ES2234657T3 - Inhibidores triciclicos de poli(adp-ribosa)polimerasas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula: **(Fórmula)** en la que: X es O o S; Y es N o CR3, en el que R3 es: H; halógeno; ciano; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o -C(W)-R20, en el que W es O o S, y R20 es: H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u u O-arilo; o NR27R28, en el que R27 y R28 son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; -CR29=N-R30, en el que R29es H o un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroaril O-alquilo, O-arilo, S-alquilo o S-arilo, y R30 es H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u u O-arilo o NR31R32, en el que R31 y R32 son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R1 es ciano; un grupo alquilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C1-4, trifluorometilo y alquilcarbonilo; un grupo alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C1-4, trifluorometilo y alquilcarbonilo; C(O)R12, en el que R12 es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o OR19 o NR21R22, en los que R19, R21 y R22 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; OR13, en el que R13 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; S(O)nR16, en el que n es 0, 1 ó 2, y R16 es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o NR23R24, en el que R23 y R24 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o NR17R18, en el que R17 y R18 son cada uno independientemente: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; C(O)R201, en el que R201 es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u u O-arilo, o NR27R28, en el que R27 y R28 son cada uno independientemente H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo o S(O)2NR25N26.

Description

Inhibidores tricíclicos de poli(ADP-ribosa)polimerasas.

La invención pertenece a compuestos que inhiben las poli(ADP-ribosa) polimerasas, retardando así la reparación de las cadenas de ADN dañadas, y a métodos para preparar dichos compuestos. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en composiciones farmacéuticas y tratamientos terapéuticos para la potenciación de terapias anticáncer, inhibición de neurotoxicidad como consecuencia de apoplejías, trauma cerebral y enfermedades neurodegenerativas, y prevención de diabetes insulino-dependiente.

Las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP), enzimas nucleares halladas en prácticamente todas las células eucarióticas, catalizan la transferencia de unidades de ADP-ribosa de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD^{+}) a proteínas aceptoras nucleares, y son responsables de la formación de polímeros homo-ADP-ribosa lineales y ramificados unidos a proteína. La activación de PARP y la formación resultante de poli(ADP-ribosa) son inducidas por roturas de cadenas de ADN, p. ej., después de la exposición a quimioterapia, radiación de ionización, radicales sin oxígeno u óxido nítrico (NO). Las proteínas aceptoras de poli(ADP-ribosa), incluyendo histonas, topoisomerasas, ADN y ARN polimerasas, ADN ligasas y endonucleasas dependientes de Ca^{2+} y Mg^{2+}, están implicadas en el mantenimiento de la integridad del ADN.

Ya que este proceso de transferencia de ADP-ribosa celular está asociado con la reparación de la rotura de la cadena de ADN en respuesta al daño del ADN causado por la radioterapia o quimioterapia, puede contribuir a la resistencia que a menudo se presenta en distintos tipos de terapias de cáncer. En consecuencia, la inhibición de PARP puede retardar la reparación del ADN intracelular y aumentar los efectos antitumorales de terapia de cáncer. En realidad, los datos in vitro e in vivo muestran que muchos inhibidores de PARP potencian los efectos de la radiación de ionización o fármacos citotóxicos, como agentes metilantes de ADN. Por lo tanto, los inhibidores de la enzima PARP son útiles como agentes quimioterapéuticos complementarios para el cáncer.

Los inhibidores de PARP son adicionalmente útiles en la terapia de enfermedades cardiovasculares. La isquemia, una deficiencia de oxígeno y glucosa en una parte del organismo, puede ser provocada por una obstrucción en el vaso sanguíneo que suministra a esa área o una hemorragia masiva. Dos formas graves, ataque cardiaco y apoplejía, son causantes importantes de muerte en el mundo desarrollado. La muerte celular se produce directamente y también ocurre cuando el área carente se revasculariza. Se están desarrollando inhibidores de PARP para tratar la isquemia/lesiones de reperfusión. Véase, p. ej., Zhang, "PARP inhibition: a novel approach to treat ischemia/reperfusion and inflammation-related injuries", Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines (1999), Ashley Publications Ltd. Se ha demostrado que la inhibición de PARP protege contra isquemia de miocardio y daño de reperfusión (Zingarelli et al., "Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly (ADP-ribose) synthetase", Cardiovascular Research (1997), 36:205-215).

Los inhibidores de la enzima PARP también son inhibidores útiles de la neurotoxicidad como consecuencia de apoplejías, trauma cerebral y enfermedades neurodegenerativas. Después de la isquemia cerebral, la distribución de células con acumulación de poli(ADP-ribosa), es decir, las áreas en las que se activó la PARP, corresponden a las regiones de daño isquémico (Love et al., "Neuronal accumulation of poly(ADP-ribose) after brain ischaemia", Neuropathology and Applied Neurobiology (1999), 25:98-103). Se ha demostrado que la inhibición de PARP promueve la resistencia a daño cerebral después de una apoplejía (Endres et al., "Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase", J. Cerebral Blood Flow Metab. (1997), 17:1143-1151; Zhang, "PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia", Cambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities, Sept. 18-24, 1998, Las Vegas, Nevada).

Se cree que la activación de PARP por daño al ADN cumple una función en la muerte celular como consecuencia de un trauma cerebral y enfermedades neurodegenerativas, como también apoplejías. El ADN es dañado por cantidades excesivas de NO producidas cuando se activa la enzima NO sintasa como resultado de una serie de eventos iniciados por la liberación del glutamato del neurotransmisor de terminales nerviosas despolarizadas (Cosi et al., "Poly(ADP-Ribose) Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents", Ann. N.Y. Acad. Sci., (1997), 825:366-379). Se cree que la muerte celular ocurre como consecuencia de la depleción de energía a medida que la reacción catalizada de la PARP consume NAD^{+}.

La enfermedad de Parkinson es un ejemplo de una afección degenerativa cuya progresión puede prevenirse con la inhibición de PARP. Mandir et al han demostrado que los ratones que carecen del gen para PARP "carecen drásticamente" de los efectos de la exposición a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), una neurotoxina que causa el parkinsonismo en seres humanos y animales (Mandir et al, "Poly(ADP-ribose) polymerase activation mediates 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridine (MPTP)-induced parkinsonism", Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. (1999), 96:5774-5779). La MPTP activa potentemente la PARP exclusivamente en neuronas que contienen dopamina de la sustancia negra, la parte del cerebro cuya degeneración se asocia con la manifestación del parkinsonismo. En consecuencia, los inhibidores potentes de PARP pueden demorar el inicio y el desarrollo de esta afección causante de discapacidad.

A su vez, la inhibición de PARP deberá ser un enfoque útil para el tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con la senescencia celular, como el envejecimiento de la piel, a través de la función de la PARP en la señalización del daño del ADN. Véase, p. ej., la patente estadounidense Nº 5.589.483.

La inhibición de PARP también se está estudiando a nivel clínico para prevenir la aparición de diabetes mellitus insulino-dependiente en individuos susceptibles (Saldeen et al, "Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase", Mol. Cellular Endocrinol. (1998), 139: 99-107). En modelos con diabetes Tipo I inducida por toxinas tales como estreptozocina y aloxano que destruyen las células de los islotes pancreáticos, se ha demostrado que los ratones inactivados que carecen de PARP son resistentes a la destrucción celular y el desarrollo de diabetes (Pieper et al., "Poly (ADP-ribose) polymerase, nitric oxide, and cell death", Trends Pharmacolog. Sci. (1999), 20: 171-181; Burkart et al, "Mice lacking the poly(ADP-ribose) polymerase gene are resistant to pancreatic beta-cell destruction and diabetes development induced by streptozocin", Nature Medicine (1999), 5: 314-319). La administración de nicotinamida, un inhibidor débil de PARP y un depurador de radical libre, previene el desarrollo de diabetes en un modelo de diabetes autoinmune espontáneo, el ratón diabético no obeso (Pieper et al, ibid.). En consecuencia, los inhibidores de PARP potentes y específicos pueden ser útiles como agentes terapéuticos para prevenir la diabetes.

La inhibición de PARP es también un enfoque para tratar las afecciones inflamatorias tales como artritis (Szabo et al, "Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase in collagen-induced arthritis", Portland Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo. "Role of Poly(ADP-ribose) Synthetase in Inflammation", Bur. J. Biochem. (1998), 350(1):1-19; Szabo et al, "Protection Against Peroxinitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase", Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. (1998), 95(7): 3867-72).

La familia de enzimas PARP es extensa. Recientemente, se ha demostrado que las tanquirasas, que se unen a la proteína telomérica TRF-1, un regulador negativo del mantenimiento de la longitud del telómero, tienen un dominio catalítico que es asombrosamente homologo a la PARP y se ha demostrado que tiene actividad de PARP in vitro. Se ha propuesto que la función del telómero en células humanas es regulada por la poli(ADP-ribosil)ación. Los inhibidores de PARP poseen utilidad como herramientas para estudiar esta función. Además, como consecuencia de la regulación de la actividad de la telomerasa por parte de la tanquirasa, los inhibidores de PARP deberían tener utilidad como agentes para la regulación del alcance de la vida celular, p. ej., para uso en terapia de cáncer a fin de reducir el alcance de la vida de las células tumorales, o como agentes terapéuticos antienvejecimiento, ya que se cree que la longitud del telómero está asociada con la senescencia celular.

Se han descrito distintos inhibidores competitivos de PARP. Por ejemplo, Banasik et al ("Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)transferase", J. Biol. Chem. (1992) 267: 1569-1575) examinaron la actividad inhibidora de PARP en más de cien compuestos, de los cuales los más potentes fueron 4-amino-1,8-naftalimida, 6(5H)-fenantridona, 2-nitro-6(5H)-fenantridona y 1,5-dihidroxi-isoquinolina. Griffin et al indicaron la actividad inhibidora de PARP de ciertos compuestos de benzamida (Patente estadounidense Nº 5.756.510; véase también "Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)", Anti-Cancer Drug Design (1995), 10: 507-514), compuestos de bencimidazol (Publicación internacional Nº WO 97/04771) y compuestos de quinalozinona (Publicación internacional Nº WO 98/33802). Suto et al reseñaron la inhibición de PARP mediante determinados compuestos de dihidroisoquinolina ("Dihidroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) polymerase", Anti-Cancer Drug Design (1991), 7: 107-117). Griffin et al han reseñado otros inhibidores de PARP de la clase de quinazolina ("Resistance Modifying Agents, 5, Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)," J. Med. Chem. (1998) 41: 5247-5256). Las publicaciones internacionales Nº WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645 y WO 99/11649 describen distintos compuestos inhibidores de PARP. A su vez, se describen ciertos inhibidores de PARP tricíclicos en la solicitud estadounidense provisional de propiedad común Nº 60/115,431, presentada el 11 de enero de 1999, en nombre de Webber et al.

Geneste et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1978), 13(1), 53-9 describieron estudios en imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepina y derivados de imidazo[1,5,4-ef][1,5]benzodiazepina. Breslin et al examinaron la síntesis y actividad anti-HIV-1 de derivados de 4,5,6,7-Tetrahidro-5-metilimidazo-[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-2(1H)-ona (J. Med. Chem. (1995), 38, 771-793).

No obstante, existe aún la necesidad de compuestos de molécula pequeña que sean inhibidores activos de PARP, especialmente aquellos que tengan propiedades físicas, químicas y farmacocinéticas deseables para aplicaciones terapéuticas.

Sumario de la invención

Por lo tanto, un objeto de la invención es descubrir compuestos inhibidores de PARP de molécula pequeña. Otro objeto es descubrir dichos compuestos que tengan propiedades ventosas para usos terapéuticos.

Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de PARP eficaces:

1

en la que:

X es O o S;

Y es N o CR^{3}, en el que R^{3} es:

H;

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

-C(W)-R^{20}, en el que W es O o S, y R^{20} es: H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo; o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

-CR^{29}=N-R^{30}, en el que R^{29} es H o un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo. S-alquilo, S-arilo, O-alquilo u O-arilo y R^{30} es H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo o NR^{31}R^{32}, en el que R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.

R^{1} es ciano; un grupo alquilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

un grupo alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

C(O)R^{12}, en el que R^{12} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o OR^{19} o NR^{21}R^{22}, en los que R^{19}, R^{21} y R^{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

OR^{13}, en el que R^{13} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

S(O)_{n}R^{16}, en el que n es 0, 1 ó 2, y R^{16} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o NR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

NR^{17}R^{18}, en el que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

C(O)-R^{20}, en el que R^{20} es: H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo; o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o S(O)_{2}NR^{25}N^{26}, en el que R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{2} es H o alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre:

H;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano y amino opcionalmente sustituido y grupos éter (como O-arilo); y

-C(O)-R^{50}, en el que R^{50} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o OR^{51} o NR5^{2}R^{53}, en los que R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

en los que cuando Y es CR^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no son todos H;

en los que se excluye imidazo-[4,5,l-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ona, 9-cloro-5,6-dihidro-2-(fenilmetil)-(número de registro CAPLUS 66596-59-6).

La invención se dirige también a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I.

Preferentemente, los compuestos de la fórmula I tienen una actividad inhibidora de PARP correspondiente a K_{i} de 10 \muM o menos en el ensayo de inhibición de la enzima PARP.

La presente invención se dirige también a composiciones farmacéuticas que comprenden cada una, una cantidad eficaz inhibidora de PARP de un agente seleccionado entre los compuestos de la fórmula I y sus sales, profármacos, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno de sus vehículos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se dirige también al uso de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la enzima PARP. El compuesto de la fórmula I o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables es útil en métodos terapéuticos que comprenden inhibir la actividad de la enzima PARP en el tejido relevante de un paciente, administrando un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Otras realizaciones, objetos y ventajas de la invención serán obvios a partir de la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada y realizaciones preferidas de la invención Agentes inhibidores de PARP:

De acuerdo con una práctica de la técnica, el símbolo 2 se utiliza en fórmulas estructurales de la presente para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente con el núcleo o estructura principal. De acuerdo con otra práctica, en algunas fórmulas estructurales de la presente, los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno unidos no se representan explícitamente, p. ej., 3 representa un grupo metilo, 4 representa un grupo etilo, 5 representa un grupo ciclopentilo, etc.

Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado parafínico de cadena ramificada o recta (lineal) (grupo alifático saturado) que tiene entre 1 y 16 átomos de carbono en su cadena, que en general se pueden representar con la fórmula C_{k}H_{2k+1}, en la que k es un entero entre 1 y 10. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo, y sus isómeros alifáticos simples.

El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado olefínico de cadena ramificada o recta (grupo alifático insaturado que tiene uno o más enlaces dobles) que contiene 2 a 10 átomos de carbono en su cadena. Los alquenilos ilustrativos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo y los distintos pentenilos y hexenilos isoméricos (incluyendo tanto isómeros cis como trans).

El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado de cadena ramificada o recta que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y entre 2 y 10 átomos de carbono en su cadena. Los alquinilos ilustrativos incluyen etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 1-metil-2-butinilo.

El término "carbociclo" se refiere a una estructura de anillo saturada, parcialmente saturada, insaturada o aromática, monocíclica o condensada o no condensada policíclica, que tiene solamente átomos de anillo (no heteroátomos, es decir, átomos de anillo sin carbono). Los carbociclos ilustrativos incluyen grupos cicloalquilo, arilo y cicloalquilarilo.

El término "heterociclo" se refiere a una estructura de anillo saturada, parcialmente saturada, insaturada o aromática, monocíclica o condensada o no condensada policíclica, que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterociclos ilustrativos incluyen grupos heterocicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilheteroarilo.

Un "grupo cicloalquilo" tiene como fin significar una estructura de anillo no aromática, monovalente, monocíclica o policíclica condensada que tiene un total de 3 a 18 átomos de carbono de anillo (pero ningún heteroátomo). Los cicloalquilos ilustrativos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, fenantrenilo y similares.

Un "grupo heterocicloalquilo" tiene como fin significar una estructura de anillo no aromática monovalente, monocíclica o policíclica condensada que tiene un total de 3 a 18 átomos de anillo, incluyendo 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo y similares.

El término "arilo" significa una estructura de anillo aromática, monocíclica o policíclica condensada que tiene un total de 4 a 18 átomos de carbono de anillo (sin heteroátomos). Los grupos arilo ilustrativos incluyen fenilo, naftilo, antracenilo y similares.

Un "grupo heteroarilo" tiene como fin significar una estructura de anillo aromática, monovalente, monocíclica o policíclica condensada, que tiene entre 4 y 18 átomos de carbono, incluyendo entre 1 y 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, tienilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, quinolinilo, quinoxalinilo y similares.

Una "amina" o un "grupo amino" tiene como fin significar el radical -NH_{2}, y aminas "opcionalmente sustituidas" se refiere a grupos -NH_{2} en los que ninguno, uno o dos hidrógenos se reemplazan con un sustituyente adecuado. Las aminas disustituidas pueden tener sustituyentes que cumplen la función de puentes, es decir, forman una estructura de anillo heterocíclica que incluye amina nitrógeno. Un "grupo alquilamino" tiene como fin significar el radical -NHR_{3}, en el que R_{a} es un grupo alquilo. Un "grupo dialquilamino" tiene como fin significar el radical -NR_{a}R_{b}, en el que R_{a} y R_{b} son cada uno independientemente un grupo alquilo.

La expresión "opcionalmente sustituido" tiene como fin indicar que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes, a menos que se especifiquen expresamente sustituyentes opcionales, en cuyo caso la expresión indica que el grupo no está sustituido o está sustituido con los sustituyentes especificados. A menos que se indique lo contrario (p. ej., indicando que un grupo especificado no está sustituido), los distintos grupos anteriormente definidos pueden en general no estar sustituidos o estar sustituidos (es decir, estar opcionalmente sustituidos) con uno o más sustituyentes adecuados.

El término "sustituyente" o "sustituyente adecuado" tiene como fin significar cualquier sustituyente para un grupo que la persona experimentada en la técnica pueda reconocer o seleccionar fácilmente, por ejemplo a través de una prueba de rutina, como farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen hidroxi, halógeno (F, Cl, l o Br), oxo, alquilo, acilo, sulfonilo, mercapto, nitro, alquiltio, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, carboxi, amino (primario, secundario o terciario), carbamoilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio y similares (p. ej., como se ilustra mediante los compuestos ilustrativos descritos en la presente).

Los sustituyentes opcionales preferidos para grupos alquilo y arilo en los compuestos de la invención incluyen halógenos y grupos arilo. Los grupos alquilo sustituidos incluyen alquilos sustituidos con perfluoro y los sustituyentes opcionales para restos alquilo y arilo incluyen halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido con -OH, -NH_{2} o halógeno; -OH; -NO_{2}; -CN; -CO_{2}H; O-alquilo inferior; arilo; -O-arilo; aril-alquilo inferior; -OCHF_{2}; -CF_{3}; -OCF_{3}; -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b}, -OCH_{2}CONR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -SO_{2}R^{a}R^{b}, en los que R^{a} y R^{b} son cada uno independientemente H, alquilo inferior o arilo; y similares. Los restos arilo también pueden estar opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes que forman un puente, por ejemplo -O-(CH_{2})_{z}-O-, en el que z es un entero de 1, 2 ó 3.

Un "profármaco" tiene como fin significar un compuesto que se convierte bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis, o metabólicamente, a un compuesto especificado que es farmacéuticamente activo.

Un "metabolito activo" tiene como fin significar un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el organismo de un compuesto especificado. Los productos metabólicos de un compuesto determinado se pueden identificar usando técnicas en general conocidas en el campo técnico para determinar metabolitos y ensayar su actividad usando técnicas tales como las descritas a continuación.

Los profármacos y los metabolitos activos de un compuesto se pueden identificar usando técnicas de rutina conocidas en el campo técnico. Véanse, p. ej., Bertolini. G. et al, J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan. D. et al, J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor. N., Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard. H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); y Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs. Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al, eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Un "solvato" tiene como fin significar una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que retiene la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" tiene como fin significar una sal que retiene la eficacia biológica de la forma de base o ácido libre del compuesto especificado y que es farmacéuticamente adecuada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, dihidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-l,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metansulfonatos, propansulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos y mandelatos.

Si un compuesto de la invención es una base, se puede preparar una sal deseada a través de cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con: un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o con un ácido orgánico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidilo tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico; alfahidroxiácido tal como ácido cítrico o ácido tartárico; aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico; ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinámico; ácido sulfónico tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico; o similares.

Si un compuesto de la invención es un ácido, se puede preparar una sal deseada a través de cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un metal alcalino o hidróxido de metal alcalino térreo o similar. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen: sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina; amoníaco; aminas primarias, secundarias y terciarias; y aminas cíclicas, como piperidina, morfolina y piperazina; como también sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.

En el caso de compuestos, sales o solvatos que son sólidos, las personas con experiencia en la técnica han de entender que los compuestos, sales y solvatos de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimorfas, las cuales tienen como fin estar dentro del alcance de la presente invención y de las fórmulas especificadas.

En algunos casos, los compuestos de la invención tendrán centros quirales. Cuando están presentes los centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros simples, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diaestereómeros. Todos esos estereoisómeros simples, racematos y sus mezclas tienen como fin estar dentro del amplio alcance de las fórmulas estructurales genéricas (a menos que se indique lo contrario). Preferentemente, no obstante, los compuestos de la invención se utilizan esencialmente en forma ópticamente pura (como ha de entender en general la persona con experiencia en la técnica, un compuesto ópticamente puro es uno que es enantioméricamente puro). Preferentemente, los compuestos de la invención son por lo menos 90% del isómero simple deseado (80% exceso enantiomérico), más preferentemente por lo menos 95% (90% e.e.), incluso más preferentemente por lo menos 97,5% (95% e.e.) y más preferentemente por lo menos 99% (98% e.e.).

Las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula 1 también tiene como fin estar cubiertas por la fórmula general representada. Por ejemplo, cuando R^{1} es OH o SH y Y es N, están disponibles las formas tautoméricas de la fórmula I.

Los grupos R^{1} preferidos para los compuestos de la fórmula I incluyen grupos arilo y heteroarilo no sustituidos, mono y disustituidos; y grupos alquilo sustituidos con grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos. También se prefieren los compuestos en los que R^{1} es: C(O)R^{12}, en el que R^{12} es alquilo o NR^{21}, R^{220}; o S(O)_{n}R^{16}, en el que R^{16} es H o alquilo y n es 0, 1 ó 2 (el átomo de azufre está parcial o totalmente oxidado). R^{2} es preferentemente H o alquilo inferior. R^{4} es preferentemente H o halógeno. R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno preferentemente H o un grupo alquilo o acilo.

En otras realizaciones preferidas de la fórmula I, R^{1} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{2} es H; R^{4} es H o halógeno; R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno H; y X es oxígeno.

En otras realizaciones preferidas de la fórmula I, R^{1} es OH o SH, y Y es N. Más preferentemente, dichos compuestos son los tautómeros de la fórmula I representados por la fórmula II, en la que Z es O o S, R^{2} es alquilo, R^{9} es H o alquilo y todas las otras variables tienen las definiciones ya expuestas:

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En las realizaciones preferidas de la fórmula II, R^{2} es metilo y R^{9} es independientemente H o metilo. R^{4} es H o halógeno, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno H, y X es oxígeno.

En otras realizaciones preferidas, los compuestos inhibidores de PARP se representan mediante la fórmula III:

7

en la que:

Y es tal como se definió anteriormente;

R^{11} es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro y amino, y grupos alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, nitro y amino;
y

R^{14} es H o halógeno.

En realizaciones preferidas de la fórmula III, R^{11} es fenilo mono o disustituido.

Las especies preferidas de la invención incluyen:

8

1000

Las especies especialmente preferidas se describen en los Ejemplos, como Ejemplos 2, 6, 8, 14, 34, 37, 58, 59, 75, 82, 98, 99, 119, 129, 130, 132, 134, 137, 141, 142, 148, 149, 170, 171, 177, 184, 186, 197, 203, 207, 210, 211, 212, 223, 233, 245 y 246.

Métodos y composiciones farmacéuticas

La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, II o III, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables (colectivamente, "agentes") para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la enzima PARP. Por ejemplo, la actividad de la PARP se puede inhibir en tejido de mamíferos administrando dicho agente.

"Tratar" o "tratamiento" tiene como fin significar mitigar o aliviar un daño o una enfermedad en un mamífero, como un ser humano, que está mediado por la inhibición de la actividad de PARP, como por potenciación de terapias anticáncer o inhibición de la neurotoxicidad como consecuencia de apoplejías, trauma cerebral y enfermedades neurodegenerativas. Los tipos de tratamiento incluyen: (a) como uso profiláctico en un mamífero, particularmente cuando el mamífero se encuentra predispuesto a tener la enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado que la padece; (b) inhibición de la enfermedad; y/o (c) alivio total o parcial de la enfermedad.

La invención también provee intervenciones terapéuticas apropiadas en estados de enfermedad o daño en los que la actividad de la PARP es deletérea para un paciente. Por ejemplo, los compuestos tricíclicos de la invención son útiles para tratar el cáncer, la inflamación, los efectos del ataque cardiaco, apoplejía, trauma cerebral y enfermedad neurodegenerativa, y diabetes.

Un método de tratamiento implica mejorar la eficacia de un fármaco citotóxico y/o radioterapia administrada a un mamífero en el curso del tratamiento terapéutico, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un agente inhibidor de PARP (compuesto, sal, profármaco, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable) junto con la administración del fármaco citotóxico (p. ej., topotecan, irinotecan, temozolimida) y/o radioterapia. Los agentes de la invención preferentemente tienen una actividad de potenciación de la citotoxicidad correspondiente a un PF_{50} mayor que 1 en el ensayo de potenciación de citotoxicidad.

Los agentes inhibidores de PARP pueden también utilizarse ventajosamente en un método para reducir la neurotoxicidad como consecuencia de una apoplejía, trauma cerebral y enfermedades neurodegenerativas en un mamífero, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención a un mamífero.

Los agentes inhibidores de PARP de la invención también se pueden utilizar en un método para demorar el inicio de la senescencia celular asociada con el envejecimiento de la piel en un ser humano, que comprende administrar a células del fibroblasto en el ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inhibidor de de PARP.

Además, los agentes también se pueden utilizar en un método para ayudar a prevenir el desarrollo de diabetes mellitus insulino-dependiente en un individuo susceptible, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente.

Adicionalmente, los agentes también se pueden emplear en un método para tratar una afección inflamatoria en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente al mamífero.

A su vez, los agentes también se pueden usar en un método para tratar la enfermedad cardiovascular en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inhibidor de PARP. Más particularmente, un método de intervención terapéutica provisto por la presente invención es un método terapéutico cardiovascular para proteger contra isquemia de miocardio y lesión de reperfusión en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, II o III o una de sus sales, profármacos, metabolitos activos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

La actividad de los agentes de la invención como inhibidores de la actividad de PARP se puede medir a través de cualquier método adecuado conocido o disponible en la técnica, incluyendo a través de ensayos in vivo e in vitro. Un ejemplo de un ensayo adecuado para las mediciones de actividad es el ensayo de inhibición de la enzima PARP descrito en la presente.

La administración de los compuestos de la fórmula I, II o III y sus profármacos, sales, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables se puede efectuar de acuerdo con cualquiera de los modos generalmente aceptados de administración existentes en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen administración intravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Se prefieren la administración oral e intravenosa.

Un agente de la invención puede administrarse como una composición farmacéutica en cualquier forma farmacéutica reconocible como adecuada para la persona experimentada en la técnica. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o liofilizadas, como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también incluir excipientes, diluyentes, vehículos y portadores adecuados, como así también otros agentes farmacéuticamente activos (incluyendo agentes inhibidores de PARP), dependiendo del uso que se tenga como fin.

Aquellos con experiencia en la técnica en general conocen o pueden determinar rutinariamente los métodos aceptables para preparar formas farmacéuticas adecuadas de las composiciones. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar siguiendo las técnicas convencionales del químico farmacéutico que comprende etapas tales como mezclar, granular y comprimir, cuando es necesario, para formas en comprimido, o mezclar, llenar y disolver, como es apropiado para producir los productos deseados para administración intravenosa, oral, parenteral, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraocular, intraaural y/o rectal.

En las composiciones farmacéuticas, se pueden emplear portadores, diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables sólidos o líquidos. Los vehículos ilustrativos sólidos incluyen almidón, lactosa, dihidrato de sulfato de calcio, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos ilustrativos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, disolución salina y agua. El vehículo o diluyente puede incluir un material adecuado de liberación prolongada, como glicerilmonoestearato o glicerildiestearato, solo o con una cera. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación puede tener la forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril (p. ej., disolución) o una suspensión líquida no acuosa o acuosa.

Una dosis de la composición farmacéutica contiene por lo menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inhibidor de PARP (es decir, un compuesto de la fórmula I, II o III, o una de sus sales, profármacos, metabolitos activos o solvatos farmacéuticamente aceptables) y preferentemente contiene una o más unidades de dosificación farmacéutica. La dosis seleccionada se puede administrar a un mamífero, por ejemplo un paciente humano, en necesidad de tratamiento de una afección mediada por la inhibición de la actividad de PARP, a través de cualquier método conocido o adecuado para administrar la dosis, incluyendo: forma tópica, por ejemplo, como un ungüento o crema; forma oral; forma rectal, por ejemplo, como un supositorio; forma parenteral por inyección; o continuamente por infusión intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraaural o intraocular. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" tiene como fin significar la cantidad de un agente que, cuando se administra a un mamífero en necesidad del mismo, es suficiente para efectuar el tratamiento para el daño o la enfermedad mediada por la inhibición de la actividad de PARP. La cantidad de un agente determinado de la invención que será terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el agente particular, la enfermedad y su gravedad, la identidad del mamífero en necesidad del mismo, cuya cantidad puede determinarse rutinariamente por aquellos experimentados en la técnica.

Se ha de apreciar que las dosis reales de los agentes inhibidores de PARP usadas en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se seleccionarán de acuerdo con las propiedades del agente particular que se esté utilizando, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio particular, y el hospedante y la afección que se estén tratando. Aquellos con experiencia en la técnica pueden averiguar la dosis óptima para un conjunto determinado de afecciones, usando pruebas convencionales para determinación de dosis. Para administración oral, p. ej., una dosis que se puede emplear está comprendida entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 mg/kg peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos en intervalos apropiados.

Procedimientos sintéticos

Los agentes inhibidores de PARP de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación, como aquel de los siguientes procedimientos generales.

Procedimiento general A

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En este procedimiento, se alquiliza una anilina orto-sustituida (Ia) a un intermedio N-sustituido (IIa), que además se puede convertir a una cetona cíclica (IIIa). La cetona (IIIa) se puede transformar en un compuesto de la fórmula I vía rutas alternativas. Cuando Q es un grupo nitro, se puede reducir a la amina correspondiente y utilizarse adicionalmente en una reacción con un cloruro de ácido para proveer el intermedio de cetona tricíclico (IVa). La expansión del anillo de (IVa) produce una amida tricíclica con fórmula I (Y = N, X = O), que además se puede derivatizar. Una ruta más preferida y alternativa para la conversión de una cetona (IIIa) a 1 (Y = N) o II (Z = O, S) comprende llevar a cabo primero la etapa de expansión del anillo para producir la amida intermedia (Va), seguida por la reducción del grupo nitro y la ciclización con un cloruro ácido, aldehído o cualquier reactivo usado para formar una urea o tiourea. El producto formado también puede derivatizarse adicionalmente. Para el intermedio (IIIa), cuando Q es un grupo saliente apropiado, no obstante, se puede transformar en un derivado de acetileno (Va) en el que Q es C\equivC-R_{1}, que además se convierte a l (Y = CH). El producto formado también puede derivatizarse adicionalmente.

Procedimiento general B

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Bajo este esquema de reacción, se alquiliza una indolina (Ib) al intermedio N-sustituido (IIb), que además se convierte a cetona tricíclica (IIIb). La cetona tricíclica (IIIb) se expone a condiciones para la expansión del anillo y se oxida para producir los compuestos de la fórmula I (Y = CH), que adicionalmente se puede derivatizar.

Procedimiento general C

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En este procedimiento, un ácido nitro-antranílico (Ic) o anhídrido nitro-isotoico (IIc) se transforma en una aminoacilbenzamida intermedia (IIIc). Este intermedio se transforma además en la imina cíclica orto-nitro (IVc). Las funcionalidades nitro e imina se reducen concomitantemente con posterior ciclización con un aldehído, cloruro de ácido o reactivo utilizado para formar una urea o tiourea, produciendo los compuestos de la fórmula I (Y = N) o II (Z= 0, S).

Procedimiento general D

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Los compuestos de la fórmula I (Y = N) o II (Z = 0, S) también se pueden preparar vía una ruta alternativa a partir del intermedio Va (Q = NO_{2}). Se convierte primero ácido nitro-antranílico (Ic) a éster de ácido nitro-benzoico (Id), en el que X es un haluro o un grupo saliente apropiado, con posterior ciclización a Va con una etilendiamina apropiada.

Más particularmente, los siguientes esquemas de reacción son útiles en la preparación de los compuestos ilustrados de la invención.

Esquema 1

13

En este esquema, la 2-nitroanilina A (R^{40} = H, F) es N-alquilada con acrilonitrilo para producir B. El grupo nitrilo de B se hidroliza a ácido carboxílico C, que se somete a condiciones de ciclización intramolecular del tipo Friedel-Craft para formar la cetona D. La nitro-cetona D se reduce a la diamino-cetona G, que se somete a ciclización a H (R^{1} =
arilo, alquilo) cuando se expone a un aldehído o cloruro de ácido. La cetona tricíclica H se puede transformar vía una reacción del tipo Schmidt con NaN_{3} y ácido a la lactama tricíclica I. Alternativa y preferentemente, la nitro-cetona D se transforma primero en la lactama tricíclica E vía la reacción Schmidt, se reduce a la diamino-lactama F y se expone adicionalmente a un aldehído, cloruro de ácido, CS_{2}, tiofosfógeno, tiocarbonildiimidazol o reactivo equivalente para formar I (R^{1} = arilo, alquilo, SH). La diamino-lactama F puede también convertirse en la lactama tricíclica J cuando se expone a fosfógeno, carbonildiimidazol o reactivo equivalente. En todos los casos, I puede opcionalmente modificarse en R^{1}.

Esquema 1a

Ruta alternativa al intermedio E

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En este esquema, el ácido 3-nitroantranílico Z (R^{40} = H) se convierte al éster metílico FF (R^{40} = H). La diazotización del grupo amino de FF (R^{40} = H) y la halogenación lo transforman en bromuro GG (R^{40} = H). La lactama cíclica E (R^{40} = H) se forma por desplazamiento del bromuro y la subsiguiente ciclización con etilendiamina.

\newpage

Esquema 2

15

Aquí, la 2-yodoanilina K se alquiliza con \beta-propiolactona para producir L, que se somete a condiciones de ciclización intramolecular del tipo Friedel-Craft para formar la cetona M. La yodo-cetona M se transforma en yodo-lactama N vía una reacción del tipo Schmidt con NaN_{3} y ácido. El intermedio N se convierte al acetileno sustituido correspondiente O, en el que R^{1} es arilo, alquilo, H o -Si(alquilo)_{3}, usando una reacción catalizada con metal, típicamente empleando tanto paladio como cobre (I). La lactama tricíclica P se forma exponiendo adicionalmente el acetileno O a una reacción catalizada con metal, típicamente usando paladio. P se modifica opcionalmente en R^{1} y R^{10}.

Esquema 3

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En este esquema, la indolina Q se N-alquiliza con acrilonitrilo para producir R. El grupo nitrilo de R se hidroliza al ácido carboxílico S, que se somete a condiciones de ciclización intramolecular del tipo Friedel-Craft para formar la cetona T. La cetona tricíclica T se expone a condiciones de reacción de expansión de anillo del tipo Schmidt con NaN_{3} y ácido para formar la lactama tricíclica U. El intermedio U se oxida para producir V, que luego puede además modificarse. Por ejemplo, V puede halogenarse o formilarse a W, en el que R^{10} = I, CHO. En todos los casos, W se modifica opcionalmente en R^{10}. El producto W también puede halogenarse al producto X, en el que la fórmula variable X es yodo. El producto X se puede transformar vía una reacción catalizada con metal (típicamente con paladio como el catalizador) a una cantidad de lactamas tricíclicas P diferentes, en las que R^{1} es arilo, etc. P puede opcionalmente modificarse en R^{1} y R^{10}.

\newpage

Esquema 4

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En este esquema, el ácido 3-nitroantranílico Z (R^{40} = H) se convierte de forma secuencial a la amida intermedia AA y a la imina cíclica BB, las cuales usualmente no están aisladas, pero se somete adicionalmente a hidrogenación para formar la diamino-lactama cíclica CC, en la que R^{7} o R^{8} es H, alquilo o arilo. Cuando CC (uno de R^{7} y R^{8} debe ser H) se expone adicionalmente a un aldheído, cloruro de ácido, CS_{2}, tiofósgeno, tiocarbonildiimidazol o reactivo equivalente, se forma la lactama tricíclica DD (R^{1} = arilo, alquilo, SH; R^{7} o R^{8} = H, alquilo o arilo). La diamino-lactama CC puede también convertirse a la lactama tricíclica EE cuando se expone a fosfógeno, carbonildiimidazol o reactivo equivalente. En todos los casos, DD y EE se modifican opcionalmente en R^{1}, R^{7} y/o R^{8}.

Ejemplos

La invención se ilustra más detalladamente por referencia a los siguientes ejemplos específicos. A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes y partes son en peso y todas las temperaturas son en grados Celsius. En los siguientes ejemplos, las estructuras de los compuestos se confirmaron mediante uno o más de los siguientes: espectroscopía de resonancia magnética de protones, espectroscopía infrarroja, microanálisis elemental, espectrometría de masas, cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de alta resolución y punto de fusión.

Los espectros de resonancia magnética de protones (^{1}H RMN) se determinaron usando un espectrómetro de 300 megahertz Tech-Mag, Bruker Avance 300DPX o Bruker Avance 500 DRX que funciona a una intensidad de campo de 300 ó 500 megahertz (MHz). Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm, \delta) a campo más abajo a partir de un estándar de tetrametilsilano interno. Alternativamente, se hizo referencia a los espectros de ^{1}H RMN como a señales de disolvente prótico residual de la siguiente manera: CHCl_{3} = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm; C_{6}HD_{5} = 7,15 ppm. Las multiplicidades pico están diseñadas de la siguiente manera: s = singlete: d = duplete; dd = duplete de dupletes; t = triplete; q = cuartete; br = resonancia amplia; y m = multiplete. Las constantes de acoplamiento se expresan en Hertz (Hz). Los espectros de absorción infrarroja (IR) se obtuvieron usando un espectrómetro de la serie Perkin-Elmer 1600 o Midac Corporation FTIR. Los microanálisis elementales fueron realizados por Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) o Galbraith Laboratories (Nashville, TN) y produjeron los resultados para los elementos especificados dentro de \pm0,4% de los valores teóricos. La cromatografía en columna rápida se realizó usando gel de Sílice 60 (Merck Art 9385). La cromatografía en capa fina analítica (TLC) se efectuó usando placas prerrecubiertas de Sílice 60 F_{254} (Merck Art 5719). La HPLC analítica se efectuó utilizando un sistema Hewlett Packard (HP) Serie 1100 Quaternary, equipado con un conjunto detector de longitud de onda variable HP 1100 a 254 nm; sensibilidad 0,02 a 50 AUFS. Se utilizó una columna Pheomenex Prodigy 5 ODS (3) (250 mm x 4,6 mm; 5 \mum). Típicamente, se usó a partir de allí una fase móvil gradiente, comenzando con 90% H_{2}O con 0,1% TFA, 10% CH_{3}CN con 0,1% TFA hasta 20 minutos (min), luego 35% H_{2}O con 0,1% TFA, 65% CH_{3}CN con 0,1% TFA hasta 25 min, luego 10% H_{2}O con 0,1% TFA, 90% CH_{3}CN con 0,1% TFA. Caudal = 1 ml/min. La HPLC preparativa se llevó a cabo utilizando un módulo manométrico modelo Gilson 806, equipado con una mezcladora dinámica Gilson 811c, dos bombas Gilson 306, un trasvasador de líquidos Gilson 215 y un conjunto detector visible/UV Gilson Modelo 119 a 214 ó 220 y 254 nm; sensibilidad 0,02 a 50 AUFS. Se empleó una columna Metasil AQ C18 (250 mm x 212 mm; 10 \mum). Típicamente, se utilizó una fase móvil gradiente, comenzando con 90% H_{2}O con 0,1% TFA, 10% CH_{3}CN con 0,1% TFA hasta 2 min, luego alcanzando 35% H_{2}O con 0,1% TFA, 65% CH_{3}CN con 0,1% TFA después de 22 min o 90% NH^{4}OA_{C} 0,1M, 10% CH_{3}CN hasta 2 min, luego alcanzando 100% CH_{3}CN después de 22 min. Caudal = 25 ml/min. Los puntos de fusión (pf) se determinaron en un aparato MelTemp y no se corrigieron. Todas las reacciones se llevaron a cabo en matraces sellados con septo bajo una leve presión positiva de argón, a menos que se observe lo contrario. Todos los disolventes comerciales fueron de grado reactivo o mejor y se utilizaron tal como fueron provistos.

Las siguientes abreviaturas pueden utilizarse en la presente; Et_{2}O (éter dietílico); DMF (N, N-dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); MeOH (metanol); EtOH (etanol); EtOAc (acetato de etilo); THF (tetrahidrofurano); Ac (acetilo); Me (metilol); Et (etilo); y Ph (fenilo).

Ejemplo 1 1-Fenil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

18

(a) Intermedio a - 3-(2-Nitrofenilamino)-propionitrilo (Maryanoff et al., J. Med. Chem. 38,16 (1995))

Se disolvió 2-nitroanilina (22,4 g, 159 mmol) en 1,4-dioxano (160 ml). Se añadió acrilonitrilo (12,68 ml, 190 mmol) al matraz de reacción seguido de 0,50 ml de hidróxido de piridintrimetilamonio, disolución al 40% en peso en metanol (Triton B). La reacción levemente exotérmica se dejó agitar durante 1 hora (h), después de lo cual se eliminó el disolvente in vacuo. El sólido bruto se trituró con Et_{2}O para eliminar parte del color oscuro. El producto se recristalizó con EtOAc para producir 24,07 g (79% rendimiento) de un sólido anaranjado: pf = 112-115ºC (Lit. 109-112ºC (Kamenka et al., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973); publicación de patente alemana DE 2056215)); R_{f} = 0,18 (30% EtOAc/hexanos); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,77 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,76 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52-7,55 (m, 1H), 8,21 (br, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz).

(b) Intermedio b Ácido 3-(2-nitrofenilamino)-propiónico (Kamenka et al., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973))

Se disolvió 3-(2-nitrofenilamino)-propionitrilo a (25,45 g, 133,12 mmol) en MeOH (250 ml). Se añadió una disolución al 10% de NaOH (250 ml) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3,5 horas. Se eliminó el MeOH in vacuo, y el residuo se disolvió en H_{2}O y se acidificó hasta pH = 2-3 con HCl al 10%. El precipitado resultante se filtró y se lavó con H_{2}O y se secó durante toda la noche al vacío. El producto (26,47 g, 95%) se obtuvo como un sólido amarillo: pf = 146-147ºC (Lit. = 144-145ºC); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,81 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,69-3,72 (m, 2H), 6,70-6,73 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,48-7,51 (m, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz).

(c) Intermedio c -8-Nitro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona (Kamenka et al., J. Heterocycl. Chem. 10.459 (1973))

Se añadió el ácido 3-(2-nitrofenilamino)-propiónico b (26,89 g, 127,93 mmol) a un matraz que contenía el Reactivo de Eaton agitado (P_{2}O_{5}, 7,5% en peso en ácido metansulfónico) (562 g, 375 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 70-80ºC durante 1,5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, después de lo cual se agregó hielo. El producto se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se disolvió en benceno caliente y se filtró a través de papel para eliminar algunos sólidos blancos. El volumen de disolvente se redujo hasta que el producto comenzó a cristalizarse. Los sólidos se filtraron y se lavaron con Et_{2}O, produciendo 11,41 g (46%): pf = 150-152ºC (Lit. = 144-145ºC); R_{f} = 0,26 (30% EtOAc/hexanos); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,83 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,80-3,85 (m, 2H), 6,76-6,81 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,35 (br, 1H), 8,41 (dd, 1H, J = 8,4, 1,5 Hz).

(d) Intermedio d -N-(4-Oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)benzamida

Se disolvió 8-nitro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona c (0,39 g, 2,05 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (13 ml) y se dispuso bajo una atmósfera de argón. A esta disolución se le añadió Pd/C al 10% (0,06 g) y el matraz se evacuó y se dispuso dos veces bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró el catalizador y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml) y se añadió una disolución de 4M HCl/dioxano (1,07 ml) y se agitó durante 5 min. El disolvente se eliminó in vacuo y los sólidos residuales se trituraron con Et_{2}O. Estos sólidos se filtraron y se lavaron con Et_{2}O adicional para producir 0,44 g (92%) del intermedio de diamina, que se usó sin purificación adicional. La diamina (0,41 g, 1,76 mmol) se disolvió en piridina (9 ml) y se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,02 g, 0,18 mmol) con posterior adición de cloruro de benzoilo (0,23 ml, 1,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente (TA), momento en el cual se eliminó el disolvente in vacuo. Se añadió tolueno y la disolución se volvió a concentrar al vacío para eliminar toda piridina residual. El residuo sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera, seguido de secado sobre MgSO_{4}. La filtración y la eliminación de disolvente produjeron el producto bruto, que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (30-70% EtOAc/hexanos) produciendo 0,28 g (59%) de un sólido color oro. Se recristalizó una pequeña muestra analítica (MeOH/EtOAc): pf = 232-234ºC; R_{f} = 0,13 (50% EtOAc/hexanos); IR(KBr) 1657, 1607, 1516 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,51-2,59 (m, 2H), 3,44-3,49 (m, 2H), 6,42 (br, 1H), 6,63-6,68 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,50-7,63 (m, 4H), 8,02-8,05 (m, 2H), 9,72 (s, 1H). LRMS (M+H) 267.

(e) Intermedio e -2-Fenil-4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona

Se disolvió el intermedio de anilida d (0,032 g, 0,12 mmol) en EtOH (2,5 ml). Se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (0,13 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 45 min. La mezcla se vertió en una disolución de EtOAc/ NaHCO_{3} sat. Se separó la fase orgánica y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (3-10% EtOAc/hexanos) para producir 0,23 g (77%) de un sólido blanco: pf = 114-118ºC; R_{f} = 0,16 (30% EtOAc/hexanos); IR(KBr) 1690, 1609, 1457 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,10 (t, 2H, J; 6,9 Hz), 4,78 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 4H), 7,96-7,98 (m, 3H), LRMS (M+) 248.

(f) Preparación del compuesto del título

Se añadió ácido metansulfónico (5 ml) a un matraz que contenía el intermedio e (0,14 g, 0,55 mmol) a 0ºC. Se eliminó el baño de hielo y se añadió NaN_{3} (0,05 g, 0,72 mmol) en porciones mientras se mantenía cuidadosamente bajo control la separación del gas nitrógeno.

La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, momento en el cual se vertió en hielo.

El pH de la disolución se llevó a 8,5 con NaOH acuoso (ac.) al 10%. El producto se extrajo tres veces con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente. El producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (50-75% EtOAc/hexanos) para producir 0,108 g (75%) de un sólido blanco: pf = 255-257ºC; R_{f} = 0,13 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1661, 1478 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,57-7,60 (m, 3H), 1,85-7,91 (m, 4H), 8,43 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{16}H_{13}N_{3}O 263,1059 (M^{+}), experimental 263,1068. Anal. (C_{16}H_{13}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo 2 1-(4-Fluoro-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,79a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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(a) Intermedio f -9-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Se añadió el Intermedio c en porciones, 8-nitro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona (1,96 g, 10,2 mmol) a un matraz que contenía ácido metansulfónico agitado (50 ml), mientras se mantenía la temperatura debajo de 40ºC con un baño de agua. Se añadió cuidadosamente NaN_{3} (0,86 g, 13,24 mmol) en porciones pequeñas, manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC y manteniendo bajo control la separación de gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h más y luego se vertió en hielo. El pH de la mezcla se ajustó hasta 10 con NaOH al 10% acuoso y los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con H_{2}O para producir 1,46 g del producto bruto. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron, y se eliminó el disolvente para proveer 0,57 g adicionales del producto bruto. El material combinado se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (20% EtOAc/CHCl_{3}) para producir 1,80 g (86%) de un sólido anaranjado: pf = 190-192ºC; R_{f} = 0,11 (40% EtOAc/CHCl_{3}); IR (KBr) 1653, 1603, 1262 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,33-3,35 (m, 2H), 3,61-3,64 (m, 2H), 6,72-6,75 (m, 1H), 8,12-8,14 (m, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,68 (s, 1H). LRMS (M^{+}) 207. Anal. (C_{9}H_{9}N_{3}O_{3}) C, H, N.

(b) Compuesto del título

En una botella agitadora Parr, el intermedio f, 9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (3,0 g, 14 mmol) se disolvió en EtOAc (70 ml) y ácido acético glaciar (30 ml). A esta disolución se le añadió Pd/C al 10% (0,60 g) y la mezcla de reacción se dispuso en un aparato de hidrogenación Parr bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi. Después de agitar durante 12 horas, el catalizador se filtró y se lavó con AcOH y EtOAc. Los disolventes se eliminaron al vacío. Se añadió EtOAc al residuo y se precipitó el producto. Los sólidos se lavaron con EtOAc. Se obtuvo un segundo cultivo a partir de los lavados con EtOAc. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para producir 2,24 g (87%) de la diamina intermedia g (9-amino-l,2,3-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona) como un sólido marrón, que se usó sin mayor purificación. La diamina g (0,22 g, 1,27 mmol) se disolvió en piridina (7 ml) y se añadió cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,17 ml, 1,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 días, momento en el cual el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice (60-90% EtOAc/hexanos) para producir 0,12 g (33%) de un sólido blanco: pf = 264-266ºC; R_{f} = 0,13 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1653, 1601, 1480, 1223 cm^{-}1; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 4,43-4,44 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{16}H_{12}N_{3}OF 281,0964 (M+), experimental 281.0963. Anal. (C_{16}H_{12}N_{3}OF) C, H, N.

Método alternativo para la preparación del intermedio f:

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(c) Intermedio a' Éster metílico de 2-amino-3-nitro-benzoico

Se convirtió ácido 2-amino-3-nitro-benzoico (6,30 g, 34,6 mmol) al cloruro de ácido correspondiente, sometiendo a reflujo en cloruro de tionilo puro. Después de la eliminación del exceso de cloruro de tionilo y el secado al vacío, el cloruro de ácido en bruto se suspendió en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente una disolución de 20 ml de MeOH en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} vía un embudo de adición. La reacción se agitó durante toda la noche mientras se calentaba a TA. La disolución se concentró luego y se purificó por cromatografía en columna para producir 5,40 g (78%) de producto como un sólido amarillo. (Un método alternativo abarca la esterificación de Fisher. El ácido se puede disolver en una cantidad apropiada de MeOH, enfriado hasta 0ºC y saturado con gas de HCl. La reacción se calienta luego hasta reflujo, hasta que se forma el éster).

21

(d) Intermedio b' Éster metílico del ácido 2-bromo-3-nitro-benzoico

Se disolvieron éster metílico del ácido 2-amino-3-nitro-benzoico (5,00 g, 25,5 mmol) y bromuro de cobre (II) (6,80 g, 30,5 mmol) en 125 ml de acetonitrilo a 0ºC. A esta disolución se le añadieron 4,5 ml de nitrito de terc-butilo (37,8 mmol). La reacción, después de agitar durante toda la noche y calentar a 23ºC, se vertió en 200 ml de HCl al 10% y se extrajo 4 veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 10%, agua y salmuera saturada, se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron in vacuo para producir 6,00 g (90%) de producto como un sólido amarillo claro, que se utilizó sin purificación adicional: IR (KBr) 1736, 1529, 1429, 1363, 1292, 1275, 1211, 1138, 1035, 976, 885, 814, 767, 733, 706cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDC_{3}) \delta 3,98 (s, 3H), 7,53 (1, 1H, J = 7,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,7 Hz). Anal. (C_{8}H_{6}BrNO_{4}) C, H, N.

22

(e) 9-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (Intermedio f)

Se disolvieron éster metílico del ácido 2-bromo-3-nitro-benzoico (0,50 g, 1,92 mmol) y 1,2-etilendiamina (250 \muL, 3,74 mmol) en 5 ml de DMA. La disolución se calentó hasta 100ºC durante toda la noche. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de NaH_{2}PO_{4} 1 M, y se dispuso en el refrigerador durante 4 horas. El sólido rojo-anaranjado resultante se recogió por filtración para producir 256 mg (1,23 mmol, 64% rendimiento) de producto. La capa acuosa estaba todavía con gran color y la presencia de producto se confirmó por HPLC. Esta disolución se extrajo luego con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}), filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía en columna, usando un gradiente de 2,5% a 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para producir 125 mg adicionales (0,60 mmol, 31% rendimiento) de producto.

Ejemplo 3 1-Piridin-4-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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El intermedio de diamina g (0,088 g, 0,50 mmol) descrito anteriormente se disolvió en piridina (5 ml). Se añadió hidrocloruro de cloruro de isonicotinilo (0,093 g, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. El disolvente se eliminó in vacuo. Se añadió tolueno al residuo y se concentró al vacío; esto se repitió para eliminar rastros de piridina. El residuo se disolvió en 4:1 CHCl_{3}/iPrOH y se lavó con Na_{2}CO_{3}0,5N. La fase acuosa se separó, se reextrajo tres veces con 4:1 CHCl_{3}/iPrOH y se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (5-10% MeOH/EtOAc) para proveer 0,055 g (42%) de un sólido color tostado: pf = 269ºC (dec); R_{f} = 0,13 (20% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1653, 1609, 1472 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,54-3,55 (m, 2H), 4,51-4,52 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,86-7,87 (m, 2H), 7,91-7,93 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,79-8,80 (m, 2H). HRMS calculada para C_{12}H_{12}N_{4}O 264,2022 (M^{+}), experimental 264,1008. Anal. (C_{15}H_{12}N_{4}O 0.25 H_{2}O) C, H, N.

Los compuestos de los Ejemplos 4-6, 8-11, 14, y 6-68 anteriormente descritos se sintetizaron a partir del intermedio g y el cloruro de ácido apropiado en un modo análogo a aquel ya descrito en el Ejemplo 2 para la preparación de 1-(4-fluoro-fenil)8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona. Los compuestos de los Ejemplos 7, 12 y 15-17 se sintetizaron a partir del intermedio g y el cloruro de ácido apropiado en un modo similar a aquel ya descrito en el Ejemplo 3 para la preparación de 1-piridin-4-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona.

Ejemplo 4 1-(3,4-Difluoro-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

24

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente (TA); el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido blanco (55%): pf = 245-247ºC; R_{f} = 0,18 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1665.1497 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,53-3,54 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{16}H_{11}N_{3}OF_{2} 299,0870 (M^{+}), experimental 299,0857. Anal. (C_{16}H_{11}N_{3}OF_{2}) C, H, N.

Ejemplo 5 1-(2-Cloro-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

25

La temperatura de reacción se mantuvo a 75ºC; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido blanco (50%): pf = 253-255ºC; R_{f} = 0,16 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1665, 1468, 1389 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,58 (m, 2H), 4,09-4,12 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,52-7,72 {m, 4H), 7,91-7,95 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS calculada para C_{16}H_{12}N_{3}OCl 297,0668 (M^{+}), experimental 297,0677. Anal. (C16H_{12}N_{3}OCl 0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 6 1-(3-Fenoxil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

26

(a) Cloruro de 3-fenoxibenzoilo

Este compuesto se preparo tal como se describe en general en la publicación de patente Nº GB 1052390). A ácido 3-fenoxibenzoico (1,95 g, 9,10 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2}(45 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,89 ml, 10,01 mmol) seguido de una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA y el disolvente se eliminó in vacuo. Se absorbió el residuo en Et_{2}O y el líquido se decantó cuidadosamente de cualquier sólido restante. El Et_{2}O se evaporó y el producto bruto resultante se purificó por destilación al vacío de trayecto corto (punto de ebullición = 139ºC /3mm Hg) para producir 1,12 g (53%) de un líquido claro: IR (puro) 1755, 1584 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,02-7,05 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,37-7,49 (m, 3H), 7,70-7,71 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H).

(b) Compuesto del título

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido color crema (49%): pf = 216-219ºC; R_{f} = 0,29 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1661, 1456, 1219 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 3H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,43 (1, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{22}H_{17}N_{3}O_{2} 355,1321 (M^{+}), experimental 355,1308. Anal. (C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo 7 1-Piridin-3-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

27

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido color crema (67%): pf = 250ºC (dec); R_{f} = 0,16 (20% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1663, 1385, 1310 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,56 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,1, 5,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,28 (dt, 1H, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,46 (t, IH, J = 5,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 4,9, 1,3 Hz), 9,05 (d, 1H, J = 1,9 Hz). HRMS calculada para C_{15}H_{12}N_{4}O 264,1011 (M^{+}), experimental 264,1013. Anal. (C_{15}H_{12}N_{4}O 0.4H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 8 1-Tiofen-2-il-8,9-dihidro-7H-7,2,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

28

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido blanco (63%): pf = 247-250ºC; R_{f} = 0,21 (5% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1661, 1474, 737 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,59-3,60 (m, 2H), 4,56-4,57 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,84-7,87 (m, 3H), 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{14}H_{11}N_{3}OS 269,0622 (M^{+}), experimental 269,0627. Anal. (C_{14}H_{11}N_{3}OS) C, H, N.

Ejemplo 9 1-Naftalen-1-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

29

La reacción se llevó a cabo a 70ºC; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido blanco (53%): pf =
223-225ºC (dec); R_{f} = 0,18 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1659, 1464, 1312 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,54 (m, 2H), 4,11-4,12 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53-7,64 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 7,1, 1,2 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,96 (dt, 2H, J = 7,7, 1,0 Hz), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{20}H_{15}N_{3}O 313,1215 (M^{+}), experimental 313,1204. Anal. (C_{20}H_{15}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo 10 1-(3-Trifluorometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

30

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido gris claro (53%): pf = 250-252ºC; R_{f} = 0,18 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1669, 1393, 1325 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,53-3,54 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,92 (ddd, 1H, J = 8,5, 8,0, 1,1 Hz), 7,94-7,95 (m, 1H), 7,96-7,97 (m, 1H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,47 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{17}H_{12}N_{3}OF_{3} 331,0932 (M^{+}), experimental 331,0944. Anal. (C_{17}H_{12}N_{3}OF_{3}) C, H, N.

Ejemplo 11 1-Naftalen-2-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

31

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido blanco (32%): pf = 259-261ºC; R_{f} = 0,16 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1659, 1466, 1395, 1308 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,55-3,57 (m, 2H), 4,57-4,59 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,99-8,05 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 2H), 8,45-8,46 (m, 1H), 8,49 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{20}H_{15}N_{3}O 313,1215 (M^{+}), experimental 313,1221. Anal. (C_{20}H_{12}N_{3}O\cdot0.15H_{2}O) C,H,N.

Ejemplo 12 1-Piridin-2-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

32

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido color tostado (52%): pf = 249-250ºC; R_{f} = 0,26 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1659, 1605, 1443 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,57-3,62 (m, 2H), 4,60-5,20 (br, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J = 7,7, 4,9, 1,2 Hz), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,03 (dt, 1H, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,75-8,77 (m, 1H). HRMS calculada para C_{15}H_{12}N_{4}O 264,1011 (M^{+}), experimental 264,1001. Anal. (C_{15}H_{12}N_{4}O) C, H, N.

Ejemplo 13 1-Isoxazol-5-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

33

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido blanco (21%): pf = 226ºC (dec); R_{f} = 0,08 (5% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1661, 1466, 1379 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,61-3,66 (m, 2H), 4,65-4,67 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 7,98-7,80 (m, 1H), 8,50 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 2,0 Hz). HRMS calculada para C_{13}H_{10}N_{4}O_{2} 254,0804 (M^{+}), experimental 254,0798. Anal. (C_{13}H_{10}N_{4}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo 14 1-(4-Cloro-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

34

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido color marfil (47%): pf = 272-274ºC; R_{f} = 0,26 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1663, 1597, 1464, 1408 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,54 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,86-7,92 (m, 4H), 8,44-8,47 (m, 1H). HRMS calculada para C_{16}H_{12}N_{3}OCl 297,0669 (M^{+}), experimental 297,0667. Anal. (C_{16}H_{12}N_{3}OCl) C, H, N.

Ejemplo 15 1-(2-Cloropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

35

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido amarillo (47%): pf = 265ºC (dec); R_{f} = 0,20 (5% MeOH/EtOAc); IR, (KBr) 1661, 1607, 1464, 1399 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,35-3,39 (m, 2H), 3,54-3,55 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 4H), 8,50 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,2 Hz). HRMS calculada para C_{15}H_{11}N_{4}OCl 298,0621 (M^{+}), experimental 298,0617. Anal. (C_{15}H_{11}N_{4}OCl 0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 16 1-[3-(Piridin-3-iloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

36

(a) sal de hidrocloruro del ácido 3-(piridin-3-iloxi)-benzoico

Se sometió a reflujo una disolución de metil 3-(piridin-3-iloxi)benzoato (Butler et al., J. Med. Chem. 24, 346 (1981), 0,229 g, 1,0 mmol) en HCl 6N (2 ml) durante 18 horas. La disolución se concentró en alto vacío y se secó a 60ºC al vacío para producir 0,244 g (97%) de un sólido color tostado: pf = 208-210ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,46 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,60 (dd, 1H, J = 5,1, 0,9 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 9,30-11,90 (br, 2H). Anal. (C_{12}H_{10}NO_{3}Cl) C, H, N.

(b) cloruro de 3-(piridin-3-iloxi)-benzoilo

Este cloruro de ácido se preparó a partir de la sal de HCl de 3-(piridin-3-iloxi)-benzoico, tal como se describió anteriormente para el cloruro de 3-fenoxibenzoilo, excepto que el producto no se purificó (99%, sólido blanco): IR (KBr) 1751 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,45-7,49 (m, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 7,97-8,01 (m, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H), 8,53-8,55 (m, 1H).

(c) Compuesto del título

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue 72 horas para producir un sólido blanco (55%): pf = 223-225ºC; R_{f} = 0,18 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1665, 1571, 1460 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,44-7,68 (m, 5H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41-8,48 (m, 3H). HRMS calculada para C_{21}H_{16}H_{4}O_{2} 356,1273 (M^{+}), experimental 356,1263. Anal. (C_{21}H_{16}N_{4}O_{2}0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 17 1-[3-(Piridin-4-iloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

37

(a) Metil 3-(piridin-4-iloxi)benzoato (Butler et al, J. Med. Chem. 14, 575 (1971)

Se calentó una disolución de 4-[3-(trifluorometil)fenoxipiridina^{1} (1,89 g, 7,9 mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado (5,4 ml) hasta 120ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se vertió cuidadosamente a MeOH (200 ml). Esta disolución se sometió a reflujo durante 2 horas. La disolución se concentró luego al vacío hasta la mitad de su volumen y se diluyó con 350 ml de Et_{2}O. Se añadió, en porciones, un gran exceso de NaHCO_{3} sólido con agitación, seguido de Na_{2}CO_{3} sólido. Esta suspensión se agitó varias horas hasta que el pH ya no fue ácido. Las sales se filtraron con la ayuda de Celite y se concentró la disolución. El residuo turbio se absorbió en CH_{2}Cl_{2}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se volvió a concentrar para producir 1,62 (89%) de producto puro como un aceite marrón pálido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,84 (s, 3H), 6,96 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,1, 2,5 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,49 (d, 2H, J = 6,0 Hz).

(b) sal de hidrocloruro del ácido 3-(piridin-4-iloxi)-benzoico

Se sometió a reflujo una disolución de metil 3-(piridin-4-iloxi)benzoato (0,229 g, 1,0 mmol) en HCl 6N (2 ml) durante 18 horas. La disolución se concentró en alto vació y se secó a 60ºC al vacío para producir 0,25 g (99%) de un sólido blanco: pf = 230-233ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,48 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,73 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,99 (d, JH, J = 7,8 Hz), 8,80 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 12,8-14,1 (br, 2H). Anal. (C_{12}H_{10}NO_{3}Cl) C, H, N.

(c) Cloruro de 3-(piridin-4-iloxi)-benzoilo

Este cloruro de ácido se preparó a partir de la sal de HCl de 3-(piridin-4-iloxi)-benzoico, tal como se describió previamente para el cloruro de 3-fenoxibenzoilo, excepto que el producto no se purificó (99%, sólido blanco): IR (KBr) 1736, 1709, 1501 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,29-7,32 (m, 2H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,68-8,70 (m, 2H).

(d) Compuesto del título

La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el tiempo de reacción fue de 72 horas para producir un sólido blanco (52%): pf = 245-247ºC; R_{f} = 0,24 (15% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1576, 1264 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,53-3,55 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H), 8,50 (d, 2H, J = 6,2 Hz). HRMS calculada para C_{21}H_{16}N_{4}O_{2} 356,1273 (M^{+}), experimental 356,1264. Anal. (C_{21}H_{16}N_{4}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo 18 4-Fluoro-1-(4-fluoro-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

38

(a) Intermedio h -3-(4-Fluoro-2-nitrofenilamino)-propionitrilo

Usando el procedimiento descrito para preparar el intermedio a, 3-(4-fluoro-2-nitrofenilamino)-propionitrilo, se preparó en 88% rendimiento a partir de 4-fluoro-2-nitroanilina (3,17 g, 19,68 mmol), acrilonitrilo (1,57 ml, 23,61 mmol) y Triton B (0,2 ml) como un sólido cristalino marrón: pf = 140-142ºC; R_{f} = 0,16 (30% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 3380, 3117, 2955, 2251, 1526 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,73-2,76 (m, 2H), 3,69-3,73 (m, 2H), 6,83-6,86 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H, J = 8,9, 3,0 Hz), 8,05 (br, 1H). Anal. (C_{9}H_{8}N_{3}O_{2}F) C, H, N.

(b) Intermedio i - ácido 3-(4-Fluoro-2-nitrofenilamino)-propiónico

El compuesto deseado se preparó siguiendo el procedimiento para producir el intermedio b, usando el intermedio h, 3-(4-fluoro-2-nitrofenilamino)-propionitrilo, para producir 0,94 g (69%) de un sólido marrón-anaranjado: pf = 154-155ºC; IR (KBr) 3391, 1721, 1526 cm^{-l}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,76-2,79 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 6,85-6,88 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9 Hz), 8,07 (br, 1H). Anal. (C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}) C, H, N.

(c) Intermedio j -6-Fluoro-8-nitro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona

Se añadió el intermedio i (0,65 g, 2,84 mmol) al matraz que contenía el reactivo de Eaton en agitación (P_{2}O_{5}, 7,5% en peso en ácido metanosulfónico) (11 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 3,5 horas, luego se enfrió hasta TA, después de lo cual se añadió hielo al matraz. La mezcla de reacción se vertió luego en agua y el producto sólido se filtró y se lavó con más agua. El producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (5-10% EtOAc/hexanos) para producir 0,38 g (64%) de un sólido anaranjado: pf = 155-157ºC; R_{f}= 0,26 (30% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 3389, 3057, 1692, 1514 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,82 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,76-3,81 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H, J = 7,6, 3,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 8,3, 3,2 Hz), 8,15 (br, 1H). Anal. (C_{9}H_{7}N_{2}O_{3}) C, H, N.

(d) Intermedio k - 7-Fluoro-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

El producto deseado se preparó siguiendo el procedimiento para sintetizar el procedimiento f, usando el intermedio j, 6-fluoro-8-nitro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona, para producir 0,33 g (82%) de un sólido marrón rojizo: pf = 215-217ºC; R_{f} = 0,11 (40% EtOAc/CHCl_{3}); IR (KBr) 1651, 1514, 1258, 1161 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,29-3,36 (m, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H, J = 9,5, 3,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 8,4, 3,4 Hz), 8,52-8,56 (m, 2H). Anal. (C_{9}H_{8}N_{3}O_{3}F) C, H, N.

(e) Compuesto del título

Usando el procedimiento anteriormente descrito para la preparación del intermedio g (Ejemplo 2), se preparó el intermedio 1 con 68% de rendimiento a partir del intermedio k. El compuesto del título se preparó luego a partir del intermedio 1 y cloruro de 4-fluorobenzoilo, usando el procedimiento para el Ejemplo 2, para producir 0,096 g (62%) de un sólido blanco: pf = 284-287ºC; R_{f} = 0,13 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1661, 1603, 1485 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,57 (m, 2H), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,89-7,94 (m, 2H), 8,61 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{16}H_{11}N_{3}OF_{2} 299,0870 (M^{+}), experimental 299,0858. Anal. (C_{16}H_{11}N_{3}OF_{2}) C, H, N.

Ejemplo 19 1-Feniletil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

39

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento general previamente descrito (Higgins et al., J. Polym. Sci. Part A-1 (1970), 8:171-177; Imai et al., Synthesis (1981), 35-36). El intermedio de diamina g (0,048 g, 0,27 mmol) se disolvió en dimetilacetamida (DMA) (1,50 ml). Se añadió hidrocinamaldehido (90%, 0,039 ml, 0,27 mmol) a la disolución de DMA seguido de bisulfito de sodio (0,042 g, 0,40 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 1 h. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc/H_{2}0. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (0-1% MeOH/EtOAc) para producir 0,055 g (71%) de un sólido blanco: pf = 225-226ºC; R_{f} = 0,26 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1603, 1505, 1468 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,07-3,18 (m, 4H), 3,48-3,49 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 5H), 7,76-7,81 (m,2H), 8,31 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para Cl_{18}H_{17}N_{3}O 291,1372 (M^{+}), experimental 291,1368. Anal. (Cl_{18}H_{17}N_{3}O\cdot0,10 H_{2}0) C, H, N.

Los compuestos de los Ejemplos 20-24, 30, 55-57, 61-65, 68, 73-74 y 78-80 se sintetizaron a partir del intermedio g y del aldehído apropiado en el modo anteriormente descrito en el Ejemplo 4 para la preparación de 1-feniletil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Ejemplo 20 1-Furan-2-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

40

El compuesto del título se aisló en 74% rendimiento como un sólido blanco: pf = 278-279ºC; R_{f} = 0,13 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1655, 1464, 1437, 746 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 3,58-3,63 (m, 2H), 4,59-4,62 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H, J = 3,5, 1,7 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 3,5, 0,6 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,7, 0,6 Hz), 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{14}H_{11}N_{3}O_{2}253,0851 (M^{+}), experimental 253,0852. Anal. (C_{14}H_{11}N_{3}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo 21 1-Bencil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

41

El compuesto del título se aisló en 47% rendimiento como un sólido blanco: pf = 226-228ºC; R_{f} = 0,13 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1661, 1468, 1316 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,65-3,67 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,61-6,68 (m, 1H), 7,18-7,41 (m, 6H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H). HRMS calculada para C_{17}H_{15}N_{3}O 277,1215 (M^{+}), experimental 277,1203. Anal. (C_{17}H_{15}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo 22 1-terc-Butil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

42

El compuesto del título se aisló en 36% rendimiento, como un sólido blanco: pf = 246-248ºC; R_{f} = 0,13 (EtOAc); IR (KBr) 1634, 1464, 1360 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,47 (s, 9H), 3,57-3,59 (m, 2H), 4,35-4,70 (br, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{14}H_{17}N_{3}O 243,1372 (M^{+}), experimental 243.1371. Anal. (C_{14}H_{17}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo 23 1-Isobutil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

43

El compuesto del título se aisló en 51% rendimiento como un sólido blanco: pf = 211-2l2ºC; R_{f} = 0,19 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1659, 1474, 1404 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,96 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 2,15-2,18 (m, 1H), 2,73 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,54-3,58 (m, 2H), 4,35-4,40 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75-7,80 (m, 2H), 8,33 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS calculada para C_{14}H_{17}N_{3}O 243,1372 (M^{+}), experimental 243,1382. Anal. (C_{14}H_{17}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo 24 1-Ciclohexil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

44

El compuesto del título se aisló en 63% rendimiento como un sólido color marfil: pf = 265-266ºC; R_{f} = 0,30 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657, 1462, 756 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,22-1,96 (m, 10H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,55-3,57 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 8,32 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS calculada para C_{16}H_{19}N_{3}O 269.1528 (M^{+}), experimental 269,1531. Anal. (C_{16}H_{19}N_{3}O 0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 25 1-Fenil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-tiona

45

Se suspendió 1-fenil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 1, 0,068 g, 0,26 mmol) en tolueno (3 ml) y se añadió reactivo de Lawesson (0,054 g, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h. El disolvente se eliminó in vacuo y el producto bruto se sometió a cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (20-50% EtOAc/hexanos) para producir 0,057 g (79%) de un sólido amarillo: pf = 224ºC (dec); Rf = 0,21 (50% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1508, 1476, 1381, 1273 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,65-3,72 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 3H), 7,87-7,92 (m, 3H), 8,31-8,32 (m, 1H), 10,84 (t, 1H, J = 5,9 Hz). HRMS calculada para C_{16}H_{13}N_{3}S 279,0830 (M^{+}), experimental 279,0835. Anal. (C_{16}H_{13}N_{3}S 0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 26 8,9-Dihidro-2H,7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1,6-diona

46

El intermedio de diamina g (0,052 g, 0,29 mmol) se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,058 g, 0,36 mmol). La mezcla de reacción agitada se calentó hasta 100ºC durante 24 horas. Se añadió 0,048 g de carbonildiimidazol adicional con calentamiento continuo durante otras 24 horas. El DMF se eliminó in vacuo y el residuo se trituró y disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con 10 ml de HCl acuoso al 10% y se separó. La fase acuosa se extrajo cuatro veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron, y se eliminó el disolvente. El producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (1% MeOH/EtOAc) para producir 0,014 g (24%) de un sólido blanco: pf = 308-309ºC (dec); R_{f}= 0,42 (20% MeOH/EtOAc); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,44-3,49 (m, 2H), 3,86-3,89 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J= 7,9, 1,3 Hz), 8,29 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 11,12 (s, 1H). HRMS calculada para C_{10}H_{9}N_{3}O_{2} 203,0695 (M^{+}), experimental 203,0697. Anal. (C_{10}H_{9}N_{3}O_{2}0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 27 7-Metil-1-naftalen-1-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

47

Se suspendió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,005g, 0,13 mmol), libre de aceite mineral lavado con hexanos en DMF (1 ml). Se añadió 1-naftalen-1-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 9, 0,035 g, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos hasta que la separación gaseosa había cesado. Se añadió yodometano (0,008 ml, 0,13 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (50% EtOAc/hexanos) para producir 0,035 g (95%) de un sólido blanco: pf = 126ºC (dec); R_{f} = 0,30 (90% EtOAc/hexanos); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,14 (s, 3H), 3,75-3,76 (m, 2H), 4,15-4,26 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,92-8,00 (m, 3H), 8,07-8,09 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H). HRMS calculada para C_{21}H_{17}N_{3}O (M-H) 326,1293, experimental 326,1303. Anal. (C_{21}H_{17}N_{3}O 0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 28 1-Mercapto-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

48

El intermedio de diamina g (0,024 g, 0,13 mmol) se disolvió en DMF (0,5 ml). Se añadió disulfuro de carbono (1,0 ml) y la reacción se calentó hasta 40ºC durante 3,5 horas. Los disolventes se eliminaron in vacuo para producir el compuesto del título (0,025 g, 86%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,55 (m, 2H), 3,80-4,80 (br, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 13,08 (s, 1H). HRMS calculada para C_{10}H_{9}N_{3}OS 219.0466 (M^{+}), experimental 219,0469.

Ejemplo comparativo 29

1-Bencilsulfanil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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49

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A 1-mercapto-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (0,026 g, 0,12 mmol del Ejemplo 28, sin purificación adicional), suspendida en DMF (1,0 ml), se le añadió diisopropiletilamina (0,022 ml, 0,13 mmol) seguida por la adición gota a gota de bromuro de piridino (0,014 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se tornó gradualmente homogénea a medida que continuaba la agitación a TA durante toda la noche. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (50-60% EtOAc/hexanos) para producir 0,023 g (61%) de un sólido blanco: pf = 189-191ºC; R_{f} = 0,23 (75% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1651, 1462, 1445, 1356 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,53-3,54 (m, 2H), 4,14-4,15 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,25-7,34 (m, 4H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,36 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS calculada para C_{17}H_{15}N_{3}OS 309,0936 (M^{+}), experimental 309,0933. Anal. (C_{17}H_{15}N_{3}OS03H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 30 1-(3-[1,3]-Dioxan-2-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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50

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El compuesto del título se preparó a partir de 2-(3-formilfenil)-1,3-dioxano (Ackerley et al., J. Med. Chem (1995), 38:1608) para producir 0,20 g (52%) de un sólido gris claro: pf = 247ºC (dec); R_{f} = 0,22 (5% MeOH/EtOAc); IR(KBr) 2361, 1653, 1472 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,32-1,50 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,97 (ddd, 2H, J = 12,1, 12,1, 2,1 Hz), 4,17 (dd, 2H, J = 11,0, 5,1 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,82-7,91 (m, 4H), 8,44 (t, 1H, J = 5,5 Hz). Anal. (C_{20}N_{19}N_{3}O_{3}) C, H, N.

Ejemplo 31 3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído

51

El dioxolano del Ejemplo 30 (1,96 g, 5,84 mmol) se disolvió en MeOH (58 ml) y agua (58 ml). Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta TA y se eliminó MeOH in vacuo. El residuo se diluyó con NaHCO_{3} saturado acuoso, tras lo cual el producto se emanó de la solución como una goma. La disolución acuosa se decantó y el residuo se trituró con agua. El agua se decantó y el residuo se trituró con CHCl_{3}. Se eliminó el disolvente in vacuo, tras lo cual se solidificó el producto. Los sólidos se trituraron con EtOAc, se filtraron, se lavaron con EtOAc y se secaron durante toda la noche para producir 1,23 g de un sólido cristalino blanco. Se había cristalizado 0,14 g adicional del producto fuera de las fases acuosas tras reposar durante toda la noche y se aisló para producir un rendimiento total de 81% del aldehído: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,55 (m, 2H), 4,49-4,51 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,82 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88-7,95 (m, 2H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H), 10,14 (s, 1H).

52

Se aisló 1-(3-dimetoximetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (31a) durante la cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice como un producto secundario en la forma de un sólido blanco: pf = 182-185ºC; R_{f} = 0,15 (5% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 2361, 1653, 1458, 1091, 1046 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,31 (s, 6H), 3,52-3,54 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,81-7,92 (m, 4H), 8,43-8,45 (m, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}337,1426 (M^{+}), experimental 337,1415. Anal. (C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}) C, H, N, O.

Ejemplo 32 1-(3-Dimetilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

53

Se suspendió 3-(6-oxO-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído (del Ejemplo 31 sin purificación adicional, 0,24 g, 0,84 mmol) en MeOH (40 ml). Se añadió dimetilamina (2M en MeOH, 3,60 ml, 7,2 mmol), tras lo cual se disolvió el material de inicio. A esta disolución se le añadió una disolución de NaBH_{3}CN (0,061 g, 0,92 mmol) y ZnCl_{2} (0,063 g, 0,46 mmol) en MeOH (10 ml). El pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 6 con HCl 2M/MeOH (2,5 ml), y la mezcla se agitó a TA durante 3 horas. Se añadió HCl concentrado (0,25 ml) y se eliminó el MeOH in vacuo. El residuo se diluyó con H_{2}O y el pH se ajustó hasta 10-11 con 10% NaOH. El producto se extrajo 3x con CHCl_{3}. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y luego se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5% MeOH/CHCl_{3}) hasta que se eluyó el primer producto, el producto derivado de alcohol bencílico. El producto se eluyó luego con 5% amoníaco metanólico/CHCl_{3} para producir 0,20 g (75%) del compuesto 32 como un sólido blanco: pf = 192-194ºC (dec); R_{f} = 0,10 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR(KBr) 1651, 1464 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,19 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS calculada para C_{19}H_{21}N_{4}O 321,1715 (M^{+}H), experimental 321,1703. Anal. (C_{19}H_{21}N_{4}O\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Se aisló 1-(3-hidroximetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (32a) como un producto secundario para producir un sólido blanco (0,013 g, 5,5%): pf = 275-278ºC; R_{f} = 0,26 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1649, 1599, 1466, 1053 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,46-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,61 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5,32-5,36 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS calculada para C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}293,1164 (M^{+}), experimental 293,1168. Anal. (C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 33 6-Fenil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

54

(a) Intermedio m -8-Yodo-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona

Se calentó una mezcla del ácido 3-(2-yodofenilamino)-propiónico (0,103 g, 0,354 mmol), preparada a partir de la condensación de \beta-propiolactona y 2-yodoanilina de acuerdo con el procedimiento de Bradley et al. (JCS PI, 2019 (1972), en reactivo de Eaton (2 ml) entre 60-70ºC durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta TA, se añadió agua enfriada con hielo. La disolución se convirtió a una base (pH 12) con 50% en peso de NaOH y se extrajo con EtOAc varias veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir 0,070 g (72%) del producto, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,71 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,86 (bs, 1H), 6,50 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 9,0 Hz).

(b) Intermedio n - 9-Yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

A una disolución del intermedio de cetona m (3,47 g, 12,7 mmol) en CH_{3}SO_{3}H (50 ml), mantenida a TA, se le añadió cuidadosa y lentamente NaN_{3} (1,074 g, 16,5 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. Tras completar la reacción (según lo indicado por la TLC) se añadió agua enfriada con hielo y la mezcla se convirtió a una base (pH 13) usando 50% en peso de disolución de NaOH, tras lo cual el producto (3,05 g, 83%) se precipitó. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron: pf = 182-184ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,25-3,27 (m, 2H), 3,48 (bs, 2H), 5,43 (bs, 1H), 6,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,15 (bs, 1H). LRMS (M^{+}) 288.

(c) Intermedio o - 9-Feniletinil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Se agitó una mezcla del intermedio de yoduro n (0,144 g, 0,5 mmol), fenilacetileno (0,055 ml, 0,5 mmol), tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (6 mg, 0,005 mmol), Cul (2 mg, 0,01 mmol), dietilamina (4 ml) y DMF (2 ml) a TA durante 2 horas. El disolvente se evaporó hasta secarse y el residuo se absorbió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtro y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-3% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,102 g (78%) del producto deseado: IR (KBr) 3400, 3190, 3051, 1641, 1589, 1518, 1446, 1250, 756, 690 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,27-3,29 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 6,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS (M^{+}) 262.

(d) Compuesto del título

A una disolución clara del intermedio de acetileno o (0,08 g, 0,305 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se le añadió PdCl_{2} (0,003 g, 0,0153 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura entre 70-80ºC durante 3,5 horas. Tras completar la reacción (según lo indicado por la TLC), el disolvente se evaporó hasta secarse. La mezcla bruta se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-3% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,058 g (73%) del producto deseado: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,46-3,51 (m, 2H), 4,31-4,33 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para C_{17}H_{14}N_{2}O 262,1106 (M^{+}), experimental 262,1109. Anal. (C_{17}H_{14}N_{2}O 0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 34 6-(4-Clorofenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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55

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(a) Intermedio p - 9-(4-Clorofeniletinil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Usando el procedimiento anteriormente descrito para la preparación del intermedio O, se usaron 1-cloro-4-etinilbenceno y el intermedio n, 9-yodo-l,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1.4]diazepin-5-ona, para sintetizar el intermedio p (87%) como un sólido amarillo: pf 178-180ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,27-3,30 (m, 2H), 3,52-3,55 (m, 2H), 6,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0Hz). LRMS 296 (M^{+}).

(b) 6-(4-Clorofenil)-3,4-dihidro-2H-[1.4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

Usando el procedimiento anteriormente descrito para la preparación de 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[1.4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 33), se sintetizó el compuesto del título a partir del intermedio p con 69% de rendimiento como un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,47-3,50 (m, 2H), 4,29-4,32 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,39 (t, 1H, J = 4,5 Hz). HRMS calculada para C_{17}H_{13}N_{2}OCl (M^{+}) 296,0716, experimental 296,0715. Anal. (C_{17}H_{13}N_{2}OCl)) C, H, N.

Ejemplo 35 6-(4-Metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

56

(a) Intermedio q -9-(4-Metoxifeniletinil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Usando el procedimiento anteriormente descrito para la preparación del intermedio o, se utilizaron 1-metoxi-4-etinilbenceno y el intermedio n, 9-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona para sintetizar el intermedio q con 80% de rendimiento como un sólido amarillo: pf 193-195ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,27-3,29 (m, 2H), 3,53-3,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,20 (br s, 1H), 6,60 (t, 1H J = 6,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 292 (M^{+}).

(b) 6-(4-Metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

Usando el procedimiento anteriormente descrito para la preparación de 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 33), se sintetizó el compuesto del título a partir del intermedio q con 84% de rendimiento como un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,48-3,50 (m, 2H), 4,27-4,30 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J =
6,0 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}(M^{+}) 292,1212, experimental 292,1218. Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 36 6-Fenetil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

57

(a) Intermedio r - 9-(4-Fenilbutinil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1.4]diazepin-5-ona

Usando el procedimiento anteriormente descrito para la preparación del intermedio o, se utilizaron 4-fenil-1-butino y el intermedio n, 9-yodo-l,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona, para sintetizar el intermedio r, que se obtuvo con 83% de rendimiento como un sólido marrón pálido: pf = 133-135ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,76-2,81 (m, 2H), 2,86-2,90 (m, 2H), 3,23-3,25 (m, 2H), 3,39-3,41 (m, 2H), 5,70 (bs, 1H), 6,53 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,31-7,35 (m, 5H), 7,69 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz); LRMS (M^{+}) 290.

(b) 6-Fenetil-3,4-dihidro-2H-[1.4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

Usando el procedimiento anteriormente descrito para la preparación de 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 33), se sintetizó el compuesto del título a partir del intermedio r y se obtuvo con 70% de rendimiento como un sólido amarillo pálido; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,96-3,06 (m, 4H), 3,49-3,50 (m, 2H), 4,21 (bs, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,18-7,29 (m, 5H), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 HZ), 7,74 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS calculada para C_{19}H_{18}N_{2}O (M^{+}) 290,1419, experimental 290,1421. Anal. (C_{19}H_{18}N_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 37 6-(4-Fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

58

(a) Intermedio s - 9-(4-Fluorofeniletinil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Usando el procedimiento anteriormente descrito para la preparación del intermedio o, se utilizaron 1-fluoro-4-etinilbenceno y el intermedio n, 9-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona, para sintetizar el intermedio s, que se obtuvo con 89% de rendimiento como un sólido amarillo: pf = 160-162ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,27-3,30 (m, 2H), 3,52-3,55 (m, 2H), 6,27 (bs, 1H), 6,61 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS (M^{+}) 280. Anal. (C_{17}H_{13}N_{2}OF 0,1 H_{2}O) C, H, N.

(b) Compuesto del título

Usando un procedimiento similar a aquel previamente descrito para la preparación de 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 33), se sintetizó el compuesto del título a partir del intermedio s con 79% de rendimiento como un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,48-3,50 (m, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para C_{17}H_{13}N_{2}OF (M+) 280,1012, experimental 280,1002. Anal. (C_{17}H_{13}N_{2}OF) C, H, N.

Ejemplo 38 6-(4-Cloro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carboxaldehído

59

Se añadió lentamente POCl_{3} (0,3 ml, 3,19 mmol) a DMF (3 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se trató con una disolución de 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 33), 0,070 g, 0,236 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 4 horas. Después de eliminar todo el disolvente, el residuo se absorbió en H_{2}O, se convirtió en básico (pH 12-14) usando NaOH 50% acuoso, tras lo cual se precipitó el producto. El producto se filtró, se lavó con agua varias veces y se secó para producir 0,077 g (99%) de un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,41-3,52 (m, 2H), 4,20-4,22 (m, 2H), 7,43 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,51 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 9,65 (s, 1H). HRMS calculada para C_{18}H_{13}N_{2}O_{2}Cl (M^{+}) 324,0665, experimental 324,0668. Anal. (C_{18}H_{13}N_{2}O_{2}Cl 0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 39 Oxima de 6-(4-cloro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carboxaldehído

60

Se añadieron NH_{2}OH HCl (0,027 g, 0,385 mmol) y NaOH (0,016 g, 0,385 mmol) a una suspensión del aldehído 6-(4-cloro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carboxaldehído (Ejemplo 38, 0,050 g, 0,154 mmol) en EtOH (5 ml) y H_{2}O (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80-85ºC durante 3 horas, se enfrió hasta TA y se evaporó hasta secarse. El residuo se absorbió en H_{2}O enfriada con hielo, tras lo cual se precipitó un sólido amarillo pálido. El sólido se filtró, se lavó con H_{2}O y luego se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,035 g (67%) de la oxima: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,40 (bs, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,83 (s, 1H). HRMS calculada para C_{18}H_{14}N_{3}O_{2}Cl (M^{+}+ H) 340,0853, experimental 340,0862. Anal. (C_{18}H_{14}N_{3}O_{2}Cl 0,75 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

Ejemplo 40 6-Piridin-2-il-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

61

(a) Intermedio t - 9-Piridin-2-iletinil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Usando el procedimiento anteriormente descrito para la preparación del intermedio o, se utilizaron 2-etinilpiridina y el intermedio n, 9-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[[e][1,4]diazepin-5-ona, para sintetizar el intermedio t con 67% de rendimiento como un sólido marrón: pf = 173-175ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,20-3,24 (m, 2H), 3,54-3,56 (m, 2H), 6,29 (t, 1H, J = 6,0Hz), 6,64 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,82-7,88 (m, 2H), 8,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS (M^{+}) 263.

(b) Compuesto del título

A una disolución del intermedio de acetileno t (0,050 g, 0,190 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió Cul (0,003 g, 0,012 mmol) y PdCl_{2} (0,005 g, 0,029 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 80-85ºC durante 4 horas. Tras completar la reacción (según lo indicado por la TLC), se eliminó el disolvente al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-3% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,010 g (20%) del producto: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,38-3,55 (m, 2H), 4,64 (bs, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,82-7,96 (m, 4H), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 3,0 Hz). HRMS calculada para C_{16}H_{13}N_{3}O (M^{+}) 263,1059, experimental 263,1062. Anal. (C_{16}H_{13}N_{3}O 0,8 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo comparativo 41

3,4,6,7-Tetrahidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

62

Este compuesto conocido se preparó de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Hester et al. y las referencias allí citadas (Hester et al., J. Med. Chem. 13, 827 (1970): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,92 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,29-3,31 (m, 4H), 3,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,49 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,49 (d, 1H J = 7,5 Hz), 7,86 (bs, 1H). HRMS calculada para C_{11}H_{12}N_{2}O (M^{+}) 188,0950, experimental 188.0957, Anal. (C_{11}H_{12}N_{2}O) C, H, N.

Ejemplo comparativo 42

3,4-Dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

63

Este compuesto conocido se preparó a partir de 3,4,6,7-tetrahidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 41) de acuerdo con el procedimiento general de Hester et al. y las referencias allí citadas (Hester et al., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,56 (m, 2H), 4,31-4,36 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 3,0 HZ), 7,11 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,30 (bs, 1H). LRMS (M^{+}) 186. Anal. (C_{11}H_{10}N_{2}O 0,05 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo comparativo 43

7-Yodo-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

64

A una disolución de color amarillo pálido de 3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 42, 0,051 g, 0,274 mmol) en 5 ml DMF, se le añadió KOH (0,058 g, 1,03 mmol) y yodo (0,139 g, 0,548 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche, momento en el cual se eliminó el disolvente in vacuo. El residuo se absorbió en EtOAc y se lavó con bisulfito de sodio acuoso al 0,1%, H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para producir 0,078 g (92%) de un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,56-3,59 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 5,3 Hz). HRMS calculada para C_{11}H_{9}N_{2}Ol (M^{+}) 311,9761, experimental 311,9776. Anal. (C_{11}H_{9}N_{2}Ol) C, H, N.

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Ejemplo comparativo 44

Éster metílico del ácido 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carboxílico

65

Se añadió trietilamina (0,11 ml, 0,747 mmol) a una mezcla de 7-yodo-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (del Ejemplo 43 sin purificación adicional, 0,074 g, 0,37 mmol) y cloruro de bistrifenilfosfina paladio (8,4 mg, 0,012 mmol) en 8 ml de MeOH y 3 ml de DMF a TA. La mezcla de reacción se calentó a 50-55ºC durante 18 horas bajo una atmósfera de CO. El disolvente se eliminó al vació y el residuo se absorbió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para producir un sólido amarillo, que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice con un gradiente de 0-3% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,025 g (28%) de un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,34-3,60 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,46 (bs, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,40-8,50 (m, 1H). HRMS calculada para C_{13}H_{12}N_{2}O_{3} (M^{+}) 244,0848, experimental 244,0850. Anal. (C_{13}H_{12}N_{2}O_{3}0,25 H_{2}0) C, H, N.

Ejemplo comparativo 45

1-Oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído

66

Se añadió lentamente POCl_{3} (16,37 g, 106,76 mmol) a DMF (225 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se trató con una disolución de 3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 42, 1,46 g, 7,85 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 17 horas. Después de eliminar todo el disolvente, el residuo se absorbió en H_{2}O, se convirtió a una base (pH 12-14), utilizando NaOH acuoso al 50% y se extrajo con EtOAc varias veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}anhidro, se filtró y se concentró para producir 1,6 g (95%) de un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,58-3,61 (m, 2H), 4,48 (bs, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,33-8,35 (m, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H), 9,95 (s, 1H). HRMS calculada para C_{12}H_{10}N_{2}O_{2} (M+) 214,0742, experimental 214,0737. Anal. (C_{12}H_{10}N_{2}O_{2}0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo comparativo 46

Oxima de 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído

67

A una mezcla de aldehído 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído (del Ejemplo 45 sin purificación adicional, 0,050 g, 0,233 mmol) en EtOH (5 ml) y H_{2}O (0,5 ml) se le añadió NH_{2}OH HCl (0,04l g, 0,583 mmol) y NaOH (0,024 g, 0,583 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 80-85ºC durante 2 días. La suspensión resultante se filtró y el sólido blanco restante (0,047 g, 88%) se lavó con agua y se secó: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,56 (bs, 2H), 4,36 (bs, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,33-8,35 (m, 1H), 10,66 (s, 1H). HRMS calculada para C_{12}H_{11}N_{3}O_{2} (M^{+}) 229,0851, experimental 229.0843. Anal. (C_{12}H_{11}N_{3}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo comparativo 47

(Z) y (E) O-metil-oxima de 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído

68

Se sometió a reflujo una disolución de 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído (Ejemplo 45, 0,050 g, 0,234 mmol) y MeONH_{2} HCl (0,020 g, 0,242 mmol) en EtOH (5 ml) y piridina (5 ml) durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó luego hasta secarse y el residuo se absorbió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-1% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,036 g (63%) del isómero (E) y 0,013 g (23%) del isómero (Z).

Isómero (Z): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,43 (bs, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,35-8,39 (m, 1H), HRMS calculada para C_{13}H_{13}N_{3}O_{2} (M^{+}) 243,1008, experimental 243,1020. Anal. (C_{13}H_{13}N_{3}O_{2}0,1 H_{2}O0,1 EtOAc) C, H, N.

Isómero (E): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,55 (bs, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,37 (bs, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,34-8,38 (m, 2H). HRMS calculada para C_{13}H_{13}N_{3}O_{2} (M^{+}) 243,1008, experimental 243,1016. Anal. (C_{13}H_{13}N_{3}O_{2}0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo comparativo 48

7-Hidroximetil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

69

Se añadió borohidruro de sodio (0,018 g, 0,466 mmol) a una suspensión de 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído (Ejemplo 45, 0,050 g, 0,233 mmol) en 15 ml de EtOH. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1,5 h, se enfrió hasta TA y se evaporó el disolvente. El residuo se dividió entre 1% NaOH acuoso y EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó para producir un sólido amarillo pálido (88%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,55 (m, 2H), 4,31 (bs, 2H), 4,63 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 4,84 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 8,24-8,26 (m, 2H). HRMS calculada para C_{12}H_{12}N_{2}O_{2} (M^{+}) 216,0899, experimental 216,0908. Anal. (C_{12}H_{12}N_{2}O_{2}0,2H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo comparativo 49

7-Metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

70

(a) Ácido acético-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-ilmetiléster.

A una disolución de alcohol 7-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 48, 1,007 g, 4,66 mmol) en anhídrido acético (1,1 ml, 11,65 mmol) y piridina (25 ml) se le añadió 4-dimetilaminopiridina (0,057 g, 0,466 mmol). La mezcla se agitó durante 15 horas a TA y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-3% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,925 g (77%) del producto de acetato: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,0 (s, 3H), 3,42-3,44 (bs, 2H), 4,23-4,25 (bs, 2H), 5,30 (s, 2H), 9,10 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,75 (d, 1H J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,30 (m, 1H).

(b) Compuesto del título

Se disolvió ácido acético-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-ilmetiléster (0,508 g, 1,97 mmol) en MeOH (70 ml) y AcOH glaciar (30 ml). A la disolución se le añadió Pd/C al 10% (0,076 g) y la suspensión se agitó bajo una atmósfera de H_{2} durante 4,5 horas a TA. La suspensión negra se filtró y el filtrado se concentró para producir un sólido blanco, que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-1% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,296 g (75%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,52 (s, 3H), 3,51-3,54 (m, 2H), 4,27-4,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,22-8,24 (m, 1H). HRMS calculada para C_{12}H_{12}N_{2}O (M^{+}) 200,0950., experimental 200,0955. Anal. (C_{12}H_{12}N_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 50 6-(Fluoro-fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

71

(a) 6-Yodo-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

A una disolución de 7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 49, 0,030 g, 0,150 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadieron yodo (0,038 g, 0,150 mmol) y bistrifluoroacetoxiyodobenceno (0,077 g, 0,180 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 10% Na_{2}S_{2}O_{3}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-1% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,026 g (53%) de un sólido amarillo pálido; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,20 (s, 3H), 3,33-3,35 (bs, 2H), 4,32-4,35 (bs, 2H), 7,10 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz, 8,30 (bs, 1H).

(b) Compuesto del título

A una disolución de 6-yodo-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (0,061 g, 0,187 mmol) en DMF (5 ml) a TA se le añadieron ácido 4-fluorobencenobórico (0,029 g, 0,206 mmol), Na_{2}CO_{3}(0,050 g, 0,468 mmol) disuelto en H_{2}O mínima, LiCl (0,024 g, 0,561 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0,011 g, 0,0094 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80-90ºC durante 19 horas, momento en el cual se evaporó el disolvente al vacío. El residuo se absorbió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para producir un sólido marrón. Este sólido se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-1% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,044 g (73%) del producto como un sólido color marfil: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,77 (s, 3H), 3,74 (bs, 2H), 3,39-4,37 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,63-7,67 (m, 2H), 7,81-7,83 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,57-8,59 (m, 1H). HRMS calculada para C_{18}H_{15}N_{2}OF (M^{+}) 294,1168, experimental 294,1175. Anal. (C_{18}H_{15}N_{2}OF0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 51 6-Fenil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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72

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Usando un procedimiento tal como el descrito en el Ejemplo 50(b), se sintetizó el compuesto del título a partir de 6-yodo-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 50(a)) y ácido fenilbórico para producir un sólido blanco con 70% de rendimiento: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,23 (s, 3H), 3,46 (bs, 2H), 4,13 (bs, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45-7,56 (m, 5H), 7,76 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,29-8,31 (m, 1H). LRMS (M^{+}) 276. Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}O0,4 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 52 6-(3-Trifluorometil-fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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73

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Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50(b), se sintetizó el compuesto del título a partir de 6-yodo-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 50(a)) y ácido 3-trifluorometilfenilbórico con 81% de rendimiento después de la purificación por HPLC preparativa. Se utilizó una fase móvil gradiente, comenzando con 90% NH_{4}OAc 0,1M, 10% CH_{3}CN hasta 2 min, luego alcanzando 100% CH_{3}CN después de 22 min. R_{r} = 17,59 min. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 3H), 3,44-3,48 (m, 2H), 4,13-4,16 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77-7,88 (m, 6H), 8,32-8,36 (m, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{15}N_{2}OF_{3} (M^{+}) 344,136, experimental 344,1136. Anal. HPLC R_{r} = 14,9 min.

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Ejemplo comparativo 53

(RS)-(\pm)-9-(4-Metoxi-fenil)-8,9-dihidro-2H,7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azuleno-1,6-diona

74

75

(a) Intermedio - (RS)-(\pm)-9-Amino-2-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Este intermedio se preparó de acuerdo con el procedimiento de Breslin et al., J. Med. Chem. (1995), 38:771-792. El cloruro de ácido generado a partir de 505 mg de ácido 2-amino-3-nitrobenzoico (2,77 mmol) se trató con 558 mg de hidrocloruro de 2-amino-4'-metoxiacetofenona (2,77 mmol) y 715 ml Et_{3}N (5,54 mmol) a 0ºC en CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante toda la noche y calentar hasta TA, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y HCl 1 N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir un sólido amarillo. El material bruto se suspendió en 150 ml de EtOH que contenía 500 mg de Pd/C al 10%. Esta suspensión se sometió a hidrogenación bajo H_{2}a 60 psi durante 48 horas. Se añadió una porción adicional de Pd/C al 10% después de 24 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, usando un sistema disolvente (40-50% CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2}) produjo 140 mg (17%) de un sólido amarillo-anaranjado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,35 (bs, 2H), 3,49-3,54 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (bs, 1H), 4,70-4,75 (m, 1H), 6,58 (bt, 1H, J = 6,0 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,85-6,93 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz).

(b) Compuesto del título

Se sometió a reflujo una disolución que contenía 35 mg del intermedio u (0,12 mmol) y 40 mg de carbonildiimidazol en 3 ml de THF, durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se concentró y purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, usando un sistema disolvente en gradiente (2,5-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 27 mg (73%) de un sólido amarillo: IR (KBr) 3261, 2927, 1706, 1648, 1624, 1514, 1473, 1386, 1339, 1296, 1249, 1178, 1111, 1045, 1030, 756 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,67-3,78 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,87-3,98 (m, 1H), 5,68 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,13-6,18 (m, 1H), 6,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8 Hz), 9,37 (bs, 1H). LRMS calculada para C_{17}H_{15}N_{3}O_{3}+H 310, experimental 310.

Ejemplo comparativo 54

(RS)-(\pm)-1-(4-Cloro-fenil)-9-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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Siguiendo un procedimiento reseñado (Higgins et al., J. Polym. Sci. Part A-1 (1970), 8:171-177; Imai et al., Synthesis (1981), 35-36), se calentó hasta 150ºC, durante 10 horas, una disolución que contenía 92 mg del intermedio u (0,32 mmol), 54 mg de 4-clorobenzaldehído (0,38 mmol) y 48 mg de bisulfito de sodio (0,46 mmol) en 3 ml de DMA. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se vertió en 200 ml de agua. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para producir 98 mg (76%) de producto como un sólido amarillo: IR (KBr) 3206, 3094, 2836, 1651, 1689, 1596, 1513, 1474, 1441, 1403, 1370, 1252, 1178, 1092, 1032, 1015, 1002, 843, 817, 755 cm^{-1}; ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}) \delta 3,70-3,76 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 6,01-6,06 (m, 1H), 6,87-7,00 (m, 4H), 7,32-7,55 (m, 5H), 8,09 (d, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 1,0-7,8 Hz); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 46,90, 55,41, 61,82, 114,99, 116,92, 123,16, 124,52, 127,17, 127,42, 127,52, 129,03, 130,58, 131,01, 132,61, 137,00, 143,27, 153,62, 159,70, 168,76. LRMS calculada para C_{23}H_{18}ClN_{3}O_{2} (M+H) 404, experimental 404. Anal. (C_{23}H_{18}ClN_{3}O_{2}0,2 H_{2}O) C, H, N, Cl.

Ejemplo 55 (3-[1,3]Dioxolan-2-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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El producto del título se preparó a partir de la diamina g y 3-[1,3]dioxolan-2-il-benzaldehído (Marx et al, Liebig's Annalen der Chemie 3, (1992), 183) usando CH_{2}Cl_{2}, tal como se describió en el Ejemplo 19, excepto que utilizando CH_{2}Cl_{2} como el disolvente de elaboración, para producir 3,10 g (81%) de un sólido color marfil: pf = 223-225ºC; R_{f}= 0,23 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 2361, 1653, 1635, 1458 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 3,96-4,12 (m, 4H), 4,45-4,46 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,45 (m, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{17}N_{3}O_{3} 335,1270 (M^{+}), experimental 335,1278. Anal. (C_{19}H_{17}N_{3}O_{3}) C, H, N.

Ejemplo 56 1-(4-Dietoximetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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El producto del título se preparó en el mismo modo descrito para el Ejemplo 55, a partir de tereftaldehído-mono-dietilacetal para producir 1,19 g (77%) de un sólido blanco: pf = 213-215ºC; R_{f} = 0,21 (90% EtOAc/hexanos); IR(KBr) 1660, 1605, 1481, 1307, 1055 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 3,48-3,63 (m, 6H), 4,45-4,47 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,92 (m, 4H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{21}H_{23}N_{3}O_{3}365,1739 (M^{+}), experimental 365,1749. Anal. (C_{21}H_{23}N_{3}O_{3}) C, H, N

Ejemplo 57 4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)benzaldehído

79

Se disolvió 1-(3-dietoximetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (0,79 g, 2,18 mmol) en EtOH (22 ml) y agua (22 ml). Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) y la reacción se llevó hasta reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y el EtOH se eliminó in vacuo. El residuo se diluyó con NaHCO_{3} saturado y los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con agua, luego se secaron al vacío durante toda la noche para producir 0,47 g (74%) de un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,55 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,88-7,96(m, 2H), 8,09-8,10 (m, 4H), 8,46-8,50 (m, 1H), 10,13 (s, 1H).

Ejemplo 58 1-(4-Dimetilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

80

Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, se preparó 0,37 g (71%) de 1-(4-dimetilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (58) a partir de 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído como un sólido blanco: pf = 227-230ºC; R_{f} = 0,16 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1663, 1603, 1478, 1308 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,19 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{20}N_{4}O 320.1637 (M^{+}), experimental 320,1639. Anal. (C_{19}H_{20}N_{4}O) C, H, N.

Tal como se describió en el Ejemplo 32, se aisló 0,33 g (19%) de 1-(4-hidroximetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (58a) como un producto secundario en la preparación de 1-(4-dimetilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona como un sólido blanco: pf = 262-264ºC; R_{f} = 0-32 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1651, 1470, 1310 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5,33-5,37 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7-84-7,91 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{17}H_{15}N_{3}O_{2} 293,1164 (M^{+}), experimental 293,1153. Anal. (C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo 59 1-(3-Metilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

81

Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, se preparó 0,12 g (23%) de 1-(3-metilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona a partir de 3-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído y metilamina como un sólido blanco amorfo: pf = 110ºC (dec); R_{f} = 0,08 (10% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR(KBr) 1655, 1464, 1381, 1308 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (s, 3H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52-7,53 (m, 2H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,83-7,91 (m, 3H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{18}H_{17}N_{4}O 305.1402 (M-H)^{+}, experimental 305,1416. Anal. (C_{18}H_{18}N_{4}O\cdot0,75 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 60 1-(3-Pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

82

Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, se preparó 0,46 g (78%) de 1-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona a partir de 3-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído y pirrolidina, como un sólido amorfo de color marfil; pf = 92ºC (dec); R_{f} = 0,21 (10% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR(KBr) 1659, 1464, 1379, 1308 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,69-1,71 (m, 4H), 2,47-2,50 (m, 4H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{21}H_{21}N_{4}O 345,1715 (M-H)^{+}, experimental 345,1719. Anal. (C_{21}H_{22}N_{4}O\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 61 1-[3-(3-Trifluorometil-fenoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

83

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 55, a partir de 3-[3-(trifluorometi])fenoxil]benzaldehído para producir 0,089 g (48%) de un sólido blanco: pf = 121-122ºC; R_{f}= 0,21 (90% EtOAc/hexanos); IR(KBr) 1661, 1580, 1445, 1327, 1126 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 4,46-4,48 (m, 2H), 7,29-7,44 (m, 4H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,61-7,71 (m, 3H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{23}H_{17}N_{3}O_{2}F_{3} 424,1273 (M+H), experimental 424,1277. Anal. (C_{23}H_{16}N_{3}O_{2}F_{3}\cdot1,0 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 62 1-[3-(4-Clorofenoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

84

El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 55, a partir de 3-(4-clorofenoxi)benzaldehído, produciendo 0,114 g (66%) de un sólido blanco: pf = 211-212ºC; R_{f}= 0,16 (75% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1659, 1578, 1483, 1462, 1233 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS calculada para C_{22}H_{16}N_{3}O_{2}Cl 389,0931 (M^{+}), experimental 389,0948. Anal. (C_{22}H_{16}N_{3}O_{2}Cl\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 63 1-[3-(3,4-Diclorofenoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

85

El compuesto del título se preparó en un modo análogo al Ejemplo 55, a partir de 3-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído para producir 0,084 g (45%) de un sólido amorfo blanco: pf = 252-254ºC (dec); R_{f}= 0,13 (75% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1657, 1578, 1468, 1263 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,54-7,55 (m, 1H), 7,60-7,71 (m, 3H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS calculada para C_{22}H_{15}N_{3}O_{2}Cl_{2}423,0541 (M^{+}), experimental 423,0538. Anal. (C_{22}H_{15}N_{3}O_{2}Cl_{2}\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 64 1-[3-(4-Metoxifenoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

86

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 55, a partir de 3-(4-metoxifenoxi)benzaldehído para producir 0,13 g (84%) de un sólido blanco: pf = 196-198ºC; R_{f}= 0,21 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1660, 1505, 1462, 1215 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,43-4,46 (m, 2H), 7,00 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,43-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}385,1341 (M^{+}), experimental 385,1442. Anal. (C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}\cdot0,4 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 65 1-[3-(3,5-Diclorofenoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

87

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 55, a partir de 3-(3,5-diclorofenoxi)benzaldehído para producir 0,14 g (86%) de un sólido blanco: pf = 258-259ºC (dec); R_{f}= 0,13 (75% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1663, 1576, 1431, 1250 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,53-3,54 (m, 2H), 4,47-4,49 (m, 2H), 7,18 (d, 2H, J = 1,8Hz), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,58-7,74 (m, 3H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{22}H_{15}N_{3}O_{2}Cl_{2} 423,0541 (M^{+}), experimental 423,0549. Anal. (C_{22}H_{15}N_{3}O_{2}Cl_{2}\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 66 1-(3-Benzoilfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

88

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 2, a partir de cloruro de 3-benzoilbenzoilo (Ito et al., J. Org. Chem. (1985), 50:2893). El tiempo de reacción fue de 72 horas a temperatura ambiente, usando CH_{2}Cl_{2} como el disolvente de elaboración para producir 0,12 g (65%) de un sólido blanco: pf = 237-238ºC (dec); R_{f} =
0,13 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1659, 1464, 1312 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,53-3,55 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,69-7,94 (m, 7H), 8,15-8,18 (m, 2H), 8,46 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{23}H_{17}N_{3}O_{2}367,1321 (M^{+}), experimental 367,1306. Anal. (C_{23}H_{17}N_{3}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo 67 1-(3-Bencilfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

89

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 2, a partir de cloruro de 3-piridinbenzoilo (Norris and Ware, J. Amer. Chem. Soc. (1939), 61:1418). El tiempo de reacción fue de 72 horas a temperatura ambiente, usando CH_{2}Cl_{2} como el disolvente de elaboración para producir 0,13 g (68%) de un sólido blanco: pf = 205-208ºC;
R_{f} = 0,18 (75% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1655, 1464, 1381, 1310 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,50-3,51 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,43-4,44 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,66-7,68 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{23}H_{19}N_{3}O 353,1528 (M^{+}), experimental 353,1527. Anal. (C_{23}H_{19}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 68 1-(3-[1,3]Dioxolan-2-il-fenil)-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

90

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 55, a partir del intermedio 1 (Ejemplo 18), en lugar del intermedio g para producir 0,60 g (54%) de un sólido blanco: pf = 262-264ºC (dec); R_{f}= 0,11 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1667, 1487, 1460, 1389 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,55 (m, 2H), 3,96-4,12 (m, 4H), 4,45-4,46 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,58-7,66 (m, 3H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{16}N_{3}O_{3}F 353,1176 (M^{+}), experimental 353,1183. Anal. (C_{19}H_{16}N_{3}O_{3}F\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 69 3-(4-Fluoro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído

91

Usando el procedimiento de desprotección descrito en el Ejemplo 31, se generó 0,43 g (89%) de 3-(4-fluoro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído como un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,56-3,58 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 8,09-8,11 (m, 1H), 8,17-8,21 (m, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H), 8,64 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 10,14 (s, 1H).

Ejemplo 70 1-(3-Dimetilaminometil-fenil)-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

92

Usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 32, se preparó 0,067 g (31%) de 1-(3-dimetilaminometil-fenil)-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona a partir de 3-(4-fluoro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído como un sólido blanco: pf = 215-217ºC (dec); R_{f}= 0,11 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1663, 1485, 1383 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,19 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,54-3,55 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,48-7,62 (m, 3H), 7,72-7,78 (m, 3H), 8,61 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{19}H_{18}N_{4}OF 337,1465 (M-H), experimental 337,1464. Anal. (C_{19}H_{19}N_{4}OF\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 71 1-(2-Dimetilamino-piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

93

El producto del Ejemplo 15 (0,087 g, 0,29 mmol) se suspendió en EtOH (4 ml) en un recipiente de reacción con tubo sellado equipado con una barra de agitación magnética. Se añadió dimetilamina (2M/MeOH, 4,37 ml, 8,75 mmol) y el recipiente se selló, se agitó y se calentó hasta 110ºC durante 6 horas. Se añadió disolución de dimetilamina adicional (2 ml) y la reacción se agitó a 110ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó in vacuo y el producto se purificó por cromatografía en columna (0-5% MeOH/EtOAc) para producir 0,051 g (57%) de un sólido blanco: pf =
266-268ºC; R_{f} = 0,16 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657, 1611, 1510 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 4,49-4,50 (m, 2H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 1,0, 7,7 Hz), 7,93 (dd, 1H, J =
1,0, 8,0 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{17}H_{17}N_{5}O 307,1433 (M^{+}), experimental 307,1431. Anal. (C_{17}H_{17}N_{5}O) C, H, N.

Ejemplo 72 1-(3-Metilaminometil-fenil)-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

94

Usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 32, se preparó 0,037 g (18%) de 1-(3-metilaminometil-fenil)-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona a partir de metilamina (2M/MeOH) y 3-(4-fluoro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído como un sólido blanco: pf = 196-198ºC; R_{f} = 0,03 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1655, 1487, 1466, 1134 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,68-7,77 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,62 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculado para C_{18}H_{17}N_{4}OF 323,1308 (M^{+}), experimental 323,1305. Anal. (C_{18}H_{17}N_{4}OF\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 73 3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzonitrilo

95

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 55, a partir de 3-cianobenzaldehído, para producir 0,143 g (30%) de un sólido blanco: pf = 283-284ºC (dec); R_{f}= 0,13 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 2233, 1659, 1462 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,53-3,54 (m, 2H), 4,47-4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,66-7,83 (m, 1H), 7,89-7,95 (m, 2H), 8,04-8,06 (m, 1H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,31-8,32 (m, 1H), 8,46-8,50 (m, 1H). HRMS calculada para C_{17}H_{12}N_{4}O 288,1011 (M^{+}), experimental 288,1002. Anal. (C_{17}H_{12}N_{4}O\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 74 Éster etílico del ácido 6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-carboxílico

96

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 55, a partir de glioxalato de etilo (50% en tolueno) para producir 0,086 g (28%) de un sólido color marfil: pf = 237-239ºC (dec); R_{f} = 0,20 (5% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1719, 1663, 1655 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,35-3,36 (m, 2H), 3,58-3,60 (m, 2H), 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,99-8,04 (m, 2H), 8,47-8,50 (m, 1H). HRMS calculada para C_{13}H_{13}N_{3}O_{3} 259,0957 (M^{+}), experimental 259,0965. Anal. (C_{13}H_{13}N_{3}O_{3}\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 75 1-(4-Metilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

97

Usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 32, se preparó 0,44 g (53%) de 1-(4-metilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona a partir de metilamina (2M/MeOH) y 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído como un sólido blanco: pf = 169-172ºC; R_{f} = 0,08 (10% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1651, 1480, 1308 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (s, 3H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS calculada para C_{18}H_{18}N_{4}O 306,1480 (M^{+}), experimental 306,1486. Anal. (C_{18}H_{18}N_{4}O\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 76 1-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

98

Usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 32, se preparó 0,097 g (38%) de 1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona a partir de morfolina y 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído como un sólido blanco: pf = 285-286ºC (dec); R_{f} = 0,11 (5% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1661, 1653, 1483, 1113 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,40-2,41 (m, 4H), 3,15-3,17 (m, 2H), 3,26-3,61 (m, 6H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,41 (m, 1H). HRMS calculada para C_{21}H_{22}N_{4}O_{2} 362,1743 (M^{+}), experimental 362,1737. Anal. (C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo 77 1-(4-[(2-Metoxietilamino)metil]-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

99

Usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 32, se preparó 0,091 g (38%) del compuesto del título a partir de 2-metoxietilamina y 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído como un sólido blanco: pf = 154-157ºC; R_{f} = 0,11 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1659, 1483, 1088 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,67 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,24 (s, 3H), 3,42 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2} 350,1743 (M^{+}), experimental 350,1756. Anal. (C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo 78 1-(4-Fenoxifenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

100

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 55, a partir de 4-fenoxibenzaldehído, para producir 0,13 g (67%) de un sólido blanco: pf = 259-264ºC; IR (KBr) 1664, 1591, 1480 1236 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,53-3,54 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 4H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 4H), 8,43-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}355,1321 (M^{+}), experimental 355,1321. Anal. (C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 79 1-(4-Dietoximetil-fenil)-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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101

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El compuesto del título se preparó en el modo descrito para el Ejemplo 55, a partir de tereftaldehído-mono-dietilacetal y el intermedio 1 (Ejemplo 18), en lugar del intermedio g, para producir 1,61 g (79%) de un sólido blanco: pf = 219-221ºC; R_{f} = 0,39 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1667, 1611, 1464 1107 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,17 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 3,48-3,65 (m, 6H), 4,45-4,47 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,61 (t, 1H, J = 8,3 Hz). HRMS calculada para C_{21}H_{22}N_{3}O_{3} 383,1645 (M^{+}), experimental 383,1640. Anal. (C_{21}H_{22}N_{3}O_{3}) C, H, N.

Ejemplo 80 1-(1H-Imidazol-2-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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102

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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, a partir del intermedio g e imidazol-2-carboxaldehído, para producir 0,047 g (33%) de un sólido blanco: pf = 227-228ºC (dec); R_{f} = 0,13 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1645, 1611, 1497, 1402 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,36-3,38 (m, 2H), 3,46-3,50 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,87-7,92 (m, 2H), 8,42-8,45 (m, 1H), 13,34 (s, 1H). HRMS calculada para C_{13}H_{11}N_{5}O 253,0964 (M^{+}), experimental 253,0957. Anal. (C_{13}H_{11}N_{5}O\cdot0,25 MeOH) C, H, N.

Ejemplo 81 4-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-benzaldehído

103

(a) Intermedio v -9-(Trimetilsilaniletinil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Se agitó una mezcla del intermedio n (Ejemplo 34) (1,0 g, 3,47 mmol), (trimetilsilil)acetileno (5,0 ml, 34,7 mmol), tetrakistrifenilfosfina paladio(0) (0,04 g, 34,7 \mumol), Cul (0,013 g, 69,4 \mumol) en dietilamina (10 ml) y DMF (10 ml), a TA durante 5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se absorbió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 0-5% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,733 g (82%) de un sólido marrón: pf 180-182ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,25 (s, 9H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,51-3,55 (m, 2H), 5,90 (br s, 1H), 6,57 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 258 (M^{+}).

(b) Intermedio w -9-Etinil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Se agitó una mezcla del intermedio v (0,712 g, 2,76 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,038 g, 0,276 mmol) en MeOH (35 ml), a TA durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se absorbió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc varias veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir 0,50 g (98%) de un sólido marrón, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional: pf 146-148ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,15-3,23 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,13 (br s, 1H), 6,57 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,10 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 186 (M^{+}).

(c) Intermedio x -4-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-iletinil)-benzaldehído

Usando el procedimiento descrito para la preparación del intermedio o, se usaron el intermedio w y 4-yodo-benzaldehído para sintetizar el intermedio x con 68% de rendimiento, como un sólido amarillo brillante: pf 178-180ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,30-3,33 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 6,39 (br s, 1H), 6,63 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,95 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 290 (M^{+}).

(d) Compuesto del título

Usando el procedimiento descrito para la preparación de 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 33), se sintetizó el compuesto del título a partir del intermedio x con 65% de rendimiento como un sólido amarillo brillante: pf 228-230ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,46-3,49 (m, 2H), 4,37-4,40 (m, 2H), 6,89 (s, 1 H), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,81-7,88 (m, 4H), 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,08 (s, 1H). LRMS 290 (M^{+}).

Ejemplo 82 6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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104

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Se añadió dimetilamina 2M en metanol (8,2 ml, 16,34 mmol) a una suspensión de 4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-benzaldehído (0,55 g, 1,90 mmol) en MeOH (110 ml) a TA. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo, hasta que la suspensión se convirtió en una disolución. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se añadió lentamente una disolución de NaCNBH_{3} (0,131 g, 2,09 mmol) y ZnCl_{2} (0,143 g, 1,05 mmol) en MeOH (55 ml). El pH de la mezcla de reacción se ajustó entre 3 y 4 usando HCl 2M-metanol. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2,5 horas. Tras completar la reacción, se añadió HCl concentrado (pH 1) y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se diluyó con H_{2}O, se convirtió a una base (pH 12-14) con NaOH acuoso al 50% y se extrajo varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 0-7% MeOH en CHCl_{3} seguido de 3-8% MeOH / NH_{3} en CHCl_{3} para producir 0,52 g (86%) de un sólido amarillo pálido: pf 140-142ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,47-3,50 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 10 Hz), 7,42 (d, 2H, J =
10 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 10 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 10 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 5 Hz). HRMS calculada para C_{20}H_{21}N_{3}O 319,1685 (M^{+}), experimental 319,1678. Anal. (C_{20}H_{21}N_{3}O\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 83 6-(4-Metilaminometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

105

Usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 82, se sintetizó el compuesto del título a partir de 4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-benzaldehído y metilamina con 71% de rendimiento como un sólido amarillo pálido: pf 178-180ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,48 (br s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para C_{19}H_{19}N_{3}O 305,3828 (M^{+}), experimental 305,1536. Anal. (C_{19}H_{19}N_{3}O\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 84 6-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

106

Usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 82, se sintetizó el compuesto del título a partir de 4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-benzaldehído y pirrolidina con 76% de rendimiento como un sólido amarillo pálido: pf 146-148ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,71 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 3,48 (br s, 2H), 3,64 (br s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 {d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para 345,1841 (M^{+}) experimental 345,1835. Anal. (C_{22}H_{23}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 85 3-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-benzaldehído

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(a) Intermedio y - 3-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-iletinil)-benzaldehído

Usando el procedimiento descrito para la preparación del intermedio o, se utilizaron el intermedio w, 9-etinil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona y 3-yodo-benzaldehído para sintetizar el intermedio y con 62% de rendimiento como una sólido amarillo: pf 176-178ºC; ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,30-3,33 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 6,40 (br s, 1H), 6,63 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,90-7,97 (m, 2H), 8,15 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,03 (s, 1H). LRMS 291 (M^{+} + H).

(b) Compuesto del título

Usando el procedimiento descrito para la preparación de 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 33), se sintetizó el compuesto del título a partir del intermedio y se obtuvo 66% de rendimiento como un sólido amarillo pálido: pf 192-194ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,49-3,51 (m, 2H), 4,33-4,36 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,96 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,11 (s, 1H). LRMS 290 (M^{+}).

Ejemplo 86 6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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Usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 82, se sintetizó el compuesto del título a partir de 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-benzaldehído y dimetilamina con 87% de rendimiento como un sólido blanco: pf 98-100ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,18 (s, 6H), 3,47 (br s, 4H), 4,30-4,32 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 6,0 HZ), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para C_{20}H_{21}N_{3}O 319,1685 (M^{+}), experimental 319,1682. Anal. (C_{20}H_{21}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 87 6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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Usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 82, se sintetizó el compuesto del título a partir de 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-benzaldehído y metilamina con 94% de rendimiento como un sólido amarillo pálido: pf 128-130ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,48 (br s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38-7,39 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,80 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 8,39 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para C_{19}H_{19}N_{3}O 305,3828 (M^{+}), experimental 305,1520. Anal. (C_{19}H_{19}N_{3}O\cdot0,6 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 88 6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

110

Usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 82, se sintetizó el compuesto del título a partir de 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-benzaldehído y pirrolidina con 92% de rendimiento, como un sólido amarillo pálido: pf 158-160ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,71 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 3,49 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para C_{22}H_{23}N_{3}O 345,1841 (M^{+}), experimental 345,1848. Anal. (C_{22}H_{23}N_{3}O\cdot0,4 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 89 6-(4-Fluoro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído

111

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, se sintetizó el compuesto del título a partir de 6-(4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona como un sólido blanco con 94% de rendimiento: pf 268-270ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,54 (m, 2H), 4,19-4,22 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,52 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 9,64 (s, 1H). LRMS 309 (M^{+} + H).

Ejemplo 90 Oxima de 6-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído

112

Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,10 g, 0,325 mmol) a una disolución de 6-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído (56,0 mg, 0,813 mmol) en piridina (10 ml) y se agitó a TA durante 20 horas. Tras el consumo del aldehído, tal como se indicó por TLC, se eliminó el disolvente in vacuo. El residuo se absorbió en HCl 2N y se extrajo con EtOAc varias veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir 97 mg (92%) de un sólido amarillo pálido: pf 277-279ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,50 (br s, 2H), 4,12-4,14 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,80 (s, 1H). HRMS calculada para C_{18}H_{14}N_{3}O_{2}F 323,1070 (M^{+}), experimental 323,1066.

Ejemplo 91 6-(4-Fluoro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbonitrilo

113

Se añadió tiocarbonildiimidazol (0,415 g, 2,33 mmol) a una disolución de oxima de 6-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído (0,301 g, 0,932 mmol) en THF (70 ml) a TA y se agitó durante 4 horas. Tras el consumo de la oxima según lo indicado por la TLC, se eliminó el disolvente in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con 10% HCl y luego con NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró para producir un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 0-3% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,268 g (94%) de un sólido amarillo pálido: pf 248-250ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52 (br s, 2H), 4,29-4,31 (m, 2H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para C_{18}H_{12}N_{3}OF 305,0964 (M^{+}), experimental 305,0951. Anal. (C_{18}H_{12}N_{3}OF\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 92 Amina del ácido 6-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carboxílico

114

Se calentó una suspensión de 6-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbonitrilo (Ejemplo 91) (0,05 g, 0,164 mmol) en 85% H_{3}PO_{4} (7 ml) a 90-100ºC durante 22 horas. Tras el consumo del material de inicio (según lo indicado por TLC), la mezcla de reacción se vertió en H_{2}O y se extrajo varias veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir un aceite de color rosado, que se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 0-50% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,042 g (79%) de un sólido amarillo pálido: pf 287-289ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,47 (br s, 2H), 3,98-4,06 (m, 2H), 6,46 (br s, 1H), 7,09 (br s, 1H), 7,28 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para C_{18}H_{14}N_{3}O_{2}F 323,1070 (M^{+}), experimental 323,1063. Anal. (C_{18}H_{14}N_{3}O_{2}F\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 93 7-Acetil-6-(4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

115

(a) 6-(4-Fluoro-fenil)-7-yodo-1-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

Siguiendo el procedimiento descrito en el 43, se sintetizó 6-(4-fluoro-fenil)-7-iodo-1-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona a partir de 6-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 37), produciendo un sólido amarillo pálido con 78% de rendimiento: pf 283-285ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,48 (br s, 2H), 4,15-4,18 (m, 2H), 7,29 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,58-7,64 (m, 3H), 7,94 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 407 (M^{+} + H).

(b) Compuesto del título

Una disolución de 6-(4-fluoro-fenil)-7-yodo-1-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (0,10 g, 0,246 mmol), etoxiviniltributilestaño (0,11 ml, 0,320 mmol), tetrakistrifenilfosfina paladio (14,0 mg, 0,0123 mmol) y un indicio de 2,6-di-t-butil-4-metilfenol en 1,4-dioxano (20 ml) y DMF (1 ml) se calentó a 90-95ºC durante 20 horas. Tras el consumo del material de inicio (según lo indicado por TLC), se evaporó el disolvente hasta secarse. El residuo se absorbió en HCl 1N y se extrajo varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 0-3% MeOH en CHCl_{3} para producir 49,0 mg (64% bruto) de un sólido amarillo. De este sólido, se purificaron 36,0 mg adicionales por HPLC preparativa. Se utilizó una fase móvil gradiente, comenzando con 90% H_{2}O con 0,1% TFA, 10% CH_{3}CN con 0,1% TFA hasta 2 min, luego alcanzando 35% H_{2}O con 0,1% TFA, 65% CH_{3}CN con 0,1% TFA después de 22 min. TA = 10,61 min. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron al vacío para producir 15 mg (26%) del producto puro: pf 275-276ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,86 (s, 3H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,96-3,98 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS calculada para C_{19}H_{15}N_{2}O_{2}F 322,1117 (M^{+}), experimental 322,1131. TR Anal HPLC= 8,61 min.

Ejemplo 94 1-(Tiazol-2-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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116

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Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 55, a partir del intermedio g y 2-tiazolcarboxaldehído, para producir 0,057 g (37%) de un sólido blanco: pf = 271-276ºC; R_{f}= 0,31 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1466, 1379 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,29-3,30 (m, 2H), 3,63-3,68 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,11-8,13 (m, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H). HRMS calculada para C_{13}H_{10}N_{4}OS 270,0575 (M^{+}), experimental 270,0566. Anal. (C_{13}H_{10}N_{4}OS) C, H, N.

Ejemplo 95 1-(1H-Pirrol-2-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 55, a partir del intermedio g y pirrol-2-carboxaldehído, para producir 0,061 g (40%) de un sólido ámbar: pf = 327-332ºC (dec); R_{f} = 0,25 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1651, 1586, 1497, 1470 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,35-3,36 (m, 2H), 4,29-4,30 (m, 2H), 6,04-6,06 (m, 1H), 6,52-6,54 (m, 1H), 6,79-6,81 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53-7,57 (m, 2H), 8,20 (t, 1H, J = 5,6 H2). HRMS calculada para C_{14}H_{12}N_{4}O 252,1011 (M^{+}), experimental 252,1008. Anal. (C_{14}H_{12}N_{4}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N

Ejemplo 96 1-[5-(4-Clorofenil)-furan-2-il]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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118

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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 55, a partir del intermedio g y 5-(4-clorofenil)-2-furaldehído, para producir 0,038 g (22%) de un sólido amarillo claro: pf = 341-344ºC; R_{f} = 0,31 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1651, 1487, 1381, 1090 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,64-3,66 (m, 2H), 4,70-4,71 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,47-8,51 (m, 1H). HRMS calculada para C_{20}H_{14}N_{3}O_{2}Cl 363,0775 (M^{+}), experimental 363,0789. Anal. (C_{20}H_{14}N_{3}O_{2}Cl\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 97 4-Fluoro-1-(hidroximetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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119

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(a) Se preparó 4-(4-fluoro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído (97a), siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57, a partir de 1-(4-dietoximetil-fenil)-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 79) para producir 1,11 g (88%) de un sólido blanco, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,55-3,56 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H, J = 2,6, 10,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 2,6, 8,9 Hz), 8,10 (s, 4H), 8,2-8,66 (m, 1H), 10,13 (s, 1H).

(b) Compuesto del título

Se suspendió 4-(4-fluoro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzaldehído (97a) (0,10 g, 0,33 mmol) en 1:1 THF/MeOH (2 ml). Se añadió borohidruro de sodio (0,014 g, 0,36 mmol) en porciones y la reacción se agitó a TA durante 1 h. Los disolventes se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-2% MeOH/EtOAc) para producir 0,073 g (72%) de un sólido blanco: pf = 273-275ºC; R_{f} = 0,18 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1609, 1470, 1319 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,55 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5,36 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 2,6, 10,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H). HRMS calculada para C_{17}H_{14}N_{3}O_{2}F 311,1070 (M^{+}), experimental 311,1058. Anal. (C_{17}H_{14}N_{3}O_{2}F) C, H, N.

Ejemplo 98 4-Fluoro-1-(4-metilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

120

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32 a partir del aldehído 97a y metilamina (2M/MeOH) para producir 0,069 g (42%) de un sólido blanco: pf = 204-208ºC (dec); R_{f}= 0,03 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1655, 1609, 1470, 1437 c^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (s, 3H), 3,54-3,55 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H). HRMS calculada para C_{18}H_{17}N_{4}OF 324,1386 (M^{+}), experimental 324,1378. Anal. (C_{18}H_{17}N_{4}OF\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 99 4-Fluoro-1-(4-dimetilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

121

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32 a partir del aldehído 97a y dimetilamina (2M/MeOH) para producir 0,10 g (60%) de un sólido blanco: pf = 240ºC (dec); R_{f} = 0,08 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1669, 1607, 1487, 1458 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,20 (s, 6H), 3,51 (s, 2H), 3,54-3,55 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{19}N_{4}OF 338,1543 (M^{+}), experimental 338,1558. Anal. (C_{19}H_{19}N_{4}OF\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Experimental 412,2124. Anal. (C_{25}H_{25}N_{5}O\cdot0,5 H_{2}O, 3,5 TFA) C, H, N.

Ejemplo 100

1-[4-[(2-Etoxietilamino)-metil]-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

122

Este compuesto se preparó a partir del aldehído del Ejemplo 57 y 2-etoxietilamina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32; sólido amorfo blanco (77%): pf = 138-140ºC; R_{f} = 0,18 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1663, 1483, 1381, 1086 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 4H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS calculada para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2} 364,1899 (M+), experimental 364,1906. Anal. (C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 101

1-(4-Ciclopropilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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123

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Este compuesto se preparó a partir del aldehído del Ejemplo 57 y ciclopropilamina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32; sólido amorfo blanco (71%): pf = 84ºC (dec); R_{f} = 0,18 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1655, 1481, 1381, 1308 cm^{-1}; ^{1}HRMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,25-0,30 (m, 2H), 0,33-0,40 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 1H), 3,52-3,52 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{20}H_{20}N_{4}O 332,1637 (M+), experimental 332,1644. Anal. (C_{20}H_{20}N_{4}O\cdot0,4 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 102

[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-piridinamino]-acetonitrilo

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Este compuesto se preparó a partir del aldehído del Ejemplo 57 y aminoacetonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32; sólido blanco (25%): pf = 198-202ºC (dec); R_{f} = 0,16 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1626, 1483, 1464, 1379 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,37-3,39 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81-7,91 (m, 4H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{17}N_{5}O 331,1433 (M+), experimental 331,1442. Anal. (C_{19}H_{17}N_{5}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 103

1-[4-[(2,2,2-Trifluoro-etilamino)-metil]-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

125

Este compuesto se preparó a partir del aldehído del Ejemplo 57 y 2,2,2-trifluoroetilamina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32; sólido cristalino blanco (62%): pf = 221-223ºC; R_{f} = 0,08 (5% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1655, 1481, 1310, 1271 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,04-3,08 (m, 1H), 3,17-3,28 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,89 (d, 2H J = 6,1 Hz), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81-7,91 (m, 4H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{17}N_{4}OF_{3}374,1354 (M+), experimental 374,1342. Anal. (C_{19}H_{17}N_{4}OF_{3}) C, H, N.

Ejemplo 104

1-(4-Prop-2-inilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

126

Este compuesto se preparó a partir del aldehído del Ejemplo 57 y propargilamina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32; sólido amorfo blanco (60%): pf = 126ºC (dec); R_{f} = 0,08 (5% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1651, 1481, 1464 cm^{-1}; ^{1}H RMN (acetona-d_{6}) \delta 2,69-2,71 (m, 1H), 3,42 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,77-3,78 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,57-4,60 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58-7,60 (m, 3H), 7,84-7,89 (m, 3H), 7,98 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz). HRMS calculada para C_{20}H_{18}N_{4}O 330,1481 (M+), experimental 330,1472. Anal. (C_{20}H_{18}N_{4}O\cdot0,7 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 105

1-(4-Tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

127

Este compuesto se preparó a partir del aldehído del Ejemplo 57 y tiomorfolina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32; sólido de color marfil (79%): pf = 266ºC (dec); R_{f} = 0,18 (5% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1661, 1601, 1483, 1381 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,62-2,66 (m, 8H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,43-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{21}H_{22}N_{4}OS 378,1514 (M+), experimental 378,1521. Anal. (C_{21}H_{22}N_{4}OS\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 106

1-(2-p-Tolil-tiazol-4-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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128

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(a) Cloruro de 2-p-tolil-tiazol-4-carbonilo

Este compuesto se preparó como se describe en general para el cloruro de 3-fenoxibenzoilo del Ejemplo 6, a partir de ácido 2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico para producir 1,0 g (cuant.) de un sólido de color tostado, que se utilizó sin purificación adicional: pf = 92-95ºC; IR (KBr) 1765, 1470, 1007 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,42 (s, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,41 (s, 1H).

(b) Compuesto del título

El compuesto se preparó tal como se describió en el Ejemplo 4 con cloruro de 2-p-tolil-tiazol-4-carbonilo y CH_{2}Cl_{2} como el disolvente de elaboración para producir 0,055 g (27%) de sólido blanco: pf = 308-313ºC; R_{f} = 0,5 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1653, 1487, 1464 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,39 (s, 3H), 3,29-3,30 (m, 2H), 3,65-3,66 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,46-8,48 (m, 1H), 8,50 (s, 1H). HRMS calculada para C_{20}H_{16}N_{4}OS 360,1045 (M+), experimental 360,1037. Anal. (C_{20}H_{16}N_{4}OS\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 107

1-(3-p-Tolil-benzo[c]isoxazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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129

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Este compuesto se preparó a partir de la diamina g (Ejemplo 2) y 3-(4-metilfenil)-2,1-benzisoxazol-5-carbaldehído, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19; sólido amarillo (18%): pf = 297-301ºC (dec); R_{f} = 0,13 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1653, 1464, 1310 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,43 (s, 3H), 3,54-3,55 (m, 2H), 4,59-4,61 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,82-7,95 (m, 4H), 8,11 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,49-8,52 (m, 2H). HRMS calculada para C_{24}H_{18}N_{4}O_{2}394,1430 (M+), experimental 394,1446. Anal. (C_{24}H_{18}N_{4}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 108

1-[6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

130

Este compuesto se preparó a partir de la diamina g (Ejemplo 2) y 6-[(4-clorofenil)sulfanil]nicotinaldehído, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19; sólido amarillo (61%): pf = 280-284ºC (dec); R_{f} = 0,21 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1669, 1586, 1387, 1013 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,50-3,51 (m, 2H), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,86-7,93 (m, 2H), 8,12-8,16 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 1,7 Hz). HRMS calculada para C_{21}H_{15}N_{4}OSCl 406,0655 (M+), experimental 406,0651. Anal. (C_{21}H_{15}N_{4}OSCl\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 109

4-[5-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo

131

Este compuesto se preparó a partir de la diamina g (Ejemplo 2) y 4-[(5-formil-2-piridinil)oxi]bencenocarbonitrilo, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19; sólido blanco (95%); pf = 281-288ºC (dec); R_{f} = 0,24 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 2228, 1669, 1603, 1258 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,55 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,38-8,41 (m, 1H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 12,0 Hz). HRMS calculada para C_{22}H_{15}N_{5}O_{2}381,1226 (M+), experimental 381,1211. Anal. (C_{22}H_{15}N_{5}O_{2}\cdot1,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo comparativo 110

Bencilamida del ácido 6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-carboxílico

132

El éster etílico del ácido 6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-carboxílico (Ejemplo 74) (0,07 g, 0,27 mmol) se disolvió en 0,9 ml MeOH. Se añadió piridinamina (0,74 ml, 6,75 mmol) a la reacción, seguida de 0,0013 g (10% mol) de cianuro de sodio. La reacción se calentó hasta 45ºC durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron in vacuo y el bruto se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice, (1% MeOH/EtOAc) para producir 0,08 g (92%) de un sólido cristalino blanco: pf = 247-250ºC; R_{f} = 0,32 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1680, 1537, 1466, 758 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,58-3,59 (m, 2H), 4,47 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,21-7,38 (m, 5H), 7,44 (t, 1H, J =
7,8 Hz), 7,94-8,01 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H), 9,62 (t, 1H, J = 6,5 Hz). HRMS calculada para C_{18}H_{16}N_{4}O_{2} 320,1273 (M+), experimental 320,1276. Anal. (C_{18}H_{16}N_{4}O_{2}\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 111

3-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-bencilamino]-propionitrilo

133

Este compuesto se preparó a partir del aldehído del Ejemplo 57 y 3-aminopropionitrilo, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32; sólido blanco (48%): pf = 208-214ºC; R_{f} = 0,05 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1601, 1485, 1312 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,61-2,65 (m, 2H), 2,73-2,78 (m, 2H), 3,52-3,52 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS calculada para C_{20}H_{19}N_{5}O 345,1590 (M+), experimental 345,1586. Anal. (C_{20}H_{19}N_{5}O\cdot1,6 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 112

1-Trifluorometil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

134

El producto se preparó a partir del intermedio g y anhídrido trifluoroacético, usando CH_{2}Cl_{2} como el disolvente de elaboración para producir 0,26 g (18%) de un sólido blanco: pf = 277-281ºC (dec); R_{f} = 0,18 (75% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1671, 1609, 1474, 1123 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,66-3,71 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,03-8,09 (m, 2H), 8,53 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS calculada para C_{11}H_{8}N_{3}OF_{3}255,0619 (M+), experimental 255,0610. Anal. (C_{11}H_{8}N_{3}OF_{3}\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 113

1-Trifluorometil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

135

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El producto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 110, usando morfolina y EtOH como el disolvente de reacción para producir 0,056 g (33%) de un sólido color marfil: pf = 271-274ºC (dec); R_{f} = 0,08 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657, 1462, 1219, 1111 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,58-3,62 (m, 2H), 3,69-3,70 (m, 6H), 5,74-5,75 (m, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H). HRMS calculada para C_{15}H_{16}N_{4}O_{3}300,1222 (M+), experimental 300,1230. Anal. (C_{15}H_{16}N_{4}O_{3}\cdot0,4 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 114

1-(1-Bencil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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136

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(a) Cloruro de 1-bencil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonilo

Este cloruro de ácido se preparó tal como se describió en el Ejemplo 106, a partir de ácido 1-bencil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinacarboxílico con rendimiento cuantitativo. El sólido blanco se usó sin purificación adicional: IR (KBr) 1750, 1671, 1223 cm^{-1}.

(b) Compuesto del título

El compuesto se preparó tal como se describió en el Ejemplo 4, a partir del intermedio g y cloruro de 1-bencil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonilo (tiempo de reacción = 72 horas) usando CH_{2}Cl_{2} como el disolvente de elaboración; sólido color tostado (36%): pf = 265-269ºC (dec); R_{f} = 0,34 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1671, 1618, 1508, 1142 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 4,43-4,44 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,29-7,40 (m, 6H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,44-8,47 (m, 2H). HRMS calculada para C_{22}H_{18}N_{4}O_{2} 370,1430 (M+), experimental 370,1430. Anal. (C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}\cdot0,4 H2O) C, H, N.

Ejemplo comparativo 115

1-(4-Metil-piperazina-1-carbonil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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137

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El producto se preparó siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 110, usando 1-metil-piperazina y EtOH como el disolvente de reacción para producir 0,09 g (47%) de un sólido blanco: pf = 311-316ºC (dec); R_{f} = 0,08 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1682, 1638, 1508, 1225 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (s, 3H), 2,33-2,36 (m, 2H), 2,39-2,42 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 6H), 4,35-4,45 (m, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,41-8,45 (m, 1H). HRMS calculada para C_{16}H_{19}N_{5}O_{2}313,1539 (M+), experimental 313,1522. Anal. (C_{16}H_{19}N_{5}O_{2}\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 116

4-[5-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-piridin-2-iloxi]-benzamida

138

Se disolvió 4-[5-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo (Ejemplo 109) (0,10 g, 0,26 mmol) en EtOH (0,26 ml). Se añadió 30% de H_{2}O_{2} (0,16 ml) seguido de NaHCO_{3} 3N (0,52 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los disolventes luego se eliminaron bajo presión reducida y los sólidos residuales se lavaron con agua para producir 0,042 g (46%) de un sólido blanco: pf = 244-248ºC (dec); R_{f} = 0,39 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1684, 1593, 1462, 1260 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,55-3,56 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,86-7,99 (m, 5H), 8,34-8,38 (m, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H), 8,63-8,64 (m, 1H). HRMS calculada para C_{22}H_{17}N_{5}O_{3}399,1331 (M+), experimental 399,1312. Anal. (C_{22}H_{17}N_{5}O_{3}\cdot1,0 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 117

1-Triciclo[3.3.1.1]dec-1-il-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

139

El producto se preparó siguiendo el procedimiento de la diamina g y 1-adamantano-carbaldehído, calentando la mezcla de reacción hasta 135ºC durante toda la noche para producir 0,12 g (62%) de un sólido blanco: pf = 304-306ºC; R_{f} = 0,21 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 2906, 1656, 1491, 1462, 1308 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-1,95 (m, 6H), 2,07-2,14 (m, 3H), 2,26-2,27 (m, 6H), 3,58-3,66 (m, 2H), 4,80-4,87 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75-7,83 (m, 2H), 8,34-8,38 (m, 1H). HRMS calculada para C_{20}H_{23}N_{3}O 321,1841 (M+), experimental 321,1842. Anal. (C_{20}H_{23}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo 118

1-(6-Cloro-piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

140

Se preparó a partir del intermedio g e hidrocloruro de cloruro de 6-cloro-nicotinoilo, tal como se describió en el Ejemplo 6 para producir 0,31 g (32%) de un sólido de color marfil: pf > 280ºC (dec); R_{f} = 0,24 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1650, 1466, 1399 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,53-3,54 (m, 2H), 4,47-4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 8,3, 2,5 Hz), 8,46-8,50 (m, 1H), 8,89 (d, 1H, J = 2,2 Hz). HRMS calculada para C_{15}H_{11}N_{4}OCl 298,0621 (M+), experimental 298,0609. Anal. (C_{15}H_{11}N_{4}OCl\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 119

1-(4-Imidazol-1-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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141

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Este compuesto se preparó a partir de la diamina g (Ejemplo 2) y 4-(1H-imidazol-1-il)benzaldehído, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19; sólido color crema (85%): pf >300ºC (dec); R_{f} = 0,11 (7% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1640, 1487, 1382, 1271 1061 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,55 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,87-7,93 (m, 5H), 8,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{19}H_{15}N_{5}O 329,1277 (M+), experimental 329,1265. Anal. (C_{19}H_{15}N_{5}O\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 120

1-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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142

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El compuesto se preparó a partir de la diamina g y 4-(2-hidroxietoxi)benzaldehído, tal como se describió en el Ejemplo 19, excepto que tras la eliminación del disolvente durante la elaboración, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. Se separó la capa acuosa y el producto se cristalizó tras reposar. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua, y se secaron para producir 0,89 g (60%) de un sólido amarillo fibroso: pf = 253-254ºC (dec); R_{f} = 0,01 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1666, 1481, 1310, 1256 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52-3,53 (m, 2H), 3,75-3,76 (m, 2H), 4,07-4,11 (m, 2H), 4,43-4,45 (m,2H), 4,85-4,95 (m, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz}, 7,78-7,87 (m, 4H), 8,40 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS calculada para C_{18}H_{17}N_{3}O_{3}323,1270 (M+), experimental 323,1268. Anal. (C_{18}H_{17}N_{3}O_{3}\cdot2,0 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 121

1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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143

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El compuesto se preparó a partir de la diamina g y 4-[3-dimetilamino)propoxi]benzaldehído, tal como se describió en el Ejemplo 19 usando CHCl_{3} como el disolvente de elaboración. Sólido amorfo blanco (49%): pf = 177-178ºC; R_{f} =
0,13 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1650, 1483, 1380, 1254 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,84-1,93 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,38-2,43 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,42-4,45 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82-7,87 (m, 2H), 8,38-8,42 (m, 1H). HRMS calculada para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}364,1899 (M+), experimental 364,1890. Anal. (C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 122

1-[4-(Oxo-1\lambda^{4}-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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144

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Se suspendió 1-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 105) (0,058 g, 0,15 mmol) en MeOH (3 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió N-clorosuccinimida (0,021 g, 0,15 mmol) y la reacción se agitó 1 hora a 0ºC antes de calentarse lentamente hasta temperatura ambiente. El disolvente se eliminó in vacuo y el producto bruto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 3-10% MeOH/CHCl_{3} para producir 0,031 g (53%) de un sólido color marfil: pf = 247ºC (dec); R_{f} = 0,18 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1658, 1481, 1380, 1022 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,66-2,80 (m, 4H), 2,86-2,93 (m, 4H), 3,53-3,54 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,82-7,90 (m, 4H), 8,40 (m, 1H). HRMS calculada para C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}S 394,1463 (M+), experimental 394,1463. Anal. (C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}S\cdot1,25 H_{2}O) C, H,
N.

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Ejemplo 123

1-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

145

Se disolvió 1-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 120) (0,51 g, 1,59 mmol) en piridina (16 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de metansulfonilo (0,15 ml, 1,91 mmol) gota a gota seguido de 0,01 g de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 5 horas. El disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en CHCl_{3}/agua y separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 0,25 g del mesilato bruto. Se disolvió una porción del mesilato (0,11 g, 0,28 mmol) en dimetilacetamida (3 ml). Se añadió pirrolidina (0,07 ml, 0,83 mmol) y la reacción se calentó hasta 100ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-5% MeOH/CHCl_{3}, luego 5% amoníaco metanólico/CHCl_{3} para obtener 0,073 g (24% a partir de 1-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona; Ejemplo 120) como un sólido amorfo de color tostado: pf = 172-175ºC; R_{f} = 0,18 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1627, 1600, 1480, 1252 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,71 (m, 4H), 2,53-2,54 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H), 8,41 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}376,1899 (M+), experimental 376,1913. Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo 124

1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

146

Usando el procedimiento para preparar 1-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 123), se trató el mesilato (0,103 g, 0,26 mmol) con dimetilamina (disolución 2M en MeOH, 1,03 ml, 2,05 mmol) en dimetilacetamida (3 ml) y se calentó hasta 100ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-5% MeOH/CHCl_{3}, luego con 5% amoníaco metanólico/CHCl_{3} para obtener 0,051 g (18% a partir de 1-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona; Ejemplo 120) como un sólido blanco amorfo: pf = 184-186ºC; R_{f} = 0,26 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1627, 1479, 1251, 1180 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,23 (s, 6H), 2,67 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,43-4,44 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H), 8,40 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}350,1743 (M+), experimental 350,1756. Anal. (C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 125

1-[4-[2-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

147

El producto se preparó a partir de la diamina g y 4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-benzaldehído [Ackerley, et al., J. Med. Chem. 38, 1608 (1995)], tal como se describió en el Ejemplo 19 para producir 0,95 g (76%) de un sólido blanco: pf = 189-190ºC; R_{f} = 0,11 (90% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1627, 1482, 1379, 1028 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,42-1,52 (m, 4H), 1,57-1,71 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,50-3,53 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 1H), 4,43-4,46 (m, 2H), 4,60-4,61 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H). HRMS calculada para C_{23}H_{25}N_{3}O_{3}391,1896 (M+), experimental 391,1902. Anal. (C_{23}H_{25}N_{3}O_{3}) C, H, N.

Ejemplo 126 1-(4-Piridin-2-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

148

(a) 4-Piridin-2-il-benzaldehído [Bold, et al., J. Med. Chem. 41, 3387(1998)]: Se disolvió 2-bromopiridina (0,50 g, 3,16 mmol) en DME (26 ml), se añadió Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O) (0,11 g, 0,09 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió ácido 4-formilbórico (0,55 g, 3,54 mmol) a la reacción, seguido de una disolución de 0,80 g de NaHCO_{3} en 13 ml de agua. La reacción se sometió a reflujo durante 4,5 horas. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc/H_{2}O. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera y luego se secó (MgSO_{4}). El producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 5-10% EtOAc/hexanos para producir 0,45 g (78%) de un sólido blanco cuyos datos de RMN coincidieron con la literatura: pf = 50-52ºC.

(b) Compuesto del título

El producto se preparó siguiendo el procedimiento a partir de la diamina g y 4-piridin-2-il-benzaldehído, tal como se describió en el Ejemplo 19 para producir 0,61 g (90%) de un sólido de color marfil: pf = 277-279ºC; R_{f}= 0,32 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1647, 1466, 1431, 1302 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,56-3,57 (m, 2H), 4,52-4,54 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,87-7,97 (m, 3H), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,44 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 3,9 Hz). HRMS calculada para C_{21}H_{16}N_{4}O 340,1324 (M+), experimental 340,1323. Anal. (C_{21}H_{16}N_{4}O\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 127

1-[4-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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149

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Se disolvió 1-[4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 125) (0,81 g, 2,07 mmol) en MeOH (21 ml). Se añadió HCl 4M/dioxano (0,57 ml, 2,27 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 3 horas. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3% amoníaco metanólico/CHCl_{3} para producir 0,59 g (93%) de un sólido blanco: pf = 263-265ºC; R_{f} = 0,08 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1602, 1482, 1382 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,82 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,53-3,55 (m, 2H), 3,64-3,71 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,67 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H). HRMS calculada para C_{18}H_{17}N_{3}O_{2} 307,1321 (M+), experimental 307,1331. Anal. (C_{18}H_{17}N_{3}O_{2}\cdot0,4 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 128

1-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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150

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El producto se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para 1-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 123) a partir de 1-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 127) y pirrolidina, calentando hasta 85ºC durante toda la noche para producir 0,13 g (49%) de un sólido amarillo: pf >201ºC (dec); R_{f} = 0,08 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1655, 1627, 1481, 1461, 1379 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-1,75 (m, 4H), 2,49-2,55 (m, 4H), 2,73-2,75 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 3,50-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{22}H_{25}N_{4}O 361,2028 (M+H), experimental 361,2037. Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O) C, H, N.

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Ejemplo 129

1-[4-(2-Dimetilamino-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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151

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El producto se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para 1-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 123) a partir de 1-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 127) y dimetilamina metanólica, calentando hasta 85ºC durante toda la noche para obtener un rendimiento de 26% (2 etapas) de un sólido amarillo: pf > 98ºC (dec); R_{f} = 0,08 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1653, 1479, 1381, 1307 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (s, 6H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,79-2,84 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H). HRMS calculada para C_{20}H_{23}N_{4}O 335,1872 (M+H), experimental 335,1865. Anal. (C_{20}H_{22}N_{4}O) C, H, N.

Ejemplo 130

1-(4-Piperidin-2-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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152

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Se disolvió 1-(4-piridin-2-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 126) (1,26 g, 3,72 mmol) en ácido acético (60 ml). Se añadió óxido de platino (0,065 g). El matraz se evacuó, se dispuso bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi y se agitó en un aparato Parr durante toda la noche. Se filtró el catalizador y se eliminó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 1-9% amoníaco metanólico/CHCl_{3} para producir 1,45 g (85%) de un sólido blanco: pf = 263-265ºC; R_{f} = 0,08 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1662, 1472, 1381, 840 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,34-1,60 (m, 4H), 1,74-1,81 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 1H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 1H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H). HRMS calculada para C_{21}H_{21}N_{4}O 345,1715 (M-H), experimental 345,1719. Anal. (C_{21}H_{22}N_{4}O) C, H, N.

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Ejemplo 131

1-[4-Dimetilamino-N-óxido)metil-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

153

Se disolvió 1-(4-dimetilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 58) (0,19 g, 0,60 mmol) en MeOH (10 ml). Se añadió peróxido de hidrógeno (disolución al 30% en agua) y la reacción se agitó a TA durante 4 días. Los disolventes se eliminaron in vacuo para producir 0,2 g de producto bruto. Del producto bruto, se purificó 0,05 g por HPLC preparativa, usando una columna MetaSil AQ (10 \mu C18 120A 250 X 21.2mm), eluyendo con una fase móvil gradiente comenzando con 95% agua/acetonitrilo durante 4 minutos, luego alcanzando 40% agua/acetonitrilo después de 12 minutos y finalmente 5% agua/acetonitrilo después de 15 minutos hasta un período de tiempo de pasada de 20 minutos (R_{f} = 12,27 minutos, caudal = 15 ml/min.) para producir 0,03 g (15%) de un sólido higroscópico: IR (KBr) 1645, 1463, 1382, 1308 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,03 (s, 6H), 3,53-3,54 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,47-4,49 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,92 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{21}N_{4}O_{2}337,1664 (M+H), experimental 337,1661. Anal. (C_{19}H_{21}N_{4}O_{2}\cdot2,0 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 132

1-[4-(1-Metil-piperidin-2-il)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

154

Se disolvió 1-(4-piperidin-2-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 130) (0,31 g, 0,89 mmol) en MeOH (13 ml) y ácido acético (0,21 ml, 3,57 mmol). Se añadió NaCNBH_{3} (0,056 g, 0,89 mmol), seguido de una disolución de 37% formaldehído en agua (0,09 ml) en 5 ml de MeOH. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Los disolventes se eliminaron in vacuo y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó para producir 0,25 g (83%) de un sólido blanco: pf >180ºC (dec); R_{f} = 0,21 (10% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1662, 1601, 1479, 1309 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,23-1,78 (m, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,86-2,89 (m, 1H), 2,95-2,99 (m, 1H), 3,53-3,54 (m, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H). HRMS calculada para C_{22}H_{24}N_{4}O 360,1950 (M+), experimental 360,1942. Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O\cdot0,75 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 133

1-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

155

El producto se preparó a partir de la diamina g y 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzaldehído [Bold, et al., J. Med. Chem. 41, 3387(1998)], usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 para producir un sólido de color tostado (50%): pf = 280ºC (dec); R_{f}= 0,29 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1667, 1455, 1306 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,55-3,58 (m, 2H), 4,46 (s, 3H), 4,51-4,53 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{18}H_{15}N_{7}O 345,1338 (M+), experimental 345,1340. Anal. (C_{18}H_{15}N_{7}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 134

1-(4-Piridin-3-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

156

(a) 4-Piridin-3-il-benzaldehído

Este aldehído se preparó usando el procedimiento para 4-piridin-2-il-benzaldehído en el Ejemplo 126 a partir de 3-bromopiridina y ácido 4-formilbórico para producir un sólido cristalino blanco (94%): pf = 53-55ºC; R_{f} = 0,08 (30% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1700, 1605, 1219 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55-7,60 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 8,01-8,05 (m, 2H), 8,08-8,12 (m, 1H), 8,69-8,71 (m, 1H), 8,94-8,95 (m, 1H), 10,10 (s, 1H). LRMS 184 (M+H).

(b) Compuesto del título

El producto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 a partir de la diamina g y 4-piridin-3-il-benzaldehído para producir un sólido de color crema (97%): pf = 284-286ºC; R_{f}= 0,16 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1656, 1468, 1399, 1306 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,55-3,58 (m, 2H), 4,51-4,54 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,87-8,02 (m, 6H), 8,17-8,21 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 1H), 8,62 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8 Hz), 9,00 (d, 1H, J = 1,8 Hz). HRMS calculada para C_{21}H_{16}N_{4}O 340,1324 (M+), experimental 340,1313. Anal. (C_{21}H_{16}N_{4}O) C, H, N.

Ejemplo 135

1-(4-Piridin-4-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

157

158

(a) 4-Piridin-4-il-benzaldehído (Patente WO 9919300)

Este aldehído se preparó utilizando el procedimiento para 4-piridin-2-il-benzaldehído en el Ejemplo 126 a partir de hidrocloruro de 4-bromopiridina, trietilamina y ácido 4-formilbórico para producir un sólido cristalino amarillo (51%): pf = 90-91ºC; R_{f} = 0,08 (30% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1697, 1595, 1214, 1169, 801 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,74 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,77-8,78 (m, 2H), 10,11 (s, 1H). LRMS 184 (M+H).

(b) Compuesto del título

El producto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19 a partir de la diamina g y 4-piridin-4-il-benzaldehído para producir un sólido amarillo (55%): pf = 370-372ºC (dec); R_{f} = 0,13 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1648, 1596, 1477, 1304 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,55-3,56 (m, 2H), 4,52-4,53 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,81-7,83 (m, 2H), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,02 (s, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H), 8,69 (d, 2H, J = 5,9 Hz). HRMS calculada para C_{21}H_{16}N_{4}O 340,1324 (M+), experimental 340,1330. Anal. (C_{21}H_{16}N_{4}O) C, H, N.

Ejemplo 136 1-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

159

Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, se preparó el producto a partir de la diamina g y 4-(2H-tetrazol-5-il)-benzaldehído [Bold, et al, J. Med. Chem. 41, 3387(1998)] para producir un sólido amarillo (46%). El material se purificó adicionalmente disolviendo en 10% NaOH y ajustando el pH hasta 2 con 10% HCl. Se recogió el precipitado resultante para producir un sólido blanco (19%): pf >290ºC (dec); R_{f} = 0,13 (10% MeOH/0,5% HOAc/CHCl_{3}); IR (KBr) 1656, 1482, 1311, 1076 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,55-3,56 (m, 2H), 4,52-4,53 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,47-8,51 (m, 1H). HRMS calculada para C_{17}H_{14}N_{7}O 332,1260 (M+H), experimental 332,1257. Anal. (C_{17}H_{13}N_{7}O\cdot0,75 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 137

1-(4-Piperidin-4-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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160

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Se disolvió 1-(4-piridin-4-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 135) (0,24 g, 0,71 mmol) en ácido acético (15 ml). Se añadió óxido de platino (0,015g) seguido de 1 gota de HCl concentrado. El matraz se evacuó y volvió a cargar bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi en un aparato Parr durante toda la noche. Se añadieron 0,02 g adicionales de catalizador y 2 gotas más de HCl y la reacción regresó al aparato Parr durante toda la noche. Este procedimiento se repitió por un tiempo de reacción total de 3 días. El catalizador se filtró y se eliminó el disolvente. El bruto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 10 MeOH/CHCl_{3}. Luego 10% amoníaco metanólico/CHCl_{3} para producir 0,09l g (37%) de un sólido blanco: pf > 192ºC (dec); R_{f} = 0,08 (10% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1653, 1601, 1479, 1382 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,54-1,66 (m, 2H), 174-1,78 (m, H), 2,53-2,75 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,81-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{21}H_{22}N_{4}O 346,1794 (M+), experimental 346,1778. Anal. (C_{21}H_{22}N_{4}O\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 138

1-Metilsulfanil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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161

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El producto se preparó siguiendo el procedimiento para 1-bencilsulfanil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 29), usando yodometano en lugar de bromuro de bencilo para producir un sólido blanco (65%): pf = 223-225ºC; R_{f} = 0,29 (3% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1659, 1468, 1355 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (s, 3H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,17-4,18 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,35-8,38 (m, 1H). HRMS calculada para C_{11}H_{11}N_{3}OS 233,0623 (M+), experimental 233,0613. Anal. (C_{11}H_{11}N_{3}OS\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 139

1-Metansulfinil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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162

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Se disolvió 1-metilsulfanil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 138) (0,29 g, 1,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Se añadió m-CPBA (57-86%, 0,25 g, 1 eq., aproximadamente 86%) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió 0,02 g adicional de m-CPBA con quince minutos adicionales de agitación. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1-3% amoníaco metanólico/CHCl_{3} para producir 0,26 g (85%) de un sólido blanco: pf = 241-242ºC (dec); R_{f} = 0,24 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1645, 1596, 1467, 1358, 1081 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,17 (s, 3H), 3,65-3,66 (m, 2H), 4,55-4,85 (br, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 8,50 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS calculada para C_{11}H_{11}N_{3}O_{2}S 249,0572 (M+), experimental 249,0583. Anal. (C_{11}H_{11}N_{3}O_{2}S) C, H, N.

Ejemplo 140

1-Metansulfonil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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163

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Se disolvió 1-metansulfinil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 139) (0,05 g, 0,20 mmol) parcialmente en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). Se añadió m-CPBA (57-86%, 0,05 g) y la reacción se agitó a TA durante 3 horas. Se añadió 0,015 g de mCPBA y la reacción se agitó una hora adicional.

El disolvente se eliminó in vacuo y el producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 2% MeOH/CHCl_{3}para producir 0,036 g (66%) de un sólido blanco: pf >190ºC (dec); R_{f} = 0,34 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1658, 1474, 1372, 1317 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,61 (s, 3H), 3,66-3,71 (m, 2H), 4,60-4,90 (br, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,04-8,11 (m, 2H), 8,52-8,56 (m, 1H). HRMS calculada para C_{11}H_{11}N_{3}O_{3}S 265,0521 (M+), experimental 265,0529. Anal. (C_{11}H_{11}N_{3}O_{3}S) C, H, N.

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Ejemplo 141

1-[4-(1-Metil-piperidin-4-il)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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164

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El producto se preparó a partir de 1-(4-piperidin-4-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 137) siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 132, para producir un sólido blanco (77%): pf >240ºC (dec); R_{f} = 0,21 (10% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1662, 1473, 1379, 1304 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,69-1,81 (m, 4H), 2,00-2,07 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,53-2,58 (m, 1H), 2,89-2,93 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{22}H_{24}N_{4}O 360,1950 (M+), experimental 360,1944. Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 142

1-(4-Piperidin-3-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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165

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El compuesto se preparó a partir del Ejemplo 134, usando el procedimiento para preparar el Ejemplo 137, hasta obtener un sólido blanco (71%): pf >230ºC (dec); R_{f} = 0,05 (10% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1655, 1478, 1381, 1307 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,48-1,70 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 1H), 2,54-261 (m, 1H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,93-3,04 (m, 2H), 3,50-3,51 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{21}H_{22}N_{4}O 346,1794 (M+), experimental 346,1788. Anal. (C_{21}H_{22}N_{4}O\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 143

Éster t-butílico del ácido 3-[4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-fenil]-piperidina-1-carboxílico

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166

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El Ejemplo 142 (0,13 g, 0,37 mmol) se suspendió en THF (4 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Se añadió trietilamina (0,062 ml, 0,45 mmol) seguida de di-terc-butil-dicarbonato (0,10 ml, 0,45 mmol). La reacción se agitó a TA durante 3 horas y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1-3% MeOH/CHCl_{3} para producir 0,15 g (91%) de un sólido blanco: pf = 202-203ºC; R_{f} = 0,21 (7% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1660, 1418, 1308, 1173 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (s, 9H), 1,46-1,48 (m, 1H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,92-1,95 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 3H), 3,51-3,52 (m, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80-7,91 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} 446,2318 (M+), experimental 446,2311. Anal. (C_{26}H_{30}N_{4}O_{3}) C, H, N.

Ejemplo 144

1-[4-(Metil-piperidin-3-il)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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167

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El producto se preparó a partir del Ejemplo 142, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 132 para producir un sólido blanco (58%): pf = 240-242ºC; R_{f} = 0,32 (10% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1628, 1480, 1462, 1380 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,45-2,18 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,87-2,90 (m, 3H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{22}H_{24}N_{4}O 360,1950 (M+), experimental 360,1963. Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O\cdot0,5 H_{2}O) C, H,
N.

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Ejemplo comparativo 145

1-Bencilamino-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

168

Se disolvió sulfóxido 139 (0,10 g, 0,40 mmol) en bencilamina (4 ml) y se calentó hasta 125ºC durante 20 horas. El disolvente se eliminó in vacuo y el producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1-5% MeOH/CHCl_{3} para producir 0,12 g (98%) de un sólido blanco: pf = 186ºC (dec); R_{f} = 0,11 (7% MeOH/CHCl_{3}) IR (KBr) 1644, 1572, 1466, 1368 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,53-3,56 (m, 2H), 4,04-4,05 (m, 2H), 4,59 (d, 2H, J =
5,8 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,20-7,41 (m, 7H), 7,44-7,47 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H). HRMS calculada para C_{17}H_{16}N_{4}O 292,1324 (M+), experimental 292,1315. Anal. (C_{17}H_{16}N_{4}O) C, H, N.

Ejemplo 146

Hidrocloruro de 1-amino-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

169

El Ejemplo 145 (0,08g, 0,27 mmol) se disolvió en MeOH. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,08 g) seguido de formato de amonio (0,09 g, 1,36 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante toda la noche. El catalizador se filtró y se eliminó el disolvente in vacuo. El residuo se disolvió en dioxano (2 ml) y MeOH (2 ml) y se trató con HCl/dioxano 4M (1 ml). Los disolventes se eliminaron in vacuo y los sólidos resultantes se trituraron y lavaron con Et_{2}O para producir 0,06 g (98%) de un sólido amarillo: pf > 260ºC (dec); IR (KBr) 1670, 1459, 1379, 754 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,58-3,61 (m, 2H), 4,10-4,11 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 7,9, 1,0 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 7,9, 1,0 Hz), 8,50-8,54 (m, 1H), 8,87 (s, 2H), 13,05 (br, 1H). HRMS calculada para C_{10}H_{10}N_{4}O 202,0854 (M+), experimental 202,0853. Anal. (C_{10}H_{10}N_{4}O\cdotHCl\cdot1,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 147

1-[4-(1H-Imidazol-4-il)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

170

(a) 4-(1H-imidazol-4-il)-benzaldehído

Se disolvió [4-(1H-Imidazol-4-il-fenil]-metanol (0,21 g, 1,23 mmol) en DMSO (12 ml). Se añadió ácido o-yodoxibenzoico (Frigerio, et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (1,03 g, 3,70 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en 4:1 CHCl_{3}/iPrOH. Los sólidos resultantes se filtraron y el filtrado se lavó a su vez con disolución de Na_{2}SO_{3}al 5%/NaHCO_{3} al 15%, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó para producir 0,15 g (73%) de 4-(1H-imidazol-4-il)-benzaldehído como un sólido amarillo que se utilizó sin purificación adicional: (DMSO-d_{6}) \delta 7,84-7,79 (m, 2H), 7,87 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 9,94 (s, 1H), 12,30-12,50 (br, 1H).

(b) Compuesto del título

De acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 19, se usaron 4-(1H-imidazol-4-il)-benzaldehído y diamina g para preparar el compuesto deseado como un sólido de color tostado claro (69%): pf >198ºC (dec); R_{f}= 0,08 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1647, 1473, 1381, 1309 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,55 (m, 2H), 4,49-4,50 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77-7,98 (m, 8H), 8,44-8,47 (m, 1H), 12,25-12,40 (br, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{15}N_{5}O 329,1277 (M+), experimental 329,1280. Anal. (C_{19}H_{15}N_{5}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 148

1-(4-Pirrolidin-2-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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171

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(a) 3-[1-(4-Bromo-fenil)-metanoil]pirrolidin-2-ona

Se disolvió diisopropilamina (3,75 ml, 26,73 mmol) en THF (70 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió n-butil-litio (2,5 M/hexanos, 10,69 ml, 26,73 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó durante 15 minutos a esa temperatura. Se añadió 1-(trimetilsilil)-2-pirrolidinona (Aldrich Chemical Co.) (4,28 ml, 25,67 mmol) gota a gota y nuevamente se agitó durante 15 minutos a -78ºC. Se añadió etil-4-bromobenzoato (5,00 g, 3,56 ml, 21,39 mmol) gota a gota. Se permitió calentar la reacción hasta TA y se agitó durante toda la noche. Se eliminó el THF in vacuo. Los sólidos se redisolvieron en THF (70 ml) y 10% HOAc (40 ml). El THF se eliminó nuevamente y se reemplazó con agua. El producto se extrajo en EtOAc (3X). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, luego se secaron (MgSO_{4}). El producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-2% MeOH/CHCl_{3} para producir 4,08 g (71%) de un sólido blanco: pf = 167-169ºC; R_{f} = 0,16 (2% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1699, 1587, 1397, 1273 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,18-2,28 (m, 1H), 2,40-2,51 (m, 1H), 3,24-3,30 (m, 2H), 4,55-4,60 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,95-7,99 (m, 3H). LRMS 270 (M+H).

(b) 2-(4-Bromo-fenil)-pirrolidina

Se disolvió 3-[1-(4-Bromo-fenil)-metanoil]pirrolidin-2-ona (4,08 g, 15,21 mmol) en HCl 6N y THF (60 ml). La reacción se sometió a reflujo durante 2 días. Se eliminó el THF in vacuo y la capa acuosa se extrajo con EtOAc y se separó.

Se eliminó el agua para formar un jarabe, luego se convirtió a una base con 10% NaOH. El producto se extrajo en Et_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir la pirrolina bruta. Esto se disolvió en MeOH (50 ml). Se añadió un indicio de indicador verde de bromocresol seguido de NaCNBH_{3} (1,01 g, 15,37 mmol). Se preparó HCl/MeOH 2M a partir de HCl conc y se añadió MeOH según fue necesario para mantener un color amarillo (aprox. 10 ml) y la reacción se agitó a TA durante 3,5 horas. Se añadieron 5 ml de HCl concentrado gota a gota. Cuando la separación de gas había cesado, el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en agua. El agua se lavó con Et_{2}O y se convirtió a una base hasta pH = 11 con 50% NaOH. El producto se extrajo en Et_{2}O que posteriormente se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 2,54 g (74%) de un aceite: R_{f} = 0,16 (5% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1485, 1404, 1103, 1070, 1011 cm^{-1}; ^{1}H RMN (Benceno-d_{6}) \delta 1,23-1,49 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,3 Hz). LRMS 226,228 (M+H).

(c) Éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico

Se disolvió 2-(4-bromo-fenil)-pirrolidina (0,49g, 1,77 mmol) en THF (9 ml). Se añadió trietilamina (0,30 ml, 2,12 mmol) seguida de di-terc-butil-dicarbonato (0,49 ml, 2,12 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h y el disolvente se eliminó in vacuo. El producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 3-5% EtOAc/hexanos para producir 0,53 g (93%) de un aceite claro: R_{f} = 0,18 (10% EtOAc/hexanos); IR (KBr) 1703, 1487, 1400, 1167, 1117 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CdCl_{3}) rotámero principal \delta 1,58 (s, 9H), 1,72-1,92 (m, 3H), 2,28-2,34 (m, 1H), 3,58-3,60 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz). LRMS 350
(M+Na).

(d) Éster terc-butílico del ácido 2-(4-Formil-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico

Se disolvió terc-butiléster del ácido 2-(4-bromo-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,43 g, 1,34 mmol) en THF (4 ml) y e enfrió hasta -78ºC. Se añadió n-butil-litio (2,5 M/hexanos, 0,62 ml, 1,6 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78ºC durante 1 h, luego se añadió DMF (0,13 ml, 1,6 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78ºC durante una hora adicional. Se añadió NaHCO_{3} sat (5 ml) y la reacción se calentó hasta 0ºC. La reacción se vertió en EtOAc/agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 5-15% EtOAc/hexanos para producir 0,18 g (50%) de un aceite claro: R_{f} = 0,13 (20% EtOAc/hexanos}; IR (KBr) 1696, 1607, 1393, 1165, 1113 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CdCl_{3}) \delta rotámero principal 1,58 (s, 9H), 1,78-1,92 (m, 3H), 2,35-2,37 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 2H), 4,82-4,84 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 9,99 (s, 1H). LRMS 220
(M-C_{4}H_{9}+H).

(e) Compuesto del título

Usando el método descrito en el Ejemplo 19, se condensaron éster terc-butílico del ácido 2-(4-Formil-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,16 g, 0,59 mmol) y diamina g (0,11 g, 0,61 mmol). El producto bruto se disolvió luego en dioxano (8 ml) y se trató con HCl/dioxano 4M (4 ml). La reacción se agitó a TA durante 3 horas, tras lo cual apareció un sólido gomoso que se rompió manualmente para formar sólidos blancos. Se eliminó el disolvente y los sólidos residuales se trataron con amoníaco metanólico. El producto se purificó luego con cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 3-5% MeOH/CHCl_{3}, luego 5% amoníaco metanólico/CHCl_{3} para producir 0,14 g (76%) de un sólido blanco: pf = 220-223ºC (dec); R_{f} = 0,11 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1662, 1412, 1304, 741 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,48-1,57 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,00-3,07 (m, 1H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,11-4,16 (m, 1H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{20}H_{18}N_{4}O 330,1481 (M-2H), experimental 330,1480. Anal. (C_{20}H_{20}N_{4}O) C, H, N.

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Ejemplo 149

1-[4-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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172

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El producto se preparó a partir de 1-(4-Pirrolidin-2-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 148), siguiendo el procedimiento utilizado en el Ejemplo 132 para producir un sólido blanco (78%): pf = 235-238ºC (dec); IR (KBr) 2780, l472, 1278 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 161-1,70 (m, 1H), 1,76-1,90 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 2H), 3,18-3,29 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, IH). HRMS calculada para C_{21}H_{22}N_{4}O 346.1794 (M+), experimental 346,1796. Anal. (C_{21}H_{22}N_{4}O\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 150

1-[4-(1-Ciclopropilmetil-piperidin-2-il)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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173

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El producto se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 132, usando 1-(4-Piperidin-2-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 130) (0,06 g, 0,19 mmol) y ciclopropanocarboxaldehído (0,11 ml, 1,53 mmol) en lugar de formaldehído para producir 0,054 g (71%) después de la cromatografía sobre gel de sílice (0-1,5% MeOH/CHCl_{3}, seguida de 3% amoníaco metanólico/CHCl_{3}) de un sólido blanco: >150ºC (dec);
R_{f} = 0,26 (5% amoníaco metanólico/CHCl_{3}); IR (KBr) 1656, 1479, 1380, 1308 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta (-0,15)-(-0,10) (m, 2H), 0,31-0,42 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 1H), 1,32-1,80 (m, 7H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 3,15-3,17 (m, 1H), 3,36-3,37 (m, 1H), 3,52-3,52 (m, 2H), 4,46-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7-81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS calculada para C_{25}H_{28}N_{4}O 400,2263 (M+), experimental 400,2256. Anal. (C_{25}H_{28}N_{4}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 151

1-(4-Isopropil-piperidin-2-il)-fenil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

174

Condiciones similares a las utilizadas para preparar el Ejemplo 132, se disolvió 1-(4-Piperidin-2-il-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 130) (0,077 g, 0,22 mmol) en MeOH (4 ml), ácido acético (0,05 ml) y acetona (1 ml). Se añadió cianohidruro de sodio (0,044 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/ NaHCO_{3} sat. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% amoníaco metanólico/CHCl_{3} para producir 0,26 g (30%) de un sólido blanco: pf > 260ºC (dec); R_{f} = 0,34 (7% amoníaco metanólico/CHCl_{3}; IR (KBr) 1661, 1478, 1382, 1308 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,77 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,29-1,52 (m, 3H), 1,64-1,72 (m, 3H), 2,13-2,20 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,92-2,96 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,80-7,89 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS calculada para C_{24}H_{28}N_{4}O 388,2263 (M+), experimental 388,2253. Anal. (C_{24}H_{28}N_{4}O\cdot0,7 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 152

1-[4-(1H-Imidazol-2-il)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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175

(a) Hidrocloruro de cloruro de 4-(1H-imidazol-2-il)-benzoilo

Se suspendió ácido 4-(1H-imidazol-2-il)-benzoico [J. Med. Chem. 30, 1342 (1987)] (0,69 g, 3,70 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (0,39 ml, 4,44 mmol) seguido de una gota de DMF. La reacción se agitó durante toda la noche a TA. El disolvente se eliminó para producir 0,94 g (cuant) del cloruro de ácido que se utilizó sin purificación adicional.

(b) 4-(1H-imidazol-2-il)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1.4]diazepin-9-il)-benzamida

Se eliminó el disolvente para producir 0,94 g (cuant) del cloruro de ácido. Se disolvió la diamina g (0,60 g, 3,40 mmol) en piridina (35 ml). Se añadió el cloruro de ácido (0,91 g, 3,74 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche, tras lo cual se precipitaron los sólidos de la disolución. Se eliminó la piridina in vacuo. Los sólidos se absorbieron en 4:1 CHCl_{3}/iPrOH y agua pero no se disolvieron en ninguno de ambos. Luego se filtraron y se lavaron con agua para producir 0,56 g (47%) de 4-(1H-imidazol-2-il)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-il)-benzamida; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,48-2,50 (m, 2H), 3,41-3,42 (m, 2H), 5,57-5,59 (m, 1H), 6,63 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 8,03-8,10 (m, 5H), 9,65 (s, 1H), 12,70-13,00 (br, 1H). LRMS 348 (M+H).

(c) Compuesto del título

Se sometió a reflujo 4-(1H-imidazol-2-il)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-il)-benzamida (0,53 g, 1,52 mmol) en ácido acético (15 ml) durante 1 h. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en 4: 1 CHCl_{3}/iPrOH y NaHCO_{3} sat. El pH se ajustó hasta 6,5 y se separó la fase orgánica. Esto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 3-15% MeOH/CHCl_{3} para producir 0,32 g (65%) de un sólido cristalino de color oro-anaranjado: pf >325ºC; R_{f} = 0,16 (10% MeOH/CHCl_{3}); IR (KBr) 1664, 1479, 1108 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54-3,55 (m, 2H), 4,51-4,52 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 7,8, 1,1 Hz), 7,91 (dd, 1H,
J = 7,8, 1,1 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,45-8,49 (m, 1H), 12,71 (s, 1H). HRMS calculada para C_{19}H_{15}N_{5}O 329,1277 (M+), experimental 329,1291. Anal. (C_{19}H_{15}N_{5}O\cdot0,6 H_{2}O\cdot0,2 MeOH) C, H, N.

Ejemplo 153

Amida del ácido 6-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbotioico

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176

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Se burbujeó gas H_{2}S a través de una disolución del Ejemplo 91 (0,5 mmol, 0,153 g) en Et_{3}N (1 ml) y piridina (2,4 ml) a 0ºC durante 1 h en un tubo con sello. El tubo se selló luego, se permitió calentar hasta TA y se agitó durante 4 días. Se burbujeó gas argón a través de la disolución de color verde para eliminar el H_{2}S. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 2N y luego con H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró para producir un sólido amarillo que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-3% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,107 g (63%) de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,47 (br s, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,63 (br s, 1H), 9,50 (br, s, 1H); HRMS calculada para C_{18}H_{14}N_{3}OSF (M^{+}) 339,084162, experimental (M^{+}) 339,0833; pf 238-240ºC; Anal. (C_{18}H_{14}N_{3}OSF\cdot0,3 H_{2}O\cdot0,3 MeOH) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 154

Éster metílico del ácido 6-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carboximidotioico

177

Se añadió yodometano (3,218 mmol, 0,2 ml) a una disolución del Ejemplo 152 (0,354 mmol, 0,120 g) en 50 ml THF a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a TA. Se eliminó el disolvente para producir un sólido amarillo (0,130 g) que se utilizó sin purificación adicional: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,63 (s, 3H), 3,51 (br s, 2H), 4,01-4,05 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 3H), 7,62 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,57 (t, 1H, J = 6,0 Hz).

Ejemplo 155

6-(4-Fluoro-fenil)-N-hidroxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carboximidina

178

Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,852 mmol, 0,059 g) a una disolución del 154 (0,142 mmol, 0,05 g) en 5 ml de piridina a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min. Tras completar la reacción (según lo indicado por TLC), se eliminó el disolvente para producir un aceite que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% MeOH en CHCl_{3} inicialmente, seguido de 2-10% MeOH/NH_{3} en CHCl_{3} para producir 0,025 g (52%) de un sólido amarillo pálido: pf = 257-259ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,45-3,47 (m, 2H), 4,10-4,12 (m, 2H), 5,41 (br s, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,39 (br s, 1H), 9,33 (br s, 1H); HRMS calculada para C_{18}H_{15}N_{4}O_{2}F (M^{+}) 338,1179, experimental (M^{+}) 338,1182; Anal. (C_{18}H_{15}N_{4}O_{2}F\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 156

Hidrocloruro de 7-formil-6-(4-fluorofenil)-1-oxo-3,4-dihidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indolamidrazona

179

Se añadió hidrazina anhidra (2,92 mmol, 0,092 ml) a una disolución de 154 (0,139 mmol, 0,049 g) en 25 ml de acetonitrilo a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 horas. Tras completar la reacción (según lo indicado por TLC), se eliminó el disolvente para producir un aceite que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% MeOH en CHCl_{3}, inicialmente, seguido de 2-10% MeOH/NH_{3} en CHCl_{3} para producir 0,028 g (64%) de un sólido cristalino blanco. Este sólido se disolvió en MeOH saturado con gas de HCl y se agitó a TA durante 30 min. Se añadió éter dietílico a la disolución y el disolvente se evaporó luego para producir un sólido anaranjado (9 mg): pf = 272-274ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,58 (br s, 2H), 4,22-4,23 (m, 2H), 5,18 (br s, 2H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,79 (br s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 10,60 (br s, 1H); HRMS calculada para C_{18}H_{16}N_{5}OF (M^{+}) 337,1339, experimental (M^{+}) 337,1326.

Ejemplo 157

6-(4-Fluoro-fenil)-7-(1-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

180

Se añadió metil-litio 1,5 M (4,87 mmol, 3,25 ml) a una disolución del Ejemplo 89 (0,487 mmol, 0,150 g) en 100 ml THF a -78ºC. La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc varias veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir un sólido amarillo pálido (0,149 g, 94%) que se utilizó sin purificación adicional: pf = 220-222ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,47 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,45 (br s, 2H), 4,03 (br s, 2H), 4,74-4,77 (m, 1H), 4,96 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS calculada para C_{19}H_{17}N_{2}O_{2}F (M^{+}) 324,1274, experimental (M^{+}) 324,1260; Anal. para (C_{19}H_{17}N_{2}O_{2}F\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 158

6-(4-Fluoro-fenil)-7-(1-hidroxiimino-etil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

181

El producto se preparó a partir del Ejemplo 93, usando el procedimiento para preparar el Ejemplo 90 con 60% de rendimiento como un sólido blanco: pf = 248-250ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,70 (s, 3H), 3,49 (br s, 2H), 4,01-4,09 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10 93 (s, 1H); HRMS calculada para C_{19}H_{16}N_{3}O_{2}F (M^{+}) 337,1226, experimental (M^{+}) 337,1230; Anal. para (C_{19}H_{16}N_{3}O_{2}F\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

\newpage

Ejemplo comparativo 159

7-[(E)-3-Dimetilamino-alanoil]-6-(4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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182

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Se añadió N,N'-dimetilformamidadimetilacetal (13,88 mmol, 2 ml) a una disolución de la metilcetona (0,217 mmol, 0,070 g) en DMF a TA. La mezcla de reacción se agitó a 110-120ºC durante 18 horas. Tras completar la reacción según lo indicado por TLC, se eliminó el disolvente in vacuo para producir 0,101 g (rendimiento cuantitativo) de un sólido anaranjado que se utilizó sin purificación adicional: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,30 (s, 6H), 3,50 (br s, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,37-8,43 (m, 2H); LC/MS (M^{+}+ H) 378.

Ejemplo 160

6-(4-Fluoro-fenil)-7-(2H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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183

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Se añadió monohidrato de hidrazina (5,14 mmol, 0,26 ml) a una disolución de 7-[(E)-3-Dimetilamino-alanoil]-6-(4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 159) (0,257 mmol, 0,097 g) en 10 ml de THF a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 42 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse. El residuo se absorbió en HCl 2N y se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir un aceite amarillo que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-3% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,020 g (23%) de un sólido amarillo: pf = 173-175ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,45-3,52 (m, 2H), 4,03-4,08 (m, 2H), 5,64 (br s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,38-7,55 (m, 3H), 7,88 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,36-8,43 (m, 2H), 12,67 (br s, 1H); HRMS calculada para C_{20}H_{15}N_{4}OF (M^{+}) 346,1221, experimental (M^{+}) 346,1225; Anal. para (C_{20}H_{15}N_{4}OF\cdot1,0 MeOH) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 161

Éster metílico del ácido [E]-5-metil-6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-il)-hex-5-enoico

184

(a) Éster metílico del ácido 6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-il)-hex-5-inoico:

A una disolución del intermedio n (Ejemplo 33) (9,72 mmol, 2,80 g), en 30 ml DMF y 30 ml dietilamina, se le añadió tetrakistrifenilfosfina paladio(O) (0,194 mmol, 0,224 g), trifenilfosfina (0,0972 mmol, 0,025 g), metil-5-hexinoato (Nota al pie) (36,94 mmol, 4,66 g) y Cul (0,194 mmol, 0,037 g) a TA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Tras completar la reacción según lo indicado por TLC, se eliminó el disolvente in vacuo. El residuo se absorbió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc varias veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir un aceite marrón rojizo que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% MeOH en EtOAc para producir 2,51 g (90%) de un sólido amarillo: pf = 74-76ºC: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,78-1,87 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 4H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,01 (br s, 1H), 6,54 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,04 (t, 1H, J =
6,0 Hz); HRMS calculada para C_{16}H_{18}N_{2}O_{3}) (M^{+}) 286,1317, experimental (M^{+}) 286,1318.

(b) Compuesto del título

Se añadió cloruro de paladio (0,418 mmol, 0,074 g) a una disolución de éster metílico del ácido 6-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-il)-hex-5-inoico (8,36 mmol, 2,39 g) en 50 ml CH_{3}CN. La mezcla de reacción se calentó a 70-80ºC durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% MeOH en EtOAc para producir 2,11 g (88%) de un sólido amarillo: pf = 175-176ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,86-1,98 (m, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52-3,54 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,21 (br s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS calculada para C_{16}H_{18}N_{2}O_{3}(M^{+}) 286,1317, experimental (M^{+}) 286,1310; Anal. (C_{16}H_{18}N_{2}O_{3\cdot }0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 162

Ácido [E]-5-Metil-6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-il)-hex-5-enoico

185

Se añadió carbonato de potasio (43,32 mmol, 5,987 g) a una disolución del Ejemplo 161 (7,22 mmol, 2,066 g) en 200 ml MeOH (moderadamente calentado con una pistola de aire caliente para introducirlo en la disolución) y 100 ml de H_{2}O. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 horas. Se eliminó el MeOH in vacuo y el residuo se absorbió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se convirtió en ácida (pH 0-1) usando HCl 2N cuando los precipitados del producto se precipitaron de la disolución como un sólido blanco. El sólido se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó (1,878 g; 96%). El producto se utilizó sin purificación adicional: pf = 257-259ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,83-1,93 (m, 2H), 2,33 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52-3,56 (m, 2H), 4,22 (br s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 11,98 (br s, 1H); HRMS calculada para C_{15}H_{16}N_{2}O_{3} (M^{+}) 272,1161, experimental (M^{+}) 272,1151.

Ejemplo comparativo 163

7-(1Hidroxi-etil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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186

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Siguiendo el procedimiento para preparar el Ejemplo 157, se sintetizó el producto a partir de oxima de 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído (Ejemplo 45) con 69% de rendimiento. Sólido amarillo: pf = 295-297ºC: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,47 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,50-3,55 (m, 2H), 4,29-4,31 (m, 2H), 4,95 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,97-5,03 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,25 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS calculada para C_{13}H_{14}N_{2}O_{2} (M^{+}) 231,1134; experimental (M^{+}) 231,1143; Anal. (C_{13}H_{14}N_{2}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo comparativo 164

7-Acetil-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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187

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Se añadió ácido o-yodoxibenzoico (Frigerio, et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (2,217 mmol, 0,621 g) a una disolución de 7-(1-Hidroxi-etil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona (Ejemplo 163) (0,739 mmol, 0,170 g) en DMSO (8 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se absorbió en EtOAc y se lavó con 5% Na_{2}S_{2}O_{3}/ 5% NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró para producir un sólido anaranjado. El sólido se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% MeOH en CHCl_{3} para producir 0,094 g (75%) de un sólido de color rosa pálido: pf = 285-287ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,42 (s, 3H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,44 (br s, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,40-8,44 (m, 3H); HRMS calculada para C_{13}H_{12}N_{2}O_{2} (M+) 228,0899, experimental (M^{+}) 228,0890; Anal. (C_{13}H_{12}N_{2}O_{2}) C, H, N.

\newpage

Ejemplo comparativo 165

7-(1-Hidroxiimino-etil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

188

El producto se preparó a partir del Ejemplo 164, usando el procedimiento para preparar el Ejemplo 90 con 68% de rendimiento como un sólido amarillo pálido: pf = 238-240ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,16 (s,3H), 3,56 (br s, 2H), 4,36 (br s, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,33 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 10,67 (s, 1H); HRMS calculada para C_{13}H_{13}N_{3}O_{2} (M^{+}) 243,1008, experimental (M^{+}) 243,0997; Anal. (C_{13}H_{13}N_{3}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo comparativo 166

7-(1-Hidroxi-1-fenil-metil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

189

Siguiendo el procedimiento para preparar el Ejemplo 157, reemplazando metil-litio con fenil-litio, el producto se sintetizó a partir de oxima de 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehído (Ejemplo 45) con 74% de rendimiento como un sólido amarillo. pf = 178-180ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,51-3,52 (m, 2H), 4,28-4,29 (m, 2H), 5,70 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,30 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,24 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS calculada para C_{18}H_{16}N_{2}O_{2} (M^{+}) 292,1212, experimental (M^{+}) 292,1202; Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}O_{2\cdot }0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo comparativo 167

7-(1-Benzoil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

190

Siguiendo el procedimiento para preparar el Ejemplo 164, el producto se sintetizó a partir del Ejemplo 166 con 80% de rendimiento como un sólido amarillo. pf = 229-230ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,58-3,61 (m, 2H), 4,47 (br s, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,44 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS calculada para C_{18}H_{14}N_{2}O_{2} (M^{+}) 290,1055, experimental (M^{+}) 290,1042; Anal. (C_{18}H_{14}N_{2}O_{2}) C, H, N.

\newpage

Ejemplo comparativo 168

7-(1-Hidroxiimino-1-fenil-metil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

191

El producto se preparó a partir del Ejemplo 167, usando el procedimiento para preparar el Ejemplo 90 con 76% de rendimiento como un sólido amarillo pálido: pf = 263-265ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,51 (br s, 2H), 3,60 (br s, 2H), 4,29 (br s, 2H), 4,45 (br s, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,24 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,34-7,46 (m, 10H), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,31-8,36 (m, 3H), 10,74 (s, 1H), 11,37 (s, 1H); HRMS calculada para C_{18}H_{15}N_{3}O_{2} (M^{+}) 305,1164, experimental (M^{+}) 305,1177; Anal. (C_{18}H_{15}N_{3}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 169

4-(9-Fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-benzaldehído

192

Este compuesto se preparó usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 33 y en el Ejemplo 81, comenzando con 4-Fluoro-2-yodoanilina (Beugelmans, et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1995, 132, 306).

(a) Ácido 3-(4-fluoro-2-yodo-fenilamino)-propiónico

sólido púrpura pálido (67%); pf = 163-165ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,50-2,54 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 2H), 4,72 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 12,27 (br s, 1H); LCMS (M^{+} + H) 310.

(b) 6-Fluoro-8-yodo-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona

sólido amarillo (88%); pf = 110-112ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,52-2,57 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 6,04 (br s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz); LCMS (M^{+} + H) 292.

(c) 7-Fluoro-9-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

sólido amarillo pálido (79%): pf = 138-140ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,22-3,29 (m, 2H), 3,43-3,47 (m, 2H), 5,29 (br s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz) 8,29 (br s, 1H); LCMS (M^{+} + H) 307.

(d) 7-Fluoro-9-Trimetilsilaniletinil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

sólido amarillo (74%); pf = 150-152ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,24 (s, 9H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,49-3,53 (m, 2H), 5,83 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 8,27 (t, 1H, J = 6,0 Hz); LCMS (M^{+} + H) 277.

(e) 9-Etinil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

sólido amarillo (97%); pf = 142-144ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,24-3,28 (m, 2H), 3,45-3,50 (m, 2H), 4,63 (s, 1H), 6,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 9,0, J = 3,0 Hz), 8,25 (t, 1H, J = 6,0 Hz); LCMS (M^{+} + H) 205.

(f) 4-(7-Fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-iletinil)-benzaldehído

sólido amarillo brillante (84%); pf 228-230ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,29-3,32 (m, 2H), 3,52-3,54 (m, 2H), 6,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,03 (s, 1H); LCMS (M^{+} + H) 309.

(g) Compuesto del título

sólido amarillo pálido (85%); pf = 212-214ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,48-3,53 (m, 2H), 4,36-4,39 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,58 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,09 (s, 1H); LCMS (M^{+} + H) 309.

Ejemplo 170

6-(4-Dimetilaminometil-fenilo)-9-fluoro-3,4-dihidro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-ona

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193

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Este compuesto se preparó a partir de 4-(9-Fluoro-1-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-benzaldehído (Ejemplo 169), tal como se describió en el Ejemplo 82 con 91% de rendimiento como un sólido amarillo. pf = 172-174ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,47-3,52 (m, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51-7,61 (m, 4H), 8,54 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS calculada para C_{20}H_{20}N_{3}OF(M^{+}) 337,1590, experimental (M^{+}) 337,1580; Anal. (C_{20}H_{20}N_{3}OF) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 171

1-[4-(2,5-Dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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194

195

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(58a) 1-(4-Hidroximetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Un método alternativo para la preparación del Ejemplo 58a consiste en hacer reaccionar el intermedio de diamina g (del Ejemplo 2) con 4-hidroximetil-benzaldehído [preparado a partir de borohidruro de sodio y tereftalaldehído-mono-dietilacetal de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 19.

(171a) 1-(4-Clorometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Este compuesto se preparó haciendo reaccionar 500 mg (1,7 mmol) de alcohol 58a, suspendidos en 25 ml de acetonitrilo con 4 equivalentes de cloruro de tionilo. Después de completar la conversión según lo determinado por el análisis en HPLC, la reacción se concentró in vacuo y el bencilcloruro bruto no tuvo purificación adicional. TR
HPLC = 3,060 min.

(171) Compuesto del título Procedimiento general para el desplazamiento de bencilcloruro

Se agitó una disolución que contenía 0,34 mmol del bencilcloruro bruto 171 a, 2,05 mmol (6 equivalentes) de 3-pirrolina y 2,05 mmol (6 equivalentes) de trietilamina en 2 ml de DMSO, a TA durante 5 horas. La mezcla de reacción bruta se purificó directamente por RP HPLC semipreparativa. Las fracciones apropiadas se combinaron y se neutralizaron con disolución de NaOH al 50%. El producto se extrajo con EtOAc (x5) para producir 36,2 mg (28%) de un sólido color marfil. Posteriormente, la mayoría de los compuestos se concentraron directamente a partir de las fracciones de la HPLC y contendrán algún porcentaje de fracciones de TFA.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,45-3,58 (m, 6H), 3,88 (s, 2H), 4,43-4,49 (m, 2H), 5,83 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,8-7,90 (m, 4H), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 2,448 min. HRMS calculada para C_{21}H_{21}N_{4}O 345.1715 (M+H)^{+}, experimental 345,1699. Anal. (C_{21}H_{21}N_{4}O\cdot0,25 EtOAc) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 172

4-Fluoro-1-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

196

Método alternativo para la formación del intermedio k (del Ejemplo 18) y del Ejemplo 97 (176b) Ester metílico del ácido 2-amino-5-fluoro-3-nitro-benzoico

A una disolución de nitroso tetrafluoroborato (4,75 g, 35,8 mmol) en 250 ml de nitrometano a 0ºC, se le añadió metil 2-amino-4-fluorobenzoato (Rodriguez, Publicación de patente estadounidense Nº 3.949.081) (5,50 g, 32,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura reducida hasta completarse por TLC. La reacción se concentró luego y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10-25% EtOAc/Hex) para producir 5,05 g de producto (72%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,95 (s, 3H), 8,04 (dd, 1H, J = 8,4, 3,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 8,4, 3,2 Hz), 8,32 (br s, 2H). LRMS (m/z) 199 (M-CH_{3}).

(l72c) Éster metílico del ácido 2-bromo-5-fluoro-3-nitro-benzoico

Este compuesto se preparó a partir de éster metílico del ácido 2-amino-5-fluoro-3-nitro-benzoico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para el intermedio b'. Se obtuvieron 4,02 g (100%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,90 (s, 3H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,3, 3,0 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 7,7, 3,0 Hz). TR HPLC = 4,384 min.

(k) 7-Fluoro-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1.4]diazepin-5-ona

Este compuesto se preparó a partir de éster metílico del ácido 2-bromo-5-fluoro-3-nitro-benzoico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para el intermedio f. Se obtuvieron 2,20 g (68%).

Véase el Ejemplo 18 para la caracterización del compuesto.

(97) 4-Fluoro-1-(4-hidroximetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Este compuesto se preparó a partir de 7-fluoro-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona, vía la reducción al intermedio 1 (Ejemplo 18) y 4-hidroximetil-benzaldehído, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171.

Véase el Ejemplo 97 para la caracterización del compuesto.

Preparación del Ejemplo 172 (172d) 1-(4-Clorometil-fenil)-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 97 y cloruro de tionilo, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171 para 171 a.

TR HPLC = 3,260 min.

(172) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de bencilcloruro 172d y la amina apropiada, tal como se describió en el Ejemplo 171, con excepción de la sustitución de DIEA con Et_{3}N. Se recibieron 73,3 mg (43%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,48-1,62 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,37-2,39 (m, 1H), 2,48-2,53 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 3,54-3,74 (m, 4H), 4,16-4,28 (m, 1H), 4,36-4,51 (m, 2H), 4,63-4,72 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,54-8,58 (m, 1H). TR HPLC = 2,532 min. HRMS calculada para C_{21}H_{22}FN_{4}O_{2}381,1727 (M+H)^{+}, experimental 381,1717. Anal. (C_{21}H_{21}FN_{4}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 173

1-[4-((2R-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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197

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 54,3 mg (41%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,53-1,95 (m, 4H), 2,07-2,33 (m, 1H), 2,55-2,93 (m, 2H), 3,35-3,59 (m, 5H), 4,10-4,31 (m, 1H), 4,42-4,53 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56-7,71 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,40-8,43 (m, 1H). TR HPLC =
2,401 min. HRMS calculada para C_{22}H_{25}N_{4}O_{2} 377,1977 (M+H)^{+}, experimental 377,1989. Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O, 0,40 TFA) C, H, N.

Ejemplo 174

1-[4-(2-Hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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198

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 26,1 mg (21%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,55-1,59 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,35-2,39 (m, 1H), 2,59-2,75 (m, 3H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,39-8,43 (m, 1H). TR HPLC = 2,281 min. HRMS calculada para C_{21}H_{23}N_{4}O_{2} 363,1821 (M+H)^{+}, experimental 363,1831. Anal. (C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 175

1-[4-(3-Hidroximetil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

199

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 57,3 mg (43%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,82-0,98 (m, 2H), 1,46-1,65 (m, 5H), 1,82-2,12 (m, 1H), 2,73-2,97 (m, 2H), 3,16-3,32 (m, 2H), 3,48-3,69 (m, 3H), 4,33-4,57 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46-7,67 (m, 2H), 7,78-7,96 (m, 4H), 8,37-8,41 (m, 1H). TR HPLC = 2,496 min. HRMS calculada para C_{23}H_{27}N_{4}O_{2} 391,2134 (M+H)^{+}, experimental 391,2140. Anal. (C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 176

1-[4-{[(2,3-Dihidroxi-propil)-metil-amino]-metil}-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

200

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y de la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 36,2 mg (28%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,2 (s, 3H), 2,33-2,46 (m, 1H), 3,42-3,42 (m, 3H), 3,52-3,78 (m, 5H), 4,33-4,57 (m, 4H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49-7,62 (m, 2H), 7,78-7,90 (m, 4H), 8,39-8,43 (m, 1H). TR HPLC; 2,247 min. HRMS calculada para C_{21}H_{25}N_{4}O_{3}381,1927 (M+H)^{+}, experimental 381,1916. Anal. (C_{21}H_{24}N_{4}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O, 0,10 TFA) C, H, N.

Ejemplo 177

1-[4-(2,5-Dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

201

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 172d y de la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 172. Se recibieron 50,7 mg (31%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,46-3,64 (m, 6H), 3,81-3,97 (m, 2H), 4,41-1,62 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,74 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,55-8,58 (m, 1H). TR HPLC = 3,182 min. HRMS calculada para C_{21}H_{20}FN_{4}O 363,1621 (M+H)^{+}, experimental 363,1624. Anal. (C_{21}H_{19}FN_{4}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 178

1-[4-(4-Alil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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202

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y de la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 65,8 mg (48%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,27-2,53 (m, 4H), 2,72-3,05 (m, 4H), 3,22-3,35 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 4,42-4,59 (m, 2H), 5,36-5,52 (m, 2H), 5,78-5,92 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,83-7,90 (m, 4H), 8,41-8,45 (m, 1H). TR HPLC = 2,506 min. HRMS calculada para C_{24}H_{28}N_{4}O 402,2294 (M+H)^{+}, experimental 402,2288. Anal. (C_{24}H_{27}N_{4}O\cdot0,80 TFA) C, H, N.

Ejemplo 179

1-{4-[(Metil-fenetil-amino)-metil]-fenil}-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona AG-014536

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203

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y de la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 47,0 mg (34%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,65-3,15 (m, 4H), 3,27-3,38 (m, 5H), 3,55-3,64 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 4,42-4,59 (m, 2H), 7,23-7,47 (m, 6H), 7,89-8,06 (m, 4H), 8,45-8,53 (m, 1H). TR HPLC = 3,075 min. HRMS calculada para C_{26}H_{27}N_{4}O 411,2185 (M+H)^{+}, experimental 411,2188. Anal. (C_{26}H_{26}N_{4}O\cdot0,60 TFA) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 180

1-(4-{[Butil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

204

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y de la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 32,3 mg (24%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,81-0,94 (m, 3H), 1,16-1,79 (m, 5H), 2,97-3,37 (m, 4H), 3,46-3,83 (m, 4H), 4,24-4,58 (m, 4H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,46-7,66 (m, 2H), 7,77-7,99 (m, 4H), 8,37-8,46 (m, 1H), TR HPLC = 2,646 min. HRMS calculada para C_{23}H_{29}N_{4}O 393,2290 (M+H)^{+},experimental 393,2288. Anal. (C_{23}H_{28}N_{4}O\cdot0,60 TFA) C, H, N.

Ejemplo 181

1-[4-((2S)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

205

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 31,9 mg (25%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,71-2,20 (m, 4H), 3,13-3,29 (m, 2H), 3,51-3,66 (m, 5H), 4,32-4,51 (m, 3H), 4,58-4,71 (m, 1H), 5,49-5,58 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,86-7,99 (m, 4H), 8,42-8,48 (m, 1H). TR HPLC =
2,443 min. HRMS calculada para C_{22}H_{25}N_{4}O_{2}377,1977 (M+H)^{+}, experimental 377,1993. Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot1,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 182

1-[4-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-ilmetil)-fenil]-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

206

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 48 mg (39%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,14-2,45 (m, 2H), 2,95-3,21 (m, 2H), 3,43-3,82 (m, 4H), 4,17-4,63 (m, 4H), 5,61-5,78 (m, 1H), 5,81-6,06 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62-7,76 (m, 2H), 7,86-7,99 (m, 4H), 8,41-8,48 (m, 1H). TR HPLC =
2,610 min. HRMS calculada para C_{22}H_{23}N_{4}O 359,1872 (M+H)^{+}, experimental 359,1886. Anal. (C_{22}H_{22}N_{4}O\cdot0,85 TFA) C, H, N.

Ejemplo 183

1-[4-(Fenetilamino-metil)-fenil]-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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207

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 188 mg (59%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,83-2,96 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,41-3,49 (m, 2H), 4,28-4,37 (m, 2H), 4,41-4,52 (m, 3H), 7,12-7,33 (m, 6H), 7,60-7,76 (m, 2H), 7,79-7,89 (m, 4H), 8,33-8,41 (m, 1H). TR HPLC = 2,907 min. HRMS calculada para C_{25}H_{25}N_{4}O 397,2028 (M+H)^{+}, experimental 397,2018. Anal. (C_{25}H_{24}N_{4}O\cdot2,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 184

1-(4-{[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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208

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 148,7 mg (45%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,91-1,98 (m, 2H), 2,91-2,28 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,30-4,38 (m, 2H), 4,43-4,50 (m, 2H), 6,80-6,89 (m, 4H), 7,25 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,84-8,98 (m, 4H), 8,48 (br s, 1H). TR HPLC = 2,970 min. HRMS calculada para C_{26}H_{27}N_{4}O_{2} 427,2134 (M+H)^{+}, experimental 427,2117. Anal. (C_{26}H_{26}N_{4}O_{2}\cdot2,0 TFA) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 185

1-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

209

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 132 mg (45%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,02-3,08 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 2H), 4,34-4,45 (m, 3H), 4,51-4,59 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33-7,48 (m, 4H), 7,74 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,93-8,07 (m, 4H), 8,53 (br s, 1H). TR
HPLC = 3,000 min. HRMS calculada para C_{25}H_{24}FN_{4}O 415,1934 (M+H)^{+}, experimental 415,1914. Anal. (C_{25}H_{23}FN_{4}O\cdot1.6 TFA) C, H, N.

Ejemplo 186

1-(4-{[2-(4-Metoxi-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

210

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y de la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 163,7 mg (49%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,04-3,13 (m, 2H), 3,28-3,42 (m, 2H), 3,61-3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,45-4,52 (m, 3H), 4,61-4,72 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,06-8,17 (m, 4H), 8,63 (br s, 1H). TR HPLC = 2,970 min. HRMS calculada para C_{26}H_{27}N_{4}O_{2} 427,2134 (M+H)^{+},
experimental 427,2117. Anal. (C_{26}H_{26}N_{4}O_{2}\cdot2,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 187

1-[4-[(Isobutil-metil-amino)-metil]-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

211

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 64,9 mg (26%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,88-1,01 (m, 6H), 1,81-1,98 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 3H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 2H), 4,32-4,55 (m, 4H), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,96-8,14 (m, 4H), 8,43 (br s, 1H). TR
HPLC = 2,167 min. HRMS calculada para C_{22}H_{27}N_{4}O 363,2185 (M+H)^{+}, experimental 363,2180. Anal. (C_{22}H_{26}N_{4}O\cdot0,75 H_{2}O, 1,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 188

1-(4-Ciclobutilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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212

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 58 mg (21%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,71-1,89 (m, 2H), 2,08-2,24 (m, 4H), 3,51-3,62 (m, 2H), 3,67-3,79 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 2H), 4,39-4,50 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,87-7,96 (m, 4H), 8,43 (br s, 1H). TR
HPLC = 2,531 min. HRMS calculada para C_{22}H_{27}N_{4}O 363,2185 (M+H)^{+}, experimental 363,2180. Anal. (C_{22}H_{26}N_{4}O\cdot0,75 H_{2}O, 1,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 189

1-(4-{[(Tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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213

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 63,2 mg (20%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,51-3,59 (m, 2H), 4,24-4,32 (m, 3H), 4,42-4,51 (m, 4H), 7,11-7,13 (m, 1H), 7,28-7,44 (m, 2H), 7,66-7,70 (m, 3H), 7,78-7,96 (m, 4H), 8,46 (br s, 1H). TR HPLC = 2,686 min. LRMS (m/z) 389 (M+H). Anal. (C_{22}H_{20}N_{4}OS\cdot2,0 TFA) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 190

1-(4-Dipropilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

214

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 56,3 mg (17%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,67-1,77 (m, 4H), 2,95-3,07 (m, 4H) 3,52-3,62 (m, 2H), 4,41-4,51 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,46 (br s, 1H). TR HPLC = 2,844 min. HRMS calculada para C_{23}H_{29}N_{4}O 377,2341 (M+H)^{+}, experimental 377,2336. Anal. (C_{23}H_{28}N_{4}O\cdot0,58 H_{2}O, 2,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 191

1-(4-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9 a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

215

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 154,8 mg (15%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,51-3,59 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,22-4,31 (m, 3H), 4,43-4,50 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89-7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H). TR HPLC = 2,839 min. HRMS calculada para C_{25}H_{23}N_{4}O_{3} 477,1770 (M+H)^{+}, experimental 477,1770. Anal. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}\cdot2,25 TFA) C, H, N.

Ejemplo 192

1-[4-(Indan-1-ilaminometil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

216

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 75 mg (24%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,14-2,24 (m, 1H), 2,34-2,42 (m, 1H), 2,74-2,84 (m, 1H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,36-3,46 (m, 2H), 4,19-4,36 (m, 5H), 4,69-4,81 (m, 1H), 7,16-7,27 (m, 4H), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,74-7,83 (m, 4H), 8,33 (br s, 1H). TR HPLC = 2,927 min. HRMS calculada para C_{26}H_{25}N_{4}O 409,2028 (M+H)^{+}, experimental 409,2030. Anal. (C_{26}H_{24}N_{4}O\cdot1,9 TFA) C, H, N.

Ejemplo 193

Éster etílico del ácido 3-{[4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-bencil]-furan-2-ilmetil-amino}-propiónico

217

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 55,6 mg (16%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,17 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 2,53-2,77 (m, 2H), 2,93-3,13 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 2H), 4,06 (q, 2H, J = 8,1 Hz), 4,15-4,47 (m, 6H), 6,53-6,66 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,67-7,92 (m, 7H), 8,45 (br s, 1H). TR HPLC = 3,008 min. HRMS calculada para C_{27}H_{29}N_{4}O_{4} 473,2189 (M+H)^{+}, experimental 473,2208. Anal. (C_{27}H_{28}N_{4}O_{4}\cdot1,75 TFA) C, H, N.

Ejemplo 194

1-(4-{[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-metil}-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

218

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 57,9 mg (15%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,53-1,69 (m, 2H), 1,80-2,07 (m, 4H), 2,18-2,34 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,97-3,13 (m, 2H), 3,24-3,38 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 3H), 4,23-4,34 (m, 2H), 4,41-4,58 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89-8,02 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H). TR HPLC = 2,351 min. HRMS calculada para C_{24}H_{30}N_{5}O 404,2450 (M+H)^{+}, experimental 404,2456. Anal. (C_{24}H_{29}N_{5}O\cdot3,25 TFA) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 195

1-(4-{[(5-Metil-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

219

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 64,7 mg (24%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (s, 3H), 3,49-3,59 (m, 3H), 4,19-4,33 (m, 4H), 4,41-4,51 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,46 (br s, 1H). TR HPLC = 2,713 min. HRMS calculada para C_{23}H_{23}N_{4}O_{2} 387,1821 (M+H)^{+}, experimental 387,1817. Anal. (C_{23}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot1,25 TFA) C, H, N.

Ejemplo 196

1-[4-(Bencilamino-metil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

220

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 73,9 mg (26%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,51-3,59 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 3H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,47-4,50 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43-7,53 (m, 5H), 7,70 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,89-7,96 (m, 4H), 8,46 (br s, 1H). TR HPLC = 2,470 min. HRMS calculada para C_{24}H_{23}N_{4}O 383,1866 (M+H)^{+}, experimental 383,1883. Anal. (C_{24}H_{22}N_{4}O\cdot0,5 H_{2}O, 1,5 TFA) C, H, N.

Ejemplo 197

1-[4-(Indan-2-ilaminometil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

221

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 138,9 mg (43%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,13-3,21 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,52-3,59 (m, 2H), 4,05-4,17 (m, 2H), 4,34-4,41 (m, 2H), 4,43-4,50 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,88-7,93 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,47 (br s, 1H). TR HPLC = 2,554 min. HRMS calculada para C_{26}H_{25}N_{4}O 409,2023 (M+H)^{+},
experimental 409,2034. Anal. (C_{26}H_{24}N_{4}O\cdot2,0, TFA) C, H, N.

Ejemplo 198

1-[4-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

222

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 142,4 mg (44%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,09-3,17 (m, 2H), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,67-3,79 (m, 1H), 4,37-4,44 (m, 2H), 4,47-4,54 (m, 2H), 4,55-4,63 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89-7,94 (m, 2H), 7,99 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,47 (br s, 1H). TR HPLC = 2,336 min. HRMS calculada para C_{26}H_{25}N_{4}O 409,2023 (M+H)^{+}, experimental 409,2015. Anal. (C_{26}H_{24}N_{4}O\cdot2,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 199

1-[4-(Bencil-metil-amino-metil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

223

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 197,6 mg (62%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,61 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 2H), 4,22-4,40 (m, 2H), 4,45-4,62 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J =
7,8 Hz), 7,43-7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,47 (br s, 1H). TR HPLC = 2,333 min. HRMS calculada para C_{25}H_{25}N_{4}O 397,2023 (M+H)^{+}, experimental 397,2035. Anal. (C_{25}H_{24}N_{4}O\cdot0,25 H_{2}O, 2,0 TFA) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 200

1-{4-[(2-Fenil-propilamino)-metil]-fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

224

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 108,2 mg (33%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 3H), 3,14-3,24 (m, 3H), 3,51-3,59 (m, 2H), 4,22-4,30 (m, 2H), 4,42-4,50 (m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,68 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H). TR HPLC = 2,248 min. HRMS calculada para C_{26}H_{27}N_{4}O 411,2179 (M+H)^{+}, experimental 411,2193. Anal. (C_{26}H_{26}N_{4}O\cdot2,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 201

1-{4-[(3-Fenil-propilamino)-metil]-fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

225

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 73,2 mg (22%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,90-2,00 (m, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,40-4,51 (m, 3H), 7,18-7,36 (m, 5H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H). TR HPLC = 3,092 min. HRMS calculada para C_{26}H_{27}N_{4}O 411,2179 (M+H)^{+}, experimental 411,2186. Anal. (C_{26}H_{26}N_{4}O\cdot2,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 202

1-(4-{[Metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-metil}-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

226

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 16,2 mg (6%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,51 (s, 3H), 3,27-3,46 (m, 4H), 3,55-3,67 (m, 2H), 4,01-4,13 (m, 2H), 4,48-4,59 (m, 2H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,54-7,75 (m, 3H), 7,84-8,11 (m, 6H), 8,50 (br s, 1H). TR HPLC = 2,174 min. HRMS calculada para C_{25}H_{26}N_{5}O 412,2132 (M+H)^{+}, experimental 412,2139. Anal. (C_{25}H_{25}N_{5}O\cdot1,0 H_{2}O, 3,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 203

1-(4-{[(Etil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-metil}-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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227

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 14 mg (4%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,06-1,23 (m, 3H), 2,62-2,79 (m, 4H), 3,53-3,67 (m, 4H), 3,87-3,98 (m, 2H), 4,46-4,58 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,55-7,67 (m, 3H), 7,82-8,00 (m, 6H), 8,48 (br s, 1H). TR HPLC = 2,214 min. HRMS calculada para C_{26}H_{28}N_{5}O 426,2288 (M+H)^{+}, experimental 426,2285. Anal. (C_{26}H_{27}N_{5}O\cdot0,5 H_{2}O, 3,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 204

1-{4-[(2-Piridin-2-il-etilamino)-metil]-fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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228

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 15,8 mg (5%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,13-3,21 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 2H), 4,32-4,39 (m, 3H), 4,44-4,49 (m, 2H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,67-7,83 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H). TR HPLC = 2,506 min. HRMS calculada para C_{24}H_{24}N_{5}O 398,1975 (M+H)+, experimental 398,1969. Anal. (C_{24}H_{23}N_{5}O\cdot0,5 H_{2}O, 2,25 TFA) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 205

1-(4-{[Metil-(2-piridin-4-il-etil)-amino]-metil}-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

229

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 5,4 mg (5%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,93-3,23 (m, 3H), 3,24-3,87 (m, 8H), 3,88-4,15 (m, 2H), 4,44-4,49 (m, 2H), 7,06-8,01 (m, 9H), 8,54 (br s, 1H). TR HPLC = 2,275 min. HRMS calculada para C_{25}H_{26}N_{5}O 412,2132 (M+H)^{+}, experimental 412,2124. Anal. (C_{25}H_{25}N_{5}O\cdot0,5 H_{2}O, 3,5 TFA) C, H, N.

Ejemplo 206

1-{4-[(2-Piridin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

230

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 11,6 mg (3%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,75-2,89 (m, 4H), 3,48-3,57 (m, 3H), 3,84-3,89 (m, 2H), 4,41-4,50 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,87 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 8,38-8,48 (m, 3H). TR HPLC = 2,346 min. HRMS calculada para C_{24}H_{24}N_{5}O 398,1975 experimental 398,1969. Anal. (C_{24}H_{23}N_{5}O\cdot0,75 H_{2}O, 3,25 TFA) C, H, N.

Ejemplo 207

1-[4-({[2-(1H-Indol-2-il)-etil]-metil-amino}-metil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

231

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 18,8 mg (5%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,32 (s, 3H), 2,64-2,78 (m, 2H), 2,88-2,97 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,88 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 3,170 min. HRMS calculada para C_{28}H_{28}N_{5}O 450,2288 (M+H)^{+}, experimental 450,2279. Anal. (C_{28}H_{27}N_{5}O\cdot1,0 H_{2}O, 2,5 TFA) C, H, N.

Ejemplo 208-209

1-(4-Aminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

232

(208) Se agitó 1-(4-azidometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona-1-(4-Clorometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (0,24 g, 0,77 mmol) en DMF (8 ml) con azida de sodio (0,050 g, 0,77 mmol) durante tres horas. El disolvente se eliminó por evaporación y el producto se utilizó sin purificación adicional.

IR (KBr) 3204, 3096, 2229, 1654, 1600, 1603, 1319, 1139 cm^{-1}, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,50-3,58 (m, 2H), 4,43-4,50 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,94 (m, 4H), 8,44 (br s, 1 H). HPLC TR = 3,059 min.

(209) Compuesto del título

La 1-(4-azidometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona bruta de arriba se disolvió en 10 ml de 9:1 CH_{3}OH/HCl (conc.) y se dispuso en un agitador Parr bajo atmósfera de H_{2} (60 psi) con 200 mg 10% Pd/C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se redujo el disolvente y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa. Se recibieron 49,0 mg (19%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,46-3,54 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,36 4,43 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,17 (br s, 2H), 8,40 (br s, 1H). TR HPLC = 2,109 min. HRMS calculada para C_{17}H_{17}N_{4}O 293,1406 (M+H)^{+}, experimental 293,1397. Anal. (C_{17}H_{16}N_{4}O\cdot0,5 H_{2}O, 1,75 TFA) C, H, N.

Ejemplo 210

1-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

233

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 145,0 mg (41%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,69-1,76 (m, 4H), 2,50-2,55 (m, 4H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 2,501 min. HRMS calculada para C_{21}H_{23}N_{4}O 347,1866 (M+H)^{+}, experimental 347,1877. Anal. (C_{21}H_{22}N_{4}O\cdot0,25 EtOAc) C, H, N.

Ejemplo 211

4-Fluoro-1-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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234

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 172d y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 172. Se recibieron 180,0 mg (47%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,69-1,75 (m, 4H), 2,44-2,48 (m, 4H), 3,51-3,58 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 10,7, 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,57 (br s, 1H). TR HPLC = 2,560 min. HRMS calculada para C_{21}H_{22}FN_{4}O 365,1772 (M+H)^{+}, experimental 365,1759. Anal. (C_{21}H_{21}FN_{4}O\cdot0,1 EtOAc) C, H, N.

Ejemplo 212

1-[4-(2-Metil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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235

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 155,7 mg (67%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,12 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,33-1,39 (m, 1H), 1,58-1,65 (m, 1H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 1H), 2,41-2,53 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 1H), 3,24 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,50-3,57 (m, 2H), 4,05 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,43-4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 2,622 min. LRMS (m/z) 361 (M+H). Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 213

1-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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236

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y de la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 141 mg (26%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,48-3,57 (m, 2H), 3,40-4,48 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,88-7,93 (m, 4H), 8,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 9,29 (s, 1H). TR HPLC = 2,410 min. HRMS calculada para C_{20}H_{18}N_{5}O 344,1506 (M+H)^{+}, experimental 344,1517. Anal. (C_{20}H_{17}N_{5}O\cdot2,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 214

1-[4-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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237

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 153,7 mg (43%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,28-1,37 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,54-2,73 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,42-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 2,646 min. LRMS (m/z) 375 (M+H). Anal. (C_{23}H_{26}N_{4}O) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 215

1-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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238

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 155,3 mg (36%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,31 (t, 2H, J = 10,3 Hz), 1,30-1,43 (m, 5H), 1,48-1,59 (m, 1H), 1,61-1,72 (m, 1H), 2,12 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 2,91 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 3,04 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,75 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,42-4,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J =
8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 3,256 min. LRMS (m/z) 429 (M+H). Anal. (C_{27}H_{32}N_{4}O\cdot0,5 CH_{3}OH) C, H, N.

Ejemplo 216

1-[4-((2S,5S)-2,5-Bis-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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239

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 123 mg (29%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,50-1,63 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 2H), 3,05-3,17 (m, 2H), 3,23-3,37 (m, 10H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,93 (d, 1H, J = 14,9 Hz), 4,05 (d, 1H, J= 14,9 Hz), 4,43-4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 2,819 min. LRMS (m/z) 435 (M+H). Anal. (C_{25}H_{30}N_{4}O) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 217

Éster bencílico del ácido (R)-1-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-bencil]-pirrolidina-2-carboxílico

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240

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 192,3 mg (41%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,74-1,91 (m, 3H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,42-2,53 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,61 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,40-4,48 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,29-7,38 (m, 6H), 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 3,214 min. LRMS (m/z) 481 (M+H). Anal. (C_{29}H_{28}N_{4}O_{3}) C, H, N.

Ejemplo 218

Éster terc-butílico del ácido (R)-1-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-bencil]-pirrolidina-2-carboxílico

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241

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 24,7 mg (5%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.41 (s, 9H), 1,72-1,85 (m, 3H), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 1H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,61 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,42-4,50 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 2,958 min. HRMS calculada para C_{26}H_{31}N_{4}O_{3} 447,2391 (M+H)^{+}, experimental 447,2377. Anal. (C_{26}H_{30}N_{4}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O, 0,75 TFA) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 219

Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-bencil]-pirrolidin-3-il}-carbámico

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242

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 39,8 mg (9%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H), 1,54-1,66 (m, 1H), 1,97-2,11 (m, 1H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,86-3,97 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 6,93 (br s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 2,968 min. HRMS calculada para C_{26}H_{32}N_{5}O_{3} 461,2519 (M+H)^{+}, experimental 461,2500. Anal. (C_{26}H_{31}N_{5}O_{3}\cdot0,5 Acetona) C, H, N.

Ejemplo 220

1-(4-Pirrol-1-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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243

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A una disolución de 1-[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (32,4 mg, 0,09 mmol, Ejemplo 171) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se le añadió yodosobenceno (41,4 mg, 0,19 mmol) y azidotrimetilsilano (25 \muL, 0,19 mmol). Esta mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se destiló con arrastre y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se recibieron 20,1 mg
(55%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,46-3,54 (m, 2H), 4,40-4,46 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,05 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 6,87 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 7,32-7,37 (m, 3H), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,41 (br s, 1H). TR HPLC = 3,349 min. HRMS calculada para C_{21}H_{19}N_{4}O 443,1553 (M+H)^{+}, experimental 443,1558. Anal. (C_{21}H_{18}N_{4}O\cdot0,5 Acetona, 0,45 TFA) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 221

(S)-1-(4-Dimetilaminometil-fenil)-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

244

(221c) (S)-3-Metil-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Se calentó una suspensión de 10,1 g del intermedio b' (38,4 mmol, Ejemplo 2), dihidrocloruro de (S)-(-)-1,2-diaminopropano (5,65 g, 38,4 mmol) y DIEA (22 ml, 126 mmol) en 130 ml de DMSO hasta 80ºC durante 16 horas. La reacción se concentró luego in vacuo. Al aceite bruto resultante se le añadieron 200 ml de NaHSO_{4}1,0 M. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó luego por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2} para producir 3,60 g (42%) de un sólido amarillo/anaranjado.

pf = 215-216ºC; IR (KBr) 3360, 3179, 3040, 2922, 1654, 1599, 1510, 1451, 1438, 1387, 1263, 1193, 1113, 1092, 891, 740, 647 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 3,50-3,90 (m, 3H), 6,38 (br s, 1H), 6,77 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,34-8,46 (m, 2H), 9,04 (br s, 1H). TR HPLC = 3,351 min. LRMS (m/z) 222 (M+H). Anal. (C_{10}H_{11}N_{3}O_{3}) C, H, N.

(221a) (S)-1-(4-Hidroximetil-fenil)-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Se redujo una muestra de (S)-3-metil-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (2,00 g, 9,04 mmol) como en el Ejemplo 2, excepto que usando MeOH como el disolvente. La diamina resultante se cicló al alcohol bencílico 221a, tal como se describió en el Ejemplo 19. Se recibieron 2,30 g (82% en total).

pf = 268-270ºC; IR (KBr) 3199, 1654, 1482, 1438, 1389, 1332, 750 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 3,80-3,94 (m, 1H), 4,28 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,45 (dd, 1H, J = 13,0, 7,8 Hz), 4,61 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J = 3,3 Hz). TR HPLC = 2,543 min. LRMS (m/z) 308 (M+H). Anal. (C_{18}H_{17}N_{3}O_{2}) C, H, N.

(221b) (S)-1-(4-Clorometil-fenil)-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Se convirtió el alcohol bencílico 221a a un cloruro de bencilo bruto 221b, tal como se describió en el Ejemplo 171.

TR HPLC = 3,233 min.

(221) Compuesto del título

Este compuesto fue la síntesis del cloruro 221b y la amina apropiada, tal como se describió en el Ejemplo 171. Se recibieron 61,7 mg (20%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,16-1,24 (m, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,83-3,89 (m, 1H), 4,27-4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,28 (br s, 1H). TR HPLC = 2,471 min. LRMS (m/z) 335 (M+H). Anal. (C_{20}H_{22}N_{4}O\cdot0,6 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 222

(S)-8-Metil-1-(4-Metilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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245

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 221b y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 87,9 mg (35%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,16-1,23 (m, 3H), 2,60-2,65 (m, 3H), 3,81-3,94 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 3H), 4,44-4,51 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,33 (br s, 1H). TR HPLC = 2,315 min. LRMS (m/z) 321 (M+H).

Anal. (C_{19}H_{20}N_{4}O\cdot2,0 TFA) C, H, N.

Ejemplo 223

(S)-1-[4-(2,5-Dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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246

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 221b y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 173 mg (63%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,17-1,24 (m, 3H), 3,84-3,93 (m, 1H), 4,01-4,19 (m, 4H), 4,24-4,53 (m, 2H), 4,57-4,63 (m, 2H), 5,97 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,34 (br s, 1H). TR HPLC = 2,554 min. LRMS (m/z) 359 (M+H). Anal. (C_{22}H_{22}N_{4}O\cdot0,5 H_{2}O, 2 TFA) C, H,
N.

\newpage

Ejemplo 224

1-[4-(2,5-Dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona, sal de hidrocloruro

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247

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Método general para la formación de la sal de amina

A una disolución de 1-[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 171) (40 mg, 0,12 mmol) en 5 ml de MeOH, se le añadió (1,13 ml, 0,2 mmol) HCl 0,10 N. El disolvente se destiló con arrastre y el residuo se liofilizó a partir de acetonitrilo y agua. Se recibieron 39,4 mg (84%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,50-3,59 (m, 2H), 3,88-4,12 (m, 4H), 4,42-4,57 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,86-7,98 (m, 4H), 8,45 (br s, 1H), 11,41 (br s, 1H). TR HPLC = 2,527 min. LRMS (m/z) 345 (M+H). Anal. (C_{21}H_{20}N_{4}O\cdot1,0 HCl, 1,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 225

1-[4-(2,5-Dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona, sal de maleato

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248

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El compuesto se preparó a partir de 1-[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona [Ejemplo 171] y ácido maleico, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 224. Se recibieron 42,3 mg (75%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,51-3,59 (m, 2H), 3,90-4,07 (m, 4H), 4,43-4,55 (m, 4H), 5,94 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,86-7,98 (m, 4H), 8,45 (br s, 1H), 10,65 (br s, 2H). TR HPLC = 2,521 min. LRMS (m/z) 345 (M+H). Anal. (C_{21}H_{20}N_{4}O\cdot1,0 C_{4}H_{4}O_{4}, 1,5 H_{2}O) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 226

1-[4-(2,5-Dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona, sal del ácido metansulfónico

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249

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El compuesto se preparó a partir de 1-[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona (Ejemplo 171) y ácido metansulfónico, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 224. Se recibieron 42,3 mg (75%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,52-3,58 (m, 2H), 3-90-4,14 (m, 4H), 4,43-4,60 (m, 4H), 5,96 (s, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,92 (m, 2H), 7,96 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,45 (br s, 1H), 10,52 (br s, 1H).TR HPLC = 2,525 min. LRMS (m/z) 345 (M+H). Anal. (C_{21}H_{20}N_{4}O\cdot1,0 CH_{4}O_{3}S, 1,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 227

4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-benzonitrilo

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250

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio de diamina g (a partir del Ejemplo 2) y 4-cianobenzaldehído de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 19. Se recibieron 316,7 mg (57%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,49-3,58 (m, 2H), 4,44-4,52 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89-7,96 -(m, 2H), 8,06 (m, 4H), 8,45 (br s, 1H). TR HPLC = 2,842 min. LRMS (m/z) 289 (M+H). Anal. (C_{17}H_{12}N_{4}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H,
N.

\newpage

Ejemplo 228-229

1-{4-[1-(2,5-Dihidro-pirrol-1-il)-3-metil-butil]-fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

251

(228) 1-[4-(1-Hidroxi-3-metil-butil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Este compuesto se preparó a partir del intermedio de diamina g (a partir del Ejemplo 2) y 4-(1-hidroxi-3-metil-butil)-benzaldehído [preparado a partir de bromuro de isobutilmagnesio y tereftalaldehído-mono-dietilacetal siguiendo el procedimiento de Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)], de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 19. Se recibieron 8,36 g (91%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,89-0,95 (s, 6H), 1,34-1,44 (m, 1H), 1,53-1,64 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 4,64-4,70 (m, 1H), 5,21 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H), 10,52 (br s, 1H). TR HPLC = 3,171 min. LRMS (m/z) 350 (M+H). Anal. (C_{21}H_{23}N_{3}O_{2}) C, H, N.

(229a) 1-[4-(1-Cloro-3-metil-butil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 228 y cloruro de tionilo de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 171. Se recibieron 8,36 g (91%) LRMS (m/z) 368 (M+H).

(229) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 229a y 6 equivalentes de 3-pirrolina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 171, con la excepción del calentamiento a 60ºC. Se recibieron 83,3 mg (30%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,11-1,25 (m, 1H), 1,59-1,76 (m, 2H), 3,35-3,68 (m, 7H), 4,42-4,52 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,79-7,89 (m, 4H), 8,42 (br s, 1H). TR HPLC = 3,034 min. LRMS (m/z) 401 (M+H). Anal. (C_{25}H_{28}N_{4}O\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 230

1-[4-(3-Metil-1-pirrolidin-1-il-butil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

252

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 229a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 229. Se recibieron 118 mg (43%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,57-1,79 (m, 6H), 2,21-2,33 (m, 2H), 2,52-2,57 (m, 2H), 3,32-3,38 (m, 1H), 3,49-3,58 (m, 2H), 4,43-4,51 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,42 (br s, 1H). TR HPLC = 3,029 min. LRMS (m/z) 403 (M+H). Anal. (C_{25}H_{30}N_{4}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 231

1-[4-(Dimetilamino-metil-butil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

253

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 229a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 229. Se recibieron 85,1 mg (33%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,28-1,39 (m, 1H), 1,56-1,67 (m, 1H), 1,69-7,80 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 2H), 4,44-4,51 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42 (br s, 1H). TR HPLC = 2,869 min. LRMS (m/z) 377 (M+H). Anal. (C_{23}H_{28}N_{4}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 232

1-[4-(2,5-Dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona, sal de ácido metansulfónico

254

El compuesto se preparó a partir de 1-[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-4-fluoro-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona [Ejemplo 177] y ácido metansulfónico, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 224. Se recibieron 577,9 mg (90%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (s, 3H), 3,54-3,60 (m, 2H), 4,03-4,15 (m, 4H), 4,44-4,50 (m, 4H), 5,98 (s, 2H), 7,64 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,75-7,81 (m, 3H), 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,63 (br s, 1H), 10,57 (br s, 1H). TR HPLC = 2,813 min. LRMS (m/z) 363 (M+H). Anal. (C_{21}H_{19}FN_{4}O\cdot1,0 CH_{4}O_{3}S, 0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 233

(S)-8-Metil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

255

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 221b y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171, con la excepción del uso de acetonitrilo como el disolvente. Se recibieron 50 mg (11%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,20 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,68-1,87 (m, 4H), 2,43-2,57 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,81-3,93 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 13,2, 7,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J = 4,2 Hz). LRMS (m/z) 361 (M+H). Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 234

(S)-8-Metil-1-(4-pirrol-1-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

256

Este compuesto se aisló como un subproducto durante la formación del Ejemplo 223. Se recibieron 50 mg (3%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,78-3,90 (m, 1H), 4,27 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 13,2, 7,8 Hz), 5,22 (s, 2H), 6,06 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,79-7,92 (m, 4H), 8,29 (d, 1H, J = 4,31 Hz). HRMS calculada para C_{22}H_{21}N_{4}O 357,1710 (M+H)^{+}, experimental 357,1711.

Ejemplo 235

(S)-1-(4-Cloro-fenil)-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

257

Este compuesto se preparó a partir de (S)-3-metil-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona y 4-clorobencilaldehído, vía reducción y ciclización, tal como se describe en el Ejemplo 221. Se recibieron 35 mg (7%).

pf = 244-246ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,20 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 3,77-3,93 (m, 1H), 4,29 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,45 (dd, 1H, J = 13,0, 7,9 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,82-7,96 (m, 4H), 8,33 (br s, 1H). TR HPLC = 3,217 min. LRMS (m/z) 312 (M+H). Anal. (C_{17}H_{14}ClN_{3}O) C, H, Cl, N.

Ejemplo 236

(R)-1-(4-Cloro-fenil)-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

258

(236a) (R)-3-Metil-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Este compuesto es el enantiómero del intermedio 221c del Ejemplo 221, preparado en el mismo modo. Se recibieron 2,14 g (29%).

TR HPLC = 3,379 min.

(236) Compuesto del título

Este compuesto, el enantiómero del Ejemplo 235, se preparó a partir de (R)-3-metil-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona y 4-clorobencilaldehído, tal como se describió en el Ejemplo 235. Se recibieron 210 mg (37%).

LRMS (m/z) 312 (M+H). Anal. (C_{17}H_{14}ClN_{3}O\cdot0,10 CH_{2}Cl_{2}, 0,05 Hexanos) C, H, Cl, N.

Ejemplo 237

(R)-1-(4-Cloro-fenil)-8-hidroximetil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

259

260

(237a) (R)-3-Benciloximetil-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona

Se calentó una suspensión de 2,23 g del intermedio b' (8,57 mmol, Ejemplo 2), éster terc-butílico del ácido ((R)-2-amino-1-benciloximetil-etil)-carbámico (2,40 g, 8,56 mmol) y DIEA (2,5 ml, 14,4 mmol) en 50 ml de DMA hasta 80ºC durante toda la noche. La reacción bruta se añadió a 500 ml de NaH_{2}PO_{4} 1,0 M y la capa acuosa se extrajo con 1:1 Et_{2}O/Hexanos (3 x, 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó luego por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% t-BuOMe/(1:1 CH_{2}Cl_{2}/Hexanos) para producir 3,81 g (97%) de éster metílico del ácido 2-((R)-3-benciloxi-2-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-3-nitro-benzoico como un aceite amarillo. [Primer intermedio].

IR (KBr) 3314, 2977, 1715, 1694, 1606, 1531, 1505, 1366, 1348, 1260, 1165, 1120, 741 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (s, 9H), 3,08-3,21 (m, 2H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,98 (br s, 1H), 4,43-4,54 (m, 2H), 4,92 (br s, 1H, J = 8,6 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,24-7,36 (m, 5H), 7,96-8,05 (m, 2H), 8,57 (br s, 1H). TR HPLC = 5,030 min. HRMS calculada para C_{23}H_{29}N_{3}NaO_{7} 482,1903 (M+Na)^{+}, experimental 482,1901. Anal. (C_{10}H_{11}N_{3}O_{3}) C, H, N.

El grupo protector Boc se eliminó tratando el éster derivado con aproximadamente 75 ml de 1:1 TFA/CCl_{4} durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró luego, se suspendió en 250 ml de tampón de fosfato a pH 7 y la amina se extrajo por CHCl_{3} (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron para producir 3,25 g de amina bruta como un sólido amarillo claro. [HRMS calculada para C_{18}H_{22}N_{3}O_{5} 360,1559 (M+H)^{+}, experimental 360,1557.] Este compuesto se cicló hasta el producto final, sometiendo a reflujo en 150 ml de tolueno durante toda la noche. La concentración produjo 2,33 g de 237a como un sólido rojo/anaranjado.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,48 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,60-3,75 (m, 3H), 4,46-4,56 (m, 2H), 6,76 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20-7,36 (m, 5H), 8,21-8,34 (m, 3H), 8,79 (br s, 1H). TR HPLC = 4,441 min. LRMS (m/z) 328 (M+H). Anal. (C_{17}H_{17}N_{3}O_{4}\cdot0,60 H_{2}O) C, H, N.

(237b) (R)-8-Benciloximetil-1-(4-cloro-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona AG-14523

Este compuesto se preparó a partir de (R)-3-benciloximetil-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona y 4-clorobencilaldehído, vía reducción y ciclización, tal como se describe en el Ejemplo 221.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,62 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,96-4,05 (m, 1H), 4,38 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,46-4,60 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,18-7,39 (m, 5), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 8,0, 0,8 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 7,7, 0,8 Hz). TR HPLC = 4,228 min. HRMS calculada para C_{24}H_{21}ClN_{3}O_{2} 418,1322 (M+H)^{+}, experimental 418,1334. Anal. (C_{24}H_{20}ClN_{3}O_{2}) C, H, Cl, N.

(237) Compuesto del título

A una disolución del intermedio 237b (0,21 g, 0,50 mmol) en 7,5 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se le añadió una disolución de complejo de dimetilsulfuro de borotribromuro (1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 2,5 ml, 2,5 mmol) gota a gota vía una jeringa. La reacción se agitó durante la noche, calentando hasta temperatura ambiente. La reacción se concentró y el exceso de reactivo se enfrió rápidamente por adición de 10 ml de LiOH 1,0M, 15 ml de Et_{2}O y 2 ml de MeOH. Después de 3 horas, la mezcla se vertió en 75 ml de KH_{2}PO_{4} 1,0 M y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó luego por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cromatografía sobre gel de sílice con 2,5-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2} para producir 70 mg (40%) de un sólido de color marfil.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,30-3,78 (m, 3H), 4,40-4,57 (m, 2H), 5,02 (br s, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 1,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,85-7,97 (m, 4H), 8,16 (br d, 1H, J = 3,9 Hz). TR HPLC = 2,822 min. HRMS calculada para C_{17}H_{15}ClN_{3}O_{2} 328,0853 (M+H)^{+}, experimental 328,0825. Anal. (C_{17}H_{14}ClN_{3}O_{2}\cdot0,15 CH_{2}Cl) C, H, Cl, N.

(237c) (R)-8-Bromometil-1-(4-cloro-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Se aisló como un subproducto en la formación del Ejemplo 237. Se obtuvieron 80 mg (40%) como un sólido de color marfil.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,38-3,57 (m, 2H), 4,06-4,17 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H, J = 13,3, 1,2 Hz), 4,74 (dd, 1H, J = 13,3, 6,7 Hz), 6,65 (br s, 1H), 7,45 (1, 1H, J = 7,9 Hz), 7,52-7,74 (m, 4H), 8,02 (dd, 1H, J = 8,0, 1,1 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz). TR HPLC = 3,506 min. LRMS (m/z) 390 (M+H).

Ejemplo 238

(R)-1-(4-Dimetilaminometil-fenil)-8-hidroximetil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

261

(238a) (R)-8-Benciloximetil-1-(4-hidroximetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona AG-14563

Este compuesto se preparó a partir de (R)-3-benciloximetil-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona y 4-hidroximetil-bencilaldehído, vía reducción y ciclización, según lo descrito en el Ejemplo 237.

IR (KBr) 3293, 2925, 1654, 1602, 1482, 1115, 750 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,09 (br s, 1H), 3,56-3,66 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 1H), 4,37-4,60 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 6,51 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz). TR HPLC = 3,330 min. HRMS calculada para C_{25}H_{24}N_{3}O_{3} 414,1818 (M+H)^{+}, experimental 414,1822.

(238b) (R)-8-Benciloximetil-1-(4-clorometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Este compuesto se preparó a partir del alcohol bencílico 238a y cloruro de tionilo, tal como se describió en el Ejemplo 171.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,60-3,68 (m, 2H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,38-4,60 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz). TR HPLC = 3,953 min. HRMS calculada para C_{25}H_{22}ClN_{3}O_{2}432,1473 (M+H)^{+}, experimental 432,1457. Anal. (C_{25}H_{22}ClN_{3}O_{2}\cdot0,50 H_{2}O) C, H, N.

(238c) (R)-1-(4-Clorometil-fenil)-8-hidroximetil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

A una disolución del intermedio 238b (1,35 g, 3,12 mmol) en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se le añadió complejo de dimetilsulfuro de tricloruro de boro sólido (2,75 g, 15,3 mmol) todo de una vez. La reacción se agitó durante toda la noche, permitiendo calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente por adición de 400 ml de tampón de fosfato pH 7 y 200 ml de Et_{2}O. Después de agitar durante toda la noche, la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto se utilizó sin purificación adicional. Se obtuvieron 680 mg (64%) de un sólido de color marfil. TR HPLC = 2,904 min. LRMS (m/z) 342 (M+H).

(238) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 238c y dimetilamina, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171, excepto que con acetonitrilo como el disolvente. Se recibieron 85,1 mg (33%).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,30 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,86-3,95 (m, 2H), 3,97-4,08 (m, 1H), 4,48-4,62 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz), 8,60 (br s, 1H). TR HPLC = 2,254 min. HRMS calculada para C_{20}H_{23}N_{4}O_{2} 351.1821 (M+H)^{+}, experimental 351,1821.

Ejemplo 239

(R)-8-Hidroximetil-1-{4-[(metil-fenetil-amino)-metil]-fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

262

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 238c y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 238. Se recibieron 15,0 mg (15%).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,33 (s, 3H), 2,66-2,90 (m, 4H), 3,60 (br s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,84-4,07 (m, 3H), 4,49-4,61 (m, 2H), 7,16-7,33 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz), 8,52 (br s, 1H). TR HPLC = 2,917 min. HRMS calculada para C_{27}H_{29}N_{4}O_{2} 441,2285 (M+H)^{+}, experimental 441,2286.

Ejemplo 240

(R)-8-Hidroximetil-1-(4-metilaminometil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

263

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 238c y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 238. Se recibieron 31,5 mg (32%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,33 (s, 3H), 3,32-3,77 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,45-4,56 (m, 2H), 5,05 (br s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,86-7,95 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 3,5 Hz). TR HPLC = 2,119 min. LRMS (m/z) 328 (M+H). Anal. (C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}\cdot0,30 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

Ejemplo 241

(R)-8-Hidroximetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

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264

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 238c y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 238. Se recibieron 78 mg (72%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,73 (s, 4H), 2,50 (s, 4H), 3,30-3,78 (m, 5H), 4,42-4,58 (m, 2H), 5,04 (br s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,15 (br s, 1H). TR HPLC = 2,375 min. LRMS (m/z) 377 (M+H). Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot0,20 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 242

[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-il)-fenil]-acetonitrilo

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265

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Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a, KCN y KI catalítico, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 78 mg (72%).

IR (KBr) 3197, 3071, 2932, 2253, 1661, 1600, 1485, 1460, 1390, 1310, 1218, 1088, 824, 760 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,48-3,58 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,95 (m, 4H), 8,43 (t, 1H, J = 5,6 Hz). TR HPLC = 2,689 min. HRMS calculada para C_{18}H_{15}N_{4}O 303,1240 (M+H)^{+}, experimental 303,1248. Anal. (C_{18}H_{14}N_{4}O\cdot0,50 H_{2}O) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 243

1-[4-(2,5-Dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

266

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 171a y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 171. Se recibieron 80 mg (17%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, mezcla racémica de isómeros cis y trans) \delta 1,01 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 3,50-4,03 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 5,62-5,77 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,77-7,93 (m, 4H), 8,42 (t, 1H, J = 5,7 Hz). TR HPLC = 2,611 min. LRMS (m/z) 373 (M+H). Anal. (C_{23}H_{24}N_{4}O\cdot0,10 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo 244

1-[4-(2,5-Dimetil-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

267

Este compuesto se recuperó como un subproducto de la formación del Ejemplo 243. Se recibieron 15 mg (3%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,11 (s, 6H), 3,47-3,58 (m, 2H), 4,39-4,48 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,06 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78-7,93 (m, 4H), 8,41 (t, 1H, J = 5,7 Hz). TR HPLC = 3,613 min. HRMS calculada para C_{23}H_{23}N_{4}O 371,1866 (M+H)^{+}, experimental 371,1863.

Ejemplo 245

1-[4-(1-Dimetilamino-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

268

(245a) 1-[4-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona AG-14657

Este compuesto se preparó a partir del intermedio de diamina g (del Ejemplo 2) y 4-(1-hidroxi-etil)-benzaldehído [preparado a partir de bromuro de metilmagnesio y tereftaldehído-mono-dietilacetal, siguiendo el procedimiento de Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)] de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 19. Se recibieron 1,60 g (42%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,86 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 3,48-3,60 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 4,78-4,89 (m, 1H), 5,30 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J = 5,7 Hz). LRMS (m/z) 308 (M+H). Anal. (C_{18}H_{17}N_{3}O_{3}) C, H, N.

(245b) 1-[4-(1-Cloro-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 245a y cloruro de tionilo, de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 171. Se recibieron 0,85 g (70%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 3,48-3,60 (m, 2H), 4,42-4,525 (m, 2H), 5,47 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,97 (m, 4H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz). TR HPLC = 3,280 min. Anal. (C_{18}H_{16}ClN_{3}O) C, H, Cl, N.

(245) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 245b y dimetilamina, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 171, con la excepción de calentar hasta 80ºC. Se recibieron 69 mg (77%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,15 (s, 6H), 3,34-3,44 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,42 (t, 1H, J = 5,7 Hz). TR HPLC = 2,461 min. LRMS (m/z) 335 (M+H). Anal. (C_{20}H_{22}N_{4}O) C, H, N.

Ejemplo 246

1-[4-(1-Pirrolidin-1-il-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

\vskip1.000000\baselineskip

269

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 245b y la amina apropiada, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 245. Se recibieron 118 mg (66%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,35 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,63-1,75 (m, 4H), 2,28-2,55 (m, 4H), 3,23-3,38 (m, 3H), 3,47-3,60 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,42 (t, 1H, J = 5,7 Hz). TR HPLC = 2,683 min. LRMS (m/z) 361 (M+H). Anal. (C_{22}H_{24}N_{4}O) C, H,
N.

\newpage

Ejemplo 247

1-[4-(2-Fenil-1-pirrolidin-1-il-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

270

271

(247a) 1-[4-(1-Hidroxi-2-fenil-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Este compuesto se preparó a partir del intermedio de diamina g (del Ejemplo 2) y 4-(1-hidroxi-2-fenil-etil)-benzaldehído [Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)], de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 19. Se recibieron 9,30 g (96%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,95 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,40-4,52 (m, 2H), 4,88 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,43 (br s, 1H), 7,13-7,30 (m, 5H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,94 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz). TR HPLC = 3,263 min. LRMS (m/z) 384 (M+H). Anal. (C_{24}H_{21}N_{3}O_{2}\cdot0,50 H_{2}O) C, H, N.

(247b) 1-[4-(1-Cloro-2-fenil-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 247a y cloruro de tionilo de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 171. Se recibieron 3,53 g (75%).

TR HPLC = 3,871 min. LRMS (m/z) 402 (M+H).

(247c) 1-[4-((E)-Estiril)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-ona AG-14660

Este compuesto se formó como un subproducto durante la preparación del Ejemplo 247b.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,50-3,60 (m, 2H), 4,46-4,57 (m, 2H), 7,28-7,47 (m, 6H), 7,63-7,95 (m, 8H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz). TR HPLC = 3,929 min. LRMS (m/z) 366 (M+H). Anal. (C_{24}H_{19}N_{3}O\cdot0,10 H_{2}O) C, H, N.

(247) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir del intermedio 247b y pirrolidina, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 245, con la excepción de cloroformo como el disolvente.

Se recibieron 40 mg (11%).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,63-1,76 (m, 4H), 2,34-2,68 (m, 4H), 2,92 (dd, 1H, J = 12,9, 10,0 Hz), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,48-3,62 (m, 3H), 4,35-4,46 (m, 2H), 6,93-7,39 (m, 8H), 7,66-7,90 (m, 4H), 8,41 (t, 21H, J = 5,7 Hz). TR HPLC = 3,120 min. LRMS (m/z) 437 (M+H). Anal. (C_{28}H_{28}N_{4}O) C, H, N.

Ensayo de inhibición de la enzima PARP

Las actividades de inhibición de la enzima PARP de los compuestos se ensayaron según lo descrito por Simonin et al. (J, Biol. Chem. (1993), 268:8529-8535) y Marsischky et al. (J, Biol. Chem. (1995), 270:3247-3254) con modificaciones menores, de la siguiente manera.

Se incubaron (50 \mul) que contenían 20 nM proteína PARP purificada, 10 \mug/ml ADN de timo de ternero activado con ADNsa I (sigma), 500 \muM NAD^{+}, 0,5 \muCi [^{32}P]NAD^{+}, 2% DMSO y distintas concentraciones de los compuestos de prueba en tampón de prueba (Tris 50 mM pH 8,0, MgCl_{2}10 mM, tris(carboxietil)fosfina HCl) 1 mM a 25ºC durante 5 minutos. Bajo estas condiciones, el índice de reacción fue lineal por períodos de hasta 10 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de un volumen equivalente de ácido tricloroacético al 40% enfriado con hielo a las muestras, que se incubaron luego en hielo durante 15 minutos. Las muestras se transfirieron luego a un aparato de microfiltración Bio-Dot (BioRad), se filtraron a través de papel de filtro de fibra de vidrio Whatman GF/C, se lavaron 3 veces con 150 \mul de tampón de lavado (5% ácido tricloroacético, 1% pirofosfato inorgánico) y se secaron. La incorporación de [^{32}P]ADP-Ribosa al material insoluble ácido se cuantificaron usando un software PhosphorImager (Molecular Dynamics) e ImageQuant. Las constantes de inhibición (K_{i}) se calcularon por análisis de regresión no lineal, usando la ecuación de velocidad para inhibición competitiva (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1975), 100-125). En el caso de inhibidores de unión firme, se utilizó la enzima 5 nM y la reacción se incubó a 25ºC durante 25 minutos. Los valores K_{i} para los inhibidores de unión firme se calcularon usando la ecuación descrita por Sculley et al, (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874:44-53).

Ensayo de potenciación de citotoxicidad

Se sembraron células 549 (ATCC, Rockville, MD) en placas de cultivo de 96 pocillos (marca Falcon, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 a 24 horas antes de la manipulación experimental. Las células se trataron luego con un compuesto de prueba (o una combinación de compuestos de prueba, cuando se indicó) cada una en una concentración de 0,4 \muM, ya sea por 3 días o 5 días. Al final de los tratamientos, se determinó el número de células relativas, o bien por el ensayo MTT o por el ensayo SRB. Para el ensayo MTT, se añadió 0,2 \mug/\mul de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a cada pocillo de una placa, y la placa se incubó en una incubadora de cultivo celular durante 4 horas. El MTT metabolizado en cada placa se solubilizó en 150 \mul de DMSO (Sigma Chemical Co.), se agitó y se cuantificó con un lector de placas Wallac 1420 Victor (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) a 540 nm. Para el ensayo SRB, se fijaron células con 10% ácido trifluoroacético (Sigma Chemical Co) durante una hora a 4ºC. Después de lavar abundantemente, las células fijas se tiñeron durante 30 minutos con 0,4% sulforodamina B (SRB, Sigma Chemical Co.) en 1% ácido acético (Sigma Chemical Co). El SRB no ligado se lavó con 1% ácido acético. Luego, los cultivos se secaron al aire y la tintura ligada se solubilizó con base Tris no tamponada 10 mM (Sigma Chemical Co) con agitación. La tintura ligada se midió fotométricamente con la lectora de placas Wallac Victor a 515 nm. La relación del valor de densidad óptica (OD) de un cultivo tratado con un compuesto con el valor OD de un cultivo tratado con control, expresada en porcentaje, se utilizó para cuantificar la citotoxicidad de un compuesto. La concentración en la cual un compuesto causa 50% de citotoxicidad se denomina IC_{50}. Para cuantificar la potenciación de la citotoxicidad de topotecan o temozolomida mediante compuestos de prueba, se utiliza un parámetro PF_{50} sin dimensiones y se define como la relación del IC_{50} de topotecan o temozolomida sola frente al IC_{50} de topotecan o temozolomida en combinación con un compuesto de prueba. Para los compuestos de la invención, los valores PF_{50} se determinaron probando con topotecan.

Las constantes de inhibición (valores K_{i}) y los parámetros de potenciación de citotoxicidad (valores PF_{50}) según lo determinado para los compuestos ilustrativos se presentan en la Tabla 1 a continuación.

TABLA 1 Inhibición de la enzima PARP y potenciación de citotoxicidad

272

TABLA 1 (continuación)

273

TABLA 1 (continuación)

274

TABLA 1 (continuación)

275

TABLA 1 (continuación)

276

TABLA 1 (continuación)

277

TABLA 1 (continuación)

278

TABLA 1 (continuación)

279

TABLA 1 (continuación)

280

TABLA 1 (continuación)

281

Nota: ND = no determinado

Si bien la invención ha sido descrita por referencia a las realizaciones y ejemplos ilustrativos y preferidos, aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que resultarán evidentes distintos cambios y modificaciones a través de la experimentación rutinaria, partiendo del espíritu y alcance de la invención. La invención se entenderá, por lo tanto, como no limitada por la precedente descripción detallada, sino como definida por las reivindicaciones anejas y sus equivalentes.

Claims (26)

1. Un compuesto de la fórmula:

282

en la que:

X es O o S;

Y es N o CR^{3}, en el que R^{3} es: H;

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

-C(W)-R^{20}, en el que W es O o S, y R^{20} es: H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo; o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

-CR^{29}=N-R^{30}, en el que R^{29}es H o un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroaril O-alquilo, O-arilo, S-alquilo o S-arilo, y R^{30} es H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo o NR^{31}R^{32}, en el que R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{1} es ciano;

un grupo alquilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

un grupo alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

C(O)R^{12}, en el que R^{12} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o OR^{19} o NR^{21}R^{22}, en los que R^{19}, R^{21} y R^{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

OR^{13}, en el que R^{13} es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

S(O)_{n}R^{16}, en el que n es 0, 1 ó 2, y R^{16} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o NR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24}son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

NR^{17}R^{18}, en el que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

C(O)R^{201}, en el que R^{201} es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo, o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo o S(O)_{2}NR^{25}N^{26}, en el que R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{2} es H o alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre:

H;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

-C(O)-R^{50}, en el que R^{50} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{51} o NR^{52}R^{53}, en el que R^{51}, R^{52}y R^{53} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en los que cuando Y es CR^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}no son todos H;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que se excluye imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ona, 9-cloro-5,6-dihidro-2-(fenilmetil)-.

2. Un compuesto de la fórmula:

283

en la que:

X es O o S;

Y es N o CR^{3}, en el que R^{3} es: H;

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

-C(W)-R^{20}, en el que W es O o S, y R^{20} es: H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo; o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

-CR^{29}=N-R^{30}, en el que R^{29} es H o un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo, o-arilo, s-alquilo o s-arilo, y R^{30} es H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo, o NR^{31}R^{32}, en el que R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{1} es un grupo arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o di-sustituido con sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

R^{2} es H o alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre:

H;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

-C(O)-R^{50}, en el que R^{50} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{51} o NR^{52}R^{53}, en los que R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en el que cuando Y es C^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no son todos H;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es H o halógeno.

4. Un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno H.

5. Un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es oxígeno.

6. Un compuesto de la fórmula:

284

en la que:

Y es N o CR^{3}, en el que R^{3} es:

H;

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

-C(W)-R^{20}, en el que W es O o S, y R^{20} es: H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo; o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

-CR^{29}=N-R^{30}, en el que R^{29} es H o un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroaril O-alquilo, O-arilo, S-alquilo o S-arilo, y R^{30} es H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo, o NR^{31}R^{32}, en el que R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{11} es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi y heteroariloxi, en los que dichos grupos alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi y heteroariloxi no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro y amino;

R^{14} es H o halógeno; y

R^{15} es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{11} es fenilo mono o di-sustituido.

8. Un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una actividad inhibidora de la PARP correspondiente a un K_{i} de 10 \muM o menos en un ensayo de inhibición de la enzima PARP.

9. Un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una actividad de potenciación de la citotoxicidad correspondiente a un PF_{50} superior a 1 en un ensayo de potenciación de citotoxicidad.

10. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

285

286

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto de la fórmula:

287

en la que:

Z es O o s;

X es O o S;

R^{2} es alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre:

H;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

C(O)-R^{50}, en el que R^{50} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{51}o NR^{52}R^{53}, en los que R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

R^{9} es H o alquilo, excepto que R^{9} no sea H cuando R^{5} o R^{6} sea alquilo;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R^{2} es metilo y R^{9} es independientemente H o metilo, R^{4} es H o halógeno, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno H, y X es oxígeno.

13. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) una cantidad eficaz de un agente inhibidor de PARP seleccionado entre un compuesto de la fórmula;

288

en la que:

X es O o S;

Y es N o CR^{3}, en el que R^{3} es:

H;

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

-C(W)-R^{20}, en el que W es O o S, y R^{20} es: H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo; o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

-CR^{29}=N-R^{30}, en el que R^{29} es H o un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroaril O-alquilo, O-arilo, S-alquilo o S-arilo, y R^{30} es H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo, o NR^{31}R^{32}, en el que R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{1} es ciano;

un grupo alquilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, y alquilcarbonilo;

un grupo alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

C(O)R^{12}, en el que R^{12} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{19} o NR^{21}R^{22}, en los que R^{19}, R^{21} y R^{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

OR^{13}, en el que R^{13}es H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

S(O)_{n}R^{16}, en el que n es 0, 1 ó 2, y R^{16} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o NR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24}son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o

NR^{17}R^{18}, en el que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

C(O)R^{201}, en el que R^{201} es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo, o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo o S(O)_{2}NR^{25}N^{26}, en el que R^{25}y R^{26} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{2} es H o alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre:

H;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

-C(O)-R^{50}, en el que R^{50}es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{51} o NR^{52}R^{53}, en los que R^{51}, R^{52} y R^{53}son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en los que cuando Y es CR^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no son todos H;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en los que se excluye imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ona, 9-cloro-5,6-dihidro-2-(fenilmetilo)- y

(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho agente inhibidor de la PARP.

14. Uso de un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable, tal como se ha definido en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la enzima PARP.

15. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

289

290

2900

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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

291

en la que:

X es O o S;

Y es N o CR^{3}, en el que R^{3} es: H;

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

-C(W)-R^{20}, en el que W es O o S, y R^{20} es; H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo; o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

-CR^{29}=N-R^{30}, en el que R^{29} es H o un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, y R^{30}es H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo, u O-arilo, o NR^{31}R^{32}, en el que R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{1} es ciano;

un grupo alquilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

un grupo alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

C(O)R^{12}, en el que R^{12} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{19} o NR^{21}R^{22}, en los que R^{19}, R^{21} y R^{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

OR^{13}, en el que R^{13} es H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

S(O)_{n}R^{16}, en el que n es 0, 1 ó 2, y R^{16} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o NR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o

NR^{17}R^{18}, en el que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o S(O)_{2}NR^{25}N^{26}, en el que R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{2} es H o alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre:

H;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

-C(O)-R^{50}, en el que R^{50} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{51} o NR^{52}R^{53}, en los que R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en el que cuando Y es CR^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no son todos H;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que se excluye imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ona, 9-cloro-5,6-dihidro-2-(fenilmetilo)-.

17. Un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene una actividad inhibidora de la PARP correspondiente a un K_{i} de 10 \muM o menos en un ensayo de inhibición de la enzima PARP.

18. Un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene una actividad de potenciación de la citotoxicidad correspondiente a un PF_{50} mayor que 1 en un ensayo de potenciación de la citotoxicidad.

19. Uso de un compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según lo definido en la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la enzima PARP.

20. Un compuesto de la fórmula:

292

en la que:

X es O o S;

Y es N o CR^{3}, en el que R^{3} es: H;

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

-C(W)-R^{20}, en el que W es O o S, y R^{20} es: H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo; o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

-CR^{29}=N-R^{30}, en el que R^{29} es H o un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroaril O-alquilo, O-arilo, S-alquilo o S-arilo, y R^{30} es H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo, o NR^{31}R^{32}, en el que R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{1} es ciano;

un grupo alquilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

un grupo alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

C(O)R^{12}, en el que R^{12} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{19}o NR^{21}R^{22}, en los que R^{19}, R^{21} y R^{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

OR^{13}, en el que R^{13} es H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

S(O)_{n}R^{16}, en el que n es 0, 1 ó 2, y R^{16} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o NR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o

NR^{17}R^{18}, en el que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

C(O)R^{201}, en el que R^{201} es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo, o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo o

S(O)_{2}NR^{25}N^{26}, en el que R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{2} es H o alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre:

H;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

-C(O)-R^{50}, en el que R^{50} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{51} o NR^{52}R^{53}, en los que R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en los que cuando Y es CR^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no son todos H;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que se excluye imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ona, 9-cloro-5,6-dihidro-2-(fenilmetilo)-.

21. Un compuesto de la fórmula:

293

en la que:

X es O o S;

Y es N o CR^{3}, en el que R^{3}es:

H;

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

-C(W)-R^{20}, en el que W es O o S, y R^{20} es: H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo; o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

-CR^{29}=N-R^{30}, en el que R^{29} es H o un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroaril O-alquilo, O-arilo, S-alquilo o S-arilo y R^{30} es H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo, o NR^{31}R^{32}, en el que R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{1} es un grupo arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o di-sustituido con sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro y amino, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo y alquilcarbonilo;

R^{2} es H o alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre:

H;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

-C(O)-R^{50}, en el que R^{50} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{51} o NR^{52}R^{53}, en los que R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en los que cuando Y es CR^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no son todos H;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

22. Un compuesto de la fórmula:

294

en la que:

Y es N o CR^{3}, en el que R^{3} es:

H;

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

-C(W)-R^{20}, en el que W es O o S, y R^{20} es: H; OH; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo; o NR^{27}R^{28}, en el que R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

-CR^{29}=N-R^{30}, en el que R^{29} es H o un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroaril O-alquilo, O-arilo, S-alquilo o S-arilo, y R^{30} es H, OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo u O-arilo, o NR^{31}R^{32}, en el que R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente H, OH, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R^{11} es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos halógeno, hidroxi, nitro, amino, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi y heteroariloxi, en los que dichos grupos alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi y heteroariloxi no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro y amino;

R^{14} es H o halógeno; y

R^{15} es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

23. Un compuesto de la fórmula:

295

en la que:

Z es O o S;

X es O o s;

R^{2} es H o alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre:

H;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

-C(O)-R^{50}, en el que R^{50} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; u OR^{51}, o NR^{52}R^{53}, en los que R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

R^{9} es H o alquilo, excepto que R^{9} no sea H, cuando R^{5} o R^{6} es alquilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

24. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, tal como se definió en la reivindicación 20, para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la enzima PARP.

25. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en

296

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el compuesto es un estereoisómero simple.