JPH0236184A - イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用 - Google Patents

イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用

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JPH0236184A
JPH0236184A JP1148537A JP14853789A JPH0236184A JP H0236184 A JPH0236184 A JP H0236184A JP 1148537 A JP1148537 A JP 1148537A JP 14853789 A JP14853789 A JP 14853789A JP H0236184 A JPH0236184 A JP H0236184A
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Holger C Hansen
ホルガー・クラウス・ハンセン
Frank Waetjen
フランク・ウエットイエン
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Ferrosan ApS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、治療学的に活性なイミダゾキノキサリン化合
物、該化合物の製造方法、該化合物からなる薬学的組成
物および該組成物による治療方法に関するものである。
該新規化合物は、神経薬学的適用、例えば、鎮痙剤また
は穏和安定剤等の中枢神経系疾病の治療における精神薬
理学的適用に効果的である。
（従来技術） を椎動物の中枢神経系にける特定の部位が１．４−およ
び１，５−ベンゾジアゼピンを結合するのに高い特異親
和性を示すことは、公知である（Ｓｑｕｉｒｅｓ＋Ｒ，
Ｆ、およびＢｒａｅｓｔｒｕｐ、　Ｃ，＋”Ｎａｔｕｒ
ｅ″（Ｌｏｎｄｏｎ）％瓜（１９７７）　７３２−７３
４）。これらの部位は、ベンゾジアゼピンレセプターと
呼ばれている。
（発明が解決しようする課題） 新規の群のイミダゾキノオキサゾリン化合物が精神薬理
学的製剤に役立つベンゾジアゼピンレセプターに強い親
和性を示すことを見出した。
従って、このようなイミダゾキノオキサプリン化・合物
を提供することが本発明の目的である。
（課題を解決するための手段および発明の効果）本発明
のイミダゾキノオキサゾリン化合物は、−綴代Ｉ： （式中、Ｒ３は またはＣＯ□Ｒ”□但し、Ｒｏは直鎖または技分かれ鎖
の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロア
ルキル基またはフェニル基である−であり； Ｒ４は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である
。） を有する。
本発明はまた、上記の化合物を製造する方法に関するも
のである。この方法は、ａ）式■：（式中、Ｒ４は前記
のとおりであり、またＹは脱離基である。）の化合物を
、弐■： ＣＮ−ＣＨｚ−Ｒ’　　　（ＩＩＩ　）（式中、Ｒ３は
前記のとおりである。）を示す化合物と反応させて、請
求項１に記載の化合物を形成するか、あるいは ｂ）一般弐■： （式中、Ｒ４は前記のとおりである。）を示す反応性誘
導体を、−綴代■： Ｒ’−Ｃ（＝ＮＯＩＩ）ＮＨｚ　　　（Ｖ）（式中、Ｒ
”は前記のとおりである。）を示す化合物と反応させて
、 （式中、Ｒ３が Ｒ″ □但し、Ｒ゛は前記のとおりである。□である。
）−綴代■の化合物を形成することからなるものである
。
脱離基Ｙは、いかなる好適な脱離基でもよく、例えば、
ハロゲン原子、メチルチオ基等のアルキルチオ基、アラ
ルキルチオ基、Ｎ−ニトロソアルキルアミノ基、アルコ
キシ基、メルカプト基、ｏＰ（０）（ＯＲ）ｚ　（Ｒは
、低級アルキル基である）または−〇Ｐ（０）　（ＮＲ
’Ｒ″）（Ｒ゛　およびＲ１は、それぞれ低級アルキル
基またはフェニル基であるかまたは窒素原子と結合して
一緒にモルフォリノ基、ピペリジノ基、ピペリジノ基ま
たはメチルピペリジノ基等の複素環式ラジカルを表す）
等の米国特許第４゜０３１．０７９号または同第４，３
５９，４２０号に開示されたちのあり得る。反応は、ア
ルカリ条件下、例えば、塩基の存在下において行うこと
が好ましい。塩基の中でも、カリウムまたはナトリウム
等のアルカリ金属類、アルコキシド類または水素化物類
が好ましい。また、反応は、反応体および反応生成物と
反応性のない有機溶媒、特に無水溶媒、望ましくはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）等の無水無極性溶媒の存在
下で行うことが好ましい。利用される反応温度は、適当
な速度で、遅すぎずかつ分解しないで進行する反応に適
するいかなる範囲でもよく、従って、通常、摂氏−４０
°Ｃから室温迄の範囲が特に好適である。
出発原料は、市販の有機化合物から ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌ、１０　ｐｐ、６８１−６
８２に記載されたような公知の合成方法を用いて製造す
ることができる。
本発明の化合物の薬理学的性質は、ベンゾジアゼピンレ
セプターを放射線標識されたフルニトラゼパムに置換す
る能力を決定することによって説明することができる。
本発明の化合物の置換活性は、ＥＤ、。値を決定するこ
とによって見出すことができる。ＥＤ、。値は、生きた
脳においてベンゾジアゼピンレセプターへのフルニトラ
ゼパムの特異結合を引き起こして対照値の５０％にまで
減少される試験物質の服用量（■／ｋｇ）を表す。
このような生体内試験は、つぎのように行われる。
胤理、ｌｎ−フルニトラゼパム（’ｌ（−ＦＮＭ）の服
用（２００μＣ１／ｋｇ、生体内）の２０分後、脳ベン
ゾジアゼピンレセプターに対する特異’Ｈ−ＦＮＭの結
合の量は、最大値に達する。３）１−ＦＮＭの特異結合
は、薬理学的に活性なベンゾジアゼピンの同時投与また
は予備投与およびいくつかのベンゾジアゼピン類似剤に
よって抑制することができる（Ｃｈａｎｇおよび５ｎｙ
ｄｅｒＥｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　４８２
１２−２１８（１９７８））。
抜笠五ユニ試験物質（２ｍｇ／ｍ１）の懸濁液を、Ｂｒ
ａｎｓｏｎ　Ｂ１５マイクロチツプ超音波震盪器（セツ
ティング７）を用いて１０分間超音波震盪することによ
って５χＤｕｐｈａｓｏｌ（ＴＭ　Ｄｕｐｈａｒ、オイ
ルおよび他の水不溶性物質を乳化および可溶化する筐麻
子油−エチレンオキシド誘導体）中において製造した。
３グループのマウス（雌、ＮＭＲ、１８〜２２グラム）
を試験物質で１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内接種する。試験
物質投与１５分後、マウスを、２００μ！生理食塩水中
における’ＩＩ−ＦＮＭ　４μＣ１（７０〜９０Ｃｉ１
モル）により静脈内抗原投与する。’Ｈ−ＦＮＭ投与２
０分投与２巾（３０秒以内）　、Ｎ　１０シヤフトを付
されたＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて
氷冷２５ｍＭＫＨｚＰＯ４，ｐＨ７．１　１２ｍ１中で
均質化する。１ｍｌの２アリコートを、直ちに一ｈａｔ
ｍａｎ　ＧＦ／Ｃガラスファイバー濾紙により濾過し、
上記緩衝液５ｍｌで２回洗浄する。濾紙における放射線
活性の量を、従来のシンチレーシオンカウンティングに
よって決定する。
未処置マウス１グループは、対照としての役割を果たす
。　１〜３匹のマウスは、’）Ｉ−ＦＮＭ３０分前に、
総結合数の８〜１５％の間であるはずである非特異結合
の量を決定するために２５μｇ／ｋｇクロナゼパムで腹
腔内接種する。服用１ｊｔｌｏｏｍｇ／ｋｇが特異３Ｈ
−フルニトラゼバムの結合の５０％以上を抑制する場合
、試験物質は、１００ｍｇ／ｋｇの３．１６分の１であ
る服用量で投与される。試験物質に対するＥＤ，。は、
特異３Ｈ−ＦＮＭ結合の５０２を抑制する服用量として
定義される。特異結合は、対照における量マイナスクロ
ナゼパム処置されたマウスにおける量である。
紘果：　ＥＤ，。値は、服用量応答曲線から決定する。
試験物質１服用量のみを投与した場合、値は、次のとお
りに計算される（但し、特異結合の抑制は、２５〜７５
χの範囲内である）。
（式中、Ｃ０は、対照における特異結合であり、ＣＸは
、試験物質で処置されたマウスにおける特異結合である
。） 本発明のいくつかの化合物を試験することによって得ら
れた結果は、以下の第１表のとおりである。
本発明の化合物は、従来のアジュバント、キャリヤーま
たは希釈剤と一緒に、および所望によりその薬学的に適
合性の酸付加塩の形態で、薬学的組成物およびその単位
投薬の形態に配され、錠剤、または充填カプセル等の固
体、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシルまたはこ
れらを充填したカプセル等の液体等の経口投与の形態、
腸管投与用の座薬の形態または非経口（皮下を含む）使
用用の滅菌接種の形態等の形態で利用することができる
。このような薬学的組成物およびその単位投薬は、補足
的な活性化合物または活性素とともにまたはこれをなし
で従来の割合で従来の成分よりなることができ、また単
位投薬形態は、利用しようとする一日の投与程度の活性
成分の効果的中枢神経病緩和量を含んでもよい。従って
、１錠剤につき活性成分１ｍｇ、より広くは、１〜３０
ｍｇを含有する錠剤は、好適な代表的投与形態である。
従って、本発明の化合物は、例えば、生薬学に従ってヒ
トを含む哺乳動物への経口および非経口投与用の薬理学
的製剤の処方に用いることができる。
従来の賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない
非経口または経口的適用に好適な薬学的に適合する有機
または無機キャリヤーである。
このようなキャリヤーの例としては、水、塩溶液、アル
コール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシ
エトキシ化正麻子油、ゼラチン、ラクトース、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸
モノグリセライド、ジグリセライド、ペンタエリスリト
ール脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロースお
よびポリビニルピロリドンがある。
薬学的製剤は、滅菌され、所望により活性化合物と有害
な反応を起こさない潤滑剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤
、乳化剤、浸透圧を影響する塩、緩衝剤および／または
着色物質等と混合される。
非経口的適用に関して、接種可能な溶液または懸濁液が
特に好ましく、望ましくは、ポリヒドロキシエトキシ化
菫麻子油に溶解された活性物質を含有する水溶液である
。
アンプルは、便利な投与形態である。
経口的適用に関して、タルクおよび／または炭水化物キ
ャリヤーまたはバインダーを有する錠剤、糖衣剤または
カプセルが特に好ましく、またキャリヤーは、ラクトー
スおよび／またはコーンスターチおよび／またはポテト
スターチが好ましい。甘味賦形剤を利用することができ
る場合、シロップエリキシル等を用いることができる。
一般に、より広い範囲に関して本発明の化合物は、単位
投薬に対して薬理学的に適合性のキャリヤー中０．０５
〜１００ｍｇからなる単位投薬形態に調合される。
従来の錠剤技術によって調製することのできる代表的な
錠剤は、 活性化合物　　　　　　　　　１．０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　６７．８Ｂ　　欧州薬局方（Ｐｈ、　
Ｅｕｒ、） 八ｖｉｃｅｌ　＠ Ａｎ＋ｂｅｒｌｉｔｅ　　＠ＩＲＰ　８８ステアリン酸
マグネシウム を含有する。
ベンゾジアゼピンに対して高い親和性であるため、本発
明の化合物は、その緩和、回復または除去に有効な量投
与された際に、中枢神経症または疾患の治療に非常に有
効である。本発明の化合物の重要な中枢神経系活性は、
低毒性であるとともに鎮痙性および穏和安定性であり、
さらには、有効な治療指数を表す。従って、本発明の化
合物は、例えば、特に痙１．０ｍｇ ０　、２５Ｂ欧州薬局方 ３１．４Ｂ 彎および／または不安状態等の精神薬理学的治療を必要
とする中枢神経症と関連した徴候およびいわゆるベンゾ
ジアゼピンレセプターに関連する徴候の治療、緩和、回
復または除去に対して同様の必要がある、例えば、ヒト
を含む生存動物等の被治療体に、所望によりその薬学的
に適合性の酸付加塩（例えば、酸と一緒に溶液における
遊離塩基の蒸発乾固等の通常の従来方法により調製され
た臭酸塩、塩酸塩、または硫酸塩等）の形態で、通常同
時に、または薬学的に適合性のキャリヤーまたは希釈剤
と一緒に、特に好ましくは経口、腸管または非経口（皮
下を含む）経路のいずれかにより薬学的組成物の形態で
、存効薬学中枢神経症緩和量、例えば、鎮痙および／ま
たは緩和量、および場合により、そのベンゾジアゼピン
レセプター親和性によりこのような中枢神経症の緩和に
有効な量で投与される。好適な投薬範囲は、通常、投与
の過酷性、投与される形態、投与が導かれる徴候、関係
する被治療体の体重および担当の内科医または獣医の選
択および経験によって、−日に１〜２００ｍｇ　、好ま
しくは、−日に１〜１００ｍｇ、特に−日に１〜３０ｍ
ｇである。
（実施例） 以下、本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。
１溝１１Ｌ ４−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］　キノキサリン−
３−カルボン酸エチル： ３−メチル−２−キノキサリノール（２，８１ｇ、　　
１８ｍモル）をＤＭＦ（４０ｄ）中に溶解し、水素化ナ
トリウム（５５χ油分散液、１．０ｇ、２３ｍモル）を
投入した。得られる溶液を、窒素気流中−３０°Ｃに冷
却し、燐酸クロロジエチル（３，３ｍｆ、２３１１１モ
ル）を添加した。この反応混合物を、室温までに到達さ
せ、次いでドライＤＭＦ　（２５成）中のイソシアノ酢
酸エチル（２，６ｇ　、　　２３ｍモル）の−３０’Ｃ
冷却溶液を加えた。この混合物を、外界温度で４５分間
攪拌し、酢酸（３＋＋１）を加えた。結晶沈降物を、濾
過により回収し、ＤＭＦおよび水で濯ぎ、次いで乾燥し
て、タイトル化合物２．５ｇをえた。融点１９２〜１９
３°Ｃ（化合物１）。
濾液を１発した際に、生成物の補足量が沈降し、そして
得られる残留物を、水（１００ｍｊりおよび酢酸エチル
（２５ｄ　）の混合物を用いて攪拌した。
同様な方法で以下の化合物を、製造した。
２−キノキサノールおよびイソシアネート酢酸エチルか
らイミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン−３−カルボ
ン酸エチル：融点１９５〜１９６°Ｃ（化合物２）。
２−キノキサノールおよびイソシアノ酢酸イソプロピル
からイミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン−３−カル
ボン酸イソプロピル；融点２０５〜２０６°Ｃ（化合物
３）。
２−キノキサノールおよびイソシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブ
チルからイミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン−３−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：融点１８７〜１９０°Ｃ
（化合物４）。
３−メチル−２−キノキサノールおよびイソシアノ酢酸
イソプロピルから４−メチル−イミダゾ［１，５−ａｌ
　キノキサリン−３−カルボン酸イソプロピル：融点１
８２〜１８３°Ｃ（化合物５）。
３−メチル−２−キノキサノールおよびイソシアノ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルから４−メチル−イミダゾ［１，５−
ａｌ　キノキサリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
：融点１７６〜１７７°Ｃ（化合物６）。
３−メチル−２−キノキサノールおよび５−シクロプロ
ピル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（５−シ
クロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−４−メチル−イミダゾＩｌ、５−ａ］　キノキサ
リン：融点１６５〜１６７”Ｃ（化合物７）。
３−メチル−２−キノキサノールおよび３−イソシアノ
メチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールか
ら４−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａｌ　キ
ノキサリン：融点１９２〜１９２°Ｃ（化合物８）。
実施例２ ４−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール５−イル）−イミダゾ［１，５−ａｌ　　キノ
キサリン（化合物９）： ナトリウム（０，１ｇ）をドライエタノール（１００ｄ
）に溶解させた。４−メチル−イミダゾ［１，５−ａｌ
　キノキサリン−３−カルボン酸エチル（１，０ｇ　、
　４ｍモル）、アセトアミドオキシム（１，５ｇ　、　
２０ｍモル）および粉砕分子篩（４人、５ｇ）を加えた
。９時間この混合物を還流させた後に、これを、４０″
Ｃまで冷却し、そしてジクロロメタン（２００ｍ１）を
加えた。分子篩を、セライトのバンドにより濾過するこ
とにより除き、濾液を、減圧蒸発させた。この残留物を
、水（５０ｄ）に懸濁させ、次いでタイトル化合物の結
晶沈降物を、濾過および乾燥により回収した。融点は、
２５５〜２５６°Ｃであった。
同様の方法で、以下の化合物を製造した。
４〜メチル−イミダゾ［Ｌ５−ａｌ−キノキサリン−３
−カルボン酸エチルおよびシクロプロパンカルボキシア
ミドオキシムから３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−イミダゾ［Ｌ５−
ａｌ　キノキサリン：融点１８８〜１８９°Ｃ（化合物
１０）。
イミダゾ（１，５−ａｌ　キノキサリン−３＝カルボン
酸エチルおよびアセトアミドオキシムから３−（３−メ
チル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）−イ
ミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン：融点２６９〜２７
０″Ｃ（化合物１１）。
４−メチル−イミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン−
３−カルボン酸エチルおよびシクロプロパンカルボキシ
アミドオキシムから３−（３−シクロプロピル−Ｌ２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−イミダゾ［１，５
−ａｌ　キノキサリン：融点２０８〜２１０″Ｃ（化合
物１２）。
４−メチル−イミダゾ（１，５−ａｌ　キノキサリン−
３−カルボキン酸エチルおよびベンズアミドオキシムか
ら４メチル−３−（３−フェニル−Ｌ２．４−オキサジ
アゾール−５−イル）−イミダゾ［１，５−ａｌ　　キ
ノキサリン：融点２７２〜２７３°Ｃ（化合物１３）。
実施例３ ４−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール５−イル）−イミダゾ［１，５−ａｌ　　キノ
キサリン−５−オキシド（化合物１４）： ４−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール５−イル）−イミダゾ［Ｌ５−ａｌ　　キノキ
サリン（０，３６ｇ。
１．４翔モル）および５５％３−クロロ過安息香酸（０
，５ｇ　。
１．６ｍモル）をジクロロメタノン（１００ｄ）に溶解
した。
室温にて１８時間後に、補足的量の酸化剤（０，５ｇ）
を加え、次いでこの溶液を、加熱して２時間還流した。
次いで、この反応混合物を、室温まで冷却して、１０％
炭酸カリウム（５０ｍ　）で抽出した。有機層を、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。この残留物を、エ
ーテルに懸濁させ、タイトル化合物を、濾過により回収
した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エ
チル−メタノール９：１）により精製すると、融点２３
９〜２４３°Ｃを有する生成物となった。
同様の方法により、３−（５−シクロプロピル−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリンを酸化すると３−
（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）＝４−メチル−イミダゾ［１，５−ａｌ　
キノキサリン−５−オキシドを得た。融点は、２１０〜
２１２°Ｃであった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾３は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ またはＣＯ＿２Ｒ′−但し、Ｒ′は直鎖または枝分かれ
    鎖の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロ
    アルキル基またはフェニル基である−であり； Ｒ＾４は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であ
    る。） を有するイミダゾキノキサリン化合物およびその５−Ｎ
    −オキシド。 ２）３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イル）−４−メチル−イミダゾ［１，５
    −ａ］キノキサリンである請求項１に記載の化合物。 ３）４−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキ
    サジゾアール−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］キ
    ノキサリンである請求項１に記載の化合物。 ４）薬学的に適合性のキャリヤーまたは希釈剤と一緒に
    、中枢神経症の緩和に有効な量の請求項１に記載の化合
    物を含む該中枢神経症の治療の使用に適する薬学的組成
    物。 ５）該活性物質１〜１００ｍｇを含有する経口投与単位
    の形態である請求項４に記載の薬学的組成物。 ６）中枢神経症の治療を必要とする被治療体に、該疾病
    の緩和に有効である量の請求項１に記載の化合物を投与
    する段階を含む該被治療体における中枢神経症の治療方
    法。 ７）薬学的に適合性のキャリヤーまたは希釈剤と一緒に
    存在する薬学的組成物の形態で中枢神経症の緩和に有効
    である量の請求項１に記載の化合物を治療を必要とする
    被治療体に投与する段階を含む該被治療体における中枢
    神経症の治療方法。 ８）ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾４は前記のとおりであり、またＹは脱離基
    である。）の化合物を、式III： ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３（III） （式中、Ｒ＾３は前記のとおりである。）を示す化合物
    と反応させて、請求項１に記載の化合物を形成するか、
    あるいは ｂ）一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾４は前記のとおりである。）を示す化合物
    の反応性誘導体を、一般式Ｖ： Ｒ’−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２（Ｖ） （式中、Ｒ′は前記のとおりである。）を示す化合物と
    反応させて、 （式中、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ −但し、Ｒ′は前記のとおりである。−である。）一般
    式 I の化合物を形成することを特徴とする請求項１に
    記載の化合物の製造方法。 ９）段階ａ）の反応をアルカリ性条件下で行う請求項８
    に記載の方法。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK160876C (da) * 1987-12-08 1991-10-14 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
US5371080A (en) * 1990-06-22 1994-12-06 Novo Nordisk A/S Imidazoquinazoline compounds and their use
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
DK151890D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
AU657986B2 (en) * 1991-06-14 1995-03-30 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo(1,5-a)quinoxalines
US6235740B1 (en) 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
US6635626B1 (en) * 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
CA2322311C (en) * 1998-03-04 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
US20040180898A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Bang-Chi Chen Processes for preparing imidazoquinoxalinones, heterocyclic-substituted imidazopyrazinones, imidazoquinoxalines and heterocyclic-substituted imidazopyrazines
JP2011505366A (ja) 2007-11-30 2011-02-24 ワイス・エルエルシー ホスホエステラーゼ１０の阻害剤としてのアリールおよびヘテロアリール縮合イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
AU2008329072A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-A) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
TW201111383A (en) * 2009-05-29 2011-04-01 Wyeth Llc Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines as inhibitors of phosphodiesterase 10

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
DE3668116D1 (de) * 1985-10-19 1990-02-15 Beecham Group Plc Zusammensetzung zur behandlung von infektionen.
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

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