DK155007B - Imidazo(1,5-a)quinazolinforbindelse, praeparat indeholdende samme samt isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen - Google Patents
Imidazo(1,5-a)quinazolinforbindelse, praeparat indeholdende samme samt isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- DK155007B DK155007B DK499586A DK499586A DK155007B DK 155007 B DK155007 B DK 155007B DK 499586 A DK499586 A DK 499586A DK 499586 A DK499586 A DK 499586A DK 155007 B DK155007 B DK 155007B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- quinazoline
- methyl
- compound
- imidazo
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i
DK 155007 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive imidazoO,5-a)quinazolinforbindelser. De hidtil ukendte forbindelser er anvendelige til psykofarmaceutisk brug, f.eks. til behandling af centralnervesystemslidelser f.eks. som krampehæmmende midler eller 5 angstdæmpende midler.
Det er velkendt (Squires, R.F. og Bræstrup, C. Nature (London) 266 (1977) 732-4), at specifikke steder i centralnervesystemet hos pattedyr udviser en stor specifik affinitet for binding af 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse steder kaldes benzodiazepinrecep-10 torer.
Det har nu vist sig, at en hidtil ukendt gruppe af imidazoO,5-a)quinazolinforbindelser udviser en stor affinitet overfor benzodiazepinreceptorerne, hvilket gør dem anvendelige i psykofarmaceutiske præparater.
15 ImidazoO,5-a)quinazolinforbindelserne ifølge opfindelsen har
den almene formel I
-ψΤ - *6 ' R··
R O K
25 hvor O— n —
X betegner * "^\n5;S1_r. eller C02R
30 hvor R1 betegner C-j_g-alkyl, C3_y-cycloalkyl eller C3_7-cycloalkyl-methyl, R6 og R7 hver betegner hydrogen, halogen, C-|_3-alkoxy eller trifluormethyl og R" betegner hydrogen, C-j _6_al kyl eller C3_7-cycloalkyl.
De omhandlede forbindelser kan f.eks. fremstilles ved en 35 fremgangsmåde, der omfatter: 2
DK 155007 B
a) omsætning af en forbindelse med formlen II
JoTY
5 r7T^V'\ 00 R o fi 7
hvor R11, R og R' har de ovenfor anførte betydninger og hvor Y 10 betegner en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med formlen III
CN - CH2 - X (III) hvor X har den ovenfor anførte betydning eller 15
b) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med den almene formel IV
r\ 2° ΓοΓΝΤ „zJ'O'L J Ov) YV' L Q r· *
R6 O
25 hvor R11, R^ og R^ har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med den almene formel V
NOH
S
R'-C (V) 30 ^ NH2 hvor R' har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner 35
/ N
VL-*· 3
DK 155007 B
hvor R1 har den ovenfor anførte betydning.
Egnede fraspaltelige grupper, Y, er omtalt i US patenterne nr. 4.031.079 eller 4.359.420. Eksempler på sådanne fraspaltelige grupper er halogen, al kylthi o, f.eks. methylthi o, aral kylthi o, 5 N-nitrosoalkylamino, alkoxy, mercapto, -OPiOMOR^, hvor R betegner lavere alkyl eller -0P-(0)(NR'R*’), hvor R' og R'' hver repræsenterer lavere al kyl, phenyl eller sammen med det nitrogenatom, som de er forbundet med, repræsenterer en heterocyklisk gruppe såsom morpholin, pyrrolidin, piperidin eller methyl piperazin. Omsætningen som 10 beskrevet under a) udføres fortrinsvis under basiske betingelser d.v.s. under tilstedeværelse af en base og blandt baserne er alkalimetal- f.eks. kalium eller natrium, alkoxider eller hydrider foretrukket. Omsætningen udføres fortrinsvis under tilstedeværelse af et organisk opløsningsmiddel, som ikke reagerer med reaktanterne og 15 reaktionsprodukterne under reaktionsbetingelserne. Opløsningsmidlet er fortrinsvis vandfrit og særligt foretrukket er det at bruge et vandfrit aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid (DMF) eller lignende. Temperaturen, der anvendes, kan ligge inden for et hvilket som helst interval, som er egnet for omsætningen, således at 20 denne forløber i et rimeligt tempo og uden unødvendigt ophold eller dekomponering, og et interval på fra -40°C til ca. stuetemperatur er almindeligvis særligt egnet.
Udgangsmaterialerne kan fremstilles ud fra kommercielt tilgængelige benzenderivater og ved brug af velkendte syntesemetoder 25 og som beskrevet i Synthesis, bind K), s. 681-2.
En forbindelse ifølge opfindelsen sammen med et sædvanligt hjælpestof, bærer eller fortyndingsmiddel og, om ønsket, i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kan formuleres til et farmaceutisk præparat eller en enhedsdosis deraf og kan som sådan 30 bruges i fast form, såsom tabletter eller fyldte kapsler, eller i flydende form, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med væske, alle til oral anvendelse; i form af suppositorier til rektal indgivelse eller i form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inkl. subkutan) brug. Sådanne 35 farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer heraf kan omfatte sædvanlige bestanddele i sædvanlige mængder, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller bestanddele, og sådanne 4
DK 155007 B
enhedsdosisformer bør indeholde en til lindring af en lidelse i centralnervesystemet effektiv mængde af den aktive bestanddel, der står i rimeligt forhold til det beregnede daglige dosisområde, som skal anvendes. Tabletter, som indeholder ti (10) mg aktiv bestanddel 5 eller mere generelt fra ti (10) til tredive (30) mg per tablet, er passende repræsentative enhedsdosisformer.
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan således bruges til formuleringen af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral indgivelse hos dyr inklusiv mennesker i overensstemmelse 10 med sædvanlige galeniske farmaceutiske metoder.
Sædvanlige tilsætningsstoffer er sådanne farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, som er egnede til parenteral eller oral brug, og som ikke på skadelig vis reagerer med den aktive forbindelse.
15 Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxy-ethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amyl ose, magnesiumstearat, talkum, kisel syre, fedtsyremonoglycerider og fedtsyrediglycerider, pentaerythritolfedtsyreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
20 De farmaceutiske præparater kan steriliseres og om ønsket blandes med sådanne hjælpemidler, såsom smøremidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salte til påvirkning af osmotisk tryk, puffere og/eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig vis reagerer med den aktive 25 forbindelse.
Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive bestanddel opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er særligt foretrukne til parenteral anvendelse.
30 Ampuller er hensigtsmæssige enhedsdoser.
Tabletter, drageer eller kapsler, der indeholder talkum og/eller en kul hydratbærer eller binder eller lignende, er specielt egnede til oral anvendelse, idet bæreren fortrinsvis er lactose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelsstivelse. En sirup, eliksir 35 eller lignende kan anvendes, når en sødet bærer kan bruges. I almindelighed dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i enhedsdosisform, hvor en enhedsdosis omfatter 0.05-100 mg aktiv
DK 155007B
5 forbindelse i en farmaceutisk acceptabel bærer.
En typisk tablet, som kan fremstilles efter sædvanlige tabletteringsmetoder, indeholder: 5 Aktiv forbindelse 1,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicef® 31,4 mg
Amberliti® IRP 88 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
10 På grund af den store affinitet overfor benzodiazepinreceptorerne er forbindelserne ifølge opfindelsen meget anvendelige ved behandling af centralnervesystemssygdomme eller -forstyrrelser, når de indgives i en mængde, der er effektiv til 15 lindring, mildning eller fjernelse af sådanne sygdomme eller forstyrrelser. Den vigtige CNS-aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både krampehæmmende og angstdæmpende aktiviteter sammen med en lav toksicitet, som således giver et meget gunstigt terapeutisk indeks. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives i 20 individer, f.eks. et menneske, som har behov for samme til behandling, lindring, mildning eller fjernelse af en indikation, som er forbundet med centralnervesystemet og benzodiazepinreceptorerne og som gør sådan psykofarmaceutisk behandling påkrævet, f.eks. personer, som lider af kramper eller som befinder sig i angsttilstande. Om 25 ønsket kan forbindelsen anvendes i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt (såsom hydrobromid, hydrochlorid eller sulfat) f.eks. fremstillet ved inddampning til tørhed af en opløsning af den frie base og syren.
De farmaceutiske egenskaber hos forbindelserne ifølge 30 opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzodiazepinrecepto rer.
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen kan måles ved at bestemme ED^-værdien. ED^-værdien repræsenterer 35 den dosis (mg/kg) af et prøvestof, hvormed den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.
6
DK 155007 B
Et sådant in vivo forsøg udføres på følgende måde:
Princip. 20 minutter efter at en dosis af H-flunitrazepam (^H-FNM) (200 μ Ci/kg, i.v.) er blevet indgivet, når omfanget af 3 specifik H-FNM binding til hjernebenzodiazepinreceptorer den 3 5 maximale værdi. H-FNMs specifikke binding kan delvist eller helt forhindres ved en samtidig eller forudgående indgivelse af en farmakologisk aktiv benzodiazepin og nogle benzodiazepinlignende midler (Chang og Snyder, Eur. J. Pharmacol. 212-218 (1978)).
Bestemme!sesprocedure. Suspensioner af prøvestoffer (2 mg/ml) 10 fremstillesi5% Duphasof^-X (ricinusolie-ethylenoxidderivat til emulgering og opløsning af olie og andre vanduopløselige stoffer) ved lydbehandling i 10 minutter ved brug af et Branson Bl5 microtip ultralydsapparat (setting 7). Grupper af 3 mus (hunmus af NMR-typen, der vejer 18-22 g) injiceres intraperitonealt med prøveforbindelsen i 15 en mængde på 100 mg/kg. 15 minutter efter prøvestoffets indgivelse tilføres musene intravenøst 4 μ Ci af ^H-FNM (70-90 Ci/mol) i 200 μΐ fysiologisk saltopløsning. 20 minutter efter indgivelsen af H-FNM aflives musene ved halshugning og deres forhjerner fjernes hurtigt (indenfor 30 sek.) og homogeniseres i 12 ml iskold 25 mM KHgPO^, pH 20 7,1, ved hjælp af et Ultra-Turrax homogeniseringsapparat, som er forsynet med en N 10 aksel. To portioner på 1 ml filtreres straks gennem Whatman GF/C glasfiberfiltre og vaskes med 2 x 5 ml af ovennævnte puffer. Mængden af radioaktivitet på filtrene måles ved traditionel scintillationstælling. En gruppe af ubehandlede mus 25 tjener som kontrolgruppe. 1-3 mus injiceres med 25 g/kg clonazepam 3 i.p. før indgivelsen af H-FNM til bestemmelse af ikke-specifik 3 H-FNM binding, som bør ligge på mellem 8-15% af den totale binding.
Når doser på 100 mg/kg inhiberer mere end 50% specifik 3 H-flunitrazepambinding, indgives prøveforbindelserne i doser, som er 30 en faktor på 3,16 gange mindre end 100 mg/kg. Som nævnt ovenfor defineres EDg^-værdien af en prøveforbindel se som den dosis, som inhiberer 50% specifik ^H-FNM binding. Specifik binding defineres som mængden af binding i kontrolmusene minus mængden af binding hos clonazepambehandlede mus.
35 Resultater. EDgg-værdien bestemmes ud fra dosis-responskur- ver. Hvis der kun indgives en dosis af prøvestoffet, beregnes EDgQ-værdien som følger, forudsat at inhiberingen af specifik binding
DK 155007 B
7 ligger indenfor et interval på 25-75%: ED50 = (indgivet dosis) x 1 mg/kg S (c-1)
5 X
hvor C betegner specifik binding hos kontrolmusene og CY betegner specifik binding hos mus, som er behandlet med prøvestoffet.
De opnåede resultater ved undersøgelse af nogle forbindelser 10 ifølge opfindelsen vil fremgå af den efterfølgende tabel 1.
15 20 25 30 35 8
DK 155007 B
5 TABEL 1 rVx
Jof] 10 7'^Vv
R6 O R
Fortrær.gnings- 15 aktivitet * R6 R7 R" X l'"'-1''0 ÉD50(mg/kg) 20 C1 H CH3 -ζΧ« cx a · ch3 -(jLo 25 0C2HS H CH3 2,1 H H C2H5 ^//^° 3,5 30 cl H C2H5 C02C2H5 4,1 N'"- CF3 H CH3 9 5,6 — CH3 35 Cl H —C02G2H5 '7,4 9
DK 155007 B
Opfindelsen vil nu blive nærmere beskrevet under henvisning til de følgende eksempler: EKSEMPEL 1 5 A. Isatoinsyreanhydrid 7,5 g 2-aminobenzosyrehydrochlorid blandes med 10 ml diphosgen og blandingen omrøres i 150 ml dioxan i 40 minutter under tilbagesvaling. Den derved fremkomne blanding afkøles og filtreres.
10 Udbytte: 5,6 g af ovennævnte forbindelse.
De efterfølgende forbindelser syntetiseres på lignende måde ud fra de passende aminobenzosyrer: 6-f1uori satoi nsyreanhydri d, 6-chlori satoi nsyreanhydri d, 15 6-bromisatoinsyreanhydrid, 6-tri f1uormethyli satoi nsyreanhydrid, 5-chlori satoi nsyreanhydrid, 5-f1uori satoi nsyreanhydri d.
20 1,2)3,4-Tetrahydro-3-methy1-2,4-dioxo-quinazolin 6 g isatoinsysyreanhydrid omrøres i 100 ml tør tetrahydrofuran (THF) og methylamin føres gennem blandingen i 5 minutter. Den derved fremkomne opløsning inddampes og den derved fremkomne inddampningsrest opløses igen i THF (100 ml) og tilsættes 25 15 ml 30% phosgenopløsning i toluen. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling og en yderligere mængde på 15 ml phosgenopløsning tilsættes. Efter 4 timers tilbagesvaling afkøles blandingen og inddampes til tørhed. Inddampningsresten behandles med vand og krystallerne opsamles ved filtrering.
30 Udbytte: 3,5 g. Smp. 240,4-240,5°C.
På samme måde syntetiseres de efterfølgende forbindelser ud fra passende isatoinanhydrider: 3-methyl-5-chlor-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydro-qui nazoli n.
Smp. 226-9°C.
35 3-methyl-5-brom-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydro-qui nazoli n.
Smp. 280°C.
3-methyl-6-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinazolin.
10
DK 155007 B
Smp. 268-268,4°C.
3-methyl-5-f1uor-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydro-qui nazo1i n.
Smp. 248-50°C.
3-methyl-5-tri f1uormethy1-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5 quinazolin. Smp. 274-75°C.
C. 3-Methy1-5-i od-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydro-qui nazoli n 1,81 g 3-methyl-5-brom-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-qui noxalin, 11,8 g kaliumjodid og 6,76 g cuprojodid omrøres i 40 ml 10 HMPA (hexamethylphosphoramid) ved 150°C under nitrogen i 7 timer. Blandingen får derefter lov at henstå natten over ved stuetemperatur.
Næste dag tilsættes 40 ml 1M saltsyre, 40 ml vand og 50 ml methylenchlorid. Blandingen filtreres og filtratets methylenchloridfase inddampes i vakuum til dannelse af en.
15 inddampningsrest på 1,3 g. Inddampningsresten omkrystalliseres fra acetone.
Udbytte: 0,77 g af ovennævnte forbindelse. Smp. 300°C.
Ih 3-Cyclopropy1-5-i socyanomethy1-1,2,4-oxadi azol 20 a. 3-Cyclopropyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol
En opløsning af ethyl formyl ami nomethyl carboxyl at (150 mmol) og cyclopropyIcarboxamidoxim (100 mmol) i 100% EtOH (100 ml) tilsættes Na (200 mg) og en knust molekylsi (4Å) (10 g). Den således 25 opnåede blanding omrøres og opvarmes til tilbagesvaling i 8 timer. Blandingen afkøles til stuetemperatur, filtreres gennem filter og filtratet inddampes i vakuum. Den derved fremkomne olieagtige inddampningsrest opløses i en CHClg fase, som tørres med Na^O^ og inddampes.
30 b. 3-Cyclopropy!-5-i socyanomethyl-1,2,4-oxadi azol
En omrørt opløsning af 3-cyclopropy1-5-formylaminomethyl-1, 2, 4-oxadi azol (60 mmol) og tri ethyl amin (176 mmol)) i (100 ml) tilsættes dråbevis POClg (60 mmol) ved 0°C. Blandingen henstilles 35 derefter i 30 minutter under omrøring ved 0°C, hvorefter en opløsning af Na2C03 (60 mmol) i HgO (50 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskil!es, tørres og 11
DK 155007 B
inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med ether, dekanteres og opløsningen inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie. Olien bruges uden yderligere behandling. Forbindelsen karakteriseres ved dens IR absorptionsbånd 5 ved 2160 cm \ På lignende måde fremstilles 3-ethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol ud fra 3-ethyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol.
IR, cm"1: 2170.
10 £j_ 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethy1-1,2,4-oxadiazol .ii Forniy'1 anri nomethy! -carboxami doxi m 0,55 mmol nydannet hydroxylamin opløst i 370 methanol tilsættes 53,6 g (0,638 mmol) N-formylamino-acetonitril. Et isbad 15 bruges til at holde temperaturen under 20°C under tilsætningen. Opløsningen får lov til at henstå natten over ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af blege krystaller.
Dekomponering: 104-110°C.
20 b. 3-Formylaminomethy!-5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol
En blanding af 35 ml ethylcyclopropylcarboxyl at, 20 g formylaminomethylcarboxamidoxim, 1 g natrium og 30 g knust molekyl si (4Å) tilbagesvales i 300 ml abs. EtOH i 8 timer, hvorefter yderligere 25 1 g natrium tilsættes. Reaktionsblandingen filtreres og filtratet inddampes. Den derved fremkomne mørke olieagtige inddampningsrest opslæmmes i 300 ml CHC13, filtreres og filtratet inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie.
H-NMR (60 MHz, CDCI3) (ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (IH, m), 4,5 30 (2H, d, J=Hz), 7,8 (IH, bred-NH), 8,2 (IH, s).
På lignende måde syntetiseres de efterfølgende forbindelser ud fra passende ethyl estere: 3-formylaminomethyl-5-ethyl-l,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,4 (3H, t J=8 Hz), 2,9 (2H, q, J=8Hz), 4,55 (2H, s), 35 7,8 (IH, bred-NH), 8,25 (IH, s).
3-formylaminomethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (IH, bred-NH), 8,25 (IH, s).
12
DK 155007 B
3-formylaminoethyl-5-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J=6 Hz), 7,8 (IH, bred-NH), 8,25 (H, s).
5 c^ 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol
En omrørt opløsning af 5-cyclopropyl-3-formylamino-methyl-
1,2,4-oxadiazol (60 mmol) og tri ethylamin (176 mmol) i CHgClg (100 ml) sættes dråbevis til P0C1^ (60 mmol) ved 0°C. Blandingen henstilles i 30 minutter under omrøring ved 0°C, hvorefter en 10 opløsning af ^COg (60 mmol) i HgO (50 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskilles, tørres og inddampes i vakuum. Den derved fremkomne inddampningsrest behandles med ether, dekanteres og opløsningen inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie. Olien bruges uden 15 yderligere behandling. Forbindelsen kendetegnes ved dens IR
absorptionsbånd ved 2160 cm”^.
På lignende måde fremstilles 5-ethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadi azol ,5-methyl-3-isocyano-methyl-l ,2,4-oxadiazol og 5-methoxy-methyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol. Alle forbindelserne er olier 20 og kendetegnes ved deres IR strækbånd ved 2160 cm~^.
F. 3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methy1-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolin 3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin (5 mmol) 25 opløses i tør di methyl formamid (DMF) (20 ml) og tilsættes natriumhydrid (6 mmol). Den derved fremkomne opløsning afkøles under N3 til -20°C, hvorefter chlordiethylphosphat (6 mmol) tilsættes. Reaktionsblandingen holdes under Ng ved omrøring og får lov at opvarme til stuetemperatur, hvorefter den tilsættes en -30°C kold 30 opløsning af 5-ethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol (6 mmol) og K-t-butylat (6 mmol) i tør DMF (15 ml). Den derved fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Inddampningsresten deles i ethyl acetat og 4M natriumhydroxid. Den organiske fase tørres og inddampes.
35 Udbytte: 120 mg af ovennævnte forbindelse. Smp. 199,4-202,2°C
På lignende måde syntetiseres de følgende forbindelser:
Ethyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)quinazolin-3- 13
DK 155007 B
carboxylat, smp. 211,4-211,8°C, ved omsætning af 3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin med ethylisocyanoacetat.
Ethyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(1,5-a)-5 qiiinazolin-3-carboxylat, smp. 248-54°C, ved omsætning af 3-methyl-5-ch1or-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di oxo-qui nazo1 i n med i socyanoacetat.
Ethyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-brom-imidazo(l,5-a)-quinazolin-3-carboxylat, smp. 272°C, ved omsætning af 10 3-methyl-5-brom-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin med isocyano-acetat.
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-di hydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(l,5-a)quinazolin, smp. 230-40°C (dekomp.), ved 15 omsætning af 3-methyl-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin med 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadi azol.
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-di hydro-4-methyl-5-oxo-6-brom-imidazo(l,5-a)quinazolin, smp. 206,6°C, ved omsætning af 20 3-methyl-5-brom-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin med 5-cyelo- propyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol.
3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-di hydro-4-methyl-5-oxo-7-chlor-imidazo(l,5-a)quinazolin, smp. 196-8°C, ved omsætning af 25 3-methyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin med 5-ethyl- 3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol.
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-di hydro-4-methyl-5-oxo-6-iod-imidazo(l,5-a)quinazolin, smp. 217-20°C, ved omsætning af 30 3-methyl-5-iod-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin med 5-cyclo-propyl-3-i socyanomethyl-1,2,4-oxadi azol.
Ethyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-iod-imidazo(l,5-a)-quinazolin-3-carboxylat, smp. 266-67°C, ved omsætning af 35 3-methyl-5-iod-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin med ethylisocyanoacetat.
14
DK 155007 B
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl -5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolin, smp. 206,7-207,8°C, ved omsætning af 3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin med 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol.
5 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methy1-5-oxo-6 -trifluormethyl-imidazod,5-a)quinazolin, smp. 251,5-251,9°C, ved omsætni ng af 3-methyl-5-trif1uormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di oxo-quinazolin med 5-methyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol.
10 3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-4,5-di hydro-4-methyl-5-oxo-6-brom-imidazo(l,5-a)quinazolin, smp. 246-47°C, ved omsætning af 3-methyl-5-brom-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin med 3-cyclo-propyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol.
15 EKSEMPEL 2 3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-ethoxy-imidazo(l,5-a)quinazolin 20 30 mg natrium opløses i 10 ml tør ethanol. Derefter tilsættes 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-di hydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(l,5-a)quinazolin (0,2 g, 0,5 mmol) og den derved fremkomne blanding tilbagesvales i 7 timer. Reaktionsblandingen inddampes. Iseddikesyre og vand tilsættes inddampningsresten, 25 hvorefter ovennævnte forbindelse isoleres ved filtrering.
Smp. 195-205°C.
EKSEMPEL 3 30 /L Methoxyacetamidoxim 2,3 g natrium i 33 ml tør methanol blandes med 6,55 g hydroxylaminhydrochlorid i 66 ml tør methanol. Blandingen filtreres og 7,8 g methoxyacetonitril tilsættes dråbevis til filtratet. Blandingen henstilles i 48 timer. Blandingen afkøles derefter til 35 4°C. Filtrering og inddampning af filtratet giver 8,7 g af ovennævnte forbindelse. På analog måde syntetiseres de følgende forbindelser ud fra passende nitri ler:
DK 155007B
15
Propionamidoxim,
Cyclopropylcarboxami doxi m,
Isopropylcarboxamidoxim.
5 EL 3-(3-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo- 6-chlor-inridazo(l,5-a)quinazolin og 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-4,5-di hydro-4-methyl-5-oxo- 6--ethoxy-inridazo(l,5-a)quinazolin 10 50 mg natrium opløses i 20 ml tør ethanol, som indeholder 3 g af en molekyl si (4Å) og 0,5 g cycl opropyl carboxami doxi m tilsættes denne blanding og dernæst 0,2 g ethyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(l,5-a)quinazolin-3-carboxylat. Den derved fremkomne blanding tilbagesvales i 2 timer. Produktet isoleres ved filtrering, 15 hvorefter reaktionsblandingens volumen reduceres i vakuum efterfulgt af en tilsætning af isvand og filtrering. T.L.C. viser, at produktet indeholder to forbindelser, som isoleres ved chromatografi på silicagel med ethyl acetat.
20 Udbytte: 5,7 mg 6-chlor forbindelse Smp. 200-5°C.
5,0 mg 6-ethoxy forbindelse Smp. 328-40°C.
3-(3-i sopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imidazoO,5-a)quinazolin, smp. 208,7-209,3°C, fremstilles på 25 lignende måde ud fra isopropylcarboxamidoxim.
EKSEMPEL 4 A. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-ethyl-2,4-dioxo-quinazolin 30 16,3 g isatoinsyreanhydrid sættes til en blanding af 12,23 g ethylaminhydrochlorid, 35 ml 4M natriumhydroxid og 175 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i 4 timer og den vandige fase gøres basisk med 4 M natriumhydroxid. Den organiske fase inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 300 ml tetrahydrofuran (THF) og 35 75 ml phosgenopløsning (20¾ i toluen) tilsættes. Den derved fremkomne blanding omrøres ved 80°C i 2 timer. Udfældningsproduktet frafiltreres og moderi uden inddampes, hvorved der dannes 5,2 g af
DK 155007B
16 ovennævnte forbindelse.
Smp. 189,8-189,9°C.
På lignende måde fremstilles de følgende forbindelser: 1.2.3.4- tetrahydro-3-cyclopropyl-2,4-di oxo-5-chlor-qui nazoli n, 5 smp. 284,8-285,0°C, ud fra cyclopropylamin og 6-chlorisotainsyrean- hydrid 1.2.3.4- tetrahydro-3-ethyl-2,4-dioxo-5-chlor-quinazolin, smp.
267,2-267,5°C, ud fra ethylamin og 6-chlorisotainsyreanhydrid.
10 3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo- imidazod ,5-a)quinazolin
En blanding af 1,9 g 1,2,3,4-tetrahydro-3-ethyl-2,4-dioxo-quinazolin og 450 mg natriumhydrid i 50 ml tør dimethylformamid (DMF) afkøles til -20°C. 1,7 ml chlordiethylphosphat tilsættes under en 15 nitrogenatmosfære. En -30°C kold opløsning af 1,3 K-t-butoxid og 2,2 g 3-isocyanomethyl-5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol i 20 ml tør DMF tilsættes denne blanding. Den derved fremkomne blanding omrøres i 20 minutter, hvorefter 1 ml eddikesyre/50 ml vand/20 ml diethylether tilsættes, hvilket får produktet til at udfældes.
20 Udbytte: 0,6 g. Smp. 180-81°C.
På samme måde fremstilles de følgende forbindelser:
Ethyl 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(1,5-a)-quinazolin-3-carboxylat, smp. 226,4-226,6°C, ved omsætning af 3-ethy1-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di oxo-5-chlor-qui nazoli n med ethyl i so-25 cyanoacetat.
Ethyl 4,5-dihydro-4-cyclopropyl-5-oxo-6-chlor-imi dazo(1,5-a) quinazolin-3-carboxylat, smp. 207,0-210,5°C, ved omsætning af 3-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-chlor-quinazol in med 30 ethylisocyanoacetat.
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-di hydro-4-ethyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(l,5-a)quinazolin, smp. 217,7-218,1°C, ved omsætning af 3-ethyl-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin 35 med 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol.
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-di hydro-4-cyclo-
DK 155007 B
17 propyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(l,5-a)quinazolin, snip. 232-35°C, ved omsætning af 3-cyclopropyl-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-qui nazo1 i n med 5-cyclopropy 1-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadi azol.
5 EKSEMPEL 5
Methyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(1,5-a)quinazolin-3-carboxylat 1 g 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(l,5-a)-10 quinazolin-3-carboximidazolid (fremstillet ved omsætning af den frie syre med Ν,Ν-carbonyldiimidazol) tilbagesvales i 20 ml methanol ved 60°C i 17 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum og produktet udkrystalli seres fra vand.
Udbytte: 0,82 g af ovennævnte forbindelse, smp. 210-220°C.
15 På samme måde fremstilles isopropyl 4,5-dihydro-4-methyl-5- oxo-6-chlor-imidazo(l,5-a)quinazolin-3-carboxylat, smp. 15,7-219,5°C, ved tilbagesvaling i isopropanol.
På samme måde fremstilles cyclopropyImethyl 4,5-di hydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imi dazo(1,5-a)qui nazoli n-3-carboxy-20 lat, smp. 214,2-214,3°C, ved tilbagesvaling i cyclopropylmethanol.
25 30 35
Claims (5)
1. Imidazo(l,5-a)quinazolinforbindelse kendetegnet ved, at den har den almene formel 5 O-* 10 r6 q R” hvor H-0 X betegner - \J-R· - eller C02r· 15 hvor R' betegner C-j_g~alkyl, Cg.y-cycloalkyl eller C^y-cycloalkyl-methyl, R^ og R^ hver betegner hydrogen, halogen, C-j^-alkoxy eller trifluormethyl, og R'1 betegner hydrogen, C^_g-alkyl eller C3_7-cycloalkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvilken forbindelse er 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(l,5-a)quinazolin.
3. Farmaceutisk præparat, som er egnet til brug ved behandling af en centralnervesystemssygdom, kendetegnet 25 ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 og en farmaceutisk acceptabel bærer eller tilsætningsmiddel.
4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det i form af en oral dosisenhed indeholder 1-100 mg aktiv forbindelse.
5. Isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstilling af en imidazo(l,5-a)quinazolinforbindelse ifølge krav 1 kendetegnet ved, at den har den almene formel CN-C^-Z, hvor O— N'"- 35. betegner —/ » eller ? VJ-R"" DK 155007 B hvor R' *' betegner C-^g-alkyl eller Cg^-cycloalkyl og R1111 betegner C-j_g-alkyl eller C^y-cycloalkyl. 5 10 15 20 25 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK499586A DK155007C (da) | 1985-10-17 | 1986-10-17 | Imidazo(1,5-a)quinazolinforbindelse, praeparat indeholdende samme samt isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK476985A DK476985D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK476885 | 1985-10-17 | ||
| DK476985 | 1985-10-17 | ||
| DK476885A DK476885D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| DK499586 | 1986-10-17 | ||
| DK499586A DK155007C (da) | 1985-10-17 | 1986-10-17 | Imidazo(1,5-a)quinazolinforbindelse, praeparat indeholdende samme samt isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK499586D0 DK499586D0 (da) | 1986-10-17 |
| DK499586A DK499586A (da) | 1987-04-18 |
| DK155007B true DK155007B (da) | 1989-01-23 |
| DK155007C DK155007C (da) | 1989-06-05 |
Family
ID=26067609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK499586A DK155007C (da) | 1985-10-17 | 1986-10-17 | Imidazo(1,5-a)quinazolinforbindelse, praeparat indeholdende samme samt isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0226282B1 (da) |
| JP (2) | JPH0751577B2 (da) |
| KR (1) | KR940010035B1 (da) |
| AT (2) | ATE44381T1 (da) |
| AU (1) | AU586043B2 (da) |
| CA (1) | CA1297099C (da) |
| DE (2) | DE3664211D1 (da) |
| DK (1) | DK155007C (da) |
| ES (1) | ES2011448B3 (da) |
| FI (1) | FI83871C (da) |
| GR (2) | GR3000177T3 (da) |
| IE (2) | IE63631B1 (da) |
| IL (1) | IL80320A (da) |
| NO (1) | NO165840C (da) |
| NZ (1) | NZ217959A (da) |
| PH (2) | PH24902A (da) |
| PT (1) | PT83573B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4622320A (en) * | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| CA1297099C (en) | 1985-10-17 | 1992-03-10 | Frank Watjen | Quinazoline compounds and their preparation and use |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK522187D0 (da) * | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Ferrosan As | Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| DK443589D0 (da) * | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK204291D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse |
| AU8396491A (en) * | 1990-09-04 | 1992-03-30 | Upjohn Company, The | Oxygenated quinoxalines |
| AU4035893A (en) * | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Upjohn Company, The | 3-substituted imidazo (1,5-a) and imidazo (1,5-a)-triazolo (1,5-c) quinoxalines and quinazolines with cns activity |
| FI101305B1 (fi) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Map Medical Technologies Oy | Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatsepiini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4374988A (en) * | 1981-11-05 | 1983-02-22 | American Cyanamid Company | 4-Heteroarylimidazo-[1,5-A]pyrimidines |
| DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
| US4622320A (en) | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| CA1297099C (en) | 1985-10-17 | 1992-03-10 | Frank Watjen | Quinazoline compounds and their preparation and use |
-
1986
- 1986-10-01 CA CA000519558A patent/CA1297099C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 EP EP86307541A patent/EP0226282B1/en not_active Expired
- 1986-10-01 EP EP87114729A patent/EP0274009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 AT AT86307541T patent/ATE44381T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 DE DE8686307541T patent/DE3664211D1/de not_active Expired
- 1986-10-01 DE DE8787114729T patent/DE3686723T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-01 AT AT87114729T patent/ATE80392T1/de active
- 1986-10-01 ES ES86307541T patent/ES2011448B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-13 NO NO864063A patent/NO165840C/no unknown
- 1986-10-13 FI FI864126A patent/FI83871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-15 IL IL80320A patent/IL80320A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 IE IE930093A patent/IE63631B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 NZ NZ217959A patent/NZ217959A/xx unknown
- 1986-10-16 PH PH34376A patent/PH24902A/en unknown
- 1986-10-16 IE IE273486A patent/IE59830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-17 JP JP61247308A patent/JPH0751577B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-17 AU AU64180/86A patent/AU586043B2/en not_active Ceased
- 1986-10-17 DK DK499586A patent/DK155007C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-17 KR KR1019860008729A patent/KR940010035B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-17 PT PT83573A patent/PT83573B/pt not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-25 PH PH36839A patent/PH25034A/en unknown
-
1989
- 1989-10-06 GR GR89400192T patent/GR3000177T3/el unknown
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402804T patent/GR3006440T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-18 JP JP5260097A patent/JPH072727B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR940010034B1 (ko) | 헤테로사이클릭 퀴녹살린 화합물의 제조방법 | |
| JP2690282B2 (ja) | イミダゾジアゼピン | |
| BR112014018165B1 (pt) | compostos de indolizina, seu processo de preparação, composições farmacêuticas, seus usos e sal de cloridrato | |
| DK155007B (da) | Imidazo(1,5-a)quinazolinforbindelse, praeparat indeholdende samme samt isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen | |
| WO2010078408A1 (en) | Heteroaryl compounds useful as raf kinase inhibitors | |
| CZ20031311A3 (cs) | Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla) | |
| MXPA05004305A (es) | Compuestos de triazol para el tratamiento de dismenorrea. | |
| JPWO2006028284A1 (ja) | モルホリン化合物 | |
| BRPI0620968A2 (pt) | compostos de pirimidin-4-il-3,4-diidro-2h-pirrolo[1,2a]pirazin-1-ona | |
| US20190367516A1 (en) | Positive allosteric modulators of muscarinic m2 receptor | |
| US20040162278A1 (en) | Triazole compounds useful in therapy | |
| DK155524B (da) | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| BR112020025814A2 (pt) | Derivados de pirazol como inibidores de malt1 | |
| US20140296234A1 (en) | Pyrimidine derivatives as mtor inhibitors | |
| KR940009784B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| CN116635378A (zh) | 二环1,4-二氮杂环庚酮和其治疗用途 | |
| US20140005146A1 (en) | Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases | |
| JP2008516975A (ja) | 化合物 | |
| JPH01190684A (ja) | イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法および用途 | |
| TWI758325B (zh) | 7-經取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺及其用途 | |
| CZ297296A3 (en) | 5-heterocyclo-1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| DK157194B (da) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme | |
| JPH0225486A (ja) | 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用 | |
| ES2198146T3 (es) | Derivados de triazolpiridazina para mejorar la cognicion. | |
| JP2003516994A (ja) | 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |