DK159685B

DK159685B - Imidazothienopyrimidiner, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, en anvendelse af forbindelserne og fremgangsmaade til deres fremstilling

Info

Publication number: DK159685B
Application number: DK555688A
Authority: DK
Inventors: Frank Waetjen; Holger Claus Hansen
Original assignee: Ferrosan As
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-10-05
Publication date: 1990-11-19
Also published as: DK159685C; DK555688D0; DK555688A

Description

i

DK 159685 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte, terapeutisk aktive imidazo-thienopyrimidiner, farmaceutiske præparater, hvori forbindelserne indgår, anvendelse af forbindelserne og fremgangsmåde til deres fremstilling. De angivne forbindelser er 5 fordelagtige til psykofarmaceutisk anvendelse f.eks. ved behandling af sygdomme i centralnervesystemet, f.eks., som antikrampemidler eller anxiolytica.

Det er velkendt (Squires, R.F. and Braestrup, C. i Nature 10 (London) 266 (1977) 732-734) at specifikke områder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser en stærk specifik affinitet for 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse områder kaldes benzodiazepinreceptorer.

15 Det er nu fundet, at forbindelserne ifølge opfindelsen også har stærk affinitet for benzodiazepinreceptorerne, hvilket gør dem velegnede til anvendelse i psychopharmaceutiske præparater.

20 Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 155007 kendes imidazoquina-zolinforbindelser, ligeledes med affinitet til benzodiazepinreceptorerne. De kendte forbindelser, der kemisk set adskiller sig fra de omhandlede imidazothienopyrimidiner ved at være afledt af quinazolinskelettet, virker agonistisk. De 25 omhandlede forbindelser har i modsætning hertil overraskende vist sig at have en antagonistisk eller invers agonistisk virkning, hvilket fremgår af de i Tabel 2 anførte testresultater.

30 De heterocykliske forbindelser ifølge opfindelsen har den generelle formel I

o 35 (!) hvor 2

DK 159685 B

*' - -ζχ, -Ct, 5 hvor R' er C, g-alkyl, Cg_7-cykloalkyl eller C^g-alkoxymethyl; R5 er C1_g-alkyl; 10

GC " ui“ pX

5 6 15 hvor R og R uafhængigt er hydrogen, C^g-alkyl eller aryl.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved: 20 a) omsætning af en forbindelse med formlen 11

OyG "" _ α

hvor Y er en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med 30 formlen III

CN - CH2 - R3 (III) 3 hvor R har ovenstående betydning, til dannelse af en for-35 bindelse med formlen I ifølge opfindelsen, eller b) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med 3

DK 159685 B

den generelle formel IV

/•^iC^COOH

5 (iv) O* hvor r og R har de ovenstående betydninger, med

en forbindelse med den generelle formel V

10 R’- C(=N0H)NH2 (V) hvor R' har ovenstående betydning, til dannelse af en for- 3 bindelse med den generelle formel I hvor R er 15 -CX, hvor R' har ovenstående betydning, eller 20

c) omsætning af en forbindelse med den generelle formel VI

F\_ —CONHj 25 V. (Γ T (VI) nr ’

hvor V jry og R har de ovenstående betydninger, med 30 en forbindelse med den generelle formel VII

r'-c(och3)2n(ch3)2 (VII)

hvor R' har ovenstående betydning, til dannelse af en forbin-35 delse med den generelle formel VIII

CONsCRNCttøk (VIII) 4

DK 159685 B

f= N

Vs-^Vnn4 * QC *· hvor \-/r og R* har ovenstående betydninger, og omsætning af forbindelsen med formlen (VIII) med NI^OH eller et andet aminerende middel, til dannelse af en forbindelse 3 10 med den generelle formel I, hvor R er C*« 15 hvor R* har den ovenfor definerede betydning, eller

d) omsætning af en forbindelse med den generelle formel IX

20 / Λ—CN (IX) nc ; hvor v^/r og ΈΓ har de ovenstående betydninger, med NH2OH til dannelse af en forbindelse med den generelle formel X 30

/=N

Ct=N0H)mfe

VwVv <x> 35 0 hvor α og R^ har de ovenstående betydninger, og 5

DK 159685 B

omsætning af forbindelsen med formlen (X) med R'-COCl eller (R'CO)00 hvor R' har ovenstående betydning, til dannelse af Δ 3 en forbindelse med formlen I, hvor R er -a hvor R' har ovenstående betydning.

10

Den fraspaltelige gruppe, Y, kan være enhver passende fraspaltelig gruppe og, for eksempel, de i amerikanske patenter nr. 4,031,079 eller 4,359,420, omtalte, for eksempel, halogen, alkylthio, især, methylthio, aralkylthio, N-nitrosoalkylamino, 15 alkoxy, mercapto, -0P(0)(0R)2 hvor R er lavere alkyl eller -0P(0)(NR'' 'R'') hvor R''' og R" hver især repræsenterer lavere alkyl eller phenyl, eller sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, repræsenterer et heterocyklisk radikal som for eksempel morpholin, pyrrolidin, piperidin eller me-20 thylpiperazin. Omsætningen udføres bedst under alkaliske be tingelser, d.v.s. ved tilstedeværelse af en base, og blandt baser foretrækkes alkalimetal-, f.eks., kalium eller natrium, -alkoxider eller -hydrider. Omsætningen udføres bedst i et organisk opløsningsmiddel, som ikke reagerer med reaktanter-25 ne og produkterne fra omsætningen under omsætningsbetingelserne, specielt et vandfrit opløsningsmiddel og helst et vandfrit aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid (DMF) el.lign. Temperaturområdet, der anvendes, kan ligge indenfor ethvert område, som lader omsætningen forløbe i 30 passende hastighed og uden unødig forsinkelse eller dekompo-nering, og et område fra -40°C til omkring rumtemperatur er således sædvanligvis specielt passende.

Udgangsstofferne kan fremstilles fra kommercielt tilgængelige 35 thiophenderivater ved anvendelse af velkendte syntesemetoder, og som beskrevet i Synthesis, Vol. 10, pp. 681-682.

6

DK 159685 B

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelser til brug i behandlingen af sygdomme i centralnervesystemet er ejendommelige ved, at de indeholder en mængde af en forbindelse i-følge opfindelsen, som er effektiv for lindring af en sådan 5 sygdom, sammen med et farmaceutiask acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.

Opfindelsen angår endvidere en anvendelse af imidazothieno-pyrimidinforbindelserne med formlen 1 til fremstilling af 10 et farmaceutisk præparat til behandling af sygdomme i centralnervesystemet .

De farmaceutiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at 15 fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzodiaze-pinreceptorer.

Fortrængningsaktiviten af forbindelserne ifølge opfindelsen findes ved at bestemme ED^^-værdien. EDgQ-værdien angiver 20 den dosis (mg/kg) af en testsubstans, som forårsager, at den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepin-receptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.

25 En sådan in vivo test udføres som følger: 3

Princip. Tyve minutter efter indgivelse af en dosis H-flu- 3 nitrazepam (H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) har den specifikke 3 binding af H-FNM til hjerne-benzodiazepinreceptorer nået 3 30 sin maximalværdi. Denne specifikke binding af H-FNM kan delvis eller helt forhindres ved samtidig eller forudgående indgift af farmakologisk aktive benzodiazepiner eller nogle benzodiazepin-lignende stoffer (Chang and Snyder, Eur.J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)).

Testprocedure. Opløsninger af testsubstanser (2 mg/ml) frem-stilles i 5% Duphasol-X (Duphar, ricinusolie-ethylenoxid 35 7

DK 159685 B

derivat til emulgering og opløsning af olie og andre vand-uopløselige substanser) ved ultralyd i 10 min ved hjælp af et Branson Bl5 microtip ultralydsapparat (indstilling 7). Grupper på tre mus (hunner, NMR, 18-22 gram) indsprøjtes 5 intraperitonalt med 100 mg/kg af testsubstansen. Femten mi nutter efter indgift af testsubstansen tilføres musene 4 pCi intravenøst af ^H-FNM (70-90 Ci/mol) i 200 μΐ fysiolo- 3 gisk saltvandsopløsning. Tyve minutter efter H-FNM indgivelsen aflives musene ved afhugning af hovedet; forhjernen 10 udtages hurtigt (inden for 30 sek) og homogeniseres i 12 ml iskold 25 mM Κί^ΡΟ^, pH 7,1, ved hjælp af et UltraTurrax homogeniseringsapparat udstyret med en N 10 aksel. To portioner på 1 ml filtreres straks gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og vaskes med 2 x 5 ml af ovennævnte buffer. Mæng-15 derne af radioaktivitet på filtrene bestemmes ved konventionel scintillationstælling. En gruppe ubehandlede mus fungerer som kontrol. En til tre mus indsprøjtes med 25 pg/kg 3 clonazepam i.p. 30 minutter før H-FNM til bestemmelse af 3 mængden af non-specifik H-FNM binding, som skal være mellem 20 8-15% af den totale binding. Når doser af 100 mg/kg hæmmer 3 mere end 50% af den specifikke H-flunitrazepam binding, indgives testsubstancer i doser, som er faktorer af 3,16 gange lavere end 100 mg/kg. ED^q for en testsubstans defineres som den dosis, som hæmmer 50% af den specifikke ^H-FNM 25 binding. Specifik binding er mængden af binding i kontroldyr minus mængden, der bindes i clonazepambehandlede mus.

Resultater. EDg^-værdien bestemmes fra dosis-respons kurverne. Hvis kun en dosis testsubstans administeres beregnes 30 EDf-Q-værdien som følger, under forudsætning af, at hæmningen af specifik binding ligger i området 25-75%: ED_n (administeret dosis) x --- mg/kg 35 Γ 1 U - '] 8

DK 159685 B

hvor CQ er specifik binding i kontroller og er specifik binding i mus behandlet med testsubstans.

Testresultater, opnået ved at teste nogle af forbindelserne 5 ifølge opfindelsen vil fremgå af følgende tabel I.

TABEL 1.

10 Forbindelse nr. i eksem- ED5Q (mg/kg) pelmateriale ου 15 8 0,9 3 0,6 10 1,8 9 5,4 11 4,5 20 14 2,7

Til bestemmelse af de forskellige virkninger af forbindelserne ifølge opfindelsen og et repræsentativt udvalg af de fra OK fremlæggelsesskrift nr. 155007 kendte forbindel-25 ser gennemførtes følgende test.

35 35

Binding af S-TBPS ( S-tert butyl-bicyclophosphor-thionat) til rotteforhjerne cortex membraner i fravær og nærvær af teststof 30 35 S-TBPS anses for at være i stand til at kunne binde sig specifikt til GABA-BZ receptorkompleksets chloridionophor.

Da chloridkanalen er nært forbundet med benzodiazepinbind- ingsstederne, kan bindingen af en BZ ligand til receptorkom- 35 35 plekset allosterialt berøre bindingen af S-TBPS. Effekt- 35 en af benzodiazepiner på S-TBPS binding kan hensigtsmæssigt udtrykkes som TBPS-skiftet, som er defineret som forholdet 9

DK 159685 B

mellem TBPS binding (ved en fast koncentration) i fravær og nærvær af et teststof (Supavilai, P. og Karobath, M., Eur.

J. Pharmacol. 91, 145-146 (1983)).

35 5 BZ-receptoragonister øger TBPS-bindingen (skift > 1), antagonister har ingen effekt (skift * 1) og inverse 35 agonister reducerer bindingen af TBPS (skift < 1).

Testprocedure. Alle fremstillinger er udført ved 0-4°C 10 medmindre andet er anført. Cerebral cortex (0,1-1 g, frosset natten over ved -70°C) fra han Wistar rotter (200-300 g) optøes og homogeniseres i 5-10 sek. med en Ultra-Turrax homogenisator i 10 ml Tris-citrat (50 mM), pH

7,1. Homogenisatoren renses med 10 ml puffer og den 15 samlede suspension centrifugeres i 10 min. ved 27.000 x g. peletten homogeniseres som før i 2 x 10 ml puffer og centrifugeres i 10 min. ved 27.000 x g. Peletten fryses natten over (ved -70°C), optøes og vaskes to gange. Ved hver vask homogeniseres peletten i 2 x 10 ml af 50 mM 20 Tris-citrat og centrifugeres ved 27.000 x g i 10 min.

Peletten fryses igen natten over (ved -70°C), optøes og vaskes to gange. Ved hver vask homogeniseres peletten igen i 2 x 10 ml af 50 mM Tris-citrat og centrifugeres ved 27.000 x g i 10 min. Peletten homogeniseres i Tris-citrat 25 (50 mM), NaCl (1M) (100 ml per g af originalvævet) og bruges til bindingsprøver.

Aliquoter på 0,5 ml vævssuspension tilføres 25 ul af test- 35 opløsningen og 25 pi S-TBPS (1 nM, slutkoncentration), 30 blandes og inkuberes i 60 min. ved 25°C. Ikke-specifik binding bestemmes ved anvendelse af picrotoxinin to gange (10 jig/ml, slutkoncentration) som teststoffet. Efter inkubation tilsættes prøverne 10 ml iskold puffer (Tris-citrat (50 mM), NaCl (1M)) og hældes direkte på Whatman GF/C glas-35 fiberfiltre under sugning og vaskes øjeblikkeligt igen med 10 ml iskold puffer. Mængden af radioaktivitet på filtrene bestemmes ved konventionel flydende scintillationstælling.

DK 159685 B

xo

Specifik binding er den totale binding minus ikke-specifik binding.

Testprocedure. Testsubstanser opløses i 10 ml vand (om 5 nødigt gjort sur med 25 pi IN HC1 og opvarmet på et dampbad i højst 5 minutter) ved en koncentration på 0,22 mg/ml. Fortyndinger laves i vand ved en koncentration ækvivalent til en slutkoncentration på 30 gange IC^q-værdierne for benzodiazepinliganderne. (IC^-Q-værdierne bestemmes fra in 10 vitro hæmning af ^H-FNM binding til frysetørret bovinhjerne-membraner).

Resultater. Testværdien angives som 15 TBPS-skift - Specifik TBPS-binding (1 nM) (+ teststof)

Specifik TBPS-binding (1 nM) (- teststof)

De ved den ovenfor omtalte test opnåede resultater er 20 angivet i den efterfølgende Tabel 2.

25 30 35 11

DK 159685 B

Tabel 2

O

10 Or

x JT TBPS-SHI

Eksempel R3 forhold 15 2c, forb. 3 /Y" n-o 0,94 0—Η 3, forb. 8 AN>^ 0,89 20 3, forb. 10 /Y _/°T 0,81 ΧεΛ ~^N^CH3 4d, forb. 14 0.86 25 @c -O, *·“ cl 1 2 3 4 5 6 * 1F (OX 1’13 2

X

3

foi 0—N

4 * 3B -LX* 1,25 5 oc2H5 6 * Dansk fremlæggelsesskrift nr. 155007 12

DK 159685 B

Som det fremgår af Tabel 2, viser disse data, at de omhand- 35 lede forbindelser reducerer S-TBPS binding (skift < 1) eller udviser neutral effekt (skift * 1) og derfor betegnes som værende inverse agonister eller antagonister, medens 5 de fra det danske skrift kemisk set nærmest beslægtede for- 35 bindeiser øger S-TBPS binding (skift > 1) og således virker agonistisk.

Forbindelserne ifølge opfindelsen, sammen med et konventio-10 nelt hjælpestof, bærestof, eller fortynder, og om ønsket i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, kan anvendes i form af farmaceutiske præparater og enhedsdoser deraf, og kan i denne form anvendes som tørstoffer, f.eks. som tabletter eller fyldte kapsler, eller væsker, så 15 som opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer, eller kapsler fyldt med forbindelsen, alle til oralt brug, i form af suppositorier til rectal administration; eller i form af sterile injektionsopløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosis-20 former deraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller principper, og sådanne enhedsdosisformer kan omfatte enhver passende effektivt centralnervesystem-sygdomslindrende mængde af den aktive ingrediens i overens-25 stemmelse med den daglige dosis der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende et (1) milligram aktiv ingrediens eller, bredere, en (1) til tredive (30) milligram, per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.

30 Forbindelserne ifølge denne opfindelse kan således anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks., til oral og parenteral indgivelse til pattedyr inkl. mennesker, i overensstemmelse med konventionelle metoder for galenisk farmaci.

Konventionelle excipienser er farmaceutisk akceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til paren- 35

13 DK 159685 B

teral eller oral indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med den aktive forbindelse.

Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, 5 alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og diglycerider, pentaerythritolfedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

10

De farmaceutiske præparater kan, om ønsket, steriliseres og blandes med hjælpestoffer, f.eks. smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salt der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/eller 15 farvestoffer eller lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med den aktive forbindelse.

Til parenteral indgivelse er injicerbare opløsninger eller suspensioner specielt velegnede, fortrinsvis vandige opløs-20 ninger, hvor den aktive forbindelse er opløst i polyhydroxy-leret ricinusolie.

Ampuller er passende enhedsdosisformer.

25 Til oral indgivelse er tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller carbohydrat som bærestof eller binder, eller lignende, bedst egnede. Bærestoffet bør være laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes når et sødet bærestof kan bruges. 30 Generelt, i bredere anvendelsesområde, dispenseres forbindelsen ifølge opfindelsen i enhedsdosisformer indeholdende 0.05-100 mg i et farmaceutisk acceptabelt bærestof per enhedsdosis . 1

En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker indeholder:

,, DK 159685 B

14

Aktiv forbindelse 1,0 mg

Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.

A vicel® 31,4 mg

Amberiite® IRP 88 1,0 mg 5 Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.

På grund af deres høje grad af affinitet til benzodiazepin-receptorerne, er forbindelserne ifølge opfindelsen yderst nyttige i behandlingen af sygdomme eller forstyrrelser i 10 centralnervesystemet, når de administreres i en mængde, der lindrer, bedrer eller fjerner disse. Den vigtige CNS-aktivi-tet af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både anti-konvulsive og anxiolytiske aktiviteter fulgt af lav toksicitet, hvilket tilsammen giver et yderst gunstigt terapeutisk 15 index. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således indgives til et individ, f.eks. et menneske eller et dyr, der har behov herfor til behandling, lindring, bedring, eller fjernelse af en centralnervesystemslidelse, associeret til de såkaldte benzodiazepinreceptorer, som kræver en sådan psycho-20 farmaceutisk behandling, d.v.s., specielt krampe og/eller angsttilstande, om ønsket i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf (så som hydrobromid, hydro-chlorid, eller sulfat, som altid fremstillet på den sædvanlige eller konventionelle måde, f.eks., inddampning til tør-25 stof af den frie base i opløsning sammen med syren), sædvanligvis i forbindelse med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt, rektalt, eller parenteralt (inklusiv 30 subkutant), i en psychopharmaceutisk centralnervesystemslindrende effektiv dosis, d.v.s. en antikrampe- og/eller anxiolytisk mængde, og under alle omstændigheder en mængde, som er effektiv for lindring af en sådan sygdom i centralnervesystemet, på grund af deres benzodiazepinreceptoraffi-35 nitet. Passende dosisområder er 1-200 milligram daglig, især 1-100 milligram daglig, og specielt 1-30 milligram daglig, som altid afhængigt af den faktiske måde hvorpå det 15

DK 159685 B

indgives, i hvilken form det administreres, hvilket symptom behandlingen er rettet mod, det involverede individ og det involverede individs kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyr lasges præference og erfaring.

5

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af følgende eksempler: EKSEMPEL 1 10 a. Ethyl 4-methyl-2-(N*-methylureido)thiophen-3-carboxylat

En omrørt isafkølet opløsning af ethyl 2-amino-4-methyl-thio-15 phen-3-carboxylat (1,85 g, 10 mmol) og triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) i tør tetrahydrofuran (50 ml) tilsattes dråbe-vis til en phosgenopløsning (11 mmol, i toluen). Blandingen opvarmedes derefter til refluks i 30 min, hvorefter den afkøledes til rumtemperatur og gennemstrømmedes af luftformig 20 methylamin i 5 min. Efter yderligere- omrøring i 15 min filtreredes blandingen, og filtratet inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som hvide krystaller.

1H-NMR (60 MHz, CDClg) (ppm): (1,5, T 3H), (2,4, S 3H), 25 (2,9, D 3H), (4,4, Q 2H) (5,7, bred NH), (6,2, S IH) (10,8, bred, NH).

På nøjagtig samme måde fremstilledes ethyl 4-phenyl-2-(N'-methylureido)thiophen-3-carboxylat, smp. 109-12°C og ethyl 30 2-(N'-ethylureido)-4-phenyl-thiophen-3-carboxylat, smp.

129-33°C fra ethyl 2-amino-4-phenyl-thiophen-3-carboxylat (Gewald et. al., Chem. Ber. 99, 94 (1966) og hhv. methylamin og ethylamin.

35 16

DK 159685 B

b. 4,5-Dihydro-3,5-dimethyl-6-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)-4-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin 5 En omrørt opløsning af ethyl 4-methyl-2-(N'-methylureido)-thiophen-3-carboxylat (2,3 g), triphenylphosphin (2,62 g), triethylamin (1,4 ml) og carbontetrachlorid (5 ml) i CH2C12 (50 ml) blev reflukset i 30 min, hvorefter den inddampedes in vacuo. Den olieagtige inddampningsrest ekstraheredes to 10 gange med kogende petrolæter. De kombinerede petrolæterop-løsninger inddampedes, hvilket gav N-methyl Ν'-(3-carboe-thoxy-4-methyl-thien-2-yl)-carbodiimid som en olie. Tilstedeværelsen af carbodiimidfunktionen bekræftedes af et IR absorbtionsbånd ved 2140 cm-1.

15

Olien blev brugt som nedenstående, uden yderligere oprensning.

En omrørt -30°C kold opløsning af kalium-t-butylat (1,13 g) 20 i tør DMF (40 ml) tilsattes 3-isocyanomethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol (1,4 g). Denne opløsning tilsattes en opløsning af den ovenfor beskrevne carbodiimid i tør DMF (20 ml).

Slutopløsningen fik lov at opnå rumtemperatur før den til-25 sattes eddikesyre (1 ml). Opløsningsmidlet fjernedes in vacuo, og den olieagtige inddampningsrest deltes derefter mellem ethylacetat (25 ml)/2 N HC1 (25 ml). Den vandige fase separeredes og neutraliseredes med kaliumcarbonat, hvorved titelforbindelsen bundfældedes som olieagtige kry-30 staller. Råproduktet blev renset ved Si02 fraktionering med ethylacetat/methanol-9:l som eluent.

Denne behandling gav titelforbindelsen som blege krystaller. Smp. 207-208°C. (Forbindelse 1).

35 EKSEMPEL 2 17

DK 159685 B

a. Methyl 3-(N'-methylureido)thiophen-2-carboxylat 5

En omrørt opløsning af methyl-3-amino-thiophen-2-carboxylat (5 g, 31,8 mmol) og triethylamin (4,43 ml, 31,8 mmol) 1 tør tetrahydrofuran (100 ml) tilsattes dråbevis til en 20% phos-genopløsning i toluen (31,8 mmol). Efter at tilsætningen var 10 afsluttet opvarmedes blandingen til refluks i 30 min, efterfulgt af filtrering ved rumtemperatur. Filtratet inddampedes in vacuo, hvorefter den krystalliske inddampningsrest suspenderedes i vand (200 ml). Filtrering af suspensionen gav titelforbindelsen som hvide krystaller. Smp. 141-142°C.

15 b. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[3,2-d]-pyrimidin 20 Methyl 3-(N'-methylureido)thiophen-2-carboxylat (4,2 g, 20 mmol) suspenderedes med omrøring i 5% vandig kaliumhydroxid (50 ml). Dimethylformamid tilsattes indtil en klar opløsning var opnået. Omrøring fortsattes i 30 min, hvorefter opløsningen neutraliseredes med eddikesyre. Dette gav et krystallisk 25 bundfald af titelforbindelsen, som separeredes ved filtrering og vaskedes med vand. Smp. > 300°C.

På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser: 30 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-5-phenyl-thieno[2,3-d]- pyrimidin, smp. 260-262°C, fra ethyl 2-(N'-methylureido)- 4-phenyl-thiophen-3-carboxylat 3- ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-phenyl-thieno[2,3-d]-35 pyrimidin, smp. 255-260°C, fra ethyl 2-(N'-ethylureido)- 4- phenyl-thiophen-3-carboxylat 18

DK 159685 B

C. Ethyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo[l,5-a]thieno-[2,3-e]pyrimidin-3-carboxylat 5 Opløsning A:

En omrørt opløsning af l,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[3,2-d]pyrimidin (2,73 g, 15 mmol) i tør DMF (30 ml) tilsattes natriumhydrid (0,87 g 55% i mineralolie, 20 mmol).

10 Efter omrøring i 20 min. afkøledes opløsningen til 0°C og chlordiethylphosphat (2,87 ml, 20 mmol) tilsattes. Omrøring ved 0°C fortsattes i 20 min, hvorefter opløsning B tilsattes (se nedenfor).

15 Opløsning B:

En -30°C kold omrørt opløsning af kalium-t-butylat (2,25 g, 20 mmol) i tør DMF (20 ml) tilsattes ethylisocyanoacetat (2,3 ml, 20 mmol). Efter omrøring i 5 min. tilsattes opløs-20 ningen til opløsning A.

Slutblandingen fik lov at opnå rumtemperatur før den hældtes på vand (100 ml). Eddikesyre tilsattes til neutral pH. Det bundfældede råprodukt opsamledes ved filtrering og rensedes 25 ved vask med varm ethanol. Smp. 258-259°C. (Forbindelse 2).

På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser:

3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-30 5-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin,smp. 178-179°C

fra 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[3,2-d]pyri-midin og 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol.

(Forbindelse 3).

35 19

DK 159685 B

Ethyl 4,5-dihydro-5-methyl-4-OXO-3-phenyl-imidazo[l,5-a]thieno-[3,2-e]pyrimidin-6-carboxylat, smp. 268-69°C fra 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-5-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin og ethyl isocyanoacetat. (Forbindelse 4).

5 4,5-dihydro-4-methyl-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl )-5-oxo-imidazo[l,5-a]thienof2,3-e]pyrimidin, smp. 200-201°C fra 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[3,2-d]pyri-midin og 3-isocyanomethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol. (Forbin-10 delse 5).

6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-methyl- 4-oxo-3-phenyl-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin, smp. 235-236°C, fra l,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-5-15 phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin og 5-cyclopropyl-3-isocyano-methyl-1,2,4-oxadiazol. (forbindelse 6).

6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro- 4-oxo-3-phenyl-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin, smp.

20 190-192°, fra 3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-phenyl- thieno[2,3-d]pyrimidin og 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1,2,4-oxadiazol. (Forbindelse 7).

25 EKSEMPEL 3 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin 1 2 3 4 5 6 2

Natrium (50 mg) opløstes i tør ethanol (20 ml). Ethyl 4,5- 3 dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[2,3-e]-pyrimi- 4 din-3-carboxylat (0,55 g, 2 mmol), cyclopropancarboxamid 5 oxim (0,5 g, 5 mmol), og 5 g knust mol. si 4Å tilsattes.

6

Blandingen blev reflukset i 6 timer, derefter kølet til rumtemperatur, hvor methylenchlorid tilsattes (30 ml). Mol. si filtreredes fra og filtratet reduceredes til 5 ml ved 20

DK 159685 B

inddampning in vacuo. Tilsætning af vand (25 ml) gav et krystallisk bundfald af titelforbindelsen, som opsamledes ved filtrering. Smp. 215-217°C. (Forbindelse 8).

5 På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser: 4.5- dihydro-3-(3-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-5-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin, smp. 206-207°C fra ethyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo- 10 [1,5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin-3-carboxylat og methoxyacet- amidoxim. (Forbindelse 9).

4.5- dihydro-4-methyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin smp. 263-265°C

15 fra ethyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo[1,5-a]thieno-[2/3-e]pyrimidin-3-carboxylat og acetamidoxim. (Forbindelse 10).

3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-20 oxo-imidazo[l/5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin, smp. 212-215°C, fra ethyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo[l/5-a]thieno-[2,3-e]pyrimidin-3-carboxylat og propionamidoxim. (Forbindelse 11).

25 4,5-dihydro-5-methyl-6-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4- oxo-3-phenyl-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin, smp. 258-61°C fra ethyl 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-phenyl-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin-6-carboxylat og acetamidoxim. (Forbindelse 12).

30 EKSEMPEL 4 a. Ethyl 2-amino-thiophen-3-carboxylat 35 fremstilledes ved kondensering af 1,4-dithian-2,5-diol med * ethylcyanoacetat ifølge litteraturen.

21 DK 159685 B

K. Gewald, Chem.Ber. 98, 3571 (1965) b. Ethyl 2-(N,-methylureido)-thiophen-3-carboxylat 5

En omrørt opløsning af ethyl 2-amino-thiophen-3-carboxylat (5,0 g, 29 mmol) og trlethylamln (4,1 ml, 29 mmol) 1 tør tetrahydrofuran (100 ml) tilsattes en 20% opløsning af phos-gen i toluen (16 ml, 32 mmol). Blandingen opvarmedes til re-10 fluks i 3 timer, og afkøledes derefter til rumtemperatur og behandledes med en strøm af methylamin i 10 min. Efter yderligere omrøring i 30 min., filtreredes blandingen og filtratet inddampedes in vacuo, hvorefter det krystallinske bundfald suspenderedes i vand, filtreredes og tørredes, hvilket 15 gav titelforbindelsen som farveløse krystaller, smp. 127°C.

På samme måde fremstilledes ethyl 2-(N'-ethylureido)-thiophen- 3-carboxylat, smp. 83-87°C, ved anvendelse af ethylamin iste-det for methylamin i ovennævnte procedure.

20 c. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[2,3-d]-pyrimidin 25 En blanding af ethyl 2-(N?-methylureido)-thiophen-3-carboxy-lat (4,78 g, 21 mmol), 5% vandig kaliumhydroxid (80 ml), og 96% ethanol (80 ml) omrørtes ved rumtemperatur i 2 timer, hvorefter eddikesyre (40 ml) tilsattes. Den fremkomne blanding rørtes ved 0°C i 30 min., bundfaldet filtreredes fra 30 og tørredes, hvilket gav titelforbindelsen som farveløse krystaller, smp. 315-318°C.

På samme måde fremstilledes 3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-thieno[2,3-d]pyrimidin, smp. 263-265°C, fra ethyl 35 2-(N *-ethylureido)-thiophen-3-carboxylat.

22

DK 159685 B

d. Ethyl 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo[1,5-a]thieno-[3,2-e]pyrimidin-6-carboxylat 5 Reaktionen udførtes under nitrogen.

OPLØSNING A;

En omrørt suspension af 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-10 dioxo-thieno[2,3-d]pyrimidin (1,0 g, 5,5 mmol) 1 tør dime-thylformamid (25 ml) tllsattes natriumhydrid (55% 1 mineralolie opløsning, 0,31 g, 7,1 mmol). Efter omrøring i 15 min. afkøledes opløsningen til -30°C og tilsattes chlordiethyl-phosphat (1,0 ml, 7,1 mmol). Derefter lod man opløsningen 15 opvarme til rumtemperatur, hvorefter opløsning B (se nedenfor) tilsattes.

OPLØSNING B: 20 En omrørt opløsning af kalium-t-butoxid (0,8 g, 7,1 mmol) i tør dimethylformamid (10 ml) ved -30°C tilsattes ethyl-isocyanoacetat (0,8 ml, 7,1 mmol). Efter omrøring i 5 min., tilsattes opløsningen opløsning A.

25 Slutblandingen fik lov at nå rumtemperatur. Derefter tilsattes eddikesyre (3 ml), og opløsningsmidlet fjernedes in vacuo. Bundfaldet deltes mellem dichlormethan (25 ml) og 1M vandig natriumhydroxid (25 ml). Det organiske lag separeredes, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvilket gav titel-30 forbindelsen som farveløse krystaller, smp. 191-192°C (Forbindelse 13).

På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser: 35 23

DK 159685 B

6-(5-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-methyl- 4-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin, smp. 174-176°C, fra 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[2,3-d]pyri-mldin og 5-cyclopropyl-3-isocyanoraethyl-l,2,4-oxadiazol 5 (Forbindelse 14).

6-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro- 4-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin, smp. 154-155°C, fra 3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-thieno[2,3-d]pyri-10 midin og 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol (Forbindelse 15).

4.5- Dihydro-5-methyl-6-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin, smp. 221-222°C, 15 fra l,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[2,3-d]pyri-midin og 3-isocyanomethyl-5-methyl-oxadiazol (Forbindelse 16).

EKSEMPEL 5 20 4.5- Dihydro-5-methyl-6-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin 25 Natrium (50 mg) opløstes i tør ethanol (50 ml). Ethyl 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin- 6-carboxylat (0,4 g, 1,4 mmol), acetamidoxim (0,8 g, 11 mmol) og knust molekylesi 4Å (5 g) tilsattes. Efter at blandingen var reflukset i 8 timer, tilsattes en yderligere mængde 30 acetamidoxim (0,4 g) og opvarmningen fortsattes i yderligere 8 timer. Blandingen afkøledes derefter til rumtemperatur og dichlormethan (200 ml) tilsattes. Molekylesien fjernedes ved filtrering gennem et filter, og filtratet inddampedes in vacuo. Inddampningsresten opløstes i vand (20 ml) og det 35 krystallinske bundfald af titelforbindelsen opsamledes ved filtrering. Smp. 268-270°C (Forbindelse 17).

24

DK 159685 B

På samme måde fremstilledes 6-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol- 5-yl)-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-e]-pyrimidin, smp. 218-219°C, fra ethyl-4,5-dihydro-5-methyl- 4-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin-6-carboxylat og 5 cyclopropancarboxamidoxim (Forbindelse 18).

Fremstilling af udgangsforbindelser.

EKSEMPEL 6 10 3-cyclopropyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol 15 a. 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol

En opløsning af ethyl formylaminomethyl-carboxylat (150 mmol) og cyclopropyl carboxamidoxim (100 mmol) i 100% EtOH (100 20 ml) blev tilført Na (200 mg) og knust molekylesi (4Å) (10 g). Den derved fremkomne blanding rørtes og opvarmedes til refluks i 8 timer. Blandingen køledes til rumtemperatur, filtreredes gennem filter, og filtratet inddampedes in vacuo.

Den olieagtige inddampningsrest deltes i en CHCl^ fase, som 25 tørredes med Na2S0^ og inddampedes.

3-methyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol, 3-ethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4- oxadiazol, og 3-methoxymethyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol 30 fremstilledes på nøjagtig samme måde fra de tilsvarende car-boxamidoximer.

b. 3-cyclopropyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol 35

En omrørt opløsning af 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl- 1,2,4-oxadiazol (60 mmol) og triethylamin (176 mmol) i 25

DK 159685 B

CH2C12 (100 ml) tilførtes dråbevis POCl^ (60 mmol) ved 0°C. Blandingen henstod derefter i 30 minutter ved omrøring ved 0°C, hvorefter en opløsning af Na2C0g (60 mmol) i H20 (50 ml) blev tilsat. Blandingen opvarmedes til rumtemperatur, 5 hvorefter den organiske fase blev separeret, tørret og inddampet in vacuo. Inddampningsresten blev behandlet med æter, dekanteret og opløsningen inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som en olie. Olien anvendtes uden yderligere rensning. Forbindelsen karakteriseredes ved dens IR absorbtions-10 bånd ved 2160 cm~^.

3-ethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol fremstilledes fra 3-ethyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazole på lignende måde. IR: cm”*: 2170.

15 3-methyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazole fremstilledes fra 3-methyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol på lignende måde. IR: cm-1: 2170.

20 3-methoxymethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazole fremstilledes fra 3-methoxymethyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol på lignende måde. IR: cm-1: 2170.

EKSEMPEL 7 25 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol a. Formylaminornethyl-carboxamid oxim 30 — - 0,55 mmol of frisk fremstillet hydroxylamin opløst i 370 ml methanol tilsattes 53,6 g (0.638 mmol) N-formylamino-aceto-nitril. Et isbad blev brugt for at holde temperaturen under 35 20°C under tilsætningen. Opløsningen fik lov at henstå ved rumtemperatur natten over, hvorefter den inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som blege krystaller. Dekomp.

26

DK 159685 B

104-110°C.

b. 3-formylaminomethyl-5-ethyl-l,2,4-oxadiazol 5

En blanding af 35 ml ethylacetat, 20 g formylamino-methylcar-boxamidoxim, 1 g natrium og 30 g knust molekylesi (4Å) blev reflukset i 300 ml abs. EtOH i 8 timer, hvorefter yderligere 1 g natrium tilsattes. Reaktionsblandingen filtreredes, 10 og filtratet inddampedes. Den mørke olieagtige inddampnings-rest opløstes i 300 ml CHCl^, filtreredes og filtratet inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som en olie. H-NMR (60 MHz, CDClg) (ppm): 1,4 (3H, t, J-8 Hz), 2,9 (2H, q, J-8HZ) 4,55 (2H, s), 7,8 (IH, bred-NH), 8,25 (IH, s).

15 Følgende forbindelser syntetiseredes fra de tilsvarende ethylestre på lignende måde: 3-Formylaminomethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 20 MHz, CDC13) (ppm); 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J-3 Hz), 7,4 (IH, bred-NH), 8,25 (IH, s).

3-Formylaminomethyl-5-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol H-NMR (60 MHz, CDClg) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J-6 Hz), 25 7,8 (IH, bred-NH), 8,25 (H, s).

c. 5-cyclopropyl-3-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol 30 O-cyclopropancarbonylformylaminoethanamidoxim (M » 185, 3,13 mol, 1000 g, 58%) opløstes i demineraliseret vand fra hanen (900 ml).

O-cyclopropancarbonylformylaminoethanamidoxim fremstilledes ved acylering af oximet i acetone og indeholder triethylammo-35 niumchlorid i mol-forholdet 1:1.

Opløsningen refluksedes i 4 timer. Det blev undersøgt ved

DK 159685 B

27 HPLC at reaktionen var tilendebragt» Opløsningen køledes til 20°C, filtreredes, og filtratet ekstraheredes tre gange med 400 ml methylenchlorid. De kombinerede methylenchlorid-ekstrakter tørredes på natriumsulfat (120 g) mindst 4 gange 5 med omrøring.

Natriumsulfatet fjernedes ved dekantering og filtrering og filtratet inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som en olie. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (IH, m), 10 4,5 (2H, d, J*6Hz), 7,8 (IH, bred-NH), 8,2 (IH, s).

d. 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol 15 En rørt opløsning af 5-cyclopropyl-3-formylamino-methyl- 1,2,4-oxadiazol (60 mmol) og triethylamin (176 mmol) i CH2C12(100 ml) tilsattes dråbevis POCl^ (60 mmol) ved 0°C. Blandingen henstod derefter i 30 minutter med omrøring ved 0°C, hvorefter en opløsning af Na2C03 (60 mmol) i H20 (50 20 ml) tilsattes. Blandingen opvarmedes til rumtemperatur, hvorefter den organiske fase separeredes, tørredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten behandledes med æter, dekanteredes, og opløsningen inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som en olie. Olien blev anvendt uden yderlige-25 re rensning. Forbindelsen var karakterisseret ved dens IR absorbtionsbånd ved 2160 cm”*.

5-Ethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol, 5-methyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol, og 30 5-methoxymethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol fremstilledes på lignende måde. Alle forbindelser var olier og var karakteriseret ved deres IR strækbånd ved 2160 cm-1.

35 EKSEMPEL 8 28

DK 159685 B

Methoxyacetamidoxim 5 2,3 g natrium i 33 ml tør methanol blandedes med 6,55 g hy-droxylamin hydrochlorid i 66 ml tør methanol. Blandingen filtreredes, og 7,8 g methoxyacetonitril tilsattes dråbevis til filtratet. Blandingen henstod i 48 timer. Blandin-10 gen køledes derefter til 4°C. Filtrering og inddampning af filtratet gav 8,7 g af titelforbindelsen.

Følgende forbindelser syntetiseredes fra de passende nltriler på lignende måde: 15

Acetamidoxim Propionamidoxim Cyclopropancarboxamidoxim 1sopropylearboxamidoxim 20 Isobutyramidoxim 25 30 35

Claims

29 DK 159685 B
1. Imidazothienopyrimidiner med den generelle formel I 5 γγγ* <« ίο P hvor R1 er eller 15 hvor R' er Cj_g-alkyl, Cg^-cykloalkyl eller C1_g-alkoxyraethyl; R2 er C1_g-alkyl; 20 gc c g 25 hvor R og R uafhængigt er hydrogen, C^_g-alkyl eller aryl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-(3-cyclopropyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-methyl- 30 5-oxo-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-e]-pyrimidin Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl- 5-oxo-imidazo[l,5-a]-thieno[2,3-e]pyrimidin 35 2 Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I ifølge krav 1-3 og et farma- 30 DK 159685 B ceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
5. Farmaceutisk præparat Ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det er i form af en oral dosisenhed Indeholdende 1-100 5 mg af den aktive forbindelse.
6. Farmaceutisk præparat til brug i behandlingen af sygdomme i centralnervesystemet, kendetegnet ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I ifølge 10 krav 1-3, til lindring af en sådan sygdom, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
7. Anvendelse af en forbindelse med formlen 1 ifølge krav 1-3 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behand- 15 ling af sygdomme i centralnervesystemet.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, 20 a) omsætning af en forbindelse med formlen II 13 θζΐ* 0 sor hvor V ,vV og har de i krav 1 angivne betydninger, og hvor Y er en fraspaltelig gruppe, med en 30 forbindelse med formlen III CN - CH2 - R3 (III) 3 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af 35 en forbindelse med formlen I, eller b) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med 31 DK 159685 B den generelle formel IV 5 ^ (IV) 0 hvor v-«/r og har de i krav 1 angivne betydninger, med en forbindelse med den generelle formel V 10 R’- C(=NOH)NH2 (V) hvor R' har den 1 krav 1 angivne betydning, til dannelse af 3 en forbindelse med den generelle formel I hvor R er 15 hvor R' har den i krav 1 angivne betydning, eller 20 c) omsætning af en forbindelse med den generelle formel VI _ FNv —CONH, S /Γ T 25 (VI) 30 med en forbindelse med den generelle formel VII r'-c(och3)2n(ch3)2 (VII) hvor R* har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af 35 en forbindelse med den generelle formel VIII 32 DK 159685 B CON=CRNCH3)j (VIII) o
5 Of hvor og R har de i krav 1 angivne betydninger, og omsætning af forbindelsen med formlen (VIII) med NH0OH eller et andet aminerende middel, til dannelse af en forbind-10 else med den generelle formel I, hvor R3 er O* 15 hvor R' har den i krav 1 angivne definerede betydning, eller d) omsætning af en forbindelse med den generelle formel IX 20 GyC ,m 25 0 Or hvor V /V og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, med NI^OH til dannelse af en forbindelse med den generelle 30 formel X C(*N0H)Nt^
35 O (X) DK 159685 B QE . hvor V/ r og R har de i krav 1 angivne betydninger, og omsætning af forbindelsen med formlen (X) med R'-C0C1 eller (R'CO ),,0 hvor R' har den i krav 1 angivne betydning, z 3 til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R er -CL 10 hvor R' har den i krav 1 angivne betydning.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at reaktionen ifølge trin a) udføres under alkaliske betingelser. 15 20 25 30 35