DK161022B - Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne - Google Patents

Description

i

DK 161022 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive imi-dazoquinoxalinforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, og farmaceutiske præparater, hvori forbindelserne indgår. De nye forbindelser er fordelagtige til 5 psykofarmaceutisk anvendelse f.eks. ved behandling af sygdomme i centralnervesystemet, f.eks., som antikrampemid-ler eller anxiolytica.

Det er velkendt (Squires, R.F. and Braestrup, C. i Nature 10 (London) 266 (1977) 732-734) at specifikke områder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser en stærk specifik affinitet for 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse områder kaldes benzodiazepinreceptorer.

15 i US patentskrift nr. 4.440.929 omtales imidazoquinoxalin-forbindelser, der i 3-stillingen er substitueret med en carboxylfunktion. Forbindelserne angives at have cardio-tonisk aktivitet. Det fremgår eller antydes derimod på ingen måde, at de kendte forbindelser har affinitet over-20 for benzodiazepinreceptorer, hvorfor det er overraskende, at de omhandlede forbindelser besidder denne affinitet.

Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 154142 kendes imidazo-quinoxalinforbindelser med affinitet over for benzodiaze-25 pinreceptorer, hvor substituenterne i 5- og/eller 6-stillin-gen er forskellige fra de omhandlede forbindelsers 5-methyl/substituerede methylgrupper. Af de i den efterfølgende Tabel 2 anførte data fremgår det tydeligt, at de hos de omhandlede forbindelser nævnte substituenter bevir-30 ker en uventet, større bindingsaffinitet in vitro end de tilsvarende substituenter hos de kendte forbindelser.

I dansk fremlæggelsesskrift nr. 155007 beskrives imidazo-quinazolinforbindelser, der foruden forskelle i 4-/6-stil-35 lingen også adskiller sig fra de omhandlede forbindelser ved at være afledt af imidazoquinazolinskelettet. Disse kendte forbindelser udviser ligeledes en langt ringere 1 \

DK 161022 B

2 bindingsaffinitet in vitro end de.kemisk set, nærmest beslægtede forbindelser omhandlet af den foreliggende opfindelse, hvilket fremgår af de i Tabel 2 nedenfor anførte data.

5

Dansk fremlæggelsesskrift nr. 155524 omhandler kondenserede imidazoderivater ligeledes med affinitet for benzodia-zepinreceptorer. De fra dette skrift farmaceutisk bedst egnede forbindelser er modsat de omhandlede forbindelser 10 afledt af pyridopyrazin, og som det fremgår af Tabel 2 udviser disse forbindelser én i forhold til de omhandlede forbindelser meget svagere bindingsaffinitet in vitro.

Imidazoquinoxalinforbindelserne ifølge opfindelsen har 15 den generelle formel I

tfr - 20 tf tf hvor 25 R3 er -<χ·-α eller CX^R' hvor R' er Cg^-cykloalkyl; 5 30 R er methyl, som eventuelt er substitueret med C^_^-al-kyl, alkoxycarbonyl, pyridyl, morpholino, Cg_7-cycloalkyl, C2<_g-alkenyl, phenalkyl, C^_g-alkylacyl, alkoxyalkyl, al-koxy, phthalimidophenyl, benzyl eller phenyl, som alle er usubstitueret eller substitueret med halogen, C^g-alkyl, 35 amino, azido eller C^_g-alkoxy; og R^ er H, C^_g-alkyl, halogen eller CF^.

k DK 161022 3

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der omfatter: a) omsætning af en forbindelse med formlen II 5 10 r lp 5 6

hvor R og R har ovenstående betydninger og hvor Y er en afgangsgruppe, med en forbindelse med formlen III

15 CN - CH2 - R3 (III) 3 hvor R har ovenstående betydning, til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, eller

20 b) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med den generelle formel IV

25 IC/T T (IV) 5 6

hvor R og R har ovenstående betydninger, med en forbin-30 delse med den generelle formel V

R'- C(«N0H)NH2 (V) hvor R' har ovenstående betydning, til dannelse af en for- 3 35 bindelse med den generelle formel I hvor R er

DK 161022 B

4 -o* 5 hvor R' har ovenstående betydning.

Afgangsgruppen, Y, kan være enhver passende afgangsgruppe og, for eksempel, de i amerikanske patenter nr. 4,031,079 10 eller 4,359,420, omtalte, for eksempel, halogen, alkylthio, d.v.s., methylthio, aralkylthio, N-nitrosoalkylamino, al-koxy, mercapto, -0F(0)(0R)2 hvor R er lavere alkyl eller -0P(0)(NR'R") hvor R‘ og R" hver især repræsenterer lavere alkyl eller phenyl, eller sammen med nitrogenatomet, 15 hvortil de er bundet, repræsenterer et heterocyklisk radikal som for eksempel morpholin, pyrrolidin, piperidin eller methylpiperazin. Omsætningen udføres bedst under alkaliske betingelser, f.eks. ved tilstedeværelse af en base, og blandt baser foretrækkes alkalimetal, f.eks., 20 kalium- eller natrium- alkoxider eller hydrider. Omsætningen udføres bedst i et organisk opløsningsmiddel, som ikke reagerer med reaktanterne og produkterne fra omsætningen under omsætningsbetingelserne, specielt et vandfrit opløsningsmiddel og helst et vandfrit aprotisk opløsningsmid-25 del, såsom dimethylformamid (DMF) el.lign. Temperaturområdet, der anvendes, kan ligge indenfor ethvert område, som lader omsætningen forløbe i passende hastighed og uden unødig forsinkelse eller sønderdeling, og et område fra -40°C til omkring stuetemperatur er således sædvanligvis 30 specielt passende.

Udgangsstofferne kan fremstilles fra kommercielt tilgængelige organiske forbindelser ved anvendelse af velkendte syntesemetoder.

35 i 5

DK 161022 B

De farmaceutiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til ( at fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzo-diazepinreceptorer.

5

Fortrængningsaktiviten af forbindelserne ifølge opfindelsen findes ved at bestemme ED^Q-værdien. ED^Q-værdien angiver den dosis (mg/kg) af en testsubstans, som forårsager, at den specifikke binding af flunitrazepam til ben-10 zodiazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.

En sådan in vivo test udføres som følger: 3 15 Princip. Tyve minutter efter indgivelse af en dosis H- 3 flunitrazepam ( H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) har den speci- 3 fikke binding af H-FNM til hjerne-benzodiazepinrecepto-rer nået sin maximalværdi. Denne specifikke binding af 3 H-FNM kan delvis eller helt forhindres ved samtidig el-20 ler forudgående indgift af farmakologisk aktive benzodi-azepiner og nogle benzodiazepin-lignende stoffer (Chang and Snyder, Eur.J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)).

Testprocedure. Opløsninger af testsubstanser (2 mg/ml) 25 fremstilles i 5% Duphasol-X (TM Duphar, ricinusolie-ethy-lenoxid derivat til emulgering og opløsning af olie og andre vand- uopløselige substanser) ved ultralyd i 10 min ved hjælp af et Branson B15 microtip ultralydapparat (indstilling 7). Grupper på tre mus (hunner, NMR, 18-22 gram) 30 indsprøjtes intraperitonalt med 100 mg/kg af testsubstansen. Femten minutter efter indgift af testsubstansen til- 3 føres musene 4 pCi intravenøst af H-FNM (70-90 pCi/mol) i 200 μΐ fysiologisk saltvandsopløsning. Tyve minutter 3 efter H-FNM indgivelsen aflives musene ved afhugning af 35 hovedet; forhjernen udtages hurtigt (inden for 30 sek) og homogeniseres i 12 ml iskold 25 mM KH2P04, pH 7,1, ved hjælp af et UltraTurrax homogeniseringsapparat udstyret 6

DK 161022B

med en N 10 aksel. To portioner på 1 ml filtreres straks gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og vaskes med 2x5 ml af ovennævnte buffer. Mængderne af radioaktivitet på filtrene bestemmes ved konventionel scintillationstælling.

5 En gruppe ubehandlede mus fungerer som kontrol. En til tre mus indsprøjtes med 25 pg/kg clonazepam i.p. 30 minut- 3 ter før H-FNM til bestemmelse af mængden af non-specifik 3 H-FNM binding, som skal være mellem 8-15% af den totale binding. Når doser af 100 mg/kg hæmmer mere end 50% af 3 10 den specifikke H-flunitrazepambinding, indgives testsubstanser i doser, som er faktorer af 3,16 gange lavere end 100 mg/kg. ED^q for en testsubstans defineres som den dosis, som hæmmer 50% af den specifikke ^H-FNM binding. Specifik binding er mængden af binding i kontroldyr minus 15 mængden, der bindes i clonazepambehandlede mus.

Resultater. ED^q-værdien bestemmes fra dosis-respons kurver. Hvis kun en dosis testsubstans administeres, beregnes ED j-Q-vær dien som følger, under forudsætning af, at 20 hæmningen af specifik binding ligger i området 25-75%: EDqq = (administreret dosis) x - mg/kg r C η o 25 — - 1

L cx J

hvor C er specifik binding i kontroldyr og C er speci- U Λ ' fik binding i mus behandlet med testsubstans.

' 30

Testresultater, opnået ved at teste nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen, vil fremgå af følgende tabel 1.

35

DK 161022 B

7 TABEL 1.

Forbindelse ED5ø (mg/kg) 5-- 2 0,09 6 0,21 1 1,2 10 9 0,61 11 0,47 7 0,75 8 0,23 21 3,1 15 22 2,3 23 0,14 25 1,0 28 1,6 31 I 2,4 20

For at sammenligne de omhandlede forbindelsers bindings-affinitet in vitro med de kendte, kemisk set, nærmest beslægtede forbindelsers affinitet gennemføres følgende 25 test: 3

In vitro inhibering af H-flunitrazepambinding 30 3

Princip: H-flunitrazepam binder specifikt og med høj af finitet til hjernemembraner hos alle højere pattedyr. Et stofs evne til at hæmme specifik flunitrazepambinding har helt klart sammenhæng med dets affinit for hjernebenzodi-35 azepinreceptorer (Braestrup, C. and Squires, R.F., Eur.-J.Pharmacol. 48, 263-270 (1978)).

8

DK 161022B

Frysetørrede bovin-cortexmembraner har vist sig at have samme bindingskarakteristika som friske rottemembraner (Lund, J., Scan.J.Clin.Lab.Invest., 41, 275-280 (1981)).

5 Test: Frysetørrede bovin-benzodiazepinreceptorpræparater (Prep. 38912 eller efterfølgende præparationer) suspenderes i 40 ml (10 mg/ml) 25 mM KI^PO^, pH 7,1. 25 μΐ test-præparatopløsning sættes til 0,5 ml receptorsuspension- 3 ækvivalenter efterfulgt af 25 μΐ H-flunitrazepamopløsning 10 (1 nM, slutkoncentration); og blandingen inkuberes i 60 min. i et isbad (in duplo). Efter inkubering filtreres prøverne direkte på Whatman GF/C glasfiberfiltre under sug og vaskes straks med 2 x 10 ml iskold buffer. Mængden af radioaktivitet på filtrene bestemmes ved konventionel 15 væskescintillationstælling. Non-specifik binding bestemmes in duplo med clonazepam (100 ng/ml, slutkoncentration) som testopløsning. Specifik binding er total binding minus non- specifik binding.

20 Metode: Testsubstanser opløses i 10 ml vand eller 96% ethanol (om nødvendigt gjort sur med 25 μΐ IN HC1 og varmet på et dampbad i højest 5 minutter) ved en koncentration på 0,22 mg/ml. Der foretages tre fortyndinger i vand eller 48% ethanol (220 ng/ml, 2,2 pg/ml og 22 pg/ml). Kon-25 centrationer på 10, 100 og 1000 ng/ml (slutkoncentration) sættes til dublerende tests. 25-75% hæmning af specifik binding skal være opnået før IC^q beregnes.

Resultater: Testværdien vil blive givet som ICj-q (koncen-30 tration (ng/ml) af testsubstansen, som hæmmer specifik 3 binding af H-flunitrazepam med 50%).

35 i !

DK 161022 B

9 10 = (anvendt testsubstanskonc. x -— ng/ml 50 Γ co i — - 1 5 L cx - hvor CQ er specifik binding i kontrolforsøg og er specifik binding i testforsøget.

10 TABEL 2

tocT

U I5 R° R3 20 Forbindelse R3 X - Y R^ Z - R^ IQ-q (ng/ml) I Ov C'N 0 "™2^2) C'H 0,64 25 II C - N 0 -O^-^d C - H 1,5 30 2 C " N 0 ~Ui3 C"CF3 °'33 6 C " N 0 C_CF3 0,54 35

DK 161022 B

10

* N

IE, title -\JL· C - N O -CHg C - H 11,0 5 * 2D, title C - N 0 -°¾ C - H 10'° * 2D C_N ° “d c " H 19,4 10 ** 1F N - C -CHg 0 C - H 8,9 ** 2, title N - C -CHg 0 C_0C2H5 14,0 15 ,Ο'ν 10 "(I c - N O -°¾ N - H 9,6 20 *** 9D C - N O -CHg N - H 16,0 CH3 «X» 25 Dansk fremlæggelsesskrift nr. 154142

Dansk fremlæggelsesskrift nr. 155007 Dansk fremlæggelsesskrift nr. 155524 \ 1 30 Som det tydeligt fremgår af Tabel 2, indikerer disse data, at methyl/substitueret methyl i 5-stillingen og ændrede/-uændrede substituenter i 6-stillingen hos de omhandlede forbindelser bevirker en udtalt bindingsaffinitet in vitro, sammenlignet med de fra de danske fremlæggelsesskrifter 35 kendte forbindelsers methyl- og isopropylsubstitution.

DK 161022 B

11

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof eller fortyndingsmiddel, og, om ønsket, i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, formuleres til farmaceutiske præpara-5 ter og enhedsdoser deraf, og kan i denne fom anvendes på fast form, f.eks. som tabletter eller fyldte kapsler, eller som væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer, eller kapsler fyldt med forbindelsen, alle til oralt brug, i form af suppositorier til rektal 10 administration; eller i form af sterile injektionsopløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer deraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller 15 principper, og sådanne enhedsdosisformer kan omfatte enhver passende effektiv centralnervesystem-sygdomslindren-de mængde af den aktive ingrediens i overensstemmelse med den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 1-30 mg og nærmere angivet 1 mg aktiv ingrediens 20 per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.

Forbindelserne ifølge denne opfindelse kan således anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks., 25 til oral og parenteral indgivelse til pattedyr inkl. mennesker, i overensstemmelse med konventionelle metoder for galenisk farmaci.

Konventionelle hjælpestoffer er farmaceutisk acceptable 30 organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til parenteral eller oral indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med den aktive forbindelse.

Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, 35 alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og diglycerider,

DK 161022 B

12 pentaerythritolfedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

De farmaceutiske præparater kan, om ønsket, steriliseres 5 og blandes med hjælpestoffer, f.eks. smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salte der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer eller lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med den aktive forbindelse.

10

Til parenteral indgivelse er injicérbare opløsninger eller suspensioner specielt velegnede, fortrinsvis vandige opløsninger, hvor den aktive forbindelse er opløst i poly-hydroxyleret ricinusolie.

15

Ampuller er passende enhedsdosisformer.

Til oral indgivelse er tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller kulhydrat som bærestof eller bindings-20 middel eller lignende, bedst egnede. Bærestoffet bør være laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse.

En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes, når et sødet bærestof kan bruges. Generelt, i bredere anvendelsesområde, dispenseres forbindelsen ifølge opfindelsen i en-25 hedsdosisformer indeholdende 0,05-100 mg i et farmaceutisk acceptabelt bærestof per enhedsdosis.

En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker indeholder: 30

Aktiv forbindelse 1,0 mg

Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.

Avicel 31,4 mg

Amberlite® IRP 88 1,0 mg 35 Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.

DK 161022 B j 13 På grund af deres høje grad af affinitet til benzodiazepin-receptorerne, er forbindelserne ifølge opfindelsen yderst nyttige i behandlingen af sygdomme eller forstyrrelser i centralnervesystemet, når de administreres i en mængde, der 5 lindrer, bedrer eller fjerner disse. Den vigtige CNS aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både anti-konvulsive og anxiolytiske virkninger og lav toksicitet, hvilket tilsammen giver et yderst gunstigt terapeutisk index. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således indgives 10 til et individ, f.eks et menneske eller et dyr, der har behov herfor til behandling, lindring, bedring, eller fjernelse af en centralnervesystemslidelse, knyttet til de såkaldte benzodiazepinreceptorer, som kræver en sådan psykofarmaceutisk behandling, d.v.s., specielt krampe 15 og/eller angsttilstande, om ønsket, i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf (såsom hydrobro-mid, hydroklorid, eller sulfat, som altid fremstillet på den sædvanlige eller konventionelle måde, f.eks. inddam-pning til tørstof af den frie base i opløsning sammen med 20 syren), sædvanligvis i forbindelse med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt, rektalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en psykopharmaceutisk 25 centralnervesystemslindrende effektiv dosis, d.v.s. en antikrampe- og/ eller anxiolytisk mængde, og under alle omstændigheder en mængde, som er effektiv til lindring af en sådan sygdom i centralnervesystemet, på grund af deres benzodiazepinreceptoraffinitet. Passende dosisområder er 30 1-200 milligram daglig, fortrinsvis 1-100 milligram dag lig, og specielt 1-30 milligram daglig, som altid afhængigt af den faktiske måde hvorpå det indgives, i hvilken form det indgives, hvilket symptom behandlingen er rettet mod, det involverede individ og det involverede individs 35 kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyr lasges præference og erfaring.

DK 161022 B

14

Opfindelsen vil nu blive beskrevet yderligere i detaljer med reference til følgende eksempler: 5 EKSEMPEL 1 a. N-phenethyl-2-nitroanilin 10 En omrørt opløsning af 2-fluoronitrobenzen (14,1 g, 0,1 mol) og triethylamin (14 ml, 0,1 mol) i DMF (150 ml) tilsattes phenethylamin (12,1 g, 0,1 mol). Derefter opvarmedes blandingen til 100°C, og reaktionen overvågedes på TLC. Da reaktionen var tilendebragt (2 timer) fjernedes 15 opløsningsmidlet ved inddampning in vacuo. Inddampnings-resten deltes mellem 0,5 N vandig HC1 (100 ml) og æter (100 ml). Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som en gul olie.

20 På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser ved reaktion mellem l-fluoro-2-nitrobenzen og de tilsvarende aminer: 25 N-(2-morpholinoethyl)-2-nitroanilin. Smp. 42-44°C.

N-(2-chlorbenzyl)-2-nitroanilin. Smp. 106-107°C

N-(2-methoxybenzyl)-2-nitroanilin. Smp. 114-115°C.

30

N-(2-methoxybenzyl)-2-nitroanilin. Smp. 92-93°C

N-(2-pyridylmethyl)-2-nitroanilin. Smp. 87-88°C.

35 N-(2-chlorbenzyl)-2-chlor-6-nitroanilin, smp. 69-71°C

fremstilledes fra 2,3-dichlornitrobenzen og 2-chlorben-zylchlorid. Rensning på SiO^ (pentan/æter 15:1).

DK 161022 B

15 ; b. N-ethoxalyl-2-nitro-6-methylanilin

En omrørt opløsning af 2-nitro-6-methylanilin (10 g, 65 5 mmol) og triethylamin (11 ml, 80 mmol) i THF (80 ml) sattes dråbevis til en opløsning af ethoxalylchlorid (9 ml, 80 mmol). Da tilsætningen var tilendebragt opvarmedes blandingen til reflux. Efter 3 timer afkøledes blandingen til stuetemperatur og det bundfældede triethylammoniumchlorid 10 filtreredes fra. Filtratet inddampedes, hvilket gav råproduktet som en olie. Rensning (Si02/æter:pentan, 1:1) gav den rene titelforbindelse som en olie.

På lignende måde fremstilledes de følgende N-ethoxalyl 15 aniliner ved reaktion mellem ethoxalylchlorid og de tilsvarende aniliner: N-ethoxalyl-N-(2-methoxybenzyl)-2-nitroanilin. Olie 20 N-ethoxalyl-N-(4-methoxybenzyl)-2-nitroanilin. Olie N-ethoxalyl-N-(2-pyridylmethyl)-2-nitroanilin. Olie

N-(2-chlorbenzyl)-N-ethoxalyl-2-nitroanilin. Smp. 98-25 99°C

N-ethoxalyl-N-(2-morpholinoethyl)-2-nitroanilin. Smp. 75-76°C.

30 N-benzyl-N-ethoxalyl-2-nitroanilin. Smp. 170-175°C

N-(2-chlorbenzyl)-2-chlor-N-ethoxalyl-6-nitroanilin.

Smp. 101-102°C.

35 N-ethoxalyl-N-phenethyl-2-nitroanilin. Olie N-cyclopropylmethyl-N-ethoxalyl-2-nitroanilin. Olie

DK 161022B

16 C. N-ethoxalyl-N-methyl-2-nitro-6-methylanilin

NaH (1 g, 22 mmol) sattes i portioner til en omrørt opløs-5 ning af N-ethoxalyl-2-nitro-6-methylanilin (5 g, 20 mmol) i DMF (50 ml). Derefter tilsattes methyljodid (2 ml, 22 mmol). Blandingen henstod natten over ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning in vacuo. Inddampningsrestsen deltes mellem æter og vand.

10 Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes over Na2&0^ og inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som en olie.

På lignende måde fremstilledes følgende forbindelse ved alkylering af det tilsvarende udgangsstof: 15 N-ethoxalyl-N-ethyl-2-nitro-6-methylanilin (olie) fremstilledes fra N-ethoxalyl-2-nitro-6-methylanilin og ethyl-jodid.

20 d. N-ethoxalyl-4-chlor-2-trifluororoethylanilin

En blanding af 2-amino-5-chlorbenzotrifluorid (14,4 ml, 0,1 mol) og triethylamin (14,0 ml, 0,1 mol) opløstes i 25 tør tetrahydrofuran, THF (250 ml). Denne opløsning tilsattes under omrøring en opløsning af ethoxalylchlorid i THF (50 ml). Da tilsætningen var tilendebragt (30 min.) rørtes blandingen ved stuetemperatur i 3 timer, hvorefter det bundfældede triethylammoniumchlorid filtreredes fra, 30 og filtratet inddampedes in vacuo. Dette gav den rå titelforbindelse (24 g) som blege krystaller. Smp. 55-58°C.

e. N-ethoxalyl-4-chlor-6-nitro-2-trifluoromethyl-anilin

En opløsning af N-ethoxalyl-4-chlor-2-trifluoromethylani-lin i koncentreret svovlsyre (125 ml) tilsattes en omrørt 35

DK 161022B

17 blanding af 100% salpetersyre (120 ml) og koncentreret svovlsyre (240 ml). Temperaturen blev holdt mellem 8-10°C under tilsætningen. Efter at tilsætningen var tilendebragt rørtes opløsningen i yderligere 20 min. uden ekstern af-5 køling, hvorefter den hældtes på isvand. Dette gav bund-fældelse af titelforbindelsen som en olie, som krystalliseredes som svagt gule krystaller ved henstand. Krystallerne filtreredes fra og vaskedes omhyggeligt med vand.

Smp. 100-101°C.

10 f. N-ethoxalyl-N-methyl-4-chlor-6-nitro-2-trifluorome-thylanilin 15 En omrørt opløsning af N-ethoxalyl-4-chlor-6-nitro-2-trifluoromethylanilin (11 g, 32,3 mmol) og methyljodid (3,0 ml, 48 mmol) i tør dimethylformamid (DMF, 50 ml) tilsattes portionsvis natriumhydrid (ialt 1,7 g, 39 mmol).

Ekstern afkøling blev brugt til at holde reaktionstempera-20 turen under 25°C. Omrøring fortsattes ved stuetemperatur i 3 timer, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved ind-dampning in vacuo. Inddampningsresten deltes derefter mellem æter og vand. Den organiske fase vaskedes to gange med vand, tørredes over Na^SO^ og inddampedes. Denne be-25 handling gav titelforbindelsen som en olie, som viderefor-arbejdedes uden yderligere rensning.

g. 3,4-dihydro-2-hydroxy-3-oxo-4-methyl-5-trifluoromethyl-quinoxalin-1-oxid 30 -

En opløsning af N-ethoxalyl-N-methyl-4-chlor-6-nitro-2-trifluoroanilin (12 g, 32 mmol) og triethylamin (5,6 ml, 32 mmol) i 96% ethanol (150 ml) blev hydrogeneret under 35 standardbetingelser med 5% Pd/C (1 g) som katalysator.

Efter at reaktionen var tilendebragt, blev katalysatoren filtreret fra, og opløsningsmidlet fjernedes ved inddamp-

DK 161022 B

18 ning. Behandling af inddampningsresten med vand/ethylace-tat (150 ml/50 ml) gav produktet som hvide krystaller, som opsamledes ved filtrering. Smp. 196-198°C.

5 På lignende måde fremstilledes følgende 1-oxid quinoxali-ner: 4-benzy1-3,4-dihydro-2-hydroxy-3-oxo-quinoxalin-1-oxid, smp. 170-175°C ved hydrogenering af N-ethoxalyl-N-benzyl-10 2-nitroanilin 3.4- dihydro-2-hydroxy-4-(2-morpholinoethyl)-3-oxo-quinox-alin-l-oxid. Smp. 170-172°C ved hydrogenering af N-ethox-alyl-N-(2-morpholinoethyl)-2-nitroanilin 15 3.4- dihydro-2-hydroxy-3-oxo-4-phenethyl-quinoxalin-l-oxid, smp. 200-201°C ved hydrogenering af N-ethoxalyl-N-phenethyl-2-nitroanilin 20 4-(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-hydroxy-3-oxo-quinoxa- lin-1-oxid, smp. 250-260°C (sønderdeling.) ved hydrogenering af N-ethoxalyl-N-(2-chlorbenzyl)-2-nitroanilin.

RaNi anvendtes som katalysator 25 3,4-dihydro-2-hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-quinoxa-lin-l-oxid, smp. 193-194°C ved hydrogenering af N-ethoxa-lyl-N-(4-methoxybenzyl)-2-nitroanilin 3.4- dihydro-2-hydroxy-4-(2-pyridylmethyl)-3-oxo-quinoxa- 30 lin-1-oxid, smp. 220°C (sønderdeling) ved hydrogenering af N-ethoxalyl-N-(2-pyridylmethyl)-2-nitroanilin 3.4- dihydro-2-hydroxy-4-(2-methoxybenzyl)-3-oxo-quinoxa-lin-1-oxid, smp. 243-244°C ved hydrogenering af N-ethoxa- 35 lyl-N-(2-methoxybenzyl)-2-nitroanilin 19

DK 161022 B

5-chlor-4-(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-hydroxy-3-oxo-quinoxalin-1-oxid, smp. 222-223°C ved hydrogenering af 2-chlor-N-(2-chlorbenzyl)-N-ethoxalyl-6-nitroanilin. RaNi anvendtes som katalysator 5 4-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-2-hydroxy-3-oxo-quinoxa-lin-l-oxid, smp. 205-206°C.

10 I visse tilfælde stoppede hydrogeneringen ikke ved quinox-alin-l-oxidet, men ved amino eller quinoxalin oxidationstilstanden.

h. 4-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-methyl-2,3-dioxo-quinoxa-15 lin

Hydrogenering af N-ethoxalyl-N-ethyl-6-methyl-2-nitroani-lin under standardbetingelser gav N-ethoxalyl-N-ethyl-2-20 amino-6-methylanilin som en olie. Ringslutning til titelforbindelsen blev foretaget i ethanol/1 N HC1 (50 ml/25 ml) ved reflux i 10 min. Produktet bundfældedes efter afkøling og opsamledes ved filtrering. Smp. >300°C.

25 i. 4-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin

En opløsning af 4-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-qui-noxalin-l-oxid (14,6 g, 54 mmol) og triphenylphosphin (21 30 g, 80 mmol) i dimethylformamid (200 ml) rørtes ved 110°C i 24 timer. Opløsningen inddampedes in vacuo, hvorefter inddampningsresten rørtes i methylenchlorid (100 ml). Denne behandling gav den rå titelforbindelse som et krystallinsk bundfald.

Produktet blev renset ved rekrystallisering fra ethanol, smp. 273-274°C.

35

DK 161022 B

20 På lignende måde fremstilledes følgende quinoxaliner fra deres tilsvarende 1-oxider: 1.2.3.4- tetrahydro-2,3-dioxo-4-phenethyl quinoxalin, smp.

5 105-106°C.

4- (2-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxa-lin, smp. >300°C.

10 1,2,3,4-tetrahydro-4-(4-methoxybenzyl)-2,3-dioxo-quinoxa- lin, smp. 246-247°C.

5- chlor-4-(2-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin, smp. 234-236°C.

15 1.2.3.4- tetrahydro-4-(2-methoxybenzyl)-2,3-dioxo-quinoxalin, smp. 271-272°C.

1.2.3.4- tetrahydro-4-(2-morpholinoethyl)-2,3-dioxo-qui-20 noxalin, smp. 233-236°C.

1.2.3.4- tetrahydro-4-(2-pyridylmethyl)-2,3-dioxo-quinoxalin, smp. 295-297°C.

25 4-cyclopropylmethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxa lin, smp. 211-213°C.

j. 5-benzyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin (Forbindelse 1) 30 ------

En iskold, omrørt opløsning af 4-benzyl-l,2,3,4-tetrahy-dro-2,3-dioxo-quinoxalin (1 g, 4 mmol) i tør DMF (20 ml) tilsattes kalium t-butylat (0,56 g, 5 mmol). Omrøring fort-35 sattes indtil al kalium t-butylatet var opløst. I visse eksperimenter observeredes et kraftigt bundfald af kalium-quinoxalinsaltet.

DK 161022B

21

Blandingen tilsattes derefter diethylchlorphosphat (0,7 ml, 5 mmol) og omrøring fortsattes ved stuetemperatur i 30 min., hvorefter en forudfremstillet -40°C kold opløsning af kalium t-butylat (0,56 g, 5 mmol) og 5-cyclopro-5 pyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol (0,8 g, 5 mmol) i tør DMF (15 ml) tilsattes.

Råproduktet krystalliseredes fra det olieagtige bundfald ved behandlling med en blanding af vand (25 ml) og ethyl-10 acetat (10 ml). Krystallerne opsamledes ved filtrering og rensedes ved kolonnekromatografi (Si02/ethylacetat), smp.

250- 255°C.

På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser fra 15 de tilsvarende guinoxaliner og isonitriler: 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-me-thyl-4-oxo-6-trifluormethyl-imidazo[1,5-a]quinoxalin, smp. 231-234°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-iso-20 cyanomethyl-l,2,4-oxadiazol og l,2,3,4-tetrahydro-4-me-thyl-2,3-dioxo-5-trifluormethyl quinoxalin (Forbindelse 2) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-25 5-phenethyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 200-201°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxa-diazol og l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-5-phenethyl-quinox-alin (Forbindelse 3) 30 5-(2-chlorbenzyl)-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a]quinoxalin, smp. 243-244°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol og 4-(2-chlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin (Forbindelse 4) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 200- 35 22

DK 161022B

203°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol og 1,2,3,4-tetrahydro-4-(4-methoxybenzyl)- 2.3- dioxo-quinoxalin (Forbindelse 5) 5 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-methyl- 4- oxo-6-trifluormethylimidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 232-233°C ved reaktion mellem 3-cyclopropyl-5-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol og l,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2,3-dioxo- 5- trifluormethyl guinoxalin (Forbindelse 6) 10 6- chlor-5-(2-chlorbenzyl)-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 244-245°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol og 5-chlor-4-(2-chlorbenzyl)-1,2,3,4- 15 tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin (Forbindelse 7) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo- 5-(2-pyridylmethyl)-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 197-198°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-20 oxadiazol og 1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-pyridylmethyl)-2,3-dioxo-quinoxalin (Forbindelse 8) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5~dihydro-5-(2-methoxybenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 201-25 203°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol og l,2,3,4-tetrahydro-4-(2-methoxybenzyl)- 2.3- dioxo-quinoxalin (Forbindelse 9) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(2-30 morpholinoethyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 187-188°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol og 1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-morpholinoethyl)- 2.3- dioxo-quinoxalin (Forbindelse 10) 35 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-cyclopropylmethyl- 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 213-215°C ved reaktion mellem 4-cyclopropylmethyl-l,2,3,4-tetrahydro- 23

DK 161022 B

2,3-dioxo-quinoxalin og 5-cyclopropy1-3-i socyanomethy1- 1.2.4- oxadiazol (Forbindelse 11)

Ethyl 4,5-dihydro-5,6-dimethyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxa-5 line-3-carboxylat, snip. 190-191°C ved reaktion mellem 1.2.3.4- tetrahydro-4,5-dimethyl-2,3-dioxo-quinoxalin og ethyl isocyanoacetat (Forbindelse 12)

Ethyl 5-ethyl-4,5-dihydro-6-methyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]qui-10 noxalin-3-carboxylat, smp. 159-160°C ved reaktion mellem 4-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-methyl-2,3-dioxo-quinoxalin og ethyl isocyanoacetat (Forbindelse 13)

Ethyl 4,5-dihydro-5-phenethyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-15 carboxylat, smp. 179-180°C ved reaktion mellem 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-4-phenethyl-quinoxalin og ethyliso-cyanoacetat (Forbindelse 14)

Ethyl 4,5-dihydro-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]-20 quinoxalin-3-carboxylat, smp. 194-195°C ved reaktion mellem 1.2.3.4- tetrahydro-4-(4-methoxybenzyl)-2,3-dioxo-quinoxalin og ethyl isocyanoacetat (Forbindelse 15)

Ethyl 5-(2-chlorbenzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]-25 quinoxalin-3-carboxylat, smp. 203-209°C ved reaktion mellem 4-(2-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin og ethyl isocyanoacetat (Forbindelse 16) EKSEMPEL 2 30 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5,6-dimethyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin (Forbindelse 17) 35 En blanding af ethyl-4,5-dihydro-5,6-dimethyl-4-oxo-imi- dazo[l,5-a)quinoxalin-3-carboxylat (450 mg), cyclopropan- carboxamidoxim (500 mg) og knust molekylesi 4Å (5 g) blev

DK 161022B

i 24 behandlet med en opløsning af natrium (70 mg) i tør ethanol (50 ml). Den omrørte blanding blev refluxét i 3 timer, afkølet og filtreret gennem et filter. Filtratet koncentreredes til et volumen på 10 ml ved inddampning in 5 vacuo, hvorved titelforbindelsen delvist bundfældedes. Tilsætning af vand (50 ml) gav en yderligere udfældning af titelforbindelsen. Krystallerne opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand, smp. 223-224°C.

10 På lignende måde fremstilledes følgende oxadiazoler ved reaktion mellem cyclopropancarboxamidoxim og de tilsvarende ethylestre. Forbindelsen rensedes ved omkrystallisation fra isopropanol.

15 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-oxo- 5-phenethyl-imidazo[1,5-a]quinoxalin, smp. 235-236°C. (Forbindelse 18) 5- (2-chlorbenzyl)-3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)- 20 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 276-277°C.

(Forbindelse 19) 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-(2-methoxybenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 260-25 261°C. (Forbindelse 20) 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro- 6- methyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 211-212°C. (Forbindelse 21) 30 35

DK 161022 B

25 EKSEMPEL 3 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-ethoxycarbonyl-methyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin (For-5 bindelse 22)

En omrørt opløsning af 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a]quinoxalin (200 mg) 10 i DMF (10 ml) tilsattes natriumhydrid (50 mg) og efter 10 min ethylmonochloracetat (1 ml). Blandingen omrørtes i yderligere 2 timer, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning in vacuo. Inddampningsresten deltes mellem vand (25 ml) og æter (20 ml), og det krystalliske pro-15 dukt filtreredes fra. Smp. 245-246°C.

Med 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin og de passende halogenider som startmaterialer og DMF som opløsningsmiddel fremstil-20 ledes følgende forbindelser: 3- (5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(3,3-dimethylallyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 133-134°C ved alkylering med 3,3-dimethylallylbromid. (Forbin- 25 delse 23) 5-allyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro- 4- oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 188-189°C ved alkylering med allylbromid. (Forbindelse 24) 30 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo- 5- phenacyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 258-259°C ved alkylering med phenacylbromid (Forbindelse 25) 35 5-acetonyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 280-282°C ved alkylering med chloracetone. Omkrystallisering fra i

DK 161022 B

26 methanol (Forbindelse 26) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-fluorbenzyl)- 4.5- dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 229-230°C 5 ved benzylering med 2-fluorbenzylchlorid. Omkrystallisering fra toluen (Forbindelse 27) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(2-methylbenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 235-10 237°C ved benzylering med 2-methyl-benzylchlorid. Omkrys tallisering fra methanol (Forbindelse 28) 5-(2-bromobenzyl)-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- 4.5- dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a]quinoxalin, smp. 236-237°C 15 ved benzylering med 2-bromobenzylbromid (Forbindelse 29) 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) - 4,5-dihydro-5-(3-methoxybenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 188-190°C ved benzylering med m-methoxybenzylchlorid. Omkrys-20 tallisering fra toluen (Forbindelse 30) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-ethoxyethyl)- 4.5- dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 161-162°C ved alkylering med 2-bromoethylethylæter. Omkrystallisering 25 fra ethanol (Forbindelse 31) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(4-phthalimidobenzyl)-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 195-197°C, omformning til krystaller med smp. 280-282°C ved ben-30 zylering med 4-(phthalimido)benzylchlorid. Omkrystallisering fra dichlormethan acetone, 4:1 (Forbindelse 32) 35 DK 161022 27 EKSEMPEL 4 5-(4-aminobenzyl)-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin (Forbindelse 33)

En blanding af 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(4-phthalimidobenzyl)-imidazo[1,5-a]qui-10 noxalin (0,46 g, 0,87 nunol) og hydrazin (2 ml) i ethanol (25 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 time. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, vaskedes med ethanol og tørredes, hvilket gav titelforbindelsen, smp. 246-248°C.

15 EKSEMPEL 5 5-(4-azidobenzyl)-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin (Forbindelse 34) 20 -

En omrørt opløsning af 5-(4-aminobenzyl)-3-(5-cyclopropyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a]-quinoxalin (0,1 g, 0,25 mmol) i trifluoreddikesyre (3 ml) 25 ved 0°C tilsattes natriumnitrit (0,1 g, 1,4 mmol). Efter 5 min. tilsattes natriumazid (0,16 g, 2,5 mmol). Omrøring fortsattes i 1 time. Derefter tilsattes vand (20 ml), og blandingen extraheredes to gange med dichlormethan (20 ml). De samlede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og 30 inddampedes hvilket gav titelforbindelsen som et bleggult tørstof, smp. 183-184°C (sønderdeling). Chromatografisk rensning (Si02)/CH2Cl2-acetone 4:1) gav krystaller med smp. 194-197°C (sønderdeling).

35

Claims (11)

1. Imidazoquinoxalinforbindelser, KENDETEGNET VED, at de har den generelle formel I 5 Of X (I)

10 F® tf hvor R1 er eller C02R' hvor R? er C3_7-cykloalkyl; E 20. er methyl, som eventuelt er substitueret med 4-alkyl/ alkoxycarbonyl, pyridyl, morpholino, C3_7-cycloalkyl, C2_6-alkenyl, phenalkyl, C1_g-alkylacyl, alkoxyalkyl, al-koxy, phthalimidophenyl, benzyl eller phenyl, som alle er usubstitueret eller substitueret med halogen, C^_g-alkyl, 25 amino, azido eller C^_g-alkoxy; og R er H, C^_g-alkyl, halogen eller CFg.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 30 5-benzyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihy- dro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-me- 35 thyl-4-oxo-6-trifluormethyl-imidazo[1,5-a]quinoxalin. DK 161022 B

4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 5-cyclopropylmethyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin. 5 5^_ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(3,3-dimethylallyl)-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxalin.

6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 10 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(4- methoxybenzyl)-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxalin.

7. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det indeholder en imidazoquinoxalinforbindelse ifølge krav 1-6 og 15 et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.

8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral dosisenhed indeholdende 1-100 20 mg af den aktive forbindelse.

9. Et farmaceutisk præparat egnet til brug i behandlingen af sygdomme i centralnervesystemet, KENDETEGNET ved, at det indeholder en mængde af en forbindelse ifølge krav 25 1-6, som er effektiv for lindring af en sådan sygdom, sam men med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel .

10. Anvendelse af en imidazoquinoxalinforbindelse ifølge 30 krav 1-6 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af sygdomme i centralnervesystemet.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse iføl-35 ge krav 1-6, KENDETEGNET VED, DK 161022 B a) omsætning af en forbindelse med formlen XI ort tf V hvor R3 og R® har de i krav 1 angivne betydninger, og hvor 10 Y er en afgangsgruppe, med en forbindelse med formlen III CN - CH2 - R3 (IH) 3 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse 15 af en forbindelse ifølge opfindelsen, eller b) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med den generelle formel IV IvJJ l (IV) 25 hvor R3 og R^ har de i krav 1 angivne betydninger, med en forbindelse med den generelle formel V R'- C(=N0H)NH2 (V) hvor R' har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med den generelle formel I hvor R er -ζχ* hvor R' har ovenstående betydning. DK 161022B

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, KENDETEGNET VED, at reaktionen ifølge trin a) udføres under alkaliske betingelser. 5 10 15 20 25 30 35