FI91759B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91759B
FI91759B FI884595A FI884595A FI91759B FI 91759 B FI91759 B FI 91759B FI 884595 A FI884595 A FI 884595A FI 884595 A FI884595 A FI 884595A FI 91759 B FI91759 B FI 91759B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
defined above
thieno
methyl
Prior art date
Application number
FI884595A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91759C (fi
FI884595A0 (fi
FI884595A (fi
Inventor
Frank Waetjen
Holger Claus Hansen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of FI884595A0 publication Critical patent/FI884595A0/fi
Publication of FI884595A publication Critical patent/FI884595A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91759B publication Critical patent/FI91759B/fi
Publication of FI91759C publication Critical patent/FI91759C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

91759
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso-[1,5-a]tieno[3,2-d]- ja -[3,2-e]pyrimidiinien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan 1 mukaisten imidatso- [1,5-a]tieno[3,2-d]- ja -[3,2-e]pyrimidiinien valmistusta, pr9~1 o 15 jossa kaavassa rj °n · ~0vai c°!r'- jolloin RT on C-^g-alkyyli, syklopropyyli tai C1-6-alkoksime-20 tyyli; R1 on C^-alkyyli; ja
. 25 R R
jolloin R5 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C^-alkyyliä tai fenyyliä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat käytettäviksi psyykelääkkeinä, esimerkiksi keskushermoston sairauk-30 sien hoidossa, esimerkiksi antikonvulsiivisina aineina tai !; ahdistusta lievittävinä aineina (anksiolyytteinä).
Tiedetään hyvin [R.F. Squires ja C. Braestrup, Nature (London) 266 (1977) 732-734], että määrätyillä selkärankaisten keskushermoston kohdilla on suuri spesifinen 35 sitomisaffiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien suh teen. Näitä kohtia nimitetään bentsodiatsepiiniresepto-reiksi.
2 91759
Fl-patenttijulkaisusta 83 871 tunnetaan imidatsoki-noksaliinijohdannaisia, joilla on affiniteetti bentsodiat-sepiinireseptorien suhteen. Mainitut tunnetut yhdisteet eroavat kemiallisesti nyt kuvatuista imidatsotienopyrimi-5 diineistä siinä, että tunnetut yhdisteet on johdettu ki-natsoliinirungosta. Kyseiset tunnetut yhdisteet ovat ago-nisteja, kun taas nyt kuvatut yhdisteet ovat antagonisteja tai käänteisagonisteja.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdis-10 teillä on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiiniresepto-reihin, mikä tekee niistä käyttökelpoisia psykofarmaseut-tisissa valmisteissa.
Poistuva ryhmä Y voi olla mikä tahansa sopiva poistuva ryhmä, esimerkiksi sellainen kuin on esitetty US-15 patenttijulkaisuissa 4 031 079 ja 4 359 420, esimerkiksi halogeeni, alkyylitio-, esim. metyylitio-, tai aralkyyli-tioryhmä, N-nitrosoalkyyliaminoryhmä, alkoksyyliryhmä, merkaptoryhmä tai ryhmä -0P(0)(0R)2, jossa R on alempi al-kyyli, tai -0P(0)(NR'R"), jossa kumpikin substituenteista 20 R' ja R" on itsenäisesti alempi alkyyli tai fenyyli tai muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklisen ryhmän, kuten esimerkiksi mor-folino-, pyrrolidino-, piperidino- tai metyylipiperatsino-ryhmän. Reaktio toteutetaan edullisesti aikalisissä olo-; 25 suhteissa, so. emäksen ollessa mukana, ja emäksistä ovat edullisia alkalimetallialkoksidit ja -hydridit, esimerkiksi kalium- ja natriumalkoksidit ja -hydridit. Reaktio on edullista toteuttaa sellaisessa orgaanisessa liuottimessa, joka ei reagoi reagoivien aineiden eikä reaktiotuotteiden 30 kanssa reaktion olosuhteissa, erikoisesti vedettömässä .1 liuottimessa ja edullisesti vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa (DMF) tai vastaavassa. Käytettävä lämpötila-alue voi olla mikä tahansa sellainen alue, joka on sopiva reaktion to-35 teuttamiseksi kohtuullisella nopeudella ilman tarpeetonta viivytystä tai hajoamista, ja niinpä lämpötilat -40°C:sta • · l! 3 91759 suunnilleen huoneen lämpötilaan ovat tavallisesti erityisen sopivia.
Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupallisesti saatavissa olevista bentseenijohdannaisista käyttäen tunnettuja 5 synteesimenetelmiä ja menetelmiä, joita kuvataan julkai sussa Synthesis 10, s. 681-682.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia ominaisuuksia voidaan havainnollistaa määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti leimattu flunitratsepaa-10 mi bentsodiatsepiinireseptoreista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäytysaktiivisuus voidaan saada selville määrittämällä ED50-arvo. ED50-arvo tarkoittaa sitä testattavan yhdisteen annosta (mg/kg), joka alentaa flunitratsepaamin spesifisen sitoutumisen 15 elävän aivokudoksen bentsodiatsepiinireseptoreihin 50-%:iin vertailuarvosta.
Sellainen in vivo -testi toteutetaan seuraavasti:
Periaate: 20 minuuttia [3H]flunitratsepaamiannoksen ([3H]FNM; 200 pCi/kg, i.v.) antamisen jälkeen on [3H]FNM:n 20 spesifinen sitoutuminen aivojen bentsodiatsepiiniresepto reihin saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä spesifinen [3H]FNM:n sitoutuminen voidaan estää osaksi tai täydellisesti antamalla samanaikaisesti tai etukäteen farmakologisesti aktiivisia bentsodiatsepiineja ja eräitä bentsodiat-25 sepiinien kaltaisia aineita [Chang ja Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48 (1978) 212 - 218].
Teustausmenettely:
Valmistetaan testattavien aineiden suspensiot (2 mg/ml) 5-%:iseen Duphasol-X:ään (tavaramerkki Duphar, 30 risiiniöljyetyleenioksidi-johdannainen, joka on tarkoitet- tu öljyjen ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgointiin ja liuottamiseen) 10 minuutin ultraäänikäsit-telyllä pienikärkistä Branson B15 -ultraäänilaitetta (säätö 7) käyttäen. Kolmen hiiren (naaraita, NMR, 18-22 g:n 35 painoisia) ryhmille annettiin intraperitoneaalisina ruis keina 100 mg testattavaa ainetta/kg. 15 minuuttia testat- 4 91759 tavan aineen antamisen jälkeen hiirille annetaan laskimoon 4 pCi [3H]FNM:ä (70-90 Ci/mol) 200 pl:ssa fysiologista suolaliuosta. 20 minuutin kuluttua [3H]FNM:n antamisesta hiiret tapetaan katkaisemalla niiltä kaula ja etuaivot pois-5 tetaan nopeasti (30 sekunnin kuluessa) ja homogenoidaan 12 ml:ssa jääkylmää 25 mM KH2P04:ä (pH 7,1) N 10 -varrella varustettua Ultra-Turrax-homogenisaattoria käyttäen. Kaksi 1 ml:n erää suodatetaan välittömästi Whatman GF/C -lasi-kuitusuodattimien läpi ja pestään kahdesti 5 ml:11a edellä 10 mainittua puskuria. Radioaktiivisuuden määrä suodattimille määritetään tavanomaisella tuikelaskennalla. Yksi käsittelemättömien hiirten ryhmä toimii vertailukohtana. 1-3 hiirelle annetaan intraperitoneaalisena ruiskeena 25 pg klon-atsepaamia/kg 30 minuuttia ennen [3H]FNM:n antamista 15 [3H]FNM:n epäspesifisen sitoumisen määrän, jonka pitäisi olla 8-15 % koko sitoutumisesta, määrittämiseksi. Silloin kun annokset 100 mg/kg inhiboivat [3H]-flunitratsepaamin spesifistä sitoutumista enemmän kuin 50 %, testattavia aineita annetaan annoksina, jotka ovat 3,16 kertaa pienem-20 piä kuin 100 mg/kg. Testatun aineen ED50-arvo määritellään siksi annokseksi, joka inhiboi spesifistä [3H]FNM:n sitoutumista 50 %:lla. Spesifinen sitoutuminen tarkoittaa sitoutumisen määrää vertailueläimissä vähennettynä sitoutumisen määrällä klonatsepaamikäsitellyissä eläimissä.
: 25 Tulokset: ED50-arvot määritetään annos-vastekäyristä. Mikäli testattavaa ainetta annetaan ainoastaan yksi annos, ED50-arvo lasketaan seuraavasti edellyttäen, että spefisisen sitoutumisen inhibitio on 25-75 %: 30 ED50 = (annettu annos) x --- mg/kg
Co CT' 1
35 L J
jossa C0 on spesifinen sitoutuminen vertailueläimissä ja Cs spesifinen sitoutuminen testattavalla yhdisteellä käsi-... tellyissä hiirissä.
li 5 91759
Eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut testitulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta I, jossa yhdisteiden numerointi vastaa jäljempänä esitetyissä suori-tusesimerkeissä käytettyä numerointia.
5
Taulukko 1
Yhdiste ED50 (mg/kg) 10-- 8 0,9 3 0,6 10 1,8 15 35S-TBPS:n (35S-tert.butyyli-bisyklofosforotionaatti) ole tetaan sitoutuvan spesifisesti GABA-BZ-reseptorikompleksin kloridi-ionoforiin. Koska kloridikanava on tarkasti liittynyt bentsodiatsepiinin sitoutumiskohtiin, BZ-ligandin sitoutuminen reseptorikompleksiin voi allosteerisesti vai-20 kuttaa 35S-TBPS:n sitoutumiseen. Bentsodiatsepiinien vaiku tus 35S-TBPS-sitoutumiseen voidaan ilmaista TBPS-muutoksena, joka määritellään TBPS-sitoutumissuhteeksi (määrätyssä konsentraatiossa) ilman testiainetta ja testiaineen läsnä ollessa (Eur. J. Pharmacol. 91, 145-146 (1983)).
.* 25 BZ-reseptoriagonistit edistävät 35TBPS-sitoutumista (muutos > 1), antagonisteilla ei ole vaikutusta (muutos = 1) ja käänteisagonistit vähentävät 35TBPS-sitoutumista. Seuraavassa taulukossa eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden TBPS-muutosarvoja on verrattu FI-patenttijulkaisus-30 ta 83 871 tunnettujen yhdisteiden vastaaviin 4 < • «
Spesifinen TBPS-sitoutuminen (lnM) (+testiainetta) TBPS-muutos * -5---
Spesifinen TBPS-sitoutuminen (lnM) 32 (-testiainetta) 6 91759
Taulukko 2
5 XSSw^ir,Nv‘ChU
o
Esimerkki χ |j R3 TBPS- V. muutos 10--—--- 2c, yhdiste 3 \sJJ^ 0,94
0—N
3, yhdiste 8 0,89 15 3, yhdiste 10 CX A.>*J 0,81
<1 XX
4d, yhdiste 14 N v 0,86 ψ -o, 20 n—o * 1F 1,13 * 3B @C /°“\\ Χ'25 25 *FI 83871
Taulukosta ilmenee, että kaavan I mukaiset yhdisteet vähentävät 35S-TBPS-sitoutumista (muutos < 1) tai 30 niillä on neutraali vaikutus (muutos = 1), ts. yhdisteet ovat käänteisagonisteja tai antagonisteja. FI-patenttijul-kaisusta 83 871 tunnetut yhdisteet taas edistävät 35S-TBPS-sitoutumista (muutos > 1) ja ovat siten agonisteja.
Kaavan I mukainen yhdiste, yhdistettynä johonkin 35 tavanomaiseen apuaineeseen, kantaja-aineeseen tai laimen-nusaineeseen ja haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävän I: 7 91759 happoadditiosuolansa muodossa, voidaan saattaa farmaseuttisten koostumusten ja niiden yksikköannosten muotoon, ja sellaisessa muodossa sitä voidaan käyttää kiinteänä, kuten esimerkiksi tabletteina tai käytettyinä kapseleina, tai 5 nesteiden, kuten esimerkiksi liuosten, suspensioiden, emulsioiden tai tinktuurojen tai niillä täytettyjen kapseleiden, muodossa, jotka kaikki muodot on tarkoitettu suun kautta annettaviksi; rektaalisesti annettaviksi tarkoitettujen peräpuikkojen muodossa; tai parenteraalisesti käy-10 tettäväksi (mihin sisältyy myös ihonalainen käyttö) tarkoitettujen steriilien injektioliuosten muodossa. Sellaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden yksikköannosmuo-dot voivat sisältää tavanomaisia aineosia tavanomaisissa suhteissa yhdessä muiden vaikuttavien yhdisteiden tai pe-15 rusaineosien kanssa tai ilman niitä, ja sellaiset yksikkö-annosmuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan määrän, joka on tehokas keskushermoston sairauden lievityksessä ja on oikeassa suhteessa käytettäväksi aiottuun vuorokausiannokseen, vaikuttavaa aineosaa. Niinpä tyypillisiä sopivia 20 yksikköannosmuotoja ovat tabletit, jotka sisältävät 1 mg vaikuttavaa aineosaa tai laveammin 1-30 mg vaikuttavaa aineosaa tablettia kohden.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää farmaseuttisten valmisteiden formulointiin nisäkkäille 25 (ihminen mukaan luettuna) esimerkiksi suun kautta tai parenteraalisesti antamista varten galeenisessa farmasiassa tavanomaisia menetelmiä noudattaen.
Tavanomaisia täyteaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät, orgaaniset tai epäorgaaniset kan-30 taja-aineet, jotka soveltuvat parenteraalisesti tai oraa-lisesti käytettäviksi eivätkä reagoi haitallisesti vaikut-tavan yhdisteen kanssa.
Esimerkkejä sellaisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhyd-35 roksietyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomono- ja 8 91759 -diglyseridit, pentaerytritolin rasvahappoesterit, hydrok-simetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja haluttaessa niihin voidaan sekoittaa apuaineita, kuten 5 esimerkiksi liukastusaineita, säilöntäaineita, stabilaat-toreita, kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen säätelemiseksi, puskureita ja/tai väriaineita sekä vastaavia, jotka eivät reagoi haitallisesti vaikuttavan yhdisteen kanssa.
10 Erityisen sopivia parenteraalisesti annettaviksi ovat injektioliuokset tai -suspensiot, edullisesti vesi-liuokset, jotka sisältävät vaikuttavaa yhdistettä liuotettuna polyhydroksyloituun risiiniöljyyn.
Käteviä yksikköannosmuotoja ovat ampullit.
15 Erityisen sopivia suun kautta annettaviksi ovat tabletit, rakeet tai kapselit, joissa kantaja- tai sideaineena on talkki ja/tai hiilihydraatti tai vastaava kantajan ollessa edullisesti laktoosi ja/tai maissitärkkelys ja/tai perunatärkkelys. Makeutetun väliaineen ollessa 20 käyttökelpoinen voidaan käyttää siirappia, tinktuuraa tai vastaavaa. Yleensä, mitä laajempiin rajoihin tulee, kaavan I mukainen yhdiste dispensoidaan yksikköannosmuodossa, joka sisältää 0,05 - 100 mg yhdistettä jossakin farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa kutakin yksikkö-25 annosta kohden.
Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa tavanomaisin tabletointimenettelytavoin, sisältää seuraavia aineosia:
Vaikuttava yhdiste 1,0 mg 30 Lactosum 67,8 mg (Ph.Eur.)
Avicel™ 31,4 mg
Amber li te™ IRP 88 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg (Ph. Eur.) 35 Suuren bentsodiatsepiinireseptoreihin kohdistuvan affiniteettinsa vuoksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 9 91759 erittäin käyttökelpoisia keskushermoston sairauksien tai häiriöiden hoidossa sellaisena määränä annettuina, joka on tehokas mainittujen sairauksien tai häiriöiden lievityksessä, parantamisessa tai eliminoinnissa. Kaavan I mukais-5 ten yhdisteiden tärkeisiin keskushermostovaikutuksiin sisältyy sekä antikonvulsiivinen että anksiolyyttinen vaikutus yhdessä vähäisen myrkyllisyyden kanssa, jotka yhdessä merkitsevät erittäin edullista terapeuttista indeksiä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siis antaa kohteelle, 10 esimerkiksi elävälle nisäkkäälle ihminen mukaan luettuna, keskushermostoon ja niin sanottuihin bentsiodiatsepiinire-septoreihin liittyvän indikaation, joka vaatii sellaista psyykenlääkehoitoa, erityisesti konvulsio- ja/tai ahdis-tustilojen, hoitamiseksi, lievittämiseksi, parantamiseksi 15 tai eliminoimiseksi, haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolansa muodossa (kuten hydrobromi-di-, hydrokloridi- tai sulfaattisuolana, jotka kukin valmistetaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi haihduttamalla vapaata emästä ja happoa sisältävä liuos kuiviin), 20 tavallisesti rinnakkaisesti tai yhdessä jonkin farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa, erityisesti ja edullisesti farmaseuttisten koostumusten muodossa, joko suun kautta, peräsuolen kautta tai parente-raalisesti (ihonalainen tie mukaan luettuna) sellaisena 25 määränä, joka on tehokas keskushermoston sairauden lievityksessä, esimerkiksi antikonvulsiivisena ja/tai anksio-lyyttisenä määränä ja joka tapauksessa määränä, joka on tehokas sellaisen keskushermoston sairauden lievityksessä yhdisteiden bentsodiatsepiinireseptoriaf f initeetin ansios-30 ta. Sopivat annostukset vaihtelevat 1 mg:sta 200 mg:aan, 1 mg:sta 100 mg:aan ja erityisesti 1 mgrsta 30 mg:aan, vuorokaudessa riippuen, kuten tavallista, tarkasta antotavasta, annosmuodosta, siitä indikaatiosta, jota vastaan antaminen on suunnattu, kulloisesta hoitokohteesta ja koh-35 teen ruumiinpainosta sekä hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin mieltymyksestä ja kokemuksesta.
10 91759
Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraa-vien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 a. Etyyli-4-metyyli-2-(N'-metyyliureido)tiofeeni- 5 3-karboksylaatti
Liuokseen, joka sisälsi etyyli-2-amino-4-metyyli-tiofeeni-3-karboksylaattia (1,85 g, 10 mmol) ja trietyyli-amiinia (1,4 ml, 10 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) ja jota jäähdytettiin jäillä ja sekoitettiin, li-10 sättiin pisaroittain fosgeeniliuosta (11 mmol, tolueenis-sa). Sen jälkeen seos kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla kiehuvaksi 30 minuutiksi, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja saatettiin 5 minuutiksi kosketuksiin metyyliamiinikaasuvirran kanssa. 15 minuutin lisä-15 sekoituksen jälkeen seos suodatettiin ja suodos haihdutet tiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä. 1H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,5 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,9 (d, 3H); 4,4 (q, 2H); 5,7 (leveä, NH); 6,2 (s, 1H); 10,8 (leveä, NH).
20 Täsmälleen samalla tavalla valmistettiin etyyli-4- fenyyli-2-(N'-metyyliureido)tiofeeni-3-karboksylaatti, sp. 109 - 112°C, ja etyyli-2-(N'-etyyliureido)-4-fenyyli-tiofeeni-3-karboksylaatti, sp. 129-133°C, etyyli-2-amino-4-fenyylitiofeeni-3-karboksylaatista [Gewald et ai., Chem.
‘ 25 Ber. 99 (1966) 94] ja metyyliamiinista tai, vastaavasti, etyyliamiinista.
b. 4,5-dihydro-3,5-dimetyyli-6-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-4-oksoimidatso[ 1,5-a] tieno[3,2-e]py-rimidiini 30 Liuosta, joka sisälsi etyyli-4-metyyli-2-(Ν'-metyy- , liureido)tiofeeni-3-karboksylaattia (2,3 g), trifenyyli- fosfiinia (2,62 g), trietyyliamiinia (1,4 ml) ja hiilitet-rakloridia (5 ml) CH2Cl2:ssa (50 ml) ja jota sekoitettiin, refluksoitiin 30 minuuttia, jonka jälkeen se haihdutettiin 35 alipaineessa. Öljymäinen jäännös uutettiin kahdesti kiehuvalla petrolieetterillä. Yhdistetyt petrolieetteriliuokset l! 0 11 91759 haihdutettiin, jolloin saatiin N-metyyli-N’-(3-karbometok-si-4-metyylitien-2-yyli)karbodi-imidiä öljynä. Karbodi-imidiryhmän läsnäolon vahvisti IR-absorptiohuippu aalto-luvulla 2140 cm'1.
5 öljyä käytettiin alla tarkemmin puhdistamattomana.
-30°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi kalium-t-butylaattia (1,13 g) kuivassa DMF:ssä (40 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin 3-isosyanometyyli-5-metyyli- 1,2,4-oksadiatsolia (1,4 g). Tämä liuos lisättiin liuok-10 seen, joka sisälsi edellä kuvattua karbodi-imidiä kuivassa DMF:ssä (20 ml).
Lopullisen liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ennen etikkahapon (1 ml) lisäystä. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja sen jälkeen öljymäiselle jäännök-15 selle suoritettiin partitio etyyliasetaatin (25 ml) ja 2 N HCl:n (25 ml) kesken. Vesifaasi erotettiin ja neutraloitiin kaliumkarbonaatilla, jolloin otsikon mukainen yhdiste saostui öljymäisinä kiteinä. Raakatuote puhdistettiin Si02-fraktioinnilla käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-metano-20 li-seosta (9:1).
Tämän käsittelyn jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleina kiteinä, sp. 207-208°C (yhdiste 1).
Esimerkki 2 a. Metyyli-3-(N’-metyyliureido)tiofeeni-2-karbok-: ; 25 sylaatti
Liuokseen, joka sisälsi metyyli-3-aminotiofeeni-2-karboksylaattia (5 g, 31,8 mmol) ja trietyyliamiinia (4,43 ml, 31,8 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin 20-%:ista fosgee-30 nin (31,8 mmol) tolueeniliuosta. Lisäyksen päätyttyä seos j kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla kiehuvaksi 30 mi nuutiksi ja suodatettiin sen jälkeen huoneen lämpötilassa. Suodos haihdutettiin alipaineessa, jonka jälkeen kiteinen jäännös suspendoitiin veteen (200 ml). Suodatettaessa sus-35 pensio jäi jäljelle otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 141-142°C.
12 91759 b. 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-dioksotieno-[3,2-d]pyrimldiini
Metyyli-3-(N'-metyyliureido)tiofeeni-2-karboksy-laatti (4,2 g, 20 mmol) suspendoitiin 5-%:iseen kaliumhyd-5 roksidin vesiliuokseen (50 ml) samalla sekoittaen. Lisättiin dimetyyliformamidia, kunnes saatiin kirkas liuos. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen liuos neutraloitiin etikkahapolla. Tämä tuotti tulokseksi otsikon mukaisen yhdisteen saostumisen kiteisenä, ja se ero- 10 tettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, sp. > 300°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-diokso-5-fenyyli-tieno[2,3-d]pyrimidiini, sp. 260-262°C, etyyli-2-(N'-metyyliureido) -4-fenyylitiofeeni-3-karboksylaatista; 15 3-etyyli-l, 2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-5-fenyyli- tieno[2,3-d]pyrimidiini, sp. 255-250°C, etyyli-2-(N'-etyy-liureido)-4-fenyylitiofeeni-3-karboksylaatista.
c. Etyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-oksoimidatso-[1,5-a]tieno[2,3-e]pyrimidiini-3-karboksylaatti 20 Liuos A:
Liuokseen, joka sisälsi l,2,3,4-tetrahydro-3-metyy-li-2,4-dioksotieno[3,2-d]pyrimidiiniä (2,73 g, 15 mmol) kuivassa DMF:ssä (30 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin natriumhydridiä (0,87 g 55-%:ista mineraaliöljydispersio- : 25 ta, 20 mmol). 20 minuutin sekoituksen jälkeen liuos jääh- • · dytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin klooridietyylifos-faattia (2,87 ml, 20 mmol). Sekoittamista 0°C:ssa jatkettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin liuos B.
Liuos B: 30 -30°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi ·; kalium-t-butyylaattia (2,25 g, 20 mmol) kuivassa DMFrssä (20 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin etyyli-isosyano-asetaattia (2,3 ml, 20 mmol). 5 minuutin sekoituksen jälkeen liuos lisättiin liuokseen A.
35 Lopullisen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpö tilaan ennen sen kaatamista veteen (100 ml). Seokseen li- li 13 91759 sättiin etikkahappoa, kunnes se oli neutraali. Saostunut raakatuote kerättiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin kuumalla etanolilla käsittelemällä. Sp. 258-259°C (yhdiste 2).
5 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-( 5-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-4, 5-dihydro-4-metyyli-5-okso-imidatso[l,5-a]tieno[2,3-e]pyramidiini, sp. 178-179°C, 1,2,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-dioksotieno[3,2-d]pyrimidiinistä ja 5-syklopropyyli-3- 10 isosyanometyyli-1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 3); etyyli-4, 5-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-fenyyli-imid-atso[l,5-a]tieno[3,2-e]pyrimidiini-6-karboksylaatti, sp. 268-269°C, 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-diokso-5-fenyy-litieno[2,3-d]pyrimidiinistä ja etyyli-isosyanoasetaatista 15 (yhdiste 4); 4,5-dihydro-4-metyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli )-5-oksoimidatso-[l, 5-a]tieno[2,3-e]pyrimidiini, sp. 200-201°C, 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-dioksotie-no[3,2-d]pyrimidiinistä ja 3-isosyanometyyli-5-metyyli-20 1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 5); 6-( 5-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-4,5-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-fenyyli-imidatso[ 1,5-a] tieno-[3,2-e]pyrimidiini, sp. 235-236°C, l,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-diokso-5-fenyylitieno[2,3-d]pyrimidiinistä ja : 25 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 6); 6-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-okso-3-fenyyli-imidatso[l,5-a]tieno-[3,2-e]pyrimidiini, sp. 190-192°C, 3-etyyli-l,2,3,4-tetra-30 hydro-2,4-diokso-5-fenyylitieno[2,3-d]pyrimidiinistä ja ;; 5-syklopropyyli-3-isosyanimetyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 7).
Esimerkki 3 3-(3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-4, 5-35 dihydro-4-metyyli-5-oksoimidatso[l, 5-a] tieno[2,3-e]pyrimi- diini 14 91759
Kuivaan etanoliin (20 ml) liuotettiin natriumia (50 mg). Liuokseen lisättiin etyyli-4, 5-dihydro-4-metyyli-5-oksoimidatso[l, 5-a] tieno[2,3-e]pyrimidiini-3-karboksy-laattia (0,55 g, 2 mmol), syklopropaanikarboksiamidioksii-5 mia (0,5 g, 2 mmol) ja murskattuja 4 A:n molekyyliseuloja (5 g). Seosta refluksoitiin 6 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jossa siihen lisättiin metyleenikloridia (30 ml). Molekyyliseulat poistettiin suodattamalla, ja suodoksen tilavuus pienennettiin 10 5 ml:ksi alipaineessa haihduttamalla. Lisättäessä vettä (25 ml) saatiin otsikon mukainen yhdiste saostumaan kiteisenä, ja se kerättiin talteen suodattamalla. Sp. 215-217°C (yhdiste 8).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 4,5-dihydro-3-(3-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5- yyli )-4-metyyli-5-oksoimidatso[l, 5-a] tieno[2,3-e]pyrimi-diini, sp. 206-207°C, etyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-imidatso[1,5-a]tieno[2,3-e]pyrimidiini-3-karboksylaatista ja metoksiasetamidioksiimista (yhdiste 9); 20 4,5-dihydro-4-metyyli-3-(3-metyyli-l,2,4-oksadiat- sol-5-yyli)-5-oksoimidatso[l,5-a]tieno[2,3-e]pyramidiini, sp. 263-265°C, etyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-oksoimidat-so[l,5-a]tieno[2,3-e]pyrimidiini-3-karboksylaatista ja asetamidioksiimista (yhdiste 10); 25 3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro- 4-metyyli-5-oksoimidatso[1,5-a]tieno[2,3-e]pyrimidiini, sp. 212-215°C, etyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-oksoimidat-so[l,5-a]tieno[2,3-e]pyrimidiini-3-karboksylaatista ja propionamidioksiimista (yhdiste 11); 30 4,5-dihydro-5-metyyli-6-(3-metyyli-l,2,4-oksadiat- ·· sol-5-yyli)-4-okso-3-fenyyli-imidatso[l,5-a]tieno[3,2-e]- pyrimidiini, sp. 258-261°C, etyyli-4,5-dihydro-5-metyyli- 4-okso-3-fenyyli-imidatso[ 1,5-a] tieno [ 3,2-e] pyrimidiini- 6- karboksylaatista ja asetamidioksiimista (yhdiste 12).
il 15 91759
Esimerkki 4 a. Etyyli-2-aminotiofeeni-3-karboksylaatti
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin kondensoi- malla 1,4-ditiaani-2,5-dioli etyylisyanoasetaatin kanssa 5 kirjallisuuden [K. Gewald, Chem. Ber. 98 (1965) 3571] mukaisesti.
b. Etyyli-2-(N’-metyyliureido)tiofeeni-3-karboksy- laatti
Liuokseen, joka sisälsi etyyli-2-aminotiofeeni-3-10 karboksylaattia (5,0 g, 29 mmol) ja trietyyliamiinia (4,1 ml, 29 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin 20-%:ista fosgeenin to-lueeniliuosta (16 ml, 32 mmol). Seos kuumennettiin palautus jäähdy tt imen alla kiehuvaksi 3 tunniksi, jonka jälkeen 15 se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja saatettiin 10 minuutiksi kosketuksiin metyyliamiinikaasuvirran kanssa. 30 minuutin lisäsekoituksen jälkeen seos suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin alipaineessa, minkä jälkeen kiteinen jäännös suspendoitiin veteen, erotettiin suodattamalla ja 20 kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 127°C.
Samalla tavalla valmistettiin etyyli-2-(N'-etyyli-ureido)tiofeeni-3-karboksylaatti, sp. 83-87°C, käyttäen edellä kuvatussa menettelyssä metyyliamiinin tilalla etyy-• 25 liamiinia.
c. 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pyrimidiini
Seosta, joka sisälsi etyyli-2-(N'-metyyliureido)-tiofeeni-3-karboksylaattia (4,78 g, 21 mmol), 5-%:ista 30 kaliumhydroksidin vesiliuosta (80 ml) ja 96-%:ista etanoli lia (80 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jonka jälkeen siihen lisättiin etikkahappoa (40 ml). Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, ja sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin 35 saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 315-318°C.
16 91759
Samalla tavalla valmistettiin 3-etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidiini, sp. 263-265°C, etyyli-2-(N'-etyyliureido)tiofeeni-3-karboksylaa-tista.
5 d. Etyyli-4,5-dihydro-5-metyyli-4-oksoimidatso- [1,5-a]tieno[3,2-e]pyrimidiini-6-karboksylaatti
Reaktio toteutettiin typen alla.
Liuos A:
Suspensioon, joka sisälsi 1,2,3,4-tetrahydro-3-10 metyyli-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidiiniä (1,0 g, 5,5 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin natriumhydridiä (55-%:ista mineraaliisi jydispersiota, 0,31 g, 7,1 mmol). 15 minuutin sekoituksen jälkeen liuos jäähdytettiin -30°C:seen ja siihen 15 lisättiin klooridietyylifosfaattia (1,0 ml, 7,1 mmol).
Liuoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen siihen lisättiin liuos B.
Liuos B:
Liuokseen, joka sisälsi kalium-t-butoksidia (0,8 g, 20 7,1 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml) ja jota sekoitettiin -30°C:ssa, lisättiin etyyli-isosyanoasetaat-tia (0,8 ml, 7,1 mmol). 5 minuutin sekoituksen jälkeen tämä liuos lisättiin liuokseen A.
Lopullisen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpö-25 tilaan. Sen jälkeen lisättiin etikkahappoa (3 ml) ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännökselle suoritettiin partitio dikloorimetaanin (25 ml) ja 1 M natriumhydroksi-din vesiliuoksen (25 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jol-30 loin saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittöminä ki-;; teinä, sp. 191-192°C (yhdiste 13).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-5-metyyli-4-oksoimidatso-[1,5-a]tieno[3,2-e]pyri-35 midiini, sp. 174-176°C, 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4- 17 91759 dioksotieno[2,3-d]pyrimidiinistä ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 14); 6-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli) -5-etyyli-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[l/5-a]tieno[3,2-e]pyri-5 midiini, sp. 154-155°C, 3-etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidiinistä ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyylil,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 15); 4.5- dihydro-5-metyyli-6-(5-metyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]tieno[3,2-e]pyrimidiini, 10 sp. 221-222°C, l,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-dioksotie- no[2,3-d]pyrimidiinistä ja 3-isosyanometyyli-5-metyyliok-sadiatsolista (yhdiste 16).
Esimerkki 5 4.5- dihydro-5-metyyli-6-(3-metyyli-l,2,4-oksadiat- 15 sol-5-yyli)-4-oksoimidatso[1,5-a]tieno[3,2-e]pyrimidiini
Kuivaan etanoliin (50 ml) liuotettiin natriumia (50 mg). Liuokseen lisättiin etyyli-4,5-dihydro-5-metyyli-4-oksoimidatso[ 1,5-a] tieno [3,2-e] pyrimidiini-6-karboksy-laattia (0,4 g, 1,4 mmol), asetamidioksiimia (0,8 g, 11 20 mmol) ja murskattuja 4 A:n molekyyliseuloja (5 g). Sen jälkeen kun seosta oli refluksoitu 8 tuntia, lisättiin lisää asetamidioksiimia (0,4 g) ja sekoitusta jatkettiin vielä 8 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, ja siihen lisättiin dikloorimetaania (200 ml). Mole-: 25 kyyliseulat poistettiin suodattamalla seos piimaakerroksen läpi, ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös sus-pendoitiin veteen (20 ml), ja saostunut kiteinen otsikon mukainen yhdiste kerättiin talteen suodattamalla. Sp. 268-270°C (yhdiste 17).
30 Samalla tavalla valmistettiin 6-(3-syklopropyyli- l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro-5-metyyli-4-oksoimi- ♦ datso[l,5-a]tieno[3,2-e]pyrimidiini, sp. 218-219°C, etyyli- 4,5-dihydro-5-metyyli-4-oksoimidatso[l, 5-a] tieno[3,2-e]py-rimidiini-6-karboksylaatista ja syklopropaanikarboksami-35 dioksiimista (yhdiste 18).
18 91759
Esimerkki 6 3 - syklopropyy 1 i - 5 - i sosyanometyy li -1,2,4 -oksadiat soli a. 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-5 oksadiatsoli
Liuokseen, joka sisälsi etyyli(formyyliaminometyy-li)karboksylaattia (150 mmol) ja syklopropyylikarboksami-dioksiimia (100 mmol) 100-%:isessa EtOH:ssa, lisättiin natriumia (200 mg) ja murskattuja molekyyliseuloja (4 A; 10 10 g). Näin saatua seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 8 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin suodatusapuaineen läpi, ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Öljymäinen jäännös uutettiin CHCl3:lla, ja CHCl3-faasi kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin.
15 Täsmälleen samalla tavalla valmistettiin asianmu kaisista karboksamidioksiimeista 3-metyy1i-5-formyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatso- li, 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsoli 20 ja 3-metoksimetyyli-5-formyyliaminometyyli-l, 2,4-oksa-diatsoli.
b. 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadi- atsoli ; 25 Liuokseen, joka sisälsi 3-syklopropyyli-5-formyyli- • 4 aminometyyli-1,2,4-oksadiatsolia (60 mmol) ja trietyyli-amiinia (176 mmol) CH2Cl2:ssa (100 ml), lisättiin pisaroittaan 0°C:ssa P0Cl3:a (60 mmol). Seos jätettiin sitten 30 minuutiksi pyörimään 0°C:seen, jonka jälkeen siihen lisät-30 tiin liuos, joka sisälsi Na2C03:a (60 mmol) vedessä (50 ml). Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, jonka jäl keen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin eetterillä ja de-kantoitiin, ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsi-35 kon mukaista yhdistettä öljynä. Öljy käytettiin edelleen
II
19 91759 ilman tarkempaa puhdistusta. Yhdisteelle oli tunnusomaista IR-absorptiohuippu aaltoluvulla 2160 cm'1.
Samalla tavalla valmistettiin 3-etyyli-5-isosyano-metyyli-1,2,4-oksadiatsoli-3-etyyli-5-formyyliaminometyy-5 li-1,2,4-oksadiatsolista. IR: 2170 cm'1.
Samalla tavalla valmistettiin 3-metyyli-5-isosyano-me tyyli-1,2,4-oksadiatsoli-3-metyyli-5-f ormyyliaminome tyyli-1,2,4-oksadiatsolista. IR: 2170 cm'1.
Samalla tavalla valmistettiin 3-metoksimetyyli-5-10 isosyanometyyli-1,2,4-oksadiatsoli-3-metoksimetyyli-5- formyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsolista. IR: 2170 cm'1.
Esimerkki 7 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l, 2,4-oksadiatso-li 15 a. (Formyyliaminometyyli)karboksamidioksiimi N-formyyliaminoasetonitriiliin (53,6 g, 0,638 mmol) lisättiin vastavapautettua hydroksyyliamiinia (0,55 mmol) metanoliin (370 ml) liuotettuna. Lämpötilan pitämiseksi lisäyksen aikana 20°C:n alapolella käytettiin jäähaudetta.
20 Liuoksen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen se haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleina kiteinä. Hajoamislämpötila 104-110°C.
b. 3-(formyyliaminometyyli)-5-etyyli-l,2,4-oksadi- ·, 25 atsoli
Seosta, joka sisälsi etyyliasetaattia (35 ml), (formyyliaminometyyli)karboksamidioksiimia (20 g), natriumia (1 g) ja murskattuja molekyyliseuloja (4 A; 30 g), refluksoitiin Et0H:ssa (300 ml) 8 tuntia, jonka jälkeen 30 siihen lisättiin vielä lisää natriumia (1 g). Reaktioseos ·' suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Tumma öljymäinen jäännös suspendoitiin CHCl3:een (300 ml), suspensio suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä. XH-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 35 1,4 (3H, t, J = 8 Hz); 2,9 (2H, q, J = 8 Hz); 4,55 (2 H, s); 7,8 (1 H, leveä NH); 8,25 (1 H, s).
« · ' 20 91759
Samalla tavalla valmistettiin asianmukaisista etyy-liestereistä seuraavat yhdisteet: 3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatso- li. ^-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3 H, s); 4,6 (2 H, 5 d, J = 3 Hz); 7,4 (1 H, leveä NH); 8,25 (1 H, s). 3-for-myyliaminometyyli-5-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli.
1H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 3,5 (3 H, s); 4,7 (4 H, s + d, J = 6 Hz); 7,8 (1 H, leveä NH); 8,25 (1 H, s).
c. 5-syklopropyyli-3-formyyliaminometyyli-l,2,4- 10 oksadiatsoli O-syklopropaanikarbonyyliformyyliaminoetaaniamidi-oksiimi (M = 185; 3,13 mol, 1000 g, 58 %) liuotettiin de-mineralisoituun vesijohtoveteen ( 900 ml). O-syklopropaani-karbonyyliformyyliaminoetaaniamidioksiimi valmistettiin 15 asyloimalla oksiimiasetonissa, ja se sisälsi trietyyliam- moniumkloridia moolisuhteessa 1:1.
Liuosta refluksoitiin 4 tuntia. Reaktion loppuunme-no tarkistettiin HPLC:n avulla. Liuos jäähdytettiin 20°C:seen ja suodatettiin, ja suodos uutettiin kolmesti 20 metyleenikloridilla (400 ml). Yhdistetyt metyleenikloridi-uuttoliuokset kuivattiin natriumsulfaatilla (120 g) ainakin neljästi samalla sekoittaen.
Natriumsulfaatti poistettiin dekantoimalla ja suodattamalla, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsi-. 25 kon mukaista yhdistettä öljynä. 1H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (4 H, m); 2,8 (1 H, m); 4,5 (2H, d, J = 6 Hz); 7,8 (1 H, leveä NH); 8,2 (1 H, s).
d. 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli 30 Liuokseen, joka sisälsi 5-syklopropyyli-5-formyyli- .! aminometyyli-1,2,4-oksadiatsolia (60 mmol) ja trietyyli- amiinia (176 mmol) CH2Cl2:ssa (100 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain 0°C:ssa P0Cl3:a (60 mmol).
Seos jätettiin sitten 30 minuutiksi pyörimään 0°C:seen, 35 jonka jälkeen siihen lisättiin liuos, joka sisälsi Na2C03:a (60 mmol) vedessä (50 ml). Seos lämmitettiin huoneen läm- 21 91759 pötilaan, jonka jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin eetterillä ja dekantoitiin, ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä. Öljy käy-5 tettiin edelleen ilman tarkempaa puhdistusta. Yhdisteelle oli tunnusomaista IR-absorptiohuippu aaltoluvulla 2160 cm-1.
Samalla tavalla valmistettiin 5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 10 5-metyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 5-metoksimetyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli.
Kaikki yhdisteet olivat öljyjä, ja niille oli tunnusomaista IR-venytyshuippu aaltoluvulla 2160 cm'1.
15 Esimerkki 8
Metoksiasetamidioksiimi
Natriumiin (2,3 g), joka oli liuotettu kuivaan me-tanoliin (33 ml), sekoitettiin hydroksyyliamiinihydroklo-ridia (6,55 g), joka oli liuotettu kuivaan metanoliin 20 (66 ml). Seos suodatettiin, ja suodokseen lisättiin pisa- roittain metoksiasetonitriiliä (7,8 g). Seos jätettiin seisomaan 48 tunniksi. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 4°C:seen. Suodatettaessa ja haihdutettaessa suodos saatiin 8,7 g otsikon mukaista yhdistettä.
,·, 25 Samalla tavalla valmistettiin asianmukaisista nit- riileistä seuraavat yhdisteet: asetamidioksiimi, propionamidioksiimi, syklopropaanikarboksamidioksiimi, 30 isopropyylikarboksamidioksiimi, !: isobutyramidioksiimi.

Claims (3)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso[l,5-a]tieno[3,2-d]- ja -[3,2-e]pyrimidiinien val-5 niistämiseksi, joiden kaava on v^VNn-r4 io o jossa Ο-N R3 on C02R,/ 15 jolloin R’ on C^-alkyyli, syklopropyyli tai C^-alkoksime-tyyli; R4 on Ci.e-alkyyli; ja - fr " jolloin R5 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, Cx6-alkyyliä tai fenyyliä, tunnettu siitä, että 25 a) yhdiste, jonka kaava on αχ
30 O jossa -S- ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 CN - CH2 - R3 (III) • «- i 91759 23 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan /ΊΓΝ s /—yNy)-cooH 0 10 mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen, jossa kaavassa -S- ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R’- C(=N0H)NH2 (V) 15 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on />"N jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on \ 25 / —CONHj UvL (VI) n ^r4 o 30 .1 jossa -S- ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R' -C(0CH3)2N( CH3)2 (VII) 35 24 91759 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on _ f=\ 5 —C0N=CRNiCH3t . (Vili) n r4 o jossa -S- ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan 10 VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan NH20H:n tai muun aminointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on JS 15 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, tai d) yhdiste, jonka kaava on 20 pN /^N,NS/-CN V \L ' (ix> O • 25 jossa -S- ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan NH20H:n kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 30 prN —C(=N0H)NH2 ? lii (x) o 35 li 25 91759 jossa -S- ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan R'-COCl:n tai (R'C0)20:n kanssa, joissa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(3-syklopro-pyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-4,5-dihydro-4-metyyli-5-oksoimidatso[1,5-a]tieno[2,3-e]pyrimidiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(5-syklopro-pyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli ) -4, 5-dihydro-4-metyyli-5-oksoimidatso[1,5-a]tieno[2,3-e]pyridimidiini. • » 26 91759 1# Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara imidazo[l,5-a]tieno[3,2-d]- och -[3,2-e]pyri-5 midiner med formeln af' - o där
15 R3 är , » λ,^Ι , eller c02R ' ' varvid R' är C^-alkyl, cyklopropyl eller C^-alkoximetyl; R4 är Cj.e-alkyl; och ” ^ varvid R5 och R6 betecknar oberoende av varandra väte, C1.6-alkyl eller fenyl, kännetecknat därav, att • 25 a) en förening med formeln ’. ox där -S- betecknar samma som ovan och Y är en avgäende grupp, omsätts med en förening med formeln
35 CN - CH2 - R3 (III) • · li 27 91759 R3 betecknar samma som ovan, eller b) ett reaktivt derivat av en förening med formeln /=N 5 /^\/,NnJ-COOH 0 10 där -S- och R4 betecknar samma som ovan, omsätts med en förening med formeln R'- C(=N0H)NH2 (V) 15 där R' betecknar samma som ovan, varvid erhälls en förening med formeln I, där R3 är _/°^N -Xx,. 20 där R' betecknar samma som ovan, eller c) en förening med formeln _ /=N\ : 25 OTT C°^ <vn 0 30 där -S- och R4 betecknar samma som ovan, omsätts med en förening med formeln R’-C(OCH3)2N(CH3)2 (VII) 35 där R' betecknar samma som ovan, varvid erhälls en förening med formeln « « 4 28 91759 _ PN\ /^V-N —CON=CRN(CH,)2 ? if T s Vv-Ar'N'sR4 <VIII) o där — S- och R4 betecknar sanuna som ovan, och föreningen med formeln VIII omsätts med NH2OH eller ett annat aminerings-10 medel, varvid erhälls en förening med formeln I, där R3 är 15 där R' betecknar samma som ovan, eller d) en förening med formeln _ PNv
20. If T (IX) [f R4 0 där -S- och R4 betecknar samma som ovan, omsätts med NH20H, 25 varvid erhälls en förening med formeln _ PN Λ—C(=N0H)NH- S jj^ (X) v 0 där -S- och R4 betecknar samma som ovan, och föreningen med formeln X omsätts med R’-COCl eller (R'C0)20, där R' be-35 tecknar samma som ovan, varvid erhälls en förening med formeln I, där R3 är « l· 29 91759 5 där R' betecknar samma som ovan.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, känne-t e c k n a t därav, att man framställer 3-(3-cyklopro-pyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-oxoimida-zo[l,5-a]tieno[2,3-e]pyrimidin. 10
3. Förfarande enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a t därav, att man framställer 3-(5-cyklopro-pyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-oxoimida-zo[l,5-a]tieno[2,3-e]pyrimidin. « *
FI884595A 1987-10-06 1988-10-06 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi FI91759C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK522187A DK522187D0 (da) 1987-10-06 1987-10-06 Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse
DK522187 1987-10-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884595A0 FI884595A0 (fi) 1988-10-06
FI884595A FI884595A (fi) 1989-04-07
FI91759B true FI91759B (fi) 1994-04-29
FI91759C FI91759C (fi) 1994-08-10

Family

ID=8140567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884595A FI91759C (fi) 1987-10-06 1988-10-06 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4866065A (fi)
EP (1) EP0311321B1 (fi)
JP (1) JP2662426B2 (fi)
KR (1) KR0130978B1 (fi)
AT (1) ATE100107T1 (fi)
AU (1) AU611718B2 (fi)
CA (1) CA1323365C (fi)
DE (1) DE3887064T2 (fi)
DK (1) DK522187D0 (fi)
ES (1) ES2061675T3 (fi)
FI (1) FI91759C (fi)
IE (1) IE64931B1 (fi)
IL (1) IL87780A (fi)
NO (1) NO168646C (fi)
NZ (1) NZ226461A (fi)
PH (1) PH25297A (fi)
PT (1) PT88673B (fi)
ZA (1) ZA887313B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185446A (en) * 1990-09-04 1993-02-09 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl imidazopyrimidines; a new class of gaba brainreceptor ligands
FR2872165B1 (fr) * 2004-06-24 2006-09-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de pyrimido-benzimidazole
JP2009528389A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド A2aアデノシン受容体拮抗剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2411274A1 (de) * 1974-03-06 1975-09-18 Schering Ag Neue 2-nitrothieno eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1142924A (en) * 1980-06-27 1983-03-15 Hoffmann-La Roche Limited Pyrimidine derivatives
GB8432073D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
AU587802B2 (en) * 1985-03-08 1989-08-31 Ferrosan A/S Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds
US4771051A (en) * 1985-05-17 1988-09-13 A/S Ferrosan 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
US4622321A (en) * 1985-05-17 1986-11-11 As Ferrosan Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method
EP0274009B1 (en) * 1985-10-17 1992-09-09 Novo Nordisk A/S Oxadiazolylacetonitriles, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
JP2662426B2 (ja) 1997-10-15
NZ226461A (en) 1990-05-28
IE64931B1 (en) 1995-09-20
US4866065A (en) 1989-09-12
FI91759C (fi) 1994-08-10
ES2061675T3 (es) 1994-12-16
ATE100107T1 (de) 1994-01-15
DE3887064T2 (de) 1994-05-05
EP0311321B1 (en) 1994-01-12
IL87780A (en) 1992-02-16
FI884595A0 (fi) 1988-10-06
IE882794L (en) 1989-04-06
FI884595A (fi) 1989-04-07
EP0311321A3 (en) 1990-08-01
KR890006653A (ko) 1989-06-15
PT88673B (pt) 1992-12-31
NO168646C (no) 1992-03-18
AU2334188A (en) 1989-04-06
KR0130978B1 (ko) 1998-04-16
AU611718B2 (en) 1991-06-20
JPH01121291A (ja) 1989-05-12
EP0311321A2 (en) 1989-04-12
NO168646B (no) 1991-12-09
DE3887064D1 (de) 1994-02-24
ZA887313B (en) 1989-06-28
PH25297A (en) 1991-04-30
CA1323365C (en) 1993-10-19
DK522187D0 (da) 1987-10-06
NO884431D0 (no) 1988-10-05
NO884431L (no) 1989-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0225013B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
FI92700B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi
IL98316A (en) 2-Tauril-5-Transformed-1,2, 4-Triazolo] A-1,5 [] 1,3,5 [Triazine-7 Amines and 7-Troaril-2-Transformed Pirazolo] A-1,5 [] 1, 3,5 [triazine-4 amines process to prepare
EP0241682B1 (en) Novel benzodiazepine derivatives and their preparation and use
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
US4670433A (en) Oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions thereof, and method of treating therewith
FI82049B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin.
FI91759B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi
US5260298A (en) Imidazatriazoloquinazoline compounds and their use
FI83325B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner.
CA1256865A (en) Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method iii
CA2066695A1 (en) Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions
DK159685B (da) Imidazothienopyrimidiner, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, en anvendelse af forbindelserne og fremgangsmaade til deres fremstilling

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVO NORDISK A/S