PT90721B - Processo para a preparacao de compostos de imidazoquinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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-
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 90 721
REQUERENTE: NOVO NORDISK A/S, dinamarquesa, com sede em
Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca.
EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE IMI
DAZOQUINOXA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM .
INVENTORES: Holger Claus Hansen e Frank Watjen.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Dinamarca com o ns. 2971/88 em 01 de Ju nho de 1988 e com o n9 6259/88 em 10 de Novembro de 1988.
INPI MOO 113 RF 16732
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1408ptl0
Processo de preparação de compostos de imidazoquinoxalina e de composições farmacêuticas que os contêm para que
NOVO NORDISK A/S, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO
PATENTE N9 90.721
O presente invento refere-se ao processo de preparaçao de novos compostos de imidazoquinoxalina com a fórmula geral
o qual compreende:
a) a reacção de um composto de fórmula II
(II) com um composto de fórmula III
CN - CH2 - R3 ou
b) a reacção de um derivado reactivo de um composto de fórmula IV
(IV)
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-2com um composto de fórmula V
R' - C(=NOH)NH2
Estes compostos são úteis em preparações psicofarmacêuticas como anticonvulsivantes, ansiolíticos, hipnóticos e no melhoramento da função cognitiva do cérebro de mamíferos.
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-3MEMÓRIA DESCRITIVA
O presente invento refere-se a compostos terapêuticamen te activos de imidazoquinoxalina, a processos para preparar os mesmos, a composiçoes farmacêuticas compreendendo os compostos, e a métodos de tratamento que os utilizam. Os novos compostos sâo úteis em aplicações psicófarmacéuticas, por ex,, no tratamento de perturbações do sistema nervoso central, por exemplo, como anticonvulsivos ou ansiolíticos.
É bem conhecido (Squires, R.F. e Braestrup, C. in Nature (London) 266 (1977) 732-734) que locais específicos do sistema nervoso central dos vertebrados exibem uma alta afinidade específica para a ligaç3o com 1,4 e 1,5-benzodiazepinas. Estes locais chamam-se receptores de benzodiazepina.
Verificou-se agora que os membros de um novo grupo de compostos de imidazoquinoxalina têm uma forte afinidade pelos receptores de benzodiazepina o que os torna úteis em preparações psicofarmacéuticas.
De acordo com este facto, é objectivo deste invento revelar esses compostos novos de imidazoquinoxalina.
Os compostos de imidazoquinoxalina deste invento têm a fórmula geral I
3-7' cicloalquilo em C (I)
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-4R3 é metilo, o qual é substituído com hidrogénio, aIco xicarbonilo, heteroarilo, morfolino, cicloalquilo em a_l cenilo em θ, arilacilo, alquilacilo, alcoxialquilo, alcoxi, ftalimidofenilo, aralquilo ou arilo, todos substituídos com hidrogénio, halogéneo, alquilo em amino, azido ou alcoxi em Cle6.
e R6 é H, alquilo em halogéneo ou CFg.
invento também se refere a um processo de preparação dos compostos acima mencionados. Este processo compreende;
a) a reacção de um composto de fórmula II
(II) em que R5 e R6 têm os significados indicados acima e em que y é um grupo que se despede com um composto de fórmula III
CN - CH2 - R3 (III) em que R tem o significado indicado acima, de modo a formar o composto do invento, ou
b) a reacç3o de um derivado reaccional de um composto com a fórmula geral IV
co2K (IV) em que R~> e R6 têm os significados indicados acima, com um composto com a fórmula geral V
R‘ - C(=N0H)NHn (V)
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-5em que R* tem o significado indicado acima de modo a formar o composto de fórmula geral X em que R é / N
R* em que R* tem o significado indicado acima.
O grupo que se despede, Y pode ser qualquer grupo que ss despede e, por exemplo, aqueles revelados nas patentes America nas 4 031 079 ou 4 359 420, por exemplo, halogéneo, alquiltio, por ex. metiltio, aralquiltio, N-nitrosaalquilamino, alcoxi, mercapto, -0P(0)(0R)2 em que R é um alquilo de baixo peso mole cular ou -OP(O)(NR‘R) em que R* e R representam cada um um alquilo de baixo peso molecular ou fenilo, ou juntamente com o atomo de azoto ao qual esteio ligados representa um radical heterocíclico tal como o morfolino pirrolidino, piperidino ou me tilpiperazina. A reacção é preferêncialmente levada a cabo sob condições alcalinas, por ex. na presença de uma base, e entre as bases os metais alcalinos por ex., potássio ou sódio, alcóxidos e híbridos sSo preferidos. A reacção é preferencialmente conduzida na presença de um solvente orgânico que seja não rea ctivo com os reagentes e produtos da reacção sob as condições da reacção, especialmente um solvente anidro e de preferência um solvente anidro aprótico tal como a dimetilformamida (DMF) ou solvente idêntico. A gama de temperatura empregue pode ser qualquer gama adequada para que a reacção se processe a uma ve locidade razoável e sem atrasos ou decomposições inadequados e uma gama de menos quarenta (-4o) graus Celsius até cerca da temperatura ambiente é, como tal, normalmente, particularmente adequada.
0s materiais de partida podem ser preparados a partir de compostos orgânicos comercialmente disponíveis e por utili zação de métodos bem conhecidos de síntese e como descritos em Synthesis, Vol. 10, pp. 681-682.
As propriedades farmacêuticas dos compostos do invento podem ser ilustradas por determinação da sua capacidade de des
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1408ptl0 —6 — locação de flunitrazepan marcado radioactivamente dos recepto res de benzodiazepina.
A actividade de deslocação dos compostos do invento po de ser determinada pelo valor de ED^. O valor de EDj-θ representa a dose (mg/Kg) de uma substância de teste que causa a ligação específica de flunitrazepam aos receptores de benzodiazepina num cérebro vivo ser reduzida a 50% do valor de con trolo. Tal teste in vivo é levado a cabo da seguinte forma:
Princípio. Vinte minutos após uma dose de H^-flunitrazepam
3 (H -FNM) (200yUci/Kg i.v.) a quantidade de ligação H-FNM específica aos receptores de benzodiazepina do cérebro atingiu o seu valor máximo. Esta ligação específica do H-FNM pode ser parcialmente ou completamente evitada por administração simultânea ou prévia de benzodiazepinas farmacologicamente activas e por alguns agentes do tipo benzodiazepina (Chang e Snyder, Eur. J. Pharmacol. 4 8, 212—218 (1978)).
Procedimento de teste. Preparam-se suspensões de substâncias teste em Dufasol-X 5% (TM Dufar, derivado de óleo de rícino-óxido de etileno para emulsionar e solubilizar óleo e outras substâncias insolúveis em água) por tratamento com ultrassons durante 10 minutos usando um ultrassonificador de microponta
Branson B15 (posição 7). Foram injectados grupos de 3 ratos (femininos, NMR, 18-22 gramas) com 100 mg/Kg de substâncias te£ te, intraperitonealmente. Quinze minutos após a administração da substância teste os ratos foram desafiados intravenosamente 3 com 4 ÚC i de H—FNM (70-90 Ci/mole) em 200 /11 de soro fisioló— gico. Vinte minutos após a administração do H-FNM os ratos fo ram sacrificados por decapitação, os prosencéfa los rápidamente excisados (dentro de 30 seg) e homogeneizados em 12 ml de KH2P04 25 mM à temperatura da água gelada, pH 7,1, usando um homogeneizador Ultra-Turrax equipado com uma haste N10. Filtra ram-se duas alíquotas de 1 ml imediatamente através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/C e lavou-se com 2 x 5 ml do tampão acima mencionado. As quantidades de radioactividade nos filtros foram determinadas por contagem de cintilação convencional. Um grupo de ratos não tratados serviu como controlo.
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1408pt10
-7Um a trés ratos foram injectados com 2 5 /lg/Kg de clonazepam 3
i.p. 30 minutos antes de H -FNM para determinar a quantidade de ligação a 3H-FNM não especifica, que deveria estar entre
8-15% do total da ligação. Quando as doses de 100 mg/Kg inibem mais do que 50% de ligação especifica H-flunitrazepam; as substâncias teste são administradas em doses, as quais sao mais baixas em factores de 3,16 vezes que 100 mg/Kg. 0 Εϋ^θ para a substância teste é definido como a dose que inibe 50% de ligação especifica H-FNM. A ligação específica é a quantidade de ligação nos controlos menos a quantidade de ligação nos ratos tratados com clonazepam.
Resultados. O valor de ED é determinado a partir de curvas de resposta às doses. Se só se administrar uma dose de substán cia teste, o valor de EDgQ é calculado como se segue, desde que a inibição da ligação específica esteja dentro da gama de 25-75%:
ED (dose administrada) x
mg/Kg em que Co é a ligação específica nos controlos e Cx é a ligação específica nos ratos tratados com a substância teste.
Os resultados de teste obtidos a partir dos testes de alguns compostos do invento são apresentados na tabela I seguin te:
TABELA I
| C omposto | ED50 Cmg/Kg) |
| 2 | 0,09 |
| 6 | 0,21 |
| 1 | 1,2 |
O composto do invento, juntamente com um adjuvante con69 340 14 08p-tl0
-8vencional, veículo, ou diluente, e se desejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmacéuticamente aceitável, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas de dosagem unitária, e nesta forma pode ser empregue como sólidos, tal como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tal como so luções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com o mesmo, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções estéreis injectá^ veis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Tais composi ções farmacêuticas e suas formas de· dosagem unitária podem com preender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e tais formas unitárias de doseamento podem conter qualquer quan tidade eficaz adequada do ingrediente activo para aliviar as perturbações do sistema nervoso central coordenada coma gama de doses diárias que se pretende empregar. Os comprimidos contendo (1) um miligrama de ingrediente activo ou, mais geralmen te, um (1) a trinta (30) miligramas por comprimido, são como tal formas unitárias de dosagem representativas e adequadas.
Os compostos deste invento podem como tal ser usados pa ra a formulação de preparações farmacêuticas, por ex ., para administração oral e parenteral a mamíferos incluindo os humanos, de acordo com os métodos convencionais de farmácia galéni ca.
Os excipientes convencionais são as substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas farmacêuticamente aceitáveis adequada, à aplicação parenteral ou oral que não reajam prejudicialmente com o composto activo.
São exemplos de tais veículos a água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicoio, óleo de rícino poli-hidroxietoxi lado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido salicílico, monoglicerídicos e diglicerídicos de ácidos gordos, ésteres de pentaeritritol e ácidos gordos, hidroximetilcelulose e polivinilpirolidona.
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e
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-9misturadas se desejado, com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, preservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reajam prejudicialmente com o composto activo.
Para aplicação parenteral, são particuiarmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, de preferência solu ções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado.
As ampolas são formas de dosagem convenientes.
para aplicação oral, sao particuiarmente adequados os comprimidos, drageias, ou cápsulas com talco e/ou um veículo ou ligante hidrato de carbono ou semelhante, sendo o veículo preferencialmente a lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Pode usar-se um xarope, elixir ou semelhante quando se puder empregar um veículo edulcorante. Geralmente, para gamas mais largas, os compostos do invento são fornecidos em formas de dosagem unitária compreendendo 0,05-100 mg num veículo far macéuticamente aceitável por dosagem unitária.
Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas de formação de comprimidos convencionais contém:
| Composto activo | 1,0 | mg |
| Lactosum | 67,8 | mg Ph.Eur. |
| Avicel R | 31,4 | mg |
| Amberlite R rRP 88 | 1,0 | mg |
Magnesii stearas O,25mg Ph.Eur.
Dado o seu alto grau de afinidade pelos receptores de benzodiazepina, os compostos do invento são extremamente úteis no tratamento de perturbações ou desordens do sistema nervoso central, quando administrados numa quantidade eficaz para o alívio, melhoria ou eliminação dos ditos. A importante actividade CNS dos compostos do invento inclui ambas as actividades ansiollticas e anticonvulsivas a par com uma toxicidade baixa, apresentando conjuntamente um index terapêutico muito favorável. Os compostos do invento podem como tal ser administrados
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-10a um indivíduo por ex. um corpo animal vivo, incluindo um ser humano, em necessidade do mesmo tratamento, alívio, melhoria ou eliminação de um sintoma, associado com o sistema nervoso central e os receptores de benzodiazepina referidos, que requeira este tratamento psicofarmacêutico, por ex, especialmen te estados de convulsão e/ou ansiedade, se desejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável (tal como o bromidrato, cloridrato, ou sulfato, em qualquer dos casos preparado de maneira usual ou convencional, por ex. evaporação até à secura de base livre em solução juntamente com o ácido) ordináriamente, concorrentemente, simultâneamente, ou juntamente com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável, especialmente e preferencialmente na forma de uma sua composição farmacêutica por via oral, rectal ou paren teral (incluindo subcutânea) numa quantidade psicofarmacêutica eficaz aliviadora de uma perturbação do sistema nervoso central, por ex., uma quantidade anticonvulsante e/ou ansiolí tica, e em qualquer caso, que seja eficaz para o alívio da perturbação do sistema nervoso central devido a sua afinidade pelos receptores de benzodiazepina, As gamas de doses adequadas são 1-200 miligramas diariamente, 1-100 miligramas diária mente, e especialmente 1-30 miligramas diáriamente, dependend normalmente do modo exacto de administração, da forma de admi nistração, da sintoma para o qual a administração é dirigida , o sujeito envolvido e o peso corporal do sujeito envolvido, e a preferência e experiência do físico ou veterinário responsá vel.
invento será agora descrito em mais detalhe com refe rência aos seguintes exemplos:
EXEMPLO 1
a. N-feneti1-2-nitroanilina
A uma solução agitada de 1-fluorο-2-nitrobenzeno (14,1 g, 0,1 mol) e trietilamina (14 ml, 0,1 mol) em DMF (15o ml) adicionou-se fenetilamina (12,1 g, 0,1 mol). A mistura foi
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-11agora aquecida a 100eC e a reacção controlada por TLC. Após a reacção estar completa (2h) o solvente foi removido por evapo ração em vácuo. 0 resíduo foi submetido a partição entre HCl aquoso 0,5 N (100 ml) e éter (100 ml). A fase orgânica foi la vada com água, seca e evaporada de modo a dar o composto do título na forma de um óleo amarelo.
De modo semelhante preparam-se os seguintes compostos por reacção entre o 1—fluoro-2-nitrobenzeno e as aminas apropriadas :
N —(2-morfolinoetil)-2-nitroanilina. p.f. 42—44ec.
N-(2 —clorobenzi1)—2 —nitroanilina. p.f. 106-l07ec.
N-(2-metoxibenzil)-2-nitroanilina. p.f. 114-1152C.
N-(.4-metoxibenzil)-2-nitroanilina. p.f. 92—93^0.
N-(2-piridilmetil)-2-nitroanilina. p.f. 87-88^0.
O N—(2-clorobenzil)—2—c1oro-6—nitroani1ina, p.f. 69-71^c foi preparado a partir de 2,3-dicloronitrobenzeno e de cloreto de 2-clorobenzilo. Purificação em SiO2 pentano/éter 15:1). b. N-et oxa 1 i 1-2 —nitro-6 —metilanilina
A uma solução agitada de 2-nitro-6-metilani1ina (lOg, mmol) e trietilamina (11 ml, 80 mmol) em THF (80 ml) adicio nou-se gota a gota uma solução de cloreto de etoxalilo (9 ml, mmol). Após o fim da adição, a mistura foi levada ao refluxo por aquecimento externo. Após 3 horas a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e o precipitado de cloreto de trietilamónio foi retirado por filtração. 0 filtrado foi evaporado de modo a dar o produto em bruto na forma de um óleo. A purificação (SiC>2/éter,- pentano, 1:1) deu o composto puro do título na forma de um óleo.
De modo semelhante obtiveram-se as seguintes N-etoxalil -anilinas por reacção entre cloreto de etoxalilo e as correspon dentes anilinas:
N-etoxalil-N-(2-metoxibenzil)-2-nitroanilina. Óleo
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1408ptl0 —12 —
N-etoxalil-N-(4-metoxibenzil)-2-nitroanilina. óleo
N-etoxalil—N —(2-piridiImetil)-2-nitroanilina. óleo
N-(2-clorobenzil)-N-etoxalil-2-nitroanilina. p.f. 98-999C.
N-etoxalil-N-(2-morfolinoetil)-2-nitroanilina. p.f. 75-76SC.
N-benzil-N-etoxalil-2-nitroanilina. p.f. 170-1752C.
N-C2-clorobenzil)-2-cloro-N-etoxali1-6-nitroanilina. p.
f. 101-102ec.
N-et oxa lil-N-f enet i 1—2-nitroanilina. óle o
N-ciclopropilmetil-N-etoxalil-2-nitroanilina. óleo
c. N-etoxalil-N-met i1—2-nitro-6-metilanilina ——[ -............... .......Adicionou-se NaH Cl Q, 22 mmol) em porções, a uma solução agitada de N-etoxalil -2-nitro-6-metilanilina (5g, 20 mmol) em DMF (50 ml). Adicionou-se a seguir iodeto de metilo (2 ml, mmol). A mistura foi deixada durante a noite â temperatura ambiente, após o que o solvente foi removido por evaporação em vácuo. O resíduo foi submetido a partição entre éter e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre Na^SO^^ e evapora da de modo a dar o composto do título na forma de um óleo.
De modo semelhante obteve-se o seguinte composto por aJL quilação dos materiais de partida apropriadas:
N-etoxalil-N-etil-2-nitrο-6-metilanilina Cóleo) foi pre parado a partir de N-etoxalil—2—nitro-6-metilanilina β iodeto de etilo.
d. N-etoxa111-4-cloro-2-trifluorornetilanilina
Dissolveu-se uma mistura de 2-amino-5-clorobenzotrifluo reto (14,4 ml, 0,1 mol) e trietilamina (14,0 ml, 0,1 mol) em tetra-hidrofurano seco, THF (250 ml). A esta solução adicionou -se com agitação uma solução de cloreto de etoxalilo em THF (50 ml). Após terminada a adição (3o min.) a mistura foi agit£ da à temperatura ambiente durante 3h, após o que o precipitado
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-13 — de cloreto de trietilamónio foi filtrado, e o filtrado foi eva porado sob vácuo. Isto deixou o composto do titulo em bruto (24 g) na forma de cristais pálidos. P.f. 55-582C.
e. N-etoxali1-4-cloro-6-nitro-2-trifluorometil-anilina
Adicionou-se uma solução de N-etoxalil-4-cloro-2-trif lu orometilanilina em ácido sulfúrico concentrado (125 ml) a uma mistura agitada de ácido nítrico a 100% (120 ml) e ácido sulfú rico concentrado C240 ml). A temperatura foi mantida entre 8-lOeC durante a adição. Após a adição estar completa, a solução foi agitada durante 20 minutos adicionais sem arrefecimento exterior, após o que foi vertida sobre água gelada. Esta operação originou a precipitação do composto do título na forma de um óleo, o qual cristalizou na forma de cristais amarelo claro com o repouso. Os cristais foram filtrados e lavados exaus tivamente com água P.f. 100-lOlsc.
f. N-etoxa lil-N-meti1-4-cloro-6-nitro-2-trifluorometilanilina
A uma solução agitada de N-etoxalil-4-cloro-6-nitro-2-trifluorometilanilina (11 g, 32,3 mmol) e iodeto de metilo (3,0 ml, 48 mmol) em dimetilformamida seca (DMF, 50 ml) foi ad_i cionado hidreto de sódio em porções (total 1,7 g, 39 mmol). Usou-se arrefecimento externo para manter a temperatura reaccio nal abaixo de 252c, Continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 3h, após o que o solvente foi removido por evapora, ção in vacuo. 0 resíduo foi então submetido a partição entre o éter e água. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, seca sobre Na2S0^ e evaporada. Este tratamento deixou o composto do titulo na forma de um óleo, que foi processado sem purificação subsequente.
g. 3,4-di-hidro-2-hidroxi-3-oxo-4-meti1-5-trifluorometilquiηοχ a 1ina-1-óxido
Hidrogenou-se uma solução de N-etoxialil-N-metil-4-cloro-6-nitro-2-trifluoroanilina (12 g, 32 mmol) e trietilamina (5,6 ml, 32 mmol em etanol 96% (150 ml) sob condições Standard com 5% Pd/C (1 g) como catalizador. Após o final da reacção o
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-14catalizador foi retirado por filtração, e o solvente removido por evaporação. 0 tratamento do resíduo com água/acetato de et/ lo (150 ml/50 ml) deixou o produto na forma de cristais brancos, os quais foram recolhidos por filtração. P.f. 196-1982C.
De forma semelhante obtiveram-se os seguintes quinoxali na-1-óxidos:
-benzi 1-3 ,4 -di-hidr o-2 -hidroxi-3-oxo-quinoxalina-l-ox/ do, p.f. 170-1752C por hidrogenação de N-etoxalil-N—benzil-2-nitroanilina
3.4- di—h idro-2-hidroxi—4 — (2-morf olinoetil)-3 —oxo-quinoxalina-l-oxido. p.f. 170-1722C por hidrogenação de N-etoxalil-N-(2-morf olinoetil)-2-nitroanilina
3.4- d1-hidro-2-hidroxi-3-oxo-4-fenetil-quinoxalina-1-oxido, p.f. 200—2012c por hidrogenação de N-etoxalil-N-feneti/ -2-nitroanilina
4-(2-clorobenzil)-3,4-di-hidro-2-hidroxi-3-oxo-quinoxali na-l-oxido, p.f. 25O-26O2C decomp. por hidrogenação de N-etoxalil-N-(2-clorobenzil)-2-nitroanilina. RaNi usado como catalisador
3.4- di-h idro-2-hidroxi—4—(4-metoxibenz il)-3 —oxo-quinoxalina-l-oxido, p.f. 193-1942C por hidrogenação de N-etoxalil-N-(4-metoxibenzil)-2-nitroanilina
3.4- di-hidro-2-h idroxi—4 —(2 —piridilmet il)-3-oxo-quinoxalina-l-oxido, p.f. 2202c (decomp.) por hidrogenação de N-etoxalil-N-(2-piridimetil)-2-nitroanilina
3,4 -d i-h idr o-2 -h idroxi-4 —(2-metoxibenz il)—3-oxo-quinoxalina-l-oxido, p.f. 243-2442C por hidrogenação de N-etoxalil-N(2-metoxibenzil)-2-nitroanilina
5-cloro—4 - ( 2 -clorobenz il)-3,4-di-h idro-2-hidroxi-3-oxo-quinoxalina-l-oxido, p.f. 222-223?C por hidrogenação de 2-clo ro-N-(2—clorobenzil)-N-etoxalil-6-nitroanilina. RaNi usado como catalizador —ciclopropiImeti1-3,4-di-hidro-2-hidroxi-3-oxo-quinoxa
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-15lina-l-oxido, p.f. 205-206%.
Em algumas ocasiões as hidrogenações não terminaram no quinoxalina-1-ácido, mas no estado amino ou quinoxalina oxidado.
h. 4-eti1-1,2,3,4-tetra-hidro-5-metil—2,3-dioxo-quinoxalina
A hidrogenação de N-etoxalil-N-etil-6-metil-2-nitroanilina sob condições Standard deu N-etoxalil-N-etil-2-amino-6-me tilanilina na forma de um óleo. O fecho do anel do composto do título foi levado a cabo em etanol HCI 1 N (50 ml/25 ml) por refluxo durante 10 minutos. O produto precipitou após arrefeci mento e foi recolhido por filtração p.f. 300sC.
i. 4-benzi1-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina
Uma solução de 4-benzil-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina-l-oxido (14,6 g, 54 mmol) e trifenilfosfina (21 g, 80 mmol) em dimetilformamida (200 ml) foi agitada a 110% duran te 24h. A solução foi evaporada sob vacuo, após o que o resíduo foi agitado em cloreto de metileno (100 ml). Este tratamento deixou o composto do titulo na forma de um precipitado cristali no.
O produto foi purificado por recristalização a partir de etanol, p.f. 273—274%.
De modo semelhante preparam-se as seguintes quinoxalinas a partir dos seus 1-óxidos correspondentes;
1.2.3.4- tetra-hidro-2,3-dioxo—4-feneti1-quinoxa1ina, p.
f. 105-106%.
4- (2-clorobenzil)-1,2,3,4-tetra_hidro-2,3-dioxo-quinoxalina, p.f. >300%.
1.2.3.4- tetra-hidro-4-(4-metoxibenz il)-2,3-dioxo-quinoxa lina, p.f. 246-247%.
5— cloro-4-(2-clorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxa lina , p.f. 234-236%:.
1.2.3.4- tetra-hidro-4-(2-metoxibenzil)-2,3-dioxo-quinoxa
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-16 — lina, p.f. 271-2729C.
1.2.3.4- tetra-hidro-4-(2-morfolinoetil)-2,3-dioxo-quino xalina, p.f. 233—236ec.
1.2.3.4— tetra-hidro-4-(2-piridilmetil)-2,3-dioxo-quinoxalina, p.f. 295—2 972C .
4-cic1opropilmeti1-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina, p.f. 211-213SC.
j. 5-benz il-3-(5-ciclopropll-1,2,4-oxadiazol-3-i1)—4,5-di-hidr
-4-oxo-imidazo/T-!, 5-a/7quinoxa lina (Composto 1)
A uma solução agitada gelada de 4-benzil-l,2,3,4 —tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina (1 g, 4 mmol) em DMF seca (20 ml) adicionou-se t-butilato de potássio (0,56 g, 5 mmol). Continuou-se a agitação até que todo o t-butilato de potássio estives_ se dissolvido. Nalgumas experiências observou-se um grande pre_ cipitado de sal de quinoxalina de potássio.
Adicionou-se então à mistura clorofosfato de dietilo (0,7 ml, 5 mmol) e a agitação foi continuada à temperatura am biente durante 30 minutos, após o que se adicionou uma solução pré-formada fria a -409C de t—butilato de potássio (0,56 g, 5 mmol) e 5 ciclopropi1-3-isocianometil-1,2,4-oxadiazola (0,8 g, 5 mmol) em DMF seca (15 ml).
O produto em bruto foi cristalizado a partir do resíduo oleoso por tratamento com uma mistura de água (25 ml) e acetato de etilo (10 ml). Os cristais foram recolhidos por filtração e purificados por cromatografia em coluna (SiO/acetato de etilo) p.f» 25O-2552C.
De forma semelhante preparam-se os seguintes compostos a partir das quinoxalinas e isonitrilos apropriados:
- (5-cic lopropil-1,2,4 -oxadiazol-3 -il) -4 ,.5-di-hidro-5-met il—4 -oxo-6-trif luor omet il-imldazoX-1,5-a_j7quinoxa lina , p. f, 231—234 eC por reacção entre 5-ciclopropil-3-isocianometil-1,2,4-oxadiazole e 1,2,3,4—tetra-hidro—4-metil-2,3-dioxo-5—trifluorometil—quinoxalina (Composto 2).
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-173-(5-c iclopropi1-1,2,4-oxadiazol-3-il) -4,5-di-h idro-4-oxo—5-f enet il-imidaz o/7l, 5-a/7quinoxa lina , p.f. 200-201^0 por reacção entre 5-ciclopropil-3-isocianometil-l,2,4-oxadiazo le e 1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-4-fenetil-quinoxalina (Composto 3)
5- (2-clorobenzil)-3 —(5-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-3 -il)-4,5-di-hidro-4-oxo—imidazo/T!,5-a/7quinoxalina, p.f. 243-2442C por reacção entre 5-ciclopropil-3-isocianometil—1,2,4 -oxadiazole e 4-(2-clorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina (Composto 4)
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-5-(4-metoxibenzil)-4-oxo-imidazo/7~l,5-aJ7quinaxalina, p.f. 200-2O3ec por reacção entre 5-ciclopropi1-3-isocianometi1-1,2,4 -oxadiazole e 1,2,3,4—tetra-hidro-4-(4-metoxibenzil)-2,3-dioxo -quinoxalina (Composto 5)
3-(3-ciclopropil-1,2,4—oxadiazol-5-il)-4,5-di-hidro-5-met il-4 -oxo-6 -tr if luormet i 1 imidaz o<~l. 5-a_27quinoxa lina, p.f. 232-2339c por reacção entre 3-ciclopropil-5-isocianometil-l,2,
4-oxadiazole e 1,2,3,4-tetra-hidro—4 -meti1-2,3-dioxo-5-trifluorometil quinoxalina (Composto 6)
6- cloro-5-(2-clorobenzil)-3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadi£ zol-3-il) -4 , 5-di-h idr 0-4 -oxo-imidazo/~~l f 5 -a_7quinoxa 1 ina , p.f. 244-2459C por reacção entre 5-ciclopropi1-3-isocianometil-1,2,
4-oxadiazole e 5-cloro-4—(2-clorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro— -2,3-dioxo-quinoxalina (Composto 7)
3-(5-ciclopropi1—1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro—4-oxo-5-(2-piridilmetil)-imidazo//l,5-a_7quinoxalina, p.f. 1971989c por reacção entre 5-ciclopropil-3-isocianometil-1,2,4-oxadiazole e l,2,3,4-tetra-hidro-4-(2-piridilmetil)-2,3-dioxo -quinoxalina (Composto 8)
3-(5-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-5(2-metoxibenzil)-4-oxo-imidazo/-1,5-a_7quinoxalina, p.f. 2012039C por reacção entre 5-ciclopropil-3-isocianometil—1,2,4-oxadiazole e 1,2,3,4-tetra-hidro-4-(2-metoxibenzil)—2,3-dioxo
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-18-quinoxalina (Composto 9)
3-(5-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-5— (2—morf olinoetil) -4-oxo-imidazo/71/5-a_27quinoxalina , p.f . 187-1882C por reacção entre 5-ciclopropil-3-isocianometil-l,2,
4-oxadiazole e 1,2,3,4-tetra-hidro-4-(2-morfolinoetil)-2,3-dioxo-quinoxalina (Composto 10)
3-(5-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5—ciclopropilme til-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo//l,5-a_7quinoxalina, p.f. 213-215&C por reacção entre 4-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetra-hidr o-2,3-dioxo-quinoxalina e 5-ciclopropil-3-isocianometil-1,2,
4-oxadiazole (Composto 11)
4,5-di-h idr o-5,6 -d imet il-4 —oxo-imidaz o/ 1, 5-a/7quinox£ lina-3-carboxilato de etilo, p.f. l9O-191eC por reacção entre
1.2.3.4- tetra-hidro—4,5-dimetil-2,3-dioxo-quinoxalina e isocia noacetato de etilo (Composto 12)
5-etil—4 ,5-di-hidro-6-metil-4-oxo-imidazo/~lf5-a ~7quinoxalina-3-carboxilato de etilo, p.f. 159-16OeC por reacção entre 4-etil-l,2,3,4 —tetra-hidro-5-metil-2,3-dioxo-quinoxalina e isocianoacetato de etilo (Composto 13)
4,5-di-h idr ο-5-f enetil-imidazo/yi, 5-aJ7quinoxalina-3 -carboxilato de etilo, p.f. 179-1802C por reacção entre 1,2,
3.4- tetra-hidro-2,3-dioxo-4—fenetil-quinoxalina e etilisocianoacetato (Composto 14) , 5-di-h idr o-5-(4 —metoxibenz il) -4 -oxo-imidaz o/~~l. 5 -a_7 quinoxaIina-3-carboxilato de etilo, p.f. 194-1952C por reacção entre 1,2,3,4-tetra-hidro-4-(4-metoxibenz il)-2,3-dioxo-quinoxa lina e iso ciano acetato de etilo (Composto 15)
5-(2-clorobenz il)-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo//1,5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de etilo, p.f. 2O3-2O9eC por reacção entre 4-(2-clorobenzi1)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina e isocianoacetato de etilo (Composto 16)
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-19EXEMPLO 2
- ( 3 -c iclopropi1-1,2,4-oxadiazol-5-i 1)-4,5-di-hidro-5,6-d ime t il-4-oxo-imidazo/7 1,5-a Vquinoxalina (Composto 17)
Uma mistura de 4,5-di-hidro-5,6-dimetil—4-oxo-imidazo^~l,5-aJ7quinoxalina-3-carboxilato de etilo (450 mg), ciclopropanocarboxamida oxima (500 mg) e peneiros moleculares esma gados 4 A (5 g) foi carregada com uma solução de sódio (70 mg) em etanol seco (50 ml).
A mistura agitada foi refluxada durante 3 horas, arrefe cida e filtrada através de uma camada de auxiliar filtrante. 0 filtrado foi concentrado até um volume de 10 ml por evaporação sob vacuo, pelo que o composto do título foi parcialmente precipitado. A adição de água (5o ml) deu uma precipitação adicio nal do composto do título. Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com água, p.f. 223-2242C.
De forma semelhante preparam-se as seguintes oxadiazoles por reacção entre a oxima de ciclopropanocarboxamida e os esteres etílicos correspondentes. A purificação dos compostos foi feita por recristalização a partir do isopropanol.
3-(3-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-di-hidro—4 -oxo-5-fenetil-imidazo/7l,5-a_7quinoxalina, p.f. 235-2362C. (Composto 18)
5-(2-clorobenzil)-3-(3-c iclopropi1-1,2,4-oxadiazol-5_il)—4,5-dl-hidro-4-oxo-imidazo/j”1,5-a_27quinoxalina , p.f. 276-2775C. (Composto 19)
3-(3-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazo1-5-il) —4,5-d i-h idro-5-(4-metoxibenzi1)-4-oxo-imidazo/ 1,5 —a27quinoxalina, p.f. 260—261-C. (Composto 20)
3-(3 -ciclopropi 1-1,2 ,4-oxadiazol-5-il) -5-etil—4, 5-di-h i_ dro-6-metil-4-oxo-imidazo/71,5-a~/quinoxalina, p.f. 211-2122C. (Composto 21)
9 34Ό 14O8ptlO
-20EXEMPLO 3
3-f 5-ciclopropil-1,2,4 -oxad iazol-3-il)-5-etox icarbonilmet il-4,
5-d i-h idro-4-oxo-imidaz o/71,5-a/7qu inoxalina (Composto 22)
A uma solução agitada de 3-(5-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo/ 1,5-a_Xquinoxalina (200 mg) em DMF (lo ml) adicionou-se hidreto de sódio (5o mg) e 10 min. depois etil monocloroacetato (1 ml). A mistura foi ainda agitada durante 2h, após o que o solvente foi removido por eva poração in vacuo. O resíduo foi submetido a partição entre água (25 ml) e éter (20 ml) e o produto cristalino foi retirado. P.f. 245-2462C.
Com 3 -( 5-ciclopropil—1,2 ,4-oxadiazol-3 -il) -4,5-di-hidr.o -4-oxo-imidazo/27l/ 5-a_2/qu inoxalina e os halogenetos apropriados como materiais de partida e DMF como solvente preparam-se os seguintes compostos:
3-(5-c iclopropil-1,2,4-oxad iaz ol-3-il)-4,5-d i-h idr o-5-(3,3-dimetilalil) -4-oxo-imidazoZ/l # 5-a_/7quinoxa lina , p.f. 13/ -134ec por alquilação com 3,3-dimetilalilbrometo. (Composto 23)
5-a li1-3-(5-ciclopropil-1,2,4—oxadiazo1-3-il)-4,5-dí-hidro-4 -oxo-imidaz O/K-1.5-a~7quinoxalina , p.f. 188-1892C por alquilação com aiilbrometo. (Composto 24)
-(5 —ciclopropil-1,2,4-oxadiaz ol—3-il)-4,5-di-hidro-4-οχο-5-fenacil-imidazo//l,5-a_27qUinoxalina, p.f. 258-2592C por alquilação com fenacilbrometo. (Composto 25)
5-acetoni1-3-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-d i-hidr o-4-oxo-imidazo/ΤΊ, 5-a_27qu inoxalina, p.f, 28O-2822C por alquilação com cloroacetona. Recristalização a partir dome tanol.(Composto 26)
3-(5-c iclopropil-1,2,4-oxadiaz ol-3-il)-5-(2-fluorobenzil) -4,5-d i-h idr o-4-oxo-imidazo/171,5-a_7quinoxa 1 ina , p.f. 22923ogc por benzilação com cloreto de 2-fluorobenzilo. Recristalização a partir do tolueno. (Composto 27)
340
1408ptl0
-213 —(5-ciclopr opi1-1,2,4 —oxad iazol-3-il)-4, 5 -d i-h idr o-5 -( 2 -met ilbenzil) -4 -oxo-imidazo/^~l, 5-a ~7quinoxalina , p.f. 235-237?C por benzilação com cloreto de 2-metilbenzilo. Recristali zação a partir do metanol. (Composto 28)
5-(2-bromobenzi1)-3 —(5-c iclopropi1-1,2,4-oxadiazo1-3 -il) —4,5-di-hidro—4 -oxo—imidazo/^-1.5-a~?quinoxalina , p.f. 236^ -2372C por benzilação com brometo de 2-bromobenzilo. (Composto 29)
3—(5-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol—3-il) —4,5-di-hidro-5-(3-metoxibenzil)—4-oxo—imidazo/~l ,5-a~/quinoxalina, p.f. 188-1909C por benzilação com cloreto de m-metoxibenzilo. Recrista lização a partir do tolueno. (Composto 30)
3-(5-cic1opropi1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(2-etoxietil)—4 # 5 —d i—h idr o—4 —oxo —imidazoKKl # 5 —a_27qu inoxa 1 ina z p.f. 161-162^0 por alquilação com éter etílico de 2-broraoetilo. Recristalização a partir do etanol. (Composto 31)
3-(5-ciclopropil—1,2,4-oxadiazo1-3-il) —4,5-di-hidro-4-ox0-5-(4-ftalimidobenzil)-imidazo/~l.5-a ~7quinoxalina, p.f. 195-1979C, transição para cristais com p.f. 280-2822C por benzilação com cloreto de 4-(fta 1imido)benzi1. Recristalização a partir de diclorometano-acetona 4:1 (Composto 32)
EXEMPLO 4
5-(4-aminobenzi1)-3-(5-c iclopropi1-1,2,4-oxad iazol-3-il)-4,5-d i-h ibro-4-oxo-imidazo/71,5 —a ~/quinoxalina (Composto 33)
Agitou-se uma mistura de 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadia zol-3—il)-4,5-d i-h idro-4-oxo-5-(4 —ftalimidobenz il)-imidazoZ~1,5—a-/quinoxallna (0,46 g, 0,87 mmol) e hidrazina (2 ml) em etanol (25 ml) à temperatura ambiente durante 1,5h . 0 precipitado foi recolhido por filtração, lavado com etanol e seco de forma a dar o composto do título, p.f. 246-248^0.
340
1408ptl0 —2 2 —
EXEMPLO 5
5-(4-azidobenz il)-3 - (5-c iclopropi1-1.2,4-oxadjazo1-3-11)-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo/ 1,5-a/7quinoxalina (Composto 34)
A uma solução agitada de 5-(4-aminobenzil)-3-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3 —il) —4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo/~ 1.5-a_2Zquinoxalina (0,1 g, 0,25 mmol em ácido trifluoroacético (3 ml) a O^C adicionou-se nitreto de sódio (0,1 g, 1,4 mmol). Após 5 min. adicionou-se azida de sódio (0,16 g, 2,5 mmol). Continuou-se a agitação durante 1 hora. Adicionou-se então água (20 ml), e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (20 ml). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados de modo a dar o composto do título na forma de um sólido amarelo pálido, p.f. 183-1849C (dec.).
A purificação por cromatografia SíO^/CH^Cl^ - acetona 4:1) deu cristais com p.f. 194-1972C (dec.).
-2 3-
Claims (9)
- R E IVINDICAÇÕES69 340 14 08pt101 - Processo de preparação de compostos de imidazoquinoxaliha com a fórmula I em queR3 é θ'-NNR1R' ou CO2R'CD na qual R* é c icloalquilo-C^ ?R3 é metilo o qual é substituído com hidrogénio, alcoxicarbonilo, heteroarilo, morfolino, cicloalquilo-C^, alcenilo-C^, arilacilo, alquilacilo, a lc ox ia lqui lo, alcoxilo, f talimidofeni. lo, aralquilo ou arilo, todos os quais são substituídos por h_i drogénio, halogeneo, alquilo-C, amino, azido ou alcoxilo-C e R é H, alquilo-C^ halogeneo ou CF^, caracterizado por com preender:a) a reacção de um composto de fórmula n (II) na qual R5 e R6 têm os significados acima indicados e na qualY é um grupo que se despede, com um composto de fórmula m69 34014O8ptlO-24CN - CH2 - R3 CHI) na qual R3 tem o significado acima indicado, para formar o composto do invento, oub) a reacção de um derivado reactivo de um composto c om a f órmula IVR R (IV) na qual R e R têm os significados acima indicados para for3 mar o composto de fórmula geral I em que R éR* na qual R' tem o significado indicado acima.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção do passo a) ser realizada sob condições aIcalinas.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 5-benzi1-3-(5-ciclopropil-1,2,4 —oxadiaz o1-3-il)-4,5-di-hidro-4-oxo-imidaz o//l,5-a/7 quinoxalina.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 3-(5-ciclopropil-1,2,4 -oxadiaxol-3-il)-4, 5-di-hidro-5-metil-4 —oxo-6-trifluorornetil/ midazoZ~l, 5-a/7quinaxalina.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 5-ciclopropilmetil-3-(5 -ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo /~1,5-a -/quinoxalina .
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte69 3401408ptl0-25rizado por o composto preparado ser a 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-5-(3,3-dimetilalil)-4-oxo-imidazo[1,5-a]quinoxalina .
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-5-(4-metoxibenz il)-4-oxo-imidazo[1,5-a]quinoxalina .
- 8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequauda para uso no tratamento de uma perturbação do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a associação de uma quantidade de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 eficaz para o alívio de tal desordem, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
- 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a composição estar na forma de uma unidade de dosagem oral contendo 1-100 mg de composto activo.Lisboa, -1. jtjN. 1989
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