KR20010041234A

KR20010041234A - 치환된 1,2,4-트리아졸로[3,4-ａ]피리다진

Info

Publication number: KR20010041234A
Application number: KR1020007009325A
Authority: KR
Inventors: 칼링윌리엄로버트; 라듀와헤티타마라; 맥클레오드앵거스머레이; 머천트케빈존; 무어케빈윌리엄; 스턴펠드프란신; 스트리트레슬리조지프
Original assignee: 더블유. 지. 콜; 머크 샤프 앤드 돔 리미티드
Priority date: 1998-02-25
Filing date: 1999-02-17
Publication date: 2001-05-15
Also published as: CZ20003114A3; IL137117A0; CZ291302B6; YU46500A; EE200000514A; NO20004242L; NO20004242D0; BR9908155A; US6448249B1

Abstract

치환된 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 인지 강화 치료에의 용도, 이를 함유하는 조성물 및 이의 제조방법에 대해 기술한다.

Description

치환된 1,2,4-트리아졸로[3,4-ａ]피리다진{Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]pyridazine}

본 발명은 치환된 트리아졸로-피리다진 유도체, 치료에의 이의 용도, 이를 함유하는 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 이르러, 벤조디아제핀 수용체 부분 또는 완전 역길항근으로 이전에 기술된 보다 낮은 위험도의 경련(proconvulsant) 효과로 사용될 수 있는 인지 강화 효과를 가진 약물을 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다. α5 수용체에 대한 역길항근이며 α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역길항근이 바람직하다.

유럽 특허원 제0085840호 및 제0134946호는 항불안 활성을 갖는 것으로 언급되는 1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 유도체의 관련 시리즈에 대해 기술하고 있다. 하지만, 이러한 공보물의 어디에도 본 발명의 화합물에 대한 제안이 기재되어 있지 않으며, 이러한 출원에 기재된 화합물은 어떠한 인지 강화 특성을 갖는다고 기재되어 있지 않다.

본 발명은 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 화합물을 제공한다.

인지 강화는 문헌[참조:McNamara and Skelton, Psychobiology, 21:101-108]에 보고된 바와 같은 모리스(Morris) 수중 미로(watemaze)에서 이러한 화합물을 시험함으로써 보여질 수 있다. 각종 수용체 아종(subtype)에서의 관능성 효능은 WO-A-9625948에 기재된 방법을 사용하여 계산할 수 있다.

따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 중추 신경계의 각종 장애에 사용될 수 있다. 이러한 장애는 섬망, 치매 및 건망증 및 기타 인지성 장애를 포함한다. 섬망의 예로는 물질 중독 또는 물질 금단에 의한 섬망, 다수의 병인에 의한 섬망 및 NOS 섬망(달리 구체화되지 않음)이 있다. 치매의 예로는 발병증이 없거나 섬망, 망상 또는 우울증을 동반할 수 있는 선발성 알츠하이머형 치매, 발병증이 없거나 섬망, 망상 또는 우울증을 동반할 수 있는 후발성 알츠하이머형 치매, 발병증이 없거나 섬망, 망상 또는 우울증을 동반할 수 있는 혈관성 치매, HIV 질병에 기인한 치매, 뇌종양에 기인한 치매, 파킨슨병에 기인한 치매, 헌팅턴병에 기인한 치매, 피크병에 기인한 치매, 클라우츠펠트-야곱병에 기인한 치매, 물질-유도된 지속 또는 다수의 병인에 기인한 치매, 및 NOS 치매가 있다. 건망증 장애의 예로는 특정 의학 조건에 기인한 건망증 장애, 물질-유도된 지속 건망증 장애 또는 NOS 건망증 장애가 있다.

또한 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는 이러한 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 분말제, 그래뉼, 멸균 비경구 용제 또는 서스펜젼, 계량된 에어로졸 또는 액체 분무제, 드롭제, 앰풀, 경피성 패치, 자가-주사 장치 또는 좌약이며; 경구, 비경구, 경비, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용이다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적 정제화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토오즈, 수크로즈, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검 또는 계면활성제, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 폴리에틸렌 글리셀, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 함께 혼합시켜 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성시킨다. 균질 상태의 이러한 예비제형 조성물을 언급하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물이 동일 효과의 단위 용량 형태, 예를 들어 정제, 환제 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 이어서, 이러한 고체 예비제형 조성물을 본 발명의 화합물 0.1 내지 약 500mg을 함유하는 상기 형태의 단위 용량 형태로 세분한다. 전형적인 단위 용량 형태는 1 내지 100mg, 예를 들어 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100mg의 활성 성분을 함유한다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 제피되거나 달리 합성되어 지연된 활성의 장점을 갖는 복용 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 후자가 전자를 감싸는 형태인 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있다. 2개의 성분은 소장의 층에 의해 분리되어 위에서의 분해에 견디고 내부 성분을 십이지장으로 손상되지 않은 채 이동시키거나 방출이 지연되도록 할 수 있다. 다양한 물질이 이러한 소장의 층 또는 제피물로서 사용될 수 있는데, 이러한 물질은 다수의 중합성 산 및 중합성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.

경구 투여 또는 주사에 의해 도입될 수 있는 본 발명의 신규한 조성물의 액체 형태는 수성액, 적당히 향미처리된 시럽, 수성 또는 유성 서스펜젼 및 식용유, 예를 들어 목화씨 유, 참깨 유, 코코넛 유 또는 땅콩 유뿐 아니라, 엘릭서제 및 유사 약제학적 비이클로 향미처리된 에멀젼을 포함한다. 수성 서스펜젼을 위한 적당한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

본 발명은 또한 인지 강화용 약물의 제조에, 바람직하게는 알츠하이머병과 같은 치매성 질환을 겪는 사람에 대한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

인지 강화 목적을 위해, 적당한 용량 수준은 약 0.01 내지 250mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.01 내지 100mg/kg/day, 특히 약 0.01 내지 5mg/kg체중/day이다. 화합물은 1일당 1 내지 4회의 섭생으로 투여될 수 있다. 하지만, 몇몇 경우에는 이러한 제한을 넘어서는 용량이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들어 절굿공이 및 유발 또는 산업상 이의 등가물을 사용하여 1 내지 10μM, 바람직하게는 5μM 미만의 입자 크기로 제형화하기 전에 분쇄하는 것이 바람직하다. 화합물을 당분야에 공지된 방법으로 초미 분쇄 또는 초음파 분쇄하거나, 예를 들어 US-A-5145684에 기재된 방법으로 나노분쇄(nononised)할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데, 이는 메틸화제, 예를 들어 리튬 헥사메틸디실라지드를 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸옥시-1,2,4-트이아졸로[3,4-a]프탈라진과 반응시킴을 포함한다.

반응은 일반적으로 용매, 예를 들어 DMF내에서, 일반적으로 불활성 기체, 예를 들어 질소하에서 수행된다. 반응 혼합물을 일반적으로 4 내지 12시간 동안 방치한다. 목적 생성물을 일반적으로 기타 반응 생성물로부터 통상적 분리 기술, 예를 들어 예비 HPLC에 의해 정제한다.

상기 임의의 합성 절차 동안에, 임의의 관심 분자 상에 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적 보호 그룹, 예를 들어 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene ＆ P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, 1991]에 기재된 것에 의해 달성될 수 있다. 보호 그룹은 당분야에 공지된 방법으로 편리한 후속적 단계에서 제거될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 [³H]-플루마제닐이 Ltk 세포에서 안정하게 발현되는 α5 하위단위를 함유하는 사람 GABA_A수용체의 벤조디아제핀 결합 위치에 결합하는 것을 강력하게 억제한다.

시약

·인산 완충된 염수(PBS)

·분석 완충액: 10mM KH₂PO₄, 100mM KCl, pH 7.4 실온

·분석 완충액 중의 [³H]-플루마제닐(α1β3γ2 세포에 대해 18nM; α2β3γ2 세포에 대해 18nM; α3β3γ2 세포에 대해 10nM; α5β3γ2 세포에 대해 10nM)

·분석 완충액 중의 플루니트라제팜 100μM

·분석 완충액 중에 재현탁된 세포(1 트레이 당 10㎖).

세포 포획

부유물을 세포로부터 제거한다. PBS(약 20㎖)를 첨가한다. 세포를 긁어내고 50㎖ 원심분리 튜브에 적재한다. 추가의 10㎖ PBS로 이러한 절차를 반복하여 대부분의 세포를 제거됐는지를 확인한다. 세포를 벤치탑(benchtop) 원심분리기에서 3000rpm으로 20분 동안 원심분리함으로써 팰릿화한 다음, 경우에 따라 동결시킨다. 팰릿을 세포의 트레이(25cm x 25cm) 당 10㎖ 완충액에 재현탁시킨다.

분석

딥 96-웰 플레이트에서 또는 튜브에서 수행될 수 있다. 각각의 튜브는 다음을 함유한다:

·분석 완충액 300㎕

·[³H]-플루마제닐(α1β3γ2에 대한 최종 농도: 18nM; α2β3γ2에 대해 1.8nM; α3β3γ2에 대해 1.0nM; α5β3γ2에 대해 1.0nM)

·화합물이 10% DMSO에 용해되는 경우, 완충액 또는 용매 담체(예를 들어 10% DMSO) 50㎕; 시험 화합물 또는 플루니트라제팜(비-특정 결합을 측정하기 위해), 10μM 최종 농도

·세포 100㎕.

분석물을 40℃에서 1시간 동안 배양한 다음, 톰텍(Tomtec) 또는 브랜들(Brandel) 세포 하비스터를 사용하여 GF/B 필터상으로 여과한 다음, 빙냉 분석 완충액으로 3 x 3㎖ 세척한다. 필터를 건조시키고 액체 섬광 계수기로 계수한다. 전체 결합에 대한 예상치는 액체 섬광 계수기를 사용하는 경우, 전체 카운트에 대해 3000 내지 4000dpm이고 비-특정 결합에 대해 200dpm 미만이거나, 멜티렉스(meltilex) 고체 섬광제를 사용하는 경우, 전체 카운트에 대해 1500 내지 2000dpm이고 비-특정 결합에 대해 200dpm 미만이다. 결합 파라미터는 비-선형 리스트 스퀘어 리그레션 분석에 의해 결정하고, 이로부터 억제 상수 K_i를 시험 화합물에 대해 계산할 수 있다.

첨부된 실시예의 화합물을 상기 분석으로 시험하고, 사람 GABA_A수용체의 α5 하위단위로부터 [³H]Ro 15-1788을 대체하기 위한 100nM 이하의 K_i값을 가짐을 밝혀냈다.

본 발명의 화합물이 래트 물속 미로 시험에서 인지를 강화시키는 것으로 나타났다(Morris, Learning and Motivation, 1981, 12, 239ff). 본 발명의 화합물이 인지를 강화시킨다는 것을 입증하기 위한 방법의 세부사항은 WO-A-9625948에 기재되어 있다. 이는 본 발명의 화합물이 40% 수용체 점유율을 갖는 0.3mg/kg의 최소 효과 용량에서 입증되었다. 3mg/kg의 용량에서도 또한 입증되었다.

본 발명의 화합물은 다음의 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응 조건의 세부사항 및 반응 절차의 명백한 변형은 당업자의 능력내에 있다.

중간체 1

6-클로로-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진

a) 1-클로로-4-하이드라지노프탈라진

1,4-디클로로프탈라진(20.0g, 0.100mol)을 에탄올(500㎖) 중의 히드라진 1수화물(37.3g, 0.765mol)의 끓는 용액에 첨가하고 혼합물을 환류온도에서 0.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 고체를 여과하여 수집하고 에테르로 세척한다. 이러한 물질을 n-부탄올 및 암모니아 용액(sp. gr. 0.91)에 용해시키고, 고체가 용해될 때까지 가열한다. 유기 층을 분리시키고, 진공에서 증발시키고 잔류물을 크실렌과 공비시키고(2x), 진공에서 건조시켜 표제-히드라진(11.5g, 59%)을 수득한다.¹H NMR (250MHz, d₆DMSO) δ 7.84-8.04(3H, m, Ar-H), 8.20(1H, m, Ar-H); MS(ES⁺) m/e 194[MH]⁺.

b) 5-메틸이소옥사졸-3-카복실산

아세토닐아세톤(10g, 88mmol)과 니트르산(sp. gr. 1.42)/물(2:3)(50㎖)의 혼합물을 조심스럽게 질소 스트림하에서 환류온도까지 도달시키고 1시간 동안 끓인다. 용액을 실온까지 냉각시키고 밤새 방치한다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 물(2x7㎖) 및 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제-산(4.4g, 40%)을 수득한다.¹H NMR (CDCl₃) δ 2.50(5H, d, J=0.8Hz, Me), 6.41(1H, d, J=0.8Hz, Ar-H).

c) 6-클로로-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진

5-메틸이소옥사졸-3-카복실산(5.24g, 41.3mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(10.5g, 41.2mmol) 및 트리에틸아민(11.5㎖, 82.5mmol)을 디클로로메탄(1ℓ) 중의 1-클로로-4-히드라지노프탈라진(8.00g, 41.2mmol)의 교반된 현탁액에 질소하에 0℃에서 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물로 연마하고 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 케토히드라진(11g)을 수득한다. MS(ES⁺) m/e 304 [MH]⁺. 크실렌(500㎖) 중의 케토히드라진(11g) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(2.2g, 20% w/w)의 용액을 환류 온도에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고(x2), 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 증발시키고, 고체를 재결정화(디클로로메탄/헥산)시켜 표제-화합물(6.8g, 58%)을 수득한다.¹H NMR (360MHz, CDCl₃) δ 3.59(3H, s, Me), 6.09(1H, s, Ar-H), 7.95(1H, m, Ar-H), 8.07(1H, m, Ar-H), 8.34(1H, m, Ar-H), 8.78(1H, s, Ar-H); MS(ES⁺) m/e 286 [MH]⁺.

참조 실시예 1

3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(2-피리딜)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진

수소화나트륨(오일중의 60% 현탁액 244g, 6.10mmol)을 DMF(60㎖) 중의 2-피리딜카비놀(470mg, 4.27mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 0.25시간 동안 교반한다. 그런 다음, 중간체 1(1160mg, 4.07mmol)을 첨가하고 혼합물을 0.25시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고(x2), 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 증발시킨다. 3% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔상의 섬광 크로마토그래피한 다음, 재결정화(디클로로메탄/헥산)시켜 표제-생성물(640mg, 44%)을 수득한다. 융점 234 내지 236℃;¹H NMR (360MHz, CDCl₃) δ 2.59(3H, d, J=0.8Hz, Me), 5.77(2H, s, CH₂), 6.82(2H, d, J=0.8Hz, Ar-H), 7.30(1H, m, Ar-H), 7.74-7.85(3H, m, Ar-H), 7.95(1H, m, Ar-H), 8.33(1H, d, J=7.8Hz, Ar-H), 8.64-8.72(2H, m, Ar-H); MS(ES⁺) m/e 359 [MH]⁺; 분석 실험치 C, 62.93; H, 3.56; N, 22.94. C₁₉H₁₄N₆O₂0.05(CH₂Cl₂)는 C, 63.10; H, 3.92; N, 23.17%를 요구한다.

참조 실시예 2

6-(6-브로모피리딘-2-일)메틸옥시-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진

표제-화합물을 중간체 1 및 2-브로모피리딘-6-메탄올로부터 참조 실시예 1에 제시된 절차에 따라서 제조한다(Tetrahedron Lett., 196, 50, 2537). 생성물을 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 유리시키고, 생성되는 침전물을 여과한다. 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하고, 재결정화(에틸 아세테이트-메탄올)시켜 표제-프탈라진을 수득한다. 융점 247.5 내지 249℃;¹H NMR (360MHz, CDCl₃) δ 2.61(3H, d, J=0.7Hz, Me), 5.73(2H, s, CH₂), 6.82(1H, d, J=0.7Hz, Ar-H), 7.48(1H, d, J=7.8Hz, Ar-H), 7.63(1H, t, J=7.7Hz, Ar-H), 7.76(1H, d, J=7.4Hz, Ar-H), 7.84(1H, t, J=8.4Hz, Ar-H), 7.98(1H, t, J=8.4Hz, Ar-H), 8.31(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H), 8.70(1H, d, Ar-H); MS(ES⁺) m/e 437 [MH]⁺; 분석 실험치 C, 52.27; H, 2.85; N, 19.14. C₁₉H₁₃N₆O₂Br. 0.1(H₂O)는 C, 51.98; H, 3.03; N, 18.60%를 요구한다.

중간체 2

6-하이드록시-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진

물(7.5㎖) 중의 수산화나트륨 용액(0.67g, 17mmol)을 디옥산(37.5㎖) 중의 중간체 1(1.0g, 3.5mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물과 디에틸 에테르로 분획한다. 수성 층을 분리시키고, 에테르(x1)로 세척하고 이어서 pH 2가 수득될 때까지 2N 염산으로 산성화시킨다. 용액으로부터 침전된 고체를 여과하고, 수성 여과액을 디클로로메탄으로 추출한다(x3). 결합된 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 증발시키고, 침전물과 결합시켜 표제-생성물(0.45g, 48%)을 수득한다.¹H NMR (250MHz, D₆DMSO) δ 2.58(3H, d, J=0.7Hz, Me), 7.07(1H, d, J=0.9Hz, Ar-H), 7.94(1H, m, Ar-H), 8.08(1H, m, Ar-H), 8.24(1H, d, J=7.4Hz, Ar-H), 8.54(1H, t, J=7.4Hz, Ar-H), 13.32(1H, brs, NH); MS(ES⁺) m/e 268 [MH]⁺

참조 실시예 3

3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진

a) 5-포르밀-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,2,3-트리아졸

n-부틸 리튬(헥산 중의 1.6M 용액 6.8㎖, 10.9mmol)을 THF(30㎖) 중의 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,2,3-트리아졸(2.077g, 10.42mmol)의 교반된 용액에 0.08시간 동안 질소하에 -78℃에서 적가한다(J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 1203). 용액을 0.67시간 동안 -60℃까지 가온한 다음, -78℃로 다시 냉각시키고, DMF(0.9㎖, 11.6mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온까지 가온하고 16.5시간 동안 교반한다. 포화된 염화암모늄 용액(50㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다(3 x 80㎖). 결합된 에테르성 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔상의 크로마토그래피하여 표제-트리아졸(1.713g, 72%)을 수득한다.¹H NMR (360MHz, CDCl₃) δ 0.01(9H, s, Me₃Si), 0.92-0.99(2H, m, CH₂), 3.64-3.69(2H, m, CH₂), 6.05(2H, s, CH₂), 8.31(1H, s, Ar-H), 10.12(1H, s, CHO).

b) 5-하이드록시메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,3-트리아졸

수소화붕소나트륨(0.284g, 7.51mmol)을 메탄올(8㎖) 중의 상기의 트리아졸(1.704g, 7.495mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 질소하에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 및 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄과 포화된 염수로 분획한다. 수성 층을 분리시키고 디클로로메탄으로 추가 추출한다(x2). 결합된 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔상의 크로마토그래피하여 표제-생성물(1.34g, 78%)을 수득한다.¹H NMR (360MHz, CDCl₃) δ 0.00(9H, s, Me₃Si), 0.90-0.95(2H, m, CH₂), 3.58-3.63(2H, m, CH₂), 4.84(2H, s, CH₂), 5.80(2H, s, CH₂), 7.68(1H, s, Ar-H).

c) 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-{1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,2,3-트리아졸-5-일}메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진

표제-화합물을 중간체 1 및 상기 알콜로부터 실시예 10에 제시된 방법에 따라 제조한다.¹H NMR (360MHz, CDCl₃) δ 0.00(9H, s, Me₃Si), 0.88-0.93(2H, m, CH₂), 2.63(3H, s, Me), 3.61-3.66(2H, m, CH₂), 5.92(2H, s, CH₂), 5.97(2H, s, CH₂), 7.86(1H, m, Ar-H), 8.02(1H, t, J=7.7Hz, Ar-H), 8.18(1H, s, Ar-H), 8.23(1H, d, J=8.0Hz, Ar-H), 8.76(1H, d, J=8.0Hz, Ar-H); MS(ES⁺) m/e 479 [MH]⁺.

d) 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진

상기 생성물, 에탄올(10㎖) 및 2N HCl(20㎖)의 혼합물을 50℃에서 15.25시간 동안 가열한다. 용액을 pH 12 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화시키고, 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 에탄올(x2)과 공비시키고, 0-4% 메탄올/디클로로메탄(구배 용출)으로 용출하는 실리카 겔상의 크로마토그래피하여 표제-생성물을 수득한다.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.65(3H, s, Me), 5.73(2H, s, CH₂), 7.02(1H, s, Ar-H), 7.87(1H, t, J=7.8Hz, Ar-H), 7.99-8.03(2H, m, Ar-H 2개), 8.24(1H, d, J=8.2Hz, Ar-H), 8.72(1H, d, J=7.9Hz, Ar-H); MS(ES⁺) m/e 349 [MH]⁺.

실시예 1

3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진, 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 및 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진

리튬 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1M 용액 1.63㎖, 1.63mmol)를 DMF(50㎖) 중의 참조실시예 3과 같이 제조된 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진(241mg, 0.626mmol)의 용액에 질소하에 -31℃에서 적가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 -23℃까지 가온하고, 메틸 요오다이드(0.10㎖, 1.6mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 밤새 가온한다. 물을 첨가하고, 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 분획하고 수성 층을 분리시키고 디클로로메탄(x1)으로 재추출한다. 결합된 유기 추출물을 염수(x1)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 0-5% 메탄올/디클로로메탄(구배 용출)으로 용출하는 실리카 겔상의 크로마토그래피한 다음, 5% 메탄올/1-클로로부탄으로 용출하는 예비 HPLC(YMC Sil column, 250mm x 20mm)하여 트리아졸 이성체를 분리시킨다:

최소 극성 이성체(HPLC 용매 시스템): 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.59(3H, s, Me), 4.21(3H, s, Me), 5.73(2H, s, CH₂), 6.89(1H, s, Ar-H), 7.79(1H, m, Ar-H), 7.94(1H, m, Ar-H), 8.10(1H, s, Ar-H), 8.22(1H, d, J=8.0Hz, Ar-H), 8.67(1H, d, J=8.0Hz, Ar-H); MS(ES⁺) m/e 363 [MH]⁺.

중간 극성 이성체: 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.60(3H, s, Me), 4.09(3H, s, Me), 5.78(2H, s, CH₂), 6.90(1H, d, J=0.8Hz, Ar-H), 7.80(1H, m, Ar-H), 7.94(1H, m, Ar-H), 8.25(1H, d, J=8.0Hz, Ar-H), 8.65(1H, d, J=8.0Hz, Ar-H), 8.73(1H, s, Ar-H); MS(ES⁺) m/e 363 [MH]⁺.

최대 극성 이성체(HPLC 용매 시스템): 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.56(3H, s, Me), 4.19(3H, s, Me), 5.76(2H, s, CH₂), 6.82(1H, s, Ar-H), 7.80(1H, m, Ar-H), 7.96(1H, m, Ar-H), 8.04(1H, s, Ar-H), 8.12(1H, d, J=8.8Hz, Ar-H), 8.67(1H, d, J=8.0Hz, Ar-H); MS(ES⁺) m/e 363 [MH]⁺.

Claims

3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진.
제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
인체 또는 동물체의 치료방법에서 사용하기 위한, 3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진.
인지 강화용 약물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 용도.
제1항에 따르는 화합물의 인지 강화량을 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 쇠퇴를 겪는 환자의 인지를 강화하는 방법.