JP2003513015A - ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼの三環系阻害剤 - Google Patents
ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼの三環系阻害剤Info
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Abstract
Description
を受けたDNA鎖の修復を遅延させる化合物に関し、また、こうした化合物を調
製する諸方法に関する。本発明はまた、抗がん療法の増強、発作、頭部傷害及び
神経変性疾患といった結果を生じる神経毒性の阻害及びインスリン依存性糖尿病
の予防に対して有用な医薬組成物物と治療的処置におけるこうした化合物の使用
法に関する。
ラーゼ(PARPs)は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)
から核受容体タンパク質へのADPリボースユニットの転移を触媒し、また、タ
ンパク質結合直鎖及び分枝ホモADPリボースポリマーの形成を司っている。P
ARPの活性化と結果的に生じるポリ(ADP−リボース)の形成は、例えば、
化学療法、電離放射線、酸素フリーラジカル、又は一酸化窒素(NO)に曝露し
た後に、DNA鎖の破損により誘導される。ヒストン、トポイソメラーゼ、DN
AとRNAポリメラーゼ、DNAリガーゼ、及びCa2+−及びMg2+−依存
性エンドヌクレアーゼを含むその受容体タンパク質は、DNAの統合性を維持す
ることに関与する。
DNA損傷に応答してDNA鎖破損の修復に関係しているため、さまざまなタイ
プのがん治療に対して多くの場合に発生してくる抵抗力に寄与することができる
。したがって、PARPの阻害は細胞内DNA修復を遅らせ、また、がん治療の
抗腫瘍効果を向上させることが可能である。実際に、in vitroとin vivoにおけ
るデータでは、多くのPARP阻害剤は、電離放射線又は、DNAメチル化薬剤
などの細胞毒性薬剤の効果を増強することが示されている。したがって、PAR
P酵素の阻害剤は補助がん化学療法剤として有用である。
ける酸素とグルコースの欠乏である虚血は、その領域に供給している血管におけ
る塞栓、又は大量出血により生じる可能性がある。2つの重篤な形態である心臓
麻痺と心発作が先進国では主要な死因になっている。その貧血領域が再灌流され
るときに細胞死がすぐにその結果として生じ、また、起こる。PARP阻害剤は
虚血/再灌流損傷を治療するために開発されつつある。例えば、Zhang、
「これから出現する薬剤:改善される医療のための展望」(1999)の中の"
PARP阻害:虚血/再灌流と炎症関連損傷を治療するための新規なアプローチ
"(Ashley Publications社)を参照されたい。PARPの
阻害は、心筋虚血と再灌流損傷に対して保護することが示されている(Zing
arelliら、「3−アミノベンザミド、ポリ(ADP−リボース)合成酵素
による心筋虚血と再灌流損傷に対する保護」、Cardiovascular
Research(1997)、36:205−215)。
る神経毒性の有用な阻害剤である。脳虚血後、ポリ(ADP−リボース)の蓄積
された細胞の分布域、すなわち、PARPが活性化された領域は、虚血性損傷の
諸領域と一致している(Loveら、「脳虚血後ポリ(ADP−リボース)の神
経細胞蓄積」Neuropathology and Applied Neu
robiology(1999)、25:98〜103)。PARPの阻害によ
り、発作後の脳損傷に対する抵抗力が促進されることが示されている(Endr
esら、「虚血性脳損傷はポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの活性化によ
り仲介される」、J.Cerebral Blood Flow Metab.
(1997)、17:1143〜1151;Zhang、「PARP阻害は脳虚
血における実質的な神経保護を結果的に生じる」、Cambridge Hea
lthtech Institute‘s Conference on Ac
ute Neuronal Injury:New Therapeutic
Opportunities,1998年9月18〜24日、ネバタ州ラスベガ
ス)。
疾患を結果的に生じる細胞死において1つの役割を演じていると考えられている
。DNAは、そのNO合成酵素が、脱極化神経末端から神経伝達物資グルタミン
酸の放出により開始される一連の出来事の結果として活性化されるときに産生さ
れるNOの過剰量により損傷される(Cosiら、再訪問された「ポリ(ADP
−リボース)ポリメラーゼ:古い酵素に対する新しい役割:神経変性におけるP
ARP関与と可能性のある神経保護薬剤としてのPARP阻害剤」Ann.N.
Y.Acad.Sci.,(1997)、825:366〜379)。細胞死は
、NAD+が酵素触媒化PARP反応により消費されるにつれて、エネルギー消
耗の結果として起こると考えられている。
態の1つの例である。Mandirらは、PARPに関する遺伝子が欠如してい
るマウスが、ヒトと動物のパーキンソン病を起こす神経毒素である1−メチル−
4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)に対する曝
露の効果から「劇的に助命される」ことを示している(Mandirら、「ポリ
(ADP−リボース)ポリメラーゼ活性化が、1−メチル−4−フェニル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)誘導パーキンソン病を仲介する
」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1999)、96:5774
〜5779)。MPTPは、PARPは、その変性がパーキンソン病の発症に関
連している脳の部分である黒質のドーパミン含有神経細胞において専らPARP
を強力に活性化する。すなわち、強力なPARP阻害剤はこの害の大きな症状の
発病と発症を遅延させる可能性がある。
により、皮膚加齢などの細胞老化に関連している症状又は疾患の治療に対する有
用なアプローチとなって然るべきものである。これについては、例えば、米国特
許第5,589,483号を参照されたい。
予防するために臨床レベルで研究されている(Saldeenら、「ポリ(AD
P−リボース)ポリメラーゼの切断に関連したインスリン産生細胞におけるニコ
チンアミド誘導アポトーシス」、Mol.Cellular Endocrin
ol.(1998),139:99〜107)。膵島細胞を破壊するストレプト
ゾシンとアロキサンなどの毒素により誘導されるタイプI糖尿病のモデルでは、
PARPを欠如しているノックアウトマウスが、細胞破壊と糖尿病発症に対する
抵抗力があることが示されている(Pieperら、「ポリ(ADP−リボース
)ポリメラーゼ、一酸化窒素及び細胞死」、Trends Pharmacol
og.Sci.(1999)、20:171〜181;Burkartら、「ポ
リ(ADP−リボース)ポリメラーゼ遺伝子が欠如しているマウスは、ストレプ
トゾシンにより誘導される膵β細胞破壊と糖尿病発症に対して抵抗力がある」、
Nature Medicine(1999)、5:314〜319)。ニコチ
ンアミドの投与、弱いPARP阻害剤及びフリーラジカルスカベンジャーの投与
は、自発性自己免疫糖尿病モデル、非肥満性糖尿病マウスにおける糖尿病の発症
を予防する(Pieperら、同上引用文献)。したがって、強力で特異的なP
ARP阻害は、糖尿病予防治療法として有用でありうる。
でもある(Szaboら、「コラーゲン誘導関節炎におけるポリ(ADP−リボ
ース)合成酵素の阻害剤の保護効果」、Porland Press Proc
.(1998)、15:280〜281;Szabo「炎症におけるポリ(AD
P−リボース)合成酵素の役割」、Eur.J.Biochem.(1998)
、350(1):1〜19;Szaboら「ポリ(ADP−リボース)合成酵素
の阻害による過酸化亜硝酸誘導線維芽細胞損傷及び関節炎発症に対する保護」、
Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)、95(7):3
867〜72)。
因子であるテロメアタンパク質TRF−1に結合されるタンキラーゼは、PAR
Pに驚くほど相同性である触媒性ドメインを有することが最近示されており、ま
た、in vitroでPARP活性を有することが示されている。ヒト細胞におけるテ
ロメア機能が、ポリ(ADP−リボシル)化により調節されることという考え方
が提案されている。PARP阻害剤はこの機能を研究するための道具として実用
性を有する。さらに、タンキラーゼによるテロメラーゼ活性の制御の結果として
、テロメアの長さが細胞老化と関連していると考えられていることから、PAR
P阻害剤は、例えば、その腫瘍細胞の寿命を短縮するためにがん治療において使
用される細胞寿命制御のための薬剤として、又は、抗加齢治療薬剤として、その
実用性を有していて然るべきものである。
(「ポリ(ADP−リボース)合成酵素とモノ(ADP−リボシル)転移酵素に
関する特異的阻害剤」、j.Biol.Chem.(1992)267:156
9〜1575)は、100以上の化合物のPARP阻害活性を調べ、そのうち、
もっとも強力なものが4−アミノ−1,8−ナフタルイミド、6(5H)−フェ
ナントリドン、2−ニトロ−6(5H)−フェナントリドン及び1,5−ジヒド
ロキシイソキノリンであった。Griffinらは、ある種のベンズアミド化合
物(米国特許第5,756,510号;また、「DNA修復酵素ポリ(ADP−
リボース)ポリメラーゼ(PARP)の新規な強力阻害剤」、Anti−Can
cer Drug Design(1995)、10:507〜514)、ベン
ズイミダゾール化合物(国際公開第WO 97/04771号)及びキナロジノ
ン化合物(国際公開第WO 98/33802号)のそのPARP阻害活性を報
告している。Sutoらは、ジヒドロイソキノリン化合物を報告している(「ジ
ヒドロイソキノリン:ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの強力阻害剤の1
つの新しい系列の設計と合成」、Anti−Cancer Drug Desi
gn(1991)、7:107〜117)。Griffinらはそのキナゾリン
クラスのその他のPARP阻害剤を報告している(「抵抗力修飾薬剤。5.DN
A修復酵素ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)のキナゾリン阻
害剤の合成及び生物学的特性」、J.Med.Chem.(1998)41:5
247〜5256)。国際公開第WO 99/11622号、第WO 99/1
1623号、第WO 99/11624号、第WO 99/11628号、第W
O 99/11644号、第WO 99/11645号及び第WO 99/11
649号では、さまざまなPARP阻害化合物が記載されている。さらに、ある
種の三環系PARP阻害剤が、Webberらの名前で、同一所有権者に所有さ
れる1999年1月11日に出願された米国特許仮出願第60/115,431
号に記載されており、その開示は本出願に引例として組み込まれている。
適用に望ましい物理的、化学的及び製薬的な特性を有するものに対する需要がい
まだにある。
。もう1つの目的は、治療用途に対して利得性のある特性を有するそうした化合
物を発見することである。
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基(例えば、置換さ
れない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ、並びに、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及び任意に置換されたアミノ及びエーテル
基(O−アリールなど)から選択される1つ又は複数の置換基により置換された
アルコキシ、アルキル、アリール及びヘテロアリール基から選択される1つ又は
複数の置換基により置換されない若しくは置換されたもの);又は、
れたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル基又はO−アリー
ル基(例えば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及
びアミノ、並びに、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノから選択され
る1つ又は複数の置換基により置換されない若しくは置換されたアルキル、アリ
ール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたもの));又は、
NR27R28(R27とR28は、それぞれ別個にH;OH;任意に置換され
たアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ
アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基(例えば、ハロゲン、ヒドロキシ
、ニトロ、シアノ及びアミノ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール基から
選択される1つ又は複数の置換基により置換されない又は置換されたアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、
アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置
換されない又は置換されたもの));
アルキルアミノ)、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基(例えば、
置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ、並び
に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノから選択される1つ又は
複数の置換基により置換されない若しくは置換されたアルキル基及びアリール基
から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたもの))、サルキル(s
alkyl)、サキル(sakyl)、O−アルキル基又はO−アリール基であ
り、R30はH、OH、任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリー
ル基、O−アルキル基又はO−アリール基であり(例えば、置換されない、又は
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ、並びに、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノから選択される1つ又は複数の置換基により
置換されない又は置換されたアルキル基及びアリール基から選択される1つ又は
複数の置換基により置換されたもの));又は、NR31R32(R31とR3 2 は、それぞれ別個にH,OH,又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若
しくはヘテロアリール基(例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及び
アミノ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール基から選択される1つ又は複
数の置換基により置換されない又は置換されたアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロ
アリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されない又は置換さ
れたもの));
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基(例えば、置換さ
れない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ、並びに、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルコキシ、トリフルオロ
メチル、アルキルカルボニルから選択される1つ又は複数の置換基により置換さ
れない若しくは置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキ
シ基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールオキシ基から選択される1つ又は複
数の置換基により置換されたもの);
アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘ
テロアリール基(例えば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ
、ニトロ及びアミノ並びにハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノから
選択される1つ又は複数の置換基により置換されない若しくは置換されたアルキ
ル基及びアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたもの
));又は、OR19若しくはNR21R22(R19、R21及びR22は、
それぞれ別個にH、又は、任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテ
ロアリール基(例えば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール基から選択される1
つ又は複数の置換基により置換されない若しくは置換されたアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換された
もの));
ニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロア
リール基(例えば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ及びアミノ並びにハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノから選択
される1つ又は複数の置換基により置換されない若しくは置換されたアルキル基
又はアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたもの))
;
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基又はヘテロアリール基(例えば、置換されない、又は、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ並びにハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、シアノ及びアミノから選択される1つ又は複数の置換基により置換されな
い若しくは置換されたアルキル基又はアリール基から選択される1つ又は複数の
置換基により置換されたもの));又は、NR23R24(R23及びR24は
、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロ
アリール基(例えば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シ
アノ、アミノ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール基から選択される1つ
又は複数の置換基により置換されない若しくは置換されたアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基
及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたも
の));
れたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基(例えば、置換されない、
又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル基
、アルキル基及びアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換さ
れない又は置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され
る1つ又は複数の置換基により置換されたもの));C(O)−R20(R20 は、H;OH、任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、O
−アルキル基又はO−アリール基(例えば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ並びにハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
及びアミノから選択される1つ又は複数の置換基により置換されない若しくは置
換されたアルキル基及びアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により
置換されたもの));又はNR27R28(R27及びR28は、それぞれ別個
にH;OH;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
ロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基(例
えば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、
トリフルオロメチル、アルキル、アリール基から選択される1つ又は複数の置換
基により置換されない又は置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール
基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたもの));又は、S(
O)2NR25R26(R25及びR26は、それぞれ別個にH又は任意に置換
されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシ
クロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基(例えば、置換されない
、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル
、アルキル、アリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されな
い又は置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1
つ又は複数の置換基により置換されたもの);
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基(例えば、置換さ
れない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びアミノ並びにハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ及び任意に置換されたアミノ、及びエーテル基(O−ア
リールなど)から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたアルコキシ
基、アルキル基及びアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換
されない又は置換されたもの);
、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又は
ヘテロアリール基(例えば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニト
ロ及びアミノ並びにハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、及びアミノから選択される
1つ又は複数の置換基により置換されない又は置換されたアルキル基及びアリー
ル基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたもの));又は、O
R51若しくはNR52R53(R51、R52及びR53は、それぞれ別個に
H又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基(例えば、
置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びアミノ並びにハロゲン
、ヒドロキシ、ニトロ、及びアミノから選択される1つ又は複数の置換基により
置換されない若しくは置換されたアルキル基及びアリール基から選択される1つ
又は複数の置換基により置換されたものアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリー
ル基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたもの); 式中、YがCR3のとき、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8 はすべてHではない。
物及び溶媒和物に関する。
値に相当するPARP阻害活性を有する。
合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶
媒和物から選択される効果的なPARP阻害量の薬剤からなる医薬組成物に関す
る。
活性代謝産物若しくは溶媒和物の化合物の効果的な量と、酵素とを接触させるこ
とからなるPARP酵素活性を阻害する方法に関する。本発明はまた、式Iの化
合物又はその医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物を
投与することにより患者の関連する組織におけるPARP酵素活性を阻害するこ
とからなる治療方法に関する。 本発明のその他の実施態様、目的及び長所は以下の詳細な説明から明らかになる
ことであろう。
に、本出願の構造式に使用している。もう1つの慣例により、本出願のいくつか
の構造式の中では、炭素原子とそれらの結合水素原子は明確には描かれておらず
、例えば、
数である場合に、式CkH2k+1により一般的に表わされうる、その鎖の中の
炭素原子数1〜16を有する分枝又は直鎖パラフィン炭化水素(飽和脂肪族基)
を意味する。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イ
ソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、n−
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基とヘキシル基、及びそれらの単純
脂肪族異性体が挙げられる。「低級アルキル」という用語は、その鎖の中に炭素
原子数1〜4を有するアルキル基を意味することを意図している。
直鎖オレフィン炭化水素基(1つ又は複数の二重結合を有する飽和脂肪族基)を
意味する。例示的なアルケニル基として、エテニル基、1−プロピニル基、2−
プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、イソブテニル基、及び、さま
ざまなイソメリックペンタニル基及びヘキセニル基(シスとトランス異性体の療
法を含む)が挙げられる。
合と、炭素原子数2〜10を有する分枝又は直鎖炭化水素基を意味する。例示的
なアルキニル基には、エチニル基、プロピニル基、1−ブチニル基及び1−メチ
ル−2−ブチニル基が挙げられる。
又は融合又は非融合多環状の、炭素環原子のみを有する環構造(ヘテロ原子がな
い、すなわち、非炭素環原子)を言う。例示的な炭素環には、シクロアルキル、
アリール、及びシクロアルキル−アリール基が挙げられる。
素環を有する、飽和、部分的に飽和、不飽和、又は芳香族、単環状又は融合又は
非融合多環状、環構造を言う。例示的な複素環には、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロアリール、及びヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール基が挙げられる。
する、非芳香族単価、単環状又は融合多環状の環構造を意味することを意図して
いる。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロへキシル基、シクロヘプチ基、ア
ダマンチル基、フェナントレニル基などの基が挙げられる。
、酸素及び硫黄から選択される1から5個のヘテロ原子を含めて、合計で3〜1
8環原子を有する環構造を意味することを意図している。ヘテロシクロアルキル
基の説明的な例として、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル
、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アジリジニル基など
の基が挙げられる。
有する芳香族単環状又は融合多環状環構造を意味する。例示的なアリール基には
、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。
素及び硫黄から選択される1から5個のヘテロ原子を含めて、合計で4〜18環
原子を有する環構造を意味することを意図している。ヘテロアリール基の説明的
な例として、ピロリル基、チエニル基、オクサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾ
リル基、フリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリ
ル基、インドリル基、キノリニル基、キノキサリニル基などが挙げられる。
換された」アミン類は、水素が適当な置換基によりまったく置換されない、1個
又は2個が置換される−NH2基を言う。二置換のアミン類は、アミン窒素を含
む複素環環構造を架橋している、すなわち、形成する置換基を有することが多い
。「アルキルアミノ基」は、Raがアルキル基であるラジカル−NHRaを意味
することを意図している。「ジアルキルアミノ基」は、RaとRbがそれぞれ別
個にアルキル基である−NRaRbを意味することを意図している。
り未置換又は置換されることを示すことが意図されており、任意の置換基が明白
に特定されるのでなければ、その場合には、その用語は、その基は未置換又は特
定の置換基により置換されることを示す。特に指示がされているでなければ(例
えば、特定基が未置換であることを示すことにより)、上に定義されたさまざま
な基は、1つ又は複数の適当な置換基により一般的には未置換か又は置換される
(すなちわ、それらは任意に置換される)ことがありうる。
、医薬上適当であるように、職人により認識され又は容易に選択されうる基に対
するいずれかの置換基を意味することを意図している。適当な置換基の説明的な
例として、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン(F、Cl、I又はBr)、
オキソ、アルキル基、アシル基、スルホニル基、メルカプト、ニトロ基、アルキ
ルチオ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、アミノ(第1級、第2級、又は第3級
)、カルバモイル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールチ
オ基、ヘテロアリールチオ基など(例えば、本出願に説明される例示的な化合物
により説明されているように)が挙げられる。
ンとアリール基が挙げられる。置換されたアルキル基には、ペルフルオロ置換ア
ルキル類が含まれ、またアルキル及びアリール部分に対する任意の置換基には、
ハロゲン;−OH、−NH2、又はハロゲン;−OH;−NO2;−CN;−C
O2H;O−低級アルキル;アリール;−O−アリール、アリール−低級アルキ
ル;−OCHF2;−CF3;−OCF3;−CO2Ra,−CONRaRb,
−OCHCONRaRb,−NRaRb,−SO2RaRbにより任意に置換さ
れる低級アルキル、式中、RaとRbは、それぞれ別個にH、低級アルキル又は
アリール;などである。アリール部分はまた、架橋を形成する二つの置換基、例
えば、−O−(CH2)z−O−により任意に置換されうるものであり、そこで
はzは1,2又は3の整数である。
で、加溶媒分解により、又は代謝性に変換される化合物を意味するように意図さ
れている。
性である産物を意味することを意図している。任意の化合物の代謝産物は、代謝
物を測定し、また以下に説明されているような技術を使用してその活性に関して
それらを測定するために、当業者には一般的に公知の技術を使用して同定されう
る。
して同定されうる。例えば、Bertolini、G.ら、J.Med.Che
m.,40,2011〜2016(1997);Shan,Dら、J.Phar
m.Sci.,86(7),765〜767;Bagshawe K.,Dru
g Dev.Res.,34,220〜230(1995);Bodor,N.
,Advances in Drug Res.,13,224〜331(19
84);Bundgaard,H.,Design of Prodrug(E
lsevier Press1985);Larsen,I.K.,「プロドラ
ッグの設計と適用、薬剤設計と開発(Design and Applicat
ion of Prodrugs, Drug Design and Dev
elopment)」(Krogsgaard−Larsenら編、Harwo
od Academic Publishers社刊,1991)
許容される溶媒和物の形態を意味することを意図している。溶媒和物の例として
、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール;DMSO、酢酸エチル、酢
酸、又はエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物類が挙げられる。
態の生物学的効果を維持する塩を意味することを意図している。医薬上許容され
る塩の例として、硫酸塩類、ピロ硫酸塩類、二硫酸塩類、亜硫酸塩類、二亜硫酸
塩類、リン酸塩類、単水素リン酸塩類、二水素リン酸塩類、メタリン酸塩類、ピ
ロリン酸塩類、塩化物類、臭化物類、ヨウ化物類、酢酸塩類、プロピオン酸塩類
、デカン酸塩、カプリル酸塩類、アクリル酸塩類、ギ塩酸塩、イソ酪酸塩類、カ
プロン酸、ヘプタン酸塩類、プロピオル酸塩類、オキサル酸塩類、シュウ酸塩類
、マロン酸塩類、スクシン酸塩類、スベリン酸塩類、フマル酸塩類、マレイン酸
塩類、ブチル−1,4−ジエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、安息香酸塩
類、クロロ安息香酸塩類、メチル安息香酸塩類、ジニトロ安息香酸塩類、ヒドロ
キシ安息香酸塩類、メトロキシ安息香酸塩類、フタル酸塩類、スルホン酸塩類、
キシレンスルホン酸塩類、フェニル酢酸塩類、フェニルプロピオン酸塩類、フェ
ニル酪酸塩類、クエン酸塩類、乳酸塩類、γ−ヒドロキシ酪酸塩類、グリコール
酸塩類、酒石酸塩類、メタンスルホン酸塩類、プロパンスルホン酸塩類、ナフタ
レン−1−スルホン酸塩類、ナフタレン−2−スルホレン−2−スルホン酸塩類
、及びマンデル酸塩類が挙げられる。
、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸による、又は、酢酸、マイレン酸、スクシン
酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、
サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸;クエン酸
又は酒石酸などのα−ヒドロキシ酸;アスパラギン酸又はグルタミン酸などのア
ミノ酸;安息香酸又はケイ皮酸などの芳香族酸;p−トルエンスルホン酸又はエ
タンスルホン酸などのスルホン酸;などによるその遊離塩基の処理を含む、当業
者には公知のいずれかの適当な方法により作成されうる。
2級又は第3級)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物などの無機又は
有機塩基によるその遊離酸の処理などの、当業者には公知のいずれかの適当な方
法により作成されうる。適当な塩の説明的な例として、ナトリウム、カルシウム
、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウ
ムから得られる無機塩だけではなく、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸か
ら得られる有機塩;アンモニア;第1級、第2級及び第3級アミン;及び、ピペ
リジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミンが挙げられる。
は異なる結晶又は多形相で存在しうるものであり、それらのすべては本発明及び
特定式の請求範囲内にあることが意図されている。
在する場合は、本発明の化合物は単一立体異性体、ラセミ体、及び/または鏡像
異性体及びジアステレオマーの混合物として存在しうる。すべてのこうした単一
立体異性体、ラセミ体、及びその混合物が、その一般構造式の広範な範囲内にあ
ることが意図される(特に指示が示されない場合は)。しかし好適には、本発明
の化合物は基本的に任意に純粋な形態で使用される(熟練した技術を有する当業
者には一般的に理解されているように、任意に純粋な化合物は、鏡像異性体的に
みて純粋である)。好適には、本発明の化合物は、所望される単一異性体(80
%鏡像異性体過剰率)の少なくとも90%であり、さらに好適には少なくとも9
5%(90%鏡像異性体過剰率)、その上さらに好適には少なくとも97.5%
(95%鏡像異性体過剰率)、またもっとも好適には少なくとも99%(98%
鏡像異性体過剰率)である。
が意図されている。例えば、R1はOH又はSHであり、またYはNである場合
は、式Iの互変異性形態は入手可能である。
ヘテロアリール基;及び、置換されない、又は、任意に置換されたアリール又は
ヘテロアリール基により置換されたアルキル基が挙げられる。また好適には、R 1 は、C(O)R12、R12はアルキル又はNR21、R22である化合物で
ある;又はS(O)nR16は、式中R16はH又はアルキルであり、またnは
0,1又は2である(硫黄原子は部分的には又は完全には酸化される)。R2は
好適にはH又は低級アルキルである。R4は好適にはH又はハロゲンである。R 5 、R6、R7及びR8はそれぞれ好適にはH又は任意に置換されたアルキル又
はアシル基である。
ルであり;R2はHであり;R4はH又はハロゲンであり;R5、R6、R7及
びR8はそれぞれHであり;またXは酸素である。
さらに好適には、こうした化合物は式IIにより表わされている式Iの互変異性
形態であり、式中ZはO又はS、R9はH又はアルキル、また他のすべての変異
体は上に与えられている定義を有する:
り、R4はH又はハロゲンであり、R5、R6、R7及びR8はそれぞれHであ
り、またXは酸素である。
リール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基及びヘテロアリ
ールオキシ基から選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されたアリール基
又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
、アルコキシ基、アリールオキシ基及びヘテロアリールオキシ基は、置換されな
い、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基及び
アミノ基から選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されたものであり; R14はH又はハロゲンである。
、98、99、119、129、130、132、134、137、141、1
42、148、149、170、171、177、184、186、197、2
03、207、210、211、212、223、233、245及び246と
して実施例の中で説明されている。
薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物、又はその溶媒和物(総称的に
、「薬剤」)と接触させることからなる、PARP酵素活性を阻害する方法に関
する。例えば、PARP活性は、こうした薬剤を投与することにより哺乳動物組
織において阻害されうる。
変性疾患に結果的に陥る神経毒性の阻害などによるPARP活性の阻害により仲
介される、ヒトなどの哺乳動物の損傷又は疾患の症状を緩和する又は軽減するこ
とを意味することを意図している。治療のタイプには、(a)哺乳動物における
予防的な用途として、特にその哺乳動物が、その疾患症状に罹りやすくなるが、
それに罹っているとはまだ診断されないとみられる場合、(b)その疾患の症状
の阻害;及び/または(c)その疾患症状の全部又は一部分での緩和、が挙げら
れる。
療的介入を提供する。例えば、本発明の三環式化合物は、がん、炎症、心臓麻痺
、発作、頭部傷害及び神経変性疾患及び糖尿病の影響を治療するのに有用である
。
ン、テモゾルイミド)及び/または放射線療法と一緒に、PARP阻害剤(化合
物、医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物)の効果的
な量をその哺乳動物に投与することからなる、治療上の処置の経過の中で、哺乳
動物に対して与えられる細胞毒性薬剤及び/または放射線療法の効果を改善する
ステップが挙げられる。本発明の薬剤は好適には、細胞毒性増強測定法で1より
も大きいPF50に相当する細胞毒性増強活性を有する。
することにより、哺乳動物の発作、頭部傷害及び神経変性疾患に結果的に陥る神
経毒性を軽減するための方法の中で利得的に使用されうる。
細胞に投与することからなる、ヒトの皮膚加齢に関する細胞老化のはじまりを遅
らせるための方法の中で使用されうる。
のインスリン依存性糖尿病の発症予防を助けるための方法の中で使用されうる。
とからなる、哺乳動物の炎症症状を治療するための方法の中で用いうる。
投与することからなる、哺乳動物の心血管系疾患を治療するための方法の中で使
用されうる。さらに詳細には、本発明によりもたらされる治療的な介入方法は、
式I、II又はIIIの化合物の効果的な量、又はその医薬上許容される塩、プ
ロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物をその哺乳動物に投与することからなる
、哺乳動物の心筋虚血及び再灌流損傷に対して保護するための心血管系の治療方
法である。
定方法によるものを含めて、当業者には公知あるい入手可能な適当な諸方法のい
ずれかにより測定しうるものである。活性測定の適当な測定方法の1つの実施例
は、本出願で説明されているPARP酵素阻害測定方法である。
活性代謝産物、及び溶媒和物の投与は、当業者には入手可能な投与の一般的に認
容性のある形態のいずれかにより実施されうるものである。投与の適当な形態の
説明的な例として、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮、及び直腸送達が
挙げられる。経口及び静脈内送達が好適である。
ことができるいずれかの医薬型の医薬組成物として投与されうる。適当な医薬型
には、錠剤、粉末、カプセル剤、坐薬、懸濁剤、リポソーム、及びエアゾールな
どの固体、半固体、液体又は凍結乾燥の医薬型が挙げられる。本発明の医薬組成
物にはまた、その意図されている用途により、他の医薬上の活性薬剤(他のPA
RP阻害剤を含む)他の医薬上活性である薬剤だけではなく、適当な賦形剤、希
釈剤、ビーイクル、及び基剤が挙げられる。
り、又は熟練した技術を有する当業者により日常的に測定されうる。例えば、製
薬的製剤は、静脈内、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管内、眼内、耳内
及び/または直腸内投与溶に所望される産物を投与するのに適当であるように、
錠剤形態に、又はその成分の混合、充填及び溶解が必要な場合は、混合、顆粒化
及び圧縮などのステップを含む製薬化学者の以下の従来からの技術にしたがって
作成されうるものである。
組成物の中に用いられうる。説明的な固体基剤には、デンプン、ラクトース、カ
ルシウム、硫酸カルシウム二水化物、白土、スクロース、タルク、ゲラチン、ペ
クチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる
。説明的な液体基剤には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水溶
液及び水が挙げられる。その基剤又は希釈剤には、グリセリンモノステアラート
、又はグリセリンジステアラートなどの適当な延長放出材料単独又はワックスと
一緒のものが挙げられる。液体基剤が使用される場合は、その作成はシロップ、
エリキシル剤、エマルジョン、ソフトゲラチンカプセル、滅菌注射可能な液体(
例えば、溶液)、又は非水溶液又は水性液体懸濁液の形態とすることが可能であ
る。
わち、式I、II又はIIIの化合物、又はその医薬上許容される塩、プロドラ
ッグ、活性代謝産物又は溶媒和物)が含まれ、また好適には、1つ又は複数の製
薬投与量単位が挙げられる。選択投与量は、例えば、軟膏又はクリームとして局
所的に、;経口的に;直腸に、例えば、坐薬として;注射による非経口的に;又
は膣内、鼻腔内、気管内、耳内、又は眼内輸液により持続的に投与するいずれか
の公知の又は適当な方法により、PARP活性の阻害により仲介される症状の治
療が必要な場合に、哺乳動物、例えば、ヒトの患者に投与されうる。「治療上効
果的な量」とは、それが必要なときに哺乳動物に投与する場合に、PARP活性
の阻害により仲介される損傷又は失陥の症状に対する効果的な治療に十分である
薬剤の分量を意味することを意図している。治療上効果的になるであろう本発明
の任意の薬剤の量は、その特定の薬剤、その疾患の症状、及びその重篤度、技術
者により日常的にその量が測定されうる、それが必要な哺乳動物の同定などの因
子により変化する。
されるその特定の薬剤の特性、製剤化されるその特定の組成、投与の形態、特定
の部位、宿主、また治療される症状により選択されることになる。任意の症状の
セットに対する最適な投与は、通常の投与測定テストを使用して熟練した技術を
有する当業者により確かめることができる。経口投与に関しては、例えば、用い
られうる投与量は、適当な間隔で繰り返される治療経過を考慮すると、約0.0
01〜約1000mg/kg体重である。
いる方法により合成されうる。一般的な方法A
IIa)になり、これはさらに、環状ケトン(IIIa)に変換することができ
る。そのケトン(IIIa)は代替経路を介して、式Iの化合物に変換すること
ができる。Qがニトロ基である場合は、対応するアミンに還元することができ、
またさらに、酸塩化物との反応の中で使用され、三環式ケトン中間体(TVa)
をもたらす。(IVa)の環拡張は式I(Y=N,X=O)により三環式アミド
を産生し、それはさらに誘導体にすることができる。ケトン(IIIa)からI
(Y=N)又はII(Z=O,S)の変換に関するさらに好適な、また代替的な
経路の1つには、中間体アミド(Va)を産生するための環拡張ステップをまず
実施し、続いて、ニトロ基の還元と、酸塩化物、アルデヒド、又は尿素又はチオ
尿素を形成するのに使用されるいずれかの試薬による閉環が行われることが挙げ
られる。形成されるその産物もまた、さらに誘導体にすることが可能である。中
間体(IIIa)に関しては、Qが適当な脱離基である場合は、アセチレン誘導
体(Va)に変換することができ、式中、QはC≡C−R1であり、これはさら
にI(Y=CH)に変換される。その形成された産物はまた、さらに誘導体とす
ることができる。 一般的な方法B
(IIb)となり、それがさらに三環式ケトン(IIIb)に変換される。この
三環式ケトン(IIIb)は、環拡張の条件にさらされ、また酸化されて、式I
(Y=CH)の化合物を産生し、それをさらに誘導体とすることが可能である。
一般的な方法C
Ic)が中間体アミノアシルベンズアミド(IIIc)に変換される。この中間
体はさらに、オルトにトロ環状イミン(IVc)に変換される。そのイミンとニ
トロ官能性は付随的に還元され、引き続いて、式I(Y=N)又はII(Z=O
,S)の化合物を産生する尿素又はチオ尿素を形成するのに使用される酸塩化物
、アルデヒド又は試薬により閉環される。一般的な方法D
2)から代替経路を介して作成することもできる。ニトロ−アントラニル酸(I
c)はまずニトロ−安息香酸エステル(Id)に変換され、式中Xはハロゲン化
物又は適当な脱離基であり、引き続いて、適当なエチレンジアミンによりVaに
閉環される。
用である。
ためにアクリロニトリルによりN−アルキル化される。Bのこのニトリル基はカ
ルボン酸Cに加水分解され、それが、ケトンDを形成するためにフリーデル−ク
ラフツ型分子内閉環条件にかけられる。ニトロ−ケトンDはジアミノ−ケトンG
に還元され、酸塩化物又はアルデヒドにされさられると、それが閉環を受けてH
(R1=アリール、アルキル)になる。三環式ケトンHはNaN3と酸とのシュ
ミット型反応を介して三環系ラクタムIに変換することができる。代替的には、
また好適には、ニトロ−ケトンDはまず、シュミット反応を介して三環式ラクタ
ムEに変換されて、ジアミノ−ラクタムFに還元され、またさらに、酸塩化物、
アルデヒド、CS2、チオジホスゲン、チオカルボニルジイミダゾール又は当量
の試薬にさらして、I(R1=アリール、アルキル、SH)を形成する。ジアミ
ノ−ラクタムFはまた、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール又は当量の試薬に
さらすと、三環式ラクタムJに変換されうる。すべてのケースで、Iは任意にR 1 で修飾されうる。
FF(R40=H)に変換される。FF(R40=H)のアミノ基のジアゾ化と
ハロゲン化がそれを臭化物GG(R40=H)に変換する。その環状ラクタムE
(R40=H)は、その臭化物の置換とそれに続くエチレンジアミンによる閉環
により形成される。
よりNアルキル化され、それがフレーデル−クラフト型分子内閉環条件にさらさ
れて、ケトンMを形成する。ヨード−ケトンMはNaN3と酸によりシュミット
型反応を介してヨード−ラクタムNに変換される。中間体Nは相当する置換アセ
チレンOに、金属触媒反応を使用して、典型的にはパラジウムと銅(I)の両方
を用いて変換され、式中R1はアリール、アルキル、H又は−Si(アルキル) 3 である。三環式ラクタムPはさらにアセチレンOを金属触媒反応にさらすこと
により、典型的にはパラジウムを使用して、形成される。PはR1とR10で任
意に修飾される。
、Rを産生する。Rのニトリル基は、カルボン酸Sに加水分解され、それがフレ
ーデル−クラフツ型分子内閉環条件にさらされてケトンTを形成する。三環式ケ
トンTがNaN3と酸によりシュミット型環拡張反応条件にさらされて、三環系
ラクタムUを形成する。中間体Uは酸化されてVを産生し、これをその後にさら
に修飾することが可能となる。例えば、Vはハロゲン化され、又は公式化するこ
とができてWとなり、ここでR10=I,CHOである。すべてのケースで、W
はR10で任意に修飾される。産物Wはまた、産物Xにハロゲン化され、式中そ
の式の変数Xはヨウ素である。産物Xは、数多くの異なる三環式ラクタムPの中
に、金属触媒反応(典型的には触媒としてパラジウムにより)を介して変換する
ことができ、ここでR1はアリールなどである。Pは任意にはR1とR10に修
飾されうる。
果的に中間体アミドAAと環状イミンBBになり、これが通常は分離されず、さ
らに、水素化にさらされて、環状ジアミノ−ラクタムCCを形成し、式中R7又
はR8はH、アルキル又はアリールである。CC(R7及びR8のうちの1つが
Hでなければならない)はさらに、酸塩化物、アルデヒド、CS2、チオホスゲ
ン、チオカルボニルジイミダゾール又は当量の試薬にさらされ、三環系ラクタム
DDが形成される(R1=アリール、アルキル、SH;R7又はR8=H、アル
キル、又はアリール)。ジアミノ−ラクタムCCもまた、ホスゲン、カルボニル
ジイミダゾール又は当量の試薬にさらされると、三環系ラクタムEEに変換され
る。すべてのケースで、DDとEEは任意にR1、R7、及び/またはR8で修
飾される。
指示がない場合には、すべてのパーセンテージと部は重量によるものであり、ま
たすべての温度はセルシウス温度である。以下の実施例では、化合物の構造は以
下の1つ又は複数の方法により確かめられた。すなわち、プロトン磁気共鳴分光
法、赤外線分光法、元素微量分析、質量分光法、薄層クロマトグラフィ、高性能
液体クロマトグラフィ、及び融点である。
z)の磁界強度で運転する300メガヘルツTech−Mag、Bruker
Avance 300DPX又はBruker aVANCE 500 DRX
分光器を使用して測定された。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準から
ダウンフィールドに、百万(ppm,δ)当たり部で報告される。代替的には、
1H NMR分光は、以下のように、残留プロトン性溶媒シグナルに参照された
。すなわち、CHCl3=7.26ppm;DMSO=2.49ppm;C6H
D5=7.15ppmであった。ピーク多重度は以下のように示されている。す
なわち、s=シングレット;d=ダブレット;dd=ダブレットのダブレット;
t=トリプレット;q=カルテット;br=広範な共鳴;m=多重度。カップリ
ング定数はヘルツ(Hz)で与えられる。赤外線吸収(IR)分光はPerki
n−Elmer1600シリーズ又はMidac社のFTIR分光器を使用して
得られた。元素微量分析は、Atlantic Mcirolab社(ジョージ
ア州Norcross市)、又はGalbraith Laboratorie
s(テネシー州ナッシュビル市)により実施され、また、元素に関しては、理論
値の±0.4%内に示される結果を出した。フラッシュカラムクロマトグラフィ
は、Silicaゲル60(Merck Art 9385)を用いて実施され
た。分析用薄層クロマトグラフィ(TLC)はSilica 60 F254(
Merck Art 5719)の事前に塗布されたシートを使用して実施され
た。分析用HPLCは、254 nmに設定されたHP 1100可変波長検出
器を装備したHewlett Packard(HP)シリーズ1100 Qu
aternary Systemを用いて実施された。感受性試験の結果は0.
02〜50AUFSであった。Pheomenex Prodigy 5 OD
S(3)カラム(250 mm x 4.6 mm;5μm)が使用された。典
型的には、勾配移動相は0.1%TFAを加えた90%H2Oで開始し、20分
まで0.1%TFAを加えた10%CH3CN、その後、25分まで、0.1%
TFAを加えた35%H2O、0.1%TFAを加えた65%H2O、その後、
0.1%TFAを加えた10%H2O、0.1%TFAを加えた90%H2Oがそ
れ以降は使用された。流速=1mL/分であった。分取HPLCが、Gliso
n−811c動的ミキサー、2つのGilson Model 306ポンプ、
Gilson 215液体ハンドラー、及び214又は220及び254nmに
設定されたGilson Model 119 UV/視覚検出器Gilson
Model 806検圧モジュールを使用して実施された。感受性試験の結果
は0.02〜50AUFSであった。Metasil AQ C18カラム(2
50mmx212mm;10μm)が使用された。典型的には、勾配移動相は0
.1%TFAを加えた90%H2Oで開始し、2分まで0.1%TFAを加えた
10%CH3CN、その後、22分後に0.1%TFAを加えた35%H2O、
0.1%TFAを加えた65%CH3CNに達し、又は2分で90%0.1M
NH4Ac、10%CH3CNになり、その後、22分後に0.1%TFAを加
えた65%CH3CH、が使用された。流速=25mL/分であった。融点(m
p)はMelTemp装置上で測定され、補正は行われなかった。すべての反応
は、特に注記がないかぎり、アルゴンの小さな陽圧下で、隔膜密封フラスコで実
施された。すべての市販されている溶媒は試薬グレードのものであり、そうでな
い場合は、より良いものを供給して使用した。
;DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド
);MeOH(メタノール);EtOH(エタノール);EtOAc(酢酸エチ
ル);THF(テトラヒドロフラン);Ac(アセチル);Me(メチル);E
t(エチル);Ph(フェニル)。実施例1:1−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ− ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
ryanoffら、J.Med.Chem.38,16(1995)): 2−ニトロアニリン(22.4g,159 mmol)が1,4−ジオキサン
(160mL)の中で溶解された。アクリロニトリル(12.68mL,190
mmol)が反応フラスコに添加され、その後にメタノール(トリトンB)の
中に、ベンジルトリメチルアンモニア水酸化物、40重量%溶液の0.50mL
が加えられた。少々発熱反応が許容されて、1時間攪拌し、その後にその溶媒は
減圧下で取り除かれた。粗固体はEt2Oで粉砕され、暗色の何箇所かが取り除
かれた。その産物はEtOAcにより再結晶され、橙色の固体24.07g(7
9%収率)を生じた。Rf=0.18(30%EtOAc/hexanes); 1 HNMR(CDCl3)δ2.77(t,2H,J=7.0Hz),3.76
(q,2H,J=6.8Hz),6.78−6.81(m,1H),6.88(
d,1H,J=8.5Hz),7.52−7.55(m,1H),8.21br
,1H),8.25(dd,1H,J=8.6,1.5Hz).
nkaら、J.Heterocycl.Chem.10,459(1973))
: 3−(2−ニトロフェニルアミノ)−プロピオニトリル a(25.45g,
133.12 mmol)がMeOH(250 mL)の中で溶解された。Na
OH(250mL)の10%溶液が添加され、またその反応混合液は3.5時間
で還流された。MeOHが減圧下で除去され、またその残留物がH2O中で溶解
され、またpH=2〜3に10%HClで酸性にされた。その結果生じた析出物
は濾過され、またH2Oで洗浄され、また減圧下で一晩乾燥させた。その産物(
26.47g,95%)が黄色固体として得られた。mp=146−147℃(
Lit.=144−145℃);1HNMR(CDCl3)δ2.81(t,2
H,J=6.7Hz),3.69−3.72(m,2H),6.706.73(
m,1H),6.91(d,1H,J=8.6Hz),7.48−7.51(m
,1H), 8.21(dd,1H,J=8.6,1.5Hz).
Kamenkaら、J.Heterocycl.Chem.10,459(19
73)): 3−(2−ニトロフェニルアミノ)−プロピオン酸 b(26.89g,127
.93 mmol)が攪拌したイートンの試薬(メタンスルホン酸中のP2O5
,7.5重量%)(562g,375 mL)を含むフラスコの中に添加された
。その反応混合液は1.5時間70〜80℃まで加熱され、その後に周囲温度ま
で冷やされ、その後氷が加えられた。その産物はEtOAcにより抽出され、ま
た、その有機相はH2Oとかん水で洗浄され、乾燥され(MgSO4)、また濃
縮された。その残留物は熱いベンジンの中で溶解され、また、紙でろ過されて、
白い固体をいくつか取り除いた。溶媒の量はその産物が結晶化しはじめるまで減
少させた。その固体はろ別され、またEt2Oにより洗浄され、11.41gを
収量した(46%)。mp=150−152℃(Lit.=144−145℃)
;Rf=0.26(30%EtOAc/hexanes);1HNMR(CDC
l3)δ2.83(t,2H,J=7.0Hz),3.80−3.85(m,2
H),6.76−6.81(m,1H),8.21−8.24(m,1H),8
.35(br,1H),8.41(dd,1H,J=8.4,1.5Hz).
8−イル)ベンズアミド: 8−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−オンc(0.39g,2.
05mmol)が、THF(5mL)とMeOH(13mL)の中で溶解され、
また、アルゴン雰囲気下に置かれた。この溶液10%Pd/C(0.06g)が
加えられ、またそのフラスコは減圧にされ、また2度水素雰囲気下に置かれた。
その反応混合液は一晩周囲温度で攪拌された。その触媒はろ別され、また、その
溶媒は減圧下で取り除かれた。その残留物は1,4−ジオキサン(15mL)の
中で溶解され、また4M HCl/ジオキサン(1.07mL)の溶液が加えら
れまた5分間攪拌された。その溶媒は減圧下で取り除かれ、またその残留固体は
Et2Oで粉砕された。これらの固体はろ別され、追加Et2Oにより洗浄され
、ジアミン中間体の0.44g(92%)を生じ、これはさらに生成することな
く使用された。そのジアミン(0.41g,1.76mmol)がピリジン(9
mL)の中で溶解され、また4−ジメチルアミノピリジン(0.02g,0.1
8mmol)が加えられ、その後に塩化ベンゾイル(0.23mL,1.94m
mol)が加えられた。その反応混合液は室温で一晩攪拌され、その時点でその
溶媒が減圧下で取り除かれた。トルエンが加えられ、その溶液は減圧下で再濃縮
されて、いずれの残留ピリジンも取り除かれた。その固体残留物はCH2Cl2 の中で溶解され、また水とかん水で洗浄され、その後にMgSO4上で乾燥させ
た。溶媒の濾過と除去は粗産物を生じ、それがフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィにより精製され(30〜70% EtOAc/へキサン)、黄金色の固体
の0.28g(59%)を収量した。小さな分析用サンプルが再結晶された(M
eOH/EtOAc)。mp=232−234℃;Rf=0.13(50%Et
OAc/hexanes);IR(KBr)1657,1607,1516cm −1 ;1HNMR(DMSO−d6)δ2.51−2.59(m,2H),3.
44−3.49(m,2H),6.42(br,1H),6.63−6.68(
m,1H),7.34−7.37(m,1H),7.50−7.63(m,4H
),8.02−8.05(m,2H),9.72(s,1H).LRMS(M+
H)267.
,5,1,ij]キノリン−6−オン: アニリド中間体d(0.032g,0.12mmol)がEtOH(2.5m
L)の中で溶解された。濃縮されたH2SO4(0.13mL)が加えられ、ま
たその反応混合液が45分間還流時に攪拌された。その混合液はEtOAc/飽
和NaHCO3溶液の中に注がれた。その有機相は分離され、またH2Oとかん
水により洗浄され、MgSO4上で乾燥され、濾過されまた減圧下で濃縮された
。その残留物はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(3〜10%EtOAc
/へキサン)により精製され、白い固体0.23g(77%)を生じた。mp=
114−118℃;Rf=0.16(30%EtOAc/hexanes);I
R(KBr)1690,1609,1457cm−1;1HNMR(DMSO−
d6) 3.10(t,2H,J=6.9Hz),4.78(t,2H,J=6
.9Hz),7.36−7.38(m,1H),7.58−7.61(m,4H
),7.96−7.98(m,3H).LRMS(M+)248.
ol)を含有するフラスコに加えられた。その氷槽が取り外され、またN2N3 (0.05g,0.72mmol)が部分的に加えられ、その間、制御下に窒素
ガス発生を注意深く保った。その反応混合液は室温で1時間攪拌され、その時点
でそれは氷の上に注がれた。その溶液のpHは10%水性(aq)NaOHによ
り8.5にされた。その産物はEtOAcにより3度抽出され、のそ有機層は組
み合わされて、乾燥され(MgSO4)、またその溶媒が取り除かれた。その産
物はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(50〜75%EtOAc/へキサ
ン)により精製され、白い固体0.108g(75%)を生じた。mp=255
−257℃;Rf=0.13(90%EtOAc/hexanes);IR(K
Br)1661,1478cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.52
−3.53(m,2H),4.45−4.46(m,2H),7.34−7.3
7(m,1H),7.57−7.60(m,3H),7.85−7.91(m,
4H),8.43(t,1H,J=5.6Hz).HRMS calcd fo
r C16H13N3O 263.1059(M+),found 263.1
068.Anal.(C16H13N3O)C,H,N.
]ジアゼピン−5−オン: 中間体 c,8−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン(1
.96g,10.2mmol)が攪拌されたメタンスルホン酸(50mL)を含
有するフラスコに部分的に加えられ、その間、水槽により40℃より下の温度を
保った。NaN3(0.86g,13.24mmol)が少部で注意深く加えら
れ、40℃よりも低い温度を保ち、また、制御下にその窒素ガスの発生を維持し
た。その反応混合液は追加して1時間室温にて攪拌され、その後に氷の上に注が
れた。混合液のpHが、10%水性NaOHを加えて10に調節され、またその
結果生じた固体がろ別され、またH2Oにより洗浄され、粗産物の1.46gを
生じた。水性相がEtOAcにより2度抽出され、またその有機層が組み合わさ
れて、乾燥され(MgSO4)、また濾過され、またその溶媒は取り除かれて付
加的な粗産物0.57gを供給した。組み合わせた材料がフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィ(20%EtOAc/CHCl3)により精製され、橙色の固
体1.80g(86%)を生じた。mp=190−192℃;Rf=0.11(
40%EtOAc/CHCl3);IR(KBr)1653,1603,126
2cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.33−3.35(m,2H)
,3.61−3.64(m,2H),6.72−6.75(m,1H),8.1
2−8.14(m,1H),8.20−8.22(m,1H),8.38(s,
1H),8.68(s,1H).LRMS(M+)207.Anal.(C9H 9 N3O3)C,H,N.
テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(3.0g,14
mmol)がEtOAc(70mL)と氷酢酸(30mL)の中で溶解された。
この溶液には、10%Pd/C(0.60g)が加えられ、またその反応混合物
が、Parr水素化装置の中に50psiで水素雰囲気下に置かれた。12時間
振とう後、その触媒はろ別され、またAcOHとEtOAcにより洗浄された。
溶媒は減圧下で取り除かれた。EtOAcが、その残留物に加えられ、またその
産物が析出された。その固体がEtOAcにより洗浄された。第2の収量がEt
OAc洗浄液から得られた。その結果生じた固体はろ過され、また乾燥されて、
中間体ジアミンg(9−アミノ−1,2,3−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1
,4]ジアゼピン−5−オン)2.24g(87%)を茶色の固体として生じ、
それはさらに精製することなく使用された。そのジアミンg(0.22g,1.
27mmol)がピリジン(7mL)の中で溶解され、また、4−フルオロベン
ゾイルクロリド(0.17mL,1.40mmol)が加えられた。その反応混
合液が3日間室温にて攪拌され、その時点でその溶媒は減圧下で取り除かれた。
その結果生じた残留物はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(60〜90%
EtOAc/へキサン)にかけて、白い固体0.12g(33%)を生じた。m
p=264−266℃;Rf=0.13(90%EtOAc/hexanes)
;IR(KBr)1653,1601,1480,1223cm−1;1HNM
R(DMSO−d6)δ3.52−3.53(m,2H),4.43−4.44
(m,2H),7.34−7.37(m,1H),7.41−7.44(m,2
H),7.86−7.93(m,4H),8.44(t,1H,J=5.6Hz
).HRMS calcd for C16H12N3OF 281.0964
(M+),found 281.0963.Anal.(C16H12N3OF
)C,H,N.
味の塩化チオニルの中で還流させることにより相当する酸塩化物に変換された。
過剰塩化チオニルの除去と減圧下の乾燥後、その粗酸塩化物が100mLのCH 2 Cl2の中に懸濁され、また0℃まで冷却された。MeOHの20mLの溶液
が添加漏斗を介して20mLのCH2Cl2の中にゆっくりと添加された。その
反応は一晩攪拌されることが許容され、その間、室温いて温められていた。その
溶液はその後に濃縮され、また、カラムクロマトグラフィにより精製され、黄色
い固体として産物5.4g(78%)を生じた。(1つの代替的な方法には、フ
ィッシャーのエステル化が挙げられる。その酸はMeOHの適当な量に溶解する
ことができ、0℃まで冷却して、HClガスにより飽和させる。その反応はその
後にそのエステルが形成されるまで加熱して還流させた)
II)臭化物(6.80g,30.5mmol)が、0℃にて125mLアセト
ニトリルの中で溶解された。この溶液に、405mLの亜硝酸トリブチル(37
.8mmol)を加えた。その反応は一晩攪拌後、23℃まで温め、200mL
の10%HClの中に注ぎ入れ、またEt2Oにより4度抽出した。その結合有
機層が10%HCl、水とかん水で洗浄され、乾燥(MgSO4)、ろ過されて
、減圧下で濃縮され、淡黄色固体として産物を6.00g(90%)生じ、それ
をさらに精製せずに使用された。IR(KBr) 1736, 1529, 1
429, 1363, 1292, 1275, 1211, 1138, 1
035, 976, 885, 814, 767, 733, 706cm− 1 ;1HNMR(CDCl3)δ3.98(s,3H),7.53(t,1H,
J=7.7Hz),7.77(d,1H,J=7.7Hz),7.86(d,1
H,J=7.7Hz).Anal.(C8H6BrNO4)C,H,N.
アゼピン−5−オン(中間体f): 2−ブロモ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(0.50g,1.92mm
ol)と1,2−エチレンジアミン(250μL、3.74mmol)が、DM
Aの5mLの中で溶解された。その溶液は一晩100℃まで熱せられた。その反
応液はその後に室温まで冷やされ、1M NaH2PO4の200mLの中に注
ぎ込まれ、また4時間冷凍庫の中に置かれた。その結果生じた橙赤の固体がろ過
により収集されて、産物の256mg(1.23mmol,64%収率)を生じ
た。その水性層はさらに高度に色付けされ、また、その産物の存在が、HPLC
により確かめられた。この溶液はその後にCH2Cl2(3x150mL)によ
り抽出された。その有機層は乾燥され(MgSO4)、ろ過され、濃縮され、ま
た溶出剤として2.5%〜5%MeOH/CH2Cl2の勾配を使用して、カラ
ムクロマトグラフィにより精製され、産物の付加的な125mg(0.60mm
ol,31%収率)を生じた。
ン(5mL)の中で溶解された。塩化イソニコチノイル塩酸塩(0.093g,
0.50mmol)が加えられ、また、その反応混合液が室温にて一晩攪拌され
た。その溶媒は減圧下で取り除かれた。トルエンがその残留物に加えられ、また
、減圧下で濃縮されたが、これは微量なピリジンを取り除くために繰り返し行わ
れた。その残留物は4:1CH3Cl/iPrOHの中で溶解され、また0.5
N Na2CO3により洗浄された。その水性相が分離され、また4:1CHC
l2/iPrOHにより4回再抽出され、またその有機層は組み合わされて、乾
燥され(MgSO4)、ろ過されまた減圧下で濃縮された。その残留物はシリカ
ゲルクロマトグラフィ(5〜10%MeOH/EtOAc)を受けて、黄褐色の
固体の0.055g(42%)をもたらした。mp=269℃(dec);Rf
=0.13(20%MeOH/EtOAc);IR(KBr)1653,160
9,1472cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.54−3.55(
m,2H),4.51−4.52(m,2H),7.38−7.42(m,1H
),7.86−7.87(m,2H),7.91−7.93(m,1H),7.
95−7.97(m,1H),8.47(t,1H,J=5.6Hz),8.7
9−8.80(m,2H).HRMS calcd for C15H12N4 O 264.2022(M+),found 264.1008.Anal.(
C15H12N4O・0.25H2O)C,H,N.
、1−(4−フルオロ−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−
トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オンの作成のための実施例2の中に上
述されているものと類似のやり方で、中間体gと適当な酸塩化物から合成された
。実施例7、12及び15〜17が1−ピリジン−4−イル−8,9−ジヒドロ
−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オンの調製の
ために実施例3に上述されているものに似ているやり方で中間体gと適当な酸塩
化物から合成された。
収量した。mp=245−247℃;Rf=0.18(90%EtOAc/he
xanes);IR(KBr)1665,1497cm−1;1HNMR(DM
SO−d6) 3.53−3.54(m,2H),4.46−4.47(m,2
H),7.36−7.39(m,1H),7.64−7.68(m,1H),7
.70−7.73(m,1H),7.88−7.92(m,2H),7.94−
7.98(m,1H),8.46(t,1H,J=5.7Hz).HRMS c
alcd for C16H11N3OF2 299.0870(M+),fo
und 299.0857.Anal.(C16H11N3OF2)C,H,N
.
を収量した。mp=253−255℃;Rf=0.16(90%EtOAc/h
exanes);IR(KBr)1665,1468,1389cm−1:1H
NMR(DMSO−d6)δ3.54−3.58(m,2H),4.09−4.
12(m,2H),7.36−7.42(m,1H),7.52−7.72(m
,4H),7.91−7.95(m,2H),8.43(t,1H,J=5.5
Hz).HRMS calcd for C16H12N3OCl 297.0
668(M+),found 297.0677.Anal.(C16H12N 3 Ocl・0.25H2O)C,H,N.
調製された。塩化オキサリル(0.89mL,10.01mmol)が、CH2 Cl2(45mL)の中に溶解されている3−フェノキシ安息香酸(1.95g
,9.10mmol)の中に、加えられ、その後にDMFが滴下された。その反
応混合物が、室温にて一晩攪拌され、またその溶媒が、減圧下で取り除かれた。
その残留物が、Et2Oの中に取り上げられ、その液体は注意深く残っているい
ずれの固体から他の容器に移された。そのEt2Oは蒸散され、またその結果生
じた粗産物が短路真空蒸留(bp=139℃/3mmHg)により精製され、清
澄な液体の1.12g(53%)を生じた。IR(neat)1775,158
4cm−1;1HNMR(CDCl3)δ7.02−7.05(m,2H),7
.16−7.21(m,1H),7.29−7.33(m,1H),7.37−
7.49(m,3H),7.70−7.71(m,1H),7.84−7.87
(m,1H)
9%)を収量した。mp=216−219℃;Rf=0.29(90%EtOA
c/hexanes);IR(mr)1661,1456,1219cm−1; 1 HNMR(DMSO−d6)δ3.52−3.53(m,2H),4.45−
4.47(m,2H),7.11−7.13(m,2H),7.18−7.22
(m,2H),7.33−7.36(m,1H),7.42−7.45(m,3
H),7.57−7.61(m,2H),7.85−7.89(m,2H),8
.43(t,1H,J=5.7Hz).HRMS calcd for C22 H17N3O2 355.1321(M+),found 355.1308.
Anal.(C22H17N3O2)C,H,N.
7%)を収量した。mp=250℃(dec);Rf=0.16(20%MeO
H/EtOAc);IR(KBr)1663,1385,1310cm−1;1 HNMR(DMSO−d6)δ3.54−3.56(m,2H),4.48−4
.49(m,2H),7.39(t,1H,J=7.7Hz),7.62(dd
,1H,J=8.1,5.0Hz),7.90(dd,1H,J=7.8,1.
0Hz),7.94(dd,1H,J=7.9,1.9Hz),8.28(dt
,1H,J=7.9,1.9Hz),8.46(t,1H,J=5.7Hz),
8.75(dd,1H,J=4.9,1.3Hz),9.05(d,1H,J=
1.9Hz).HRMS calcd for C15H12N4O 264.
1011(M+),found 264.1013.Anal.(C15H12 N4O・0.4H2O)C,H,N.
3%)を収量した。mp=247−250℃;Rf=0.21(5%MeOH/
CHCl3);IR(KBr)1661,1474,737cm−1;1HNM
R(DMSO−d6)δ3.59−3.60(m,2H),4.56−4.57
(m,2H),7.29(dd,1H,J=5.0,3.8Hz),7.35(
t,1H,J=7.8Hz),7.72(d,1H,J=3.7Hz),7.8
4−7.87(m,3H),8.45(t,1H,J=5.6Hz).HRMS
calcd for C14H11N3OS 269.0622(M+),f
ound 269.0627.Anal.(C14H11N3OS)C,H,N
.
)を収量した。mp=223−225℃(dec);Rf=0.18(90%E
tOAc/hexatnes);IR(KBr)1659,1464,1312
cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.52−3.54(m,2H),
4.11−4.12(m,2H),7.41(t,1H,J=7.8Hz),7
.53−7.64(m,2H),7.67−7.72(m,1H),7.81(
dd,1H,J=7.1,1.2Hz),7.89(d,1H,J=8.3Hz
),7.96(dt,2H,J=7.7,1.0Hz),8.06−8.09(
m,1H),8.17(d,1H,J=8.2Hz),8.40(t,1H,J
=5.7Hz).HRMS calcd for C20H15N3O 313
.1215(M+),found 313.1204.Anal.(C20H1 5 N3O)C,H,N.
%)を収量した。mp=250−252℃;Rf=0.18(90%EtOAc
/hexanes);IR(KBr)1669,1393,1325cm−1; 1 HNMR(DMSO−d6)δ3.53−3.54(m,2H),4.48−
4.49(m,2H),7.34(t,1H,J=7.8Hz),7.80−7
.86(m,1H),7.92(ddd,1H,J=8.5,8.0,1.1H
z),7.94.7.95(m,1H),7.96−7.97(m,1H),8
.16−8.19(m,2H),8.47(t,1H,J=5.7Hz).HR
MS calcd for C17H12N3OF3 331.0932(M+ ),found 331.0944.Anal.(C17H12N3OF3)C
,H,N.
を収量した。mp=259−261℃;Rf=0.16(90%EtOAc/h
exanes);IR(KBr)1659,1466,1395,1308cm −1 ;1HNMR(DMSO−d6)δ3.55−3.57(m,2H),4.
574.59(m,2H),7.38(t,1H,J=7.8Hz),7.62
−7.65(m,2H),7.89(dd,1H,J=7.7,1.1Hz),
7.94(dd,1H,J=7.9,1.1Hz),7.99−8.05(m,
2H),8.08−8.13(m,2H),8.45−8.46(m,1H),
8.49(t,1H,J=5.7Hz).HRMS calcd for C2 0 B15N3O 313.1215(M+),found 313.1221.
Anal.(C20H15N3O・0.15H2O)C,H,N.
)を収量した。mp=249−250℃;Rf=0.26(10%MeOH/E
tOAc);IR(KBr)1659,1605,1443cm−1;1HNM
R(DMSO−d6)δ3.57−3.62(m,2H),4.60−5.20
(br,2H),7.39(t,1H,J=7.8Hz),7.55(ddd,
1H,J=7.7,4.9,1.2Hz),7.92−7.96(m,2H),
8.03(dt,1H,J=7.7,1.8Hz),8.29−8.32(m,
1H),8.45(t,1H,J=5.5Hz),8.75−8.77(m,1
H).HRMS calcd for C15H12N4O 264.1011
(M+),found 264.1001.Anal.(C15H12N4O)
C,H,N.
を収量した。mp=226℃(dec);Rf=0.08(5%MeOH/CH
Cl3);IR(KBr)1661,1466,1379cm−1;1HNMR
(DMSO−d6)δ3.61−3.66(m,2H),4.65−4.67(
m,2H),7.28(d,1H,J=2.0Hz),7.41−7.46(m
,1H),7.95−7.97(m,1H),7.98−7.80(m,1H)
,8.50(t,1H,J=5.7Hz),8.90(d,1H,J=2.0H
z).HRMS calcd for C13H10N4O2254.0804
(M+),found 254.0798.Anal.(C13H10N4O2 )C,H,N.
47%)を収量した。mp=272−274℃;Rf=0.26(90%EtO
Ac/hexanes);IR(KBr)1663,1597,1464,14
08cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.52−3.54(m,2H
),4.44−4.46(m,2H),7.37(t,1H,J=7.8Hz)
,7.64−7.66(m,2H),7.86−7.92(m,4H),8.4
4−8.47(m,1H).HRMS calcd for C16H12N3 OCl297.0669(M+),found 297.0667.Anal.
(C16H12N3OCl)C,H,N
を収量した。mp=265℃(dec);Rf=0.20(5%MeOt/Et
OAc);IR(KBr)1661,1607,1464,1399cm−1; 1 HNMR(DMSO−d6)δ3.35−3.39(m,2H),3.54−
3.55(m,2H),7.39−7.44(m,1H),7.89−7.98
(m,4H),8.50(t,1H,J=5.8Hz),8.63(d,1H,
J=5.2Hz).HRMS calcd for C15H11N4OCl2
98.0621(M+),found 298.0617.Anal.(C15 H11N4Ocl・0.25H2O)C,H,N.
キシ)安息香酸塩の溶液(Butlerら、J.Med.Chem.24,34
6(1981),0.229g,1.0mmol)が18時間還流させた。その
溶液は高度真空下で濃縮され、また真空下60℃で乾燥させ、黄褐色の0.24
4g(97%)を生じた。mp=208−210℃;1HNMR(DMSO−d 6 )δ7.46(m,1H),7.60(m,2H),7.83(m,2H),
7.98(m,1H),8.60(dd,1H,J=5.1,0.9Hz),8
.70(d,1H,J=2.6Hz),9.30−11.90(br,2H).
Anal.(C12H10NO3Cl)C,H,N.
3−フェノキシベンゾイルクロリドに関して上述されているように、3−(ピリ
ジン−3−イルオキシ)ベンゾイックのHCl塩から調製された。IR(KBr
)1751cm−1;1HNMR(CDCl3)δ7.45−7.49(m,1
H),7.66−7.72(m,1H),7.86−7.92(m,2H),7
.97−8.01(m,1H),8.12−8.15(m,1H),8.39−
8.40(m,1H),8.53−8.55(m,1H).
)を収量した。mp=223−225℃;Rf=0.18(10%MeOH/E
tOAc);IR(KBr)1665,1571,1460cm−1;1HNM
R(CDCl3)δ3.52−3.53(m,2H),4.45−4.48(m
,2H),7.27−7.38(m,2H),7.44−7.68(m,5H)
,7.85−7.91(m,2H),8.41−8.48(m,3H).HRM
S calcd for C21H16N4O2356.1273(M+),f
ound 356.1263.Anal.(C21H16N4O2・0.25H 2 O)C,H,N.
J.Med.Chem.14,575(1971)): 濃縮H2SO4(5.4mL)中の4−[3−(トリフルオロメチル)フェノ
キシ]ピリジン1(1.89g,7.9mmol)が、16時間120℃まで加
熱された。その反応混合液は室温まで冷やされ、また注意深くMeOH(200
mL)の中に注ぎ込まれた。この溶液は2時間還流された。その溶液はその後に
減圧下で濃縮されその半分の容量までにされ、また、Et2Oの350mLで希
釈された。固体のNaHCO3の大きな過剰が攪拌することにより部分的に加え
られ、その後には固体Na2CO3が加えられた。この懸濁液はpHが酸性では
なくなるまで数時間攪拌された。その塩類はセライトの助けを借りてろ過され、
またその溶液は濃縮された。その濁った残留物はCH2Cl2に取り上げられ、
乾燥され(MgSO4)、ろ過され、また濃縮されて淡茶色の油として、純粋産
物の1.62(89%)が生じた。1HNMR(DMSO−d6)δ3.84(
s,3H),6.96(d,2H,J=6.3Hz),7.49(dd,1H,
J=8.1,2.5Hz),7.64(m,2H),7.87(d,1H,J=
7.7Hz),8.49(d,2H,J=6.0Hz).
酸塩の溶液(0.229g,1.0mmol)が18時間還流された。その溶液
は高度真空下で濃縮され、また真空下で60℃にて乾燥され、白色の0.25g
(99%)が生じた。mp=230−233℃;1HNMR(DMSO−d6)
δ7.48(d,2H,J=6.9Hz),7.63(m,1H),7.73(
t,1H,J=8.0Hz),7.82(s,1H),7.99(d,1H,J
=7.8Hz),8.80(d,2H,J=7.2Hz),12.8−14.1
(br,2H).Anal.(C12H10NO3Cl)C,H,N.
−フェノキシベンゾイルクロリドに関して上述されているように、3−(ピリジ
ン−4−イルオキシ)ベンゾイックのHCl塩から調製された。IR(KBr)
1736,1709,1501cm−1;1HNMR(CDCl3)δ7.29
−7.32(m,2H),7.52−7.54(m,1H),7.73−7.7
8(m,1H),7.94(s,1H),8.20−8.22(m,1H),8
.68−8.70(m,2H).
を収量した。mp=245−247℃;Rf=0.24(15%MeOH/Et
OAc);A(KBr)1661,1576,1264cm−1;1HNMR(
DMSO−d6)δ3.53−3.55(m,2H),4.48−4.49(m
,2H),7.03(d,2H,J=6.2Hz),7.33−7.42(m,
2H),7.66−7.72(m,2H),7.78−7.80(m,1H),
7.86−7.92(m,2H),8.43−8.47(m,1H),8.50
(d,2H,J=6.2Hz).HRMS calcd for C21H16 N4O2 356.1273(M+),found 356.1264.Ana
l.(C21H16N4O2)C,H,N.
ニトリル: 中間体aを調製するために説明されている手順を用いて、3−(2−ニトロフェ
ニルアミノ)−プロピオニトリルが、茶色の結晶固体とて、4−フルオロ−2−
ニトロアニリン(3.17g,19.68mmol)、アクリロニトリル(1.
57mL、23.61mmol)とトリトンB(0.2mL)から88%の収率
で調製された。mp=140−142℃;Rf=0.16(30%EtOAc/
hexanes);IR(KBr)3380,3117,2955,2251,
1526cm−1;1HNMR(CDCl3)δ2.73−2.76(m,2H
),3.69−3.73(m,2H),6.83−6.86(m,1H),7.
30−7.34(m,1H),7.95(dd,1H,J=8.9,3.0Hz
),8.05(br,1H).Anal.(C9H8N3O2F)C,H,N.
ン酸: 中間体h、3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニルアミノ)−プロピオニトリ
ル中間体aを使用して中間体bを産生する手順にしたがうことにより調製され、
橙褐色の固体の0.94g(69%)を生じた。mp=154−155℃;IR
(KBr)3391,1721,1526cm−1;1HNMR(CDCl3)
δ2.76−2.79(m,2H),3.64−3.68(m,2H),6.8
5−6.88(m,1H),7.28−7.30(m,1H),7.91(dd
,1H,J=9.0,2.9Hz),8.07(br,1H).Anal.(C 9 H9N2O4)C,H,N.
ン−4−オン: 中間体ib(0.65g,2.84 mmol)が攪拌したイートンの試薬(メ
タンスルホン酸中のP2O5,7.5重量%)(11mL)を含むフラスコの中
に添加された。その反応混合液は3.5時間60℃まで加熱され、その後に室温
まで冷やされ、その後氷がそのフラスコに加えられた。その反応混合液はその後
に水の中に注がれ、またその固体産物はさらに多量の水でろ過されまた洗浄され
た。その産物はフラッシュゲルクロマトグラフィ(5〜10%EtOAc/へキ
サン)により精製され、橙色の固体の0.38g(64%)を生じた。mp=1
55−157℃;Rf=0.26(30%EtOAc/hexanes);IR
(mr)3389,3057,1692,1514cm−1;1HNMR(CD
Cl3)δ2.82(t,2H,J=7.1Hz),3.76−3.81(m,
2H),7.96(dd,1H,J=7.6,3.2Hz),8.13(dd,
1H,J=8.3,3.2Hz),8.15(br,1H).Anal.(C9 H7N2O3)C,H,N.
ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン: 所望されるその産物は、中間体j−6−フルオロ−8−ニトロ−2,3−ジヒ
ドロ−1H−キノリン−4−オンを用いて、中間体fを合成するための手順に従
うことにより、調製され、赤褐色の固体の0.33g(82%)を生じた。mp
=215−217℃;Rf=0.11(40%EtOAc/CHCl3);IR
(KBr)1651,1514,1258,1161cm−1;1HNMR(D
MSO−d6)δ3.29−3.36(m,2H),3.59−3.63(m,
2H),7.98(dd,1H,J=9.5,3.4Hz),8.10(dd,
1H,J=8.4,3.4Hz),8.52−8.56(m,2H).Anal
.(C9H8N3O3F)C,H,N.
は中間体kから68%の収率で調製された。その主題となっている籠馬物はその
後に、実施例2のための手順を用いて、中間体lと4−フルオロベンゾイルクロ
リドから調製され、白色の0.096g(62%)を生じた。mp=284−2
87℃;Rf=0.13(90%EtOAc/hexanes);IR(KBr
)1661,1603,1485cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3
.54−3.57(m,2H),4.43−4.45(m,2H),7.41−
7.47(m,2H),7.60(dd,1H,J=10.6,2.6Hz),
7.76(dd,1H,J=9.0,2.6Hz),7.89−7.94(m,
2H),8.61(t,1H,J=5.6Hz).HRMS calcd fo
r C16H11N3OF2 299.0870(M+),found 299
.0858.Anal.(C16H11N3OF2)C,H,N.
igginsら、J.Polym.Sci.PartA−J(1970),8:
171〜177;Imaiら、Synthesis(1981),35〜36)
。ジアミン中間体g(0.048g,0.27mmol)はジメチルアセタミド
(DMA)(1.50mL)の中で溶解された。ヒドロシンナムアルデヒド(9
0%,0.039mL,0.27mmol)が、DMA溶液に加えられ、その後
には重亜硫酸塩(0.042g,0.40mmol)が加えられた。その溶媒は
減圧下で取り除かれ、またその残留物はEtOAc/H2Oの中で溶解された。
有機相は分離され、かん水で洗浄され、乾燥され(MgSO4)、濃縮された。
その残留物はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製され(0〜1%
MeOH/EtOAc)、白色の固体の0.055g(71%)を生じた。m
p=225−226℃;Rf=0.26(5%MeOH/EtOAc);IR(
KBr)1655,1603.1505,1468cm−1;1HNMR(DM
SO−d6)δ3.07−3.18(m,4H),3.48−3.49(m,2
H),4.15−4.30(m,2H),7.18−7.23(m,1H),7
.26−7.28(m,5H),7.76−7.81(m,2H),8.31(
t,1H,J=5.6Hz).HRMS calcd for C18H17N 3 O 291.1372(M+),found 291.1368.Anal.
(C18H17N3O.・0.10H2O)C,H,N.
ら80の化合物は、1−フェニルエチル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9
a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オンの調製のために実施例6の中
に上述されているものと類似のやり方で、中間体gと適当なアルデヒドから合成
された。
℃;Rf=0.13(90%EtOAc/hexanes);IR(KBr)1
655,1464,1437,746cm−1;1HNMR(DMSO−d6)
δ3.58−3.63(m,2H),4.59−4.62(m,2H),6.7
9(dd,1H,J=3.5,1.7Hz),7.25(dd,1H,J=3.
5,0.6Hz),7.35(t,1H,J=7.8Hz),8.02(dd,
1H,J=1.7,0.6Hz),8.45(t,1H,J=5.6Hz).H
RMS calcd for C14H11N3O2 253.0851(M+ ),found 253.0852.Anal.(C14H11N3O2)C,
H,N.
℃;Rf=0.13(90%EtOAc/hexanes);IR(KBr)1
661,1468,1316cm−1;1HNMR(CDCl3)δ3.65−
3.67(m,2H),4.13−4.25(m,2H),4.36(s,2H
),6.61−6.68(m,1H),7.18−7.41(m,6H),7.
95−7.98(m,1H),8.08−8.10(m,1H).HRMS c
alcd for C17H15N3O 277.1215(M+),foun
d 277.1203.Anal.(C17H15N3O)C,H,N.
℃;Rf=0.13(EtOAc);IR(KBr)1634,1464,13
60cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.47(s,9H),3.5
7−3.59(m,2H),4.35−4.70(br,2H),7.25(t
,1H,J=7.8Hz),7.77(dd,1H,J=7.9,1.1Hz)
,7.82(dd,1H,J=7.7,1.1Hz),8.37(t,1H,J
=5.7Hz).HRMS calcd for C14H17N3O 243
.1372(M+),found 243.1371.Anal.(C14H1 7 N3O)C,H,N.
℃;Rf=0.19(5%MeOH/EtOAc);IR(KBr)1659,
1474,1404cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ0.96(d,
6H,J=6.6Hz),2.15−2.18(m,1H),2.73(d,2
H,J=7.1Hz),3.54−3.58(m,2H),4.35−4.40
(m,2H),7.25(t,1H,J=7.8Hz),7.75−7.80(
m,2H),8.33(t,1H,J=5.5Hz).HRMS calcd
for C14H17N3O 243.1372(M+),found 243
.1382.Anal.(C14H17N3O)C,H,N
−266℃;Rf=0.30(5%MeOH/EtOAc);IR(KBr)1
657,1462,756cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.22
−1.96(m,10H),2.88−2.97(m,1H),3.55−3.
57(m,2H),4.30−4.50(m,2H),7.21−7.27(m
,1H),7.74−7.80(m,2H),8.32(t,1H,J=5.5
Hz).HRMS calcd for C16H19N3O 269.152
8(M+),found 269.1531.Anal.(C16H19N3O
・0.1H2O)C,H,N
d]アズレン−6−オン(実施例1,0.068g,0.26mmol)がトル
エン(3mL)に懸濁され、またLawessonの試薬(0.054g,0.
13mmol)が加えられた。その反応混合液は1時間還流された。その溶媒は
減圧下で取り除かれ、またその粗産物は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィ(20〜50%EtOAc/へキサン)にかけられ、黄色の固体0.057g
(79%)を収量した。mp=224℃(dec);Rf=0.21(50%E
tOAc/hexanes);IR(KBr)1508,1476,1381,
1273cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.65−3.72(m,
2H),4.45−4.55(m,2H),7.33−7.36(m,1H),
7.57−7.59(m,3H),7.87−7.92(m,3H),8.31
−8.32(m,1H),10.84(t,1H,J=5.9Hz).HRMS
calcd for C16H13N3S 279.0830(M+),fo
und 279.0835.Anal.(C16H13N3S・0.5H2O)
C,H,N
で溶解され、また1,1‘−カルボニルジイミダゾール(0.058g,0.3
6mmol)が加えられた。その攪拌反応混合液が、100℃まで24時間加熱
された。付加的なカルボニルジイミダゾール0.048gが、さらに24時間続
けて加熱しながら加えられた。DMFは減圧下で取り除かれ、またその残留物は
粉砕され、またEtOAcの中で分解された。有機相は10%水性HCl10m
Lにより洗浄され、また分離させた。その水性相はEtOAcにより4回抽出さ
れた。その結合抽出物は乾燥され(MgSO4)、またろ過され、その溶媒は取
り除かれた。産物はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(1%MeOH/E
tOAc)により精製され、白色固体の0.014g(24%)を生じた。mp
=308−309℃(dec);Rf=0.42(20%MeOH/EtOAc
);1HNMR(DMSO−d6)δ3.44−3.49(m,2H),3.8
6−3.89(m,2H),7.05(t,1H,J=7.7Hz),7.14
(dd,1H,J=7.6,1.3Hz),7.55(dd,1H,J=7.9
,1.3Hz),8.29(t,1H,J=5.5Hz),11.12(s,1
H).HRMS calcd for C10H9N3O2 203.0695
(M+),found 203.0697.Anal.(C10H9N3O2・
0.2H2O)C,H,N.
005g,0.13mmol)はDMF(1mL)の中に懸濁された。1−ナフ
タレン−1−イル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ
[cd]アズレン−6−オン(実施例9、0.035g,0.11mmol)が加
えられ、またその反応混合物がガス発生が停止するまで15分間攪拌された。ヨ
ードメタン(0.008mL,0.13mmol)が加えられ、またその反応は
室温にて1時間攪拌された。その溶媒は減圧下で取り除かれ、またその残留物は
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製され(50%EtOAc/へ
キサン)、白色の0.035g(95%)が生じた。mp=126℃(dec)
;Rf=0.30(90%EtOAc/hexanes);1HNMR(DMS
O−d6)δ3.14(s,3H),3.75−3.76(m,2H),4.1
5−4.26(m,2H),7.39−7.44(m,1H),7.54−7.
64(m,2H),7.67−7.72(m,1H),7.82−7.84(m
,1H),7.92−8.00(m,3H),8.07−8.09(m,1H)
,8.16−8.18(m,1H).HRMS calcd for C21H 17 N3O(M−H)326.1293,found 326.1303.An
al.(C21H17N3O・0.2H2O)C,H,N.
の中で溶解された。二硫化炭素(1.0mL)が加えられ、またその反応は3.
5時間40℃で過熱された。溶媒は減圧下で取り除かれ、標題化合物(0.02
5g,86%)を生じた。1HNMR(DMSO−d6)δ3.54−3.55
(m,2H),3.80−4.80(br,2H),7.25−7.30(m,
1H),7.35−7.37(m,1H),7.74−7.76(m,1H),
8.44−8.48(m,1H),13.08(s,1H).HRMS cal
cd for C10H9N3OS 219.0466(M+),found
219.0469.
2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(0.026g,
0.12mmol,実施例28から、さらに精製を行わずに)に、ジイソプロピ
ルエチルアミン(0.022ml,0.13mmol)が加えられ、その後に臭
化ベンジルが滴下された(0.014mL,0.13mmol)。反応混合液は
、室温にて一晩攪拌を持続させるにつれて、次第に均一になっていった。その溶
媒は減圧下で取り除かれ、またその残留物はフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィ(50〜60%EtOAc/へキサン)により精製され、白色固体0.02
3g(61%)が生じた。mp=189−191℃;Rf=0.23(75%E
tOAc/hexanes);IR(KBr)1651,1462,1445,
1356cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.53−3.54(m,
2H),4.14−4.15(m,2H),4.61(s,2H),7.25−
7.34(m,4H),7.45−7.47(m,2H),7.76−7.80
(m,2H),8.36(t,1H,J=5.5Hz).HRMS calcd
for C17H15N3OS 309.0936(M+),found 3
09.0933.Anal.(C17H15N3OS・0.3H2O)C,H,
N.
rleyら、j.Med.Chem.(1995),38:1608)から調製
され、薄い灰色の0.20g(52%)が生じた。mp=247℃(dec);
Rf=0.22(5%MeOH/EtOAc);IR(KBr)2361,16
53,1472cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.32−1.50
(m,1H),1.95−2.08(m,1H),3.52−3.53(m,2
H),3.97(ddd,2H,J=12.1,12.1,2.1Hz),4.
17(dd,2H,J=11.0,5.1Hz),4.43−4.45(m,2
H),5.63(s,1H),7.33−7.39(m,1H),7.54−7
.60(m,2H),7.82−7.91(m,4H),8.44(t,1H,
J=5.5Hz).Anal.(C20H19N3O3)C,H,N.
eOH(58mL)と水(58mL)に溶解された。濃縮硫酸(1mL)が加え
られ、またその反応混合物は5時間還流された。その反応は室温まで冷却され、
またMeOHが減圧下で取り除かれた。その残留物は、産物がガムとして溶液中
からその上に出てくる飽和水性NaHCO3により希釈された。水性溶液は他の
容器に移され、またその残留物は水で粉砕された。水は静かに注がれて、またそ
の残留物はCHCl3により粉砕された。溶媒は減圧下で取り除かれ、その上で
産物を固形化した。その固体はEtOAcで粉砕され、EtOAcによりろ過さ
れ、洗浄され、また、一晩乾燥させて、白い結晶固体の1.23gを生じた。産
物の付加的な0.14gは水性相から外に結晶化し、分離され、アルデヒドの8
1%という合計収量を生じた。1HNMR(DMSO−d6)δ3.54−3.
55(m,2H),4.49−4.51(m,2H),7.36−7.41(m
,1H),7.82(t,1H,J=7.6Hz),7.88−7.95(m,
2H),8.08−8.10(m,1H),8.19−8.21(m,1H),
8.41(s,1H),8.46−8.49(m,1H),10.14(s,1
H).
,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(31a)が、白色固体
という形態で副産物として、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ時に
分離された。mp=182−185℃;Rf=0.15(5%MeOH/CHC
l3);IR(KBr)2361,1653,1458,1091,1046c
m−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.31(s,6H),3.52−3
.54(m,2H),4.45−4.46(m,2H),5.50(s,1H)
,7.36(t,1H,J=7.8Hz),7.58−7.60(m,2H),
7.81−7.92(m,4H),8.43−8.45(m,1H).HRMS
calcd for C19H19N3O3 337.1426(M+),f
ound 337.1415.Anal.(C19H19N3O3)C,H,N
,O.
アザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンズアルデヒド(さらなる精製
はせずに実施例31から、0.24g、0.84mmol)はMeOH(40m
L)に懸濁された。ジメチルアミン(MeOHの2M、3.60mL,7.2m
mol)が加えられ、その上で出発物質が溶解される。この溶液には、MeOH
(10mL)の中にNaBH3CN(0.061g,0.92mmol)とZn
Cl2(0.063g,0.46mmol)を入れた溶液が加えられる。反応混
合液のpHは、2M HCl/MeOH(2.5mL)により6に調節し、また
その混合物は室温にて3時間攪拌した。濃縮HCl(0.25mL)を加え、ま
たMeOHが減圧下で取り除かれた。その残留物はH2Oで希釈され、またpH
は10%NaOHで10〜11に調節された。産物はCHCl3により3回抽出
している。有機相が組み合わされて、H2Oとかん水で洗浄され、また乾燥され
(MgSO4)、またその後に減圧下で濃縮された。その残留物は、最初の産物
がベンジルアルコール副産物が溶出されるまで、カラムクロマトグラフィ(5%
MeOH/CHCl3)により精製された。その産物はその後に5%メタノアン
モニア/CHCl3により溶出され、白色固体として化合物32の0.20g(
75%)を生じた。mp=192−194℃(dec);Rf=0.10(7%
methanolic ammonia/CHCl3);IR(KBr)165
1,1464cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.19(s,6H)
.3.50(s,2H),3.52−3.53(m,2H),4.45−4.4
6(m,2H),7.33−7.38(m,1H),7.47−7.56(m,
2H),7.72−7.74(m,1H),7.78(s,1H),7.85−
7.91(m,2H),8.44(t,1H,J=5.5Hz). HRMS
calcd for C19H21N4O 321.1715(M+H),fo
und 321.1703.Anal.(C19H20N4O・0.5H2O)
C,H,N.
9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(32a)が副産物として
分離され、白色固体(0.013g,5.5%)を生じた。mp=275−27
8℃;Rf=0.26(10%MeOH/CHCl3);IR(KBr)164
9,1599,1466,1053cm−1:1HNMR(DMSO−d6)δ
3.46−3.53(m,2H),4.44−4.46(m,2H),4.61
(d,2H,J=5.7Hz),5.32−5.36(m,1H),7.33−
7.38(m,1H),7.51−7.56(m,2H),7.70−7.72
(m,1H),7.81(s,1H),7.85−7.91(m,2H),8.
43−8.47(m,1H).HRMS calcd for C17H15N 3 O2 293.1164(M+),found 293.1168.Anal
.(C17H15N3O2・0.5H2O)C,H,N.
3−(2−ヨードフェニルアミノ)−プロピオン酸(0.103g,0.354 mmol)の混合液がBradleyら(JCS PI,2019(1972
))の手順によりβ−プロピオラクトン及び2−ヨードアニリンの濃縮物から調
製され、イートンの試薬(2mL)の中で3時間60〜70℃の間に加熱された
。その反応混合液を室温に冷却した後、氷水が加えられた。その溶液は、50重
量%NaOHにより塩基性(pH12)にされ、また、EtOAcにより数回抽
出された。結合有機抽出物は無水物MgSO4また上で乾燥させ、また、濃縮さ
れ、その産物0.070g(72%)を生じ、これはさらなる精製をせずに次の
ステップで使用された。1HNMR(CDCl3)δ2.71(t,2H,J=
6.0Hz),3.65(t,2H,J=6.0Hz),4.86(bs,1H
),6.50(t,1H,J=9.0Hz),7.79(d,1H,J=9.0
Hz).7.85(d,1H,J=9.0Hz).
[1,4]ジアゼピン−5−オン: 室温に保たれているCH3SO3H(50mL)中のケトン中間体m(3.4
7g,12.7mmol)の溶液に、NaN3(1.074g,16.5mmo
l)を部数で注意深く、またゆっくりと加えた。その反応混合液は室温で30分
間攪拌された。反応の完了時(TLCにより表示される)には、氷水が加えられ
、またその混合液は、NaOHの50重量%溶液を使用して塩基性(pH13)
にされ、そこでは産物(3.05g,83%)が析出された。その固体はろ過さ
れ、水で洗浄され、また乾燥させた。mp=182−184℃;1HNMR(D
MSO−d6)δ3.25−3.27(m,2H),3.48(bs,2H),
5.43(bs,1H),6.41(t,1H,J=6.0Hz),7.73(
d,1H,J=6.0Hz),7.80(d,1H,J=6.0Hz),8.1
5(bs,1H).LRMS(M+)288.
ンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン: ヨード中間体n(0.144g,0.5mmol)、フェニルアセチレン(0
.055mL,0.5mmol),ジエチルアミン(4mL)及びDMF(2m
L)の混合液が室温にて2時間攪拌された。その溶媒は蒸散されて乾燥させ、ま
たその残留物は水の中に取り上げて、またEtOAcにより抽出された。その有
機抽出物は無水物MgSO4上で乾燥させ、ろ過されまた濃縮された。粗混合物
はCHCl3の中に入れた0〜3%MeOHの勾配により溶出するフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製され、所望される産物0.102g(78
%)を生じた。IR(KBr)3400,3190,3051,1641,15
89,1518,1446,1250,756,690cm−1;1HNMR(
DMSO−d6)δ3.27−3.29(m,2H),3.53−3.56(m
,2H),6.26(t,1H,J=6.0Hz),6.61(t,1H,J=
6.0Hz),7.40−7.47(m,4H),7.62−7.65(m,2
H),7.80(d,1H,J=6.0Hz),8.13(t,1H,J=6.
0Hz).LRMS(M+)262.
mol)の清澄な溶液に、室温にてPdCl2(0.003g,0.0153m
mol)が加えられた。その反応混合液は3.5時間70〜80℃の間の温度で
加熱された。反応の完了時(TLCにより表示される)に、溶媒は十三させて乾
燥させる。粗混合物はCHCl3の中に入れた0〜3%MeOHの勾配により溶
出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製され、所望される産物
0.058g(73%)を生じた。1HNMR(DMSO−d6)δ3.46−
3.51(m,2H),4.31−4.33(m,2H),6.71(s,1H
),7.17(t,1H,J=9.0Hz),7.42−7.55(m,3H)
,7.60−7.63(m,2H),7.78(d,1H,J=9.0Hz),
7.82(d,1H,J=9.0Hz),8.38(t,1H,J=6.0Hz
).HRMS calcd for C17H14N2O 262.1106(
M+),found 262.1109.Anal.(C17H14N2O・0
.1H2O)C,H,N.
トラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン: 中間体 oの調製のための上述の手順を用いて、1−クロロ−4−エチニルベン
ジンと中間体 n−9−ヨード−1,2,3.4−テトラヒドロ−ベンゾ[e]
[1,4]ジアゼピン−5−オンを黄色固体としての中間体p(87%)を合成
するのに使用した。mp178−180℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3
.27−3.30(m,2H),3.52−3.55(m,2H).6.31(
t,1H,J=6.0Hz),6.61(t,1H,J=6.0Hz),7.4
5(d,1H,J=6.0Hz),7.50(d,2H,J=9.0Hz),7
.67(d,2H,J=9.0Hz),7.82(d,1H,J=6.0Hz)
,8.13(t,1H,J=6.0Hz).LRMS 296(M+).
ゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン: 6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピ
ノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン(実施例33)の調製のための上
述されている手順を用いて、標題化合物が、薄黄色の固体として、69%の収率
で中間体pから合成された。1HNMR(DMSO−d6)δ3.47−3.5
0(m,2H),4.29−4.32(m,2H),6.74(s,1H),7
.18(t,1H,J=9.0Hz),7.58(d,2H,J=9.0Hz)
,7.65(d,2H,J=9.0Hz),7.80(d,2H,J=9.0H
z),7.83(d,2H,J=9.0Hz),8.39(t,1H,J=4.
5Hz).HRMS calcd for C17H13N2OCl(M+)2
96.0716,found 296.0715.Anal.(C17H13N 2 OCl)C,H,N.
トラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン: 中間体oの調製のための上述の手順を用いて、1−メトキシ−4−エチニルベン
ジンと中間体 n−9−ヨード−1,2,3.4−テトラヒドロ−ベンゾ[e]
[1,4]ジアゼピン−5−オンが黄色固体としての中間体qを87%の収率で
合成するのに使用された。mp193−l95℃;1HNMR(DMSO−d6 )δ3.27−3.29(m,2H),3.53−3.55(m,2H),3.
81(s,3H),6.20(br s,1H),6.60(t,1H,J=6
.0Hz),6.98(d,2H,J=9.0Hz),7.41(d,1H,J
=6.0Hz),7.57(d,2H,J=9.0Hz),7.79(d,1H
,J=6.0Hz),8.11(t,1H,J=6.0Hz).LRMS 29
2(M+).
アゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン: 6−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−
hi]インドール−1−オン(実施例33)の調製のために上述されている手順
を用いて、標題化合物が、薄黄色の固体として、84%の収率で中間体qから合
成された。1HNMR(DMSO−d6)δ3.48−3.50(m,2H,4
.27−4.30(m,2H),6.60(s,1H),7.07(d,2H,
J=9.0Hz),7.15(t,1H,J=6.0Hz),7.54(d,2
H,J=9.0Hz),7.75(d,1H,J=6.0Hz),7.79(d
,1H,J=6.0Hz),8.36(t,1H,J=6.0Hz).HRMS
calcd for C18H16N2O2(M+)292.1212,fo
und 292.1218.Anal.(C18H16N2O2・0.1H2O
)C,H,N.
ロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン: 前述の中間体oの調製手順を用いて、4−フェニル−1−ブチンと及び中間体n
、9−ヨード1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピ
ン−5−オンから中間体rを合成し、淡茶色の固体として収率83%で得た: mp=133−135℃;1HNMR(DMSO−d6)δ2.76−2.81
(ma,2H),2.86−2.90(m,2H),3.23−3.25(m,
2H),3.39−3.41(m,2H),5.70(bs,1H),6.53
(t,1H,J=6.0Hz),7.23(d,1H,I=6.OHz),7.
31−7.35(m,5H),7.69(d,1H,J=6.0Hz),8.0
7(t,1H,J=6.0Hz);LRMS(M+)290.
7,1−hi]インドール−1−オン 前述の6−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7
,1−hi]インドール−1−オンの調製手順を用いて(実施例33)、標題化
合物を中間体rから合成し、淡黄色の固体として収率70%で得た:1 HNMR(DMSO−d6)δ2.96−3.06(m,4H),3.49−
3.50(m,2H),4.21(bs,2H),6.37(s,1H),7.
07(t,1H,J=6.0Hz),7.18−7.29(m,5H),7.6
5(d,1H,J=6.0HZ),7.74(d,1H,J=6.0Hz),8
.26 (t,1H,J=6.0Hz);HRMS calcd. for C 19 H18N2O(M+)290.1419,found 290.1421.
Anal.(C19H18N2O)C,H,N.
トラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン: 前述の中間体oの調製手順を用いて、1−フルオロ−4−エチニルベンゼン及び
中間体n、9−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4
]ジアゼピン−5−オンから中間体sを合成し、黄色固体として収率89%で得
た:mp=160−162℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.27−3.
30(m,2H),3.52−3.55(m,2H),6.27(bs,1H)
,6.61(t,1H,J=6.0Hz),7.27(t,2H,J=9.0H
z),7.44(d,1H,J=6.0 Hz),7.67−7.72(m,2
H),7.80(d,1H,J=6.0Hz), 8.13(t,1H,J=6
.0Hz).LRMS(M+)280.Anal.(Cl7H13N2OF・0
.1H2O)C,H,N.
,1−hi]インドール−1−オンの調製によく似た手順を用いて(実施例33
)、標題化合物を中間体sから淡黄色の固体として収率79%で合成した:1H
NMR(DMSO−d6)δ3.48−3.50(m,2H),4.28−4.
30(m,2H),6.70(s,1H),7.15(t,1H,J=6.0H
z),7.33−7.39(m,2H),7.65(d,1H,J=6.0Hz
),7.68(d,1H,J=6.0Hz),7.78(d,1H,J=6.0
Hz),7.82(d,1H,J=6.0Hz),8.38(t,1H,J=6
.0Hz).HRMS calcd.for C17H13N2OF(M+)2
80.1012,found 280.1002.Anal.(C17H13N 2 OF)C,H,N.
L)に添加した。混合液を15分間攪拌し、6−フェニル−3,4−ジヒドロ−
2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン(実施
例33,0.070g,0.236mmol)のDMF(2mL)溶液で処理し
た。この反応混合液を室温まで温め、4時間攪拌した。全ての溶剤が取り除かれ
てから、残渣を50%NaOH水溶液でアルカリ性(pH12〜14)にしたH 2 Oに回収し、その結果生成物が析出した。生成物を濾過し、水で数回洗った後
乾燥させ、収量0.077g(99%)の淡黄色固体が得られた:1HNMR(
DMSO−d6)δ3.41−3.52(m,2H),4.20−422(m,
2H),7.43(t,1H,J=9.0Hz),7.68(d,2H,J=9
.0Hz),7.74(d,2H,J=9.0Hz),8.00(d,1H,J
=6.0Hz),8.47(d,1H,J=6.0Hz),8.51(t,1H
,J=6.0Hz),9.65(s,1H).HRMS calcd. for
C18H13N2O2Cl(M+)324.0665,found 324.
0668.Anal.(C18H13N2O2Cl・0.25H2O)C,H,
N.
16g,0.385mmol)をアルデヒド6−(4−クロロ−フェニル)−1
−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1
−hi]インドール−7−カルボキシアルデヒド(実施例38,0.050g,
0.154mmol)のEtOH(5mL)及びH2O(0.5mL) 懸濁溶
液に添加した。反応混合液を3時間80〜85℃に加熱し、室温まで冷却したの
ち蒸発させ乾燥物とした。残渣を氷冷したH2Oに回収した、これによって淡黄
色の固体が析出した。この固体を濾過し、H2Oで洗浄した。そして、CHCl 3 中0〜5%のMeOH勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、0.035g(67%)のオキシムを得た:1HNMR(DMSO
−d6)δ3.40(bs,2H),4.0−4.1(m,2H),7.30(
t,1H,J=9.0Hz),7.55(d,2H,J=9.0Hz),7.6
4(d,2H,J=9.OHz),7.90(s,1H),7.94(d,1H
,J=9.0Hz),8.34(d,1H,J=9.0Hz),8.41(t,
1H,J=6.0Hz),10.83(s,1H).HRMS calcd.
for C18H14N3O2Cl(M++H)340.0853,found
340.0862.Anal.(C18H14N3O2Cl・0.75CH2 Cl2)C,H,N.
ドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン: 前述の中間体oの調製手順を用いて、2−エチニルピリジンと中間体n,9−ヨ
ード1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−
オンから、中間体tを茶色固体として収率67%で合成した:mp=173−1
75℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.20−3.24(m,2H),3
.54−3.56(m,2H),6.29(t,1H,J=6.0Hz),6.
64(t,1H,J=6.0Hz),7.37−7.41(m,1H),7.5
0(d,1H,J=6.0Hz),7.77(d,1H,J=9.0Hz),7
.82−7.88(m,2H),8.15(t,1H,J=6.0Hz),8.
59(d,1H,J=6.0Hz).LRMS(M+)263.
溶液にCuI(0.003g,0.012mmol)とPdCl2(0.005
g,0.029mmol)を室温で添加した。反応混合液を4時間80〜85℃
に加熱した。反応が完了した上で(TLCで示される)、溶剤を真空下で取り除
き,粗成残渣をCHCl3中0〜3%のMeOH勾配で溶出するフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、0.010g(20%)の生成物を得た: 1 HNMR(DMSO−d6)δ3.38−3.55(m,2H),4.64(
bs,2H),7.06(s,1H),7.19(t,1H,J=9.0Hz)
,7.37−7.41(m,1H),7.82−7.96(m,4H),8.3
8(t,1H,J=6.0Hz),8.70(d,1H,J=3.0Hz).H
RMS calcd. for C16H13N3O(M+)263.1059
,found 263.1062.Anal.(C16H13N3O・0.8H 2 O)C,H,N.
箇所に基づいて調製した(Hester et al.,J.Med.Chem
.13,827(1970)):1HNMR(DMSO−d6)δ2.92(t
,2H,J=7.5Hz),3.29−3.31(m,4H),3.47(t,
2H,J=7.5Hz),6.49(t,1H,J=7.5Hz),7.04(
d,1H,J=7.5Hz),7.49(d,1H J=7.5Hz),7.8
6(bs,1H).HRMS calcd for C11H12N2O(M+ )188.0950,found 188.0957.Anal.(C11H1 2 N2O)C.H,N.
所に基づいて3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6
,7,1−hi]インドール−1−オン(実施例41)から調製した(Hest
er et al.,J.Med.Chem.13,827(1970)):1 HNMR(DMSO−d6)δ3.52−3.56(m,2H),4.314.
36(m,2H),6.53(d,1H,J=3.0Hz),7.11(t,1
H J=9.0Hz),7.38(d,1H,J=3.0Hz),7.70(d
,1H,J=6.0Hz),7.80(d,1H,J=6.0Hz),8.30
(bs,1H).LRMS(M+)186.Anal.(C11H10N2O・
0.05H2O)C,H,N.
ル−1−オン(実施例42、0.051g,0.274mmol)を含んだ5m
LDMFの淡黄色溶液に、KOH(0.058g,1.03mmol)とヨー素
(0.139g,0.548mmol)を室温で添加した。この反応混合液を一
晩室温で攪拌し、平行して溶剤を真空下で取り除いた。残渣をEtOAcに回収
し、0.1%重亜硫酸ナトリウム水溶液とH2Oと塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して0.078g(92%)の淡
黄色固体を得た:1HNMR(DMSO−d6)δ3.56−3.59(m,2
H),4.40(m,2H),7.26(t,1H,J=7.5Hz),7.5
2(d,1H,J=7.5Hz),7.67(s,1H),7.93(d,1H
,J=7.5Hz),8.37(t,1H,J=5.3Hz).HRMS ca
lcd.for C11H9N2OI(M+)311.9761,found
311.9776.Anal.(C11H9N2OI)C,H,N
i]インドール−1−オン(実施例43より更なる精製無し、0.074g,0
.37mmol)とビストリフェニルフォスフィンパラジウムクロライド(8.
4mg,0.012mmol)の8mLMeOHと3mLDMF溶液に室温でト
リエチルアミン(0.11mL,0.747mmol)を添加した。反応混合液
を18時間CO雰囲気下で50〜55℃に加熱した。溶剤を真空下で取り除き、
残渣をEtOAcに回収し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得たのち、CHCl3中0〜3%のMeO
H勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した:1HN
MR(DMSO−d6)δ3.34−3.60(m,2H),3.83(s,3
H),4.46(bs,2H),7.36(t,1H,J=7.5Hz),7.
95(d,1H,J=7.5Hz),8.23(s,1H),8.27(d,1
H,J=7.5Hz),8.40−8.50(m,1H).HRMS calc
d.for C13H12N2O3(M+)244.0848,found 2
44.0850.Anal.(C13H12N2O3・0.25H2O)C,H
,N.
L)にゆっくり添加した。混合液を15分間攪拌し、3,4−ジヒドロ−2H−
[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン(実施例42
、1.46g,7.85mmol)のDMF(10mL)溶液で処理した。反応
混合液を室温まであたため、17時間攪拌した。すべての溶剤を除去した後、残
渣を50%NaOH水溶液でアルカリ性(pH12〜14)にしたH2Oに回収
し、数回EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して1.6g(95%)の淡黄色の固体を得た:1HNMR(DMS
O−d6)δ3.58−3.61(m,2H),4.48(bs,2H),7.
37(t,1H,J=7.5Hz),7.97(d,1H,J=7.5Hz),
8.33−8.35(m,2H),8.43−8.45(m,1H),9.95
(s,1H).HRMS calcd.for C12H10N2O2(M+)
214.0742,found 214.0737.Anal.(C12H10 N2O2・0.1H2O)C,H,N.
[6,7,1−hi]インドール−7−カルボアルデヒド(実施例45より更な
る精製無し、0.050g,0.233mmol)のEtOH(5mL)及びH 2 O(0.5mL)混合溶液中にNH2OH・HCl(0.041g,0.58
3mmol)とNaOH(0.024g,0.583mmol)を室温で添加し
た。反応混合液を2日間80〜85℃に加熱した。得られた懸濁液を濾過し、残
った白色固体(0.047g,88%)を水で洗浄して乾燥させた:1HNMR
(DMSO−d6)δ3.56(bs,2H),4.36(bs,2H),7.
23(t,1H,J=7.5Hz),7.68(s,1H),7.90(d,1
H,J=7.5Hz),8.21(d,1H,J=7.5Hz),8.26(s
,1H),8.33−8.35(m,1H),10.66(s,1H).HRM
S calcd for C12H11N3O2(M+)229.0851,f
ound 229.0843.Anal.(C12H11N3O2)C,H,N
.
1−hi]インドール−7−カルボアルデヒド(実施例45、0.050g,0
.234mmol)とMeONH2HCl(0.020g,0.242mmol
)のEtOH(5mL)及びピリジン(5mL)溶液を20時間還流した。反応
混合液を蒸発させ乾燥物とし、残渣をH2Oに回収して数回EtOAcで抽出し
た。化合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。こ
の残渣をCHCl3中0〜1%のMeOH勾配で溶出するフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、(E)異性体を0.036g(63%)と(Z)
異性体を0.013g(23%)得た: (Z)異性体:1HNMR(DMSO−d6)δ3.54−3.58(m,2H
),3.96(bs,2H),4.43(d,2H,J=5.0Hz),7.2
7(t,1H,J=5.0Hz),7.89−7.92(m,2H)、8.14
(d,1H,J=9.0Hz),8.21(m,1H),8.35−8.39(
m,2H).HRMS calcd for C13H13N304(M+)2
43.1008,found 243.1008.Anal.(C13Hl3N 3 O2・0.0.1H2O0.1EtOAc)C,H,N. (E)異性体:1HNMR(DMSO−d6)δ3.55(bs,2H),3.
87(s,3H),4.37(bs,2H),7.27(t,1H,J=7.5
Hz),7.75(s,1H),7.91(d,1H,J=7.5Hz),8.
24(d,1H,J=7.5Hz),8.34−8.38(m,2H).HRM
S calcd.for C13H13N3O2(M+)243.1008,f
ound 243.1016.Anal.(C13H13N3O2.0.・25
H2O)C,H,N.
,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]イン
ドール−7−カルボアルデヒド(実施例45、0.050g,0.233mmo
l)の15mLEtOH懸濁溶液に添加した。この反応混合液を1.5時間還流
して室温まで冷却し、溶剤を蒸発させた。残渣を1%NaOH水溶液とEtOA
c間で分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発
させて淡黄色固体(88%)を得た:1HNMR(DMSO−d6)δ3.52
−3.55(m,2H),4.31(bs,2H),4.63(d,2H,J=
5.0Hz),4.84(t,1H,J=5.0Hz),7.12(t,1H.
J=7.5Hz),7.29(s,1H),7.80−7.83(m,2H),
8.24−8.26(m,1H).HRMS calcd for C12H2 N202(M+)216.0899,found 216.0908.Anal
.(C12Hl2N2O2・0.2H2O)C,H,N.
,7,1−hi]インドール−7−イルメチルエステル酢酸: 7−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,
7,1−hi]インドール−1−オンアルコール(実施例48、1.007g,
4.66mmol)の無水酢酸(1.1mL,11.65mmol)及びピリジ
ン(25mL)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(0.057g,0.466
mmol)を添加した。混合液を室温で15時間攪拌し、真空下で濃縮した。残
渣をCHCl3中0〜3%のMeOH勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、0.925g(77%)の酢酸塩生成物を得た:1H
NMR(DMSO−d6)δ2.0(s,3H),3.42−3.44(bs,
2H),4.23−4.25(bs,2H),5.30(s,2H),9.10
(t,1H,J=7.5Hz),7.50(s,1H),7.75(d,1H
J=7.5Hz),7.85(d,1H,J=7.5Hz),8.30(m,1
H).
1−hi]インドール−7−イルメチルエステル酢酸(0.508g,1.97
mmol)をMeOH(70mL)及び氷状結晶性のAcOH(30mL)中に
溶解した。この溶液に10%Pd/C(0.076g)を加え、懸濁液を室温で
4.5時間、H2雰囲気下で攪拌した。この黒色懸濁液を濾過し、濾過物を濃縮
して白色固体を得たのち、CHCl3中0〜1%のMeOH勾配で溶出するフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.296g(75%)の標題
化合物を得た:1HNMR(DMSO−d6)δ2.52(s,3H),3.5
1−3.54(m,2E),4.27−4.28(m,2H),7.11(t,
1H,J=7.5hz),7.15(s,1H),7.69(d,1H,J=7
.5Hz),7.81(d,1H,J=7.5Hz),8.22−8.24(m
,1H).HRMS calcd.for C12H12N2O(M+)200
.0950,found 200.0955.Anal.(C12H12N2O
)C,H,N.
ノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン: 7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−h
i]インドール−1−オン(実施例49、0.030g,0.150mmol)
のCH2Cl2(5mL)溶液にヨー素(0.038g,0.150mmol)
及びビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン(0.077g,0.180m
mol)を添加した。反応混合液を室温で5分間攪拌した。反応混合液をCH2 Cl2で希釈し、10%Na2S2O3で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCHCl3中0〜1%のMeOH勾
配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.026g
(53%)の淡黄色固体を得た:1HNMR(DMSO−d6)δ2.20(s
,3H),3.33−3.35(bs,2H),4.32−4.35(bs,2
H),7.10(t,1H,J=7.5Hz),7.60(d,1H,J=7.
5Hz),7.80(d,1H J=7.5Hz),8.30(bs,1H).
ノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン(0.061g,0.187mm
ol)のDMF(5mL)溶液に4−フルオロベンゼンホウ素酸(0.029g
,0.206mmol)、最小限の水に溶かしたNa2CO3(0.050g,
0.468mmol)、LiCl(0.024g,0.561mmol)、そし
てテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(0.011g,0.009
4mmol)を添加した。反応混合液を19時間80〜90℃で攪拌し、平行し
て溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をH2Oに回収し、数回EtOAcで抽出し
た。化合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色
固体を得た。この固体をCHCl3中0〜1%のMeOH勾配で溶出するフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0.044g(73%)のオフホワ
イト固体の生成物を得た:1HNMR(DMSO−d6)δ2.77(s,3H
),3.74(bs,2H),3.39−4.37(m,2H),7.45(t
,1H,J=7.5Hz),7.63−7.67(m,2H),7.81−7.
83(m,2H),8.04(d,1H,J=7.5Hz),8.12(d,1
H,J=7.5Hz),8.57−8.59(m,1H).HRMS calc
d for C18H15N2OF(M+)294.1168,found 2
94.1175.Anal.(C18H15N2OF・0.1H2O)C,H,
N.
3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドー
ル−1−オン(実施例50(a))とフェニルホウ素酸から合成し、収率70%
で白色固体を得た:1HNMR(DMSO−d6)δ2.23(s,3H),3
.46(bs,2H),4.13(bs,2H),7.17(t,1H,J=7
.5Hz),7.45−7.56(m,5H),7.76(d,1H,J=7.
5Hz),7.84(d,1H,J=7.5Hz),8.29−8.31(m,
1H).LRMS(M+)276.Anal.(C18H16N2O・0.4H 2 O)C,H,N.
3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドー
ル−1−オン(実施例50(a))と3−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸
から予備のHPLCによる精製後に収率81%で合成した。2分までは90%の
0.1MNH4OAcと10%のCH3CNで始まって、22分後には100%
CH3CNに達する勾配のある移動層を用いた。Rf=17.59min.標題
化合物は白色固体として得られた:1HNMR(DMSO−d6)δ2.25(
s,3H),3.44−3.48(m,2H),4.13−4.16(m,2H
),7.19(t,1H,J=7.5Hz),7.77−7.88(m,6H)
,8.32−8.36(m,1H).HRMS calcd.for C19H 15 N2OF3(M+)344.136,found 344.1136.An
al.HPLCRt=14.9min.
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5
−オン: この中間体はBreslin et al.,J.Med.Chem(1995
),38:771−792の手順にしたがって調製した。505mgの2−アミ
ノ−3−ニトロ安息香酸(2.77mmol)から生成した酸塩化物を、0℃の
CH2Cl2中で558mgの2−アミノ−4′−メトキシアセトフェノン塩酸
塩(2.77mmol)と715mLのEt3N(5.54mmol)で処理し
た。一晩攪拌して室温まで温めた後、反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和Na
HCO3、水、及び1NのHClで洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシ
ウム)、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。10%Pd/Cを500mg含んだ
EtOH150mL中に粗成物質を懸濁した。この懸濁液を48時間60psi
のH2雰囲気下で水素添加した。24時間後に10%Pd/Cを追加分添加した
。反応混合液をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。溶剤系(40−5
0%CH3CN/CH2Cl2)を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、140mg(17%)の黄色−橙色固体を得た:1HNMR(C
DCl3)δ3.35(bs,2H),3.49−3.54(m,2H),3.
80(s,3H),4.15(bs,1H),4.70−4.75(m,1H)
,6.58(bt,1H,J=6.0Hz),6.81(t,1H,J=7.8
Hz).6.85−6.93(m,3H),7.24−7.30(m,2H),
7.44(dd,1H,J=1.7,7.8Hz).
ニルジイミダゾールを含んだ溶液を6時間還流した。反応混合液を室温まで冷却
し、濃縮し、勾配のある溶剤系(2.5−5%MeOH/CH2Cl2)を用い
たフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、27mg(73%)の黄
色固体を得た:IR(KBr)3261,2927,1706,1648,16
24,1514,1473,1386,1339,1296,1249,117
8,1111,1045,1030,756cm−1;1HNMR(DMSO−
d6)δ3.67−3.78(m,1H),3.74(s,3H),3.87−
3.98(m,1H),5.68(d,1H,J=3.7Hz),6.13−6
.18(m,1H),6.83(d,2H,J=8.7Hz),7.03(d,
2H,J=8.7Hz),7.18−7.29(m,2H),7.88(dd,
1H,J=1.4,7.8Hz),9.37(bs,1H).LRMS cal
cd for C17H15N3O3+H310,found 310.
art A−1(1970),8:171−177;Imai et al.,
Synthesis(1981),35−36)にしたがって、DMA3mL中
に92mgの中間体u(0.32mmol)と54mgの4−クロロベンズアル
デヒド(0.38mmol)と48mgの重亜硫酸ナトリウム(0.46mmo
l)を含んだ溶液を10時間150℃に加熱した。反応混合液を室温まで冷却し
、200mLの水に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、黄色固体と
して98mg(76%)の生成物を得た:IR(KBr)3206,3094,
2836,1651,1689,1596,1513,1474,1441,1
403,1370,1252,1178,1092,1032,1015,10
02,843,817,755cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.
70−3.76(m,1H),3.80(s,3H),3.92−3.99(m
,1H),5.64(d,1H,J=4.3Hz),6.01−6.06(m,
1H),6.87−7.00(m,4H),7.32−7.55(m,5H),
8.09(d,1H,J=1.0,8.0Hz),8.16(d,1H,J=1
.0,7.8Hz);13CNMR(DMSO−d6)δ46.90,55.4
1,61.82,114.99,116.92.123.16,124.52,
127.17,127.42,127.52,129.03,130.58,1
31.01,132.61,137.00,143.27,153.62,15
9.70,168.76.LRMS calcd for C23H18ClN 3 O2(M+H)404,found 404.Anal.(C23H18Cl
N3O2・0.2H2O)C,H,N,Cl.
−イル−ベンズアルデヒド(Marx et al,Liebig′s Ann
alen der Chemie3.(1992),183)から調製し、3.
10g(81%)のオフホワイト固体を得た:mp=223−225℃;Rf=
0.23(5%MeOH/EtOAc);IR(KBr)2361,1653,
1635 1458cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.52−3.
53(m,2H),3.96−4.12(m,4H),4.45−4.46(m
,2H),5.85(s,1H),7.36(t,1H,J=7.8Hz),7
.58−7.65(m,2H),7.86−7.93(m,4H),8.45(
m,1H).HRMS calcd for C19H17N3O3 335.
1270(M+),found 335.1278.Anal.(C19H17 N3O3)C,H,N.
タ−ルから調製し、1.19g(77%)の白色固体を得た: mp=213−215℃;Rf=0.21(90%EtOAc/hexanes
);IR(KBr)1660,1605,1481,1307,1055cm− 1 ;1HNMR(DMSO−d6)δ1.18(t,6H,J=7.0Hz),
3.48−3.63(m,6H),4.45−4.47(m,2H),5.59
(s,1H),7.36(t,1H,J=7.8Hz),7.59(d,2H,
J=8.2Hz),7.85−7.92(m,4H),8.45(t,1H,J
=5.7Hz).HRMS calcd for C21H23N3O3 36
5.1739(M+),found 365.1749.Anal.(C21H 23 N3O3)C,H,N
9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(0.79g,2.18m
mol)をEtOH(22mL)及び水(22mL)に溶解した。濃縮した硫酸
(0.5mL)を加え、反応液を5時間還流した。反応混合液を室温まで冷却し
、EtOHを真空下で取り除いた。残渣を飽和 NaHCO3で希釈し、得られ
た固体を濾過した後水で洗浄し、一晩真空下で乾燥させ0.47g(74%)の
白色固体を生成した:1HNMR(DMSO−d6)δ3.54−3.55(m
,2H),4.50−4.51(m,2H),7.39(t,1H,J=7.8
Hz),7.88−7.96(m,2H),8.09−8.10(m,4H),
8.46−8.50(m,1H),10.13(s,1H).
ミノメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−
ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(58)を4−(6−オキソ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イ
ル)−ベンズアルデヒドから白色固体として調製した:mp=227−230℃
;Rf=0.16(7%methanolic ammonia/CHCl3)
;IR(KBr)1663,1603,1478,1308cm−1;1HNM
R(DMSO−d6)δ2.19(s,6H),3.49(s,2H),3.5
2−3.53(m,2H),4.45−4.47(m,2H),7.35(t,
1H,J=7.8Hz),7.49(d,2H,J=8.2Hz),7.81−
7.90(m,4H),8.43−8.47(m,1H).HRMS calc
d for C19H20N4O 320.1637(M+),found 3
20.1639.Anal.(C19H20N4O)C,H,N.
フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd
]アズレン−6−オン(58a)を1−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル
)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレ
ン−6−オンの調製過程における白色固体の副産物として単離した:mp=26
2−264℃;Rf=0.32(10%MeOH/CHCl3);IR(KBr
)1651,1470,1310cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3
.52−3.53(m,2H),4.44−4.46(m,2H),4.60(
d,2H,J=5.7Hz),533−5.37(m,1H),7.35(t,
1H,J=7.8Hz),7.51(d,2H,J=8.2Hz),7.82(
d,2H,J=8.2Hz),7.84−7.91(m,2H),8.45(t
,1H,J=5.7Hz).HRMS calcd for C17H15N3 O2 293.1164(M+),found 293.1153.Anal.
(C17H15N3O2)C,H,N.
ノメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベ
ンゾ[cd]アズレン−6−オンを3−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベン
ズアルデヒドとメチルアミンから無定形の白色固体として調製した:mp=11
0℃(dec);Rf=0.08(10%methanolic ammoni
a/CHCl3);IR(KBr)1655,1464,1381,1308c
m−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.31(s,3H),3.52−3
.53(m,2H),3.79(s,2H),4.45−4.47(m,2H)
,7.36(t,1H,J=7.8Hz),7.52−7.53(m,2H),
7.71−7.75(m,1H),7.83−7.91(m,3H),8.46
(t,1H,J=5.7Hz).HRMS calcd for C18H17 N4O 305.1402(M−H)+,found 305.1416.An
al.(C18H18N4O・0.75H2O)C,H,N.
−1−イルメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリ
アザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オンを3−(6−オキソ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル
)−ベンズアルデヒドとピロリジンから無定形なオフホワイト固体として調製し
た:mp=92℃(dec);Rf=0.21(10%methanolic
ammonia/CHCl3);IR(KBr)1659,1464,1379
,1308cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.69−1.71(m
,4H),2.47−2.50(m,4H),3.52−3.53(m,2H)
,3.68(s,2fH), 4.45−4.46(m,2H),7.35(t
,1H,J=7.81Hz),7.48−7.55(m,2H),7.70−7
.73(m,1H),7.79(s,1H),7.85−7.91(m,2H)
,8.42−8.46(m,1H).HRMS calcd for C21H 21 N4O 345.1715(M−H)+,found 345.1719.
Anal.(C21H22N4O・0.2H2O)C,H,N.
ノキシル]ベンズアルデヒドから調製し、0.089g(48%)の白色固体を
得た:mp=121−122℃;Rf=0.21(90%EtOAc/hexa
nes);IR(KBr)1661,1580,1445,1327,1126
cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.52−3.53(m,2H),
4.46−4.48(m,2H),7.29−7.44(m,4H),7.53
−7.56(m,2H),7.61−7.71(m,3H),7.85−7.9
1(m,2H),8.45(t,1H,J=5.6Hz).HRMS calc
d for C23H17N3O2F3 424.1273(M+H),fou
nd 424.1277.Anal.(C23H16N3O2F3・1.0H2 O)C,H,N.
ルデヒドから調製し、収量0.114g(66%)の白色固体を得た:mp=2
11−212℃;Rf=0.16(75%EtOAc/hexanes);IR
(KBr)1659,1578,1483,1462,1233cm−1;1H
NMR(DMSO−d6)δ3.52−3.53(m,2H),4.45−4.
46(m,2H),7.11−7.17(m,2H),7.22−7.26(m
,1H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.45−7.50(m,
3H),7.58−7.66(m,2H).7.85−7.91(m,2H),
8.43−8.47(m,1H).HRMS calcd for C22H1 6 N3O2Cl 389.0931(M+),found 389.0948.
Anal.(C22H16N3O2Cl・0.25H2O)C,H,N.
ベンズアルデヒドから調製し、0.084g(45%)の無定形な白色固体を得
た:mp=252−254℃(dec);Rf=0.13(75%EtOAc/
hexanes);IR(KBr)1657,1578,1468,1263c
m−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.52−3.53(m,2H),4
.45−4.47(m,2H),7.11(dd,1H,J=8.9,2.8H
z),7.28−7.32(m,1H),7.36(t,1H,J=7.8Hz
),7.43(d,1H,J=2.8Hz),7.54−7.55(m,1H)
,7.60−7.71(m,3H),7.85−7.91(m,2H),8.4
3−8.47(m,1H).HRMS calcd for C22H15N3 O2Cl2 423.0541(M+),found 423.0538.An
al.(C22H15N3O2Cl2・0.3H2O)C,H,N.
ルデヒドから調製し、0.13g(84%)の白色固体を得た:mp=196−
198℃;Rf=0.21(90%EtOAc/hexanes);IR(KB
r)1660,1505,1462,1215cm−1;1HNMR(DMSO
−d6)δ3.52−3.53(m,2H),3.76(s,3H),4.43
−4.46(m,2H),7.00(d,2H,J=9.2Hz),7.10(
d,2H,J=9.2Hz),7.07−7.15(m,1H),7.32−7
.37(m,2H),7.52−7.58(m,2H),7.84−7.89(
m,2H),8.43−8.46(m,1H).HRMS calcd for
C23H19N3O3 385.1341(M+),found 385.1
442.Anal.(C23H19N3O3・0.4H2O)C,H,N.実施例65:1−[3−(3,4−ジクロロフェノキシ)−フェニル]−8,9 −ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オ ン
したように標題化合物を調製し、0.14g(86%)の白色固体を得た:mp
=258−259℃(dec);Rf=0.13(75%EtOAc/hexa
nes);IR(KBr)1663,1576,1431,1250cm−1; 1 HNMR(DMSO−d6)δ3.53−3.54(m,2H),4.47−
4.49(m,2H),7.18(d,2H,J=1.8Hz),7.31−7
.42(m,3H),7.58−7.74(m,3H),7.86−7.92(
m,2H),8.46(m,1H).HRMS calcd for C22H 15 N3O2Cl2 423.0541(M+),found 423.054
9.Anal.(C22H15N3O2Cl2・0.2H2O)C,H,N.実施例66:1−(3−メトキシフェノキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−2, 7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
.Chem(1985), 50:2893)から実施例2記載のように標題化
合物を調製した。後処理溶媒としてジクロロメタンを使用して、反応時間を72
時間とし、0.12g(65%)の白色固体を得た。mp=237−238℃(
dec);Rf=0.13(90%EtOAc/hexanes);IR(KB
r)1659,1464,1312cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ
3.53−3.55(m,2H),4.48−4.49(m,2H),7.37
(t,1H,J=7.8Hz),7.57−7.62(m,2H),7.69−
7.94(m,7H),8.15−8.18(m,2H),8.46(t,1H
,J=5.6Hz).HRMS calcd for C23H17N3O2
367.1321(M+),found 367.1306.Anal.(C2 3 H17N3O2)C,H,N.実施例67:1−(3−ベンジルフェノキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−2, 7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
Amer. Chem. Soc. (1939), 61:1418) か
ら実施例2記載のように標題化合物を調製した。後処理溶媒としてジクロロメタ
ンを使用して、反応時間を72時間とし、0.13g(68%)の白色固体を得
た。mp=205−208℃;Rf=0.18(75%EtOAc/hexan
es);IR(KBr)1655,1464,1381,1310cm−1;1 HNMR(DMSO−d6)δ3.50−3.51(m,2H),4.06(s
,2H),4.43−4.44(m,2H),7.16−7.22(m,1H)
,7.26−7.37(m,5H),7.43−7.52(m,2H),7.6
6−7.68(m,1H),7.74−7.75(m,1H),7.84−7.
90(m,2H),8.44(t,1H,J=5.6Hz).HRMS cal
cd for C23H19N3O 353.1528(M+),found
353.1527.Anal.(C23H19N3O・0.25H2O)C,H
,N.実施例68:1−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−フェニル)−4− フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd] アズレン−6−オン
化合物を調製し、0.60g(54%)の白色固体を得た。mp=262−26
4℃(dec);Rf=0.11(90%EtOAc/hexanes);IR
(KBr)1667,1487,1460,1389cm−1;1HNMR(D
MSO−d6)δ3.54−3.55(m,2H),3.96−4.12(m,
4H),4.45−4.46(m,2H),5.85(s,1H),7.58−
7.66(m,3H),7.75−7.79(m,1H),7.85−7.88
(m,1H),7.92(s,1H),8.59−8.63(m,1H),.H
RMS calcd for C19H16N3O3F 353.1176(M + ),found 353.1183.Anal.(C19H16N3O3・0
.25H2O)C,H,N.実施例69:3−(4−フルオロ−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ −2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンズアル デヒド
フルオロ−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−トリア
ザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンズアルデヒドを、白色固体とし
て得た。1HNMR(DMSO−d6)δ3.56−3.58(m,2H),4
.50−4.51(m,2H),7.61−7.65(m,1H),7.78−
7.85(m,2H),8.09−8.11(m,1H),8.17−8.21
(m,1H),8.39−8.40(m,1H),8.64(t,1H,J=5
.6Hz).10.14(s,1H).実施例70:1−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−4−フルオロ−8 ,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6 −オン
−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−4−フルオロ−8,9−ジヒドロ
−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オンを、3−
(4−フルオロ−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−
トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンズアルデヒドより、白色
固体として得た。mp=215−217℃(dec);Rf=0.11(7%m
ethanolic ammonia/CHCl3);IR(KBr)1663
,1485,1383cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.19(s
,6H),3.50(s,2H),3.54−3.55(m,2H),4.45
−4.47(m,2H),7.48−7.62(m,3H),7.72−7.7
8(m,3H),8.61(t,1H,J=5.7Hz),HRMS calc
d for C19H18N4OF 337.1465(M−H),found
337.1464.Anal.(C19H19N4OF・0.25H2O)C
,H,N.実施例71:1−(2−ジメチルアミノ−ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒ ドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
から得た生成物(0.087g、0.29mmol)をエタノール(4mL)に
懸濁した。ジメチルアミン(2M/MeOH,4.37mL、8.75mmol
)を添加して、容器をシールし、攪拌して、110℃、6時間加熱した。さらに
ジメチルアミン溶液(2mL)を添加して反応液を110℃一晩攪拌した。溶媒
を真空除去して、生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール/酢
酸エチル)で精製し、0.051g(57%)の白色固体を得た。mp=266
−268℃(dec);Rf=0.16(5%MeOH/EtOAc);IR(
KBr)1657,1611,1510cm−1;1HNMR(DMSO−d6 )δ3.52−3.53(m,2H),4.49−4.50(m,2H),6.
96−6.99(m,2H),7.38(t,1H,J=7.8Hz),7.8
9(dd,1H,J=1.0,7.7Hz),7.93(dd,1H,J=1.
0,8.0Hz),8.26(d,1H,J=5.1Hz),8.47(t,1
H,J=5.6Hz),HRMS calcd for C17H17N1O
307.1433(M+),found 307.1431.Anal.(C1 7 H17N5OF)C,H,N.実施例72:1−(3−メチルアミノメチル−フェニル)−4−フルオロ−8, 9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6− オン
(3−メチルアミノメチル−フェニル)−4−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7
H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オンを、メチルア
ミン(2M/MeOH)及び3−(4−フルオロ−6−オキソ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル
)−ベンズアルデヒドより白色固体として調製した。mp=196−198℃;
Rf=0.03(7%methanilic ammonia/CHCl3);
IR(KBr)1655,1487,1466,1134cm−1;1HNMR
(DMSO−d6)δ2.29(s,3H),3.54−3.57(m,2H)
,3.74(s,2H),4.45−4.47(m,2H),7.51−7.5
3(m,2H)7.57−7.62(m,1H),7.68−7.77(m,2
H),7.80(s,2H),8.62(t,1H,J=5.6Hz),HRM
S calcd for C18H17N4OF 323.1308(M+),
found 323.1305.Anal.(C18H17N4OF・0.3H 2 O)C,H,N.実施例73:3−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a −トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンゾニトリル
て、0.143g(30%)の白色固体を得た。mp=283−284℃(de
c);Rf=0.13(90%EtOAc/hexans);IR(KBr)2
233,1659,1462cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.5
3−3.54(s,3H),4.47−4.49(m,2H),7.39(t,
1H,J=7.8Hz),6.66−7.83(m,1H),7.89−7.9
5(m,2H)8.04−8.06(m,1H),8.19−8.22(m,1
H),8.31−8.32(m,1H),8.46−8.50(m,1H),H
RMS calcd for C17H12N4O288.1011(M+),
found 288.1002.Anal.(C18H17N4O・0.5H2 O)C,H,N.実施例74:6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−トリ アザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−カルボン酸酢酸エステル
標題化合物を調製して、0.086g(28%)のオフホワイト色固体を得た。
mp=237−239℃(dec);Rf=0.20(5%MeOH/ClCH
3);IR(KBr)1719,1663,1655cm−1;1HNMR(D
MSO−d6)δ1.36(t,3H,J=7.1Hz),3.35−3.36
(m,2H),3.58−3.60(m,2H),4.39(q,2H,J=7
.1Hz),7.45(t,1H,J=7.8Hz),7.99−8.04(m
,2H),8.47−8.50(m,1H),HRMS calcd for
C13H13N3O3259.0957(M+),found 259.096
5.Anal.(C13H13N3O3・0.1H2O)C,H,N.実施例75:1−(4−メチルアミノメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ− 7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
4−メチルアミノメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a
−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オンを、メチルアミン(2M/メタ
ノール)及び4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−7H−2,7
,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンズアルデヒドよ
り白色固体として得た。mp=169−172℃(dec);Rf=0.08(
10%methanilic ammonia/CHCl3);IR(KBr)
1651,1480,1308cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.
30(s,3H),3.52−3.53(m,2H),3.75(s,2H),
4.45−4.46(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7
.52(d,2H,J=8.1Hz),7.81(d,2H,J=8.1Hz)
,7.84−7.90(m,2H),8.43−8.47(m,1H),HRM
S calcd for C18H18N4O306.1480(M+),fo
und 306.1486.Anal.(C18H18N4O・0.5H2O)
C,H,N.実施例76:1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−8,9−ジ ヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2
,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オンを、モルホリン及び
4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−7H−2,7,9a−トリ
アザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンズアルデヒドより白色固体と
して得た。mp=285−286℃(dec);Rf=0.11(5%MeOH
/CHCl3);IR(KBr)1661,1653,1483,1113cm −1 ;1HNMR(DMSO−d6)δ2.40−2.41(m,4H),3.
15−3.17(m,2H),3.26−3.61(m,6H),4.45−4
.46(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.51(d,
2H,J=8.1Hz),7.84−7.90(m,2H),8.43−8.4
7(m,1H),HRMS calcd for C21H22N4O2362
.1473(M+),found 362.1737.Anal.(C21H2 2 N4O2)C,H,N.実施例77:1−(4−[2−メトキシエチルアミノ]メチル)−フェニル)− 8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン− 6−オン
チルアミン及び4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−7H−2,
7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンズアルデヒド
より白色固体としてを調製し、0.091g(38%)の白色固体として得た。
mp=154−157℃(dec);Rf=0.11(10%MeOH/CHC
l3);IR(KBr)1659,1483,1088cm−1;1HNMR(
DMSO−d6)δ2.67(t,2H,J=5.7Hz),3.24(s,3
H),3.42(t,2H,J=5.7Hz),3.52−3.53(m,2H
),3.81(s,2H),4.45−4.46(m,2H),7.35(t,
1H,J=7.8Hz),7.52(d,2H,J=8.1Hz),7.80(
d,2H,J=8.1Hz),7.84−7.90(m,2H),HRMS c
alcd for C20H22N4O2350.1743(M+),foun
d 350.1756.Anal.(C20H22N4O2)C,H,N.実施例78:1−(4−フェノキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2, 7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
製し、0.13g(67%)の白色固体として得た。mp=259−264℃;
IR(KBr)1664,1591,1480,1236cm−1;1HNMR
(DMSO−d6)δ3.53−3.54(m,2H),4.45−4.46(
m,2H),7.12−7.16(m,4H),7.20−7.25(m,1H
),7.32−7.37(m,1H),7.44−7.49(m,2H),7.
84−7.89(m,4H),8.43−8.46(m,1H),HRMS c
alcd for C22H17N3O2355.1321(M+),foun
d 355.1321.Anal.(C22H17N3O2・0.5H2O)C
,H,N.実施例79:1−(4−ジエトキシメチル−フェニル)−4−フルオロ−8,9 −ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オ ン
より、標題化合物を実施例55記載のように調製し、1.61g(79%)の白
色固体として得た。mp=219−221℃;Rf=0.39(90%EtOA
c/hexanes);IR(KBr)1667,1611,1464,110
7cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.17(t,6H,J=7.0
Hz),3.48−3.65(m,6H),4.45−4.47(m,2H),
5.59(s,1H),7.58−7.62(m,3H),7.75−7.78
(m,1H),7.87(d,2H,J=8.3Hz),8.61(t,1H,
J=8.3Hz),HRMS calcd for C22H22N3O338
3.1645(M+),found 383.1640.Anal.(C21H 22 N3O3)C,H,N.実施例80:1−(1H−イミダゾール−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H −2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
例4記載の方法に従い調製し、0.047g(33%)の白色固体を得た。mp
=227−228℃;Rf=0.13(5%MeOH/EtOAc);IR(K
Br)1645,1611,1497,1402cm−1;1HNMR(DMS
O−d6)δ3.36−3.38(m,2H),3.46−3.50(m,2H
),7.21(s,1H),7.35−7.40(m,2H),7.87−7.
92(m,2H),8.42−8.45(m,1H),13.34(s,1H)
,HRMS calcd for C13H11N5O253.0964(M+ ),found 253.0957.Anal.(C13H11N5O・0.2
5MeOH)C,H,N.実施例81:4−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジ アゼピノ[6,7−1−hi]インドール−6−イル)−ベンズアルデヒド
ラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン 中間体n(実施例34)(1.0g、3.47mmol)、(トリメチルシリル
)アセチレン(5.0mL、34.7mmol)、テトラキストリフェニルフォ
スフィンパラジウム(0)(0.04g、34.7μmol)、CuI(0.0
13g、69.4μmol)のジエチルアミン(10mL)及びDMF(10m
L)混合液を室温で5時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を水中にいれ、酢
酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮した。粗成物混合液を、0〜5%メタノールのジクロロメタン液のグラジエ
ントで溶出してカラムクロマトグラフィーで精製し、0.733g(82%)の
茶色固体を得た。mp=180−182℃;1HNMR(DMSO−d6)δ0
.25(s,9H),3.25−3.33(m,2H),3.51−3.55(
m,2H),5.90(br,s,1H),6.57(t,1H,J=6.0H
z),7.35(d,1H,J=6.0Hz),7.78(d,1H,J=6.
0Hz),8.13(t,1H,J=6.0Hz),LRMS258(M+),
[1,4]ジアゼピン−5−オン 中間体v(0.712g、2.76mmol)及び、K2CO3(0.038g
、0.276mmol)のメタノール液(35mL)を室温で2.5時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させて、残渣を水中にいれ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせ
た有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、0.50g(98%
)の茶色固体を得、さらに精製せずに次の工程で使用した。mp=146−14
8℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.15−3.23(m,2H),3.
48−3.52(m,2H),4.50(s,1H),6.13(br,s,1
H),6.57(t,1H,J=9.0Hz),7.37(d,1H,J=9.
0Hz),7.37(d,1H,J=9.0Hz),7.79(d,1H,J=
9.0Hz),8.10(t,1H,J=6.0Hz),LRMS186(M+ ),
e][1,4]ジアゼピン−9−イルエチニル)−ベンズアルデヒド 中間体o、中間体w及び4−ヨード−ベンズアルデヒドの調製で記載した手順を
使用して、中間体xを、収率68%で明黄色固体として合成した。mp=178
−180℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.30−3.33(m,2H)
,3.54−3.57(m,2H),6.39(br,s,1H),6.63(
t,1H,J=6.0Hz),7.49(d,1H,J=6.0Hz),7.4
8−7.51(m,3H),7.95(d,2H,J=9.0Hz),8.15
(t,1H,J=6.0Hz),LRMS290(M+), (d)標題化合物 6−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−
hi]インドール−1−オン(実施例33)の調製で記載した手順を使用して、
中間体xより、標題化合物を収率65%で明黄色固体として合成した。mp=2
28−230℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.46−3.49(m,2
H),4.37−4.40(m,2H),6.89(s,1H),7.20(t
,1H,J=6.0Hz),7.81−7.88(m,4H),8.03(d,
2H,J=9.0Hz),8.42(t,1H,J=6.0Hz),10.08
(s,1H),LRMS290(M+),実施例82:6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ 2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7−1−hi]インドール−1−オン
(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7
−1−hi]インドール−6−イル)ベンズアルデヒド(0.55g、1.90
mmol)のメタノール(110mL)懸濁液に室温で添加した。懸濁液が溶液
になるまで、反応混合液を還流加熱した。反応混合液を室温に冷却して、NaC
NBH3(0.131g、2.09mmol)及びZnCl2(0.143g、
1.05mmol)のメタノール溶液(55mL)をゆっくり添加した。反応混
合液のpHを2MのHCl−メタノールを使用して、3〜4に調節した。反応混
合液を室温で2.5時間攪拌した。反応終了時、濃塩酸を添加し(pH1)、溶
媒を真空除去した。残渣を水で希釈して、50%NaOH水溶液で塩基性(pH
12〜14)にして、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗成物混合液を0〜7%メタノールのトリク
ロロメタンのグラジエント、そして3〜8%のメタノール/アンモニアのトリク
ロロメタン液で溶出して、カラムクロマトグラフィーで精製して、0.52g(
86%)の淡黄色固体を得た。mp=140−142℃;1HNMR(DMSO
−d6)δ2.18(s,6H),3.45(s,2H),3.47−3.50
(m,2H),4.32(m,2H),6.69(s,1H),7.16(t,
1H,J=10Hz),7.42(d,2H,J=10Hz),7.56(d,
2H,J=10Hz),7.77(d,1H,J=10Hz),7.81(d,
1H,J=10Hz),8.36(t,1H,J=5Hz),HRMS cal
cd for C20H21N3O319.1685(M+),found 3
19.1687.Anal.(C20H21N5O・0.3H2O)C,H,N
.実施例83:6−(4−メチルアミノメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ− 2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン
,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7−1−hi]−インドール
−6−イル)−ベンズアルデヒド及びメチルアミンより標題化合物を合成して、
収率71%で淡黄色固体として得た。mp=178−180℃;1HNMR(D
MSO−d6)δ2.29(s,3H),3.48(br,s,2H),3.7
0(s,2H),4.30−4.33(m,2H),6.68(s,1H),7
.16(t,1H,J=9.0Hz),7.45(d,2H,J=6.0Hz)
,7.55(d,2H,J=6.0Hz),7.55(d,2H,J=6.0H
z),7.77(d,1H,J=9.0Hz),7.80(d,1H,J=9.
0Hz),8.36(t,1H,J=6.0Hz),HRMS calcd f
or C19H19N3O305.3828(M+),found 305.1
536.Anal.(C19H19N5O・0.1H2O)C,H,N.実施例84:6−(4−ピロリドン−1−イルメチル−フェニル)−3,4−ジ ヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オ ン
,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7−1−hi]インドール−
6−イル)−ベンズアルデヒド及びピロリドンより合成して、標題化合物を収率
76%で淡黄色固体として得た。mp=146−148℃;1HNMR(DMS
O−d6)δ1.71(br,s,4H),2.49(br,s,4H),3.
48(br,s,2H),3.64(br,s,2H),4.30−4.33(
m,2H),6.69(s,1H),7.16(t,1H,J=9.0Hz),
7.43(d,2H,J=9.0Hz),7.55(d,2H,J=9.0Hz
),7.77(d,1H,J=9.0Hz),8.38(t,1H,J=6.0
Hz),HRMS calcd for 345.1841(M+),foun
d 345.1835.Anal.(C22H23N3O・0.25H2O)C
,H,N.実施例85:3−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジ アゼピノ[6,7,1−hi]インドール−6−イル)−ベンズアルデヒド
ンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルエチニル)−ベンズアルデヒド 中間体oの調製として記載された手順を使用して、中間体w、9−エチニル−1
,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン及
び3−ヨード−ベンズアルデヒドを使用して、中間体yを収率62%で黄色固体
として合成した。mp=176−178℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3
.30−3.33(m,2H),3.54−3.57(m,2H),6.40(
br,s,1H),6.63(t,1H,J=6.0Hz),7.49(d,1
H,J=9.0Hz),7.83(d,1H,J=6.0Hz),7.90−7
.97(m,2H),8.15(br,s,1H),8.31(s,1H),1
0.03(s,1H),LRMS291(M++H), (b)標題化合物 6−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−
hi]インドール−1−オン(実施例33)の調製で記載した手順を使用して、
中間体yより、標題化合物を合成し、収率66%で薄黄色固体を得た。mp=1
92−194℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.49−3.51(m,2
H),4.33−4.36(m,2H),6.83(s,1H),7.19(t
,1H,J=6.0Hz),7.75(d,1H,J=9.0Hz),7.80
−7.86(m,2H),8.15(s,1H),8.41(t,1H,J=6
.0Hz),10.11(s,1H),LRMS290(M+),実施例86:6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ −2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン
,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7−1−hi]インドール−
6−イル)−ベンズアルデヒド及びジメチルアミンより合成して、標題化合物を
収率87%で白色固体として得た。mp=98−100℃;1HNMR(DMS
O−d6)δ2.18(s,6H),3.47(br,s,4H),4.30−
4.32(m,2H),6.70(s,1H),7.17(t,1H,J=6.
0Hz),7.35−7.50(m,3H),7.78(d,1H,J=6.0
Hz),7.81(d,1H,J=6.0Hz),8.38(t,1H,J=6
.0Hz),HRMS calcd for C20H21N3O319.16
85(M+),found 319.1682.Anal.(C20H21N3 O・0.25H2O)C,H,N.実施例87:6−(3−メチルアミノメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ− 2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン
,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7−1−hi]インドール−
6−イル)−ベンズアルデヒド及びメチルアミンより合成して、標題化合物を収
率94%で淡黄色固体として得た。mp=128−130℃;1HNMR(DM
SO−d6)δ2.29(s,3H),3.48(br,s,2H),3.71
(s,2H),4.30−4.33(m,2H),6.69(s,1H),7.
17(t,1H,J=9.0Hz),7.38−7.39(m,1H),7.3
8−7.39(m,1H),7.44−7.46(m,2H),7.54(s,
1H),7.80(t,2H,J=9.0Hz),8.39(t,1H,J=6
.0Hz),HRMS calcd for C19H19N3O305.38
28(M+),found 305.1520.Anal.(C19H19N3 O・0.6H2O)C,H,N.実施例88:6−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−3,4−ジ ヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オ ン
,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7−1−hi]インドール−
6−イル)−ベンズアルデヒド及びピロリジンより合成して、標題化合物を収率
92%で淡黄色固体として得た。mp=158−160℃;1HNMR(DMS
O−d6)δ1.71(br,s,4H),2.49(br,s,4H),3.
49(br,s,2H),3.68(br,s,2H),4.30−4.33(
m,2H),6.70(s,1H),7.17(t,1H,J=9.0Hz),
7.38−7.52(m,4H),7.79(d,1H,J=9.0Hz),7
.82(d,2H,J=9.0Hz),8.38(t,1H,J=6.0Hz)
,8.39(t,1H,J=6.0Hz),HRMS calcd for C 22 H23N3O345.1841(M+),found 345.1848.
Anal.(C22H23N3O・0.4H2O)C,H,N.実施例89:6−(4−フルオロ−フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4− テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7−カ ルボアルデヒド
ドロ−2H[1,4]ジアゼピノ[6,7−1−hi]インドール−1−オンよ
り合成して、標題化合物を収率94%で白色固体として得た。mp=268−2
70℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.52−3.54(m,2H),4
.19−4.22(m,2H),7.40−7.50(m,3H),7.75(
d,1H,J=6.0Hz),7.78(d,1H,J=9.0Hz),8.4
6(d,1H,J=6.0Hz),8.52(t,1H,J=6.0Hz),9
.64(s,1H),LRMS 309(M++H)実施例90:6−(4−フルオロ−フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4− テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7−カ ルボアルデヒドオキシム
ロ−フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジア
ゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7−カルボアルデヒド(56.0mg
、0.813mmol)のピリジン溶液(10mL)に添加して、室温で20時
間攪拌した。アルデヒドの消費をTLCが表示した後、溶媒を真空除去した。残
渣を2N塩酸中に入れ、数回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、97mg(92%)の淡黄色固体を得た
。mp=277−279℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.50(br,
s,2H),4.12−4.14(m,2H),7.30(t,1H,J=6.
0Hz),7.43(t,2H,J=9.0Hz),7.57−7.62(m,
2H),7.89(s,1H),7.94(d,1H,J=9.0Hz),8.
33(d,1H,J=6.0Hz),8.33(t,1H,J=6.0Hz),
8.41(t,1H,J=6.0Hz),10.80(s,1H),HRMS
calcd for C18H14N3O2323.1070(M+),fou
nd 323.1066. 実施例91:6−(4−フルオロ−フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4− テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7−カ ルボニトリル
フルオロ−フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4
]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7−カルボアルデヒドオキシム
(0.301g、0.932mmol)のTHF溶液(70mL)へ室温で添加
して、室温で4時間攪拌した。オキシムの消費をTLCが表示した後、溶媒を真
空除去した。残渣を酢酸エチルで溶解して、10%塩酸で洗浄して、そして飽和
炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
黄色油状物に濃縮して、0〜3%メタノールのトリクロロメタンのグラジエント
で溶出して、0.268g(94%)の淡黄色固体を得た。mp=248−25
0℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.52(br,s,2H),4.29
−4.31(m,2H),7.41−7.53(m,3H),7.77(t,1
H,J=6.0Hz),7.80(t,1H,J=6.0Hz),7.90(t
,1H,J=6.0Hz),8.01(d,1H,J=6.0Hz),8.55
(t,1H,J=6.0Hz),HRMS calcd for C18H12 N3OF305.0964(M+),found 305.0951.Anal
.(C18H12N3OF・0.1H2O)C,H,N.実施例92:6−(4−フルオロ−フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4− テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7−カ ルボン酸アミド
−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7−カルボニトリル
(実施例91)(0.05g、0.164mmol)の85%H3PO4(7m
L)懸濁液を、90〜100℃で22時間加熱した。開始物質の消費(をTLC
が表示した)後、反応混合液を水に入れ、数回酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、ピンク色油状物を得
、0〜5%メタノールのトリクロロメタンのグラジエントで溶出して、0.04
2g(79%)の淡黄色固体を得た。mp=287−289℃;1HNMR(D
MSO−d6)δ3.47(br,s,2H),3.98−4.06(m,2H
),6.46(br,s,2H),7.09(br,s,2H),7.28(t
,1H,J=6.0Hz),7.38(t,2H,J=9.0Hz),7.56
(d,1H,J=6.0Hz),7.60(d,1H,J=6.0Hz),7.
90(d,1H,J=6.0Hz),8.15(d,1H,J=6.0Hz),
8.40(t,1H,J=6.0Hz),HRMS calcd for C1 8 H14N3O2F323.1070(M+),found 323.1063
.Anal.(C18H14N3O2F・0.5H2O)C,H,N.実施例93:7−アセチル−6−(4−フルオロ−フェニル)−3,4−ジヒド ロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン
ヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オ
ン 実施例43記載の手順に従い、6−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒド
ロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン(
実施例37)を使用して、6−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヨード−1−
オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]
インドール−1−オンを収率78%で薄黄色固体として得た。mp=283−2
85℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.48(br,s,2H),4.1
5−4.18(m,2H),7.29(t,2H,J=9.0Hz),7.41
(t,2H,J=9.0Hz),7.58−7.64(m,3H),7.94(
d,1H,J=6.0Hz),8.14(t,1H,J=6.0Hz),LRM
S 407(M++H) (b)標題化合物 6−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヨード−1−オキソ−3,4−ジヒドロ
−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン(0
.10g、0.246mmol)、エトキシビニルトリブチルチン(0.11g
、0.320mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(14
.0g、0.0123mmol)及び微量の2,6−ジ−t−ブチル−4−メチ
ルフェノールの1,4−ジオキサン(20mL)及びDMF(1mL)溶液を9
0〜95℃で20時間加熱した。開始物質の消費後(TLCで表示)、溶媒を蒸
発乾燥させた。残渣を1N塩酸に入れて、数回酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得、0〜3
%メタノールのトリクロロメタンのグラジエントで溶出して、49mg(64%
粗成物)の淡黄色固体を得た。固体中、36mgを分取HPLCでさらに精製し
た。グラジエント移動層は、90%水、0.1%TFA及び10%CH3CNで
2分間、そして22分間35%水、0.1%TFA及び65%CH3CNを使用
した。Rt=10.61min。純粋画分を回収して、真空下で濃縮し、15m
g(26%)の純粋生成物を得た。mp=275−276℃;1HNMR(DM
SO−d6)δ1.86(s,3H),3.45−3.52(m,2H),3.
96−3.98(m,2H),7.37(t,1H,J=6.0Hz),7.4
5(t,2H,J=9.0Hz),7.64−7.64(d,1H,J=6.0
Hz),8.42(t,1H,J=6.0Hz),8.55(d,1H,J=6
.0Hz),HRMS calcd for C19H15N2O2F322.
1117(M+),found 322.1133.Anal.HPLC Rt
=8.61min.実施例94:1−(トリアゾール−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−2, 7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
ドより、標題化合物を0.057g(37%)の白色固体として得た。mp=2
71−276℃;Rf=0.31(5%MeOH/EtOAc);IR(KBr
)1655,1466,1379cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3
.29−3.30(m,2H),3.63−3.68(m,2H),7.39−
7.44(m,1H),7.94−7.97(m,2H),8.02−8.03
(m,1H),8.11−8.13(m,1H),8.46−8.49(m,1
H).HRMS calcd for C13H10N4OS 270.057
5(M+),found 270.0566.Anal.(C13H10N4O
S)C,H,N.実施例95:1−(1H−ピロール−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−2 ,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
ドを使用して、標題化合物を0.061g(40%)で琥珀色固体として得た。
mp=327−332℃(dec);Rf=0.25(5%MeOH/EtOA
c);IR(KBr)1651,1586,1497,1470cm−1;1H
NMR(DMSO−d6)δ3.35−3.36(m,2H),4.29−4.
30(m,2H),6.04−6.06(m,1H),6.52−6.54(m
,1H),6.79−6.81(m,1H),7.07(t,1H,J=7.8
Hz),7.53−7.57(m,2H),8.20(t,1H,J=5.6H
z).HRMS calcd for C14H12N4O・252.1011
(M+),found 252.1008.Anal.(Cl4H12N4O・
0.25H2O)C,H,N実施例96:1−[5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−イル)−8,9 −ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オ ン
アルデヒドを使用して、標題化合物を0.038g(22%)で薄黄色固体とし
て得た。mp=341−344℃;Rf=0.31(5%MeOH/EtOAc
);IR(KBr)1651,1487,1381,1090cm−1;1HN
MR (DMSO−d6)δ3.64−3.66(m,2H),4.70−4.
71(m,2H),7.33−7.40(m,3H),7.54−7.58(m
,2H),7.86−7.93(m,4H),8.47−8.51(m,1H)
.HRMS calcd for C20H14N3O2Cl 363.077
5(M+),found 363.0789.Anal.(C20H14N3O 2 Cl・0.25H2O)C,H,N.実施例97:4−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル−フェニル)−8,9−ジ ヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
,7,9a−トリアゾ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンズアルデヒ
ド(97a)を、1−(4−ジエトキシメチル−フェニル)−4−フルオロ−8
,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6
−オン(実施例79)より、実施例57記載の手順に従い調製し、1.11g(
88%)の白色固体を得、さらに精製せず、次の工程に使用した。1HNMR(
DMSO−d6)δ3.55−3.56(m,2H),4.50−4.51(m
,2H),7.64(dd,1H,J=2.6,10.6Hz),7.81(d
d,1H,J=2.6,8.9Hz),8.10(s,4H),8.2−8.6
6(m,1H),10.13(s,1H). (b)標題化合物 4−(4−フルオロ−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9
a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンズアルデヒド(97
a)(0.10g、0.33mmol)を1:1THF/MeOH(2mL)中
に懸濁した。ナトリウムホウ素水素化物(0.014g、0.36mmol)を
分けて添加して、反応液を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣を
カラムクロマトグラフィー(0〜2%MeOH/EtOAc)で精製して、0.
073g(72%)の白色固体を得た。mp=273−275℃;Rf=0.1
8(5%MeOH/EtOAc);IR(KBr)1655,1609,147
0,1319cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.54−3.55(
m,2H),4.44−4.46(m,2H),4.60(d,2H,J=5.
7Hz),5.36(t,1H,J=5.7Hz),7.52(d,2H,J=
8.2Hz),7.59(dd,1H,J=2.6,10.6Hz),7.75
(dd,1H,J=9.0Hz),7.81(d,2H,J=8.2Hz),8
.59−8.63(m,1H).HRMS calcd for C17H14 N3O2F 311.1070(M+),found 311.1058.An
al.(C17H14N3O2F)C,H,N.実施例98:4−フルオロ−1−(メチルアミノメチル−フェニル)−8,9− ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
順に従い標題化合物を調製し、0.069g(42%)の白色固体を得た。mp
=204−208℃(dec);Rf=0.03(7%methanolic
ammonia/CHCl3);IR(KBr)1655,1609,1470
,1437cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.30(s,3H),
3.54−3.55(m,2H),3.75(s,2H),4.45−4.46
(m,2H),7.52(d,2H,J=8.2Hz),7.57−7.61(
m,1H),7.73−7.76(m,1H),7.80(d,2H,J=8.
2Hz),8.59−8.63(m,1H).HRMS calcd for
C18H17N4OF 324.1386(M+),found 324.13
78.Anal.(C18H17N4OF・0.3H2O)C,H,N.実施例99:4−フルオロ−1−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−8 ,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6 −オン
順に従い標題化合物を調製し、0.10g(60%)の白色固体を得た。mp=
240℃(dec);Rf=0.08(7%methanolic ammon
ia/CHCl3);IR(KBr)1669,1607,1487,1458
cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.20(s,6H),3.51(
s,2H),3.54−3.55(m,2H),4.45−4.47(m,2H
),7.50(d,2H,J=8.2Hz),7.57−7.61(m,1H)
,7.73−7.76(m,1H),7.82(d,2H,J=8.2Hz),
8.59−8.63(m,1H).HRMS calcd for C19H1 9 N4OF338.1543(M+),found 412.2124.Ana
l.(C25H25N5OF・0.5H2O 3.5TFA)C,H,N..実施例100:1−{4−[(2−エトキシエチルアミノ)−メチル]−フェニ ル}−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズ レン−6−オン
順を用いて、この化合物を調製し、無定形白色固体(77%)を得た。mp=1
38−140℃;Rf=0.18(10%MeOH/CHCl3);IR(KB
r)1663,1483,1381,1086cm−1;1HNMR(DMSO
−d6)δ1.10(t,3H,J=7.0Hz),2.65−2.69(m,
2H),3.38−3.47(m,4H),3.52−3.53(m,2H),
3.81(s,2H),4.45−4.46(m,2H),7.35(t,1H
,J=7.8Hz),7.52(d,2H,J=8.2Hz),7.80(d,
2H,J=8.2Hz),7.84−7.90(m,2H),8.43−8.4
7(m,1H).HRMS calcd for C21H24N4O2 36
4.1899(M+),found 364.1906.Anal.(C21H 24 N4O2・0.2H2O)C,H,N.実施例101:1−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−8,9− ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
2記載の手順を用いて調製した。無定形白色固体(71%)。mp=84℃(d
ec);Rf=0.18(10%MeOH/CHCl3);IR(KBr)16
55,1481,1381.1308cm−1;1HNMR(DMSO−d6)
δ0.25−0.30(m,2H),0.33−0.40(m,2H),2.0
6−2.10(m,1H),3.52−3.52(m,2H),3.82(s,
2H),4.44−4.46(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8H
z),7.52(d,2H,J=8.2Hz),7.80(d,2H,J=8.
2Hz),7.84−7.90(m,2H),8.45(t,1H,J=5.6
Hz).HRMS calcd for C20H20N4O 332.163
7(M+),found 332.1644.Anal.(C20H20N4O
・0.4H2O)C,H,N.実施例102:[4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,7, 9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンジルアミノ]−アセ トニトリル
使用して、この化合物を調製した。白色固体(25%)。mp=198−202
℃(dec);Rf=0.16(10%MeOH/CHCl3);IR(KBr
)1626,1483,1464,1379cm−1;1HNMR(DMSO−
d6)δ3.37−3.39(m,2H),3.64(s,2H),3.86(
s,2H),4.45−4.46(m,2H),7.35(t,1H,J=7.
8Hz),7.53(d,2H,J=8.2Hz),7.81−7.91(m,
4H),8.43−8.47(m,1H).HRMS calcd for C 19 H17N5O 331.1433(M+),found 331.1442
.Anal.(C19H17N5O・0.25H2O)C,H,N.実施例103:1−{4−[2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−メチ ル}−フェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ [cd]アズレン−6−オン
32記載の手順を使用して、この化合物を調製した。白色結晶固体(62%)。
mp=221−223℃;Rf=0.08(5%MeOH/CHCl3);IR
(KBr)1655,1481,1310,1271cm−1;1HNMR(D
MSO−d6)δ3.04−3.08(m,1H),3.17−3.28(m,
2H),3.52−3.53(m,2H),3.89(d,2H,J=6.1H
z),4.45−4.46(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8Hz
),7.53(d,2H,J=8.1Hz),7.81−7.91(m,4H)
,8.43−8.47(m,1H).HRMS calcd for C19H 17 N4OF3 374.1354(M+),found 374.1342.
Anal.(C19H17N4OF3)C,H,N.実施例104:1−(4−プロプ−2−イルアミノメチル−フェニル)−8,9 −ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オ ン
して、この化合物を調製した。白色無定形固体(60%)。mp=126℃(d
ec);Rf=0.08(5%MeOH/CHCl3);IR(KBr)165
1,1481,1464cm−1;1HNMR(acetone−d6) 2.
69−2.71(m,1H),3.42(d,2H,J=2.4Hz),3.7
7−3.78(m,2H),3.98(s,2H),4.57−4.60(m,
2H),7.36(t,1H,J=7.8Hz),7.58−7.60(m,3
H),7.84−7.89(m,3H),7.98(dd,1H,J=7.7,
1.0Hz).HRMS calcd for C20H18N4O 330.
1481(M+),found 330.1472.Anal.(C20H18 N4O・0.7H2O)C,H,N.実施例105:1−(4−チオモルホリン−4−イルメチル−フェニル)−8, 9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6− オン
て、この化合物を調製した。オフホワイト色固体(79%)。mp=266℃(
dec);Rf=0.18(5%MeOH/CHCl3);IR(KBr)16
61,1601,1483,1381cm−1;1HNMR(DMSO−d6)
δ2.62−2.66(m,8H),3.52−3.53(m,2H),3.6
0(s,2H),4.45−4.47(m,2H),7.35(t,1H,J=
7.8Hz),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.81−7.90(
m,4H),8.43−8.46(m,1H).HRMS calcd for
C21H22N4OS 378.1514(M+),found 378.1
521.Anal.(C21H22N4OS・0.25H2O)C,H,N.実施例106:1−(2−p−トルイル−チアゾール−4−イル)−8,9−ジ ヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
ン酸より実施例6の3−フェノキシベンゾイルクロライドの一般的記載のように
調製し、さらに精製せずに、1.0g(定量分析値)の黄土色固体を得た。mp
=92−95℃;IR(KBr)1765,1470,1007cm−1;1H
NMR(CDCl3)δ2.42(s,3H),7.28(d,2H,J=8.
2Hz),7.89(d,2H,J=8.2Hz),8.41(s,1H). (b)標題化合物 この化合物を、2−p−トルイル−チアゾール−4−カルボニルクロライド、及
び、後処理溶液としてジクロロメタンを用いて実施例4のように調製し、0.0
55g(27%)の白色固体を得た。mp=308−313℃;Rf=0.5(
5%MeOH/EtOAc);IR(KBr)1653,1487,1464c
m−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.39(s,3H),3.29−3
.30(m,2H),3.65−3.66(m,2H),7.357.40(m
,3H),7.89−7.92(m,2H),7.98(d,2H,J=8.1
Hz),8.46−8.48(m,1H),8.50(s,1H).HRMS
calcd for C20H16N4OS 360.1045(M+),fo
und 360.1037.Anal.(C20H16N4OS・0.5H2O
)C,H,N.実施例107:1−(3−p−トルイル−ベンゾ[c]イソキサゾール−5−イ ル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズ レン−6−オン
1−ベンズオキサゾール−5−カルボアルデヒドより実施例19記載の手順を用
いて調製した。黄色固体(18%)。mp=297−301℃(dec);Rf =0.13(90%EtOAc/hexanes);IR(KBr)1653,
1464,1310cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.43(s,
3H),3.54−3.55(m,2H),4.59−4.61(m,2H),
7.39(t,1H,J=7.8Hz),7.47(d,2H,J=8.1Hz
),7.82−7.95(m,4H),8.11(d,2H,J=8.2Hz)
,8.49−8.52(m,2H).HRMS calcd for C24H 18 N4O2 394.1430(M+),found 394.1446.A
nal.(C24H18N4O2・0.5H2O)C,H,N.実施例108:1−[6−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−ピリジン− 3−イル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd ]アズレン−6−オン
スルファニル]ニコチンアルデヒドより実施例19記載の手順を用いて調製した
。黄色固体(61%)。mp=280−284℃(dec);Rf=0.21(
90%EtOAc/hexanes);IR(KBr)1669,1586,1
387,1013cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.50−3.5
1(m,2H),4.43−4.45(m,2H),7.21(d,1H,J=
8.4Hz),7.37(t,1H,J=7.8Hz),7.60(d,2H,
J=8.6Hz),7.68(d,2H,J=8.6Hz),7.86−7.9
3(m,2H),8.12−8.16(m,1H),8.45(t,1H,J=
5.7Hz),8.85(d,1H,J=1.7Hz).HRMS calcd
for C21H15N4OSCl 406.0655(M+),found
406.0651.Anal.(C21H15N4OSCl・0.2H2O)
C,H,N.実施例109:4−[5−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2, 7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ピリジン−2−イ ルオキシ]−ベンゾニトリル
ニル)オキシ]ベンゼンカルボニトリルより実施例19記載の手順を用いて調製
した。黄色固体(95%)。mp=281−288℃(dec);Rf=0.2
4(5%MeOH/EtOAc);IR(KBr)2228,1669,160
3,1258cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.54−3.55(
m,2H),4.46−4.47(m,2H),7.35−7.42(m,2H
),7.44(d,2H,J=8.8Hz),7.86−7.91(m,2H)
,7.95(d,2H,J=8.8Hz),8.38−8.41(m,1H),
8.46(t,1H,J=5.7Hz),8.65(d,1H,J=12.0H
z).HRMS calcd for C22H15N5O2 381.122
6(M+),found 381.1211.Anal.(C22H15N5O 2 ・1.2H2O)C,H,N.実施例110:6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−ト リアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−カルボン酸−ベンジルアミド
[cd]アズレン−1−カルボン酸エチルエステル(実施例74)(0.07g
、0.27mmol)を0.9mLMeOHで溶解した。ベンジルアミン(0.
74mL、6.75mmol)を反応液に添加して、続いて0.0013g(1
0mol%)のナトリウムシアン化物を添加した。反応液を45℃で3時間加熱
した。溶媒を真空乾燥して、粗成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(1%MeOH/EtOAc)して、0.08g(92%)の白色結晶固
体を得た。mp=247−250℃;Rf=0.32(5%MeOH/EtOA
c);IR(KBr)1680,1537,1466,758cm−1;1HN
MR(DMSO−d6)δ3.58−3.59(m,2H),4.47(d,2
H,J=6.4Hz),7.21−7.38(m,5H),7.44(t,1H
,J=7.8Hz),7.94−8.01(m,2H),8.43−8.47(
m,1H),9.62(t,1H,J=6.5Hz).HRMS calcd
for C18H16N4O2 320.1273(M+),found 32
0.1276.Anal.(C18H16N4O2・0.2H2O)C,H,N
.実施例111:3−[4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2, 7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ベンズアミノ]− プロピオニトリル
り、実施例32記載の手順を使用して調製した。mp=208−214℃;Rf =0.05(5%MeOH/EtOAc);IR(KBr)1661,1601
,1485,1312cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.61−2
.65(m,2H),2.73−2.78(m,2H),3.52−3.52(
m,2H),3.82(s,2H),4.45−4.47(m,2H),7.3
5(t,1H,J=7.8Hz),7.54(d,2H,J=8.2Hz),7
.82(d,2H,J=8.2Hz),7.84−7.91(m,2H),8.
43−8.47(m,1H).HRMS calcd for C20H19N 5 O 345.1590(M+),found 345.1586.Anal.
(C20H19N5O・1.6H2O)C,H,N.実施例112:1−トリフルオロメチル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9 a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
理溶媒として使用して調製し、0.26g(18%)の白色固体を得た。mp=
277−281℃(dec);Rf=0.18(75%EtOAc/hexan
es);IR(KBr)1671,1609,1474,1123cm−1;1 HNMR(DMSO−d6)δ3.66−3.71(m,2H),4.50−4
.51(m,2H),7.50(t,1H,J=7.8Hz),8.03−8.
09(m,2H),8.53(t,1H,J=5.5Hz).HRMS cal
cd for C11H8N3OF3 255.0619(M+),found
255.0610.Anal.(C11H8N3OF3・0.1H2O)C,
H,N.実施例113:1−(モルホリン−4−カルボニル)−8,9−ジヒドロ−7H −2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
媒として使用して調製し、0.056g(33%)のオフホワイト色固体を得た
。mp=271−274℃(dec);Rf=0.08(5%MeOH/EtO
Ac);IR(KBr)1657,1462,1219,1111cm−1;1 HNMR(DMSO−d6)δ3.58−3.62(m,2H),3.69−3
.70(m,6H),5.74−5.75(m,2H),7.40(t,1H,
J=7.8Hz),7.92−7.99(m,2H),8.43−8.45(m
,1H).HRMS calcd for C15H16N4O3 300.1
222(M+),found 300.1230.Anal.(C15H16N 4 O3・0.4H2O)C,H,N.実施例114:1−(ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3 −イル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd] アズレン−6−オン
ルクロライド この酸クロライドは、1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリ
ジンカルボン酸より実施例106記載のように調製し、計量可能な収率で得た。
白色固体をさらに精製せずに使用した。:IR(KBr)1750,1671,
1223cm−1 (b)標題化合物 この化合物は、後処理溶媒としてジクロロメタンを使用して、1−ベンジル−6
−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニルクロライドより実施例
4記載(反応時間=72時間)のように調製した。mp=265−269℃(d
ec);Rf=0.34(10%MeOH/CHCl3);IR(KBr)16
71,1618,1508,1142cm−1;1HNMR(DMSO−d6)
δ3.52−3.53(m,2H),4.43−4.44(m,2H),5.2
3(s,2H),6.70(d,1H,J=9.5Hz),7.29−7.40
(m,6H),7.81−7.85(m,2H),7.90−7.94(m,1
H),8.44−8.47(m,2H).HRMS calcd for C2 2 H18N4O2 370.1430(M+),found 370.1430
.Anal.(C22H18N4O2・0.4H2O)C,H,N.実施例115:1−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル−8 ,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6 −オン
の手順に従いこの生成物を調製して、0.09g(47%)の白色固体を得た。
mp=311−316℃(dec);Rf=0.08(10%MeOH/CHC
l3);IR(KBr)1682,1638,1508,1225cm−1;1 HNMR(DMSO−d6)δ2.21(s,3H),2.33−2.36(m
,2H),2.39−2.42(m,2H),3.59−3.71(m,6H)
,4.35−4.45(m,2H),7.40(t,1H,J=7.8Hz),
7.91−7.98(m,2H),8.41−8.45(m,1H).HRMS
calcd for C16H19N5O2 313.1539(M+),f
ound 313.1522.Anal.(C16H19N5O2・0.3H2 O)C,H,N.実施例116:4−[5−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2, 7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ピリジン−2−イ ルオキシ]−ベンズアミン
アザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベ
ンズニトリル(実施例109)(0.10g,0.26mmol)をエタノール
(0.26mL)中に溶解した。30%過酸化水素(0.16mL)を添加して
、続いて3N炭酸水素ナトリウム(0.52mL)を添加した。反応液を室温で
1晩攪拌した。そして溶媒を減圧除去して、残渣固体を水で洗浄して、0.04
2g(46%)の白色固体を得た。mp=244−248℃(dec);Rf=
0.39(10%MeOH/EtOAc);IR(KBr)1684,1593
,1462,1260cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.55−3
.56(m,2H),4.46−4.47(m,2H),7.27−7.40(
m,5H),7.86−7.99(m,5H),8.34−8.38(m,1H
),8.45−8.47(m,1H),8.63−8.64(m,1H).HR
MS calcd for C22H17N5O3 399.1331(M+)
,found 399.1312.Anal.(C22H17N5O3・1.0
H2O)C,H,N.実施例117:1−トリシクロ[3.3.1.1]デシ−1−イル−8,9−ジ ヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
135℃に加熱して、手順に従い調製して、0.12g(62%)の白色固体を
得た。mp=304−306℃;Rf=0.21(90%EtOAc/hexa
nes);IR(KBr)2906,1656,1491,1462,1308
cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.72−1.95(m,6H),
2.07−2.14(m,3H)mp>280℃(dec);Rf=0.24(
5%MeOH/EtOAc);IR(KBr)1650,1466,1399c
m−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.53−3.54(m,2H),4
.47−4.49(m,2H),7.39(t,1H,J=7.8Hz),7.
77(d,1H,J=8.3Hz),7.90(dd,1H,J=8.0,1.
0Hz),7.95(dd,1H,J=8.0,1.0Hz),8.34(dd
,1H,J=8.3,2.5Hz),8.46−8.50(m,1H),8.8
9(d,1H,J=2.2Hz).HRMS calcd for C15H1 1 N4OCl 298.0621(M+),found 298.0609.A
nal.(C15H11N4OCl・0.1H2O)C,H,N. ,2.26−2.27(m,6H),3.58−3.66(m,2H),4.8
0−4.87(m,2H),7.24(t,1H,J=7.8Hz),7.75
−7.83(m,2H),8.34−8.38(m,1H).HRMS cal
cd for C20H23N3O 321.1841(M+),found
321.1842.Anal.(C20H23N3O)C,H,N.実施例118:1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ− 7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
6記載のように調製し、0.31g(32%)のオフホワイト色固体を得た。m
p>280℃(dec);Rf=0.24(5%MeOH/EtOAc);IR
(KBr)1650,1466,1399cm−1;1HNMR(DMSO−d 6 )δ3.53−3.54(m,2H),4.47−4.49(m,2H),7
.39(t,1H,J=7.8Hz),7.77(d,1H,J=8.3Hz)
,7.90(dd,1H,J=8.0,1.0Hz),7.95(dd,1H,
J=8.0,1.0Hz),8.34(dd,1H,J=8.3,2.5Hz)
,8.46−8.50(m,1H),8.89(d,1H,J=2.2Hz).
HRMS calcd for C15H11N4OCl 298.0621(
M+),found 298.0609.Anal.(C15H11N4OCl
・0.1H2O)C,H,N.実施例119:1−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−8,9−ジヒ ドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
ル)ベンズアルデヒドより、実施例19記載の手法を使用して調製した:オフホ
ワイト色固体(85%)。mp>300℃(dec);Rf=0.11(7%M
eOH/CHCl3);IR(KBr)1640,1487,1382,127
1,1061cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.54−3.55(
m,2H),4.50−4.51(m,2H),7.16(s,1H),7.3
5−7.40(m,1H),7.35−7.40(m,1H),7.87−7.
93(m,5H),8.01(d,2H,J=8.5Hz),8.43(s,1
H),8.47(t,1H,J=5.6Hz),HRMS calcd for
C19H15N5O329.1277(M+),found 329.126
5.Anal.(C19H15N5O・0.3H2O)C,H,N.実施例120:1−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−8,9 −ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オ ン
ミンg及び4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒドより、実施例19
記載のように、この化合物を調製した。水層を分離して、生成物を静置して結晶
化した。固体を濾過して、水で洗浄して、0.89g(60%)の黄色繊維状固
体を得た。mp=253−254℃(dec);Rf=0.01(5%MeOH
/EtOAc);IR(KBr)1666,1481,1310,1256cm −1 ;1HNMR(DMSO−d6)δ3.52−3.53(m,2H),3.
75−3.76(m,2H),4.07−4.11(m,2H),4.43−4
.45(m,2H),4.85−4.95(m,1H),7.13(d,2H,
J=8.8Hz),7.33(t,1H,J=7.8Hz),7.78−7.8
7(m,4H),8.40(t,1H,J=5.7Hz),HRMS calc
d for C18H17N3O3323.1270(M+),found 3
23.1268.Anal.(C18H17N3O3・2.0H2O)C,H,
N.実施例121:1−[4−(2−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]− 8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン− 6−オン
メチルアミノ)プロポキシ]ベンズアルデヒドより、実施例19記載のように、
この化合物を調製した。白色非晶質固体(49%)。mp=177−178℃(
dec);Rf=0.13(7%methanolic ammonia/CH
Cl3);IR(KBr)1650,1483,1380,1254cm−1; 1 HNMR(DMSO−d6)δ1.84−1.93(m,2H),2.18(
s,6H),2.38−2.43(m,2H),3.52−3.53(m,2H
),4.10(t,2H,J=6.4Hz),4.42−4.45(m,2H)
,7.11(d,2H,J=8.8Hz),7.33(t,1H,J=7.8H
z),7.79(d,2H,J=8.8Hz),7.82−7.87(m,2H
),8.38−8.42(m,1H),HRMS calcd for C21 H24N4O2364.1899(M+),found 364.1890.A
nal.(C21H24N4O2・0.1H2O)C,H,N.実施例122:1−[4−(オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イルメチル )−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[ cd]アズレン−6−オン
7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例1
05)(0.058g、0.15mmol)をメタノール中(3ml)で懸濁し
て、0℃に冷却した。N−クロロスクシンイミド(0.021g、0.15mm
ol)を添加して、反応液を1時間、0℃で攪拌して、ゆっくり温め室温にした
。溶媒を真空除去して、3〜10%メタノール/トリクロロメタンで溶出してフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで残渣生成物を精製し、0.031g(
53%)のオフホワイト固体を得た。mp=247℃(dec);Rf=0.1
8(10%MeOH/CHCl3);IR(KBr)1658,1481,13
80,1022cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.66−2.80
(m,2H),2.86−2.93(m,4H),3.53−3.54(m,2
H),3.67(s,2H),4.45−4.48(m,2H),7.35(t
,1H,J=7.8Hz),7.53(d,2H,J=7.8Hz),7.82
−7.90(m,4H),8.40(m,1H),HRMS calcd fo
r C21H22N4O2S394.1463(M+),found 394.
1463.Anal.(C21H24N4O2・1.25H2O)C,H,N.
実施例123:1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル ]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレ ン−6−オン
H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例12
0)(0.51g、1.59mmol)をピリジン中(16ml)で懸濁して、
0℃に冷却した。メチルスルホニルクロライド(0.15mL、1.91mmo
l)、続いて0.01gの4−ジメチルアミノピリジンを滴下した。反応混合液
を室温に温め、5時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣をトリクロロメタン
/水で溶解して、有機層を分離して、食塩水で洗浄して、(硫酸マグネシウム)
で乾燥して、濃縮し、0.25gの残渣メシレートを得た。メシレート(0.1
1g、0.28mmol)の一部分をジメチルアセトアミド(3mL)に溶解し
た。ピロリジン(0.07mL、0.83mmol)を添加して、反応液を加熱
して1晩100℃にした。溶媒を真空除去して、残渣を0〜5%メタノール/ト
リクロロメタン、そして5%メタノールアンモニア/トリクロロメタンで溶出す
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを行い、0.073g(1−[4−
(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7
,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン;実施例12より24%
)を非晶質黄土色固体として得た。mp=172−175℃(dec);Rf=
0.18(7%methanolic ammonia/CHCl3);IR(
KBr)1627,1600,1480,1252cm−1;1HNMR(DM
SO−d6)δ1.75−1.71(m,4H),2.53−2.54(m,4
H),2.83(t,2H,J=5.8Hz),3.52−3.53(m,2H
),4.17(t,2H,J=5.8Hz),4.43−4.45(m,2H)
,7.13(d,2H,J=8.8Hz),7.33(t,1H,J=7.8H
z),7.78−7.87(m,4H),8.41(t,1H,J=5.6Hz
),HRMS calcd for C22H24N4O2376.1899(
M+),found 376.1931.Anal.(C22H24N4O2)
C,H,N.実施例124:1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−8 ,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6 −オン
ヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(
実施例123)を調製した手順を使用して、メシレート(0.103g、0.2
6mmol)をジメチルアミン(2Mメタノール溶液、1.03mL、2.05
mmol)のジメチルアセトアミド(3mL)で処理して、1晩100℃に加熱
した。溶媒を真空乾燥して、残渣を0〜5%メタノール/トリクロロメタン、そ
して5%メタノールアンモニア/トリクロロメタンで溶出するフラッシュシリカ
ゲルクロマトグラフィーを行い、0.051g(1−[4−(2−ヒドロキシ−
エトキシ)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−
ベンゾ[cd]アズレン−6−オン;実施例120より18%)を非晶質白色固
体として得た。mp=184−186℃(dec);Rf=0.26(7%me
thanolic ammonia/CHCl3);IR(KBr)1627,
1479,1251,1180cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.
23(s,6H),2.67(t,2H,J=5.8Hz),3.52−3.5
3(m,2H),4.15(t,2H,J=5.8Hz),4.43−4.45
(m,2H),7.13(d,2H,J=8.7Hz),7.33(t,1H,
J=7.8Hz),7.78−7.87(m,4H),8.40(t,1H,J
=5.6Hz),HRMS calcd for C22H24N4O2350
.1743(M+),found 350.1756.Anal.(C22H2 4 N4O2)C,H,N.実施例125:1−{4−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)− エチル]−フェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベ ンゾ[cd]アズレン−6−オン
]ベンズアルデヒド[Ackerley, et al., J. Med.
Chem., 38, 1608(1995)]より実施例19記載のように生
成物を調製し、0.95g(76%)の白色固体を得た。mp=189−190
℃(dec);Rf=0.11(90%EtOAc/hexanes);IR(
KBr)1627,1482,1379,1028cm−1;1HNMR(DM
SO−d6)δ1.42−1.52(m,4H),1.57−1.71(m,2
H),2.94(t,2H,J=6.7Hz),3.36−3.43(m,1H
),3.50−3.53(m,2H),3.60−3.69(m,2H),3.
84−3.92(m,1H),4.43−4.46(m,2H),4.60−4
.61(m,1H),4.60−4.61(m,1H),7.35(t,1H,
J=7.8Hz),7.46(d,2H,J=8.1Hz),7.78(d,2
H,J=8.1Hz),7.85−7.90(m,2H),8.39−8.43
(m,1H),HRMS calcd for C23H25N4O3391.
1896(M+),found 391.1902.Anal.(C23H25 N3O3)C,H,N.実施例126:1−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−8,9−ジヒドロ −7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
, J. Med. Chem., 41, 3387(1998)]: 2−ブロモピリジン(0.50g、3.16mmol)をDME(26ml)中
に溶解して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1
1g、0.09mmol)を添加して、反応液を室温で10分間攪拌した。4−
ホルミルホウ酸(0.55g、3.54mmol)を反応液に添加して、続いて
0.80g炭酸水素ナトリウムの13mL水溶液を添加した。反応液を4.5時
間還流した。溶媒を真空除去して、残渣を酢酸エチル/水で溶解した。有機層を
分離して、水及び食塩水で洗浄して、乾燥した(硫酸マグネシウム)。生成物を
5〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーを行い、NMRデータが文献と一致した0.45g(78%)を白色固体
として得た。mp=50〜52℃ (b)標題化合物 生成物を、ジアミンg及び4−ピリジン−2−イル−ベンズアルデヒドより、実
施例19記載の手法に従い調製し、0.61g(90%)のオフホワイト色固体
を得た。mp=277−279℃;Rf=0.32(10%MeOH/EtOA
c);IR(KBr)1647,1466,1431,1302cm−1;1H
NMR(DMSO−d6)δ3.56−3.57(m,2H),4.52−4.
54(m,2H),7.35−7.43(m,2H),7.87−7.97(m
,3H),8.00(d,2H,J=8.4Hz),8.09(d,1H,J=
3.9Hz),8.30(d,2H,J=8.4Hz),8.44(t,1H,
J=5.8Hz),8.72(d,1H,J=3.9Hz),HRMS cal
cd for C21H16N4O340.1324(M+),found 3
40.1323.Anal.(C21H16N4O・0.5H2O)C,H,N
.実施例127:1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−8,9− ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
−フェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c
d]アズレン−6−オン(実施例125)(0.81g、2.07mmol)を
メタノール(21ml)中に溶解した。4M塩酸/ジオキサン(0.57mL、
2.27mmol)を添加して、反応液を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除
去して、残渣は3%メタノールアンモニア/トリクロロメタンで溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーをして、0.59g(93%)を白色固体として得た。
mp=263−265℃;Rf=0.08(5%MeOH/EtOAc);IR
(KBr)1655,1602,1482,1382cm−1;1HNMR(D
MSO−d6)δ2.82(t,2H,J=6.8Hz),3.53−3.55
(m,2H),3.64−3.71(m,2H),4.44−4.46(m,2
H),4.67(t,1H,J=5.2Hz),7.34(t,1H,J=7.
8Hz),7.43(d,2H,J=8.2Hz),7.77(d,2H,J=
8.2Hz),7.84−7.90(m,2H),8.39−8.43(m,1
H),HRMS calcd for C18H17N3O2307.1321
(M+),found 307.1331.Anal.(C18H17N3O2 ・0.4H2O)C,H,N.実施例128:1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニル] −8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン −6−オン
−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例127
)及びピロリジンより、1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−
フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd
]アズレン−6−オン(実施例123)で使用した手順に従い、85℃で1晩加
熱して、生成物を調製して、0.13g(49%)を黄色固体として得た。mp
=>201℃(dec);Rf=0.08(7%methanolic amm
onia/CHCl3);IR(KBr)1655,1627,1481,14
61,1379cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.70−1.75
(m,4H),2.349−2.55(m,4H),2.73−2.75(m,
2H),2.83−2.88(m,2H),3.50−3.53(m,2H),
4.44−4.46(m,2H),7.34(t,1H,J=7.8Hz),7
.44(d,2H,J=8.1Hz),7.77(d,2H,J=8.1Hz)
,7.84−7.90(m,2H),8.41(t,1H,J=5.6Hz),
HRMS calcd for C22H25N4O361.2028(M++
H),found 361.2037.Anal.(C22H24N4O)C,
H,N.実施例129:1−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−フェニル]−8, 9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6− オン
−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例127
)及びメタノールジメチルアミンより、1−[4−(2−ピロリジン−1−イル
−エトキシ)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ
−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例123)で使用した手順に従い、
85℃で1晩加熱して、生成物を調製して、収率26%(2工程)の黄色固体と
して得た。mp>98℃(dec);Rf=0.08(7%methanoli
c ammonia/CHCl3);IR(KBr)1653,1479,13
81,1307cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.21(s,6H
),2.50−2.56(m,4H),2.79−2.84(m,2H),3.
52−3.53(m,2H),4.44−4.46(m,2H),7.34(t
,1H,J=7.8Hz),7.77(d,2H,J=8.2Hz),7.84
−7.90(m,2H),8.39−8.43(m,1H),HRMS cal
cd for C20H23N4O335.1872(M+H),found
335.1865.Anal.(C20H22N4O)C,H,N.実施例130:1−(4−ピペリジン−2−イル−フェニル)−8,9−ジヒド ロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例126)(1.
26g、3.72mmol)を酢酸(60mL)中に溶解した。プラチナオキサ
イド(0.065g)を添加した。フラスコを脱気して、50psiの水素雰囲
気下で静置して、パー(Parr)装置上で1晩攪拌した。触媒を濾過して、溶
媒を除去した。粗成生成物は1〜9%メタノールアンモニア/トリクロロメタン
で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーをして、1.45g(85
%)を白色固体として得た。mp=263−265℃(dec);Rf=0.0
8(7%methanolic ammonia/CHCl3);IR(KBr
)1662,1472,1381,840cm−1;1HNMR(DMSO−d 6 )δ1.34−1.60(m,4H),1.74−1.81(m,2H),2
.66−2.73(m,1H),3.07−3.11(m,1H),3.52−
3.53(m,2H),3.66−3.69(m,1H),4.44−4.46
(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.56(d,2H,
J=8.3Hz),7.80(d,2H,J=8.3Hz),7.84−7.9
0(m,2H),8.39−8.43(m,1H),HRMS calcd f
or C21H21N4O345.1715(M+H),found 345.
1719.Anal.(C21H22N4O)C,H,N.実施例131:1−[4−ジメチルアミノ−N−オキサイド)メチル−フェニル ]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレ ン−6−オン
7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例58)(0.
19g、0.60mmol)をメタノール(10mL)中に溶解した。過酸化水
素水(30%水溶液)を添加し、反応液を室温で4日間攪拌した。溶媒を真空除
去して、0.2gの粗成物を得た。粗成生成物中、MetaSilAQカラム(
10μC18120A 250×21.2mm)を使用して、95%水/アセト
ニトリルで開始して4分間、そして12分後に40%水/アセトニトリルにして
、最終的に5%水/アセトニトリルで15分間の20分長の操作時間(Rt=1
2.27分、流速=15mL/分)としたグラジエント移動層で溶出して、分取
HPLCで0.05gを精製して、0.03g(15%)の収湿性固体を得た。
IR(KBr)1645,1463,1382,1308cm−1;1HNMR
(DMSO−d6)δ3.03(s,6H),3.53−3.54(m,2H)
,4.41(s,2H),4.47−4.49(m,2H),7.36(t,1
H,J=7.8Hz),7.78(d,2H,J=8.2Hz),7.86−7
.92(m,4H),8.42−8.46(m,1H),HRMS calcd
for C19H21N4O2337.1664(M+H),found 3
37.1661.Anal.(C19H21N4O2・2.0H2O)C,H,
N.実施例132:1−[4−(1−メチル−ピペリジン−2−イル)−フェニル] −8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン −6−オン
7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例130)(0
.31g、0.89mmol)をメタノール(13mL)及び酢酸(0.21m
L、3.57mmol)中に溶解した。NACNBH3(0.056g、0.8
9mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.09mL)の5mLメタノ
ール溶液を添加した。反応液を室温で1.5時間攪拌した。溶媒を真空除去して
、残渣をジクロロメタン/飽和炭酸水素ナトリウム中に溶解した。有機層を分離
して、食塩水で洗浄して、(硫酸マグネシウムで)乾燥した。溶媒を除去して、
0.25g(83%)の白色固体を得た。mp>180℃(dec);Rf=0
.21(10%methanolic ammonia/CHCl3);IR(
KBr)1662,1601,1479,1309cm−1;1HNMR(DM
SO−d6)δ1.23−1.78(m,6H),1.94(s,3H),2.
02−2.11(m,1H),2.86−2.89(m,1H),2.95−2
.99(m,1H),3.53−3.545(m,2H),4.45−4.48
(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.49(d,2H,
J=8.2Hz),7.81(d,2H,J=8.2Hz),7.84−7.9
0(m,2H),8.39−8.43(m,1H),HRMS calcd f
or C22H24N4O360.1950(M+),found 360.1
942.Anal.(C22H24N4O・0.75H2O)C,H,N.実施例133:1−[4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フ ェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd] アズレン−6−オン
デヒド[Bold, et al., J. Med. Chem., 41,
3387(1998)]より、実施例19記載の手順で生成物を調製して、黄
土色固体(50%)を得た。mp=280℃(dec);Rf=0.29(5%
MeOH/EtOAc);IR(KBr)1667,1455,1306cm− 1 ;1HNMR(DMSO−d6)δ3.55−3.58(m,2H),4.4
6(s,3H),4.51−4.53(m,2H),7.38(t,1H,J=
7.8Hz),7.88−7.94(m,2H),8.07(d,2H,J=8
.5Hz),8.24(d,2H,J=8.5Hz),8.42−8.46(m
,1H).HRMS calcd for C18H15N7O 345.13
38(M+),found345.1340.Anal.(C18H15N7O
・0.25H2O)C,H,N.実施例134:1−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−8,9−ジヒドロ −7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
26での4−ピリジン−2−イル−ベンズアルデヒド関する手順を使用して調製
し、白色結晶性固体(94%)として得た。mp=53−55℃;Rf=0.0
8(30% EtOAc/hexanes);IR(KBr)1700,160
5,1219cm−1;1HNMR(CDCl3)δ7.55−7.60(m,
1H),7.76−7.79(m,2H),8.01−8.05(m,2H),
8.08−8.12(m,1H),8.69−8.71(m,1H),8.94
−8.95(m,1H),10.10(s,1H).LRMS184(M+H)
. (b)標題化合物 ジアミンg及び4−ピリジン−3−イル−ベンズアルデヒドより、実施例19記
載の手順に従い生成物を調製して、クリーム色固体(97%)を得た。mp=2
84−286℃;Rf=0.16(10% MeOH/EtOAc);IR(K
Br)1656,1468,1399,1306cm−1;1HNMR(DMS
O−d6)δ3.55−3.58(m,2H),4.51−4.54(m,2H
),7.37(t,1H,J=7.8Hz),7.51−7.56(m,1H)
,7.87−8.02(m,6H),8.17−8.21(m,1H),8.4
2−8.46(m,1H),8.62(dd,1H,J=1.5,4.8Hz)
,9.00(d,1H,J=1.8Hz).HRMS calcd for C 21 H16N4O 340.1324(M+),found340.1313.
Anal.(C21H16N4O)C,H,N.実施例135:1−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−8,9−ジヒドロ −7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
このアルデヒドは、4−ブロモピリジン塩酸、トリエチルアミン及び4−ホルミ
ルホウ酸より、実施例126での4−ピリジン−2−イル−ベンズアルデヒドに
対する手順を使用して調製し、黄色結晶性固体(51%)として得た。mp=9
0−91℃;Rf=0.08(30% EtOAc/hexanes);IR(
KBr)1697,1595,1214,1169,801cm−1;1HNM
R(CDCl3)δ7.74(d,2H,J=5.8Hz),7.84(d,2
H,J=8.3Hz),8.05(d,2H,J=8.1Hz),8.77−8
.78(m,2H),10.11(s,1H).LRMS184(M+H). (b)標題化合物 ジアミンg及び4−ピリジン−4−イル−ベンズアルデヒドより、実施例19記
載の手順に従い生成物を調製して、クリーム色固体(55%)を得た。mp=3
70−372℃(dec);Rf=0.13(10% MeOH/EtOAc)
;IR(KBr)1648,1596,1477,1304cm−1;1HNM
R(DMSO−d6)δ3.55−3.56(m,2H),4.52−4.53
(m,2H),7.38(t,1H,J=7.8Hz),7.81−7.83(
m,2H),7.88−7.94(m,2H),8.02(s,4H),8.4
2−8.46(m,1H),8.69(d,2H,J=5.9Hz).HRMS
calcd for C21H16N4O 340.1324(M+),fo
und340.1330.Anal.(C21H16N4O)C,H,N.実施例136:1−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8 ,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6 −オン
old, et al., J. Med. Chem., 41, 3387
(1998)]より、実施例19記載の手法を使用して生成物を調製し、黄色固
体を得た(46%)。10%水酸化ナトリウム中に物質を溶解させ、10%塩酸
でpHを2に調製して、さらに材料を精製した。得られた沈澱を回収して、白色
固体(19%)を得た。mp>290℃(dec);Rf=0.13(10%
MeOH/0.5%HOAc/CHCl3);IR(KBr)1656,148
2,1311,1076cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.55−
3.56(m,2H),4.52−4.53(m,2H),7.39(t,1H
,J=7.8Hz),7.88−7.96(m,2H),8.12(d,2H,
J=8.5Hz),8.24(d,2H,J=8.5Hz),8.47−8.5
1(m,1H).HRMS calcd for C17H14N7O 332
.1260(M+H),found332.1257.Anal.(C17H1 3 N7O・0.75H2O)C,H,N.実施例137:1−(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−8,9−ジヒド ロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例135)(0.
24g、0.71mmol)を酢酸中(15mL)に溶解した。プラチナオキサ
イド(0.015g)、続いて1滴の濃塩酸を添加した。フラスコを脱気して、
50psiの水素雰囲気下、パー(Parr)装置上で1晩静置した。さらに0
.02g触媒及び追加で2滴の濃塩酸添加して、反応液をパー(Parr)装置
上で1晩静置した。この方法を総反応時間3日間繰り返した。触媒を濾過して、
溶媒を除去した。残渣は10メタノールアンモニア/トリクロロメタンで溶出す
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーをして精製した。そして、10%メ
タノールアンモニア/トリクロロメタンで、0.091g(37%)を白色固体
として得た。mp>192℃(dec);Rf=0.08(10% metha
nolic ammonia/CHCl3);IR(KBr)1653,160
1,1479,1382cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.54−
1.66(m,2H),1.74−1.78(m,2H),2.53−2.75
(m,2H),3.06−3.17(m,2H),3.51−3.52(m,2
H),4.45−4.46(m,2H),7.34(t,1H,J=7.8Hz
),7.43(d,2H,J=7.7Hz),7.77(d,2H,J=7.7
Hz),7.81−7.90(m,2H),8.42−8.46(m,1H).
HRMS calcd for C21H22N4O 346.1794(M+
),found346.1778.Anal.(C21H22N4O・0.5H 2 O)C,H,N.実施例138:1−メチルスルファニル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9 a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例29)に対する手順に従い、ベン
ジルブロマイドの代わりにヨードメタンを使用して、生成物を調製し、白色固体
(65%)を得た。mp=223−225℃;Rf=0.29(3% MeOH
/CHCl3);IR(KBr)1659,1468,1355cm−1;1H
NMR(DMSO−d6)δ2.73(s,3H),3.56−3.61(m,
2H),4.17−4.18(m,2H),7.25(t,1H,J=7.8H
z),7.72−7.77(m,2H),8.35−8.38(m,1H).H
RMS calcd for C11H11N3OS 233.0623(M+
),found233.0613.Anal.(C11H11N3OS・0.2
H2O)C,H,N.実施例139:1−メチルスルフィニル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9 a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例138)(0.29g、1.25m
mol)をジクロロメタン(25mL)に溶解した。m−CPBA(57〜86
%、0.25g、1当量、86%と想定)を添加して、反応液を室温で1時間攪
拌した。さらに0.02gのm−CPBAを添加して、さらに15分間攪拌した
。溶媒を真空除去して、残渣を1〜3%のメタノールアンモニア/トリクロロメ
タンで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーをして、0.2
6g(85%)の白色固体を得た。mp=241−242℃(dec);Rf=
0.24(7% methanolic ammonia/CHCl3);IR
(KBr)1645,1596,1467,1358,1081cm−1;1H
NMR(DMSO−d6)δ3.17(s,3H),3.65−3.66(m,
2H),4.55−4.85(br,2H),7.42−7.48(m,1H)
,7.99−8.02(m,2H),8.50(t,1H,J=5.5Hz).
HRMS calcd for C11H11N3O2S 249.0572(
M+),found249.0583.Anal.(C11H11N3O2S)
C,H,N.実施例140:1−メタンスルフォニル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9 a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例139)(0.05g、0.20m
mol)をジクロロメタン(4mL)に部分的に溶解した。m−CPBA(57
〜86%、0.05g)を添加して、反応液を室温で3時間攪拌した。さらに0
.015gのm−CPBAを添加して、反応液をさらに1時間攪拌した。溶媒を
真空除去して、残渣を2%のメタノール/トリクロロメタンで溶出したフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィーをして、0.036g(66%)の白色
固体を得た。mp>190℃(dec);Rf=0.34(7% methan
olic ammonia/CHCl3);IR(KBr)1658,1474
,1372,1317cm−1:1HNMR(DMSO−d6)δ3.61(s
,3H),3.66−3.71(m,2H),4.60−4.90(br,2H
),7.52(t,1H,J=7.8Hz),8.04−8.11(m,2H)
,8.52−8.56(m,1H).HRMS calcd for C11H 11 N3O3S 265.0521(M+),found265.0529.A
nal.(C11H11N3O3S)C,H,N.実施例141:1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル] −8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン −6−オン
7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン(実施例137)より
、実施例132aに関する手順に従い生成物を調製して、白色固体(77%)を
得た。mp>240℃(dec);Rf=0.21(10% methanol
ic ammonia/CHCl3);IR(KRr)1662,1473,1
379,1304cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.69−1.8
1(m,4H),2.00−2.07(m,2H),2.23(s,3H),2
.53−2.58(m,1H),2.89−2.93(m,2H),3.51−
3.52(m,2H),4.45−4.47(m,2H),7.34(t,1H
,J=7.8Hz),7.45(d,2H,J=8.2Hz),7.79(d,
2H,J=8.3Hz),7.84−7.90(m,2H),8.44(t,1
H,J=5.6Hz).HRMS calcd for C22H24N4O
360.1950(M+),found360.1944.Anal.(C22 H24N4O・0.25H2O)C,H,N.実施例142:1−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−8,9−ジヒド ロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
%)を得た。mp>230℃(dec);Rf=0.05(10% metha
nolic ammonia/CHCl3);IR(KBr)1655,147
8,1381,1307cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.48−
1.70(m,4H),1.90−1.93(m,1H),2.54−2.61
(m,1H),2.68−2.75(m,1H),2.93−3.04(m,2
H),3.50−3.51(m,2H),4.45−4.46(m,2H),7
.34(t,1H,J=7.8Hz),7.44(d,2H,J=8.2Hz)
,7.78(d,2H,J=8.2Hz),7.84−7.90(m,2H),
8.42−8.46(m,1H).HRMS calcd for C21H2 2 N4O 346.1794(M+),found346.1788.Anal
.(C21H22N4O・1.0H2O)C,H,N.実施例143:3−[4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2, 7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−フェニル]−ピペ リジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
ロメタン(3mL)で懸濁した。トリエチルアミン(0.062mL、0.45
mmol)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(0.10mL、0.45
mmol)を添加した。反応液を室温で3時間攪拌して、そして溶媒を真空除去
した。1〜3%メタノール/トリクロロメタンで溶出したフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーで生成物を精製して、0.15g(91%)の白色固体を得
た。mp=202−203℃;Rf=0.21(7% MeOH/CHCl3)
;IR(KBr)1660,1418,1308,1173cm−1;1HNM
R(DMSO−d6)δ1.41(s,9H),1.46−1.48(m,1H
),1.69−1.76(m,2H),1.92−1.95(m,1H),2.
68−2.82(m,3H),3.51−3.52(m,2H),3.96−4
.01(m,2H),4.46−4.47(m,2H),7.35(t,1H,
=J=7.8Hz),7.48(d,2H,J=8.2Hz),7.80−7.
91(m,4H),8.42−8.46(m,1H).HRMS calcd
for C26H30N4O3 446.2318(M+),found446
.2311.Anal.(C26H30N4O3)C,H,N.実施例144:1−[4−(メチル−ピペリジン−3−イル)−フェニル]−8 ,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6 −オン
体(58%)を得た。mp=240−242℃;Rf=0.32(10% me
thanolic ammonia/CHCl3);IR(KBr)1628,
1480,1462,1380cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.
45−2.18(m,6H),2.24(s,3H),2.87−2.90(m
,3H),3.45−3.52(m,2H),4.45−4.46(m,2H)
,7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.47(d,2H,J=8.3H
z),7.79(d,2H,J=8.3Hz),7.84−7.90(m,2H
),8.42−8.46(m,1H).HRMS calcd for C22 H24N4O 360.1950(M+),found360.1963.An
al.(C22H24N4O・0.5H2O)C,H,N.実施例145:1−ベンジルアミノ−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a− トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
mL)中に溶解して、125℃で20時間加熱した。溶媒を真空除去して、1〜
5%メタノール/トリクロロメタンで溶出したフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーで生成物を精製して、0.12g(98%)の白色固体を得た。mp=
186℃(dec);Rf=0.11(7% MeOH/CHCl3);IR(
KBr)1644,1572,1466,1368cm−1;1HNMR(DM
SO−d6)δ3.53−3.56(m,2H),4.04−4.05(m,2
H),4.59(d,2H,J=5.8Hz),7.02(t,1H,J=7.
8Hz),7.20−7.41(m,7H),7.44−7.47(m,1H)
,8.18−8.22(m,1H).HRMS calcd for C17H 16 N4O 292.1324(M+),found292.1315.Ana
l.(C17H16N4O)C,H,N.実施例146:1−アミノ−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ −ベンゾ[cd]アズレン−6−オン塩酸
0%Pd/C(0.08g)、続いて蟻酸アンモニウム(0.09g、1.36
mmol)を添加した。反応液を1晩還流した。触媒を濾過して、溶媒を真空除
去した。残渣をジオキサン(2mL)及びメタノール(2mL)に溶解して、4
M塩酸/ジオキサン(1mL)で処理した。溶媒を真空除去して、得られ固体を
粉砕して、ジエチルエーテルで洗浄して、0.06g(98%)の黄色固体を得
た。mp>260℃(dec);IR(KBr)1670,1459,1379
,754cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.58−3.61(m,
2H),4.10−4.11(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8H
z),7.58(dd,1H,J=7.9,1.0Hz),7.77(dd,1
H,J=7.9,1.0Hz),8.50−8.54(m,1H),8.87(
s,2H),13.05(br,1H).HRMS calcd for C1 0 H10N4O 202.0854(M+),found202.0853.A
nal.(C10H10N4O・HCl・1.5H2O)C,H,N.実施例147:1−[4−(1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル]−8 ,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6 −オン
g、1.23mmol)をDMSO(12mL)中に溶解した。o−ヨードキシ
安息香酸(Frigerio, et al., J. Org.Chem.1
995,60,7272)(1.03g、3.70mmol)を添加して、そし
て反応液を室温で3.5時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣を4:1トリ
クロロメタン/iPrOHで溶解した。得られた固体を濾過して、濾液を5%N
a2SO3/5%炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で順に洗浄して、(硫
酸マグネシウムで)乾燥して、溶媒を除去して、0.15g(73%)の4−(
1H−イミダゾール−4−イル)−ベンズアルデヒドを黄色固体として得、さら
に精製せずに使用した。(DMSO−d6)δ7.84−7.79(m,2H)
,7.87(d,2H,J=8.4Hz),7.98(d,2H,J=8.2H
z),9.94(s,1H),12.30−12.50(br,1H). (b)標題化合物 実施例19で使用した手順に従い、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−ベ
ンズアルデヒド及びジアミンgを使用して、所望の化合物を淡黄土色固体(69
%)として調製した。mp>198℃(dec);Rf=0.08(10% M
eOH/CHCl3);IR(KBr)1647,1473,1381,130
9cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.54−3.55(m,2H)
,4.49−4.50(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),
7.77−7.98(m,8H),8.44−8.47(m,1H),12.2
5−12.40(br,1H).HRMS calcd for C19H15 N5O 329.1277(M+),found329.1280.Anal.
(C19H15N5O・0.25H2O)C,H,N.実施例148:1−(4−ピロリドン−2−イル−フェニル)−8,9−ジヒド ロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6−オン
ジイソプロピルアミン(3.75mL、26.73mmol)をTHF(70m
L)中に溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.5M/ヘキサ
ン、10.69mL、26.73mmol)を滴下して、反応液をその温度で1
5分間攪拌した。1−トリメチルシリル)−2−ピロリジノン(Aldrich
Chemical Co.)(4.28mL、25.67mmol)を滴下し
て、再び15分間−78℃で攪拌した。反応液を室温に温めて、1晩攪拌した。
THFを真空除去した。固体をTHF(72mL)及び10%酢酸(40mL)
で再溶解した。THFを再び除去して、水に置換した。生成物を酢酸エチル(3
×)で抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で
洗浄して、(硫酸マグネシウムで)乾燥した。0〜2%メタノール/トリクロロ
メタンで溶出したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製して
、4.08g(71%)の白色固体を得た。mp=167−169℃;Rf=0
.16(2% MeOH/CHCl3);IR(KBr)1699,1587,
1397,1273cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ2.18−2.
28(m,1H),2.40−2.51(m,1H),3.24−3.30(m
,2H),4.55−4.60(m,1H),7.76(d,2H,J=8.7
Hz),7.95−7.99(m,3H).LRMS270(M+H). (b)2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン 3−[1−(4−ブロモ−フェニル)メタノイル]ピロリドン−2−オン(4.
08g、15.21mmol)を6N塩酸及びTHF(60mL)中に溶解した
。反応液を2日間還流した。THFを真空除去して、水層を酢酸エチルで抽出し
て、分離した。水を除去して、シロップを得、そして10%水酸化ナトリウムで
塩基化した。生成物をジエチルエーテルで抽出して、(硫酸マグネシウムで)乾
燥して、濃縮して、粗成物ピロリンを得た。これをメタノール(50mL)で溶
解した。微量のブロモクレゾール・グリーン指示薬、そしてNaCNBH3(1
.01g、15.37mmol)を添加した。濃塩酸及びメタノールより調製し
た2M塩酸/メタノールを必要に応じて添加して(約10mL)、黄色を維持し
、反応液を室温で3.5時間攪拌した。5mLの濃塩酸を滴下した。ガス発生が
消失した後、溶媒を真空除去して、残渣を水中に溶解した。水をジエチルエーテ
ルで洗浄して、50%の水酸化ナトリウムでpH=11に塩基化した。生成物を
ジエチルエーテルで抽出して、続いて水及び食塩水で洗浄して、(硫酸マグネシ
ウムで)乾燥して、濃縮して、2.54g(74%)の油状物を得た。Rf=0
.16(5% methanolic ammonia/CHCl3);IR(
KBr)1485,1404,1103,1070,1011cm−1;1HN
MR(Benzene−d6)δ1.23−1.49(m,2H),1.55−
1.60(m,1H),1.70−1.81(m,1H),2.55−2.64
(m,1H),2.84−2.91(m,1H),3.59−3.64(m,1
H),7.03(d,2H,J=8.3Hz),7.32(d,2H,J=8.
3Hz).LRMS226,228(M+H). (c)2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−
ブチルエステル 2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン(0.49g、1.77mmol)
をTHF(9mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.30mL、2.12
mmol)、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(0.49mL、2.
12mmol)を添加した。反応液を室温で1時間攪拌して、溶媒を真空除去し
た。3〜5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、0.53g(93%)の透明油状物を得た。Rf=0.18
(10%EtOAc/hexanes);IR(KBr)1703,1487,
1400,1167,1117cm−1;1HNMR(CDCl3)major
rotamer δ1.58(s,9H),1.72−1.92(m,3H)
,2.28−2.34(m,1H),3.58−3.60(m,2H),4.7
2(m,1H),7.04(d,2H,J=8.3Hz),7.42(d,2H
,J=8.3Hz).LRMS350(M+Na). (d)2−(4−ホルミル−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステル 2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル(0.43g、1.34mmol)をTHF(4mL)中に溶解し、−
78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.5M/ヘキサン、0.62mL、
1.6mmol)を滴下した。反応液を−78℃で1時間攪拌して、そしてDM
F(0.13mL、1.6mmol)を滴下した。反応液をさらに1時間攪拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)を添加して、反応液を0℃に温めた。反
応液を酢酸エチル/水に入れた。有機層を分離して、食塩水で洗浄して、(硫酸
マグネシウムで)乾燥して、濃縮した。5〜15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出
するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製し、0.18g(
50%)の透明油状物を得た。Rf=0.13(20% EtOAc/hexa
nes);IR(KBr)1696,1607,1393,1165,1113
cm−1;1HNMR(CDCl3)δ major rotamer 1.5
8(s,9H),1.78−1.92(m,3H),2.35−2.37(m,
1H),3.60−3.66(m,2H),4.82−4.84(m,1H),
7.34(d,2H,J=8.2Hz),7.83(d,2H,J=8.3Hz
),9.99(s,1H).LRMS220(M−C4H9+H). (e)標題化合物 実施例19で使用した方法に従い、2−(4−ホルミル−フェニル)−ピロリジ
ン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.16g、0.59mmol
)及びジアミンg(0.11g、0.61mmol)を濃縮した。そして粗製生
成物をジオキサン(8mL)で溶解して、4M塩酸/ジオキサン(4mL)で処
理した。反応液を室温で粘着質固体が現れるまで3時間攪拌して、手動でつぶし
て白色固体を形成させた。溶媒を除去して、残渣固体をメタノールアンモニアで
処理した。そして、3〜5%メタノール/トリクロロメタンで溶出するフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製し、0.14g(76%)の白
色固体を得た。mp=220−223℃(dec);Rf=0.11(7% m
ethanolic ammonia/CHCl3);IR(KBr)1662
,1472,1304,741cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.
48−1.57(m,1H),1.72−1.83(m,2H),2.12−2
.23(m,1H),2.88−2.96(m,1H),3.00−3.07(
m,1H),3.51−3.52(m,2H),4.11−4.16(m,1H
),4.45−4.46(m,2H),7.34(t,1H,J=7.8Hz)
,7.56(d,2H,J=8.2Hz),7.79(d,2H,J=8.2H
z),7.84−7.90(m,2H),8.42−8.46(m,1H).H
RMS calcd for C20H18N4O 330.1481(M−2
H),found 330.1480.Anal.(C20H20N4O)C,
H,N.実施例149:1−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−フェニル] −8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン −6−オン
ル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズ
レン−6−オン(実施例148)より生成物を調製し、白色固体(78%)を得
た。mp=235−238℃(dec);IR(KBr)2780,1472,
1278cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ1.61−1.70(m,
1H),1.76−1.90(m,2H),2.13(s,3H),2.17−
2.29(m,2H),3.18−3.29(m,2H),3.52−3.53
(m,2H),4.45−4.46(m,2H),7.35(t,1H,J=7
.8Hz),7.52(d,2H,J=7.8Hz),7.81−7.90(m
,4H),8.42−8.46(m,1H).HRMS calcd for
C21H22N4O 346.1794(M+),found346.1796
.Anal.(C21H22N4O・0.3H2O)C,H,N.実施例150:1−[4−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−2−イル )−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[ cd]アズレン−6−オン
,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6
−オン(実施例130)(0.06g、0.19mmol)、及び、ホルムアル
デヒドの代わりにシクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.11mL、1.5
3mmol)より生成物を調製し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜1.5
%メタノール/トリクロロメタン、続いて3%メタノールアンモニア/トリクロ
ロメタン)をして、0.054g(71%)の白色固体を得た。>l50℃(d
ec);Rf=0.26(5% methanolic ammonia/CH
Cl3);IR(KBr)1656,1479,1380,1308cm−1; 1 HNMR(DMSO−d6)δ(−0.15)−(−0.10)(m,2H)
,0.31−0.42(m,2H),0.78−0.85(m,1H),1.3
2−1.80(m,7H),2.11−2.19(m,1H),2.26−2.
33(m,1H),3.15−3.17(m,1H),3.36−3.37(m
,1H),3.52−3.52(m,2H),4.46−4.48(m,2H)
,7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.50(d,2H,J=8.2H
z),7.81(d,2H,J=8.2Hz),7.84−7.89(m,2H
),8.44(t,1H,J=5.6Hz).HRMS calcd for
C25H28N4O 400.2263(M+),found 400.225
6.Anal.(C25H28N4O・0.25H2O)C,H,N.実施例151:1−(4−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)−フェニル− 8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン− 6−オン
イル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ
[cd]アズレン−6−オン(実施例130)0.077g、0.22mmol
)をメタノール(4mL)、酢酸(0.05mL)及びアセトン(1mL)で溶
解した。シアノホウ素水素化物ナトリウム(0.044g)を添加して、反応液
を室温で1晩攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣をジクロロメタン/飽和炭酸
水素ナトリウム中に溶解した。有機層を分離して、水及び食塩水で洗浄して、(
硫酸マグネシウムで)乾燥して、濃縮した。1%メタノールアンモニア/トリク
ロロメタンで溶出したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製
して、0.26g(30%)の白色固体を得た。mp>260℃(dec);R f =0.34(7% methanolic ammonia/CHCl3);
IR(KBr)1661,1478,1382,1308cm−1;1HNMR
(DMSO−d6)δ0.77(d,3H,J=6.3Hz),0.96(d,
3H,J=6.7Hz),1.29−1.52(m,3H),1.64−1.7
2(m,3H),2.13−2.20(m,1H),2.69−2.76(m,
1H),2.92−2.96(m,1H),3.35−3.45(m,1H),
3.52−3.53(m,2H),4.46−4.47(m,2H),7.35
(t,1H,J=7.8Hz),7.51(d,2H,J=8.0Hz),7.
80−7.89(m,4H),8.42−8.46(m,1H).HRMS c
alcd for C24H28N4O 388.2263(M+),foun
d388.2253.Anal.(C24H28N4O・0.7H2O)C,H
,N.実施例152:1−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−8 ,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[cd]アズレン−6 −オン
342(1987)](0.69g、3.70mmol)をジクロロメタン(2
0mL)中に溶解した。オキアリルクロライド(0.39g、4.44mmol
)、続いてDMF1滴を添加した。反応液を室温で1晩攪拌した。溶媒を除去し
て、0.94g(定量分析)の酸クロライドを得、さらに精製せずに使用した。
(b)4−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−(5−オキソ−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イル)ベ
ンズアミン溶媒を除去して、0.94g(定量分析)の酸クロライドを得た。ジ
アミンg(0.60g、3.40mmol)をピリジン(35mL)中に溶解し
た。酸クロライド(0.91g、3.74mmol)を添加して、反応液を1晩
攪拌して、固体を溶液から析出した。ピリジンを真空除去した。固体を4:1ト
リクロロメタン/iPrOH及び水に入れたが、溶解しなかった。そして、それ
を濾過して、水で洗浄して、0.56g(47%)の4−(1H−イミダゾール
−2−イル)−N−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベン
ゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イル)ベンズアミンを得た。1HNMR(
DMSO−d6)δ2.48−2.50(m,2H),3.41−3.42(m
,2H),5.57−5.59(m,1H),6.63(t,1H,J=7.7
Hz),7.18−7.20(m,1H),7.22(s,2H),7.69(
dd,1H,J=8.1,1.6Hz),8.03−8.10(m,5H),9
.65(s,1H),12.70−13.00(br,1H).LRMS 34
8(M+H). (c)標題化合物 4−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−(5−オキソ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イル)ベンズア
ミン(0.53g、1.52mmol)を酢酸(15mL)中で1時間還流した
。溶媒を真空除去して、残渣を4:1トリクロロメタン/iPrOH及び飽和炭
酸水素ナトリウムに溶解した。pHを6.5に調節して、有機層を分離した。こ
れを水及び食塩水で洗浄して、(硫酸マグネシウムで)乾燥して、濃縮した。3
〜15%メタノール/トリクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、0.32g(65%)の金色−オレンジ結晶性固体を得
た。mp>325℃;Rf=0.16(10% MeOH/CHCl3);IR
(KBr)1664,1479,1108cm−1;1HNMR(DMSO−d 6 )δ3.54−3.55(m,2H),4.51−4.52(m,2H),7
.09(s,1H),7.33(s,1H),7.36(t,1H,J=7.8
Hz),7.87(dd,1H,J=7.8,1.1Hz),7.91(dd,
1H,J=7.8,1.1Hz),7.95(d,2H,J=8.5Hz),8
.12(d,2H,J=8.5Hz),8.45−8.49(m,1H),12
.71(s,1H).HRMS calcd for C19H15N5O 3
29.1277(M+),found329.1291.Anal.(C19H 15 N5O・0.6H2O・0.2MeOH)C,H,N.実施例153:6−(4−フルオロ−フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4 −テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7− カルボチオ酸アミド
g)のトリエチルアミン(1mL)及びピリジン(2.4ml)溶液中に硫化水
素ガスを入れた。そして、試験管に封をして、室温に温めて、4日間攪拌した。
アルゴンガスを暗緑色溶液に入れ、硫化水素を除去した。反応混合液を酢酸エチ
ルで希釈して、2N塩酸、そして水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥して、濃縮して、黄色固体を得、0〜3%メタノール/トリクロロメタン
のグラジエントで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
0.107g(63%)の黄色固体を得た。1HNMR(DMSO−d6)δ3
.47(brs,2H),4.01−4.11(m,2H),7.27(t,1
H,J=9.0Hz),7.37(t,2H,J=9.0Hz),7.54−7
.58(m,2H),7.88(d,1H,J=9.0Hz),8.19(d,
1H,J=9.0Hz),8.42(t,1H,J=6.0Hz),8.63(
brs,1H),9.50(brs,1H);HRMS calcd.for
C18H14N3OSF(M+)339.084162,found(M+)3
39.0833;mp238−240℃;Anal.(C18H14N3OSF
・0.3H2O・0.3MeOH)C,H,N.実施例154:6−(4−フルオロ−フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4 −テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7− カルボキシイミドチオ酸メチルエステル
l、0.120g)の50mLのTHF溶液に室温で添加した。反応混合液を、
室温で18時間攪拌した。溶媒を除去して、黄色固体(0.130g)を得、さ
らに精製せずに使用した。1HNMR(DMSO−d6)δ2.63(s,3H
),3.51(brs,2H),4.01−4.05(m,2H),7.42−
7.53(m,3H),7.62(d,1H,J=6.0Hz),7.65(d
,1H,J=6.0Hz),8.02(d,1H,J=3.0Hz),8.05
(d,1H,J=3.0Hz),8.57(t,1H,J=6.0Hz).実施例155:6−(4−フルオロ−フェニル)−N−ヒドロキシ−1−オキソ −1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi] インドール−7−カルボキシイミド
42mmol、0.05g)の5mLピリジン溶液に室温で添加した。反応混合
液を、室温で15分間攪拌した。(TLCで示した)反応完了後、溶媒を除去し
て、油状物を得、最初は0〜5%メタノール/トリクロロメタン、次に2〜10
%のメタノール/アンモニアのトリクロロメタン液のグラジエントで溶出するフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.025g(52%)の淡
黄色固体を得た。mp=257−259℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3
.45−3.47(m,2H),4.10−4.12(m,2H),5.41(
brs,2H),7.23(t,1H,J=6.0Hz),7.34(t,2H
,J=9.0Hz),7.57(d,1H,J=6.0Hz),7.59(d,
1H,J=6.0Hz),7.88(d,1H,J=9.0Hz),7.93(
d,1H,J=9.0Hz),8.39(brs,1H),9.33(brs,
1H);HRMS calcd.for C18H15N4O2F(M+)33
8.1179,found(M+)338.1182;Anal.(C18H1 5 N4O2F・0.5H2O)C,H,N.実施例156:7−ホルミル−6−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3 ,4−ジヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−アミ ドラゾン塩酸
mol、0.049g)の25mLアセトニトリル溶液に室温で添加した。反応
混合液を室温で48時間攪拌した。(TLCで示した)反応完了後、溶媒を除去
して、油状物を得、最初は0〜10%メタノール/トリクロロメタン、次に2〜
10%のメタノール/アンモニアのトリクロロメタン液のグラジエントで溶出す
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.028g(64%)
の白色結晶性固体を得た。固体を塩化水素ガス飽和させたメタノール中に溶解し
て、30分間室温で攪拌した。ジエチルエーテルを溶液へ添加して、そして溶媒
を蒸発させ、オレンジ色固体(9mg)を得た。mp=272−274℃;1H
NMR(DMSO−d6)δ3.58(brs,2H),4.22−4.23(
m,2H),5.18(brs,2H),7.37−7.46(m,3H),7
.54−7.58(m,2H),7.82(d,1H,J=6.0Hz),8.
00(d,1H,J=6.0Hz),8.55(t,1H,J=6.0Hz),
8.79(brs,1H),9.08(brs,1H),10.60(brs,
1H);HRMS calcd.for C18H16N5OF(M+)337
.1339,found(M+)337.1326.実施例157:6−(4−フルオロ−フェニル)−7−(1−ヒドロキシ−エチ ル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]イ ンドール−1−オン
.487mmol、0.150g)の100mLのTHF溶液に−78℃で添加
した。反応液を室温に温め、5分間攪拌した。反応混合液を、水に入れ、酢酸エ
チルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、
濃縮して、淡黄色固体(0.149g、94%)を得、さらに精製せず使用した
。mp=220−222℃;1HNMR(DMSO−d6)δ1.47(d,3
H,J=6.0Hz),3.45(brs,2H),4.03(brs,2H)
,4.74−4.77(m,1H),4.96(d,1H,J=3.0Hz),
7.16(t,1H,J=6.0Hz),7.38(t,2H,J=9.0Hz
),7.51−7.55(m,2H),7.84(d,1H,J=6.0Hz)
,8.09(d,1H,J=6.0Hz),8.31(t,1H,J=6.0H
z);HRMS calcd.for C19H17N2O2F(M+)324
.1274,found(M+)324.1260;Anal.for(C19 H17N2O2F・0.1H2O)C,H,N.実施例158:6−(4−フルオロ−フェニル)−7−(1−ヒドロキシアミノ −エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−h i]インドール−1−オン
0%の白色固体として得た。mp=248−250℃;1HNMR(DMSO−
d6)δ1.70(s,3H),3.49(brs,2H),4.07−4.0
9(m,2H),7.21(t,1H,J=6.0Hz),7.37(t,2H
,J=9.0Hz),7.51(d,1H,J=6.0Hz),7.55(d,
1H,J=6.0Hz),7.89(d,1H,J=6.0Hz),8.09(
d,1H,J=6.0Hz),8.37(t,1H,J=6.0Hz),10
93(s,1H);HRMS calcd.for C19H16N3O2F(
M+)337.1226,found(M+)337.1230;Anal.f
or(C19H16N3O2F・0.1H2O)C,H,N.実施例159:7−[(E)−3−ジメチルアミノ−アラノイル]−6−(4− フルオロ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6, 7,1−hi]インドール−1−オン
ml)をメチルケトン溶液(0.217mmol、0.070g)のDMF(1
mL)溶液に室温で添加した。反応混合液を110〜120℃で18時間攪拌し
た。TLCで反応の完了を確認して、溶媒を真空乾燥して、0.101g(定量
分析収率)のオレンジ色固体を得、さらに精製せず使用した。1HNMR(DM
SO−d6)δ3.30(s,6H),3.50(brs,2H),3.98−
4.05(m,2H),4.61(d,1H,J=12Hz),7.26(t,
1H,J=6.0Hz),7.35−7.43(m,3H),7.54−7.5
8(m,2H),7.89(d,1H,J=6.0Hz),8.37−8.43
(m,2H);LC/MS(M++H)378.実施例160:6−(4−フルオロ−フェニル)−7−(2H−ピラゾール−3 −イル)−3,4,−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−h i]インドール−1−オン
ジメチルアミノ−アラノイル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−3,4−ジ
ヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オ
ン(実施例159)(0.257mmol、0.097g)の10mLのTHF
溶液に室温で添加した。反応混合液を42時間攪拌した。反応混合液を蒸発乾燥
させた。残渣を2N塩酸に入れ、数回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得、0〜3%メタノ
ール/トリクロロメタンのグラジエントで溶出するフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、0.020g(23%)の黄色固体を得た。mp=17
3−175℃;1HNMR(DMSO−d6)δ3.45−3.52(m,2H
),4.03−4.08(m,2H),5.64(brs,1H),7.23(
t,1H,J=6.0Hz),7.32(t,2H,J=9.0Hz),7.3
8−7.55(m,3H),7.88(d,1H,J=6.0Hz),8.36
−8.43(m,2H),12.67(brs,1H);HRMS calcd
.for C20H15N4OF(M+)346.1221,found(M+ )346.1225;Anal.for(C20H15N4OF・1.0MeO
H)C,H,N.実施例161:(E)−5−メチル−6−(5−オキソ−2,3,4,5−テト ラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピノ−9−イル)−ヘキ−5− セノン酸メチルエステル
[1,4]ジアゼピノ−9−イル)−ヘキ−5−セノン酸メチルエステル: 中間体n(実施例33)(9.72mmol、2.80g)の30mLのDMF
及び30mLジエチルアミンの溶液へ、テトラキストリフェニルフォスフィンパ
ラジウム(0)(0.194mmol、0.224g)、トリフェニルフォスフ
ィン(0.0972mmol、0.025g)、メチル−5−ヘキサノエート(
脚注)(36.94mmol、4.66g)及びCuI(0.194mmol、
0.037g)を室温で添加した。反応混合液を室温で19時間攪拌した。TL
Cで反応の完了を確認して、溶媒を真空乾燥した。残渣を水に入れ、酢酸エチル
で数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して
、赤茶色油状物を得、0〜5%メタノール/酢酸エチルのグラジエントで溶出す
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2.51g(90%)の
黄色固体を得た。mp=74−76℃:1HNMR(DMSO−d6)δ1.7
8−1.87(m,2H),2.43−2.54(m,4H),3.24−3.
28(m,2H),3.48−3.52(m,2H),3.59(s,3H),
6.01(brs,1H),6.54(t,1H,J=9.0Hz),7.29
(d,1H,J=9.0Hz),7.73(d,1H,J=9.0Hz),8.
04(t,1H,J=6.0Hz);HRMS calcd.for C16H 18 N2O3(M+)286.1317,found(M+)286.1318
. (b)標題化合物 パラジウムクロライド(0.418mmol、0.074g)を6−(5−オキ
ソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピノ
−9−イル)−ヘキ−5−セノン酸メチルエステル(8.36mmol、2.3
9g)の50mLのCH3CN溶液へ添加した。反応混合液を70〜80℃で2
.5時間加熱した。溶媒を除去して、0〜5%メタノール/酢酸エチルのグラジ
エントで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、2
.11g(88%)の黄色固体を得た。mp=175−176℃;1HNMR(
DMSO−d6)δ1.86−1.98(m,2H),2.43(t,2H,J
=6.0Hz),2.75(t,2H,J=6.0Hz),3.52−3.54
(m,2H),3.57(s,3H),4.21(brs,2H),6.34(
s,1H),7.07(t,1H,J=6.0Hz),7.65(d,1H,J
=6.0Hz),7.75(d,1H,J=6.0Hz),8.23(t,1H
,J=6.0Hz);HRMS calcd.for C16H18N2O3(
M+)286.1317,found(M+)286.1310;Anal.(
C16H18N2O3・0.25H2O)C,H,N.実施例162:(E)−5−メチル−6−(5−オキソ−2,3,4,5−テト ラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イル)−ヘキ−5− セノン酸
mmol、2.066g)の200mLメタノール及び100mL水の溶液中に
添加した(ヒート・ガン(heat gun)でゆっくり加熱して、それを溶液
中に入れた)。反応混合液を室温で24時間攪拌した。メタノールを真空除去し
て、残渣を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を2N塩酸を使用して酸性(
pH0−1)にして、生成物を白色固体として溶液から分離した。固体を濾過し
て、水で洗浄して、乾燥した(1.876g;96%)。生成物をさらに生成せ
ずに使用した。mp=257−259℃;1HNMR(DMSO−d6)δ1.
83−1.93(m,2H),2.33(t,2H,J=6.0Hz),2.7
5(t,2H,J=6.0Hz),3.52−3.56(m,2H),4.22
(brs,2H),6.34(s,1H),7.07(t,1H,J=6.0H
z),7.65(d,1H,J=6.0Hz),7.75(d,1H,J=6.
0Hz),8.23(t,1H,J=6.0Hz),11.98(brs,1H
);HRMS calcd.for C15H16N2O3(M+)272.1
161,found(M+)272.1151.実施例163:7−(1−ヒドロキシ−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[ 1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン
ロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7−カルボアルデ
ヒドオキシム(実施例45)より、生成物を収率69%で調製した。mp=29
5−297℃;1HNMR(DMSO−d6)δ1.47(d,3H,J=6.
0Hz),3.50−3.55(m,2H),4.29−4.31(m,2H)
,4.95(d,1H,J=6.0Hz),4.97−5.03(m,1H),
7.10(t,1H,J=6.0Hz),7.25(s,1H),7.81(d
,1H,J=6.0Hz),7.86(d,1H,J=6.0Hz),8.25
(t,1H,J=6.0Hz);HRMS calcd.for C13H14 N2O2(M+)231.1134,found(M+)231.1143;A
nal.(C13H14N2O2)C,H,N.実施例164:7−アセチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ [6,7,1−hi]インドール−1−オン
ピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン(実施例163)(0.739
mmol、0.170g)のDMSO(8mL)の溶液へ、o−ヨードキシ安息
香酸(Frigerio, et al., J.Org.Chem, 199
5, 60,7272)(2.217mmol、0.621g)を室温で添加し
た。反応混合液を室温で2.5時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣を酢酸
エチルに入れ、5%Na2S2O3/5%炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、オレンジ色固体
を得た。0〜5%メタノール/トリクロロメタンのグラジエントで溶出するフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーで固体を精製し、0.094g(75%)
の淡ピンク色固体を得た。mp=285−287℃;1HNMR(DMSO−d 6 )δ2.42(s,3H),3.56−3.61(m,2H),4.44(b
rs,2H),7.32(t,1H,J=6.0Hz),7.92(d,1H,
J=6.0Hz),8.40−8.44(m,3H);HRMS calcd.
for C13H12N2O2(M+)228.0899,found(M+ )228.0890;Anal.(C13H12N2O2)C,H,N.実施例165:7−(1−ヒドロキシアミノ−エチル)−3,4−ジヒドロ−2 H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン
黄色固体として調製した。mp=238−240℃;1HNMR(DMSO−d 6 )δ2.16(s,3H),3.56(brs,2H),4.36(brs,
2H),7.19(t,1H,J=6.0Hz),7.77(s,1H),7.
87(d,1H,J=6.0Hz),8.33(t,1H,J=6.0Hz),
8.38(d,1H,J=6.0Hz),10.67(s,1H);HRMS
calcd.for C13H13N3O2(M+)243.1008,fou
nd(M+)243.0997;Anal.(C13H13N3O2)C,H,
N.実施例166:7−(1−ヒドロキシ−1−フェニル−メチル)−3,4−ジヒ ドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン
て、1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,
7,1−hi]インドール−7−カルボアルデヒド(実施例45)より、生成物
を収率74%で黄色固体として調製した。mp=178−180℃;1HNMR
(DMSO−d6)δ3.51−3.52(m,2H),4.28−4.29(
m,2H),5.70(d,1H,J=6.0Hz),5.96(d,1H,J
=6.0Hz),7.05(t,1H,J=6.0Hz),7.14(s,1H
),7.17−7.22(m,1H),7.30(t,2H,J=6.0Hz)
,7.45(d,2H,J=6.0Hz),7.72(d,1H,J=6.0H
z),7.79(d,1H,J=6.0Hz),8.24(t,1H,J=6.
0Hz);HRMS calcd.for C18H16N2O2(M+)29
2.1212,found(M+)292.1202;Anal.(C18H1 6 N2O2・0.25H2O)C,H,N.実施例167:7−(1−ベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4] ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1−オン
で淡黄色固体として調製した。mp=229−230℃;1HNMR(DMSO
−d6)δ3.58−3.61(m,2H),4.47(brs,2H),7.
40(t,1H,J=6.0Hz),7.52−7.65(m,3H),7.7
9−7.82(m,2H),7.98(d,1H,J=6.0Hz),8.08
(s,1H),8.44(t,1H,J=6.0Hz),8.51(d,1H,
J=6.0Hz);HRMS calcd.for C18H14N2O2(M + )290.1055,found(M+)290.1042;Anal.(C 18 H14N2O2)C,H,N.実施例168:7−(1−ヒドロキシイミノ−1−フェニル−メチル)−3,4 −ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1 −オン
淡黄色固体として調製した。mp=263−265℃;1HNMR(DMSO−
d6)δ3.51(brs,2H),3.60(brs,2H),4.29(b
rs,2H),4.45(brs,2H),6.97−7.04(m,3H),
7.24(t,1H,J=6.0Hz),7.34−7.46(m,10H),
7.82(d,1H,J=6.0Hz),7.89−7.93(m,2H),8
.31−8.36(m,3H),10.74(s,1H),11.37(s,1
H);HRMS calcd.for C18H15N3O2(M+)305.
1164,found(M+)305.1177;Anal.(C18H15N 3 O2・0.1H2O)C,H,N.実施例169:4−(9−フルオロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒド ロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−6−イル)−ベン ズアルデヒド
Bull.Soc.Chim.Fr., 1995,132,306)より開
始して、実施例33及び81に記載の手順を用いて、この化合物を調製した。 (a)3−(4−フルオロ−2−ヨード−フェニルアミノ)−プロピオン酸: 淡紫色固体(67%):mp=163〜165℃;1HNMR(DMSO−d6 )δ2.50−2.54(m,2H),3.27−3.33(m,2H),4.
72(t,1H,J=6.0Hz),6.61(dd,1H,J=9.0Hz,
3.0Hz),7.06−7.12(m,1H),7.52(dd,1H,J=
9.0Hz,3.0Hz),12.27(brs,1H);LCMS(M++H
)310. (b)6−フルオロ−8−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オ
ン: 黄色固体(88%):mp=110〜112℃;1HNMR(DMSO−d6)
δ2.52−2.57(m,2H),3.45−3.51(m,2H),6.0
4(brs,1H),7.36(dd,1H,J=9.0,3.0Hz),7.
82(dd,1H,J=9.0Hz,3.0Hz);LCMS(M++H)29
2. (c)7−フルオロ−9−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e
][1,4]ジアゼピン−5−オン: 淡黄色固体(79%):mp=138〜140℃;1HNMR(DMSO−d6 )δ3.22−3.29(m,2H),3.43−3.47(m,2H),5.
29(brs,1H),7.50(dd,1H,J=9.0Hz,3.0Hz)
,7.75(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)8.29(brs,1H)
;LCMS(M++H)307. (d)7−フルオロ−9−トトメチルシラニルエチニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン: 黄色固体(74%):mp=150〜152℃;1HNMR(DMSO−d6)
δ0.24(s,9H),3.25−3.31(m,2H),3.49−3.5
3(m,2H),5.83(t,1H,J=6.0Hz),7.28(dd,1
H,J=9.0Hz,J=3.0Hz),7.54(dd,1H,J=9.0,
3.0Hz)8.27(t,1H,J=6.0Hz);LCMS(M++H)2
77. (e)9−エチニル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[
e][1,4]ジアゼピン−5−オン: 黄色固体(97%):mp=142〜144℃;mp=142−144℃;1H
NMR(DMSO−d6)δ3.24−3.28(m,2H),3.45−3.
50(m,2H),4.63(s,1H),6.07(t,1H,J=6.0H
z),7.32(dd,1H,J=9.0,3.0Hz),7.54(dd,1
H,J=9.0,J=3.0Hz),8.25(t,1H,J=6.0Hz);
LCMS(M++H)205. (f)4−(7−フルオロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルエチニル)−ベンズアルデヒド
: 明黄色固体(84%):mp=228〜230℃;1HNMR(DMSO−d6 )δ3.29−3.32(m,2H),3.52−3.54(m,2H),6.
31(t,1H,J=6.0Hz),7.45(dd,1H,J=9.0Hz,
J=3.0Hz),7.60(dd,1H,J=9.0Hz,3.0Hz),7
.88(d,2H,J=9.0Hz),7.96(d,2H,J=9.0Hz)
,8.31(t,1H,J=6.0Hz),10.03(s,1H);LCMS
(M++H)309. (g)標題化合物: 淡黄色固体(85%):mp=212〜214℃;1HNMR(DMSO−d6 )δ3.48−3.53(m,2H),4.36−4.39(m,2H),6.
87(s,1H),7.58(dd,1H,J=9.0,3.0Hz),7.6
5(dd,1H,J=9.0,3.0Hz),7.86(d,2H,J=9.0
Hz),8.03(d,2H,J=9.0Hz),8.58(t,1H,J=6
.0Hz),10.09(s,1H);LCMS(M++H)309.実施例170:6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−9−フルオロ− 3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドー ル−1−オン
ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−6−イル)−ベンズアルデヒド(
実施例169)より、実施例82に記載のようにこの化合物を調製し、収率91
%で淡黄色固体として得た。mp=172−174℃:1HNMR(DMSO−
d6)δ2.18(s,6H),3.45(s,2H),3.47−3.52(
m,2H),4.30−4.33(m,2H),6.69(s,1H),7.4
3(d,2H,J=9.0Hz),7.51−7.61(m,4H),8.54
(t,1H,J=6.0Hz);HRMS calcd.for C20H20 N3OF(M+)337.1590,found(M+)337.1580;A
nal.(C20H20N3OF)C,H,N.実施例171:1−[4−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)− フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c, d]アズレン−6−オン
−オキソ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オ
ン 実施例58aの調製に対する代替的方法で、(実施例2からの)中間体gと[ホ
ウ素水素化物ナトリウム及びテレフタルアルデヒド−モノ−ジエチルアセタール
より調製した]4−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドとを、実施例19記載の
手順に従い、反応させた。 (171a)1−(4−クロロメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−
2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン 25mLのアセトニトリルで懸濁した500mg(1.7mmol)のアルコー
ル58aを、4当量の塩化チオニルで反応させて、この化合物を調製した。HP
LC分析で測定して、変換が完了した後、反応液を真空下で濃縮して、粗成物ベ
ンジルクロライドはさらに精製しなかった。 (171)標題化合物 ベンジルクロライド置換に関する一般的手順 0.34mmolの粗成物ベンジルクロライド171a、2.05mmol(6
当量)の3−ピロリン及び2.05mmol(6当量)のトリメチルアミンを含
有する2mLのDMSO溶液を室温で5時間攪拌した。粗成物反応混合液を半分
取逆相HPLCで直接精製した。好適な分画を合わせて、50%水酸化ナトリウ
ム溶液で中和した。精製物を酢酸エチル(×5)で抽出して、36.2mg(2
8%)のオフホワイト固体を得た。続いて、ほとんどの化合物を直接HPLC分
画より濃縮して、一定の割合%のTFAを含有するものとなった。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.45−3.58(m,6H),3.88(
s,2H),4.43−4.49(m,2H),5.83(m,2H),7.3
5(t,1H,J=7.8Hz),7.53(d,2H,J=8.1Hz),7
.81−7.90(m,4H),8.41(brs,1H).HPLC Rt=
2.448min.HRMS calcd for C21H21N4O 34
5.1715(M+H)+,found345.1699.Anal.(C21 H20N4O・0.25EtOAc)C,H,N.実施例172:4−フルオロ−1−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1− イルメチル)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ −ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
0℃のニトロソテトラフルオロホウ酸塩(4.75g、35.8mmol)の2
50mLのニトロメタンへ、メチル2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(Rod
riguez,US特許公報No.3949081)(5.50g、32.5m
mol)を添加した。TLCで完了するまで、反応液を低温下で攪拌した。そし
て反応液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(10〜25%酢酸エチル
/ヘキサン)で精製して、5.05gの生成物(72%)を得た。1 HNMR(CDCl3)δ3.95(s,3H),8.04(dd,1H,J
=8.4,3.2Hz),8.15(dd,1H,J=8.4,3.2Hz),
8.32(brs,2H).LRMS(m/z)199(M−CH3). (172c)2−ブロモ−5−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル
中間体b’に関する実施例2に記載の手順に従い、2−アミノ−5−フルオロ−
3−ニトロ−安息香酸メチルエステルより、この化合物を調製した。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.90(s,3H),7.99(dd,1H
,J=8.3,3.0Hz),8.30(dd,1H,J=7.7,3.0Hz
).HPLC Rt=4.384min. (k)7−フルオロ−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e
][1,4]ジアゼピン−5−オン 中間体fに関する実施例2に記載の手順に従い、2−ブロモ−5−フルオロ−3
−ニトロ−安息香酸メチルエステルより、この化合物を調製した。2.2g(6
8%)を得た。化合物の性質に関して実施例18参照。 (97)4−フルオロ−1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−8,9−ジ
ヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6−オン 実施例171に記載の手順を使用して、中間体l(実施例18)の還元を介した
7−フルオロ−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1
,4]ジアゼピン−5−オン、及び、4−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド
より、この化合物を調製した。 化合物の性質に関し、実施例97参照 実施例172の調製 (172d)1−(4−クロロメチル−フェニル)−4−フルオロ−8,9−ジ
ヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6−オン 実施例171aに関する実施例171に記載の手順を使用して、中間体97及び
塩化チオニルより、この化合物を調製した。 HPLC Rt=3.260min. (172)標題化合物 DIEAをトリエチルアミンにした以外は、ベンジルクロライド172d及び実
施例171に記載の好適なアミンより、この化合物を調製した。73.3mg(
43%)を得た。1HNMR(DMSO−d6)δ1.48−1.62(m,1
H),1.98−2.05(m,1H),2.37−2.39(m,1H),2
.48−2.53(m,2H),2.63−2.75(m,2H),3.54−
3.74(m,4H),4.16−4.28(m,1H),4.36−4.51
(m,2H),4.63−4.72(m,1H),7.51(d,2H,J=8
.0Hz),7.59(dd,1H,J=10.6,2.6Hz),7.72(
dd,1H,J=10.6,2.6Hz),7.81(d,2H,J=8.0H
z),8.54−8.58(m,1H).HPLC Rt=2.532min.
HRMS calcd for C21H22FN4O2381.1727(M
+H)+,found381.1717.Anal.(C21H21FN4O2 ・0.25H2O)C,H,N.実施例173:1−[4−((2R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1 −イルメチル)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリア ザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。54.3mg(41%)を得た。1HNMR(DMSO−
d6)δ1.53−1.95(m,4H),2.07−2.33(m,1H),
2.55−2.93(m,2H),3.35−3.59(m,5H),4.10
−4.31(m,1H),4.42−4.53(m,3H),7.35(t,1
H,J=7.8Hz),7.56−7.71(m,2H),7.80−7.90
(m,4H),8.40−8.43(m,1H).HPLC Rt=2.401
min.HRMS calcd for C22H25N4O2377.197
7(M+H)+,found377.1989.Anal.(C22H24N4 O2・0.25H2O,0.40TFA)C,H,N.実施例174:1−[4−(2−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)− フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c, d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。26.1mg(21%)を得た。1HNMR(DMSO−
d6)δ1.55−1.59(m,1H),1.98−2.05(m,1H),
2.35−2.39(m,1H),2.59−2.75(m,3H),3.47
−3.59(m,2H),3.61−3.72(m,2H),4.19−4.2
6(m,1H),4.45(s,2H),4.69(s,1H),7.35(t
,1H,J=7.8Hz),7.50(d,2H,J=7.8Hz),7.80
−7.90(m,4H),8.39−8.43(m,1H).HPLC Rt=
2.281min.HRMS calcd for C21H23N4O2 3
63.1821(M+H)+,found363.1831.Anal.(C2 1 H22N4O2・0.25H2O)C,H,N.実施例175:1−[4−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イルメチ ル)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ [c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。57.3mg(43%)を得た。1HNMR(DMSO−
d6)δ0.82−0.98(m,2H),1.46−1.65(m,5H),
1.82−2.12(m,1H),2.73−2.97(m,2H),3.16
−3.32(m,2H),3.48−3.69(m,3H),4.33−4.5
7(m,3H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.46−7.67
(m,2H),7.78−7.96(m,4H),8.37−8.41(m,1
H).HPLC Rt=2.496min.HRMS calcd for C 23 H27N4O2 391.2134(M+H)+,found391.21
40.Anal.(C23H26N4O2・0.25H2O)C,H,N.実施例176:1−(4−{[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル− アミノ]−メチル}−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−ト リアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。36.2mg(28%)を得た。1HNMR(DMSO−
d6)δ2.2(s,3H),2.33−2.46(m,1H),3.42−3
.42(m,3H),3.52−3.78(m,5H),4.33−4.57(
m,4H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.49−7.62(m
,2H),7.78−7.90(m,4H),8.39−8.43(m,1H)
.HPLC Rt=2.247min.HRMS calcd for C21 H25N4O3 381.1927 (M+H)+,found381.191
6.Anal.(C21H24N4O3・0.25H2O,0.10TFA)C
,H,N.実施例177:1−[4−(2,5−ジヒドロキシ−プロピル−1−イルメチル )−フェニル]−4−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリ アザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。50.7mg(31%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.46−3.64(m,6H),(3.81
−3.97(m,2H),4.41−1.62(m,2H),5.82(s,2
H),7.52−7.62(m,3H),7.74(dd,1H,J=8.2,
2.6Hz),7.81(d,2H,J=8.1Hz),8.55−8.58(
m,1H).HPLC Rt=3.182min.HRMS calcd fo
r C21H20FN4O 363.1621(M+H)+,found363
.1624.Anal.(C21H19FN4O・0.25H2O)C,H,N
.実施例178:1−[4−(4−アリル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェ ニル]−2,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c ,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。65.8mg(48%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.27−2.53(m,4H),2.72−
3.05(m,4H),3.22−3.35(m,2H),3.48−3.58
(m,2H),3.62−3.71(m,2H),4.42−4.59(m,2
H),5.36−5.52(m,2H),5.78−5.92(m,1H),7
.36(t,1H,J=7.8Hz),7.48−7.58(m,2H),7.
83−7.90(m,4H),8.41−8.45(m,1H).HPLC R
t=2.506min.HRMS calcd for C24H28N4O
402.2294(M+H)+,found402.2288.Anal.(C 24 H27N4O・0.80TFA)C,H,N.実施例179:1−{4−[(メチル−フェネチル−アミノ)−メチル]−フェ ニル}−2,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c ,d]アズレン−6−オン AG−014536
の化合物を調製した。47.0mg(34%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.65−3.15(m,4H),3.27−
3.38(m,5H),3.55−3.64(m,2H),3.62−3.71
(m,2H),4.42−4.59(m,2H),7.23−7.47(m,6
H),7.89−8.06(m,4H),8.45−8.53(m,1H).H
PLC Rt=3.075min.HRMS calcd for C26H2 7 N4O 411.2185(M+H)+,found411.2188.An
al.(C26H26N4O・0.60TFA)C,H,N.実施例180:1−(4−{[ブチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ] −メチル}−フェニル)−2,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−トリ アザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。32.3mg(24%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ0.81−0.94(m,3H),1.16−
1.79(m,5H),2.97−3.37(m,4H),3.46−3.83
(m,4H),4.24−4.58(m,4H),7.31−7.40(m,1
H),7.46−7.66(m,2H),7.77−7.99(m,4H),8
.37−8.46(m,1H).HPLC Rt=2.646min.HRMS
calcd for C23H29N4O 393.2290(M+H)+,
found393.2288.Anal.(C23H28N4O・0.60TF
A)C,H,N.実施例181:1−[4−((2S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1 −イルメチル)−フェニル]−2,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a− トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。31.9mg(25%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.71−2.20(m,4H),3.13−
3.29(m,2H),3.51−3.66(m,5H),4.32−4.51
(m,3H),4.58−4.71(m,1H),5.49−5.58(m,1
H),7.37(t,1H,J=7.8Hz),7.68−7.78(m,2H
),7.86−7.99(m,4H),8.42−8.48(m,1H).HP
LC Rt=2.443min.HRMS calcd for C22H25 N4O2 377.1977(M+H)+,found377.1993.An
al.(C22H24N4O2・1.0TFA)C,H,N.実施例182:1−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イルメチ ル)−フェニル]−2,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−トリアザ− ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。48mg(39%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.14−2.45(m,2H),2.95−
3.21(m,2H),3.43−3.82(m,4H),4.17−4.63
(m,4H),5.61−5.78(m,1H),5.81−6.06(m,1
H),7.37(t,1H,J=7.8Hz),7.62−7.76(m,2H
),7.86−7.99(m,4H),8.41−8.48(m,1H).HP
LC Rt=2.610min.HRMS calcd for C22H23 N4O 359.1872(M+H)+,found359.1886.Ana
l.(C22H22N4O・0.85TFA)C,H,N.実施例183:1−[4−(フェネチルアミノ−メチル)−フェニル]−2,7 ,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン −6−オン
の化合物を調製した。188mg(59%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.83−2.96(m,2H),3.09−
3.20(m,2H),3.41−3.49(m,2H),4.28−4.37
(m,2H),4.41−4.52(m,3H),7.12−7.33(m,6
H),7.60−7.76(m,2H),7.79−7.89(m,4H),8
.33−8.41(m,1H).HPLC Rt=2.907min.HRMS
calcd for C25H25N4O 397.2028(M+H)+,
found397.2018.Anal.(C25H24N4O・2.0TFA
)C,H,N.実施例184:1−(4−{[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ ]−メチル}−フェニル)−2,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−ト リアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。148.7mg(45%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.91−1.98(m,2H),2.91−
2.28(m,2H),3.52−3.61(m,2H),3.73(s,3H
),4.30−4.38(m,2H),4.43−4.50(m,2H),6.
80−6.89(m,4H),7.25(t,1H,J=7.7Hz),7.3
6(t,1H,J=7.8Hz),7.67(d,2H,J=7.8Hz),8
.84−8.98(m,4H),8.48(brs,1H).HPLC Rt=
2.970min.HRMS calcd for C26H27N4O2 4
27.2134(M+H)+,found427.2117.Anal.(C2 6 H26N4O2・2.0TFA)C,H,N.実施例185:1−(4−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ ]−メチル}−フェニル)−2,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−ト リアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。132mg(45%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.02−3.08(m,2H),3.23−
3.33(m,2H),3.58−3.66(m,2H),4.34−4.45
(m,3H),4.51−4.59(m,2H),7.22(t,1H,J=7
.7Hz),7.33−7.48(m,4H),7.74(d,2H,J=7.
7Hz),8.93−8.07(m,4H),8.53(brs,1H).HP
LC Rt=3.000min.HRMS calcd for C25H24 FN4O 415.1934(M+H)+,found415.1914.An
al.(C25H23FN4O・1.6TFA)C,H,N.実施例186:1−(4−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ ]−メチル}−フェニル)−2,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9a−ト リアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。163.7mg(49%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.04−3.13(m,2H),3.28−
3.42(m,2H),3.61−3.77(m,2H),3.88(s,3H
),4.45−4.52(m,3H),4.61−4.72(m,2H),7.
11(d,2H,J=7.7Hz),7.35(d,2H,J=7.7Hz),
7.54(t,1H,J=7.7Hz),7.87(d,2H,J=7.7Hz
),8.06−8.17(m,4H),8.63(brs,1H).HPLC
Rt=2.970min.HRMS calcd forC26H27N4O2 427.2134(M+H)+,found427.2117.Anal.(
C26H26N4O2・2.0TFA)C,H,N.実施例187:1−{4−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェ ニル}−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d] アズレン−6−オン
の化合物を調製した。64.9mg(26%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ0.88−1.01(m,6H),1.81−
1.98(m,1H),2.73−2.84(m,3H),2.85−3.02
(m,2H),3.51−3.63(m,2H),4.32−4.55(m,4
H),7.37(t,1H,J=7.7Hz),7.73(d,2H,J=7.
7Hz),7.96−8.14(m,4H),8.43(brs,1H).HP
LC Rt=2.167min.HRMS calcd for C22H27 N4O 363.2185(M+H)+,found363.2180.Ana
l.(C22H26N4O・0.75H2O,1.0TFA)C,H,N.実施例188:1−(4−シクロブチルアミノメチル−フェニル)−8,9−ジ ヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。58mg(21%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.71−1.89(m,2H),2.08−
2.24(m,4H),3.51−3.62(m,2H),3.67−3.79
(m,1H),4.12−4.18(m,2H),4.39−4.50(m,2
H),7.37(t,1H,J=7.7Hz),7.68(d,2H,J=7.
7Hz),7.87−7.96(m,4H),8.43(brs,1H).HP
LC Rt=2.531min.HRMS calcd for C22H27 N4O 363.2185(M+H)+,found363.2180.Ana
l.(C22H26N4O・0.75H2O,1.0TFA)C,H,N.実施例189:1−{[(チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル} −フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c ,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。63.2mg(20%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.51−3.59(m,2H),4.24−
4.32(m,3H),4.42−4.51(m,4H),7.11−7.13
(m,1H),7.28−7.44(m,2H),7.66−7.70(m,3
H),7.78−7.96(m,4H),8.46(brs,1H).HPLC
Rt=2.686min.LRMS(m/z)389(M+H).Anal.
(C22H20N4OS・2.0TFA)C,H,N.実施例190:1−(4−ジプロピルアミノメチル−フェニル)−8,9−ジヒ ドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。56.3mg(17%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ0.90(t,6H,J=7.5Hz),1.
67−1.77(m,4H),2.95−3.07(m,4H),3.52−3
.62(m,2H),4.41−4.51(m,4H),7.39(t,1H,
J=7.8Hz),7.73(d,2H,J=8.1Hz),7.89−7.9
2(m,2H),7.98(d,2H,J=8.1Hz),8.46(brs,
1H).HPLC Rt=2.844min.HRMS calcd for
C23H29N4O 377.2341(M+H)+,found377.23
36.Anal.(C23H28N4O・0.58H2O,2.0TFA)C,
H,N.実施例191:1−(4−{[ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル )−アミノ]−メチル}−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a −トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。154.8mg(15%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.51−3.59(m,2H),4.11−
4.18(m,2H),4.22−4.31(m,3H),4.43−4.50
(m,2H),6.06(s,2H),6.99(s,2H),7.09(s,
1H),7.39(t,1H,J=7.8Hz),7.67(d,2H,J=8
.2Hz),7.89−7.96(m,4H),8.47(brs,1H).H
PLC Rt=2.839min.HRMS calcd for C25H2 3 N4O3 477.1770(M+H)+,found477.1770.A
nal.(C25H22N4O3・2.25TFA)C,H,N.実施例192:1−[4−インダン−1−イルアミノメチル−フェニル)−8, 9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6 −オン
の化合物を調製した。75mg(24%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.14−2.24(m,1H),2.34−
2.42(m,1H),2.74−2.84(m,1H),2.97−3.07
(m,1H),3.36−3.46(m,2H),4.19−4.36(m,5
H),4.69−4.81(m,1H),7.16−7.27(m,4H),7
.53−7.60(m,3H),7.74−7.83(m,4H),8.33(
brs,1H).HPLC Rt=2.927min.HRMS calcd
for C26H25N4O 409.2028(M+H)+,found40
9.2030.Anal.(C26H24N4O・1.9TFA)C,H,N.
実施例193:3−{[4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2 ,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−1−イル)−ベンジル]− フラン−2−イルメチル−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル
の化合物を調製した。55.6mg(16%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.17(t,3H,J=6.9Hz),2.
53−2.77(m,2H),2.93−3.13(m,2H),3.51−3
.59(m,2H),4.06(q,2H,J=8.1Hz),4.15−4.
47(m,6H),6.53−6.66(m,2H),7.37−7.42(m
,1H),7.67−7.92(m,7H)8.45(brs,1H).HPL
C Rt=3.008min.HRMS calcd for C27H29N 4 O4 473.2189(M+H)+,found473.2208.Ana
l.(C27H28N4O4・1.75TFA)C,H,N.実施例194:1−(4−{[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エ チルアミノ]−メチル}−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a −トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。57.9mg(15%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.53−1.69(m,2H),1.80−
2.07(m,4H),2.18−2.34(m,2H),2.82(s,3H
),2.97−3.13(m,2H),3.24−3.38(m,1H),3.
50−3.64(m,3H),4.23−4.34(m,2H),4.41−4
.58(m,2H),7.39(t,1H,J=7.8Hz),7.81(d,
2H,J=8.2Hz),7.89−8.02(m,4H),8.47(brs
,1H).HPLC Rt=2.351min.HRMS calcd for
C24H30N5O 404.2450(M+H)+,found404.2
456.Anal.(C24H29N5O・3.25TFA)C,H,N.実施例195:1−(4−{[(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−アミ ノ]−メチル}−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリア ザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。64.7mg(24%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.30(s,3H),3.49−3.59(
m,3H),4.19−4.33(m,4H),4.41−4.51(m,2H
),6.15(m,1H),6.51(m,1H),7.37(t,1H,J=
7.8Hz),7.68(d,2H,J=8.1Hz),7.88−7.95(
m,4H),8.46(brs,1H).HPLC Rt=2.713min.
HRMS calcd for C23H23N4O2 387.1821(M
+H)+,found387.1817.Anal.(C23H22N4O2・
1.25TFA)C,H,N.実施例196:1−(4−(ベンジルアミノ−メチル)−フェニル]−8,9− ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オ ン
の化合物を調製した。73.9mg(26%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.51−3.59(m,2H),4.20−
4.27(m,3H),4.28−4.35(m,2H),4.47−4.50
(m,2H),7.38(t,1H,J=7.8Hz),7.43−7.53(
m,5H),7.70(d,2H,J=8.3Hz),7.89−7.96(m
,4H),8.46(brs,1H).HPLC Rt=2.470min.H
RMS calcd for C24H23N4O 383.1866(M+H
)+,found383.1883.Anal.(C24H22N4O・0.5
H2O,1.5TFA)C,H,N.実施例197:1−[(4−インダン−2−イルアミノメチル)−フェニル]− 8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン −6−オン
の化合物を調製した。138.9mg(43%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.13−3.21(m,2H),3.33−
3.42(m,2H),3.52−3.59(m,2H),4.05−4.17
(m,2H),4.34−4.41(m,2H),4.43−4.50(m,2
H),7.20−7.31(m,4H),7.38(t,1H,J=7.8Hz
),7.74(d,2H,J=8.3Hz),7.88−7.93(m,2H)
,7.97(d,2H,J=8.3Hz),8.47(brs,1H).HPL
C Rt=2.554min.HRMS calcd for C26H25N 4 O 409.2023(M+H)+,found409.2034.Anal
.(C26H24N4O・2.0TFA)C,H,N.実施例198:1−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル メチル)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベ ンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。142.4mg(44%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.09−3.17(m,2H),3.33−
3.46(m,1H),3.51−3.60(m,2H),3.67−3.79
(m,1H),4.37−4.44(m,2H),4.47−4.54(m,2
H),4.55−4.63(m,2H),7.21−7.31(m,4H),7
.39(t,1H,J=7.8Hz),7.77(d,2H,J=8.2Hz)
,7.89−7.94(m,2H),7.99(d,2H,J=8.2Hz),
8.47(brs,1H).HPLC Rt=2.336min.HRMS c
alcd for C26H25N4O 409.2023(M+H)+,fo
und409.2015.Anal.(C26H24N4O・2.0TFA)C
,H,N.実施例199:1−[4−(ベンジル−メチル−アミノ−メチル)−フェニル] −8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレ ン−6−オン
の化合物を調製した。197.6mg(62%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.61(s,3H),3.52−3.59(
m,2H),4.22−4.40(m,2H),4.45−4.62(m,4H
),7.39(t,1H,J=7.8Hz),7.43−7.56(m,5H)
,7.73(d,2H,J=8.2Hz),7.89−7.93(m,2H),
7.97(d,2H,J=8.2Hz),8.47(brs,1H).HPLC
Rt=2.333min.HRMS calcd for C25H25N4 O 397.2023(M+H)+,found397.2035.Anal.
(C25H24N4O・0.25H2O,2.0TFA)C,H,N.実施例200:1−[4−(2−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェ ニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d] アズレン−6−オン
の化合物を調製した。108.2mg(33%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.28(s,3H),3.14−3.24(
m,3H),3.51−3.59(m,2H),4.22−4.30(m,2H
),4.42−4.50(m,3H),7.25−7.41(m,6H),7.
68(d,2H,J=8.3Hz),7.88−7.96(m,4H),8.4
7(brs,1H).HPLC Rt=2.248min.HRMS calc
d for C26H27N4O 411.2179(M+H)+,found
411.2193.Anal.(C26H26N4O・2.0TFA)C,H,
N.実施例201:1−{4−[(3−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フ ェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d ]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。73.2mg(22%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.90−2.00(m,2H),2.64−
2.69(m,2H),2.93−3.05(m,2H),3.50−3.60
(m,2H),4.25−4.31(m,2H),4.40−4.51(m,3
H),7.18−7.36(m,5H),7.39(t,1H,J=7.9Hz
),7.68(d,2H,J=8.2Hz),7.88−7.96(m,4H)
,8.47(brs,1H).HPLC Rt=3.092min.HRMS
calcd for C26H27N4O 411.2179(M+H)+,f
ound411.2186.Anal.(C26H26N4O・2.0TFA)
C,H,N.実施例202:1−(4−{[メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)− アミノ]−メチル}−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−ト リアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。16.2mg(6%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.51(s,3H),3.27−3.46(
m,4H),3.55−3.67(m,2H),4.01−4.13(m,2H
),4.48−4.59(m,2H),7.37−7.49(m,2H),7.
54−7.75(m,3H),7.84−8.11(m,6H),8.50(b
rs,1H).HPLC Rt=2.174min.HRMS calcd f
or C25H26N5O 412.2132(M+H)+,found412
.2139.Anal.(C25H25N5O・1.0H2O,3.0TFA)
C,H,N.実施例203:1−(4−{[エチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)− アミノ]−メチル}−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−ト リアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。14mg(4%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.06−1.23(m,3H),2.62−
2.79(m,4H),3.53−3.67(m,4H),3.87−3.98
(m,2H),4.46−4.58(m,2H),7.35−7.46(m,2
H),7.55−7.67(m,3H),7.82−8.00(m,6H),8
.48(brs,1H).HPLC Rt=2.214min.HRMS ca
lcd for C26H28N5O 426.2288(M+H)+,fou
nd426.2285.Anal.(C26H27N5O・0.5H2O,3.
0TFA)C,H,N.実施例204:1−{4−[(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−メチ ル]−フェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ [c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。15.8mg(5%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.13−3.21(m,2H),3.34−
3.44(m,2H),3.51−3.59(m,2H),4.32−4.39
(m,3H),4.44−4.49(m,2H),7.30−7.42(m,3
H),7.59(d,2H,J=8.2Hz),7.67−7.83(m,1H
),7.89−7.98(m,4H),8.47(brs,1H),8.54(
s,1H).HPLC Rt=2.506min.HRMS calcd fo
r C24H24N5O 398.1975(M+H)+,found398.
1969.Anal.(C24H23N5O・0.5H2O,2.25TFA)
C,H,N.実施例205:1−(4−{[メチル−(2−ピリジン−4−イル−エチル)− アミノ]−メチル}−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−ト リアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。5.4mg(5%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.93−3.23(m,3H),3.24−
3.87(m,8H),3.88−4.15(m,2H),4.44−4.49
(m,2H),7.06−8.01(m,9H),8.54(brs,1H).
HPLC Rt=2.275min.HRMS calcd for C25H 26 N5O 412.2132(M+H)+,found412.2124.A
nal.(C25H25N5O・0.5H2O,3.5TFA)C,H,N.実施例206:1−{4−[(2−ピリジン−4−イル−エチルアミノ)−メチ ル]−フェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ [c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。11.6mg(3%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.75−2.89(m,4H),3.48−
3.57(m,3H),3.84−3.89(m,2H),4.41−4.50
(m,2H),7.24−7.27(m,2H),7.35(t,1H,J=7
.8Hz),7.52(d,2H,J=8.1Hz),7.81(d,2H,J
=8.1Hz),7.87(t,2H,J=7.6Hz),8.38−8.48
(m,3H).HPLC Rt=2.346min.HEMS calcd f
or C24H24N5O 398.1975 found398.1969.
Anal.(C24H23N5O・0.75H2O,3.25TFA)C,H,
N.実施例207:1−[4−({(2−(1H−インドール−2−イル)−エチル ]−メチル−アミノ}−メチル)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2, 7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。18.8mg(5%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.32(s,3H),2.64−2.78(
m,2H),2.88−2.97(m,2H),3.49−3.57(m,2H
),3.63−3.75(m,2H),4.42−4.49(m,2H),6.
93(t,1H,J=6.9Hz),7.04(t,1H,J=7.1Hz),
7.14(s,1H),7.31(d,1H,J=7.2Hz),7.31(d
,1H,J=7.2Hz),7.36(d,1H,J=7.8Hz),7.45
(d,1H,J=7.8Hz),7.49−7.55(m,2H),7.78−
7.83(m,2H),7.88(t,2H,J=8.6Hz),8.41(b
rs,1H).HPLC Rt=3.170min.HRMS calcd f
or C28H28N5O 450.2288(M+H)+,found450
.2279.Anal.(C28H27N5O・1.0H2O,2.5TFA)
C,H,N.実施例208−209:1−(4−アミノメチル−フェニル)−8,9−ジヒド ロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン 1−(4−クロロメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a
−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン(0.24g、0.77mm
ol)をアジドナトリウム(0.050g、0.77mmol)と共に、3時間
DMF中(8mL)で攪拌した。溶媒を蒸発させて除去して、生成物をさらに精
製せず使用した。 IR(KBr)3204,3096,2229,1654,1600,1603
,1319,1139cm−1,1HNMR(DMSO−d6)δ3.50−3
.58(m,2H),4.43−4.50(m,2H),4.59(s,2H)
,7.36(t,1H,J=7.9Hz),7.58(d,2H,J=8.2H
z),7.86−7.94(m,4H),8.44(brs,1H).HPLC
Rt=3.059min. (209)標題化合物 上記から得た粗成物1−(4−アジゾメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−
7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オンを、10
mLの9:1メタノール/(濃)塩酸中に溶解させ、200mgの10%Pd/
Cと共に、水素雰囲気下(60psi)、パー・シェーカーに静置した。2時間
後、反応混合液をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減少させ、残渣
を分取HPLCで精製した。49.0mg(19%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.46−3.54(m,2H),4.06−
4.15(m,2H),4.36−4.43(m,2H),7.32(t,1H
,J=7.5Hz),7.60(d,2H,J=8.2Hz),7.81−7.
90(m,4H),8.17(brs,2H),8.40(brs,1H).H
PLC Rt=2.109min.HRMS calcd for C17H1 7 N4O 293.1406(M+H)+,found293.1397.An
al.(C17H16N4O・0.5H2O,1.75TFA)C,H,N.実施例210:1−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−8,9− ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オ ン
の化合物を調製した。145.0mg(41%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.69−1.76(m,4H),2.50−
2.55(m,4H),3.50−3.56(m,2H),3.67−3.72
(m,2H),4.43−4.48(m,2H),7.35(t,1H,J=7
.8Hz),7.51(d,2H,J=8.1Hz),7.81(d,2H,J
=8.1Hz),7.85−7.91(m,2H),8.41(brs,1H)
.HPLC Rt=2.501min.HRMS calcd for C21 H23N4O 347.1866(M+H)+,found347.1877.
Anal.(C21H22N4O・0.25EtOAc)C,H,N.実施例211:4−フルオロ−1−(4−ピロロジン−1−イルメチル−フェニ ル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]ア ズレン−6−オン
の化合物を調製した。180.0mg(47%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.69−1.75(m,4H),2.44−
2.48(m,4H),3.51−3.58(m,2H),3.66−3.69
(m,2H),4.43−4.48(m,2H),7.51(d,2H,J=8
.2Hz),7.59(dd,1H,J=10.7,2.6Hz),7.74(
dd,1H,J=9.0,2.6Hz),7.80(d,2H,J=8.2Hz
),8.57(brs,1H).HPLC Rt=2.560min.HRMS
calcd for C21H22FN4O 365.1772(M+H)+ ,found365.1759.Anal.(C21H21FN4O・0.1E
tOAc)C,H,N.実施例212:1−[4−(2−メチル−ピロロジン−1−イルメチル−フェニ ル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]ア ズレン−6−オン
の化合物を調製した。155.7mg(67%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.12(d,3H,J=6Hz),1.33
−1.39(m,1H),1.58−1.65(m,1H),1.90−1.9
6(m,2H),2.06−2.11(m,1H),2.41−2.53(m,
1H),2.80−2.86(m,1H),3.24(d,1H,J=13.5
Hz),3.50−3.57(m,2H),4.05(d,1H,J=13.5
Hz),4.43−4.49(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8H
z),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.80(d,2H,J=8.
1Hz),7.85−7.90(m,2H),8.41(brs,1H).HP
LC Rt=2.622min.LRMS(m/z)361(M+H).Ana
l.(C22H24N4O)C,H,N.実施例213:1−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−8,9 −ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6− オン
の化合物を調製した。141mg(26%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.48−3.57(m,2H),3.40−
4.48(m,2H),5.55(s,2H),7.38(t,1H,J=7.
8Hz),7.61(d,2H,J=8.1Hz),7.72(m,1H),7
.85(m,1H),7.88−7.93(m,4H),8.45(t,1H,
J=5.5Hz),9.29(s,1H).HPLC Rt=2.410min
.HRMS calcd for C20H18N5O 344.1506(M
+H)+,found344.1517.Anal.(C20H17N5O・2
.0TFA)C,H,N.実施例214:1−[4−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル) −フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c ,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。153.7mg(43%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ0.98(s,3H),1.00(s,3H)
,1.28−1.37(m,2H),1.77−1.85(m,2H),2.5
4−2.73(m,2H),3.49−3.56(m,2H),3.76(s,
2H),4.42−4.48(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8H
z),7.51(d,2H,J=8.1Hz),7.79(d,2H,J=8.
1Hz),7.84−7.89(m,2H),8.41(brs,1H).HP
LC Rt=2.646min.LRMS(m/z)375(M+H).Ana
l.(C23H26N4O)C,H,N.実施例215:1−[4−(1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3 .2.1]オクト−6−イルメチル)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H− 2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。155.3mg(36%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ0.88(s,3H),1.01(s,3H)
,1.31(t,2H,J=10.3Hz),1.30−1.43(m,5H)
,1.48−1.59(m,1H),1.61−1.72(m,1H),2.1
2(d,1H,J=9.4Hz),2.91(d,1H,J=9.4Hz),3
.04(m,1H,3.48−3.57(m,2H),3.75(d,1H,J
=14.2Hz),3.89(d,1H,J=14.2Hz),4.42−4.
49(m,2H),7.34(t,1H,J=7.8Hz),7.53(d,2
H,J=8.2Hz),7.80(d,2H,J=8.2Hz),7.84−7
.90(m,2H),8.41(brs,1H).HPLC Rt=3.256
min.LRMS(m/z)429(M+H).Anal.(C27H32N4 O・0.5CH3OH)C,H,N.実施例216:1−[4−(2S,5S)−2,5−ビスメトキシメチル−ピロ リジン−1−イルメチル)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9 a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。123mg(29%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.50−1.63(m,2H),1.82−
1.95(m,2H),3.05−3.17(m,2H),3.23−3.37
(m,10H),3.49−3.57(m,2H),3.93(d,1H,J=
14.9Hz),4.05(d,1H,J=14.9Hz),4.43−4.4
9(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.55(d,2H
,J=8.1Hz),7.79(d,2H,J=8.1Hz),7.84−7.
90(m,2H),8.41(brs,1H).HPLC Rt=2.819m
in.LRMS(m/z)435(M+H).Anal.(C25H30N4O
)C,H,N.実施例217:(R)−1−[4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド ロ−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−1−イル)−ベンジ ル]−ピロリジン−2−カルボン酸ベンジルエステル
の化合物を調製した。192.3mg(41%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.74−1.91(m,3H),2.08−
2.15(m,1H),2.42−2.53(m,1H),2.86−2.93
(m,1H),3.36−3.43(m,1H),3.47−3.55(m,2
H),3.61(d,1H,J=13.5Hz),3.98(d,1H,J=1
3.5Hz),4.40−4.48(m,2H),5.11(s,2H),7.
29−7.38(m,6H),7.45(d,2H,J=8.1Hz),7.7
8(d,2H,J=8.1Hz),7.85−7.91(m,2H),8.41
(brs,1H).HPLC Rt=3.214min.LRMS(m/z)4
81(M+H).Anal.(C29H28N4O3)C,H,N.実施例218:(R)−1−[4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド ロ−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−1−イル)−ベンジ ル]−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
の化合物を調製した。24.7mg(5%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.41(s,9H),1.72−1.85(
m,3H),1.99−2.10(m,1H),2.36−2.46(m,1H
),2.83−2.93(m,1H),3.16−3.26(m,1H),3.
48−3.57(m,2H),3.61(d,1H,J=13.6Hz),3.
98(d,1H,J=13.6Hz),4.42−4.50(m,2H),7.
35(t,1H,J=7.8Hz),7.50(d,2H,J=8.1Hz),
7.81(d,2H,J=8.1Hz),7.84−7.90(m,2H),8
.41(brs,1H).HPLC Rt=2.958min.HRMS ca
lcd for C26H31N4O3 447.2391(M+H)+,fo
und447.2377.Anal.(C26H30N4O3・0.5H2O,
0.75TFA)C,H,N.実施例219:{1−[4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2 ,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−1−イル)−ベンジル]− ピロリジン−3イル}−2−カルバミン酸tert−ブチルエステル
の化合物を調製した。39.8mg(9%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.36(s,9H),1.54−1.66(
m,1H),1.97−2.11(m,1H),2.24−2.33(m,1H
),2.52−2.59(m,1H),2.71−2.81(m,1H),3.
49−3.57(m,2H),3.65(s,2H),3.86−3.97(m
,2H),4.42−4.49(m,2H),6.93(brs,1H),7.
35(t,1H,J=7.8Hz),7.50(d,2H,J=8.2Hz),
7.81(d,2H,J=8.2Hz),7.84−7.91(m,2H),8
.41(brs,1H).HPLCRt=2.968min.HRMS cal
cd for C26H32N5O3 461.2519(M+H)+,fou
nd 461.2500.Anal.(C26H31N5O3・0.5Acet
one)C,H,N.実施例220:1−(4−ピロール−1−イルメチル−フェニル)−8,9−ジ ヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズ
レン−6−オン(32.4mg、0.09mmol、実施例171)の2mLジ
クロロメタン溶液へ、ヨードソベンゼン(41.4mg、0.19mmol)及
びアジドトリメチルシラン(25μl、0.19mmol)を添加した。そして
、この混合液を室温で1時間攪拌した。溶媒を除去して、残渣を分取HPLCで
精製した。20.1mg(55%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.46−3.54(m,2H),4.40−
4.46(m,2H),5.22(s,2H),6.05(t,2H,J=2.
1Hz),6.87(t,2H,J=2.1Hz),7.32−7.37(m,
3H),7.81−7.90(m,4H),8.41(brs,1H).HPL
C Rt=3.349min.HRMS calcd for C21H19N 4 O 443.1553(M+H)+,found443.1558.Anal
.(C21H18N4O・0.5Acetone,0.45TFA)C,H,N
.実施例221:(S)−1−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−8−メ チル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]ア ズレン−6−オン
−ベンゾ[e]ジアピン−5−オン 10.1gの中間体b’(38.4mmol、実施例2)、(S)−(−)−1
,2−ジアミノプロパンジヒドロクロリド(5.65g、38.4mmol)、
及びDIEA(22mL、126mmol)の130mLのDMSO懸濁液を、
80℃、16時間加熱した。そして反応液を真空下で濃縮した。得られた粗成油
状物へ、200mLの1.0MNaHSO4を添加した。水層をジクロロメタン
(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して、(硫酸マグネ
シウムで)乾燥して、濾過して、濃縮した。そして生成物を2〜5%のメタノー
ル/ジクロロメタンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3.
60g(42%)の黄色/オレンジ色固体を得た。 mp=215−216℃;IR(KBr)3360,3179,3040,29
22,1654,1599,1510,1451,1438,1387,126
3,1193,1113,1092,891 740,647cm−1;1HN
MR(CDCl3)δ1.35(d,3H,J=6.7Hz),3.50−3.
90(m,3H),6.38(brs,1H),6.77(t,1H,J=8.
1Hz),8.34−8.46(m,2H),9.04(brs,1H).HP
LC Rt=3.351min.LRMS(m/z)222(M+H).Ana
l.(C10H11N3O3)C,H,N. (221a)(S)−1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−8−メチル−
8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[e]ジアピン−ア
ズレン−6−オン (S)−3−メチル−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e
]ジアピン−5−オン(2.00g、9.04mmol)を、溶媒としてメタノ
ールを使用する以外は実施例2のように還元した。得られたジアミンを実施例1
9記載のように環化して、ベンゾイルアルコール221aとした。2.30g(
全体82%)。 mp=268−270℃;IR(KBr)3199,1654,1482,14
38,1389,1332,750cm−1:1HNMR(CDCl3)δ1.
19(d,3H,J=6.1Hz),3.80−3.94(m,1H),4.2
8(d,1H,J=13.0Hz),4.45(dd,1H,J=13.0,7
.8Hz),4.61(d,2H,J=5.4Hz),5.33(t,1H,J
=5.4Hz),7.36(t,1H,J=7.7Hz),7.52(d,2H
,J=7.9Hz),7.81(d,2H,J=7.9Hz),7.85−7.
93(m,2H),8.29(d,1H,J=3.3Hz).HPLC Rt=
2.543min.LRMS(m/z)308(M+H).Anal.(C18 H17N3O2)C,H,N. (221b)(S)−1−(4−クロロメチル−フェニル)−8−メチル−8,
9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[e]ジアピン−アズレ
ン−6−オン ベンジルアルコール221aを、実施例171記載のように粗成物ベンジルクロ
ライド221bに変換した。 HPLC Rt=3.233min. (221)標題化合物 実施例171に記載のように、クロライド221b及び好適なアミンにより、こ
の化合物を合成した。61.7mg(20%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.16−1.24(m,3H),2.22(
s,6H),3.52(s,2H),3.83−3.89(m,1H),4.2
7−4.49(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.49
(d,2H,J=8.1Hz),7.81(d,2H,J=8.1Hz),7.
85−7.89(m,2H),8.28(brs,1H).HPLC Rt=2
.471min.LRMS(m/z)335(M+H).Anal.(C20H 22 N4O・0.6H2O)C,H,N.実施例222:(S)−8−メチル−1−(4−メチルアミノメチル−フェニル )−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズ レン−6−オン
この化合物を合成した。87.9mg(35%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.16−1.23(m,3H),2.60−
2.65(m,3H),3.81−3.94(m,1H),4.21−4.31
(m,3H),4.44−4.51(m,2H),7.38(t,1H,J=7
.8Hz),7.67(d,2H,J=8.2Hz),7.88−7.95(m
,4H),8.33(brs,1H).HPLC Rt=2.315min.L
RMS(m/z)321(M+H).Anal.(C19H20N4O・2.0
TFA)C,H,N.実施例223:(S)−1−[4−メチル(2,5−ジヒドロ−ピロール−1− イルメチル)−フェニル]−8−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9 a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
この化合物を合成した。173mg(63%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.17−1.24(m,3H),3.84−
3.93(m,1H),4.01−4.19(m,4H),4.24−4.53
(m,2H),4.57−4.63(m,2H),5.97(m,2H),7.
39(t,1H,J=7.8Hz),7.76(d,2H,J=8.3Hz),
7.89−7.93(m,2H),7.95(d,2H,J=8.3Hz),8
.34(brs,1H).HPLC Rt=2.554min.LRMS(m/
z)359(M+H).Anal.(C22H22N4O・0.5H2O,2T
FA)C,H,N.実施例224:1−[4−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)− フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c, d]アズレン−6−オン塩酸塩
,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−
6−オン(実施例171)(40mg、0.12mmol)の5mLメタノール
溶液へ、(1.13mL、0.12mmol)10N塩酸を添加した。溶媒を除
去して、アセトニトリル及び水より残渣を凍結乾燥した。39.4mg(84%
)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.50−3.59(m,2H),3.88−
4.12(m,4H),4.42−4.57(m,4H),5.93(s,2H
),7.37(t,1H,J=7.7Hz),7.75−7.84(m,2H)
,7.86−7.98(m,4H),8.45(brs,1H),11.41
brs,1H).HPLC Rt=2.527min.LRMS(m/z)34
5(M+H).Anal.(C21H20N4O・1.0HCl,1.25H2 O)C,H,N.実施例225:1−[4−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)− フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c, d]アズレン−6−マレイン酸塩
,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−
6−オン[実施例171]及びマレイン酸より、実施例224記載の手順を使用
して、化合物を調製した。42.3mg(75%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.51−3.59(m,2H),3.90−
4.07(m,4H),4.43−4.55(m,4H),5.94(s,2H
),6.02(s,2H),7.37(t,1H,J=7.8Hz),7.68
−7.75(m,2H),7.86−7.98(m,4H),8.45(brs
,1H),10.65(brs,2H).HPLC Rt=2.521min.
LRMS(m/z)345(M+H).Anal.(C21H20N4O・1.
0C4H4O4,1.5H2O)C,H,N.実施例226:1−[4−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)− フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c, d]アズレン−6−メタンスルホン酸塩
,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−
6−オン[実施例171]及びメタンスルホン酸塩より、実施例224記載の手
順を使用して、化合物を調製した。42.3mg(75%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.29(s,3H),3.52−3.58(
m,2H),3.90−4.14(m,4H),4.43−4.60(m,4H
),5.96(s,2H),7.38(t,1H,J=7.8Hz),7.74
(d,2H,J=8.2Hz),7.86−7.92(m,2H),7.96(
d,2H,J=8.2Hz),8.45(brs,1H),10.52(brs
,1H).HPLC Rt=2.525min.LRMS(m/z)345(M
+H).Anal.(C21H20N4O・1.0CH4O3S,1.25H2 O)C,H,N.実施例227:4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,7,9 a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−1−イル)−ベンゾニトリル
施例19記載の手順に従い、この化合物を調製した。316.7mg(57%)
を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.49−3.58(m,2H),4.44−
4.52(m,2H),7.39(t,1H,J=7.9Hz),7.89−7
.96−(m,2H),8.06(m,4H),8.45(brs,1H).H
PLC Rt=2.842min.LRMS(m/z)289(M+H).An
al.(C17H12N4O・0.25H2O)C,H,N.実施例228−229:1−{4−[1−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1− イル)−3−メチル−ブチル]−フェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−2,7 ,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン
−6−オン (実施例2からの)ジアミン中間体g及び[Hulin et al., J.
Med.Chem.35,1853(1992)の手順に従い、イソブチルマグ
ネシウムブロマイド及びテレフタルアルデヒド−モノ−ジエチルアセタールより
調製した]4−(1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−ベンズアルデヒドよ
り、実施例19で使用した手順に従い、この化合物を調製した。8.36g(9
1%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ0.89−0.95(s,6H),1.34−
1.44(m,1H),1.53−1.64(m,1H),1.66−1.79
(m,1H),3.48−3.57(m,2H),4.42−4.49(m,2
H),4.64−4.70(m,1H),5.21(d,1H,J=4.9Hz
),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.51(d,2H,J=8.2
Hz),7.81(d,2H,J=8.2Hz),7.84−7.90(m,2
H),8.41(brs,1H),10.52(brs,1H).HPLC R
t=3.171min.LRMS(m/z)350(M+H).Anal.(C 21 H23N3O2)C,H,N. (229a)1−[4−(1−クロロ−3−メチル−ブチル)−フェニル]−8
,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−
6−オン 中間体228及び塩化チオニルより、実施例171で使用した手順に従い、この
化合物を調製した。8.36g(91%)を得た。 LRMS(m/z)368(M+H). (229)標題化合物 中間体229a及び6当量の3−ピロリンより、60℃に加熱した以外は実施例
171記載の手順に従い、この化合物を調製した。83.3mg(30%)を得
た。1 HNMR(DMSO−d6)δ0.90(d,3H,J=6.6Hz),0.
91(d,3H,J=6.6Hz),1.11−1.25(m,1H),1.5
9−1.76(m,2H),3.35−3.68(m,7H),4.42−4.
52(m,2H),5.77(s,2H),7.35(t,1H,J=7.8H
z),7.50(d,2H,J=8.1Hz),7.79−7.89(m,4H
),8.42(brs,1H).HPLC Rt=3.034min.LRMS
(m/z)401(M+H).Anal.(C25H28N4O・0.3H2O
)C,H,N.実施例230:1−[4−(3−メチル−1−ピロリジン−1−イル−ブチル) −フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c ,d]アズレン−6−オン
化合物を調製した。118mg(43%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ0.80(d,3H,J=6.6Hz),0.
88(d,3H,J=6.6Hz),1.10−1.25(m,1H),1.5
7−1.79(m,6H),2.21−2.33(m,2H),2.52−2.
57(m,2H),3.32−3.38(m,1H),3.49−3.58(m
,2H),4.43−4.51(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8
Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.82(d,2H,J=8
.2Hz),7.85−7.89(m,2H),8.42(brs,1H).H
PLC Rt=3.029min.LRMS(m/z)403(M+H).An
al.(C25H30N4O・0.25H2O)C,H,N.実施例231:1−[4−(ジメチルアミノ−メチル−ブチル)−フェニル]− 8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン −6−オン
化合物を調製した。85.1mg(33%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ0.85(d,3H,J=6.6Hz),0.
88(d,3H,J=6.6Hz),1.28−1.39(m,1H),1.5
6−1.67(m,1H),1.69−7.80(m,1H),2.09(s,
6H),3.40−3.49(m,1H),3.50−3.58(m,2H),
4.44−4.51(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7
.43(d,2H,J=8.2Hz),7.83(d,2H,J=8.2Hz)
,7.84−7.90(m,2H),8.42(brs,1H).HPLC R
t=2.869min.LRMS(m/z)377(M+H).Anal.(C 23 H28N4O・0.25H2O)C,H,N.実施例232:1−[4−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)− フェニル]−4−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ −ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン,メタンスルホン酸
−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,
d]アズレン−6−オン[実施例177]及びメタンスルホン酸より、実施例2
24で記載した手順を使用して、この化合物を調製した。577.9mg(90
%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.31(s,3H),3.54−3.60(
m,2H),4.03−4.15(m,4H),4.44−4.50(m,4H
),5.98(s,2H),7.64(dd,1H,J=10.6,2.6Hz
),7.75−7.81(m,3H),7.98(d,2H,J=8.3Hz)
,8.63(brs,1H),10.57(brs,1H).HPLC Rt=
2.813min.LRMS(m/z)363(M+H).Anal.(C21 H19FN4O・1.0CH4O3S,0.25H2O)C,H,N.実施例233:(S)−8−メチル−1−(4−ピロリジン−1−イルメチル− フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c, d]アズレン−6−オン
外は実施例171で記載した手順を使用して、この化合物を調製した。50mg
(11%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.20(d,3H,J=6.3Hz),1.
68−1.87(m,4H),2.43−2.57(m,4H),3.69(s
,2H),3.81−3.93(m,1H),4.30(d,1H,J=13.
2Hz),4.46(dd,1H,J=13.2,7.8Hz),7.35(t
,1H,J=7.8Hz),7.51(d,2H,J=8.2Hz),7.81
(d,2H,J=8.2Hz),7.85−7.95(m,2H),8.29(
d,1H,J=4.2Hz).LRMS(m/z)361(M+H).Anal
.(C22H24N4O・0.2H2O)C,H,N.実施例234:(S)−8−メチル−1−(4−ピロール−1−イルメチル−フ ェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d ]アズレン−6−オン
)を得た。1HNMR(DMSO−d6)δ1.18(d,3H,J=6.3H
z),3.78−3.90(m 1H),4.27(d,2H,J=13.2H
z),4.44(dd,1H,J=13.2,7.8Hz),5.22(s,2
H),6.06(t,1H,J=2.1Hz),6.88(t,1H,J=2.
1Hz),7.30−7.39(m,3H),7.79−7.92(m,4H)
,8.29(d,1H,J=4.31Hz).HRMS calcd for
C22H21N4O 357.1710(M+H)+,found357.17
11.実施例235:(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−8,9− ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オ ン
−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン
−5−オン、及び、4−クロロベンジルアルデヒドより、この化合物を調製した
。50mg(3%)を得た。 mp=244−246℃;1HNMR(DMSO−d6)δ1.20(d,3H
,J=4.8Hz),3.77−3.93(m,1H),4.29(d,1H,
J=12.6Hz),4.45(dd,1H,J=13.0,7.9Hz),7
.37(t,1H,J=7.8Hz),7.66(d,2H,J=8.4Hz)
,7.82−7.96(m,4H),8.33(brs,1H).HPLC R
t=3.217min.LRMS(m/z)312(M+H).Anal.(C 17 H14ClN3O)C,H,C1,N.実施例236:(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−8,9− ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オ ン
−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン この化合物は、同様に調整した実施例221由来の中間体221cのエナンチオ
マーである。2.14g(29%)を得た。 HPLC Rt=3.379min. (236)標題化合物 実施例235のエナンチオマーであるこの化合物は、実施例235に記載のよう
に、(R)−3−メチル−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
[e][1,4]ジアゼピン−5−オン及び4−クロロベンズアルデヒドより調
製した。210mg(37%)を得た。 LRMS(m/z)312(M+H).Anal.(C17H14ClN3O・
0.10CH2Cl2,0.05Hexanes)C,H,Cl,N.実施例237:(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−ヒドロキシメチル −8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレ ン−6−オン
4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン 2.23gの中間体b’(8.57mmol、実施例2)、((R)−2−アミ
ノ−1−ベンズヒドロキシメチル−エチル)−カルバミン酸−tert−ブチル
エステル(2.40g、8.56mmol)、及び、DIEA(2.5mL、1
4.4mmol)の50mLのDMA懸濁液を80℃で1晩加熱した。粗製反応
物を500mLの1.0MのNaH2PO4に添加して、水層を1:1ジエチル
エーテル/ヘキサン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を(硫酸マ
グネシウムで)乾燥させ、濾過して、濃縮した。5%t−BuOMe/(1:1
ジクロロメタン/ヘキサン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで生成
物を精製して、3.81g(97%)の2−((R)−3−ベンジルオキシ−t
ert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ)−3−ニトロ−安息香酸
メチルエステルを黄色油状物として得た[第一中間体]。 IR(KBr)3314,2977,1715,1694,1606,1531
,1505,1366,1348,1260,1165,1120,741cm −1 ;1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H),3.08−3.21
(m,2H),3.47−3.58(m,2H),3.87(s,3H),3.
98(brs,1H),4.43−4.54(m 2H),4.92(brd,
1H,J=8.6Hz),6.69(t,1H,J=7.9Hz),7.24−
7.36(m,5H),7.96−8.05(m,2H),8.57(brs,
1H).HPLC Rt=5.030min.HRMS calcd for
C23H29N3NaO7 482.1903(M+Na)+,found48
2.1901.Anal.(C10H11N3O3)C,H,N. 得られたエステルを約75mlの1:1TFA/CCl4で2時間、室温で処理
して、Boc保護基を除去した。そして反応液を濃縮して、250mLのpH7
のリン酸緩衝液で懸濁して、アミンをトリクロロメタン(4×100mL)で抽
出した。合わせた有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥させ、濾過して、濃縮し
た。[HRMS calcf for C18H22N3O5 360.155
9(M+H)+,found360.1557]。150mLトルエン中で1晩
還流させて、この化合物を最終生成物に環化した。濃縮して、2.33gの23
7aを赤/オレンジ色固体として得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.48(d,2H,J=6.2Hz),3.
60−3.75(m,3H),4.46−4.56(m,2H),6.76(t
,1H,J=8.0Hz),7.20−7.36(m,5H),8.21−8.
34(m,3H),8.79(brs,1H).HPLC Rt=4.441m
in.LRMS(m/z)328(M+H).Anal.(C17H17N3O 4 ・0.60H2O)C,H,N. (237b)(R)−8−ベンジルオキシメチル−1−(4−クロロ−フェニル
)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズ
レン−6−オン AG−14523 この化合物は、(R)−3−ベンズヒドロキシメチル−9−ニトロ−1,2,3
,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン及び4−ク
ロロベンズアルデヒドより、実施例221に記載のような還元及び環化を介して
調製した。1 HNMR(CDCl3)δ3.62(d,2H,J=5.6Hz),3.96
−4.05(m,1H),4.38(d,1H,J=12.5Hz),4.46
−4.60(m,3H),6.61(d,1H,J=4.3Hz),7.18−
7.39(m,5),7.42(t,1H,J=7.9Hz),7.49(d,
2H,J=8.5Hz),7.70(d,2H,J=8.5Hz),7.99(
dd,1H,J=8.0,0.8Hz),8.13(dd,1H,J=7.7,
0.8Hz).HPLC Rt=4.228min.HRMS calcd f
or C24H21ClN3O2 418.1322(M+H)+,found
418.1334.Anal.(C24H20ClN3O2)C,H,Cl,N
.
ロメタン溶液へ、ホウ素トリブロマイドジメチルスルフィド錯体(1.0Mのジ
クロロメタン液、2.5mL、2.5mmol)を、シリンジを介して滴下した
。反応液を室温に温めて1晩攪拌した。反応液を濃縮して、過剰の試薬を1.0
MのLiOH(10mL)、ジエチルエーテル(15mL)及びメタノール(2
mL)を添加して消去した。3時間後、混合液を75mLの1.0MのKH2P
O4へ入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を(硫酸
マグネシウムで)乾燥させ、濾過して、濃縮した。そして2.5〜5%メタノー
ル/ジクロロメタンを溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製し
て、70mg(40%)のオフホワイト色固体を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.30−3.78(m,3H),4.40−
4.57(m,2H),5.02(brs,1H),7.38(t,1H,J=
7.8Hz),1.67(d,2H,J=8.3Hz),7.85−7.97(
m,4H),8.16(brd,1H,J=3.9Hz).HPLC Rt=2
.822min.HRMS calcd for C17H15ClN3O2
328.0853(M+H)+,found328.0825.Anal.(C 17 H14ClN3O2・0.15CH2Cl2)C,H,Cl,N. (237c)(R)−8−ブロモメチル−1−(4−クロロ−フェニル)−8,
9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6
−オン 実施例237の形成中の副生物として単離された。オフホワイト色固体として8
0mg(40%)を得た。1 HNMR(CDCl3)δ3.38−3.57(m,2H),4.06−4.
17(m,1H),4.50(dd,1H,J=13.3,1.2Hz),4.
74(dd,1H,J=13.3,6.7Hz),6.65(brs,1H),
7.45(t,1H,J=7.9Hz),7.52−7.74(m,4H),8
.02(dd,1H,J=8.0,1.1Hz),8.15(dd,1H,J=
7.7,1.1Hz).HPLC Rt=3.506min.LRMS(m/z
)390(M+H).実施例238:(R)−1−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−8−ヒ ドロキシメチル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[ c,d]アズレン−6−オン
ル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[
c,d]アズレン−6−オン AG14563 (R)−3−ベンジルオキシメチル−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン及び4−ヒドロキシメチル−
ベンジルアルデヒドより、実施例237記載のような還元及び環化を経て、この
化合物を調製した。 IR(KBr)3293,2925,1654,1602,1482,1115
,750cm−1;1HNMR(CDCl3)δ2.09(brs,1H),3
.56−3.66(m,2H),3.95−4.04(m,1H),4.37−
4.60(m,4H),4.82(s,2H),6.51(d,1H,J=4.
4Hz),7.20−7.38(m,5H),7.42(t,1H,J=7.9
Hz),7.51(d,2H,J=8.2Hz),7.73(d,2H,J=8
.2Hz),8.00(dd,1H,J=8.0,1.0Hz),8.12(d
d,1H,J=7.7,1.0Hz).HPLC Rt=3.330min.H
RMS calcd for C25H24N3O3 414.1818(M+
H)+,found414.1822. (238b)(R)−3−ベンジルオキシメチル−1−(4−クロロメチル−フ
ェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d
]アズレン−6−オン ベンジルアルコール238a及び塩化チオニルより、実施例171記載のように
、この化合物を調製した。1 HNMR(CDCl3)δ3.60−3.68(m,2H),3.97−4.
06(m,1H),4.38−4.60(m,2H),4.52(s,2H),
4.67(s,2H),6.52(d,1H,J=4.4Hz),7.20−7
.40(m,5H),7.42(t,1H,J=7.9Hz),7.55(d,
2H,J=8.2Hz),7.76(d,2H,J=8.2Hz),8.00(
dd,1H,J= 8.0,1.0Hz),8.13(dd,1H,J=7.7
,1.0Hz).HPLC Rt=3.953min.HRMS calcd
for C25H22ClN3O2 432.1473(M+H)+,foun
d432.1457.Anal.(C25H22ClN3O2・0.50H2O
)C,H,N. (238c)(R)−1−(4−クロロメチル−フェニル)−1−8−ヒドロキ
シメチル−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d
]アズレン−6−オン 0℃の中間体238b(1.35g、3.12mmol)の7.5mLのジクロ
ロメタン溶液へ、ホウ素トリクロライドジメチルスルフィド錯体(2.75g、
15.3mmol)を、全て一度に投入した。反応液を室温に温めて1晩攪拌し
た。400mLのリン酸緩衝液(pH7)及びジエチルエーテル(200mL)
を添加して反応を停止させた。1晩攪拌した後、水層を酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成
物はそれ以上精製せず使用した。680mg(64%)のオフホワイト色固体を
得た。HPLC Rt=2.904min.LRMS(m/z)342(M+H
) (238)標題化合物 アセトニトリルを溶媒とした以外は、実施例171記載の手順を使用して、中間
体238c及びジメチルアミンより、この化合物を調製した。85.1mg(3
3%)を得た。1 HNMR(CDCl3)δ2.30(s,6H),3.52(s,2H),3
.86−3.95(m,2H),3.97−4.08(m,1H),4.48−
4.62(m,2H),7.41(t,1H,J=7.9Hz),7.50(d
,2H,J=8.2Hz),7.73(d,2H,J=8.2Hz),8.01
(dd,1H,J=8.0,1.0Hz),8.07(dd,1H,J=7.7
,1.0Hz),8.60(brs,1H).HPLC Rt=2.254mi
n.HRMS calcd for C20H23N4O2 351.1821
(M+H)+,found351.1821.実施例239:(R)−8−ヒドロキシメチル−1−{4−[(メチル−フェネ チル−アミノ)−メチル]−フェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9 a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。15.0mg(15%)を得た。1 HNMR(CDCl3)δ2.33(s,3H),2.66−2.90(m,
4H),3.60(brs,1H),3.64(s,2H),3.84−4.0
7(m,3H),4.49−4.61(m,2H),7.16−7.33(m,
5H),),7.42(t,1H,J=7.9Hz),7.46(d,2H,J
=8.2Hz),7.70(d,2H,J=8.2Hz),8.01(dd,1
H,J=8.0,1.0Hz),8.08(dd,1H,J=7.7,1.0H
z),8.52(brs,1H).HPLC Rt=2.917min.HRM
S calcd for C27H29N4O2 441.2285(M+H) + ,found441.2286.実施例240:(R)−8−ヒドロキシメチル−1−(4−メチルアミノメチル −フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c ,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。31.5mg(32%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.33(s,3H),3.32−3.77(
m,3H),3.77(s,2H),4.45−4.56(m,2H),5.0
5(brs,1H),7.36(t,1H,J=7.8Hz),7.53(d,
2H,J=8.0Hz),7.82(d,2H,J=8.0Hz),7.86−
7.95(m,2H),8.16(d,1H,J=3.5Hz).HPLC R
t=2.119min.LRMS(m/z)328(M+H).Anal.(C 19 H20N4O2・0.30CH2Cl2)C,H,N.実施例241:(R)−8−ヒドロキシメチル−1−(4−ピロリジン−1−イ ルメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベ ンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。78mg(72%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.73(s,4H),2.50(s,4H)
,3.30−3.78(m,5H),4.42−4.58(m,2H),5.0
4(brs,1H),7.36(t,1H,J=7.8Hz),7.51(d,
2H,J=7.8Hz),7.81(d,2H,J=7.8Hz),7.89(
d,2H,J=7.8Hz),8.15(brs,1H).HPLC Rt=2
.375min.LRMS(m/z)377(M+H).Anal.(C22H 24 N4O2・0.20H2O)C,H,N.実施例242:[4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,7, 9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−1−イル)−フェニル]−アセト ニトリル
、この化合物を調製した。78mg(72%)を得た。 IR(KBr)3197,3071,2932,2253,1661,1600
,1485,1460,1390,1310,1218,1088,824,7
60cm−1;1HNMR(DMSO−d6)δ3.48−3.58(m,2H
),4.18(s,2H),4.43−4.52(m,2H),7.37(t,
1H,J=7.8Hz),7.57(d,2H,J=8.2Hz),7.86−
7.95(m,4H),8.43(t,1H,J=5.6Hz).HPLC R
t=2.689min.HRMS calcd for C18H15N4O
303.1240(M+H)+,found303.1248.Anal.(C 18 H14N4O・0.50H2O)C,H,N.実施例243:1−[4−(2,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール− 1−イルメチル)−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリ アザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
の化合物を調製した。80mg(17%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6,racemic mixture of cis
and trans isomers)δ1.01(d,6H,J=6.2H
z),3.50−4.03(m,4H),3.92(s,2H),5.62−5
.77(m,2H),7.36(t,1H,J=7.8Hz),7.50−7.
60(m,2H),7.77−7.93(m,4H),8.42(t,1H,J
=5.7Hz).HPLC Rt=2.611min.LRMS(m/z)37
3(M+H).Anal.(C23H24N4O・0.10H2O)C,H,N
.実施例244:1−[4−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イルメチル)− フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c, d]アズレン−6−オン
)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.11(s,6H),3.47−3.58(
m,2H),4.39−4.48(m,2H),5.16(s,2H),5.7
5(s,2H),7.06(d,2H,J=8.2Hz),7.35(t,1H
,J=7.8Hz),7.78−7.93(m,4H),8.41(t,1H,
J=5.7Hz).HPLC Rt=3.613min.HRMS calcd
for C23H23N4O 371.1866(M+H)+,found3
71.1863.実施例245:1−[4−(2,5−ジメチルアミノ−エチル)−フェニル]− 8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン −6−オン
ヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン
AG−14657 (実施例2由来の)ジアミン中間体g及び[Hulin et al., J.
Med. Chem. 35, 1853 (1992)で記載した手順に従
いメチルマグネシウム及びテレフタルアルデヒド−モノ−ジエチルアセタールよ
り調製した]4−(1−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアルデヒドより、実施例
19で使用した手順にしたがって、この化合物を調製した。1.60g(42%
)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.86(d,3H,J=6.7Hz),3.
48−3.60(m,2H),4.43−4.52(m,2H),4.78−4
.89(m,1H),5.30(d,1H,J=4.3Hz),7.36(t,
1H,J=7.8Hz),7.55(d,2H,J=8.2Hz),7.82(
d,2H,J=8.2Hz),7.85−7.93(m,2H),8.43(t
,1H,J=5.7Hz).LRMS(m/z)308(M+H).Anal.
(C18H17N3O2)C,H,N. (245b)1−[4−(1−クロロ−エチル)−フェニル]−8,9−ジヒド
ロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン A
G−14657 中間体245a及び塩化チオニルより、実施例171で使用した手順に従い、こ
の化合物を調製した。0.85g(70%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.38(d,3H,J=6.5Hz),3.
48−3.60(m,2H),4.42−4.525(m,2H),5.47(
q,1H,J=6.7Hz),7.40(t,1H,J=7.8Hz),7.7
1(d,2H,J=8.2Hz),7.85−7.97(m,4H),8.46
(t,1H,J=5.7Hz).HPLC Rt=3.280min.Anal
.(C18H16ClN3O)C,H,Cl,N. (245)標題化合物 中間体245b及びジメチルアミンより、実施例171で使用した手順に従い、
この化合物を調製した。69mg(77%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.32(d,3H,J=6.7Hz),2.
15(s,6H),3.34−3.44(m,1H),3.47−3.60(m
,2H),4.43−4.52(m,2H).7.36(t,1H,J=7.8
Hz),7.50(d,2H,J=8.2Hz),7.82(d,2H,J=8
.2Hz),7.85−7.93(m,2H),8.42(t,1H,J=5.
7Hz).HPLC Rt=2.461min.LRMS(m/z)335(M
+H).Anal.(C20H22N4O)C,H,N.実施例246:1−[4−(1−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニル] −8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレ ン−6−オン
、この化合物を調製した。118mg(66%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.35(d,3H,J=6.5Hz),1.
63−1.75(m,4H),2.28−2.55(m,4H),3.23−3
.38(m,3H),3.47−3.60(m,2H),4.43−4.52(
m,2H),7.35(t,1H,J=7.8Hz),7.51(d,2H,J
=8.2Hz),7.81(d,2H,J=8.2Hz),7.85−7.93
(m,2H),8.42(t,1H,J=5.7Hz).HPLC Rt=2.
683min.LRMS(m/z)361(M+H).Anal.(C22H2 4 N4O)C,H,N.実施例247:1−[4−(2−フェニル−1−ピロリジン−1−イル−エチル )−フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[ c,d]アズレン−6−オン
]−8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズ
レン−6−オン (実施例2由来の)ジアミン中間体g及び4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル
−エチル)−ベンズアルデヒド[Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)]より、実施例19で使用した
手順にしたがって、この化合物を調製した。9.30g(96%)を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ2.95(d,2H,J=6.5Hz),3.
50−3.60(m,2H),4.40−4.52(m,2H),4.88(t
,1H,J=6.5Hz),5.43(brs,1H),7.13−7.30(
m,5H),7.38(t,1H,J=7.8Hz),7.52(d,2H,J
=8.2Hz),7.80(d,2H,J=8.2Hz),7.86−7.94
(m,2H),8.45(t,1H,J=5.7Hz).HPLC Rt=3.
263min.LRMS(m/z)384(M+H).Anal.(C24H2 1 N3O2・0.50H2O)C,H,N. (247b)1−[4−(1−クロロ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−
8,9−ジヒドロ−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン
−6−オン 中間体247a及び塩化チオニルより、実施例171で使用した手順に従い、こ
の化合物を調製した。3.53g(75%)を得た。 HPLC Rt=3.871min.LRMS(m/z)402(M+H). (247c)1−[4−((E)−スチリル)−フェニル]−8,9−ジヒドロ
−7H−2,7,9a−トリアザ−ベンゾ[c,d]アズレン−6−オン AG
−14660 中間体247bの調製の間に、この化合物が副生物として得られた。1 HNMR(DMSO−d6)δ3.50−3.60(m,2H),4.46−
4.57(m,2H),7.28−7.47(m,6H),7.63−7.95
(m,8H),8.45(t,1H,J=5.7Hz).HPLC Rt=3.
929min.LRMS(m/z)366(M+H).Anal.(C24H1 9 N3O・0.10H2O)C,H,N. (247)標題化合物 中間体247b及びピロリジンより、クロロホルムを溶媒して使用した以外は実
施例245に記載した手順に従い、この化合物を調製した。40mg(11%)
を得た。1 HNMR(DMSO−d6)δ1.63−1.76(m,4H),2.34−
2.68(m,4H),2.92(dd,1H,J=12.9,10.0Hz)
,3.30−3.40(m,1H),3.48−3.62(m,3H),4.3
5−4.46(m,2H),6.93−7.39(m,8H),7.66−7.
90(m,4H),8.41(t,21H,J=5.7Hz).HPLC Rt
=3.120min.LRMS(m/z)437(M+H).Anal.(C2 8 H28N4O)C,H,N.
−8535)及びMarsischkyら(J.Biol.Chem.(199
5),270:3247−3254)に記載のように、以下のような軽微な変更
を施し、本発明の化合物のPARP酵素阻害作用を定量分析した。20nMの精
製PARP蛋白質、10μg/mLのDNAse I活性子牛胸腺DNA(si
gma)、500μMのNAD+、0.5μCiの[32P]NAD+、2%の
DMSO及び様々な濃度の試験化合物を含むサンプル(50μL)を、25℃で
5分間、サンプルバッファー(50mMのTris(pH8.0)、10mMの
MgCl2、1mMのトリス(カルボキシエチル)ホスフィン−HCl)中で静
置した。以上の条件下で、反応速度は10分経過するあいだ直線状であった。サ
ンプルに、氷で冷やした40%トリクロロ酢酸を等量加えて反応を停止させ、次
いで15分間氷中で静置した。次にサンプルをBio−Dotマイクロろ過装置
(BioRad)に移し、WhatmanのGF/Cガラスファイバー製のろ紙
を用いて、ろ過を行い、洗浄バッファー(5%トリクロロ酢酸、1%無機ピロホ
スフェート)150μLで3度洗浄して、乾かした。酸不溶性物質への[32P
]ADP−リボースの取り込み量を、PhosphorImager(Mole
cular Dynamics)及びImageQuantソフトウェアを用い
て計測した。阻害係数(Ki)を、競合阻害の速度式(Segel,Enzym
e Kinetics:Behavior and Analysis of
Rapid Equilibrium and Steady−State E
nzyme Systems,John Wiley & Sons,Inc.
,New York(1975),100−125)を用いて非線形回帰分析に
より計算した。密着結合するインヒビターの場合、5nMの酵素を用いて、反応
を25℃で25分間静置した。密着結合するインヒビターのKi値を、Scul
leyら(Biochem.Biophys.Acta(1986),874:
44−53)に記載の式を用いて計算した。
,MD)を96ウェルの細胞培養プレート(Falcon brand,Fis
her Scientific,Pittsburgh,PA)に播種した。次
にその細胞を、0.4μmの濃度の試験化合物(又は示した場合には試験化合物
の組合せ)で三日間又は五日間処理した。処理終了時点で、相対的な細胞数をM
TTアッセイ又はSRBアッセイで測定した。MTTアッセイでは、プレートの
各ウェルにMTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、Sigma Chemical Co.
,St.Louis,MO)を0.2μg/μL加え、そのプレートを細胞培養
インキュベーターで4時間静置した。各ウェル中の代謝されたMTTをDMSO
(Sigma Chemical Co.)150μLに振盪して溶かし、Wa
llac1420Victorプレートリーダー(EG&G Wallac,G
aithersburg,MD)を用いて540nmで定量化した。SRBアッ
セイでは、10%トリクロロ酢酸(Sigma Chemical Co)を用
いて細胞を4℃で1時間固定した。よく洗浄した後、固定した細胞を、1%酢酸
(Sigma Chemical Co)中、0.4%スルホローダミンB(S
RB,Sigma Chemical Co.)を用いて30分間染色した。結
合してないSRBを1%酢酸で洗い落とした。次に培養物を空気乾燥し、結合し
た染料を10mMの非バッファーTris塩基(Sigma Chemical
Co)で振盪して溶かした。結合していた染料を上記Wallac Vict
orプレートリーダーを用いて515nmで測光的に定量化した。化合物で処理
した培養物のOD(光学密度)値の、模造物で処理した培養物のOD値に対する
比(百分率で表示)を化合物の細胞毒性を定量化するのに用いた。化合物が50
%細胞毒性を起こす濃度をIC50とする。試験化合物によるトポテカン(to
potecan)又はテモゾロミド(temozolomide)の細胞毒性の
増加を定量化するために、無次元のパラメーターPF50を用い、これは、試験
化合物と併用したトポテカン又はテモゾロミドのIC50に対するトポテカン又
はテモゾロミド単独のIC50の比と定義する。本発明の化合物に関しては、ト
ポテカンとともに試験を行いPF50値を決定した。
パラメーター(PF50値)を以下の表1に示す。
本発明の意図及び範囲を離れずに様々な変更及び改良は明確なものである理解し
よう。すなわち本発明は以上の具体的な記述によって制限されるものではなく、
添付のクレーム及びその均等物によって定義されるものと解すべきである。
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基;又は、 −C(W)−R20(Wは、O又はS、R20はH;OH;任意に置換されたア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル基若しくはO−アリール
基);又は、NR27R28(R27とR28は、それぞれ別個にH;OH;任
意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である); −CR29=N−R30(R29は、H又は任意に置換されたアミノ基、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル
基、アリール基若しくはヘテロアリール基であり、R30はH、OH、任意に置
換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル基若しくはO
−アリール基;又は、NR31R32(R31とR32は、それぞれ別個にH,
OH、任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;S−
アルキル基、S−アリール基、O−アルキル又はO−アリール基である))であ
り、R1は、シアノ; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基; C(O)R12(R12は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、 アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しく はヘテロアリール基;又は、OR19若しくはNR21R22(R19、R21 及びR22は、それぞれ別個にH、又は、任意に置換されたアルキル基、アルケ ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール 基若しくはヘテロアリール基である)); OR13(R13は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキ ニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロア リール基である); S(O)nR16(nは0,1又は2であり、R16はH;任意に置換されたア ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル キル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;又は、NR23R24(R23 及びR24は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル 基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若 しくはヘテロアリール基である)); NR17R18(R17及びR18は、それぞれ別個にH;又は、任意に置換さ れたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシク ロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;C(O)−R201(R 201は、H;OH;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル 基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール 基、O−アルキル基又はO−アリール基);又は、NR27R28(R27及び R28は、それぞれ別個にH;OH;任意に置換されたアルキル基、アルケニル 基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若 しくはヘテロアリール基、又は、S(O)2NR25N26(R25及びR26 は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキ ニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテ ロアリール基(例えば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、 シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール基から選択される1 つ又は複数の置換基により置換されない若しくは置換されたアルキル基、アルケ ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール 基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換された もの));又は、S(O)2NR25N26(R25及びR26は、それぞれ別 個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基) ; R2は、H又はアルキル; R4は、H、ハロゲン又はアルキル; R5、R6、R7及びR8は、それぞれ別個に、H; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基; C(O)−R50(R50は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基
、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若し
くはヘテロアリール基;又は、OR51若しくはNR52R53(R51、R5 2 及びR53は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基
若しくはヘテロアリール基)); 式中、YがCR3のとき、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8 はすべてHではない) の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しく
は溶媒和物。
リール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基及びヘテロアリ
ールオキシ基から選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されたアリール基
若しくはヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アリール基、ヘテロアリー
ル基、アルコキシ基、アリールオキシ基及びヘテロアリールオキシ基は、置換さ
れない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基
及びアミノ基から選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されたものであり
; R14は、H又はハロゲンであり:R15は、H、又は、任意に置換されるアル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
ル基、アリール基若しくはヘテロアリール基である) の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しく
は溶媒和物。
塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物。
は溶媒和物。
塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物。
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;又は、 −C(W)−R20(Wは、O又はS、R20はH;OH;任意に置換されたア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル基又はO−アリール基;
又はNR27R28(R27とR28は、それぞれ別個にH;OH;又は、任意
に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基である)); −CR29=N−R30(R29は、H又は任意に置換されたアミノ、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
、アリール基若しくはヘテロアリール基であり、R30は、H、OH、任意に置
換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル又はO−アリ
ール基;又は、NR31R32(R31とR32は、それぞれ別個にH,OH,
又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基である)
);R1は、シアノ; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基; C(O)R12(R12は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、 アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しく はヘテロアリール基;又は、OR19若しくはNR21R22(R19、R21 及びR22は、それぞれ別個にH,又は、任意に置換されたアルキル基、アルケ ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール 基若しくはヘテロアリール基)); OR13(R13は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキ ニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロア リール基である); S(O)nR16(nは0,1又は2であり、またR16はH;任意に置換され たアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ アルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基);又は、NR23R24( R23及びR24は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アル ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー ル基若しくはヘテロアリール基である)); NR17R18(R17及びR18は、それぞれ別個にH;又は任意に置換され たアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア リール基若しくはヘテロアリール基;又は、S(O)2NR25N26(R25 及びR26は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル 基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若 しくはヘテロアリール基である)); R2は、H又はアルキル; R4は、H、ハロゲン又はアルキル; R5、R6、R7及びR8は、それぞれ別個に、 H; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である; C(O)−R50(R50は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基
、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若し
くはヘテロアリール基;又は、OR51若しくはNR52R53(R51、R5 2 及びR53は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基
若しくはヘテロアリール基である); YがCR3のとき、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はすべ
てHではない) の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しく
は溶媒和物。
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基;又は、 −C(W)−R20(Wは、O又はS、R20はH;OH;任意に置換されたア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル基若しくはO−アリール
基;又は、NR27R28(R27とR28は、それぞれ別個にH;OH;任意
に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である)); −CR29=N−R30(R29は、H又は任意に置換されたアミノ基、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル
基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル、O−アリール基、S−アル
キル基若しくはS−アリール基であり、R30はH、OH、任意に置換されたア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル基若しくはO−アリール
基、又は、NR31R32(R31とR32は、それぞれ別個にH,OH,又は
、任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基である))
;であり、R1は、シアノ ;置換されたアルキル基、又は、任意に置換されたアルケニル基、アルキニル基、 シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリー ル基; C(O)R12(R12は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しく
はヘテロアリール基;又は、OR19若しくはNR21R22(R19、R21 及びR22は、それぞれ別個にH,又は、任意に置換されたアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基若しくはヘテロアリール基である)); OR13(R13は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロア
リール基である); S(O)nR16(nは0,1又は2であり、R16はH;任意に置換されたア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;又は、NR23R24(R23 及びR24は、それぞれ別個にH、又は、任意に置換されたアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基若しくはヘテロアリール基である));NR17R18(R17及びR18は、それぞれ別個にH;又は、任意に置換さ れたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシク ロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;C(O)−R201(R 201は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ クロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、O −アルキル基若しくはO−アリール基;又は、NR27R28(R27及びR2 8は、それぞれ別個にH;OH;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、 アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しく はヘテロアリール基;又は、S(O)2NR25N26(R25及びR26は、 それぞれ別個にH、又は、任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキ ニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテ ロアリール基) ; R2は、H又はアルキル; R4は、H、ハロゲン又はアルキル; R5、R6、R7及びR8は、それぞれ別個に、H; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基;及び C(O)−R50(R50は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基
、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若し
くはヘテロアリール基;又は、OR51若しくはNR52R53(R51、R5 2 及びR53は、それぞれ別個にH又は、任意に置換されたアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基若しくはヘテロアリール基)); 式中、YがCR3のとき、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8 はすべてHではない) の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しく
は溶媒和物。
塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物。
塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物。
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基;又は、 −C(W)−R20(Wは、O又はS、R20はH;OH;任意に置換されたア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル基若しくはO−アリール
基;又はNR27R28(R27とR28は、それぞれ別個にH;OH;又は、
任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基である));
−CR29=N−R30(R29は、H、又は、任意に置換されたアミノ、アル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
ル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であり、R30は、H、OH、任意
に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル若しくは
O−アリール基;又は、NR31R32(R31とR32は、それぞれ別個にH
,OH,又は、任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール
基である));R1は、シアノ; 置換されたアルキル基、又は、任意に置換されたアルケニル基、アルキニル基、 シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリー ル基; C(O)R12(R12は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しく
はヘテロアリール基;又は、OR19若しくはNR21R22(R19、R21 及びR22は、それぞれ別個にH,又は、任意に置換されたアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基若しくはヘテロアリール基); OR13(R13は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロア
リール基である); S(O)nR16(nは0,1又は2であり、またR16はH;任意に置換され
たアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ
アルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;又は、NR23R24(R 23 及びR24は、それぞれ別個に、H又は、任意に置換されたアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ
ール基若しくはヘテロアリール基である)); NR17R18(R17及びR18は、それぞれ別個にH;又は任意に置換され
たアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
リール若しくはヘテロアリール基;又は、S(O)2NR25N26(R25及
びR26は、それぞれ別個にH又は、任意に置換されたアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若
しくはヘテロアリール基である)); R2は、H又はアルキル; R4は、H、ハロゲン又はアルキル; R5、R6、R7及びR8は、それぞれ別個に、 H; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である;及び C(O)−R50(R50は、H; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若
しくはヘテロアリール基;又は、OR51若しくはNR52R53(R51、R 52 及びR53は、それぞれ別個にH又は、任意に置換されたアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基若しくはヘテロアリール基である)); YがCR3のとき、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はすべ
てHではない) の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しく
は溶媒和物。
R14は、H又はハロゲンであり; R15は、H、又は、任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル 基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロア リール基である) の化合物又はその医薬上許容される塩。
Claims (19)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中: Xは、O又はSであり; Yは、N又はCR3である(R3はH; ハロゲン; シアノ; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基;又は、 −C(W)−R20(Wは、O又はS、R20はH;OH;任意に置換されたア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル基若しくはO−アリール
基;又は、NR27R28(R27とR28は、それぞれ別個にH;OH;任意
に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である)); −CR29=N−R30(R29は、H又は任意に置換されたアミノ基、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル
基、アリール基若しくはヘテロアリール基であり、R30はH、OH、任意に置
換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル基若しくはO
−アリール基;又は、NR31R32(R31とR32は、それぞれ別個にH,
OH、任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;S−
アルキル基、S−アリール基、O−アルキル又はO−アリール基である))であ
り、 R1はH; ハロゲン; シアノ; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基; C(O)R12(R12は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しく
はヘテロアリール基;又は、OR19若しくはNR21R22(R19、R21 及びR22は、それぞれ別個にH、又は、任意に置換されたアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基若しくはヘテロアリール基である)); OR13(R13は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロア
リール基である); S(O)nR16(nは0,1又は2であり、R16はH;任意に置換されたア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;又は、NR23R24(R23 及びR24は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若
しくはヘテロアリール基である)); NR17R18(R17及びR18は、それぞれ別個にH;又は、任意に置換さ
れたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;C(O)−R201(R 201 は、H;OH;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール
基、O−アルキル基又はO−アリール基(例えば、置換されない、又は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、並びに、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ
、シアノ、及びアミノから選択される1つ又は複数の置換基により置換されない
若しくは置換されたアルキル、アリール基から選択される1つ又は複数の置換基
により置換されたもの);又は、NR27R28(R27及びR28は、それぞ
れ別個にH;OH;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリ
ール基(例えば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
、アミノ、トリフルオロメチル基、アルキル基、アリール基から選択される1つ
又は複数の置換基により置換されない若しくは置換されたアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基
及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたも
の);又は、S(O)2NR25N26(R25及びR26は、それぞれ別個に
H又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基(例え
ば、置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ト
リフルオロメチル、アルキル、アリール基から選択される1つ又は複数の置換基
により置換されない若しくは置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリー
ル基から選択される1つ又は複数の置換基により置換されたもの)); R2は、H又はアルキル; R4は、H、ハロゲン又はアルキル; R5、R6、R7及びR8は、それぞれ別個に、H; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基; C(O)−R50(R50は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基
、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若し
くはヘテロアリール基;又は、OR51若しくはNR52R53(R51、R5 2 及びR53は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基
若しくはヘテロアリール基)); 式中、YがCR3のとき、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8 はすべてHではない) の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しく
は溶媒和物。 - 【請求項2】 R1は、不置換、モノ−又はジ−置換のアリール基又はヘテロ
アリール基である請求項1記載の化合物、医薬上許容される塩、プロドラッグ、
活性代謝産物又は溶媒和物。 - 【請求項3】 R4は、H又はハロゲンである請求項1記載の化合物、医薬上
許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物。 - 【請求項4】 R5、R6、R7及びR8は、それぞれHである請求項1記載
の化合物、医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物。 - 【請求項5】 Xは、酸素である請求項1記載の化合物、医薬上許容される塩
、プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物。 - 【請求項6】 式: 【化2】 (式中、 Yは、請求項1で定義したものであり、 R11は、 置換されない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキル基、ア
リール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基及びヘテロアリ
ールオキシ基から選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されたアリール基
若しくはヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アリール基、ヘテロアリー
ル基、アルコキシ基、アリールオキシ基及びヘテロアリールオキシ基は、置換さ
れない、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基
及びアミノ基から選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されたものであり
; R14は、H又はハロゲンであり:R15は、H、又は、任意に置換されるアル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
ル基、アリール基若しくはヘテロアリール基である) の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しく
は溶媒和物。 - 【請求項7】 R11は、モノ−又はジ−置換のフェニル基である請求項6記
載の化合物、医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物。 - 【請求項8】 PARP酵素阻害測定で10μM以下のKi値に相当するPA
RP阻害活性を有する請求項1記載の化合物、医薬上許容される塩、プロドラッ
グ、活性代謝産物又は溶媒和物。 - 【請求項9】 細胞毒性増強測定法で1よりも大きいPF50に相当する細胞
毒性増強活性を有する請求項1記載の化合物、医薬上許容される塩、プロドラッ
グ、活性代謝産物又は溶媒和物。 - 【請求項10】 【化3】 からなる群より選択される請求項1記載の化合物、又は、その医薬上許容される
塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物。 - 【請求項11】 式 【化4】 (式中 ZはO又はSであり; R9はH又はアルキルであり;そして 他のすべての変異体は請求項1で定義したものである) の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しく
は溶媒和物。 - 【請求項12】 R2及びR9は、それぞれ独立してH又はメチルであり;R 4 は、H又はハロゲンであり;R5、R6、R7及びR8は、それぞれHであり
、Xは酸素である 請求項11記載の化合物、医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物又
は溶媒和物。 - 【請求項13】 (a)請求項1記載の化合物、医薬上許容される塩、プロド
ラッグ、活性代謝産物及び溶媒和物から選択される有効量のPARP阻害剤;及
び (b)前記PARP阻害剤に対し医薬上許容できる基剤 を含有する医薬組成物。 - 【請求項14】 請求項1記載の化合物、医薬上許容される塩、プロドラッグ
、活性代謝産物又は溶媒和物を有効量、酵素と接触させることからなる酵素のP
ARP活性を阻害する方法。 - 【請求項15】 酵素は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ又はタンキ
ラーゼ(tankyrase)である請求項14記載の方法。 - 【請求項16】 請求項1記載の化合物、医薬上許容される塩、プロドラッグ
、活性代謝産物又は溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳類へ投与することにより
哺乳類組織におけるPARP酵素活性を阻害する方法。 - 【請求項17】 請求項11記載の化合物、医薬上許容される塩、プロドラッ
グ、活性代謝産物又は溶媒和物を有効量、酵素と接触させることからなる酵素の
PARP活性を阻害する方法。 - 【請求項18】 【化5】 【化6】 【化7】 からなる群より選択される請求項1記載の化合物、又は、その医薬上許容される
塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物。 - 【請求項19】 式: 【化8】 (式中、 XはO又はS; YはN又はCR3、(R3はH; ハロゲン; シアノ; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基;又は、 −C(W)−R20(Wは、O又はS、R20はH;OH;任意に置換されたア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル基又はO−アリール基;
又はNR27R28(R27とR28は、それぞれ別個にH;OH;又は、任意
に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基である)); −CR29=N−R30(R29は、H又は任意に置換されたアミノ、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
、アリール基若しくはヘテロアリール基であり、R30は、H、OH、任意に置
換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、O−アルキル又はO−アリ
ール基;又は、NR31R32(R31とR32は、それぞれ別個にH,OH,
又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基である)
); R1はH; ハロゲン; シアノ; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基; C(O)R12(R12は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しく
はヘテロアリール基;又は、OR19若しくはNR21R22(R19、R21 及びR22は、それぞれ別個にH,又は、任意に置換されたアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基若しくはヘテロアリール基)); OR13(R13は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロア
リール基である); S(O)nR16(nは0,1又は2であり、またR16はH;任意に置換され
たアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ
アルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基);又は、NR23R24(
R23及びR24は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基若しくはヘテロアリール基である)); NR17R18(R17及びR18は、それぞれ別個にH;又は任意に置換され
たアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
リール基若しくはヘテロアリール基;又は、S(O)2NR25N26(R25 及びR26は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若
しくはヘテロアリール基である)); R2は、H又はアルキル; R4は、H、ハロゲン又はアルキル; R5、R6、R7及びR8は、それぞれ別個に、 H; 任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である; C(O)−R50(R50は、H;任意に置換されたアルキル基、アルケニル基
、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若し
くはヘテロアリール基;又は、OR51若しくはNR52R53(R51、R5 2 及びR53は、それぞれ別個にH又は任意に置換されたアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基
若しくはヘテロアリール基である); YがCR3のとき、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はすべ
てHではない) の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しく
は溶媒和物。
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