DK161148B - Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK161148B
DK161148B DK322088A DK322088A DK161148B DK 161148 B DK161148 B DK 161148B DK 322088 A DK322088 A DK 322088A DK 322088 A DK322088 A DK 322088A DK 161148 B DK161148 B DK 161148B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
compounds
methyl
imidazo
quinoxaline
Prior art date
Application number
DK322088A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161148C (da
DK322088A (da
DK322088D0 (da
Inventor
Holger Claus Hansen
Frank Waetjen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of DK322088D0 publication Critical patent/DK322088D0/da
Priority to DK322088A priority Critical patent/DK161148C/da
Priority to IL90543A priority patent/IL90543A0/xx
Priority to DE68918003T priority patent/DE68918003T2/de
Priority to ES89305728T priority patent/ES2060769T3/es
Priority to AT89305728T priority patent/ATE111100T1/de
Priority to EP89305728A priority patent/EP0347094B1/en
Priority to PH38760A priority patent/PH26337A/en
Priority to US07/363,585 priority patent/US5034530A/en
Priority to NZ229499A priority patent/NZ229499A/xx
Priority to ZA894430A priority patent/ZA894430B/xx
Priority to JP1148537A priority patent/JPH0236184A/ja
Priority to IE189289A priority patent/IE69963B1/en
Priority to CA000602682A priority patent/CA1327798C/en
Priority to NO892456A priority patent/NO170806C/no
Priority to AU36244/89A priority patent/AU618366B2/en
Priority to FI892908A priority patent/FI92204C/fi
Priority to KR1019890008164A priority patent/KR910000665A/ko
Priority to PT90865A priority patent/PT90865B/pt
Publication of DK322088A publication Critical patent/DK322088A/da
Publication of DK161148B publication Critical patent/DK161148B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161148C publication Critical patent/DK161148C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DK 161148 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte, terapeutisk aktive imi-dazoquinoxalinforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling heraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne. De omhandlede forbindelser er fordelagtige 5 til psykofarmaceutisk anvendelse, f.eks. ved behandling af sygdomme i centralnervesystemet, f.eks., som antikrampe-midler eller anxiolytica.
Det er velkendt (Squires, R.F. og Braestrup, C. i Nature 10 (London) 266 (1977) 732-734) at specifikke områder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser en stærk specifik affinitet for 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse områder kaldes benzodiazepinreceptorer.
15 Fra DK fremlæggelsesskrift nr. 155007 og nr. 154142 er det kendt at visse imidazo[l,5-a]-kondenserede heterocyc-liske forbindelser • β5"
R
25 er benzodiazepinreceptorligander, og afhængigt af 1) grundskelettets struktur 2) substituenter 30 kan forbindelserne have væsesntlig forskellig kemisk-fy-siske og biologiske egenskaber, herunder krampehæmmende og angstlindrende egenskaber.
Forbindelserne ifølge de nævnte skrifter er i kraft af 35 -A-leddet lactamer (cycliske amider), hvor nitrogenatomet er ikke-basisk og har koordinationstallet 3.
DK 161148 B
2
Det har nu vist sig, at medlemmer af en ny gruppe imida-zoquinoxalinforbindelser, som i -A-leddet er iminer med et basisk nitrogenatom med koordinationstallet 2, også har stærk affinitet for benzodiazepinreceptorerne, hvil-5 ket gør dem velegnede til anvendelse i psykofarmaceutiske præparater.
Det er ved den foreliggende opfindelse tilsigtet at tilvejebringe sådanne imidazoquinoxalinforbindelser.
10
Xmidazoquinoxalinforbindelserne ifølge opfindelsen har den generelle formel I
o2r 20 hvor 25 R3 er -O*·-4¾ eller C02Rr hvor R' er C^g-alkyl, som kan være uforgrenet eller for-30 grenet, Cg_?- cycloalkyl eller phenyl, og 4 R er hydrogen, C^^-alkyl eller 5-N-oxider deraf.
Ifølge opfindelsen fremstilles de omhandlede forbindelser 35 ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man: 3
DK 161148 B
a) omsætter en forbindelse med formlen II
ox 10 4
hvor R har ovenstående betydning, og hvor Y er en afgangs-gruppe, med en forbindelse med formlen III
CN - CH2 - R3 (III) 15 3 hvor R har ovenstående betydning, til dannelse af en forbindelse med den generelle formel I, eller
b) omsætter et reaktivt derivat af en forbindelse med 20 den generelle formel IV
nQ_Co2h 25 (fn" T <lv> 4
30 hvor R har ovenstående betydning, med en forbindelse med den generelle formel V
R'- C(=N0H)NH2 (V) 35 hvor R' har ovenstående betydning, til dannelse af en for- 3 bindelse med den generelle formel I hvor R er
DK 161148 B
i 5 OL* hvor R' har ovenstående betydning.
10
Afgangsgruppen, Y, kan være enhver passende afgangsgruppe og, for eksempel, de i amerikanske patenter nr. 4,031,079 eller 4,359,420, omtalte, for eksempel, halogen, alkyl-thio, f.eks., methylthio, aralkylthio, N-nitrosoalkylamino, 15 alkoxy, mercapto, -OPiOHOR^, hvor R er lavere alkyl eller -OP(0)(NR'R * *), hvor R' og R" hver især repræsenterer lavere alkyl eller fenyl, eller sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, repræsenterer et heterocyk-lisk radikal som for eksempel morfolin, pyrrolidin, pipe-20 ridin, eller methylpiperazin. Omsætningen udføres bedst under alkaliske betingelser, f.eks. ved tilstedeværelse af en base, og blandt baser foretrækkes alkalimetal-, f.eks., kalium- eller natrium-, alkoxider eller hydrider. Omsætningen udføres bedst i et organisk opløsningsmiddel, 25 som ikke reagerer med reaktanterne og produkterne fra omsætningen under omsætningsbetingelserne, specielt et vand-frit opløsningsmiddel og helst et vandfrit aprotisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid (DMF) el.lign. Temperaturområdet, der anvendes, kan ligge indenfor ethvert om-30 råde, som lader omsætningen forløbe ved passende hastighed og uden unødig forsinkelse eller sønderdeling, og et område fra -40°C til omkring stuetemperatur er således sædvanligvis specielt passende.
35 Udgangsstofferne kan fremstilles fra kommercielt tilgængelige organiske forbindelser ved anvendelse af velkendte syntesemetoder.
DK 161148B
5
De farmaceutiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzo-diazepin receptorer.
5
Fortrængningsaktiviten af forbindelserne ifølge opfindelsen findes ved at bestemme ED5Q-værdien. ED5Q-værdien angiver den dosis (mg/kg) af en testsubstans, som forårsager, at den specifikke binding af flunitrazepam til benzo-10 diazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.
En sådan in vivo test udføres som følger: 3 15 Princip. Tyve minutter efter indgivelse af en dosis H- 3 flunitrazepam ( H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) har den speci- 3 fikke binding af H-FNM til hjerne-benzodiazepinrecepto-rer nået sin maximalværdi. Denne specifikke binding af 3 H-FNM kan delvis eller helt forhindres ved samtidig eller 20 forudgående indgift af farmakologisk aktive benzodiazepi-ner og nogle benzodiazepinlignende stoffer (Chang and Snyder, Eur.J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)).
Testprocedure. Opløsninger af testsubstanser (2 mg/ml) 25 fremstilles i 5% Duphasol-X ( Duphar, ricinusolie-ethy-lenoxid derivat til emulgering og opløsning af olie og andre vand- uopløselige substanser) ved sonifikation i 10 min ved hjælp af et Branson B15 microtip ultrasonifika-tionsapparat (indstilling 7). Grupper på tre mus (hunner, 30 NMR, 18-22 gram) indsprøjtes intraperitonalt med 100 mg/kg af testsubstansen. Femten minutter efter indgift af test- 3 substansen tilføres musene 4 pCi intravenøst af H-FNM (70-90 Ci/mol) i 200 μΐ fysiologisk saltvandsopløsning.
3
Tyve minutter efter H-FNM indgivelsen aflives musene ved 35 afhugning af hovedet; forhjernen udtages hurtigt (inden for 30 sek) og homogeniseres i 12 ml iskold 25 mM K^PO^, pH 7,1, ved hjælp af et Ultra Turrax homogeniseringsappa- DK 161148 B 1 6 j!
S
rat udstyret med en N 10 aksel. To portioner på 1 ml filtreres straks gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og vaskes med 2 x 5 ml af ovennævnte buffer. Mængderne af radioaktivitet på filtrene bestemmes ved konventionel scinti-5 llationstælling. En gruppe ubehandlede mus fungerer som kontrol. En til tre mus indsprøjtes med 25 pg/kg clonaze- 3 pam i.p. 30 minutter før H-FNM til bestemmelse af mæng- 3 den af non-specifik H-FNM-binding, som skal være mellem 8-15% af den totale binding. Når doser af 100 mg/kg hæm- 3 10 mer mere end 50% af den specifikke H-flunitrazepambin-ding, indgives testsubstanser i doser, som er faktorer 3,16 gange lavere end 100 mg/kg. EDj-q for en testsubstans defineres som den dosis, som hæmmer 50% af den specifikke 3 H-FNM- binding. Specifik binding er mængden af binding i 15 kontroldyr minus mængden, der bindes i clonazepambehand-lede mus.
Resultater. ED^Q-værdien bestemmes fra dosis-respons kurver. Hvis kun en dosis testsubstans administeres beregnes 20 ED50-værdien som følger, under forudsætning af, at hæmningen af specifik binding ligger i området 25-75%: EDgQ = (administeret dosis) x - mg/kg 25 p C i o
— - 1 C
L x J
hvor CQ er specifik binding i kontroller og C er specifik 30 binding i mus behandlet med testsubstans.
Testresultater, opnået ved at teste nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen vil fremgå af følgende tabel I.
35 7
DK 161148 B
TABEL 1.
Forbindelse ED50 5-- 6 2,0 7 1.3 8 8,5 10 9 1,8 10 1,5 11 3,5 15 1,7 15
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et sædvanligt hjælpestof, bærestof, eller fortyndingsmiddel, og, om ønsket, i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, formuleres til farmaceutiske præpa-20 rater og enhedsdoser deraf, og kan i denne form anvendes på fast form, f.eks. som tabletter eller fyldte kapsler, eller som væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer, eller kapsler fyldt med forbindelsen, alle til oralt brug, i form af suppositorier til rektal 25 administrering; eller i form af sterile injektionsopløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer deraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller 30 principper, og sådanne enhedsdosisformer kan omfatte enhver passende effektiv centralnervesystemsygdomslindren-de mængde af den aktive ingrediens i overensstemmelse med den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 1-30 mg og nærmere angivet 1 mg aktiv ingrediens, 35 per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.
DK 161148 B
8
Forbindelserne ifølge denne opfindelse kan således anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks., til oral og parenteral indgivelse til pattedyr inkl. mennesker, i overensstemmelse med konventionelle metoder for 5 galenisk farmaci.
Konventionelle excipienser er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til parenteral eller oral indgivelse, og som ikke på skadelig 10 måde reagerer med den aktive forbindelse.
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, 15 talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og diglycerider, pentaerythritolfedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan, om ønsket, steriliseres 20 og blandes med hjælpestoffer, f.eks. smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salt der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer eller lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med den aktive forbindelse.
25
Til parenteral indgivelse er injicerbare opløsninger eller suspensioner specielt velegnede, fortrinsvis vandige opløsninger, hvor den aktive forbindelse er opløst i poly-hydroxyleret ricinusollie.
30
Ampuller er passende enhedsdosis former.
Til oral indgivelse er tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller carbohydrat som bærestof eller bin-35 dingsmiddel, eller lignende, bedst egnede. Bærestoffet bør være laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes, 9
DK 161148 B
når et sødet bærestof kan bruges. Generelt, i bredere anvendelsesområde, dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i enhedsdosisformer indeholdende 0,05-100 mg i et farmaceutisk acceptabelt bærestof per enhedsdosis.
5
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker indeholder:
Aktiv forbindelse 1,0 mg 10 Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlite® IRP 88 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
15 På grund af deres høje grad af affinitet til benzodiaze-pinreceptorerne, er forbindelserne ifølge opfindelsen yderst nyttige i behandlingen af sygdomme eller forstyrrelser i centralnervesystemet, når de administreres i en mængde, der lindrer, bedrer eller fjerner disse. De vig-20 tige CNS-aktiviteter af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både antikonvulsive og anxiolytiske aktiviteter fulgt af lav toksicitet, hvilket tilsammen giver et yderst gunstigt terapeutisk index. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således indgives til et individ, f.eks. et men-25 neske eller et dyr, der har behov herfor til behandling, lindring, bedring, eller fjernelse af en centralnervesystemslidelse, knyttet til de såkaldte benzodiazepinrecep-torer, som kræver en sådan psykofarmaceutisk behandling, specielt krampe og/eller angsttilstande, om Ønsket i form 30 af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf (såsom hydrobromid, hydroklorid, eller sulfat, som altid fremstillet på den sædvanlige eller konventionelle måde, f.eks., inddampning til tørstof af den frie base i opløsning sammen med syren), sædvanligvis i forbindelse med, 35 samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt.
DK 161148B
ίο rektalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en psy-chopharmaceutisk centralnervesystemslindrende effektiv dosis, f.eks. en antikrampe- og/eller anxiolytisk mængde, og under alle omstændigheder en mængde, som er effektiv 5 for lindring af en sådan sygdom i centralnervesystemet, på grund af deres benzodiazepinreceptoraffinitet. Passende dosisområder er 1-200 milligram daglig, fortrinsvis 1-100 milligram daglig, og specielt 1-30 milligram daglig, som altid afhængigt af den faktiske måde hvorpå det ind-10 gives, i hvilken form det indgives, hvilket symptom behandlingen er rettet mod, det involverede individ og det involverede individs kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring.
15 Opfindelsen vil nu blive beskrevet yderligere i detaljer med reference til følgende eksempler: EKSEMPEL 1 20
Ethyl—4-methyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat 3-Methyl-2-quinoxalinol (2,84 g, 18 mmol) opløstes i tør 25 DMF (40 ml) og natriumhydrid (55% oliedispersion, 1,0 g, 23 mmol) tilsattes. Den fremkomne opløsning afkøledes under nitrogen til -20°C, hvorefter chlordiethylfosfat (3,3 ml, 23 mmol) tilsattes. Reaktionsblandingen fik lov til at nå rumtemperatur, og tilsattes derefter en -30°C kold 30 opløsning af ethylisocyanoacetat (2,6 g, 23 mmol) og ka-lium-t-butoxid (2,6 g, 23 mmol) i tør DMF (25 ml). Blandingen rørtes i 45 min. ved rumtemperatur, hvorefter eddikesyre (3 ml) tilsattes. Det krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering, rensedes med DMF og vand og tørre-35 des, hvilket gav 2,5 g af titelforbindelsen. Smp. 192-193°C. (Forbindelse.1) 11
DK 161148 B
En yderligere mængde af produktet bundfældedes da filtratet inddampedes, og den fremkomne inddampningsrest rørtes med en blanding af vand (100 ml) og ethylacetat (25 ml).
5 På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser:
Ethyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat. Smp. 195-196°C, fra 2-quinoxalinol og ethylisocyanoacetat. (Forbindelse 2) 10
Isopropylimidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat. Smp. 205-206°C, fra 2-quinoxalinol og isopropylisocyanoacetat. (Forbindelse 3) 15 Tert-butyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat. Smp.
187-190°C, fra 2-quinoxalinol og tert-butyl-isocyanoace-tat. (Forbindelse 4)
Isopropyl-4-methyl-imidazo[1,5-a]quinoxalin-3-carboxylat.
20 Smp. 182-183°C, fra 3-methyl-2-quinoxalinol og isopropylisocyanoacetat. (Forbindelse 5)
Tert-butyl-4-methyl-imidazo[1,5-a]quinoxalin-3-carboxylat.
Smp. 176-177°C, fra 3-methyl-2-quinoxalinol og tert-butyl-25 isocyanoacetat. (Forbindelse 6) 3- (5-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-imidazo-[1,5-a]quinoxalin. Smp. 165-167°C, fra 3-methyl-2-quinoxa-linol og 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol.
30 (Forbindelse 7) 4- Methyl-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-imidazo[1,5-a]-quinoxalin. Smp. 192-193°C, fra 3-methyl-2-quinoxalinol og 3-isocyanomethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol. (Forbindelse 8) 35
DK 161148 B
12 EKSEMPEL 2 4-Methyl-3 - (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) imidazo [1,5]-quinoxalin (Forbindelse 9) 5 -
Natrium (0,1 g) opløstes i tør ethanol (100 ml). Ethyl- 4-methyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat (1,0 g, 4 mmol), acetamidoxim (1,5 g, 20 mmol) og knust molekylesi 10 (4Å, 5 g) tilsattes. Efter tilbagesvaling af blandingen i 9 timer afkøledes den til 40°C og dichlormethan (200 ml) tilsattes. Molekylesien fjernedes ved filtrering gennem celite, og filtratet inddampedes in vacuo. Inddamp-ningsresten suspenderedes i vand (50 ml) og det krystal-15 linske bundfald af titelforbindelsen opsamledes ved filtrering og tørredes. Smp. 255-256°C.
På samme måde fremstilledes følgende forbindnelser: 20 3-(3-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-imidazo- [1,5-a]quinoxalin. Smp. 188-189°C, fra ethyl-4-methyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat og cyclopropancar-boxamidoxim. (Forbindelse 10) 25 3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a]quinoxalin.
Smp. 269-270°C, fra ethyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-car-boxylat og acetamidoxim. (Forbindelse 11) 3- (3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a]quin-30 oxalin. Smp. 208-210°C, fra ethyl-imidazo[l,5-a]quinoxa- lin-3-carboxylat og cyclopropancarboxamidoxim. (Forbindelse 12) 4- Methyl-3-(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a]- 35 quinoxalin. Smp. 272-273°C, fra ethyl-4-methyl-imidazo[l,5-a]-quinoxalin-3-carboxylat og benzamidoxim. (Forbindelse 13).
DK 161148B
13 EKSEMPEL 3 4-Methyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imldazo[1,5-a]-quinoxalin-5-oxid (Forbindelse 14) 5 - 4-Methyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a]-quinoxalin (0,36 g, 1,4 mmol) og 55% 3-chlorperbenzoesyre (0,5 g, 1,6 mmol) opløstes i dichlormethan (100 ml). Efter 10 18 timer ved rumtemperatur tilsattes en yderligere mængde af iltningsmidlet (0,5 g), og opløsningen opvarmedes til reflux i 2 timer. Derefter afkøledes reaktionsblandingen til rumtemperatur og ekstraheredes med 10% vandig kaliumkarbonat (50 ml). Den organiske fase tørredes over natri-15 umsulfat og inddampedes. Inddampningsresten suspenderedes i æter, og titelforbindelsen opsamledes ved filtrering. Rensning ved kolonnekromatografi (silicagel/ethylacetat-methanol 9:1) gav et produkt med smp. 239-243°C.
20 På samme måde gav oxidering af 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxa-diazol-3-yl)-4-methyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin 3-(5- cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-imidazo[1,5- a]quinoxalin-5-oxid. Smp. 210-212°C. (Forbindelse 15) 25 30 35

Claims (10)

1· DK 161148 Β 14
1. Imidazoquinoxalinforbindelser, KENDETEGNET VED, at de har den generelle formel I 5 (i) 10 hvor r3 er “· “O>*· eiier c°2ri 20 hvor R' er C^_g-alkyl, som kan være uforgrenet eller forgrenet, ^3_7- cykloalkyl eller phenyl, og 4 R er hydrogen, C^_g-alkyl eller 5-N-oxider deraf. 25
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 3- (5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-imidazo-[1,5-a]guinoxalin. 30 3_j_ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 4- methyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[l,5- a]quinoxalin.
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 35 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-imidazo- [1,5-a]quinoxalin-5-oxid. 15 DK 161148 B 5♦ Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som en aktiv bestanddel indeholder en imidazoquinoxalinforbindel-se ifølge krav 1-4 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. 5
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral dosisenhed indeholdende 1-100 mg af den aktive forbindelse. 10 7_^ Farmaceutisk præparat til behandling af sygdomme i centralnervesystemet, KENDETEGNET VED, at det indeholder en virkningsfuld mængde af en imidazoquinoxalinforbindel-se ifølge krav 1-4, til lindring af en sådan sygdom, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyn-15 dingsmiddel.
8. Anvendelse af en imidazoquinoxalinforbindelse ifølge krav 1-4 til fremstilling af et farmaeutisk præparat til behandling af sygdomme i centralnervesystemet. 20
9. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazoquinoxalin-forbindelser med formlen I ifølge krav 1-4, KENDETEGNET VED, at man 25 a) omsætter en forbindelse med formlen II 4 35 hvor R har den i krav 1 nævnte betydning, og hvor Y er en afgangsgruppe, med en forbindelse med formlen III DK 161148B 16 CN - CH2 - R3 (III) Q ! hvor R har den i krav 1 nævnte betydning, til dannelse j af en forbindelse med formlen I, eller 5 b) omsætter et reaktivt derivat af en forbindelse med den generelle formel IV
10 C02H OCT 15 4 hvor R har ovenstående betydning, med en forbindelse med den generelle formel V
20 R'- C(=NOH)NH2 (V) hvor R' har den i krav 1 nævnte betydning, til dannelse 3 af en forbindelse med den generelle formel I hvor R er 25 -V* og hvor R' har ovenstående betydning.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET VED, at om sætningen i trin a) udføres under alkaliske betingelser. 35
DK322088A 1988-06-14 1988-06-14 Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne DK161148C (da)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK322088A DK161148C (da) 1988-06-14 1988-06-14 Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne
IL90543A IL90543A0 (en) 1988-06-14 1989-06-06 Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE68918003T DE68918003T2 (de) 1988-06-14 1989-06-07 Imidazochinoxalinverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung.
ES89305728T ES2060769T3 (es) 1988-06-14 1989-06-07 Compuestos de imidazoquinoxalina y su preparacion y uso.
AT89305728T ATE111100T1 (de) 1988-06-14 1989-06-07 Imidazochinoxalinverbindungen und ihre herstellung und verwendung.
EP89305728A EP0347094B1 (en) 1988-06-14 1989-06-07 Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
PH38760A PH26337A (en) 1988-06-14 1989-06-08 Imidazoquinoxaline compounds pharmaceuticals compositions containing the same and method of use thereof
US07/363,585 US5034530A (en) 1988-06-14 1989-06-08 Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
NZ229499A NZ229499A (en) 1988-06-14 1989-06-12 Imidazo(1,5-a)quinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions
ZA894430A ZA894430B (en) 1988-06-14 1989-06-12 Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
JP1148537A JPH0236184A (ja) 1988-06-14 1989-06-13 イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用
IE189289A IE69963B1 (en) 1988-06-14 1989-06-13 Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
CA000602682A CA1327798C (en) 1988-06-14 1989-06-13 Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
NO892456A NO170806C (no) 1988-06-14 1989-06-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser
AU36244/89A AU618366B2 (en) 1988-06-14 1989-06-13 Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
FI892908A FI92204C (fi) 1988-06-14 1989-06-14 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
KR1019890008164A KR910000665A (ko) 1988-06-14 1989-06-14 이미다조퀴녹살린 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도
PT90865A PT90865B (pt) 1988-06-14 1989-06-14 Processo para a preparacao de compostos de imidazoquinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK322088 1988-06-14
DK322088A DK161148C (da) 1988-06-14 1988-06-14 Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK322088D0 DK322088D0 (da) 1988-06-14
DK322088A DK322088A (da) 1990-03-27
DK161148B true DK161148B (da) 1991-06-03
DK161148C DK161148C (da) 1991-11-18

Family

ID=8120424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK322088A DK161148C (da) 1988-06-14 1988-06-14 Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5034530A (da)
EP (1) EP0347094B1 (da)
JP (1) JPH0236184A (da)
KR (1) KR910000665A (da)
AT (1) ATE111100T1 (da)
AU (1) AU618366B2 (da)
CA (1) CA1327798C (da)
DE (1) DE68918003T2 (da)
DK (1) DK161148C (da)
ES (1) ES2060769T3 (da)
FI (1) FI92204C (da)
IE (1) IE69963B1 (da)
IL (1) IL90543A0 (da)
NO (1) NO170806C (da)
NZ (1) NZ229499A (da)
PH (1) PH26337A (da)
PT (1) PT90865B (da)
ZA (1) ZA894430B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK160876C (da) * 1987-12-08 1991-10-14 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
DK151890D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug
US5371080A (en) * 1990-06-22 1994-12-06 Novo Nordisk A/S Imidazoquinazoline compounds and their use
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
AU657986B2 (en) * 1991-06-14 1995-03-30 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo(1,5-a)quinoxalines
US6635626B1 (en) * 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
US6235740B1 (en) 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
DE69940808D1 (de) * 1998-03-04 2009-06-10 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclen substituierte imidazopyrazine als protein- tyrosin-kinase-inhibitoren
US20040180898A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Bang-Chi Chen Processes for preparing imidazoquinoxalinones, heterocyclic-substituted imidazopyrazinones, imidazoquinoxalines and heterocyclic-substituted imidazopyrazines
JP2011505366A (ja) 2007-11-30 2011-02-24 ワイス・エルエルシー ホスホエステラーゼ１０の阻害剤としてのアリールおよびヘテロアリール縮合イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
JP2011504892A (ja) * 2007-11-30 2011-02-17 ビオティエ セラピーズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤としてのアリール及びヘテロアリール縮合イミダゾ（１，５−ａ）ピラジン
TW201111383A (en) * 2009-05-29 2011-04-01 Wyeth Llc Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines as inhibitors of phosphodiesterase 10

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
ES2019583B3 (es) * 1985-10-19 1991-07-01 Beecham Group Plc Composicion para el tratamiento de infecciones.
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Also Published As

Publication number Publication date
NO170806B (no) 1992-08-31
IL90543A0 (en) 1990-01-18
DK161148C (da) 1991-11-18
AU3624489A (en) 1989-12-21
DE68918003T2 (de) 1995-01-05
IE69963B1 (en) 1996-10-16
DK322088A (da) 1990-03-27
FI92204C (fi) 1994-10-10
CA1327798C (en) 1994-03-15
US5034530A (en) 1991-07-23
AU618366B2 (en) 1991-12-19
NZ229499A (en) 1991-04-26
FI892908A (fi) 1989-12-15
ES2060769T3 (es) 1994-12-01
FI892908A0 (fi) 1989-06-14
FI92204B (fi) 1994-06-30
PT90865A (pt) 1989-12-29
NO892456D0 (no) 1989-06-13
KR910000665A (ko) 1991-01-30
DE68918003D1 (de) 1994-10-13
IE891892L (en) 1989-12-14
DK322088D0 (da) 1988-06-14
PH26337A (en) 1992-04-29
PT90865B (pt) 1994-11-30
NO170806C (no) 1992-12-09
EP0347094B1 (en) 1994-09-07
NO892456L (no) 1989-12-15
ATE111100T1 (de) 1994-09-15
EP0347094A1 (en) 1989-12-20
ZA894430B (en) 1990-02-28
JPH0236184A (ja) 1990-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017258187B2 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
CN107759587B (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
KR101528688B1 (ko) 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
KR940010034B1 (ko) 헤테로사이클릭 퀴녹살린 화합물의 제조방법
KR101410453B1 (ko) 소정의 화학 물질, 조성물 및 방법
AU2011366498B2 (en) Derivatives of N- [(1H-pyrazol-1-yl) aryl] - 1H - indole or 1H - indazole - 3 - carboxamide, their preparation and their use as P2Y12 antagonists
DK161148B (da) Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne
JP2012514044A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
EA013525B1 (ru) Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение
BG107750A (bg) ПИРОЛОТРИАЗИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗА
IL98316A (en) 2-Tauril-5-Transformed-1,2, 4-Triazolo] A-1,5 [] 1,3,5 [Triazine-7 Amines and 7-Troaril-2-Transformed Pirazolo] A-1,5 [] 1, 3,5 [triazine-4 amines process to prepare
DK155524B (da) Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
JP2008502741A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
JP2004529088A (ja) ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）のインヒビターを用いる炎症性および免疫疾患の処置法
AU673814B2 (en) Imidazoquinazoline compounds and their preparation and use
JPH07116195B2 (ja) ベンゾジアゼピン誘導体、その製法、並びにそれを使用する中枢神経病治療剤
DK160876B (da) Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
DK155007B (da) Imidazo(1,5-a)quinazolinforbindelse, praeparat indeholdende samme samt isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen
DK157194B (da) Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme
CN107880038A (zh) [1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
US20220306647A1 (en) Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitus b virus (hbv)
JPH05503082A (ja) イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用
DK154837B (da) Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme
RU2797613C2 (ru) Производные 1,2,4-оксадиазола в качестве ингибиторов гистондезацетилазы 6
JPS61263979A (ja) オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン、並びに抗けいれん及び抗不安剤

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed