JP2002525282A - 不安治療および認知促進のためのトリアゾロピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 式Ｉの化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ：（式中、Ｚは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、アリール、Ｃ _３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、またはＣ_６〜１２ビシクロアルキルを表し、これらの基の任意のものは任意に置換されてもよく；Ｒ^１は、任意に置換された、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから選択される５員複素環式芳香環を表すか；あるいはＲ^１は、任意に置換された、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンから選択される６員複素環式芳香環を表し；Ｒ^２は、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、プロパルギル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基の任意のものは任意に置換されてもよい）；該化合物の不安治療への使用および該化合物を含む医薬組成物；アルツハイマー病などの認知促進に有用な該化合物のサブクラスも開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ある種の置換トリアゾロピリダジン誘導体、および治療におけるそ
れらの使用に関する。特に、本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のリガンドであり、そ
のため有害な心理状態の治療に有用である置換１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。

【０００２】 主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、大
きく２つの種類に分けられる：（１）リガンド作動性イオンチャネルスーパーフ
ァミリーに属するＧＡＢＡ_Ａ受容体と、（２）Ｇタンパク質結合受容体スーパー
ファミリーに属しうるＧＡＢＡ_Ｂ受容体である。個々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユ
ニットをコードする最初のｃＤＮＡはクローニングされているので、哺乳類で発
見されたサブユニット数は１３個になった（６個のαサブユニット、３個のβサ
ブユニット、３個のγサブユニット、および１個のδサブユニット）。さらなる
サブユニットが発見される可能性があるが、１９９３年以降には報告されていな
い。

【０００３】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性に対する知識は、このリガンド作
動性イオンチャネルに対する我々の理解への大きな一歩となるのであるが、サブ
タイプの多様性の程度への洞察はなお初期段階にある。ｃＤＮＡの細胞への一時
的なトランスフェクションによって発現される完全に機能するＧＡＢＡ_Ａ受容体
の形成において、αサブユニット、βサブユニット、およびγサブユニットが最
小限必要であることも示されている。上述のように、δサブユニットも存在する
が、ＧＡＢＡ_Ａ受容体集団には少量しか存在しない。

【０００４】 受容体の大きさおよび電子顕微鏡観察による研究から、リガンド作動性イオン
チャネルファミリーの他のメンバーと同様に、天然のＧＡＢＡ_Ａ受容体は５量体
形態で存在するとの結論が出されている。１３種類のサブユニットから少なくと
も１つのαサブユニット、１つのβサブユニット、および１つのγサブユニット
を選択する場合、１０，０００を超える５量体サブユニットの組み合わせが存在
しうる、さらに、この計算ではイオンチャネルのまわりでサブユニットの制約が
ない場合のさらなる順列を考慮していない（すなわわち、５つの異なるサブユニ
ットで構成される受容体では１２０種類の可能な形態が存在しうる）。

【０００５】 存在する受容体サブタイプの構造としては特に、α１β２γ２、α２β２／３
γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６βδ
、およびα４βδが挙げられる。α１サブユニットを含むサブタイプ構造は、脳
のほとんどの領域に存在しており、ラットのＧＡＢＡ_Ａ受容体の４０％を超える
と考えられている。α２サブユニットおよびα３サブタイプを含むサブタイプ構
造は、それぞれラットＧＡＢＡ_Ａ受容体の約２５％および１７％を占めると考え
られている。α５サブユニットを含むサブタイプ構造は、海馬および皮質で最も
多く発現され、ラットＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％を占めると考えられている。

【０００６】 すべての既知のＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的な性質は、多数の調節部位の存在で
あり、その１つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、
ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節部位の最も研究されている部位であり、ジアゼパムおよび
テマゼパムなどの抗不安薬が作用する部位である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファ
ミリーのクローニングの前に、ベンゾジアゼピン結合部位は、放射性リガンド結
合試験に基づき、歴史的に２つのサブタイプＢＺ１およびＢＺ２に細分された。
ＢＺ１サブタイプは、α１サブユニットをβサブユニットおよびγ２とともに含
むＧＡＢＡ_Ａ受容体と薬理学上等価であることが示された。これは最も多いＧＡ
ＢＡ_Ａ受容体サブタイプであり、脳中の全ＧＡＢＡ_Ａ受容体ほぼ半分を占めると
考えられている。

【０００７】 別の主要な集団を２つ挙げるとすると、α２βγ２サブタイプとα３βγ２／
３サブタイプが挙げられる。これらの構造を合わせると、全ＧＡＢＡ_Ａ受容体構
造のさらに約３５％を占める。薬理学的にはこの組み合わせは、放射性リガンド
結合によって以前定義されたＢＺ２サブタイプと等価であることが分かったが、
ＢＺ２サブタイプにはある種のα５含有サブタイプ構造も含まれることがある。
十分に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストが知られていなかったため、こ
れらのサブタイプの生理学的な役割はこれまで不明瞭であった。

【０００８】 α１βγ２サブユニット、α２βγ２サブユニト、またはα３βγ２サブユニ
ットにおいてＢＺアゴニストとして作用する物質は、望ましい抗不安特性を有す
ると現在では考えられている。ＢＺアゴニストとして作用することによって、Ｇ
ＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレーターとなる化合物を、
以降「ＧＡＢＡ_Ａ受容体アゴニスト」と呼ぶ。α１選択的ＧＡＢＡ_Ａ受容体アゴ
ニストのアルピデムとゾルピデムは臨床的に催眠薬として処方されることから、
ＢＺ１結合部位において作用する既知の抗不安薬の鎮静作用の少なくとも一部は
、α１サブユニットを含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体を媒介としていることが示唆さ
れる。従って、α１よりも、α２サブユニットおよび／またはα３サブユニット
に対してより効果的に結合するＧＡＢＡ_Ａ受容体アゴニストは、鎮静作用の得ら
れる傾向が少ない不安治療に効果的となると考えられている。また、α１におけ
るアンタゴニストまたはインバースアゴニストである物質は、α１アゴニストに
よって引き起こされる鎮静または催眠の作用を逆転させるために使用することが
できる。

【０００９】 従って、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、中枢神
経系の種々の疾患の治療および／または予防に使用される。このような疾患とし
ては、不安障害、例えば、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニ
ック障害の既往のない広場恐怖症、動物恐怖症および対人恐怖などその他の恐怖
症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害などのストレス障
害、および汎発性または物質誘発性不安障害；神経症；痙攣；片頭痛；および抗
うつ障害または双極性障害、例えば、単一エピソードまたは反復性大うつ病性障
害、気分変調性障害、双極性Ｉ型および双極性ＩＩ型躁病、および循環病が挙げ
られる。

【００１０】 独国特許出願第２７４１７６３号、ならびに米国特許第４，２６０，７５５号
、第４，２６０，７５６号、および第４，６５４，３４３号には、抗不安薬とし
て有用となりうると主張される種々の１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン誘導体が記載されている。独国特許出願第２７４１７６３号、ならびに
米国特許第４，２６０，７５５号および第４，６５４，３４３号に記載される化
合物は、トリアゾロピリダジン環構造の６位にフェニル置換基を有する。一方、
米国特許第４，２６０，７５６号に記載される化合物は６位または８位にヘテロ
アリール部分を有する。しかし、これらの刊行物のいずれについても、直接結合
する酸素原子によって６位の置換基が結合する１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン誘導体に関しては全く開示されておらず示唆もされていない。

【００１１】 欧州特許出願第００８５８４０号および欧州特許出願第０１３４９４６号には
、抗不安活性を有すると述べられている関連性のある一連の１，２，４−トリア
ゾロ［３，４−ａ］フタラジン誘導体が記載されている。しかし、これらの刊行
物のいずれも、トリアゾロフタラジン環構造のベンゾ部分を他の任意の官能基で
置換することについては開示されていないし示唆もされていない。

【００１２】 本発明は、種々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプにおいて望ましい結合特性を有
するある種のトリアゾロピリダジン誘導体を提供する。本発明による化合物は、
ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２サブユニットおよび／またはα３サブユニットのリ
ガンドとして良好な親和性を有する。本発明の化合物は、α１サブユニットより
も、α２サブユニットおよび／またはα３サブユニットに対してより効果的な結
合を示すことができる。望ましくは、本発明の化合物は、α１サブユニットと比
較すると、α２サブユニットおよび／またはα３サブユニットに対して選択有効
性に関する機能選択性を示す。

【００１３】 本発明の化合物は、後述するアッセイによって測定したα２サブユニットおよ
び／またはα３サブユニットの結合親和性（Ｋ_ｉ）が１００ｎＭ以下、通常は５
０ｎＭ以下、そして理想的には１０ｎＭ以下であるＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプ
リガンドである。本発明による化合物は、α２サブユニットおよび／またはα３
サブユニットに対する選択的親和性が、α１サブユニットに対する選択的親和性
の少なくとも２倍、好適には少なくとも５倍、そして有利には少なくとも１０倍
となりうる。しかし、α１サブユニットと比較した場合のα２サブユニットおよ
び／またはα３サブユニットに対する結合親和性が非選択的である化合物も本発
明の範囲内に包含され、そのような化合物は、α１サブユニットと比較した場合
に、α２サブユニットおよび／またはα３サブユニットに対する選択的有効性と
いう機能選択性を示すことが望ましい。

【００１４】 アルツハイマー病などの多数の痴呆傾向の疾患は、患者の認知の進行性低下を
特徴とする。痴呆傾向の疾患に悩まされる患者など、治療を望んでいる患者の認
知を促進することが望ましいのは明らかである。

【００１５】 マクナマラ（ＭｃＮａｍａｒａ）およびスケルトン（Ｓｋｅｌｔｏｎ）はＰｓ
ｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，２１：１０１−１０８において、ベンゾジアゼピン受
容体インバースアゴニストβ−ＣＣＭによってモーリス水迷路における空間学習
能力が向上したと報告している。しかし、β−ＣＣＭおよび他の従来のベンゾジ
アゼピン受容体インバースアゴニストは前痙攣性または痙攣性であるため、ヒト
の認知促進薬としては使用できないことは明らかである。

【００１６】 しかしながら、本発明者らは、ベンゾジアゼピン受容体部分または完全インバ
ースアゴニストに関して前述した前痙攣作用の危険性を低くすることができ、認
知促進効果を有する薬物を得ることが可能であることを発見した。

【００１７】 α１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位において比較的活
性のないα５受容体部分または完全インバースアゴニストの使用が、認知促進に
有用であるが前痙攣作用は軽減または解消される薬物の調製に使用することがで
きることを発見した。α１および／またはα２および／またはα３において活性
がないわけではないがα５において機能的に選択性であるα５のインバースアゴ
ニストも使用することができる。α５に対して選択的であり、さらにα１、α２
、およびα３受容体結合部位において比較的活性のないインバースアゴニストが
好ましい。

【００１８】 欧州特許出願第００８５８４０号および第０１３４９４６号には、抗不安活性
を有すると述べられている関連する一連の１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ
］フタラジン誘導体について記載されている。しかしながら、これらの刊行物で
はいずれも本発明の化合物に関して開示も示唆もしておらず、これらの出願に開
示される化合物は認知促進特性をもたない。

【００１９】 本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその塩またはプロドラッグを提供し：

【００２０】

【化４】 式中、 Ｚは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニ
ル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ジ（Ｃ_１〜６ ）アルキルアミノ、またはＣ_６〜１２ビシクロアルキルを表し、これらの基の任
意のものは任意に置換されてもよく； Ｒ^１は、任意に置換された、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキ
サゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チ
アジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから選択される５員複素環式
芳香環を表すか；あるいは Ｒ^１は、任意に置換された、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダ
ジンから選択される６員複素環式芳香環を表し； Ｒ^２は、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ _３〜７ シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、プロパルギル、Ｃ_３〜７ヘテロシ
クロアルキルカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル
、またはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基の任意のもの
は任意に置換されてもよい。

【００２１】 従って、 Ｚが、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニ
ル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはジ（Ｃ _１〜６ ）アルキルアミノを表し、これらの基の任意のものは任意に置換されても
よく； Ｒ^１が、任意に置換された、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、
イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾー
ル、トリアゾール、およびテトラゾールから選択される５員複素環式芳香環を表
すか；あるいは Ｒ^１が、任意に置換された、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンから選
択される６員複素環式芳香環を表し； Ｒ^２が、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ _３〜７ シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、プロパルギル、Ｃ_３〜７ヘテロシ
クロアルキルカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル
、またはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基の任意のもの
は任意に置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物も提供される。

【００２２】 基Ｚ、Ｒ^１、およびＲ^２は非置換であってもよいし、１つ以上の置換基、好適
には１または２個の置換基で置換されてもよい。一般に、基Ｚ、Ｒ^１、およびＲ ^２ は、非置換であるか一置換されたものである。基Ｚ、Ｒ^１、およびＲ^２の任意
の置換基の例としては、Ｃ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ピ
リジル（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、
シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ_１〜６アルコ
キシ、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルコ
キシ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６ ）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、
Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１〜６）アルキル、
ピペラジニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（
Ｃ_１〜６）アルキルモルホリニル（Ｃ_１〜６）アルキル、およびイミダゾリル（
Ｃ_１〜６）アルキルが挙げられる。複素環内の窒素原子は酸化されてもよく、す
なわち窒素は酸素原子で置換されてもよい。

【００２３】 本明細書で使用される、「Ｃ_１〜６アルキル」という表現には、メチル基およ
びエチル基、ならびに直鎖または分岐鎖プロピル基、ブチル基、ペンチル基、お
よびヘキシル基が含まれる。特にアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および１，１−ジメチルプロピルが挙げら
れる。従って、「Ｃ_１〜６アルコキシ」などの派生した表現が作られる。

【００２４】 通常、Ｃ_３〜７シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

【００２５】 本明細書で使用される「Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル」とい
う表現には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、およびシクロヘキシルメチルが含まれる。

【００２６】 代表的なＣ_４〜７シクロアルケニル基としては、シクロブテニル、シクロペン
テニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。

【００２７】 代表的なＣ_６〜１２ビシクロアルキルとしては、ビシクロ［２．１．１］ヘキ
シルが挙げられる。

【００２８】 代表的なアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、好ましく
はフェニルである。

【００２９】 本明細書で使用される「アリール（Ｃ_１〜６）アルキル」という表現には、ベ
ンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、およびナフチルメチルが含まれる
。

【００３０】 好適なヘテロシクロアルキル基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、およびチオモルホリニル基
が挙げられる。

【００３１】 好適なヘテロアリール基としては、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリ
ニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基、
フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンズチエニル基
、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基
、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベ
ンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基
、およびテトラゾリル基が挙げられる。

【００３２】 本明細書で使用される「ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル」という表現に
は、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリ
ルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル
、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエ
チル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリル
エチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、
トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメ
チル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニ
ルメチル、キノリニルメチル、イソキノリルメチル、およびキノキサリニルメチ
ルが含まれる。

【００３３】 本明細書で使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素、お
よび要素が含まれ、特にフッ素または塩素が挙げられる。

【００３４】 医薬品に使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬上許容できる塩である。しか
し、他の塩も、本発明による化合物またはそれらの医薬上許容できる塩の調製に
有用となる場合もある。本発明の化合物の好適な医薬上許容できる塩としては、
酸付加塩が挙げられ、これらは例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル
酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭
酸、またはリン酸などの医薬上許容できる酸の溶液と本発明による化合物とを混
合することによって生成することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分
を有する場合は、それらの好適な医薬上許容できる塩として、アルカリ金属塩、
例えばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウ
ム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機配位子と形成される塩、例えば４
級アンモニウム塩を挙げることができる。

【００３５】 前述の式Ｉの化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。一般に、こ
のようなプロドラッグは、必要な式Ｉの化合物に生体内で容易に転化可能な式Ｉ
の化合物の官能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製の
ための従来手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラ
ッグのデザイン）、Ｈ．バンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編著、エルゼビア
（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５、に記載されている。

【００３６】 本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、その化合物は
鏡像異性体として存在しうる。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有す
る場合、その化合物はさらにジアステレオ異性体として存在しうる。このような
異性体およびそれらの任意の比率による混合物のすべてが本発明の範囲内に含ま
れることを理解されたい。

【００３７】 好適な置換基Ｚの例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、
１，１−ジメチルプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−
シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロブテニル、フェニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピペリジニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フリル、チエニル、クロロ−チ
エニル、およびジエチルアミノが挙げられる。特に好ましいＺはフェニルである
。さらなる例としては、オキサゾリル、ピリダジニル、メチルシクロヘキシル、
アゼチジニル、２，２−ジメチルプロピル、およびビシクロ［２．１．１］ヘキ
シルが挙げられる。従ってＺとして特に、オキサゾリル、フラニル、フラニル、
ピリダジニル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、フェニル
、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、チオフェニル、メチルシクロ
ペンチル、エチル、２，２−ジメチルプロピル、メチルシクロプロピル、イソプ
ロピル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロブチル、メチルシクロブチル
、ピリジル、およびｔ−ブチルが挙げられる。

【００３８】 好適な部分Ｒ^１としては、チアゾリル、イソオキサゾリル、およびピラジニル
が挙げられ、これらの基の任意のものは１つ以上の置換基で任意に置換されても
よい。好適には、Ｒ^１は非置換であるか、あるいは１または２個の置換基で置換
される。一般に、Ｒ^１は非置換であるか、または一置換される。特に挙げられる
部分Ｒ^１の置換基は、Ｃ_１〜６アルキルであり、特にメチルである。

【００３９】 特にＲ^１としては、メチルチアゾリル（特に４−メチル−チアゾール−２−イ
ル）、メチルイソオキサゾリル（特に５−メチルイソオキサゾール−３−イル）
、およびピラジニル（特にピラジン−２−イル）が挙げられる。

【００４０】 従って、特に挙げられるＲ^１は、３−エチルオキサジアゾール−５−イル、Ｎ
−メチルピロール−２−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、４−メチルチ
アゾール−２−イル、ピリド−３−イル、ピラジン−２−イル、４−エトキシイ
ソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−クロ
ロイソオキサゾール−３−イル、おそオキサゾール−３−イル、５−メチル−１
，２，４−オキサジサゾール−３−イル、および５−エトキシイソオキサゾール
−３−イルである。

【００４１】 本発明による化合物における好適な置換基Ｒ^２としては、シアノメチル、ヒド
ロキシブチル、シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ピロリジニルカルボニル
メチル、ベンジル、ピラゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメ
チル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、オ
キサゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジニルメチ
ル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニル
メチル、イソキノリニルメチル、およびキノキサリニルメチルが挙げられ、これ
らの基の任意のものは１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。代表的なＲ ^２ としては、トリアゾリルメチルおよびピラジニルメチルが挙げられ、いずれの
基も１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。

【００４２】 基Ｒ^２における好適な任意の置換基の例としては、Ｃ_１〜６アルキル、アリー
ル（Ｃ_１〜６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ _１〜６ ）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、
Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルコキシ、アミノ
（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、
ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_{１〜 ６} ）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ピペラジニル
（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ_{１〜 ６} ）アルキルモルホリニル（Ｃ_１〜６）アルキルが挙げられ、特にＣ_１〜６アル
キルが挙げられる。

【００４３】 基Ｒ^２における置換基として特に挙げられる具体例としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、クロロメチル、シアノ
、シアノメチル、ヒドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメ
チルアミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカル
ボニルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエ
チル、モルホリニルメチル、およびジメチルモルホリニルメチルが挙げられ、特
にメチルが挙げられる。

【００４４】 代表的なＲ^２としては、シアノメチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル
−シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ジメチルアミノメチル−プロパルギル
、ジメチルモルホリニルメチルプロパルギル、ピロリジニルカルボニルメチル、
シアノベンジル、ヒドロキシメチル−ベンジル、ピラゾリルメチル、ジメチル−
ピラゾリルメチル、メチル−イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、メチ
ル−チアゾリルメチル、エチル−チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルエチル
、イミダゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、エチル−イミダゾリルメ
チル、ベンジル−イミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、メチル−オ
キサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、プ
ロピル−トリアゾリルメチル、ベンジル−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチ
ル−トリアゾリルメチル、シアノメチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノ
メチル−トリアゾリルメチル、アミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルア
ミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル−トリアゾ
リルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリルメチル、ピロリジニルエチ
ル−トリアゾリルメチル、ピペラジニルエチル−トリアゾリルメチル、モルホリ
ニルエチル−トリアゾリルメチル、メチル−テトラゾリルメチル、ピリジニルメ
チル、メチル−ピリジニルメチル、ジメチル−ピリジニルメチル、エトキシ−ピ
リジニルメチル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニルメチル、ピリダジニルメ
チル、クロロ−ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、
キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、およびキノキサリニルメチルが挙げ
られる。

【００４５】 特に、Ｒ^２としては、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、お
よびピリジニルメチルが挙げられる。

【００４６】 具体的なＲ^２基としては、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル
、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，２，３
−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル
、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、Ｎ−オキシピリド
−３−イル、Ｎ−オキシピリド−２−イル、ピリダジン−３−イル、１−メチル
イミダゾール−２−イル、３−メトキシピリド−２−イル、２−ブチル−１，２
，４−トリアゾール−３−イル、１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３
−イル、１−ベンジルイミダゾール−２−イル、および２−プロピル−１，２，
４−トリアゾール−３−イルが挙げられる。

【００４７】 本発明による化合物の特定のサブクラスは、式ＩＩＡならびにそれらの塩およ
びプロドラッグで表され：

【００４８】

【化５】 式中、Ｒ^１は前述の定義の通りであり； Ｚ^１はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルあるいはアリールを表し； Ｒ^１２は任意に置換されたヘテロアリールを表す。

【００４９】 Ｒ^１２における任意の置換基の例としては、Ｃ_１〜６アルキルが好適であり、
特にメチルが挙げられる。

【００５０】 特にＲ^１２としては、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、およびピリジニル
が挙げられる。

【００５１】 特にＺ^１としては、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、およびフェ
ニルが挙げられ、特にフェニルである。

【００５２】 本発明の範囲内にある具体的な化合物としては； ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチルオキシ）
−７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン； ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチルオキシ）
−７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン； ７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イルメチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジン； ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７−フェニル−６−（ピリジン−２
−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ならびにそれらの塩およびプロドラッグが挙げられる。

【００５３】 本発明による化合物のさらに特定的なサブクラスは、式ＩＩＢの化合物ならび
にそれらの塩およびプロドラッグで表され：

【００５４】

【化６】 式中： Ｒ^１およびＲ^２は前述の定義の通りであり； Ｚ^２は、ピリジル、ｔ−ブチル、シクロブチル、またはメチルシクロブチルで
ある。

【００５５】 式（ＩＩＢ）の化合物に関して、Ｒ^１は、任意に置換された、オキサゾール、
チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、
オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから選
択される５員複素環式芳香環が好ましく、ここで任意の置換基は、Ｃ_１〜６アル
キル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ
、Ｃ_３〜７シクロアルキル、およびＣ_３〜７シクロアルコキシから選択される。
好ましくは、任意の置換基はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびハ
ロゲンから選択され、より好ましくはメチルおよびクロロから選択され、特にメ
チルである。

【００５６】 このサブクラスの化合物は、認知の促進に特に有用であり、特にアルツハイマ
ー病に悩まされる患者に有用である 好ましくはＲ^１は非置換または一置換体であり、より好ましくは一置換体であ
る。

【００５７】 Ｒ^１は任意に置換されたイソオキサゾールまたはオキサジアゾールが最も好ま
しく、例えばイソオキサゾール−３−イルまたは、１，２，４−オキサジサゾー
ル−３−イルが挙げられる。従ってＲ^１は、メチルイソオキサゾール、イソオキ
サゾール、クロロイソオキサゾール、またはメチルオキサジアゾールが好ましく
、特に５−メチルイソオキサゾール−３−イル基、５−クロロイソオキサゾール
−３−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、または５−メチル−１，２，４
−オキサジサゾール−３−イル基である。Ｒ^１は５−エトキシイソオキサゾール
−３−イルであってもよい。

【００５８】 式（ＩＩＢ）の化合物に関して、Ｒ^２はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル
が好ましい。ヘテロアリール基は、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択され
る１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、最大で１個のヘテロ原子が酸素
または硫黄である５員複素環式芳香環、または１、２、または３個の窒素原子を
含む６員複素環式芳香環が好ましく、該複素芳香環はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_{１〜 ６} アルコキシ、ハロゲン、フェニルＣ_１〜６アルキル、アミノ、およびヒドロキ
シから独立に選択される１、２、または３個の基によって任意に置換されてもよ
い。

【００５９】 Ｒ^２がピリジルである場合は、それがＮ−オキシドの形態であってもよい。

【００６０】 Ｒ^２は、ピリジン、トリアゾール、またはイミダゾールが好ましい。

【００６１】 Ｒ^２が置換される場合は、一置換されることが好ましい。

【００６２】 Ｒ^２上の好ましい置換基は、メチルなどのＣ_１〜６アルキル基である。従って
、メチルにより一置換されることが好ましい（特にＲ^２が５員複素環式芳香環で
ある場合）。Ｒ^２が６員複素環式芳香環である場合は、非置換であることが好ま
しい。

【００６３】 Ｒ^２の具体例としては、ピリド−２−イル、１−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル、１−ベンジルイミダゾール−２−イル、２−メチル−１，２
，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル、および３−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルが挙げられる。

【００６４】 他の例としては、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、および
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イルが挙げられる。

【００６５】 Ｚ^２は、ｔ−ブチル、シクロブチル、またはメチルシクロブチルであってもよ
い。Ｚ^２がピリジルである場合は、それがピリド−４−イルであることが好まし
い。

【００６６】 従って式（ＩＩＢ）の化合物の好ましいサブクラスでは、式中の： Ｚ^２が前述の定義の通りであり； Ｒ^１が、塩素またはメチルで任意に置換されたイソオキサゾールまたはオキサ
ジアゾールであり； Ｒ^２が、ピリジンであるか；あるいはメチルまたはベンジルで任意に置換され
、好ましくはメチルで任意に置換されたイミダゾールまたはトリアゾールである
。

【００６７】 Ｚ^２がメチルシクロブチル基である場合は、１−メチルシクロブチルが特に好
ましい。特に、Ｚ^２はｔ−ブチル基が好ましい。

【００６８】 このサブクラスの範囲内にある具体的な化合物としては： ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２
−ピリジルメチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；および ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ならびにそれらの塩およびプロドラッグが挙げられる。

【００６９】 このサブクラスの範囲内にあるさらに具体的な化合物としては： ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾール−３−イル−６−（２−メチル−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾール−３−イル−６−（１−メチル−１，
２，４−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾール−３−イル−６−（１−メチル−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾール−３−イル−６−（３−メチル−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（２
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｃ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｃ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−（１−メチルシクロブチル）−３−イソオキサゾール−３−イル−６−（
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−（１−メチルシクロブチル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−
イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−（１−メチルシクロブチル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−
イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジサゾール−３−イ
ル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジサゾール−３−イ
ル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；および ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジサゾール−３−イ
ル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；ならびにそれらの塩およ
びプロドラッグが挙げられる。

【００７０】 このサブクラスの範囲内にあるさらに具体的な化合物としては： ７−（１−メチルシクロブチル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−
イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−（１−メチルシクロブチル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−
イル）−６−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−（１−メチルシクロブチル）−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−
イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−（１−メチルシクロブチル）−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−
イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−（１−メチルシクロブチル）−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−
イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−（１−メチルシクロブチル）−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−
イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−（１−メチルシクロブチル）−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−
イル）−６−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ）−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン： ７−ｔ−ブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ）−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−４−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−３−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−２−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−４−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−３−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−２−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−４−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−３−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−２−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−４−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；および ７−ピリド−３−イル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６
−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ならびにそれらの塩およびプロドラッグが挙げられる。

【００７１】 さらに具体的な本発明の化合物は： ７−フェニル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（ピリド−２−
イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロヘキシル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−
（ピリド−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン； ７−フェニル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（ピリ
ド−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジ
ン； ７−フェニル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−
メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン： ７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン； ７−フェニル−３−（チオフェン−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン； ７−Ｎ−モルホリニル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１
，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（チオフェン−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（１−クロロチオフェン−５−イル）−６−（１−メチル
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロペンチル−３−（３−ピリジル）−６−（２−メチル−１
，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン； ７−フェニル−３−（２−ピラジニル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン； ７−フェニル−３−（３−ピリジル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジン； ７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２−メチル−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−
メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−エチル−１，２，４−オキサジサゾール−３−イル
）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（２
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（３−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−ベンジル
イミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（
３−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（２
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（３
−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（
２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（
３−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−ベンジルイ
ミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］
ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（３
−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジサゾール−３−イル
）−６−（３−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジサゾール−３−イル
）−６−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（３
−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（２
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル
）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロブチル−３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル
）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２−メチル−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２−エチル−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（１−プロピル−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン； ７−エチル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メ
チル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチルメチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチ
ル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−エチル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メ
チル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−４−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６
−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（３−
メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロプロピル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イ
ル）−６−（３−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロプロピル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イ
ル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロプロピル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イ
ル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロプロピル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イ
ル）−６−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロプロピル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イ
ル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−イソプロピル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−イソプロピル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（
２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−イソプロピル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−イソプロピル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（
１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ビシクロ［２．１．１］ヘクス−１−イル−３−（５−メチル−イソオキサ
ゾール−３−イル）−６−（３−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル
）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ビシクロ［２．１．１］ヘクス−１−イル−３−（５−メチル−イソオキサ
ゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル
）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ビシクロ［２．１．１］ヘクス−１−イル−３−（５−メチル−イソオキサ
ゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル
）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ビシクロ［２．１．１］ヘクス−１−イル−３−（５−メチル−イソオキサ
ゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル
）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−２−イル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチ
ル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−２−イル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチ
ル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−オキサゾール−２−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル
）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリド−４−イル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチ
ル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−フラン−３−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６
−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピリダジン−４−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）
−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１
，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロヘキサニル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−
イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロヘキサニル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−
イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロヘキサニル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−
イル）−６−（３−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−１−メチルシクロヘキサニル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−
イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキ
シ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−シクロペンチル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−
（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ピロリジン−１−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）
−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１
，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−アゼチジン−１−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）
−６−（ピリド−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン； ７−アゼチジン−１−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）
−６−（ピリジン−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン； ７−アゼチジン−１−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）
−６−（１−オキソピリジン−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−アゼチジン−１−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）
−６−（１−オキソピリジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（ピ
リダジン−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン； ７−フラン−３−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６
−（ピリド−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］
ピリダジン； ７−フラン−３−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６
−（ピリジン−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン； ７−フラン−２−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−６
−（ピリド−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］
ピリダジン； ７−チオフェン−２−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）
−６−（ピリド−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（１−
メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（２−
メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（１−
メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（フラン−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジサゾール−５−イル
）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジサゾール−５−イル
）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−チオフェン−２−イル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）
−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１
，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−フラン−３−イル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（ピリド−２−イ
ル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（１−メチルピロール−２−イル）−６−（１−メチル−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（１−メチルピロール−２−イル）−６−（２−メチル−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（１−メチルピロール−２−イル）−６−（３−メトキシ
ピリジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−（１−メチル
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−（３−メチル
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−（１−メチル
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−
ブチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−６−（２−
メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（フラン−３−イル）−６−（１−プロピル−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン； ならびにそれらの医薬上許容できる塩およびプロドラッグである。

【００７２】 本発明は、前出の定義の式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容できる塩また
はプロドラッグの有効量を、治療の必要な患者に投与することを含む、不安の治
療および／または予防方法も提供する。

【００７３】 さらに、本発明は、前出の定義の式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容でき
る塩またはプロドラッグの有効量を、治療の必要な患者に投与することを含む、
痙攣（例えば、てんかんまたは関連の疾患に罹患している患者の場合）の治療お
よび／または予防方法を提供する。

【００７４】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合
親和性（Ｋ_ｉ）は、後述のアッセイによって測定すると好都合である。本発明に
よる化合物のα３サブユニット結合親和性（Ｋｉ）は、理論上は１０ｎＭ以下で
あり、好ましくは２ｎＭ以下、より好ましくは１ｎＭ以下である。

【００７５】 本発明による化合物によって、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発
現する安定に形質転換した組み換え細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増
強作用が、理論的には少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好
ましくは少なくとも６０％誘発される。さらに、本発明の化合物によって、ヒト
ＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１サブユニットを発現する安定に形質転換した組み換え細
胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増強作用が、理論的には最大３０％、好
ましくは最大２０％、より好ましくは最大１０％誘発される。

【００７６】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットおよびα１サブユニットを発現する
安定に形質転換した組み換え細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増強作用
は、ワーホールド（Ｗａｆｆｏｒｄ）ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９
９６，５０，６７０−６７８に記載される手順と同様の手順によって好都合に測
定することができる。この手順は、安定に形質転換した真核細胞、通常は安定に
形質転換したマウスＬｔｋ繊維芽細胞の培養株を使用して行うのが好適である。

【００７７】 本発明による化合物は、高架式十字迷路および飲水の条件付き抑制試験におけ
る正の応答によって抗不安活性が示される（参照、ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ）ら
、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，１２１，１０９−１１７
）。さらに、本発明の化合物は、実質的に非鎮静性であり、このことは応答感受
性（鎖牽引）試験（参照、ベイリー（Ｂａｙｌｅｙ）ら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，１０，２０６−２１３）によって得られる適切な
結果によって確認されている。

【００７８】 本発明による化合物は抗痙攣活性も示す。この活性は、ブリストー（Ｂｒｉｓ
ｔｏｗ）らによるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２
７９，４９２−５０１に記載のものと類似の手順によって調べられる、ラットお
よびマウスのペンチレンテトラゾール誘発性発作を阻止する能力によって示され
る。

【００７９】 行動性効果を誘発するために、本発明の化合物は浸透剤であり、言い換えると
、これらの化合物はいわゆる「血管脳関門」を通過することができる。本発明の
化合物は、経口経路によって投与した後に有益な治療効果を得ることができるこ
とが好ましい。

【００８０】 本発明は、本発明の化合物１種類以上と医薬上許容できる担体とともに含む医
薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、滅菌非経口的溶液または懸濁液、定量エアロゾルまたは液体スプ
レー、滴剤、アンプル、自動注入装置または坐剤などの単位剤形であり、経口投
与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、または直腸投与に使用されるか、ある
いは吸引または吸入によって投与される。錠剤などの固体組成物を作製する場合
、例えばコーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなどの従来
の錠剤化成分、または水などの他の医薬用希釈剤などの医薬担体と主作用成分を
混合して、本発明の化合物またはその医薬上許容できる塩の均質混合物を含む固
体予備処方組成物が形成される。これらの予備処方組成物が均質であると言う場
合は、有効成分が組成物全体に均等に分散し、そのため錠剤、丸剤、およびカプ
セル剤などの効果が同等の単位剤形に組成物を容易に分割できることを意味する
。次に、この固体予備処方組成物は、本発明有効成分が０．１〜約５００ｍｇ含
まれる上述の種類の単位剤形に分割される。通常、単位剤形は１〜１００ｍｇの
有効成分を含み、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍ
ｇ、または１００ｍｇの有効成分を含む。新規組成物の錠剤または丸剤は、コー
ティングしたりその他の調合を行うことによって、作用を持続させるために好都
合な剤形にすることができる。例えば、錠剤または丸剤は内部投薬成分と外部投
薬成分を含むことができ、後者は前者を包み込む形態にすることができる。この
２つの成分は、腸溶性層によって分離することによって、胃における消化に抵抗
し内部成分をそのままの状態で十二指腸まで到達するようにしたり、あるいは放
出を遅らせたりすることができる。このような腸溶性層またはコーティングとし
ては多様な材料を使用することができ、そのような材料としては、多数のポリマ
ー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロ
ースなどの材料との混合物が挙げられる。

【００８１】 経口投与または注射用の本発明の新規組成物が含まれる液体剤形としては、水
溶液、適宜風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴ
マ油、ヤシ油、またはラッカセイ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならび
にエリキシル剤、および同様の医薬用賦形剤を含む。水性懸濁剤に適した分散ま
たは懸濁剤としては、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキス
トラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、またはゼラチンなどの合成および天然ゴムが挙げられる。

【００８２】 不安の治療の場合、好適な投与量は１日当り約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇで
あり、好ましくは１日当り約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇであり、特に１日当り
約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は１日当り１〜４回の投与計
画で投与することができる。

【００８３】 本発明の化合物は、α５サブユニットに対して良好な結合親和性（Ｋ_ｉ）を有
する。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、α１サブユニット、α２サブ
ユニット、およびα３サブユニットと比較すると、α５サブユニットに対して結
合選択的である。別の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、部分または完
全インバースアゴニストとしてα５サブユニットに機能選択的であるが、α１サ
ブユニット、α２サブユニット、およびα３サブユニットに対しては実質的にア
ンタゴニストである。特に、式ＩＩＢの化合物は一般にはα５サブユニットのイ
ンバースアゴニストである。

【００８４】 認知促進は、マクナマラ（ＭｃＮａｍａｒａ）およびスケルトン（Ｓｋｅｌｔ
ｏｎ），Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，２１：１０１−１０８に報告されるよう
に、モーリス水迷路で化合物を試験することによって示すことができる。種々の
受容体サブタイプにおける機能有効性は、国際特許出願第９６２５９４８号に開
示される方法を使用して計算することができる。

【００８５】 本発明は、人体の治療法に使用する本発明の化合物も提供する。治療は、α５
サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体と関連する症状および／または認知の促進
に治療であることが好ましい。好ましくは、症状は、関連する認識障害を伴う神
経性欠陥であり、アルツハイマー病などの痴呆性疾患などである。治療が行われ
る他の症状としては、外傷、卒中、パーキンソン病、ダウン症候群、加齢記憶欠
陥、注意欠陥障害などによる認知欠陥が挙げられる。

【００８６】 従って、例えば本発明の化合物は、中枢神経系の種々の疾患に使用することが
できる。そのような疾患としては、譫妄、痴呆、ならびに健忘性および認知性疾
患が挙げられる。譫妄の例は、薬物中毒または薬物禁断症状による譫妄、多重病
因による譫妄、および譫妄ＮＯＳ（他に特定されない）である。痴呆の例は、無
併発性、あるいは譫妄、妄想、または憂うつ気分を伴う早発性アルツハイマー型
痴呆；無併発性、あるいは譫妄、妄想、または憂うつ気分を伴う遅発性アルツハ
イマー型痴呆；無併発性、あるいは譫妄、妄想、または憂うつ気分を伴う血管性
痴呆；ＨＩＶ症による痴呆；頭部外傷による痴呆；パーキンソン病による痴呆；
ハンチントン病による痴呆；ピック病による痴呆；クロイツフェルト−ヤコブ病
による痴呆；薬物誘発性持続または多重病因による痴呆；および痴呆ＮＯＳであ
る。健忘性障害の例は、特定の医学上条件による健忘性障害、または薬物誘発持
続性健忘性障害、または健忘性障害ＮＯＳである。

【００８７】 α５サブタイプにおいてインバースアゴニストではない化合物は、アルコール
アンタゴニストとして使用したり、肥満の治療に使用したりすることができる。

【００８８】 さらに本発明は、認知促進のための医薬品の製造への本発明の化合物の使用法
を提供し、好ましくはアルツハイマー病などの痴呆性疾患に罹患したヒトの場合
に使用される。

【００８９】 アルツハイマー病などの痴呆性疾患によるものなどの認知欠陥に罹患した患者
の治療法も開示され、該治療法は本発明による化合物の有効量を患者に投与する
ことを含む。

【００９０】 認知促進の場合、好適な投与量は１日当り約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重
であり、好ましくは１日当り約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、特に１
日当り約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は１日当り１〜４
回の投与計画で投与することができる。しかし場合によっては、これらの範囲外
の投与量を使用することもできる。

【００９１】 本発明の化合物は、乳棒と乳鉢あるいは工業的な同等物などを使用して粒径１
〜１０μＭの間、好ましくは５μＭ未満に粉砕してから、調剤することが好まし
い。本発明の化合物は、当技術分野において既知の方法によって微粉化または超
音波することができるし、あるいは米国特許第５１４５６８４号に開示される方
法などによって微粉化することもできる。

【００９２】 本発明による化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させること
を含む方法によって調製することができ：

【００９３】

【化７】 式中、Ｚ、Ｒ^１、およびＲ^２は前述の定義の通りであり、Ｌ^１は好適な脱離基を
表す。

【００９４】 脱離基Ｌ^１は、典型的にはハロゲン原子であり、特に塩素である。

【００９５】 化合物ＩＩＩとＩＶの間の反応は、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、またはリチウムヘキサメチルジシラザンなどの強塩基の存
在下で、反応物を好適な溶媒（代表的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で
撹拌することによって行うと好都合である。

【００９６】 上記式ＩＩＩの中間体は、式Ｖの化合物を、実質的に等モル量の式ＶＩのヒド
ラジン誘導体と反応させ：

【００９７】

【化８】 （式中、Ｚ、Ｒ^１、およびＬ^１は前述の通りであり、Ｌ^２は好適な脱離基を表す
）；必要であれば後で、従来手段によって異性体混合物を分離することによって
調製することができる。

【００９８】 脱離基Ｌ^２は典型的にはハロゲン原子であり、特に塩素である。式Ｖの中間体
において、脱離基Ｌ^１とＬ^２は同種でも異種でもよいが、好適には同種であり、
好ましくは両方が塩素である。

【００９９】 化合物ＶとＶＩの間の反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、キシレ
ンや１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中で、通常還流温度で反応物を加熱す
ることによって行うと好都合である。

【０１００】 前述の化合物ＶとＶＩの間の反応では、ヒドラジン誘導体ＶＩの脱離基Ｌ^１ま
たはＬ^２のどちらが脱離するかによって異性体生成物の混合物が通常は生成する
。従って、式ＩＩＩの必須生成物以外に、通常は、Ｚ部分が隣接位置にある異性
体化合物がある程度生成する。このため、一般にはクロマトグラフィーなどの従
来方法によって得られた異性体混合物を分離する必要がある。

【０１０１】 別の手順では、本発明による化合物は、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合
物と反応させることを含む方法によって調製することができる：

【０１０２】

【化９】 式中、Ｚ、Ｒ^１、およびＲ^２は前述の定義の通りであり、Ｌ^３は好適な脱離基を
表す。

【０１０３】 脱離基Ｌ^３はハロゲン原子が好適であり、典型的には塩素または臭素である。

【０１０４】 化合物ＶＩＩとＶＩＩＩの間の反応は、好適な溶媒（代表的にはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド）中、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で反応物を撹拌
することによって行うと好都合である。

【０１０５】 上記式ＶＩＩの中間体は、前出の定義の式ＩＩＩの化合物を、水酸化ナトリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物と反応させることによって好都合に調製すること
ができる。この反応は、１，４−ジオキサン水溶液などの不活性溶媒中、理想的
には溶媒の還流温度で行うと好都合である。

【０１０６】 さらなる手順では、本発明による化合物は、式Ｚ−ＣＯ_２Ｈの化合物を式ＩＸ
：

【０１０７】

【化１０】 （式中、Ｚ、Ｒ^１、およびＲ^２は前述の定義の通りである）の化合物と、硝酸銀
および過硫酸アンモニウムの存在下で反応させることを含む方法によって調製す
ることができる。

【０１０８】 この反応は、好適な溶媒中酸性条件下（例えばアセトニトリル水溶液中で硫酸
を使用）、典型的には高温、例えば溶媒の還流温度で行うと好都合である。

【０１０９】 式ＩＸの中間体は、前述の定義の式Ｉの化合物のＺが水素である場合に対応し
、従ってこれらの中間体は、式Ｉの対応する化合物に関して前述した方法と同様
にして調製することができる。

【０１１０】 前出の式Ｖの中間体は、式Ｚ−ＣＯ_２Ｈの化合物と化合物ＩＸの間の反応に関
して前述したものと同様の手順で、式Ｚ−ＣＯ_２Ｈの化合物を式Ｘ：

【０１１１】

【化１１】 （式中、Ｌ^１およびＬ^２は前述の定義の通りである）の化合物と反応させること
によって適宜調製することができる。

【０１１２】 さらなる手順では、前述の定義の式Ｉの化合物は、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩ
の化合物：

【０１１３】

【化１２】 （式中、Ｚ、Ｒ^１、およびＲ^２は前述の通りであり、ＡｌｋはＣ_１〜６アルキル
基、通常はｎ−ブチルを表し、Ｌ^４は好適な脱離基を表す）と遷移金属触媒の存
在下で反応させることを含む方法によって調製することができる。

【０１１４】 脱離基Ｌ^４はハロゲン原子が好適であり、例えば臭素である。

【０１１５】 化合物ＸＩとＸＩＩの間の反応に使用される好適な遷移金属触媒には、ジクロ
ロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）が含まれる。

【０１１６】 化合物ＸＩとＸＩＩの間の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活
性溶媒中、通常は高温で行うと好都合である。

【０１１７】 式ＸＩの中間体は、化合物ＩＩＩとＩＶの間の反応に関して前述した条件と同
様の条件で、前述の定義の式ＩＶの化合物を式ＸＩＩＩ：

【０１１８】

【化１３】 （式中、Ｚ、Ｌ^１、およびＬ^４は前述の定義の通りである）の化合物と反応させ
ることによって調製することができる。

【０１１９】 さらに別の手順では、前述の式Ｉの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＩ
Ｘの化合物：

【０１２０】

【化１４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ^４、Ｚ、およびＡｌｋは前述の定義の通りであるが、Ａ
ｌｋは通常メチルである）と反応させることを含む方法によって調製することが
できる。

【０１２１】 化合物ＸＶＩＩＩとＸＩＸの間の反応に使用される好適な遷移金属触媒として
は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が含まれる。

【０１２２】 化合物ＸＶＩＩＩとＸＩＸの反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶
媒中ヨウ化銅の存在下で行うと好都合である。

【０１２３】 式ＸＶＩＩＩの中間体は、化合物ＩＩＩとＩＶの間の反応に関して前述した条
件と同様の条件下で、前述の定義の式ＩＶの化合物を式ＸＸの化合物：

【０１２４】

【化１５】 （式中、Ｒ^１、Ｌ^１、およびＬ^４は前述の定義の通りである）と反応させること
によって調製することができる。

【０１２５】 式ＸＸの中間体は、式ＸＸＩの化合物を実質的に等モル量の前述の定義の式Ｘ
Ｖの化合物と反応させることによって調製することができる：

【０１２６】

【化１６】 式中、Ｌ^１は前述の定義の通りであり、Ｐはトリメチルシリル基などの保護基で
ある。

【０１２７】 この反応は一般に、下記の化合物ＸＩＶとＸＶの反応と同様にして行われる。
例えば、ＴＨＦなどの溶媒中トリフェニルジフルオロスズ酸テトラブチルアンモ
ニウムの存在下で（ＣＣｌ_２Ｂｒ）_２と反応させることによって、保護基は実質
的に脱離して、前述の定義の基Ｌ^４によって置換される。

【０１２８】 式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＸ、およびＸＸＩの出
発物質が市販されていない場合は、添付の実施例に記載される方法と同様の方法
、あるいは当技術分野において既知の標準的方法によって調製することができる
。

【０１２９】 さらに別の方法によると、式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の化合物を
式（ＸＶ）の化合物：

【０１３０】

【化１７】 （式中、Ｚ、Ｌ^１、およびＲ^１は前述の定義の通りであり、ＷはＣ_１〜６アルコ
キシ、塩素またはヒドロキシなどの好適な脱離基を表す）と反応させることによ
って調製することができる。

【０１３１】 この反応は、不活性有機溶媒中、通常は有機窒素塩基の存在下、好ましくは窒
素などの不活性雰囲気下で行うことが好都合である。好適な溶媒としては、キシ
レン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、および低級脂肪族ハロゲン化炭化水素
および芳香族炭化水素が挙げられる。使用可能である好適な有機窒素塩基として
は、トリアルキルアミンおよびピリジンが挙げられる。反応は一般に、−２０℃
から反応混合物の還流温度までの温度範囲で、使用する反応物と反応が行われる
温度に依存した時間で行われる。式（ＸＶ）の化合物は、ビス−（２−オキソ−
３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物または１，１’−ジカルボニルジイ
ミダゾールなどの化合物と反応させることによって活性化してから、ヒドラジン
と反応させることができる。

【０１３２】 あるいは、Ｒ^１が非置換イソオキサゾール−３−イル基、またはメチル、クロ
ロ、またはエトキシで置換されたイソオキサゾール−３−イル基である式（ＩＩ
Ｉ）の中間体は、式（ＸＶＩ）のクロロオキシム：

【０１３３】

【化１８】 を適当な不飽和化合物と反応させて環化反応を起こさせることによって調製する
ことができる。一般に、この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジ
クロロメタンなどの好適な溶媒中で行われる。

【０１３４】 従って、例えばＲ^１が５−メチルイソオキサゾール−３−イル基である場合、
式（ＸＶＩ）の化合物は、２−アセトキシプロペン；または２−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）プロペン；またはプロピンと反応させられる。Ｒ^１が非置
換イソオキサゾール−３−イル基である場合は、還流温度のキシレン中で酢酸ビ
ニルを使用することができる。Ｒ^１が５−クロロイソオキサゾール−３−イル基
である場合は、塩化ビニリジンを使用することができる。Ｒ^１が５−エトキシイ
ソオキサゾール−３−イル基である場合は、エチルエチニルエーテルを使用する
ことができる。イソオキサゾリル基上の他の置換基も同様の方法で導入すること
ができる。

【０１３５】 式（ＸＶＩ）の化合物は、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中でＮ−クロロスクシン
イミドを使用する塩素化反応によって対応するオキシムから調製すると好都合で
ある。

【０１３６】 このオキシムは、トルエンなどの溶媒中において式（ＸＩＶ）の化合物をジク
ロロ酢酸と還流温度で反応させた後、トリフルフルオロ酢酸などの酸の存在下で
還流温度にてヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによる２段階反応によ
って調製することができる。

【０１３７】 式（ＸＩＶ）の化合物は、エタノールなどの溶媒中で式（Ｖ）の化合物をヒド
ラジン一水和物と還流温度で反応させることによって調製することができる。

【０１３８】 別の方法では、Ｒ^１が１，２，４−オキサジアゾリル基である式（ＩＩＩ）の
中間体は、イソオキサゾリル誘導体に関して前述した方法と同様な方法で、式（
ＸＶＩＩ）：

【０１３９】

【化１９】 の化合物を使用して調製することができる。

【０１４０】 従って、例えば、Ｒ^１が５−メチル−１，２，４−オキサジサゾール−３−イ
ル基である場合の式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためには、式（ＸＶＩＩ）の
化合物を、ピリジン中で塩化アセチルと反応させるか、酢酸を加えて加熱還流す
ることができる。オキサジアゾリル基上の他の置換基は、適当な塩化アシルまた
は適当な酸を使用するか、あるいは当業者には既知である他の方法によって導入
することができる。

【０１４１】 式（ＸＶＩＩ）の化合物は、エタノールなどの溶媒中で式（ＸＶＩ）の化合物
を水酸化アンモニウムと反応させることによって調製することができる。

【０１４２】 式（ＸＶ）の化合物が市販されていない場合は、添付の実施例に記載の方法と
同様の方法、あるいは当技術分野において既知である標準的方法によって調製す
ることができる。

【０１４３】 上記方法のいずれかで最初に得られた任意の式Ｉの化合物は、適切であれば、
当技術分野で既知の技術によって反応させてさらに別の式Ｉの化合物を得ること
が可能であることは理解できるであろう。例えば、最初得た式Ｉの化合物におい
てＲ^２が非置換である場合、Ｒ^２が置換されたものである対応する化合物に転化
させることができ、これは典型的には標準的なアルキル化手順によって行われ、
例えば、水素化ナトリウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でハロ
アルキル誘導体で処理するか、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエ
チルの存在下でヒドロキシアルキル誘導体で処理するかによって行われる。さら
に、最初に得た式Ｉの化合物のＲ^２がシアノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す場合は
、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で適当なアシルヒドラジン誘導体で
処理することによって、対応する３−置換１，２，４−トリアゾール−５−イル
（Ｃ_１〜６）アルキル類似物に転化させることができる。同様に、最初に得た式
Ｉの化合物のＲ^２が任意に置換されたプロパルギル部分を表す場合は、アジド陰
イオンで処理することによって、対応する１，２，３−トリアゾリルメチル類似
物に転化させることができる。最初に得た式Ｉの化合物のＲ^２置換基が、ハロゲ
ン原子、例えば塩素で置換されている場合は、封管中において１，４−ジオキサ
ンなどの溶媒中で通常加熱しながら適当なジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミンで処理
することによって、Ｒ^２置換基がジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ部分で置換され
た対応する化合物に転化させることができる。

【０１４４】 本発明による化合物の調製に関する前述の方法で立体異性体が生成する場合は
、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術によって分離する
ことができる。本発明の新規化合物はラセミ形態で調製することができるし、あ
るいは個々の鏡像異性体を、エナンチオ特異的合成または分割のいずれかによっ
て調製することもできる。新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的技
術によって、あるいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性の酸と塩を形成した後
に分別結晶および遊離塩基の再生を行うことによってジアステレオマー対を生成
することによって、それぞれの成分の鏡像異性体に分割することができる。新規
化合物は、ジアステレオマーのエステルまたはアミドを生成した後にクロマトグ
ラフィーで分離して不要な鏡像異性体を除去することによっても分割することが
できる。

【０１４５】 任意の上記合成手順の間に、関心のある任意の分子上の感受性または反応性基
の保護が必要および／または望ましい場合がある。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学
における保護基）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．マコーミー（ＭｃＯｍｉｅ）編著、Ｐｌｅｎｕ
ｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ
．Ｇ．Ｍ．ウッツ（Ｗｕｔｓ），Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１、に記載されるような従来の保護基によっ
て行うことができる。保護基は、当技術分野で既知の方法によって後の好都合な
段階で除去することができる。

【０１４６】 以下の実施例によって、本発明による化合物の調製を説明する。

【０１４７】 本発明による化合物は、Ｌｔｋ細胞で安定に発現されるα２サブユニットまた
はα３サブユニットを含むヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位へ
の［^３Ｈ］フルマゼニルの結合を強力に阻害する。

【０１４８】 試薬 ・リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）。

【０１４９】 ・アッセイ緩衝液：１０ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭのＫＣｌ、室温でｐ
Ｈ７．４。

【０１５０】 ・［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞の場合１８ｎＭ；α２β３γ２
細胞の場合１８ｎＭ；α３β３γ２細胞の場合１０ｎＭ）を含むアッセイ緩衝液
。

【０１５１】 ・フルニトラゼパム１００μＭを含むアッセイ緩衝液。

【０１５２】 ・細胞を再懸濁させたアッセイ緩衝液（１トレイを１０ｍｌに）。

【０１５３】 細胞の回収 上澄液を細胞から除去する。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を加える。細胞をこすり取
り、５０ｍｌ遠心管に移す。さらに１０ｍｌのＰＢＳでこの手順を繰返し、大部
分の細胞を取り出す。３０００ｒｐｍで２０分間、実験台用遠心機にかけて細胞
をペレット化し、所望なら凍結させる。ペレットを細胞のトレイ（２５ｃｍ×２
５ｃｍ）１つ当り緩衝液１０ｍｌに再懸濁させる。

【０１５４】 アッセイ 深い９６ウェルプレートまたは試験管中で実施可能である。各管は以下のもの
を含む： ・３００μｌのアッセイ緩衝液。

【０１５５】 ・５０μｌの［^３Ｈ］−フルマゼニル（最終濃度は、α１β３γ２の場合１．
８ｎＭ；α２β３γ２の場合１．８ｎＭ；α３β３γ２の場合１．０ｎＭ）。

【０１５６】 ・化合物が１０％ＤＭＳＯ（全量）に溶解する場合５０μｌの緩衝液または溶
媒担体（例えば１０％ＤＭＳＯ）；試験化合物またはフルニトラゼパム（非特異
的結合を調べるため）、最終濃度１０μＭ。

【０１５７】 ・１００μｌの細胞。

【０１５８】 アッセイは４０℃で１時間インキュベートの後、ＧＦ／Ｂフィルター上でＴｏ
ｍｔｅｃまたはＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターのいずれかを使用してろ過し、
続いて氷冷したアッセイ緩衝液３×３ｍｌで洗浄する。フィルターを乾燥し、液
体シンチレーション計数でカウントする。全体の結合に対して予測される値は、
液体シンチレーション計数を使用した場合は全カウントが３０００〜４０００ｄ
ｐｍ、非特異的結合が２００ｄｐｍ未満であり、メルティレックス（ｍｅｌｔｉ
ｌｅｘ）固体シンチラントを使用してカウントした場合は全カウントが１５００
〜２０００ｄｐｍ、非特異的結合が２００ｄｐｍ未満である。結合パラメーター
は非線形最小自乗回帰分析によって求められ、これより各試験化合物の阻害定数
Ｋ_ｉを計算することができる。

【０１５９】 添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験すると、そのすべてについてヒト
ＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２サブユニットおよび／またはα３サブユニットからの［ ^３ Ｈ］−フルマゼニルの置換のＫ_ｉ値が１００ｎＭ以下であることが分かった。

【０１６０】 さらに、実施例５〜７の化合物について、α５サブユニットに対する結合の上
記アッセイを実施すると（α５β３γ２細胞に試薬を１０ｎＭ使用し、最終濃度
１．０ｎＭとなった）、α５サブユニットのＫ_ｉ値が１００ｎＭ以下であること
が分かった。

【０１６１】 実施例１ ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン ａ）４−フェニルピラジン−３，６−ジオン 無水フェニルマレイン酸（２０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和
物（１８．７５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（６．６８ｍｌ、１
３３ｍｍｏｌ）、および４０％酢酸水溶液（４００ｍｌ）を１５時間加熱還流し
、続いて冷却した。反応混合物を冷蔵庫で１時間冷却した。生成した固体をろ過
し、水とジエチルエーテルで洗浄した後、４０℃の減圧オーブンで乾燥して、求
める生成物（７．２６ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
３．４３（２Ｈ，ブロードピーク）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．４４（３Ｈ，
ｍ）、７．８１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ１８９［ＭＨ^＋］。

【０１６２】 ｂ）３，６−ジクロロ−４−フェニルピリダジン 実施例１の段階ａ）の生成物（７．２６ｇ、３８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン
（１４５ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）に溶解し、５．５時間加熱還流した。減圧下で
溶媒を除去し、残留物をトルエン（２×５０ｍｌ）と共沸させた。その残留物を
ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、その溶液に固体および水溶液の炭酸水
素ナトリウムを（注意深く）加えて中和させた。気泡が発生しなくなってから、
有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層
を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、蒸発させて、求める生成物（
８．９２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５４（５
Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２２５［ＭＨ^＋］。

【０１６３】 ｃ）２−ピラジンカルボン酸メチル 塩化アセチル（５０ｍｌ）をメタノール（５００ｍｌ）に非常にゆっくりと加
え、その混合物を冷却してから、ピラジン−２−カルボン酸（１５ｇ、１２４ｍ
ｍｏｌ）を含むメタノール（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を終夜室温で静置
した。メタノールを減圧下で除去して求める生成物（２２ｇ）を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９５（３Ｈ，ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｍ
）、８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ１５３［ＭＨ^＋］。

【０１６４】 ｄ）ピラジン−２−ヒドラジド 実施例１の段階ｃ）の生成物（２２ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５
０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（３６．６ｍｌ、７１０ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと加えた。その反応混合物を１．５時間撹拌した。生成した沈殿物をろ過し
、ジエチルエーテルで洗浄し、８０℃のオーブンで乾燥させて求める生成物（３
０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．６６（２Ｈ，ブ
ロードピーク）、８．６６（１Ｈ，ｍ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ
）、９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、１０．１５（１Ｈ，ブロードピー
ク）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ１３９［ＭＨ^＋］。

【０１６５】 ｅ）６−クロロ−７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 実施例１の段階ｂ）の生成物（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をピラジン−２−ヒ
ドラジド（０．７４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン塩酸塩（０．６
１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を含むキシレン（２５ｍｌ）に懸濁させ、その反応混
合物を２日間加熱還流した。高真空下で溶媒を除去し、その残留物をジクロロメ
タンに溶解し、重炭酸ナトリウムを加えて塩基性にし、その水層をジクロロメタ
ン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し。蒸発させた。その残留物を、シリカゲルクロマ
トグラフィーに０〜４０％酢酸エチルを含むジクロロメタンを溶離液として使用
して精製し、求める生成物（０．２４９ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５６（５Ｈ，ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、９．４９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３０９［ＭＨ^＋］。

【０１６６】 ｆ）６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ
）−７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン （１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（欧
州特許出願第４２１２１０号に記載の条件を使用して調製した；０．０４４ｇ、
０．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリ
ウム（６０％油分散液０．０１６ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混
合物を窒素雰囲気下で室温において０．５時間撹拌した。撹拌終了後、実施例１
の段階ｅ）の生成物（０．１ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物
を２．５時間撹拌した。高真空下で溶媒を除去した。水（５ｍｌ）を残留物に加
え、生成した固形分をろ取した。その固形分を酢酸エチル／エタノールから再結
晶させ求める生成物（０．０４９ｇ、融点２５６．９〜２５７．８℃）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．６２
（２Ｈ，ｓ）、７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．６７（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ
，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｓ）
、９．８０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３８６［ＭＨ^＋］。

【０１６７】 実施例２ ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４．３
−ｂ］ピリダジン 実施例１ｆ）に記載の手順を使用し、（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）メタノール（欧州特許出願第４２１２１０号に記載の条件
で調製した）を、段階ｆ）の（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）メタノールの代わりに使用して、この化合物を調製した。融点２６４
℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．８３（３Ｈ，ｓ）、５．
７２（２Ｈ，ｓ）、７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．８８（
１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，
ｓ）、９．６９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３８６［ＭＨ^＋］。分析測
定値Ｃ５９．２１；Ｈ３．９２；Ｎ３２．７１。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_９Ｏの計算値Ｃ
５９．３６；Ｈ３．７０；Ｎ３２．６９％。

【０１６８】 実施例３ ７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン ａ）［２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−２Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イル］メタノール １−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール（６．５７ｇ）（フギナ（Ｆｕｇｉｎａ）ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ，１９９２，３０３−３１４、の記述に従って調製した）をＴＨＦ（１１０ｍ
ｌ）に溶解して−７０℃に冷却し、続いて温度を−７０℃に維持しながらブチル
リチウム（ｏｆａ１．６Ｍヘキサン溶液２３．１２ｍｌ）を１５分間かけて滴下
した。１時間後ＤＭＦ（２．４ｍｌ、１ｍｏｌ当量）を加え、その反応混合物を
３０分間かけて０℃まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）を加
え、その混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。その有機層を乾燥
し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、透明油状物質（６．５ｇ）を
得た。この油状物質をメタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、ホウ化水素ナトリウ
ム（１．０８ｍｌ、１ｍｏｌ当量）を２０分間かけて数回に分けて加えた。１時
間後減圧下で溶媒を除去し、その残留物を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（２
×１００ｍｌ）の間で分配させた。有機層を合わせたものをブライン（１×３０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、得られ
た透明油状物質を、０〜４％メタノールを含むジクロロメタンを溶離液としたシ
リカゲルのクロマトグラフィーで精製して、求める化合物（５ｇ）を透明油状物
質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．００（９Ｈ，
ｓ）、０．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．２８（２Ｈ
，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。

【０１６９】 ｂ）７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−６−［２−（２−（トリメ
チルシリル）エトキシメチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメ
トキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 実施例１ｆ）に記載の手順を使用し、［２−２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノールを（１−
メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールの代わりに使
用して、この化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
０．００（９Ｈ，ｓ）、０．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、５．８３（２Ｈ，ｓ）、７
．５５〜７．６８（５Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）
、８．８０（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．７６（１Ｈ，ｓ）。

【０１７０】 ｃ）７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン 実施例３の段階ｂ）の生成物（０．３ｇ）を、２Ｎ塩酸（２１ｍｌ）を含むエ
タノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、６５℃で５．５時間加熱した。固形物が沈殿
するまで飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下し、これをろ取し、焼結漏斗中において
数回水洗した。得られた固形分をメタノールから再結晶させ、求める生成物（０
．１１５ｇ、融点２５５℃）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ５．６４（２Ｈ，ｓ）、７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．６２（２Ｈ，ｍ）、８．
０８（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｓ）、８．９０（
１Ｈ，ｓ）、９．８５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３７２［ＭＨ］^＋。
分析測定値Ｃ５８．２１；Ｈ３．５３；Ｎ３３．９５。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_９Ｏの計
算値Ｃ５８．１６；Ｈ３．２６；Ｎ３３．３９％。

【０１７１】 実施例４ ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７−フェニル−６−（ピリジン−
２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ａ）４−メチル−２−チアゾールカルボン酸メチル ４−メチルチアゾール（１０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶
液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ溶液３４．６５ｍｌ）を−
７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、−７８℃で２０分
間溶液に二酸化炭素ガスを送り込んだ。次に溶液を２時間かけて室温まで温め、
沈殿物をろ取し、メタノール（２００ｍｌ）に溶解し、メタノール性塩化水素（
２００ｍｌ）に加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、残留物にジエチルエーテルを加えた。得られた固形分をろ取して、白色固
体の表題化合物（２．２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）。

【０１７２】 ｂ）４−メチル−２−チアゾールヒドラジド ４−メチル−２−チアゾールカルボン酸メチル（段階ａ、２．１ｇ）のメタノ
ール（２０ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（３．２ｍｌ）を３０分間かけて滴下
した。その反応混合物を１．５時間撹拌し、沈殿物をろ取して、白色固体の表題
化合物（１．６ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．６
４（３Ｈ，ｓ）、４．８２（２Ｈ，ｂｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、１０．２５
（１Ｈ，ｂｓ）。

【０１７３】 ｃ）３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７−フェニル−６−（ピリジ
ン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 実施例１のｅ）、ｆ）に記載の手順を使用し、段階ｅ）で４−メチル−２−チ
アゾールヒドラジドを２−ピラジンヒドラジドの代わりに使用し、段階ｆ）で２
−ピリジルカルビノールを（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）メタノールを使用してこの化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．５６（３Ｈ，ｓ）、５．６９（２Ｈ，ｓ）、７．３０
（１Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５９（５Ｈ，ｍ）、７．７７（３Ｈ，ｍ）、８．
３９（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｍ）；ＮＯＥ実験によって構造決定；ＭＳ
（ＥＳ^＋ｍ／ｅ４０１［ＭＨ^＋］。分析測定値Ｃ６２．８５；Ｈ３．８４；Ｎ２
０．５０。Ｃ_２１Ｈ_１６Ｎ_６ＯＳ＋０．１％Ｈ_２Ｏの計算値Ｃ６２．７０；Ｈ４
．０６；Ｎ２０．８９％。

【０１７４】 実施例５ ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２
−ピリジルメチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）４−ｔ−ブチル−３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン ４−ｔ−ブチル−３，６−ジクロロピリダジン（サマリトーニ（Ｓａｍａｒｉ
ｔｏｎｉ），Ｊ．Ｇ．；Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．＆Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔｌ．，１９８８
，２０（２）、１１７−１２１）（１６ｇ、７８ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和
物（２４．７ｍｌ、７８０ｍｍｏｌ）を加えたエタノール（２５０ｍｌ）を１６
時間加熱還流した。溶媒を除去して塩酸（５Ｍ）を加え、得られた混合物をジク
ロロメタンで洗浄した。その水層を氷に注ぎ、混合物が塩基性になるまで水酸化
アンモニウムを加えた。その混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、ろ過し、蒸発させて、黄色固体（９．５ｇ、６１％）を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ）、３．７８
（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２）、６．８４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、７．１０（１Ｈ
，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２０１［ＭＨ］^＋。

【０１７５】 ｂ）７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−
クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（３１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ
）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（６３７ｍ
ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ
）を、前段階で得たヒドラジノピリダジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およ
びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に連続して加えた。反応混合物を１６時
間撹拌した後、ブタノールと炭酸ナトリウム溶液の間で分配させた。そのブタノ
ール抽出物を水洗し、蒸発させて得られた残留物をキシレンに懸濁させた。トリ
エチルアミン塩酸塩（３８６ｍｇ）を加え、その反応混合物を１６時間還流した
。キシレンを蒸発させて除去し、その残留物をジクロロメタンに溶解し、水洗し
、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その残留物を、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーを使用しメタノール／ジクロロメタン（０．５％→１．
５％メタノール／ジクロロメタン）で勾配溶離して精製し、表題化合物（２６５
ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５６（９Ｈ，
ｓ，ｔ−Ｂｕ）、２．５９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）、６．８６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）
；ＭＳ［ＥＳ^＋］ｍ／ｅ２９２［ＭＨ］^＋。

【０１７６】 ｃ）７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−
（２−ピリジルメチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン ピリジン−２−メタノール（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油分散液、８０ｍｇ、
２ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。前段階で得たイミノクロリド（２６５ｍ
ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を２時間撹拌した後、溶媒を蒸発
させて除去した。その残留物をジクロロメタンに溶解し、水洗し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーを使用した勾配溶離（０．５〜２％メタノール／ジクロロメタン）によ
って精製し、表題化合物（１５０ｍｇ、５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、２．４６（３Ｈ，ｓ
，Ｍｅ）、５．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）、６．７９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７
．２８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ）
、７．７６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．９８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．６６（
１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＭＳ［ＥＳ^＋］ｍ／ｅ３６５［ＭＨ］^＋；分析測定値：Ｃ
６２．４１；Ｈ５．４２；Ｎ２２．５２。Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２の計算値Ｃ６２
．２３；Ｈ５．５７；Ｎ２２．９１％。

【０１７７】 実施例６ ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ａ）７−ｔ−ブチル−６−クロロ−３−ジクロロメチル−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ４−ｔ−ブチル−３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン（９．５ｇ、４８ｍ
ｍｏｌ）とジクロロ酢酸（２０ｍｌ）をトルエン（１３０ｍｌ）に加えてディー
ン・スターク（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）条件で２．５時間加熱した。トルエンを
除去し、その残留物を水に注ぐと、褐色固体の生成物が沈殿した。その生成物を
、１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液としたシリカゲルのクロマトグラ
フィーによって精製し、黄色固体（１０．４ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５９（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、６．０１（
１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、８．３７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２９
３［ＭＨ^＋］。

【０１７８】 ｂ）７−ｔ−ブチル−３−カルボキサミドオキシム−６−クロロ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 前段階の生成物（１０．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１１０
ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合物中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．８ｇ
、３６０ｍｍｏｌ）で、２４時間還流して処理した。トリフルオロ酢酸を蒸発さ
せて、得られた固形残留物をろ取し、水洗し、エタノールから再結晶させて、白
色固体（４．７ｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ）δ１．５０（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、８．３５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、８．
４９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、１２．４０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／
ｅ２５４［ＭＨ］^＋。

【０１７９】 ｃ）７−ｔ−ブチル−３−カルボキサミドクロロオキシム−６−クロロ−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 前段階で得たアルドキシム（４．７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに懸濁させた。塩化水素で飽和した空気１０ｍｌを反応混合物に
吹込み、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．７２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた
。その反応混合物を５０℃に加熱し、次に冷却して、２時間撹拌した。その反応
混合物を水に注ぐと、白色固体生成物（３．９ｇ、７２％）が沈殿した。^１Ｈ
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．５０（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、
８．４１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１３．４４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ^＋ ）ｍ／ｅ２８８［ＭＨ］^＋。

【０１８０】 ｄ）７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−
クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン プロピン（約２ｍｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に圧縮し、前段階で
得たクロロオキシム（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、さらにトリエチルア
ミン（０．５ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を０．５時間かけて加
えた。その反応混合物を水洗し、乾燥させ、蒸発させて得られた固体を、酢酸エ
チル／ジクロロメタン（３：７）で溶離させるシリカゲルのクロマトグラフィー
で精製し、クリーム色固体（０．８８ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、２．５８（３Ｈ，
ｓ，Ｍｅ）、６．８６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．２０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅｓ^＋）ｍ／ｅ２９２［ＭＨ］^＋。

【０１８１】 ｅ）７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−
（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾールを使用して、
実施例５（ｃ）に記載の方法と同様にして調製した。融点２２１〜２２３℃；^１ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、
２．５８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）、３．９６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）、５．６２（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ_２）、６．９４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．９７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）
、８．０７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３６９［ＭＨ］^＋。分
析測定値：Ｃ５５．２１；Ｈ５．１８；Ｎ３０．０４。Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_８Ｏ_２の
計算値Ｃ５５．４３；Ｈ５．４７；Ｎ３０．４２％。

【０１８２】 実施例７ ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ａ）７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−
クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン スルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタン（７．８ｍｌ、３４
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．７ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）、およびアセトン
（２．５ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）を２０℃で１時間互いに撹拌した。実施例６（ｃ
）のクロロオキシム（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（１２ｍ
ｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液を１時間かけて加えた。溶媒を除去し
て、その残留物をメタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３６ｍｌ）を加
え、その混合物を２時間撹拌した。メタノールを除去して、その残留物をジクロ
ロメタンで水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その残留物を
、酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液として使用したシリカゲルのクロマトグ
ラフィーで精製して、白色固体（４．２ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２
５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、２．５８（３Ｈ
，ｓ，Ｍｅ）６．８６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．２０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２９２［ＭＨ］^＋。

【０１８３】 ｂ）７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−
（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ４−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，３−トリアゾールを使用して、
実施例５（ｃ）と同様の方法で調製した。融点２１９〜２２１℃；^１Ｈ ＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４１（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、２．６０（
３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）、４．０９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）、５．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２ ）、６．８７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．６２
（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３６９［ＭＨ］^＋。

【０１８４】 適切な出発物質を使用して、同様の方法で、以下の二つの化合物を調製した。

【０１８５】 ７−ｔ−ブチル−３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）
、３．９５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、５．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）、７．３５（ｄ
，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）。融点２２２〜２２４℃。

【０１８６】 ７−（１−メチルシクロブト−１−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾー
ル−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メ
チルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ^１ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、１
．７２〜１．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９８〜２．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ ）、２．０６〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．３５〜２．４０（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ_２）、２．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、４．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_２）、５
．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）、７．１５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９０（ｓ，
１Ｈ，ＡｒＨ）、８．２８（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）。融点２４６〜２４８℃。

【０１８７】 実施例８ ３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２
，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ−７−（ピリジン−４−イル）［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ａ）３，６−ジクロロ−４−（トリメチルシリル）ピリダジン ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン）（２００ｍｌ、０．３２ｍｏｌ）
を、２，２，６，６−テトラメチルピペラジン（５４ｍｌ、０．３２ｍｏｌ）を
含有するテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に０℃で加えた。この反応混合物を
０．２５時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。クロロメチルシラン（２５ｍｌ
、０．２０ｍｏｌ）を一度に加えた。内部温度が−６５℃より高温にならないよ
うにしながら、３，６−ジクロロピリダジン（２４．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を１時間撹拌した後、氷
／酢酸（６０ｍｌ）に注いだ。その混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エ
チル（３００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した
。得られた褐色油状物質を、シリカゲルのクロマトグラフィーを使用し５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離して精製し、表題化合物（３０．２ｇ、７８％）を得た
。

【０１８８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．００（９Ｈ，ｓ，３つのＣ
Ｈ_３）、７．０５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

【０１８９】 ｂ）（３−クロロ−４−トリメチルシリル−６−ヒドラジノ）ピリダジン 前段階で得たピリダジン（３０．２ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を、１Ｍヒドラジ
ンのＴＨＦ溶液（４０９ｍｌ、０．４０９ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミ
ン（１７．７ｇ、０．１３７ｍｏｌ）（使用前に活性アルミナに通して精製した
）の混合物に溶解した。その反応混合物３日間加熱還流した。減圧下で溶媒を除
去し、水に溶解して、ジクロロメタン（３×）で抽出した。その有機抽出物を合
わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を
、シリカゲルのクロマトグラフィーを使用して２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離
させて精製し、表題化合物（１８．１ｇ、６１％）を得た。

【０１９０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．００（９Ｈ，ｓ，３つのＣ
Ｈ_３）、３．１０（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨｚ）、６．０８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）
、６．７５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

【０１９１】 ｃ）１−［（３−クロロ−４−トリメチルシリルピリダズ−６−イルヒドラジ
ン−２−イル）］（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート） 前段階で得たヒドラジン（１２．０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を、無水ジクロロ
メタン（３００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１５．４８ｍｌ、０．１１
ｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃に冷却し、３．２５時間撹拌した。５−メ
チルイソオキサゾール−３−カルボン酸（７．０５ｇ、０．０５６ｍｏｌ）とビ
ス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（１４．１１ｇ、
０．０５６ｍｏｌ）を数回に分けて加え、その混合物を１６時間かけて室温まで
温めた。水を加え、生成した沈殿物をろ過した。その混合物を、水（３×）、ジ
エチルエーテル（２×）、およびイソヘキサン（２×）で洗浄し、減圧下で終夜
乾燥して、白色固体の表題化合物（１１．４ｇ、６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ，ｄ^６ＤＭＳＯ）δ０．３６（９Ｈ，ｓ，３つのＣＨ_３）、２．
５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）；６．６２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；７．０７（１Ｈ
，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、９．２５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１０．８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）
。

【０１９２】 ｄ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−クロロ−７−（ト
リメチルシリル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 前段階で得たヒドラジド（１１．３ｇ、０．０３５ｍｏｌ）をキシレン（１５
０ｍｌ）に加え、ディーン・スターク条件で１６時間加熱還流した。減圧下で溶
媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーを使用し
４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製し、褐色固体の表題化合物（６．
９ｇ、６５％）を得た。

【０１９３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．４７（９Ｈ，ｓ，３つのＣ
Ｈ_３）、２．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ＣＨ_３）、６．８７（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

【０１９４】 ｅ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−クロロ−７−ブロ
モ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロスズ酸塩（１４．４５ｇ、
０．０２２ｍｏｌ）を、６−クロロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−
イル）−７−トリメチルシリル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン（６．９０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）と１，２−ジブロモテトラフルオロエタ
ン（１３．４２ｍｌ、０．１１２ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ
）溶液に、窒素雰囲気下の室温で加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し、ジ
クロロメタンを加えて希釈し、ろ過した。そのろ液を減圧下で蒸発させて、残留
物をアセトニトリルに溶解し、ヘキサン（３×）で洗浄し、減圧下で溶媒を蒸発
させた。得られた粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーを使用し３０％
→１００％酢酸エチル／ヘキサン（勾配溶離）で溶離させて精製した。得られた
黄色固体を熱ジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを加えて沈殿させて、表題化合
物（５．１０ｇ、８０％）を得た。

【０１９５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．
７Ｈｚ，ＣＨ_３）；６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；８．４
７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

【０１９６】 ｆ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ−７−ブロモ［１，２，４］トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ４−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，３−トリアゾール（０．３６ｇ
、３．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
（３：１）混合物（５６ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。
リチウムヘキサメチルジシラザン（１．０Ｍヘキサン溶液）（３．７４ｍｌ、３
．７４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。前
段階で得たクロロピリダジン（０．８３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、４
〜５時間かけてその反応混合物を室温まで温めた。減圧下で溶媒を除去して、そ
の残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーを使用し３％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶離させて精製し、白色固体の表題化合物（０．７５ｇ、７５％）を
得た。

【０１９７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）
、４．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、５．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）、６．８８（
１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．３５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．６５（１Ｈ，ｓ
，Ａｒ−Ｈ）。

【０１９８】 ｇ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ−７−（ピリジン−４−イル）［
１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 前段階で得た化合物（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および４−トリメチル
スタニルピリジン（６．５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）（ヤマモト（Ｙａｍａｍｏ
ｔｏ）ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｔｏｈｏｋｕ．Ｃｏｌｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８１
，２８，７１、に従って調製した）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ
）に懸濁させ、その混合物に窒素を０．２５時間パージした。テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ）とヨウ化銅（５ｍｇ）を加
え、その反応混合物を１００℃で１時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、キ
シレン（×２）と共沸させた。その残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー
を使用し３→８％メタノール／ジクロロメタンで溶離させて精製した。得られた
淡黄色固体を酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノールから再結晶させて、表題
化合物（１５０ｍｇ、６０％）を得た。融点２１５〜２１７℃。

【０１９９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）
、４．０９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、５．６７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）、６．９１（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４９〜７．５１（２Ｈ，ｍ，２つ
のＡｒ−Ｈ）、８．１１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−
Ｈ）、８．７５〜８．７８（２Ｈ，ｍ，２つのＡｒ−Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／
ｅ３９０［ＭＨ］^＋。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーチヤント，ケビン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スターンフエルト，フランシーヌ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ストリート，レズリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF04 GG03 HH04 4C086 AA01 AA03 CB05 GA06 GA09 MA04 NA14 ZA05 ZA16

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ： 【化１】 （式中、 Ｚは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニ
   ル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ジ（Ｃ_１〜６ ）アルキルアミノ、またはＣ_６〜１２ビシクロアルキルを表し、これらの基の任
   意のものは任意に置換されてもよく； Ｒ^１は、任意に置換された、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキ
   サゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チ
   アジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから選択される５員複素環式
   芳香環を表すか；あるいは Ｒ^１は、任意に置換された、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダ
   ジンから選択される６員複素環式芳香環を表し； Ｒ^２は、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ _３〜７ シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、プロパルギル、Ｃ_３〜７ヘテロシ
   クロアルキルカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル
   、またはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基の任意のもの
   は任意に置換されてもよい）。
2. 【請求項２】 式ＩＩＡの化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ： 【化２】 （式中、Ｒ^１は請求項１に記載の定義の通りであり； Ｚは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、またはアリールを表し； Ｒ^１２は任意に置換されたヘテロアリールを表す）。
3. 【請求項３】 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
   イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−ト
   リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
   ７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
   −ｂ］ピリダジン； ７−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリ
   アゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
   ジン； ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７−フェニル−６−（ピリジン−
   ２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；の化
   合物、 あるいはそれらの塩またはプロドラッグ。
4. 【請求項４】 式ＩＩＢの化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ： 【化３】 （式中： Ｒ^１およびＲ^２は前出の定義の通りであり； Ｚ^２は、ピリジル、ｔ−ブチル、シクロブチル、またはメチルシクロブチルで
   ある）。
5. 【請求項５】 Ｒ^１が、塩素またはメチルで任意に置換された、イソオキサ
   ゾールまたはオキサジアゾールであり； Ｒ^２が、ピリジン；あるいはメチルまたはベンジルで任意に置換された、イミ
   ダゾールまたはトリアゾールである、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−
   イル）−６−（２−ピリジルメチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
   −ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
   −メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−
   トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ７−ｔ−ブチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１
   −メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−
   トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；の化合物、 あるいはそれらの塩またはプロドラッグ。
7. 【請求項７】 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物あるいはそれ
   らの医薬上許容できる塩またはプロドラッグの治療的有効量と、医薬上許容でき
   る賦形剤とを含む、不安治療のための医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物あるいはそれ
   らの医薬上許容できる塩またはプロドラッグの治療的有効量と、医薬上許容でき
   る賦形剤とを含む、認知促進のための医薬組成物。
9. 【請求項９】 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物あるいはそれ
   らの医薬上許容できる塩またはプロドラッグの治療的有効量を患者に投与するこ
   とを含む、不安に罹患した患者の不安治療方法。
10. 【請求項１０】 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物あるいはそ
    れらの医薬上許容できる塩またはプロドラッグの治療的有効量を患者に投与する
    ことを含む、認知欠陥に罹患した患者の認知促進方法。
11. 【請求項１１】 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物あるいはそ
    れらの医薬上許容できる塩またはプロドラッグの治療的有効量を投与することを
    含む、アルツハイマー病に罹患した患者のアルツハイマー病の治療方法。
12. 【請求項１２】 人体または動物体の治療方法に使用するための請求項１か
    ら６のいずれか１項に記載の化合物あるいはそれらの医薬上許容できる塩または
    プロドラッグ。
13. 【請求項１３】 不安治療または認知促進用医薬品の製造のための請求項１
    から６のいずれか１項に記載の化合物あるいはそれらの医薬上許容できる塩また
    はプロドラッグの使用。