JP2002501068A - Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ３位に置換されていても良いシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基、６位に置換アルコキシ部分ならびに７位に置換されていても良いＮ−連結窒素を含む脂肪族環を有するある種の１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択的リガンドであって、特に該受容体のα２および／またはα３サブユニットに対する親和力が高く、従って不安および痙攣などの中枢神経系の障害の治療および／または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ある種の置換トリアゾロピリダジン誘導体およびそれらの治療での
使用に関する。詳細には本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のリガンドであることから
、有害な精神状態の治療に有用である置換１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン誘導体に関係するものである。

【０００２】 （背景技術） 主要な抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リ
ガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーに属するＧＡＢＡ_Ａ受容体お
よび（２）Ｇ蛋白連結受容体スーパーファミリーに属すると考えられるＧＡＢＡ _Ｂ 受容体という２つの主要な種類に分けられる。個々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユ
ニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローニングされて以来、哺乳動物の既知
の種類の数は次第に増えて、少なくとも６種類のαサブユニット、４種類のβサ
ブユニット、３種類のγサブユニット、１種類のδサブユニット、１種類のεサ
ブユニットおよび２種類のρサブユニットが含まれるようになった。

【０００３】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性が明らかになったことで、それの
リガンド依存性イオンチャンネルについての理解が大きく進んだが、亜型の多様
性の程度についての理解はなお初期の段階である。αサブユニット、βサブユニ
ットおよびγサブユニットは、ｃＤＮＡを細胞中に一過性トランスフェクション
することで発現される完全機能性ＧＡＢＡ_Ａ受容体を形成する上での最低要件を
構成することが示されている。上記のように、δ、εおよびρサブユニットも存
在するが、ＧＡＢＡ_Ａ受容体群ではごくわずかに存在するのみである。

【０００４】 受容体の大きさについての研究および電子顕微鏡による可視化から、他の種類
のリガンド依存性イオンチャンネルファミリー同様、天然ＧＡＢＡ_Ａ受容体は５
量体の形で存在するという結論が得られている。１７種類から少なくとも１個の
αサブユニット、１個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットを選択する
と、１００００種類を超える５量体サブユニットの組み合わせが存在し得る。さ
らに、この計算では、イオンチャンネル周囲のサブユニットの配置に全く制限が
なかった場合に可能と考えられる別の順列を考慮していない（すなわち、５種類
のサブユニットから構成される受容体については、１２０種類の可能な形があり
得る）。

【０００５】 存在する受容体サブタイプ組合せには、特にα１β２γ２、α２β２／３γ２
、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６βδおよ
びα４βδなどがある。１個のα１サブユニットを含むサブタイプ組合せは脳の
ほとんどの領域に存在し、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の４０％強に相当す
ると考えられている。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプ組合せはそ
れぞれ、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の約２５％および１７％に相当すると
考えられている。α５サブユニットを含むサブタイプ組合せは主として、海馬お
よび大脳皮質で発現され、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％を占めるも
のと考えられている。

【０００６】 全ての既知ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的性質は、多数の調節部位の存在であり、
そのうちの一つはベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、
ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節部位の中で最も研究の進んだものであり、ジアゼパムおよ
びテマゼパムなどの不安緩解薬が働く部位である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファ
ミリーのクローニング以前では、ベンゾジアゼピン結合部位は従来から、放射性
リガンド結合研究に基づいて、ＢＺ１およびＢＺ２という２種類の亜型に細分さ
れていた。ＢＺ１亜型は、βサブユニットおよびγ２とともにα１サブユニット
を含むＧＡＢＡ_Ａ受容体と薬理的に等価であることが明らかになっている。それ
は最も豊富なＧＡＢＡ_Ａ受容体亜型であり、脳における全ＧＡＢＡ_Ａ受容体のほ
ぼ半分を占めると考えられている。

【０００７】 他の２つの主要な群は、α２βγ２サブタイプおよびα３βγ２／３サブタイ
プである。これらを合わせると、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の全種類のうちのさらに約３
５％を構成している。薬理的には、その組み合わせは、放射性リガンド結合によ
って以前に定義されたＢＺ２亜型と等価であるように思われる。ただし、ＢＺ２
亜型には、ある種のα５含有亜型組合せも含まれていると考えられる。これまで
のところ、十分に選択的な作働薬および拮抗薬が知られていないことから、これ
らの亜型の生理的役割は不明である。

【０００８】 現在、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブユニットでＢＺ作働薬と
して作用する薬剤は、望ましい不安緩解性を有するであろうと考えられている。
ＢＺ作働薬として作用することによってＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結
合部位の調節剤となる化合物を、以後、「ＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬」と称する。
α１選択的ＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬であるアルピデム（alpidem）およびゾルピ デム（zolpidem）は臨床的に催眠薬として処方され、ＢＺ１結合部位で作用する
公知の不安緩解薬に関連する鎮静の少なくとも一部に、α１サブユニットを含む
ＧＡＢＡ_Ａ受容体が介在していることが示唆されている。従って、α１よりα２
および／またはα３サブユニットと良好に相互作用するＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬
は、不安治療に有効であって、しかも鎮静誘発性が軽減されるものと考えられる
。さらに、α１において拮抗薬または逆作働薬である薬剤を用いて、α１作働薬
によって生じた鎮静や催眠を元に戻すことができると考えられる。

【０００９】 従って、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、中枢神
経系の各種障害の治療および／または予防に有用である。そのような障害には、
広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖
症、社会恐怖症などの動物恐怖症その他の恐怖症、強迫性障害、外傷後および急
性ストレス障害などのストレス障害、全身性または物質誘発性不安障害などの不
安障害；神経症；痙攣；片頭痛；例えば単発もしくは再発の主要な抑鬱障害、気
分変調障害、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁病障害および循環病などの抑鬱障害ま
たは双極性障害；精神分裂症などの精神病障害；脳虚血から生じる神経変性；注
意欠乏性活動亢進障害；ならびに時差ボケまたは交代勤務の影響に苦しむ患者の
場合のような日周期リズムの障害などがある。

【００１０】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドが有効である可能性のあるさらに別の障害
には、疼痛および侵害受容；特に化学療法もしくは放射線療法によって誘発され
る嘔吐のような急性、遅発性および期待性の嘔吐などの嘔吐、ならびに手術後の
吐き気および嘔吐；神経性食欲不振および神経性多食症などの摂食障害；月経前
症候群；例えば対麻痺患者での筋痙攣もしくは痙直；ならびに聴力喪失などがあ
る。ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドは、麻酔あるいは胃の内視鏡検査のよう
な内視鏡検査などの軽い手術前の前投与薬として有効な場合もある。

【００１１】 ＤＥ−Ａ−２７４１７６３ならびに米国特許４２６０７５５号、４２６０７５
６号および４６５４３４３号には、不安抑制薬として有用であると記載されてい
る各種１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体が記載されてい
る。ＤＥ−Ａ−２７４１７６３ならびに米国特許４２６０７５５号および４６５
４３４３号に記載の化合物には、トリアゾロピリダジン環系の６位にフェニル置
換基がある。一方、米国特許４２６０７５６号に記載の化合物は、６位または８
位にヘテロアリール部分を有する。しかしながらこれら刊行物のいずれにおいて
も、６位の置換基が直接連結された酸素原子を介して結合している１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体については開示も示唆もされていな
い。

【００１２】 ＥＰ−Ａ−００８５８４０号およびＥＰ−Ａ−０１３４９４６号には、関連の
ある一連の１，２，４−トリアゾロ［３，４−α］フタラジン誘導体について記
載されており、それらが抗不安活性を有すると記述されている。しかしながら、
それら刊行物のいずれにおいても、トリアゾロフタラジン環系のベンゾ部分が他
の官能基で置き換わることについては、開示も示唆もされていない。

【００１３】 本発明は、各種ＧＡＢＡ_Ａ受容体亜型で所望の結合性を有するトリアゾロピリ
ダジン誘導体類を提供するものである。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ 受容体のα２および／またはα３サブユニットのリガンドとして良好な親和性を
有するものである。本発明の化合物は、α１サブユニットよりα２および／また
はα３サブユニットと良好に反応することができる。望ましくは本発明の化合物
は、α１サブユニットと比較してα２および／またはα３サブユニットに対して
、選択的効力に関して機能的選択性を示すものである。

【００１４】 本発明の化合物は、後述するアッセイで測定した場合に、α２および／または
α３サブユニットに対する結合親和力（Ｋ_ｉ）が１００ｎＭ以下、代表的には５
０ｎＭ以下、理想的には１０ｎＭ以下であるＧＡＢＡ_Ａ受容体亜型リガンドであ
る。本発明による化合物は、α１サブユニットと比較した場合に、α２および／
またはα３サブユニットに対して、２倍以上、好適には５倍以上、有利には１０
倍以上の選択的親和力を有し得るものである。しかしながら、α１サブユニット
と比較した場合のα２および／またはα３サブユニットに対する結合親和力に関
して選択的ではない化合物も、本発明の範囲に含まれるものである。そのような
化合物は望ましくは、α１サブユニットと比較した場合のα２および／またはα
３サブユニットに対する選択的効力に関して機能的選択性を示すであろう。

【００１５】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の塩またはプロドラッグを提供
するものである。

【００１６】

【化５】 式中、 Ｑは、置換されていても良いアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ンまたはチオモルホリン環の残基を表し； Ｒ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジ
ニルを表し、それらの基はいずれも置換されていても良く； Ｒ^２は、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、プロパルギル、Ｃ_３−７ヘテロシ
クロアルキルカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル
またはヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを表し、それらの基はいずれも置換
されていても良い。

【００１７】 上記のＲ^１およびＲ^２ならびにＱが上記の残基である環は、未置換であるかあ
るいは１以上、好ましくは１個もしくは２個の置換基によって置換されていても
良い。全般にＲ^１およびＲ^２の基ならびにＱが上記の残基である環は未置換であ
るかモノ置換である。Ｒ^１およびＲ^２の基ならびにＱが上記の残基である環上に
存在しても良い置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_１−６）
アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−６）アルキ
ル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、水酸基、ヒドロキシメチル、Ｃ_{１− ６} アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、Ｃ_３−７シク
ロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（
Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−６）ア
ルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１−６）ア
ルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１−６）アルキ
ル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルモルホリニル（Ｃ_１−６）アルキルおよびイミダゾ
リル（Ｃ_１−６）アルキルなどがある。代表的な置換基には、Ｃ_１−６アルキル
、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、水酸基、ヒドロキシメチ
ル、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ
などがあり、特にはＣ_１−６アルキルまたはハロゲンである。

【００１８】 （発明を実施するための最良の形態） 本明細書で使用する場合、「Ｃ_１−６アルキル」という表現は、メチル基およ
びエチル基、ならびに直鎖および分岐のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およ
びヘキシル基を含むものである。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルであ
る。「Ｃ_１−６アルコキシ」などの派生表現は、同様に解釈すべきものである。

【００１９】 代表的なＣ_３−７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。

【００２０】 本明細書で使用される「Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル」とい
う表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
およびシクロヘキシルメチルを含むものである。

【００２１】 代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルなど
がある。

【００２２】 本明細書で使用される「アリール（Ｃ_１−６）アルキル」という表現には、ベ
ンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルなどがある。

【００２３】 好適なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基などがある。

【００２４】 好適なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリ
ル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラ
ゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
リル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などがある。

【００２５】 本明細書で使用される「ヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキル」という表現は
、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリル
メチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、
チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチ
ル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエ
チル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、ト
リアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチ
ル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニル
メチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキザリニルメチル
などがある。

【００２６】 本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素を含むものであり、特にはフッ素または塩素である。

【００２７】 医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容される塩である。し
かしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造
において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容さ
れる塩には、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、
コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸な
どの医薬的に許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液とを混合することで形
成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を
有する場合、該化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えばナトリウム塩
もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩もしくはマグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに例えば４級アンモニウム塩などの
好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。

【００２８】 本発明は、その範囲に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含むものである。
概してそのようなプロドラッグは、in vivoで容易に必要な式Ｉの化合物に変換 することができる式Ｉの化合物の官能基誘導体である。好適なプロドラッグ誘導
体の選択および製造についての従来の方法は、文献に記載されている（例：Desi gn of Prodrugs , ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985）。

【００２９】 本発明による化合物が１以上の不斉中心を有する場合、該化合物はそれに従っ
て、エナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が２以上
の不斉中心を有する場合、該化合物はさらに、ジアステレオマーとして存在する
ことができる。そのような異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物はいず
れも、本発明の範囲に含まれることは明らかである。

【００３０】 部分Ｑは好適には、置換されていても良いピロリジン環またはモルホリン環の
残基を表す。代表的な実施態様では部分Ｑは、未置換であるかＣ_１−６アルキル
、特にはメチルによって置換されているピロリジン−１−イル基またはモルホリ
ン−４−イル基の残基を表す。好ましくはＱは、未置換のピロリジン−１−イル
またはモルホリン−４−イル部分の残基である。

【００３１】 Ｒ^１基上に存在していても良い代表的な置換基の例としては、メチル、フッ素
およびメトキシなどがある。

【００３２】 Ｒ^１の代表的なものとしては、シクロプロピル、フェニル、メチルフェニル、
フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、フリル、チエニル
、メチル−チエニルおよびピリジニルなどがある。好適にはＲ^１は、未置換、モ
ノ置換またはジ置換のフェニルを表すことができる。Ｒ^１の特定のものとしては
、フェニルおよびチエニルがある。

【００３３】 本発明による化合物における置換基Ｒ^２の好適なものとしては、シアノメチル
、ヒドロキシブチル、シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ピロリジニルカル
ボニルメチル、ベンジル、ピラゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾ
リルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチ
ル、オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリ
ジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、
キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキザリニルメチルなどがあ
り、これらの基はいずれも、１以上の置換基によって置換されていても良い。Ｒ ^２ の代表的なものとしては、置換されていても良いトリアゾリルメチルである。

【００３４】 Ｒ^２基上に存在しても良い好適な置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、ア
リール（Ｃ_１−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ
（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ア
ミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキ
ル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ _１−６ ）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１−６）アルキルおよびジ（Ｃ_１−６）アルキ
ルモルホリニル（Ｃ_１−６）アルキルなどがある。

【００３５】 Ｒ^２基上の特定の置換基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ベンジル、ピリジニルメチル、塩素、クロロメチル、シアノ、シアノメチル、ヒ
ドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、
アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−
メチルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニル
メチルおよびジメチルモルホリニルメチルなどがあり、特にはメチルである。

【００３６】 Ｒ^２の代表的なものとしては、シアノメチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ
メチル−シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ジメチルアミノメチル−プロパ
ルギル、ジメチルモルホリニルメチル−プロパルギル、ピロリジニルカルボニル
メチル、シアノベンジル、ヒドロキシメチル−ベンジル、ピラゾリルメチル、ジ
メチル−ピラゾリルメチル、メチル−イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチ
ル、メチル−チアゾリルメチル、エチル−チアゾリルメチル、メチル−チアゾリ
ルエチル、イミダゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、エチル−イミダ
ゾリルメチル、ベンジル−イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、メ
チル−オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメ
チル、プロピル−トリアゾリルメチル、ベンジル−トリアゾリルメチル、ピリジ
ニルメチル−トリアゾリルメチル、シアノメチル−トリアゾリルメチル、ジメチ
ルアミノメチル−トリアゾリルメチル、アミノエチル−トリアゾリルメチル、ジ
メチルアミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル−
トリアゾリルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリルメチル、ピロリジ
ニルエチル−トリアゾリルメチル、ピペラジニルエチル−トリアゾリルメチル、
モルホリニルエチル−トリアゾリルメチル、メチル−テトラゾリルメチル、ピリ
ジニルメチル、メチル−ピリジニルメチル、ジメチル−ピリジニルメチル、エト
キシ−ピリジニルメチル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニルメチル、ピリダ
ジニルメチル、クロロ−ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニル
メチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキザリニルメチル
などがある。

【００３７】 Ｒ^２の好ましいものとしては、メチル−トリアゾリルメチルである。

【００３８】 本発明による化合物の特定の小群は、下記式ＩＩＡの化合物ならびに該化合物
の塩およびプロドラッグによって表される。

【００３９】

【化６】 式中、 Ｒ^１は上記の式Ｉに関して定義した通りであり； ｍは１または２、好ましくは１であり； Ｑ^１はピロリジン環またはモルホリン環の残基を表し； Ｒ^１２はアリールまたはヘテロアリールを表し、それらの基はいずれも置換さ
れていても良い。

【００４０】 Ｒ^１２の好適なものとしては、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キ
ノリニル、イソキノリニルおよびキノキザリニルなどがあり、それらの基はいず
れも置換されていても良い。

【００４１】 好適にはＲ^１２は、置換されていても良いトリアゾリルを表す。

【００４２】 Ｒ^１２基上の代表的な置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ _１−６ ）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ
（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シク
ロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６ ）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカル
ボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリ
ジニル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキルおよびモルホ
リニル（Ｃ_１−６）アルキルなどがある。

【００４３】 Ｒ^１２基上の特定の置換基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、ベンジル、ピリジニルメチル、塩素、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチ
ル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、アミノエチル
、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルピペリ
ジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニルメチルな
どがあり、特にはメチルである。

【００４４】 Ｒ^１２の特定のものとしては、シアノフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル
、ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−イソオキサゾリル、チアゾリル
、メチル−チアゾリル、エチル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダゾ
リル、エチル−イミダゾリル、ベンジル−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
メチル−オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリル、プロピル−
トリアゾリル、ベンジル−トリアゾリル、ピリジニルメチル−トリアゾリル、シ
アノメチル−トリアゾリル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリル、アミノエチ
ル−トリアゾリル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリル、ジメチルアミノカル
ボニルメチル−トリアゾリル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリル、ピロリ
ジニルエチル−トリアゾリル、ピペラジニルエチル−トリアゾリル、モルホリニ
ルエチル−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、ピリジニル、メチル−ピリジ
ニル、ジメチル−ピリジニル、エトキシ−ピリジニル、シクロプロピルメトキシ
−ピリジニル、ピリダジニル、クロロ−ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、キノリニル、イソキノリニルおよびキノキザリニルなどがある。

【００４５】 Ｒ^１２の好ましいものとしては、メチル−トリアゾリルである。

【００４６】 上記式ＩＩＡの化合物の特定のサブセットは、下記式ＩＩＢの化合物ならびに
該化合物の医薬的に許容される塩によって表される。

【００４７】

【化７】 式中、 Ｒ^１は上記の式Ｉに関して定義した通りであり； Ｒ^３は水素またはメチルを表す。

【００４８】 上記式ＩＩＢに関して、Ｒ^１は好適にはフェニルを表す。

【００４９】 好適にはＲ^３はメチルを表す。

【００５０】 本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、 ８−クロロ−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
メトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
メトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−（チエン−２−イル）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
メトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；ならびに これら化合物の塩およびプロドラッグなどがある。

【００５１】 本発明はさらに、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉ
の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与す
る段階を有してなる、不安の治療および／または予防方法をも提供するものであ
る。

【００５２】 さらに本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉ
の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与す
る段階を有してなる、痙攣（例えば、癲癇や関連障害を患う患者において）の治
療および／または予防方法をも提供するものである。

【００５３】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合
親和力（Ｋ_ｉ）は、簡便には、以下に記載のアッセイで測定されるものである。
本発明の化合物のα３サブユニット結合親和力（Ｋ_ｉ）は、理想的には１０ｎＭ
以下であり、好ましくは２ｎＭ以下であり、より好ましくは１ｎＭ以下である。

【００５４】 本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する
安定にトランスフェクションされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応 答を、理想的には４０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以
上強化するものである。さらに本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１
サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞系におけ
るＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を、理想的には３０％以下、好ましくは２０％以下、 より好ましくは１０％以下で強化するものである。

【００５５】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３およびα１サブユニットを発現する安定にトラン
スフェクションされた細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の強化は、簡便に は、ウォフォードらの報告（Wafford et al, Mol.Pharmacol., 1996, 50, 670-6
78）に記載のプロトコールに類似の方法によって測定することができる。その方
法は好適には、安定にトランスフェクションされた真核細胞、代表的には安定に
トランスフェクションされたマウスＬｔｋ⁻線維芽細胞の培養物を用いて行う。

【００５６】 本発明による化合物は、徐々に高度になる迷路試験（elevated plus maze）お
よび飲料水摂取の条件抑止試験での陽性応答によって示される不安緩解活性を示
す（Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117参照）。さらに 本発明の化合物は、応答選択性（鎖牽引）試験から得られる適切な結果によって
確認されたところでは、実質的に非鎮静性である（Bayley et al., J.Psychopha rmacol ., 1996, 10, 206-213参照）。

【００５７】 本発明による化合物はさらに、抗痙攣活性をも示す場合がある。それは、ブリ
ストウら報告の方法（Bristow et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1996, 279, 49
2-501）に類似のプロトコールに従って、ラットおよびマウスでのペンチレンテ トラゾール誘発発作を遮断する能力によって示すことができる。

【００５８】 行動効果を引き出すためには、本発明の化合物は理想的には脳浸透性である。
すなわち、該化合物は、いわゆる「血液−脳関門」を通過することができる。好
ましくは本発明の化合物は、経口投与することで、その有益な治療作用を行うこ
とができるものである。

【００５９】 本発明はさらに、医薬的に許容される担体と組み合わせて、１以上の本発明の
化合物を含有する医薬組成物をも提供するものである。好ましくは該組成物は、
経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与もしくは経直腸投与用あるいは吸入
もしくは通気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌の非経口
液剤もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自
動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。錠剤などの固体製剤を製造するに
は、主要有効成分を、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくは
ガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混和して、本
発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体予
備製剤組成物を得る。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、有効成
分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物を同等の効果を有する錠剤
、丸薬およびカプセルなどの単位製剤に容易に小分けできることを意味する。次
に、その固体予備製剤組成物を、本発明の有効成分０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを
含む上記の種類の単位製剤に小分けする。代表的な単位製剤には、有効成分を１
〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇ含有さ
せる。該新規組成物の錠剤もしくは丸薬には、コーティングその他の調合を行っ
て、作用期間延長の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤もしく
は丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、外側成分を内側成分を覆
う外被の形態とすることができる。胃での崩壊に対して耐久性とする上で役立ち
、内側成分を十二指腸中に無変化のまま通過させるかまたは徐放させることがで
きる腸溶層によって、これら２種類の成分を分離することができる。そのような
腸溶層またはコーティング層には各種材料を用いることができ、そのような材料
には、多くのポリマー酸および例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸
セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物などがある。

【００６０】 本発明の新規組成物を組み込んだ、経口投与用または注射用の液剤製剤には、
水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実
油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油との芳香を付けた乳濁液、なら
びにエリキシル剤および類似の医薬媒体などがある。水系懸濁液用の好適な分散
剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、デキスト
ラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然のガムなどがある。

【００６１】 不安の治療においては、好適な用量レベルは１日約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１日約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．０５〜５
ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる
。

【００６２】 本発明による化合物は、下記式ＩＩＩの化合物

【００６３】

【化８】 （式中、Ｑ、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義した通りである）と塩素化剤とを反応
させる段階を有する方法によって製造することができる。

【００６４】 上記反応での使用に好適な塩素化剤は塩化スルフリルであり、その場合反応は
、代表的には室温で、酢酸などの好適な溶媒中、反応物を一緒に撹拌することで
簡便に進行させることができる。

【００６５】 上記の式ＩＩＩの化合物は、式Ｒ^２−ＯＨの化合物と下記式ＩＶの化合物とを
反応させることで製造することができる。

【００６６】

【化９】 式中、Ｑ、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義した通りであり；Ｌ^１は好適な脱離基
を表す。

【００６７】 脱離基Ｌ^１は代表的にはハロゲン原子であり、特には塩素である。

【００６８】 Ｒ^２−ＯＨと化合物ＩＶとの間の反応は簡便には、水素化ナトリウムもしくは
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基存在下、代表的にはＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、それら反応物を撹拌することで
行う。

【００６９】 上記式ＩＶの中間体は、式Ｒ^１−ＣＨＯのアルデヒド誘導体と下記式Ｖのヒド
ラジン誘導体

【００７０】

【化１０】 （式中、Ｑ、Ｒ^１およびＬ^１は上記で定義した通りである）とを反応させ、次
にそうして得られた中間体のシフ塩基を環化させることで製造することができる
。

【００７１】 アルデヒド誘導体Ｒ^１−ＣＨＯと化合物Ｖとの間の反応は簡便には、高温で酸
性条件下で、例えば６０℃付近の温度で、塩酸などの鉱酸の存在下に行う。次に
、得られるシフ塩基中間体の環化は簡便には、エタノールなどのアルコール系溶
媒のような好適な溶媒中、高温、代表的には溶媒の還流温度で、塩化鉄（ＩＩＩ
）で処理することで、あるいは６０℃付近の温度のような高温で、酢酸存在下に
酢酸鉛（ＩＶ）で処理することで行う。

【００７２】 上記式Ｖの中間体は、下記式ＶＩの適切な化合物

【００７３】

【化１１】 （式中、ＱおよびＬ^１は上記で定義した通りであり；Ｌ^２は好適な脱離基を表
す）を、代表的には溶媒の還流温度で１，４−ジオキサン中にてヒドラジン水和
物と反応させ、次に必要に応じて、得られる異性体混合物を従来の手段によって
分離することで製造することができる。

【００７４】 別法として、上記で定義の式ＶＩの化合物を実質的に等モル量の式Ｒ^１−ＣＯ
−ＮＨＮＨ_２（Ｒ^１は上記で定義した通りである）のヒドラジン誘導体と反応さ
せ、次に必要に応じて、得られる異性体混合物を従来の手段によって分離するこ
とで、上記式ＩＶの中間体を製造することができる。

【００７５】 脱離基Ｌ^２は代表的にはハロゲン原子であり、特には塩素である。

【００７６】 式ＶIの中間体において、脱離基Ｌ^１およびＬ^２は同一でも異なっていても良 いが、好適には同一であり、好ましくはいずれも塩素である。

【００７７】 ヒドラジン誘導体Ｒ^１−ＣＯ−ＮＨＮＨ_２と化合物ＶＩとの間の反応は簡便に
は、トリエチルアミン塩酸塩などのプロトン源存在下に反応物を加熱することで
、代表的にはキシレンまたは１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中で還流させ
ることで行う。

【００７８】 前述のように、化合物ＶＩとヒドラジン水和物またはヒドラジン誘導体Ｒ^１−
ＣＯ−ＮＨＮＨ_２との間の反応によって通常、ヒドラジン窒素原子が脱離基Ｌ^１ またはＬ^２のどちらと入れ替わるかに応じて異性体生成物の混合物を生じる。そ
こで、式ＩＶまたはＶの必要な生成物に加えて、別の異性体がある程度得られる
のが普通である。そのため一般には、クロマトグラフィーなどの従来の方法によ
って、得られた異性体混合物を分離する必要がある。

【００７９】 別法として、上記式ＩＩＩの化合物は、下記式ＶＩＩの化合物と下記式ＶＩＩ
Ｉの化合物を反応させることで製造することができる。

【００８０】

【化１２】 式中、Ｑ、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義した通りであり；Ｌ^３は好適な脱離基
を表す。

【００８１】 脱離基Ｌ^３は好適にはハロゲン原子であり、代表的には塩素または臭素である
。

【００８２】 化合物ＶＩＩとＶＩＩＩとの間の反応は簡便には、水素化ナトリウムなどの強
塩基存在下に、代表的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、
反応物を撹拌することで行う。

【００８３】 上記式ＶＩＩの化合物は簡便には、上記で定義の式ＩＶの化合物と水酸化ナト
リウムなどのアルカリ金属水酸化物とを反応させることで製造することができる
。その反応は簡便には、含水１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、理想的に
は溶媒の還流温度で行う。

【００８４】 さらに別の方法では、式ＩＩＩの化合物は、下記式ＩＸの化合物と下記式Ｘの
化合物

【００８５】

【化１３】 （式中、Ｑ、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義した通りであり；ＡｌｋはＣ_１−６ アルキル基、代表的にはｎ−ブチルであり；Ｌ^４は好適な脱離基を表す）とを、
遷移金属触媒存在下に反応させることで製造することができる。

【００８６】 脱離基Ｌ^４は、好適にはハロゲン原子であり、例えば臭素である。

【００８７】 化合物ＩＸとＸの間の反応で使用する好適な遷移金属触媒は、ジクロロビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を含む。

【００８８】 化合物ＩＸとＸとの間の反応は簡便には、代表的には高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの不活性溶媒中で行う。

【００８９】 式ＩＸの中間体は、式Ｒ^２−ＯＨの化合物と下記式ＸＩの化合物

【００９０】

【化１４】 （式中、Ｑ、Ｌ^１およびＬ^４は上記で定義した通りである）とを、Ｒ^２−ＯＨ
と化合物ＩＶとの間の反応について前述したものと同様の条件下で反応させるこ
とで製造することができる。

【００９１】 市販されていない場合、式ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＸおよびＸＩの原料は、後述の実
施例に記載の方法と同様の方法によって、あるいは当業界で公知の標準的方法に
よって製造することができる。

【００９２】 適宜、次に上記のいずれかの方法から最初に得られた式Ｉの化合物を、当業界
で公知の方法によって処理して、別の式Ｉの化合物とすることができることは明
らかであろう。例えば、代表的には標準的なアルキル化法によって、例えば水素
化ナトリウムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下にハロアルキル誘導体で
処理することで、あるいはトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル
の存在下にヒドロキシアルキル誘導体で処理することで、Ｒ^２が未置換である最
初に得られた式Ｉの化合物を、Ｒ^２が置換されている相当する化合物に変換する
ことができる。さらに、Ｒ^２がシアノ（Ｃ_１−６アルキル）を表す最初に得られ
た式Ｉの化合物を、ナトリウムメトキシドなどの塩基存在下に適切なアシルヒド
ラジン誘導体で処理することで、相当する３−置換１，２，４−トリアゾール−
５−イル（Ｃ_１−６）アルキル類縁化合物に変換することができる。同様に、Ｒ ^２ が置換されていても良いプロパルギル部分を表す最初に得られた式Ｉの化合物
を、アジドアニオンで処理することで相当する１，２，３−トリアゾリルメチル
類縁体に変換することができる。Ｒ^２置換基が塩素などのハロゲン原子で置き換
わった最初に得られた式Ｉの化合物を、代表的には封管中で１，４−ジオキサン
などの溶媒中にて加熱しながら、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミンで処理すること
で、Ｒ^２置換基がジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ部分によって置き換わった相当
する化合物に変換することができる。

【００９３】 本発明による化合物についての上記製造方法によって立体異性体の混合物が生
じる場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によっ
て分離することができる。本発明の新規化合物はラセミ体で製造される場合があ
るか、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成もしくは分割によ
って得ることができる。例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的な方法によって、あ
るいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ
−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性な酸を用いた塩形成によってジアステ
レオマー対を生成し、次に分別結晶および遊離塩基の再生を行うことで、それら
新規化合物を、構成成分のエナンチオマーに分割することができる。それら新規
化合物はさらに、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの生成と、次にクロ
マトグラフィー分離およびキラル補助部分の脱離によって分割することもできる
。

【００９４】 上記合成手順のいずれにおいても、関係するいずれかの分子上の感受性基もし
くは反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは
、マコーミーの編著（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.Mc
Omie, Plenum Press, 1973）やグリーンらの著作(T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Pr otective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載の ものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の
方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。

【００９５】 以下、実施例によって本発明による化合物の製造を説明する。

【００９６】 本発明による化合物は、Ｌｔｋ⁻細胞で安定に発現されるα２またはα３サブ
ユニットを含むヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［^３ Ｈ］−フルマゼニル（flumazenil）の結合を強力に阻害する。

【００９７】 試薬 ・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ） ・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭ ＫＣｌ（室温でのｐ
Ｈ７．４） ・［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ；α２β３
γ２細胞については１８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１０ｎＭ）のアッセ
イ緩衝液溶液 ・フルニトラゼパムの１００μＭアッセイ緩衝液溶液 ・アッセイ緩衝液に再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍＬに）。

【００９８】 細胞の回収 細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（約２０ｍＬ）を加える。細胞を掻き取り、
５０ｍＬ遠心管に入れる。さらに１０ｍＬのＰＢＳでその手順を繰り返して、ほ
とんどの細胞を取るようにする。卓上遠心装置で３０００ｒｐｍにて２０分間遠
心することで細胞をペレット状とし、所望に応じて冷凍する。ペレットを、細胞
トレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液に再懸濁させる。

【００９９】 アッセイ 深い９６ウェルプレートまたは試験管中で行うことができる。各試験管には、 ・アッセイ緩衝液３００μＬ ・［^３Ｈ］−フルマゼニル５０μＬ（α１β３γ２細胞については１．８ｎＭ
；α２β３γ２細胞については１．８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１．０
ｎＭの最終濃度） ・化合物を１０％ＤＭＳＯに溶解させる場合には緩衝液または溶媒担体（例：
１０％ＤＭＳＯ）５０μＬ（合計）；最終濃度１０μＭでの被験化合物またはフ
ルニトラゼパム（非特異的結合を求めるため） ・細胞１００μＬ を入れる。

【０１００】 アッセイ液を４０℃で１時間インキュベーションし、細胞回収装置（Tomtecま
たはBrandelのいずれか）を用いてＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、次に氷冷アッ セイ緩衝液３ｍＬで３回洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーション
カウンティングによってカウントを行う。総結合についての予想値は、液体シン
チレーションカウンティングを用いる場合には、総カウントで３０００〜４００
０ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であり、メルチレックス（meltilex
）固体シンチラント（scintillant）を用いてカウンティングを行う場合には、 総カウントで１５００〜２０００ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であ
る。結合パラメータを非線形最小二乗回帰分析によって求め、それから、各被験
化合物について阻害定数Ｋ_ｉを計算することができる。

【０１０１】 添付の実施例の化合物を上記のアッセイで調べたところ、全ての化合物が、ヒ
トＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２および／またはα３サブユニットからの［^３Ｈ］−フ
ルマゼニルの置換について１００ｎＭ以下のＫ_ｉ値を有することが認められた。

【０１０２】 実施例１ ８−クロロ−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル メトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリ アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ａ）４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン 無水ブロモマレイン酸（５０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７
６．５ｇ、５６２ｍｍｏｌ）の４０％酢酸／水（７５０ｍＬ）中混合物を、窒素
下に室温で、ヒドラジン・１水和物（１６．５ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）で処理し
た。得られた褐色溶液を１００℃で１８時間撹拌・加熱した。冷却後、混合物を
水（１リットル）に投入し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで６回）。合わ
せた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去して、標題化合物（２０
ｇ、３７％）を橙赤色固体として得た。

【０１０３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ７．６８（１Ｈ、ｂｒｓ ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ１９３［ＭＨ］^＋、１９１［ＭＨ］^＋。

【０１０４】 この取得物を、それ以上精製せずに使用した。

【０１０５】 ｂ）４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジン ４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン（１０ｇ、５２ｍ
ｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１００ｍＬ）溶液を、窒素下に１６時間１００℃で
撹拌・加熱した。冷却後、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去した。残留物を
トルエンと共沸させ（２回）、塩化メチレン／水に取った。炭酸水素ナトリウム
（固体）を用いて、混合物を注意深く塩基性とした。混合物をさらに希釈して、
明瞭な２層とする必要があった。２層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した
（３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。
残留物について、溶離液を塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー精製を行って、標題化合物（５．０ｇ、４２％）を無色固体として得た。

【０１０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２３０［ＭＨ］^＋、２２８［ＭＨ］^＋。

【０１０７】 ｃ）３，６−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン ４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジン（１１５ｇ、０．５１ｍｏｌ）およ
び炭酸カリウム（２０９ｇ、１．５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１リットル）中スラリー
に、０℃で撹拌しながら、ピロリジン（４６ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を加えた。
混合物を昇温させて室温とし、窒素下に終夜撹拌した。水（１．５リットル）を
加え、得られたスラリーを濾過した。残留物を水およびジエチルエーテルで十分
に洗浄して、標題化合物（１１０ｇ、１００％）を白色微粉末として得た。

【０１０８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０３（４Ｈ、ｍ）、３． ６４（４Ｈ、ｍ）、６．４６（１Ｈ、ｓ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２１８［ＭＨ］^＋、２２０［ＭＨ］^＋。

【０１０９】 ｄ）６−クロロ−５−（ピロリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルヒド ラジン ３，６−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン（５３ｇ、０．
２４ｍｏｌ）およびヒドラジン・１水和物（１０５ｍＬ、２．２ｍｏｌ）の１，
４−ジオキサン（８２０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。溶液を放冷し、塩化メ
チレンを加えて固体を沈殿させた。それを濾過して、標題化合物を淡黄色固体と
して得た（１４ｇ、２７％）。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液
を０．１％濃アンモニア水を含む２％から５％メタノール／塩化メチレンとする
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物５ｇ（
４％）をさらに得た。

【０１１０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．９８（４Ｈ、ｍ）、３． ２６（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．５７（４Ｈ、ｍ）、６．１１（１Ｈ、ｓ）、６．４
１（１Ｈ、ｂｒｓ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２１４［ＭＨ］^＋、２１６［ＭＨ］^＋。

【０１１１】 ｅ）Ｎ−ベンジリデン−Ｎ’−［６−クロロ−５−（ピロリジン−１−イル） ピリダジン−３−イル］ヒドラジン ６−クロロ−５−（ピロリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルヒドラジ
ン（１４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の０．１Ｎ塩酸（６００ｍＬ）溶液に、室温で
ベンズアルデヒド（６．４ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０
℃で１５分間撹拌して、濃厚スラリーを得た。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用
いて溶媒のｐＨを約１１に調節し、沈殿を濾過した。残留物を水、エタノールお
よびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｇ、
７３％）。

【０１１２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．９３（４Ｈ、ｍ）、３．５ ８（４Ｈ、ｍ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．３９（２
Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、１
１．１６（１Ｈ、ｓ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３０２［ＭＨ］^＋、３０４［ＭＨ］^＋。

【０１１３】 ｆ）６−クロロ−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４ −トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Ｎ−ベンジリデン−Ｎ’−［６−クロロ−５−（ピロリジン−１−イル）ピリ
ダジン−３−イル］ヒドラジン（１４ｇ、０．０４６ｍｏｌ）および酢酸（ＩＶ
）鉛（２４ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）中スラリーを、窒素下
に６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について、溶離液を０
％から１０％メタノール／酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー精製を行った。標題化合物を黄色固体として単離した（４．１ｇ、３
０％）。

【０１１４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０５（４Ｈ、ｍ）、３． ５６（４Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、７．５１（３Ｈ、ｍ）、８．４２（
２Ｈ、ｍ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３００［ＭＨ］^＋、３０２［ＭＨ］^＋。

【０１１５】 ｇ）６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［ ４，３−ｂ］ピリダジン （２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（２
．５ｇ、０．０２２ｍｏｌ；ＥＰ−Ａ−４２１２１０）のＤＭＦ（２００ｍＬ）
溶液に、水素化ナトリウムの６０％鉱油中分散品（１．２ｇ、０．０３１ｍｏｌ
）を加え、得られたスラリーを、室温で窒素下に１時間撹拌した。６−クロロ−
３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン（６．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を加え、混合物を前記と同
様に３０分間撹拌した。水（６００ｍＬ）を加え、固体を沈殿させた。それを濾
過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物を、エタノール（５０ｍ
Ｌ）と塩化メチレン（１１０ｍＬ）の混合液に溶かし、塩素化溶媒を沸騰させて
除去した。得られた溶液を冷却して４℃として、標題化合物を白色固体として沈
殿させた（６．３ｇ、８３％）。

【０１１６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．９７（４Ｈ、ｍ）、３． ４７（４Ｈ、ｍ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、５．５９（２Ｈ、ｓ）、６．７２（
１Ｈ、ｓ）、７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．２８（２Ｈ、
ｍ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３７７［ＭＨ］^＋。

【０１１７】 ｈ）８−クロロ−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３− イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４− トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 前段階からの生成物（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶
かし、室温で撹拌しながら塩化スルフリル（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加
えた。５分後、溶媒を減圧下に除去し、塩化メチレン（３ｍＬ）を残留物に加え
て、標題化合物を淡黄色固体として得た。それをエタノールから再結晶した（１
８ｍｇ、６６％）。標題化合物についてのデータは以下の通りであった。

【０１１８】 融点：１７４．５〜１７６．０℃； ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．８６（４Ｈ、ｍ）、３．７ ６（４Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、５．７０（２Ｈ、ｓ）、７．６１（３
Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．２８（２Ｈ、ｍ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ４１１［ＭＨ］^＋、４１３［ＭＨ］^＋。

【０１１９】 実施例２ ８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル メトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−（チエン−２−イル）−１， ２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ａ）４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン ピロリジンに代えてモルホリンを用いた以外、実施例１段階ｃ）に記載の手順
を用いて当該化合物を製造した。標題化合物についてのデータは以下の通りであ
った。

【０１２０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．３０〜３．３４（４Ｈ、 ｍ）、３．８７〜３．９５（４Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｓ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２３４、２３６、２３８［ＭＨ］^＋。

【０１２１】 ｂ）６−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イルヒドラ ジン ４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（５ｇ、２１．３
ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（７．０ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）の１，４−
ジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を、２０時間にわたって撹拌・加熱還流した
。冷却後、１，４−ジオキサンを減圧下に除去した。残留物を、塩化メチレンと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を塩化メチレンでさらに
抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶
媒留去した。残留物について、溶離液を塩化メチレン／メタノール／アンモニア
水（９１：８：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、６
−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イルヒドラジン（３
．６ｇ、７４％）を得た。

【０１２２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ３．１７〜３．３７（４ Ｈ、ｍ）、３．７２〜３．７７（４Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．
５８（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２３０、２３２［ＭＨ］^＋。

【０１２３】 ｃ）６−クロロ−７−（モルホリン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリア ゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オン ６−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イルヒドラジン
（１．４２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液を
窒素下に室温で撹拌しながら、それにトリホスゲン（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を２２時間にわたって撹拌・加熱還流した。冷却後、沈殿
を濾取した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、６−クロロ−７
−（モルホリン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン−３−オン（１．１ｇ、６７％）を得た。それをそれ以上精製せずに使
用した。標題化合物についてのデータは以下の通りであった。

【０１２４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ３．０２〜３．０５（４ Ｈ、ｍ）、３．７２〜３．７６（４Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、１２．５
７（１Ｈ、ｂｒｓ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２５６、２５８［ＭＨ］^＋。

【０１２５】 ｄ）３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３− イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４ ，３−ｂ］ピリダジン ６−クロロ−７−（モルホリン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オン（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および臭化
ホスホリル（２５ｇ）の混合物を８０℃で２４時間、撹拌・加熱した。冷却後、
混合物を氷で処理した。水相をアンモニア水で塩基性とした。水相を塩化メチレ
ンで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶
媒留去した。残留物について、溶離液を５％メタノール／塩化メチレンとするシ
リカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、３−ブロモ−６−クロロ−７−
（モルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
（６００ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析から、生成物が所望の化合 物と６−ブロモ化合物の混合物であることが明らかになった。その混合物をそれ
以上精製せずに用いた。上記で得られた生成物（６００ｍｇ）および（１−メチ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（２４０ｍｇ、２
．１ｍｍｏｌ；ＥＰ−Ａ−４２１２１０）の脱水ＤＭＦ溶液を窒素下に０℃で撹
拌しながら、それに水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品８０ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）を１回で加えた。氷浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。水を加
えて反応停止し、反応液を酢酸エチルと水との間で分配した。水層をさらに塩化
メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、
濾過し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を５％から８％メタノール／塩
化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物
を得た（３５８ｍｇ、２段階で４８％）。

【０１２６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ３．２０〜３．２２（４ Ｈ、ｍ）、３．６９〜３．７１（４Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、５．４７
（２Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３９５、３９７［ＭＨ］^＋。

【０１２７】 ｅ）６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−（チエン−２−イル）−１，２，４− トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
メトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルス
タニル）チオフェン（２４０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）
中混合物に窒素ガスを１５分間吹き込むことで脱酸素を行った。ジクロロビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）を加えた。「排気／
Ｎ_２充填」のサイクルを３回行うことで、装置全体をさらに脱酸素した。混合物
を窒素下に１００℃で１６時間にわたって撹拌・加熱した。反応混合物を塩化メ
チレンと水との間で分配した。水層を塩化メチレンでさらに抽出した（２回）。
残留ＤＭＦを高真空下に除去した。残留物について、溶離液を５％メタノール／
塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合
物を得た（６０ｍｇ、６０％）。標題化合物についてのデータは以下の通りであ
った。

【０１２８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．２６〜３．２９（４Ｈ、 ｍ）、３．８５〜３．８９（４Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、５．６４（２
Ｈ、ｓ）、７．１９〜７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．５９（１Ｈ、ｍ）
、８．０５（１Ｈ、ｓ）、８．１８〜８．２０（１Ｈ、ｍ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３９９［ＭＨ］^＋。

【０１２９】 ｆ）８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３− イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−（チエン−２−イル）− １，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 実施例１段階ｈ）に記載の手順を用いて、前段階からの生成物から標題化合物
を製造した。標題化合物についてのデータは以下の通りであった。

【０１３０】 融点＝２２１．９〜２２２．８℃； ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．３８（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４ ．５Ｈｚ）、３．８０（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、
５．５９（２Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．
０Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ４３３［ＭＨ］^＋、４３５［ＭＨ］^＋； 元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１７ＣｌＮ_８Ｏ_２Ｓ・０．２Ｈ_２Ｏ 実測値：Ｃ、４７．００；Ｈ、３．６４；Ｎ、２５．３３ 計算値：Ｃ、４６．７８；Ｈ、４．０２；Ｎ、２５．６７％。

【０１３１】 実施例３ ８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル メトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリ アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［ ４，３−ｂ］ピリダジン 段階ｇ）で（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタ
ノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メ
タノール（ＥＰ−Ａ−４２１２１０）を用いた以外、実施例１段階ａ）〜ｇ）に
記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。

【０１３２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．９７（４Ｈ、ｍ）、３． ５５（４Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、５．５５（２Ｈ、ｓ）、６．６８（
１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、
ｓ）、８．４３（２Ｈ、ｄ、J=７．２Ｈｚ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３７７［ＭＨ］^＋。

【０１３３】 ｂ）８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３− イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４− トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 実施例１段階ｈ）に記載の手順を用いて、前段階からの生成物から標題化合物
を製造した。標題化合物についてのデータは以下の通りであった。

【０１３４】 融点＝１９８．２〜１９９．１℃； ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．９２（４Ｈ、ｍ）、３． ７３（４Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、５．５３（２Ｈ、ｓ）、７．４８（
３Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、８．４２（２Ｈ、ｍ）； ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ４１１［ＭＨ］^＋、４１３［ＭＨ］^＋； 元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１９ＣｌＮ_８Ｏ 実測値：Ｃ、５５．５７；Ｈ、４．３０；Ｎ、２６．４０ 計算値：Ｃ、５５．５４；Ｈ、４．６６；Ｎ、２７．２７％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミツチンソン，アンドリユー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ストリート，レスリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF04 FF05 GG02 GG03 GG04 HH02 HH03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 NA15 ZA06 ZA29

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物または該化合物の塩もしくはプロドラッグ
   。 【化１】 ［式中、 Ｑは、置換されていても良いアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
   ンまたはチオモルホリン環の残基を表し； Ｒ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジ
   ニルを表し、それらの基はいずれも置換されていても良く； Ｒ^２は、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、プロパルギル、Ｃ_３−７ヘテロシ
   クロアルキルカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル
   またはヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを表し、それらの基はいずれも置換
   されていても良い。］
2. 【請求項２】 下記式ＩＩＡによって表される請求項１に記載の化合物なら
   びに該化合物の塩およびプロドラッグ。 【化２】 ［式中、 Ｒ^１は請求項１で定義した通りであり； ｍは１または２であり； Ｑ^１はピロリジン環またはモルホリン環の残基を表し； Ｒ^１２はアリールまたはヘテロアリールを表し、それらの基はいずれも置換さ
   れていても良い。］
3. 【請求項３】 下記式ＩＩＢによって表される請求項２に記載の化合物なら
   びに該化合物の医薬的に許容される塩。 【化３】 ［式中、 Ｒ^１は請求項１で定義した通りであり； Ｒ^３は水素またはメチルを表す。］
4. 【請求項４】 ８−クロロ−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
   メトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリ
   アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
   メトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−（チエン−２−イル）−１，
   ２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン； ８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
   メトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリ
   アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。
5. 【請求項５】 医薬的に許容される担体とともに、請求項１に記載の式Ｉの
   化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬
   組成物。
6. 【請求項６】 不安の治療および／または予防用の医薬品製造における請求
   項１ないし４のいずれかに記載の化合物の使用。
7. 【請求項７】 痙攣の治療および／または予防用の医薬品製造における請求
   項１ないし４のいずれかに記載の化合物の使用。
8. 【請求項８】 下記式ＩＩＩの化合物 【化４】 （式中、Ｑ、Ｒ^１およびＲ^２は請求項１で定義した通りである）と塩素化剤とを
   反応させる段階； 次に所望に応じて、最初に得られた式Ｉの化合物を、標準的方法によってさら
   に別の式Ｉの化合物に変換する段階 を有してなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
9. 【請求項９】 処置を必要とする患者に対して、有効量の請求項１に記載の
   式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは該化合物のプロド
   ラッグを投与する段階を有してなる、不安の治療および／または予防方法。
10. 【請求項１０】 処置を必要とする患者に対して、有効量の請求項１に記載
    の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは該化合物のプロ
    ドラッグを投与する段階を有してなる、痙攣の治療および／または予防方法。