JPH07116195B2 - ベンゾジアゼピン誘導体、その製法、並びにそれを使用する中枢神経病治療剤 - Google Patents

ベンゾジアゼピン誘導体、その製法、並びにそれを使用する中枢神経病治療剤

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JPH07116195B2
JPH07116195B2 JP62094264A JP9426487A JPH07116195B2 JP H07116195 B2 JPH07116195 B2 JP H07116195B2 JP 62094264 A JP62094264 A JP 62094264A JP 9426487 A JP9426487 A JP 9426487A JP H07116195 B2 JPH07116195 B2 JP H07116195B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規治療学上活性なベンゾジアゼピン誘導体、
前記誘導体の製法及び前記誘導体化合物を含む中枢神経
病治療剤に関する。新規化合物はたとえば鎮痙薬又は不
安緩解剤として中枢神経系の病気の治療のような薬学上
の用途に有用である。
脊椎動物の中枢神経系における特定サイトが1,4−及び
1,5−ベンゾジアゼピンとの結合において高い特異な親
和性を示すことは公知である（スクワイアーズ・アール
・エフ（Squires,R.F.）及びブレストラップ・シー（Br
aestrup,C.）によるNature（ロンドン）第266巻（1977
年）第732乃至734頁参照）。これらのサイトはベンゾジ
アゼピン受容体と呼ばれる。
欧州特許願第109,921号及び150,040号には、イミダゾベ
ンゾジアゼピンのオキサジアゾリル誘導体が開示されて
いる。
本発明の新規化合物は一般式（Ｉ） を有するイミダゾベンゾジアゼピン誘導体であり、式中
X1及びX2は各々 又はCOOR1（但し、式中のR1はC1〜C3のアルキル、C3〜C
5のシクロアルキル、C1〜C3のアルコキシメチル、C1〜C
3のヒドロキシアルキル又はアリールである。） であり、 R4は水素であり、 R5はC1〜C6のアルキルであるか又はR4及びR5が２〜４員
環のアルキレン鎖を形成しているかである。
本発明はまた前述の化合物の調製法に関する。その方法
は以下の方法： ａ）構造式（II） （但し、式中のR4、R5及びX2は前述のとおりであり、Ｙ
は脱離基である。） の化合物を、構造式（III） CN-CH2‐X1 （III） （但し、式中のX1は前述のとおりである。） を有する化合物と反応させて本発明の化合物を形成する
方法、又は ｂ）一般式（IV） （但し、式中のR4、R5及びX2は前述のとおりである。） を有する化合物の反応性誘導体を、一般式（Ｖ） R1‐Ｃ（＝NOH）NH2 （Ｖ） （但し、式中のR1は前述のとおりである。） を有する化合物と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物
（但し、式中のX2、R4及びR5が前述のとおりであり、X1
が （但し、式中のR1は前述のとおりである。） である。）を形成する方法、但し、任意に構造式（VI） （但し、式中のX2、R1、R4及びR5が前述のとおりであ
る。） を有する中間体を経る方法、又は ｃ）一般式（XII） （但し、式中のR4、R5及びX1は前述のとおりである。） を有する化合物の反応性誘導体を、一般式（XIII） R1‐Ｃ（＝NOH）NH2 （XIII） （但し、式中のR1は前述のとおりである。） を有する化合物と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物
（但し、式中のX1、R4及びR5が前述のとおりであり、X2
が （但し、式中のR1は前述のとおりである。） である。）を形成する方法、但し任意に構造式（XIV） （但し、式中のX1、R1、R4及びR5は前述のとおりであ
る。） を有する中間体を経る方法を含む。
脱離基Ｙは、いかなる適する脱離基でもよく、たとえば
米国特許第4,031,079号及び第4,359,420号に開示されて
いるもの、たとえばハロゲン、メチルチオのようなアル
キルチオ、アラルキルチオ、Ｎ−ニトロソアルキルアミ
ノ、アルコキシ、メルカプト、−OP(O)(OR)2（但し、式
中のＲは低級アルキルである。）、又は−OP（Ｏ）（N
R′Ｒ″）（但し、式中のＲ′及びＲ″は各々低級アル
キル又はフェニル、又はそれらが結合している窒素原子
と共にモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、又はメチ
ルピペラジノのような複素環基を表わす。）でもよい。
反応は、好ましくはアリカリ条件下、すなわち塩基の存
在下で実施する。塩基の中では、カリウム又はナトリウ
ムのようなアルカリ金属のアルコキシド又は水素化物が
好ましい。反応は、好ましくは反応条件下で反応体及び
反応生成物とは非反応性の有機溶媒、特に無水溶媒の存
在下で実施する。ジメチルホルムアミド（DMF）等のよ
うな無水非プロトン溶媒が好ましい。使用する温度範囲
は、反応が過度に遅延したり分解したりすることなく適
度の速度で進行するのに適する範囲であればよく、−40
℃乃至室温の範囲が通常特に適する。
出発原料は、市販のベンゼン誘導体から公知の合成法を
用い、シンシシス（Synthesis）第10巻第681乃至682頁
に記載されているようにして調製しうる。
本発明の化合物の製薬上の性質は、ベンゾジアゼピン受
容体と結合する放射性にラベルしたフルニトラゼパム置
換する能力を決定することにより示しうる。
本発明の化合物の置換活性はED50値の測定により見い出
しうる。ED50値とは、生きている脳内におけるフルニト
ラゼパムとベンゾジアゼピン反応体との特異的結合が対
照値の50％となる試験物質の投与量（mg/kg）を表わ
す。
そのような生体内試験は以下のようにして実施される。
原理 一服の3H−フルニトラゼパム（3H‐FNM）（200μ
Ci/kg、i.v.）の投薬後20分後には3H‐FNMと脳内ベンゾ
ジアゼピン受容体との特異的結合の量は最大値となる。
この3H‐FNMの特異的結合は、3H‐FNMと同時又はその前
に薬理学的に活性なベンゾジアゼピン及びある種のベン
ゾジアゼピン様の薬剤を投薬することにより部分的ある
いは完全に防ぐことができる（チャング（Chang）及び
スナイダー（Snyder）によるEur.J.Pharmacol.第48巻第
212乃至218頁参照（1978年））。
試験方法 Branson B15マイクロチップ超音波器（７に
セット）を用いて10分間音波をかけることにより５％ D
uphasol ‐Ｘ（オイル及びその他の水不溶性物質を乳
化及び溶解するためのヒマシ油−エチレンオキシド誘導
体）中で試験物質の懸濁液（2mg/ml）を調製する。３匹
ずつのハツカネズミの群（メス、NMR、18〜22g）に試験
物質100mg/kgを腹腔内に注射する。試験物質投薬後15分
後にハツカネズミに４μCiの3H‐FNMを200μｌの生理学
的食塩水に溶かしたもの（70〜90Ci/モル）を静脈注射
する。3H‐FNM投薬後20分後にハツカネズミの首を切
り、前脳を迅速に切りとり（30秒以内）、N10軸を具備
するUltra-Turraxホモジナイザーを用い、氷冷した25mM
KH2PO4、pH7.1、12ml中で均質化する。２つのアリコー
ト（1ml）をただちにWhatman GF/Cガラス繊維フィルタ
ーで濾過し、前述の緩衝液5mlで２回洗浄する。フィル
ター上の放射能の量を従来のシンチレーション計数計で
測定する。未処理のハツカネズミの群を対照標準とす
る。３分の１のハツカネズミには3H‐FNM投薬の30分前
に25μg/kgのクロナゼパムを腹腔内に注射し、非特異性
3H‐FNM結合の量を測定する。その量は全結合の８乃至1
5％である。100mg/kgの投薬で特異性3H‐FNM結合の50％
以上を抑制する場合には試験物質は、100mg/kgより3.16
倍低い量だけ投薬する。試験物質のED50値は、特異性3H
‐FNM結合の50％を抑制する投薬量として決定される。
特異性結合とは、対照標準の結合量からクロナゼパム処
理のネズミにおける結合量を差し引いた量である。
結果 ED50値は、服用量応答曲線から決定される。一服
の試験物質を投薬した場合、特異性結合の抑制が25乃至
75％であればED50値は以下のようにして計算される。
但し、式中のC0は対照標準の特異性結合であり、CXは試
験物質で処理したハツカネズミの特異性結合である。
本発明のいくつかの化合物を試験することにより得られ
た結果は以下の第Ｉ表より明らかであろう。
本発明の化合物は、従来の補助薬、キャリヤー、又は希
釈剤と共に、所望に応じて薬学的に許容しうるそれらの
酸添加塩の形で薬剤組成物及びそれらの単位服用量の形
にすることができる。錠剤又は充填カプセルのような固
体として、あるいは溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシ
ル、又はそれらを充填したカプセルのような液体として
経口用途に用いてもよいし、座薬の形で直腸に投薬して
もよいし、殺菌した注射溶液の形で非経口的（皮下注射
を含む）用途に用いてもよい。そのような薬剤組成物及
びそれらの単位服用量の形は更に活性な化合物又は成分
を含む場合にも含まない場合にも従来の成分を従来の割
合で含みうる。そしてそのような単位服用量の形は、使
用すべき一日の服用量に相応する、適する有効な中枢神
経系の病気を緩和する量の活性成分を含みうる。１錠当
り1mgの活性成分、更に広範囲には１乃至100mgの活性成
分を含む錠剤が適する代表的な単位服用量の形である。
このようにして本発明の化合物は、Galen式薬学の従来
の方法に従って、たとえばヒトを含む哺乳動物に経口及
び非経口的に投薬するための薬剤調製品の配合物に使用
しうる。
従来の賦形剤は、活性化合物とは反応しない経口又は非
経口用途に適する薬学的に許容しうる有機又は無機のキ
ャリヤー物質である。
そのようなキャリヤーの例には、水、塩溶液、アルコー
ル、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ
化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリ
セリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸
エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニル
ピロリドンがある。
薬剤調製品は、所望に応じて滑剤、防腐剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤及び／
又は着色剤及び活性化合物とは反応しない同様なものの
ような助剤と混合して安定化することができる。
非経口用途においては、注射溶液又は懸濁液、好ましく
は活性化合物をポリヒドロキシル化ひまし油に溶解させ
た水溶液が特に適する。
従来の単位服用量の形はアンプルである。
経口用途においては、錠剤、糖衣錠、又はタルク及び／
又は炭水化物キャリヤー又は結合剤等を含むカプセルが
特に適する。好ましくは、キャリヤーはラクトース及び
／又はコーンスターチ及び／又はジャガイモでんぷんで
ある。甘くしたビヒクルを使用しうる場合にはシロッ
プ、エリキシル等を使用しうる。一般的に、本発明の化
合物は単位服用量当り薬学的に許容しうるキャリヤー中
に１乃至100mg含むように調剤されている。
従来の錠剤化技術により調製されうる典型的な錠剤は以
下のものを含む。
活性化合物 1.0mg ラクトース 67.8mg Ph.Eur. Avicel 31.4mg Amberlite IRP 88 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.25mg Ph.Eur. （Magnesii stearas） 本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン反応体に対する親
和性が高いために中枢神経系の病気を緩和、改良、又は
除去するのに有効な量を投薬すればそれらの病気の治療
に非常に有用である。本発明の化合物の重要なCNS活性
は、毒性の低い鎮痙薬及び不安緩解剤活性を含み、最も
良好な治療学上の指数を表わす。それ故、本発明の化合
物は、中枢神経系及びいわゆるベンゾジアゼピン反応体
が精神製学上の治療を必要とする、たとえばけいれん及
び／又は不安状態を伴なう状態の治療、緩和、改良、又
は除去を必要とする、ヒトを含む生きている動物体のよ
うな患者に、所望に応じて薬学的に許容しうるそれらの
酸添加塩の形で（たとえば臭化水素塩、塩化水素塩、又
は硫酸塩であり、いずれにしても通常又は従来の方法、
たとえば蒸発により溶液中の遊離塩基を酸と共に乾燥さ
せることにより調製しうる）、通常は薬学的に許容でき
るキャリヤー又は希釈剤と一緒に、特に好ましくはそれ
らの薬学的組成物の形で、経口、直腸、又は非経口（皮
下注射を含む）ルートのいずれかにより、精神製薬上中
枢神経系の病気を緩和するのに有効な量、たとえば鎮痙
薬及び／又は不安緩解剤の量、いずれにしても中枢神経
系のベンゾジアゼピン反応体親和性によるそのような病
気を緩和するのに有効な量だけ投薬されうる。適する投
薬量の範囲は、投薬される様式、投薬される形、投薬に
よる徴候、患者及び患者の体重、及び担当の内科医又は
獣医の選択及び経験に依存して一日に１乃至100mg、好
ましくは一日に１乃至30mg、及び特に１乃至10mgであ
る。本発明による化合物の投薬量の幅広い範囲は、たと
えばヒトのような患者に投薬される場合薬剤として、0.
1乃至100mg/日、好ましくは１乃至30mg/日である。
本発明を以下の例により更に詳細に記載しよう。
例 １ ５−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロ−4H−3,1−ベ
ンゾキサジン−2,4−ジオン ６−エトキシカルボニル−３−アミノ安息香酸塩酸塩
（25g）及びホスホゲン（70mg、30％トルエン溶液）を3
00mlの乾燥ジオキサン中で２時間還流した。次いで溶液
を真空蒸発させ、結晶粉末として標題化合物を得た。融
点188.5〜189.6℃。
例 ２ ６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−４−メチル
−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−（1H）−ジオン ５−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロ−4H−3,1−ベ
ンゾキサジン−2,4−ジオン（23.5g）及びサルコシン
（9.5g）を200mlのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶
かしたものを攪拌しながら130℃に加熱した。４時間後
溶液を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を
酢酸エチルで処理すると、標題化合物が淡黄色結晶とし
て沈殿した。結晶を濾過により回収した。融点187.7〜1
88.5℃。
例 ３ （Ｓ）−６−エトキシカルボニル−1,2,3,11a−テトラ
ヒドロ−5H−ピローロ（2,1-c）‐（1,4）ベンゾジアゼ
ピン−5,11（1H）−ジオン Ｓ−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロ−4H-3,1−ベ
ンゾキサジン−2,4−ジオン（5.5g）及びＬ−プロリン
の混合物を75mlのDMSO中攪拌しながら140℃に加熱し
た。41/2時間後溶液を室温に冷却し、真空蒸発させた。
残留物をメチレンクロライド及び水間に分配し、有機層
を分離して、MgSO4上で乾燥させて蒸発させると薄茶色
の結晶として標題化合物が得られた。融点188〜188.2
℃。
例 ４ ３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール a.3−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−1,
2,4−オキサジアゾール エチルホルミルアミノメチルカルボキシレート（150mmo
l）及びシクロプロピルカルボックスアミドオキシム（1
00mmol）を100％ EtOH（100ml）に溶解させた溶液をNa
（200mg）及び破砕した分子篩（４Å）（10g）と共に装
填した。このようにして得られた混合物を攪拌及び加熱
し、８時間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過助剤
により濾過して濾液を真空蒸発させた。油状残留物を分
配し、CHCl3層をNa2SO4で乾燥して蒸発させた。
b.3−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール ３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−1,2,
4−オキサジアゾール（60mmol）及びトリエチルアミン
（176mmol）のCH2Cl2（100ml）攪拌溶液を０℃において
POCl3（60mmol）と共に滴下した。次いで混合物を０℃
において攪拌しながら30分間放置した後、Na2CO3（60mm
ol）の水（50ml）溶液を添加した。混合物を室温に加熱
した後、有機層を分離し、乾燥させ、真空中で蒸発させ
た。残留物をエーテルで処理し、デカンテーションした
後溶液を蒸発させると、オイルとして標題化合物が得ら
れた。オイルを更に精製することなく処理した。化合物
は2160cm-1におけるIR吸収バンドを特徴とした。同様に
して３−エチル−５−ホルミルアミノメチル−1,2,4−
オキサジアゾールから３−エチル−５−イソシアノメチ
ル−1,2,4−オキサジアゾールを調製した。
例 ５ ５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール a.ホルミルアミノメチルカルボックスアミドオキシム 370mlのメタノールに0.55mmolの新たに遊離させたヒド
ロキシルアミンを溶解させたものを、53.6g（0.638mmo
l）のＮ−ホルミルアミノアセトニトリルに添加した。
添加中氷浴を用いて温度20℃以下に保持した。溶液を一
昼夜室温に放置した後、蒸発させると青白い結晶として
標題化合物が得られた。分解温度104〜110℃。
b.3−ホルミルアミノメチル−５−シクロプロピル−1,
2,4−オキサジアゾール 35mlのエチルシクロプロピルカルボキシレート、20gの
ホルミルアミノメチルカルボックスアミドオキシム、1g
のナトリウム及び30gの破砕した分子篩（４Å）の混合
物を300mlの無水EtoH中で８時間還流した後、更に1gの
ナトリウムを添加した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸
発させた。黒い油状残留物を300mlのCHCl3中に懸濁さ
せ、濾過して濾液を蒸発させるとオイルとして標題化合
物が得られた。H-NMR（60MHz、CDCl3）（ppm）:1.2（4
H,m）、2.8（1H,m）、4.5（2H,d,J＝6Hz）、7.8（1H,幅
広−NH）、8.2（1H,s）。
同様にして適するエチルエーテルから以下の化合物を合
成した。
３−ホルミルアミノメチル−５−エチル−1,2,4−オキ
サジアゾール。H-NMR（60MHz、CDCl3）（ppm）:1.4（3
H,t,J＝8Hz）、2.9（2H,q,J＝8Hz）、4.55（2H,s）、7.
8（1H,幅広−NH）、8.25（1H,s）。
３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール。H-NMR（60MHz）、CDCl3）（ppm）:2.6
（3H,s）、4.6（2H,d,J＝3Hz）、7.4（1H幅広‐NH）、
8.25（1H,s）。
３−ホルミルアミノメチル−５−メトキシメチル−1,2,
4−オキサジアゾール。H-NMR（60MHz、CDCl3）（ppm）:
3.5（3H,s）、4.7（4H,s＋d,J＝6Hz）、7.8（1H,幅広−
NH）、8.25（H,s）。
c.5−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール ５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノメチル−1,2,
4−オキサジアゾール60mmol）及びトリエチルアミン（1
76mmol）のCH2Cl2（100ml）攪拌溶液を０℃においてPOC
l3（60mmol）と共に滴下した。次いで混合物を０℃にお
いて攪拌しながら30分間放置した後、Na2CO3（60mmol）
の水（50ml）溶液を添加した。混合物を室温に加熱した
後、有機層を分離し、乾燥させ、真空中で蒸発させた。
残留物をエーテルで処理し、デカンテーションした後溶
液を蒸発させるとオイルとして標題化合物が得られた。
オイルを更に精製することなく処理した。化合物は2160
cm-1におけるIR吸収バンドを特徴とした。
同様にして５−エチル−３−イソシアノメチル−1,2,4
−オキサジアゾール、５−メチル−３−イソシアノメチ
ル−1,2,4−オキサジアゾール、及び５−メトキシメチ
ル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾール
を調製した。全ての化合物はオイルであり、2160cm-1に
おるIR伸縮バンドを特徴とした。
例 ６ メトキシアセトアミドオキシム 2.3gのナトリウムを33mlの乾燥メタノールに溶かしたも
のを、6.55gのヒドロキシルアミン塩酸塩を66mlの乾燥
メタノールに溶かしたものと混合した。混合物を濾過
し、7.8gのメトキシアセトニトリルを濾液に滴下した。
混合物を48時間放置した。次いで混合物を４℃に冷却し
た。濾過し、濾液を蒸発させることにより8.7gの標題化
合物が得られた。
同様にして適するニトリルから以下の化合物を合成し
た。
プロピオンアミドオキシム シクロプロピルカルボックスアミドオキシム イソプロピルカルボックスアミドオキシム アセトアミドオキシム フェニルカルボックスアミドオキシム 例 ７ ジエチル5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H
−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピン−3,7−
ジカルボキシレート ６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−４−メチル
−2H-1,4−ベンゾジアゼピン−2,5（1H）−ジオン（10m
mol）を25mlの乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）に溶解
させた。攪拌しながら、Ｋ−ｔ−ブトキシド（12mmol）
を添加し、その後混合物を−20℃に冷却した。Ｋ−ｔ−
ブトキシド（12mmol）を乾燥DMF（15ml）に溶かした−3
0℃の冷たい溶液をイソシアノ酢酸エチルエステル（12m
mol）に添加した。この溶液を前述の溶液に添加し、混
合した溶液を室温において２時間攪拌した。2mlの酢酸
を添加した後溶液を蒸発させて乾燥させた。溶離剤とし
てアセトン／クロロホルム（1/3）を用い、油状残留物
をSiO2-精製した。結晶粉末として標題化合物が得られ
た。融点136.3〜139.9℃。
同様にして適するベンゾジアゼピンジオン及びイソニト
リルから以下の化合物が合成された。
（Ｓ）‐６−エトキシカルボニル−1,2,3,11a−テトラ
ヒドロ−5H−ピローロ（2,1-c）（1,4）ベンゾジアゼピ
ン−5,11（10H）−ジオンと３−シクロプロピル−５−
イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールとの反応
より（Ｓ）‐1-（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−５−イル）−８−エトキシカルボニル−1
1,12,13,13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ（1,5-a）ピローロ（2,1-c）（1,4）ベンゾジアゼピ
ン。融点97.2〜97.4℃。
６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−４−メチル
−2H-1,4−ベンゾジアゼピン−2,5（1H）−ジオンと３
−イソシアノメチル−５−メトキシメチル−1,2,4−オ
キサジアゾールとの反応より７−エトキシカルボニル−
5,6−ジヒドロ−５−メチル−３−（５−メトキシメチ
ル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−６−オキ
ソ−4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピン。
融点116.0〜116.9℃。
６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−４−メチル
−2H-（1,4）−ベンゾジアゼピン−2,5（1H）−ジオン
と３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−1,2,4
−オキサジアゾールとの反応より3-（３−シクロプロピ
ル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−７−エト
キシカルボニル−5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−オ
キソ−4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピ
ン。融点169.9〜170.2℃。
3,4−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−４−メチル
−2H-（1,4）−ベンゾジアゼピン−2,5（1H）−ジオン
と３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−1,2,4
−オキサジアゾールとの反応より3-（３−シクロプロピ
ル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−5,6−ジヒ
ドロ−７−メトキシカルボニル−５−メチル−６−オキ
ソ−4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピン。
融点199.4〜199.5℃。
６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−４−メチル
−2H-（1,4）−ベンゾジアゼピン−2,5（1H）−ジオン
と３−イソシアノメチル−５−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾールとの反応より７−エトキシカルボニル−5,6
−ジヒドロ−５−メチル−3-（５−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル）−６−オキソ−4H−イミダ
ゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピン。融点205.7〜20
5.9℃。
3,4−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−４−メチル
−2H-1,4−ベンゾジアゼピン−2,5（1H）−ジオンと５
−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オ
キサジアゾールとの反応より3-（５−シクロプロピル−
1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−5,6−ジヒドロ
−７−メトキシカルボニル−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピン。融点
230.7〜232.8℃。
3,4−ジヒドロ−６−エトキシカルボニル−４−メチル
−2H-1,4−ベンゾジアゼピン−2,5（1H）−ジオンと３
−イソシアノメチル−５−シクロプロピル−1,2,4−オ
キサジアゾールとの反応より3-（５−シクロプロピル−
1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−5,6−ジヒドロ
−７−エトキシカルボニル−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピン。融点
178.2〜179.2℃。
例 ８ 3,7−ビス−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）−5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
−4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピン ジエチル5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H
−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピン−3,7−
ジカルボキシレート（500mg）、プロピオンアミドオキ
シム（500mg）、ナトリウムエタノレート（120mg）及び
5gの破砕した分子篩（４Å）の混合物を、40mlの乾燥エ
タノール中で３時間還流した。混合物を室温に冷却し、
破砕した分子篩を濾過により除去した後、濾液を蒸発さ
せると、水中で結晶化した油状残留物として生成物が得
られた。融点172.8〜174.3℃。
同様にして以下の化合物が合成された。
７−エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロ−５−メチル
−3-（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−６−オキソ−4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベン
ゾジアゼピンとフェニルカルボックスアミドオキシムと
の反応より5,6−ジヒドロ−3-（５−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ
−7-（３−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピ
ン。融点244.6〜246.2℃。
７−エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロ−５−メチル
−3-（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−６−オキソ−4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベン
ゾジアゼピンとシクロプロピルカルボックスアミドオキ
シムとの反応より7-（３−シクロプロピル−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル）−5,6−ジヒドロ−５−メ
チル−3-（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３
−イル）−６−オキソ−4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）
ベンゾジアゼピン。融点249.6〜250.8℃。
3-（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イル）−７−エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロ
−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ（1,5-a）
（1,4）ベンゾジアゼピンとアセトアミドオキシムとの
反応より3-（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジア
ゾール−３−イル）−7-（３−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−５−イル）−5,6−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジ
アゼピン。融点246.4〜246.5℃。
例 ９ 5,6−ジヒドロ−7-（２−ヒドロキシエトキシカルボニ
ル）−５−メチル−3-（５−メチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル）−６−オキソ−4H−イミダゾ（1,
5-a）（1,4）ベンゾジアゼピン ７−エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロ−５−メチル
−3-（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−６−オキソ−4H−イミダゾ（1,5-a）（1,4）ベン
ゾジアゼピン（500mg）をエチレングリコール（20ml）
に溶解させ、濃硫酸を３滴添加した。次いで溶液を130
℃において24時間攪拌し、冷却して水（150ml）及びCHC
l3（150ml）間に分配した。有機層を分離し、Na2SO4上
で乾燥させて蒸発させると、白色結晶として標題化合物
が得られた。融点224.4〜226℃。
前述の内容の結論として、本発明は有利な予言できない
性質を有する新規神経学上有効なベンゾジアゼピン受容
体結合イミダゾベンゾジアゼピン化合物及びそれらの
塩、並びにそれらの新規製薬組成物及びそれらを用いた
治療法を提供し、それらの全てが前述の特に列挙された
特性及び利点を有することは明らかである。
本発明は作業の正確な詳細、又は記載した正確な組成
物、方法、手順、又は実施例には限定されないことは理
解されよう。明らかに変形及び同等物は当業者には明ら
かであり、従って本発明は特許請求の範囲によってのみ
限定されるべきである。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式（Ｉ）： 〔但し、式中のX1及びX2が各々 （但し、式中のR1はC1〜C3のアルキル、C3〜C5のシクロ
    アルキル、C1〜C3のアルコキシメチル、C1〜C3のヒドロ
    キシアルキル又はアリールである。） であり、 R4が水素であり、 R5がC1〜C6のアルキルであるか、又は R4及びR5が２〜４員環のアルキレン鎖を形成する〕 を有するベンゾジアゼピン誘導体。
  2. 【請求項２】７−エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロ
    −５−メチル−３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オ
    キサジアゾール−５−イル）−６−オキソ−4H−イミダ
    ゾ（1,5-a）（1,4）ベンゾジアゼピンである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】７−エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロ
    −５−メチル−３−（５−メチル−1,2,4−オキサジア
    ゾール−３−イル）−６−オキソ−4H−イミダゾ（1,5-
    a）（1,4）ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  4. 【請求項４】構造式（Ｉ）： 〔但し、式中のX1及びX2が各々 （但し、式中のR1はC1〜C3のアルキル、C3〜C5のシクロ
    アルキル、C1〜C3のアルコキシメチル、C1〜C3のヒドロ
    キシアルキル又はアリールである。） であり、 R4が水素であり、 R5がC1〜C6のアルキルであるか、又は R4及びR5が２〜４員環のアルキレン鎖を形成する〕 を有するベンゾジアゼピン誘導体からなることを特徴と
    する中枢神経病治療剤。
  5. 【請求項５】更に薬学上許容しうるキャリヤー又は希釈
    剤を含む、特許請求の範囲第４項記載の治療剤。
  6. 【請求項６】１乃至100mgの前記ベンゾジアゼピン誘導
    体を含む経口服用量単位の形である特許請求の範囲第５
    項記載の治療剤。
  7. 【請求項７】構造式（Ｉ）： 〔但し、式中のX1及びX2が各々 （但し、式中のR1はC1〜C3のアルキル、C3〜C5のシクロ
    アルキル、C1〜C3のアルコキシメチル、C1〜C3のヒドロ
    キシアルキル又はアリールである。） であり、 R4が水素であり、 R5がC1〜C6のアルキルであるか、又は R4及びR5が２〜４員環のアルキレン鎖を形成する〕 を有する化合物の製法において、 構造式（II）： （但し、式中のR4、R5及びX2は前述のとおりであり、Ｙ
    は脱離基である。）を有する化合物（II）を構造式（II
    I）： CN-CH2‐X1 （III） （但し、式中のX1は前述のとおりである。） を有する化合物（III）と反応させることを特徴とする
    方法。
  8. 【請求項８】前記化合物（II）と前記化合物（III）と
    の反応をアルカリ条件下で行なう特許請求の範囲第７項
    記載の方法。
  9. 【請求項９】構造式（Ｉ）： 〔但し、式中のX1及びX2が各々 （但し、式中のR1はC1〜C3のアルキル、C3〜C5のシクロ
    アルキル、C1〜C3のアルコキシメチル、C1〜C3のヒドロ
    キシアルキル又はアリールである。） であり、 R4が水素であり、 R5がC1〜C6のアルキルであるか、又は R4及びR5が２〜４員環のアルキレン鎖を形成する〕 を有する化合物の製法において、 一般式（IV）： （但し、式中のR4、R5及びX2は前述のとおりである。） を有する化合物の反応性誘導体を、一般式（Ｖ）： R1‐Ｃ（＝NOH）NH2 （Ｖ） （但し、式中のR1は前述のとおりである。） を有する化合物と反応させて、式中のX2、R4及びR5が前
    述のとおりであり、X1が、 （但し、式中のR1は前述のとおりである。） である一般式（Ｉ）の化合物を形成し、但し、任意に構
    造式（VI）： （但し、式中のX2、R1、R4及びR5は前述のとおりであ
    る。） を有する中間体を経ることを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】構造式（Ｉ）： 〔但し、式中のX1及びX2が各々 （但し、式中のR1はC1〜C3のアルキル、C3〜C5のシクロ
    アルキル、C1〜C3のアルコキシメチル、C1〜C3のヒドロ
    キシアルキル又はアリールである。） であり、 R4が水素であり、 R5がC1〜C6のアルキルであるか、又は R4及びR5が２〜４員環のアルキレン鎖を形成する〕 を有する化合物の製法において、 一般式（XII）： （但し、式中のR4、R5及びX1は前述のとおりである。） を有する化合物の反応性誘導体を、一般式（XIII）： R1‐Ｃ（＝NOH）NH2 （XIII） （但し、式中のR1は前述のとおりである。） を有する化合物と反応させて、X1、R4及びR5が前述のと
    おりであり、X2が、 （但し、式中のR1は前述のとおりである。） である一般式（Ｉ）の化合物を形成すること、 但し、任意に構造式（XVI）： （但し、式中のX1、R1、R4及びR5は前述のとおりであ
    る。） を有する中間体を経ることを特徴とする方法。
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