PT90865B

PT90865B - Processo para a preparacao de compostos de imidazoquinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT90865B
Application number: PT90865A
Authority: PT
Inventors: Holger Claus Hansen; Frank Waetjen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1989-06-14
Publication date: 1994-11-30
Also published as: FI892908A; EP0347094B1; FI892908A0; AU3624489A; JPH0236184A; AU618366B2; DE68918003D1; ZA894430B; CA1327798C; ES2060769T3; DK322088A; DE68918003T2; NO170806C; DK161148C; NZ229499A; ATE111100T1; PT90865A; PH26337A; NO892456D0; FI92204C

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N° 90.865

REQUERENTE: NOVO NORDISK A/S, dinamarquesa, com sede em Novo

Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca

EPÍGRAFE:

INVENTORES:

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE IMIDAZOQUINOXALINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Holger Claus Hansen e Frank Wãtjen

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Dinamarca em 14 de Junho de 1 9X8 sob o n° 3220/88.

INPI. MOO. 113 PF 16732

BAD ORIGINAL

433

Ref: 1407ptl0

PATENTE MS 90 865

Processo de preparação de compostos de imidazoquinoxa1ina e de composições farmcêuticas que os contêm para que

NOVO NORDISK A/S, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de novos compostos de imidazoquinoxalina possuindo a fórmula geral:

em que R' é alquilo C₁_₆, que pode ser linear ou ramificado, cicloalquilo C₂_7 ou fenilo; e

R⁴ é hidrogénio ou alquilo C^.g,' e dos seus 5-N-óxidos.

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Ref: 14O7ptlO

-20 processo compreende:

a) fazer reagir um composto de fórmula II

III) com um comoosto de fórmula III

CN - CH₂ - R⁹ (III) para formar um composto do invento, ou

b) fazer reagir um derivado reactivo de um comoosto de 'órmula geral IV

(IV) com um composto de fórmula geral V

R’- C(=NOH)NH_r (V) para formar um composto de fórmula geral I, em que u é

Os compostos do presente invento sSo úteis em preparações psicofarmacêuticas como anticonvulsivos, ansiolíticos e hipnóticos e no melhoramento da funçSo cognitiva do cérebro de mamí feros.

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Ref: 14O7ptlO

-3MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a compostos da imidazoquino xalina, terapêuticamente activos, a um método de preparação dos mesmos, as composições farmacêuticas que contêm estes com postos e a processos de tratamento utilizando estes compostos Os novos compostos são úteis em aplicações psicofarmacêuticas por exemplo, no tratamento de perturbações do sistema nervoso central, por exemplo, como anticonvulsivos ou ansioliticos.

✓

E bem conhecido (Squires, R.F. e Braestrup, C. em Nature (London) 266 (1977) 732-734) que existem centros específicos, no sistema nervoso central dos vertebrados, que exibem uma afinidade altamente específica para a ligação de 1,4-e 1,5-ben zodiazepinas. Estes centros são chamados receptores das benzodiazepinas.

Verifica-se, agora, que alguns membros de um novo grupo de compostos de imidazoquinoxalina têm uma forte afinidade pa ra os receptores das benzodiazepinas, o que os toma úteis em preparações psicofarmacêuticas.

Assim constitui um objectivo deste invento proporcionar tais novos compostos de imidazoquinoxalina.

Os compostos de imidazoquinoxalina de acordo com o inven to, tem a fórmula geral (i)

, ou CO^R'

453

Ref: 14O7ptlO onde R¹ é alquilo o qual pode ser linear ou ramificado, cicloalquilo ou fenilo; e R^ é hidrogénio ou alquilo ^1-6’ ^{e seus} 5-N-óxidos.

presente invento refere-se também a um processo de pre paraçSo dos compostos acima mencionados. Este processo compreende ;

a) fazer reagir um composto de fórmula II (II) na qual R^ tem o significado dado acima e onde Y é um grupo que se despede, com um composto possuindo a fórmula III

na qual R tem o significado dado acima, para formar um compos to do presente invento, ou

b) fazer reagir um derivado reactivo de um composto possuindo a fórmula geral IV

N.

na qual R^ tem o significado dado acima, com um composto possuindo a fórmula geral V

R’ - C(=NOH)NH₂ (V) na qual R’ têm o significado dado acima, para formar um com69 433

Ref: 14O7ptlO

-5posto com a fórmula geral I onde R é

na qual R* tem o significado dado acima.

grupo que se despede, Y, pode ser qualquer grupo que se despede adequado e, por exemplo, os descritos nas Patentes dos E.U. 4 031 079 ou 4 359 420, por exemplo, halogénio, alquiltio, por exemplo, metiltio, aralquiltio, N-nitrosoalquilamino, alcoxilo, mercapto, -0P(0)(0R)2 onde R é um alquilo de baixo peso molecular ou -OP(O)(NR’R”) onde R’ e R” representam, cada um, alquilo de baixo peso molecular ou fenilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estáo ligados, representam um ra dical heterocíclico como morfolino, pirrolidino, piperidino, ou metilpiperazino. A reacçSo é preferivelmente realizada sob condições alcalinas, p.e., na presença de uma base e, entre as bases de metais alcalinos preferem-se, p.e., alcóxidos ou hidretos de sódio ou de potássio. A reacçSo ê preferivelmente conduzida na presença de um solvente orgânico que seja nSo re activo com os reagentes e produtos da reacçSo nas condições reaccionais, especialmente um solvente anidro e preferivelmen te um solvente anidro aprótico tal como dimetilformamida (DMP) ou semelhantes. A gama de temperaturas empregue pode ser qual quer gama adequada para que a reacção tenha lugar a uma veloci dade razoável e sem atraso ou decomposição indevidos e é parti, cularmente adequada, habitualmente, uma gama compreendida entre menos quarenta (-40) graus célsius e a temperatura ambiente.

Os materiais de partida podem ser preparados a partir de compostos orgânicos comercialmente disponíveis, usando proces sos de síntese, como descrito nas Synthesis, Vol. 10, pp. 681-682.

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Ref: 14O7ptlO

-6As propriedades farmacêuticas dos compostos deste invento podem ser ilustradas, determinando a sua capacidade para deslo car o flunitrazepam radioactivamente marcado, dos receptores das benzodiazepinas.

A actividade de deslocamento dos compostos deste invento, oode ser encontrada, determinando o valor de ED,-^. 0 valor

EDç-θ representa a dose (mg/kg) de uma substância teste que cau sa a redução, da ligação específica do flunitrazepam aos recep tores das benzodiazepinas num cerebro vivo, a 50% do valor de controlo.

Este teste in vivo é levado a cabo como se segue:

Princípio. Vinte minutos após a administração de uma dose H-flunitrazepam (^yH-FNM) (200 ,μθΐ/kg, i.v.), a quantidade da li gaçâo específica de ^H-FNM aos receptores cerebrais das benzodiazepinas, atingiu o seu valor máximo. Esta ligação específi —

ca da H-FNM pode ser parcial ou completamente evitada pela administração simultânea ou prévia de benzodiazepinas farmacologicamente activas e de alguns agentes semelhantes âs benzodiazepinas (Chang e Snyder, Eur,J.Farmacol. 48, 212-218 (1978))

Procedimento de teste. Prepararam-se suspensões das substâncias em teste (2 mg/ml) são preparadas em Dufasol-X a 5% (TM Dufar, derivados de óleo de rícino-oxido de etileno para emulsionar e solubilizar óleo e outras substâncias insolúveis em água), por sonicação durante 10 minutos usando um ultrasonicador Microtip Eranson B15 (regulado n^s 7). Injectam-se, intraperitonealmente, grupos de tres ratinhos (femeas, NMR, 18-22 gramas) com a substância em teste, a 100 mg/kg. Quinze minutos depois da ad ministraçâo da substância em teste, os ratinhos são desafiados, •Z intravenosamente, com 4 /*Ci de ^H-FNM (70-90 Ci/mole) em 200 ^1 de soro fisiológico. Vinte minutos depois da administração de 3 π-FNM, os ratinhos são sacrificados por decapitação, os prosen céfalos são rapidamente excisados (em 30 segundos) e homogeneizados em 12 ml de Kí^PO^ 25 mM gelado, pH 7,1, usando um homogeneizador Ultra-Turrax equipado com um agitador N 10.

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Ref: 14O7ptlO

-7Duas aliquotas de 1 ml são imediatamente filtradas através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/C e lavadas com 2 x 5 ml do tampão acima mencionado. As quantidades de radioactividade nos filtros é determinada por contagem de cintilação convencio.

nal. Um grupo de ratinhos não tratados serve como controlo.

Um a trés ratinhos sSo injectados, intraperitonealmente, com fg/kg de clonazepam 30 minutos antes da administração de 3

K-FNM, para se determinar a quantidade de ligação não esoecí 3 fica da H-FNM, a qual deve situar-se entre 8-15% da ligação total. Quando doses de 100 mg/kg inibem mais que 50% de liga ção H-flunitrazepam; as substâncias teste são administradas em doses, que são factores de 3,16 vezes inferiores a 100 mg/ /kg. A EDç-q para uma substância em teste é definida como a dose que inibe 50% de ligação específica da ^H-FNM. A ligação específica é a quantidade de ligação, nos controles, menos a quantidade de ligação, nos ratinhos tratados com clonazepam.

Resultados. 0 valor da ED^q é determinado pelas curvas de res. posta â dose. Se apenas for administrada uma dose de substância em teste, o valor da ED^q é calculado como se segue, desde que a inibição da ligação específica esteja compreendida entre 25-75%:

ED (dose administrada) xmg/kg

na qual C é a ligação específica nos controlos e C é a ligação específica nos ratinhos tratados com a substância em teste

Os resultados obtidos no teste de alguns compostos do invento, são apresentados na tabela I que se segue.

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Ref: 14O7ptlO

-8Tabela 1

Composto	ED_5o (mg/kg)
8	1,8
7	1,3
10	3,5

composto do invento em conjunto com um adjuvante, veículo ou diluente convencionais e, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, pode ser posto na forma de composições farmacêuticas e de suas dosagens unitárias, e, nessas formas, pode ser empregue como só. lidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com o mesmo, todos para uso oral, na forma de supo. sitórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, podem conter ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adi cionais, e tais formas de dosagem uintária podem conter qualquer quantidade adequada do ingrediente activo, eficaz no alí vio de perturbações do sistema nervoso central, proporcionada com a gama de dosagem diária pretendida, a ser empregue. Os comprimidos contendo um (1) miligrama de ingrediente activo, ou mais genéricamente, de um (1) a trinta (30) miligramas, por comprimido, são, portanto, formas de dosagem unitárias adequadas, representativas.

Os compostos deste invento podem, assim, ser usados para a formulação de preparações farmacêuticas, por exemplo, para administração oral e parentérica a mamíferos, incluindo humanos

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Ref: 14O7ptlO

-9de acordo com os processos convençionais da farmácia galénica.

São excipientes convencionais os veículos, inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis, adequados para aplica ção oral ou parentérica, que não reagem prejudicialmente com o composto activo.

Exemplos desses veículos são a água, soluções salinas, álcoois, polietileno-glicois, óleo de rícino poli-hidroxietóxi lado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silicico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de pentaeritritol e ácidos gordos, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

As preparações farmacêuticas podem, se desejado, ser esterilizadas e misturadas com agentes auxiliares tais como lubrificantes, preservantes, estabelizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmética, tampões e/ou substâncias corantes, e semelhantes, os quais não reagem prejudicialmente com o composto activo.

Para aplicação parentérica, são particularmente adequadas as suspensões ou soluções injectáveis, preferivelmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Para aplicação oral, são, particularmente adequados comprimidos, drageias, ou cápsulas contendo talco e/ou um veículo ou ligante carbo-hidrato ou semelhante, sendo o veículo, de preferência, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Pode usar-se um xarope, elixir ou semelhante quando se deseja empregar um veículo edulcorante . Geralmente, no que respeita a gamas mais largas, os compostos do invento são apresentados em formas de dosagem unitária compreendendo 0,05-100 mg num veí culo farmaceuticamente aceitável.

Um comprimido típico, que pode ser preparado por técnicas convencionais de formulação de comprimidos, contêm:

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Ref; 14O7ptlO

-10Composto activo Lactosum

1,0 mg

Avicel®

Amberlite® IRP 88 Kagnesii stearas

67,8 mg Ph.Eur. 51,4 mg

1,0 mg

0,25 mg Ph.Eur.

Devido ao seu alto grau de afinidade para os receptores das benzodiazepinas, os compostos do invento são extremamente úteis no tratamento das desordens ou perturbações do sistema nervoso central, quando administrados na quantidade eficaz pa ra o seu alívio, melhoramento ou eliminação. A importante actividade dos compostos do invento sobre o SNC, incluí ambas as actividades ansiolitica e anticonvulsiva, juntaniente com uma baixa toxidade, apresentando simultaneamente um índice te rapêutico muito favorável. Os compostos do invento podem, por tanto, ser administrados a um sujeito, por exemplo, um organis mo animal vivo, incluindo um humano, necessitando dos mesmos para o tratamento, alívio, melhoramento ou eliminação de um sintoma associado com o sistema nervoso central e com os deno minados receptores das benzodiazepinas, que requeira esse tra tamento psicofarmacêutico, especialmente, por exemplo, estados de convulsão e/ou de ansiedade, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (tais como bromidrato, cloridrato ou sulfato, em qualquer caso preparados pela maneira convencional ou usual, por exemplo, evaporação à secura da base livre, em solução juntamente com o ácido), em geral simultaneamente concorrentemente ou em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, especialmente e de preferencia na forma de uma sua composição farmacêutica, cuer por via oral, rectal ou parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade psicofarmaceutica eficaz no alívio de perturba ções do sistema nervoso central, por exemplo, uma quantidade anticonvulsiva e/ou ansiditica e, em qualquer caso, numa quantidade que seja eficaz para o alívio dessa perturbação do sistema nervoso central, devido às suas afinidades pelos recepto69 433

Ref: 14O7ptlO

-11res das benzodiazepinas. As gamas de dosagem adequadas são

1-200 miligramas por dia, 1-100 miligramas por dia e especial mente 1-30 miligramas por dia, dependendo, como usualmente, do modo exacto de administração, da forma em que é administrada, da indicação para a qual é dirigida a administração, do sujeito envolvido e do peso do organismo do sujeito envolvido e da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável.

invento será agora descrito com mais detalhe com referência aos seguintes exemplos:

EXELÍPLO 1

4-metil-imidazo^~l_>5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de etilo.

Dissolveu-se 3-metil-2-quinoxalinol (2,84 g, 18 mmol) em DI<ÍF seca (40 ml) e carregou-se hidreto de sódio (dispersão ole osa a 55%, 1,0 g, 23 mmol). A solução resultante foi arrefeci da, sob azoto, a -20°G e em seguida adicionou-se clorodietilfosfato (3,3 ml, 23 mmol). Deixou-se a mistura reaccional atin gir a temperatura ambiente e então adicionou-se uma solução fri a -30°G, de isocianoacetato de etilo (2,6 g, 23 mmol) e t-butoxido de potássio (2,6 g, 23 mmol) em DMF seca (25 ml). A mistura foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente e em seguida adicionou-se ácido acético (3 ml). 0 precipitado cristalino foi recolhido por filtração, lavado com DI-IF e água e seco, produzindo 2,5 g do composto em título. P.f. 192-193°C (Composto 1)

Uma quantidade adicional do produto precipitou quando o filtrado foi evaporado e o resíduo resultante foi agitado com uma mistura de água (100 ml) e acetato de etilo (25 ml).

De maneira semelhante prepararam-se os seguintes compostos

Imidazo/^-l,5-a__7quinoxalina-3-carboxilato de etilo P.f. 195-196°C, a partir de 2-quinoxalinol e de isocianoacetato de etilo (Composto 2)

Imidazo/^-1>5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de isopropilo

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Ref: 14O7ptlO

-12P.f. 2O5-2O6°C, a partir de 2-quinoxalinol e de isocianoaceta to de isopropilo (Composto 5)

Imidazo/^-]., 5-a_7quinoxaLina-3-carboxilato de terc-butilo

P.f. 187-190°C, a partir de 2-quinoxalinol e de isocianoaceta to de terc-butilo (Composto 4)

4-metil-imidazo/^-l,5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de isopropilo P.f. 182-183°C, a partir de 3-metil-2-quinoxalinol e de isocianoacetato de isopropilo. (Composto 5)

4-metil-imidazo/’l, 5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de terc-butilo P.f. 176-177°C, a partir de 3-metil-2-quinoxalinol e de isocianoacetato de terc-butilo. (Composto 6)

3- (5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil imidazo/~1,5-a_7quinoxalina. P.f. 165-167°C, a partir de 3-metil-2-auinoxalinol e de 5-ciclopropil-5-isocianometil-l,2,4-oxadia zol. (Composto 7)

4- metil-3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-imidazo/~ 1, 5-a__7quinoxalina. P.f. 192-193°C, a partir de 3-metil-2-quinoxalinol e de 3-isocianometil-5-metil-l,2,4-oxadiazol. (Composto 8)

EXEMPLO 2

4-metil-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)imidazo/~l,5_7quinoxalina (Composto 9)

Dissolveu-se sódio (0,1 g) em etanol seco (100 ml). Adicionou-se 4-metil-imidazo/^—l>5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 4 mmol), oxima de acetamida (1,5 g, 20 mmol), e crivos moleculares esmagados (4Ã, 5 g). Depois da mistura ter estado sob refluxo durante 9 horas, foi arrefecida a 40°C e adicionou-se diclorometano (200 ml). Os crivos moleculares foram removidos por filtração através de um leito de celite, e o filtrado foi evaporado in vácuo. 0 resíduo foi suspenso em água (50 ml) e o precipitado cristalino do composto em título foi recolhido por filtração e seco. P.f. 255-256°C.

Da mesma maneira preparam-se os seguintes compostos:

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Ref; 14O7ptlO

-133-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il )-4-metil-imidazo/~1,5-a_7quinoxalina. P.f. 188-189°C, a partir de 4-metil-imi dazo/^-1,5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de etilo e de oxima de ciclopropanocarboxamida. (Composto 10)

3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo/~1> 5-a_7quinoxalina. P.f. 269-270°C, a partir de imidazo/. 1,5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de etilo e de oxima de acetamida. (Composto 11)

3- (3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo/^—1,5-a_7quinoxalina. P.f. 203-210°C, a partir de imidazo/^-1»5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de etilo e de oxima de ciclopropanocarboxamida. (Composto 12)

4- metil-3-( 3-f enil-1,2,4-oxadiazol-5-il )-imidazo/“l, 5-a__7 quinoxalina. P.f. 272-273°C, a partir de 4-metil-imidazo£”l,5-a_7quin.oxalina-3-carboxi.lato de etilo e de oxima de benzamida (Composto 13)

EXEMPLO 3

4-me til-3-( 3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo/7l, 5-a_7quino xalina-5-6xido (Composto 14)

Dissolveu-se 4-metil-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-imi dazo/_ 1,5-a_7quinoxalina (0,36 g, 1,4 mmol) e ácido 3-cloroper benzóico a 55% (0,5 g, 1,6 mmol) em diclorometano (100 ml). Depois de 18 horas à temperatura ambiente adicionou-se uma quantidade adicional (0,5 g) de agente oxidante e a solução foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Em seguida a mistu ra reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e extracta da com uma solução aquosa a 10% de carbonato de potássio (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evapo rada. 0 resíduo foi suspenso em éter e o composto em título foi recolhido por filtração. A purificação por cromatografia em coluna (silica gel/acetato de etilo-metanol 9:1) originou um produto com p.f. 239-243°C.

Da mesma maneira a oxidação da 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-imidazo/l,5-a_7quinoxalina originou

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Ref: 1407ptl0

-143-(5-ciclopropil-l, 2,4-oxadiazol-3-il )-4-metil-imidazo/ 1,5-a_7 quinoxalina-5-óxido. P.f. 210-212°C. (Composto 15)

453

Ref: 14O7ptlO

Claims

REIVINDICAÇQES l^â. - Processo de preparação de compostos de imidazoquinoxalina possuidores da fórmula I:

em que R' é alquilo que pode ser linear ou ramificado, cicloalquilo ou fenilo; e

R^ é hidrogénio ou alquilo e dos seus 5-N-óxidos,caracte.

rizado por:

a) se fazer reagir um composto de fórmula II (II) em que R⁵ tem o significado estabelecido acima e em que Y é um grupo que se despede, com um composto de fórmula III

CN - CH₂ - R(III)

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Ref: 14O7ptlO

-163 em que R tem o significado estabelecido acima, para formar um composto do invento, ou

b) fazer reagir um derivado reactivo de um composto possuindo a fórmula geral IV (IV) em que R tem o significado estabelecido acima, to possuindo a fórmula geral V com um composR' - C(=NOH)NH₂ (V) em que R’ tem o significado estabelecido acima, um composto de fórmula geral I, em que R é para formar

R· em que R¹ tem o significado estabelecido acima.
2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção do passo a) ser efectuada sob condições alcalinas.
3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri. zado por o composto preparado ser a 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxa diazol-3-il)-4-metilimidazo/1,5-a_7quinoxalina.
4^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 4-metil-3-(5-metil-l,2,

4-oxadiazol-3-il)imidazo/ 1,5-a_7quinoxalina.

69 433

Ref: 1407ptl0

-175â - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequada para uso no tratamento de uma doença do sistema nervoso central caracterizado por se associar uma quantidade de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 que é eficaz no alívio desse distúrbio com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

ga - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a composição farmacêutica estar na forma de uma unidade de dosagem oral contendo 1-100 mg do composto activo.