JP2000515851A

JP2000515851A - ＧＡＢＡ▲下Ａα５▼レセプターサブタイプの逆アゴニストとしての置換のあるトリアゾロピリダジン誘導体

Info

Publication number: JP2000515851A
Application number: JP09543111A
Authority: JP
Inventors: カーリング，ウイリアム・ロバート; マクレオド，アングス・ムーレイ; ムカナン，ルス; リーブ，オーステイン・ジヨン; スターンフエルド，フランチン; ストリート，レスリー・ジヨージフ
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1996-07-25
Filing date: 1997-07-17
Publication date: 2000-11-28
Also published as: CA2260900A1; EP0915877A1; AU724076B2; US6465462B1; WO1998004560A1; AU3551997A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＨ；Ｘは、アミノ、フェニル、又は５員もしくは６員の複素環（それらの各々は場合によっては置換されている）；ＹはＣ_1-4アルキリデン；Ｚは場合によっては置換された５員もしくは６員の複素環；及びｎは１又は２］の化合物又は医薬として許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ、それらの製造方法、認知力を高めるためのそれらの使用、及びそれらの投与を特徴とする治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ＧＡＢＡ_A _α5レセプターサブタイプの逆アゴニストとしての置換のあるトリアゾロピリダジン誘導体本発明は、一群の置換のあるトリアゾロピリダジン誘導体及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、ＧＡＢＡ_A _α5レセプターのリガンドであり、そのため認知力増大が必要とされる治療に有用である置換のある１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプターは、２種の主なクラス、即ち（１）リガンドゲーテッドイオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Aレセプターと、（２）Ｇタンパク質共役レセプタースーパーファミリーのメンバーである可能性のあるＧＡＢＡ_Bレセプターに分類される。個々のＧＡＢＡ_Aレセプターサブユニットをコードする第１のｃＤＮＡがクローニングされたので、哺乳動物ファミリーの既知のメンバーの数は１３にまでなった（αサブユニット６種、βサブユニット３種、及びγサブユニット１種）。更なるサブユニットがまだ発見されていないという可能性もあるが、１９９３年以来全く報告されていない。ＧＡＢＡ_Aレセプター遺伝子ファミリーの多様性の知識は、このリガンドゲーテッドイオンチャンネルを理解するうえで前進の大きな一歩であるけれども、サブタイプ多様性の程度の理解はまだ初期段階である。１個のαサブユニット、１個のβサブユニット、及び１個のγサブユニットが、一過性にｃＤＮＡを細胞にトランスフェクションすることによって発現させた完全に機能のあるＧＡＢＡ_A レセプターを形成するために最小の必要性であることが示された。上記のように、δサブユニットも存在するが、ネイティブレセプターでは共通ではないらしい。電子顕微鏡によるレセプターの大きさと可視化の研究によって、このリガンドゲーテッドチャンネルファミリーの他のメンバーのように、ネイティブＧＡＢＡ_A レセプターは五量体として存在することが結論される。１３種のレパートリーから、少なくとも１個のα、少なくとも１個のβ、少なくとも１個のγサブユニットの選択からは、１０，０００以上の五量体のサブユニットの組合せがありうる。更に、この計算には、イオンチャンネルの廻りの配置が束縛をうけなければ可能である更なる順列が含まれていない（即ち、５個の異なるサブユニットからなるレセプターの場合、可能な変化体が１２０種ありうる）。存在するレセプターサブタイプアッセンブリィは、α１β２γ２、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６β δ及びα４βδを含む。α１サブユニットを含むサブタイプアッセンブリィは脳の大部分の区域に存在し、ラットでＧＡＢＡ_Aレセプターの４０％以上ある。α ２とα３を含むサブタイプアッセンブリィは、ラットでＧＡＢＡ_Aレセプターのそれぞれ約２５％と１７％である。α５サブユニットを含むサブタイプアッセンブリィは、主に海馬にあり、ラットでレセプターの約４％ある。幾つかのＧＡＢＡ_Aレセプターの特徴的性質は幾つかの調節部位の存在であり、そのうち最も研究されたものはベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。それを介してジアゼパムやテマゼパムなどの不安緩解剤は効果を発揮する。ＧＡＢＡ_Aレセプター遺伝子ファミリーのクローニング前に、ベンゾジアゼピン結合部位は、放射性リガンド結合研究に基づき、歴史的に２種のサブタイプ、ＢＺ１とＢＺ２に細分類された。ＢＺ１サブタイプは、α１サブユニットを、β２とγ２と組合せて含むＧＡＢＡ_Aレセプターに薬理学的に等価であることが示された。これは、最も豊富なＧＡＢＡ_Aレセプターサブタイプであり、脳の全てのＧＡＢＡ_Aレセプターの約半分である。アルツハイマー症などの幾つかの痴呆性疾患は、患者の認知力の進行性悪化を特徴とする。このような治療を望む患者、例えば痴呆性疾患を患う患者で、認知力を高めることが望ましいのは明白であろう。 McNamaraとSkeltonは、Psychobiology，21:101-108で、ベンゾジアゼピンレセプター逆アゴニストβ−ＣＣＭは、モリス水迷路で空間学習を高めることを報告した。しかし、β−ＣＣＭと他の通常のベンゾジアゼピン逆アゴニストは痙攣促進剤であり、ヒトで認知力増大薬剤として使用できないことは明白である。しかし、本発明者らは現在、認知力増大効果を有するが、ベンゾジアゼピンレセプター半又は完全逆アゴニストに関し以前記載された痙攣促進効果を有しない医薬を得ることは可能であることを発見している。 α₁及び／又はα₂及び／又はα₃サブタイプレセプター結合部位で比較的に活性のないα₅サブタイプレセプター半又は完全逆アゴニストを用いて、認知力増大のために有用であるが、痙攣促進的ではない医薬を提供できることを現在発見している。α₁及び／又はα₂及び／又はα₃ で活性がないが、α₅に選択的である、α₅での逆アゴニストも使用できる。α₅ に選択でもあり、α₁、α₂及びα₃レセプター結合部位で比較的活性のなくもある逆アゴニストが好ましい。ＥＰ−Ａ−００８５８４０及びＥＰ−Ａ−０１３４９４６は、抗不安活性を有すると記載されている１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン誘導体の関連系列を記載している。しかし、トリアゾロフタラジン環系のベンゾ部分を任意の他の官能基で置き換えることについて、これらの特許出願公開に開示も示唆も全くなく、化合物が認知力増大性を有するという示唆もない。本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである；Ｘは、ＮＲ²Ｒ³；Ｒ⁶、ハロゲン、ＣＮ及びＯＲ⁶（式中、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル又はＣＦ₃である）から独立に選択される１個もしくは２個の基で場合によっては置換されたフェニル、又はメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基で場合によっては置換されたフェニル；あるいは酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５員の複素芳香環（ここで、ヘテロ原子の最大１個は酸素又は硫黄である）、又は１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子を含む６員の複素芳香環（ここで、環は、場合によってはベンゼン環に融合し、Ｒ⁷、ＯＲ⁷、ＯＣＯＲ⁷、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、ＣＮ及びＣＦ₃（式中、Ｒ⁷は独立に、Ｒ⁶のために定義されているとおりであり、Ｒ⁸は独立に、Ｒ²のために定義されているとおりであり、Ｒ⁹は独立に、Ｒ³のために定義されているとおりである）から独立に選択される１個以上の基で場合によっては置換されている；６員複素芳香環がピリジンのとき、それは場合によってはＮ−オキシドの形態である）である；Ｙは、場合によってはオキソ基で置換された、場合によっては分岐したＣ_1-4アルキリデンである；Ｚは、ピラジン、ピリミジン、あるいは最低１個の窒素又は１個の酸素を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個、２個もしくは３個の他のヘテロ原子を場合によっては含む５員の複素芳香環（ここで、他のヘテロ原子の最大１個は酸素又は硫黄であり、環は、Ｒ¹、ＮＲ²Ｒ³、ＮＲ²ＣＯＲ³、ＣＮ、ＣＦ₃、フェニル、ベンジルもしくはピリジル基で場合によっては置換されている）である；Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル又はＣＦ₃である；Ｒ²及びＲ³は各々独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル又はＣＦ₃である、あるいはＲ²及びＲ³はそれらが結合する窒素原子と一緒に４員〜７員の環を形成する；及びｎは１又は２である］の化合物、又は医薬として許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。一実施態様で、式Ｉ’［式中、Ｌ’、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、Ｌ、Ｘ、Ｙ及びＺに関し定義されたとおりである］の化合物又は医薬として許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。本明細書で使用する“Ｃ_1-6アルキル”という用語は、メチル及びエチル基、並びに直鎖、分岐鎖又は環式のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。特別なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ −ブチル、並びにシクロヘキシルである。“Ｃ_2-6アルケニル”や“Ｃ_2-6アリキニル”などの派生用語は同様に理解すべきである。適切な５員及び６員の複素芳香環は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基を含む。本明細書で使用する“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特にフッ素、塩素及び臭素を含む。（ＣＨ₂）_n部分を含む融合環は、ｎ＝２のとき［２．２．２］ビシクロオクテニル環であり、ｎ＝１のとき［２．２．１］ビシクロヘプテニル環である。Ｌは酸素原子であることが好ましい。好ましくは、Ｘは、場合によってはベンゼン環に融合し、場合によってはＮ− オキシドの形態であるピリジニルであるか、又はＸは、フェニル、イミダゾリルもしくはチアゾリルであり、Ｘは、Ｃ_1-6アルキル、シアノ及びハロゲンから選択される、好ましくはメチル、シアノ及び臭素から選択される１個もしくは２個の基で場合によっては置換されているか、又はＸはＮＲ²Ｒ³基（Ｒ²及びＲ³は独立にＣ_1-6アルキルを表すか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒に４〜７員環、好ましくは５員環を形成する）である。Ｙの適切な基は、場合によってはオキソ基で置換された、ＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃ ）、ＣＨ₂ＣＨ₂及びＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂を含む。好ましくはＹはＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＯであり、最も好ましくはＣＨ₂である。適切なＺ基は、場合によってはＣ_1-6アルキル、ピリジル又はアミノで置換された、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルを含む。Ｚの好適な基は、フラン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール及びチアジアゾール（それらの各々は場合によってはＣ_1-6アルキル、ピリジル又はアミノで置換されている）である。より好ましくは、Ｚは、場合によってはＣ_1-6アルキル又はピリジルで置換された、オキサジアゾール、フラン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール又はイソオキサゾールである。更により好ましくは、Ｚは、メチル、エチル、イソプロピル又はピリジルで場合によっては置換されている。上記の一実施態様では、本発明は、上記のように好ましく置換された式Ｉ’の化合物を提供する。更なる実施態様では、式Ｉ” ［式中、Ｌ”、Ｘ”、Ｙ”及びＺ”は、上記Ｌ、Ｘ、Ｙ及びＺに関し定義されているとおりである］の化合物を提供する。式Ｉ”の化合物の特に好適な実施態様では、Ｌ”はＯであり、Ｙ”はＣＨ₂であり、Ｘ”は非置換の、又はＣ_1-6アルキルで置換されたピリジルであり、Ｚ” は非置換の、又はＣ_1-6アルキルで置換された、フラン、イソオキサゾール、又はピラジンである。好ましくは、Ｘ”は非置換の、又はメチルで置換された、イソオキサゾリル、フリル又はピラジニルであり、より好ましくはＸ”は、メチルイソオキサゾリル、フリル又はピラジニルである。好ましくは、Ｚ”は非置換の、又はメチルで置換された、イソオキサゾリル又はフリルであり、より好ましくはＺ”は、メチルイソオキサゾリル又はフリルである。本発明の一実施態様では、Ｚはフリルではない。医薬として使用するために、式Ｉの化合物の塩は医薬として許容できる塩である。それ故、好適な面で、本発明は、式Ｉの化合物及び医薬として許容できるその塩を提供する。しかし、他の塩も、本発明の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適切な医薬として許容できる塩は、例えば本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、又はリン酸などの医薬として許容できる塩の溶液と混合して生成することができる酸付加塩を含む。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な医薬として許容できるそれらの塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；適切な有機リガンドで形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩がありうる。本発明はその範囲内に上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般的に、このようなプロドラッグは、式Ｉの必要な化合物にインビボで容易に変換できる式Ｉの化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選別と製造の通常の方法は、例えばDesign of Prodrugs,H.Bundgaard編,Elsevier,1985に記載されている。本発明の化合物が少なくとも一つの不斉中心を有する場合、それ故、本発明の化合物は対掌体として存在しうる。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、更にジアステレオマーとして存在しうる。このような全ての異性体及び任意の割合のそれらの混合物は本発明の範囲に包含されることを理解すべきである。本発明の化合物の一つの適切なグループは、式（II）［式中、Ｚは式（Ｉ）に関し定義されている；Ｘ¹は、１個又は２個のＣ_1-6アルキル基で場合によっては置換された１個又は２個の窒素原子を含む６員の複素芳香環（ここで、環は、ベンゼン環に場合によっては融合し、６員複素環がピリジンのとき、それは場合によってはＮ−オキシドの形態である）；１個又は２個の窒素原子と、場合によっては窒素、酸素又は硫黄から選択される１個の更なるヘテロ原子を含み、Ｃ_1-6アルキルで場合によっては置換された５員の複素芳香環；式ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹のアミン（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹ は独立に、水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に結合し、４員〜７員環を形成する）；又はＢｒもしくはＣＮで場合によっては置換されたフェニル環である；及びＹ¹はＣＨ₂又はＣＨＣＯである］であり、及び医薬として許容できるその塩である。Ｘ¹の特別の基には、シアノフェニル、ブロモフェニル、チアゾリル、ピリジニル、メチルピリジニル、ジメチルピリジニル、Ｎ−オキソピリジニルに融合したベンゼンピリジニル、イミダゾリル及びＮ−メチルイミダゾリルがある。本発明の範囲内の特別の化合物には、３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（６−メチルピリジン− ２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−フリル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ− ７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（２−フリル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０ −テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（２−ピラジニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（３−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）６−（２−キノリノ）メチルオキシ−−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）６−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−［２−（１−メチル）イミダゾリル］メチルオキシ−３−（３−メチル− １，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ− （７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−［２−（シアノ）フェニル］メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（２−ブロモフェニル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４− オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０− エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（４−チアゾロ）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−［３−（ピリジン −３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７，８，９，１０− テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−［３−（ピリジン −４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７，８，９，１０− テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４ −ａ］フタラジン；３−（２−メチルオキサゾル−４−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（２−メチルオキサゾル−４−イル）−６−（６−メチルピリジン−２− イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ） −１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；並びに医薬として許容できるその塩及びプロドラッグがある。更なる特別の化合物は、３−（５−メチルオキサゾル−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（５−メチルオキサゾル−３−イル）−６−（２−シアノフェニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（３−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（２−ピラジニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（２−ピラジニル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４ −ａ］フタラジン；３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４ −トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（６−メチルピリジン− ２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−フリル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０ −テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；並びに医薬として許容できるその塩及びプロドラッグである。本発明の化合物は、α₅サブユニットに対する結合アフィニティ（Ｋ_i）が１００ｎＭ以下、典型的には５０ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下である。一好適実施態様では、本発明の化合物は、α₁、α₂及びα₃サブユニットに対し、α₅サブユニットに対する結合選択性が、最低２倍、適切には最低５倍、好ましくは最低１０倍、最適には最低５０倍である。本発明はまた、１種以上の本発明の化合物と医薬として許容できる担体を含む医薬製剤を提供する。好ましくは、これらの製剤は、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、計量済エアゾールもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は座薬などの、あるいは経口、非経口、鼻内、舌下又は直腸投与のための、あるいは吸入もしくは通気による投与のための単位投与形態でありうる。錠剤などの固体製剤の製造のために、主活性成分を、医薬担体、例えばコーンスターチ、乳糖、砂糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなどの通常の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物又は医薬として許容できるその塩の均一混合物を含む予め製剤化された固体製剤を形成する。これらの予め製剤化された製剤を均一というとき、活性成分は製剤中に一様に分散し、製剤が、錠剤、丸薬及びカプセルなどの等しく有効な単位投与形態に容易に細分割できることを意味する。次いで、この予め製剤化された製剤を、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含む上記タイプの単位投与形態に細分割する。典型的な単位投与形態は、活性成分を１〜１００ｍｇ、例えは１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含む。この新規製剤の錠剤又は丸薬は被覆し、又はさもなければ混合して、長時間作用の利点を有する投与形態を得ることができる。例えば、錠剤又は丸薬は、内部投与成分と、それの被覆の形態である外部投与成分を含みうる。２種の成分は腸層で分離できるが、その腸層は、胃での崩壊に抵抗し、内部成分を十二指腸にそのまま入らせ、又は放出を遅らせるように働く。種々の材料をこのような腸層又は被覆として使用できるが、このような材料には、多数のポリマー性酸、及びポリマー性酸と、シェラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような材料との混合物がある。本発明はまた、ヒト又は動物の身体の治療で用いるための本発明の化合物を提供する。好ましくは、治療は、α₅サブユニットを含むＧＡＢＡ_Aレセプター関連疾患に対し、及び／又は認知力増大のためにである。本発明は更に、認知力増大用の医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。認知力不足を患う患者の治療方法であって、該患者に有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする該方法も開示する。経口又は注射投与のために本発明の新規化合物を含めることができる液体剤形には、水溶液、適切に風味のあるシロップ、水もしくは油懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油などの食用油との風味のあるエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルがある。水懸濁液用の適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカントやアラビアのような合成及び天然のゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンがある。認知力増大のために、適切な投与量レベルは、１日につき約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日につき約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日につき約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、１日につき１〜４回の投与法で投与できる。本発明の化合物は、式IIIの化合物を、式IV ［式中、ｎ、Ｌ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記定義のとおりであり、Ｇは塩素のような脱離基である］の化合物と反応させることを特徴とする方法で製造できる。式IIIの化合物は本発明の更なる面を表す。式Ｉの化合物にとって好適なＺ基は、これらの化合物にとっても同様に好適である。化合物IIIとIVの反応は、適切な溶媒、典型的にはＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド中、強塩基、例えば水素化ナトリウム又はリチウムヘキサメチルジシリルアジドの存在化、典型的には加熱せずに、反応物質を攪拌して行わせるのが好ましい。上記式IIIを有する中間体は、本発明の更なる面を構成する式Ｖの化合物を、式VI ［式中、Ｇ、ｎ及びＺは上記定義のとおりであり、Ｗは、カルボン酸エステル、塩素又はヒドロキシなどの適切な脱離基を表す］の化合物と反応させて製造できる。反応は、不活性溶媒中、一般的には有機窒素塩基の存在下行わせるのが好ましい。適切な溶媒には、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び低級脂肪族ハロゲン化炭化水素と芳香族炭化水素がある。使用できる適切な有機窒素塩基には、トリアルキルアミンとピリジンがある。一般的には、反応は、温度範囲、室温〜反応混合液の還流温度で、使用する反応物質と反応を行わせる温度に依存する時間行わせる。１，１’−ジカルボニルジイミドのような化合物と反応させることによって反応前に、式VIの化合物を活性化し、ケトヒドラジンを生成させることができる。式（Ｖ）の化合物は、式（VII）［式中、Ｇ及びｎは上記定義のとおりである］の化合物を、ヒドラジン（通常その一水和物の形で）と、一般的にはエタノールなどの溶媒中で反応させ、一般的には１４〜２４時間のような適切な時間還流して製造する。式IV、VI及びVIIの出発物質が市販されていない場合、それらは、実施例に記載の方法と類似の方法で、又は当業者公知の標準的方法で製造できる。上記方法で最初に得られた式Ｉの化合物はいずれも、適切な場合、次いで当業界公知の技術で式Ｉの更なる化合物に変換することができることが理解されよう。２種以上の異性体が反応から得ることができる場合、異性体の得られた混合物は通常の手段で分離できることも理解されよう。本発明の化合物の製造のための上記方法により、立体異性体の混合物が得られる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術で分離できる。新規化合物はラセミ体として製造できるし、又は個々の対掌体はエナンチオ特異的合成か分割によって製造できる。新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的技術によって、又は光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸との塩形成によるジアステレオマー対の生成、次いで分別結晶化と遊離塩基の再生成によって、成分対掌体に分割できる。新規化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの生成、次いでクロマトグラフィー分離、キラル助剤の除去によっても分割できる。上記合成順序の任意のものの過程で、関係する分子の任意のもの上の感受性又は反応性基を保護することは必要であるか、及び／又は望ましいかもしれない。このことは、通常の保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry,J .F.W.McOmie, Plenum Press,1973;及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organ ic Synthesis,John Wiley & Sons,1991に記載のものにより達成できる。保護基は、当業界公知の方法を用いて次の好都合な段階で除去できる。以下の実施例で本発明の化合物の製造を説明する。本発明の化合物は、Ｌｔｋ^-細胞で安定に発現した、α₅サブユニットを含むヒトＧＡＢＡ_Aレセプターのベンゾジアゼピン結合部位への［³Ｈ］−フルマゼニルの結合を強力に阻害する。試薬・リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）・アッセイ緩衝液：１０ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄、１００ｍＭＫＣｌ、室温でｐＨ７．４・アッセイ緩衝液中の［³Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞に対しては１８ｎＭ；α２β３γ２細胞に対しては１８ｎＭ；α３β３γ２細胞に対しては１０ｎＭ；α５β３γ２細胞に対しては１０μＭ）・フルニトラゼパムアッセイ緩衝液中１００μＭ・アッセイ緩衝液中に再懸濁した細胞（１トレイ１０ｍＬ）細胞の取得細胞から上清を取除く。ＰＢＳ（約２０ｍＬ）を加える。細胞をかきとり、５０ｍＬ遠心チューブに入れる。この方法をＰＢＳの更なる１０ｍｌで繰返し、細胞の大部分が取除かれていることを確実にする。机上型遠心機で３０００ｒｐｍで２０分間遠心して細胞をペレットにし、次いで所望ならば凍結する。ペレットを、細胞のトレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当り緩衝液１０ｍＬに再懸濁する。アッセイ深型９６ウエルプレート中、又はチューブ中行うことができる。各チューブは、・アッセイ緩衝液３００μＬ・［³Ｈ］−フルマゼニル５０μＬ（α１β３γ２については最終濃度１．８ｎＭ；α２β３γ２については１．８ｎＭ；α３β３γ２については１．０ｎＭ； α５β３γ２については１．０ｎＭ）・緩衝液又は溶媒担体（例えば１０％ＤＭＳＯ）５０μＬ［化合物が１０％ＤＭＳＯ（総量で）に溶解するならば］；試験化合物又はフルニトラゼパム（非特異的結合を測定するため）最終濃度１０μＭ・細胞１００μＬを含む。アッセイ液を４０℃で１時間インキュベートし、次いでＧＦ／Ｂフィルター上 Tomtec又はBrandelセルハーベスターを用いて濾過し、次いで氷冷アッセイ緩衝液３ｍＬを用いての洗浄３回をおこなう。フィルターを乾燥し、液体シンチレーション計測で計測する。液体シンチレーション計測を用いるならば、全結合の予期値は、全カウント３０００〜４０００ｄｐｍであり、非特異的結合２０００ｄｐｍ未満であり、又はメルチレックス固体シンチラントで計測するならば、全カウント１５００〜２０００ｄｐｍで、非特異的結合２００ｄｐｍ未満である。結合パラメーターは非線型最小二乗回帰分析で決定し、それから阻害定数Ｋｉを各試験化合物について計算できる。実施例の化合物を上記アッセイで試験し、全てのものは、ヒトＧＡＢＡ_Aレセプターのα５サブユニットから［³Ｈ］Ｒｏ１５−１７８８の置換のＫｉ値が２５ｎＭ以下であることを見出した。参考例１３−クロロ−６−ヒドラジノ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエンａ）４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７）−エン −３，６−ジオンビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（J. Org.Chem.，1993，6740-6744に記載されたように製造）（６０．８ｇ，０．３４２ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム三水和物（５５．５ｇ，１．２ｍｏｌｅｑ）とヒドラジン水和物（１９．８２ｍＬ，１．２ｍｏｌｅｑ）を含む５０％酢酸水溶液（１６００ｍＬ）に溶解した。反応混合液を１６時間加熱還流し、次いで冷却した。生成した固体を濾過で集め、水とジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空オーブン中８０℃で乾燥し、必要な生成物を得た（５９．３ｇ，ｍ．ｐ．＝２１４℃）ｂ）３，６−ジクロロ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン実施例１工程ａ）からの生成物（５９．２ｇ）をオキシ塩化リン（３００ｍＬ）中に溶解し、１４時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、トルエンと２回共沸させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、急速攪拌し、溶液を、固体と水溶液の炭酸水素ナトリウムの添加で中和した（注意深く）。発泡が止んだとき、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させ、必要な生成物を得た（５９．５ｇ，ｍ．ｐ．＞３７０℃）。ｃ）３−クロロ−６−ヒドラジノ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン前述の生成物（４０．０ｇ，０．１７５ｍｏｌ）を、エタノール（６００ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（５６．８ｇ，１．１３ｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、溶液を１８時間還流した。混合液を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。水（１５０ｍＬ）を残渣に加え、混合液を５Ｎ塩酸でｐＨ１〜２に酸性化した。水層をジクロロメタン（３回）で抽出し、次いで粉末Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化し、ジクロロメタン（３回）で抽出した。一緒にしたジクロロメタンを乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、淡黄色固体（２９．０ｇ，７８％）を得た。実施例１３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（６−メチルピリジン−２ −イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）６−クロロ−３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４ −ａ］フタラジンＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の攪拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０．５時間撹拌し、次いで前述のヒドラジン（２．６３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、溶液を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水（３０ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、ケトヒドラジン（３．１ｇ，７９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ３３４［ＭＨ］⁺。キシレン（３０ｍＬ）中のケトヒドラジン（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン塩酸塩（０．２ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を４時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣に酢酸エチルで溶出するシリカケルクロマトグラフィーを行い、標記フタラジン（０．６０ｇ，６３％）を得た。ｂ）３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（６−メチルピリジン −２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−メチル−２−ピリジルカルビノール（０．４７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液を０．１５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で０．２５時間撹拌した。この時点後、前述の生成物（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで更に抽出した（３回）。一緒にした抽出液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄／ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残渣に酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、必要な生成物（０．３５ｇ，２８％）を得た。分析；実測値Ｃ，６４．９１；Ｈ，５．３８；Ｎ，２０．２８。Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂ ・３Ｈ₂ＯからはＣ，６４．７９；Ｈ，５．５８；Ｎ，２０．６０％が要求される。実施例２３−（３−フリル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）６−クロロ−３−（３−フリル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンキシレン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−６−ヒドラジノ−４，５−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（１．０ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）と塩化３−フロイル（０．５８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌し、次いで１６時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した（２回）。一緒にした抽出液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、残渣に、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標記生成物を得た（０．７５ｇ，５６％）。ｂ）３−（３−フリル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ −７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例１工程ｂに記載の方法を用いて、前述の生成物と６−メチル−２−ピリジルカルビノールから標記化合物を製造した。分析；実測値Ｃ，６７．２３；Ｈ，５．４１；Ｎ，１７．５１。Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂ ・０．２５Ｈ₂ＯからはＣ，６７．４１；Ｈ，５．５３；Ｎ，１７．８７％が要求される。実施例３３−（２−フリル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０− テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例２工程ａに記載の方法を用いて、３−クロロ−６−ヒドラジノ−４，５ −４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５ −トリエンと塩化２−フロイルから標記化合物を製造した。実施例１工程ｂに記載の方法を用いて、得られたトリアゾロピリダジンを２−ピリジルカルビノールと反応させ、所望の生成物を得た。分析：実測値Ｃ，６７．３７；Ｈ，５．０３；Ｎ，１８．８０。Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂ からはＣ，６７．５５；Ｈ，５．１３；Ｎ，１８．７６％が要求される。実施例４６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（２−ピラジニル） −７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）６−クロロ−３−（２−ピラジニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ− （７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例１工程ａに記載の方法を用いて、３−クロロ−６−ヒドラジノ−４，５ −ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエンとピラジン−２−カルボン酸から標記化合物を製造した。ｂ）６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（２−ピラジニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４− トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−メチル−２−ピリジルカルビノール塩酸塩（０．２７５ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液を０．１３８ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で０．２５時間攪拌した。実施例４工程ａからの生成物（０．２２５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間、次いで６０℃で１５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチルで更に抽出し（２回）、一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで摩砕し、標記化合物を得た(０．１６ｇ，５６％)。実施例５３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン中間体１６−クロロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）［３−（メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）］カルボン酸エチル室温で窒素下、１，２−ジクロロエタン中のアセトアミドオキシム（１０．０ｇ，０．１３５ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ピリジン（３２．７ｍＬ，０．４０４ｍｏｌ）を滴下添加した。混合液を０℃に冷却し、塩化エチルオキサリル（２２．６ｍＬ，０．２０２ｍｏｌ）を０．２時間で滴下添加した。０℃で０．１時間攪拌後、混合液を室温に０．３時間温め、次いで８０℃に温め、２．１時間攪拌した。混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記オキサジアゾール（２０．０５ｇ，９５％）を得た。ｂ）６−クロロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル） −７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン無水ジオキサン（２８ｍＬ）中の３−クロロ−６−ヒドラジノ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（１．１８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−（メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）］カルボン酸エチル（０．９８７ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を３日間還流攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン（１２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。ジクロロメタンを分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、残渣に、１５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行ない、標記生成物（０．３２ｇ，１９％）を得た。３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例４工程ｂに記載の方法を用いて、前述の生成物と６−メチル−２−ピリジニルカルビノール塩酸塩から標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ，６１．９０；Ｈ，５．１０；Ｎ，２３．５０。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₂ ・０．１（酢酸エチル）・０．２Ｈ₂ＯからはＣ，６１．８１；Ｈ，５．３８；Ｎ，２３．５８％が要求される。実施例６３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ） −１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例４工程ｂに記載の方法を用いて、中間体１と２−ピリジルカルビノールから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ，６１．５６；Ｈ，４．９６；Ｎ，２４．７２。Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₇Ｏ₂ ・０．１Ｈ₂ＯからはＣ，６１．４０；Ｈ，４．９５；Ｎ，２５．０６％が要求される。実施例７３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（３−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ） −１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン室温、窒素下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−ピリジルカルビノール（１１２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液を６３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を０．８時間攪拌した。この時点で、中間体１（２５０ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２２時間攪拌した。水（３４ｍＬ）を加え、得られた沈殿を１．２５時間攪拌し、次いで濾過で集めた。酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶化（酢酸エチル／ジエチルエーテル）により、標記生成物を得た（１３２ｍｇ，４３％）。分析：実測値Ｃ６１．４４；Ｈ４．９４；Ｎ２４．８９。Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₇ＯからはＣ６１．６９；Ｈ４．９２；Ｎ２５．１８％が要求される。実施例８６−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（３−メチル −１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ −（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例７に記載の方法に従い、塩基としてリチウムヘキサメチルジシリルアジドを用い、中間体１と２−ヒドロキシメチル −５，６−ジメチルピリジン（特許ＷＯ９３／２１１５８に記載のように製造）から標記化合物を製造した。実施例９６−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（３−メチル −１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ −（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例８に記載の方法を用い、中間体１と２−ヒドロキシメチル−４，６−ジメチルピリジン（J.Am.Chem.Soc.,1954,76,1286に記載の方法と類似の方法で製造）から標記化合物を製造した。ｍｐ２０４−２０５℃；ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ４１８［ＭＨ］⁺。実施例１０３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）６−（２−キノリノ）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）− １，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）２−（ヒドロキシメチル）キノリンＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩（１．５０ｇ，７．００ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム三水和物（２．８６ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素下、１００℃で６時間加熱した。反応混合液をエーテルに注ぎ、水で洗浄し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。残渣をメタノール／水（９：１）（４０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．５０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を０．７５時間加熱還流した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し（１回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。残渣に、酢酸エチル／ヘキサン（４：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、標記アルコールを得た（０．８５ｇ，７６％）。ｂ）３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（２− キノリノ）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例７に記載の方法を用い、中間体１と前述のアルコールから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ６４．８１；Ｈ４．５１；Ｎ２１．７４。Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₂・０．３Ｈ₂ＯからはＣ６４．７９Ｈ４．８９；Ｎ２２．０４％が要求される。実施例１１３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）６−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン室温、窒素下、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４ −トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（純度５５％のサンプルを６２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間攪拌後、混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液（２回）と水（１回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。残渣に、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、次いで再結晶化し（酢酸エチル／ヘキサン）、標記生成物を得た（２１ｍｇ，４７％）。分析：実測値Ｃ５６．５４；Ｈ４．６９；Ｎ２２．９１。Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₇Ｏ₃・Ｈ₂ ＯからはＣ５６．７３；Ｈ４．９９；Ｎ２３．１５％が要求される。実施例１２６−（２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）２−（ヒドロキシメチル）−１−｛[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル｝−イミダゾール０℃で、メタノール（３０ｍＬ）中の１−{[２−トリメチルシリル]エトキシ] メチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒド(７.４５ｇ,３３ｍｍｏｌ)(J.Org.Chem.，1986,51，1891に記載のように製造)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０．６７時間０ ℃で攪拌し、ブライン（１５ｍＬ）を加え、混合液を０．２５時間室温で攪拌した。メタノールを真空蒸発させ、水溶液を酢酸エチルで洗浄した（３×５０ｍＬ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、油状物を得、それは０℃で結晶化した。固体を洗浄し、再結晶化し（ヘキサン）、標記イミダゾールを無色結晶として得た（１．９９ｇ，２６％）。ｂ）３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−［２− { １−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル}イミダゾリル］メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例７に記載の方法を用いて、中間体１と前述のアルコールから標記化合物を製造した。ｃ）６−（２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４− オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０− エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン５ＮＨＣｌ（１４ｍＬ）中の前述の生成物（３５５ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を２．３時間４０℃で加熱した。エタノールを加え、混合液を真空蒸発させた。残渣をエタノールと共に共沸させ（２回）、ジクロロメタンと水の間で分配し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性化した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで再抽出した（１回）。一緒にした有機抽出液を水で洗浄し（１回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、残渣を再結晶化させ（酢酸エチル −ヘキサン）、標記化合物を得た（１９０ｍｇ，７２％）。分析：実測値Ｃ５７．３０；Ｈ４．８４；Ｎ２９．１４。Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₈Ｏ₂・０．０５Ｈ₂ＯからはＣ５７．００；Ｈ４．８１；Ｎ２９．５４％が要求される。実施例１３６−［２−（１−メチル）イミダゾリル］メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例７に記載の方法を用いて、中間体１と１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ５７．９１；Ｈ５．０２；Ｎ２８．０７。Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₈Ｏ₂・０．２Ｈ₂ＯからはＣ５７．６２；Ｈ５．１９；Ｎ２８．２９％が要求される。実施例１４６−［２−（シアノ）フェニル］メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４ −オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０ −エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）２−シアノベンジルアルコール０℃、窒素下、エタノール（２０ｍＬ）中の２−シアノベンズアルデヒド（３．００ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で０．８時間攪拌し、次いで溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の間で分配し、水層を分離し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、残渣に、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標記アルコールを得た（１．７１ｇ，５６％）。ｂ）６−［２−（シアノ）フェニル］メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例７に記載の方法を用いて、中間体１と前述のアルコールから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ６３．６２；Ｈ，４．４０；Ｎ２３．３８。Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₇Ｏ₂からはＣ６３．９１；Ｈ４．６３；Ｎ２３．７２％が要求される。実施例１５６−（２−ブロモフェニル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例７に記載の方法を用い、中間体１と２−ブロモベンジルアルコールから標記化合物を製造した。実施例１６３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（４−チアゾロ）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ） −１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例８に記載の方法を用い、中間体１と４−ヒドロキシメチルチアゾール（ J.Am.Chem.Soc.，1954，76，1286に記載の方法と類似の方法で製造）から標記化合物を製造した。ｍｐ１１９−１２１℃；ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ４１８[ＭＨ]⁺。実施例１７３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）Ｎ−ヒドロキシメチルカルホニルピロリジンピロリジン（１６．０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）中のグリコール酸メチル（２．０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を９０℃で３時間加熱した。ピロリジンを蒸留で除去し、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と２ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタンで再抽出した（２回）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記ピロリジンを得た（２．０ｇ，７０％）。ｂ）３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（Ｎ− ピロリジニルカルボニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例７に記載の方法を用い、中間体１と前述のアルコールから標記化合物を製造した。ｍｐ２３４−２３５℃。分析：実測値Ｃ５８．４７；Ｈ５．７２；Ｎ２３．４７。Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₇Ｏ₃・０．１５Ｈ₂ＯからはＣ５８．２８；Ｈ５．７０；Ｎ２３．７９％が要求される。実施例１８３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例５に記載の方法を用い、プロピオンアミドオキシムから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ６３．２８；Ｈ２３．４９；Ｎ２３．２４。Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₇Ｏ₂からはＣ６３．２９；Ｈ５．５５；Ｎ２３．４９％が要求される。実施例１９３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（６ −メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ −（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例５に記載の方法を用いて、２−メチルプロピオンアミドオキシムから標記化合物を製造した。ｍｐ１８５−１８７℃。分析：実測値Ｃ６３．６８；Ｈ５．４５；Ｎ２２．３８。Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏ₂からはＣ６４．０２；Ｈ５．８４；Ｎ２２．７２％が要求される。実施例２０６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−［３−（ピリジン− ３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）３−ピリジルカルボキサミドオキシムエタノール（１００ｍＬ）中の３−シアノピリジン（１０．０ｇ，９６ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１５０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．３ｇ，１９２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５．９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。混合液を１６時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、セライト床で濾過し、真空蒸発させ、標記オキシムを得た。ｂ）［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］カルボン酸エチルＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の前述のアミドオキシム（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）と４Åモレキュラーシーブの混合液を、窒素下、室温で激しく攪拌した。水素化ナトリウム（油中６０％分散液を０．９６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を０．１時間攪拌し、次いで塩化エチルオキサリル（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１時間加熱還流し、室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し（２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。残渣に、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標記生成物を得た（１．３０ｇ，２８％）。ｃ）６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７，８，９，１０ −テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例５工程ｂ−ｃに記載の方法を用いて、前述のエステルから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ５５．０５；Ｈ５．１８；Ｎ２０．４５。Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₈Ｏ₂・１．２Ｈ₂ＯからはＣ５５．３１；Ｈ４．８１；Ｎ２０．６４％が要求される。実施例２１６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−［３−（ピリジン− ４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例２０に記載の方法を用い、４−シアノピリジンから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ６４．８０；Ｈ４．５６；Ｎ２３．６２。Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₈Ｏ₂・０．１（ＣＨ₂Ｃｌ₂）からはＣ６４．３７；Ｈ４．５６；Ｎ２４．０２％が要求される。実施例２２６−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４− ａ］フタラジン実施例５工程ｂ及び実施例９に記載の方法を用い、［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］カルボン酸エチル、３−クロロ −６−ヒドラジノ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２］ドデカ−２（７），３，５−トリエン及び２−ヒドロキシメチル−５，６−ジメチルピリジンから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ６５．１４；Ｈ４．７５；Ｎ２３．１２。Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₈Ｏ₂からはＣ６４．９９；Ｈ５．０３；Ｎ２３．３２％が要求される。実施例２３３−（２−メチルオキサゾル−４−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ −７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）（２−メチル−２−オキサゾリン−４−イル）カルボン酸エチル０℃、窒素下、ジタロロメタン（１５０ｍＬ）中のＬ−セリンエチルエステル塩酸塩（５．００ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）とエチルアセトイミデート塩酸塩（３．６４ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に、トリエチルアミン（８．２ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０℃で１．２５時間、室温で１９時間攪拌し、次いでジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、残渣にジエチルエーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標記エステルを得た（２．６８ｇ，３７％）。ｂ）（２−メチルオキサゾル−４−イル）カルボン酸エチル −１５℃、窒素下、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の前述の化合物（２．１８ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（３．７０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合液を７時間照射した。二回目のＮ−ブロモスクシンイミド（０．４５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を更に４時間照射した。反応混合液を濾過し、濾液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。残渣に、ジエチルエーテル／ヘキサン（７０：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標記エステルを得た（０．９５ｇ，４４％）。ｃ）２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．９７ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（６ｍＬ）中の前述のエステル（０．９４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。室温で１．２５時間後、メタノールを真空蒸発させ、水溶液を０〜５℃に冷却し、５ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。エタノールを加え、溶媒を真空蒸発させ、残りをエタノールと共沸させた。得られた固体をエタノールと混合し、濾過し、真空蒸発させた。この方法を繰返し、標記酸を得た（０．７７６ｇ，１００％）。ｄ）６−クロロ−３−（２−メチルオキサゾル−４−イル）−７，８，９，１０ −テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン室温、窒素下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の前述の酸（０．７５５ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０１１ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１．１時間攪拌し、次いで３−クロロ−６ −ヒドラジノ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（１．３３５ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、溶媒を真空蒸発させ、残渣を水で摩砕した。固体を濾過し、水とヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、ケトヒドラジンを得た（１．６４５ｇ，８３％）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ３３４［ＭＨ］⁺。キシレン（２８ｍＬ）中のケトヒドラジン（１．８５５ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン塩酸塩（０．１８６ｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、粗生成物に、７％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標記フタラジンを得た（０．９１７ｇ，５２％）。ｅ）３−（２−メチルオキサゾル−４−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４− トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例７に記載の方法を用いて、前述のフタラジンと２−ピリジルカルビノールから標記化合物を製造した。ｍｐ２２２− ２２４℃。分析：実測値Ｃ６５．０４；Ｈ５．１１；Ｎ２１．３３。Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂からはＣ６４．９４；Ｈ５．１９；Ｎ２１．６４％が要求される。実施例２４３−（２−メチルオキサゾル−４−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）− １，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例７に記載の方法を用い、６−クロロ−３−（２−メチルオキサゾル−４ −イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンと６−メチル−２−ピリジルカルビノールから標記化合物を製造した。ｍｐ１９５−１９７℃。分析：実測値Ｃ６５．３６；Ｈ５．５１；Ｎ２１．０２。Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂からはＣ６５．６６；Ｈ５．５１；Ｎ２０．８８％が要求される。実施例２５３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４− トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例１工程ｂに記載の方法を用い、６−クロロ−３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ） −１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンと２−ピリジルカルビノールから標記化合物を製造した。実施例２６３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−シアノフェニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例１工程ｂの方法を用い、６−クロロ−３−（５−メチルイソオキサゾル −３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンと２−シアノベンジルアルコールから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ６４．５２；Ｈ４．９０；Ｎ１９．４０。Ｃ₂₃ Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂・０．９Ｈ₂ＯからはＣ６４．４４；Ｈ５．１３；Ｎ１９．６１％が要求される。実施例２７６−（３−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（２−ピラジニル） −７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例１工程ｂに記載の方法を用い、６−クロロ−３−（２−ピラジニル）− ７，８，９，１０−テトラヒドロー（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンと３−メチル−２−ピリジルカルビノールから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ６６．３９；Ｈ５．３６；Ｎ２４．５３。Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₂からはＣ６６．１５；Ｈ５．３０；Ｎ２４．５５％が要求される。実施例２８３−（２−ピラジニル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４− ａ］フタラジン実施例１工程ｂに記載の方法を用い、６−クロロ−３−（２−ピラジニル）− ７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンと２−ピリジルカルビノールから標記化合物を製造した。分析：実測値Ｃ６４．３４；Ｈ４．９９；Ｎ２４．７４。Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₇Ｏ・０．５Ｈ₂ＯからはＣ６３．９５；Ｈ５．１１；Ｎ２４．８６％が要求される。実施例２９３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４− トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンａ）３−クロロ−６−ヒドラジノ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．１．２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン参考例１工程ａでビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物の代わりに２−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸無水物を用い、参考例１工程ａ−ｃに記載の方法を用いて製造した。ｂ）３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例１工程ａに記載の方法を用いて、前述のヒドラジンと５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を結合させた。実施例１工程ｂに記載の方法を用い、得られたトリアゾロピリダジンを２−ピリジルカルビノールと反応させた。分析：実測値Ｃ６３．０８；Ｈ４．６７；Ｎ２１．６１。Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏ₂・０．４５Ｈ₂ＯからはＣ６２．８８；Ｈ４．９８；Ｎ２１．９７％が要求される。実施例３０３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（６−メチルピリジン−２ −イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例１工程ａに記載の方法を用いて、３−クロロ−６−ヒドラジノ−４，５ −ジアザトリシクロ［６．２．１．２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエンと５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を結合させた。実施例１工程ｂに記載の方法を用い、得られたチアゾロピリダジンを６−メチル−２−ピリジルカルビノールと反応させ、標記化合物を得た。実施例３１３−（３−フリル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０− テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例１工程ａに記載の方法を用いて、３−クロロ−６−ヒドラジノ−４，５ −ジアザトリシクロ［６．２．１．２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエンと３−フロ酸を結合させた。実施例１工程ｂに記載の方法を用い、得られたトリアゾロピリダジンを２−ピリジルカルビノールと反応させ、標記化合物を得た。分析：実測値Ｃ６５．０４；Ｈ４．６０；Ｎ１８．７７％。Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₂・０．６Ｈ₂ＯからはＣ６４．８９；Ｈ４．９６；Ｎ１８．９２％が要求される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者マクレオド，アングス・ムーレイイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ムカナン，ルスイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者リーブ，オーステイン・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者スターンフエルド，フランチンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ストリート，レスリー・ジヨージフイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである；Ｘは、ＮＲ²Ｒ³；Ｒ⁶、ハロゲン、ＣＮ及びＯＲ⁶（式中、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル又はＣＦ₃である）から独立に選択される１個もしくは２個の基で場合によっては置換されたフェニル、又はメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基で場合によっては置換されたフェニル；あるいは酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５員の複素芳香環（ここで、ヘテロ原子の最大１個は酸素又は硫黄である）、又は１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子を含む６員の複素芳香環（ここで、環は、場合によってはベンゼン環に融合し、Ｒ⁷、ＯＲ⁷、ＯＣＯＲ⁷、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、ＣＮ及びＣＦ₃（式中、Ｒ⁷ は独立に、Ｒ⁶のために定義されているとおりであり、Ｒ⁸は独立に、Ｒ²のために定義されているとおりであり、Ｒ⁹は独立に、Ｒ³のために定義されているとおりである）から独立に選択される１個以上の基で場合によっては置換されている；６員複素芳香環がピリジンのとき、それは場合によってはＮ−オキシドの形態である）である；Ｙは、場合によってはオキソ基で置換された、場合によっては分岐したＣ_1-4アルキリデンである；Ｚは、ピラジン、ピリミジン、あるいは最低１個の窒素又は１個の酸素を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個、２個もしくは３個の他のヘテロ原子を場合によっては含む５員の複素芳香環（ここで、他のヘテロ原子の最大１個は酸素又は硫黄であり、環は、Ｒ¹、ＮＲ²Ｒ³、ＮＲ²ＣＯＲ³、ＣＮ、ＣＦ₃、フェニル、ベンジルもしくはピリジル基で場合によっては置換されている）である；Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル又はＣＦ₃である；Ｒ²及びＲ³は各々独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル又はＣＦ₃である、あるいはＲ²及びＲ³はそれらが結合する窒素原子と一緒に４員〜７員の環を形成する；及びｎは１又は２である］の化合物、又は医薬として許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。２．式II ［式中、Ｚは請求項１に定義されている；Ｘ¹は、１個又は２個のＣ_1-6アルキル基で場合によっては置換された１個又は２個の窒素原子を含む６員の複素芳香環（ここで、環は、ベンゼン環に場合によっては融合し、６員複素環がピリジンのとき、それは場合によってはＮ−オキシドの形態である）；１個又は２個の窒素原子と、場合によっては窒素、酸素又は硫黄から選択される１個の更なるヘテロ原子を含み、Ｃ_1-6アルキルで場合によっては置換された５員の複素芳香環；式ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹のアミン（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に、水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に結合し、４員〜７員環を形成する）；又はＢｒもしくはＣＮで場合によっては置換されたフェニル環である；及びＹ¹はＣＨ₂又はＣＨＣＯである］の請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。３．式Ｉ” ［式中、Ｌ”はＯである；Ｘ”は非置換のピリジル又はＣ_1-6アルキルで置換されたピリジルである；Ｙ”はＣＨ₂である；及びＺ”は、非置換であるか、又はＣ_1-6アルキルで置換された、フラン、イソオキサゾール又はピラジンである］の請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。４．３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０− エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−フリル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ− ７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（２−フリル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０ −テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（２−ピラジニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（３−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）６−（２−キノリノ）メチルオキシ−−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）６−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−［２−（１−メチル）イミダゾリル］メチルオキシ−３−（３−メチル− １，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ− （７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−［２−（シアノ）フェニル］メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（２−ブロモフェニル）メチルオキシ−３−（３−メチル−１，２，４− オキサジアゾル−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０− エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（４−チアゾロ）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ） −１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−［３−（ピリジン −３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７，８，９，１０− テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−［３−（ピリジン −４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７，８，９，１０− テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４ −ａ］フタラジン；３−（２−メチルオキサゾル−４−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（２−メチルオキサゾル−４−イル）−６−（６−メチルピリジン−２− イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ） −１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；並びに医薬として許容できるその塩及びプロドラッグ；である化合物。５．３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−シアノフェニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；６−（３−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（２−ピラジニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（２−ピラジニル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４ −ａ］フタラジン；３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４ −トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）−６−（６−メチルピリジン− ２−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（３−フリル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０ −テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；並びに医薬として許容できるその塩及びプロドラッグ；である化合物。６．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又は医薬として許容できるその塩と、医薬として許容できる担体を含む医薬製剤。７．治療において使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。８．認知力を高める医薬の製造のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又は医薬として許容できるその塩の使用。９．認知力不足を患う患者の治療方法であって、該患者に有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又は医薬として許容できるその塩を投与することを特徴とする該方法。１０．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、式IIIの化合物を、式IV ［式中、ｎ、Ｌ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記定義のとおりであり、Ｇは脱離基である］の化合物と反応させることを特徴とする該方法。