕｎａｇａ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，２２５１）、マロン酸（１．４当量）、ピリジン（２．５当量）及びピペリジン（０．１当量）の混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ろ過して標題の化合物を得た。
工程２ （２Ｅ）−３−（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）アクリロイルアジド
Figure 0005249772
０℃で、アセトン中の（２Ｅ）−３−（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２イル）アクリル酸の懸濁液（０．２Ｍ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量）、次いでイソブチルクロロホルメート（１．３当量）を加えた。１時間撹拌した後、ＮａＮ３（１．３当量）のＨ２Ｏ溶液（２Ｍ）を加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間、室温で３０分間撹拌した。次いでＨ２Ｏを加え、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、標題の化合物を得た。
工程３ ８−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オール
Figure 0005249772
ジフェニルエーテル及びＢｕ３Ｎ（４／１）中の（２Ｅ）−３−（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）アクリロイルアジド（０．４Ｍ）の懸濁液を還流しながら１時間加熱した。混合物を室温で冷却し、次いでヘキサンを加えた。その固体をろ過し、標題の化合物を黄色の固体として得た。
工程４ ４−ブロモ−８−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オール
Figure 0005249772
ＡｃＯＨ中の８−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オール（０．３Ｍ）に、Ｂｒ２（１．１当量）を加えた。得られた混合物を１２０℃に１時間加熱し、室温で冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎいれ、ろ過した。固体をアセトンに懸濁し、超音波処理し、ろ過して標題の化合物を得た。
工程５ ４−ブロモ−１，８−ジクロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
Figure 0005249772
ＰＯＣｌ３中の４−ブロモ−８−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オール（１Ｍ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中、２４０℃（正常の吸収）に１０分間置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ ＮａＨＣＯ３で慎重に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して標題の化合物を得た。
工程６ ４−ブロモ−８−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−アミン
Figure 0005249772
ＤＭＦ中の４−ブロモ−１，８−ジクロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．２Ｍ）、４−メトキシベンジルアミン（５当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．０当量）の混合物を、マイクロ波反応器中、２００℃で３．３分間置いた。反応物をＥｔＯＡｃ及びエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機溶媒を分離し濃縮した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。
工程７ ８−クロロ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
ＤＭＦ中の４−ブロモ−８−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−アミン（０．１Ｍ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．２当量）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１０分間置いた。反応物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ろ過してＭｅＯＨで洗浄した。
工程８ １−アミノ−８−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ＰＰＡ／ＣＨ３ＳＯ３Ｈの１：１（質量／質量）混合物中の８−クロロ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．８Ｍ）の懸濁液を１２５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏの間で分配した。Ｈ２ＯをＮａＨＣＯ３及びＮａＯＨで中和し、有機相を分離した。水相を、再びＥｔＯＡｃ及びＴＨＦで抽出した。溶媒を蒸発させ、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ ａｎｄ ｂｒ ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例２
１−アミノ−８−フェニル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ジオキサン中の１−アミノ−８−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（０．３Ｍ）（実施例１）、フェニルボロン酸（１．９当量）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムクロライド（０．２当量）、炭酸セシウム（２．４当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１当量）を含む混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で２３分間置いた。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ−ＤＭＳＯ及びＨ２Ｏで抽出した。有機相を分離し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｔ），７．３５（２Ｈ，ｔ ａｎｄ ｂｒ ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例３
１−アミノ−６−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ （２Ｅ）−３−（７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）アクリル酸
Figure 0005249772
出発物質として、Ｍａｔｓｕｎａｇａ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，２２５１における５−異性体についてのプロトコールを用いて２−クロロチオフェノールから製造された７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを用い、実施例１、工程１に記載されたようにして標題の化合物を製造した。
工程２ （２Ｅ）−３−（７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）アクリロイルアジド
Figure 0005249772
実施例１、工程２に記載されたようにして、（２Ｅ）−３−（７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）アクリル酸から標題の化合物を製造した。
工程３ ６−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オール
Figure 0005249772
実施例１、工程３に記載されたようにして、（２Ｅ）−３−（７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）アクリロイルアジドから標題の化合物を製造した。
工程４ ４−ブロモ−６−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オール
Figure 0005249772
実施例１、工程４に記載されたようにして、６−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オールから標題の化合物を製造した。
工程５ ４−ブロモ−１，６−ジクロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
Figure 0005249772
実施例１、工程５に記載されたようにして、４−ブロモ−６−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オールから標題の化合物を製造した。
工程６ ４−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−アミン
Figure 0005249772
実施例１、工程６に記載されたようにして、４−ブロモ−１，６−ジクロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジンから標題の化合物を製造した。
工程７ ６−クロロ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
実施例１、工程７に記載されたようにして、４−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−アミンから標題の化合物を製造した。
工程８ １−アミノ−６−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ＴＨＦ中の６−クロロ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１Ｍ）に、ＫＯＳｉＭｅ３（５当量）を加えた。１２５℃のマイクロ波反応器内で１時間後、反応混合物をＤＭＳＯに溶解し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を過剰のＴＦＡに溶解し、４５℃に加熱した。１時間後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏの間で分配した。ＴＨＦ及びＮａＨＣＯ３の添加後、有機相を分離し、濃縮して固体を得た。固体をＥｔＯＡｃに懸濁し、ろ過して標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例４
１−アミノ−６−フェニル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
出発材料として、実施例３、工程８の１−アミノ−６−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミドを用いて実施例２に記載されたようにして標題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．６５（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例５
１−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ ７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オール
Figure 0005249772
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８７，４３，５２７においてＣ．Ｈ．Ｎｇｕｙｅｎにより開示されているように、ジフェニルエーテル中の２，４−ジヒドロキシピリジン及び３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（２．６当量）の混合物を、ディーン・スターク装置を用いて還流しながら２時間加熱した。反応物を室温で冷却し、次いでトルエンを加えた。固体を集め、トルエンで洗浄した。次いで、固体をＥｔＯＡｃに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題の化合物を得た。
工程２ ４−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オール
Figure 0005249772
冷水浴中で、ＡｃＯＨ中の７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オール（０．３Ｍ）の懸濁液に、ジクロロメタン中のＢｒ２（１当量）の溶液（０．３Ｍ）を加え、均一な混合物を得た。室温で静置した後、沈殿物を得て、０℃でＺｎ粉末（過剰）を加えた。１０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた固体をエーテル及びヘキサンに懸濁し、次いでろ過により集めた。
工程３ １−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
ＮＭＰ中の４−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オール（０．２Ｍ）及びＣｕＣＮ（１．４当量）の混合物をマイクロ波反応器中で、２２５℃で４０分間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／１）に注ぎ入れ、シリカゲルのプラグに通し、ＥｔＯＡｃで溶出した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及びヘキサンに懸濁し、次いでろ過して標題の化合物を得た。
工程４ １−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
過剰のＰＯＣｌ３中の１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール−４−カルボニトリルの混合物をマイクロ波装置中で、１７５℃で１３分間加熱した。反応混合物を冷ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３にゆっくりと注ぎ入れた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題の化合物を得た。
工程５ １−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ＥｔＯＨ及び濃ＮＨ４ＯＨの３：２（ｖ／ｖ）の混合物中の１−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（０．０６Ｍ）の混合物を、ステンレス鋼圧力釜中で１５０℃で２時間加熱した。室温で冷却した後、過剰のＫＯＳｉＭｅ３を加え、混合物を１５０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで抽出した。有機溶媒を濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例６
１−アミノ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ １−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
実施例５、工程１〜４に記載されたようにして、出発物質として４−フルオロフェニルヒドラジンを用い、標題の化合物を製造した。
工程２ １−アミノ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ＥｔＯＨ及び濃ＮＨ４ＯＨの１：１（ｖ／ｖ）混合物中の１−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（０．１３Ｍ）の混合物を、密封した試験管内で、マイクロ波反応器内で１５０℃で１時間加熱した。室温で冷却した後、懸濁液をＨ２Ｏで希釈しろ過した。粗生成物を０℃で冷却したフラスコに入れ、濃Ｈ２ＳＯ４（過剰）を激しく撹拌しながら滴下して加えた。最終的な混合物を室温であたため、４時間後、０℃で冷却したＮＨ４ＯＨの薄い水溶液に慎重に注ぎ入れた。ろ過により沈殿物を集め、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２０〜５０％エタノール）により精製し、標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例７
８−フルオロ−１−（メチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ ８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
Figure 0005249772
実施例５、工程１に記載されたようにして、８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オンを製造した。
工程２ ４−ブロモ−８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
Figure 0005249772
８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（１０ｇ，４９ミリモル）を４００ｍＬのＤＭＦに溶解し、アルミホイルで覆った。ＮＢＳを少量加え、溶液を１時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗残渣をシリカゲルで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜７５％の勾配溶出）を用いて溶出した。
工程３ ４−ブロモ−１−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
Figure 0005249772
４−ブロモ−８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（１ｇ）を１０ｍＬのＰＯＣｌ３に懸濁し、マイクロ波中で１７５℃で１５分間加熱した。粗反応混合物を氷上に注ぎ、１２Ｍ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して乾燥した。更なる精製なしで標題の化合物を用いた。
工程４ ４−ブロモ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−アミン
Figure 0005249772
４−ブロモ−１−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１５０ｍｇ，０．５０１ミリモル）をメタノール中のメチルアミン（３ｍＬ，６．００ミリモル）に溶解し、マイクロ波中で１４０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出）により精製した。
工程５ ８−フルオロ−１−（メチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
４−ブロモ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−アミン（１５０ｍｇ，０．５０１ミリモル）をシアン化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ，１．２７５ミリモル）と混合し、ＮＭＰ（２．５５ｍＬ）に溶解した。反応物をマイクロ波中で２２５℃で１時間加熱した。溶液を室温で冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
工程６ ８−フルオロ−１−（メチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
８−フルオロ−１−（メチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（３６ｍｇ，０．１５０ミリモル）をＫ２ＣＯ３（５５．９ｍｇ，０．４０５ミリモル）と混合し、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解し、次いで過酸化水素（０．０６６ｍｌ，０．７４９ミリモル）を加えた。その溶液を５０℃で３時間加熱した。溶液を室温で冷却し、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏにより溶出）により直接精製した。
実施例８
１−（ブチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ ４−ブロモ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−アミン
Figure 0005249772
４−ブロモ−１−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１５０ｍｇ，０．５０１ミリモル）をｎ−ブチルアミン（３６．１ｍｇ，０．５０１ミリモル）に懸濁し、１００℃で４８時間加熱した。室温で冷却した後、精製のために粗反応混合物を直接シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に載せた。実施例１、工程５及び６に概要を示す一般的方法に従って中間体を処理し、標題の化合物を得た。
工程２ １−（ブチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
実施例７、工程５及び６に記載された処理に従い、標題の化合物を製造した。
実施例９
８−フルオロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ １’−（４−ブロモ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
Figure 0005249772
４−ブロモ−１−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１５０ｍｇ，０．５０１ミリモル）及び３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジニウム］クロライド（５６５ｍｇ，２．５０４ミリモル）を試験管に入れ、ジグリム（３ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（０．８７５ｍＬ，５．０１ミリモル）中で懸濁した。反応混合物を１５０℃で４日間加熱した。溶液を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出）により精製した。
工程２ ８−フルオロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
実施例７、工程５及び６に記載された処理に従い、標題の化合物を製造した。
実施例７〜９に概要を示す一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。
Figure 0005249772
Figure 0005249772
Figure 0005249772
Figure 0005249772
Figure 0005249772
Figure 0005249772
実施例１０
１−アミノ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ メチル４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−６−クロロニコチネート
Figure 0005249772
ベンゾトリアゾール及びメチル４，６−ジクロロニコチネートの１：１混合物を、予め１５０℃で加熱した油浴中で、１０〜１５分間穏やかに加熱した。反応混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で連続的に洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。有機溶媒を蒸発した後、残渣中の異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製及び分離し、標題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ９．０５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｔ），３．６５（３Ｈ，ｓ）。
工程２ メチル１−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキシレート
Figure 0005249772
ＰＰＡ中のメチル４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−６−クロロニコチネート（１Ｍ）の懸濁液を、予め加熱した油浴中で１５０℃で１０〜１５分間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、ＮａＨＣＯ３の固体を含む水溶液中にゆっくりと慎重に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。有機溶媒を蒸発した後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を薄い黄色の固体として得た。
工程３ １−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ＴＨＦ中のメチル１−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキシレート（０．０９Ｍ）及びＬｉＮＨ２（アンモニア及びｎ−ＢｕＬｉからインサイチューで製造；１．０Ｍ、ＴＨＦ中；３．５当量）を密封した試験管内に含む混合物を、マイクロ波反応器内で１００℃で１分間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で分配した。有機相の分離後、水相を再びＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。有機溶媒を蒸発した後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
工程４ １−アミノ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
濃ＮＨ４ＯＨ（０．０７Ｍ）中の１−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミドを密封した試験管内に含む混合物を、マイクロ波反応器内で１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で分配した。有機相の分離後、水相を再びＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。有機溶媒を蒸発した後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題の化合物を灰色がかった白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例１１
１−アミノ−８−ブロモ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ ８−ブロモ−１−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
室温で、ＡｃＯＨ中の１−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（０．１５Ｍ）（実施例１０、工程３）の懸濁液に、Ｂｒ２（１０当量）を加え、均一な混合物を得た。室温で静置した後、沈殿物が形成し、１時間後、ＴＨＦ中のＺｎ粉末（過剰）の懸濁液を、冷水浴中で加えた。１０分後、反応混合物をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ入れた。有機相の分離後、水相を再びＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。有機溶媒を蒸発した後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を黄色固体として得た。
工程２ １−アミノ−８−ブロモ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
出発物質として８−ブロモ−１−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（０．０１５Ｍ）、及びＥｔＯＨ及び濃ＮＨ４ＯＨの２：１（ｖ／ｖ）混合物を用い、実施例１０、工程４に記載されたようにして標題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例１２
１−アミノ−７−ブロモ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ １−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド
Figure 0005249772
−７８℃で、無水ＴＨＦ中のベンゾチオフェン（０．６Ｍ）溶液に、ＢｕＬｉ（１．２当量）を３０分以上かけて滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＤＭＦ （２当量）を加え、混合物を１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して標題の化合物をオイル状物質として得た。
工程２ （２Ｅ）−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）アクリル酸
Figure 0005249772
１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド、マロン酸（１．５当量）及びピリジン（２．５当量）の混合物に、ピペリジン（０．１当量）を加えた。混合物を還流しながら６時間加熱し、冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れろ過した。一晩風乾し、標題の化合物を得た。
工程３ （２Ｅ）−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）アクリロイルアジド
Figure 0005249772
０℃で、アセトン中の（２Ｅ）−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）アクリル酸（０．２２Ｍ）及びＥｔ３Ｎ（１．３当量）の撹拌混合物に、イソブチルクロロホルメート（１．３当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ中のＮａＮ３（１．３当量）溶液を加え、混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、撹拌し、ろ過して標題の化合物を得た。
工程４ ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン
Figure 0005249772
ジフェニルエーテル（９．２当量）及びＢｕ３Ｎ（１．１当量）中の（２Ｅ）−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）アクリロイルアジドの懸濁液を還流しながら１時間加熱した。溶液を得た。混合物を４０〜５０℃で冷却した。ヘキサンを加え、混合物を３０分間撹拌し、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、標題の化合物を黄色の固体として得た。
工程５ ４−ブロモ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン
Figure 0005249772
室温で、ＡｃＯＨ中の［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン（０．５２Ｍ）の懸濁液にＢｒ２（１．１当量）を加えた。混合物を還流しながら１．５時間加熱し、室温で冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、３０分間撹拌した。混合物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、標題の化合物を得た。
工程６ １−オキソ−１，２−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
ＮＭＰ中の４−ブロモ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン（０．４１Ｍ）及びＣｕＣＮ（１．５当量）の懸濁液を還流しながら１．５時間加熱した。混合物を室温で冷却し、撹拌した２ＮのＨＣｌ溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、ねずみ色の固体を得た。粗生成物を、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）中、活性炭と一緒に０．５時間加熱還流し、シリカゲルの短いパッドでろ過し、さらなるＭＥＫで溶出し、濃縮した後、標題の化合物を明るい褐色の固体として得た。
工程７ ７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ＡｃＯＨ中の１−オキソ−１，２−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．２９Ｍ）の懸濁液に、Ｂｒ２（４．５当量）を加え、混合物を還流しながら１時間加熱した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ５（０．１Ｍ）の水溶液に注ぎ入れ、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して標題の化合物を得た。
工程８ ７−ブロモ−１−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド及びＰＯＣｌ３（２９当量）の混合物を還流しながら８時間加熱した。混合物を氷に注ぎ、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し乾燥して黄色の固体を得た。粗生成物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃと一緒に還流して加熱し、冷却し、ろ過して標題の化合物を得た。
工程９ ７−ブロモ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
ＤＭＦ中の７−ブロモ−１−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．３Ｍ）、４−メトキシベンジアミン（１当量）及びＫ２ＣＯ３（１当量）の混合物を、１１０℃で１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、１５分間撹拌してろ過した。粗生成物を一晩風乾し、ＥｔＯＨ中で１時間環流して加熱し、ろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、標題の化合物を得た。
工程１０ １−アミノ−７−ブロモ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
濃Ｈ２ＳＯ４中の７−ブロモ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．０４Ｍ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、Ｋ３ＰＯ４を用いて中和し、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄して乾燥した。粗生成物をＭｅＯＨで洗浄して、標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｂｒ ｍ）。
実施例１３
１−アミノ−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ １−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
１−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．５／１）中の７−ブロモ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１１Ｍ）（実施例１２、工程９）及び［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（１．５当量）の懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量）、Ｐｈ３Ｐ（０．０６当量）及びＥｔ２ＮＨ（１．２当量）を加えた。混合物を脱気し、マイクロ波反応器中で１５０℃で１０分間加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈してろ過した。粗生成物を熱ＥｔＯＨで洗浄し、標題の化合物を得た。
工程２ １−アミノ−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
濃Ｈ２ＳＯ４（４５当量）中の１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの溶液を、室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れた。混合物をＫ３ＰＯ４を用いて中和し、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄して乾燥した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ）。２Ｈは観察されなかった。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９７．９［Ｍ＋１］。
実施例１４
１−アミノ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ １−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
１−ＰｒＯＨ／ＤＭＦ（３／１）中の７−ブロモ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．０９Ｍ）（実施例１２、工程９）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．７当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１４当量）、Ｐｈ３Ｐ（０．４２当量）、Ｎａ２ＣＯ３ ２Ｍ（２．９当量）を含む混合物を脱気し、１００℃で３時間加熱した。得られた混合物を濃縮して乾燥し、粗固体をＨ２Ｏ及びＭｅＯＨで連続的に洗浄し、標題の化合物を褐色の固体として得た。
工程２ １−アミノ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを０℃で冷却したフラスコ中に入れ、濃Ｈ２ＳＯ４（過剰）を、激しく撹拌しながら滴下して加えた。最終の混合物を室温で加温し、１時間後、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ、及び予めＮａＣｌ固体で飽和したＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。有機相を分離した後、水相を再びＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥してろ過した。有機溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄し、標題の化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．１０（３Ｈ，ｍ），７．９０（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例１５
１−アミノ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，７−ジカルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ １−アミノ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，７−ジカルボニトリル
Figure 0005249772
マイクロ波反応容器に、７−ブロモ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（実施例１２、工程９）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．３当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１当量）及びＤＭＦ（０．０６Ｍ）を加えた。密封した後、隔壁を通した針により試験管を脱気し、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置に反応物を１５０℃、５分セットアップした。次いで、混合物をＨ２Ｏに加え、得られた固体をろ過により集め、減圧下に乾燥した。次いで、粗生成物を微量のアセトンを含む、１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて撹拌し、ろ過した後、次の工程等に用いられる薄茶色の固体を得た。
工程２ １−アミノ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，７−ジカルボキサミド
Figure 0005249772
工程１の粗生成物を、ＰＰＡ：ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．０３Ｍ）の１：１混合物（ｍ／ｍ）中で、１３０℃で１．５時間撹拌した。冷却した後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の撹拌混合物に慎重に加えた。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出し、有機相をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、ろ過し、溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出は、ＥｔＯＡｃ及び１：１０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで実施し、黄褐色の固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．５５−８．５０（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．０［Ｍ＋１］。
実施例１６
１−アミノ−７−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ ７−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
１−プロパノール中の７−ブロモ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１Ｍ）（実施例１２、工程９）の懸濁液に、［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ボロン酸（１．５当量）、２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．５当量）、及びＰｈ３Ｐ：Ｐｄ（ＯＡｃ）２の３：１混合物（０．１当量）を加えた。混合物を脱気し、次いで、１００℃で２．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ及びＨ２Ｏで分配した。有機相をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、１：１のＥｔ２Ｏ：ヘキサンを用いて溶出して精製した。生成物を、微量のアセトンを含む、１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて撹拌し、ろ過した後、標題の化合物を薄い黄色の固体として得た。
工程２ １−アミノ−７−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
トルエン中の工程１の生成物（０．０２２Ｍ）の懸濁液に、ＫＯＳｉＭｅ３（５当量）を加えた。混合物を３０分間還流し、次いで室温で一晩撹拌した。減圧下での溶媒除去に続き、残渣をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ及びＨ２Ｏで分配した。得られたエマルジョンをろ過し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＴＦＡ（０．０２２Ｍ）に溶解し、得られた溶液を４５℃で１．５時間撹拌した。減圧下におけるＴＦＡの除去の後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、及び１：３０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。生成物を、微量のアセトンを含む、１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて撹拌し、ろ過した後、標題の化合物を灰色がかった白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。２Ｈは観察されなかった。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６３．９［Ｍ＋１］。
実施例１７
１−アミノ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ＤＭＦ中の１−アミノ７−ブロモ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（０．１５Ｍ）（実施例１２、工程１０）、３−トリフルオロメチルボロン酸（１．５当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３ １Ｍ（３．０当量）の混合物をマイクロ波反応器中で、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＤＭＳＯを加えたＨ２Ｏに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例１８
１−アミノ−７−（３−イソプロピルフェニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
３−イソプロピルフェニルボロン酸を用い、実施例１７に記載されたようにして標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０５（１Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｄ）。
実施例１９
１−アミノ−７−ピリジン−３−イル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ １−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−７−ピリジン−３−イル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
ＤＭＦ中の７−ブロモ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１Ｍ）（実施例１２、工程９）の懸濁液に、ピリジン−３ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（１．５当量）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３当量）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０５当量）を加えた。混合物を、マイクロ波反応器内で、１１０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（７０：３０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た。
工程２ １−アミノ−７−ピリジン−３−イル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
実施例１４、工程２に記載されたように、１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−７−ピリジン−３−イル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルから標題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．９［Ｍ＋１］。
実施例２０
１−アミノ−７−フェニル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ＤＭＦ中の１−アミノ−７−ブロモ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（０．１Ｍ）（実施例１２、工程１０）の懸濁液に、フェニルボロン酸（１．５当量）を加えた。混合物を５分間脱気し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３当量）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１当量）を加えた。それをマイクロ波反応器内で、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．８０（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。２Ｈは観察されなかった。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．９［Ｍ＋１］。
実施例２１
１−アミノ−７−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ ７−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
７−ブロモ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（実施例１２、工程９）及び｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ボロン酸塩酸塩を用い、実施例１９、工程１に記載された方法により標題の化合物を製造した。
工程２ １−アミノ−７−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
実施例１４、工程２に記載されたように、７−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルから標題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（３Ｈ，ｍ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１５（２Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ）。
実施例２２
メチル１−アミノ−４−（アミノカルボニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート
Figure 0005249772
工程１ メチル４−シアノ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート
Figure 0005249772
ＤＭＦ及びＭｅＯＨの１：１（ｖ／ｖ）混合物中のＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２６当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３０当量）、ＮａＯＡｃ（１．７当量）及び７−ブロモ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１Ｍ）（実施例１２、工程９）の懸濁液を、密封したボンベ内で、１６０ｐｓｉｇの一酸化炭素の下、１１０℃で１８時間撹拌した。反応媒体をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏで希釈した。相が分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
工程２ メチル１−アミノ−４−（アミノカルボニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート
Figure 0005249772
実施例１４、工程２に記載されたように、メチル４−シアノ−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレートから標題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）。
実施例２３
１−アミノ−４−（アミノカルボニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 0005249772
ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中に溶解したメチルメチル１−アミノ−４−（アミノカルボニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（実施例２２、工程２）の懸濁液を、Ｈ２Ｏ（２．５当量）中のＬｉＯＨの溶液で処理した。反応媒体が濁ったので、透明な溶液になるまでＨ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを加えた。１８時間後、分析は全ての出発物質が消費されたことを示した。揮発成分の大部分は減圧下に除去された。残りの溶液を１Ｎ ＨＣｌで処理した。沈殿物をろ過し、標題の化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．１０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例２４
１−アミノ−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ エチル６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
Figure 0005249772
０℃で、ＴＨＦ中のＤＢＵ（１Ｍ）（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、５当量）の溶液に、エチル−２−メルカプトアセテート（１．１５当量）の溶液を加え、反応物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２Ｍ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１当量）の溶液を加え、反応物を０℃で更に２時間撹拌した。反応物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に揮発性成分を除去し、標題の化合物を粘性のある油状物質として得た。
工程２ ６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005249772
ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中に溶解したエチル６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートに、Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１．５当量）の溶液を加えた。反応媒体が濁ったので、透明な溶液になるまでＨ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを加えた（媒体の最終組成＝２ ＴＨＦ：１ ＭｅＯＨ：１ Ｈ２Ｏ）（０．２Ｍ）。１時間後、分析は全ての出発物質が消費されたことを示した。揮発成分の大部分は減圧下に除去された。残りの溶液を１Ｎ ＨＣｌで処理した。沈殿物をろ過し、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃの混合物に溶解した。有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して標題の化合物を固体として得た。後者を乳鉢及び乳棒で粉砕し、高真空下に一晩乾燥させた。
工程３ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
Figure 0005249772
０℃で、ＤＭＦに溶解した６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（０．５Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、反応物を２分間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）を加えた。反応物を２分間撹拌し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５当量）を加えた。反応物を０℃で更に２０分間撹拌した。等量の半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＨ２Ｏを加えることにより反応を停止した。標題の化合物を固体として得、ブフナー漏斗でろ過し、風乾した。
工程４ ６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド
Figure 0005249772
−１５℃で、ＴＨＦの溶液としてのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（０．２Ｍ）に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（０．５Ｍ）溶液を付加漏斗により滴下して加えた。−１５℃で更に３０分間撹拌した後、１Ｎ ＫＨＳＯ４水溶液を付加漏斗により慎重に加えた。Ｈ２Ｏに次いでＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、揮発性成分を除去し、標題の化合物を油状物質として得、高真空下により、固体化した。
工程５ （２Ｅ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］アクリル酸
Figure 0005249772
実施例１２、工程２に記載されたようにして、６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドから標題の化合物を製造した。
工程６ （２Ｅ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］アクリロイルアジド
Figure 0005249772
実施例１２、工程３に記載されたようにして、（２Ｅ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］アクリル酸から標題の化合物を製造した。
工程７ ７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オール
Figure 0005249772
実施例１２、工程４に記載されたようにして、（２Ｅ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］アクリロイルアジドから標題の化合物を製造した。
工程８ ４−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オール
Figure 0005249772
実施例１２、工程５に記載されたようにして、７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オールから標題の化合物を製造した。
工程９ １−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
ＤＭＦ／ＮＭＰの４：１混合物中の４−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オール（０．９Ｍ）の溶液を、ＣｕＣＮ（２．５当量）の存在下、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２５分間加熱した。反応物を０．１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、標題の化合物を固体としてろ過した。
工程１０ １−クロロ−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
ＰＯＣｌ３中の１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１Ｍ）の懸濁液を、マイクロ波反応器内に入れ２１０℃（正常な吸収）に１０分間置いた。反応混合物を氷上に慎重に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、固体をろ過して標題の化合物を得た。
工程１１ １−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
ＤＭＦ中の１−クロロ−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１５Ｍ）、４−メトキシベンジルアミン（２．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）を含む混合物を、マイクロ波反応器内に入れ、１２０℃で１０分間置いた。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ及びＫ２ＨＰＯ４溶液を用いてｐＨを４に調整し、ろ過により標題の生成物を分離した。
工程１２ １−アミノ−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
濃Ｈ２ＳＯ４中の１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１Ｍ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＫＯＨ及びＫ３ＰＯ４溶液を用いて中和し、ｐＨを９に調整した。次いで固体をろ過し、煮沸したＨ２Ｏで洗浄し、標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例２５
１−アミノ−６−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ ６−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オール
Figure 0005249772
反応混合物を還流温度未満に３０分間、還流温度に３０分間維持する以外は、２−クロロフェニルヒドラジンを用い、実施例５、工程１に記載されたようにして標題の化合物を製造した。還流温度で３０分後、混合物を慎重にデカントした。冷却した混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中、５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題の化合物を得た。
工程２ ４−ブロモ−６−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オール
Figure 0005249772
実施例５、工程２に記載されたようにして、６−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オールから標題の化合物を製造した。
工程３ ６−クロロ−１−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
実施例５、工程３に記載されたようにして、４−ブロモ−６−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オールから標題の化合物を製造した。
工程４ １，６−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
実施例５、工程４に記載されたようにして、６−クロロ−１−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリルから標題の化合物を製造した。
工程５ １−アミノ−６−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
反応物を１５０℃で１８時間維持し、ＫＯＳｉＭｅ３を用いなかった以外は、実施例５、工程５に記載されたようにして１，６−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリルから標題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例２６
１−アミノ−５−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ １−メトキシ−５−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
室温で、ＤＭＦ中の１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（０．０９Ｍ）（実施例５、工程３）及びＫ２ＣＯ３（２．５当量）の懸濁液に、ＭｅＩ（１．５当量）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃ（ＤＭＦと同じ量）と一緒に加えた。得られた懸濁液を１０分間、激しく撹拌し、次いでろ過により生成物を集め、標題の化合物をベージュ色の固体として得た。
工程２ １−クロロ−５−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
ＰＯＣｌ３中の、工程１由来の生成物（０．０５７Ｍ）の溶液を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波反応器に、１７５℃で１０分間セットアップした。得られた溶液を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、懸濁液を、全ての試薬が消費され、最終ｐＨが７〜８になるまで撹拌した。次いで、懸濁液をろ過し、標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
工程３ １−アミノ−５−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
工程２の生成物を、ステンレス鋼のＰａｒｒ圧力容器内でＥｔＯＨ及び濃ＮＨ４ＯＨの２：３（ｖ／ｖ）混合物に溶解した（０．０２７Ｍ）。容器を密封し、反応物を１４５℃で１６時間加熱した。０℃で冷却した後、減圧下に混合物を濃縮して乾燥し、得られた固体を１０％ ＭｅＯＨを含む１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて撹拌し、標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
工程４ １−アミノ−５−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ＰＰＡ／ＣＨ３ＳＯ３Ｈの１：１（質量／質量）混合物中の、工程３の生成物の懸濁液（０．０３４Ｍ）を１２０℃で９０分間撹拌した。次いで、得られた混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３溶液に加え、全ての試薬が消費され、ｐＨが７〜８になるまで撹拌した。粗生成物をろ過により集め、調製用ＴＬＣにより１：２０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃを用いて溶出して精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）。
実施例２７
１−アミノ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
工程１ ７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オール
Figure 0005249772
実施例５、工程１に記載されたようにして、４−クロロフェニルヒドラジンから標題の化合物を製造した。
工程２ ４−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オール
Figure 0005249772
実施例５、工程２に記載されたようにして、７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オールから標題の化合物を製造した。
工程３ １−ヒドロキシ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
反応物をＮＭＰ中で２時間環流した以外は、実施例５、工程３に記載されたのと同じ方法を用い、４−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オールから標題の化合物を製造した。
工程４ １，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
Figure 0005249772
実施例５、工程４に記載されたのと同じ方法を用い、１−ヒドロキシ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリルから標題の化合物を製造した。
工程５ １−アミノ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
ＫＯＳｉＭｅ３を用いないで反応を実施した以外は、実施例５、工程５に記載されたようにして、１，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリルから標題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｂｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ），６．９０（２Ｈ，ｂｓ）。
実施例２８
１−アミノ−７−ピリジン−３−イル−５−Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Figure 0005249772
実施例２に記載された条件を用い、１−アミノ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（実施例２７、工程５）及びピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルから標題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６５（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｂｓ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｂｓ），６．９０（２Ｈ，ｂｓ）。
医薬組成物
本発明の特定の実施態様として、１００ｍｇの実施例１の化合物を、十分に超微粒子の乳糖を用いて製剤化し、合計量５８０〜５９０ｍｇを充填したサイズ０の硬ゼラチンカプセルを得た。

Claims (7)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005249772
    （式中、
    Ｄは、ＣＨであり；
    Ｅは、Ｎであり；
    Ｘは、ＮＲ４又はＳであり；
    Ｕは、ＣＨであり；
    Ｖは、ＣＨであり；
    Ｙは、ＣＨであり；
    Ｚは、ＣＨであり；
    Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６であり；
    Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ３は、
    （ａ）水素；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル又はＲ１０で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
    （ｃ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４又はＮＲ８Ｒ４で置換されていてもよい）、ハロ、Ｒ１０又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル；
    （ｄ）−（ＣＯ）Ｒ８；
    （ｅ）−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９；
    （ｆ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｒ１０、ＯＲ４ 、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、又はＮＲ８Ｒ４で置換されていてもよい）、−（ＣＯ）Ｒ８、又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリル；
    （ｇ）ＯＲ４；
    （ｈ）ＮＲ８Ｒ４；
    （ｉ）ハロ；
    （ｊ）Ｃ１−６アルキル（これは、１〜３個のハロで置換されていてもよい）、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、アリール；
    （ｋ）Ｃ１−６アルキル（これは、１〜３個のハロで置換されていてもよい）、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール；
    （ｌ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から置換される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｏ−アリール；
    （ｍ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０で置換されていてもよい、Ｏ−Ｃ１−６アルキル；又は
    （ｎ）Ｌ−Ａ−Ｒ１０であり；
    Ｒ４は、
    （ａ）水素；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アリール又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
    （ｃ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル又はＲ４で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル；
    （ｄ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１、ＮＲ８Ｒ１１、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１又はＮＲ８Ｒ１１で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル；
    （ｅ）−（ＣＯ）Ｒ８；
    （ｆ）−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９；
    （ｇ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１、ＮＲ８Ｒ１１、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１又はＮＲ８Ｒ１１で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８、又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリル；
    （ｈ）ＯＲ１１；
    （ｉ）ＮＲ８Ｒ１１；
    （ｊ）１〜５個のハロ又はＲ１０で置換されていてもよい、アリール；
    （ｋ）１〜５個のハロ又はＲ１０で置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、その原子の１、２、３又は４個がＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である、５〜６員環である）であり；
    Ｒ５は、
    （ａ）水素；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル；
    （ｃ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ９、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル；
    （ｄ）−（ＣＯ）Ｒ８；
    （ｅ）−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９；
    （ｆ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ＣＲ９（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；
    （ｇ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９、又はフェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８、又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり；
    Ｒ６は、
    （ａ）水素；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル
    （ｃ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ９、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、又はフェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル；
    （ｄ）−（ＣＯ）Ｒ８；
    （ｅ）−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９；
    （ｆ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ＣＲ９（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；
    （ｇ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９、又はフェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８、又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり；
    又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルケニル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ９、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、フェニル（これは、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい）、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、３〜１０員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＯ）ＯＲ１１、又は−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
    Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１０は、
    （ａ）水素；
    （ｂ）ＣＯ２Ｒ１１；
    （ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；
    （ｄ）ＮＨＲ１１；
    （ｅ）ＮＲ１１Ｒ１２；
    （ｆ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１；
    （ｇ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１；
    （ｈ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１；
    （ｉ）ＮＨ−Ｃ＝（ＮＨ）ＮＨ２；
    （ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；
    （ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１；
    （ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
    （ｍ）ＮＣ３−６シクロアルキル；
    （ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１；
    （ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
    （ｐ）ＳＯ２ＮＨＲ１１；
    （ｑ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２；又は
    （ｒ）ＳＯ２Ｒ１１であり；
    Ｒ１１は、
    （ａ）水素；
    （ｂ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
    （ｃ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
    （ｄ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、アリール；
    （ｅ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員環であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され；
    Ｒ１２は、（ａ）水素；
    （ｂ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
    （ｃ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
    （ｄ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、アリール；
    （ｅ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員環であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され；
    Ａは、存在しないか、或いはアリール又はヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員の単環式基、又は９又は１０員の二環式基であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群から選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又はＮ（ＣＨ３）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｌは、存在しないか、又は−（ＣＨ２）ｋ−Ｗ−、−Ｚ−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−及び−Ｃ２−５アルケン−からなる群から選択され、前記アルケンはＣ１−６アルキル又はＣ１−６シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｗは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル及びＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択され、但し、ＷがＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＨ、又はＮＣ１−６アルキルであり、同時にＡが存在しない場合に、Ｒ１０は、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＨＲ１１又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
    ｋは、０，１，２，３，４又は５であり；
    ｍは、０，１又は２であり；
    ｎは、０、１、２又は３である）で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 0005249772
    （式中、Ｒ３は、
    （ａ）水素；
    （ｂ）ハロ；
    （ｃ）ＣＦ３；
    （ｄ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
    （ｅ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
    （ｆ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、アリール；
    （ｇ）その炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０で置換されていてもよい、Ｃ４−１０ヘテロシクリル；
    （ｈ）Ｌ−Ａ−Ｒ１０；
    （ｉ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、−ＯＣ１−６アルキル；
    （ｊ）Ｃ１−６アルキル、ハロ又はＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｏアリールであり；
    Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ １０ は、
    （ａ）水素；
    （ｂ）ＣＯ２Ｒ１１；
    （ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；
    （ｄ）ＮＨＲ１１；
    （ｅ）ＮＲ１１Ｒ１２；
    （ｆ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１；
    （ｇ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１；
    （ｈ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１；
    （ｉ）ＮＨ−Ｃ＝（ＮＨ）ＮＨ２；
    （ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；
    （ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１；
    （ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
    （ｍ）ＮＣ３−６シクロアルキル；
    （ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１；
    （ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
    （ｐ）ＳＯ２ＮＨＲ１１；
    （ｑ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択され；
    Ｒ１１は、
    （ａ）水素；
    （ｂ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
    （ｃ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
    （ｄ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、アリール；又は
    （ｅ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員環であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群から選択され；
    Ｒ１２は、
    （ａ）水素；
    （ｂ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
    （ｃ）アリール、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロで置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
    （ｄ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、アリール；
    （ｅ）１〜５個のハロで置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員環であり、１、２、３又は４個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群から選択され；
    Ａは、存在しないか、或いはアリール又はヘテロアリール（このヘテロアリールは、５又は６員の単環式基、又は９又は１０員の二環式基であり、その原子の１、２、３又は４個が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である）からなる群から選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル及びＮ（ＣＨ３）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｌは、存在しないか、又は、−（ＣＨ２）ｋ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−、−Ｃ２−５アルケン−からなる群から選択され、前記アルケンはＣ１−６アルキル又はＣ１−６シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｘは、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル及びＳからなる群から選択され；
    Ｄは、ＣＨであり；
    Ｗは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル及びＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択され、但し、ＷがＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＨ、又はＮＣ１−６アルキルであり、同時にＡが存在しない場合に、Ｒ１０は、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＨＲ１１又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｕは、ＣＨであり；
    Ｖは、ＣＨであり；
    Ｙは、ＣＨであり；
    Ｚは、ＣＨであり；
    ｋは、０，１，２，３，４又は５であり；
    ｍは、０，１又は２であり；
    ｎは、０、１、２又は３である）で表わされる請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。
  3. １−アミノ−８−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−８−フェニル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−６−クロロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−６−フェニル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（メチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（ブチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（エチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（プロピルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−モルホリン−４−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（メチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（ベンジルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（イソブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（イソプロピルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（ブチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（シクロブチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（シクロペンチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（シクロヘプチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（シクロオクチルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−［（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］ インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（ヘプチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（ヘキシルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（オクチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    エチル４−｛［４−（アミノカルボニル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（４−ベンジル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−（４−ベンジリデンピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（アミノカルボニル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル］−３−メチル−Ｄ−バリル−Ｎ，３−ジメチルバリンアミド；
    Ｎ−［４−（アミノカルボニル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル］−３−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ，３−ジメチルバリンアミド；
    １−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−［（１−ヒドロキシプロピル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−８−ブロモ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−ブロモ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，７−ジカルボキサミド；
    １−アミノ−７−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−（３−イソプロピルフェニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−ピリジン−３−イル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−フェニル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    メチル１−アミノ−４−（アミノカルボニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート；
    １−アミノ−４−（アミノカルボニル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸；
    １−アミノ−７−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−６−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−５−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
    １−アミノ−７−ピリジン−３−イル−５−Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミドから選択される、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。
  4. 治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  5. 請求項１記載の化合物を有効成分とする、キナーゼであるＩＫＫβ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＴＹＫ２の阻害剤。
  6. ほ乳類における、骨髄増殖性疾患又は癌の治療又は予防のための医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
  7. 喘息、ＣＯＰＤ、結核、慢性気管支炎、珪肺症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、強直性脊椎関節炎、クローン病を含む炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心臓肥大、心筋梗塞、不安定狭心症、うっ血性心不全、糖尿病、糖尿病性腎症、腎炎、骨粗鬆症、敗血症、再灌流傷害、脳卒中、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経因性疼痛、免疫複合体病、ＡＩＤＳ、悪液質、アレルギー性鼻炎を含む鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、結膜炎、緑内障、春季カタル、侵食性大腸炎、全身性炎症反応症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性動脈炎、混合型結合組織病、骨吸収疾患、ライター症候群、毒素ショック又は痛風から選択される疾患の治療のための医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
JP2008541348A 2005-11-22 2006-11-17 キナーゼの阻害剤として有用な三環式化合物 Expired - Fee Related JP5249772B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73890505P 2005-11-22 2005-11-22
US60/738,905 2005-11-22
PCT/US2006/044527 WO2007061764A2 (en) 2005-11-22 2006-11-17 Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009519223A JP2009519223A (ja) 2009-05-14
JP5249772B2 true JP5249772B2 (ja) 2013-07-31

Family

ID=38067751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008541348A Expired - Fee Related JP5249772B2 (ja) 2005-11-22 2006-11-17 キナーゼの阻害剤として有用な三環式化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8518964B2 (ja)
EP (1) EP1954290B1 (ja)
JP (1) JP5249772B2 (ja)
AU (1) AU2006316322B2 (ja)
CA (1) CA2630562C (ja)
ES (1) ES2390135T3 (ja)
WO (1) WO2007061764A2 (ja)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
AU2008335761B2 (en) * 2007-12-13 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
LT2247558T (lt) * 2008-02-14 2022-04-11 Eli Lilly And Company Nauji vizualizavimo agentai neurologinės disfunkcijos aptikimui
HUE028347T2 (en) 2008-06-10 2016-12-28 Abbvie Inc Tricyclic compounds
UA107652C2 (en) * 2008-10-06 2015-02-10 Incuron Llc Carbazole compounds and therapeutic uses of the compounds
WO2010080481A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US8815840B2 (en) * 2008-12-19 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
KR101785257B1 (ko) 2009-12-01 2017-10-16 애브비 인코포레이티드 신규한 트리사이클릭 화합물
WO2011159857A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
JP6042331B2 (ja) * 2010-07-23 2016-12-14 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ プロテアソーム活性を向上させる三環系化合物
JP5929483B2 (ja) * 2011-05-10 2016-06-08 住友化学株式会社 植物の生長を促進する方法
JP5929482B2 (ja) * 2011-05-10 2016-06-08 住友化学株式会社 植物の生長を促進する方法
WO2013029043A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
WO2013112706A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity modulating compounds
JP6353530B2 (ja) 2013-06-25 2018-07-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキサミド化合物
TWI648272B (zh) 2013-06-25 2019-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之四氫咔唑及咔唑甲醯胺化合物
WO2015089842A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic calcium sensing receptor antagonists for the treatment of osteoporosis
CN111620870B (zh) * 2014-04-22 2023-01-03 蒙特利尔大学 化合物及其在扩增造血干细胞和/或造血祖细胞中的应用
US20170231986A1 (en) 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a BCL-2 Inhibitor
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
SG11201703186RA (en) 2014-10-24 2017-05-30 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic atropisomer compounds
LT3461821T (lt) 2014-10-24 2020-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Indolo karboksamido junginiai, naudotini kaip kinazės inhibitoriai
SG11201703187PA (en) * 2014-10-24 2017-05-30 Bristol Myers Squibb Co Carbazole derivatives
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
WO2016126724A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-aryl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
WO2016161570A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Azacarbazole btk inhibitors
WO2017013270A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Universite De Strasbourg Use of leptin signaling inhibitor for protecting kidneys from patients having ciliopathy
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CN108368121B (zh) 2015-10-16 2023-01-13 艾伯维公司 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物的方法
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
MA52119A (fr) 2015-10-19 2018-08-29 Ncyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
SG10202004618TA (en) 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3394033T2 (ro) 2015-12-22 2021-04-30 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
US20170320875A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017218950A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
LT3472167T (lt) 2016-06-20 2022-11-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai kaip imunomoduliatoriai
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112019012993A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-03 Incyte Corp derivados de benzo-oxazol como imunomoduladores
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
LT3774791T (lt) 2018-03-30 2023-04-11 Incyte Corporation Hererocikliniai junginiai kaip imunomoduliatoriai
HRP20230306T1 (hr) 2018-05-11 2023-05-12 Incyte Corporation Derivati tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina kao pd-l1 imunomodulatori
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
KR20220075382A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
AU2021373044A1 (en) 2020-11-06 2023-06-08 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
CN113444087B (zh) * 2021-06-02 2022-05-17 河北工业大学 含酰腙结构的pityriacitrin生物碱衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5936919B2 (ja) * 1978-10-14 1984-09-06 日本新薬株式会社 インド−ル誘導体
US6462036B1 (en) * 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
EP1134221A1 (en) 2000-03-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
IL151695A0 (en) * 2000-03-15 2003-04-10 Aventis Pharma Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2004041814A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
MXPA05010793A (es) 2003-04-09 2005-12-05 Millennium Pharm Inc Beta-carbolinas utiles para tratar enfermedades inflamatorias.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006316322B2 (en) 2011-08-25
WO2007061764A3 (en) 2007-11-15
AU2006316322A1 (en) 2007-05-31
WO2007061764A2 (en) 2007-05-31
JP2009519223A (ja) 2009-05-14
CA2630562A1 (en) 2007-05-31
EP1954290B1 (en) 2012-07-25
US8518964B2 (en) 2013-08-27
ES2390135T3 (es) 2012-11-06
EP1954290A2 (en) 2008-08-13
US20100048551A1 (en) 2010-02-25
EP1954290A4 (en) 2009-11-11
CA2630562C (en) 2013-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5249772B2 (ja) キナーゼの阻害剤として有用な三環式化合物
JP5489296B2 (ja) Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
US8278335B2 (en) Inhibitors of Janus kinases
US8329722B2 (en) Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
JP4119478B1 (ja) チロシンキナーゼインヒビター
US20100210623A1 (en) Therapeutic compounds
JP2011525892A (ja) Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
ES2392600T3 (es) Inhibidores de las quinasas Janus
US8415346B2 (en) Inhibitors of Janus kinases
JP2011527680A (ja) Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
JP2009541318A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
JP2009537529A (ja) アリール縮合スピロ環化合物
US7763634B2 (en) Inhibitors of janus kinases
JP2009502791A (ja) チェックポイントキナーゼの阻害剤
JP2013536802A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20090828

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20090828

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20091110

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20120221

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20120314

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120522

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120529

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120828

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120925

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20121219

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20121227

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20130223

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130301

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130402

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130412

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160419

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees