CZ20003114A3 - Substituovaný 1,2,4-triazolo[3,4-a]pyridazinový derivát - Google Patents
Substituovaný 1,2,4-triazolo[3,4-a]pyridazinový derivát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003114A3 CZ20003114A3 CZ20003114A CZ20003114A CZ20003114A3 CZ 20003114 A3 CZ20003114 A3 CZ 20003114A3 CZ 20003114 A CZ20003114 A CZ 20003114A CZ 20003114 A CZ20003114 A CZ 20003114A CZ 20003114 A3 CZ20003114 A3 CZ 20003114A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- triazolo
- methyl
- compound
- methylisoxazol
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 5-Methylisoxazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLXVYTOTPXPOPS-UHFFFAOYSA-N 3-[7-methoxy-6-(1-methyltriazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-3-yl]-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound N12N=C(C=3N=NN(C)C=3)C=3C(OC)=CC=CC=3C2=NN=C1C=1C=C(C)ON=1 PLXVYTOTPXPOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical class N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 3
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIVMPMAVUMDJNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-methoxy-6-(2h-triazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-3-yl]-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound N12N=C(C3=NNN=C3)C=3C(OC)=CC=CC=3C2=NN=C1C=1C=C(C)ON=1 WIVMPMAVUMDJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNMPIJWVMVNSRD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NO1 BNMPIJWVMVNSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UQTJGZYAFKMABR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophthalazin-1-yl)hydrazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(Cl)C2=C1 UQTJGZYAFKMABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDGKNRSCDEWBR-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Br)=N1 XDDGKNRSCDEWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorophthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NN=C(Cl)C2=C1 ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJSYAGTVTDLCGA-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-5h-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-6-one Chemical compound O1C(C)=CC(C=2N3N=C(O)C4=CC=CC=C4C3=NN=2)=N1 WJSYAGTVTDLCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPALNVSONHINLP-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-3-yl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)=CC(C=2N3N=C(Cl)C4=CC=CC=C4C3=NN=2)=N1 JPALNVSONHINLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPJWVSUBZEZRG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound C1=CC=C2C=NN3C(OC)=NN=C3C2=C1 RYPJWVSUBZEZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- ICAPCLRWQFHVKF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NO1)C1=NN=C2N1N=C(C1=C(C=CC=C21)OC)C2=NN(N=C2)C Chemical compound CC1=CC(=NO1)C1=NN=C2N1N=C(C1=C(C=CC=C21)OC)C2=NN(N=C2)C ICAPCLRWQFHVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- JVJPJKLSGUJUJK-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical class C1=CC=C2C=NN3C=NN=C3C2=C1 JVJPJKLSGUJUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLQLCJNLFSVGT-UHFFFAOYSA-N [3-(2-trimethylsilylethoxymethyl)triazol-4-yl]methanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1N=NC=C1CO RFLQLCJNLFSVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMWBQEDBDAAOTF-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2h-triazol-4-ylmethoxy)ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCC1=CNN=N1 ZMWBQEDBDAAOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZUGSCILGFIPW-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(4-methyltriazol-1-yl)oxyethyl]silane Chemical compound Cc1cn(OCC[Si](C)(C)C)nn1 VCZUGSCILGFIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Substituovaný 1,2,4-triazolo[3,4-a]pyridazinový derivát
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaného triazolopyridazinového derivátu, jeho použití v lékařství, farmaceutických prostředků s jeho obsahem a způsobu jeho výroby.
Dosavadní stav techniky
Autoři vynálezu nyní zjistili, že je možné získat léčiva s účinky na zlepšení vnímání, která je možno používat s menším rizikem podpory křečových účinků, které byly dříve popsány s částečnými nebo úplnými inverzními agonisty benzodiazepinového receptorů. Výhodné jsou látky s inverzním agonistickým účinkem na a5 receptor, které jsou současně relativně prosté aktivity na vazebných místech receptorů cd, cc2 a cc3.
Evropské patentové přihlášky 0085840 a 0134946 popisují příbuznou řadu derivátů 1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazinu, o kterých se uvádí, že účinkují proti úzkosti. V žádné z těchto publikací se však neuvádí ani nenavrhuje, že by měly sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ani sloučeniny popisované ve výše uvedených přihláškách, účinky zlepšující vnímání.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, která je 3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1 -methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,425 -triazolo[3,4-a]ftalazin.
• ·
- 2 Zlepšení vnímání je možno ukázat testováním sloučeniny v testu Morrisova vodního bludiště, jak se uvádí v článku McNamara a Skelton, Psychobiology, 21: 101 - 108. Účinky na funkci různých subtypů receptorů mohou být vypočteny použitím metody popsané ve
WO-A-9625948.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být tedy například použita při celé řadě poruch centrálního nervového systému. Mezi tyto poruchy patří delirium, demence, a amnestické a jiné kognitivní poruchy. Příklady deliria mohou být delirium v důsledku io intoxikace nebo odebrání určité látky, delirium v důsledku vícečetných příčin a delirium NOS (= jinak nespecifikované). Příklady demence jsou demence Alzheimerova typu s časným nástupem, která může být nekomplikovaná nebo spojená s deliriem, utkvělými bludy nebo depresivní náladou, demence Alzheimerova typu s pozdním nástupem, která může být nekomplikovaná nebo spojená s deliriem, utkvělými bludy nebo depresivní náladou; vaskulární demence, která může být nekomplikovaná nebo spojená s deliriem, utkvělými bludy nebo depresivní náladou; demence způsobená onemocněním HIV; demence v důsledku poranění hlavy; demence v důsledku Parkinsonovy choroby; demence v důsledku Huntingtonovy choroby; demence v důsledku Pickovy choroby; demence v důsledku Creutzfeld-Jakobovy choroby; demence indukovaná určitými látkami nebo s vícečetnou etiologií; a demence NOS. Příklady amnestických poruch jsou amnestické poruchy způsobené určitým chorobným stavem nebo indukované některými látkami nebo jde o amnestické poruchy NOS.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Tyto prostředky jsou s výhodou v jednotkových dávkových formách, jako jsou tablety, pilulky, kapsle, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, odměřovací aerosoly nebo rozstřikovače kapaliny, kapky, ampule, transdermální náplasti, autoinjekční zařízení nebo čípky; pro orální, parenterální, intranazální, • ·
- 3 10 sublingvální nebo rektální podávání, nebo pro podávání inhalací nebo insuflací. Pro přípravu pevných farmaceutických prostředků jako jsou tablety se míchá hlavní účinná látka s farmaceutickým nosičem, například běžnými tabletovacími složkami jako je kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, talek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo gumy nebo povrchově aktivní látky, jako je sorbitanmonooleát, polyethylenglykol a jiná farmaceutická řediva, jako je například voda, za vytvoření pevné předsměsi s obsahem homogenní směsi sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
loctli^o co t\/tn nřodcmoci n^naňiiií iakn homnnonnÍ -znomaná tn žo
.......... . . . .. - . - . . . ................. . . . .......... ....... ........... ....... . ' - U4) I I VI IW ' * V Wll
VÍ.IIWWJI jctiw llVIIIVk účinná složka je ve směsi rovnoměrně rozptýlena tak, že může být směs snadno rozdělena na stejně účinné jednotkové dávkové formy, jako jsou tablety, pilulky a kapsle. Tato pevná předsměs se potom dělí do jednotkových dávkových forem výše popsaného typu s obsahem od 0,1 do přibližně 500 mg účinné složky podle předkládaného vynálezu. Typické jednotkové dávkové formy obsahují od 1 do 100 mg, například 1, 2, 5, 10, 25, 50 nebo 100 mg účinné složky. Tablety nebo pilulky nového farmaceutického prostředku mohou být potahovány nebo jinak upravovány přídavkem dalších látek za poskytnutí dávkovači formy umožňující výhodu prodlouženého působení. Například tableta nebo pilulka může obsahovat složku vnitřní dávky a vnější dávky, přičemž složka vnější dávky je ve formě obalu pokrývajícího vnitřní dávku. Tyto dvě složky mohou být odděleny enterosolventní vrstvou, která slouží pro zabránění rozpadu v žaludku a umožňuje nerušený průchod vnitřní složky do dvanáctníku nebo její zpožděné uvolňování. Pro tyto enterosolventní vrstvy nebo povlaky je možno použít řadu látek, přičemž mezi tyto látky patří celá řada polymerních kyselin a směsí polymerních kyselin s látkami, jako je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.
Kapalné formy, ve kterých mohou být přítomny nové farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu pro orální • ·
- 4 nebo injekční podávání, obsahují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s jedlými oleji, jako je bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobná farmaceutická vehikula. Mezi vhodné dispergující nebo suspendující prostředky pro přípravu vodných suspenzí patří syntetické a přírodní gumy, jako je tragakant, akácie, alginát, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
Předkládaný vynález dále poskytuje použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu při výrobě farmaceutického prostředku pro zlepšení vnímání, zvláště u lidí trpících některým onemocněním způsobujícím demenci, jako je Alzheimerova choroba.
Pro zlepšení vnímání je vhodné dávkování přibližně 0,01 až 250 mg/kg za den, s výhodou přibližně 0,01 až 100 mg/kg za den a zvláště přibližně 0,01 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Sloučenina může být podávána jednou až čtyřikrát za den. V některých případech může však být použito dávkování mimo tyto limity.
Výhodné je, když je sloučenina podle předkládaného vynálezu před formulací rozemleta, například použitím paličky a třecí misky nebo průmyslového ekvivalentu, na velikost částic mezi 1 a 10 pm a s výhodou méně než 5 pm. Sloučenina může být mikronizována nebo sonikována v oboru známými způsoby nebo nanonizována, například způsoby popsanými v US-A-5145684.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob výroby sloučeniny podle předkládaného vynálezu, který zahrnuje reakci methylačního činidla, jako je lithiumhexamethyldisilazid s 3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1 H-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazinem.
Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle jako je DMF, obecně při teplotě nižší než 0 °C, se zahříváním na přibližně teplotu místnosti a obecně pod inertním plynem jako je dusík. Reakční směs se obvykle • ·
- 5 ponechá stát 4 až 12 hod. Požadovaný produkt se obecně čistí od dalších reakčních produktů běžnou separační technikou, jako je preparativní HPLC.
V průběhu kteréhokoli z výše uvedených způsobů syntézy může 5 být nezbytné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na jakékoliv z molekul, které se účastní reakce. To je možno dosáhnout pomocí běžných ochranných skupin jako jsou například skupiny popisované v Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973; a T. W. Greene & P. G. M. Wuts, io Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Ochranné skupiny mohou být odstraněny ve vhodném následném kroku použitím v oboru známých metod.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu silně inhibuje vazbu [ H]-flumazenilu na benzodiazepinové vazebné místo lidských receptorů GABAa obsahujících podjednotku a5 stabilně exprimovanou v buňkách Ltk.
Reagencie • Fyziologický roztok s fosfátovým pufrem (PBS).
• Testovací pufr: 10 mM KH2PO4, 100 mM KCI, pH 7,4 při pokojové teplotě.
• [3H]-Flumazenil (18 nM pro buňky α1β3γ2; 18 nM pro buňky α2β3γ2; 10 nM pro buňky α3β3γ2; 10 nM pro buňky α5β3γ2) v testovacím pufru.
• Flunitrazepam 100 M v testovacím pufru.
• Buňky resuspendované v testovacím pufru (1 tác na 10 ml).
• ·
Sklizeň buněk
Z buněk se odstraní supernatant. Přidá se PBS (přibližně 20 ml). Buňky seíseškrábou a vloží do 50 ml centrifugační kyvety. Postup se opakuje s dalšími 10 ml PBS, aby se zajistilo, že se odstraní většina buněk. Buňky se oddělí centrifugací 20 min při 3000 ot/min na stolní centrifuze a potom se v případě potřeby zmrazí. Biomasa se resuspenduje v 10 ml pufru na tác (25 cm x 25 cm) buněk.
Test io Test je možno provádět v hlubokých 96-jamkových destičkách nebo ve zkumavkách. Každá zkumavka obsahuje:
• 300 pl testovacího pufru • 50 μί [3H]-flumazenilu (konečná koncentrace pro α1β3γ2: 1,8 nM; pro α2β3γ2: 1,8 nM; pro α3β3γ2: 1,0 nM; pro α5β3γ2: 1,0 nM).
• 50 μί pufru nebo nosného rozpouštědla (např. 10%
DMSO), jestliže se sloučenina rozpouští v 10% DMSO (celková koncentrace); testovaná sloučenina nebo flunitrazepam (pro stanovení nespecifické vazby), 10 μΜ
2o konečná koncentrace.
• 100 μΙ buněk.
Materiál se při testech inkubuje 1 hod při 40 °C, potom se filtruje s použitím vybavení pro sklizeň buněk Tomtec nebo Brandel na skleněných filtrech GF/B s následným opláchnutím 3 x 3 ml ledového testovacího pufru. Filtry se suší a zjišťuje se počet impulsů kapalným scintilačním počítáním. Očekávané hodnoty pro úplnou vazbu jsou 3000 - 4000 dpm (rozpadu/minuta) pro celkové počty a méně než 200 dpm pro nespecifickou vazbu při použití metody kapalné scintilace, nebo 1500 - 2000 dpm pro celkové počty a méně než • ·
- 7 200 dpm pro nespecifickou vazbu, jestliže se používá pevného scintilátoru meltilex. Vazebné parametry se stanoví nelineální regresní analýzou metodou nejmenších čtverců, ze které je možno vypočíst pro } · testovanou sloučeninu inhibiční konstantu K,.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu silně inhibuje vazbu [3H]-flumazenilu na benzodiazepinové vazebné místo lidských receptorů GABAa obsahujících podjednotku a5 stabilně exprimovanou v buňkách Ltk.
Sloučenina v přiložených příkladech byla testována výše io popsaným testem a bylo zjištěno, že má hodnotu K, pro vytěsnění [3H]Ro 15 - 1788 z podjednotky cc5 lidského receptorů GABAa 100 nM nebo nižší.
Bylo ukázáno, že sloučenina podle předkládaného vynálezu zvyšuje vnímání u krysy v testu vodního bludiště (Morris, Learning and
Motivation, 1981, 12. 239ff). Další podrobnosti týkající se metod demonstrujících, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu zvyšují vnímání, mohou být nalezeny ve WO-A-9625948. To bylo ukázáno při minimální účinné dávce 0,3 mg/kg, při které sloučenina podle předkládaného vynálezu zabere receptor ze 40 %. Tento účinek byl také ukázán při dávce 3 mg/kg.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být vyráběna podle popisu v následujících příkladech. Přesné podrobnosti reakčních podmínek a zjevné modifikace postupu reakce mohou být prováděny v rámci schopností odborníka v oboru.
• ·· ·
Meziprodukt 1
6-Chlor-3-(5-methvlisoxazol-3-yl)-1 ,2.4-triazolof3,4-alftalazin
a) 1-Chlor-4-hydrazinftalazin
1,4-Dichlorftalazin (20,Og, 0,100 mol) byl přidán k vroucímu roztoku monohydrátu hydrazinu (37,3 ml, 0,765 mol) v ethanolu (500 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 0,5 hod. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a pevná látka byla oddělena filtrací a promyta etherem. Materiál byl převeden do n-butanolu a roztoku amoniaku (hustota 910 kg/m3) a zahříván, dokud se pevná látka nerozpustila. Organická vrstva byla oddělena, odpařena ve vakuu a zbytek byl azeotropně destilován s xylenem (2 x) a sušen ve vakuu za získání v názvu uvedeného hydrazinu (11,5 g, 59 %), 1H NMR (250 MHz, d-DMSO) δ 7,84-8,04 (3H, m, Ar-H), 8,20 (1H, m, Ar-H); MS (ES+) m/e 194 [MH]+.
b) Kyselina 5-methylisoxazol-3-karboxvlová
Směs acetonylacetonu (10 g, 88 mmol) a kyseliny dusičné (hustota 1420 kg/m3)/voda (2:3) (50 ml) byla opatrně přivedena k varu pod zpětným chladičem v proudu dusíku a byla vařena 1 hod. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a ponechán zrát přes noc. Získaná pevná látka byla oddělena filtrací, promyta chladnou vodou (2x7 ml) a hexanem a sušena ve vakuu za získání v názvu uvedené kyseliny (4,4 g, 40 %), 1H NMR (CDCI3) δ 2,50 (3H, d, J=0,8Hz, Me), 6,41 (1H, d, J=0,8Hz, Ar-H).
c) 6-Chlor-3-(5-methylisoxazol-3-vl)-1,2,4-triazolo[3,4-alftalazin
Kyselina 5-methylisoxazol-3-karboxylová (5,24 g, 41,3 mmol), bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid (10,5 g, 41,2 mmol) a triethylamin (11,5 ml, 82,5 mmol) byly postupně přidávány k míchané • ·· ·
- 9 suspenzi 1-chlor-4-hydrazinoftalazinu (8,00 g, 41,2 mmol) v dichlormethanu (1 I) při 0 °C v atmosféře dusíku. Směs byla míchána při 0 °C 2 hod a při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, zbytek byl rozetřen s vodou a pevná látka byla odfiltrována, promyta hexanem a sušena ve vakuu za získání ketohydrazinu (11 g), MS (ES+) m/e 304 [MH]+. Roztok ketohydrazinu (11 g) a hydrochloridu triethylaminu (2,2 g, 20 % hmotnostních) v xylenu (500 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 3 «hod. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve io vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt vodou (2 x), sušen (MgSO4) a odpařen ve vakuu, a pevná látka byia rekrystalizována (dichlormethan/hexan) za získání v názvu uvedené sloučeniny (6,8 g, 58 %), 1H NMR (360 MHz, CDCI3) δ 2,59 (3H, s, Me), 6,90 (1H, s, Ar-H), 7,95 (1H, m, Ar-H), 8,07 (1H, m, Ar-H), 8,34 (1H, m, Ar-H), 8,78 (1H, s, Ar-H); MS (ES+) m/e 286 [MH]+.
Referenční příklad 1
3-(5-Methvlisoxazol-3-vl)-6-(2-pvridvl)methvloxv-1,2,4-triazolof3,4-ajftalazin
Hydrid sodný (244 mg 60% disperze v oleji, 6,10 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 2-pyridylkarbinolu (470 mg, 4,27 mmol) v DMF (60 ml) při pokojové teplotě v atmosféře dusíku a směs byla míchána 0,25 hod. Potom byl přidán meziprodukt 1 (1160 mg, 4,07 mmol) a směs byla míchána 2 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 4 vodou (2 x), sušen (MgSO4) a odpařen ve vakuu. Blesková chromatografie na silikagelu s elucí 3% směsí methanol/dichloromethan a rekrystalizace (dichlormethan/hexan) poskytly v názvu uvedená produkt (640 mg, 44 %), teplota tání 234 so 236 °C; 1H NMR (360 MHz, CDCI3) d 2,59 (3H, d, J =0,8 Hz, Me), 5,77 (2H, s, CH2), 6,82 (1H, d, J=0,8 Hz, Ar-H), 7,30 (1H, m, Ar-H), 7,74- 10 7,85 (3H, m, Ar-H), 7,95 (1H, m, Ar-H), 8,33 (1H, d, J=7,8 Hz, Ar-H), 8,64-8,72 (2H, m, Ar-H); MS (ES+) m/e 359 [MH]+; Anal. nalezeno C, 62,93; H, 3,56; N, 22,94. C19Hi4N6O2 0.05 (CH2CI2) vypočteno C, 63,10; H, 3,92; N, 23,17 %.
Referenční příklad 2
6-(6-Brompvridin-2-vl)methvloxv-3-(5-methvlisoxazol-3-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-a1ftalazin
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z meziproduktu 1 10 a 2-brompyrídin-6-methanoÍu (Tetrahedron Lett., 1996, 50, 2537) podle postupu uvedeného v referenčním příkladu 1. Produkt byl izolován přidáním vody k reakční směsi a získaná sraženina byla odfiltrována. Blesková chromatografie na silikagelu s elucí ethylacetátem a rekrystalizace (ethylacetát-methanol) poskytly v názvu uvedený ftalazin, teplota tání 247,5 - 249 °C; 1H NMR (360 MHz, CDCb) δ 2,61 (3H, d, J = 0,7 Hz, Me), 5,73 (2H, s, CH2)f, 6,82 (1H, d, J = 0,7 Hz, Ar-H), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-H), 7,63 (1H, t, J = 7,7 Hz, Ar-H), 7,76 (1H, d, J = 7,4 Hz, Ar-H), 7,84 <1H, t, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,98 (1H, t, J = 8,4 Hz, Ar-H), 8,31 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 8,70 (1H, d, Ar-H); MS (ES+) m/e 437 [MH]+; Anal. nalezeno C, 52,27; H, 2,85; N, 19,14. Ci4Hi3N6O2Br. 0,1 H2O vypočteno C, 51,98; H, 3,03; N, 18,60%.
Meziprodukt 2
6-Hvdroxv-3-(5-methylisoxazol-3-vl)-1,2,4-triazoloí3,4-a1ftalazin
Roztok hydroxidu sodného (0,67 g, 17 mmol) ve vodě (7,5 ml) byl přidán k míchanému roztoku meziproduktu 1 (1,0 g, 3,5 mmol) v dioxanu (37,5 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva byla oddělena, promyta • ·
- 11 etherem (1 x) a potom okyselena 2N kyselinou chlorovodíkovou, až bylo dosaženo pH 2. Pevná látka, která se vysrážela z roztoku byla odfiltrována a vodný filtrát byl extrahován dichlormethanem (3 x). Spojené extrakty byly sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu a spojeny se sraženinou za získání v názvu uvedeného produktu (0,45 g, 48 %), 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) 8 2,58 (3H, d, J = 0,7 Hz, Me), 7,07 (1H, d, J=0,9 Hz, Ar-H), 7,94 (1H, m, Ar-H), 8,08 (1H, m, Ar-H), 8,24 (1H, d, J=7,4 Hz, Ar-H), 8,54 (1H, d, J=7,4 Hz, Ar-H), 13,32 (1H, br s, NH); MS (ES+) m/e 268 [MH]+
Referenční příklad 3
3-(5-Methvlisoxazol-3-vl)-6-(1 H-1 ^.S-triazol-S-vDmethyloxv-l ,2,4-triazolo[3,4-a1ftalazin
a) 5-Formvl-1-í2-(trimethvlsilyl)ethoxvlmethvl-1,2,3-triazol n-Butyllithium (6,8 ml 1,6 M roztok v hexanech, 10,9 mmol) bylo přikapáno v průběhu 0,08 hod k míchanému roztoku 1-[2-(trimethyl-silyl)ethoxy]methyl-1,2,3-triazolu (J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 1203) (2,077 g, 10,42 mmol) v THF (30 ml) při -78 °C v atmosféře dusíku. Roztok byl ponechán ohřát na -60 °C v průběhu 0,67 hod, potom byl znovu ochlazen na -78 °C a byl přidán DMF (0,9 ml, 11,6 mmol). Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána 16,5 hod. Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (50 ml) a reakčni směs byla extrahována diethyletherem (3 x 80 ml). Spojené etherové extrakty byly sušeny (MgSO4), odpařeny ve vakuu, a zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 30% ethylacetát/hexan, za získání v názvu uvedeného triazolu (1,713 g, 72 %), 1H NMR (360 MH2, CDCI3) δ 0,01 (9H, s, Me3Si), 0,92-0,99 (2H, m, CH2), 3,64-3,69 (2H, m, CH2), 6,05 (2H, s, CH2), 8,31 (1H, s, Ar-H), 10,12 (1H, s, CHO).
• ·
- 12 b) 5-Hydroxymethyl-1 -f2-(trimethylsilvl)ethoxv1methvl-1,2,3-triazol
Borohydrid sodný (0,284 g, 7,51 mmol) byl přidán k míchanému roztoku výše získaného triazolu (1,704 g, 7.495 mmol) v methanolu (8 ml) při 0 °C v atmosféře dusíku. Směs byla míchána při 0 °C 0,5 hod a při pokojové teplotě 0,5 hod. Byla přidána voda a směs byla rozdělena mezi dichlormethan a nasycený roztok soli. Vodná vrstva byla oddělena a dále extrahována dichlormethanem (2 x). Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí 70% ethylacetát/hexan, za io získání v názvu uvedeného produktu (1,34 g, 78 %), 1H NMR (360 MHz, CDCb) δ 0,00 (9H, s, Me3Si), 0,90-0,95 (2H, m, CH2), 3,583,63 (2H, m, CH2), 4,84 (2H, s, CH2), 5,80 (2H, s, CH2), 7,68 (1H, s,
Ar-H).
c) 3-(5-Methvlisoxazol-3-vl)-6-{1-í2-(trimethvlsilvl)ethoxylmethvl-1,2,3-triazol-5-vl)methyloxv-1,2,4-triazoloF3.4-a1ftalazin
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z meziproduktu 1 a výše získaného alkoholu postupem popsaným v příkladu 10, 360 MHz (360 MHz, CDCI3) δ 0,00 (9H, s, Me3Si), 0,88-0,93 (2H, m, CH2),
2o 2,63 (3H, s, Me), 3,61-3,66 (2H, m, CH2), 5,92 (2H, s, CH2), 5,97 (2H, s, CH2), 6,89 (1H, s, Ar-H), 7,86 (1H, m, Ar-H), 8,02 (1H, t, J = 7,7 Hz, Ar-H), 8,18 (1H, s, Ar-H), 8,23 (1H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 8,76 (1H, d, J=8,0 Hz, Ar-H); MS (ES+) m/e 479 [MH]+.
d) 3-(5-Methvlisoxazol-3-yl)-6-(1 H-1,2,3-triazol-5-vl)methyloxv-1,2,4triazoloí3,4-aíftalazin
Směs výše získaného produktu, ethanolu (10 ml) a 2N HCI (20 ml) byla zahřívána na 50 °C 15,25 hod. Roztok byl zalkalizován na pH 12 nasyceným roztokem uhličitanu sodného a rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl azeotropně destilován s ethanolem ·*
- 13 ·· ·· (2 x) a chromatografován na silikagelu, s elucí směsí 0 - 4 % methanol/dichlormethan (gradientova eluce), za získání v názvu uvedeného produktu, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,65 (3H, s, Me), 5,73 (2H, s, CH2), 7,02 (1H, s, Ar-H), 7,87 (1H, t, J = 7,8 Hz, Ar-H), s 7,99-8,03 (2H, m, 2 z Ar-H), 8,24 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H) 8,72 (1H, d,
J = 7,9 Hz, Ar-H); MS (ES+) m/e 349 [MH]+.
Příklad 1
3-(5-Methylisoxazol-3-vl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methvloxvio -1,2,4-tr!3zo!o[3,4-a1ftalazín,
3-(5-methvlisoxazol-3-vl)-6-(2-methyl-1,2,3-triazol-4-vl)methyloxv-1 ,2,4-triazolof3,4-a1ftalazin, a
3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-( 1 -methyl-1,2,3-triazol-4-vl)methyloxv-1,2,4-triazolof3,4-a1ftalazin
Lithiumhexamethyldisilazid (1,63 ml 1M roztok v THF,
1,63 mmol) byl po kapkách přidán k míchanému roztoku 3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1 H-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazinu (241 mg, 0,626 mmol), připravenému jako v referenčním příkladu 3, v DMF (50 ml) při -31 °C v atmosféře dusíku.
Směs byla zahřáta na-23 °C v průběhu 1,5 hod, po kapkách byl přidán methyljodid (0,10 ml, 1,6 mmol) a reakční směs byla ponechána ohřát \ na pokojovou teplotu přes noc. Byla přidána voda a rozpouštědlo bylo í odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu a vodná fáze byla oddělena a znovu extrahována dichlormethanem (1 x).
Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli (1 x), sušeny i · ,(MgSO4) a odpařeny ve vakuu. Chromatografie zbytku na silikagelu, eluce 0 - 5% směsí methanol/dichlormethan (gradientová eluce), následovaná preparativní HPLC (YMC Sil column, 250 x 20 mm) s elucí směsí 5% methanol/1-chlorobutan, oddělila izomery triazolu:
• · ·
- 14 ·· »··
99
9 9
9 9
9 9
9 9
Nejméně polární izomer (systém rozpouštědel HPLC): 3-(5methylisoxazol-3-vl)-6-(2-methyl-1,2,3-triazol-4-vl)methvloxy-1,2,4-triazolor3,4-a1ftalazin 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,59 (3H, s, Me), 4,21 (3H, s, Me), 5,73 (2H, s, CH2), 6,89 (1H, s, Ar-H), 7,79 (1H, m,
Ar-H), 7,94 (1H, m, Ar-H), 8,10 (1H, s, Ar-H), 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 8,67 (1H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H); MS (ES+) m/e 363 [MHf.
Izomer se střední polaritou: 3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-( 1 -methyl-1,2l3-triazol-4-vl)methvloxy-1,2,4-triazoloí3,4-a1ftalazin io 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,60 (3H, s, Me), 4,09 (3H, s, Me), 5,78 (2H, s, CH2), 6,90 (1H, d, J = 0,8 Hz, Ar-H), 7,80 (1H, m, Ar-H), 7,94 (1H, m, Ar-H), 8,25 (1H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 8,65 (1H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 8,73 (1H, s, Ar-H); MS (ES+) m/e 363 [MH]+.
Nejpolárnější izomer (systém rozpouštědel HPLC): 3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-( 1 -methyl-1,2,3-triazol-5-vl)methyloxv-1,2,4-triazolo[3,4-ajftalazin 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,56 (3H, s, Me), 4,19 (3H, s, Me), 5,76 (2H, s, CH2), 6,82 (1H, s, Ar-H), 7,80 (1H, m, Ar-H), 7,96 (1H, m, Ar-H), 8,04 (1H, s, Ar-H), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz,
2o Ar-H), 8,67 (1H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H); MS (ES+) m/e 363 [MH]+.
Zastupuje:
Claims (5)
1. 3-(5-Methylisoxazol-3-yl)-6-(1 -methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl5 -oxy-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazin.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
3. 3-(5-Methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-
4-yl)methyl-oxy-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazin pro použití při léčení člověka nebo zvířete.
15 4. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro zlepšení vnímání.
5. Způsob zlepšení vnímání u pacienta trpícího zhoršeným vnímáním, který zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 v množství zvyšujícím vnímání tomuto pacientovi.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9803992.8A GB9803992D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-02-25 | Therapeutic agents |
| PCT/GB1998/001307 WO1998050385A1 (en) | 1997-05-08 | 1998-05-06 | SUBSTITUTED 1,2,4-TRIAZOLO[3,4-a]PHTHALAZINE DERIVATIVES AS GABA ALPHA 5 LIGANDS |
| GBGB9824896.6A GB9824896D0 (en) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Therapeutic compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003114A3 true CZ20003114A3 (cs) | 2001-01-17 |
| CZ291302B6 CZ291302B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=26313180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003114A CZ291302B6 (cs) | 1998-02-25 | 1999-02-17 | Substituovaný 1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazinový derivát |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6448249B1 (cs) |
| KR (1) | KR20010041234A (cs) |
| BR (1) | BR9908155A (cs) |
| CZ (1) | CZ291302B6 (cs) |
| EE (1) | EE200000514A (cs) |
| IL (1) | IL137117A0 (cs) |
| NO (1) | NO20004242D0 (cs) |
| YU (1) | YU46500A (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0128499D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI81350C (fi) | 1982-01-18 | 1990-10-10 | Lepetit Spa | Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat. |
| IT1194310B (it) | 1983-07-12 | 1988-09-14 | Lepetit Spa | Derivati triazolo (3,4-a) ftalazinici 3,6-disostituiti |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| GB9503601D0 (en) | 1995-02-23 | 1995-04-12 | Merck Sharp & Dohme | Method of treatment and method of manufacture of medicament |
| CA2260900A1 (en) | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted triazolo pyridazine derivatives as inverse agonists of the gabaa.alpha.5 receptor subtype |
| ATE221887T1 (de) | 1997-05-08 | 2002-08-15 | Merck Sharp & Dohme | Substituierte 1,2,4-triazolo(3,4,-a)phthalazin- derivate als gaba-alpha 5-liganden |
-
1999
- 1999-02-17 IL IL13711799A patent/IL137117A0/xx unknown
- 1999-02-17 KR KR1020007009325A patent/KR20010041234A/ko not_active Withdrawn
- 1999-02-17 CZ CZ20003114A patent/CZ291302B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 US US09/600,988 patent/US6448249B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-17 EE EEP200000514A patent/EE200000514A/xx unknown
- 1999-02-17 YU YU46500A patent/YU46500A/sh unknown
- 1999-02-17 BR BR9908155-5A patent/BR9908155A/pt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-24 NO NO20004242A patent/NO20004242D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL137117A0 (en) | 2001-06-14 |
| BR9908155A (pt) | 2000-10-31 |
| KR20010041234A (ko) | 2001-05-15 |
| YU46500A (sh) | 2002-11-15 |
| NO20004242L (no) | 2000-08-24 |
| CZ291302B6 (cs) | 2003-01-15 |
| NO20004242D0 (no) | 2000-08-24 |
| EE200000514A (et) | 2002-02-15 |
| US6448249B1 (en) | 2002-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6313125B1 (en) | Therapeutically active 1,2,4-triazolo[4.,3-B] pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| JP2000515851A (ja) | ＧＡＢＡ▲下Ａα５▼レセプターサブタイプの逆アゴニストとしての置換のあるトリアゾロピリダジン誘導体 | |
| JP2002532501A (ja) | キノリン誘導体 | |
| CZ290883B6 (cs) | Triazolopyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek je obsahující | |
| AU613125B2 (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
| US6949549B2 (en) | Imidazolophthalazine derivatives as ligands for GABAA receptors | |
| DE69907923T2 (de) | Triazolopyridazinderivate zur verbesserung der kognitiven funktionen | |
| JP2003516994A (ja) | 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン | |
| JP2002501069A (ja) | Ｇａｂａ受容体のためのリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 | |
| US6613766B1 (en) | Pentaaza-cyclopental[a]naphthalene derivatives as ligands for GABAa α5 receptors | |
| CZ20003114A3 (cs) | Substituovaný 1,2,4-triazolo[3,4-a]pyridazinový derivát | |
| US6946461B2 (en) | Imidazolophthalazine derivatives as ligands for GABAA receptors | |
| AU746719B2 (en) | Substituted 1,2,4-triazolo(3,4-a)pyridazine | |
| JP2003514909A (ja) | 認識能力増強用ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン | |
| US6444666B1 (en) | Triazolopyridazine Derivatives for treating anxiety and enhancing cognition | |
| MXPA00008320A (en) | SUBSTITUTED 1,2,4-TRIAZOLO[3,4-a]PYRIDAZINE | |
| HRP980584A2 (en) | SUBSTITUTED 1,2,4-TRIAZOLO/3,4-a/ PHTHALAZINE | |
| HK1105971B (en) | Pyrrazolo-pyrimidine derivatives | |
| HK1105971A1 (zh) | 吡唑并嘧啶衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19990217 |