TW472056B - Tricyclic benzazepine vasopressin antagnists - Google Patents

Description

472056 A7 B7 五、發明説明（< ) 1 .本發明之領域 發明係有關新穎三環非肽類血管加壓素拮抗劑，其係 有效治療需要減少血管加壓素含量之情形，例如充血性 心臟衰竭，在具過量腎水再吸收之情形及在增加抗血管 性及冠狀血管狹窄之情形。 2.發明之背景 血管加壓素係回應由腦X-光透射力調整器檢測之增加 胞漿容質度或由低壓容量受器和動脈重覺受器感知之減 少血容量和血壓而從垂體後葉粉劑釋出。該激素施行其 作用經二個已定義之受器亞常型：血管Vi和腎上皮72 受器。血管加壓素誘發之制尿，由腎上皮V2受器居間， 幫肋維持正常胞始容質度，血容量和血壓。 血管加壓素包括於其抗末稍性增加之充血性心臟衰竭 的某些情形中。Vi拮抗劑可減少系統抗血管性，增加 心臟輸出和預防血管加壓素誘發之冠狀血管再狹窄。因 此，在具因血管加壓素誘發在總抗末稍性增加及改變區 域血流之情形，Vi拮抗劑可為治療劑。Vi拮抗劑可降 低血壓，誘發低血壓效果及因此治療上有效於某些類型 之高血壓的治療。 V2受器之阻斷係用於治療Μ自由水之過量腎再吸收 為特徵之病症。制尿係藉由结合至腎集合管细胞上之特 定受器的血管加壓素（制尿激素）之腦下丘部之釋放而調 節。此结合剌激腺嘌呤環酶和促進cAMP居間之合併水孔 至該等细胞的管腔表面。V2拮抗劑可校正充血性心臟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） I— I !^衣 n 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A 7 B7 五、發明説明（，） 衰竭中之流體停滯，肝硬變，腎炎徵候簇中樞神經系統 傷害，肺疾病和血鈣過少。 高血管加壓素含量發生於充血性心臓衰竭，其一般較 常發生於較老之具有慢性心臟衰竭患者。在具有血納過 少充血性心臓衰竭和高血管加壓素含量之患者中，v2 拮抗劑藉由拮抗制尿激素之作用可有效地促進自由水排 泄作用，根據激素之生化和藥理效果，血管加壓素之拮 抗劑被預期.在治療及/或預防高血壓，心官能不足，血 管痙孿，心臓絕血，腎血管痙孿，肝硬變，充血性心臓 衰竭，腎炎激候簇，腦水腫*腦絕血，腦出血-中風， 栓塞-出血和水停滯之不正常狀態。 下列先前技藝參考資料揭示肽血管加壓素拮抗劑： M . Manning等人，丄.M^d. Chem. , 382(1992); Μ.

Manning等人，Med . Chem. 3_5 , 3895(1992)； H.

Gavras和B.LamIπek,美國專利第5,070，187(1991); M. Manning和 W. H. Sawyer,美國專利第 5,055,448 (1991); F. E. Ali,美國專利第 4,766,108(1988); R. R . Ruffolo等人；Drug News and Perspective , 4(4), 217， （5 月）（1991)°P. D. Willians等人，已 報導效能六呔催陣素拮抗劑[i Med . Chem , 15, 3905 ( 1 992 )],其亦顯示结合至Vi*V2受器之弱血管加壓 素拮抗括性。肽血管加壓素拮抗劑遭遇缺乏口服活性之 困難且許多該等呔類為非選擇拮抗劑，因其亦圼現部份 作用活性。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ----------批衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（> ) 非呔血管加壓素拮抗劑最近已被揭示，Y. Yaaamura 等人，Science , 252, 579(1991); Y. Yamamura等人， B r . _J_. Pharmaco 1 , 1 0 5 , 787(1992); Ogawa等人， (Otsuka Pharm Co., LTD), EP 0514667-A1； EP 0382185-A2; W09105549和 U.S.5,258,510; W09404525; Yamanouch i Pharm. Co., Ltd；, W09420473 ί W09412476 ;W09414796; Fujisawa股份有限公司，EP 620216-A1; Ogawa等人，（Otsuke Pharm股份有限公司），EP470514 揭示carbostyril衍生物和含其之藥學組成物。非呔催 陣素和血管加壓素拮抗劑已由Merck和Co.揭示；M. G.

B 〇 c k 和 P . D . W i 1 1 i a m s，E P 0 5 3 2 4 2 A ; M . G . B 〇 c k 等人 ,EP0533244A； J. M. Erb. D. F. Verber P. D. Williams, EP 0533240A; K. Gilbert等人，EP 0533243A

O 早產可造成胎兒健康問題和死亡率及於分娩機轉之關 鍵介體為肽激素催陣素。根據催陣素之藥理作用，此激 素之拮抗劑有效預防早產，B. E. Evans等人，Med. C h e m .，3 5 , 39/9 ( 1992 ), _J . H e d . C h e m . , 3 6 , 3 9 9 3 (1993)且於本文併為參考。本發明之化合物為肽激素催 陣素之拮抗劑及有效控制早產。 本發明係有關顯示於Vi及/或V2受器之拮抗括性和 顯示活體内血管加壓素拮抗活性之新穎三環衍生物。該 等化合物亦顯示於催陣素受器之拮抗活性。 發明夕槪沭 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 111 i I 裝 I I 訂— 11 11 __ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056

A7 B7 五、發明説明（+ ) 本發明係有關該等選自通式I之新穎化合物：

式I 其中Y係選自- (CH 2 )n -之部分，其中η為0或1之整 數及Α-Β為選自下列部分 —(叩^一 及—N-(CH2)m—

R 其中m為1至22之整數； 及該部分

表：⑴苯基或經選擇地被一或二個選自（C i -C 3 )低级 烷基，鹵素，胺基，（(：1-(：3)低级烷氧基或（(：1-(：3) 低级烷胺基的取代基取代之經取代苯基；⑵具有一個缠 自Ο , N和S雜原子之5-員芳族（未飽和）雑環；（3)具有 一個氮原子之6-員芳族（未飽和）雜環；⑷具有二個氮原 子之5-或6-員芳族（未飽和）雜環；（5)具有一個氮原子和 一個氧或一個硫原子之5-員芳族（未飽和）雜環；其中該 5-或6-員雜環遘擇性地被（Ci-Cs)低級烷基.鹵素或 (Ci -C3 )低級烷氧基取代； -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 11 n 訂 n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（ir 該部分： Λ 為5員芳族（未飽和）含氮雜環，其中D , Ε和F係選自 碳和氮且其中該碳原子可選擇性地經選自鹵素，（Ci-C 3) 低级烷基，羥基，-C0C13 , -COCFs . 〇 II _c_o—低级烷基(q-cy _(〇y(

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. (CH,) -μ (CH,) N O # M \ /

，（CH2)q-〇一低级焼基（C^-C^) , — (CH2) -OH 〇 II -c—低级烧基（q-cy

—Ot~ N CH-N ^ 1 N: 訂 線

N

N (〇U-

(0¾-N\ ,N

-7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 472056 A7 B7五、發明説明（& ) -CH0,胺基，（Ci-Cg)低级烷氧基和（Ci-Cs)低级烷 胺基，-C0NH-低级烷基（Ci-Cs), -C0N[低级烷基（Ci -C3)]2之取代基取代；q為1或2 ; Rb分別選自氬， -CH 3 和-C 2 Η 5 ； 3為下式部分： 〇 II —C一 Ar 其中Ar為

W

7 1 R 1 . Κ'/~~ 5 , N R R R8 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

<1T 線

闩 Κ'Α-η 及 闩

L

其中 L 為◦, S, SO , SO 2 , -CO-, -CH 2 —C = C —； -8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（7 ) 1(’為（^或^;乂為0,5,卜低级烷基（(：1-(：3)及¥’選自 0，S, NH, N-低级烷基（Ci-C3)和H-苄基； R4係選自氫，低级烷基（Ci-Cs), -C0-低級烷基（Ci -C 3 )； R1和R2係選自氫，（Ci-Cs)低级烷基，（Ci-Cs)低 级烷氧基和鹵素； R5係選自氫，低鈒烷基（Ci-Cs),低级烷氧iMCi-c3), -o-ch2-ch = ch2和鹵素；R7係選自氬，低级烧 基（Ci-c3),鹵素，-0-低级烷基（Ci-c3)和cf3, R 8和R 9分別選自氫，低级烷基（C i -C 3 ) , -S-低级烧 基（Ci-Cs),鹵素，-NH-低级烷基（Ci_-C3), -N-[低 级烷基（C! -C a )] 2 , -C0F 3 , -OH , -CN, -S-CF 3 , -N〇2 , -NH2 , _〇_低级烧基（Ci -Ca ), _C0 -低級院基 (C.i -c3 )和CF3 ;及其藥學上可接受鹽。 太搿明夕詳钿說明 Μ式I定義之化合物之族群範圍内，該等化合物之某 些次族群為持佳的。特佳為該等其中R3為下式部分之 化合物： 〇

II —C-Ar 及Ar係選自部分： II 1 I I I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

一 9 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7五、發明説明（只） 其中Rs ,Re和！？7如前所定義。 特佳為該等其中R3為下式部分之化合物： 〇 II—C_Ar 及Ar係選自部分：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 、11 線 其中Κ’，X, L, R5,R7,R8和R9如前所定義。 亦為特佳者為該等其中式I中之Y為-(CH2 )n -及η 為0或1之化合物；Α-Β為 I | 一(CH2)m—N-Ff 或 N一 (叩广 及其中K’，X, L, RS,R7,R8和R9如前所定義和m -10- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 _五、發明説明（$ ) 為1-2之整數。 最佳之式I化合物為該等其中式I中之y為-(ch2 及η為1 ; A-B為 I•CH—N-F? 或

Ff- N—〇 為該部分 'C~Ar 及Ar係選自部分：

N -fi八Ff (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

、tT 為

K'/ 闩

R

R

N

R 線

'R

R

R

及

Ff 其中fC’，X，L, R5,R7,R8和R9如前所定義。 最佳之式I化合物為該等其中式I中之Y為-(CH2 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（、。） 及η為0或1 ;其中該部分

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝' .βτ 線- -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 472056 Α7 Β7 五、發明説明（** )

其中K’，L, X, RS,R7，R8和R9如前所定義。 特佳之式I化合物為該等其中式I中之Y為-(CH 2 )n -及η為1者；A-B為 I ~CH—N-F? 或 α I Ν rf· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 3為部分 〇 II'C~Ar 及Ar係選自部分：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Μ規格（210X 297公釐） 訂 線 472056 A7 B7 五、發明説明（^ ) 其中Κ、X, L，RS,R7，R8和R9如前所定義。 更特佳者為式I之化合物：

其中該部分：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂 係選自笨基、喀吩、呋喃、吡咯或吡啶環； 其中R 3為部分 〇 線

II —c-Ar 及Ar係選自下式部分

rf fiR _ 1 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（g) R 6為

L

-闩 5 [ί Π R k ^ , 5 » . K o' R R8 〇「R N R

R R8

R R K， 及 L—

X 其中K’，L，X，R5,R7，R8和R9如前所定義。 亦為特佳者為下式之化合物：

及 闩

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 其中m為2 及該部分

其中R 3 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（^) 'C~Ar

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7五、發明説明（π ) 〇 II—C-Ar 及Ar係選自下式部分

其中K', L，X，RS，R7，R8和R9如前所定義。 亦為特佳者為·下式之化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線 其R 3為部分 〇

II 一 C—Ar ~ 1 7 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（4 及 選 係

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 BI 為 2 ϊ 其中K’，L，X, R5，R7,R8和R9如前所定義。 更特佳者為下式之化合物：

其中該部分： -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（'7 )

係選自苯基、瞎吩、呋喃、吡咯或吡啶環； 其R 3為部分

-19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 472056 A7 B7 五、發明説明（』）

R

R η 及

Ν Ν Μ

闩 其R 3為部分 〇 II C—Ar 及Ar係選自下式部分

R

N

R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 為

• R

R

R

、1T

R R8 L·

•R

R R5

R

N 線

及 L- K'

X

R R R8 其中K’，L，X，RS，R7，R8和R9如前所定義。 本發明之化合物可如流程圖I所示藉由式3a和3b (其 -20- 本紙張X度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（（9 經代 與取 物經 生未 衍或 環代 三取 之經 丨或 義4a 定基 所醯 前苯 如碘 I m 4 和化 氯 代 取 D,經 ，未 VA 或 Z,代 中取

E

P

製 -3而 0®5b 咄和 «ΒΧ 3 确 5 6-生 化產 氯M 義 定 所 前 如 7 R 和 5 R 中 其 /V b 4 基 鑛 備 a 8 物 生 衍 錫 基 丁 三 與 b 5 和 R 和 中7a 其生 ί 產 8C應 或反 之 義 定 所 前 如 X 和 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 472056 經濟郎中夬標隼苟員工省費合咋"¥艮

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（W ) 箝稈騸I (鏟

如流程圖I所示，结構式8a, 8b和8c之化合物係從相 當之溴起始物質6a, 6b和6c (其中Rs ,R7 ,R8 , R9 , 及X如前所定義），藉由首先與丁基鋰反應，接著與氯 化三-正丁基錫反應Μ產生所要的錫化合物8a, 8b和8c 而製備。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

472056 A7 B7 五、發明説明

1) BuLiN 2) Sn(Bu)3CI 6a

Br A；

R R- 1) BuLi g 2) Sn(Bu) Cl

R 6b

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R

1)巳uLi r7 2) Sn(Bu)3CI 闩 K，

R

Sn(Bu), X 8c 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（4) 或者，如流程圖I所示，該溴衍生物9a和9b (其中A' ,Z, Y, D, E, F, R5,R7和m如前所定義），（藉由 3a和3b和醯基氯8d (其中R5，R7和A’如前所定義）之 反應製得）與肆（三苯基膦）鈀（0)及雙（三丁基錫） 於氯化鋰存在下·反應以產生錫中間物11a和lib。三丁 基錫衍生物11a和lib與溴衍生物10a, 10b和10c (其中 Μ’為溴或碘及1C’，X, R5,R7,R8和R9如前所定義） 於肆（三苯基膦）鈀（0)存在下進一步反應Μ得12a和 12b ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -a 線 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 472056 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 )3a

Br a 9

I

Sn(Bu). 11b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（π ) 流程展I ar (缍）

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（4 ) 如流程圖IV所示，溴衍生物9a和9b (其中Z，Y, D, E, F, A’，R5 ,R7和m如前所定義）與三丁基錫衍生 物 13a, 13b和 13c (其中 R5 ，R7 ,R8 , R9 , K’和 X 如 前所定義）之偶合產生衍生物143和141)(其中二個芳環 間之鍵结單元為伸甲基（CH2 -))。三丁基錫衍生物13a ,13b和13c藉由文獻中所述之標準步驟製備。 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I "訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7

14a 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

ki_^R

'CH2Sn(Bu)3 X 13c 14b 472056 A7 B7 五、發明説明（4 ) 疳稈鼸IV (缠）

為¾為 A'A,

CH

N

F 4ai bi

或者，如流程圖V所示，结構式14a和14b可藉由式Ua 和lib之三丁基錫衍生物與式15a, 15b和15c之溴甲基或 碘甲基衍生物（其中Rs ,R7 ,R8 , R9 , X及K’如前所 定義及Μ ’為I或Br)偶合而製備。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

472056 A7 B7

五、發明説明（) 流程画V 11a CH Μ'

R

11bch2m‘ R—1~ —— 15b

R 5 K'-\

、x’ V 15c

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

472056

A7 B7五、發明説明（和） 如流程圖VI所示，三丁基錫衍生物1 3 a , 1 3 b和1 3 c (其中L為-CH2-及Κ·, X, R5,R7，R8和R9如前所 定義）藉由氫化三丁基錫與丁基鋰之反應藉著溴甲基衍 生物15a, 15b或15c (其中Μ’為溴）之反應製備。 洧稈圖VI CKM' CH„M'

R

R

R CKM'

R

(巳 u)3SnH/巳 uU CH2Sn(Bu)3 7 ^

FT R5 I 奸衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

N

13b

13a -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（〜） 本發明之化合物17a和17b (其中L為0 , S. SO, S02 ,C0或-CH2_)較佳藉由三環二吖庚因38或31)與預形成 之式16a羧酸單元（較佳藉由形成醯基氯16a而活化）之 反應製備（流程圖W)。 (請先閱讀背面之，注意事項再填寫本頁) .裝_

、1T 線 -33-(下接第33a頁） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7五、發明説明（> ) 預形成式11!之羧酸單元較佳藉由醯基氯111之形成 而活化及具下式 〇

R

II

18a : R' ' = OH 18b : R11

Cl A'為CH或N 其中Rs，R7和A’如前所定義及R6選自

R

N

R

K'

R R ， (其中K’，X，R5,R7,R8及R9如前所定義）係如流 程圖VI所示藉由式(R12為適當之可除去羧酸阻礙基 (烷基和苄基））與三丁基錫衍生物互_§上和在Pd(0) 存在下反應Μ得到中間物2 0。

Bu3Sn

Bu3Sn

R R' I 裝 i 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

8b 8_a

R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（w ) 复程圖调

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -9Γ- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（私） 12

流程_ IX NBS/hv r12o?c、 π、

CK Α·為 CH 為Ν y A- CHRr R 22 12

Pd (O) 8a· 8b. 8c 10

R 10

R

R

R

R ----------私衣-------、玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _£丄（其中R5 ,R7和R12如前所定義）與N -溴丁二酿亞 胺之溴化作用於紫外線存在下以產生中間物其係與 ，_§上和！2在P d (0)存在下偶合Μ產生中間物其中 A ’ 為 CH 或 Ν)。 如流程圖X所示合成用於偁合至三環衍生物&和_^ (其中Z, Y, E, D, F和m如前所定義）且具式之互（其 中R5，，R6 · R 7 , R 8 , R9和R12如前所定義）及L為 —C s C — -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210 X 297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（衫） 的另外之中間物 12

洧菘園X

+ 2M, 26b, 26c J2

闩

A'為CH或N

X R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. ,ιτ 26a 26b 26c 線 乙炔衍生物26a, 26b和26c (其中,R7 ,R8和R9 如前所定義），從相當之醛藉由與四溴化碳反應而製得 ，和三苯基膦於二氯甲烷中，接著藉由丁基鋰與碘中間 物24(其中R5,R7和R12如前所定義）於鈀（0)存在下 反應Μ產生26a, 26b, 26c,其中L為 —c = c — 如流程圖XI所示合成用於偶合至三環衍生物3a和3b (其中L為0和S及其中Z, Y, E, D, F和π如前所定 義）且具式30, 31和32 (其中R5 ,Re ,R7和R12如前所 定義）的另外之中間物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（a )

疳稈_ X T

+

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). .裝-

、1T 線 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 5 2 \

L=0,S

R 7 A·'

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R 12

DMF I-〇,S

3J K 夕 — AFT

R

A，= CH L= S Y

R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472056 A 7 B7 五、發明説明（v) 27(其中RS，^和！^如前所定義）與銷鹽28或29於 適合溶劑如D M F中之反應産生中間物3 0和3 1 〇另外衍生 物31與1莫耳3 -氣過苯甲酸之反應産生亞明1衍生物32a 及與2莫耳3 -氣過苯甲酸之反應産生踽衍生物32b 。 如流程圖XII和XIII所示製備其他用於製備本發明化 合物之有用的中間物（其中連接原子L為芳基-L-雜芳 基，雜芳基-L-芳基或雜芳基-L-雜芳基單元間的氧原子 如式3 4 a , 3 4 b和3 7中之舉例）。該等反應進行於惰性溶 劑如Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、1-甲基-吡咯啶酮等等中，其中，ΜΗ為金屬氫化物如氫化鋰、氫 化鉀及氫化鈉。於流程圖XII和XIII亦可藉由首先以與 適當烷氧化物如第三-丁醇鈉形成33 a, 33b和35之陰離 子而進行。 -3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

472056

A7 B7 五、發明説明（w 潦稈騮XT T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7

五、發明説明（的）港菘_ X T T T

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2或4經取代（C 1 , B r , F ) ΜΗ

FT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 37 2或4經取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（〜） 箝稈鼸X TV ()

----------1------、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物可如流程圖XIV所示藉由式3a和3b (其中Z, Y, D, E, F和a如前所定義）與醯基氯38 (其中Rs和W’如前所定義）之反應Μ產生中間物39a和 39b。39a和39b與三丁基錫衍生物8a, 8b或8c (其中R5 ,R7 ,R8，R9 ,Κ’和X如前所定義）之反應產生40a和 40b 〇 "43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（e )

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R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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42a -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐）

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42b 472056 A7 B7 五、發明説明（杉

R 疳琛圖XV (

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或者，如流程圖XV所示，該溴衍生物39a和39b (其中 W’，Y, D, E, F, R5和m如前所定義）與肆（三苯基膦） 鈀（0)及雙（三丁基鍚）於氯化鋰存在下反應Μ產生錫 物413和411)。三丁基錫衍生物413和411)與溴衍生物 10a, 10b或10c (其中Μ’為溴或碘及Κ·, X, RS,R8和 R9如前所定義）於肆（三苯基膦）鈀（0)存在下進一步 反應Μ得42a和42b。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（料 流稈_ X V τ

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R 3 CH2Sn(Bu)3

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R •CH2Sn(Bu)3

X 13c 經濟郎中失"隼苟員1·肖乍·^.f良 43a 43b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（ 12

流稈圖X V T T

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Br(l) + 8a, _81).或 8c

Pd (Ο) r12o2c' /R6 Π W 45

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•R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

X 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之化合物可如流程圖XVII和XVIII所示藉由44 (其中W’，R5 .R12如前所定義）與三丁基錫衍生物8a, 8b或8c (其中R5 ,R7 ,R8 , R9 , K’及X如前所定義） 之反應產生45 (其中R6如前所定義）而製備。45與式 3a和3b之三環衍生物（其中Z, Y, D, E, F和m如前所 定義）產生46a和46b。 -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7

涪葙圖XV I I I 五、發明説明（〇

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Ε. F 5. R G.— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（“）

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R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（的） 本發明化合物可如流程圖XIX和XX所示製備，44(其 中W、R5如前所定義及R12如前所定義）與丁基鋰和氯 化三丁基錫之反應產生47,其係與衍生物15a, 15b或15c (其中R5,R7,R8，R 9 , K ' , X和Μ'如前所定義）產 生48 (其中R 6如前所定義）而製備。48與式3a和3b ( 其中Z, Y, D, E, F,和b如前所定義）之三環衍生物 之反應產生49a和49b。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ζτί ) 1 1 參考官施 例1 1 1 10^1 1- 二 氧 -JJ)- u-迪苯甲隴華】-μ-吡 咯逬 「2 _J. -c 1 f 1 1 41 1 | 苯并二吖盥a /-—\ 請 1 | 於 0 C將2 .8克 氯化4-碘苯甲 醯基於2S 毫升 二 氯甲烷之 龙 閱 1 1 讀 1 | 溶 液 加 到 1 . 8克1 0,11-二氫-5H -咐咯并[2 , 1- C ] [1,4]苯 背 1 I 之 1 并 二 吖 庚 因 和 3 毫升三乙胺在 100毫升二氯甲烷之搅拌 意 1 | 溶 液 中 〇 該 反 應 混合物於室溫 中攪拌4 小時 及 真空下蒸 事 項 1 I 再 1 發 至 得 殘 留 物 ，其分配於水 和氛仿之 間。 經 N a 2 S 0 4 填 寫 本 丨省 裝 乾 燥 有 機 層 9 過 滹和在真空下 蒸發至得 一掠 色 殘留物， 頁 *、-〆 1 1 其 從 乙 醚 -己烷再结晶Μ得到3 .0克所要 之產 物 。質譜： 1 1 M + Η : 323 0 1 I 參考實施 倒2 1 1 訂 1 10 .1 1- 二 氫 -UL- 「4-(三丁基組 烷某）笼申臨某1 -5JL-虬咯 并 「2·1-(!ΐ「1.4"Ι 苯丑二吖 庚因 1 I 將 4 . 1克1 0 , 11 -二氯-10-(4- 碘苯甲醯 基）- 5Η -吡咯并 1 1 [2 ，1 -C ][ 1 , 4] 苯 并二吖庚因， 200毫克肆（三 苯 基膦酸） 1 L 鈀 (0), 1 1 . 6克雙（正丁基）錫和4. 0克氯 化鋰 於 100毫升 線* I 無 水 二 鸣 烷 中 之 混合物回流24小時。過 瀘反 b*p 懕 混合物及 1 1 殘 留 物 Μ 二 烷 洗滌。於真空 下蒸發合 併之 濾 液至得殘 1 1 留 物 9 其 Μ 管 柱 層析於矽凝膠 M 30S：乙 酸乙 酯 -己烷溶 1 I 離 純 化 Μ 得 到 5 . 0克呈固體之所要產物 )Μ + = 58 3 ° 1 1 參考置施 Μ 3 1 | 2-(三丁基甲錫煊基 笨 1 於 -78 C 將 8 毫升在己烷中之2.5M 丁基鋰慢慢地加到 1 1 1 -53- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（p) 3.4克2 -溴甲笨的於100毫升乾燥四氫呋喃的攪拌的溶液 中。反應混合物攪拌30分鐘和加入6.5克氯化三-正-丁 基錫於25毫升四氫呋喃中。將反應混合物攪拌另外之1 小時，K水淬熄和K乙醚萃取。乙醚萃取液經Ha2 S〇4 乾燥，過瀘和在真空蒸發漶液Μ產生7.0克殘留物。質 譜：Μ + Η : 381 ° 參者管施例4 1 - CZ-碴鳘基j - UL-»JL咯-2-俊_醛 在Ot：將3毫升的氧氯化磷逐滴加到並攪拌3.76克1-(2 -硝苯基）吡咯於20毫升-二甲基二甲醯胺的溶液中 ，繼續攪拌30分鐘及該反應混合物於90¾加熱1小時。 在冷卻到室溫之後混合物Μ碎冰處理該混合物及K 2 N氪 氧化納調節pH至12。過漶所得懸浮液，Μ水洗滌和乾燥 Μ產生5 .81克所要圼淡黃色固體之所要產物，m.p.119-122Ό ° 參考置施Μ 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 . 5 -二氫-吡咯并Γ1 . 2 - a 1 Pf喏啉 在氩氣下，將40毫克10S：Pd/C加到1.0克1-(2-硝笨基） -1H-吼咯-2-羧醛的於40毫升乙醇和40毫升乙酸乙酯的 溶液中。混合物M40psi氫化2小時並且經矽藻土過漶 。於真空中濃縮漶液K產生殘留物，其溶解於乙醚並且 與己烷處理Μ產生0.35克圼淺褐色固體的所要產物， m.p.108-110¾ ° 參考實施Μ 6 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（^ ) N- (2-硝笼甲醢某）版咯-2-羧醛 將於礦物油中的2.4克60¾氫化納加到冰浴冷卻之5.6 克2 -批咯羧醛於40毫升的四氫呋喃的溶液中。將溫度升 至4〇υ。在攪拌20分鐘之後，將20分鐘逐滴加入11.0克 氯化2 -硝苯甲醯基於20毫升四氫呋喃之溶液中。在冷卻 搅拌45分鐘之後，將反應混合物注入冰水和乙醚之中然 後過濾。該餅Κ另外之乙醚洗滌。分離二相濾液，且乾 燥乙醚層和在真空下濃縮Κ產生10克圼暗色糖漿的殘留 物，其Μ乙醇一起括取Μ產生结晶（其Μ過漶收集）， 以乙醚洗滌然後乾燥以得到3.2克固體，111^.95-99^。 參考實施例7 10.11 -二氩-5Η-吡咯并rp.T-f>lf1.4l笼并二吖庚因 1.5克的N-(2 -硝苯甲醯基）吡咯-2-羧醛於50毫升的乙 酸乙酯，2滴濃HC1和0.3克的l(UPd/C的混合物，在氫 壓力下Parr儀器中震盪2小時。反應混合物經過矽藻 土過濾和濾液在真空下澹縮K產生1.0克黃色的油狀物 。殘留物在厚層色層分析板上Μ 4:1乙酸乙酯：己烷溶離 純化Μ產生107毫克呈油狀物固體的所要產物。

參考置施M L 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 - (2-硝笼某）-2_~吡睹羧醛 在氤氣下，將300毫升Ν,Ν -二甲基甲醯胺加到5.56克 於礦物油中的60¾氫化鈉，用己烷洗滌三次。反應混合 物冷卻於冰-浴中及慢慢地加入13.2克吡咯-2-羧醛。反 應混合物變成完全的溶液並且搅拌另外之10分鐘。當授 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 472056 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 拌 之 時 候 t 慢 慢 地 加 入 30 .0克 2- 硝 苯 甲 基 溴 化 物 〇 在 加 1 1 入 完 全 之 後 9 將 反 ttg 懕 混 合 物 攪拌 30分 鐘 9 移 除 冰 浴 y 而 1 1 且 反 應 混 合 物 在 室 溫 攪 拌 24小時 〇 在 真 空 下 濃 縮 Ν, N- . 請 1 先 1 甲 基 甲 醢 胺 K 產 生 殘 留 物 9 其與 冰 水 起 攪 拌 1 小 時 〇 閱 讀 1 I 收 集 所 產 生 的 固 體 » 風 乾 9 然後 真 空 乾 燥 Μ 產 生 30 .64 背 1 之 1 克 呈 一 黃 褐 色 的 固 體 之 所 要 產物 » m . P · 128- 1 32 t： > 意 1 事 1 籃 考 實 _ Μ 9 項 再 1 1 0 . 11-二氫- -批咯并「2 , 1 - cl 「1 . 4 1茏并丨丫庚因 填 寫 k 本 衣 30 .6克 1- (2 -硝苯甲基） -2 -吡咯羧醛和3 .06克 mPd/C 頁 '—^ 1 I 於 400毫升乙酸乙酷和400 毫 升乙 醇 中 之 混 合 物 氫 化 經 18 1 1 小 時 〇 反 應 混 合 物 K 經 矽 m 土過 m » 及 m 液 Μ 活 性 碳 處 1 1 理 且 經 矽 藻 土 過 濾 〇 在 真 空 下濃 縮 m 液 >x 產 生 殘 留 物 9 1 訂 .其 溶 解 於 包 含 乙 醇 之 二 氯 甲 烷中 0 溶 液 通 過 矽 凝 膠 之 墊 ! 片 及 Μ 7 ： 1己烷- 乙 酸 乙 酯 溶 液洗 滌 該 墊 片 Μ 產 生 16 .3 1 I 1 克 呈 固 體 的 所 要 產 物 t m . P · 145- 148¾ > 1 I 參 考 置 施a 10. 1 1 1- (鄱- 硝 Μ 甲 基 )-眯 唑 -2 -羧醛— 2 . 0克部分氫化納（油 中 之 60¾) 與 戊 烧 洗 滌 二 次 〇 在 氩 1 | 氣 下 將 11 0毫升的N ,N -二甲基甲醯胺加到殘留物中c Μ 1 1 攪 拌 和 外 部 冷 卻 > 加 入 4 . 80 克 2- 咪 唑 酸 醛 且 除 去 冷 卻 浴 1 I 〇 稍 為 外 部 的 加 熱 造 成 黃 色 的溶 液 〇 反 應 混 合 物 冷 凍 在 1 1 冰 中 和 加 入 10 ,8克 2- 硝 苯 甲 基溴 化 物 0 反 應 混 合 物 在 0 1 1 V 撹 拌 18小 時 〇 於 真 空 中 除 去揮 發 性 物 質 至 殘 留 物 9 其 1 1 與 冰 水 一 起 攪 拌 < 過 漶 和 好 好地 Μ 水 洗 滌 m 餅和 抽 吸 乾 1 1 1 -56- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（β ) 燥以產生1〇.9克呈固體的所要產物，|^.141-1441：：。 HH + 232 ° 參考置Μ Μ 11 10 , L1-二置-5 Hm # L2_, L-iJ『1.41 笨并二 BY 庚因 將1-(鄰-硝苯甲基）-眯唑-2-羧醛之5.0克樣品溶解於 150毫升熱乙醇中，冷卻到室潙和過濾。將〇.5克l〇XPd/C 加到漶液中和混合物在48psi氫化4小時。加入另外之 0.5克10XPd/C,且在65psi钃鑛氫化25小時。混合物經 矽藻土過漶和以乙酸乙酷洗滌濾胼。於真空中蒸發滤液 到殘留物，其溶解在二氯甲烷中·Μ活性碳處理，經矽 藻土過濾和在沸騰下將己烷加入至濾液Μ產生1.86克圼 結晶固體所所要產物，m.P.164-170”。 參考宜施避L L2_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10,11 -二氩-5J-眯唑并 Γ2 . 1-d「1.41 苯并二 B丫庚因 將10,11-二氫-1卜氧基-51^-咪唑并[2,1-<;][1,4]苯并 二吖庚因之1毫莫耳溶液加至4奄莫耳氫化鋁鋰於20毫 升中無水四氫呋喃之懸浮液中和混合物回流24小時並且 在0"C冷卻。將0.12毫升水和6奄升1N氫氧化鈉逐滴加 到混合物中。混合物Μ乙酸乙酯萃取，而且除去溶劑Μ 產生圼固體的所要產物。從二氯甲烷-己烷中再結晶Κ 產生结晶，m. Ρ. 164-170 1：。 參考實m μ jj 1 0- f (fi-漳-3-丨H;啶基）羰基 L1-二氫咯注 1-cT「1.41苯并二吖庚因 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（Η ) 在氩氣下將3克之6-溴吡啶-3 -羰基溴化物加至1.0克 之10,11-二氫-5卜吡咯并[2,1-(：][1,4]苯并二吖庚因和 10毫升三乙胺於50毫升二氯甲烷之溶液中。混合物在室 溫攪拌16小時和然後注入至100毫升的水中。分離有機 層K2!I；HCI,水，飽和KaHC03洗滌和乾燥（Ka2S〇4), 在真空之下除去溶劑和殘留物層析於矽凝膠上K乙酸乙 酯-己烷作為溶劑Μ產生呈固體的產物。 參考實施Μ 14 9J0-二氫-41-呋喃并「2 . 3-el 吡咯并 ϊ 1, 2-άΑ LU4]二吖

南W 將1毫莫耳9,10-二氫-411-呋喃并[2,3-6]吡咯并[1,2 -a][l,4]二吖庚因-9-酮加至4毫莫耳氫化鋁鋰於20毫 升中無水四氫呋喃之懸浮液中。混合物回流16小時且靜 置過夜。將0.12毫升及水及然後6毫升1N氫氧化納逐滴加 至該混合物中。Μ乙酸乙酯萃取和乾燥（Nz2 S〇4 )萃取 液。在真空之下除去揮發性物質Μ產生呈固體的所要產 物0 參考實施_刨15 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 · 1 0-二氲-4Η-眹暖并「2 . 3 - e 1 吡咯并 二吖 瘠闵 1毫莫耳4H -呋喃并[2,3-e]吡咯并[l,2-a][l,4]二吖 庚因和0.2克l(UPd/C於10毫升乙酵的溶液氫化18小時。 反應混合物經矽藻土過滹，且濾液在真空蒸發Μ產生里 固體的所要產物。 _ 5 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472056 A7 B7 五、發明説明（θ ) 參者管施例1 6

1 ft-「（fi-碘-3-舭啶某)羰某1 -1 0 . 1 1 -二氬- 5H-吡咯并 1 - r. Ί Μ . 4 1 ^ 并二吖 m W 在氤氣下，將3.2克氯化6-碘吡啶-3-羰基加至1.0克 10，11-二氫-511-吡咯并[2,1-<;][1,4]苯并二吖庚因和10 毫升三乙胺於50毫升二氯甲烷的溶液中。混合物在室溫 攪拌16小時和然後注入至100毫升的水中。分離有機層 及M23；HC1,水，飽和HaHC〇3洗滌和乾燥（Na2S〇4)。 在真空中除去溶劑和殘留物層析在矽凝膠上Μ乙酸乙酯 -己烷作為溶劑Κ產生圼固體的所要產物。

參考置施M U 9,1〇-二氣-幻1-吡咯并[1^2-&1暄吩并[_^2-£11131二吖 南闶 將9毫升之於四氫呋喃中的10莫耳硼-二甲硫加到7.0 克9-氧基-9,10-二氫-4卜咐咯并[2,3-3]瞎吩并[2,3-6] [1，4]二吖庚因於25毫升無水的四氫呋喃的混合物中。 將該混合物回流6小時。將溶液冷卻到室溫和逐滴加入 25毫升甲醇。在真空下除去揮發性物質。將1〇〇毫升的_ 2NNaOH加至到殘留物中。混合物回流5小時且過漶。Κ 二氯甲烷萃取固體，且M2N擰懞酸，水洗滌萃取液及乾 燥（Na2 S〇4 )。在真空下除去溶劑Μ產生呈固體的所要 產物。 參考實施Μ 18 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 472056 A7 B7 五、發明説明（β ) 4,10-二氫-5 Η -吡咯并 Γ1 . 2-elBt 盼逬 LSJ-enUl 二吖

南W 將9毫升於四氫呋喃中之10毫升硼烷-二甲硫加到7.0 克的5-氧基-4,5-二氫吡咯并[1,2-3]瞎吩并[3,2-6][1,4] 二吖庚因於25毫升無水四氫呋喃之懸浮液中。將混合物回 流6小時。溶液冷卻到室溫和逐滴加入25毫升甲酵。在 真空下除去揮f!性物質。將100毫升的2NNaOH加到殘留 物中。混合物回流5小時且過漶。K二氛甲烷萃取固體 和萃取液M2N擰檬酸，水洗滌和乾燥（Na2 S〇4 )。除去 溶劑K產生固體。 參考實施例19 5 . 6-二氫-i£- Γ1 . 2 . 41 三唑「4U Γ1 . 5 1 苯并二.吖庚因 將9毫升四氫呋喃中之10Μ硼烷-二甲硫加至7.0克的 5,6-二氫-41{-[1,2,4]三唑[4,3-3][1,5]苯并二吖庚因 -5 -酮於25毫升四氫呋喃之混合物中。混合物回流6小 時，冷卻到的室溫及逐滴加入25毫升的甲醇。在真空之 下除去揮發性物質和將100毫升的2Ν氫氧化納加到殘留 物中。混合物回流5小時，Μ冷卻及二氯甲烷萃取。萃 取液Μ2Ν檸檬酸，水洗滌和乾燥（Na2S〇4)。在真空下 除去溶劑Μ產生固體。固體K層析於矽凝膠上純化Μ產 生所要產物。

參者實施M 1- (2-a 苯基）-1 η -mm -2-遂 Μ 4. 7克氫化納（60S：在油中）的樣品Μ己烷洗滌（在氩氣 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. I I I II 裝 I 訂 I n —線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A 7 B7 五、發明説明（θ ) 下）。將200毫升的乾N，N -二甲基甲醯胺加至氫化納中和 將混合物冷卻至。將10.11克吡咯-2 -羧醛小部分地 加到混合物中。混合物攪拌10分鐘和逐滴加入15.0克卜 氟-2-硝基苯。在加入之後，混合物於室.溫攪拌16小時 及在高真空下濃縮（65t：)混合物，400毫升二氯甲烷加 到殘留物和以各150毫升H20,鹽水洗滌混合物且乾燥 (Na2 S〇4 )乾燥。在真空除去溶劑Μ產生黃色的固體。 從乙酸乙酯-己烷（9:1)中结晶Μ產生17.0克淡黃色结晶 ,ιπ.ρ.119-1221〇。 參者啻胞例2 1 4.1Q- - Μ -5H-^ 1¾ # 「1.2-al 眩盼并「3.2-只1「1.41二11丫 康闶 將4克N , N -二環己基碳化醯亞胺加到冰冷卻的2 . 1克 吡咯2-羧酸和3.2克的3-胺基_吩-2-羧酸甲酯於40毫升 乾燥二氯甲烷的混合物中。混合物在室溫攪拌3小時且 過濾。Μ二氯甲烷洗桶滤器滤餅然後Μ 60毫升丙酮萃取 兩次。丙酮萃取液濃縮至乾Μ產生0.8克固體，m.p.214 -218C。將0.2克氫化鈉（於油中之60S；)加到前述之化合 物（1.19克）於20毫升的乾四氫呋喃中之懸浮液。在氫發 生之後，混合物搅拌且回流4. 5小時，冷卻和注入至冰-水中。過滤沈澱固體且Μ石油醚（bP30-60lC)研磨固體 以產生0.75克圼固體之4, 10 -二氫-4, 10-二氧基-5H -批 咯并[l，2-a]it 吩[1,4]二吖庚因，ra.p.280-290C。將 前述之化合物（0.362克）加入至冰-水冷卻之於四氫呋喃 -6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -----------批衣------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（h ) 中之1M二砸烷之溶液中。混合物在室溫攪拌65小時。澹 縮該溶液至乾燥及將冰-水加至殘.留物中，Μ稀釋HC1酸 化混合物，撹拌然後Μ固體N a H C 0 3鹼化。過濾混合物 Μ產生0 . 2 2 3克固體（泡沫）m . ρ . 8 0 - 8 5 Ό。 參者窨_例22 10.11-二氩-!^-「1.2.41三唑并「3.4-(>1「1.41笼并二吖庠闵 將2.2克2 -氰基苯胺，2.0克溴乙酸甲酯和1.3克碳酸 鉀於12毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺中的混合物在150Τ：加熱 40分鐘。將經冷卻之混合物在注入至冰-水中和過濾混 合物Μ產生2克圼黃色固體之[Ν-(2-氰苯基）胺基]乙酸 甲酯，ιη.ρ.70-78υ。將前述之化合物（2.0克）加至0.5 克甲醇納於50毫升的甲醇的溶液。混合物於催化劑 Raney-Ni之存在下，在一大氣壓氫下震盪19小時。混合 物經矽藻土過滤和蒸發濾液。將水加入殘留物中，且過 濾混合物Μ產生圼黃色固體之2,3,4,5 -四氫-1H-1,4 -苯 并二吖庚因-3 -嗣，m.p. 167-170 °C。 前述之化合物（1.6克）和0.84克五硫化二磷於10毫升 乾燥（經Κ0Η乾燥）吡啶中之混合物在80-85υ攪拌和加熱 15分鐘。將混合物注入至水中且攪拌30分鐘。過漶Μ產 生1.0克圼黃色固體之1,2,4,5-四氫-3Η-1,4-苯并二吖 庚因，m. ρ. 1 5 0 -1 5 3 1。 前述之化合物（0.5克）和0.5克N -甲醯胼於6毫升的乾 燥丁醇中回流16小時及除去溶劑。膠狀殘留物與冷水一 起研磨和過漶混合物。該固體與丙酮一起研磨K產生 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I 裝 訂 I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（Η ) 0 . 1 9 克黃色固體，m . p . 2 3 2 - 2 3 7 TO。 參者窨例23 4.5-二氩-(^-「1.2.41三邮并「4.3-?>1「1.5 1笼#二吖庠闵 將2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯并二吖庚因-2-硫嗣（0.8 克）'和0.80克N -甲醃胼於8毫升的正-丁醇中之混合物攪 拌和回流18小時及在真空下除去溶劑。將冰水加到殘留 固體中及過滤混合物Μ產生0.312克灰色固體，πι.ρ.162 -165 "C ° 參者啻餱例24 4.5-二氣-61]-眯啤并「1.2-31「1.5 1笼并二吖_1^ 將30克的丙烯酸，33克鄰-苯二胺混合物在蒸氣浴上 加熱1.5小時和與冰-水冷卻之黑混合物一起研磨。輕輕 倒出水相和將冰和氫氧化銨水溶液加至殘留物中。以二 氛甲烷萃取混合物和將萃取液蒸發至乾。殘留物與四氯 化碳一起研磨且過漶。油狀固體與少量乙醇一起研磨Μ 產生9.7克固體。該固體與乙酸乙酯固體一起研磨Μ產 生圼不純固體之2,3,4,5-四氫-1[1-1,5-苯并二吖庚因-2-_, m.p.75-107¾。 前述之化合物（11.3克）和5.9克五硫化二磷於70毫升 乾燥吡啶的混合物授拌且在大約80t：加熱20分鐘。將混 合物注入至水中，且將混合物撹拌30分鐘。過滤K產生 8.6克呈固體之2,3,4,5 -四氫-1H-1,5-笨并二吖庚因-硫 酮，10.9.154-1571。 將前述之化合物（0.70克），1.0克胺基乙醛二甲基縮 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） I 裝 I ,ν云 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 _ 五、發明説明（^) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醛的和15毫克4 -甲苯磺酸單水合物於6毫升的乾燥正-丁醇中之混合物回流4小時和在真空下除去溶劑。殘留 物與10毫升的3H鹽酸一起加熱（回流）55分鐘。將冰加至 冷卻的混合物中和混合物Μ固體Na H C0 3使成鹼性。Μ 二氯甲烷萃取混合物和乾燥（Na2 S〇4 )萃取液。除去溶 劑Μ產生一橘色的糖漿，其靜置時固化。油狀固體與丙 嗣一起研磨Κ產生淡黃色固體（0.185克）m.p. 119-122¾ Ο 參者官脓例25 1-(2-硝茉某）-2 -gH;眩Z酴7,酷 將10毫升的30¾過氧化氫逐滴加至1.88克1-(2-硝笨 基）吡咯，4.80克碘乙酸乙酯和2.22克的FeS〇4 ·7Η20 於40毫升中之二甲亞硪的搅拌混合物中同時該反應混合 物在Μ冷水浴保持於室溫。混合物在室溫攪拌1天。加 入另外之2.4克碘酸乙酯，1.1克「6$〇4*71120和5毫升 的30¾過氧化氫，且混合物在室溫攪拌1天。混合物Μ 水稀釋及Κ二乙醚萃取。以水，鹽水洗滌有機萃取液和 乾燥（Na2S04)。除去溶劑，且殘留物（2. 12克）層析於矽 凝膠上Μ乙酸乙酯-己烷（1:4)作為溶劑Μ產生0.30克呈 棕膠狀物的產物。 參者管細例 6.7-二氩-1^-卅咯并「1.2-31「15 1茉并二吖庠闶-6-酾 將於2毫升濃鹽酸（冷卻於水浴中）之氯化錫二水合物 (SnCl2 · H2 0)加到0.8毫莫耳之1-(2 -硝苯基）-2 -吡咯 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明 ( ) 1 1 乙 酸 乙 酯 於 3 毫 升 乙 醇的溶液中。混合物 在 室 溫攪拌5 1 1 小 時 和 冷 卻 於 冰 浴 中 。慢慢地將飽和碳酸 納 溶 液加到混 1 1 合 物 中 0 過 m 沈 澱 固 體和Μ水洗滌該固體 然 後 以乙酸乙 /-—V 請 1 先 1 酯 萃 取 〇 乾 燥 Ο a Z S0 4 )乙酸乙酯萃取液 9 且 除去溶劑 閲 讀 1 產 生 0 1 6克 固 體 » 其與乙醚一起研磨Μ 產 生 0. 11克圼 背 1 I 之 1 灰 白 色 固 體 之 產 物 〇 注 意 1 I 參者置施® 27. 事 項 1 I 再 I 6 , 7- 二 氫 吡 咯 并 LI 2-al U ._£J 苯 # 二 吖 庚因 填 寫 本 1 裝 將 0 . 45 毫 升 二 硼 烷 -二甲硫於四氬呋喃中之2 .0M溶液 頁 1 I 加 至 0 . 070 克 6 ,7 -二氫-5H-吡咯并[1，2-a] [1 ,5 ]苯并二吖 1 1 庚 因 -6 於2 毫升的四氫呋喃之溶液中 >將混合物回 1 1 流 3 小 時 9 注 入 至 水 中和用2N NaOH使成鹼性。 在真空 1 訂 之 下 除 去 四 氫 呋 喃 9 且殘留混合物水溶液 Μ 二 乙醚萃取 1 0 萃 取 液 以 鹽 水 洗 滌 ，乾燥（Na2S〇4)和 除 去 溶劑Μ產 1 I 生 0 . 065克無色的相 &狀物；藉著乙酸乙酯- 己 烷 (1 : 2 )作 1 1 為 溶 劑 的 薄 層 色 層 分 析法（矽凝膠）呈一點 (Rf 0 .81)° 1 1 參考置並Μ 28 線 I L2__ 磋基_ 5- α氧Μ基]苯甲基吡 咯 -2-羧醛 1 1 在 Ot：將 4 .5克 吡 咯 -2-羧醛於25毫升的四氫β :喃之溶 1 1 液 中 加 到 2 . 2克氫化納（油中之60¾，以己烷洗滌）在四氫 1 I 呋 喃 攪 拌 的 漿 液 中 0 加入完全之後，在氮 氣 下 慢慢地加 1 1 入 15克 4- 硝 基 -3 年 1苯甲酸乙酯在30毫升 -的乾 燥四氫 1 1 呋 喃 的 溶 液 中 〇 反 應 混合物在20C攪拌8 小 時 和小心地 1 I Μ 水 淬 熄 〇 反 應 混 合 物Μ氯仿萃取及Μ水 洗 滌 ,Μ 1 1 1 -65- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A 7 B7___ 五、發明説明（α )

Na2 SO4乾燥和在真空下濃縮以產生12克呈固體的所要 產物；質譜（M + H) 349。 參者g油；側 1-ί2-硝基-4-(乙氨羰基）笨甲基]-吡咯-2-羧醛 使用製備參考實施例28的條件，M3-硝基-4-溴苯甲 酸乙酯K產生13.0克呈固體所要產物；（M + h)349。 參者啻胞例Μ 10,11-二氫-5Ε-吡咯并[2tl-c] [1,4]苯并二吖庚因-7- 羧酸7,酯 10.0克1-[2 -硝基-5-(乙氧羰基）苯甲基]-吡咯-2 -羧 醛於150毫升包含1.0克之i〇j;Pd/C絕對乙醇的溶液於parr 設備中在40psi之氫下氫化16小時。反應混合物經矽藻 土墊片過漶和濾液在真空下濃縮Μ得到5.5克圼固體的 所要產物的殘留物；質譜（Μ + Η) 255。 參者啻腧例：Μ l〇tll-二氫-5Η-吡咯并[2il_c][U]苯讲二 H丫庚 ®-8- 羧酹7.酯 使用製備參考實施例30的氫化作用條件Ml-[2-硝基-4-(乙氧羰基）苯甲基]-吡咯-2 -羧醛以產生5.0克呈固體 的所要產物；質譜（Μ + Η) 255。 參者啻腧例 4- [ (4-甲笨基）碴基]苯甲酸 氮大氣壓下，將6.0克的4-疏基甲苯和9.2克第三-丁 醇鉀之混合物在50毫升的二甲基亞魄中於室溫攪拌10分 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210Χ297公釐） 裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（π ) 鐘，接著加入11.5克4-溴苯甲酸和0.2克的金靨酮。反 應混合物在21〇υ攪拌16小時。將反應混合物注入至碎 冰中且經矽藻土過漶。MHC1酸化漶液直到ρΗ2 。收集 所產生的固體，Μ水和60毫升石油醚洗滌以得到8.5克 所要之產物，m . ρ . 1 0 5 - 1 0 7 "C , Μ + Η = 2 4 5。 參者啻确例：^ 4-(罙硫某）笼甲酴 使用製備參考實施例32的條件，Μ6.0克巯基苯， 12.22克第三-丁醇鉀和13.15克的4-溴苯甲酸Κ產生 1 2 . 0克圼固體之所要產物，ίο. ρ , 1 0 1 - 1 0 3 υ ; Μ + Η = 2 3 1。 參者管朐例：U 氣化4-(¾硫基）¾甲醢某 在氮氣下，將2.0克參考實施例33於30毫升氯化硫醯 基中之溶液回流40分鐘。在真空蒸發揮發性物質，且殘 留物用30毫升四氯化碳蒸發二次K產生圼殘留物的所要 產物，其係溶解在30毫升二氯甲烷及使用於下一個步驟 〇 參者啻_例3 5 氡化4-「4-(申笼某）硫某1笼申醢某 使用製備參考實施例34的條件，M2.0克參考實施例 32和30毫升氯化硫醯基Μ產生2.16克於30毫升二氛甲烷 溶液中之所要產物。 參者管胞例 氣化4-(申_基）笼申瞌某 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I n 批衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（U ) 使用製備參考實施例34的條件，K2.0克4 -苯甲醯基 苯甲酸和30毫升氯化硫醯基Μ產生於30毫升二氯甲烷溶 液中之所要產物。 參者g life例3 7 氩化4-U-(申笼某）碏醃某1¾甲醗某 使用製備參考實施例34的條件，M2.0克參考實施例 38和30毫升氯化硫醯基Μ產生於30毫升二氯甲烷溶液中 之所要產物。 參者啻朐例Μ 4 -「U -甲笼某）碏縮某1笼甲酸 在氮氣下將4.0克參考實施例32, 11.3克間-氯過苯甲 酸於100毫升氯仿中的混合物於回流下攪拌16小時。反 應混合物是注人至水中，且分離有機層，Μ2Ν HC1和水 洗滌。乾燥（Ka2 S04 )有機層且於真空中蒸發到乾Μ產 生6.5克圼微黃色的油狀物的所要產物。 參者啻确例Μ 4-(¾某碏醗某1笼甲酴 在氮氣下，將7.0克參考實胞例33和11.5克間-氯過苯 甲酸於80毫升氯仿中的混合物於回流下攪拌16小時。反 應混合物在真空蒸發，且殘留物懸浮於200毫升的冰水 中。收集不溶解的所得固體產物及於真空烤箱在60 C乾 燥Κ產生7 . 2克的所要產物，m . ρ . 1 2 8 - 1 3 2 C。Μ + Η = 2 6 3。 參者啻确例40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I I I 批衣 I 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A 7 B7 五、發明説明（ 某 酿 0 \) 某¾ 甲 申 采 例 施 實 考 參 克 5 6 將 醇 甲 之 酸 硫 fig滴 數 Μ含 包 升 毫 升毫 毫00 ο 2 15以 將和 和體 質固 物的 性生 發産 揮所 發集 蒸收 空濾 真過 〇 以 時 〇 小物 6 J 1 留 流殘 回至 液加 溶水 的冰 生 産 以 時 小 6 1A 燥 乾P ο 6 於 箱 烤 空 真 在 體 固 0 滌 洗 水 的 升 物 産 要 所 之 狀 集 凝 的 色 白一 克 酴 甲 荣 T— 41某 例醅 旆磋 奮 SIf 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 施 實 考 參 克 的 升 毫 ο 6 在 解 溶 升 毫 水時 1 、 :^ 1± 8 拌 攪 溫 室 在 且 中 物 合 混 的 和 醇 甲 中 空 真 於 和以 中 ， 水體 冰固 升的 毫生 50産 於所 拌集 攪收 僳 。 其化 ，酸 物液 留溶 殘C1 到NH 質10 物的 性升 發毫 揮20 發約· 蒸以 克 ο 2 生 産 以 燥 乾 °c ο 6 於 箱 烤 空 真 在 和 滌 洗 水 的 升 毫 物 産 要 所 例 施 育 者 參 化 氡 基 醯 甲 茱 T— 某d 磋 基 茱 甲 經濟邹中央標隼馬員工消費合阼ii印裂 2 於 將物 下合 壓混 氣之 氮基 在醯 硫 例 施 實 考 參 的 克 鐘 分 5 4 熱 00 化 氯 的 升 毫 發 揮 發 蒸 中 空 真 最 用 將使 。驟 發步 蒸個 起一 一 下 碩在 化以 氯烷 四甲 和氛 苯二 甲升 與毫 其30 ，在 物解 留溶 殘物 至留 質殘 物的 性後 例 掄 奮 者 參 甚 氫 烯 丙 荣 聪 酯 Z. 酸 筠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7____ 五、發明説明（w) 在氮大氣壓下，將10.0克4’-羥基-[Ι’，Ι-聯苯]-4 -羧 酸，乙酯溶解在100毫升的丙酮之混合物和加入8.02克 的烯丙基溴。加入15.0克碳酸鉀，同時授拌，且將反應 混合物回流16小時。反應混合物冷卻至0它及注入至200 毫升的冰-水中且Μ氯仿（3Χ 150毫升）萃取。經合併之 萃取液K1NNC1和水洗滌，乾燥（Na2S04 )且在真空蒸 發至乾燥Μ產生12.0克所要產物〇1.?.89-92七。M + H = 283 〇 參者啻施例44 4 ’（ 2 -丙烯氩基）-「1 . V-聯笼1 - 4 -掰酪 6.0克的參考實施例43於60毫升乙醇和30毫升5NNa0H 的混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物注人至200 毫升的冰水中，KHC1的酸化，Μ氯化（3X150毫升）萃 取，Μ飽和NaHCOs和水洗滌。乾燥（Na2 S04 )有機層 和於真空蒸發Μ產生4.4克呈固體之所要產物，m.P.360 , Μ + Η = 2 5 5 〇 參者實确例45 氮化4 W 2 -丙烯氬某）-Μ . 1 -聯茏1 - 4 -羰基 在氮氣下，將9.0克參考實施例44於45毫升的氯化硫 醢基之混合物回流45分鐘。在真空中蒸發揮發性物質及 從四氯化碳（2X30毫升）真空蒸發至殘留物，其係溶解 於30毫升二氯甲烷中K使用於下一反應中。 參者富搁例4ft 三丁某「2-(三氩甲某）笼某1甲锶烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1.11 I 裝 訂 —線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（W ) 在氮氣下，將30.6毫升之1.6M 丁基鋰的溶液經由注射 器逐滴加到10.0克2 -溴三氟甲基苯於100毫升四氫呋喃 之溶液中，同時冷卻在乾冰-丙嗣浴。攪拌繼鑛1小時 。將於30毫升的四氫呋哺中之15.9克氯化三丁基錫逐滴 加至反應混合物中。攪拌另外之 小時。反應混合物以 20毫升的水淬熄和在攪拌20分鐘之後，Μ氯仿（3X100 毫升）萃取。有機層經矽藻土過漶和矿液Μ飽和NaHC〇3 和水洗滌。乾燥S〇4 )有機層和在真空蒸發以產生 16 . 8克所要所產物。MS 379，1。 參者管脶例47 2-f三丁某申锶某）毗啶 在氮氣下經由注射器，將47.0毫升丁基鋰之1.6M溶液 逐滴加至10.0克2-溴三-吡啶於100毫升四氫呋喃的溶液 中同時冷卻於乾冰-丙酮中。撹拌繼續1小時。將於30 毫升的四氫呋喃中之24.7克氯化三丁基錫逐滴加至反應 混合物中和搅拌另外之1小時。反應混合物Μ 2 0毫升的 水淬熄，且加入.100毫升另外之水。在授拌20分鐘之後 反應混合物Μ氯仿（3Χ 100毫升）萃取。有機層經矽藻土 過瀘和濾液以飽和NaHC03和水洗滌。乾燥（Ha2 S04 ) 有機層且在真空蒸發Μ產生21.2克所要所產物。MS 379.1° 參者啻槲例48 ?.-(三丁某申锶某）眩睐 在氮氣下，36.6毫升之1.6M 丁基鋰的溶液經由注射器 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I I ; 批衣— I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎中夬標隼局員工消費合阼/iU千乾 472056 A7 B7 五、發明説明（V ) 逐滴加到10.0克2-溴瞜唑在50毫升並在乾冰-丙酮浴冷 卻的四氫呋喃之溶液中。繼缠攪拌1小時。將於20毫升 的四氫呋喃中之29.8克氯化三丁基錫逐滴加至反應混合 物中。攪拌另外之1小時β反應混合物以20毫升水淬熄 ,且加入5Q毫升另外之水。在攪拌20分鐘之後反應混合 物以氛仿（3X60毫升）萃取。乾燥（Na2 S04 )有機層且 在真空蒸發以産生11.7克所要産物》 參者啻掄例49 10 - 「（6-氣一3-ίΗ;游某）锻某 1-10.11-二氨一5H-HH··胳 # Γ?. .1-〇1「1.41茉井二吖南闵 在氮氣下，將1.43克氯化6-氯吡啶-3-羧基加到1.0克 10,1卜二氫- 5Η-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二吖庚因於50 毫升乾二氣甲烷和7.0毫升的三乙胺之溶液。反應混合 物在室溫攪拌16小時和注入至100毫升的水中。分離有 機層，以23SHC1，水，飽和NaHC03洗滌，和乾燥 (Na2S04)，在真空中蒸發溶劑以産生殘留物，其管柱 層析矽凝膠以7:1至1:1乙酸乙酯：己烷溶離以産生1.76 克呈徹黃色結晶固體的所要産物。M + H = 3 2 4。 袞者窨旆例50 4.5-二氤-4.4-二甲某-2-(2-睐盼甚）-11琴_ 將25.0克氯化2-瞎盼羧基於12 5毫升二氣甲烷中之溶 液逐滴加到30.4克2-胺基-2-甲基-1-丙醇於125毫升的 二氯甲烷的溶液中同時維持溫度在20 °C以下。混合物在 室溫攪拌2小時和以水洗滌。經M g S 0 4乾燥有機層和在 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 472056 A7 B7 五、發明説明（) 真空蒸發到殘留物。殘留物懸浮於二氛甲烷和逐滴加人 67.7克氛化硫醢基同時維持溫度在30¾ Μ下。反應混合 物在室溫被攪拌18小時和真空蒸發揮發性物質到殘留物 ，其溶解於水中。M INNaOH使水溶液成鹼性和以乙醚萃 取。MMgS〇4乾燥有機層和在真空下濃縮Μ產生31.1克 呈微黃色油狀物的所要產物。 參者啻施例！η 4.5 -二氣~~4.4_二甲某_2「3_(三丁基甲錫某_2_)眩盼某1 -H弩_ 在氮氣下將18.75毫升的丁基鋰逐滴加到5.0克4 ,5-二 氫-4,4-二甲基-2-(2-瞎吩基）-枵唑於20毫升乙醚之溶 液中同時Μ攪拌維持溫度於-70t：。反應混合物於- 70t! 攪拌15分鐘和在0C攬拌30分鐘。將反應混合物冷卻到 -70¾和10.0克加入氯化三丁基錫。反應混合物Μ水淬 熄和用乙醚萃取。有機層以水（2X100毫升）洗滌，乾燥 和在真空中蒸發以產生17.4克殘留物，其以層析於矽凝 膠上用7:1乙烷：乙酸乙酯溶離純化Μ產生12.4克鲜黃油 狀物。MS(M + H = 472)。下步驟為實施例19。 參者啻_例52 4-U-甲笼氬甚）茉甲酸 將9.0克第三-丁醇鉀加至在氮氣下並攪拌之4.36克4-甲基-酚於70毫升乾燥二甲基亞ί«之溶液中。在搅拌15 分鐘之後加入0.1克銅金屬，接著加入10.0克4-碘苯甲 酸。在氮氣下攪拌該反應並同時於21〇υ加熱18小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------私水------、1Τ-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經齊郎中失瞟隼呙員v4省費合咋汪中延 472056 A 7 B7 五、發明説明（7>) 經冷卻的反應混合物以氣仿（2X 9QQ毫升）萃取和以2N HC1(酸鹼值=3)酸化殘留的水並冰浴冷卻，以産生8.1克 所要産物。MS(M + H = 2 2 9 . 0 )。 參者啻施例 氣>fh4-U -申茉氩某）荣申醅甚 將1.67克草醯氯2.0克加至4-(4 -甲苯氣基）苯甲酸於 30毫升的二氯甲烷的溶液中和在氮氣下將混合物回流30 分鐘並攪拌。於真空下將反應混合物與四氣化碩（2X30 毫升）蒸發至殘留物。 參者啻旆例54 氣化4 -「4 -丙荣某1荣申醚某 2.0克4-(4 -丙苯基）苯甲酸和30毫升氯化硫醯基的混 合物於攪拌下回流45分鐘。反應混合物於真空下蒸發至 殘留物，其從四氯化磺（2X 50毫升）蒸發的以産生殘留 物，其溶解於二氯甲烷中。 參者審施例 fi-掷某玆蛀酴用酷 經30分鐘將HC1氣體加到500毫升的甲醇中，冷卻到0-5 °C。使溶液到達室溫及加入50克6 -羥基菸蜍酸。反應 混合物在攪拌下回流2天。在真空除去甲醇，且殘留物 懸浮在2QQ毫升水中及注人至300毫升飽和NaHC03水溶 液中。以過濾收集不溶解的結晶，以500毫升的水洗滌 且於6Q°C真空下乾燥以産生53.9克所要産物。 參者審渝例 -7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

472056 A7 B7 五、發明説明（η ) R-筠某吡啶-羧酪甲酯.鄱-三氤甲碏酸雜 在氮氣下將8.0克吡啶和5.0克之6-羥基菸甥酸甲酯於 50毫升二氯甲烷中的攪拌溶液冷卻到〇υ同時加入22.0 克芸氟甲磺酸酐。反應混合物回流16小時，於真空下蒸 發至殘留物，其係與200毫升的冰水一起攪拌，且收集 固體。在真空烤箱Μ 3〇υ乾燥固體Μ產生7.0克所要產 物。 參者g _例 2-(三丁某甲锶某）睐盼 攪拌8. 4克的瞎吩於200毫升的乙醚中之溶液，在氮氣 下冷卻到Ot：同時經由注射器逐滴加入48.0克丁基鋰。 在搜拌1小時之後，將反應混合物冷卻到-7 8 "C和經由 注射器的逐滴加入35.0毫升氯化三丁基錫。接著在室溫 搅拌30分鐘，反應混合物Μ 60毫升的水淬熄且注入至碎 冰中，用乙醚（3X200毫升）萃取。在真空中有機層蒸發 至乾Μ產生46.2克呈殘留物的所要產物。 參者管槲例R8 6-(2 -睐盼某）卅啶-3-掛酸甲酯 將在氮氣下2.0克（6-羥基吡啶-3-羧酸甲酯，鄰-三氟 甲磺酸鹽）和5.23克2-(三丁基甲錫基）瞎盼於50毫升的 乾燥甲苯中之溶液於肆（三苯基膦）鈀（0)存在下撹拌回 流16小時。Μ 50毫升氯仿稀釋反應混合物及經矽藻土之 墊片過滤。於真空下蒸發濾液至殘留物，其Κ 1:1乙醚： 石油醚萃取及傾析（2X100毫升）。於真空下蒸發合併之 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I - I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 、 A 7 B7 五、發明説明（#) 萃取液K產生1.6克呈殘留物之所要產物。 參者管_例59 膝盼某）他睡斑路 氮氣下將2.0克6-(2-喀吩基）吡啶-3-狻酸甲酯於100 毫升甲醇和50毫升5N氫氧化納之溶液於室溫搅拌16小時 。於真空下蒸發該混合物至約該體積之四分之一，然後 以150毫升冷水稀釋。Μ乙酸胪pH調整至4及收集所要 之白色產物，Μ 400毫升冷水洗滁至中性。Μ 50毫升石 油醚洗滌該固體及於真空下40 υ乾燋Μ產生所要之產物 〇 參者窗嘸例R0 氲化(2-睐盼某）毗啶-·3-羧醅 將1.8克6-(2-it吩基）吡啶-3-羧酸於50毫升氣化硫醯 基中之混合物於乾燥條件下回流1小時。將該混合物蒸 發至乾及從50毫升四氯甲烷中再蒸發至殘留物。將該殘 留物溶解於二氯甲烷中且使用於進一步之反應中。 g _例1 10.11-二氩-睞盼某）¾甲藤某眩并 「2.1-〇1「1.41笼二吖庠闵 將1.64克10,11-二氫-10-(4-碘苯甲醯基]-5H-吡咯并 [2,l-c][l, 4]苯二吖庚因，1.9克2-三-正丁基甲錫烷基 瞎吩和200毫克肆（三苯基膦酸）鈀（0)於200毫升甲苯中 之混合物於氮氣下回流16小時。於真空下蒸發該反應混 合物至得一殘留物，其Μ管柱層析於矽凝膠K 5:1己烷： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------^------,玎------.^. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（π ) 乙酸乙酯溶離純化Μ得到5.0克呈固體所所要產物。質 譜：Μ+Η=371 ° 窗嫌例2 10.11- - m - io-r4-(2-«a ^ g )¾ m 8¾ x i-bh-bh·. m # 「2.1-^1「1.41笼二吖_闵 將3.0克10,11-二氫-10-(4-三丁基甲錫烷基）苯甲醯 基）-5H-吡咯并[2,1-c] [1,4]苯存二吖庚因，200毫克肆 (三笨基膦酸）鈀（0)和2.0克1-溴-硝基苯於200牽升甲苯 中之混合物回流16小時。過逋該反應混合物及於真空下 蒸發該漶液至得一殘留物，其以管柱層析於矽凝膠K 3 0¾:乙酸乙酯-己烷溶離純化Μ得到1.2克呈固體之所要 產物。質譜：Μ + Η = 410。 啻淪例3 10.11- 二氫-10-[4-(3,5-二氟苯基）苯甲酿基]-511-吡咯 并「2.1-^1「1.41笼二吖康闵 將1.5克10 ,11-二氫-10-(4-三丁基甲錫烷基]苯甲醯 基）-5 Η-吡咯并[2,1-c] [1,4]苯存二吖庚因，1毫升3,5-二氣-1-溴笨和200毫克肆（三苯基膦酸）鈀（0)和於200毫 升甲苯中之混合物回流16小時。過漶該反應混合物及於 真空下蒸發該漶液至得一殘留物，.其Κ管柱層析於矽凝 膠Μ 30«乙酸乙酯-己烷溶離純化Μ得到700毫克圼固體 之所要產物。質譜：Η + Η = 401。 當淪例4 1Q.11- - m - io-r4-(se ζ ^ μ )-κη-βη·, η& # 「？..i-d η.4ΐ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 . 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（九） 笼二吖南闵 將2.0克10,11-二氫-10-(4 -碘苯甲醣基]-5H -吡咯并 [2,l-c][l,4]苯二吖庚因，1.0克基乙炔和200毫克氯化 Pd(H )之混合物於240毫升乙腈中回流4小時。將反應 混合物冷卻至室溫及收集所得黃色结晶，乾燥及從甲酵 结晶W得到1.2克所要產物。質譜：M + H = 389。 g施例5 10.11- 二氣一10-「4-(2-申笼某）笼申瞒某1-!^-11»;眩#「2

.1-〇~1「1.41笼二吖南 W 將2.0克10,11-二氫-10-(4-碘苯甲醸基]咯并 [2，1-〇][1,4]苯二吖庚因，3.0克2-(三丁基甲錫烷基） 甲苯和200毫克肆（三苯基膦酸）鈀（0)於200毫升甲苯中 之混合物回流16小時。於真空下蒸發該反應混合物至得 一殘留物，其Μ管柱層析於矽凝膠M30S：乙酸乙酯-己烷 溶離純化Μ得到1.0克圼固體之所要產物。質譜：Μ + Η = 379 〇 g施例6 10.11- 二氩-·?-「（二甲防某）甲某睐盼某）

笼甲縮某眩并「2.1-〇1「1.41笼二吖南W 將400毫克10,11-二氫-10-[4-(2-瞎吩基）笨甲藤]-511 -吡咯并[2,1-c] [1,4]苯二吖庚因，10毫升40¾甲醛水和 10毫升4(UN，N -二甲胺於50毫升1:1四氫呋喃：甲醇中之 混合物回流3小時。於真空下蒸發該反應混合物至得一 殘留物，其以氯仿萃取，Μ水洗滌，經Na2S〇4乾燥， 一 7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 於衣— n 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 472056

過濾及於真空下蒸發該濾液至得一殘留物，其係管柱層 析於矽凝膠M30iC乙酸乙酯-己烷溶離純化以得到300毫 克呈固體所所要產物。質譜：M + H = 428。 啻施例7 5-(「1.1,-臌笼1-4-某羰基）-5.10-二氣-“-吡唑并「5.1 -r. 1 Μ . 4 1栄二吖庠闵 將於10毫升二氯甲烷中之300毫克氯化4 -聯苯-羰基力L· 到185毫克5,10-二氫-4[1-吡唑并[5,1-(；][1,4]苯并二吖 庚因於50毫升含2.0毫升三乙胺之二氯甲烷的攪拌溶液 中。該混合物於室溫中攪拌16小時及於真空下蒸發以得 一殘留物，Μ氯仿萃取該殘留物，Κ水洗滌，經Na2S〇4 乾燥，過滹及於真空下蒸發該滤液，Μ得一殘留物，其 藉由管柱層析於在矽凝膠上^30¾乙酸乙酯-己烷溶離純 化Μ得到呈固體所所要產物，m.p· 128-129°C。質譜：M+H=366。 管）fe例8 10.11-二氩-10-「「2,-(三氟甲基）「1.1,-聯茏1-4-基1羰 某-5H-HH;咯并「2.1-川「1.41笼二吖庠闵 於氮氣下將0.5克肆（三苯基膦酸）鈀加至2.0克10,11-二氫-10-(4-碘笨甲醯基）-5H-毗咯并[2,l-c][l,4]笨并 二吖庚.因和4.2克間-三氟甲基三丁基錫於100毫升甲笨 和30毫升Ν,Ν-二甲基甲醢胺之溶液中及將該混合物加熱 至12010經12小時。於真空下蒸發甲笨及Μ50毫升氯仿 稀釋該油狀殘留物及Κ矽藻土過漶。該漶液Μ水洗滌 (3X50毫升），乾燥Ua2 S04 )且於真空下蒸發Μ得到 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、1Τ 472056 A 7 B7 五、發明説明（对） 一殘留物，其係Μ管柱層析於矽凝膠M7:l至1:1乙酸乙 酯：己烷溶離Μ得到1.75克呈固體之所要產物，in.p.138-141Τ：。質譜：Μ + Η = 455.4。 管餱例9 1Q.11- - m - ιο-Γ4-(2-ίΗ·, ng m )¾ m m m i-rh-hh·, # 「2 .1-^1「1.41笼二吖庠闵 於氮氣下將0.2克肆（三笨基膦酸）鈀加至2,0克10,11-二氫-10-(4-碘苯甲醢基）-5Η-吡咯并[2,l-c][l,4]笨并 二吖庚因和4.39克2-[(三-正丁基）甲錫烷基]吡啶於30 毫升甲苯之溶液中及將該混合物加熱至12〇υ經16小時 。於真空下蒸發甲苯及Μ50毫升氯仿稀釋該油狀殘留物 且Μ水洗滌，乾燥Ua2S〇4),經矽藻土過滤及於真空 下蒸發Μ得到一殘留物，其係Μ管柱層析於矽凝膠M7:l 至1 : 1乙酸乙酯：己烷溶離K得到1 . 44克呈固體之所要產 物，in . p . 1 7 0 - 1 7 2 t。質譜：M + Η = 3 6 6 . 1 ; M + N a = 3 8 8 . 1。 啻脓例1 Ο 10.11-二氩-10-「4-(2-眩啶某）笼用醮某1-5>]-11»;眩# 「2

.1-〇1「1.41笼二吖康 W 於氮氣下將0.2克肆（三苯基膦酸）鈀加至1.1克10,11-二氫-10-(4-碘苯甲醯基）-51^-吡咯并[2,1-<1][1,4]苯并 二吖庚因和1.49克2-[(三-正丁基）甲錫烷基]Pt吩（參考 實施例48)於50毫升甲苯之溶液中及將該混合物加熱至 120t：經16小時。於真空下蒸發甲苯至一殘留物，其係 Κ管柱層析於矽凝膠M7:l至1:1乙酸乙酯：己烷溶離Κ -8 0 - 本紙張尺度適用H國家^標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) I 裝— 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A 7 B7 五、發明説明（乃） 得到0 . 6 2克呈非晶形固體之所要產物；質譜：Μ + Η = 372.3 ; M + Na = 395.3 ° 當脓例1 1 10.11- 二氩-10-1~4-(4-申笼某）硫某1笼申醣某1-?^-卅 眩井Γ2.1-γ1Μ.4Ί笼二吖唐闵 將2.5克氛化4-[(4-甲笨基）硫基]苯甲醢基於30毫升 二氯甲烷之溶液逐滴加至於氮氣下冷卻至01D下之1.0克 1〇,11-二氫-5卜吡咯并[2,1-<;][1,4]苯并二吖庚因於50 毫升乾燥二氛甲烷之溶液中。加入5.0毫升部份之三乙 胺及該反應混合物於室溫攪拌16小時。該反應混合物Κ 50毫升氯仿稀釋及Μ各50毫升之水，2H HC1,水，NaHC〇3 飽和水溶液和水洗滌。乾燥（Na2 S〇4 )有機層及管柱層 析於矽凝膠M7:l至3:1乙酸乙酯：己烷溶離Μ得到1.96 克呈固體之所要產物。質譜：H + H = 411.2; M + Na = 433.2 Ο 當瓶例1 2 10.11- 二氩-10-「4-(笼碏酿某）笼申醢某1-.以-1^眩# 「2. 1-η 1Μ.41笼二吖南闵 將1.82克氯化4-(苯磺藤基）苯甲醯基於30毫升二氯甲 垸中之溶液逐滴加至於氮氣下，且冷卻至Ot：之1.0克10, 11-二氫-5H-吡咯并[2,1-c] [1,4]苯并二吖庚因於30毫 升乾燥二氯甲烷之溶液中。加入7.0毫升部份之三乙胺 及該反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物M50毫 升氯仿稀釋及之水，2N HC1,水，飽和NaHC〇3和水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------社衣------1T------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（0 ) 1 洗 滌。 乾燥 (Na 2 S0 4 )有機層 及管柱層 析 於 矽 凝 膠 1 1 7 1至3 : 1乙 酸乙 酯：己烷溶離Μ得到2.2克 呈 固 體 之 所 要 1 1 產 物0 Μ + Η: 429 . 2; M + Ha = 451 . 2 〇 /·—S 請 1 先 1 ΛΑ. 閱 1 LC .11- -二氩 -10- -「4 -「M -三甲笼某）碏醗 華 1苯甲醢基1 -ΒΗ 背 面 1 之 1 - 吡咯 并「2·1-nl「1· 4 1笼二吖 庚 丙 注 意 1 | 將2 . 13克 氛化 4- [ (4-三甲苯 基）磺醯基] 笨 甲 醯 基 ](參 事 項 1 I 再 I 考 實施 例4 2 )和1 • 0克 1 0，11 -二 氫-5 Η -吡 咯 并 [2 ,1 -C ][1 , 填 寫 本 1 4] 笨二 吖庚 因於 30毫升含7毫 升之三乙 胺 的 二 氛 甲 烷 中 頁 、· 1 I 之 混合 物於 氮氣 壓下在室溫攪 拌16小時 〇 該 反 應 混 合 物 1 1 Μ 50毫 升氯 仿稀 釋及Κ 2Ν HC 1 ，水，N a HC0 3飽和水溶 1 | 液 和水 洗滌 0乾 燥（Na 2 S0 4 ) 有機層及 管 柱 層 析 於 矽 凝 1 訂 膠 Μ 7 ： 1至3 :1乙 酸乙酯：己烷溶雔Μ得到1 .3克 圼 固 體 之 1 所 要產 物。 M + H = 443.2； M + Na = 465.2 ° 1 | 當敝例 14 1 | ,11- 二氣 -10- 「「4'- (2-丙烯 氬某）「1 · 1 ' -聯苯1 -4 -基1 1 I 羰華 -5 Η - 卅咯并「2 . 1 - π 1「1.41 苯 一 吖 庚 因 1 線 將22 .0毫 升三 乙胺接著將1 . 2當量氛化4 -(2- 丙 烯 氧 基） 1 1 [1 ,1 '- 聯苯 ]-4- 羰基於20毫升 二氯甲烷 之 溶 液 加 至 於 氮 1 1 氣 下， 且冷 卻至 0C 之 3 . 3克 10 ,11 -二氫 - 5 Η _ 吡 喀 并 [2 ,1 1 I -C ][1, 4]苯 二吖 庚因於60毫升 乾燥二氯 甲 烷 之 溶 液 中 0 1 1 該 反應 混合 物於 室溫搅拌16小 時。該反 應 混 合 物 Μ 50 毫 1 1 升 氯仿 稀釋 及Μ 各50毫升水， 2N HC 1 , Na HCO a 飽和水 1 1 溶 液和 水洗 滌° 乾燥（Na 2 S0 4 >有機層 及 管 柱 層 析 於 矽 1 1 1 -82- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（心） 凝膠M7:l至3:1乙酸乙酯：己烷溶離以得到4.8克圼固體 所要產物。M+H=421.2; M+Na=443.2。 管施例1 5 10.11-二氣一10-「4-(笼硫某1笼甲醢某1-5>?-任阡眩并「2.1- nl「1.41笼二吖南闵 將5.0毫升三乙胺接著將2.16克氯化4-(苯硫基）苯甲 醯基（參考實施冽34)於30毫升二氯甲烷之溶液加至於氮 氣下，且冷卻至0T：之1.0克10,11-二氫-5H-吡咯并[2,1 -c][l,4]苯并二吖庚因於50毫升乾燥二氯甲烷之溶液中 。該反應混合物於室溫攪拌16小時。該反應混合物K 50 毫升氯仿稀釋及Μ各50毫升水，2N HC1,水，NaHC03 飽和水溶液和水洗滌。乾煉（Na2S04 )有機層及管柱層 析於矽凝膠M7:l至3:1乙酸乙酯：己烷溶離Μ得到1.92 克呈固體所要產物。M+H=397.1; M+Na=419.1。 啻脓锎1 fi 10-(4 -笼申藤某笼申醮某）-10.11-二氩-5 H -HH;瞄并「2.1 -nl「1.41茉二吖唐闵 將2. 16克氛化4-(苯甲醢基）苯甲醯基（參考實施例36) 和1.0克10 ,11-二氫-5Η-吼咯并[2,1-c] [1,4]笨并二吖 庚因於30毫升含7毫升三乙胺之二氯甲烷中之混合物於 氮氣壓下在室溫攪拌16小時。該反應混合物Κ 50毫升氯 仿稀釋及Μ2Ν HC1,水，NaHC〇3飽和水溶液和水洗滌。 乾燥（Na2 S〇4 )有機層及管柱層析於矽凝膠K7:l至3:1 乙酸乙酯：己烷溶離Μ得到1.8克圼固體之所要產物。 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（) M + Η = 3 9 3.2 ； M + Na = 415.2 〇 管嘸例1 7 10 - (4 - -齓苤J -生-基M基i-U-二氫_-吡咯吡并[乙 1 - a 11«喏哒 於氮氣下將7.0毫升三乙胺加至0.5克4,5-二氫-[1,2-a]l®喏啉和0.96克氯化聯苯羰基於50毫升二氯甲烷中之 混合物中，接著室溫攪拌：6小時。該反應混合物M50毫 毫升氛仿稀釋及Μ水，2N HC1,水，NaHC〇3飽和水溶 疲和水洗滌。乾燥（Na2 S〇4 )有機層及管柱層析於矽凝 膠以7:1至3:1乙酸乙酯：己烷溶離Μ得到0.87克圼固體 所要產物。M+H=351.2; M+Na=373.2。

置施MJS 10上1卜二氫-10-JK4-甲苯氧基）苯甲蔥基]-Μ-吡咯并 [H-cl 苯二吖座因 將30毫升三乙胺逐滴接著將1.2當量從參考實施例52 製得之氯化4-(4-甲苯氧基）苯甲醢基於10毫升CH2 Cl2 (參考實施例53)和氯化硫醯基之溶液加至於氮氣下同時 冷卻至0它之1.0克10,11-二氫-511-批咯并[2,1-(；][1,4] 苯并二吖庚因於30毫升二氛甲烷之攪拌溶液中。該反應 物於室溫授拌16小時及於真空下湄縮至得一殘留物。將 該殘留物溶解於二氛甲烷中及K水，2N HC1, NaHC〇3 飽和水溶液，水洗滌及乾燥（MgS〇4)且於真空下蒸發Μ 得到2.2克圼结晶固體之所要產物。》<$(» + [1 = 395.1)。 實施M L9 一 8 4 _ 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2HJX297公釐） I- I I I n 訂 n ~線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056

五、發明説明（Vr) 10-(「1.1'-聯笼1-4-某锻基）一10.11-二氣一?^-11»;眩井

「2.1-^1「1」1笼二 g丫唐 W 將0.9克10，11-二氫-511-1%咯并[2,1-<:][1,4]笨二吖 庚因於30毫升二氯甲烷中之溶液冷卻至0C及加入1.6毫 升三乙胺。加人1.26當量氯化4 -聯苯-羰基於10毫升 CH2C12之溶液及該反應混合物於室溫攪拌16小時。反 應混合物Μ 50毫升氯仿稀釋及以各20毫升之水，2N HC1 ，水，NaHC〇3飽和水溶液和水洗滌。乾燥有機層及於 真空下蒸發至一殘留物。該殘留物管柱層析於矽凝膠以 3:1乙酸乙酯：己烷溶離Μ得到1.5克所要產物。 甯腧例20 10-(「1.1’-聯茏1-4-某羰某）-10.11-二氩-^-二甲某--5Η-ΡΗ·.咯并 二吖南闵-3 -甲防 於氮氣下將10毫升甲醛30¾溶液，10毫升40¾二甲胺 和2滴乙酸同時加至0.9克10-([1,1’-聯苯]-4-基羥基） -10, 11-二氫- 5H-吡咯并[2, 1-c] [1,4]苯二吖庚因於50 毫升1:1四氫呋喃：甲醇中之攪拌溶液中。該反應混合物 於室溫搜拌16小時然後以氯仿萃取（3X 100毫升）。K NaHCO 3飽和水溶液（2X 50毫升），水（2X 50毫升）洗滌 及乾燥（MgSO 4 )有機層且於真空下蒸發至一得到0.68克 殘留物，其與石油醚一起授拌以得到〇 . 6 2克圼结晶固體 之所要產物，πι.ρ,85-87υ。 管施例21 10.11-二值-10 -「4'-丙基「1.1，聯笼 1-4 -某）羰某 Ί-5Η-Μ眩并「2 . 1 - π 1「1 . 4 1茏二吖南W -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（私） 將30毫升三乙胺逐滴接著將氯化4’-(丙基聯苯] -4-羰基於10毫升二氯甲烷之溶液加至於氮氣下同時冷 卻至0"0之2.0克10,11-二氫-511-吡咯并[2,1-(；][1,4]苯 并二吖庚因於30毫升二氯甲烷之攪拌溶液中。該反應物 於室溫攪拌16小時。將反應混合物注人至冰水中及二氯 甲烷萃取（3X50毫升）。以水，2N檸檬酸，NaHC03飽和 水溶液，水洗滌及乾燥（MgS〇4)有機層且於真空下蒸發 至一得到殘留物，其管柱層析於矽凝膠Μ乙酸乙酯：己 烷溶離Μ得到1 . 4克圼结晶固體之所要產物，011.118-12〇υ 。 MS(M+H=407.3; M+Na=429.3)。 實施Μ 2_2 UK11-二 吩蓋）趾啶-5-基J 簠基]-5ϋ-吡 咯并[.2.,..1-c3 [；U4J苯二吖庚因 將5毫萁耳10,11-二氫-51吡咯并[2,1-(：][1,4]苯二 吖庚因於30毫升二氯甲烷之溶液冷卻至01C及加入10.0 毫升三乙胺。加入6毫莫耳之參考實施例60之溶液及該 反應混合物於室溫攪拌16小時。Μ60毫升氯仿稀釋及Μ 各40毫升之水，NaHC〇3飽和水溶液和水洗滌。乾燥有 機層及於真空下蒸發至一殘留物。殘該留物管柱層析於 矽凝膠K3:l乙酸乙酯：己烷溶離Μ得到所要產物。 利用性ΜΜ 鼠赶1? 1堂器之Μ合分析 表現血管加壓素Vi受器亞常型之鼠肝胞漿膜根據 Lesko等人（1973)所述之方法藉由蔗煻密度梯度分離。 - 8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標ί ( CNS ) A4規格（210X297公釐〉 I---------奸衣------1Τ------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A 7 B7 五、發明説明（％ ) 將該等膜迅速懸浮於50mM Tris-HCl緩衝液，PH7.4,包 含0.2¾牛血清蛋白（BSA)和O.lmN苯基甲磺醯基氟（PMSF) 及保持冷凍於-7〇υ直到使用於隨後之结合實驗中。至 於结合實驗，將下列成分加至96孔井型式微滴盤之孔井 中：100毫升之包含lO.OmM MgCl2, 0.2¾:熱去活化之 BSA和蛋白酶抑制劑之混合物：亮肽素（leupeptin), 1.0 毫克；抑呔酶（aprotinin), 1.0 毫克 S；; 1.10-菲_ ，2.0毫克胰蛋白酶（typrsin)抑制劑，10.0毫克％和 O.IibM PMSP, 20w 1 [苯丙胺醯基-3,4,5-2 H]血管加壓 素於0.8mM的100.OmM Tris-HCl緩衝液。及Μ加入80毫 升含20毫克組織蛋白之組織膜誘發反應。該盤保持於實 驗桌頂端不動120分鐘Μ達平衡。非特定樣品係分析於 Ο.ΙπιΜ之未標記拮抗劑苯基胺丙醯基（aUnyl)血管加壓 素存在下，加於20w體積中。 至於試驗化合物，將其溶解於50¾二甲基亞硪（DMS0) 及加於20. Owl至最後體積為200 Wl。结合完成後，立 即過滤各井孔中之內容物，使用Brandel®cell Harvester(Gaithersburg, MD)。藉由配位體-受體複合 物捕捉於漶器盤上之放射活性Μ計算於Packard LS計數 器之液體閃爍分析。藉由用於競爭LUND 0N-2程式（LUND0N SOFTWARE, 0H)分析IC so。值之數據。 鼠翌Μ置It受器之结合分扭 將得自鼠腎之髓質組織解剖，切成小碎片及浸泡於具 許多液相變化之含l.OmM EDTA之0.154mM之氯化納溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I ] I 裝 I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（U ) 中，直到該溶液為澄清之血液。利用具有鐵氟龍杵棒之 Potter-Elvehjem均漿器將該組織於含l.OmM EDTA和0.1 mM PMSF之0.25mM糖溶液均化。經數層（4層）之薄而稀 鬆之棉布過濾該均漿。使用具有密合杵棒之dounce均漿 器再勻化。將最後之均漿於1500Xg離心15分鐘。丟棄 核小Η及上清液流體於40 , 000 X g離心30分鐘。所得之 形成的小片包含一暗色内部及稍為粉紅之外部。將該粉 紅色外部懸浮於小量之50.0mM Tris-HCl緩衝液，PH7.4 中。該蛋白質含量藉由Lowry方法（Lorway等人，J. Biol. Chem.，1853)測定。該膜懋浮液儲存於- 7810, 於 50.0mM Tris-HC 丨，包含 0.23：去活化 BSA 和 O.lmM PMSF 於1.0毫升每毫升懸浮液含10.0毫克蛋白質之等份，直 到使用於其次之结合實驗中。 至於结合實驗，將下列成份以毫升體積加至96孔井型 式微滴盤之孔井中：100.0//1之包含0.2¾熱去活化之 BSA, 10.0mMMgCl2和蛋白酶抑制劑之混合物亮呔素 (Leupeptin), 1.0毫克％;抑妝酶（aprotinin), 1.0毫 克％; 1.10 -菲咐，2.0毫克％;胰蛋白酶（typrsin)抑制 劑，10.0 毫克 ^^Ol.mMPMSF, 20 毫升[3H]精胺酸 8, 於0.8nM之血管加壓素（S.A.75.0Ci/毫萁耳）的lOO.OmN Tris-HCl緩衝液。及Μ加人80w 1之組纈膜（200.0毫克 組織蛋白）誘發反應。該盤保持於實驗卓頂端不動120分 鐘Μ達平衡。非特定結合係分析於l.OmM之未標記配位 體存在下，加於20wl中。至於試驗化合物，將其溶解 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） I —^衣 ~~訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A 7 _B7__ 五、發明説明（S7) 於50¾二甲基亞硪（DMS0)及加於20.0w 1至最後培養體簧 為200wl。结合完成後，立即過濾各井孔中之内容物， 使用 Brandel^cell Harvester(Gaithersburg, MD)° 藉由配位體-受體複合物捕捉於濾器盤上之放射活性K 計算於Packard LS計數器之液體閃爍分析，具氚之65¾ 效率。藉由用於競爭LUND0N-2程式（LUNDON SOFTWARE, 0H)分析IC s〇值之數據及顯示於表I 。 使用i類1小板瞜之放射配位體笪合實邋 (a )血小板_腹製鱼 將得自Hudson Valley Bood Services之富胞獎的冷 凍血小板（P R P )溶化室溫。（血小板來源：H u d s ο η Valley Β ο ο d Services, Westchester Medical Genyer ,Valhalla NY)。含 PRP之試管於 16,000Xg在 Ot：離心 10分鐘及丟棄上清液流體。懸浮於等體積之50.OmM Tris-HCl 鍰衝液，PH7.5中含 120mM NaCl 和 20mM EDTA。 該懸浮液於16,OOOXg離心10分鐘。此洗滌步驟再重複 一次。丟棄該洗液及溶胞子Η均化於Tris-HCl之低離子 強度緩衝液中，5.0WM, PH7.5,含5.0mM EDTA。該均 漿於39,00 0 X g離心10分鐘。所得小片再懸浮於Tris-HCl 鑀衝液，70.OmM, pH7.5及於39, OOOXg離心10分鐘。最 後之小片再懸浮於50.0mM Teis-HCl媛衝液，PH7.4中含 12mM NaCl和5.0nM KC1M得到每毫升懸浮液含1.0-2.0 毫克蛋白質。 CJU结合至人MjJl企板Μ之血管加壓素Vi受：器亞當里 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 線 472056 A 7 B7 五、發明説明（Μ ) 於96孔井型式微滴盤之孔井中，加入100/i 1之包含 0.2¾熱去活化之BSA和蛋白酶抑制劑之混合物（抑呔 酶，亮肽素等）。然後加入20wl[3H]配位體（Manning 或精胺酸8血管加壓素），Μ得到最後濃度範圍於0.01 至ΙΟ.ΟηΜ。Μ加入80ίζ 1之血小板懸浮液（約100毫克蛋 白質）誘發反應。藉由吸量管將混合物吸入和吸出混合 数次。非特定結合係分析於1 . OmM之未標記配位體 (Manning或精胺酸8血管加壓素）存在下。使該混合物 在室溫靜置於實驗桌頂端90分鐘。此時間之後，立即於 真抽氣經GF/B滹器迅速過滹該培養液，使用Brandel® Harvester。藉由液體閃爍劑量捕捉於濾器盤上之放射 活性及液體閃爍器計數。 结合至i表琨A類V z受器hDHA轉染的鼠成繼雄i胞 细胞盏(LV-2)之蹬 ω廬製盤 將175毫升容量之燒瓶，連续連接细胞生長至群集， Μ抽吸清除培養基。以2Χ!ϋ毫升磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS) 沖洗該等含連接细胞之燒瓶且每次抽吸出液體。最後， 加入5毫升無酵素Hank基溶液（Specialty Media Inc., Lafayette, NJ)及將該等燒瓶保持於實驗桌頂端不動2 分鐘。將所有燒瓶之内容物注入至離心管中及該细胞小 Η於300Xg離心15分鐘。抽吸掉Hank基溶液及設定於 tf610秒polytron將該细胞匀化於lO.OmM Tris-HCl緩衝 液，PH7.4,含0.25M糖溶液和l.OiaMEDTA。該均漿於 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------私衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（料） 1500Xg離心10分鐘以除去形骸胞膜。上清液流體於 10,OOOXg離心60分鐘以將受器蛋白質成小片。完成之 後，立即將該小片懸浮於小量之50.0mM Tris-HCl緩衝 液，pH7.4中。該蛋白質含量藉由Lowry方法測定及受器 膜懸浮於50.0mM Tris-HCl緩衝液，包含O.lmM苯基甲烷 磺醯基氟化物（PMSF)和0.2¾去活化牛血清蛋牛（BSA)得 到每毫升懸浮液含2 . 5毫克蛋白質。 (b)受器结合 至於結合實驗，將下列成份K毫升體積加至96孔井型 式微滴盤之孔并中：100.0μΙ之包含0.2¾熱去活化之 BSA, 10.0mMMgCl2和蛋白酶抑制劑之混合物：亮肽素 (leupeptin), 1.0毫克％;抑妝酶（aprotinin), 1.0毫 克：K; 1.10 -菲啉，2.0毫克：U;胰蛋白酶（typi-sin)抑制 劑，10.0毫克¾和0.lIπMPMSF，20Wl[3H]精胺酸8， 於0.8nM之血管加壓素（S.A.75.0Ci/毫莫耳）的lOO.OmM Tris-HCl緩衝液。及Μ加入80α 1之組織膜（200.0毫克 組織蛋白）誘發反應。該盤保持於實驗桌頂端不動120分 鐘Κ達平衡。非特定结合係分析於l.OmM之未標記配位 體存在下，加於20 w丨中。至於試驗化合物，將其溶解 於50¾二甲基亞硪（DMS0)及加於20.0W 1至最後培養體積 為200 Ml。结合完成後，立即過漶各井孔中之内容物， 使用捕捉於滤器盤上之放射活性W計算於Packard LS計 數器之液體閃爍分析，具氚之65¾效率。藉由用於競爭 LUND0N-2程式（LUND0N SOFTWARE, 0H)分析 IC50〇值之數 據。 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（2Κ)Χ297公釐） I 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（和

表 鼠肝受器和鼠腎髓質卩2受器之结合分析或w结合至 於人類血小板中Vi受器亞常型及β #结合至Μ表現人 類V2受器之cDNA轉染的鼠成纖維细胞细胞系（LV-2)之膜 V 1 V 2

0.064' 0.096, 〇.〇BS+ 2. -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I---------^------、1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7

1[ΙΜ(35%)* 1μΜ(63%)*

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

一，if- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 Α7 Β7

10μΜ(58%) 10μΜ(48%) 1μΜ(15%)* 1μΜ(32%) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇 〇 12 經濟部中央標隼苟員工消費合阼杜印裝 13

10 μΜ(42%) 10(.ΙΜ(66%) 0.021 1μΜ(51%) 个 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） 472056 Α7 Β7 五、發明説明（外）

14 〇-ch2qh=ch2 1〇μΜ(9%), ΐμΜ(63^： 15

1(.LM(47%)* 1μΜ{42%) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 16 10μΜ(82%)* 1μΜ(42%) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472056 Α7 Β7 五、發明説明（π 17

1μΜ(63%) 1μΜ(55%) 18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 19

〇·28 1μ.Μ(50%) 1μΜ(58%) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 經齊郎中夬瞟隼苟員v4宵费合咋；iLfsii

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（π ) 於有茛識氷合鼠中夕血管收篩袠V。枯杭割活件： 在研究下K0.1至100毫克/公斤口服或賦形劑處理有 意識水合鼠。每一化合物使用2至4隻鼠。一小時之後 ，溶解於花生油中之精铵酸血管加壓素（AVP,制尿激素 ,ADH) Μ腹膜施藥於0. 4毫升/公斤。二隻鼠各K不接受 精胺酸血管加壓素但僅接受賦形劑（花生油）作為水填裝 控制姐試驗。二十分鐘之後各鼠口腋給予30毫升/公斤 之去離子水及分別於裝有漏斗和刻度玻璃量筒之代謝籠 蔽以每4小時收集尿。量測尿駢積和W Fiske One-Ten 渗透壓計（Fiske Assoc., Norwood MA. USA)分析重量 克分子滲透壓。使用Backman E3(電解液3 )分析器之離 子特定電極分析尿道納、鉀和氯。 於下列结果中，相對於AVP-控制組減少尿含量及減少 重量克分子滲透壓表示減少活性。本發明代表性化合物 之此試驗结果示於表I。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（时 丟I 於有竟識水合鼠中夕血管收縮素Vq枯杭割活忡 實施例 劑量 N 尿體積 重量克分子滲透壓 編號（rag/kg) (ml/4小時） （B〇sm/kg) 祷 78 13.3± 0.3 229 士 6 * 舞 6 12.1士 1 497± 53 4 12,4士 0.8 361 士 30 * * « 76 2.0土 0.2 1226± 58 1 10 2 5 1148 2 10 2 5.5 1257 3 10 2 5.9 1205 4 10 3 6.3 1033 5 10 2 7.8 992 7 10 2 7.5 1005 8 10 2 8 887 9 10 2 8.3 857 11 10 2 11 825 12 10 2 5.8 1254 13 10 2 5.5 1380 14 10 2 4 1247 15 10 2 4 1278 16 10 2 6 1022 17 10 2 10.3 929 18 10 2 5.3 919 19 10 2 3.5 1598 20 10 2 3.5 1650 21 10 2 4.5 1347 水镇裝控制組 β # β *水填裝控制組+ D M S 0 ( 1 0 % AVP- Α V Ρ -控制組 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

'•IT 線 -ICO- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（竹） 於有啻識鼠中夕Ifn管收嫌素Vi拮杭_活忡： Μ彈性膠帶將有意識鼠約束於仰臥位置。在尾底部之 面積使用2¾普魯卡因（pr〇Caine)(0.2毫升）Μ皮下滲透 局部麻醉。使用無菌技術單離腹部近尾部動脈及將Μ ΡΕ 10和20(熱-融化）製造之套管插入通過較低之内腹部的 主動脈緊閉套管，肝素化（lOOiu/cc)密封及Μ —或二個 Dex〇n4-0之布片裹緊封閉。該近尾部靜脈亦於相同方式 插入套管Μ靜脈施予藥物。外科手術之期間為約5分鐘 。若需要的話提供另外之局部麻醉（2¾普魯卡因或多利 卡因（lidocaine))。 將該等動物置於_膠製限制籠蔽之右上位置。該套管 連接至Statham P23Db壓力轉換器及記錄悸動血壓。在 任何藥物（化合物）施予之前記錄回應精胺酸血管加壓素 0.01和0.2國際單位（I.U.)(3501.U.=l毫克）注射之心臟 收縮血壓，此之後各鼠在研究下口服劑量0.1-100毫克/ 公斤（10CC/公斤）或靜脈内劑量0.1-30毫克/公斤（1CC/ 公斤）。血管加壓素注射於30，60, 90, 120, 180, 240 和300分鐘之後重複實驗。使用前藥血管加壓素血管加 壓器回應為ιοοχ計算藉由化合物之拮抗百分比。 本發明代表性化合物之此試驗結果（其中劑量最大尤抑 制和時間（分鐘）示於表m 。 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------批衣------1T------.^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（、^ ) 表Μ 血管加Μ素（VAS)血管加Μ器问應 實施例 編號 劑量 (mg/kg) 最大S； 抑制 時間 (分鐘） 1 30po 53 120 3 10iv 92 30 4 30ίν 30 90 7 10iv 90 30 9 10iv 70 30 11 30iv 54 300 14 30iv 50 90 16 lOiv 67 240 17 30iv 63 60 18 30iv 36 300 19 10iv 60 30 20 lOiv 61 240 催随素嗲器結合 (a)膜製備 將重約200-250克之Sprague-Dawley鼠Μ 0.3毫克/公 斤重之二乙基乙^(DES)肌肉内注射。該等鼠於戊巴比 妥麻醉後18小時犧牲。將子宮解剖，清除脂肪及结締組 織且Μ 50毫升一般鹽水沖洗。將從六隻鼠之池化組織均 質化於50毫升O.OlmM Tris-HCl,包含0.5mM二硫蘇糖醇 和l.OmM EDTA,調整至PH7.4,使用設定於6之polytron ，經3次各10秒。該均漿經2層薄而稀鬆之棉布過漶及 將漶液於100Xg離心10分鐘。除去透明上清液及於 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------社衣------1T------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A 7 B7 五、發明説明Ο。'） 165,OOOXg離心30分鐘。所得包含催陣素受器之小片懸 浮於包含 5 · OnM MgC 1 2 於 PH7 . 4之 50 . OnM Tr i s-HC 1 中， K產生2.5毫克/毫升蛋白質濃度之組織懸浮液。此製品 使用於隨後[3 H]催陣素之结合分析中。 fh) 协射配位艚结合 3,5-[3 H]催陣素（[3 Η]0Τ)至其受器之结合係使用於 各種濃度έ[3 Η]0Τ進行於微滴盤中，於50.0mM之Tris-HC1, PH7.4及包含5.0mM MgCl2和g白酶抑制劑之混合 物BSF, 0.1毫克；抑肽酶，1.0毫克S；; 1.10 -菲啉，2.0 毫克S：;胰蛋白酶抑制劑，10.0毫克和PMSF, 0.3毫克每 100毫升緩衝液。非特定结合係分析於l.OuM之未標記0Τ 存在下。於60分鐘後，在221C終止结合反應，使用 Brandel®Cell Harvester ( Biomedia 1 Research and Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, M D) 經玻璃纖維濾器迅速過滤該培養液。使用1.0nM[3 H]0T 及變化替換試劑之濃度進行競爭實驗於平衡。替換50¾ [3 Η]0Τ試劑之濃度於其位置（ICs〇)藉由LUND0H-2程式 (L U N D 0 N S 0 F T W A R E , 0 h i ο , ϋ S A )支援之電腦計算。 代表實施例之此分析結果示於表IV。 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472056 A7 B7 五、發明説明（…）

表IV 催陣素结合分析 實施例 編號 劑量 (u M) S!抑制 於 10w Μ IC50 (w Μ) 2 10 100 0.049± 0.003 3 10 89 2.6 4 10 62 6 10 100 0.33 7 10 100 0.23 8 10 95 1.27 9 10 100 0.13 10 10 77 2.5 11 10 86 1.8 12 10 69 13 10 67 14 10 67 15 10 98 2.1 16 10 100 0.11 17 10 92 1.09 18 10 99 0.12 19 10 81 0.043 20 10 100 0.11 21 10 68 22 10 98 0.48 I. I I I I I 裝 __ I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物可使用於衍生自槩理上或生理上可接受 酸或鹼之鹽。該等鹽包括，但不限制於，下列：與無機 酸如氫氯酸、硫酸、硼酸、磷酸，當此情形可為有機酸 如乙酸、草酸、丁二酸、順烯二酸之鹽。其他鹽包括與 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明 (、。 h ) 1 鹼 金 屬 或 鹼 土 金 屬 * 如 納 Λ 鉀 Λ 鈣 或 鎂 或 與 有 機 m 鹽 類 1 1 〇 該 等 化 合 物 亦 可 使 用 於 酯 之 形 式 > 當 施 藥 於 此 形 式 時 1 | f 其 於 活 mtm 體 内 可 轉 變 成 活 性 部 份 〇 請 1 I 該 等 化 合 物 使 用 於 上 述 利 用 途 時 9 其 可 與 __. 個 或 Μ 上 先 閱 1 I 讀 1 1 之 藥 學 上 可 接 受 載 體 組 合 9 例 如 溶 劑 Λ 稀 釋 劑 等 等 1 及 背 1 | 之 I 可 施 藥 於 口 服 於 如 錠 劑 % 膠 囊 分 散 粉 劑 、 顆 粒 劑 或 注 意 1 1 包 含 例 如 約 0 . 05 至 5¾ 之 懸 浮 劑 的 懸 浮 液 、 包 含 約 10 至 50¾ 事 項 1 I 再 1 I 糖 之 糖 漿 劑 和 包 含 例 如 約 20 至 50¾乙醇之酏劑等等的形 填 寫 本 1 裝 式 或 非 腸 道 於 無 菌 可 注 射 溶 放 或 包 含 於 約 0 , 05 至 5¾之 懸 頁 1 I 浮 劑 於 等 滲 介 質 中 m 懸 浮 液 之 形 式 0 該 藥 理 製 劑 可 包 含 1 1 例 如 與 載 體 組 合 之 約 25 至 約 90¾之活性組分， 更常為5 1 I 至 約 50 重 量 % 〇 1 1 訂 1 所 使 用 之 活 性 組 分 之 有 效 劑 量 可 視 所 有 之 特 定 化 合 物 \ 施 藥 模 式 和 治 療 情 形 之 嚴 重 性 而 改 變 〇 而 » 一 般 當 1 I 該 等 化 合 物 施 藥 於 約 0 . 5至約500 毫 克 /動物體重公斤， 1 1 之 每 天 劑 量 可 得 令 人 滿 意 之 结 果 9 較 佳 一 天 給 二 至 四 次 1 1 之 分 別 劑 量 9 或 於 持 續 緩 釋 型 0 對 大 部 份 之 哺 乳 動 物 一 線 I 天 總 劑 量 為 1 至 100毫克， 較佳2 至8 0毫克 >適合於内 1 1 部 使 用 之 劑 型 包 括 約 0 . 5 至 500 毫 克 之 與 固 體 或 液 體 藥 學 1 I 上 可 接 受 載 體 rj Yr. 充 分 混 合 的 活 性 化 合 物 〇 可 調 整 此 劑 量 範 1 I 圍 Μ 提 供 \sbs 週 當 之 治 療 回 Hfy 應 0 例 如 1 數 個 分 割 劑 量 可 每 天 1 1 施 藥 或 該 劑 量 可 依 治 療 狀 態 之 急 切 需 要 而 比 例 減 少 0 1 | 該 等 活 性 化 合 物 可 Μ P 服 Μ 及 靜 脈 内 肌 肉 内 或 皮 1 I 下 路 徑 施 藥 0 固 體 載 體 包 括 乳 糖 磷 酸 二 鈣 纖 晶 m 維 1 1 1 -105 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明 1 素 > 糖 或 高 嶺 土 » 而 液 體 載 體 包 括 無 菌 水 Λ 聚 乙 二 antis 醇 Λ 1 1 非 離 子 界 面 活 性 劑 和 食 用 油 如 玉 米 > 花 生 和 芝 麻 油 » 依 1 | 適 合 於 活 性 組 份 之 性 質 及 所 要 施 藥 之 特 定 形 式 〇 習 用 於 ^—V 請 1 | m 學 組 合 物 之 製 劑 的 佐 劑 可 方 便 地 包 括 如 矯 味 劑 著 色 先 閱 1 1 讀 1 1 劑 防 腐 劑 和 抗 氧 化 劑 » 例 如 維 他 命 E > 抗 壊 血 酸 背 面 1 1 之 1 BHT和 BHA ° 注 意 1 從 易 於 製 備 和 胞 藥 之 觀 點 f 較 佳 藥 學 組 合 物 為 固 體 組 事 項 1 I 再 1 1 合 物 特 別 是 錠 劑 和 股 填 充 或 液 體 填 充 膠 囊 〇 該 等 化 合 填 1 裝 物 之 □ 眼 施 藥 是 較 佳 的 0 頁 1 該 等 活 性 化 合 物 亦 可 Μ 非 經 腸 道 或 靜 脈 内 施 藥 〇 該 等 1 1 呈 白 由 鹼 或 藥 學 上 可 接 受 鹽 之 活 性 化 合 物 的 溶 液 或 懸 浮 1 I 液 可 製 備 於 適 合 地 與 界 面 活 性 劑 例 如 羥 丙 基 纖 維 素 混 合 1 1 之 水 中 〇 分 散 液 亦 可 製 備 於 甘 油 液 體 聚 乙 二 醇 及 其 1Τ 1 於 油 狀 物 之 混 合 物 〇 於 儲 存 和 使 用 之 最 初 條 件 下 該 等 1 1 製 劑 包 含 防 腐 劑 Μ 預 防 微 生 物 之 生 長 0 1 1 該 適 合 於 可 注 射 用 途 之 藥 學 形 式 包 括 無 菌 水 溶 液 或 分 1 1 散 液 或 用 於 臨 時 製 備 無 菌 可 注 射 水 溶 液 或 分 散 液 之 無 菌 線 I 粉 末 0 於 所 有 情 形 該 形 式 必 需 滅 菌 且 必 需 為 流 體 至 易 I 1 於 注 射 性 存 在 之 程 度 〇 其 於 製 造 和 儲 存 之 條 件 下 必 需 安 1 I 定 且 入 需 預 防 如 细 菌 和 真 菌 之 微 生 物 的 污 染 作 甩 0 該 載 1 | 體 可 為 溶 劑 或 包 含 例 如 水 醇 ( 例 如 乙 二 醇 丙 二 醇 和 1 液 體 聚 乙 二 醇 ) 之 分 散 液 介 質 $ 其 混 合 物 > 及 植 物 油 〇 1 1 本 發 明 之 新 穎 三 環 肱 類 血 管 加 壓 素 拮 抗 劑 係 有 效 治 療 1 1 需 要 減 少 血 管 加 壓 素 含 量 之 情 形 > 例 如 充 血 性 心 臟 衰 遏 1 1 I -106 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 472056 A7 B7 五、發明説明（、κ) 、與具過量腎水吸收之疾病情形和增加抗血管性及冠狀 血管狹窄之情形。 特而言之，本發明之血管加壓素拮抗劑係治療上有效 於高血壓，心官能不足，血管痙孿，心臟絕血，腎血管 痙孿，肝硬化，充血性心臟衰竭，督炎徵候簇，腦水腫 ，腦絕色，腦出血-中風，栓塞-出血和水停滯之不正常 狀態之治療及/或預防。 特而言之，本發明之催陣素拮抗劑使用於預防早產或 及足κ造成胎兒健康問題和胎兒死亡率之早產。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 472056 ABCD 申請專利範圍 第 85100471 號「 利案 六申請專利範圍： 1. 一種如下式I之化合物：

   經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 ()...... ...........' 厂'」谷j 環苯并nf贺'因窗管.¾壓%拮抗劑㈠J專 (89年12月修正） 式I 其中 Y 爲-(CH2)n-且 n 爲 1 ; Α-Β 爲： —n-(ch2) Z環爲苯環； 由N-D-E-F-C形成之環爲吡唑或吡咯環視需要可爲二 (CrCq院基）胺基（C^-C#院基）所取代； R3爲 爲 Γ A 中其

   本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（2】ΟΧ297公釐） 472056 A8 B8 C8 D8 ----- 申請專利範圍 且R6係選自無取件_甘 取代本基；由硝基，鹵素，院基 或三氟甲基取代之萊甘· 6兀 之本基，噻吩基；吡啶基；噻唑基； 或 V Ο / 其中L爲0, S〇2，-CO-或-C = C-;且 R5爲 H’ Ci-Cg 院基； 及其醫藥可接受鹽類。 2如申請專利範圍第丄項之化合物，其爲選自如下組 之化合物： 5-([1，1，-聯苯]_4-基羰基）-5，1〇 二氫_411_吡唑 [5，1-(：][1，4]苯二吖庚因； 10，11-二氫-1〇-[[2,_(三氟甲基）[1，1。聯苯卜4_羞 鑛基-5H-吡咯并[2，i-c][i，4]苯二吖庚因； 10，11-二氫-1〇-[4-(2-吡啶基）]苯甲醯基]_511吡 并[2，l-c][l，4]苯二吖庚因 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10-([1，1’-聯苯]-4 -基羰基二氫- N，N_二甲 略并[2，l-c][l,4]苯二吖庚-3-甲胺； 10，11-二氫-10-[4'-丙基[1，1，-聯苯]_4-基]羰基 5Η -吡咯并[2,l-c][l，4]苯二吖庚因。 3. —種具血管加壓素拮抗活性之醫藥組成物，其含有 份量之如申請專利範圍第1項之化合物作爲有效成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ 297公釐） 472056 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 及一種適當載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫. 4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其可用於治療 哺乳動物中以腎臟對水過度再吸收作用爲特徵之疾病 以及充血心臟衰竭、肝變硬、腎病徵候群、中樞神經 系統傷害、肺疾病和低血鈉症。 5. —種具有血管型V；!受器之拮抗活性之醫藥組成物， 其含有效份量之如申請專利範圍第1項之化合物以爲 活性成份及適當之醫藥載劑。 6. —種具有腎上皮型V2受器之拮抗活性之醫藥組成物， 其包含有效份量之如申請專利範圍第1項之化合物以 爲活性成份及適當之醫藥載劑。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其可用於具有 過量腎水份再吸收之病況。 8. —種具有催產素受器拮抗活性之醫藥組成物，其包含 有效份量之如申請專利範圍第1項之化合物以爲活性 成份及適當之醫藥載劑。 9. —種製造如申請專利範圍第1項化合物之方法，其包 括將下式化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472056 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (其中Z環，N-D-E-F環及Y如申請專利範圍第1項 定義）； 與下式化合物反應 〇 II Ar—C·—Q r 其中Q爲鹵原子或活化基（係由芳基羧酸轉成混合酐 或使用肽偶合劑活化而得）獲得式I化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填· 、-° 線 經濟部智慧財4-局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）