BG106562A

BG106562A - Трициклени инхибитори на поли (adp-рибоза) полимерази

Info

Publication number: BG106562A
Application number: BG106562A
Authority: BG
Inventors: Stephen Webber; Donald SKALITZKY; Jayashree Tikhe; Arnold KUMPF; Joseph MARAKOVITS; Walter EASTMAN
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals, Inc.; Cancer Research Campaign Technology Limited
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2002-03-29
Publication date: 2003-03-31
Also published as: BR0015051A; EP1208104B1; ATE287406T1; AU781826B2; EP1208104A2; NO322475B1; EA200200306A1; HK1045509A1; MXPA02002138A; SI1208104T1; WO2001016136A3; HRP20020271A2; DZ3216A1; ZA200200830B; EE200200100A; IL147863A0; UA73144C2; CZ2002613A3; PL354242A1; CA2382404C

Abstract

Съединенията с формула са поли(ADP-рибозол)трансферазни инхибитори. Те са полезни за противоракова терапия, инхибиране на невротоксичност като последица от удар, травма на главата и невродегенеративни заболявания.

Description

ТРИЦИКЛЕНИ ИНХИБИТОРИ НА ПОЛИ(ADP-РИБОЗА) ПОЛИМЕРАЗИ

Област на приложение

Изобретението се отнася към съединенията, които инхибират поли(АОРрибоза) полимерази, като по този начин възпрепятстват възстановяването на увредени ДНК вериги, и до методи за получаване на такива съединения. Изобретението се отнася също до използването на такива съединения във фармацевтични състави и терапевтични лечения, полезни за потенциране на противоракови терапии, инхибиране на невротоксичност като последица от удар, травма на главата и невродегенеративни заболявания, и превенция на инсулинзависим диабет.

Предшестващо състояние на техниката

Поли(АОР-рибоза) полимеразите (PARP), ядрени ензими намерени в почти всички еукариотни клетки, катализират трансфера на ADP-рибозните единици от никотинамид аденин динуклеотида (NAD⁺) към ядрени акцепторни протеини и са отговорни за образуването на протеиново-свързани линейни и разклонени хомоADP-рибозни полимери. Активирането на PARP и в резултат, образуването на поли( ADP-рибоза) се индуцират от разкъсване на ДНК веригата, напр., след излагане на химиотерапия, йонизиращо лъчение, свободни радикали кислород или азотен оксид (N0). Акцепторните протеини на поли(АОР-рибоза), включително хистони, топоизомерази, ДНК и РНК полимерази, ДНК лигази и Са²⁺- и Mg²⁺зависими ендонуклеази, са включени в поддържането на интегритета на ДНК.

Тъй като този клетъчен ADP-рибоза трансферен процес е свързан с възстановяване на разкъсването на ДНК веригата в отговор на увреждане на ДНК, причинено от лъчетерапия или химиотерапия, той може да допринесе за резистентността, която често се развива към различни видове ракови терапии.

Следователно, инхибирането на PARP може да забави вътрешноклетьчното възстановяване на ДНК и да усили противотуморните ефекти на раковата терапия.

Наистина, in vitro и in vivo данни показват, че много PARP инхибитори потенцират ефектите от йонизиращо лъчение или цитотоксични лекарства, такива като ДНК метилиращи средства. Така, инхибиторите на PARP ензима са полезни като спомагателни ракови хемотерапевтици.

PARP инхибиторите допълнително са полезни в терапията на сърдечносъдови заболявания. Исхемията, недостатъчност на кислород и глюкоза в част от тялото, може да бъде причинена от запушване в кръвоносния съд, снабдяващ тази област или масивна хеморагия. Две тежки форми, сърдечна атака и удар, са главните убийци в развития свят. Клетъчната смърт е директен резултат и се среща също когато се реперфузира лишената област. PARP инхибиторите са били развити за лекуване на исхемия/реперфузионни поражения. Виж напр. Zhang, PARP inhibition: a novel approach to treat ischemia/reperfusion and inflammation-related injuries, Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines (1999), Ashley Publications Ltd. Било е показано, че инхибирането на PARP защитава срещу миокардна исхемия и реперфузионно поражение (Zingarelli et al., Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by З-аттоЬепгамид, an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase, Cardiovascular Research (1997), 36:205-215).

Инхибиторите на PARP ензима са също полезни инхибитори на невротоксичност като последица от удар, травма на главата и невродегенеративни заболявания. След мозъчна исхемия, разпределението на клетки с акумулиране на поли(АВР-рибоза), т.е., областите, където PARP е била активирана, кореспондират на областите с исхемично увреждане (Love et al., Neuronal accumulation of poly(ADP-ribose) after brain ischaemia Neuropathology and Applied Neurobiology (1999), 25:98-103). Показано е било, че инхибирането на PARP промотира резистентност на мозъчно поражение след удар (Endres et al., Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-ribose)Polymerase, J. Cerebral Blood Flow Metab. (1997), 17:1143-1151; Zhang, PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia, Cambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities, Sept. 18-24,1998, Las Vegas, Nevada).

Счита се, че активирането на PARP чрез ДНК увреждане играе роля в клетъчната смърт като следствие на травма на главата и невродегенеративни заболявания, а така също удар. ДНК се уврежда от излишни количества N0 продуцирани, когато N0 синтазният ензим е активиран като резултат от последователност от събития, инициирани чрез освобождаването на невротрансмитерния глутамат от деполяризирани нервни окончания (Cosi et al., Poly(ADP-Ribose) Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents, Ann. N.Y. Acad. Sci. (1997), 825:366-379). Смята се, че клетъчната смърт се среща като резултат от енергийно изтощаване, тъй като NAD⁺ е консумиран от ензимно-катализираната PARP реакция.

Болестта на Паркинсон е пример за невродегенеративно състояние, чието развитие може да бъде предотвратено чрез PARP инхибиране. Mandir et al. са демонстрирали, че мишки, които нямат гена за PARP, “драматично са оцелели” от ефектите на излагане на 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (МРТР), един невротоксин, който причинява паркинсонизъм в хора и животни (Mandir et al., Poly(ADP-ribose) polymerase activation mediates 1-methyl-4-pheny 1-1,2,3,6tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999), 96:5774-5779). МРТР силно активира PARP изключително в съдържащите допамин неврони на черното вещество, част от главния мозък, чиято дегенерация е свързана с развитието на паркинсонизъм. Оттук, силни PARP инхибитори могат да забавят началото и развитието на това осакатяващо състояние.

Нещо повече, инхибирането на PARP би трябвало да е полезен подход за лечение на състояния или заболявания, свързани с клетъчното физиологично стареене, такова като състаряването на кожата, посредством ролята на PARP в сигнализирането на ДНК увреждане. Виж напр., US патент № 5 589 483.

PARP инхибирането е било също изучавано на клинично ниво за предотвратяване развитието на инсулин-зависим захарен диабет в податливи индивиди (Saldeen et al., “Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase”, Mol. Cellular Endocrinol.

(1998), 139:99-107). В модели на диабет Тип I, индуциран с токсини като стрептозоцин й алоксан, които разрушават клетките на панкреатичните островчета, е било показано, че мишки в безсъзнание, нямащи PARP, са резистентни на клетъчна деструкция и развитие на диабет (Pieper et al., “Poly(ADP-ribose) polymerase, nitric oxide, and cell death”, Trends Pharmacolog. Sci. (1999), 20:171-181; Burkart et al., “Mice lacking the poIy(ADP-ribose) polymerase gene are resistant to pancreatic beta-cell destruction and diabetes development induced by streptozocin”, Nature Medicine (1999), 5:314-319). Прилагането на никотинамид, слаб PARP инхибитор и акцептор на свободни радикали, предотвратява развитието на диабет в модел на спонтанен автоимунен диабет, в не-затлъстяла диабетична мишка (Pieper et al., ibid.) Следователно, силни и специфични PARP инхибитори могат да бъдат полезни като терапевтични средства за предпазване от диабет.

PARP инхибирането е също подход за лечение на възпалителни състояния като артрит (Szabo et al., “Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase in collagen-induced arthritis,” Portland Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo, “Role of Poly(ADP-ribose) Synthetase in Inflammation,” Eur. J. Biochem. (1998), 350(1): 1-19; Szabo et al., “Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7):3867-72).

PARP фамилията ензими е обширна. Наскоро е било показано, че танкирази, които се свързват към теломерния протеин TRF-1, отрицателен регулатор на поддържането на теломерна дължина, имат каталитична област, която е забележително хомоложна на PARP и е било показано да има PARP активност in vitro. Предложено е било, че теломерната функция в човешките клетки се регулира чрез поли(АОР-рибозил)иране. PARP инхибиторите имат полезност като средства за изучаване на тази функция. По-нататък, като последица от регулирането на теломеразната активност с танкираза, PARP инхибиторите би трябвало да имат полезност като средства за регулиране на клетъчното време на живот, напр., за използване в раковата терапия за съкращаване на времето на живот на туморните клетки, или като терапевтични средства против стареене, тъй като се счита, че теломерната дължина е свързана с клетъчното естествено стареене.

Описани са били разнообразни конкурентни инхибитори на PARP. Например, Banasik et al. (“Specific Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Synthetase and Mono(ADPRibosyl)transferase.” J. Biol. Chem. (1992) 267:1569-1575) изследват PARPинхибиращата активност на повече от сто съединения, най-силните от които са били 4-амино-1,8-нафталимид, 6(5Я)-фенантридон,

2-нитро-6(5//)-фенантридон и 1,5-дихидроксиизохинолин. Griffin et al. докладват PARP-инхибираща активност за определени бензамидни съединения (US Патент № Ф 5 756 510; виж също “Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly(ADPribose)polymerase (PARP),” Anti-Cancer Drug Design (1995), 10:507-514), бензимидазолови съединения (публикация на международна заявка № WO 97/04771) и хиналозинонови съединения (публикация на Международна заявка № WO 98/33802). Suto et al. докладват PARP инхибиране чрез определени дихидроизохинолинови съединения (“Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polymerase,” Anti-Cancer Drug Design (1991), 7:107-117). Griffin et al. са докладвали други PARP инхибитори от хиназолиновия клас (“Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose) © Polymerase (PARP),” J. Med. Chem. (1998) 41:5247-5256). Международни публикации № WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645 и WO 99/11649 описват разнообразни PARPинхибиращи съединения. Нещо повече, определени трициклени PARP инхибитори са описани в общо притежавана US временна заявка № 60/115431, подадена на 11.01.1999г., на името на Webber et al., разкритието от която е включено тук чрез позоваване.

Независимо от това, все още има необходимост от съединения с малка молекула, които са активни PARP инхибитори, особено тези, които имат физични, химични и фармакокинетични свойства, които са привлекателни за терапевтични приложения.

Същност на изобретението

Така, предмет на изобретението е да се открият PARP-инхибиращи съединения с малка молекула. Друг предмет е да се открият такива съединения, които имат изгодни свойства за терапевтични използвания.

Било е открито, че съединенията с обща формула I ще са ефективни PARP инхибитори:

R² R⁵

R⁴ (I) в която:

X е О или S;

Y е N или CR³, където R³ е: Н;

халоген;

циано;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано и амино, и алкокси, алкилова, арилна и хетероарилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано и по избор заместени амино и етерни групи (такива като О-арил)); или

-C(W)-R²⁰, където W е О или S и R²⁰ е: Η; ОН; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група (напр. незаместена

или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, циано, нитро и амино, и алкилова и арилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от хало, хидрокси, нитро, циано и амино); или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Η; ОН; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероцикло-алкилова, арилна и хетероарилна групи незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, трифлуорометил, алкилова и арилна групи);

-CR²⁹=N-R³⁰, където R²⁹ е Н или по избор заместен амино (напр. диалкиламино), алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, циано, нитро и амино, и алкилова и арилна групи незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано и амино), S-алкил, S-акил, О-алкил или О-арил и R³⁰ е Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, циано, нитро и амино и алкилова и арилна групи незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано и амино), или NR³¹R³², където R³¹ и R³² са всеки независимо Н, ОН, или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна и хетероарилна групи, незаместени или заместени с един

или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, трифлуорометил, алкилова и арилна групи);

R¹ е: Н;

халоген;

циано;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, циано, нитро и амино, и алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, алкокси, арилна, арилокси, хетероарилна и хетероарилокси групи незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, нисш алкокси, трифлуорометил и алкилкарбонил);

C(O)R¹², където R¹² е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, циано, нитро и амино, и алкилова и арилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано и амино); или OR¹⁹ или NR^2IR²², където R¹⁹, R²¹ и R²² са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна и хетероарилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, трифлуорометил, алкилова и арилна групи);

OR¹³, където R¹³ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр., незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, циано, нитро и амино, и алкилова и арилна групи незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано и амино);

S(O)_nR¹⁶, където и е 0, 1 или 2 и R¹⁶ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероцикло-алкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, циано, нитро и амино, и алкилова и арилна групи незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано и амино);

Λ А А л Λ А А или NR R , където R и R са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероцикло-алкилова, арилна и хетероарилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, трифлуорометил, алкилова и арилна групи); или

NR^l7R¹⁸, където R¹⁷ и R¹⁸ са всеки независимо: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетеро-циклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна и хетероарилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, трифлуорометил, алкилова и арилна групи); C(O)-R²⁰, където R²⁰ е: Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна,

О-алкилова или О-арилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, циано, нитро и амино, и алкилова и арилна групи незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от хало, хидрокси, нитро, циано и амино); или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н; ОН; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, цикло-алкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетеро-циклоалкилова, арилна и хетероарилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, трифлуорометил, алкилова и арилна групи); или S(O)₂NR^ZJR , където R^ZJ и R^zo са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна и хетероарилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, трифлуорометил, алкилова и арилна групи);

R² е Н или алкил;

R⁴ е Н, халоген или алкил;

R,R,R hR са всеки независимо избрани от:

Н;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро и амино, и алкокси, алкилови и арилни групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, циано и по избор заместени амино и етерни групи (такива като Оарил)); и

-C(O)-R⁵⁰, където R⁵⁰ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр., незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро и амино, и алкилова и арилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген,· хидрокси, нитро и амино); или OR⁵¹ или NR⁵²R⁵³, където R⁵¹, R⁵² и

R⁵³ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група (напр. незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна и хетероарилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро и амино, и алкилова и арилна групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро и по избор заместени амино групи);

при което, когато Y е CR³, то R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ не са всички Н.

Изобретението се отнася също до фармацевтично приемливи соли, пролекарствени средства, активни метаболити и солвати на съединенията с формула I.

За предпочитане, съединенията с формула I имат PARP-инхибираща активност съответстваща на Κι от 10 μΜ или по-малко в анализа на PARPензимното инхибиране.

Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични състави, всеки съдържащ ефективно PARP-инхибиращо количество от средство, избрано от съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли, пролекарствени средства, активни метаболити и солвати, в комбинация с фармацевтично приемлив носител за тази цел.

Настоящото изобретение е насочено също към метод за инхибиране на PARP ензимна активност, състоящ се в контактуване на ензима с ефективно количество от съединение с формула I или негови фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват. Изобретението е насочено също към терапевтични методи, състоящи се в инхибиране на PARP ензимната активност в съответната тъкан на пациент чрез прилагане на съединение с формула I или негови фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват.

Други изпълнения, цели и предимства на изобретението ще станат явни от следващото подробно описание.

Подробно описание и предпочитани изпълнения на изобретението PARP-инхибиращи агенти:

В съответствие с конвенцията, използвана в областта, символът Ά _еизползван в структурните формули тук за изобразяване на връзката, която е точката на присъединяване на остатъка или заместителя към ядрото или скелетната структура. В съответствие с друга конвенция, в някои структурни формули тук въглеродните атоми и техните свързани водородни атоми не са експлицитно изобразени, т.е.

символизира метилова група, символизира етилова група, символизира циклопентилова група и т.н.

Както е използван тук, терминът “алкил” означава разклонена или правоверижна (линейна) парафинова въглеводородна група (наситена алифатна група) имаща от 1 до 16 въглеродни атома в своята верига, която общо може да бъде представена с формулата С_кН₂к+ь където k е число от 1 до 10. Примери на алкилови групи включват метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, н-пентил, изопентил, неопентил и хексил и неговите прости алифатни изомери. “Нисш алкил” е предназначен да означава алкилова група, имаща от 1 до 4 въглеродни атома в своята верига.

Терминът “алкенил” означава разклонена или правоверижна олефинова въглеводородна група (ненаситена алифатна група имаща една или повече двойни връзки), съдържаща 2 до 10 въглеродни атома в своята верига. Примерни алкенили включват етенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил и различните изомерни пентенили и хексенили (включително цис и транс изомерите).

Терминът “алкинил” означава разклонена или правоверижна въглеводородна група, имаща една или повече въглерод-въглеродни тройни връзки и от 2 до 10 въглеродни атома в своята верига. Примерни алкинили включват етинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 1-метил-2-бутинил.

Терминът “карбоцикъл” се отнася до наситена, частично наситена,

ненаситена или ароматна, моноциклена или кондензирана, или некондензирана, полициклена пръстенна структура, имаща само въглеродни пръстенни атоми (без хетероатоми, т.е., не-въглеродни пръстенни атоми). Примерни карбоцикли включват циклоалкил, арил и циклоалкил-арилни групи.

Терминът “хетероцикъл” се отнася до наситена, частично наситена, ненаситена или ароматна, моноциклена или кондензирана, или некондензирана, полициклена пръстенна структура, имаща един или повече хетероатоми, избрани от азот, кислород и сяра. Примерни хетероцикли включват хетероциклоалкил, хетероарил и хетероциклоалкил-хетероарилни групи.

“Циклоалкилова група” е предназначена да означава неароматна едновалентна, моноциклена или кондензирана полициклена пръстенна структура, имаща общо от 3 до 18 въглеродни пръстенни атоми (но не хетероатоми). Примерни циклоалкили включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклохексил, циклохептил, адамантил, фенантренил и подобни групи.

“Хетероциклоалкилова група” е предназначена да означава неароматна едновалентна, моноциклена или кондензирана полициклена пръстенна структура, имаща общо от 3 до 18 пръстенни атоми, включително 1 до 5 хетероатоми, избрани от азот, кислород и сяра. Илюстративни примери на хетероциклоалкилови групи включват пиролидинил, тетрахидрофурил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфо-линил, азиридинил и подобни групи.

Терминът “арил” означава ароматна моноциклена или кондензирана полициклена пръстенна структура, имаща общо от 4 до 18 пръстенни въглеродни атома (без хетероатоми). Примерни арилни групи включват фенил, нафтил, антраценил и подобни.

“Хетероарилна група” е предназначен да означава ароматна едновалентна, моноциклена или кондензирана полициклена пръстенна структура, имаща от 4 до 18 пръстенни атоми, включително от 1 до 5 хетероатоми, избрани от азот, кислород и сяра. Илюстративни примери на хетероарилни групи включват пиролил, тиенил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, фурил, пиридинил, пиразинил, триазолил, тетразолил, индолил, хинолинил, хиноксалинил и подобни.

“Амин” или “амино група” е предназначен да означава радикала -NH₂ и “по избор заместени” амини се отнася до -NH₂ групи, в които нито един, един или два от водородните атоми е заместен с подходящ заместител. Дизаместените амини могат да имат заместители, които са мостови, т.е., образуват хетероциклена пръстенна структура, която включва аминния азот. “Алкиламино група” е предназначен да означава радикала -NHR_a, където R_a е алкилова група. “Диалкиламино група” е предназначен да означава радикала -NR_aRb, където R_a и R_bса всеки независимо една алкилова група.

Терминът “по избор заместена” е предназначен да посочи, че определената група е незаместена или заместена с един или повече подходящи заместители, освен ако евентуалните заместители са изрично спесифицирани, в който случай терминът посочва, че групата е незаместена или заместена с определените заместители. Освен ако не е отбелязано друго (напр., чрез посочване, че определена група е незаместена), различните групи дефинирани по-горе, могат да бъдат найобщо незаместени или заместени (т.е., те са по избор заместени) с един или повече подходящи заместители.

Терминът “заместител” или “подходящ заместител” е предназначен да означава всеки заместител за група, който може да бъде признат или лесно избран от специалиста, чрез рутинно тестване, като такъв, който е фармацевтично подходящ. Илюстративни примери на подходящи заместители включват хидрокси, халоген (F, Cl, I или Вг), оксо, алкил, ацил, сулфонил, меркапто, нитро, алкилтио, алкокси, циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, карбокси, амино (първични, вторични или третични), карбамоил, арилокси, хетероарилокси, арилтио, хетероарилтио и подобни (напр., както е илюстрирано с Примерните съединения, описани тук).

Предпочитани евентуални заместители за алкилова и арилна групи в съединенията от изобретението включват халогени и арилни групи. Заместени алкилови групи включват перфлуоро-заместени алкили и евентуални заместители за алкилов и арилен остатъци включват халоген; нисш алкил по избор заместен с OH, -NH₂ или халоген; -OH; -NO₂; -CN;

-СО₂Н; О-нисш алкил; арил; -О-арил; арил-нисш алкил; -OCHF₂; -CF₃; -OCF₃; CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OCH2CONR^aR^b, -NR^aR^b, -SO2R^aR^b, където R^a и R^b са всеки независимо H, нисш алкил или арил; и подобни. Арилните остатъци могат също по избор да бъдат заместени с два заместителя, образуващи мост, например -O-(CH₂)_Z0-, където ζ е число от 1, 2 или 3.

“Пролекарствено средство” е предназначено да означава съединение, което се превръща при физиологични условия или чрез солволиза, или метаболитно, в определено съединение, което е фармацевтично активно.

“Активен метаболит” е предназначен да означава фармакологично активен продукт, получен чрез метаболизъм в тялото на определено съединение. Метаболитните продукти на дадено съединение могат да бъдат идентифицирани като се използват техники, обикновено известни в областта за определяне на метаболитите и за анализирането им за тяхната активност, като се използват техники, такива като тези, описани по-долу.

Пролекарствени средства и активни метаболити на едно съединение могат да бъдат идентифицирани като се използват рутинни техники, известни в областта. Виж напр., Bertolini G., et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan D., et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor N., Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); и Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

“Солват” е предназначен да означава фармацевтично приемлива солватна форма на определено съединение, която запазва биологичната ефективност на

I такова съединение. Примери на солвати включват съединения от изобретението в комбинация с. вода, изопропанол, етанол, метанол, DMSO, етилацетат, оцетна киселина или етаноламин.

“Фармацевтично приемлива сол” е предназначена да означава сол, която запазва биологичната ефективност на свободната киселинна или основна форма на определено съединение, и която е фармацевтично подходяща. Примери на фармацевтично приемливи соли включват сулфати, пиросулфати, бисулфати, сулфити, бисулфити, фосфати, моно-хидрогенфосфати, дихидрогенфосфати, метафосфати, пирофосфати, хлориди, бромиди, йодиди, ацетати, пропионати, деканоати, каприлати, акрилати, формиати, изобутирати, капроати, хептаноати, пропиолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацати, фумарати, малеати, бутин-1,4-диоати, хексин-1,6-диоати, бензоати, хлоробензоати, метилбензоати, динитробензоати, хидроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сулфонати, ксиленсулфонати, фенилацетати, фенилпропионати, фенил-бутирати, цитрати, лактата, γ-хидроксибутирати, гликолати, тартарати, метансулфонати, пропансулфонати, нафтален-1-сулфонати, нафтален-2-сулфонати и манделати.

Ако едно съединение от изобретението е основа, желаната сол може да бъде получена по всеки подходящ метод, известен в областта, включително обработване на свободната база с: неорганична киселина като солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и подобни; или с органична киселина, такава като оцетна киселина, малеинова киселина, янтърна киселина, бадемена киселина, фумарова киселина, малонова киселина, пирогроздена киселина, оксалова киселина, гликолова киселина, салицилова киселина, пиранозидилова киселина като глюкуронова киселина или галактуронова киселина; алфа-хидрокси киселина като лимонена киселина или винена киселина; аминокиселина като аспартова киселина или глутамова киселина; ароматна киселина като бензоена киселина или канелена киселина; сулфонова киселина, такава като р-толуенсулфонова киселина или етансулфонова киселина; или подобни.

Ако съединение от изобретението е киселина, желаната сол може да бъде получена по всеки подходящ метод, известен в областта, включително обработване на свободната киселина с неорганична или органична основа, такава като амин (първичен, вторичен или третичен), алкалнометален хидроксид или хидроксид на алкалоземен метал, или подобни. Илюстративни примери на подходящи соли включват: органични соли получени от аминокиселини, такива като глицин и

аргинин; амоняк; първични, вторични и третични амини; и циклични амини, като пиперидин, морфолин и пиперазин; а така също неорганични соли, получени от натрий, калций, калий, магнезий, манган, желязо, мед, цинк, алуминий и литий.

В случая на съединения, соли или солвати, които са твърди вещества за специалистите в областта е разбираемо, че съединенията от изобретението, солите и солватите могат да съществуват в различни кристални или полиморфни форми, всички от които са предназначени да бъдат в обхвата на настоящото изобретение и специфицираните формули.

В някои случаи съединенията от изобретението ще имат хирални центрове. Когато присъстват хирални центрове, съединенията от изобретението могат да съществуват като единични стереоизомери, рацемати и/или смеси на енантиомери и/или диастереомери. Всички такива единични стереоизомери, рацемати и техни смеси са предназначени да бъдат в широкия обхват на генеричните структурни формули (освен ако не е отбелязано друго). За предпочитане обаче, съединенията от изобретението се използват в съществено оптически чиста форма (както обикновено е разбираемо за специалистите в областта, оптически чисто съединение е такова, което е енантиомерно чисто). За предпочитане, съединенията от изобретението са поне 90 % от желания единичен изомер (80 % енантиомерен излишък (е.е.)), по-предпочитано поне 95 % (90 % е.е.), още по-предпочитано поне 97.5 % (95 % е.е.) и най-предпочитано поне 99 % (98 % е.е.).

Тавтомерните форми на съединенията с формула I също се планира да бъдат обхванати от изобразената обща формула. Например, когато R¹ е ОН или SH и Y е N, тавтомерните форми с формула I са налице.

Предпочитани R¹ групи за съединения с формула I включват незаместени, моно- и ди-заместени арилни и хетероарилни групи; и алкилови групи, незаместени или заместени с по избор заместени арилни или хетероарилни групи. Предпочитани са също съединения, в които R¹ е: C(O)R¹², където R¹² е алкил или NR²¹, R²² ; или S(O)_nR¹⁶, където R¹⁶ е Н или алкил и η е 0, 1 или 2 (серният атом е частично или напълно окислен). R² за предпочитане е Н или нисш алкил. R⁴ е за предпочитане Н или халоген. R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ са всеки за предпочитане Н или по избор заместена алкилова или ацилна група.

В други предпочитани изпълнения на формула I, R¹ е по избор заместени арил или хетероарил; R² е Н; R⁴ е Н или халоген; R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ са всеки Н; и X е кислород.

В други предпочитани изпълнения на формула I, R¹ е ОН или SH и Υ е Ν. Попредпочитано, такива съединения са тавтомерите с формула I представени с формула II, където Ζ е О или S, R⁹ е Н или алкил и всички други променливи имат дефинициите, дадени по-горе:

(П)

В предпочитани изпълнения с формула II, R² и R⁹ са всеки независимо Н или метил, R⁴ е Н или халоген, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ са всеки Н и X е кислород.

В още предпочитани изпълнения, PARP-инхибиращите съединения са представени с формула III:

(III) γ

в която: ·

Ϋ е, както е дефиниран по-горе;

R¹¹ е арилна или хетероарилна група, незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро и амино, и алкилова, арилна, хетероарилна, алкокси, арилокси и хетероарилокси групи, незаместени или заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нисш алкокси, циано, нитро и амино; и

R¹⁴ е Н или халоген.

В предпочитани изпълнения с формула III, R¹¹ е моно- или ди-заместен фенил.

Предпочитани видове от изобретението включват:

има

Особено предпочитани видове са описани в Примерите като Примери 2, 6, 8, 14, 34, 37, 58, 59, 75, 82, 98, 99, 119, 129, 130, 132, 134, 137, 141, 142, 148, 149, 170, 171, 177, 184, 186, 197, 203,207,210,211,212, 223, 233, 245 и 246.

Фармацевтични методи и състави:

Изобретението е насочено също към метод за инхибиране на PARP ензимна активност, включващ контактуване на ензима с ефективно количество от съединение с формула I, II или III, или негови фармацевтично приемливи сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват (колективно, “агенти”). Например, PARP активността може да бъде инхибирана в тъкан на бозайник чрез прилагане на такъв агент.

“Лекуване” или “лечение” е предназначен да означава смекчаване или облекчаване на увреждане или болестно състояние в бозайник, такъв като човек, което е медиирано чрез инхибирането на PARP активността, като посредством усилване на противоракови терапии или инхибиране на невротоксичност като следствие от удар, травма на главата и невро-дегенеративни заболявания. Типовете лечение включват: (а) като профилактично използване в бозайник, особено когато е намерено, че бозайникът е предразположен да има болестно състояние, но все още не е диагностициран, че го има; (Ь) инхибиране на болестно състояние; и/или (с) облекчаване, изцяло или частично, на болестното състояние.

Изобретението предоставя също терапевтични интервенции, подходящи при болестни или увредени състояния, при които PARP активността е вредна за пациент. Например, трициклените съединения от изобретението са полезни за лечение на рак, възпаление, ефектите на сърдечна атака, удар, травма на главата и невродегенеративно заболяване, и диабет.

Един метод за лечение включва подобряване ефективността на цитотоксично лекарство и/или лъчетерапия, приложени на бозайник в курса на терапевтично лечение, състоящ се в прилагане на бозайника на ефективно количество от PARPинхибиращ агент (съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват) във връзка с прилагането на цитотоксично лекарство (напр., топотекан, иринотекан, темозолимид) и/или лъчетерапия. Агентите от изобретението за предпочитане имат потенцираща активност на цитотоксичностга, съответстваща на PF50 от повече от 1 в анализ за потенциране на цитотоксичността.

PARP-инхибиращите агенти могат също да бъдат използвани благоприятно в метод за редуциране невротоксичност като следствие от удар, травма на главата и невродегенеративни заболявания в бозайник, чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от агент от изобретението, на бозайника.

PARP-инхибиращите агенти от изобретението могат също да бъдат използвани в метод за забавяне на началото на клетъчното физиологично стареене, свързано със състаряването на кожата в човек, включващ прилагането към фибробластни клетки в човека, на ефективно PARP-инхибиращо количество от един агент.

Допълнително, агентите могат също да бъдат използвани в метод за подпомагане предотвратяването на развитие на инсулин-зависим захарен диабет в податливо лице, включващ прилагането на терапевтично ефективно количество от агент.

Допълнително, агентите могат също да бъдат използвани в метод за лечение на възпалително състояние в бозайник, включващ прилагането на терапевтично ефективно количество от един агент, на бозайника.

Освен това, агентите могат също да бъдат използвани в метод за лечение на сърдечно-съдово заболяване в бозайник, включващ прилагането на бозайника, на терапевтично ефективно количество от PARP-инхибиращ агент. По-специално, един метод за терапевтична интервенция, предоставян от настоящото изобретение е кардиоваскуларен терапевтичен метод за защита срещу миокардна исхемия и реперфузионно увреждане в бозайник, състоящ се в прилагане на бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, II или III, или негови фармацевтично приемливи сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват.

Активността на агентите от изобретението като инхибитори на PARP активност може да бъде измерена по всеки от подходящите методи, известни или достъпни в областта, включително чрез in vivo и in vitro анализи. Един пример на подходящ анализ за измервания на активността е анализ на PARP ензимното инхибиране, описан тук.

Прилагането на съединенията с формулите I, II или III и техните фармацевтично приемливи пролекарствени средства, соли, активни метаболити и солвати, може да бъде осъществено съгласно всеки от общоприетите начини на прилагане, на разположение в областта. Илюстративни примери на подходящи начини на прилагане включват интравенозно, орално, назално, парентерално, локално, трансдермално и ректално доставяне. Оралното и интравенозно доставяне са предпочитани.

Агент от изобретението може да бъде прилаган като фармацевтичен състав във всяка фармацевтична форма, призната от специалиста в областта като подходяща. Подходящи фармацевтични форми включват твърди, полутвърди, течни или лиофилизирани формулировки, такива като таблетки, прахове, капсули, супозитории, суспензии, липозоми и аерозоли. Фармацевтични състави от изобретението могат също да включват подходящи ексципиенти, разредители, пълнители и носители, а така също други фармацевтично активни агенти (включително · други PARP-инхибиращи агенти), в зависимост от целеното използване.

Приемливи методи за приготвяне на подходящи фармацевтични форми от съставите най-общо са известни или могат да бъдат рутинно определени от специалистите в областта. Например, могат да бъдат приготвени фармацевтични препарати, като се следват обичайни техники от фармацевтичния химик,

включващи такива етапи като смесване, гранулиране и пресоване когато е необходимо за таблетните форми, или смесване, пълнене и разтваряне на ингредиентите както е подходящо за получаване на желаните продукти за интравенозно, орално, парентерално, локално, интравагинално, интраназално, интрабронхиално, интраокулярно, интрааурално и/или ректално приложение.

Във фармацевтичните състави могат да бъдат използвани твърди или течни фармацевтично приемливи носители, разредители, пълнители или ексципиенти. Илюстративни твърди носители включват нишесте, лактоза, калциев сулфат дихидрат, terra alba, захароза, талк, желатин, пектин, акация, магнезиев стеарат и стеаринова киселина. Илюстративни течни носители включват сироп, фъстъчено масло, маслиново масло, солен разтвор и вода. Носителят или разредителят могат да включват подходящ материал с удължено освобождаване, като глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, самостоятелно или с восък. Когато е използван течен носител, препаратът може да бъде във формата на сироп, еликсир, емулсия, мека желатинова капсула, стерилна течност за инжектиране (напр. разтвор), или неводна или водна течна суспензия.

Една доза от фармацевтичния състав съдържа поне терапевтично ефективно количество от PARP-инхибиращ агент (т.е., съединение с формула I, II или III, или негови фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват), и за предпочитане съдържа една или повече фармацевтични единични дози. Избраната доза може да бъде приложена на бозайник, например пациент човек, нуждаещ се от лечение на състояние, медиирано чрез инхибиране на PARP активност, по всеки известен или подходящ метод за приложение на дозата,

ΜΙΙ—ΙΜΙ

MIMM

включително: локално, например като мехлем или крем; орално; ректално, например като' супозиторий; парентерално чрез инжекция; или непрекъснато чрез интравагинална, интраназална, интрабронхиална, интрааурална или интраокулярна инфузия. “Терапевтично ефективно количество” е предназначено да означава количеството от един агент, което, когато е приложено на бозайник нуждаещ се от него, е достатъчно да предизвика лечение за увреждане или болестно състояние, медиирано чрез инхибиране на PARP активност. Количеството от даден агент от изобретението, което ще бъде терапевтично ефективно ще варира в зависимост от такива фактори като специфичния агент, болестното състояние и неговата тежест, самоличността на нуждаещия се бозайник, което количество може да бъде рутинно определено от специалистите.

Ще бъде оценено, че действителните дози от PARP-инхибиращите агенти, използвани във фармацевтичните състави от това изобретение ще бъдат избрани съгласно свойствата на отделния агент, който е използван, специфичният формулиран състав, начинът на приложение и специфичното място, и реципиентът и състоянието, които следва да се лекуват. Оптималните дози за дадена група състояния могат да бъдат установени от специалистите в областта като се използват обичайни тестове за определяне на дози. За орално приложение например, една доза, която може да бъде използвана, е от около 0.001 до около 1000 mg/kg телесно тегло, с курсове на лечение повторени на определени интервали.

Синтезни процеси:

PARP-инхибиращите агенти от изобретението могат да бъдат синтезирани съгласно процесите, описани по-долу, такива като един от следните общи процеси.

Общ процес А

В този прцес, един орто-заместен анилин (1а) се алкилира до N-заместено междинно съединение (Па), което може допълнително да бъде превърнато в цикличен кетон (Ша). Кетонът (Ша) може да бъде превърнат в съединение с формула I по алтернативни маршрути. Когато Q е нитро група, тя може да бъде редуцирана в съответния амин и по-нататък използван в реакция с киселинен хлорид до получаване на трициклено кетоново междинно съединение (IVa).

Разширяването на пръстена на (IVa) дава трипиклен амид с формула I (Υ = Ν, X = 0), който може да бъде допълнително модифициран. По-предпочитан и алтернативен маршрут за превръщане на кетона (Ша) в I (Y = N) или II (Z = О, S) включва първо осъществяване на етап на пръсгенно разширяване до получаване на междинен амид (Va), последван от редукция на нитро групата и циклизиране с киселинен хлорид, алдехид или всеки реагент, използван за образуване на урея или тиоурея. Образуваният продукт може също да бъде допълнително модифициран. За междинно съединение (Ша), когато Q е подходяща отцепваща се група обаче, то може да бъде превърнато в ацетиленово производно (Va), където Q е C^C-Ri, което допълнително се превръща в I (Y = СН). Образуваният продукт може също допълнително да бъде модифициран.

Общ процес В

пь

При тази реакционна схема един индолин (lb) се алкилира до N-заместено междинно съединение (ПЬ), което допълнително се превръща в трициклен кетон (ШЬ). Трицикленият кетон (ШЬ) се излага на условия за пръстенно разширяване и окисляване до получаване на съединения с формула I (Y = СН), които могат допълнително да бъдат модифицирани.

Общ процес С

В този процес, нитро-антранилова киселина (1с) или нитро-изотоев анхидрид (Пс) се превръща в междинно съединение амино ацилбензамид (Шс). Това междинно съединение допълнително се трансформира в орто-нитро цикличен имин (IVc). Иминната и нитро функционални групи едновременно се редуцират, последвано от циклизация с киселинен хлорид, алдехид или реагент, използван за образуване на урея или тиоурея, което дава съединенията с формула I (Y = N) или II (Z = О, S).

Общ процес D

η

Съединения с формула I (Y = N) или II (Z = О, S) могат също да бъдат получени посредством един алтернативен маршрут от междинно съединение Va (Q = NO₂). Нитро-антраниловата киселина (1с) първо се превръща в естера на нитробензоената киселина (Id), където X е халид или подходяща отцепваща се група, последвано от циклизиране до Va с подходящ етилендиамин.

По-специално, следните реакционни схеми са полезни за получаването на илюстрираните съединения от изобретението.

Схема 1:

В тази схема, 2-нитроанилинът A (R⁴⁰ = Н, F) се N-алкилира с акрилонитрил до получаване на В. Нитрилната група на В се хидролизира до карбоксилната киселина С, която се подлага на условия за вътрешно-молекулярна циклизация от типа на реакция на Фридел-Крафт до образуване на кетона D. Нитро-кетонът D се редуцира до диамино-кетона G, който претърпява циклизация до Н (R¹ = арил,

алкил), когато се изложи на действието на киселинен хлорид или алдехид. Трицикленият кетон Н може да бъде превърнат посредством реакция от Шмид-тип с NaN₃ и киселина до трицикления лактам I. Алтернативно и за предпочитане, нитро-кетонът D първо се превръща в трицикления лактам Е през реакцията на Шмид, редуциране до диамино-лактам F и по-нататъшно излагане на киселинен хлорид, алдехид, CS₂, тиофосген, тиокарбонил диимидазол или еквивалентен реагент до образуване на I (R¹ = арил, алкил, SH). Диамино-лактамът F може също да бъде превърнат в трицикления лактам J, когато се изложи на действието на фосген, карбонил диимидазол или еквивалентен реагент. Във всички случаи съединението I може по избор да бъде модифицирано при R¹.

Схема 1а: Алтернативен маршрут до междинно съединение Е

Е

В тази схема, 3-нитроантранилова киселина Z (R⁴⁰ - Н) се превръща в метиловия естер FF (R⁴⁰ = Н). Диазотирането на амино групата на FF (R⁴⁰ = Н) и халогенирането го превръщат в бромида GG (R⁴⁰ = Н). Цикличният лактам Е (R⁴⁰ = Н) се образува чрез заместване на бромида и последваща циклизация с етилендиамин.

Схема 2:

Тук, 2-йодоанилин К е N-алкилиран с β-пропиолактон до получавана на L, който се подлага на условия за вътрешномолекулярна циклизация от типа на реакция на Фридел-Крафт до образуване на кетон М. Йодо-кетонът М се превръща в йодо-лактам N чрез реакция от Шмид-тип с NaN₃ и киселина. Междинното съединение N се превръща в съответния заместен ацетилен О, където R¹ е арил, алкил, Н или -51(алкил)з, при използване на катализирана с метал реакция, типично използвайки и двата: паладий и мед(1). Трицикленият лактам Р се образува чрез допълнително излагане на ацетилена О на катализирана с метал реакция, типично като се използва паладий. Р е евентуално модифициран при R* и R¹⁰.

Схема 3:

В тази схема, индолинът Q е N-алкилиран с акрилонитрил до получаване на

R. Нитрилната група на R се хидролизира до карбоксилна киселина S, която се подлага на условия за вътрешномолекулярна циклизация от типа на реакция на

Фридел-Крафт до образуване на кетон Т. Трицикленият кетон Т се излага на

условия за пръстенно разширяване от типа на реакцията на Шмид с NaN₃ и киселина до образуване на трицикления лактам U. Междинното съединение U се окислява до получаване на V, който след това може да бъде допълнително модифициран. Например, V може да бъде халогениран или формилиран до W, където R¹⁰ = I, СНО. Във всички случаи W е по избор модифициран при R¹⁰. Продуктът W също може да бъде халогениран до продукта X, където променливата във формулата X е йод. Продуктът X може да бъде превърнат чрез катализирана с метал реакция (типично с паладий като катаризатор) в множество различни трициклени лактами Р, където R¹ е арил и т.н. Р евентуално може да бъде модифициран при R¹ и R¹⁰.

Схема 4:

В тази схема, 3-нитроантраниловата киселина Z (R⁴⁰ = Н) се превръща последователно в междинното съединение амид АА и цикличен имин ВВ, които обикновено не се изолират, а по-нататък се подлагат на хидрогениране до образуване на цикличния диамино-лактам СС, където R⁷ или R⁸ е Н, алкил, или арил. Когато GC (един от R⁷ и R⁸ трябва да бъде Н) се изложи допълнително на действието на киселинен хлорид, алдехид, CS₂, тиофосген, тиокарбонил диимидазол или еквивалентен реагент, се образува трицикленият лактам DD (R¹ = арил, алкил, SH; R⁷ или R⁸ = Н, алкил или арил). Диамино-лактамът СС може също да бъде превърнат в трицикления лактам ЕЕ, когато се изложи на действието на фосген, карбонил диимидазол или еквивалентен реагент. Във всички случаи DD и ЕЕ са по избор модифицирани при R¹, R⁷ и/или R⁸.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението е илюстрирано по-нататък посредством отпратка към следните специфични примери. Освен ако не е отбелязано друго, всички проценти и части са тегловни и всички температури са в градуси Целзий. В следващите примери, структурите на съединенията бяха потвърдени с един или повече от следните анализи: протонна магнитно-резонансна спектроскопия, инфрачервена спектроскопия, елементен микроанализ, масспектрометрия, тънкослойна хроматография, високоефективна течна хроматография (HPLC) и точка на топене.

Спектрите от протонният магнитен резонанс (*Н NMR) бяха определени при използване на 300 мегахерца Tech-Mag, Broker Avance 300DPX, или Broker Avance 500 DRX спектрометър, работещ при напрегнатост на полето от 300 или 500 мегахерца (MHz). Химичните отмествания са докладвани в части на милион (ppm, δ) надолу от тетраметилсилан, използван като вътрешен стандарт. Алтернативно, *Н NMR спектрите бяха отнесени към сигнали от остатъчен протен разтворител както следва: СНС1₃ = 7.26 ppm; DMSO = 2.49 ppm; C₆HD₅ = 7.15 ppm. Множественостга на пиковете е обозначена както следва: s = синглет; d = дублет; dd = дублет от дублети; t = триплет; q = квартет; br = широк резонанс и m = мултиплет. Константите на свързване са дадени в Hertz (Hz). Спектрите от инфрачервената абсорбция (IR) бяха получени при използване на Perkin-Elmer 1600 серии или Midac Corporation FTIR спектрометър. Елементните микроанализи бяха осъществени от Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) или Galbraith Laboratories (Nashville, TN) и дадоха резултати за елементите, определени с ±0.4 % от теоретичните стойности. Флаш колонната хроматография бе осъществена при използване на Silica gel 60 (Merck Art 9385). Аналитичната тънкослойна хроматография (TLC) бе осъществена при използване на предварително покрити листове от Silica 60 F254 (Merck Art 5719). Аналитичната HPLC бе осъществена при използване на Hewlett Packard (HP) Series 1100 Quaternary система, снабдена c HP 1100 детектор за променлива ширина на вълната, установен на 254 nm; чувствителност 0.02 до 50 AUFS. Използвана бе Pheomenex Prodigy 5 ODS (3) колона (250 mm х 4.6 mm; 5 pm). Типично бе използван градиент на подвижната фаза, стартиращ с 90 % Н₂О с 0.1 % TFA, 10 % 9 CH₃CN с 0.1 % TFA до 20 минути (min), след това 35 % Н₂О с 0.1 % TFA, 65 %

CH₃CN с

0.1 % TFA до 25 min, след това 10 % Н₂О с 0.1 % TFA и после 90 % CH₃CN с 0.1 %

TFA. Дебит = 1 mL/min. Препаративната HPLC бе осъществена с използване на Gilson Model 806 Manometric модул, снабден с Gilson 81 lc динамичен смесител, две Gilson Model 306 помпи, Gilson 215 течен манипулатор и Gilson Model 119 UV/оптичен детектор, установен на 214 или 220 и 254 nm; чувствителност 0.02 до 50 AUFS. Използвана бе MeTasil AQ С18 колона (250 mm х 212 mm; 10 pm). Типично бе използван градиент на подвижната фаза, стартирайки с 90 % Н₂О с 0.1 % TFA, 10 % CH₃CN с 0.1 % TFA до 2 min, който после достига 35 % Н₂О с 0.1 % с TFA, 65% CH₃CN с

0.1 % TFA след 22 min или 90 % 0.1 М NH₄OAc, 10 % CH₃CN до 2 min, достигащ после 100 % CH₃CN след 22 min. Дебит = 25 mL/min. Точките на топене (т.т.) бяха определени на MelTemp апарат и не са коригирани. Всички реакции бяха осъществени в херметизирани с преграда колби под леко положително налягане от аргон, освен ако не е отбелязано друго. Всички търговски разтворители бяха марка реагенти или по-добри и са използвани както са доставени.

Тук могат да бъдат използвани следните съкращения: Et₂O (диетилов етер);

DMF (AjV-диметилформамид); DMSO (диметилсулфоксид); МеОН (метанол); EtOH (етанол); EtOAc (етилацетат); THF (тетрахидрофуран); Ас (ацетил); Ме (метил); Et (етил) и Ph (фенил).

Пример 1: 1 -Фенил-8,9-дихидро-7//-2,7,9а-триаза-бензоГс</1азулен-6-он

ΊΉΡ, МеОК92%

2) PhCOG. пир

DMAP.59%

HgSO₄, ЕЮН кипене под обратен хладник, 77%

(а) Междинно съединение а

3-(2-Нитрофениламино)-пропионитрил (Maryanoff et al., J. Med. Chem. 38,16 (1995)):

2-Нитроанилин (22.4 g, 159 mmol) бе разтворен в 1,4-диоксан (160 mL). Към реакционната колба бе добавен акрилонитрил (12.68 mL, 190 mmol), последван от 0.50 mL бензилтриметиламониев хидроксид, 40 тегл. % разтвор в метанол (Тритон В). Леко екзотермичната реакция бе оставена да се разбърква 1 час (h), след което разтворителят бе отстранен in vacuo. Суровото твърдо вещество бе стрито с Et₂O за отстраняване на малко от тъмния цвят. Продуктът бе прекристализиран с EtOAc до получаване на 24.07 g (79 % добив) оранжево твърдо вещество: т.т. = 112 - 115 °C (Лит.

109 - 112 °C (Kamenka et al., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973); DE патентна публикация: DE 2056215)); Rf = 0.18 (30 % EtOAc/хексани); *H NMR (CDC1₃) δ 2.77 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 3.76 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 6.78 - 6.81 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J= 8.5 Hz),

7.52 - 7.55 (m, 1H), 8.21 (brlH), 8.25 (dd, 1H, J= 8.6, 1.5 Hz).

(b) Междинно съединение b - 3-(2-Нитрофениламино)-пропионова киселина (Kamenka et al., J. Heterocycl. Chem. 10,459 (1973)):

3-(2-Нитрофениламино)-пропионитрил a (25.45 g, 133.12 mmol) бе разтворен в МеОН (250 mL). Добавен бе 10 %-разтвор на NaOH (250 mL) и реакционната смес

бе подложена на кипене под обратен хладник за 3.5 h. МеОН бе отстранен in vacuo и остатъкът бе разтворен във Н₂О и подкислен до pH = 2 - 3 с 10 % НС1. Получената утайка бе отфилтрувана и промита с Н₂О, и изсушавана цяла нощ под вакуум. Продуктът (26.47 g, 95 %) бе получен като жълто твърдо вещество: т.т. = 146 - 147 °C (Лит. = 144 - 145 °C); *Н NMR (CDC1₃) δ 2.81 (t, 2Н, J = 6.7 Hz), 3.69 - 3.72 (m, 2H), 6.70 - 6.73 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.48 - 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 8.6, 1.5 Hz).

(c) Междинно съединение c - 8-Нитро-2,3-дихидро-1Н-хинолин-4-он (Kamenka et al., J. Heterocycl.Chem. 10,459 (1973)):

3-(2-Нитрофениламино)-пропионова киселина b (26.89 g, 127.93 mmol) бе добавена в колба, съдържаща разбъркван реагент на Baton, Т₂О₅, 7.5 тегл.% в метансулфонова киселина) (562 g, 375 mL). Реакционната смес бе нагрявана до 70 80 °C за 1.5 h, после охладена до температура на околната среда, след което бе добавен лед. Продуктът бе екстрахиран с EtOAc и органичната фаза бе промита с Н₂О и солев разтвор, изсушена (MgSO₄) и концентрирана. Остатъкът бе разтворен в горещ бензен и филтруван през хартия за отстраняване на малкото бели твърди вещества. Обемът на разтворителя бе намален, докато продуктът започна да кристализира. Твърдите вещества бяха филтрувани и промити с Et₂O, което даде 11.41 g (46 %): т.т. = 150 - 152 °C (Лит. = 144 - 145 °C); R_f = 0.26 (30 % EtOAc/хексани); ^!Н NMR (CDC1₃) δ 2.83 (t, 2Н, J= 7.0 Hz), 3.80 - 3.85 (m, 2H), 6.76 6.81 (m, 1H), 8.21 - 8.24 (m, 1H), 8.35 (brlH), 8.41 (dd, 1H, J= 8.4, 1.5 Hz).

(d) Междинно съединение d - N-(4-okco-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-8ил)бензамид:

8-Нитро-2,3-дихидро-1Н-хинолин-4-он c (0.39 g, 2.05 mmol) бе разтворен в

THF (5 mL) и МеОН (13 mL) и поставен под аргонова атмосфера. Към този разтвор бе прибавен 10 % Pd/C (0.06 g) и колбата бе евакуирана и поставена двукратно под водородна атмосфера. Реакционната смес бе разбърквана при температура на околната среда цяла нощ. Катализаторът бе отфилтруван и разтворителят отстранен

in vacuo. Остатъкът бе разтворен в 1,4-диоксан (15 mL) и бе добавен разтвор на 4М HCl/диоксан (1-.07 mL) и разбъркван 5 min. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъчните твърди вещества стрити с Et₂O. Тези твърди вещества бяха отфилтрувани и промити с допълнителен Et₂O до получаване на 0.44 g (92 %) от диаминовото междинно съединение, което бе използвано без допълнително пречистване. Диаминът (0.41 g, 1.76 mmol) бе разтворен в пиридин (9 mL) и бе добавен 4-диметиламинопиридин (0.02 g, 0.18 mmol), последван от бензоилхлорид (0.23 mL, 1.94 mmol). Реакционната смес бе разбърквана цяла нощ при стайна температура (rt), след което разтворителят бе отстранен in vacuo. Добавен бе толуен и разтворът бе концентриран повторно под вакуум за отстраняване на всякакъв остатъчен пиридин. Твърдият остатък бе разтворен в СН₂С1₂ и промит с вода и солев разтвор, последвано от сушене над MgSO₄. Филтруването и отстраняването на разтворителя дадоха суровия продукт, който бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография (30 - 70 % EtOAc/хексани), което даде 0.28 g (59 %) златисто-оцветено твърдо вещество. Малка аналитична проба бе прекристализирана (МеОН/EtOAc): т.т. = 232 - 234 °C; R_f = 0.13 (50 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1657, 1607, 1516 cm’¹; *Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.51 - 2.59 (m, 2Н), 3.44 - 3.49 (m, 2Н), 6.42 (brlH), 6.63 - 6.68 (m, 1H), 7.34 - 7.37 (m, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 4H), 8.02 - 8.05 (m, 2H), 9.72 (s, 1H). LRMS (M + H) 267.

(е) Междинно съединение е - 2-Фенил-4,5-дихидро-имидазо[4,5,1-//]хинолин-6-он:

Анилидно междинно съединение d (0.032 g, 0.12 mmol) бе разтворено в EtOH (2.5 mL). Добавена бе концентрирана H₂SC>4 (0.13 mL) и реакционната смес бе разбърквана при кипене под обратен хладник 45 min. Сместа бе излята в EtOAc/нас. NaHCO₃ разтвор. Органичната фаза бе сепарирана и промита с Н₂О и солев разтвор, изсушена над MgSO₄, филтрувана и концентрирана in vacuo. Остатъкът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография (3-10 % EtOAc/хексани) до получаване на 0.23 g (77 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 114-118 °C; Rf = 0.16 (30 % EtOAc/хексани); IR(KBr) 1690, 1609, 1457 cm’¹; *Н NMR (DMSOA) δ 3.10 (t,

2Н, J = 6.9 Hz), 4.78 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 7.36 - 7.38 (m, 1H), 7.58 - 7.61 (m, 4H), 7.96 7.98 (m, 3H). LRMS (M⁺) 248.

(f) Получаване на съединението от заглавието:

Към колба, съдържаща метансулфонова киселина (5 mL) бе добавено междинно съединение е (0.14 g, 0.55 mmol) при 0 °C. Ледената баня бе отстранена и на порции бе добавен NaN₃ (0.05 g, 0.72 mmol), като едновременно внимателно се поддържаше под контрол отделянето на азот газ. Реакционната смес бе разбърквана 1 h при rt, след което тя бе излята върху лед.

РН на разтвора бе доведено до 8.5 с 10 % воден разтвор (aq) на NaOH. Продуктът бе екстрахиран три пъти с EtOAc, органичните слоеве бяха обединени и изсушени (MgSO₄), и разтворителят бе отстранен. Продуктът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография (50 - 75 % EtOAc/хексани) до получаване на 0.108 g (75 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 255 - 257 °C; R_f = 0.13 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1661, 1478 cm'¹; *Н NMR (DMSO-Υ) δ 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 4.45 - 4.46 (m, 2Н), 7.34 - 7.37 (m, 1Н), 7.57 - 7.60 (m, ЗН), 7.85 - 7.91 (m, 4H), 8.43 (t, 1H, J - 5.6 Hz). HRMS изч. за Ci6Hi3N3O 263,1059 (M⁺), намерено 263,1068. Анал. (Ci6Hi₃N₃O) C, H, N.

Пример 2:________1-(4-Флуоро-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазаон бензоГсд]азулен-6

(a) Междинно съединение f - 9-Нитро-1,2,3,4-тетрахидро- бензо[е][ 1,4]диазепин-5-он

Междинно съединение с, 8-нитро-2,3-дихидро-1Н-хинолин-4-он (1.96 g, 10.2 mmol), бе добавено на порции към колба, съдържаща разбърквана метансулфонова киселина (50 mL), като температурата се поддържаше под 40 °C с водна баня. Внимателно бе прибавен NaN₃ (0.86 g, 13.24 mmol) на малки порции, като температурата се задържаше под 40 °C и поддържайки отделянето на азот газ под контрол. Реакционната смес бе разбърквана при rt допълнително 1 h и после излята върху лед. pH на сместа бе нагласено до 10 с 10 % aq NaOH, а получените твърди вещества бяха отфилтрувани и промити с Н2О до получаване на 1.46 g суров продукт. Водната фаза бе екстрахирана двукратно с EtOAc и органичните слоеве бяха обединени, изсушени (MgSO₄) и филтрувани, а разтворителят бе отстранен до получаване на допълнителни 0.57 g суров продукт. Обединеният материал бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография (20 % ЕЮАс/СНС1₃) до получаване на 1.80 g (86 %) оранжево твърдо вещество: т.т. = 190 - 192 °C; R_f = 0.11 (40 % EtOAc/CHCl₃); IR (KBr) 1653, 1603, 1262 cm'¹; *H NMR (DMSO-<4) δ 3.33 3.35 (m, 2H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 6.72 - 6.75 (m, 1H), 8.12 - 8.14 (m, 1H), 8.20 - 8.22 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (s, 1H). LRMS (M⁺)207. Анал. (C₉H₉N₃O₃) C, H, N.

(b) Съединение от заглавието:

В бутилка на Пар за разклащане, междинното съединение f, 9-нитро-1,2,3,4тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он (3.0 g, 14 mmol), бе разтворено в EtOAc (70 mL) и ледена оцетна киселина (30 mL). Към този разтвор бе прибавен 10 % Pd/C (0.60 g) и реакционната смес бе поставена в апарат на Пар за хидрогениране във водородна атмосфера при 50 psi (1 psi = 6.9 kN/m²). След 12 h разклащане, катализаторът бе отфилтруван и промит с АсОН и EtOAc. Разтворителите бяха отстранени под вакуум. Към остатъка бе прибавен EtOAc и продуктът утаен. Твърдите вещества бяха промити с EtOAc. От EtOAc-промивни течности бе получен втори добив. Получените твърди вещества бяха филтрувани и изсушени до получаване на 2.24 g (87 %) от междинното съединение диамин g (9-амино-1,2,339 тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он) като кафяво твърдо вещество, което бе използвано без допълнително пречистване. Диаминът g (0.22 g, 1.27 mmol) бе разтворен в пиридин (7 mL) и бе добавен 4-флуоробензоилхлорид (0.17 mL, 1.40 mmol). Реакционната смес бе разбърквана 3 дни при rt, след което разтворителят бе отстранен in vacuo. Полученият остатък бе подложен на флаш силикагелна хроматография (60 - 90 % EtOAc/хексани) до получаване на 0.12 g (33 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 264 - 266 °C; R_f = 0.13 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1653, 1601, 1480, 1223 cm'¹; *Н NMR (DMSO-ak) δ 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 4.43 - 4.44 (m, 2Н), 7.34 - 7.37 (m, ΙΗ), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.86 - 7.93 (m, 4H), 8.44 (t, 1H, J= 5.6 Hz). Ф HRMS изч. за Ci6Hi2N3OF 281,0964 (M⁺), намерено 281,0963. Анал. (Ci6Hi₂N₃OF) C,

H, N.

Алтернативен метод за получаване на междинно съединение f:

(с) Междинно съединение а' - Метилов естер на 2-амино-З-нитро-бензоена киселина:

2-Амино-З-нитро-бензоена киселина (6.30 g, 34.6 mmol) бе превърната в съответния киселинен хлорид чрез кипене под обратен хладник в неразреден тионилхлорид. След отстраняване на излишния тионилхлорид и сушене под вакуум, суровият киселинен хлорид бе суспендиран в 100 mL от СН₂С1₂ и охладен до 0 °C. Разтвор на 20 mL МеОН в 20 ml от СН₂С1₂ бе прибавен бавно през допълнителна фуния. Реакционната смес бе оставена да се разбърква цяла нощ, като се затопля до rt. Разтворът след това бе концентриран и пречистен чрез колонна хроматография до получаване на 5.40 g (78 %) от продукта като жълто твърдо вещество. (Един алтернативен метод включва естерификация по Фишер. Киселината може да бъде разтворена в подходящо количество МеОН, охладена до 0 °C и наситена с НС1 газ.

Реакцията след това се нагрява до кипене под обратен хладник, докато се образува естер.)

(d) Междинно съединение Ь' - Метилов естер на 2-бромо-З-нитро-бензоена киселина.

Метилов естер на 2-амино-З-нитро-бензоена киселина (5.00 g, 25.5 mmol) и меден(П) бромид (6.80 g, 30.5 mmol) бяха разтворени в 125 mL ацетонитрил при 0 °C. Към този разтвор бе прибавен 4.5 mL пгрет.-бутилов нитрит (37.8 mmol). Реакционната смес, след разбъркване цяла нощ и затопляне до 23 °C, бе излята в 200 mL 10% НС1 и екстрахирана 4 пъти с Et₂O. Обединените органични слоеве бяха промити с 10 % НС1, вода и наситен солев разтвор, изсушени (MgSO₄), филтрувани и концентрирани in vacuo до получаване на 6.00 g (90 %) от продукта като светложълто твърдо вещество, което бе използвано без допълнително пречистване: IR(KBr) 1736, 1529, 1429, 1363, 1292, 1275, 1211, 1138, 1035, 976, 885, 814, 767, 733, 706 cm’¹; ‘Н NMR (CDC1₃) δ 3.98 (s, ЗН), 7.53 (t, 1Н, J= 7.7 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 7.7 Hz). Анал. (C₈H₆BrNO₄) C, H, N.

1,2- етилендиамин

DMA, 100 °C b*

(е) 9-Нитро-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он (Междинно съединение f):.

Метилов естер на 2-бромо-З-нитро-бензоена киселина (0.50 g, 1.92 mmol) и 1,2-етилендиамин (250 pL, 3.74 mmol) бяха разтворени в 5 mL DMA. Разтворът бе нагряван до 100 °C цяла нощ. Реакционната смес след това бе охладена до стайна температура, излята в 200 mL от 1 М NaH₂PO₄ и поставена във фризер за 4 h. Полученото оранжево-червено твърдо вещество бе събрано чрез филтруване до получаване на 256 mg (1.23 mmol, 64 % добив) от продукта. Водният слой все още бе силно оцветен и присъствието на продукта бе потвърдено с HPLC. Този разтвор след това бе екстрахиран с CH2CI2 (3 х 150 mL). Органичните слоеве бяха изсушени (MgSO₄), филтрувани, концентрирани и пречистени чрез колонна хроматография при използване на градиент от 2.5 % до 5 % МеОН/СН₂С12 като елуент до получаване на допълнителни 125 mg (0.60 mmol, 31 % добив) от продукта.

Пример 3: 1-Пиридин-4-ил-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензо[сйПазулен-6 он

Диаминовото междинно съединение g (0.088 g, 0.50 mmol), описано по-горе, бе разтворено в пиридин (5 mL). Добавен бе изоникотиноилхлорид хидрохлорид (0.093 g, 0.50 mmol) и реакционната смес бе разбърквана цяла нощ при rt.

Разтворителят бе отстранен in vacuo. Към остатъка бе прибавен толуен и концентриран под вакуум; това бе повторено за отстраняване на следите от пиридин. Остатъкът бе разтворен в 4:1 CHCl₃/i-PrOH и промит с 0.5 N Na₂CO₃.

rrfWMM

Водната фаза бе сепарирана и повторно екстрахирана три пъти с 4:1 СНС1з/1-РгОН, и органичните слоеве бяха обединени, изсушени (MgSO₄), филтрувани и концентрирани под вакуум. Остатъкът бе подложен на силикагелна хроматография (5 - 10 % MeOH/EtOAc) до получаване на 0.055 g (42 %) жълтокафяво твърдо вещество: т.т. = 269 °C (разлагане); R_f = 0.13 (20 % MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1653, 1609, 1472 ст'¹; *H NMR (DMSO4) δ 3.54 - 3.55 (m, 2H), 4.51 - 4.52 (m, 2H), 7.38 7.42 (m, 1H), 7.86 - 7.87 (m, 2H), 7.91 - 7.93 (m, 1H), 7.95 - 7.97 (m, 1H), 8.47 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 8.79 - 8.80 (m, 2H). HRMS изч. за C15H12N4O 264,2022 (M⁺), намерено 264,1008. Анал. (Ci5H₁₂N₄O«0.25 H₂O) C, H, N.

Съединенията от Примери 4 - 6, 8 - 11, 14 и 66 - 68 описани по-долу бяха синтезирани от междинно съединение g и подходящия киселинен хлорид по начин, аналогичен на този описан по-горе в Пример 2 за получаването на 1-(4-флуорофенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензо[с<Дазулен-6-он. Съединенията от Примери 7, 12 и 15 - 17 бяха синтезирани от междинното съединение g и подходящия киселинен хлорид по начин подобен на този, описан по-горе в Пример 3 за получаването на

1-пиридин-4-ил-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензо[с<я(]азулен-6-он.

Пример 4:______1-(3.4-Дифлуоро-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензо[сйПазулен-6-он

F

Реакцията бе проведена при стайна температура (rt), реакционното време бе 72 h до получаване на бяло твърдо вещество (55 %): т.т. = 245 - 247 °C; R_f = 0.18 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1665, 1497 cm'¹; ’Н NMR (DMSO-А) δ 3.53 - 3.54 (m, 2Н), 4.46 - 4.47 (m, 2Н), 7.36 - 7.39 (m, 1Н), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 2H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 8.46 (t, 1H, J = 5.7 Hz). HRMS изч. за Ci6HiiN3OF2 299,0870 (M⁺), намерено 299,0857. Анал. (Ci6HhN₃OF2) C, H, N.

Пример 5: 1-(2-Хлоро-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензоГсдПазулен6-он

Реакционната температура бе поддържана при 75 °C; реакционното време бе 72 h до получаване на бяло твърдо вещество (50 %): т.т. = 253 - 255 °C; R_f = 0.16 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1665, 1468, 1389 cm’’; *Н NMR (DMSO-^) δ 3.54 - 3.58 (m, 2Н), 4.09 - 4.12 (m, 2Н), 7.36 - 7.42 (m, 1Н), 7.52 - 7.72 (m, 4Н), 7.91 - 7.95 (m, 2Н), 8.43 (t, 1Н, J = 5.5 Hz). HRMS изч. за C,₆Hi₂N₃OC1 297,0668 (M⁺), намерено 297,0677. Анал. (Ci₆Hi₂N₃OC1»0.25 H₂O) C, Η, Ν.

Пример_______&_______1-(3-Фенокси-фенил)-8,9-дихидро-7/7-2,7,9а-триазабензоГсдПазулен-6-он

(a) З-Феноксибензоилхлорид:

Това съединение бе получено както общо е описано в патентна публикация № GB 1052390. Към 3-феноксибензоена киселина (1.95 g, 9.10 mmol) разтворена в СН₂С1₂ (45 mL) бе добавен оксалилхлорид (0.89 mL, 10.01 mmol) последван от една капка DMF. Реакционната смес бе разбърквана цяла нощ при rt и разтворителят бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе поет в Et₂O и течността бе внимателно отдекантирана от всякакво оставащо твърдо вещество. Et₂O бе изпарен и полученият суров продукт бе пречистен чрез вакуумна дестилация със скъсен път на парите (т.к. =139 °C/3mm Hg) до получаване на 1.12 g (53 %) прозрачна течност: IR (чиста) 1755, 1584 cm'¹; 'Н NMR (CDC1₃) δ 7.02 - 7.05 (m, 2Н), 7.16 - 7.21 (m, 1Н), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 3H), 7.70 - 7.71 (m, 1H), 7.84 - 7.87 (m, 1H).

(b) Съединение от заглавието:

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване на кремаво-оцветено твърдо вещество (49 %): т.т. = 216 - 219 °C; R_f= 0.29 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1661, 1456, 1219 cm’¹; *Н NMR (DMSCM0 δ 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 4.45 - 4.47 (m, 2Н), 7.11-7.13 (m, 2Н), 7.18 - 7.22 (m, 2Н), 7.33

7.36 (m, 1Н), 7.42 - 7.45 (m, ЗН), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.85 - 7.89 (m, 2H), 8.43 (t, 1H, J

= 5.7 Hz). HRMS изч. за C₂₂H]7N3O₂ 355,1321 (М⁺), намерено 355,1308. Анал. (C₂₂H₁₇N₃O₂) С, Н, N.

Пример 7: 1 -Пиридин-3-ил-8,9-дихидро-7/7-2,7,9а-триаза-бензоГс<Дазулен-6он

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване на кремаво-оцветено твърдо вещество (67 %): т.т. = 250 °C (разлагане); R_f = 0.16 (20 % MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1663, 1385, 1310 cm'¹; *H NMR (DMSO-iZg) δ 3.54 - 3.56 (m, 2H), 4.48 - 4.49 (m, 2H), 7.39 (t, IH, J= 7.7 Hz), 7.62 (dd, IH, J = 8.1, 5.0 Hz), 7.90 (dd, IH, J = 7.8,1.0 Hz), 7.94 (dd, IH, J= 7.9, 1.9 Hz), 8.28 (dt, IH, 7.9, 1.9 Hz), 8.46 (t, IH, J= 5.7 Hz), 8.75 (dd, IH, J= 4.9, 1.3 Hz), 9.05 (d, IH, J= 1.9 Hz). HRMS изч. за Ci5Hi2N4O 264,1011 (M⁺), намерено 264,1013. Анал. (Ci5Hi₂N₄O*0.4H₂O) C, H, N.

Пример 8: 1-Тиофен-2-ил-8.9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензоГс<Дазулен-6-он

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване на бяло твърдо вещество (63 %): т.т. = 247 - 250 °C; Rf = 0.21(5 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1661, 1474, 737 cm'¹; ’Н NMR (DMSO-40 δ 3.59 - 3.60 (ш, 2Н), 4.56 - 4.57 (m, 2Н), 7.29 (dd, 1Н, J= 5.0, 3.8 Hz), 7.35 (t, 1Н, J= 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 3.7 Hz), 7.84 - 7.87 (m, 3H), 8.45 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за Ci4HhN3OS 269,0622 (M⁺), намерено 269,0627. Анал. (Ci4HhN₃OS) C, H, N.

Пример 9: 1-Нафтален-1-ил-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензоМазулен-6он

Реакцията бе проведена при 70 °C; реакционното време бе 72 h до получаване на бяло твърдо вещество (53 %): т.т. = 223 - 225 °C (разлагане); R_f = 0.18 (90 % © EtOAc/хексани); IR (КВг) 1659, 1464, 1312 cm'¹; 'Н NMR (DMSO4) δ 3.52 - 3.54 (m, 2Н), 4.11 - 4.12 (m, 2Н), 7.41 (t, 1Н, J= 7.8 Hz), 7.53 - 7.64 (т, 2Н), 7.67 - 7.72 (т, 1Н), 7.81 (dd, 1Н, J= 7.1, 1.2 Hz), 7.89 (d, 1Н, J= 8.3 Hz), 7.96 (dt, 2H, J = 7.7, 1.0 Hz), 8.06 - 8.09 (m, 1H), 8.17 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 8.40 (t, 1H, J= 5.7 Hz). HRMS изч. за C₂oHi₅N₃0 313,1215 (M*), намерено 313,1204. Анал. (C₂₀Hi₅N₃O) C, H, N.

Пример 10: 1-(3-Трифлуорометил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензоГс</1азулен-6-он

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване на светлосиво твърдо вещество (53 %): т.т. = 250 - 252 °C; R_f = 0.18 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1669, 1393, 1325 cm'¹; *Н NMR (DMSO-^) δ 3.53 3.54 (m, 2Н), 4.48 - 4.49 (m, 2Н), 7.34 (t, 1Н, J= 7.8 Hz), 7.80 - 7.86 (m, 1H), 7.92 (ddd, 1H, J = 8.5, 8.0, 1.1 Hz), 7.94 - 7.95 (m, 1H), 7.96 - 7.97 (m, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 2H), 8.47 (t, 1H, J = 5.7 Hz). HRMS изч. за C17H12N3OF3 331,0932 (M⁺), намерено 331,0944. Анал. (C₁₇H₁₂N₃OF3) С, Н, N.

Пример 11: 1-Нафтален-2-ил-8.9-дихидро-7Н-2.7,9а-триаза-бензо|сдЛазулен6-он

мами

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване на бяло твърдо вещество (32 %): т.т. = 259 - 261 °C; R_f = 0.16 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1659, 1466, 1395, 1308 cm’¹; 'Н NMR (DMSO-^) δ 3.55 3.57 (т, 2Н), 4.57 - 4.59 (т, 2Н), 7.38 (t, 1Н, J= 7.8 Hz), 7.62 - 7.65 (т, 2Н), 7.89 (dd, 1Н, J= 7.7, 1.1 Hz), 7.94 (dd, 1Н, J= 7.9, 1.1 Hz), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 8.08 - 8.13 (m, 2H), 8.45 - 8.46 (m, 1H), 8.49 (t, 1H, J = 5.7 Hz). HRMS изч. за С₂₀Н₁₅^О 313,1215 (M*), намерено 313,1221. Анал. (C₂oHi₅N₃0*0,15H₂0) С, Η, Ν.

Пример 12: 1-Пиридин-2-ил-8,9-дихидро-7/Л2,7,9а-триаза-бензоГс</]азулен-6он

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване на жълто-кафяво твърдо вещество (52 %): т.т. = 249 - 250 °C; R_f =

0.26 (10 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1659, 1605, 1443 cm'¹; *Н NMR (DMSO4) δ 3.57

- 3.62 (m, 2Η), 4.60 - 5.20 (br2H), 7.39 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.55 (ddd, 1H, J = 7.7, 4.9,

1.2 Hz), 7.92 - 7.96 (m, 2H), 8.03 (dt, 1H, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.29 - 8.32 (m, 1H), 8.45 (t,

1H, J = 5.5 Hz), 8.75 - 8.77 (m, 1H). HRMS изч. за C₁₅Hi₂N₄O 264,1011 (M⁺), намерено 264,1001. Анал. (Ci₅H₁₂N₄O) C, H, N.

Пример 13: 1-Изоксазол-5-ил-8.9-дихидро-7Я-2.7.9а-триаза-бензоГс</1азулен6-он

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване на бяло твърдо вещество (21 %): т.т. = 226 °C (разлагане); R_f = 0.08 (5 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1661, 1466, 1379 cm'¹; 'Н NMR (DMSO-^) δ 3.61 - 3.66 (m, 2Н), 4.65 - 4.67 (m, 2Н), 7.28 (d, 1Н, J= 2.0 Hz), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.95 - 7.97 (m, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 1H), 8.50 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 8.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz). HRMS изч. за Ci3HioN402254,0804 (M⁺), намерено 254,0798. Анал. (Ci3H₁₀N₄O₂) C, H, N.

Пример________14:________1-(4-Хлоро-фенил )-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензо[с<7]азулен-6-он

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване на мръснобяло твърдо вещество (47 %): т.т. = 272 - 274 °C; R_f = 0.26 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1663, 1597, 1464, 1408 cm'¹; *Н NMR (DMSO4) δ 3.52 - 3.54 (m, 2Н), 4.44 - 4.46 (m, 2Н), 7.37 (t, 1Н, J= 7.8 Hz), 7.64 - 7.66 (m, 2Н), 7.86 - 7.92 (m, 4Н), 8.44 - 8.47 (m, 1Н). HRMS изч. за C16H12N3OC1 297,0669 (M⁺), намерено 297,0667. Анал. (C]6Hi₂N₃OCl) С, Н, N.

Пример 15: 1 -(2-Хлоропиридин-4-ил)-8,9-дихидро-7//-2,7,9а-триазабензоГс<7]азулен-6-он

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване .на жълто твърдо вещество (47 %): т.т. = 265 °C (разлагане); Rf = 0.20 (5 % МеОН/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1607, 1464, 1399 cm'¹; 'H NMR (DMSO-iZJ δ 3.35 - 3.39 (m, 2H), 3.54 - 3.55 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 4H), 8.50 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 8.63 (d, 1H, J= 5.2 Hz). HRMS изч. за C15HhN4OC1 298,0621 (M⁺), намерено 298,0617. Анал. (C15HnN₄OCl«0.25 H₂O) C, H, N.

Пример 16: 1-ГЗ-(Пиридин-3-илокси)-фенил1-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-

(a) 3-(Пиридин-3-илокси)-бензоена киселина, хидрохлоридна сол:

Разтвор на метилов 3-(пиридин-3-илокси)бензоат (Butler et al., J. Med. Chem.

24. 346 (1981), 0.229 g, 1.0 mmol) в 6N HCI (2 mL) бе подложен на кипене под обратен хладник за 18 h. Разтворът бе концентриран под висок вакуум и изсушен при 60 °C под вакуум до получаване на 0.244 g (97 %) жълтокафяво твърдо вещество: т.т. = 208 - 210 °C; ^lH NMR (DMSO-^) δ 7.46 (m, 1Н), 7.60 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H, J = 5.1, 0.9 Hz), 8.70 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 9.30 11.90 (br2H). Анал. (Ci₂H₁₀NO₃C1) C, H, N.

(b) 3 -(Пиридин-3 -илокси)-бензоилхлорид:

Този киселинен хлорид бе получен от НС1 сол на З-(пиридин-З-илокси)бензоена киселина както е описано по-горе за 3-феноксибензоилхлорид, с изключение на това, че продуктът не бе пречистен (99 %, бяло твърдо вещество): IR (КВг) 1751 cm'¹; ’HNMRCCDCb) δ 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.86 - 7.92 . аш (m, 2Н), 7.97 - 8.01 (m, 1Н), 8.12 - 8.15 (m, 1H), 8.39 - 8.40 (m, 1H), 8.53 - 8.55 (m,

1H).

(c) Съединение от заглавието:

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване на бяло твърдо вещество (55 %): т.т. = 223 - 225 °C; R_f = 0.18 (10 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1665, 1571, 1460 cm’¹; ‘Н NMR (CDC13) δ 3.52 - 3.53 (m, 2H), 4.45 - 4.48 (m, 2H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 7.44 - 7.68 (m, 5H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.41 - 8.48 (m, ЗН). HRMS изч. за C2iHi6N4O2 356,1273 (М⁺), намерено 356,1263. Анал. (C2IH_I6N₄O₂*0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 17: 1-ГЗ-(Пиридин-4-илокси)-фенил1-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензо[с<Дазулен-6-он

(а) Метилов 3-(пиридин-4-илокси)бензоат (Butler et al., J. Med. Chem. 14, 575 (1971):

Разтвор на 4-[3-(трифлуорометил)фенокси]пиридин (1.89 g, 7.9 mmol) в концентрирана H₂SO₄ (5.4 mL) бе нагряван 16 h до 120 °C. Реакционната смес бе охладена до rt и внимателно излята в МеОН (200 mL). Този разтвор бе подложен на кипене под обратен хладник за 2h. Разтворът след това бе концентриран под вакуум до половината от неговия обем и разреден с 350 mL Et₂O. На порции с разбъркване бе добавен голям излишък от твърд NaHCO₃, последван от твърд Na₂CO₃. Тази суспензия бе разбърквана няколко часа докато pH не беше повече киселинно.

Солите бяха филтрувани с помощта на Целит® и разтворът бе концентриран.

Мътният остатък бе поет в СН₂С1₂, изсушен (Na₂SO₄), филтруван и повторно концентриран до получаване на 1.62 (89 %) чист продукт като бледокафяво масло:

’Н NMR (DMSO-ak) δ 3.84 (s, ЗН), 6.96 (d, 2Н, J = 6.3 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.1, 2.5

Hz), 7.64 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 8.49 (d, 2H, J= 6.0 Hz).

(b) 3-(Пиридин-4-илокси)-бензоена киселина, хидрохлоридна сол:

Разтвор на метилов 3-(пиридин-4-илокси)бензоат (0.229 g, 1.0 mmol) в 6 Ν HCI (2 mL) бе подложен на кипене под обратен хладник за 18 h. Разтворът бе концентриран под висок вакуум и изсушен при 60 °C под вакуум до получаване на 0.25 g (99 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 230 - 233 °C; *Н NMR (DMSO-б^) δ 7.48 (d, 2Н, J= 6.9 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.73 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.80 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 12.8 - 14.1 (br2H). Анал. (C₁₂H₁₀NO₃Cl) C, H, N.

(c) 3-(Пиридин-4-илокси)-бензоилхлорид:

Този киселинен хлорид бе получен от НС1 сол на 3-(пиридин-4-илокси)бензоена както е описано по-горе за 3-феноксибензоилхлорид, освен, че продуктът не бе пречистен (99 %, бяло твърдо вещество): IR (КВг) 1736, 1709, 1501 cm'¹; *Н NMR (CDC1₃) δ 7.29 - 7.32 (m, 2Н), 7.52 - 7.54 (m, 1Н), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.20 - 8.22 (m, 1H), 8.68 - 8.70 (m, 2H).

(d) Съединение от заглавието:

Реакцията бе проведена при стайна температура; реакционното време бе 72 h до получаване на бяло твърдо вещество (52 %): т.т. = 245 - 247 °C; R_f = 0.24 (15 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1661, 1576, 1264 cm’¹; *Н NMR (DMSO-ίή?) δ 3.53 - 3.55 (m, 2H), 4.48 - 4.49 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.78 - 7.80 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 2H), 8.43 - 8.47 (m, 1H), 8.50 (d, 2H, J = 6.2 Hz). HRMS изч. за C₂iH₁₆N₄O₂ 356,1273 (M*), намерено 356,1264. Анал. (C₂₁H₁₆N₄O₂) C, H, N.

МИН

Μ

Пример 18: 4-Флуоро-1-(4-флуоро-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензоГс</]азулен-6-он

СЦСНСИ

1,4-диоксан Тринитротолуол В, 88%

h

PjO_bMeSO^_[

7Μ0%,β4«

ЕЬОНИгО

МеОН, кипене под обратен хладник 69% i

(а) Междинно съединение h - 3-(4-Флуоро-2-нитрофениламино)-пропионитрил:

Като се използва процедурата, описана за получаване на междинно съединение а, бе получен 3-(4-флуоро-2-нитрофениламино)-пропионитрил с 88 % добив от 4-флуоро-2-нитроанилин (3.17 g, 19.68 mmol), акрилонитрил (1.57 mL, 23.61 mmol) и Тритон В (0.2 mL) като кафяво кристално вещество: т.т. = 140 - 142 °C; R_f = 0.16 (30 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 3380, 3117, 2955, 2251, 1526 cm'¹; 'Н NMR (CDC1₃) δ 2.73 - 2.76 (m, 2Н), 3.69 - 3.73 (m, 2Н), 6.83 - 6.86 (m, 1Н), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H, J= 8.9, 3.0 Hz), 8.05 (brlH). Анал. (C₉H₈N₃O₂F) C, H, N.

(b) Междинно съединение i - 3-(4-Флуоро-2-нитрофениламино)-пропионова киселина:

Желаното съединение бе приготвено като се следва процедурата за получаване на междинно съединение b при използване на междинно съединение h, 3-(4-флуоро-2-нитрофениламино)-пропионитрил, до получаване на 0.94 g (69 %) оранжево-кафяво твърдо вещество: т.т. = 154 - 155 °C; IR (КВг) 3391, 1721, 1526 cm’ ’Н NMR (CDCI3) δ 2.76 - 2.79 (m, 2Н), 3.64 - 3.68 (m, 2Н), 6.85 - 6.88 (m, 1Н), 7.28 7.30 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H, J= 9.0, 2.9 Hz), 8.07 (brlH). Анал. (C₉H₉N₂O₄) C, H, N.

(c) Междинно съединение j - 6-Флуоро-8-нитро-2,3-дихидро-1Н-хинолин-4 он:

Междинно съединение i (0.65 g, 2.84 mmol) бе прибавено към колба, съдържаща разбъркващ се реагент на Eaton's (Р2О5, 7.5 тегл.% в метансулфонова киселина) (11 mL). Реакционната смес бе нагрявана 3.5 h до 60 °C, после охладена до rt, след което бе добавен лед към колбата. Реакционната смес след това бе излята във вода и твърдият продукт бе филтруван и промит с повече вода. Продуктът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография (5-10 % EtOAc/хексани) до получаване на 0.38 g (64 %) оранжево твърдо вещество: т.т. = 155 - 157°С; R_f = 0.26 (30 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 3389, 3057, 1692, 1514 cm'¹; ^!H NMR (CDC1₃) δ 2.82 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 3.76 - 3.81 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H, J= 7.6, 3.2 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = Q 8.3, 3.2 Hz), 8.15 (brlH). Анал. (C₉H₇N₂O₃) C, H, N.

(d) Междинно съединение k - 7-Флуоро-9-нитро-1,2,3,4-тетрахидробензо[е] [ 1,4] диазепин-5-он:

Желаният продукт бе получен като се следва процедурата за синтезиране на междинно съединение f, при използване на междинно съединение j, 6-флуоро-8нитро-2,3-дихидро-1Н-хинолин-4-он, до получа-ване на 0.33 g (82 %) червенокафяво твърдо вещество: т.т. = 215 - 217 °C; R_f= 0.11 (40 % EtOAc/CHCl₃); IR (KBr) 1651, 1514, 1258, 1161 cm'¹; *H NMR (DMSO-i/б) δ 3.29 - 3.36 (m, 2H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 7.98 (dd, 1Н, J = 9.5, 3.4 Hz), 8.10 (dd, 1H, J= 8.4, 3.4 Hz), 8.52 - 8.56 (m, 2H). Анал. (C₉H₈N₃O₃F) C, H, N.

(e) Съединение от заглавието:

Като се използва процедурата, описана по-горе за получаване на междинното съединение g (Пример 2), междинно съединение I бе получено с 68% добив от междинно съединение к. Съединението от заглавието след това бе получено от междинно съединение 1 и 4-флуоробензоилхлорид като се използва процедурата за Пример 2 до получаване на 0.096 g (62 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 284 - 287 °C; R_f = 0.13 (90 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1661, 1603, 1485 cm’¹; ^lH NMR (DMSO-d^) δ 3.54 - 3.57 (m, 2H), 4.43 - 4.45 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H, J = 10.6, 2.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.89 - 7.94 (m, 2H), 8.61 (t, 1H, J= 5.6 Hz). HRMS изч. за Ci6HhN3OF2 299,0870 (M⁺), намерено 299,0858. Анал. (Ci6HiiN₃OF₂) C, H, N.

Пример 19: 1-Фенилетил-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензо[сдЛазулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено при използване на обща процедура, описана преди (Higgins et al., J. Polym. Sci. Part A-l (1970), 8:171-177; Imai-et al., Synthesis (1981), 35-36). Диаминовото междинно съединение g (0.048 g, 0.27 mmol) бе разтворено в диметилацетамид (DMA) (1.50 mL). Прибавен бе хидроцинамалдехид (90 %, 0.039 mL, 0.27 mmol) към DMA разтвора, последван от натриев бисулфит (0.042 g, 0.40 mmol). Реакционната смес бе нагрявана 1 h до 100 °C. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът бе разтворен в EtOAc/H₂O. Органичната фаза бе сепарирана, промита със солев разтвор, изсушена (MgSO₄) и концентрирана. Остатъкът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография (0 1 % MeOH/EtOAc) до получаване на 0.055 g (71 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 225 - 226 °C; R_f = 0.26 (5 % MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1603, 1505, 1468 cm'¹; *H NMR (DMSO-^) δ 3.07 - 3.18 (m, 4H), 3.48 - 3.49 (m, 2H), 4.15 - 4.30 (m, 2H), 7.18 7.23 (m, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 5H), 7.76 - 7.81 (m, 2H), 8.31 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за Ci8H17N3O 291,1372 (M⁺), намерено 291,1368. Анал. (Ci8Hi₇N₃0*0.10 H₂O) C, H, N.

Съединенията от Примери 20 - 24, 30, 55 - 57, 61 - 65, 68, 73 - 74 и 78 - 80 бяха синтезирани от междинно съединение g и подходящия алдехид по начина, описан по-горе в Пример 4 за получаването на 1-фенилетил-8,9-дихидро-7Я-2,7,9атриаза-бензо[с<Дазулен-6-он.

Пример 20: 1-Фуран-2-ил-8,9-дихидро-7/7-2,7,9а-триаза-бензоГа/]азулен-6-он

Съединението от заглавието бе изолирано със 74 % добив, като бяло твърдо вещество: т.т. = 278 - 279 °C; Rf = 0.13 (90 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1655, 1464, 1437, 746 cm·'; *H NMR (DMSO-Y) δ 3.58 - 3.63 (m, 2H), 4.59 - 4.62 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H,J=3.5, 1.7 Hz), 7.25 (dd, 1H,J=3.5, 0.6 Hz), 7.35 (t, lH,J=7.8Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 1.7, 0.6 Hz), 8.45 (t, 1H, J= 5.6 Hz). HRMS изч. за С₁₄Н11^О₂ 253,0851 (M⁺), намерено 253,0852. Анал. (Ci4HnN₃O₂) С, Н, N.

Пример 21: 1-Бензил-8,9-дихидро-7#-2,7,9а-триаза-бензоГсдПазулен-6-он

Съединението от заглавието бе изолирано с 47 % добив, като бяло твърдо вещество: т.т. = 226 - 228 °C; Rf = 0.13 (90 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1661, 1468, 1316 cm’¹; ^!H NMR (CDC13) δ 3.65 - 3.67 (m, 2H), 4.13 - 4.25 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.61 - 6.68 (m, 1H), 7.18 - 7.41 (m, 6H), 7.95 - 7.98 (m, 1H), 8.08 - 8.10 (m, 1H). HRMS изч. за Ci7Hi5N3O 277,1215 (M⁺), намерено 277,1203. Анал. (C17Hi₅N₃O) C, H, N.

· * *

Пример 22: 1-трет.Бутил-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензоГс/]азулен-6-он

Съединението от заглавието бе изолирано с 36 % добив, като бяло твърдо вещество: т.т. = 246 - 248 °C; R_f = 0.13 (EtOAc); IR (KBr) 1634, 1464, 1360 cm’¹; *H NMR (DMSO4) δ 1.47 (s, 9H), 3.57 - 3.59 (m, 2H), 4.35 - 4.70 (br2H), 7.25 (t, ΓΗ, J = 7.8 Hz), 7.77 (dd, lH,/=7.9, 1.1 Hz), 7.82 (dd, 1H,/=7.7, 1.1 Hz), 8.37 (t, 1H,/=5.7 Hz). HRMS изч. за C14H17N3O 243,1372 (M⁺). намерено 243,1371. Анал. (C14H17N3O) C, H, N.

Пример 23: 1-Изобутил-8,9-дихидро-7/7-2,7,9а-триаза-бензоГс/1азулен-6-он

V

Съединението от заглавието бе изолирано с 51 % добив, като бяло твърдо вещество: т.т. = 211 - 212 °C; R_f = 0.19 (5 % MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1659, 1474,

1404 cm'¹; *H NMR (DMSO-/₆) δ 0.96 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.73 (d,

2H, / = 7.1 Hz), 3.54 - 3.58 (m, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 7.25 (t, 1H, /= 7.8 Hz), 7.75 7.80 (m, 2H), 8.33 (t, 1H, J = 5.5 Hz). HRMS изч. за Ci₄Hi₇N₃O 243,1372 (M⁺), намерено 243,1382. Анал. (C14H17N3O) C, Η, N

I

Пример 24: 1-Циклохексил-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензоГсйГ]азулен-6-

он

Съединението от заглавието бе изолирано с 63 % добив, като мръснобяло твърдо вещество: т.т. = 265 - 266 °C; R_f = 0.30 (5 % МеОН/EtOAc); IR (КВг)· 1657,

1462, 756 cm'¹; 'Н NMR (DMSO-J_d) δ 1.22 - 1.96 (m, 10H), 2.88 - 2.97 (m, 1H), 3.55

3.57 (m, 2H), 4.30 - 4.50 (m, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 2H), 8.32 (t, 1H, J = 5.5 Hz). HRMS изч. за C16H19N3O 269,1528 (M⁺). намерено 269,1531. Анал.

(C₁₆H₁₉N₃O.0.1 H₂O) C, H, N.

Пример 25: 1-Фенил-8.9-дихидро-7Н-2,7.9а-триаза-бензоГсдЛазулен-6-он

Реагент на Lawensson

PhCH₃, кипене под обратен хлади ик, 79%

1-Фенил-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс1]азулен-6-он (Пример 1,

0.068 g, 0.26 mmol) бе суспендиран в толуен (3 mL) и бе добавен реагент на Lawesson (0.054 g, 0.13 mmol). Реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за 1 h. Разтворителят бе отстранен in vacuo и суровият продукт бе подложен на флаш силикагелна хроматография (20 - 50 % EtOAc/хексани) до получаване на 0.057 g (79 %) жълто твърдо вещество: т.т. = 224 °C (разлагане); R_t = 0.21 (50 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1508, 1476,1381,1273 cm’¹; 'Н NMR (DMSO-A) δ 3.65 - 3.72 (m, 2Η), 4.45 - 4.55 (m, 2Н), 7.33 - 7.36 (m, 1Н), 7.57 - 7.59 (m, ЗН), 7.87 7.92 (m, ЗН), 8-.31 - 8.32 (m, 1H), 10.84 (t, 1H, J= 5.9 Hz). HRMS изч. за Ci₆Hi₃N₃S

279,0830 (M*), намерено 279,0835. Анал. (C₁₆H₁₃N₃S*0.5 H₂O) C, H, N.

Пример 26: 8.9-Дихидро-2/f, 777-2,7,9а-триаза-бензоГс</]азулен-1,6-дион

Диаминовото междинно съединение g (0.052 g, 0.29 mmol) бе разтворено в DMF (3 mL) и бе добавен Ι,Γ-карбонилдиимидазол (0.058 g, 0.36 mmol). Разбъркваната реакционна смес бе нагрявана 24 h до 100 °C. Добавени бяха допълнителни 0.048 g карбонилдиимидазол с непрекъснато нагряване още 24 h. DMF бе отстранен in vacuo и остатъкът стрит и разтворен в EtOAc. Органичната фаза бе промита с 10 mL от 10 % воден разтвор на НС1 и сепарирана. Водната фаза бе екстрахирана четири пъти с EtOAc. Обединените екстракти бяха изсушени (MgSO₄) и филтрувани, а разтворителят бе отстранен. Продуктът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография (1 % MeOH/EtOAc) до получаване на 0.014 g (24 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 308 - 309 °C (разлагане); R_f = 0.42 (20 % MeOH/EtOAc); ^!Н NMR (DMSO-ak) δ 3.44 - 3.49 (m, 2Η), 3.86 - 3.89 (m, 2Н), 7.05 (t, 1Н, J= 7.7 Hz), 7.14 (dd, 1H, J= 7.6, 1.3 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.29 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 11.12 (s, 1H). HRMS изч. за Ci0H9N3O2 203,0695 (M⁺), намерено 203,0697. Анал. (C10H₉N₃O₂*0.2 Н₂О) С, Η, Ν.

Пример 27: 7-Метил-1-нафтален-1-ил-8,9-дихидро-7/7-2,7,9а-триаза6eH3orcd1a3yneH-6-oH

Натриев хидрид (60 % в минерално масло, 0.005 g, 0.13 mmol), промит, освободен от минерално масло с хексани, бе суспендиран в DMF (1 mL). Добавен бе 1-нафтален-1-ил-8,9-дихидро-7/Л2,7,9а-триаза-бензо[с</]азулен6-он (Пример 9,0.035 g, 0.11 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 15 min докато затихна отделянето на газ. Добавен бе йодометан (0.008 mL, 0.13 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 1 h при rt. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът пречистен чрез флаш силикагелна хроматография (50 % EtOAc/хексани) до получаване на 0.035 g (95 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 126 °C (разлагане); R_f=0.3 С (90 % EtOAc/хексани); ’Н NMR (DMSO4) δ 3.14 (s, ЗН), 3.75 - 3.76 (m, 2Н), 4.15 4.26 (m, 2Н), 7.39 - 7.44 (m, 1Н), 7.54 - 7.64 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 1H), 7.82 - 7.84 (m, 1H), 7.92 - 8.00 (m, 3H), 8.07 - 8.09 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H). HRMS изч. за C₂iHi₇N₃O (M-H) 326,1293, намерено 326,1303. Анал. (C₂iHi₇N₃O0.2 H₂O) C, Η, Ν.

Пример 28: 1 -Меркапто-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензоГс<Дазулен-6-он

CS2,DMF, °C 86%

Диаминовото междинно съединение g (0.024 g, 0.13 mmol) бе разтворено в

DMF (0.5 mL). Прибавен бе въглероден дисулфид (1.0 mL) и реакционната смес бе нагрявана 3.5 h до 40 °C. Разтворителите бяха отстранени in vacuo άο получаване на съединението от заглавието (0.025 g, 86 %): *Н NMR (DMSO-^) δ 3.54 - 3.55 (m,

2Н), 3.80 - 4.80 (br2H), 7.25 - 7.30 (m, 1Н), 7.35 - 7.37 (m, 1H), 7.74 - 7.76 (m, 1H),

8.44 - 8.48 (m, 1H), 13.08 (s, 1H). HRMS изч. за C₁₀H₉N₃OS 219,0466 (M⁺), намерено 219,0469.

Пример________29:________1-Бензилсулфанил-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензоГсдПазулен-б-он

Към 1-меркапто-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензо[с<Дазулен-6-он (0.026 g, 0.12 mmol, от Пример 28 без допълнително пречистване) суспендиран в DMF (1.0 mL) бе добавен диизопропилетиламин (0.022 mL, 0.13 mmol) последван от прибавяне на капки на бензилбромид (0.014 mL, 0.13 mmol). Реакционната смес постепенно стана хомогенна с продължаване на разбъркването при rt цяла нощ. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът пречистен чрез флаш силикагелна хроматография (50 - 60 % EtOAc/хексани) до получаване на 0.023 g (61 %) бяло твърдо вещество·: т.т. = 189 - 191 °C; R_f = 0.23 (75 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1651, 1462, 1445, 1356 cm'¹; *Н NMR (DMSO-C0 δ 3.53 - 3.54 (m, 2Н), 4.14 - 4.15 (m, 2Н), 4.61 (s, 2Н), 7.25 - 7.34 (m, 4Н), 7.45 - 7.47 (m, 2Н), 7.76 - 7.80 (т, 2Н), 8.36 (t, 1Н, J = 5.5 Hz). HRMS изч. за C17H15N3OS 309Д936 (М⁺), намерено 309,0933. Анал. (Ci₇H₁₅N₃OS»0.3 Н₂О) С, Н, N.

Пример______30:______1 -(З-Г 1,31-Диоксан-2-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9дтриазабензоГс</|азулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено от 2-(3-формилфенил)-1,3-диоксан (Ackerley et · al., J. Med. Chem (1995), 38:1608) до получаване на

0.20 g (52 %) светлосиво твърдо вещество: т.т. = 247 °C (разлагане); R_f = 0.22 (5 %

МеОН/EtOAc); IR(KBr) 2361, 1653, 1472 cm'¹; 'Η NMR (DMSO-tZ₆) δ 1.32 - 1.50 (m,

1H), 1.95 - 2.08 (m, 1H), 3.52 - 3.53 (m, 2H), 3.97 (ddd, 2H, 12.1, 12.1, 2.1 Hz), 4.17 (dd, 2H, J= 11.0, 5.1 Hz), 4.43 - 4.45 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.54 7.60 (m, 2H), 7.82 - 7.91 (m, 4H), 8.44 (t, 1H, J= 5.5 Hz). Анал. (C₂oH_I9N₃03) C, H, N.

Пример 31: 3-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[ссЛазулен-1-ил)бензалдехид

Диоксоланът от Пример 30 (1.96 g, 5.84 mmol) бе разтворен в МеОН (58 mL) и вода (58 mL). Добавена бе концентрирана сярна киселина (1 mL) и реакционната смес бе доведена до кипене под обратен хладник за 5 часа. Реакционната смес бе охладена до rt и МеОН бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе разреден с наситен воден разтвор на NaHCO₃, при което продуктът се появи от разтвора като смола. Водният разтвор бе отдекантиран и остатъкът разпратен с вода. Водата бе декантирана и остатъкът разпратен с СНС1₃. Разтворителят бе отстранен in vacuo, при което продуктът се втърди. Твърдото вещество бе стрито с EtOAc, филтрувано, промито с EtOAc и изсушено цяла нощ до получаване на 1.23 g бяло кристално вещество. При престояване цяла нощ от водните фази изкристализираха допълнително 0.14 g от продукта и бяха изолирани до получаване на общ добив от 81 % от алдехида: ’Н NMR (DMSO-б^) δ 3.54 - 3.55 (m, 2Н), 4.49 - 4.51 (m, 2Н), 7.36 - 7.41 (m, 1Н), 7.82 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.88 - 7.95 (m, 2H), 8.08 - 8.10 (m, 1H), 8.19 8.21 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 - 8.49 (m, 1H), 10.14 (s, 1H).

1-(3-Диметоксиметил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9л-триаза-бензо[с<Дазулен6-он (31а) бе изолиран по време на флаш силикагелна колонна хроматография като страничен продукт във формата на бяло твърдо вещество: т.т. = 182 - 185 °C; R_t- = 0.15 (5 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 2361, 1653, 1458, 1091, 1046 cm’¹; *Н NMR (DMSO-cZi) δ 3.31 (s, 6Н), 3.52 - 3.54 (m, 2Н), 4.45 - 4.46 (m, 2Н), 5.50 (s, 1Н), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 - 7.60 (m, 2H), 7.81 - 7.92 (m, 4H), 8.43 - 8.45 (m, 1H). HRMS изч. за (Ci9Hi9N3O3 337,1426 (M⁺), намерено 337,1415. Анал. (0!9Ηι₉Ν₃0₃) C, Η, N, O.

Пример 32: 1-(3-Диметиламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7/7-2,7,9а-триазабензоГсдПазулен-6-он

32a

3-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[сс(]азулен-1 -ил)бензалдехид (от Пример 31 без допълнително пречистване, 0.24 g, 0.84 mmol) бе суспендиран в МеОН (40 mL). Добавен бе диметиламин (2М в МеОН, 3.60 mL, 7.2 mmol), при което изходното вещество се разтвори. Към този разтвор бе прибавен разтвор на NaBH₃CN (0.061 g, 0.92 mmol) и ZnCl₂ (0.063 g, 0.46 mmol) в МеОН (10 mL). pH на реакционната смес бе нагласено до 6 с 2 М HCl/MeOH (2.5 mL) и сместа бе разбърквана 3 h при rt. Добавена бе концентрирана HCI (0.25 mL) и МеОН бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе разреден с Н₂О и pH нагласено до 10 - 11 с 10 %

-4«

NaOH. Продуктът бе екстрахиран Зх с СНС1₃. Органичните фази бяха обединени, промити с Н₂О и солев разтвор, изсушени (MgSO₄) и после концентрирани in vacuo. Остатъкът бе пречистен чрез колонна хроматография (5 % МеОН/СНС1₃) докато първият продукт, бензил алкохолният страничен продукт бе елуиран. Продуктът след това бе елуиран с 5 % метанолен амоняк/СНС1₃ до получаване на 0.20 g (75 %) от съединение 32 като бяло твърдо вещество: т.т. = 192 - 194 °C (разлагане); Rf = 0.10 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR(KBr) 1651, 1464 cm’¹; ’Н NMR (DMSO-tZ₆) δ 2.19 (s, 6Η), 3.50 (s, 2Н), 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 4.45 - 4.46 (m, 2Н), 7.33 - 7.38 (m, 1Н), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.72 - 7.74 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.44 (t, 1H, J = 5.5 Hz). HRMS изч. за Ci9H₂iN₄O 321,1715 (M + H), намерено 321,1703. Анал. (Ci₉H₂₀N₄O*0.5 H₂O) C, H, N.

1-(3-Хидроксиметил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензо[с</]азулен-6он (32a) бе изолиран като страничен продукт до получаване на бяло твърдо вещество (0.013 g, 5.5 %): т.т. = 275 - 278 °C; R_f = 0.26 (10 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1649, 1599, 1466, 1053 cm’¹; 'Н NMR (DMSO4) δ 3.46 - 3.53 (m, 2Н), 4.44 4.46 (m, 2Н), 4.61 (d, 2Н, J= 5.7 Hz), 5.32 - 5.36 (m, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.51 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.72 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.43 - 8.47 (m, 1H), HRMS изч. за Ci7Hi5N3O2; 293,1164 (M⁺), намерено 293,1168. Анал. (Ci7Hi5N₃O₂*0.5 H₂O) C, H, N.

•и.

Пример 33: 6-Фенил-3,4-дихидро-2Я-Г 1,41диазепино[6,7,1 -ЛЛиндол-1 -он

СОгН

Р2О5, Me

60-70 °C, ^кат (PhaPkPd. Cui

78%

(a) Междинно съединение m: 8-Йодо-2,3-дихидро-1Н-хинолин-4-он:

Смес от 3-(2-йодофениламино)-пропионова киселина (0.103 g, 0.354 mmol), получена при кондензацията на β-пропиолактон и 2-йодоанилин съгласно процедурата на Bradley et al. (JCS PI, 2019 (1972)) в реагент на Eaton (2 mL), бе нагрявана 3 h при температура между 60 - 70 °C. След охлаждане на реакционната смес до rt бе добавена леденостудена вода. Разтворът бе направен основен (pH 12) с 50 тегл.% NaOH и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Обединените органични екстракти бяха изсушени над безводен MgSO₄ и концентрирани до получаване на 0.070 g (72 %) от продукта, който бе използван в следващия етап без допълнително пречистване: *Н NMR (CDC1₃) δ 2.71 (t, 2Н, J = 6.0 Hz), 3.65 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 4.86 (bs, 1H), 6.50 (t, 1H, J= 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J= 9.0 Hz).

(b) Междинно съединение n: 9-Йодо-1,2,3,4-тетрахидро- бензо[е][1,4]диазепин-5-он:

Към разтвор на кетоновото междинно съединение m (3.47 g, 12.7 mmol) в CH₃SO₃H (50 mL) държан при rt, внимателно и бавно бе добавен NaN₃ (1.074 g, 16.5 mmol) на порции. Реакционната смес бе разбърквана 30 min при rt. При завършване на реакцията (както бе показано с TLC), бе добавена леденостудена вода и сместа бе направена основна (pH 13) при използване на 50 тегл.% разтвор на NaOH, след което продуктът (3.05 g, 83 %) се утаи. Твърдите вещества бяха филтрувани, промити с вода и изсушени: т.т. = 182 - 184 °C; ‘Н NMR (DMSO-Х) δ 3.25 - 3.27 (m,

2Н), 3.48 (bs, 2Н), 5.43 (bs, IH), 6.41 (t, IH, J= 6.0 Hz), 7.73 (d, IH, J= 6.0 Hz), 7.80 (d, IH, J= 6.0 Hz), 8.15 (bs, IH). LRMS (M⁺) 288.

(c) Междинно съединение o: 9-Фенилетинил-1,2,3,4-тетрахидробензо[е][1,4]диазепин- 5-он:

Смес от йодното междинно съединение η (0.144 g, 0.5 mmol), фенилацетилен (0.055 mL, 0.5 mmol), тетракис(трифенилфосфин) паладий(О) (6 mg, 0.005 mmol), Cui (2 mg, 0.01 mmol), диетиламин (4 mL) и DMF (2 mL) бе разбърквана 2 часа при rt. Разтворителят бе изпарен до сухо, а остатъкът поет във вода и екстрахиран с EtOAc. Органичният екстракт бе изсушен над безводен MgSO₄, филтруван и концентриран. Суровата смес бе пречистена чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 3 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.102 g (78 %) от желания продукт: IR (КВг) 3400, 3190, 3051, 1641, 1589, 1518, 1446, 1250, 756, 690 cm'¹; *Н NMR (DMSO4) δ 3.27 - 3.29 (m, 2Н), 3.53 - 3.56 (m, 2Н), 6.26 (t, IH, J= 6.0 Hz), 6.61 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.40 - 7.47 (m, 4H), 7.62 - 7.65 (m, 2H), 7.80 (d, IH, J= 6.0 Hz), 8.13 (t, IH, J= 6.0 Hz). LRMS (M⁺) 262.

(d) Съединение от заглавието:

Към бистър разтвор на ацетиленовото междинно съединение о (0.08 g, 0.305 mmol) в CH₃CN (10 mL) бе добавен PdCl₂ (0.003 g, 0.0153 mmol) при rt. Реакционната смес бе нагрявана 3.5 h при температура между 70 - 80 °C. При завършване на реакцията (както бе показано с TLC), разтворителят бе изпарен до сухо. Суровата смес бе пречистена чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 3 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.058 g (73 %) от желания продукт: *Н NMR (DMSO-<7₆) δ 3.46 - 3.51 (m, 2Н), 4.31 - 4.33 (m, 2Н), 6.71 (s, IH), 7.17 (t, IH, J= 9.0 Hz), 7.42 - 7.55 (m, 3H), 7.60 - 7.63 (m, 2H), 7.78 (d, IH, J = 9.0 Hz), 7.82 (d, IH, J= 9.0 Hz), 8.38 (t, IH, J= 6.0 Hz). HRMS изч. за Ci₇H_I4N₂O 262,1106 (M⁺), намерено 262,1109. Анал. (Ci₇Hi₄N₂O«0.1 H₂O) C, H, N.

Пример 34: 6-(4-Хлорофенил)-3,4-дихидро-2Я-Г1,4]диазепиноГ6,7,1-/гг]индол1-он

(а) Междинно съединение р: 9-(4-Хлорофенилетинил)-1,2,3,4-тетра-хидробензо[е][ 1,4]диазепин-5-он:

Като се използва процедурата, описана по-горе за получаване на междинно съединение о, бяха използвани 1-хлоро-4-етинилбензен и междинно съединение п, 9-йодо-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он, за синтезиране на междинно съединение р (87 %) като жълто твърдо вещество: т.т. 178 - 180 °C; *Н NMR (DMSO4) δ 3.27 - 3.30 (m, 2Н), 3.52 - 3.55 (m, 2Н), 6.31 (t, 1Н, J = 6.0 Hz), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.50 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.82 (d, 1H, 6.0 Hz), 8.13 (t, 1H, 6.0 Hz). LRMS 296 (M⁺).

(b) 6-(4-Хлорофенил)-3,4-дихидро-2/7-[1,4]диазепино[6,7,1-/п]индол-1-он:

Като се използва процедурата, описана по-горе за получаване на 6-фенил-3,4дихидро-2/7-[1,4]диазепино[6,7,1-/п’]индол-1-он (Пример 33), съединението от заглавието бе синтезирано от междинно съединение р с 69 % добив, като бледожълто твърдо вещество: *Н NMR (DMSO-<7₆) δ 3.47 - 3.50 (m, 2Н), 4.29 - 4.32 (m, 2Н), 6.74 (s, ΙΗ), 7.18 (t, 1H, J= 9.0 Hz), 7.58 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.80 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.83 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 8.39 (t, 1H, J = 4.5 Hz). HRMS изч. за Ci7H₁₃N₂OCl (M^T) 296,0716, намерено 296,0715. Анал. (C₁₇H|₃N₂OC1) C, H, N.

Пример 35: 6-(4-Метоксифенил)-3,4-дихидро-2Я-Г1,41диазепиноГ6,7,1/п'1индол-1-он

η

ЕДО. DMF. (РЬзРЦРа. Cd

(а) Междинно съединение q - 9-(4-Метоксифенилетинил)-1,2,3,4-тетрахидробензо[е][ 1,4]диазепин-5-он:

Като се използва процедурата, описана по-горе за получаване на междинно съединение о, бяха използвани 1-метокси-4-етинилбензен и междинно съединение п, 9-йодо-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он, за синтезиране на междинно съединение q с 80 % добив, като жълто твърдо вещество: т.т. 193 - 195 °C; ^!Н NMR (DMSO-<4) δ 3.27 - 3.29 (m, 2Н), 3.53 - 3.55 (m, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 6.20 (br s, 1H), 6.60 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.41 (d, 1H, 6.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.11 (t, 1H, J= 6.0 Hz). LRMS 292 (M⁺).

(b) 6-(4-Метоксифенил)-3,4-дихидро-2Я-[ 1,4]диазепино[6,7,1 -/п]индол-1 -он:

Като се използва процедурата, описана по-горе за получаване на 6-фенил-3,4дихидро-2/7-[1,4]диазепино[6,7,1-/п]индол-1-он (Пример 33), съединението от заглавието бе синтезирано от междинно съединение q с 84 % добив, като бледожълто твърдо вещество: ^lH NMR (DMSO-Υ) δ 3.48 - 3.50 (m, 2Н), 4.27 - 4.30 (m, 2Н), 6.60 (s, 1Н), 7.07 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.15 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz). HRMS изч. за Ci8Hi6N2O2 (M⁺) 292,1212, намерено 292,1218. Анал. (C18H_I6N₂O₂*0.1 H₂O) C, H, N.

Пример 36: 6-Фенетил-3,4-дихидро-2Я-Г 1,41диазепиноГ6,7,1 -АЛиндол-1 -он

η

O“v=-_H

Кат. (РЬзР)4Р«. CU1

Et₂NH, DMF, 83%

- 9-(4-Фенилбутинил)-1,2,3,4-тетрахидро(а) Междинно съединение г

бензо[е][1,4] диазепин-5-он:

Като се използва процедурата, описана по-горе за получаване на междинно съединение о, бяха използвани 4-фенил-1-бутин и междинно съединение п, 9-йодо1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он, за синтезиране на междинно съединение г, което бе получено с 83 % добив, като бледокафяво твърдо вещество: т.т. = 133 - 135 °C; 'Н NMR (DMSO-А) δ 2.76 - 2.81 (m, 2Н), 2.86 - 2.90 (m, 2Н), 3.23 - 3.25 (m, 2Н), 3.39 - 3.41 (m, 2Н), 5.70 (bs, 1Н), 6.53 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.31 - 7.35 (m, 5H), 7.69 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.07 (t, 1H, J= 6.0 Hz); LRMS (M⁺) 290.

(b) 6-Фенетил-3,4-дихидро-2Я-[ 1,4]диазепино[6,7,1 -Az] индол-1 -он

Като се използва процедурата, описана по-горе за получаване на 6-фенил-3,4дихидро-2//-[1,4]диазепино[6,7,1-А/]индол-1-он (Пример 33), съединението от заглавието бе синтезирано от междинно съединение г и бе получено със 70 % добив, като бледожълто твърдо вещество; ^lH NMR (DMSO-А) δ 2.96 - 3.06 (m, 4Н), 3.49 3.50 (m, 2Н), 4.21 (bs, 2Н), 6.37 (s, 1Н), 7.07 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.18 - 7.29 (m, 5H), 7.65 (d, 1H, J = 6.0 HZ), 7.74 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.26 (t, 1H, J= 6.0 Hz); HRMS изч. за C₁₉H₁₈N₂O (M*) 290,1419, намерено 290,1421. Анал. (Ci₉H₁₈N₂O) C, H, N.

(а) Междинно съединение тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он:

9-(4-Флуорофенилетинил)-1,2,3,4Като се използва процедурата, описана по-горе за получаване на междинно съединение о, бяха използвани 1-флуоро-4-етинилбензен и междинно съединение п, 9-йодо-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он, за синтезиране на междинно съединение s, което бе получено с 89 % добив като жълто твърдо вещество: т.т. = 160 - 162 °C; *Н NMR (DMSO-^) δ 3.27 - 3.30 (m, 2Н), 3.52 - 3.55 (m, 2Н), 6.27 (bs, 1Н), 6.61 (t, 1Н, J= 6.0 Hz), 7.27 (t, 2H, J= 9.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.13 (t, 1H, J = 6.0 Hz). LRMS (M⁺) 280. Анал. (Ci₇Hi₃N₂OF 0.1 H₂O) C, H, N.

(b) Съединение от заглавието:

Като се използва процедура, подобна на тази описана по-горе за получаването на 6-фенил-3,4-дихидро-2Я-[ 1,4]диазепино[6,7,1 -А/]индол- 1-он (Пример 33), съединението от заглавието бе синтезирано от междинно съединение s със 79 % добив, като бледожълто твърдо вещество: *Н NMR (DMSO-Υ) δ 3.48 - 3.50 (m, 2Н), 4.28 - 4.30 (m, 2Н), 6.70 (s, 1Н), 7.15 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz). HRMS изч. за Ci7H₁₃N₂OF (M⁺) 280,1012; намерено 280,1002. Анал. (Ci₇H₁₃N₂OF) C, H, N.

Пример 38: 6-(4-Хлоро-фенил )-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-Г1,41диазепи71 ноГ 6,7,1 -АЛиндол-7-карбоксалдехид

РОС1з (0.3 mL, 3.19 mmol) бавно бе добавен към DMF (3 mL) при 0 °C. © Сместа бе разбърквана 15 min и после бе обработена с разтвор на 6-фенил-3,4дихидро-2Я-[1,4]диазепино[6,7,1-/п']индол-1-он (Пример 33, 0.070 g, 0.236 mmol) в DMF (2 mL). Реакционната смес бе затоплена до rt и разбърквана 4 h. След отстраняване на всичкия разтворител, остатъкът бе поет в Н₂О, направен основен (pH 12 - 14) при използване на 50 % воден разтвор на NaOH, след което продуктът бе утаен. Продуктът бе филтруван, промит с вода няколко пъти и изсушен до получаване на 0.077 g (99 %) бледожълто твърдо вещество: *Н NMR (DMSO-й^) δ 3.41 - 3.52 (m, 2Н), 4.20 - 4.22 (m, 2Н), 7.43 (t, 1Н, J= 9.0 Hz), 7.68 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.74 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.47 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.51 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.65 (s, 1H). HRMS изч. за С1₈Н^₂О₂С1 (M⁺) 324,0665; намерено © 324,0668. Анал. (C₁₈H₁₃N₂O₂Ck0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 39: 6-(4-Хлоро-фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-11,41 диазепиноГ6,7,1-ЛЛиндол-7-карбоксалдехид оксим

NH₂OH*HC1 (0.027 g. 0.385 mmol) и NaOH (0.016 g, 0.385 mmol) бяха прибавени към суспензия от алдехида 6-(4-хлоро-фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро- [1,4]диазепино[6,7,1-/п]индол-7-карбоксалдехид (Пример 38, 0.050 g, 0.154 mmol) в EtOH (5 mL) и Н₂О (0.5 mL). Реакционната смес бе нагрявана 3 h при 80 - 85 °C, охладена до rt и изпарена до сухо. Остатъкът бе поет в леденостудена Н₂О, след което се утаи бледожълто твърдо вещество. Твърдото вещество бе филтрувано, промито с Н₂О и после пречистено чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 5 % МеОН в СНС1₃, до получаване на 0.035 g (67 %) от оксима: *Н NMR (DMSO-<7₆) δ 3.40 (bs, 2Н), 4.0 - 4.1 (m, 2Н), 7.30 (t, 1Н, J = 9.0 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.41 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 10.83 (s, 1H). HRMS изч. за Ci₈H₁₄N₃O₂C1 (M⁺ + H) 340,0853; намерено 340,0862. Анал. (Ci₈Hi₄N₃O₂C1*0.75 CH₂C1₂) C, H, N.

Пример 40: 6-Пиридин-2-ил-3,4-дихидро-2/7-Г 1,41диазе'пиноГ6,7,1 -Λ/l индол-1 он

(а) Междинно съединение t - 9-Пиридин-2-илетинил-1,2,3,4-тетра-хидробензо[е][ 1,4]диазепин-5-он:

Като се използва процедурата, описана по-горе за получаване на междинно съединение о, бяха използвани 2-етинилпиридин и междинно съединение и, 9-йодо1,2,3,4-тетрахйдро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он, за синтезиране на междинно съединение t с 67 % добив, като кафяво твърдо вещество: т.т. = 173 - 175 °C; ‘Н NMR (DMSO4) δ 3.20 - 3.24 (m, 2Н), 3.54 - 3.56 (m, 2Н), 6.29 (t, 1Н, J = 6.0 Hz), 6.64 (t, 1H, J =6.0 Hz), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J =6.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J=9.0

Hz), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 8.15 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 8.59 (d, 1H, J= 6.0 Hz). LRMS (M⁺)

263.

(b) Съединение от заглавието:

Към разтвор на ацетиленовото междинно съединение t (0.050 g, 0.190 mmol) в DMF (6 mL) бе добавен Cui (0.003 g, 0.012 mmol) и PdCl₂ (0.005 g, 0.029 mmol) при rt. Реакционната смес бе нагрявана 4 h при 80 - 85 °C. При завършване на реакцията (както бе показано с TLC), разтворителят бе отстранен под вакуум и суровият остатък бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 3 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.010 g (20 %) от продукта: *Н NMR (DMSO-^) δ 3.38 - 3.55 (m, 2Н), 4.64 (bs, 2Н), 7.06 (s, 1Н), 7.19 (t, 1H, J= 9.0 Hz), 7.37 - 7.41 (m, 1H), 7.82 - 7.96 (m, 4H), 8.38 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 8.70 (d, 1H, J= 3.0 Hz). HRMS изч. за C16H13N3O (M⁺) 263,1059; намерено 263,1062. Анал. (Ci₆Hi₃N3O*0.8 H₂O) C, H, N.

Сравнителен Пример 41: 3,4,6,7-Тетрахидро-2Я-[1,41диазепиноГ6,7Л/п'1индол-1-он

Това известно съединение бе получено съгласно процедура от литературата на Hester et al. и препратките, цитирани там (Hester et al., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)): ’H NMR (DMSO-<7₆) δ 2.92 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 3.29-3.31 (m, 4H), 3.47 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 6.49 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.04 (d, 1H, 7.5 Hz), 7.49 (d, 1H J= 7.5 Hz),

7.86 (bs, 1H). HRMS изч. за CnH₁₂N₂O (M⁺) 138,0950; намерено 188,0957. Анал. (C_nH₁₂N₂O)C,H,N.

Сравнителен Пример 42: 3,4-Дихидро-2Я-Г1,41диазепиноГ6,7Л-Л/]индол-1-он

Това известно съединение бе получено от 3,4,6,7-тетрахидро-2Я- [1,4]диазепино[6,7,1-/п]индол-1-он (Пример 41) съгласно общата процедура на Hester et al. и препратките, цитирани там (Hester et al., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)):

7.11 (t, 1H,7=6.O Hz), 7.38 (d, 1H, 7=3.0 Hz), 7.70 (d, 1H,7=6.O Hz), 7.80 (d, 1H,7 = 6.0 Hz), 8.30 (bs, 1H). LRMS (M⁺) 186. Анал. (ε_ΗΗ₁₀Ν₂Ο·0.05 H₂O) C, H, N.

Пример 43: 7-Йодо-3,4-дихидро-2Я-Г 1,41диазепиноГ6,7Д-ЛЛиндол-1 -он

Към бледожълт разтвор на 3,4-дихидро-2Я-[1,4]диазепино[6,7,1-/?/]индол-1он (Пример 42,0.051 g, 0.274 mmol) в 5 mL DMF бе прибавен КОН (0.058 g, 1.03 mmol) и йод (0.139 g, 0.548 mmol) при rt. Реакционната смес бе разбърквана при rt цяла нощ, след което разтворителят бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе поет в EtOAc и промит с 0.1 % aq натриев бисулфит, Н₂О и солев разтвор. Органичният слой бе изсушен над безводен MgS0₄, филтруван и концентриран до получаване на 0.078 g (92 %) бледожълто твърдо вещество: *Н NMR (DMSO-7₄) δ 3.56 - 3.59 (m,

2Н), 4.40 (m, 2Н), 7.26 (t, 1Н, 7= 7.5 Hz), 7.52 (d, 1H, 7= 7.5 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.93 (d,

1H, 7= 7.5 Hz), 8.37 (t, 1H, 7 = 5.3 Hz). HRMS изч. за CnH₉N₂OI (M⁺) 311.9761, намерено 311.9776. Анал. (ChH₉N₂OI) C, H, N.

Пример 44: Метилов естер на 1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-Г1,41диазепино[6,7,1ЛЛиндол-7-карбоксилна киселина

ОСНз

Към смес от 7-йодо-3,4-дихидро-2Я-[1,4]диазепино[6,7,1-/п]индол-1-он (от Пример 43 без допълнително пречистване, 0.074 g, 0.37 mmol) и бистрифенилфосфин паладиев хлорид (8.4 mg, 0.012 mmol) в 8 mL МеОН и 3 mL DMF, бе добавен триетиламин (0.11 mL, 0.747 mmol) при rt. Реакционната смес бе нагрявана 18 h при 50 - 55 °C в атмосфера от CO. Разтворителят бе отстранен под вакуум, а остатъкът бе поет в EtOAc и промит с вода. Органичният слой бе изсушен над безводен MgSO₄, филтруван и концентриран до получаване на жълто твърдо вещество, което бе пречистено чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 3, % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.025 g (28 %) бяло твърдо вещество: *Н NMR (DMSO-/₆) δ 3.34 - 3.60 (m, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 4.46 (bs, 2Н), 7.36 (t, 1Н, J =7.5 Hz), 7.95 (d, 1Н,/=7.5 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.27 (d, 1H,/=7.5 Hz), 8.408.50 (m, 1H). HRMS изч. за Ci₃Hi₂N₂O₃ (Μ*) 244,0848, намерено 244,0850. Анал. (C,₃H₁₂N₂O₃«0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 45: 1-Оксо-1,2,3,4-тетрахидро-Г1,41диазепиноГ6,7,1-АЛиндол-7карбалдехид

онс

Р0С1₃ (16.37 g, 106.76 mmol) бавно бе добъвен към DMF (225 mL) при 0 °C. Сместа бе разбърквана 15 min и после обработена с разтвор на 3,4-дихидро-2Я- [1,4]диазепино[6,7,1-/и]индол-1-он (Пример 42, 1.46 g, 7.85 mmol) в DMF (10 mL). Реакционната смес бе затоплена до rt и разбърквана 17 h. След отстраняване на всичкия разтворител, остатъкът бе поет в Н₂О, направен основен (pH 12 - 14) при използване на 50 % воден разтвор на NaOH и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Органичният слой бе изсушен над безводен MgSO₄, филтруван и концентриран до получаване на 1.6 g (95 %) бледожълто твърдо вещество: *Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.58 - 3.61 (m, 2Н), 4.48 (bs, 2Н), 7.37 (t, 1Н, J = 7.5 Hz), 7.97 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.33 - 8.35 (m, 2H), 8.43 8.45 (m, 1H), 9.95 (s, 1H). HRMS изч. за Ci₂HioN₂0₂ (M⁺) 214,0742, намерено 214,0737. Анал. (C₁₂H₁₀N₂O₂.0.1 H₂O) C, H, N.

Пример 46: 1-Оксо-1,2,3.4-тетрахидро-Г 1,4]диазепиноГ6,7,1 -ЛЛиндол-7карбалдехид оксим

но

Към смес от алдехида 1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-[1,4]диазепино[6,7,1/п]индол-7-карбалдехид (от Пример 45 без допълнително пречистване, 0.050 g,

0.233 mmol) в EtOH (5 mL) и Н₂О (0.5 mL) бе добавен NH₂OH*HC1 (0.041 g, 0.583 mmol) и NaOH (0.024 g, 0.583 mmol) при rt. Реакционната смес бе нагрявана 2 дни при 80 - 85 °C. Получената суспензия бе филтрувана и оставащото бяло твърдо вещество (0.047 g, 88 %) бе промито с вода и изсушено: ^!Н NMR (DMSO-cQ δ 3.56 (bs, 2Н), 4.36 (bs, 2Н), 7.23 (t, 1Н, J = 7.5 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J= 7.5 Hz),

8.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.33 - 8.35 (m, 1H), 10.66 (s, 1H). HRMS изч. за C12H11N3O2 (M⁺) 229,0851, намерено 229,0843. Анал. (C12H11N3O2) С, Н, N.

Пример 47: (Z) и (Е) 1-Оксо-1,2,3,4-тетрахидро-Г1,41диазепино[6,7,1ЛЛиндол-7-карбалдехид О-метил-оксим

Н3СО

47а

47Ь

Разтвор от 1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-[ 1,4] диазепино[6,7,1 -/п]индол-7карбалдехид (Пример 45, 0.050 g, 0.234 mmol) и MeONH₂*HCl (0.020 g, 0.242 mmol) в EtOH (5 mL) и пиридин (5 mL), бе подложен на кипене под обратен хладник за 20 h. Реакционната смес след това бе изпарена до сухо, а остатъкът бе поет в Н₂О и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Обединените органични слоеве бяха изсушени над безводен MgSO₄, филтрувани и концентрирани. Остатъкът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 1 % МеОН в СНС1₃до получаване на 0.036 g (63 %) от (Е) и 0.013 g (23 %) от (Z) изомерите.

(Z) изомер: ⁴Н NMR (DMSO4) δ 3.54 - 3.58 (m, 2Н), 3.96 (s, ЗН), 4.43 (bs, 2Н), 7.27 (t, 1Н, J = 9.0 Hz), 7.89 - 7.92 (m, 2H), 8.14 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.35 - 8.39 (m, 1H). HRMS изч. за C₁₃Hi₃N₃O₂ (Μ*) 243,1008, намерено 243,1020. Анал. (Οι₃Η₁₃Ν₃Ο₂·0.1 Н₂О 0.1 EtOAc) С, Η, Ν.

(Е) изомер: 'Н NMR (DMSO4) δ 3.55 (bs, 2H), 3.87 (s, ЗН), 4.37 (bs, 2H), 7.27 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.34 8.38 (m, 2H). HRMS изч. за Ci₃H₁₃N₃O₂ (M⁺) 243,1008, намерено 243,1016. Анал.

(C₁₃H₁₃N₃O₂.0.25 H₂O) C, H,N.

Пример 48: 7-Хидроксиметил-3,4-дихидро-2Я-11,41диазепиноГ6,7,1-АЛиндол

1-он онс

NmBHj, ΒΟΗ , кипене под обратен хладник, 88%

Към суспензия от 1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-[1,4]диазепино[6,7,1-/н']индол-7карбалдехид (Пример 45, 0.050 g, 0.233 mmol) в 15 mL EtOH бе прибавен натриев борохидрид (0.018 g, 0.466 mmol). Реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за 1.5 h, охладена до rt и разтворителят бе изпарен. Остатъкът бе разпределен между 1 % aq NaOH и EtOAc. Органичният екстракт бе изсушен над безводен MgSO₄, филтруван и изпарен до получаване на бледожълто твърдо

вещество (88 %): ‘Н NMR (DMSO4) δ 3.52 - 3.55 (m, 2Н), 4.31 (bs, 2Н), 4.63 (d, 2Н, J= 5.0 Hz), 4.84 (t, 1H, J= 5.0 Hz), 7.12 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 2H), 8.24 - 8.26 (m, 1H). HRMS изч. за C₁₂H₁₂N₂O2 (M*) 216,0899; намерено 216,0908. Анал. (C₁₂Hi₂N₂O₂*0.2 H₂O) С, Η, Ν.

Пример 49: 7-Метил-3.4-дихидро-2Я-Г1.41диазепино[6,7.1-/п'1индол-1-он (а) Оцетна киселина-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-[ 1,4]диазепино[6,7,1 -/п]индол7-илметилов естер:

Към разтвор на алкохола 7-хидроксиметил-3,4-дихидро-2Я-[1,4]диазепино[6,7,1-/г/]индол-1-он (Пример 48, 1.007 g, 4.66 mmol) в оцетен анхидрид (1.1

mL, 11.65 mmol) и пиридин (25 mL), бе добавен 4-диметиламинопиридин (0.057 g, 0.466 mmol). Сместа бе разбърквана 15 h при п и после концентрирана под вакуум. Остатъкът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 3 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.925 g (77 %) от ацетатния продукт: *Н NMR (DMSO-А) δ 2.0 (s, ЗН), 3.42 - 3.44 (bs, 2Н), 4.23 - 4.25 (bs, 2Н), 5.30 (s, 2Н), 9.10 (t, 1Н, J= 7.5 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.75 (d, 1H J= 7.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.30 (m, 1H).

(b) Съединение от заглавието:

Оцетна киселина-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-[ 1,4]диазепино[6,7,1 -Л/]индол-7илметилов естер (0.508 g, 1.97 mmol) бе разтворен в МеОН (70 mL) и ледена АсОН (30 mL). Към разтвора бе прибавен 10 % Pd/C (0.076 g) и суспензията бе разбърквана в атмосфера от Н₂ за 4.5 h при rt. Черната суспензия бе филтрувана и филтратът бе концентриран до получаване на бяло твърдо вещество, което бе пречистено чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 1 % МеОН в СНС1з до получаване на 0.296 g (75 %) от съединението от заглавието: *Н NMR (DMSO4) δ 2.52 (s, ЗН), 3.51 - 3.54 (m, 2Н), 4.27 - 4.28 (m, 2Н), 7.11 (t, 1Н, J =

7.5 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.81 (d, 1H, 7.5 Hz), 8.22 - 8.24 (m,

1H). HRMS изч. за Cj₂Hi₂N₂O (Mj 200,0950, намерено 200,0955. Анал. (C_I2Hi₂N₂O) C, Н, N.

Пример_________50:_________6-(4-Флуорс-фенил)-7-метил-3,4-дихидро-2ЯГ1,41 диазепиноГ6,7,1 -Λ Л индол-1 -он

1₃. (CF₃CO2)2lC₈H5 СНгС1_г.53%

(а) 6-Йодо-7-метил-3,4-дихидро-2/7-[1,4]диазепино[6,7,1-/п]индол-1-он:

Към разтвор на 7-метил-3,4-дихидро-2Я-[1,4]диазепино[6,7,1-/п]индол-1-он (Пример 49, 0.030 g, 0.150 mmol) в СН₂С1₂ (5 mL), бяха добавени йод (0.038 g, 0.150 mmol) и бистрифлуороацетоксийодобензен (0.077 g, 0.180 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при rt 5 min. Сместа бе разредена с СН₂С1₂ и промита с 10% Na₂S₂O₃. Органичният слой бе изсушен над безводен MgSO₄, филтруван и концентриран. Остатъкът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 1 % МеОН в СНС₃, до получаване на 0.026 g (53 %) бледожълто твърдо вещество: ^!Н NMR (DMSO-Υ) δ 2.20 (s, ЗН), 3.33 - 3.35 (bs, 2Н), 4.32 - 4.35 (bs, 2Н), 7.10 (t, 1Н, J= 7.5 Hz), 7.60 (d, 1H, 7.5 Hz), 7.80 (d, 1H J= 7.5

Hz), 8.30 (bs, 1H).

(b) Съединение от заглавието:

Към разтвор на 6-йодо-7-метил-3,4-дихидро-2Я-[1,4]диазепино[6,7,1/п]индол-1-он (0.061 g, 0.187 mmol) в DMF (5 mL) при rt бяха добавени 4флуоробензенборна киселина (0.029 g, 0.206 mmol), Na₂CO₃ (0.050 g, 0.468 mmol) разтворен в минимално количество Н₂О, LiCl (0.024 g, 0.561 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0.011 g, 0.0094 mmol). Реакционната смес бе разбърквана 19 h при 80 - 90 °C, след което разтворителят бе изпарен под вакуум. Остатъкът бе поет в Н₂О и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Обединените органични слоеве бяха изсушени над безводен MgSO₄, филтрувани и концентрирани до получаване на кафяво твърдо вещество. Това вещество бе подложено на флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 1 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.044 g (73 %) от продукта като мръснобяло твърдо вещество: ‘Н NMR (DMSO-G0 δ 2.77 (s, ЗН), 3.74 (bs, 2Н), 3.39 - 4.37 (m, 2Н), 7.45 (t, 1Н, J = 7.5 Hz), 7.63 - 7.67 (m, 2H), 7.81 - 7.83 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J =

7.5 Hz), 8.12 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.57 - 8.59 (m, 1H). HRMS изч. за Ci₈Hi₅N₂OF (M⁺) 294,1168, намерено 294,1175. Анал. (Ci₈H₁₅N₂OF«0.1 H₂O) C, H, N.

Пример 51: 6-Фенил-7-метил-3,4-дихидро-277-Г 1,41диазепино16,7,1 -ЛЛиндол1-он

Като се използва процедура като описаната в Пример 50 (Ь), съединението от заглавието бе синтезирано от 6-йодо-7-метил-3,4-дихидро-2Я-[1,4]диазепино[6,7,1/г/]индол-1-он (Пример 50(a)) и фенилборна киселина до получаване на бяло твърдо вещество със 70 % добив: *Н NMR (DMSO-б^) δ 2.23 (s, ЗН), 3.46 (bs, 2Н), 4.13 (bs, 2Н), 7.17 (t, 1Н, J= 7.5 Hz), 7.45-7.56 (m, 5H), 7.76 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J=

7.5 Hz), 8.29 - 8.31 (m, 1H). LRMS (M⁺) 276. Анал. (C₁₈H₁₆N₂O*0.4 H₂O) C, H, N.

Пример 52: 6-(3-Трифлуорометил-фенил)-7-метил-3,4-дихидро-2ЯГ1,41диазепиноГ6,7,1 -АЛиндол-1 -он

Като се използва процедурата, описана в Пример 50 (Ь), съединението от заглавието бе синтезирано от 6-йодо-7-метил-3,4-дихидро-277-[1,4]диазепино[6,7,1/г/]индол-1-он (Пример 50(a)) и 3-трифлуоро-метилфенилборна киселина с 81 % добив след пречистване чрез препаративна HPLC. Използван бе градиент на подвижната фаза, стартирайки с 90 % 0.1 М NH₄OAc, 10 % CH₃CN до 2 min, като се достигат 100 % CH₃CN след 22 min. R_t = 17.59 min. Съединението от заглавието бе получено под формата на бяло твърдо вещество: *Н NMR (DMSO-o/) δ 2.25 (s, ЗН),

3.44 - 3.48 (m, 2Н), 4.13 - 4.16 (m, 2Н), 7.19 (t, IH, J = 7.5 Hz), 7.77 - 7.88 (m, 6H),

8.32 - 8.36 (m, IH). HRMS изч. за Ci₉H₁₅N₂OF₃ (M⁺) 344,136; намерено 344,1136.

Анал. HPLC Rt = 14.9 min.

Пример 53: (7?5)-(+)-9-(4-Метокси-фенил)-8,9-дихидро-2//,7?/-2,7,9д-триазабензоГсдПазулен-1,6-дион

а) Междинно съединение и - (7?5)-(±)-9-Амино-2-(4-метокси-фенил)-1,2,3,4тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-5-он:

Това междинно съединение бе получено съгласно процедурата на Breslin et al., J. Med. Chem. (1995), 38:771-792. Киселинният хлорид създаден от 505 mg 2амино-3-нитробензоена киселина (2.77 mmol) бе обработен с 558 mg 2-амино-4'метоксиацетофенон хидрохлорид (2.77 mmol) и 715 mL Et₃N (5.54 mmol) при 0 °C в СН₂С1₂. След разбъркване цяла нощ и затопляне до rt, реакционната смес бе разредена с СН₂С1₂ и промита с наситен разтвор на NaHCO₃, вода и 1 N НС1. Органичният слой бе изсушен (MgSO4), филтруван и концентриран до получаване на жълто твърдо вещество. Суровият материал бе суспендиран в 150 mL EtOH, съдържащ 500 mg 10 % Pd/C. Тази суспензия бе подложена на хидрогениране в атмосфера от Н₂ при 60 psi за 48 h. След 24 h бе добавена допълнителна порция от 10 % Pd/C. Реакционната смес после бе филтрувана през тампон от Целит® и концентрирана. Пречистване чрез флаш силикагелна хроматография като се използва разтворителна система (40 - 50 % CH₃CN/CH₂C1₂) даде 140 mg (17 %) жълто-оранжево твърдо вещество: ^!Н NMR (CDC1₃) δ 3.35 (bs, 2Н), 3.49 - 3.54 (m,

2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.15 (bs, 1Н), 4.70 - 4.75 (m, 1H), 6.58 (bt, 1H, J= 6.0 Hz), 6.81 (t,

1H, J= 7.8 Hz), 6.85 - 6.93 (m, 3H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H, J= Χ.Ί, 7.8 Hz).

(b) Съединение от заглавието:

Разтвор, съдържащ 35 mg от междинно съединение u (0.12 mmol) и 40 mg карбонилдиимидазол в 3 mL THF, бе подложен на кипене под обратен хладник за 6 h. Реакционната смес бе охладена до rt, концентрирана и пречистена чрез флаш силикагелна хроматография, к&то се използва градиент на разтворителната система (2.5 - 5 % МеОН/СН₂С1₂) до получаване на 27 mg (73 %) жълто твърдо вещество: IR (КВг) 3261, 2927, 1706, 1648, 1624, 1514, 1473, 1386, 1339, 1296, 1249, 1178, 1111, 1045, 1030, 756 cm'¹; ^lH NMR (DMSO-40 δ 3.67 - 3.78 (m, 1Н), 3.74 (s, ЗН), 3.87 3.98 (m, 1H), 5.68 (d, 1H, J= 3.7 Hz), 6.13-6.18 (m, 1H), 6.83 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.18 - 7.29 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H, J= 1.4, 7.8 Hz), 9.37 (bs, 1H). LRMS изч. за C17H15N3O3+H 310, намерено 310.

Пример 54: CR5)-(±)- l-(4-Xлopo-φeнил)-9-(4-мeτoκcи-φeнил)-8,9-диxидpo-7^2,7,9(7-τpиaзa-бeнзo[c<flaзvлeн-6-oн

Като се следва докладвана процедура (Higgins et al., J. Polym. Sci. Part A-l (1970), 8:171-177; Imai et al.. Synthesis (1981), 35-36), разтвор, съдържащ 92 mg от междинно съединение u (0.32 mmol), 54 mg 4-хлоробензалдехид (0.38 mmol) и 48 mg натриев бисулфит (0.46 mmol) в 3 mL DMA бе нагряван 10 h до 150 °C.

Реакционната смес бе охладена до rt и излята в 200 mL вода. Полученото твърдо вещество бе отфилтрувано и промито с вода до получаване на 98 mg (76 %) от продукта като жълто твърдо вещество: IR (КВг) 3206, 3094, 2836, 1651, 1689, 1596, 1513, 1474, 1441, 1403, 1370, 1252, 1178, 1092, 1032, 1015, 1002, 843, 817, 755 cm’¹; ‘Н NMR (DMSO-flk) δ 3.70 - 3.76 (m, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 3.92 - 3.99 (m, 1H), 5.64 (d, 1H, J= 4.3 Hz), 6.01 - 6.06 (m, 1H), 6.87 - 7.00 (m, 4H), 7.32 - 7.55 (m, 5H), 8.09 (d, 1H, 7 = 1.0, 8.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 1.0, 7.8 Hz); ¹³C NMR (DMSO-<4) δ 46.90, 55.41, 61.82, 114.99, 116.92, 123.16, 124.52, 127.17, 127.42, 127.52, 129.03, 130.58, 131.01, 132.61, 137.00, 143.27, 153.62, 159.70, 168.76. LRMS изч. за C₂₃H₁₈C1N₃O₂ (Μ + Η) 404, Φ намерено 404. Анал. (C₂₃Hi₈C1N₃O₂*0.2 Η₂Ο) С, Η, N, С1.

Пример 55: (З-Г 1,31Диоксолан-2-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензоГ cd\ азул ен-6-он

Продуктът от заглавието бе получен от диамина g и 3-[1,3]диоксолан-2-илбензалдехид (Marx et al, Liebig's Annalen der Chemie 3 . (1992), 183) като се използва CH₂C1₂ както е описано в Пример 19, освен че се използва СН₂С1₂ като обработващ разтворител, до получаване на 3.10 g (81 %) мръснобяло твърдо вещество: т.т. = 223 - 225 °C; R_f = 0.23 (5 % MeOH/EtOAc); IR(KBr) 2361, 1653, 1635, 1458 cm'¹; *H NMR (DMSO-J6) δ 3.52 - 3.53 (m, 2H), 3.96 - 4.12 (m, 4H), 4.45 - 4.46 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.36 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.86 - 7.93 (m, 4H), 8.45 (m, 1H). HRMS изч. за Ci9Hi7N3O3 335,1270 (M⁺), намерено 335,1278. Анал. (C19H₁₇N₃O₃) C, H, N.

Пример 56: 1-(4-Диетоксиметил-фенил)-8,9-дихидро-7/7-2,7,9а-триазабензоГс<Лазулен-6-он

Продуктът от заглавието бе получен по начина, описан за Пример 55 от терефталдехид-моно-диетил ацетал до получаване на 1.19 g (77 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 213 - 215 °C; R_f= 0.21 (90 % EtOAc/хексани); IR(KBr) 1660, 1605, 1481, 1307, 1055 cm'¹; ^!Н NMR (DMSO-40 δ 1.18 (t, 6H, J = 7.0 Hz), 3.48 - 3.63 (m, 6H), 4.45 - 4.47 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 7.36 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.59 (d. 2H, J = 8.2 Hz), 7.85 - 7.92 (m, 4H), 8.45 (t, 1H, J= 5.7 Hz). HRMS изч. за C21H23N3O3 365,1739 (M⁺), намерено 365,1749. Анал. (С₂1Н₂з^О₃) С, Н, N.

Пример 57: 4-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензоГс<Лазулен-1-ил)бензалдехид

1-(3-Диетоксиметил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9«-триаза-бензо[с<7]азулен-6он (0.79 g, 2.18 mmol) бе разтворен в EtOH (22 mL) и вода (22 mL). Добавена бе концентрирана сярна киселина (0.5 mL) и реакционната смес доведена до кипене под обратен хладник за 5 h. Реакционната смес бе охладена до rt и EtOH отстранена in vacuo. Остатъкът бе разреден с наситен разтвор на NaHCO₃ и получените твърди вещества бяха филтрувани и промити с вода, после изсушени под вакуум цяла нощ до получаване на 0.47 g (74 %) бяло твърдо вещество: *Н NMR (DMSO-ίήΟ δ 3.54 3.55 (m, 2Н), 4.50 - 4.51 (m, 2Н), 7.39 (t, 1Н, J= 7.8 Hz), 7.88 - 7.96 (m, 2H), 8.09 8.10 (m, 4H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 10.13 (s, 1H).

Пример 58: 1-(4-Диметиламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[с/|азулен-6-он

Като се използва процедурата, описана в Пример 32, бяха получени 0.37 g (71 %) 1-(4-диметиламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс1]азулен6-он (58) от 4-(6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[с</]^азУ^лен-1-^ил)· бензалдехид, като бяло твърдо вещество: т.т. = 227 - 230 °C; Rf = 0.16 (7 % метанолен амоняк/СНС13); IR(KBr) 1663, 1603, 1478, 1308 cm’¹; *Н NMR (DMSO-J6) δ 2.19 (s, 6Η), 3.49 (s, 2Н), 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 4.45 - 4.47 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.81 - 7.90 (m, 4H), 8.43 - 8.47 (m, 1H). HRMS изч. за Ci₉H₂oON₄0 320,1637 (Μ*), намерено 320,1639. Анал. (Ci₉H₂₀ON₄O) С, Н, N.

Както е описано в Пример 32, 0.33 g (19 %) 1-(4-хидроксиметил-фенил )-8,9дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензо[с/]азулен-6-он (58а) бяха изолирани като страничен продукт в получаването на 1-(4-диметиламинометил-фенил)-8,9дихидро-7//-2,7,9а-триаза-бензо[с/|азулен-6-он като бяло твърдо вещество: т.т. = 262 - 264 °C; R_f = 0.32 (10 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1651, 1470, 1310 cm¹; *Н NMR (DMSO4) δ 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 4.44 - 4.46 (m, 2Н), 4.60 (d, 2Н, J= 5.7 Hz), 5.33 5.37 (m, 1H), 7.35 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.82 (d, 2H, J= 8.2 Hz),

7.84 - 7.91 (m, 2Η), 8,45 (t, 1Н, J = 5.7 Hz). HRMS изч. за C₁₇H₁₅N₃O₂ 293,1164 (M⁺), намерено 293,1.153. Анал. (Ci₇Hi₅N₃O₂) C, H, N.

Пример 59: 1-(3-Метиламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензоГсУ]азулен-6-он

Като се използва процедурата, описана в Пример 32, бяха получени 0.12 g (23 %) 1-(3-метиламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-Ьеп2о(сс1]азулен-6он от 3-(6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[с</]азулен-1-ил)-бензалдехид и метиламин като аморфно бяло вещество: т.т. = 110 °C (разлагане); R_f = 0.08 (10 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR(KBr) 1655, 1464, 1381, 1308 cm'¹; *Н NMR (DMSO-i/6) δ 2.31 (s, ЗН), 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 3.79 (s, 2Н), 4.45 - 4.47 (m, 2Н), 7.36 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.53 (m, 2H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 3H), 8.46 (t, 1H, J = 5.7 Hz). HRMS изч. за C]8Hi7N4O 305,1402 (M-H)⁺, намерено 305,1416. Анал. (Ci8H₁₈N₄O«0.75 H₂O) C, H, N.

Пример 60: 1-(3-Пиролидин-1-илметил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9д-триазабензоГсйЛазулен-6-он

Като се използва процедурата, описана в Пример 32, бяха получени 0.46 g (78 %) 1-(3-пиролидин-1-илметил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[с<1]азулен-6-он от 3-(6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[с</]азулен1-ил)-бензалдехид и пиролидин, като аморфно мръснобяло вещество: т.т. = 92 °C (разлагане); R_f = 0.21 (10 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR(KBr) 1659, 1464, 1379,

1308 cm’¹; *H NMR (DMSO4) δ 1.69 - 1.71 (m, 4H), 2.47 - 2.50 (m, 4H), 3.52 - 3.53 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.45 - 4.46 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.42 - 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C21H2iN4O 345,1715 (M-H)⁺, намерено 345,1719. Анал. (C21H₂₂N₄O*0.2 H₂O) C, H, N.

Пример 61: 1-ГЗ-(3-Трифлуорометил-фенокси)-фенил1-8,9-дихидро-7/7-2,7,9атриаза-бензоГсбЛазулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено както е описано в Пример 55 от 3[3-(трифлуорометил)феноксил]бензалдехид до получаване на 0.089 g (48 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 121 - 122 °C; R_f = 0.21 (90 % EtOAc/хексани); IR(KBr) 1661, 1580, 1445, 1327, 1126 cm'¹; ^!Н NMR (DMSO4) δ 3.52 - 3.53 (m, 2Η), 4.46 - 4.48 (m, 2Н), 7.29 - 7.44 (m, 4Н), 7.53 - 7.56 (m, 2Н), 7.61 - 7.71 (m, ЗН), 7.85 - 7.91 (m, 2Н), 8.45 (t, 1Н, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за C₂₃Hi₇N₃O₂F₃ 424,1273 (Μ + Η), намерено 424,1277. Анал. (C₂₃H₁₆N₃O₂F₃*1.0 H₂O) C, Η, N.

Пример 62: 1-ГЗ-(4-Хлорофенокси)-фенил1-8,9-дихидро-7Я-2,7,9д-триазабензоГс<Дазулен-6-он

О.

Съединението от заглавието бе получено както е описано в Пример 55 от 3(4-хлорофенокси)бензалдехид, което даде 0.114 g (66%) бяло твърдо вещество: т.т. = 211 - 212 °C; R_f = 0.16 (75 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1659, 1578, 1483, 1462, 1233 ст’¹; ‘Η NMR (DMSO-76) δ 3.52 - 3.53 (m, 2H), 4.45 - 4.46 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.35 (t, 1H, 7 = 7.8 Hz), 7.45 - 7.50 (m, 3H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.43 - 8.47 (m, 1H). HRMS изч. за C22H16N3O2C1 389,0931 (M⁺), намерено 389,0948. Анал. (C22Hi₆N₃O₂CN0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 63: 143-(3,4-Дихлорофенокси)-фенил1-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензоГс7]азулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено по начин, аналогичен на Пример 55 от 3-(3,4-дихлорофенокси)бензалдехид до получаване на 0.084 g (45 %) бяло аморфно вещество: т.т. = 252 - 254 °C (разлагане); R_f = 0.13 (75 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1657, 1578, 1468, 1263 cm’¹; *H NMR (DMSO-7J δ 3.52 - 3.53 (m, 2H), 4.45 - 4.47 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, 7= 8.9, 2.8 Hz), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.36 (t, 1H, 7= 7.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.54 - 7.55 (m, 1H), 7.60 - 7.71 (m, 3H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.43 - 8.47 (m, 1H). HRMS изч. за C22H15N3O2C12 423,0541 (M⁺), намерено 423,0538. Анал. (C22Hi₅N₃O₂CI₂»0.3 H₂O) C, H, N.

Пример 64: 1-ГЗ-(4-Метоксифенокси)-фенил1-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза90 бензоГсдПазулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено както е описано в Пример 55 от 3(4-метоксифенокси)бензалдехид до получаване на 0.13 g (84 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 196 - 198 °C; R_f = 0.21 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1660, 1505, 1462, 1215 cm’¹; ^lH NMR (DMSO4) δ 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 3.76 (s, ЗН), 4.43 - 4.46 (m, 2Н), 7.00 (d, 2Н, J= 9.2 Hz), 7.10 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 8.43 - 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C23H19N3O3 385,1341 (M⁺). намерено 385,1442. Анал. (C₂3Hi₉N₃O₃*H₂O) С, Н, N.

Пример 65: 1-ГЗ-(3,5-Дихлорофенокси)-фенил1-8,9-дихидро-7Я-2,7,9атриазабензоГс</1азулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено както е описано в Пример 55 от 3(3,5-дихлорофенокси)бензалдехид до получаване на 0.14 g (86 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 258 - 259 °C (разлагане); R_f = 0.13 (75 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1663, 1576, 1431, 1250 cm’¹; *Н NMR (DMSO4) δ 3.53 - 3.54 (m, 2Н), 4.47 - 4.49 (m, 2Н), 7.18 (d, 2Н, J= 1.8 Hz), 7.31 - 7.42 (m, ЗН), 7.58 - 7.74 (m, ЗН), 7.86 - 7.92 (m,

2Η), 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C₂₂Hi₅N₃O₂C1₂ 423,0541 (M⁺), намерено 423,0549.

Анал. (C₂₂H₁₅N₃O₂Cl₂*0.2 H₂O) C, H, N.

Пример________66:________1-(3-Бензоилфенил)-8,9-дихидро-7//-2,7,9а-триазабензоГс/]азулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено както е описано в Пример 2 от 3бензоилбензоил хлорид (Ito et al., J. Org. Chem. (1985), 50:2893). Реакционното време бе 72 часа при стайна температура, при използване на СН₂С1₂ като обработващ разтворител до получаване на 0.12 g (65 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 237 - 238 °C (разлагане); R_f = 0.13 (90 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1659, 1464, 1312 cm’¹; 'Η NMR (DMSO4) δ 3.53 - 3.55 (m, 2H), 4.48 - 4.49 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.69 - 7.94 (m, 7H), 8.15 - 8.18 (m, 2H), 8.46 (t, 1H, J = φ 5.6 Hz). HRMS изч. за C₂₃Hi₇N₃O₂ 367,1321 (M⁺), намерено 367,1306. Анал.

(C₂₃H₁₇N₃O₂) C, H, N.

Пример________67:________1-(3-Бензил фенил )-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензо1с/]азулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено както е описано в Пример 2 от 3бензилбензоил хлорид (Norris and Ware, J. Amer. Chem. Soc. (1939), 61:1418). Реакционното време бе 72 часа при стайна температура, с използване на CH2CI2 като обработващ разтворител до получаване на 0.13 g (68 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 205 - 208 °C; R_f = 0.18 (75 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1655, 1464, 1381, 1310 cm'¹; ^!Н NMR (DMSO-Υ) δ 3.50 - 3.51 (m, 2Η), 4.06 (s, 2Н), 4.43 - 4.44 (m, 2Н), 7.16 7.22 (m, 1Н), 7.26 - 7.37 (m, 5H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.66 - 7.68 (m, 1H), 7.74 - 7.75 (m, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.44 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за C23H19N3O © 353,1528 (M*), намерено 353,1527. Анал. (C₂₃Hi9N₃O»0.25 Н₂О) С, Η, Ν.

Пример 68: 1-(З-Г 1,31 Диоксолан-2-ил-фенил)-4-флуоро-8,9-дихидро-7Я2,7,9а-триаза-бензоГс<Лазулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено както е описано в Пример 55 от междинно съединение 1 (Пример 18) вместо междинно съединение g, до получаване на 0.60 g (54 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 262 - 264 °C (разлагане); R_f= 0.11 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1667, 1487, 1460, 1389 cm'¹; 'Н NMR (DMSOd₆) δ 3.54 - 3.55 (m, 2H), 3.96 - 4.12 (m, 4H), 4.45 - 4.46 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.58 7.66 (m, 3H), 7.75 - 7.79 (m, 1H). 7.85 - 7.88 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.59 - 8.63 (m, 1H). HRMS изч. за Ci9Hi₆N₃O3F 353,1176 (M⁺), намерено 353,1183. Анал.

(C₁₉H₁₆N₃O₃F«0.25 H₂O) C, H, N.

Пример______69:______3-(4-Флуоро-6-оксо-6.7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триазабензоГ cd\ азулен-1 -ил )-бензалдехид

Като се използва процедурата за отстраняване на защитата, описана в Пример 31, бяха получени 0.43 g (89 %) 3-(4-флуоро-6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9αтриаза-бензо[с</]азулен-1-ил)-бензалдехид, като бяло твърдо вещество: *H-NMR (DMSO4) δ 3.56 - 3.58 (m, 2Н), 4.50 - 4.51 (m, 2Н), 7.61 - 7.65 (m, ΙΗ), 7.78 - 7.85 (m, 2H), 8.09 - 8.11 (m, 1H), 8.17 - 8.21 (m, 1H), 8.39 - 8.40 (m, 1H), 8.64 (t, 1H, J= 5.6 Hz), 10.14 (s, 1H).

Пример 70: 1 -(3-Диметиламинометил-фенил)-4-флуоро-8,9-дихидро-7Я2,7,9а-триаза-бензоГсйЛазулен-6-он

Като се използва процедурата на редуктивно аминиране, описана в Пример 32, бяха получени 0.067 g (31 %) 1-(3-диметиламинометил-фенил)-4-флуоро-8,9дихидро-7//-2,7,9а-триаза-бензо[сбО^азУ^лен_6-он от 3-(4-флуоро-6-оксо-6,7,8,9тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[сб]азулен-1-ил)-бензалдехид, като бяло твърдо вещество: т.т. = 215-217 °C (разлагане); Rf = 0.11 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1663, 1485, 1383 cm'¹; 'Н NMR (DMSO4) δ 2.19 (s, 6Н), 3.50 (s, 2Н), 3.54 3.55 (ш, 2Н), 4.45 - 4.47 (m, 2Н), 7.48 - 7.62 (ш, ЗН), 7.72 - 7.78 (т, ЗН), 8.61 (t, 1Н, J

iMMi = 5.7 Hz). HRMS изч. за C]₉H₁₈N₄OF 337,1465 (М-Н), намерено 337,1464. Анал. (C₁₉Hi₉N₄OF«0:25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 71: 1-(2-Диметиламино-пиридин-4-ил )-8,9-дихидро-7#-2,7,9а-триазабензоГсдПазулен-6-он

Продуктът от Пример 15 (0.087 g, 0.29 mmol) бе суспендиран в EtOH (4 mL) в херметичен тръбен реакционен съд, снабден с магнитна пръчка за ръзбъркване. Добавен бе диметиламин (2М/МеОН, 4.37 mL, 8.75 mmol) и съдът бе херметизиран, разбъркван и нагряван 6 h до 110 °C. Добавен бе допълнително диметиламинов разтвор (2 mL) и реакционната смес бе разбърквана при 110 °C цяла нощ. Разтворителят бе отстранен in vacuo и продуктът бе пречистен чрез колонна хроматография (0-5 % МеОН/EtOAc) до получаване на 0.051 g (57 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 266 - 268 °C; R_f = 0.16 (5 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1657, 1611, 1510 cm’¹; ^!Н NMR (DMSO4) δ 3.52 - 3.53 (m, 2Η), 4.49 - 4.50 (m, 2Н), 6.96 - 6.99 (m, 2Н), 7.38 (t, IH, J= 7.8 Hz), 7.89 (dd, 1H,J= 1.0, 7.7 Hz), 7.93 (dd, 1H,J= 1.0, 8.0 Hz), 8.26 (d, IH, J = 5.1 Hz), 8.47 (t, IH, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за Ci7H17N5O 307,1433 (M⁺), намерено 307,1431. Анал. (Ci7Hi₇N₅O) C, H, N.

Пример 72: 1-(3-Метиламинометил-фенил)-4-флуоро-8,9-дихидро-7/7-2,7,9а95 триаза-бензоГсдПазулен-6-он

Като се използва процедурата на редуктивно аминиране, описана в Пример 32, бяха получени 0.037 g (18 %) 1-(3-метиламинометил-фенил)-4-флуоро-8,9дихидро-7Я-2,7,9д-триаза-бензо[с</]азулен-6-он от метиламин (2М/МеОН) и 3-(4-флуоро-6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[с</]азулен1-ил)-бензалдехид, като бяло твърдо вещество: т.т. = 196 - 198 °C; R_f = 0.03 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1655, 1487, 1466, 1134 cm'¹; ’Н NMR (DMSO-Z) δ 2.29 (s, ЗН), 3.54 - 3.57 (m, 2Н), 3.74 (s, 2Н), 4.45 - 4.47 (m, 2Н), 7.51 - 7.53 (m, 2Н), 7.57 - 7.62 (m, 1Н), 7.68 - 7.77 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.62 (t, 1H, J= 5.6 Hz). HRMS изч. за Ci8Hj7N4OF 323,1308 (M⁺), намерено 323,1305. Анал. (Ci8Hi₇N₄OF«0.3 H₂O) C, H, N.

Пример 73: 3-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7.9а-триаза-бензоГс<7]азулен-1-ил)бензонитрил

Съединението от заглавието бе получено както е описано в Пример 55 от 3цианобензалдехид, до получаване на 0.143 g (30 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 283 - 284 °C (разлагане); R_f = 0.13 (90 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 2233, 1659, 1462 cm'¹; *H NMR (DMSO-4,) δ 3.53 - 3.54 (m, 2H), 4.47 - 4.49 (m, 2H), 7.39 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.66 - 7.83 (m, 1H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 8.04 - 8.06 (m, 1H), 8.19 - 8.22 (m, 1H), 8.31 8.32 (m, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), HRMS изч. за C|7H12N4O 288,1011 (M⁺), намерено 288,1002. Анал. (C17H₁₂N₄O*0.5 H₂O) C, H, N.

Пример 74: Етилов естер на 6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триазабензоГсоПазулен-1-карбоксилна киселина

согй

Съединението от заглавието бе получено както е описано в Пример 55 от етилов глиоксалат (50 % в толуен), до получаване на 0.086 g (28 %) мръснобяло твърдо вещество.: т.т. = 237 - 239 °C (разлагане); R_f = 0.20 (5 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1719, 1663, 1655 cm·’; ^!Н NMR (DMSO-76) δ 1.36 (t, ЗН, 7= 7.1 Hz), 3.35 - 3.36 (m, 2Н), 3.58 - 3.60 (m, 2Н), 4.39 (q, 2Н, J = 7.1 Hz), 7.45 (t, 1H, 7= 7.8 Hz), 7.99 8.04 (m, 2H), 8.47 - 8.50 (m, 1H). HRMS изч. за Cj3Hi3N3O3 259,0957 (M⁺), намерено 259,0965. Анал. (C13Hi₃N₃O₃*0.1 H₂O) C, H, N.

Пример 75: 1-(4-Метиламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2.7.9а-триазабензоГс7]азулен-6-он

NHCHj

Като се използва процедурата на редуктивно аминиране, описана в Пример 32, бяха получени 0.44 g (53 %) 1-(4-метиламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7Я2,7,9а-триаза-бензо[с</]азулен-6-он от метиламин (2 М/МеОН) и 4-(6-оксо-6,7,8,9тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[сс1]азулен-1-ил)-бензалдехид, като бяло твърдо вещество: т.т. = 169 - 172 °C; R_f = 0.08 (10 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1651, 1480, 1308 cm’¹; *Н NMR (DMSO-ak) δ 2.30 (s, ЗН), 3.52 - 3.53 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.45 - 4.46 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.43 - 8.47 (m, 1H). HRMS изч. за C18H18N4O 306,1480 (M⁺), намерено 306,1486. Анал. (Ci8Hi₈N₄O*0.5 H₂O) C, H, N.

Пример 76: 1-(4-Морфолин-4-илметил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензоГсдПазулен-6-он

Като се използва процедурата на редуктивно аминиране, описана в Пример 32, бяха получени 0.097 g (38 %) 1-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-8,9-дихидро-7Я2,7,9а-триаза-бензо[с</|азулен-6-он от морфолин и 4-(6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро2,7,9я-триаза-бензо[со^г]азулен-1-ил)-бензалдехид, като бяло твърдо вещество: т.т. = 285 - 286 °C (разлагане); R_f = 0.11 (5 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1661, 1653, 1483, 1113 cm'¹; ’Н NMR (DMSO-Υ) δ 2.40 - 2.41 (m, 4Н), 3.15 - 3.17 (m, 2Н), 3.26 - 3.61 (m, 6Н), 4.45 - 4.46 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.82 (d,

2H, J = 8.1 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.43 - 8.47 (m, 1H). HRMS изч. за C_2IH₂₂N₄O₂

362,1743 (M⁺), намерено 362,1737. Анал. (C₂iH₂₂N₄O₂) C, H, N.

Пример 77: 1 -(4-Г(2-Метоксиетиламино)метил1 -фенил)-8,9-дихидро-7//2,7,9а-триаза-бензоГоЛазулен-6-он

NH

Като се използва процедурата на редуктивно аминиране, описана в Пример 32, бяха получени 0.091 g (38 %) от съединението от заглавието -от 2метоксиетиламин и 4-(6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-1 ил)-бензалдехид като бяло твърдо вещество: т.т. = 154 - 157 °C; R_f = 0.11 (10 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1659, 1483, 1088 cm'¹; *Н NMR (DMSO4) δ 2.67 (t, 2Н, J=

5.7 Hz), 3.24 (s, ЗН), 3.42 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 3.52 - 3.53 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.45 4.46 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.1 Hz),

7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.43 - 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C₂₀H₂₂N₄O2 350,1743 (M⁺), намерено 350,1756. Анал. (C₂oH₂₂N₄0₂) C, H, N.

Пример_______78:_______1-(4-Феноксифенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензо[с<Лазулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено както е описано в Пример 55 от 4феноксибензалдехид, което даде 0.13 g (67 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 259 - 264 °C; IR (КВг) 1664, 1591, 1480, 1236 cm'¹; Ή NMR (DMSO4) δ 3.53 - 3.54 (m, 2Η),

4.45 - 4.46 (m, 2H), 7.12 - 7.16 (m, 4H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.44 7.49 (m, 2H), 7.84 - 7.89 (m, 4H), 8.43 - 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C₂₂H₁₇N₃O₂

355,1321 (M⁺), намерено 355,1321. Анал. (С₂₂Н₁₇1<зО₂*0.5 Н₂О) С, Н, N.

Пример 79: 1 -(4-Диетоксиметил-фенил)-4-флуоро-8,9-дихидро-7Я-2,7,9атриаза-бензо[ссПазулен-6-он

оа

ЕЮ

Съединението от заглавието бе получено по начина, описан в Пример 55 от терефталалдехид-моно-диетилов ацетал и междинно съединение 1 (Пример 18) вместо междинно съединение g, до получаване на 1.61 g (79 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 219 - 221 °C; R_f = 0.39 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1667, 1611, 1464, 1107 cm’¹; ‘Н NMR (DMSO-4,) δ 1.17 (t, 6H, J= 7.0 Hz), 3.48 - 3.65 (m, 6H),

4.45 - 4.47 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 3H), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.61 (t, 1H, J - 8.3 Hz). HRMS изч. за C₂iH₂₂N₃O₃ 383,1645 (M⁺), намерено

383,1640. Анал. (C₂iH₂₂N₃O3) C, H, N.

Пример______80:_______1 -(1Я-Имидазол-2-ил)-8,9-дихидро-7//-2,7,9а-триазабензоГс<Лазулен-6-он

100

Съединението от заглавието бе получено като се следва процедурата, описана в Пример 4, от междинно съединение g и имидазол-2-карбокс-алдехид до получаване на 0.047 g (33 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 227 - 228 °C (разлагане); R_f = 0.13 (5 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1645, 1611, 1497, 1402 cm'¹; 'Н NMR (DMSOd6) δ 3.36 - 3.38 (m, 2H), 3.46 - 3.50 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.87 7.92 (m, 2H), 8.42 - 8.45 (m, 1H), 13.34 (s, 1H). HRMS изч. за C13HnN5O 253,0964 (M⁺), намерено 253,0957. Анал. (С]3Н|^₅О»0.25 МеОН) C, H, N.

Пример 81: 4-(1-Оксо-1.2,3,4-тетрахидро-Г1.41диазепиноГ6,7-1-А/1пиндол-6ил)-бензалдехид

1	(НзОзвг-СЯС-Н «Т. (₽*»з₽)4Рв. Cut EfcNH, DMF. 82%
а BaNH, DMF._K4T.	,c	0 P
(РИзРЦМ. Cui. 88%	1	1
	c	). ΉΟ

(а) Междинно съединение ν: 9-(Триметилсиланилетинил)-1,2,3,4-тетрахидробензо[е][1,4]диазепин-5-он

Смес от междинно съединение η (Пример 34) (1.0 g, 3.47 mmol), (триметилсилил)ацетилен (5.0 mL, 34.7 mmol), тетракис(трифенилфосфин) паладий(О) (0.04 g, 34.7 mmol), Cui (0.013 g, 69.4 mmol) в диетиламин (10 mL) и DMF (10 mL), бе разбърквана 5 h при rt. Разтворителят бе изпарен и остатъкът бе поет в Н₂О и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Обединените органични слоеве бяха изсушени над безводен MgSO₄ и концентрирани. Суровата смес бе пречистена чрез колонна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 5 % МеОН в СНС1₃ до

101 получаване на 0.733 g (82 %) кафяво твърдо вещество: т.т. 180 - 182 °C; 'Н NMR (DMSO4) δ 0.-25 (s, 9Н), 3.25 - 3.33 (m, 2Н), 3.51 - 3.55 (m, 2Н), 5.90 (br s, 1Н), 6.57 (t, 1H, J =6.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J =6.0 Hz), 7.78 (d, 1H,/=6.0 Hz), 8.13(1, 1H,/=6.O

Hz). LRMS 258 (M⁺).

(b) Междинно съединение w - 9-Етинил-1,2,3,4-тетрахидро- бензо[е][ 1,4]диазепин-5-он:

Смес от междинно съединение v (0.712 g, 2.76 mmol) и К₂СО₃ (0.038 g, 0.276 mmol) в МеОН (35 mL) бе разбърквана 2.5 h при rt. Разтворителят бе изпарен, а остатъкът поет във Н₂О и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Обединените органични екстракти бяха изсушени над безводен MgSO₄ и концентрирани до получаване на 0.50 g (98 %) кафяво твърдо вещество, което бе използвано в следващия етап без допълнително пречистване: т.т. 146 - 148 °C; 'Н NMR (DMSOd₆) δ 3.15 - 3.23 (m, 2Н), 3.48 - 3.52 (m, 2Н), 4.50 (s, 1Н), 6.13 (br s, 1H), 6.57 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.10 (t, 1H, J = 6.0 Hz). LRMS 186 (M⁺).

(c) Междинйо съединение x: 4-(5-Оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Я- бензо[е][ 1,4]диазепин-9-илетинил)бензалдехид:

Като се използва процедурата, описана за получаването на междинно съединение о, междинно съединение w и 4-йодо-бензалдехид бяха използвани за синтезиране на междинно съединение х с 68 % добив, като като светло-жълто твърдо вещество: т.т. 178 - 180 °C; *Н NMR (DMSO-/₆) δ 3.30 - 3.33 (m, 2Н), 3.54 3.57 (m, 2Н), 6.39 (br s, 1Н), 6.63 (t, 1H, /= 6.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48 7.51 (m, 3H), 7.95 (d, 2H, /= 9.0 Hz), 8.15 (t, 1H, J= 6.0 Hz). LRMS 290 (M⁺).

(d) Съединение от заглавието:

Като се използва процедурата, описана за получаването на 6-фенил-3,4дихидро-2Н-[1,4]диазепино[6,7,1-йг]индол-1-он (Пример 33), съедине-нието от заглавието бе синтезирано от междинно съединение х с 65 % добив, като светложълто твърдо вещество: т.т. 228 - 230 °C; ^lH NMR (DMSOd₆) δ 3.46 - 3.49 (m, 2Н), 4.37 - 4.40 (m, 2Н), 6.89 (s, 1Н), 7.20 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.81 ψ

102

- 7.88 (m, 4Η), 8.03 (d, 2Н, J = 9.0 Hz), 8.42 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 10.08 (s, 1H). LRMS 290 (M⁺).

Пример_______82:_______6-(4-Диметиламинометил-фенил)-3,4-дихидро-2/7Г1,41 диазепиноГ6,7,1 -ЛЛиндол-1 -он

М Диметиламин в метанол (8.2 mL, 16.34 mmol) бе добавен към суспензия от 4-( 1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-[ 1,4] диазепино[6,7-1 -/п]индол-6-ил)-бензалдехид (0.55 g, 1.90 mmol) в МеОН (110 mL) при rt. Реакционната смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник, докато суспензията премина в разтвор. Реакционната смес бе охладена до rt и бавно бе добавен разтвор на NaCNBH₃ (0.131 g, 2.09 mmol) и ZnCl₂ (0.143 g, ,1.05 mmol) в МеОН (55 mL). pH на реакционната смес бе нагласено на от 3 до 4 като се използва 2 М HCl-метанол. Реакционната смес бе разбърквана при rt 2.5 h. При завършване на реакцията бе добавена концентрирана HCI (pH 1) и разтворителят отстранен in vacuo. Остатъкът бе разреден с Н₂О, направен основен (pH 12 - 14) с 50 % воден разтвор на NaOH и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Обединените органични слоеве бяха изсушени над безводен MgSO₄ и концентрирани. Суровата смес бе пречистена чрез колонна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 7 % МеОН в СНС1₃, последван от 3 - 8 % MeOH/NH₃ в

СНС1₃, до получаване на 0.52 g (86 %) бледожълто твърдо вещество: т.т. 140 - 142 °C; ’Н NMR (DMSO-^) δ 2.18 (s, 6Н), 3.45 (s, 2Н), 3.47 - 3.50 (m, 2Н), 4.32 (m, 2Н),

6.69 (s, 1Н), 7.16 (t, 1Н, J = 10 Hz), 7.42 (d, 2Н, J = 10 Hz), 7.56 (d, 2Н, J = 10 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 10 Hz), 8.36 (t, 1H, J = 5 Hz). HRMS изч. за C₂₀H₂₁N₃O 319,1685 (M⁺), намерено 319,1678. Анал. (C₂₀H₂iN₃O»0.3 H₂O) C, H, N.

103

Пример________83:________6-(4-Метиламинометил-фенил)-3,4-дихидро-2ЯГ1,41 диазепиноГ 6,7,1 -А Л индол-1 -он

Като се използва процедурата на редуктивно аминиране, описана в Пример 82, съединението от заглавието бе синтезирано от 4-(1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро- [1,4]диазепино[6,7-1-/гЛиндол-6-ил)-бензалдехид и метиламин със 71 % добив, като бледожълто твърдо вещество: т.т. 178 - 180 °C; ^fH NMR (DMSO-iZ₆) δ 2.29 (s, ЗН),

3.48 (br s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.30 - 4.33 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.16 (t, 1H, J= 9.0 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz). HRMS изч. за Ci₉H₁₉N₃O 305,3828 (M⁺), намерено 305,1536. Анал. (C₁₉H₁₉N₃O*0.1 H₂O) C, H, N.

Пример_______84:_______6-(4-Пиролидин-1 -илметил-фенил)-3,4-дихидро-2//Г1,41 диазепиноГ 6,7,1 -А Л индол-1 -он

ЙМШшмкммм····) —

104

Като се използва процедурата на редуктивно аминиране, описана в Пример 82, съединението от заглавието бе синтезирано от 4-(1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро- [1,4]диазепино[6,7-1-Л/]индол-6-ил)-бензалдехид и пиролидин със 76 % добив, като бледожълто твърдо вещество: т.т. 146 - 148 °C; Ή NMR (DMSO-<7₆) δ 1.71 (br s, 4H),

2.49 (br s, 4H), 3.48 (br s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 4.30 - 4.33 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.16 (t, 1H, J= 9.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.55 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 8.38 (t, 1H, J= 6.0 Hz). HRMS изч. за 345,1841 (M⁺), намерено 345,1835. Анал. (C22H23N3OO.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 85: 3-(1-Оксо-1,2,3,4-тетрахидро-Г1,41диазепиноГ6,7-1-/»1индол-6ил)-бензалдехид

(a) Междинно съединение у: 3-(5-Оксо-2,3,4,5-тетрахидро-17/- бензо[е][ 1,4]диазепин-9-илетинил)-бензалдехид:

Като се използва процедурата, описана за получаването на междинно съединение о, бяха използвани междинно съединение w, 9-етинил-1,2,3,4тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он и 3-йодо-бензалдехид за синтезиране на междинно съединение у с 62 % добив, като жълто твърдо вещество: т.т. 176 - 178 °C; 'Н (DMSO4) δ 3.30 - 3.33 (m, 2Н), 3.54 - 3.57 (m, 2Н), 6.40 (br s, 1Н), 6.63 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.66 (t, 1H, 9.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J= 6.0 Hz),

7.90 - 7.97 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.03 (s, 1H). LRMS 291 (M⁺ + H).

(b) Съединение от заглавието:

Като се използва процедурата, описана за получаването на 6-фенил-3,4дихидро-2Н-[1;4]диазепино[6,7,1-/п]индол-1-он (Пример 33), съединението от заглавието бе синтезирано от междинно съединение у и получено с 66 % добив, като бледожълто твърдо вещество: т.т. 192 - 194 °C; ’Н NMR (DMSO-cZ₆) δ 3.49 -

105

3.51 (m, 2Н), 4.33 - 4.36 (m, 2Н), 6.83 (s, 1Н), 7.19 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.75 (t, 1H, J =

9.0 Hz), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.96 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.41 (t, 1H, J= 6.0

Hz), 10.11 (s, 1H). LRMS 290 (M⁺).

Пример_______86:_______6-( 3 - Диметиламинометил-фенил )-3,4-дихи дро-2ЯГ1,41диазепиноГ6,7,1 -ЛЛиндол-1 -он о

Като се използва процедурата на редуктивно аминиране, описана в Пример 82, съединението от заглавието бе синтезирано от 3-(1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро- [1,4]диазепино[6,7-1-/п]индол-6-ил)-бензалдехид и диметиламин с 87 % добив, като бяло твърдо вещество: т.т. 98 - 100 °C; ^!Н NMR (DMSO-<7₆) δ 2.18 (s, 6Н), 3.47 (br s, 4H), 4.30 - 4.32 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.35 - 7.37 (m, 1H), 7.43 -

7.50 (m, 3H), 7.78 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.38 (t, 1H, J= 6.0 Hz).

HRMS изч. за C20H21N3O 319,1685 (M⁺), намерено 319,1682. Анал. (С₂оН₂^зО»0.25

H₂O) С, Н, N.

106

Пример 87: 6-(3-Метиламинометил-фенил)-3,4-дихидро-277-Г 1,41диазепиноГ6,7,1-Λ Л индол-1-он

Като се използва процедурата на редуктивно аминиране, описана в Пример 82, съединението от заглавието бе синтезирано от 3-(1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро- [1,4]диазепино[6,7-1-/п]индол-6-ил)-бензалдехид и метиламин с 94 % добив, като бледожълто твърдо вещество: т.т. 128 - 130 °C; ^!Н NMR (DMSO-tZ^) δ 2.29 (s, ЗН), 3.48 (br s, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.30 - 4.33 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J= 9.0 Hz), 7.38 - 7.39 (m, 1H), 7.44 - 7.46 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.80 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 8.39 (t, 1H, J = 6.0 Hz). HRMS изч. за C19H19N3O 305,3828 (M⁺), намерено 305,1520. Анал. (C₁₉Hi9N₃O.0.6 H₂O) C, H, N.

Пример_______88:_______6-(3-Пирол идин-1 -илметил-фенил)-3,4-дихидро-2Я[ 1,41 диазепиноГ6,7,1 -А Л индол-1 -он

Като се използва процедурата на редуктивно аминиране, описана в Пример

82, съединението от заглавието бе синтезирано от 3-(1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро- [1,4]диазепино[6,7-1-/г/]индол-6-ил)-бензалдехид и пиролидин с 92 % добив, като бледожълто твърдо вещество: т.т. 158 - 160 °C; 'Н NMR (DMSO-А) δ 1.71 (br s, 4H),

2.49 (br s, 4H), 3.49 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 4.30 - 4.33 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.17 (t,

1H, 9.0 Hz), 7.38 - 7.52 (m, 4H), 7.79 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J= 9.0 Hz),

8.38 (t, 1H, J= 6.0 Hz). HRMS изч. за C22H23N3O 345,1841 (M⁺), намерено 345,1848.

Анал. (C22H23N3OO.4 Н₂О) С, Н, N.

Пример 89: 6-(4-Флуоро-фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-Ц,41диазепиноГ6,7,1-АЛиндол-7-карбалдехид

107

Като се следва процедурата, описана в Пример 38, съединението от заглавието бе синтезирано от 6-(4-флуорофенил)-3,4-дихидро-2Я- [1,4]диазепино[6,7,1-Аг]индол-1-он като бяло твърдо вещество с 94 % добив: т.т. 268 - 270 °C; *Н NMR (DMSO-^) δ 3.52 - 3.54 (m, 2Н), 4.19 - 4.22 (m, 2Н), 7.40 - 7.50 (m, ЗН), 7.75 (d, 1Н, J= 6.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.46 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.52 (t, © 1H, J= 6.0 Hz), 9.64 (s, 1H). LRMS 309 (M⁺+H).

Пример 90: 6-(4-Флуоро-фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-[1,4]диазепиноГ6,7,1-/?Линдол-7-карбалдехид оксим

108

Към разтвор на 6-(4-флуоро-фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро[1,4]диазепино[6,7,1-/н]индол-7-карбалдехид (56.0 mg, 0.813 mmol) в пиридин (10 mL) бе прибавен хидроксиламин хидрохлорид (0.10 g, 0.325 mmol) и разбъркван 20 h при rt. При изчерпване на алдехида както бе показано с TLC, разтворителят бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе поет в

N НС1 и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Обединените органични екстракти бяха изсушени над безводен MgSO₄ и концентрирани до получаване на 97 mg (92 %) бледожълто твърдо вещество: т.т. 277 - 279 °C; ^!Н NMR (DMSO-^) δ 3.50 (br s, 2H), 4.12 - 4.14 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.43 (t, 2H, J= 9.0 Hz), 7.57 - 7.62 (m, ф 2H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 8.33 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.41 (t, 1H, J= 6.0

Hz), 10.80 (s, 1H). HRMS изч. за C₁₈Hi₄N₃O₂F 323,1070 (M⁺), намерено 323,1066.

Пример 91: 6-(4-Флуоро-фенил)-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-Г 1,41диазепиноГ6,7,1 -А/1индол-7-карбонитрил

Към разтвор на 6-(4-флуоро-фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро- [1,4]диазепино[6,7,1-/»]индол-7-карбалдехид оксим (0.301 g, 0.932 mmol) в THF (70 mL), бе добавен тиокарбонилдиимидазол (0.415 g, 2.33 mmol) при rt и разбъркван 4 h. При изчерпване на оксима, както бе показано с TLC, разтворителят бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе разтворен в EtOAc, промит с 10 % НС1 и после с наситен разтвор на NaHCO₃. Органичният слой бе изсушен над безводен MgSO₄ и концентриран до получаване на жълто масло, което бе пречистено чрез колонна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 3 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.268 g (94 %) бледожълто твърдо вещество: т.т. 248 - 250 °C; *Н NMR (DMSO-^) δ

3.52 (br s, 2H), 4.29 - 4.31 (m, 2H), 7.41 - 7.53 (in, 3H), 7.77 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.80 (d,

1H, J = 6.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.55 (t, 1H, J= 6.0

Hz). HRMS изч. за CigHntyOF 305,0964 (M⁺), намерено 305,0951. Анал.

(C₁₈H₁₂N₃OF.0.1H₂O) C, H, N.

Пример 92: Амид на 6-(4-флуоро-фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидроГ1,41диазепиноГ6,7,1-/п]индол-7-карбоксилна киселина

109

Суспензия от 6-(4-флуоро-фенил)-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-[ 1,4]диазепино[6,7,1-/п]индол-7-карбонитрил (Пример 91) (0.05 g, 0.164 mmol) в 85% Н5РО4 (7 mL), бе нагрявана 22 h при 90 - 100 °C. При изчерпване на изходното вещество (както бе показано с TLC) реакционната смес бе излята в Н₂О и екстрахирана с EtOAc няколко пъти. Обединените органични екстракти бяха изсушени над безводен MgSO4 и концентрирани до получаване на розово масло, което бе пречистено чрез колонна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 5 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.042 g (79 %) бледожълто твърдо вещество: т.т. 287 - 289 °C; *НNMR (DMSO4) δ 3.47 (br s, 2Н), 3.98 - 4.06 (m, 2Н), 6.46 (br s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.28 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.38 (t, 2H, J= 9.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.40 (t, 1H, J = 6.0 Hz). HRMS изч. за Ci₈Hi₄N₃O₂F 323,1070 (M⁺), намерено 323,1063. Анал. (C₁₈H₁₄N₃O₂F*0.5 H₂O) C, H, N.

Пример 93: 7-Ацетил-6-(4-флуоро-фенил )-3,4-дихидро-2/ЛГ 1,41диазе110 пиноГ6,7,1-/г/1индол-1-он

HzOQOEDSnBus (PhsPhPd

1,4-диоксан, DMF 2,6-<НВи-4-Ме-фенол 64% (суров)

(a) 6-(4-Флуоро-фенил)-7-йодо-1 -оксо-3,4-дихидро-2Я-[ 1,4]диазе-пино{6,7,1 /п]индол-1-он:

Като се следва процедурата, описана в Пример 43, 6-(4-флуоро-фенил)-7йодо-1-оксо-3,4-дихидро-2Я-[1,4]диазепино[6,7,1-/п]индол-1-он бе синтезиран от 6(4-флуорофенил)-3,4-дихидро-2Я-[ 1,4]диазепино[6,7,1 -/н]индол-1 -он (Пример 37), което даде бледожълто твърдо вещество със 78 % добив: т.т. 283 - 285 °C; ‘Н NMR (DMSO4) δ 3.48 (br s, 2Н), 4.15 - 4.18 (m, 2Н), 7.29 (t, IH, J= 6.0 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.58 - 7.64 (m, 3H), 7.94 (d, IH, J= 6.0 Hz), 8.41 (t, IH, J= 6.0 Hz). LRMS 407 (M⁺+H).

(b) Съединение от заглавието:

Разтвор от 6-(4-флуоро-фенил)-7-йодо-1 -оксо-3,4-дихидро-2Я-[ 1,4]диазепино[6,7,1-/г/]индол-1-он (0.10 g, 0.246 mmol), етоксивинил трибутилкалай (0.11 mL, 0.320 mmol), тетракис(трифенилфосфин) паладий (14.0 mg, 0.0123 mmol) и следи от 2,6-ди-трет.-бутил-4-метилфенол в 1,4-диоксан (20 mL) и DMF (1 mL), бе нагряван 20 h при 90 - 95 °C. След изчерпване на изходния материал (както бе показано с TLC), разтворителят бе изпарен до сухо. Остатъкът бе поет в IN НС1 и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Обединените органични слоеве бяха изсушени над безводен MgSO₄ и концентрирани до получаване на жълто масло, което бе пречистено чрез колонна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 3 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 49.0 mg (64 % сурово) жълто твърдо вещество. От това вещество, 36.0 mg бяха допълнително пречистени чрез препаративна HPLC.

Ill

Използван бе градиент на подвижната фаза, стартирайки с 90 % Н₂О с 0.1 % TFA, 10 % CH₃CN с 0.1 % TFA до 2 min, след което се достигат 35 % Н₂О с 0.1 % TFA, 65 % CH3CN с 0.1 % TFA след 22 min. Rt = 10.61 min. Чистите фракции бяха събрани и концентрирани под вакуум до получаване на 15 mg (26 %) чист продукт: т.т. 275 276 °C; *Н NMR (DMSO4) δ 1.86 (s, ЗН), 3.45 - 3.52 (m, 2Н), 3.96 - 3.98 (m, 2Н), 7.37 (t, 1Н, J= 6.0 Hz), 7.45 (t, 2H, J= 9.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.42 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 8.55 (d, 1H, J= 6.0 Hz). HRMS изч. за Ci9Hi₅N₂O₂F 322,1117 (M⁺). намерено 322,1131. Аналитична HPLC R_t= 8.61 min.

Пример 94:1-(Тиазол-2-ил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза-бензоГс<Дазу-лен-6он

Съединението от заглавието бе получено като се следва процедурата, описана в Пример 55 от междинно съединение g и 2-тиазолкарбоксалдехид до получаване на 0.057 g (37 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 271 - 276 °C; Rf = 0.31 (5 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1655, 1466, 1379 cm'¹; 'Н NMR (DMSO4) δ 3.29 - 3.30 (m, 2H), 3.63 - 3.68 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.94 - 7.97 (m, 2H), 8.02 - 8.03 (m, 1H), 8.11 - 8.13 (m, 1H), 8.46 - 8.49 (m, 1H). HRMS изч. за Cl3H|oN4OS 270,0575 (M⁺), намерено 270,0566. Анал. (Ci3Hi₀N₄OS) C, H, N.

*

112

Пример________95:________1-(1Я-Пирол-2-ил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9д-триазабензоГс71азулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено като се следва процедурата, описана в Пример 55 от междинно съединение g и пирол-2-карбоксалдехид, до получаване на 0.061 g (40 %) кехлибарено вещество: т.т. = 327 - 332 °C (разлагане); R_f = 0.25 (5 % МеОН/EtOAc); IR (KBr) 1651, 1586, 1497, 1470 cm'¹; *H NMR (DMSOd6) δ 3.35 - 3.36 (m, 2H), 4.29 - 4.30 (m, 2H), 6.04 - 6.06 (m, 1H), 6.52 - 6.54 (m, 1H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 7.07 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 8.20 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за Ci4Hi2N4O 252,1011 (M⁺), намерено 252,1008. Анал. (Ci4H]₂N₄O«0.25 H₂O) C, H, N.

Пример 96: 1-Г5-(4-Хлорофенил)-фуран-2-ил1-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензоГс7|азулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено като се следва процедурата, описана в Пример 55, от междинно съединение g и 5-(4-хлорофенил)-2-фуралдехид до получаване на 0.038 g (22 %) светложълто твърдо вещество: т.т. = 341 - 344 °C; R_f=0.31 (5 % МеОН/EtOAc); IR (KBr) 1651, 1487, 1381, 1090 cm’¹; 'HNMR(DMSOd₆) δ 3.64 - 3.66 (m, 2H), 4.70 - 4.71 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 3H), 7.54 - 7.58 (m, 2H),

113

7.86 - 7.93 (m, 4H), 8.47 - 8.51 (m, 1H). HRMS изч. за C₂₀H₁₄N₃O₂Cl 363,0775 (M⁺), намерено 363,0789. Анал. (C₂₀Hi₄N₃O₂C1*0.25 H₂O) C, H, N.

Пример 97: 4-Флуоро-1 -(хидроксиметил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9атриаза-бензоГсоПазулен-б-он

ЕЮ

NaBHc

THF. MaOH

72%

(a) 4-(4-Флуоро-6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9я-триаза-бензо[с<7]азу-лен-1 - ил)-бензалдехид (97a) бе получен като се следва процедурата, описана в Пример 57 от 1-(4-диетоксиметил-фенил)-4-флуоро-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триазабензок^азулен-б-он (Пример 79), до получаване на 1.11 g (88 %) бяло твърдо вещество, който бе използвано в следващия етап без допълнително пречистване: 'Н NMR (DMSO4) δ 3.55 - 3.56 (m, 2Н), 4.50 - 4.51 (m, 2Н), 7.64 (dd, 1Н, J= 2.6, 10.6 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 2.6, 8.9 Hz), 8.10 (s, 4H), 8.2 - 8.66 (m, 1H), 10.13 (s, 1H).

(b) Съединение от заглавието

4-(4-Флуоро-6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[с</)^азУ^лен-1Ил)бензалдехид (97а) (0.10 g, 0.33 mmol) бе суспендиран в 1:1 THF/MeOH (2 mL). На порции бе прибавен натриев борохидрид (0.014 g, 0.36 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 1 h при rt. Разтворителите бяха отстранени in vacuo и остатъкът пречистен чрез колонна хроматография (0 - 2 % МеОН/EtOAc) до получаване на 0.073 g (72 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 273 - 275 °C; Rf = 0.18 (5 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1655, 1609, 1470, 1319 cm*¹; *Н NMR (DMSO-t/₆) δ 3.54 3.55 (m, 2H), 4.44 - 4.46 (m, 2H), 4.60 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 5.36 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.52

114 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 2.6, 10.6 Hz), 7.75 (dd, 1H, J= 9.0 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.59 - 8.63 (m, 1H). HRMS изч. за C₁₇H₁₄N₃O₂F 311,1070 (M⁺), намерено 311,1058. Анал. (C[₇Hi₄N₃O₂F) C, H, N.

Пример 98: 4-Флуоро-1-(4-метиламинометил-фенил )-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензоГсД] азулен-6-он

Съединението от заглавието бе получено като се следва процедурата, описана в Пример 32 от алдехида 97а и метиламин (2М/МеОН) до получаване на 0.069 g (42 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 204 - 208 °C (разлагане); R_f = 0.03 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR(KBr) 1655, 1609, 1470, 1437 cm'¹; *Н NMR (DMSO-^) δ 2.30 (s, ЗН), 3.54 - 3.55 (m, 2Н), 3.75 (s, 2Н), 4.45 - 4.46 (m, 2Н), 7.52 (d, 2Н, J= 8.2 Hz), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.73 - 7.76 (m, 1H), 7.80 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 8.59 - 8.63 (m, 1H). HRMS изч. за Ci8Hi7N4OF 324,1386 (M⁺), намерено 324,1378. Анал. (Ci8H₁₇N₄OF*0.3H₂O) C, H, N.

Пример 99: 4-Флуоро-1-(4-диметиламинометил-фенил )-8,9-дихидро-7Я2,7,9а-триаза-бензоГс</1азулен-6-он

NfCHjh

115

Съединението от заглавието бе получено като се следва процедурата, описана в Пример 32, от алдехида 97а и диметиламин (2 М/МеОН) до получаване на 0.10 g (60 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 240 °C (разлагане); R_f = 0.08 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR(KBr) 1669, 1607, 1487, 1458 cm'¹; *Н NMR (DMSO-ak) δ 2.20 (s, 6Η), 3.51 (s, 2Н), 3.54 - 3.55 (m, 2Н), 4.45 - 4.47 (m, 2Н), 7.50 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.73 - 7.76 (m, 1H), 7.82 (d, 2H, 7= 8.2 Hz), 8.59 - 8.63 (m, 1H). HRMS изч. за C19H19N4OF 338,1543 (M⁺), намерено 338,1558. Анал. (CigH^N^FO^ H₂O) C, H, N. Намерено 412,2124. Анал. (C₂₅H₂₅N₅O.0.5 H₂O, 3.5 TFA) C, H, N.

Пример 100: 1-14-[(2-Етоксиетиламино)-метил]-фенил}-8.9-дихидро-7Я2,7,9 д-триаза-бензоГсбП азулен-6-он

Това съединение бе получено от алдехида в Пример 57 и 2-етоксиетиламин, като се използва процедурата, описана в Пример 32; бяло аморфно вещество (77 %): т.т. = 138 - 140 °C; R_f = 0.18 (10 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1663, 1483, 1381, 1086 cm¹; *Н NMR (DMSOU6) δ 1.10 (t, ЗН, J= 7.0 Hz), 2.65 2.69 (m, 2H), 3.38 - 3.47 (m, 4H), 3.52 - 3.53 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.45 - 4.46 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.43 - 8.47 (m, 1H). HRMS изч. за C2|H24N4O2 364,1899 (M⁺), намерено 364,1906. Анал. (C21H₂₄N₄O₂*0.2 H₂O) C, H, N.

116

Пример 101: 1 -(4-Циклопропиламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7#-2,7,9атриаза-бензоГс/1азулен-6-он

Това съединение бе получено от алдехида в Пример 57 и циклопропиламин, като се използва процедурата, описана в Пример 32; бяло аморфно вещество (71 %): т.т. = 84 °C (разлагане); R_f = 0.18 (10 % МеОН/СНОД; IR (КВг) 1655, 1481, 1381, 1308 cm’¹; *Н NMR (DMSO-Υ) δ 0.25 - 0.30 (m, 2Н), 0.33 - 0.40 (m, 2Н), 2.06 - 2.10 (m, 1Н), 3.52 - 3.52 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.44 - 4.46 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.80 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.45 (t, 1H, J= 5.6 Hz). HRMS изч. за C20H20N4O 332,1637 (M⁺), намерено 332,1644. Анал. (C20H20N4OO.4 H₂O) C, Η, Ν.

Пример 102: Г4-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензоГс/1азу-лен-1 ил)-бензиламино1-ацетонитрил

117

Това съединение бе получено от алдехида в Пример 57 и аминоацетонитрил, като се използва процедурата, описана в Пример 32; бяло твърдо вещество (25 %): т.т. - 198 - 202 °C (разлагане); Rr = 0.16 (10 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1626, 1483, 1464, 1379 cm'¹; ‘Н NMR (DMSO4) δ 3.37 - 3.39 (m, 2Н), 3.64 (s, 2Н), 3.86 (s, 2Н),

4.45 - 4.46 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J= 7.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.81 - 7.91 (m, 4H), 8.43 - 8.47 (m, 1H). HRMS изч. за C19H17N5O 331,1433 (M⁺), намерено 331,1442. Анал. (C₁₉H₁₇N₅O*0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 103: 1-(4-[(2,2,2-Трифлуоро-етиламино)-метил1-фенил)-8,9-дихидро7Я-2,7,9д-триаза-бензоГсйПазулен-6-он

Това съединение бе получено от алдехида в Пример 57 и 2,2,2трифлуороетиламин, като се използва процедурата, описана в Пример 32; бяло кристално вещество (62 %): т.т. = 221 - 223 °C; Rf = 0.08 (5 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1655, 1481, 1310, 1271 cm'¹; ‘Н NMR (DMSO-G0 δ 3.04 - 3.08 (m, 1Н), 3.17 3.28 (m, 2Н), 3.52 - 3.53 (т, 2Н), 3.89 (d, 2Н, J= 6.1 Hz), 4.45 - 4.46 (т, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 2Н, J = 8.1 Hz), 7.81 - 7.91 (т, 4Н), 8.43 - 8.47 (т, 1Н). HRMS изч. за Ci₉Hi7N₄OF₃ 374,1354 (Nf), намерено 374,1342. Анал. (Ci₉Hi7N₄OF₃) С, Н, N.

118

Пример 104: 1-(4-Проп-2-иниламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9атриаза-бензоГсаПазулен-б-он

Това съединение бе получено от алдехида в Пример 57 и пропаргиламин, като се използва процедурата, описана в Пример 32; бяло аморфно вещество (60 %): т.т. = 126 °C (разлагане); R_f = 0.08 (5 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1651, 1481, 1464 cm' '; ’Н NMR (ацетон-^) δ 2.69 - 2.71 (m, 1Н), 3.42 (d, 2Н, J= 2.4 Hz), 3.77 - 3.78 (m, 2Н), 3.98 (s, 2Н), 4.57 - 4.60 (m, 2Н), 7.36 (t, 1Н, J= 7.8 Hz), 7.58 - 7.60 (m, 3H), 7.84 7.89 (m, 3H), 7.98 (dd, 1H, J= Ί.Ί, 1.0 Hz). HRMS изч. за C₂₀Hi₈N₄O 330,1481 (M⁺), намерено 330,1472. Анал. (C₂₀Hi₈N₄O0.7 H₂O) C, H, N.

Пример 105: 1-(4-Тиоморфолин-4-илметил-фенил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9атриаза-бензоГс<Лазулен-6-он

119

Това съединение бе получено от алдехида в Пример 57 и тиоморфолин, като се използва процедурата, описана в Пример 32; мръснобяло твърдо вещество (79 %): т.т. = 266 °C (разлагане); R_f = 0.18 (5 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1661, 1601, 1483, 1381 cm'¹; 'Н NMR (DMSO-C0 δ 2.62 - 2.66 (m, 8Н), 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 3.60 (s, 2Н), 4.45 - 4.47 (т, 2Н), 7.35 (t, 1Н, /= 7.8 Hz), 7.49 (d, 2Н, /= 8.1 Hz), 7.81 - 7.90 (т, 4Н), 8.43 - 8.46 (т, 1Н). HRMS изч. за C21H22N4OS 378,1514 (М⁺), намерено 378,1521. Анал. (C2iH₂₂N₄OS*0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 106: 1-(2-р-Толил-тиазол-4-ил )-8,9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза бензо[с/1азулен-6-он

(a) 2-р-Толил-тиазол-4-карбонилхлорид:

Това съединение бе получено както общо е описано за 3-феноксибензоилхлорида в Пример 6, от 2-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-4-карбоксилна киселина до получаване на 1.0 g (количествен), жълтокафяво твърдо вещество, което бе използвано без допълнително пречистване: т.т. = 92 - 95 °C; IR (КВг) 1765, 1470, 1007 cm’¹; ’Н NMR (CDC1₃) δ 2.42 (s, ЗН), 7.28 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.41 (s, 1H).

(b) Съединение от заглавието:

Съединението бе получено както е описано в Пример 4 с 2-р-толил-тиазол-4карбонилхлорид и СН₂С1₂ като обработващ разтворител, до получаване на 0.055 g (27 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 308 - 313 °C; Rf = 0.5 (5 % МеОН/EtOAc); IR (KBr) 1653, 1487,1464 cm'¹; *H NMR (DMSO-<Z_d) δ 2.39 (s, 3H), 3.29 - 3.30 (m, 2H),

3.65 - 3.66 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 3H), 7.89 - 7.92 (m, 2H), 7.98 (d, 2H, J= 8.1 Hz),

120

8.46 - 8.48 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). HRMS изч. за C₂₀H₁₆N₄OS 360,1045 (M⁺), намерено 360,1037. Анал. (C₂₀H₁₆N₄OS«0.5 H₂O) C, H, N.

Пример 107: 1-(3-р-Толил-бензоГс1изоксазол-5-ил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9атриаза-бензоГоЛазулен-б-он

Това съединение бе получено от диамина g (Пример 2) и 3-(4-метилфенил)2,1-бензизоксазол-5-карбалдехид, като се използва процедурата, описана в Пример 19; жълто твърдо вещество (18 %): т.т. = 297 - 301 °C (разлагане); R_f = 0.13 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1653, 1464, 1310 cm'¹; ^!Н NMR (DMSO4) δ 2.43 (s, ЗН), 3.54 - 3.55 (m, 2H), 4.59 - 4.61 (m, 2H), 7.39 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.82 - 7.95 (m, 4H), 8.11 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.49 - 8.52 (m, 2H). HRMS изч. за C₂₄Hi₈N₄O₂ 394,1430 (Μ*), намерено 394,1446. Анал. (C₂₄Hi₈N₄O₂»0.5 Н₂О) С, Н, N.

Пример 108: 1-Г6-(4-Хлоро-фенилсулфанил)-пиридин-3-ил)]-8,9-дихидро-7Я2,7,9а-триаза-бензоГс<Дазулен-6-он

121

Това съединение бе получено от диамина g (Пример 2) и 6-[(4хлорофенил)сулфанил]никотиналдехид, като се използва процедурата, описана в Пример 19; жълто твърдо вещество (61 %): т.т. = 280 - 284 °C (разлагане); R_f = 0.21 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1669, 1586, 1387, 1013 cm'¹; 'Н NMR (DMSO-40 δ 3.50 - 3.51 (m, 2Η), 4.43 - 4.45 (m, 2Н), 7.21 (d, 1Н, J= 8.4 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.60 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.68 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 8.12 - 8.16 (m, 1H), 8.45 (t, 1H, J=5.7 Hz), 8.85 (d, 1H, J= 1.7 Hz). HRMS изч. за C21Ht5N4OSCl 406,0655 (M⁺), намерено 406,0651. Анал. (C2iHi₅N₄OSC1*0.2 H₂O) C, H, N.

Пример 109: 4-Г5-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензоГс</|азулен-1ил)-пиридин-2-илокси1-бензонитрил

Това съединение бе получено от диамина g (Пример 2) и 4-[(5-формил-2пиридинил)окси]бензенкарбонитрил, като се използва процедурата, описана в Пример 19; бяло твърдо вещество (95 %): т.т. = 281 - 288 °C (разлагане); R_f = 0.24 (5 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 2228, 1669, 1603, 1258 cm’¹; 'Н NMR (DMSO-^) δ 3.54 3.55 (m, 2H), 4.46 - 4.47 (m, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.86 7.91 (m, 2H), 7.95 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 8.38 - 8.41 (m, 1H), 8.46 (t, 1H, 5.7 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 12.0 Hz). HRMS изч. за С₂₂Н1₅^О₂ 381,1226 (M⁺), намерено 381,1211. Анал. (C₂₂Hi₅N₅O₂«0.2 Н₂О) С, Н, N.

122

Пример 110: Бензиламид на 6-Оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9д-триазабензоГс/1азулен-1-карбоксилна киселина

Етилов естер на 6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[с/]азу-лен-1карбоксилна киселина (Пример 74) (0.07g, 0.27 mmol) бе разтворен в 0.9mL МеОН. Към реакционната смес бе добавен бензиламин (0.74 mL, 6.75 mmol), последван от 0.0013g (10 mol %) натриев цианид. Реакционната смес бе нагрявана 3 часа до 45 °C. Разтворителите бяха отстранени in vacuo и суровото вещество подложено на флаш силикагелна хроматография, (1 % МеОН/EtOAc) до получаване на 0.08 g (92 %) бяло кристално вещество: т.т. = 247 - 250 °C; Rf = 0.32 (5 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1680, 1537, 1466, 758 cm’¹; *Н NMR (DMSO4) δ 3.58 - 3.59 (m, 2Η), 4.47 (d, 2Н, J= 6.4 Hz), 7.21 - 7.38 (m, 5H), 7.44 (t, 1H, 7.8 Hz), 7.94 - 8.01 (m, 2H), 8.43 -

8.47 (m, 1H), 9.62 (t, 1H, J = 6.5 Hz). HRMS изч. за C₁₈H₁₆N₄O₂ 320,1273 (M⁺), намерено 320,1276. Анал. (Ci₈Hi₆N₄O₂O.2 H2O) C, H, N.

Пример 111: 3-Г4-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензоГс</1азулен-1ил)-бензиламино1-пропионитрил .CN

NH

123

Това съединение бе получено от алдехида в Пример 57 и 3аминопропионитрил, като се използва процедурата, описана в Пример 32; бяло твърдо вещество (48 %): т.т. = 208 - 214 °C; R_f = 0.05 (5 % MeOH/EtOAc); IR (КВг) 1661, 1601, 1485, 1312 cm’¹; ‘Н NMR (DMSO4) δ 2.61 - 2.65 (m, 2H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 3.52 - 3.52 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.45 - 4.47 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.43 - 8.47 (m, 1H). HRMS изч. за C20H19N5O 345,1590 (M⁺), намерено 345,1586. Анал. (C20H₁₉N₅O1.6 Н₂О) С, Н, N.

Пример________112:_______1 -Трифлуорометил-8,9-дихидро-7//-2,7,9а-триазабензоГа/1азулен-6-он

Продуктът бе получен от междинно съединение g и трифлуорооцетен анхидрид, с използване на СН₂С1₂ като обработващ разтворител, до получаване на

0.26 g (18 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 277 - 281 °C (разлагане); R_f = 0.18 (75 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 1671, 1609, 1474, 1123 cm'¹; ^!Н NMR (DMSO-й) δ 3.66

3.71 (m, 2Η), 4.50 - 4.51 (m, 2Н), 7.50 (t, 1Н, J= 7.8 Hz), 8.03 - 8.09 (m, 2H), 8.53 (t,

1H, J = 5.5 Hz). HRMS изч. за CiiH8N₃OF₃ 255,0619 (M⁺), намерено 255,0610. Анал.

(CuH₈N₃OF₃*0.1 H₂O) C, H, N.

Пример 113: 1-(Морфолин-4-карбонил)-8.9-дихидро-7Я-2,7,9а-триаза бензоГаЛазулен-6-он

124

Продуктът бе получен като се следва процедурата в Пример 110, при използване на морфолин и EtOH като реакционен разтворител, до получаване на 0.056 g (33 %) мръснобяло твърдо вещество: т.т. = 271 - 274 °C (разлагане); Rf = 0.08 (5 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1657, 1462, 1219, 1111 cm’¹; 'Н NMR (DMSO-J6) δ 3.58 - 3.62 (m, 2H), 3.69 - 3.70 (m, 6H), 5.74 - 5.75 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.92 7.99 (m, 2H), 8.43 - 8.45 (m, 1H). HRMS изч. за C15H16N4O3 300,1222 (M⁺), намерено 300,1230. Анал. (C15Hi₆N₄O₃«0.4 Н₂О) С, Н, N.

Пример 114: 1-(1-Бензил-6-оксо-1,6-дихидро-пиридин-3-ил)-8,9-дихидро-7//2,7,9а-триаза-бензоГс</1азулен-6-он

(a) 1-Бензил-6-оксо-1,6-дихидро-пиридин-3-карбонилхлорид

Този киселинен хлорид бе получен, както е описано в Пример 106, от 1-бензил-6-оксо-1,6-дихидро-3-пиридинкарбоксилна киселина с количествен добив. Бялото твърдо вещество бе използвано без допълнително пречистване: IR(KBr) 1750, 1671, 1223 cm’¹.

(b) Съединение от заглавието:

Съединението бе получено, както е описано в Пример 4, от междинно съединение g и 1-бензил-6-оксо-1,6-дихидро-пиридин-3-карбонилхлорид (реакционно време = 72 h), с използване на СН₂С1₂ като обработващ разтворител; жълтокафяво твърдо вещество (36 %): т.т. = 265 - 269 °C (разлагане); R_f = 0.34 (10 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1671, 1618, 1508, 1142 cm’¹; 'Н NMR (DMSO4) δ 3.52 3.53 (m, 2Н), 4.43 - 4.44 (m, 2Н), 5.23 (s, 2Н), 6.70 (d, 1Н, J= 9.5 Hz), 7.29 - 7.40 (m, . ..

125

6H), 7.81 - 7.85 (m, 2H), 7.90 - 7.94 (m, 1H), 8.44 - 8.47 (m, 2H). HRMS изч. за C₂₂H₁₈N₄O₂ 370-,1430 (Μ), намерено 370,1430. Анал. (C₂₂Hi₈N₄O₂*0.4 Н₂О) С, Η, Ν.

Пример 115: 1-(4-Метил-пиперазин-1-карбонил)-8,9-дихидро-7Я-2,7,9атриаза-бензоГс7|азулен-6-он

Продуктът бе получен като се следва процедурата в Пример 110, при използване на 1-метил-пиперазин и EtOH като реакционен разтворител, до получаване на 0.09 g (47 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 311 - 316 °C (разлагане); R_f= 0.08 (10 % МеОН/СНС1₃); IR (КВг) 1682, 1638, 1508, 1225 cm’¹; 'Н NMR (DMSOd6) δ 2.21 (s, ЗН), 2.33 - 2.36 (m, 2Н), 2.39 - 2.42 (m, 2Н), 3.59 - 3.71 (m, 6Н), 4.35 4.45 (m, 2Н), 7.40 (t, 1Н, J= 7.8 Hz), 7.91 - 7.98 (m, 2H), 8.41 - 8.45 (m, 1H). HRMS изч. за Ci6Hi9N5O2 313,1539 (M⁺), намерено 313,1522. Анал. (Ci6Hi9N₅O₂*0.3 H₂O) C, H, N.

Пример______116:______4-Г5-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триазабензоГссАазулен-1-ил)-пиридин-2-илокси1-бензамид

109

CONHg

126

4-[5-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-1 -ил)пиридин-2-илокси]-бензонитрил (Пример 109) (0.10 д, 0.26 mmol) бе разтворен в EtOH (0.26 mL). Добавен бе 30 % Н₂О₂ (0.16 mL), последван от 3N NaHCO₃ (0.52 mL). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура цяла нощ. Разтворителите след това бяха отстранени под намалено налягане и остатъчните твърди вещества промити с вода до получаване на 0.042 g (46 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 244 - 248 °C (разлагане); R_f = 0.39 (10 % MeOH/EtOAc); IR (КВг) 1684, 1593, 1462, 1260 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 3.55 - 3.56 (m, 2H), 4.46 - 4.47 (m, 2H), 7.27 - 7.4Q (0 (m, 5H), 7.86 - 7.99 (m, 5H), 8.34 - 8.38 (m, 1 Η), 8.45 - 8.47 (m, 1 Η), 8.63 - 8.64 (m, 1H). HRMS изч. за C₂2H₁₇N₅O3 399,1331 (М⁺), намерено 399,1312. Анал. (C₂₂H₁₇N₅O₃-1.0 Н₂О)С,Н, N.

Пример 117:1 -Т рициклоГЗ.3.1.11дец-1 -ил-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензоГссПазулен-6-он

Продуктът бе получен като се следва процедурата от диамин g и

1-адамантан-карбалдехид¹, като реакционната смес се нагрява до 135 °C цяла нощ, до получаване на 0.12 g (62 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 304 306 °C; Rf = 0.21 (90 % EtOAc/хексани); IR (КВг) 2906, 1656, 1491, 1462, 1308 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 1.72 - 1.95 (m, 6Н), 2.07 - 2.14 (m, ЗН), 2.26 - 2.27 (m, 6Н), 3.58 - 3.66 (m, 2Н), 4.80 - 4.87 (m, 2Н), 7.24 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.75 -

7.83 (m, 2H), 8.34 - 8.38 (m, 1H). HRMS изч. за C₂oH₂₃N₃0 321,1841 (M⁺), намерено 321,1842. Анал. (C₂qH₂₃N₃O) C, H, N.

127

Пример 118: 1-(6-Хлоро-пиридин-3-ил)-8,9-дихидро-7Н-2.7.9а-триазабензоГссПазулен-6-он

Желаното съединение бе получено от междинно съединение g и 6-хлоро-никотиноилхлорид хидрохлорид, както е описано в Пример 6, до получаване на 0.31 g (32 %) мръснобяло твърдо вещество: т.т. >280 °C (разлагане); R_f = 0.24 (5 % МеОН/EtOAc); IR (KBr) 1650, 1466, 1399 cm’¹; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3.53 - 3.54 (m, 2H), 4.47 - 4.49 (m, 2H), 7.39 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.89 (d, 1H, J = 2.2 Hz). HRMS изч. за С^НцИдОС! 298,0621 (M⁺), намерено 298,0609. Анал. (CwHu^OCIO.I H2O)C,H,N.

Пример 119: 1-(4-Имидазол-1-ил-Фенил)-8.9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензоГссПазулен-6-он

128

Това съединение бе получено от диамина g (Пример 2) и 4-(1Нимидазол-1-ил)бензалдехид, като се използва процедурата, описана в Пример19; мръснобяло твърдо вещество (85 %): т.т. >300 °C (разлагане); R_f= 0.11 (7 % MeOH/CHCI₃); IR (КВг) 1640, 1487, 1382, 1271, 1061 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 3.54 - 3.55 (m, 2Н), 4.50 - 4.51 (m, 2Н), 7.16 (s, 1 Η), 7.35 - 7.40 (m, 1 Η), 7.87 - 7.93 (m, 5Η), 8.01 (d, 2Н, J = 8.5 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.47 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за C19H15N5O 329,1277 (M⁺), намерено 329,1265. Анал. (C19H₁₅N₅O-0.3 H₂O) C, H, N.

Пример 120: 1-Г4-(2-Хидрокси-етокси)-фенил1-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензо1ссПазулен-6-он

Съединението бе получено от диамина g и 4-(2-хидроксиетокси)бензалдехид, както е описано в Пример 19, освен че при отстраняването на разтворителя по време на обработката, остатъкът бе разтворен в СН₂С1₂/Н₂О. Водният слой бе сепариран и продуктът изкристализира при стоене. Твърдите вещества бяха филтрувани и промити с вода, и изсушени до получаване на 0.89 g (60 %) жълто влакнесто вещество: т.т. = 253 - 254 °C (разлагане); R_f = 0.01 (5 % MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1666, 1481, 1310, 1256 cm·¹; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.52 - 3.53 (m, 2H), 3.75 - 3.76 (m, 2H), 4.07 - 4.11 (m, 2H), 4.43-4.45 (m, 2H), 4.85 - 4.95 (m, 1H), 7.13 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 - 7.87 (m, 4H), 8.40 (t, 1H, J = 5.7 Hz). HRMS изч. за

129

C₁₈H₁₇N₃O₃ 323,1270 (М⁺), намерено 323,1268. Анал. (C₁₈H₁₇N₃O₃«2.0 Н₂О) С, Н, N.

Пример 121: 1-Г4-(3-Диметиламино-пропокси)-Фенил1-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензо1ссПазулен-6-он

Съединението бе получено от диамина g и 4-[3-диметиламино)пропокси]бензалдехид, както е описано в Пример 19, при използване на СНС1₃ като обработващ разтворител. Бяло аморфно вещество (49 %): т.т. = 177 - 178 °C; R_f = 0.13 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1650, 1483, 1380, 1254 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.84 - 1.93 (m, 2Н), 2.18 (s, 6Н), 2.38 2.43 (m, 2Н), 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 4.10 (t, 2Н, J = 6.4 Hz), 4.42 - 4.45 (m, 2H),

7.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.82 -

7.87 (m, 2H), 8.38 - 8.42 (m, 1H). HRMS изч. за C21H24N4O2 364,1899 (M⁺), намерено 364,1890. Анал. (θ2ΐΗ₂₄Ν₄Ο₂·0.1 Н₂О) С, Η, Ν.

Пример 122: 1-[4-(Оксо-1Х⁴-тиоморфолин-4-илметил)-фенил1-8,9д ихидро-7 Н-2,7,9а-триаза-бензоГссПаз ул ен-6-он

105

130

1-(4-Тиоморфолин-4-илметил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[ссУ]азулен-6-он (Пример 105) (0.058 g, 0.15 mmol) бе суспендиран в МеОН (3 mL) и охладен до 0 °C. Добавен бе N-хлоросукцинимид (0.021 д, 0.15 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 1 h при 0 °C, преди бавно да бъде затоплена до стайна температура. Разтворителят бе отстранен in vacuo и суровия продукт пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 3 - 10 % МеОН/СНС1₃ до получаване на 0.031 g (53 %) мръснобяло твърдо вещество: т.т. = 247 °C (разлагане); R_f = 0.18 (10 % MeOH/CHCI₃); IR (КВг) 1658, 1481, 1380, 1022 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 2.66 - 2.80 (m, 4Н), 2.86 - 2.93 (m, 4Н), 3.53 - 3.54 (m, 2Н), 3.67 (s, 2Н), 4.45 - 4.48 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.82 - 7.90 (m, 4H), 8.40 (m, 1H). HRMS изч. за C21H22N4O2S 394,1463 (M⁺), намерено 394,1463. Анал. (C2iH₂2N₄O2S*1.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 123: 1 Ч4-(2-Пиролидин-1-ил-етокси)-фенил1-8,9-дихидро-7Н2.7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

NH 1. CHjSOiCI, пир., \ кат. DMAP, 0‘С - ст. t*, 5 г 2. пиролидин, DMA

С, 12ч., 23% (2 етапа)

1-[4-(2-Хидрокси-етокси)-фенил]-8,9-дихидро-7/7-2,7,9а-триазабензо[сс(]азулен-6-он (Пример 120) (0.51 д, 1.59 mmol) бе разтворен в пиридин (16 mL) и охладен до 0 °C. На капки бе прибавен метансулфонил хлорид (0.15 mL, 1.91 mmol), последван от 0.01 g 4-диметиламинопиридин. Реакционната смес бе затоплена до rt и разбърквана 5 h. Разтворителят бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе разтворен в СНС1₃/вода и органичният слой бе сепариран, промит със солев разтвор, изсушен (MgSO₄) и

131 концентриран до получаване на 0.25 g от суровия мезилат. Една порция от мезилата (0.11 д, 0.28 mmol) бе разтворена в диметилацетамид (3 mL). Добавен бе пиролидин (0.07 mL, 0.83 mmol) и реакционната смес нагрявана до 100 °C цяла нощ. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът подложен на флаш силикагелна хроматография и елуиране с 0 - 5 % МеОН/СНС1₃, после 5 % метанолен амоняк/СНС1₃ до получаване на 0.073 g (24 % от 1-[4-(2-хидрокси-етокси)-фенил]-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сс/]азулен-6-он; Пример 120) като аморфно жълтокафяво вещество: т.т. = 172 - 175 °C; R_f = 0.18 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1627, • 1600, 1480, 1252 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.75 -1.71 (m, 4Н), 2.53 - 2.54 (m,

4Н), 2.83 (t, 2Н, J = 5.8 Hz), 3.52 - 3.53 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 4.43 -

4.45 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 - 7.87 (m, 4H), 8.41 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за C22H24N4O2 376,1899 (M⁺), намерено 376,1913. Анал. (C22H24N4O2) С, Н, N.

Пример 124: 1-Г4-(2-Диметиламино-етокси)-фенил1-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензоГссЛазулен-6-он

Като се използва процедурата за получаване на 1-[4-(2-пиролидин-1ил-етокси)-фенил]-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9а-триаза-бензо[ссУ]азулен-6юн (Пример 123), мезилатът (0.103 д, 0.26 mmol) бе обработен с диметиламин (2 М разтвор в МеОН, 1.03 mL, 2.05 mmol) в диметилацетамид (3 mL) и нагряван до 100 °C цяла нощ. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът подложен на флаш силикагелна хроматография и елуиране с 0 - 5

132 % МеОН/СНС1₃, после 5 % метанолен амоняк/СНС1з, до получаване на 0.051 g (18 % от .1-[4-(2-хидрокси-етокси)-фенил]-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9а-триазабензо[сс/]азулен-6-он; Пример 120) като аморфно бяло вещество: т.т. = 184 186 °C; R_f = 0.26 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1627, 1479, 1251, 1180 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 6Н), 2.67 (t, 2Н, J = 5.8 Hz), 3.52 - 3.53 (m, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 4.43 - 4.44 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 8.7 Hz),

7.33 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 - 7.87 (m, 4H), 8.40 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за C20H22N4O2 350,1743 (M⁺), намерено 350,1756. Анал. (C20H22N4O2) С, Н, N.

Пример 125: 1-(4-Г2-Тетрахидро-пиран-2-илокси)-етил1-фенил )-8,9Ф дихидро-7 Н-2,7,9а-триаза-бензо[ссПазулен-6-он

Продуктът бе получен от диамина g и 4-[2-(тетрахидро-пиран-2илокси)-етил]-бензалдехид [Ackerley, et al., J. Med. Chem. 38, 1608 (1995)], както е описано в Пример 19, до получаване на 0.95 g (76 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 189 - 190 °C; R_f = 0.11 (90 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1627, 1482, 1379, 1028 cm’¹; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.42 - 1.52 (m, 4H), 1.57 -1.71 (m, 2H), 2.94 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 2H), 3.60 - 3.69 (m, 2H), 3.84 - 3.92 (m, 1H), 4.43 - 4.46 (m, 2H), 4.60 - 4.61 (m, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.85 - 7.90 (m, 2H),

8.39 - 8.43 (m, 1H). HRMS изч. за C23H25N3O3 391,1896 (M⁺), намерено 391,1902. Анал. (C23H25N3O3) С, Н, N.

133

Пример 126: 1-(4-Пиридин-2-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензоГссПазулен-6-он

?(OHh

А	кат. (Ph₃P)₄Pd, NaHCO₃ DME, Н₂О	► /=\
г	ст. t - кипене под хладник, 4,5 ч., 78%	обратен 'Х /г	—сно
сно

(а) 4-Пиридин-2-ил-бензалдехид [Bold, et al., J. Med. Chem. 41, 3387(1998)]:

2-Бромопиридин (0.50 g, 3.16 mmol) бе разтворен в DME (26 mL). Добавен бе тетракис(трифенилфосфин) паладий(О) (0.11 g, 0.09 mmol) и реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 10 min. Към реакционната смес бе прибавена 4-формилборна киселина (0.55 д, 3.54 mmol), последвана от разтвор на 0.80 g NaHCO₃ в 13 mL вода. Реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за 4.5 часа. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът разтворен в EtOAc/H₂O. Органичният слой бе сепариран и промит с вода и солев разтвор, после изсушен (MgSO₄). Продуктът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 5 - 10 % EtOAc/хексани до получаване на 0.45

134 g (78 %) бяло твърдо вещество, чиито NMR данни съвпадаха с литературните: т.т. = 50-52 °C.

(Ь) Съединение от заглавието:

Продуктът бе получен като се следва процедурата, от диамина g и 4пиридин-2-ил-бензалдехид, както е описано в Пример 19, до получаване на 0.61 g (90 %) мръснобяло твърдо вещество: т.т. = 277 - 279 °C; R_f = 0.32 (10 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1647, 1466, 1431, 1302 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.56 - 3.57 (m, 2H), 4.52 - 4.54 (m, 2H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.87 - 7.97 (m, ЗН), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9 3.44 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.72 (d, 1H, J = 3.9 Hz). HRMS изч. за C₂iH₁₆N₄O

340,1324 (M⁺), намерено 340,1323. Анал. (C₂iH₁₆N₄O*0.5 H₂O) C, H, N.

Пример 127: 1-Г4-(2-Хидрокси-етил)-фенил1-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензоГссПазулен-б-он

-{4-[2-(T етрахидро-п и ран-2-и л окси )-ети л]-фен и л }-8,9-дихид ро-7 Н2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-6-он (Пример 125) (0.81 д, 2.07 mmol) бе разтворен в МеОН (21 mL). Прибавена бе 4 М HCI/диоксан (0.57 mL, 2.27 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 3 h при rt. Разтворителят бе отстранен in vacuo, а остатъкът подложен на силикагелна хроматография и елуиране с 3 % метанолен амоняк/СНС1₃, до получаване на 0.59 g (93 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 263 - 265 °C; R_f = 0.08 (5 % МеОН/EtOAc); IR (КВг) 1655, 1602, 1482, 1382 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.82 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.53 - 3.55 (m, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 2H), 4.44 - 4.46 (m, 2H), 4.67 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.2 Hz),

7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.39 - 8.43 (m, 1H). HRMS изч. за C₁₈H₁₇N₃O2 307,1321 (M⁺), намерено 307,1331. Анал. (C₁₈H₁₇N₃O₂*0.4 H₂O) С, Η, Ν.

Пример 128: 1-Г4-(2-Пиролидин-1-ил-етил)-фенил]-8,9-дихидро-7/-/-

2, 7,9а-триаза-бензоГсс(1азулен-6-он

135

Продуктът бе получен като се следва процедурата, използвана за 1-[4(2-Пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-8,9-дихидро-7/7-2,7,9а-триазабензо[сфзулен-6-он (Пример 123), от 1-[4-(2-хидрокси-етил)-фенил]-8,9дихидро-7/-/-2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-6-он (Пример 127) и пиролидин, при нагряване до 85 °C цяла нощ, до получаване на 0.13 g (49 %) жълто твърдо вещество: т.т. >201 °C (разлагане); R_f = 0.08 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1655, 1627, 1481, 1461, 1379 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.70 - 1.75 (m, 4Н), 2.49 - 2.55 (m, 4Н), 2.73 - 2.75 (m, 2Н), 2.83 - 2.88 (m, 2Н), 3.50 - 3.53 (m, 2Н), 4.44 - 4.46 (m, 2Н), 7.34 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.41 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за C22H25N4O 361,2028 (M + H), намерено 361,2037. Анал. (C₂2H₂4N₄O) C, H, N.

136

Пример 129: 1-(4-(2-Диметиламино-етил)-фенил]-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензо[ ссЛазул ен-6-он

Продуктът бе получен като се следва процедурата, използвана за 1-[4(2-Пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-8,9-дихидро-7А7-2,7,9а-триазабензо[ссУ]азулен-6-он (Пример 123) от 1-[4-(2-хидрокси-етил)-фенил]-8,9дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс0азулен-6-он (Пример 127) и метанолен диметиламин, при нагряване до 85 °C цяла нощ, до получаване на 26 % добив (2 етапа), жълто твърдо вещество: т.т. > 98 °C (разлагане): Rf = 0.08 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1653, 1479, 1381, 1307 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-de) δ 2.21 (s, 6Н), 2.50 - 2.56 (m, 2Н), 2.79 - 2.84 (m, 2Н), 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 4.44 - 4.46 (m, 2Н), 7.34 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.39 - 8.43 (m, 1H). HRMS изч. за C20H23N4O 335,1872 (Μ + H), намерено 335,1865. Анал. (C20H22N4O) С, Η, Ν.

Пример 130: 1-(4-Пиперидин-2-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9аΏΊ триаза-бензо[ссПазулен-6-он

1-(4-Пиридин-2-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сс(]азулен-6-он (Пример 126) (1.26 д, 3.72 mmol) бе разтворен в оцетна киселина (60 mL). Добавен бе платинов оксид (0.065 д). Колбата бе евакуирана, поставена във водородна атмосфера при 50 psi и разклащана в апарат на Пар цяла нощ. Катализаторът бе отфилтруван и разтворителят отстранен. Суровия продукт бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 1 - 9 % метанолен амоняк/СНС1₃ до получаване на 1.45 g (85 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 263 - 265 °C; R_f = 0.08 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1662, 1472, 1381, 840 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.34 - 1.60 (m, 4Н), 1.74 -1.81 (m, 2Н), 2.66 - 2.73 (m, 1 Η), 3.07 -

3.11 (m, 1Η), 3.52-3.53 (m, 2Н), 3.66-3.69 (m, 14),4.44-4.46 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.39 - 8.43 (m, 1H). HRMS изч. за C₂₁H₂₁N₄O 345,1715 (M-H), намерено 345,1719. Анал. (C₂iH₂₂N₄O) C, H, N.

Пример 131: 1-Г4-(Диметиламино-Л/-оксид)метил-фенил-8,9-дихидро-

7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

138

1-(4-Диметиламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сс/]азулен-6-он (Пример 58) (0.19 д, 0.60 mmol) бе разтворен в МеОН (10 mL). Добавен бе водороден пероксид (30 % разтвор във вода) и реакционната смес бе разбърквана 4 дни при rt. Разтворителите бяха отстранени in vacuo до получаване на 0.2 g суровина. От суровия продукт, 0.05 g бяха пречистени чрез препаративна HPLC с използване на MeTaSil AQ колона (10 μ С18 120А 250 X 21.2 mm), елуиране с градиент на подвижната фаза, стартирайки с 95 % вода/ацетонитрил за 4 min, като се достига после 40 % вода/ацетонитрил след 12 min и накрая 5 % вода/ацетонитрил след 15 min, до ширина от 20 минутно време на цикъл (R_t = 12.27 min, дебит = 15 mL/min), като бяха получени 0.03 g (15 %) хигроскопично вещество: IR (КВг) 1645, 1463, 1382, 1308 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-de) δ 3.03 (s, 6Н), 3.53 - 3.54 (m, 2Н), 4.41 (s, 2Н), 4.47 - 4.49 (m, 2Н), 7.36 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.86 - 7.92 (m, 4H), 8.42 - 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C₁₉H₂iN₄O2 337,1664 (M + H), намерено 337,1661. Анал. (C₁₉H₂iN₄O₂*2.0 H₂O) C, H, N.

Пример 132: 144-(1-Метил-пиперидин-2-ил)-фенил1-8,9-дихидро-7/-/139

2,7.9а-триаза-бензоГ ссПазул ен-6-он

1-(4-Пиперидин-2-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сфзулен-6-он (Пример 130) (0.31 д, 0.89 mmol) бе разтворен в МеОН (13 mL) и оцетна киселина (0.21 mL, 3.57 mmol). Добавен бе NaCNBH₃ (0.056 д, 0.89 mmol), последван от разтвор на 37 % формалдехид във вода (0.09 mL) в 5 mL МеОН. Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 1.5 часа. Разтворителите бяха отстранени in vacuo и остатъкът бе разтворен в СН₂С1₂/наситен NaHCO₃. Органичната фаза бе сепарирана, промита със солев разтвор и изсушена (MgSO₄). Разтворителят бе отстранен до получаване на 0.25 g (83 %) бяло твърдо вещество: т.т. >180 °C (разлагане); R_f = 0.21 (10 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1662, 1601, 1479, 1309 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 1.23 - 1.78 (m, 6Н), 1.94 (s, ЗН), 2.02 - 2.11 (m, 1 Η), 2.86 - 2.89 (m, 1 Η), 2.95 - 2.99 (m, 1 Η), 3.53 - 3.54 (m, 2Η),

4.45 - 4.48 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.39 - 8.43 (m, 1H). HRMS изч. за C₂₂H₂₄N₄O 360,1950 (M⁺), намерено 360,1942. Анал. (Ο₂₂Η₂₄Ν₄Ο·0.75 H₂O) С, Η, Ν.

Пример 133: 1 -Г4-(2-Метил-2/-/-тетразол-5-ил)-сЬенил1-8,9-дихидро-7/-/-

27,9а-триаза-бензоГссЛазул ен-6-он

140

Продуктът бе получен от диамина g и 4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)бензалдехид [Bold, et al., J. Mod. Chem. 41, 3387(1998)] като се използва процедурата, описана в Пример 19, до получаване на жълто-кафяво твърдо вещество (50 %): т.т. = 280 °C (разлагане); R_f = 0.29 (5 % MeOH/EtOAc); IR (КВг) 1667, 1455, 1306 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 3.55 - 3.58 (m, 2H), 4.46 (s, ЗН), 4.51 - 4.53 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.24 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.42 - 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C18H15N7O 345,1338 (M⁺), намерено 345,1340. Анал. (C18Hi₅N₇O«0.25 H₂O) C, H, N.

Пример 134: 1-(4-Пиридин-3-ил-фенил)-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9а-триаза141 бензоГссПазулен-6-он

£

DMA-NaHSOa 100 °C, 97%

(a) 4-Пиридин-З-ил-бензалдехид

Този алдехид бе получен като се използва процедурата за 4-пиридин-

2-ил-бензалдехид в Пример 126, от 3-бромопиридин и 4-формилборна киселина, до получаване на бяло кристално вещество (94 %): т.т. = 53-55 © °C; R_f = 0.08 (30 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1700, 1605, 1219 cm’¹: ¹H NMR (CDCI₃) δ 7.55 - 7.60 (m, 1 Η), 7.76 - 7.79 (m, 2H), 8.01 - 8.05 (m, 2H), 8.08 - 8.12 (m, 1 Η), 8.69 - 8.71 (m, 1 Η), 8.94 - 8.95 (m, 1 Η), 10.10 (s, 1H). LRMS 184 (Μ + Η).

(b) Съединение от заглавието:

Продуктът бе получен съгласно процедурата, описана в Пример 19, от диамина g и 4-пиридин-З-ил-бензалдехид до получаване на кремавооцветено твърдо вещество (97 %): т.т. = 284 - 286 °C; R_f = 0.16 (10 % МеОН/EtOAc); IR (KBr) 1656, 1468, 1399, 1306 cm'¹; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.55 - 3.58 (m, 2H), 4.51-4,54 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 - 7.56 (m, 1H),

7.87 - 8.02 (m, 6H), 8.17 - 8.21 (m, 1H), 8.42 - 8.46 (m, 1H), 8.62 (dd, 1H, J =

142

1.5, 4.8 Hz), 9.00 (d, 1H, J = 1.8 Hz). HRMS изч. за C₂iH₁₆N₄O 340,1324 (M⁺), намерено 340, 1313. Анал. (C₂₁H₁₆N₄O) C, H, N.

Пример 135: 1 (4-Пиридин-4-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензоГссПазулен-6-он

кат. (Ph,P)₄Pd, Na НСО, Net₃, DME, H₂O -----------_kct. t° - кипене под обратен хладник, 4,5 ч., 94%

(a) 4-Пиридин-4-ил-бензалдехид (патентна публикация WO 9919300)

2-ил-бензалдехид в Пример 126, от 4-бромопиридин хидрохлорид, триетиламин и 4-формилборна киселина, до получаване на жълто кристално вещество (51 %): т.т. = 90-91 °C; R_f = 0.08 (30 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1697, 1595, 1214, 1169, 801 cm’¹; ¹H NMR (CDCI₃) δ 7.74 (d, 2H, J =

5.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.77 - 8.78 (m, 2H),

10.11 (s, 1H). LRMS 184 (M + H).

(b) Съединение от заглавието:

Продуктът бе получен съгласно процедурата в Пример 19, от диамина g и 4-пиридин-4-ил-бензалдехид, до получаване на жълто твърдо вещество (55 %): т.т. = 370 - 372 °C (разлагане); R_f = 0.13 (10 % МеОН/EtOAc); IR (KBr)

1648, 1596, 1477, 1304 cm’¹; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.55 - 3.56 (m, 2H), 4.52 4.53 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.81 - 7.83 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 2H),

8.02 (s; 4H), 8.42 - 8.46 (m, 1H), 8.69 (d, 2H, J = 5.9 Hz). HRMS изч. за

C₂iH_ieN₄O 340,1324 (M⁺), намерено 340,1330. Анал. (C₂iH₁₆N₄O) С, Н, N.

Пример 136: 1 -[4-(2Н-Тетразол-5-ил )-фенил1-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензо[сс/]азулен-6-он

143

Като се използва процедурата, описана в Пример 19, продуктът бе получен с използване на диамина g и 4-(2Н-тетразол-5-ил)-бензалдехид [Bold, et al., J. Med. Chem. 41, 3387(1998)], до получаване на жълто твърдо вещество (46 %). Материалът бе пречистен допълнително чрез разтваряне в 10 % NaOH и нагласяне на pH до 2 с 10 % HCI. Получената утайка бе събрана до получаване на бяло твърдо вещество (19 %): т.т. >290 °C (разлагане): R_f = 0.13 (10 % МеОН/О.5 % HOAc/CHCI₃); IR (КВг) 1656, 1482, 1311, 1076 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 3.55 - 3.56 (m, 2Н), 4.52 - 4.53 (m, 2Н),

7.39 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.88 - 7.96 (m, 2H), 8.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.24 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.47 - 8.51 (m, 1H). HRMS изч. за C₁₇H₁₄N₇O 332,1260 (M + H), намерено 332,1257. Анал. (Ο₁₇ΗμΝ₇Ο·0.75 H₂O) С, Η, Ν.

144

Пример 137: 1-(4-Пиперидин-4-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензоГссПазулен-6-он

1-(4-Пиридин-4-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сфзулен-6-он (Пример 135) (0.24 д, 0.71 mmol) бе разтворен в оцетна киселина (15 mL). Добавен бе платинов оксид (0.015 д), последван от 1 капка конц. HCI. Колбата бе евакуирана и напълнена отново, във водородна атмосфера при 50 psi, в апарат на Пар цяла нощ. Добавени бяха допълнително 0.02 g от катализатора и още 2 капки HCI, и реакционната смес върната на апарата на Пар за цяла нощ. Този процес бе повтарян за общо реакционно време от 3 дни. Катализаторът бе филтруван и разтворителят отстранен. Суровината бе пречистена чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 10 МеОН/СНС1₃. След това 10 % метанолен амоняк/СНС1₃ до получаване на 0.091 g (37 %) бяло твърдо вещество: т.т. > 192 °C (разлагане); R_f = 0.08 (10 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1653, 1601, 1479, 1382 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.54 - 1.66 (m, 2Н), 1.74 - 1.78 (m, 2Н), 2.53 - 2.75 (m, 2Н), 3.06 - 3.17 (m, 2Н), 3.51 - 3.52 (m, 2Н), 4.45 - 4.46 (m, 2Н), 7.34 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 8.42 -

8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C21H22N4O 346,1794 (M⁺), намерено 346,1778. Анал. (C21H22N4OO.5 Н₂О) С, Н, N.

Пример 138: 1-МетилсулФанил-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-

145 бензоГссПазулен-6-он

Продуктът бе получен като се следва процедурата за 1-бензилсулфанил-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс1]азулен-6-он (Пример 29), като бе използван йодометан вместо бензилбромид, до получаване на бяло твърдо вещество (65 %): т.т. = 223 - 225 °C; R_f = 0.29 (3 % MeOH/CHCI₃); IR (КВг) 1659, 1468, 1355 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 2.73 (s, ЗН), 3.56 - 3.61 (m, 2Н), 4.17 - 4.18 (m, 2Н), 7.25 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.77 (m, 2H), 8.35 - 8.38 (m, 1H). HRMS изч. за CnHiiN3OS 233,0623 (M⁺), намерено 233,0613. Анал. (CnHuNaOS-O^ H2O) C, Η, Ν.

Пример 139: 1-Метансулфинил-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сс/|азулен-6-он

znCPBA, CH₂CI₂--------► ст. t°, 1ч., 85%

1-Метилсулфанил-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-6-он (Пример 138) (0.29 д, 1.25 mmol) бе разтворен в CH₂CI₂ (25 mL). Добавена бе /77-СРВА (57- 86 %, 0.25 д, 1 екв. приеман 86 %) и реакционната смес бе разбърквана 1 h при rt. Добавени бяха допълнително 0.02 д т-СРВА с допълнителни 15 min разбъркване. Разтворителят бе отстранен in vacuo и

146 остатъкът подложен на флаш силикагелна хроматография и елуиране с 1 - 3 % метанолен амоняк/СНС1₃ до получаване на 0.26 g (85 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 241 - 242 °C (разлагане); R_f = 0.24 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1645, 1596, 1467, 1358. 1081 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 3.17 (s, ЗН), 3.65 - 3.66 (m, 2Н), 4.55 - 4.85 (Ьг2Н), 7.42 - 7.48 (m, 1 Η), 7.99 8.02 (m, 2H), 8.50 (t, 1H, J = 5.5 Hz). HRMS изч. за CnHnNaOzS 249,0572 (M⁺), намерено 249,0583. Анал. (СцНцИзО^) C, Η, Ν.

Пример 140: 1 -Метан-8,9-дихидро-7Н-2,7.9а-триаза-бензо[ссПазулен-6-

1-Метансулфинил-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-6-он (Пример 139) (0.05 д, 0.20 mmol) бе частично разтворен в CH₂CI₂ (4 mL). Добавена бе т-СРВА (57 - 86 %, 0.05 д) и реакционната смес бе разбърквана 3 h при rt. Прибавени бяха допълнително 0.015 д т-СРВА и реакционната смес бе разбърквана допълнително един час.

Разтворителят бе отстранен in vacuo и продуктът пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 2 % МеОН/СНС1₃ до получаване на 0.036 g (66 %) бяло твърдо вещество: т.т. >190 °C (разлагане); R_f = 0.34 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1658, 1474, 1372, 1317 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.61 (s, ЗН), 3.66 - 3.71 (m, 2Н), 4.60 4.90 (br 2Н), 7.52 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 8.52 - 8.56 (m, 1H).

147

HRMS изч. за СцНцИзОзЗ 265,0521 (М⁺), намерено 265,0529. Анал. (CnHnNaOaSyC, Н, N.

Пример 141: 1-Г4-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-фенил1-8,9-дихидро-7/-/2,7,9а-триаза-бензо(ссПазулен-6-он

сн₃

Продуктът бе получен от 1-(4-пиперидин-4-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-6-он (Пример 137), като се следва процедурата от Пример 132, като бяло твърдо вещество (77 %): т.т. >240 °C (разлагане); R_f = 0.21 (10 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1662, 1473, 1379, 1304 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.69 -1.81 (m, 4Н), 2.00 - 2.07 (m, 2Н), 2.23 (s, ЗН), 2.53 - 2.58 (m, 1 Η), 2.89 - 2.93 (m, 2Η), 3.51 - 3.52 (m, 2Н), 4.45 © 4.47 (m, 2Н), 7.34 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 2H, J =

8.3 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.44 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за C₂₂H₂₄N₄O 360,1950 (M⁺), намерено 360,1944. Анал. (Ο₂₂Η₂₄Ν₄Ο·0.25 Н₂О) С, Η, Ν.

Пример 142: 1-(4-Пиперидин-3-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензоГсс(|азулен-6-он

148

Съединението бе получено от Пример 134 като се използва процедурата за получаване от Пример 137, до получаване на бяло твърдо вещество (71 %): т.т. >230 °C (разлагане); R_f = 0.05 (10 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1655, 1478, 1381, 1307 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ

1.48 - 1.70 (m, 4Н), 1.90 - 1.93 (m, 1 Η), 2.54 - 2.61 (m, 1 Η), 2.68 - 2.75 (m, 1 Η), 2.93 - 3.04 (m, 2Η), 3.50 - 3.51 (m, 2Н), 4.45 - 4.46 (m, 2Н), 7.34 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.42 -

8.46 (m, 1H), HRMS изч. за C21H22N4O 346,1794 (M⁺), намерено 346,1788. Анал. (C21H22N4CM.O Н₂О) С, Н, N.

Ф Пример 143: трет.-Бутилов естер на 3-Г4-(6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро2,7.9а-триаза-бензо[ссЛазулен-1-ил)-фенил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина

Съединението от Пример 142 (0.13 д, 0.37 mmol) бе суспендирано в THF (4 mL) и СН₂С1₂ (3 mL). Добавен бе триетиламин (0.062 mL, 0.45 mmol), последван от ди-трет.-бутил-дикарбонат (0.10 mL, 0.45 mmol). Реакционната смес бе разбърквана 3 h при rt и разтворителят бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 1 - 3 % МеОН/СНС1₃ до получаване на 0.15 g (51 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 202 - 203 °C; R_f = 0.21 (7 % MeOH/CHCI₃); IR (КВг) 1660, 1418, 1308, 1173 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-cf₆) δ 1.41 (s, 9Н), 1.46- 1.48 (m, 1Н), 1.69- 1.76 (m, 2Н), 1.92 - 1.95 (m, 1 Η), 2.68 - 2.82 (m, ЗН), 3.51 - 3.52 (m, 2Н), 3.96 - 4.01 (m,

149

2H), 4.46 - 4.47 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.80 7.91 (m, 4H),‘8.42 - 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C26H30N4O3 446,2318 (M⁺), намерено 446,2311. Анал. (C26H30N4O3) С, Н, N.

Пример 144: 1-Г4-(Метил-пиперидин-3-ил)-фенил1-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензо[ссПазулен-6-он

jaaawwwBMBii

Продуктът бе получен от съединението от Пример 142, като се следва процедурата в Пример 132 до получаване на бяло твърдо вещество (58 %): т.т. = 240 - 242 °C; R_f = 0.32 (10 % метанолен амоняк/ CHCI₃); IR (КВг) 1628, 1480, 1462, 1380 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.45 - 2.18 (m, 6Н), 2.24 (s, ЗН),

2.87 - 2.90 (m, ЗН), 3.45 - 3.52 (m, 2Н), 4.45 - 4.46 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Q Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.42 -

8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C22H24N4O 360,1950 (M⁺), намерено 360,1963. Анал. (C₂₂H24N₄O*0.5 Н₂О) С, Н, N.

Пример______145:______1-Бензиламино-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[ссЛазулен-6-он

150

Сулфоксидът 139 (0.10 g, 0.40 mmol) бе разтворен в бензиламин (4 mL) и нагряван 20 h до 125 °C. Разтворителят бе отстранен in vacuo и продуктът пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 1 - 5 % МеОН/СНС1₃ до получаване на 0.12 g (98 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 186 °C (разлагане): R_f = 0.11 (7 % MeOH/CHCI₃); IR (КВг) 1644, 1572, 1466, 1368 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-de) δ 3.53 - 3.56 (m, 2Н), 4.04 - 4.05 (m, 2Н), 4.59 (d, 2Н, J = 5.8 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 - 7.41 (m, 7H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 8.18 - 8.22 (m, 1H). HRMS изч. за C17H16N4O 292,1324 (M⁺), намерено 292,1315. Анал. (C17H₁₆N₄O) C, H, N.

Q Пример 146: 1-Амино-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-

Съединението от Пример 145 (0.08 g, 0.27 mmol) бе разтворено в МеОН. Добавен бе 10 % паладий върху въглен (0.08 д), последван от амониев формиат (0.09 д, 1.36 mmol). Реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник цяла нощ. Катализаторът бе отфилтруван и разтворителят отстранен in vacuo. Остатъкът бе разтворен в диоксан (2 mL) и МеОН (2 mL) и обработен с 4 М HCI/диоксан (1 mL). Разтворителите бяха отстранени in vacuo и получените твърди вещества стрити и промити с Et₂O до получаване на 0.06 g (98 %) жълто твърдо вещество: т.т. > 260 °C (разлагане): IR (КВг) 1670, 1459, 1379, 754 cm’¹: ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.58 3.61 (m, 2Н), 4.10-4.11 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 7.9, 1.0 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 7.9, 1.0 Hz), 8.50 - 8.54 (m, 1H), 8.87 (s, 2H), 13.05 (br1H). HRMS изч. за C₁₀H₁₀N₄O 202,0854 (Μ⁺), намерено 202,0853. Анал.

(C₁₀H₁₀N₄O1.5 Н₂О) С, Н, N.

151

Пример 147: 1-Г4-(1Н-Имидазол-4-ил)-фенил1-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9атриаза-бензо[ссПазулен-6-он

(а) 4-(1 Н-Имидазол-4-ил)-бензалдехид:

[4-(1Н-Имидазол-4-ил)-фенил]-метанол (0.21 д, 1.23 mmol) бе разтворен в DMSO (12 mL). Прибавена бе о-йодоксибензоена киселина (Frigerio, et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (1.03 g, 3.70 mmol) и реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 3.5 часа. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът разтворен в 4:1 CHCI3/1РгОН. Получените твърди вещества бяха отфилтрувани и филтратът промит по ред с 5 % Na₂SOs/5 % NaHCO₃ разтвор, вода и солев разтвор, изсушен (MgSO₄) и разтворителят отстранен до получаване на 0.15 g (73 %)

4-(1/7-имидазол-4-ил)-бензалдехид като жълто твърдо вещество, което бе използвано без допълнително пречистване: (DMSO-cfe) δ 7.84 - 7.79 (m, 2Н),

7.87 (d, 2Н, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.94 (s, 1H), 12.30 - 12.50 (br 1H).

(b) Съединение от заглавието:

Съгласно процедурата, използвана в Пример 19, бяха използвани 4(1Н-имидазол-4-ил)-бензалдехид и диамин g за получаване на желаното съединение като светло-жълтокафяво твърдо вещество (69 %): т.т. >198 °C (разлагане); R_f = 0.08 (10 % MeOH/CHCI₃); IR (КВг) 1647, 1473, 1381, 1309 cm'¹; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.54 - 3.55 (m, 2Н), 4.49 - 4.50 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J

152 = 7.8 Hz), 7.77 - 7.98 (m, 8H), 8.44 - 8.47 (m, 1H), 12.25 - 12.40 (br 1H). HRMS изч. за Οι₉ΗβΝ₅Ο 329,1277 (M⁺), намерено 329,1280. Анал. (Ci₉H₁₅N₅O0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 148: 1-(4-Пиролидин-2-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензоГсс/1азулен-6-он

1. HCI, THF, кипене под обратен хладник, 48 ч.

2. NaOH

3. NaCNBH,, МеОН, HCI

ч., CT. t°, 74%

(а) 3-[1-(4-Бромо-фенил)-метаноил]пиролидин-2-он:

Диизопропиламин (3.75 mL, 26.73 mmol) бе разтворен в THF (70 mL) и охладен до -78 °C. На капки бе прибавен н-бутиллитий (2.5 М/хексани, 10.69 mL, 26.73 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 15 min при тази температура. На капки бе добавен 1-(триметилсилил)-2-пиролидинон (Aldrich Chemical Co.) (4.28 mL, 25 - 67 mmol) и отново бе разбърквано 15 min при -78 °C. Добавен бе на капки етил-4-бромобензоат (5.00 д, 3.56 mL, 21.39 mmol). Реакционната смес бе оставена да се затопли до rt и бе разбърквана цяла нощ. THF бе отстранен in vacuo. Твърдите вещества бяха разтворени повторно в THF (70 mL) и 10 % НОАс (40 mL). THF отново бе отстранен и

153 заместен с вода. Продуктът бе екстрахиран в EtOAc (ЗХ). Органичните фази бяха обединени, промити с нас. NaHCO₃, вода и солев разтвор, после изсушени (MgSO₄). Продуктът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 0 - 2 % МеОН/СНС1₃ до получаване на 4.08 g (71 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 167 - 169 °C; R_f = 0.16 (2 % MeOH/CHCI₃); IR (КВг) 1699, 1587, 1397, 1273 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 2.18 - 2.28 (m, 1 Η), 2.40 - 2.51 (m, 1 Η), 3.24 - 3.30 (m, 2Η), 4.55 - 4.60 (m, 1 Η), 7.76 (d, 2Η, J = 8.7 Hz), 7.95 - 7.99 (m, ЗН). LRMS 270 (M + H).

(b) 2-(4-Бромо-фенил)-пиролидин © 3-[1-(4-Бромо-фенил)-метаноил]пиролидин-2-он (4.08 g, 15.21 mmol) бе разтворен в 6 N HCI и THF (60 mL). Реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник 2 дни. THF бе отстранен in vacuo и водният слой екстрахиран с EtOAc и сепариран. Водата бе отстранена до образуване на сироп, после направен основен с 10 % NaOH. Продуктът бе екстрахиран в Et₂O, изсушен (MgSO₄) и концентриран до получаване на суровия пиролин. Той бе разтворен в МеОН (50 mL). Добавен бе индикатор бромокрезол зелено в минимално количество, последван от NaCNBH₃ (1.01 g, 15.37 mmol). Добавена бе 2 Μ HCI/MeOH, получена от конц. HCI и МеОН, колкото е необходимо за поддържане на жълт цвят (прибл. 10 mL) и © реакционната смес бе разбърквана 3.5 h при rt. На капки бяха прибавени mL конц. HCI. Когато отделянето на газ затихна, разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът разтворен във вода. Водата бе промита с Et₂O и направена основна до pH = 11 с 50 % NaOH. Продуктът бе екстрахиран в Et₂O, който последователно бе промит с вода и солев разтвор, изсушен (MgSO₄) и концентриран до получаване на 2.54 g (74 %) масло: R_f = 0.16 (5 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1485, 1404, 1103, 1070, 1011 cm’¹; ¹Н NMR (Benzene-d₆) δ 1.23 - 1.49 (m, 2Н), 1.55 - 1.60 (m, 1 Η), 1.70 -1.81 (m, 1 Η), 2.55 - 2.64 (m, 1 Η), 2.84 - 2.91 (m, 1 Η), 3.59 - 3.64 (m, 1 Η), 7.03 (d, 2Η, J = 8.3 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz). LRMS 226,228 (M + H).

154 (c) трет.-Бутилов естер на 2-(4-бромо-фенил)-пиролидин-1карбоксилна киселина

2-(4-Бромо-фенил)-пиролидин (0.49д, 1.77 mmol) бе разтворен в THF (9 mL). Добавен бе триетиламин (0.30 mL, 2.12 mmol), последван от ди-трет.бутилдикарбонат (0.49 mL, 2.12 mmol). Реакционната смес бе разбърквана 1 h при rt и разтворителят бе отстранен in vacuo. Продуктът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 3 - 5 % EtOAc/хексани до получаване на 0.53 g (93 %) прозрачно масло: Rf = 0.18 (10 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1703, 1487, 1400, 1167, 1117 cm-1; ¹H NMR (CDCI₃) © главен ротамер δ 1.58 (s, 9Η), 1.72 - 1.92 (m, ЗН), 2.28 - 2.34 (m, 1Н), 3.58 -

3.60 (m, 2Н), 4.72 (m, 1 Η), 7.04 (d, 2Η, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.3 Hz). LRMS 350 (M⁺Na).

(d) трет.-Бутилов естер на 2-(4-формил-фенил)-пиролидин-1-карбоксилна киселина трет.-Бутилов естер на 2-(4-бромо-фенил)-пиролидин-1-карбоксилна киселина (0.43 д, 1.34 mmol) бе разтворен в THF (4 mL) и охладен до -78 °C. На капки бе прибавен н-бутиллитий (2.5 М/хексани, 0.62 mL, 1.6 mmol). Реакционната смес бе разбърквана 1 h при -78 °C, после на капки бе прибавен DMF (0.13 mL, 1.6 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при © -78 °C допълнително един час. Добавен бе нас. NaHCO₃ (5 mL) и реакционната смес беше затоплена до 0 °C. Реакционната смес бе излята в EtOAc/вода. Органичната фаза бе сепарирана и промита със солев разтвор, изсушена (MgSO₄) и концентрирана. Продуктът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 5 - 15 % EtOAc/хексани до получаване на 0.18д (50 %) прозрачно масло: R_f = 0.13 (20 % EtOAc/хексани); IR (KBr) 1696, 1607, 1393, 1165, 1113 cm-¹; ¹H NMR (CDCI₃) δ главен ротамер 1.58 (s, 9Н), 1.78 - 1.92 (m, ЗН), 2.35 - 2.37 (m, 1 Η), 3.60 - 3.66 (m, 2Η), 4.82 - 4.84 (m, 1 Η), 7.34 (d, 2Η, J = 8.2 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.99 (s, 1H). LRMS 220 (M-C₄H₉+H).

(e) Съединение от заглавието

155

Като се използва метода описан в Пример 19, бяха кондензирани трет.-бутилов естер на 2-(4-формил-фенил)-пиролидин-1-карбоксилна киселина (0.16 д, 0.59 mmol) и диамин g (0.11 g, 0.61 mmol). След това суровият продукт бе разтворен в диоксан (8 mL) и обработен с 4 М HCI/диоксан (4 mL). Реакционната смес бе разбърквана 3 h при rt, при което се появи смолисто вещество, което ръчно бе разтрошено до образуване на бели твърди вещества. Разтворителят бе отстранен и остатъчните твърди вещества обработени с метанолен амоняк. Продуктът после бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 3 - 5 % МеОН/СНС1₃, след това 5 % метанолен амоняк/СНС1₃ до получаване на 0.14 g (76 %) бяло твърдо вещество: т.т. = 220 - 223 °C (разлагане); R_f = 0.11 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1662, 1472, 1304, 741 cm-1; ¹Н NMR (DMSO-cf₆) δ 1.48 -1.57 (т, 1Н), 1.72 - 1.83 (т, 2Н), 2.12 - 2.23 (т, 1Н), 2.88 - 2.96 (т, 1Н), 3.00 3.07 (т, 1Н). 3.51 - 3.52 (т, 2Н), 4.11 - 4.16 (т, 1Н), 4.45 - 4.46 (т, 2Н), 7.34 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.42 - 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C₂₀H₁₈N₄O 330,1481 (M-2H), намерено 330,1480. Анал. (C₂₀H₂₀N₄O) C, H, N.

Пример 149: 1-14-(1-Метил-пиролидин-2-ил )-Фенил1-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

Продуктът бе получен от 1-(4-пиролидин-2-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-6-он (Пример 148), като се следва

156 процедурата, използвана в Пример 132, до получаване на бяло твърдо вещество (78 %): т.т. = 235 - 238 °C (разлагане); IR (КВг) 2780, 1472, 1278 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 1.61 -1.70 (m, 1 Η), 1.76 - 1.90 (m, 2Η), 2.13 (s, ЗН), 2.17 - 2.29 (m, 2Н), 3.18 - 3.29 (m, 2Н), 3.52 - 3.53 (m, 2Н), 4.45 - 4.46 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.81 - 7.90 (m, 4H), 8.42 - 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C21H22N4O 346,1794 (M⁺), намерено 346,1796. Анал. (Ο2ιΗ₂₂Ν₄Ο·0.3 H₂O) С, Η, Ν.

Пример 150: 1-Г4-(1-Циклопропилметил-пиперидин-2-ил)-фенил1-8,9дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[ссПазулен-6-он

Продуктът бе получен като се следва процедурата от Пример 132, при използване на 1 -(4-пиперидин-2-ил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сс/]азулен-6-он (Пример 130) (0.06 д, 0.19 mmol) и циклопропанкарбоксалдехид (0.11 mL, 1.53 mmol) вместо формалдехид, до получаването на 0.054 g (71 %) след силикагелна хроматография (0-1.5 % МеОН/СНС1₃, последван от 3 % метанолен амоняк/СНС1₃), бяло твърдо вещество: >150 °C (разлагане); Rf = 0.26 (5 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1656, 1479, 1380, 1308 cm-1; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ (-0.15)-(-0.10) (т, 2Н), 0.31 -0.42 (т, 2Н), 0.78- 0.85 (т, 1Н), 1.32 - 1.80 (т, 7Н), 2.11 -2.19 (т, 1Н), 2.26 - 2.33 (т, 1Н), 3.15 - 3.17 (т, 1Н), 3.36 - 3.37 (т, 1Н), 3.52 - 3.52 (т, 2Н), 4.46 - 4.48 (т, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.50 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 8.44 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HRMS изч. за

157

C25H28N4O 400,2263 (М⁺), намерено 400,2256. Анал. (C25H28N4OO.25 Н₂О) С,

Н, N.

Пример 151: 1-(4-Изопропил-пиперидин-2-ил)-фенил-8,9-дихидро-7Н-

2, 7,9а-триаза-бензоГ ссЛазулен-6-он

Подобно на условията, използвани за получаване на Пример 132, 1-(4пиперидин-2-ил-фенил)-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-6-он (Пример 130) 0.077 д, 0.22 mmol) бе разтворен в МеОН (4 mL), оцетна киселина (0.05 mL) и ацетон (1 mL). Добавен бе натриев цианоборохидрид (0.044 д) и реакционната смес бе разбърквана при стайна температура цяла нощ. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът разтворен в СН₂С1₂/нас. NaHCO₃. Органичният слой бе сепариран, промит с вода и солев разтвор, изсушен (MgSO₄) и концентриран. Продуктът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 1 % метанолен амоняк/ СНС1₃ до получаване на 0.26 g (30%) бяло твърдо вещество: т.т. > 260 °C (разлагане); Rf = 0.34 (7 % метанолен амоняк/СНС1₃); IR (КВг) 1661, 1478, 1382, 1308 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (d, ЗН, J = 6.3 Hz), 0.96 (d, ЗН, J = 6.7 Hz), 1.29 - 1.52 (m, 3H), 1.64 - 1.72 (m, 3H), 2.13 - 2.20 (m, 1H), 2.69 - 2.76 (m, 1H), 2.92 - 2.96 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 3.52 - 3.53 (m, 2H), 4.46 - 4.47 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.80 - 7.89 (m, 4H), 8.42 - 8.46 (m, 1H). HRMS изч. за C24H28N4O 388,2263 (M⁺), намерено 388,2253. Анал. (C24H28N4OO.7 Н2О) С, Н, N.

Пример 152: 1-[4-(1Н-Имидазол-2-ил)-фенил1-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а158 триаза-бензокхЯазулен-б-он

1ч.,65%

АсОН., кипене под обратен хладник

(a) 4-(1Н-Имидазол-2-ил)-бензоилхлорид хидрохлорид:

4-(1/-/-Имидазол-2-ил)-бензоена киселина [J. Med. Chem. 30, 1342 (1987)] (0.69 g, 3.70 mmol) бе суспендиран в CH₂CI₂ (20 mL). Добавен бе оксалилхлорид (0.39 mL, 4.44 mmol), последван от една капка DMF. Реакционната смес бе разбърквана цяла нощ при rt. Разтворителят бе отстранен до получаване на 0.94 g (количествен) от киселинния хлорид, който бе използван без пречистване.

(b) 4-( 1 Н-Имидазол-2-ил)-М-(5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-бензо[е][1,4]диазепин-9-ил)-бензамид

Разтворителят бе отстранен до получаване на 0.94 g (количествен) от киселинния хлорид. Диаминът g (0.60 g, 3.40 mmol) бе разтворен в пиридин

159 (35 mL). Прибавен бе киселинният хлорид (0.91 д, 3.74 mmol) и реакционната смес бе разбърквана цяла нощ, при което от разтвора се утаиха твърди вещества. Пиридинът бе отстранен in vacuo. Твърдите вещества бяха поети в 4:1 СНС1з/|-РгОН и вода, но не се разтвориха в който и да е от тях. После те бяха филтрувани и промити с вода до получаване на 0.56 g (47 %) 4-(1/-/-имидазол-2-ил)-М-(5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-9-ил)-бензамид: ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.48 - 2.50 (m, 2Н), 3.41 - 3.42 (m, 2Н), 5.57 - 5.59 (m, 1 Η), 6.63 (t, 1 Η, J = 7.7 Hz), 7.18 - 7.20 (m, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 8.03 - 8.10 (m, 5H), 9.65 (s, 1H), 12.70 Φ 13.00 (br 1H). LRMS 348 (M + H).

(c) Съединение от заглавието:

4-(1 Н-Имидазол-2-ил)-Н-(5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Нбензо[е][1,4]диазепин-9-ил)-бензамид (0.53 д, 1.52 mmol) бе подложен на кипене под обратен хладник в оцетна киселина (15 mL) за 1 h. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът разтворен в 4 : 1 CHCljj/i-PrOH и нас. NaHCO₃. pH бе нагласено до 6.5 и органичната фаза сепарирана. Тя бе промита с вода и солев разтвор, изсушена (MgSO₄) и концентрирана. Продуктът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с 3 - 15 % МеОН/СНС1₃ до получаване на 0.32 g ф (65 %) златисто-оранжево кристално вещество: т.т. >325 °C; R_f = 0.16 (10 %

MeOH/CHCI₃); IR (КВг) 1664, 1479, 1108 cm’¹; Ή NMR (DMSO-d₆) δ 3.54 - 3.55 (m, 2H), 4.51 - 4.52 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.33 (s, 1 Η), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz),

7.87 (dd, 1H, J = 7.8, 1.1 Hz), 7.91 (dd, 1H, J= 7.8, 1.1 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.45 - 8.49 (m, 1H), 12.71 (s, 1H). HRMS изч. за C₁₉H₁₅N₅O 329,1277 (M⁺), намерено 329,1291. Анал. (0₁₉Ηΐ5Ν₅0·0.6Η2θ·0.2 MeOH)C, Η, Ν.

Пример 153: Амид на 6-(4-Флуоро-фенил)-1-оксо-1.2.3,4-тетрахидро-

Г1,41диазепиноГ6,7,1-/7/1индол-7-карботиова киселина

160

През разтвор на съединението от Пример 91 (0.5 mmol, 0.153 g) в Et₃N (1 ml) и пиридин (2.4 ml), бе барботиран H₂S газ при 0 °C за 1 h, в затворена тръба. Тръбата след това бе херметизирана, оставена да се затопли до rt и разбърквана 4 дни. За отстраняване на H₂S през тъмнозеления разтвор бе барботиран аргон газ. Реакционната смес бе разредена с EtOAc и промита с 2 N HCI и после с Н₂О. Органичният слой бе изсушен над безводен MgSO₄ и концентриран до получаване на жълто твърдо вещество, което бе пречистено чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 3 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.107 g (63 %) жълто твърдо вещество: ¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 3.47 (br s, 2H), 4.01 - 4.11 (m, 2H), 7.27 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.37 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.63 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H); HRMS изч. за C18H14N3OSF (M⁺) 339,084162, намерено (M⁺) 339,0833; т.т. 238 - 240 °C; Анал. (C18H₁₄N₃OSF*0.3 Η₂Ο·0.3 МеОН) C, Η, Ν.

Пример 154: Метилов естер на 6-(4-флуоро-фенил)-1-оксо-1,2,3,4-

161 тетрахидро-[1,41диазепиноГ6,7,1-Ь/1индол-7-карбоксимидотиова киселина

Към разтвор на съединението 152 (0.354 mmol, 0.120 g) в 50 mL THF при rt, бе прибавен йодометан (3.218 mmol, 0.2 ml). Реакционната смес бе разбърквана 18 h при rt. Разтворителят бе отстранен до получаване на жълто твърдо вещество (0.130 д), което бе използвано без допълнително пречистване: ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.63 (s, ЗН), 3.51 (br s, 2H), 4.01 - 4.05 (m, 2H), 7.42 - 7.53 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.57 (t, 1H, J = 6.0 Hz).

Пример 155: 6-(4-Флуоро-фенил )-М-хидрокси-1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-И ,41диазепиноГ6,7,1 -/1/1индол-7-карбоксимидин

Към разтвор на съединението 154 (0.142 mmol, 0.05 g) в 5 mL пиридин при rt бе прибавен хидроксиламин хидрохлорид (0.852 mmol, 0.059 g). Реакционната смес бе разбърквана 15 min при rt. При завършване на реакцията (както бе показано с TLC), разтворителят бе отстранен до

Mi

162 получаване на масло, което бе пречистено чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 5 % МеОН в СНС1з първоначално, последван от 2 - 10 % MeOH/NH₃ в СНС1₃ до получаване на 0.025 g (52 %) бледожълто твърдо вещество: т.т. = 257 - 259 °C; ¹Н NMR (DMSO-de) δ 3.45 - 3.47 (m, 2Н), 4.10 - 4.12 (m, 2Н), 5.41 (br s, 2H), 7.23 (t, 1 Η, J = 6.0 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.39 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H); HRMS изч. за C18H15N4O2F (M⁺) 338,1179, намерено (M⁺) 338,1182; Анал. (C18H₁₅N₄O₂F.0.5 H₂O) C, H, N.

Пример 156: 7-Формил-6-(4-флуорофенил)-1-оксо-3.4-дихидро-И ,41диазепиноГ6,7,1-ЬЛиндол амидразон хидрохлорид

Към разтвор на съединението 154 (0.139 mmol, 0.049 g) в 25 ml ацетонитрил при rt бе прибавен безводен хидразин (2.92 mmol, 0.092 ml). Реакционната смес бе разбърквана 48 h при rt. При завършване на реакцията (както бе показано с TLC), разтворителят бе отстранен до получаване на масло, което бе пречистено чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 10 % МеОН в СНС1₃първоначално, последван от 2 - 10 % MeOH/NH₃ в СНС1₃, до получаване на 0.028 g (64 %) бяло кристално вещество. Това вещество бе разтворено в МеОН, наситено с HCI газ и разбърквано 30 min при rt. Добавен бе диетилов етер към разтвора и разтворителят после бе изпарен до получаване на оранжево твърдо вещество (9 mg): т.т. = 272 - 274 °C; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ

163

3.58 (br s, 2H), 4.22 - 4.23 (m, 2H), 5.18 (br s, 2H), 7.37 - 7.46 (m, 3H), 7.54 -

7.58 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.55 (t, 1H, J =

6.0 Hz), 8.79 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 10.60 (br s, 1H); HRMS изч. за C₁₈H₁₆N₅OF (M⁺) 337,1339, намерено (M⁺) 337,1326.

Пример 157: 6-(4-Флуоро-фенил )-7-(1 -хидрокси-етил)-3.4-дихидро-2НГ1,41диазепиноГ6,7,1 -Ь/1индол-1 -он

Към разтвор на съединението от Пример 89 (0.487 mmol, 0.150 g) в 100 mL THF при -78 °C бе добавен 1.5 М метиллитий (4.87 mmol, 3.25 ml). Реакционната смес бе затоплена до rt и разбърквана 5 min. Сместа бе излята във Н₂О и екстрахирана с EtOAc няколко пъти. Обединените органични екстракти бяха изсушени над безводен MgSO₄ и концентрирани до получаване на бледожълто твърдо вещество (0.149 д, 94 %), което бе използвано без допълнително пречистване: т.т. = 220 - 222 °C; ¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 1.47 (d, ЗН, J = 6.0 Hz), 3.45 (br s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 4.74 - 4.77 (m, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 9.0 Hz),

7.51 - 7.55 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.31 (t, 1H, J = 6.0 Hz); HRMS изч. за C₁₉H₁₇N₂O₂F (M⁺) 324,1274,намерено (M⁺) 324,1260; Анал. за (C₁₉H₁₇N₂O₂F«0.1 H₂O) C, H, N.

Пример 158: 6-(4-Флуоро-фенил)-7-(1-хидроксиимино-етил-3,4- дихидро-2/-/-[1,41диазепино[6,7,1-Ь/1индол-1-он

164

Продуктът бе получен от съединението от Пример 93, като се използва процедурата за получаване от Пример 90, с 60 % добив, като бяло твърдо вещество: т.т. = 248 - 250 °C; ¹Н NMR (DMSO-cf₆) δ 1.70 (s, ЗН), 3.49 (br s, 2H), 4.07 - 4.09 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.37 (t, 2H, J = 9.0 Hz),

7.51 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.37 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 10.93 (s, 1H); HRMS изч. за C₁₉H₁₆N₃O₂F (M⁺) 337,1226, намерено (M⁺) 337,1230; Анал. за (C₁₉H₁₆N₃O₂F.0.1 H₂O)C, H, N.

Пример 159: 7-Г(Е)-3-Диметиламино-аланоил1-6-(4-флуоро-фенил)-3,4дихидро-2Н-И,41диазепино[6.7,1-/1/1индол-1-он

Към разтвор на метил кетона (0.217 mmol, 0.070 g) в DMF (1 mL) при rt бе прибавен Ν,Ν'-диметилформамид диметил ацетал (13.88 mmol, 2 mL). Реакционната смес бе разбърквана 18 h при 110 - 120 °C. При завършване на реакцията, както бе показано с TLC, разтворителят бе отстранен in vacuo

165 до получаване на 0.101 g (количествен добив) оранжево твърдо вещество, което бе използвано без допълнително пречистване: ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.30 (s, 6Н), 3.50 (br s, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.61 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.35 - 7.43 (m, 3H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.37 - 8.43 (m, 2H); LC/MS (M⁺ + H) 378.

Пример 160: 6-(4-Флvopo-фенил)-7-(2/-/-пиразол-3-ил)-3,4-дихидро-2/-/Г1,4]диазепино[6.7,1 -/7/1индол-1 -он

Към разтвор на 7-[(Е)-3-Диметиламино-аланоил]-6-(4-флуоро-фенил)3,4-дихидро-2Н-[1,4]диазепино[6,7,1-/и]индол-1-он (Пример 159) (0.257 mmol, 0.097 g) в 10 mL THF при rt, бе прибавен хидразин монохидрат (5.14 mmol, 0.26 mL). Реакционната смес бе разбърквана 42 h. Реакционната смес бе изпарена до сухо. Остатъкът бе поет в 2 N HCI и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Обединените органични слоеве бяха изсушени над безводен MgSO₄ и концентрирани до получаване на жълто масло, което бе пречистено чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 3 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.020 g (23 %) жълто твърдо вещество: т.т. = 173 - 175 °C; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 3.45 - 3.52 (m, 2Н), 4.03 4.08 (m, 2Н), 5.64 (br s, 1 Η), 7.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.38 - 7.55 (m, 3H), 7.88 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.36 - 8.43 (m, 2H), 12.67 (br s, 1H); HRMS изч. за СгоН^ИдОР (M⁺) 346,1221, намерено (М⁺) 346,1225; Анал. за (C2oH15N₄OF*1.0 МеОН) С, Н, N.

166

Пример 161: Метилов естер на (Е)-5-метил-6-(5-оксо-2,3,4.5тетрахидро-1Н-бензоГе1И.41диазепин-9-ил)-хекс-5-енова киселина

(а) Метилов естер на 6-(5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Нбензо[е][1,4]диазепин-9-ил)-хекс-5-инова киселина

Към разтвор на междинното съединение η (Пример 33) (9.72 mmol, 2.80 g) в 30 mL DMF и 30 mL диетиламин, бе прибавен тетракис(трифенилфосфин) паладий(О) (0.194 mmol, 0.224 g) трифенил-фосфин (0.0972 mmol, 0.025 g), метил-5-хексиноат (36.94 mmol, 4.66 g) и Cui (0.194 mmol, 0.037 g) при rt. Реакционната смес бе разбърквана при температура на околната среда 19 h. При завършване на реакцията, както бе показано с TLC, разтворителят бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе поет във Н₂О и екстрахиран с EtOAc няколко пъти. Обединените органични екстракти бяха изсушени над безводен MgSO₄ и концентрирани до получаване на червеникавокафяво масло, което бе пречистено чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 5 % МеОН в EtOAc до получаване на 2.51 g (90 %) жълто твърдо вещество: т.т. = 74 - 76 °C: ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.78 - 1.87 (m, 2Н), 2.43 - 2.54 (m, 4Н), 3.24 - 3.28 (m, 2Н),

3.48 - 3.52 (m, 2Н), 3.59 (s, ЗН), 6.01 (br s, 1 Η), 6.54 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.29 (d,

167

1H, J = 9.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.04 (t, 1H, J = 6.0 Hz); HRMS изч. за C₁₆H₁₈N₂O₃ (M⁺) 286,1317, намерено (M⁺) 286,1318.

(b) Съединение от заглавието

Към разтвор на метилов естер на 6-(5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Нбензо[е][1,4]диазепин-9-ил)-хекс-5-инова киселина (8.36 mmol, 2.39 g) в 50 mL CH₃CN бе прибавен паладиев хлорид (0.418 mmol, 0.074 g). Реакционната смес бе нагрявана 2.5 h при 70 - 80 °C. Разтворителят бе отстранен и остатъкът бе пречистен чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 5 % МеОН в ЕЮАс до получаване на 2.11 g (88 %) жълто твърдо вещество: т.т. = 175 - 176 °C; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 1.86 - 1.98 (m, 2Н), 2.43 (t, 2Н, J = 6.0 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.52 - 3.54 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.21 (br s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.07 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz); HRMS изч. за C16H18N2O3 (M⁺) 286,1317, намерено (M⁺) 286,1310; Анал. (C16H₁₈N₂O₃*0.25 H₂O)C, H, N.

Пример_______162:_______(Е)-5-Метил-6-(5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1/7бензо1е!11,41диазепин-9-ил)-хекс-5-енова киселина

Калиев карбонат (43.32 mmol, 5.987 g) бе прибавен към разтвор на съединението от Пример 161 (7.22 mmol, 2.066 g) в 200 mL МеОН (внимателно нагряван със сешуар, за да се получи в разтвор) и 100 mL Н₂О.

Реакционната смес бе разбърквана 24 h при rt. МеОН бе отстранен in vacuo, а остатъкът бе поет във Н₂О и екстрахиран с EtOAc. Водният слой бе

168 направен киселинен (pH 0 - 1) с използване на 2 N HCI, когато продуктът се утаи от разтвора като бяло твърдо вещество. Твърдото вещество бе филтрувано, промито с Н₂О и изсушено (1.878 д, 96 %). Продуктът бе използван без допълнително пречистване: т.т. = 257 - 259 °C; ¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 1.83 - 1.93 (m, 2Н), 2.33 (t, 2Н, J = 6.0 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz),

3.52 - 3.56 (m, 2H), 4.22 (br s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.07 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 11.98 (br s, 1H); HRMS изч. за C₁₅H₁₆N₂O₃ (M⁺) 272,1161, намерено (M⁺) 272,1151.

Пример 163: 7-(1 -Хидрокси-етил)-3,4-дихидро-2/7-[1,41диазепино[6,7,1/7/1ИНДОЛ-1-ОН

Като се следва процедурата за получаване на съединението от Пример 157, продуктът бе синтезиран от 1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро[1,4]диазепино[6,7,1-/7/]индол-7-карбалдехид оксим (Пример 45) с 69 % добив. Жълто твърдо вещество: т.т. = 295 - 297 °C; ¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 1.47 (d, ЗН, J = 6.0 Hz), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 4.29 - 4.31 (m, 2H), 4.95 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.97-5.03 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, 7 = 6.0 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.25 (t, 1H, J = 6.0 Hz); HRMS изч. за C13H14N2O2 (M⁺) 231,1134, намерено (M⁺) 231,1143; Анал. (C13H₁₄N₂O₂)C, H, N.

169

Пример 164: 7-Ацетил-3,4-дихидро-2Н-П .41диазепиноГ6,7,1-/?/]индол-1-

163

Към разтвор на 7-(1-хидрокси-етил)-3,4-дихидро-2Н-[1,4]диазепино[6,7,1-/7/]индол-1-он (Пример 163) (0.739 mmol, 0.170 g) в DMSO (8 mL) при rt, бе прибавена о-йодоксибензоена киселина (Frigerio, et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (2.217 mmol, 0.621 g). Реакционната смес бе разбърквана 2.5 h при rt. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът бе поет в EtOAc и промит с 5 % Na₂S₂O₃ / 5 % NaHCO₃, Н₂О и солев разтвор. Органичният слой бе изсушен над безводен MgSO₄ и концентриран до получаване на оранжево твърдо вещество. Веществото бе пречистено чрез флаш силикагелна хроматография и елуиране с градиент от 0 - 5 % МеОН в СНС1₃ до получаване на 0.094 g (75 %) бледорозово твърдо вещество: т.т. = 285 - 287 °C; ¹Н NMR (DMSO-ds) δ 2.42 (s, ЗН), 3.56 - 3.61 (m, 2Н), 4.44 (br s, 2H), 7.32 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.40 - 8.44 (m, 3H); HRMS изч. за Ci3H12N2O2 (M⁺) 228,0899; намерено (M⁺) 228,0890; Анал. (C13H₁₂N₂O₂) C, H, N.

Пример 165: 7-(1-Хидроксиимино-етил)-3,4-дихидро-2Н-[1,41диазе170 пино[6,7,1-Ь/1индол-1-он

Продуктът бе получен от Пример 164 като се използва процедурата за получаване в Пример 90, с 68 % добив, като бледожълто твърдо вещество: т.т. = 238 - 240 °C; ¹Н NMR (DMSO-de) δ 2.16 (s, ЗН), 3.56 (br s, 2H), 4.36 (br s, 2H), 7.19 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.33 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 10.67 (s, 1H); HRMS изч. за C13H13N3O2 (M⁺) 243,1008; намерено (M⁺) 243,0997; Анал. (C13H₁₃N₃O₂) C, H, N.

Пример 166: 7-(1-Хидрокси-1-фенил-метил )-3,4-дихидро-2Н[ 1,41диазепиноГ6,7,1 -Ь/1индол-1 -он

Като се следва процедурата за получаване в Пример 157 и се замества метиллития с фениллитий, продуктът бе синтезиран от 1-оксо1,2,3,4-тетрахидро-[1,4]диазепино[6,7,1 -Л/]индол-7-карбалдехид оксим (Пример 45) със 74 % добив, като жълто твърдо вещество, т.т. = 178 - 180 °C; ¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 3.51 - 3.52 (m, 2Н), 4.28 - 4.29 (m, 2Н), 5.70 (d, 1Н, J = 6.0 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 6.0Hz), 7.14 (s, 1H), 7.17 7.22 (m, 1 Η), 7.30 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J =

6.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz); HRMS изч. за

C₁₈H₁₆N₂O₂ (M⁺) 292,1212, намерено (M⁺) 292,1202; Анал. (C₁₈H₁₆N₂O₂»0.25

H₂O) C, H, N.

Пример 167: 7-(1 -Бензоил )-3,4-дихидро-2Н-[1,41диазепиноГ6,7,1ИПиндол-1-он

171

Като се следва процедурата за получаване в Пример 164, продуктът бе синтезиран от съединението от Пример 166 с 80 % добив, като бледожълто твърдо вещество, т.т. = 229 - 230 °C; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 3.58 3.61 (m, 2Н), 4.47 (br s, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.52 - 7.65 (m, 3H), 7.79 7.82 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.44 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 6.0 Hz); HRMS изч. за C18H14N2O2 (M⁺) 290,1055, намерено (M⁺) 290,1042; Анал. (C18H₁₄N₂O₂) C, H, N.

Пример 168: 7-(1-Хидроксиимино-1-фенил-метил)-3,4-дихидро-2Н[1,41диазепино[6,7,1 -/7/1индол-1 -он

Продуктът бе получен от съединението от Пример 167 като се използва процедурата за получаване в Пример 90, със 76 % добив, като бледожълто твърдо вещество: т.т. = 263 - 265 °C; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.51 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 4.45 (br s, 2H), 6.97 - 7.04 (m, 3H),

7.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.34 - 7.46 (m, 10H), 7.82 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.89 - 7.93 (m, 2H), 8.31 - 8.36 (m, 3H), 10.74 (s, 1H), 11.37 (s, 1H); HRMS изч. за

Ci₈H₁₅N₃O₂ (M⁺) 305,1164, намерено (M⁺) 305,1177; Анал.

(C₁₈H₁₅N₂O₂«0.1 H₂O)C, Η, Ν.

Пример 169: 4-(9-Флуоро-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-И,41диазепиноГ6,7,1 -/?/1индол-6-ил)-бензалдехид

172

Това съединение бе получено като се използва процедурата, описана в Примери 33 и 81, и се излиза от 4-флуоро-2-йодоанилин (Beugelmans, et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1995, 132, 306).

(а) 3-(4-Флуоро-2-йодо-фениламино)-пропионова киселина:

173 бледомораво твърдо вещество (67 %); т.т. = 163 - 165 °C; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.50 - 2.54 (m, 2Н), 3.27 - 3.33 (m, 2Н), 4.72 (t, 1Н, J = 6.0 Hz),

6.61 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H, J = 9.0 Hz,

3.0 Hz), 12.27 (brs, 1H); LCMS (M⁺+ H)310.

(b) 6-Флуоро-8-йодо-2,3-дихидро-1 ,Н-хинолин-4-он:

жълто твърдо вещество (88 %); т.т. = 110 - 112 °C; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.52 - 2.57 (m, 2Н), 3.45 - 3.51 (m, 2Н), 6.04 (br s, 1 Η), 7.36 (dd, 1H, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz); LCMS (M⁺+ H) 292.

(c) 7-Флуоро-9-йодо-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он: бледожълто твърдо вещество (79 %): т.т. = 138 - 140 °C; ¹Н NMR (DMSO-de) δ 3.22 - 3.29 (m, 2Н), 3.43 - 3.47 (m, 2Н), 5.29 (br s, 1 Η), 7.50 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 9.0, 3.0 Hz) 8.29 (br s, 1H); LCMS (M⁺ + H) 307.

(d) 7-Флуоро-9-триметилсиланилетинил-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он:

жълто твърдо вещество (74 %); т.т. = 150- 152 °C; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 0.24 (s, 9Н), 3.25 - 3.31 (m, 2Н), 3.49 - 3.53 (m, 2Н), 5.83 (t, 1Н, J = 6.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 9.0, 3.0 Hz) 8.27 (t, 1H, J = 6.0 Hz); LCMS (M⁺+H)277.

(e) 9-Етинил-7-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он:

жълто твърдо вещество (97 %); т.т. = 142 - 144 °C; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.24 - 3.28 (m, 2Н), 3.45 - 3.50 (m, 2Н), 4.63 (s, 1 Η), 6.07 (t, 1 Η, J = 6.0 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 9.0, J = 3.0 Hz), 8.25 (t, 1H, J = 6.0 Hz); LCMS (M⁺ + H) 205.

(f) 4-(7-Флуоро-5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-бензо[е][1,4]диазепин-9и л ети н и л )-бензал дехи д:

яркожълто твърдо вещество (84 %); т.т. 228 - 230 °C; ¹Н NMR (DMSOd₆) δ 3.29 - 3.32 (m, 2Н), 3.52 - 3.54 (m, 2Н), 6.31 (t, 1Н, J = 6.0 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 9.0

174

Hz), 7.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.31 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 10.03 (s, 1H); LCMS (M⁺ + H) 309.

(g) Съединение от заглавието:

бледожълто твърдо вещество (85 %); т.т. = 212 - 214 °C; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.48 - 3.53 (m, 2Н), 4.36 - 4.39 (m, 2Н), 6.87 (s, 1 Η), 7.58 (dd, 1 Η, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 9.0,3.0 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 2H, / = 9.0 Hz), 8.58 (t, 1H, / = 6.0 Hz), 10.09 (s, 1H); LCMS (M⁺+ H) 309.

Пример 170: 6-(4-Диметиламинометил-фенил)-9-флуоро-3,4-дихидро2H-\1,41диазепино[6,7,1 -Ь/1индол-1 -он

Това съединение бе получено от 4-(9-Флуоро-1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-[1,4]диазепино[6,7,1-/7/]индол-6-ил)-бензалдехид (Пример 169), както е описано в Пример 82, с 91 % добив, като бледожълто твърдо вещество, т.т. = 172- 174 °C; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.18 (s, 6Н), 3.45 (s, 2Н),

3.47 - 3.52 (m, 2Н), 4.30 - 4.33 (m, 2Н), 6.69 (s, 1 Η), 7.43 (d, 2Η, J = 9.0 Hz), 7.51 - 7.61 (m, 4H), 8.54 (t, 1H, J = 6.0 Hz); HRMS изч. за C20H20N3OF (M⁺) 337,1590; намерено (М⁺) 337,1580; Анал. (C20H20N3OF) С, Н, N.

Пример 171: 1-(4-(2,5-Дихидро-пирол-1-илметил-фенил)-8,9-дихидро-

175

7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссЛазулен-6-он

(58а) 1-(4-Хидроксиметил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо [сс/]азулен-6-он

Един алтернативен метод за получаването на съединението от Пример 58а е да се подложи на взаимодействие диаминовото междинно съединение g (от Пример 2) с 4-хидроксиметил-бензалдехид [получен от натриев борохидрид и терефталалдехид-моно-диетилацетал] съгласно процедурата, използвана в Пример 19.

(171а) 1-(4-Хлорометил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сс(]азулен-6-он

Това съединение бе получено чрез взаимодействие на 500 mg (1.7 mmol) от алкохола 58а, суспендирани в 25 mL ацетонитрил, с 4 еквивалента тионилхлорид. След завършване на превръщането, както бе определено с HPLC анализ, реакционната смес бе концентрирана in vacuo и суровият

176

бензилхлорид бе използван без допълнително пречистване. HPLC R_t = 3.060 min.

(171) Съединение от заглавието

ОБЩА ПРОЦЕДУРА ЗА БЕНЗИЛХЛОРИДНО ЗАМЕСТВАНЕ:

Разтвор, съдържащ 0.34 mmol от суровия бензилхлорид 171а, 2.05 mmol (6 еквивалента) 3-пиролин и 2.05 mmol (6 еквивалента) триетиламин в 2 mL DMSO, бе разбъркван 5 часа при rt. Суровата реакционна смес бе пречистена директно чрез полу-препаративна RP HPLC. Подходящите фракции бяха обединени и неутрализирани с 50 % разтвор на NaOH. Продуктът бе екстрахиран с EtOAc (х5) до получаване на 36.2 mg (28 %) мръснобяло твърдо вещество. Впоследствие, повечето съединения бяха концентрирани директно от HPLC фракциите и те съдържат малък фракционен процент TFA.

¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 3.45 - 3.58 (m, 6Н), 3.88 (s, 2Н), 4.43 - 4.49 (m, 2Н), 5.83 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.81 - 7.90 (m, 4H), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.448 min. HRMS изч. за C21H21N4O 345,1715 (M + H)⁺, намерено 345,1699. Анал. (C21H₂₀N₄O»0.25 EtOAc) C, H, N.

Пример 172: 4-Фл vopo-1 -Г4-(3-хидрокси-пиролидин-1 -илметил)-фенил18,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[ссПазулен-6-он

DMA, 100 *С k

177

Алтернативен метод за образуване на междинно съединение к (от

Пример 18) и-Пример 97.

(172Ь) Метилов естер на 2-амино-5-флуоро-3-нитро-бензоена киселина

Към разтвор на нитрозо тетрафлуороборат (4.75 д, 35.8 mmol) в 250 mL нитрометан при 0 °C, бе добавен метилов 2-амино-4-флуоробензоат (Rodriguez, патент на US № 3 949 081) (5.50 д, 32.5 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при намалена температура до завършване на реакцията, показано с TLC. Сместа след това бе концентрирана и ф пречистена чрез силикагелна хроматография (10 - 25 % EtOAc/Hex) до получаване на 5.05 g от продукта (72 %).

¹Н NMR (CDCI₃) δ 3.95 (s, ЗН), 8.04 (dd, 1Н, J = 8.4, 3.2 Hz), 8.15 (dd, 1 Η, J = 8.4, 3.2 Hz), 8.32 (br s, 2H). LRMS (m/z) 199 (M-CH₃).

(172c) Метилов естер на 2-бромо-5-флуоро-3-нитро-бензоена киселина

Това съединение бе получено от метилов естер на 2-амино-5-флуоро3-нитро-бензоена киселина съгласно процедурата, описана в Пример 2 за междинното съединение Ь'. Получени 4.02 g (100 %).

¹Н NMR (DMSO-de) δ 3.90 (s, ЗН), 7.99 (dd, 1Н, J = 8.3, 3.0 Hz), 8.30 (dd, • 1H, J = 7.7, 3.0 Hz). HPLC R_t = 4.384 min.

(k) 7-Флуоро-9-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он

Това съединение бе получено от метилов естер на 2-бромо-5-флуоро3-нитро-бензоена киселина съгласно процедурата, описана в Пример 2 за междинното съединение f. Получени 2.20 g (68 %). Виж Пример 18 за характеризирането на съединението.

(97) 4-Флуоро-1 -(4-хидроксиметил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензо[сс/]азулен-6-он

Това съединение бе получено от 7-флуоро-9-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он, през редукция до междинно съединение 1 (Пример 18), и 4-хидроксиметил-бензалдехид като се използва процедурата,

178 описана в Пример 171. Виж Пример 97 за характеризирането на съединението.

Получаване на съединението от Пример 172.

(172d) 1 -(4-Хлорометил-фенил)-4-флуоро-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензо[сс(]азулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 97 и тионилхлорид, като се използва процедурата, описана в Пример 171 за 171 а.

HPLC R_t = 3.260 min.

(172) Съединение от заглавието ф Това съединение бе получено от бензилхлорида 172d и подходящия амин, както е описано в Пример 171, с изключение, че Et₃N бе заместен с DIEA. Получени 73.3 mg (43 %) ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 1.48 - 1.62 (m, 1 Η), 1.98 - 2.05 (m, 1 Η), 2.37 - 2.39 (m, 1 Η), 2.48 - 2.53 (m, 2Η), 2.63 - 2.75 (m, 2Н), 3.54 - 3.74 (m, 4Н), 4.16 - 4.28 (m, 1 Η), 4.36 - 4.51 (m, 2Η), 4.63 - 4.72 (m, 1 Η), 7.51 (d, 2Η, J = 8.0 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 10.6, 2.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 10.6, 2.6 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.54 - 8.58 (m, 1H). HPLC Rt = 2.532 min. HRMS изч. за C2iH22FN4O2 381,1727 (Μ + H)⁺ намерено 381,1717. Анал. (C21H₂iFN₄O₂«0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 173:_____1 -Г4-((2Р)-2-Хидроксиметил-пиролидин-1 -илметил)Ф Фенил1-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9а-триаза-бензоГссПГазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени 54.3 mg (41 %) ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.53 - 1.95 (m, 4Н), 2.07 - 2.33

179 (m, 1H), 2.55 - 2.93 (m, 2H), 3.35 - 3.59 (m, 5H), 4.10 - 4.31 (m, 1H), 4.42 - 4.53 (m, 3H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 - 7.71 (m, 2H), 7.80 - 7.90 (m, 4H), 8.40 8.43 (m, 1H). HPLC Rt = 2.401 min. HRMS изч. за C22H25N4O2 377,1977 (Μ + H)⁺, намерено 377,1989. Анал. (C₂2H24N₄O2*0.25 Н₂О, 0.40 TFA) С, Н, N.

Пример 174: 1-[4-(2-Хидрокси-пиролидин-1-илметил)-фенил]-8,9дихидро-7/-/-2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени 26.1 mg (21 %) ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 1.55 - 1.59 (m, 1 Η), 1.98 - 2.05 (m, 1 Η), 2.35 - 2.39 (m, 1 Η), 2.59 - 2.75 (m, ЗН), 3.47 - 3.59 (m, 2Н), 3.61 - 3.72 (m, 2Н), 4.19 - 4.26 (m, 1 Η), 4.45 (s, 2Η), 4.69 (s, 1 Η), 7.35 (t, 1 Η, J = 7.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.80 - 7.90 (m, 4H), 8.39 - 8.43 (m, 1H). HPLC Rt = 2.281 min. HRMS изч. за C21H23N4O2 363,1821 (Μ + H)⁺, намерено 363,1831. Анал. (C2iH22N₄O2«0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 175: 1 -14-(3-Хидроксиметил-пиперидин-1 -илметил)-фенил]-8,9дихидро-7 Н-2, 7,9а-триаза-бензоГссЛазулен-6-он

180

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени 57.3 mg (43 %) ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 0:82 - 0.98 (m, 2Н), 1.46 - 1.65 (m, 5Н), 1.82 - 2.12 (m, 1 Η), 2.73 - 2.97 (m, 2Η), 3.16 - 3.32 (m, 2Н), 3.48 - 3.69 (m, ЗН), 4.33 - 4.57 (m, ЗН), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.46 - 7.67 (m, 2H), 7.78 7.96 (m, 4H), 8.37 - 8.41 (m, 1H). HPLC Rt = 2.496 min. HRMS изч. за C23H27N4O2 391,2134 (Μ + H)⁺, намерено 391,2140. Анал. (C23H₂₆N₄O₂»0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 176: 1-(4-Я(2,3-Дихидрокси-пропил)-метил-амино1-метил}фенил)-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9а-триаза-бензоГс<У1азулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени 36.2 mg (28 %).

¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 2.2 (s, ЗН), 2.33 - 2.46 (m, 1 Η), 3.42 - 3.42 (m, ЗН),

3.52 - 3.78 (m, 5Н), 4.33 - 4.57 (m, 4Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.49 - 7.62 (m, 2H), 7.78 - 7.90 (m, 4H), 8.39 - 8.43 (m, 1H). HPLC Rt = 2.247 min. HRMS изч. за C21H25N4O3. 381,1927 (Μ + H)⁺, намерено 381,1916. Анал. (C₂₁H₂4N₄O₃.0.25 Н₂О, 0.10 TFA) С, Н, N.

Пример 177: 1-14-(2,5-Дихидро-пирол-1-илметил )-Фенил1-4-флуоро-

8,9-дихидро-7Н-27,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

181 о

Това съединение бе получено от междинно съединение 172d и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 172. Получени 50.7 mg (31 %).

¹Н NMR (DMSO-d6) δ 3.46 - 3.64 (m, 6Н), (3.81 - 3.97 (m, 2Н), 4.41 - 1.62 (m, 2Н), 5.82 (s, 2Н), 7.52 - 7.62 (m, ЗН), 7.74 (dd, 1Н, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.55 - 8.58 (m, 1H). HPLC Rt = 3.182 min. HRMS изч. за C21H20FN4O 363,1621 (Μ + H)⁺, намерено 363,1624. Анал. (C21H₁₉FN₄O.0.25 Н₂О) С, Н, N.

Пример 178: 1-Г4-(4-Алил-пиперазин-1-илметил )-фенил1-2,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензоГссПазул ен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени 65.8 mg (48 %).

182 ¹H NMR (DMSO-dg) δ 2.27 - 2.53 (m, 4H), 2.72 - 3.05 (m, 4H), 3.22 - 3.35 (m, 2H), 3.48 - 3.58 (m, 2H), 3.62 - 3.71 (m, 2H), 4.42 - 4.59 (m, 2H), 5.36 - 5.52 (m, 2H)‘ 5.78 - 5.92 (m, 1H), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 - 7.58 (m, 2H), 7.83 7.90 (m, 4H), 8.41 - 8.45 (m, 1H). HPLC Rt = 2.506 min. HRMS изч. за C24H28N4O 402,2294 (Μ + H)⁺ намерено 402,2288. Анал. (С24Н₂7^0*0.80 TFA) С, Н, N.

Пример 179: 1-(4-Г(Метил-Фенетил-амино)-метил1-фенил )-2,7,8,9тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензоГссПаз ул ен-6-он AG-014536

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени 47.0 mg (34 %).

¹Н NMR (DMSO-d6) δ 2.65 - 3.15 (m, 4Н), 3.27 - 3.38 (m, 5Н), 3.55 - 3.64 (m, 2Н), 3.62 - 3.71 (m, 2Н), 4.42 - 4.59 (m, 2Н), 7.23 - 7.47 (m, 6Н), 7.89 - 8.06 (m, 4Н), 8.45 - 8.53 (m, 1Н). HPLC Rt = 3.075 min. HRMS изч. за C2sH27N4O 411,2185 (M + H)⁺, намерено 411,2188. Анал. (C26H₂₆N₄O*0.60 TFA) C, H, N.

Пример 180: 1 -(4-(ГБутил-(2-хидрокси-етил)-амино1-метил)-фенил )-

2,7,8.9-тетрахидро-2, 7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

183

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171.

Получени 32.3 mg (24 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 0.81 - 0.94 (m, ЗН), 1.16 - 1.79 (m, 5Н), 2.97 - 3.37 (m, 4Н), 3.46 - 3.83 (m, 4Н), 4.24 - 4.58 (m, 4Н), 7.31 - 7.40 (m, 1 Η), 7.46 - 7.66 (m, 2Η), 7.77 - 7.99 (m, 4Н), 8.37 - 8.46 (m, 1Н), HPLC Rt = 2.646 min. HRMS изч. за C23H29N4O 393,2290 (M + H)⁺, намерено 393,2288. Анал. (C23H2gN.4OO.6O TFA) C, H, N.

Пример 181: 1-Г4-((25)-2-Хидроксиметил-пиролидин-1-ил метил )Фенил)-2,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени 31.9 mg (25 %).

¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 1.71 - 2.20 (m, 4Н), 3.13 - 3.29 (m, 2Н), 3.51 - 3.66 (m, 5Н), 4.32 - 4.51 (m, ЗН), 4.58 - 4.71 (m, 1 Η), 5.49 - 5.58 (m, 1 Η), 7.37 (t, 1 Η, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.78 (m, 2H), 7.86 - 7.99 (m, 4H), 8.42 - 8.48 (m, 1H). HPLC Rt = 2.443 min. HRMS изч. за C22H25N4O2 377,1977 (Μ + H)⁺ намерено 377,1993. Анал. (С^^ОгИ.О TFA) С, Н, N.

184

Пример 182: 1 -(4-(3,6-Дихидро-2Н-пиридин-1 -ил метил )-Фенил1-2.7,8,9тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[ссЛазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени 48 mg (39 %).

¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 2.14 - 2.45 (m, 2Н), 2.95 - 3.21 (m, 2Н), 3.43 - 3.82 (m, 4Н), 4.17 - 4.63 (m, 4Н), 5.61 - 5.78 (m, 1 Η), 5.81 - 6.06 (m, 1 Η), 7.37 (t, 1 Η, J = 7.8 Hz), 7.62 - 7.76 (m, 2H), 7.86 - 7.99 (m, 4H), 8.41 - 8.48 (m, 1H). HPLC Rt = 2.610 min. HRMS изч. за C22H23N4O 359,1872 (Μ + H)⁺, намерено 359,1886. Анал. (C₂2H22N₄O.0.85 TFA) С, Н, N.

Пример 183: 1 -(4-(Фенетиламино-метил)-Фенил1-2,7,8,9-тетрахидроА 2,7,9а-триаза-бензо1ссПазулен-6-он

IH

185

Получени 188 mg (59 %).

¹Н NMR (DMSO-de) δ 2.83 - 2.96 (m, 2Н), 3.09 - 3.20 (m, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 2H), 4.41 - 4.52 (m, ЗН), 7.12 - 7.33 (m, 6H), 7.60 - 7.76 (m, 2H), 7.79 - 7.89 (m, 4H), 8.33 - 8.41 (m, 1H). HPLC Rt = 2.907 min. HRMS изч. за C25H25N4O 397,2028 (M + H)⁺, намерено 397,2018. Анал. (Ο₂5Η24Ν₄Ο·2.0 TFA) C, H, N.

Пример 184: 1 -(4-П2-(3-Метокси-фенил)-етиламино1-метил}-фенил)2,7,8,9-тетрахидро-2.7,9а-триаза-бензоГссЛазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени 148.7 mg (45 %).

¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 1.91 - 1.98 (m, 2Н), 2.91 - 2.28 (m, 2H), 3.52 - 3.61 (m, 2H), 3.73 (s, ЗН), 4.30 - 4.38 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 6.80 - 6.89 (m, 4H), 7.25 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 7.8 Hz),

8.84 - 8.98 (m, 4H), 8.48 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.970 min. HRMS изч. за C26H27N4O2 427,2134 (Μ + H)⁺, намерено 427,2117. Анал. (C₂6H2₆N₄O₂.2.0 TFA) С, Н, N.

Пример 185: 1-(4-{[2-(4-Флуоро-фенил)-етиламино1-метил}-фенил)-

186

2,7,8,9-тетрах-идро-2,7,9а-триаза-бензо[ ссПазул ен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 132 mg (45 %).

¹Н NMR (DMSO-d6) δ 3.02 - 3.08 (m, 2Н), 3.23 - 3.33 (m, 2Н), 3.58 - 3.66 (m, 2Н), 4.34 - 4.45 (m, ЗН), 4.51 - 4.59 (m, 2Н), 7.22 (t, 1Н, J = 7.7 Hz), 7.33 7.48 (m, 4H), 7.74 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 8.93 - 8.07 (m, 4H), 8.53 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.000 min. HRMS изч. за C25H24FN4O 415,1934 (Μ + H)⁺, намерено 415,1914. Анал. (C25H₂₃FN₄O«1.6 TFA) С, Н, N.

Пример 186: 1 -(4-П2-(4-Метокси-Фенил)-етиламино1-метил}-сЬенил)-

2,7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензоГссЛазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 163.7 mg (49 %).

м

187 ¹Η NMR (DMSO-cfe) δ 3.04 - 3.13 (m, 2H), 3.28 - 3.42 (m, 2H), 3.61 - 3.77 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.45 - 4.52 (m, 3H), 4.61 - 4.72 (m, 2H), 7.11 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 8.06 - 8.17 (m, 4H), 8.63 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.970 min. HRMS изч. за C26H27N4O2 427,2134 (Μ + H)⁺, намерено 427,2117. Анал. (СгеНге^Ог^.О TFA) С, Н, N.

Пример 187: 1-{4-1(Изобутил-метил-амино)-метил1-фенил}-8,9дихидро-7 Н-2,7,9а-триаза-бензо1ссЛазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 64.9 mg (26 %).

¹Н NMR (DMSO-d6) δ 0.88 - 1.01 (m, 6Н), 1.81 - 1.98 (m, 1 Η), 2.73 - 2.84 (m, ЗН), 2.85 - 3.02 (m, 2Н), 3.51 - 3.63 (m, 2Н), 4.32 - 4.55 (m, 4Н), 7.37 (t, 1 Η, J = 7.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.96 - 8.14 (m, 4H), 8.43 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.167 min. HRMS изч. за C22H27N4O 363,2185 (Μ + H)⁺, намерено 363,2180. Анал. (Ο22Η2₆Ν₄Ο·0.75 Н₂О, 1.0 TFA) С, Н, N.

Пример 188: 1-(4-Циклобутиламинометил-фенил)-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензо1ссПазулен-6-он

188

Получени бяха 58 mg (21 %).

¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 1.71 - 1.89 (m, 2Н), 2.08 - 2.24 (m, 4Н), 3.51 - 3.62 (m, 2Н), 3.67 - 3.79 (m, 1 Η), 4.12 - 4.18 (m, 2Η), 4.39 - 4.50 (m, 2Н), 7.37 (t, 1 Η, J = 7.7 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.87 - 7.96 (m, 4H), 8.43 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.531 min. HRMS изч. за C22H27N4O 363,2185 (Μ + H)⁺, намерено 363,2180. Анал. (C₂₂H₂₆N₄O*0.75 Н₂О, 1.0 TFA) С, Н, N.

Пример 189: 1-(4-(Г(ТиоФен-2-илметил )-амино1-метил}-Фенил )-8,9дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[ссЛазулен-6-он о

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и ф подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171.

Получени бяха 63.2 mg (20 %).

¹Н NMR (DMSO-ds) δ 3.51 - 3.59 (m, 2Н), 4.24 - 4.32 (m, ЗН), 4.42 - 4.51 (m, 4Н), 7.11 - 7.13 (m, 1 Η), 7.28 - 7.44 (m, 2Η), 7.66 - 7.70 (m, ЗН), 7.78 - 7.96 (m, 4Н), 8.46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.686 min. LRMS (m/z) 389 (M + H). Анал. (C₂₂H₂oN₄OS*2.0 TFA) C, H, N.

189

Пример 190: 1 -(4-Дипропиламинометил-фенил )-8,9-дихидро-7Н-2,7,9aтриаза-бензоГссЛазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и

подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 56.3 mg (17 %).

¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 0.90 (t, 6Н, J = 7.5 Hz), 1.67 - 1.77 (m, 4H), 2.95 3.07 (m, 4H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.41 - 4.51 (m, 4H), 7.39 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.89 - 7.92 (m, 2H), 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.844 min. HRMS изч. за C23H29N4O 377,2341 (Μ + H)⁺, намерено 377,2336. Анал. (С₂₃|^4О*0.58 Н₂О, 2.0 TFA) С, Н, N.

Пример 191: 1-(4-{[(БензоГ1,31диоксол-5-илметил)-амино1-метил}Фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссЯазулен-6-он

190

Получени бяха 154.8 mg (15 %).

¹Н NMR (DMSO-d6) δ 3.51 - 3.59 (m, 2Н), 4.11 - 4.18 (m, 2Н), 4.22 - 4.31 (m, ЗН), 4.43 - 4.50 (m, 2Н), 6.06 (s, 2Н), 6.99 (s, 2Н), 7.09 (s, 1 Η), 7.39 (t, 1 Η, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.89 - 7.96 (m, 4H), 8.47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.839 min. HRMS изч. за C25H23N4O3 477,1770 (Μ + H)⁺, намерено 477,1770. Анал. (C25H22N₄O3*2.25 TFA) С, Н, N.

Пример 192: 1-Г4-(Индан-1-иламинометил)-Фенил1-8,9-дихидро-7Н-

2. 7,9а-триаза-бензо(ссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 75 mg (24 %).

¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 2.14 - 2.24 (m, 1 Η), 2.34 - 2.42 (m, 1 Η), 2.74 - 2.84 (m, 1 Η), 2.97 - 3.07 (m, 1 Η), 3.36 - 3.46 (m, 2Η), 4.19 - 4.36 (m, 5Н), 4.69 - 4.81 (m, 1 Η), 7.16 - 7.27 (m, 4Η), 7.53 - 7.60 (m, ЗН), 7.74 - 7.83 (m, 4Н), 8.33 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.927 min. HRMS изч. за C26H25N4O 409,2028 (M + H)⁺, намерено 409,2030. Анал. (C26H₂₄N₄O*1.9 TFA) C, H, N.

191

Пример 193: Етилов естер на 3-([4-(6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-2,7,9атриаза-бензокхЯазулен-1-ил)-бензил]-фуран-2-илметил-амино1-пропионова киселина

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 55.6 mg (16 %).

¹Н NMR (DMSO-de) δ 1.17 (t, ЗН, J = 6.9 Hz), 2.53 - 2.77 (m, 2H), 2.93 3.13 (m, 2H), 3.51 - 3.59 (m, 2H), 4.06 (q, 2H, J = 8.1 Hz), 4.15 - 4.47 (m, 6H), 6.53 - 6.66 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.67 - 7.92 (m, 7H) 8.45 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.008 min. HRMS изч. за C27H29N4O4 473,2189 (Μ + H)⁺, намерено 473,2208. Анал. (Ο27Η28Ν₄Ο4·1.75 TFA) С, Н, N.

Пример 194: 1-(4-(Г2-(1-Метил-пиролидин-2-ил)-етиламино1-метил}фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

IH

192

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 57.9 mg (15%).

¹Н NMR (DMSO-сУб) δ 1.53 - 1.69 (m, 2Н), 1.80 - 2.07 (m, 4Н), 2.18 - 2.34 (m, 2Н), 2.82 (s, ЗН), 2.97 - 3.13 (m, 2Н), 3.24 - 3.38 (m, 1 Η), 3.50 - 3.64 (m, ЗН), 4.23 - 4.34 (m, 2Н), 4.41 - 4.58 (m, 2Н), 7.39 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.81 (d, 2H, J - 8.2 Hz), 7.89 - 8.02 (m, 4H), 8.47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.351 min. HRMS изч. за C24H30N5O 404,2450 (M + H)⁺, намерено 404,2456. Анал. (C24H29N5O3.25 TFA) C, H, N.

Пример 195: 1 -(4-(Г(5-Метил-фуран-2-илметил)-амино]-метил)-фенил )8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 64.7 mg (24 %).

¹Н NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (s, ЗН), 3.49 - 3.59 (m, ЗН), 4.19 - 4.33 (m, 4Н), 4.41 - 4.51 (m, 2Н), 6.15 (m, 1Н), 6.51 (m, 1Н), 7.37 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.88 - 7.95 (m, 4H), 8.46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.713 min. HRMS изч. за C23H23N4O2 387,1821 (M + H)⁺, намерено 387,1817. Анал. (Ο23Η22Ν₄Ο2·1.25 TFA) C, H, N.

Пример 196: 1 -14-(Бензиламино-метил)-Фенил1-8.9-дихидро-7Н-2,7.9а193

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 73.9 mg (26 %).

¹Н NMR (DMSO-dg) δ 3.51 - 3.59 (m, 2Н), 4.20 - 4.27 (m, ЗН), 4.28 - 4.35 (m, 2Н), 4.47 - 4.50 (m, 2Н), 7.38 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.43 - 7.53 (m, 5H), 7.70 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 - 7.96 (m, 4H), 8.46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.470 min. HRMS изч. за C24H23N4O 383,1866 (M + H)⁺, намерено 383,1883. Анал. C₂₄H22N₄O*0.5 H₂O, 1.5 TFA) C, H, N.

Пример 197: 1-[4-(Индан-2-иламинометил)-фенил]-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензо[ссПазулен-6-он

194

Получени бяха 138.9 mg (43 %).

¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 3.13 - 3.21 (m, 2Н), 3.33 - 3.42 (m, 2Н), 3.52 - 3.59 (m, 2Н), 4.05 - 4.17 (m, 2Н), 4.34 - 4.41 (m, 2Н), 4.43 - 4.50 (m, 2Н), 7.20 - 7.31 (m, 4Н), 7.38 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.88 - 7.93 (m, 2H), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.554 min. HRMS изч. за C26H25N4O 409,2023 (Μ + H)⁺, намерено 409,2034. Анал. (C26H25N4O2.O TFA) С, Н, N.

Ф Пример 198: 1 -Г4-(3,4-Дихидро-1 /-/-изохинолин-2-илметил )-Фенил 1-8,9дихид ро-7 Н-2,7,9а-триаза-бензоГссПаз ул ен-6-он о

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 142.4 mg (44 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.09 - 3.17 (m, 2Н), 3.33 - 3.46 (m, 1 Η), 3.51 - 3.60 (m, 2Η), 3.67 - 3.79 (m, 1 Η), 4.37 - 4.44 (m, 2Η), 4.47 - 4.54 (m, 2Н), 4.55 - 4.63 (m, 2Н), 7.21 - 7.31 (m, 4Н), 7.39 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.89 - 7.94 (m, 2H), 7.99 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.336 min. HRMS изч. за C26H25N4O 409,2023 (M + H)⁺, намерено 409,2015. Анал. (C26H24N4O2.O TFA) C, H, N.

195

Пример 199: 1 -[4-(Бензил-метил-амино-метил)-Фенил1-8,9-дихидро-7Н-

2, 7,9a-τpиaзa-бeнзoFcdlaзvлeн-6-oн

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 197.6 mg (62 %).

¹Н NMR (DMSO-dg) δ 2.61 (s, ЗН), 3.52 - 3.59 (m, 2Н), 4.22 - 4.40 (m, 2Н), 4.45 - 4.62 (m, 4Н), 7.39 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.43 - 7.56 (m, 5H), 7.73 (d, 2H, J =

8.2 Hz), 7.89 - 7.93 (m, 2H), 7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.333 min. HRMS изч. за C₂5H₂₅N₄O 397,2023 (M + H)⁺, намерено 397,2035. Анал. (C₂₅H₂₄N₄O*0.25 H₂O, 2.0 TFA) C, H, N.

Пример 200: 144-Г(2-Фенил-пропиламино)-метил1-фенил)-8.9-дихидро7 H-2,7,9а-триаза-бензоГссПаз ул ен-6-он

NH ме

196

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 108.2 mg (33 %).

¹Н NMR (DMSO-c/6) δ 1.28 (s, ЗН), 3.14 - 3.24 (m, ЗН), 3.51 - 3.59 (m, 2Н), 4.22 - 4.30 (m, 2Н), 4.42 - 4.50 (m, ЗН), 7.25 - 7.41 (m, 6Н), 7.68 (d, 2Н, J = 8.3 Hz), 7.88 - 7.96 (m, 4H), 8.47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.248 min. HRMS изч. за C26H27N4O 411,2179 (Μ + H)⁺, намерено 411,2193. Анал. (C26H₂₆N₄O*2.0 TFA) С, Н, N.

Пример 201:1-(4-Г(3-Фенил-пропиламино)-метил1-фенил }-8,9-дихидро

7/-/-2,7,9а-триаза-бензоГсс/1азул ен-6-он

NH

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 73.2 mg (22 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.90 - 2.00 (m, 2Н), 2.64 - 2.69 (m, 2Н), 2.93 - 3.05 (m, 2Н), 3.50 - 3.60 (m, 2Н), 4.25 - 4.31 (m, 2H), 4.40 - 4.51 (m, ЗН), 7.18 - 7.36 (m, 5H), 7.39 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.88 - 7.96 (m, 4H),

8.47 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.092 min. HRMS изч. за C₂₆H₂₇N₄O 411.2179 (Μ + H)⁺, намерено 411,2186. Анал. (C₂₆H₂₆N₄O*2.0 TFA) С, Н, N.

Пример 202: 1-(4-{ГМетил-(2-пиридин-2-ил-етил)-амино1-метил}- фенил )-8,9-д ихидро-7 Н-2,7,9а-триаза-бензоГссПазул ен-6-он

197

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 16.2 mg (6 %).

¹Н NMR (DMSO-d6) δ 2.51 (s, ЗН), 3.27 - 3.46 (m, 4Н), 3.55 - 3.67 (m, 2Н), 4.01 - 4.13 (m, 2Н), 4.48 - 4.59 (m, 2Н), 7.37 - 7.49 (m, 2Н), 7.54 - 7.75 (m, ЗН), 7.84 - 8.11 (m, 6Н), 8.50 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.174 min. HRMS изч. за C25H26N5O 412,2132 (Μ + H)⁺, намерено 412,2139. Анал. (C25H25N5OI .0 Н2О, 3.0 TFA) С, Н, N.

Пример 203: 1 -(4-ПЕтил-(2-пиридин-2-ил-етил)-амино1-метил)-фенил)8,9-дихид ро-7/7-2,7,9а-триаза-бензоГсс/|азул ен-6-он

198

Получени бяха 14 mg (4 %).

¹Н NMR (DMSO-d6) δ 1.06 - 1.23 (m, ЗН), 2.62 - 2.79 (m, 4Н), 3.53 - 3.67 (m, 4Н), 3.87 - 3.98 (m, 2Н), 4.46 - 4.58 (m, 2Н), 7.35 - 7.46 (m, 2Н), 7.55 - 7.67 (m, ЗН), 7.82 - 8.00 (m, 6Н), 8.48 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.214 min. HRMS изч. за C26H28N5O 426,2288 (M + H)⁺, намерено 426,2285. Анал. (C^HzyNsOO.S H2O. 3.0 TFA) C, H, N.

Пример 204: 1-{4-Г(2-Пиридин-2-ил-етиламино)-метил1-фенил}-8,9Ф дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 15.8 mg (5 %).

¹Н NMR (DMSO-de) δ 3.13 - 3.21 (m, 2Н), 3.34 - 3.44 (m, 2Н), 3.51 - 3.59 (m, 2Н), 4.32 - 4.39 (m, ЗН), 4.44 - 4.49 (m, 2Н), 7.30 - 7.42 (m, ЗН), 7.59 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 7.67 - 7.83 (m, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 4H), 8.47 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H). HPLC Rt = 2.506 mm. HRMS изч. за C24H24N5O 398,1975 (M + H)⁺, намерено 398,1969. Анал. (C24H23N5OO.5 H2O, 2.25 TFA) C, H, N.

199

Пример 205:1 -(4-(ГМетил-(2-пиридин-4-ил-етил)-амино)-метил)-фенил )8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссАазулен-6-он

ф Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 5.4 mg (5 %).

¹Н NMR (DMSO-de) δ 2.93 - 3.23 (m, ЗН), 3.24 - 3.87 (m, 8Н), 3.88 - 4.15 (m, 2Н), 4.44 - 4.49 (m, 2Н), 7.06 - 8.01 (m, 9Н), 8.54 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.275 min. HRMS изч. за C25H26N5O 412,2132 (M + H)⁺, намерено 412,2124. Анал. (C25H₂₅N₅O0.5 H₂O, 3.5 TFA) C, H, N.

Пример 206: 1-{4-Г(2-Пиридин-4-ил-етиламино)-метил]-Фенил )-8,9дихидро-7 H-2,7,9а-триаза-бензоГссПаз ул ен-6-он

Получени бяха 11.6 mg (3 %).

200 ¹H NMR (DMSO-cfe) δ 2.75 - 2.89 (m, 4H), 3.48 - 3.57 (m, ЗН), 3.84 - 3.89 (m, 2H), 4.41 - 4.50 (m, 2H), 7.24 - 7.27 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.87 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 8.38 - 8.48 (m, 3H). HPLC Rt = 2.346 min. HRMS изч. за C24H24N5O 398,1975; намерено 398,1969. Анал. (C₂4H₂₃N₅O*0.75 Н₂О, 3.25 TFA) С, Н, N.

Пример 207: 1-Г4-(П2-(1Н-Индол-2-ил)-етил1-метил-амино}-метил)фенил1-8,9-дихидро-7Н-2.7.9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 18.8 mg (5 %).

¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 2.32 (s, ЗН), 2.64 - 2.78 (m, 2Н), 2.88 - 2.97 (m, 2Н), ® 3.49 - 3.57 (m, 2Н), 3.63 - 3.75 (m, 2Н), 4.42 - 4.49 (m, 2Н), 6.93 (t, 1Н, J = 6.9

Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 2H), 7.88 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.170 min. HRMS изч. за C₂₈H₂₈N₅O 450,2288 (Μ + H)*, намерено 450,2279. Анал. (C₂₈H₂₇N₅O*1.0 Н₂О, 2.5 TFA) С, Η, Ν.

201

Примери 208 - 209: 1-(4-Аминометил-фенил)-8.9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензокхЯазулен-б-он

171·

208

209

(208) 1 -(4-Азидометил-фенил )-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сс!]азулен-6-он

1-(4-Хпорометилфенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сс1]азулен6-он (0.24 д, 0.77 mmol) бе разбъркван в DMF (8 mL) с натриев азид (0.050 д, 0.77 mmol) три часа. Разтворителят бе отстранен чрез изпаряване и продуктът бе използван без допълнително пречистване.

IR (КВг) 3204, 3096, 2229, 1654, 1600, 1603, 1319, 1139 cm’¹, ¹Н NMR (DMSO-de) δ 3.50 - 3.58 (m, 2Н), 4.43 - 4.50 (m, 2Н), 4.59 (s, 2Н), 7.36 (t, 1Н, J = 7.9 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.86 - 7.94 (m, 4H), 8.44 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.059 min.

(209) Съединение от заглавието

Суровият 1 -(4-азидометил-фенил )-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сс(|азулен-6-он от по-горе бе разтворен в 10 mL 9:1 CH₃OH/HCI (конц.) и поставен в апарат на Пар за разклащане, във Н₂ атмосфера (60 psi) с 200 mg 10 % Pd/C. След 2 часа реакционната смес бе филтрувана през Целит®, разтворителят намален и остатъкът пречистен чрез препаративна RP-HPLC. Получени бяха 49.0 mg (19 %).

¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 3.46 - 3.54 (m, 2Н), 4.06 - 4.15 (m, 2Н), 4.36 - 4.43 (m, 2Н), 7.32 (t, 1Н, J = 7.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.81 - 7.90 (m, 4H),

202

8.17 (br s, 2H), 8.40 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.109 min. HRMS изч. за C₁₇H₁₇N₄O 293,1406 (M + H)⁺, намерено 293,1397. Анал. (C₁₇H₁₆N₄O*0.5 H₂O, 1.75 TFA) C, H, N.

Пример 210: 1-(4-Пиролидин-1-илметил-Фенил1-8.9-дихидро-7Н-2,7.9атриаза-бензо[ссЛазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 145.0 mg (41 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.69 - 1.76 (m, 4Н), 2.50 - 2.55 (m, 4Н), 3.50 - 3.56 (m, 2Н), 3.67 - 3.72 (m, 2Н), 4.43 - 4.48 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.501 min. HRMS изч. за C21H23N4O 347,1866 (Μ + H)⁺, намерено 347,1877. Анал. (C21H22N4OO.25 EtOAc) С, Н, N.

Пример 211: 4-Флуоро-1-(4-пиролидин-1-илметил-Фенил)-8,9-дихидро7/-/-2,7,9а-триаза-бензо[сс/1азулен-6-он

203

Това съединение бе получено от междинно съединение 172d и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 172. Получени бяха 180.0 mg (47 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.69 - 1.75 (m, 4Н), 2.44 - 2.48 (m, 4Н), 3.51 - 3.58 (m, 2Н), 3.66 - 3.69 (m, 2Н), 4.43 - 4.48 (m, 2Н), 7.51 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 10.7, 2.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.0,2.6 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.57 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.560 min. HRMS изч. за C21H22FN4O 365,1772 (Μ + H)⁺, намерено 365,1759. Анал. (C21H21FN4OO.I EtOAc) С, Н, N.

Пример 212: 1-Г4-(2-Метил-пиролидин-1-илметил)-сЬенил1-8,9-дихидро7/7-2,7,9а-триаза-бензоГс<У1азулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 155.7 mg (67 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.12 (d, ЗН, J = 6 Hz), 1.33 - 1.39 (m, 1H), 1.58 1.65 (m, 1H), 1.90- 1.96 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 1H), 2.41 -2.53 (m, 1H), 2.802.86 (m, 1H), 3.24 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.50 - 3.57 (m, 2H), 4.05 (d, 1H, J = 13.5

Hz), 4.43 - 4.49 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.80 (d,

2H, J = 8.1 Hz), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.622 min. LRMS (m/z) 361 (M + H). Анал. (C₂₂H24N₄O) C, H, N.

204

Пример 213: 1 -(4-Имидазол-1 -илметил-фенил )-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензо[ссЛазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 141 mg (26 %).

¹Н NMR (DMSO-ds) δ 3.48 - 3.57 (m, 2Н), 3.40 - 4.48 (m, 2Н), 5.55 (s, 2Н), 7.38 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 4H), 8.45 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 9.29 (s, 1H). HPLC Rt = 2.410 min. HRMS изч. за C2oH18N50 344,1506 (M + H)⁺, намерено 344,1517. Анал. (C20H₁₇N₅O*2.0 TFA) C, H, N.

Пример 214: 1-Г4-(2,5-Диметил-пиролидин-1-илметил)-Фенил1-8,9дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[ссПазулен-6-он

ο

205

Получени бяха 153.7 mg (43 %).

¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 0.98 (s, ЗН), 1.00 (s, ЗН), 1.28 - 1.37 (m, 2Н), 1.77 -

1.85 (m, 2Н), 2.54 - 2.73 (m, 2Н), 3.49 - 3.56 (m, 2Н), 3.76 (s, 2Н), 4.42 - 4.48 (m, 2Н), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.646 min. LRMS (m/z) 375 (M + H). Анал. (C₂₃H26N₄O) C, H, N.

Пример 215: 144-(1,3.З-Триметил-6-аза-бициклоГЗ,2,11окт-6-илметил)Фенил1 -8,9-д ихи д po-7 Н-2,7,9а-триаза-бензоГссЛазул ен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 155.3 mg (36 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 0.88 (s, ЗН), 1.01 (s, ЗН), 1.31 (t, 2Н, J = 10.3 Hz), 1.30- 1.43 (m, 5H), 1.48- 1.59 (m, 1H), 1.61 -1.72 (m, 1H), 2.12 (d, 1H, 7 = 9.4 Hz), 2.91 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 3.04 (m, 1H), 3.48 - 3.57 (m, 2H), 3.75 (d, 1H, J =

14.2 Hz), 3.89 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 4.42 - 4.49 (m, 2H), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.256 min. LRMS (m/z) 429 (M + H). Анал. (C₂₇H₃₂N₄O*0.5 CH₃OH) C, H, N.

206

Пример 216: 1-Г4-((28,55)-2,5-Бис-метоксиметил-пиролидин-1-илметил)-Фенил1-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9а-триаза-бензоГссЛазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 123 mg (29 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.50 - 1.63 (m, 2Н), 1.82 - 1.95 (m, 2Н), 3.05 - 3.17 (m, 2Н), 3.23 - 3.37 (m, 10Н), 3.49 - 3.57 (m, 2H), 3.93 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 4.43 - 4.49 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.79 (d,2H, J = 8.1 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.819 min. LRMS (m/z) 435 (M + H). Анал. (C25H30N4O) C, H, N.

Пример 217: Бензилов естер на (Р)-1-Г4-(6-оксо-6,7.8.9-тетрахидро2,7.9а-триаза-бензоГссПазулен-1-ил)-бензил1-пиролидин-2-карбоксилна киселина

itultiHilW.

к

207

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 192.3 mg (41 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.74 - 1.91 (m, ЗН), 2.08 - 2.15 (m, 1 Η), 2.42 - 2.53 (m, 1 Η), 2.86 - 2.93 (m, 1 Η), 3.36 - 3.43 (m, 1 Η), 3.47 - 3.55 (m, 2Η), 3.61 (d, 1 Η, J = 13.5 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.40 - 4.48 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.29 7.38 (m, 6H), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.214 min. LRMS (m/z) 481 (M + H). Анал. (C₂₉H₂₈N₄O₃) C, H, N.

Пример 218: трет.-Бутилов естер на (R)-1-f4-(6-OKCO-6,7,8,9тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензо[ссПазулен-1 -ил )-бензил1-пирол идин-2карбоксилна киселина

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 24.7mg (5 %).

¹Н NMR (DMSO-c/6) δ 1.41 (s, 9H), 1.72- 1.85 (m, ЗН), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.83 - 2.93 (m, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 3.48 - 3.57 (m, 2H), 3.61 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.42 - 4.50 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.958 min. HRMS изч. за 026Η3ιΝ403 447,2391 (Μ + Η)⁺, намерено 447,2377. Анал. (C26H₃₀N₄O₃«0.5 Н₂О, 0.75 TFA) С, Н, N.

208

Пример 219: трет.-Бутилов естер на (1-Г4-(6-оксо-6,7,8,9-тетрахидро2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-1 -ил )-бензил]-п ирол идин-3-ил}-карбаминова киселина о

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 39.8 mg (9 %).

¹Н NMR (DMSO-de) δ 1.36 (s, 9Н), 1.54- 1.66 (m, 1 Η), 1.97 - 2.11 (m, 1 Η), 2.24 - 2.33 (m, 1 Η), 2.52 - 2.59 (m, 1 Η), 2.71 - 2.81 (m, 1Η), 3.49 - 3.57 (m, 2Н), 3.65 (s, 2Н), 3.86 - 3.97 (m, 2Н), 4.42 - 4.49 (m, 2Н), 6.93 (br s, 1 Η), 7.35 (t, 1 Η, J = 7.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.968 min. HRMS изч. за C26H32N5O3 461,2519 (Μ + Η)⁺, намерено 461,2500. Анал. (ΰ26Η₃₁Ν₅θ3·0.5 Ацетон) С, Η, Ν.

Пример 220: 1-(4-Пирол-1-илметил-сЬенил)-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9атриаза-бензоГссПазулен-6-он

О’

171

220

209

Към разтвор на 1-[4-(2,5-дихидро-пирол-1-илметил)-фенил]-8,9дихидр0-7/-/-2,7,9а-триаза-бензо[сс(]азулен-6-он (32.4 mg, 0.09 mmol, Пример 171) в 2 mL CH₂CI₂ при 0 °C, бе прибавен йодозобензен (41.4 mg, 0.19 mmol) и азидотриметилсилан (25 μί, 0.19 mmol). След това сместа бе разбърквана при стайна температура 1 h. Разтворителят бе отстранен и остатъкът пречистен чрез препаративна HPLC. Получени бяха 20.1 mg (55 %).

¹Н NMR (DMSO-c/e) δ 3.46 - 3.54 (m, 2Н), 4.40 - 4.46 (m, 2Н), 5.22 (s, 2Н), 6.05 (t, 2Н, J = 2.1 Hz), 6.87 (t, 2H, J = 2.1 Hz), 7.32 - 7.37 (m, 3H), 7.81 - 7.90 (m, 4H), 8.41 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.349 min. HRMS изч. за C2iH19N4O 443,1553 (M + H)⁺, намерено 443,1558. Анал. (C21H₁₈N₄O*0.5 Ацетон, 0.45 TFA) C, H, N.

Пример 221: (5)-1-(4-Диметиламинометил-Фенил)-8-метил-8,9дихидро-7 /-/-2,7,9а-триаза-бензо[ссПазулен-6-он

дихидрохлорид ь·

221С

1. ) 10% Pd/C, Н₂, МеОН

2. ) NaHSO₃, ОМА, 100 ’С н

2НО

221а

И

221Ь

221

Ме

N

Ме

210 (221 с) (8)-3-Метил-9-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин5-он

Суспензия от 10.1 g от междинно съединение Ь' (38.4 mmol, Пример 2), (S)-(-)-1,2-диаминопропан дихидрохлорид (5.65 д, 38.4 mmol) и DIEA (22 mL, 126 mmol) в 130 mL DMSO бе нагрявана 16 часа до 80 °C. Реакционната смес след това бе концентрирана in vacuo. Към полученото сурово масло бяха прибавени 200 mL от 1.0 М NaHSO₄. Водният слой бе екстрахиран с СН₂С1₂ (2 х 200 mL). Обединените органични слоеве бяха промити с вода, изсушени (MgSO₄), филтрувани и концентрирани. Продуктът после бе пречистен чрез силикагелна хроматография и елуиране с 2 - 5 % МеОН/СН₂С1₂ до получаване на 3.60 g (42 %) жълто/оранжево твърдо вещество.

Т.т. = 215 - 216 °C; IR (КВг) 3360, 3179, 3040, 2922, 1654, 1599, 1510, 1451, 1438, 1387, 1263, 1193, 1113, 1092, 891, 740, 647 cm’¹; ¹Н NMR (CDCI₃) δ 1.35 (d, ЗН, J = 6.7 Hz), 3.50 - 3.90 (m, ЗН), 6.38 (br s, 1H), 6.77 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 8.34 - 8.46 (m, 2H), 9.04 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.351 min. LRMS (m/z) 222 (M + H). Анал. (СюНцИзОз) C, H, N.

(221a) (8)-1-(4-Хидроксиметил-фенил)-8-метил-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензо[ссУ]азулен-6-он

Проба от (8)-3-метил-9-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][14]диазепин5-он (2.00 д, 9.04 mmol) бе редуцирана както в Пример 2, с изключение на това, че бе използван МеОН като разтворител. Полученият диамин бе циклизиран до бензилов алкохол 221а, както е описано в Пример 19. Получени бяха 2.30 g (82 % общо).

Т.т. = 268 - 270 °C; IR (КВг) 3199, 1654, 1482, 1438, 1389, 1332, 750 cm’¹; ¹Н NMR (CDCI₃) δ 1.19 (d, ЗН, J = 6.1 Hz), 3.80 - 3.94 (m, 1H), 4.28 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.45 (dd, 1H, J= 13.0, 7.8 Hz), 4.61 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 5.33 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 8.29 (d, 1H, J = 3.3 Hz). HPLC Rt = 2.543 min. LRMS (m/z) 308 (M + H). Анал. (C₁₈H₁₇N₃O₂) C, H, N.

211 (221 b) (S)-1 -(4-Хлорометил-фенил)-8-метил-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензо[сс/]азулен-6-он

Бензиловият алкохол 221а бе превърнат в суров бензилхлорид 22lb, както е описано в Пример 171. HPLC Rt = 3.233 min.

(221) Съединение от заглавието

Това съединение бе синтезирано от хлорида 221 b и подходящия амин, както е описано в Пример 171. Получени бяха 61.7 mg (20 %).

¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 1.16 -1.24 (m, ЗН), 2.22 (s, 6Н), 3.52 (s, 2Н), 3.83 3.89 (m, 1 Η), 4.27 - 4.49 (m, 2Η), 7.35 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 φ Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.85 - 7.89 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H). HPLC Rt =

2.471 min. LRMS (m/z) 335 (M + H). Анал. (C20H22N4OO.6 H₂O) C, H, N.

Пример 222: (5)-8-Метил-1 -(4-метиламинометил-фенил)-8,9-дихидро7/-/-2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 221 b и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 87.9 mg (35 %).

¹Н NMR (DMSO-de) δ 1.16 - 1.23 (m, ЗН), 2.60 - 2.65 (m, ЗН), 3.81 - 3.94 (m, 1 Η), 4.21 - 4.31 (m, ЗН), 4.44 - 4.51 (m, 2Н), 7.38 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.88 - 7.95 (m, 4H), 8.33 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.315 min. LRMS (m/z) 321 (M + H). Анал. (C₁₉H₂oN₄0*2.0 TFA) C, H, N.

Пример 223: (S)-1 -(4-(2.5-Дихидро-пирол-1 -илметил)-Фенил!-8-метил8,9-дихид РО-7/-/-2,7,9а-триаза-бензо(ссПазул ен-6-он

212

Това съединение бе получено от междинно съединение 22'1 b и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 173 mg (63 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.17 - 1.24 (m, ЗН), 3.84 - 3.93 (m, 1 Η), 4.01 - 4.19 (m, 4Η), 4.24 - 4.53 (m, 2Н), 4.57 - 4.63 (m, 2Н), 5.97 (m, 2Н), 7.39 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 - 7.93 (m, 2H), 7.95 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.34 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.554 min. LRMS (m/z) 359 (M + H). Анал. (C₂₂H₂₂N₄O.0.5 H₂O, 2 TFA) C, H, N.

Пример 224: 1 -(4-(2,5-Дихидро-пирол-1 -илметил)-фенил!-8,9-дихидро7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссЛазулен-6-он, хидрохлоридна сол

213

ОБЩ МЕТОД ЗА ОБРАЗУВАНЕ НА АМИНО СОЛИ:

Към разтвор на 1-[4-(2,5-дихидро-пирол-1-илметил)-фенил]-8,9дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс(]азулен-6-он (Пример 171) (40 mg, 0.12 mmol) в 5 mL МеОН, бе добавена 0.10 N HCI (1.13 mL, 0.12 mmol). Разтворителят бе отстранен и остатъкът лиофилизиран от ацетонитрил и вода. Получени бяха 39.4 mg (84 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.50 - 3.59 (m, 2Н), 3.88 - 4.12 (m, 4Н), 4.42 - 4.57 (m, 4Н), 5.93 (s, 2Н), 7.37 (t, 1Н, J = 7.7 Hz), 7.75 - 7.84 (m, 2H), 7.86 - 7.98 (m, 4H), 8.45 (br s, 1H), 11.41 br s, 1H). HPLC Rt = 2.527 min. LRMS (m/z) 345 (M + © H). Анал. (C₂iH2oN₄0*1.0 HCI, 1.25 H₂O) C, H, N.

Пример 225: 144-(2,5-Дихидро-пирол-1 -илметил)-Фенил!-8,9-дихидро7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссЛазулен-6-он, малеатна сол

Съединението бе получено от 1-[4-(2,5-дихидро-пирол-1-илметил)фенил]-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс(]азулен-6-он [Пример 171] и малеинова киселина, като се използва процедурата, описана в Пример 224. Получени бяха 42.3 mg (75 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 3.51 - 3.59 (m, 2Н), 3.90 - 4.07 (m, 4Н), 4.43 - 4.55 (m, 4Н), 5.94 (s, 2Н), 6.02 (s, 2Н), 7.37 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 7.86 - 7.98 (m, 4H), 8.45 (br s, 1H), 10.65 (br s, 2H). HPLC Rt = 2.521 min. LRMS (m/z) 345 (M + H). Анал. (Ο₂ιΗ₂₀Ν₄Ο·1.0 C₄H₄O₄, 1.5 H₂O) C, H, N.

214

Пример 226: 144-(2,5-Дихидро-пирол-1 -илметил)-фенил!-8,9-дихидро7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он, сол на метансулфоновата киселина

II о

Съединението бе получено от 1-[4-(2,5-дихидро-пирол-1-илметил)фенил]-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-6-он [Пример 171] и метансулфонова киселина, като се използва процедурата, описана в Пример 224. Получени бяха 42.3 mg (75 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.29 (s, ЗН), 3.52 - 3.58 (m, 2Н), 3.90 - 4.14 (m, 4Н), 4.43 - 4.60 (m, 4Н), 5.96 (s, 2Н), 7.38 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.86 - 7.92 (m, 2H), 7.96 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.45 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.525 min. LRMS (m/z) 345 (M + H). Анал. (C₂₁H₂₀N₄O*1.0 CH₄O₃S,

1.25 H₂O) C, H, N.

Пример 227: 4-(6-Оксо-6,7.8.9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензоГсЛазулен-1 -ил)-бензонитрил

Ν

215

Това съединение бе получено от диаминовото междинно съединение g (от Пример 2) и 4-цианобензалдехид съгласно процедурата, използвана в Пример 19. Получени бяха 316.7 mg (57 %).

¹Н NMR (DMSO-de) δ 3.49 - 3.58 (m, 2Н), 4.44 - 4.52 (m, 2Н), 7.39 (t, 1 Η, J = 7.9 Hz), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.06 (m, 4H), 8.45 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.842 min. LRMS (m/z) 289 (M + H). Анал. (C₁₇H₁₂N₄O*0.25 H₂O) C, H, N.

Пример 228 - 229: 1-{4-[1-(2,5-Дихидро-пирол-1-ил)-3-метил-бутил]Фенил}-8,9-ДИХИДРО-7/-/-2,7,9а-триаза-бензо[ссЛазулен-6-он

228

229·

229 (228) 1-(4-(1-Хидрокси-3-метил-бутил)-фенил]-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензо[сс(]азулен-6-он

Това съединение бе получено от диаминовото междинно съединение g (от Пример 2) и 4-(1-хидрокси-3-метил-бутил)-бензалдехид [получен от изобутилмагнезиев бромид и терефталалдехид-моно-диетилацетал, като се следва процедурата от Hulin et al., J. Med Chem. 35, 1853 (1992)] съгласно процедурата, използвана в Пример 19. Получени бяха 8.36д (91 %).

¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 0.89 - 0.95 (s, 6Н), 1.34 - 1.44 (m, 1 Η), 1.53 - 1.64 (m, 1 Η), 1.66 - 1.79 (m, 1 Η), 3.48 - 3.57 (m, 2Η), 4.42 - 4.49 (m, 2Н), 4.64 - 4.70 (m, 1 Η), 5.21 (d, 1 Η, J = 4.9 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 Hz),

7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H).

HPLC Rt = 3.171 min. LRMS (m/z) 350 (M + H). Анал. (C₂₁H₂₃N₃O₂) C, H, N.

216

(229а) 1 -(4-(1 -Хлоро-З-метил-бутил )-фенил]-8,9-дихидро-7/7-2,7,9атриаза-бензо[с0]азулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 228 и тионилхлорид съгласно процедурата, използвана в Пример 171. Получени бяха 8.36д (91 %).

LRMS (m/z) 368 (Μ + Η).

(229) Съединение от заглавието

Това съединение бе получено от междинно съединение 229а и 6 еквивалента 3-пиролин, съгласно процедурата, описана в Пример 171, с изключение на нагряването до 60 °C. Получени бяха 83.3mg (30 %).

¹Н NMR (DMSO-de) δ 0.90 (d, ЗН, J = 6.6 Hz), 0.91 (d, ЗН, J = 6.6 Hz), 1.11 -1.25 (m, 1H), 1.59 - 1.76 (m, 2H), 3.35 - 3.68 (m, 7H), 4.42 - 4.52 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.79 - 7.89 (m, 4H), 8.42 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.034 min. LRMS (m/z) 401 (M + H). Анал. (Ο₂₅Η₂₈Ν₄Θ·0.3 H₂O) C, H, N.

Пример 230: 1-Г4-(3-Метил-1-пиролидин-1-ил-бутил)-фенил1-8,9дихидро-7 /7-2,7,9а-триаза-бензо(ссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 229а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 229. Получени бяха 118 mg (43 %).

217 ¹H NMR (DMSO-dg) δ 0.80 (d, ЗН, J = 6.6 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.10 - 1.25 (m; 1H), 1.57 - 1.79 (m, 6H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 2.52 - 2.57 (m, 2H), 3.32 - 3.38 (m, 1H), 3.49 - 3.58 (m, 2H), 4.43 - 4.51 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.85 - 7.89 (m, 2H), 8.42 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.029 min. LRMS (m/z) 403 (M + H). Анал. (C₂₅H₃₀N₄O0.25 H₂O) C, H, N.

Пример 231: 1-Г4-(Диметиламино-метил-бутил)-Фенил1-8.9-дихидро7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 229а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 229. Получени бяха 85.1 mg (33 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 0.85 (d, ЗН, J = 6.6 Hz), 0.88 (d, ЗН, J = 6.6 Hz), 1.28 - 1.39 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.69 - 7.80 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 3.40 -

3.49 (m, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 2H), 4.44 - 4.51 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.42 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.869 min. LRMS (m/z) 377 (M + H). Анал. (C₂₃H₂₈N₄O.0.25 H₂O) C, H, N.

i

218

Пример 232: 144-(2,5-Дихидро-пирол-1-илметил )-фенил]-4-флуоро8,9-дихидро-7/-/-2,7,9а-триаза-бензо[ссПазулен-6-он, сол на метансулфоновата киселина

Съединението бе получено от 1-[4-(2,5-дихидро-пирол-1-илметил )фенил]-4-флуоро-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-6-он [Пример 177] и метансулфонова киселина, като се използва процедурата, описана в Пример 224. Получени бяха 577.9 mg (90 %).

¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 2.31 (s, ЗН), 3.54 - 3.60 (m, 2Н), 4.03 - 4.15 (m, 4Н), 4.44 - 4.50 (m, 4Н), 5.98 (s, 2Н), 7.64 (dd, 1Н, J = 10.6, 2.6 Hz), 7.75 - 7.81 (m, ЗН), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.63 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H). HPLC Rt =2.813 min. LRMS (m/z) 363 (M + H). Анал. (C₂iH₁₉FN₄O»1.0 CH₄O₃S, 0.25 H₂O) C, H, N.

Пример 233: (5)-8-Метил-1-(4-пиролидин-1-илметил-фенил)-8,9дихидро-7 H-2,7,9а-триаза-бензо[ссПаз ул ен-6-он

О

219

Това съединение бе получено от междинно съединение 221 b и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171, с изключение на използването на ацетонитрил като разтворител. Получени бяха 50 mg (11 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.20 (d, ЗН, J = 6.3 Hz), 1.68 - 1.87 (m, 4H), 2.43 2.57 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.81 - 3.93 (m, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 13.2, 7.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.85 - 7.95 (m, 2H), 8.29 (d, 1H, J = 4.2 Hz). LRMS (m/z) 361 (M + H). Анал. (C22H24N4OO.2 H₂O) C, H, N.

Пример 234: (S)-8-Menm-1 -(4-пирол-1 -илметил-Фенил)-8,9-дихидро7 /-/-2.7,9а-триаза-бензо1ссПазул ен-6-он

Това съединение бе изолирано като страничен продукт по време на образуването на съединението от Пример 223. Получени бяха 50 mg (3 %).

¹Н NMR (DMSO-c/e) δ 1.18 (d, ЗН, J = 6.3 Hz), 3.78 - 3.90 (m 1H), 4.27 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 13.2, 7.8 Hz), 5.22 (s, 2H), 6.06 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.79 - 7.92 (m, 4H), 8.29 (d, 1H, J = 4.31 Hz). HRMS изч. за C22H21N4O 357,1710 (M + H)⁺, намерено 357,1711.

Пример 235: (8)-1-(4-Хлоро-Фенил)-8-метил-8.9-дихидро-7Н-2.7,9а220 триаза-бензо1ссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от (8)-3-метил-9-нитро-1,2,3,4тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он и 4-хлоробензалдехид, през редукция и циклизация, както е описано в Пример 221. Получени бяха 35 mg (7 %).

Т.т. = 244 - 246 °C; ¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.20 (d, ЗН, J = 4.8 Hz), 3.77 3.93 (m, 1H), 4.29 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.45 (dd, 1H, J = 13.0, 7.9 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.82 - 7.96 (m, 4H), 8.33 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.217 min. LRMS (m/z) 312 (M + H). Анал. (C₁₇H₁₄CIN₃O) C, H, Cl, N.

Пример 236: (Р)-1-(4-Хлоро-фенил)-8-метил-8,9-дихидро-7Н-2,7,9атриаза-бензоГссПазулен-6-он

1.) 10% Pd/C. Hj, МеОН

(236a) (Р)-3-Метил-9-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5он

Това съединение е енантиомерът на междинно съединение 221 с от Пример 221, приготвено по същия начин. Получени бяха 2.14 g (29 %).

HPLC Rt = 3.379 min.

(236) Съединение от заглавието

Това съединение, енантиомерът на съединението от Пример 235, бе получено от (И)-3-метил-9-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5он и 4-хлоробензалдехид, както е описано в Пример 235. Получени бяха 210 mg (37 %).

LRMS (m/z) 312 (Μ + Η). Анал. (C₁₇Hi₄CIN₃0*0.10 CH₂CI₂, 0.05 Хексани) С, Н, CI, N.

Пример 237: (Р)-1-(4-Хлоро-Фенил)-8-хидроксиметил-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

221

1.) DMA, DIEA *С, 97%

вос-мн оеп

1.) 10% Pd/C, н₂, МеОН

2.) NaHSO3, DMA, 100 ’С

2. ) TFA/ССЦ

3. ) Толуен, кипене под обратен хладник, 87% за две стъпки

(237а) (Р)-3-Бензилоксиметил-9-нитро-1,2,3,4-тетрахидробензо[е][1,4]диазепин-5-он

Суспензия от 2.23 g от междинно съединение b' (8.57 mmol, Пример 2), трет.-бутилов естер на ((Р)-2-амино-1-бензилоксиметил-етил)-карбаминова киселина (2.40 д, 8.56 mmol) и DIEA (2.5 mL, 14.4 mmol) в 50 mL DMA бе

222 нагрявана до 80 °C цяла нощ. Суровата реакционна смес бе прибавена към 500 mL от 1.0М NaH₂PO₄ и водният слой бе екстрахиран с 1:1 Е1₂О/Хексани (3 х 250 mL). Обединените органични слоеве бяха изсушени (MgSO₄). филтрувани и концентрирани. Продуктът после бе пречистен чрез силикагелна хроматография и елуиране с 5 % t-BuOMe/(1 : 1 СН₂С1₂/Хексани) до получаване на 3.81 g (97 %) от метиловия естер на 2-((R)-3бензилокси-2-трет.-бутоксикарбониламино-пропиламино)-3-нитро-бензоената киселина като жълто масло. [Първо междинно съединение]

IR (КВг) 3314, 2977, 1715, 1694, 1606, 1531, 1505, 1366, 1348, 1260, ф 1165, 1120, 741 cm'¹; ¹Н NMR (CDCI₃) δ 1.41 (s, 9Н), 3.08 - 3.21 (m, 2Н), 3.47 3.58 (m, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 3.98 (br s, 1 Η), 4.43 - 4.54 (m, 2H), 4.92 (br d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.24 - 7.36 (m, 5H), 7.96 - 8.05 (m, 2H), 8.57 (br s, 1H). HPLC Rt = 5.030 min. HRMS изч. за C₂₃H₂₉N₃NaO₇ 482,1903 (M+Na)⁺, намерено 482,1901. Анал. (СюНцИзОз) C, Η, Ν.

Вос защитната група бе отстранена чрез обработване на получения естер с около 75 mL от 1:1 TFA/CCI₄ за 2 часа при стайна температура. След това реакционната смес бе концентрирана, суспендирана в 250 mL фосфатен буфер с pH 7 и аминът екстрахиран с СНС1₃ (4 х 100 mL). Обединените органични слоеве бяха изсушени (MgSO₄), филтрувани и ф концентрирани до получаване на 3.25 g суров амин, като светложълто твърдо вещество. [HRMS изч. за C₁₈H₂₂N₃O₅ 360,1559 (М + Н)⁺, намерено 360,1557.] Това съединение бе циклизирано до крайния продукт чрез кипене под обратен хладник в 150 mL толуен цяла нощ. Концентрирането даде 2.33 g от съединение 237а като червено/оранжево твърдо вещество.

¹Н NMR (DMSO-d_e) δ 3.48 (d, 2Н, J = 6.2 Hz), 3.60 - 3.75 (m, ЗН), 4.46 4.56 (m, 2H), 6.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20 - 7.36 (m, 5H), 8.21 - 8.34 (m, 3H), 8.79 (br s, 1H). HPLC Rt = 4.441 min. LRMS (m/z) 328 (M + H). Анал. (C₁₇H₁₇N₃0₄.0.60 H₂O) C, H, N.

(237b) (Р)-8-Бензилоксиметил-1-(4-хлоро-фенил)-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензо[сс0азулен-6-он AG-14523

223

Това съединение бе получено от (Р)-3-бензилоксиметил-9-нитро1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он и 4-хлоробензалдехид, през редукция и циклизация, както е описано в Пример 221.

¹Н NMR (CDCI3) δ 3.62 (d, 2Н, J = 5.6 Hz), 3.96 - 4.05 (m, 1 Η), 4.38 (d, 1Η, J = 12.5 Hz), 4.46-4.60 (m, ЗН), 6.61 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.18-7.39 (m, 5), 7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.0, 0.8 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 7.7,0.8 Hz). HPLC Rt = 4.228 min. HRMS изч. за C24H21CIN3O2 418,1322 (M + H)⁺, намерено 418,1334. Анал. (C24H₂oCIN₃0₂) C, H, Cl, N.

(237) Съединение от заглавието

Към разтвор на междинно съединение 237b (0.21 д, 0.50 mmol) в 7.5 mL CH₂CI₂ при 0 °C, на капки през спринцовка бе добавен разтвор на борен трибромид диметилсулфиден комплекс (1.0 М в СН₂С1₂, 2.5 mL, 2.5 mmol). Реакционната смес бе разбърквана цяла нощ, със затопляне до стайна температура. Реакционната смес бе концентрирана и излишният реагент бе угасен чрез добавяне на 10 mL от 1.0 М LiOH, 15 mL Et₂O и 2 mL МеОН. След 3 часа сместа бе излята в 75 mL от 1.0 М КН₂РО₄ и екстрахирана с EtOAc (3 х 50 mL). Обединените органични слоеве бяха изсушени (MgSO₄), филтрувани и концентрирани. Продуктът после бе пречистен чрез силикагелна хроматография и елуиране с 2.5 - 5 % МеОН/СН₂С1₂ до получаване на 70 mg (40 %) мръснобяло твърдо вещество.

¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 3.30 - 3.78 (m, ЗН), 4.40 - 4.57 (m, 2Н), 5.02 (br s, 1 Η), 7.38 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 1.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.85 - 7.97 (m, 4H), 8.16 (br d, 1H, J = 3.9 Hz). HPLC Rt = 2.822 min. HRMS изч. за C17H15CIN3O2 328,0853 (Μ + Η)⁺, намерено 328,0825. Анал. (C17H₁₄CIN₃O₂*0.15 CH₂CL₂) С, Н, Cl, Ν.

(237c) (Р)-8-Бромометил-1 -(4-хл оро-фенил )-8,9-дихидро-7 Н-2,7,9атриаза-бензо[сс/]азулен-6-он

Бе изолиран като страничен продукт при образуването на съединението от Пример 237. Получени бяха 80 mg (40 %) като мръснобяло твърдо вещество.

224 ¹H NMR (CDCI₃) δ 3.38 - 3.57 (m, 2Η), 4.06 - 4.17 (m, 1 Η), 4.50 (dd, 1 Η, J = 13.3, 1.2 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 13.3, 6.7 Hz), 6.65 (br s, 1H), 7.45 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52 - 7.74 (m, 4H), 8.02 (dd, 1H, J = 8.0, 1.1 Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 7.7, 1.1 Hz). HPLC Rt = 3.506 min. LRMS (m/z) 390 (M + H).

Пример 238: (Р)-1-(4-Диметиламинометил-Фенил)-8-хидроксиметил-

8,9-дихид PO-7H-2,7,9а-триаза-бензоГссПазул ен-6-он

237·

1. ) 10% Pd/C, Н₂, МеОН

2. ) NaHSOs, DMA, 100 *С

100%

238c

Μβ

238 (238а) (Р)-8-Бензилоксиметил-1-(4-хидроксиметил-фенил)-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс1]азулен-6-он AG-14563

Това съединение бе получено от (Р)-3-бензилоксиметил-9-нитро1,2,3,4-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он и 4-хидроксиметил-бензалдехид, през редукция и циклизация, както е описано в Пример 237.

225

IR (KBr) 3293, 2925, 1654, 1602, 1482, 1115, 750 cm'¹; ¹H NMR (CDCI₃) δ 2.09 (br s, 1H); 3.56 - 3.66 (m, 2H), 3.95 - 4.04 (m, 1H), 4.37 - 4.60 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.20 - 7.38 (m, 5H), 7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 7.7, 1.0 Hz). HPLC Rt = 3.330 min. HRMS изч. за C25H24N3O3 414,1818 (Μ + H)⁺, намерено 414,1822.

(238b) (Р)-8-Бензилоксиметил-1-(4-хлорометил-фенил)-8,9-дихидро7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азулен-6-он

Това съединение бе получено от бензиловия алкохол 238а и тионилхлорид, както е описано в Пример 171.

¹Н NMR (CDCh) δ 3.60 - 3.68 (m, 2Н), 3.97 - 4.06 (m, 1 Η), 4.38 - 4.60 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.52 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.20 - 7.40 (m, 5H), 7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 7.7, 1.0 Hz). HPLC Rt = 3.953 min. HRMS изч. за C25H22CIN3O2 432,1473 (Μ + H)⁺, намерено 432,1457. Анал.

(C₂5H22CIN₃O2*0.50 Н₂О) С, Н, N.

(238с) (Р)-1-(4-Хлорометил-фенил)-8-хидроксиметил-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензо[сс/]азул ен-6-он

Към разтвор на междинното съединение 238Ь (135 д, 3.12 mmol) в 75 mL CH₂CI₂ при 0 °C, бе добавен твърд борен трихлорид диметилсулфиден комплекс (2.75 д, 15.3 mmol) всичкият наведнъж. Реакционната смес бе разбърквана цяла нощ, като бе оставена да се затопли до стайна температура. Реакцията бе прекъсната чрез добавянето на 400 mL фосфатен буфер с pH 7 и 200 mL Et₂O. След разбъркване цяла нощ, водният слой бе екстрахиран с EtOAc. Обединените органични слоеве бяха изсушени (MgSO₄), филтрувани и концентрирани. Продуктът бе използван без допълнително пречистване. Получени бяха 680 mg (64 %) мръснобяло твърдо вещество. HPLC Rt = 2.904 min. LRMS (m/z) 342 (M + H).

(238) Съединение от заглавието

226

Това съединение бе получено от междинно съединение 238с и диметиламин · като се използва процедурата, описана в Пример 171, с изключение на използването на ацетонитрил като разтворител. Получени бяха 85.1 mg (33 %).

¹Н NMR (CDCI₃) δ 2.30 (s, 6Н), 3.52 (s, 2Н), 3.86 - 3.95 (m, 2Н), 3.97 4.08 (т, 1Н), 4.48 - 4.62 (т, 2Н), 7.41 (t. 1Н, J = 7.9 Hz), 7.50 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 7.73 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 8.01 (dd, 1H, 7 = 8.0, 1.0 Hz), 8.07 (dd, 1H, 7 = 7.7, 1.0 Hz), 8.60 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.254 min. HRMS изч. за C20H23N4O2 351,1821 (Μ + H)⁺, намерено 351,1821.

Пример 239: (Р)-8-Хидроксиметил-1-{4-Г(метил-сЬенетил-амино)метил]-сЬенил}-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссАазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 238с и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 238. Получени бяха 15.0 mg (15 %).

¹Н NMR (CDCI3) δ 2.33 (s, ЗН), 2.66 - 2.90 (m, 4Н), 3.60 (br s, 1 Η), 3.64 (s, 2Η), 3.84 - 4.07 (m, ЗН), 4.49 - 4.61 (m, 2Н), 7.16 - 7.33 (m, 5Н), 7.42 (t, 1 Η, 7 = 7.9 Hz), 7.46 (d, 2H, 7 = 8.2 Hz), 7.70 (d, 2H, 7 = 8.2 Hz), 8.01 (dd, 1H, 7 = 8.0, 1.0 Hz), 8.08 (dd, 1H, 7 = 7.7, 1.0 Hz), 8.52 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.917 min. HRMS изч. за C27H29N4O2 441,2285 (M + H)⁺, намерено 441,2286.

227

Пример 240: (Р)-8-Хидроксиметил-1 -(4-метиламинометил-фенил)-8,9д ИХИДРО-7Н-2,7,9а-триаза-бензоГсЛаз ул ен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 238с и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример-238. Получени бяха 31.5 mg (32 %).

¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 2.33 (s, ЗН), 3.32 - 3.77 (m, ЗН), 3.77 (s, 2Н), 4.45 4.56 (m, 2Н), 5.05 (br s, 1 Η), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.86 - 7.95 (m, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 3.5 Hz). HPLC Rt = 2.119 min. LRMS (m/z) 328 (M + H). Анал. (C₁₉H₂₀N₄O₂»0.30 CH₂CI₂) C, H, N.

Пример 241: (Р)-8-Хидроксиметил-1-(4-пиролидин-1-илметил-фенил)-

8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[ссПазул ен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 238с и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 238.

Получени бяха 78 mg (72 %). ¹Н NMR (DMSO-cfe) δ 1.73 (s, 4Н), 2.50 (s, 4Н),

3.30 - 3.78 (m, 5Н), 4.42 - 4.58 (m, 2H), 5.04 (br s, 1H), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz),

7.51 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.15

228 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.375 min. LRMS (m/z) 377 (M + H). Анал. (C₂2H24N₄O2*0-.20 H₂0) C, H, N.

Пример 242: Г4-(6-Оксо-6.7,8,9-тетрахидро-2,7,9а-триаза-бензоГссАазулен-1 -ил)-фенил1-ацетонитрил

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а , KCN и каталитичен KI, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 78 mg (72 %).

IR (КВг) 3197, 3071, 2932, 2253, 1661, 1600, 1485, 1460, 1390, 1310, 1218, 1088, 824, 760 cm’¹; ¹Н NMR (DMSO-d6) δ 3.48 - 3.58 (m, 2Η), 4.18 (s, 2Н), 4.43 - 4.52 (m, 2Н), 7.37 (t, 1Н, J = 7.8 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.86 7.95 (m, 4H), 8.43 (t, 1H, J = 5.6 Hz). HPLC Rt = 2.689 min. HRMS изч. за Ci8H15N4O 303,1240 (M + H)⁺, намерено 303,1248. Анал. (C18H₁₄N₄0*0.50 H₂O) C, H, N.

Пример 243: 1-Г4-(2,5-Диметил-2,5-дихидро-пирол-1-илметил)-Фенил]-

8.9-ДИХИДРО-7Н-2,7,9а-триаза-бензоГссЛазул ен-6-он

229

Това съединение бе получено от междинно съединение 171а и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 171. Получени бяха 80 mg (17%).

¹Н NMR (DMSO-d₆, рацемична смес от цис и транс изомери) δ 1.01 (d, 6Н, J = 6.2 Hz), 3.50 - 4.03 (m, 4Н), 3.92 (s, 2Н), 5.62 - 5.77 (m, 2Н), 7.36 (t, 1 Η, J = 7.8 Hz), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.77 - 7.93 (m, 4H), 8.42 (t, 1H, J = 5.7 Hz). HPLC Rt = 2.611 min. LRMS (m/z) 373 (M + H). Анал. (C23H24N4CUO.IO H₂O) C, H, N.

Пример 244: 1 -Г4-(2,5-Диметил-пирол-1 -илметил)-4зенил1-8,9-дихидро7 H-2,7,9а-триаза-бензо(ссПазул ен-6-он

Това съединение бе възстановено като страничен продукт при образуването на съединението от Пример 243. Получени бяха 15 mg (3 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.11 (s, 6Н), 3.47 - 3.58 (m, 2Н), 4.39 - 4.48 (m, 2Н), 5.16 (s, 2Н), 5.75 (s, 2Н), 7.06 (d, 2Н, J = 8.2 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 7.93 (m, 4H), 8.41 (t, 1H, J = 5.7 Hz). HPLC Rt = 3.613 min. HRMS изч. за C23H23N4O 371,1866 (Μ + H)⁺, намерено 371,1863.

Пример 245: 144-(1-Диметиламино-етил)-Фенил]-8.9-дихидро-7Н2.7.9а-триазатбензоГссПазулен-6-он

230

245а 24» 245 (245а) 1-[4-(1-Хидрокси-етил)-фенил]-8,9-дихидро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сс(]азулен-6-он AG-14657

Това съединение бе получено от диаминовото междинно съединение g (от Пример 2) и 4-(1-хидрокси-етил)-бензалдехид [получен от метил магнезиев бромид и терефталалдехид-моно-диетил ацетал, като се следва процедурата на Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)], съгласно процедурата, използвана в Пример 19. Получени бяха 1.60 g (42 %).

Ф ¹Н NMR (DMSO-de) δ 1.86 (d, ЗН, J = 6.7 Hz), 3.48 - 3.60 (m, 2H), 4.43 -

4.52 (m, 2H), 4.78 - 4.89 (m, 1H), 5.30 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 8.43 (t, 1H, J = 5.7 Hz). LRMS (m/z) 308 (M + H). Анал. (C₁₈H₁₇N₃O₂) C, H, N.

(245b) 1 -(4-(1 -Хлоро-етил)-фенил]-8,9-дихидро-7/-/-2,7,9а-триазабензо[сс/]азулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 245а и тионилхлорид съгласно процедурата, използвана в Пример 171. Получени бяха 0.85 g (70 %).

¹Н NMR (DMSO-cf₆) δ 1.38 (d, ЗН, J = 6.5 Hz), 3.48 - 3.60 (m, 2H), 4.42 4.525 (m, 2H), 5.47 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.71 (d, 2H, J =

231

8.2 Hz), 7.85 - 7.97 (m, 4H), 8.46 (t, 1H, J = 5.7 Hz). HPLC Rt = 3.280 min. Анал. (C₁₈H₁₆CIN₃O) C, H, Cl, N.

(245) Съединение от заглавието

Това съединение бе получено от междинно съединение 245Ь и диметиламин съгласно процедурата, описана в Пример 171, с изключение на нагряването до 80 °C. Получени бяха 69 mg (77 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.32 (d, ЗН, J = 6.7 Hz), 2.15 (s, 6H), 3.34 - 3.44 (m, 1H), 3.47 - 3.60 (m, 2H), 4.43 - 4.52 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 8.42 (t, 1H, J = 5.7 Hz), ф HPLC Rt = 2.461 min. LRMS (m/z) 335 (M + H). Анал. (C20H22N4O) C, H, N.

Пример 246: 1-(4-(1-Пиролидин-1-ил-етил )-Фенил1-8,9-дихидро-7Н2,7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

Това съединение бе получено от междинно съединение 245Ь и подходящия амин, като се използва процедурата, описана в Пример 245. Получени бяха 118 mg (66 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.35 (d, ЗН, J = 6.5 Hz), 1.63 - 1.75 (m, 4H), 2.28 2.55 (m, 4H), 3.23 - 3.38 (m, 3H), 3.47 - 3.60 (m, 2H), 4.43 - 4.52 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 8.42 (t, 1H, J = 5.7 Hz). HPLC Rt = 2.683 min. LRMS (m/z) 361 (M + H). Анал. (C22H24N4O) C, H, N.

Пример 247: 1-Г4-(2-Фенил-1-пиролидин-1-ил-етил)-фенил]-8.9дихидро-7 Н-2.7,9а-триаза-бензоГссПазулен-6-он

232

(247а) 1 - [4-(1 -Хид рокси-2-фенил-етил )-фен ил]-8,9-дихид ро-7/-/-2,7,9атриаза-бензо[сс(]азулен-6-он

Това съединение бе получено от диаминовото междинно съединение g (от Пример 2) и 4-(1-хидрокси-2-фенил-етил)-бензалдехид [Hulin et al., J. Med. Chem. 35,1853 (1992)] съгласно процедурата, използвана в Пример 19. Получени бяха 9.30 g (96 %).

¹Н NMR (DMSO-d₆) δ 2.95 (d, 2Н, J = 6.5 Hz), 3.50 - 3.60 (m, 2H), 4.40 4.52 (m, 2H), 4.88 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 5.43 (br s, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 5H), 7.38 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 8.45 (t, 1H, J = 5.7 Hz). HPLC Rt = 3.263 min. LRMS (m/z) 384 (M + H). Анал. (C₂4H2iN₃O2*0.50 H₂O) C, H, N.

234 min. При тези условия скоростта на реакцията беше линейна за времето до 10 min. Реакцията бе спряна чрез добавяне на равен обем леденостудена 40 % трихлорооцетна киселина към пробите, които след това бяха инкубирани върху лед за 15 min. След това пробите бяха прехвърлени към Bio-Dot микрофилтрационен апарат (BioRad), филтрувани през Whatman GF/С филтърна хартия от стъклени влакна, промити 3 пъти със 150 μΙ_ промивен буфер (5% трихлорооцетна киселина, 1 % неорганичен пирофосфат) и изсушени. Включването на [³²Р]АОР-Рибоза в неразтворимия в киселина материал бе измерено количествено с използване на Phosphorlmager (Molecular Dynamics) и ImageQuant софтуер. Константите на инхибиране (К,) бяха изчислени чрез нелинеен регресионен анализ като се използва скоростното уравнение за конкурентното инхибиране (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., New York (1975), 100 - 125). B случая на здраво-свързани инхибитори, бяха използвани 5 пМ ензим и реакцията бе инкубирана при 25 °C за 25 min. К, стойностите за здравосвързаните инхибитори бяха изчислени като се използва уравнението, описано от Sculiey et al. (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874:44-53).

Изследване на потенцирането на цитотоксичността

А549 клетки (АТСС, Rockville, MD) бяха посети в 96-ямкови клетъчнокултурални плаки (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 до 24 часа преди експерименталното манипулиране. След това клетките бяха обработени с изследвано съединение (или комбинация от изследвани съединения, където е отбелязано), всяко при концентрация от 0.4 μΜ или за 3 дни, или за 5 дни. В края на обработките бе определен съответният клетъчен брой или чрез МТТ анализ, или чрез SRB анализ. За МТТ анализа, 0.2 pg/μΙ МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиев бромид) (Sigma Chemical Co., St. Louis, МО) бяха добавени към всяка ямка на една плака и плаката бе инкубирана в клетъчно-културален инкубатор за 4 часа. Метаболизираният МТТ във всяка ямка бе солубилизиран в 150 μΙ DMSO

Mt

235 (Sigma Chemical Co.) c разклащане и измерен количествено с Wallac 1420 Victor четящо .устройство за плаки (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) при 540 nm. За SRB анализа, клетките бяха фиксирани с 10 % трихлорооцетна киселина (Sigma Chemical Co) в продължение на един час при 4 °C. След екстензивно промиване, фиксираните клетки бяха оцветени за 30 min с 0.4 % сулфородамин В (SRB, Sigma Chemical Co.) в 1 % оцетна киселина (Sigma Chemical Co). Несвързаният SRB бе отмит с 1 % оцетна киселина. След това културите бяха изсушени на въздуха и свързаното багрило бе солубилизирано с 10 тМ небуферирана Tris база (Sigma Chemical Co) с разклащане. Свързаното багрило бе измерено фотометрично с Wallac Victor четящо устройство за плаки при 515 nm. Отношението на стойността OD (оптична плътност) на култура, третирана с едно съединение, към OD стойността на имитационно-третирана култура, изразено в проценти, бе използвано за количествено определяне на цитотоксичността на едно съединение. Концентрацията, при която едно съединение причинява 50 % цитотоксичност, се посочва като 1С₅₀. За количествено определяне на потенцирането на цитотоксичността на топотекан или темозоломид с изследвани съединения, е използван бездименсионен параметър PF₅₀ и той е дефиниран като отношението на 1С₅₀ на топотекан или темозоломид самостоятелно към 1С₅₀ на топотекан или темозоломид в комбинация с изследвано съединение. За съединенията от изобретението, PF₅₀стойностите бяха определени чрез изследване с топотекан.

Константите на инхибиране (Kj стойностите) и параметрите на потенциране на цитотоксичността (PF₅₀ стойностите), както са определени за примерните съединения, са представени в Таблица 1 по-долу.

236

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране К\| (пМ)	Потенциране на цитотоксичността pf₅₀
1	4.1,6.2	1.5
2	8.0, 6.0	1-6
3	10.9, 12	1.4
4	6.5	1.5
5	7.7	1.3
6	4.3	2
7	5.1	1.4
8	6.2	1.9
9	49	1.4
10	11.2	1.7
11	5.6	2.1
12	21,17	1.3
13	10.1	ND
14	5.7, 7.6	1.8
15	12.1	ND
16	7.2	ND
17	4.8, 5.3	1.7
18	3.4	2
19	13	ND
20	11.9	ND
21	13.7, 13.0	ND

237

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране К\| (пМ)	Потенциране на цитотоксичността PFso
22	13, 14, 15	ND
23	17.3	ND
24	29	ND
25	176	1.4
26	102	1.1
27	>5000	ND
28	10	ND
29	24	ND
30	ND	ND
31	ND	ND
31а	22	ND
32	6.3	1.8
32а	8.8	ND
33	14.3	ND
34	11	1.8
35	8.2	ND
36	27	ND
37	11	1.8
38	43	ND
39	7.5	1
40	68	ND
41	54, 60	ND

238

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране К\| (пМ)	Потенциране на цитотоксичността PF₅o
42	103,105, 107	ND
43	317,290	ND
44	900	ND
45	167, 185	ND
46	9,9.8	1.3
47а	121	ND
47Ь	809	ND
48	79	ND
49	122	ND
50	22	1.1
51	41	ND
52	79	ND
53	1800	ND
54·	600	ND
55	10	ND
56	32	ND
57	ND	ND
58	5.8	2.0
58а	4.2	ND
59	4.2	1.8
60	6.2	ND
61	6.2	ND
62	6.1	ND
63	13	ND
64	6.2	ND
65	11	ND
66	8.9	ND

239

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране К\| (пМ)	Потенциране на цитотоксичността PFso
67	9.3	ND
68	5.8	ND
69	ND	ND
70	4.4	ND
71	13	ND
72	3.5	ND
73	10	ND
74	33	ND
75	1.9	1.8
76	5.1	1.6
77	6.9	1.7
78	5.2	ND
79	11	ND
80’	9	ND
81	ND	ND
82	6.2, 6.6	1.9
83	3.5,4	ND
84	6.5,7.1	ND
85	12,13	ND
86	9.1	1.6
87	6.7,7	ND
88	12,13	ND
89	ND	ND
90	6	1.2
91	54	ND

240

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на
•	цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране К\| (пМ)	Потенциране на цитотоксичността PF₅₀
92	200	ND
93	306	ND
93а	ND	ND
94	4.3	ND
95	6.2	ND
96	10	ND
97	1.6	ND
97а	ND	ND
98	3.3	2.1
99	1.7	2.0
100	2.7	ND
101	2.3	2.1
102	5.6	ND
103	6.2	ND
104	4.5	ND
105	6.2	ND
106	8.0	ND
107	25	ND
108	6.0	ND
109	5.5	ND
110	18	ND
111	5.1	ND
112	18	ND
113	24	ND
114	9.9	ND

241

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране К\| (пМ)	Потенциране на цитотоксичността PFso
115	116	ND
116	5.2	ND
117	9.5	ND
118	4.4	ND
119	3.2, 4.2	2.2
120	7.3	ND
121	4.0	ND
122	7.0	ND
123	9.0	ND
124	8.0	ND
125	11	ND
126	4.1	2.2
127	3.5, 3.6	ND
128	4.0, 5.4	1.8
129	5.0	1.9
130	4.4, 5.6	3.4
131	22	ND
132	6.8	2.4
133	6.9	ND
134	2.8	2.5
135	3.8	ND
136	96	ND
137	5.4	2.2
138	11	ND
139	12	ND

242

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране К\| (пМ)	Потенциране на цитотоксичността PF₅o
140	6.8	ND
141	5.5	2.3
142	3.8	2.2
143	22	ND
144	7.4	ND
145	20	ND
146	35	ND
147	4.0	ND
148	2.8	2.5
149	4.2	2.6
150	5.0	ND
151	6.9	ND
152.	3.2	ND
153	219	ND
154	ND	ND
155	87	ND
156	57	ND
157	540	ND
158	9.1	ND
159	ND	ND
160	249	ND
161	116	ND
162	ND	ND
163	692	ND
164	606	ND

243

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране К\| (пМ)	Потенциране на— цитотоксичността ..... PFso
165	39	ND
166	380	ND
167	337	ND
168	38	ND
169	ND	ND
170	3.1	1.9
171	4.5	2.5
171а	ND	ND
172	4.6	ND
172d	ND	ND
173	6.3	ND
174	6.2	ND
175	6.6	ND
176	9.0	ND
177	4.1	2.5
178	12	ND
179	5.6	ND
180	7.4	ND
181	3.9	ND
182	4.7	ND
183	8.0	ND
184	6.0	2.2
185	5.6	ND
186	5.5	2.2
187	7.0	ND

244

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране K_t (пМ)	Потенциране на цитотоксичността PF₅₀
188	4.8	ND
189	5.1	ND
190	8.1	ND
191	4.3	ND
192	4.5	ND
193	11	ND
194	6.2	ND
195	4.7, 5.9	ND
196	3.9	ND
197	2.8, 5.2	2.5
198	7.9	ND
199	6.8	ND
200,	6.0	ND
201	5.8	ND
202	3.2	ND
203	4.6	2.0
204	7.9	ND
205	4.7	ND
206	6.4	ND
207	4.2	2.4
208	ND	ND
209	ND	ND
210	5.0	2.3
211	4.5	2.3
212	6.8	2.0

245

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране К\| (пМ)	Потенциране на цитотоксичността PFso
213	7.4	ND
214	8.3	ND
215	11	ND
216	27	ND
217	26	ND
218	17	ND
219	11	ND
220	4.0	ND
221	5.0	ND
221а,	10.0	ND
221 b	ND	ND
222	2.0. 2.3, 3.5	ND
223	8.5	2.1
224	ND	ND
225	ND	ND
226	ND	ND
227	2.2	ND
228	4.6	ND
229	5.3, 6.8	ND
229а	ND	ND
230	5.3	ND
231	6.9	ND
232	ND	ND
233	8.0	2.2
234	8.7	ND

246

Таблица 1. PARP ензимно инхибиране и потенциране на цитотоксичността
Съединение/Пример №	Константа на инхибиране К\| (пМ)	Потенциране на цитотоксичността pf₅₀
235	5.4	ND
236	113	ND
237	5.0, 6.0	ND
237Ь	30	ND
237с	ND	ND
238	7.3	ND
238а	30.7	ND
238Ь	ND	ND
238с	ND	ND
239	7.8	ND
240	4.2, 4.5	ND
241	6.8	ND
242	3.4	ND
243	8.9	2.0
244	14.0	ND
245	5.8	2.1
245а	5.2, 5.3	ND
245Ь	ND	ND
246	3.3	2.3
247	5.4	ND
247а	10.0	ND
247Ь	ND	ND
247с	16.0	ND

Забележка: ND = не е определяно

247

Макар че изобретението е описано чрез позоваване на типични и предпочитани изпълнения и примери, специалистите в областта ще признаят, че различни промени и модификации ще станат явни чрез рутинни експерименти без отделяне от духа и обхвата на изобретението. Следователно изобретението ще бъде разбирано не като ограничено от горното подробно описание, а като дефинирано чрез добавените претенции и техните еквиваленти.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формулата:

в която: X е О или S;

Y е N или CR³, където R³ е: Н;

халоген;

циано;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

-C(W)-R²⁰, където W е О или S и R²⁰ е: Н; ОН; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група; или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н, ОН, или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

-CR²⁹=N-R³⁰, където R²⁹ е Н или по избор заместена амино, алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарил О-алкилова, оарилна, s-алкилова или s-арилна група, и R³⁰ е Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група, или NR³¹R³², където R³¹ и R³² са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна,

249 алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R¹ е циано;

заместена алкилова или по избор заместена алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

C(O)R¹², където R¹² е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

или OR¹⁹ или NR²¹R²², където R¹⁹, R²¹ и R²² са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

OR¹³, където R¹³ е Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

S(O)_nR¹⁶, където η е 0, 1 или 2, и R¹⁶ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или NR²³R²⁴, където R²³ и R²⁴ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

NR¹⁷R¹⁸, където R¹⁷ и R¹⁸ са всеки независимо: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; C(O)R²⁰¹, където R²⁰¹ е Н, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група или S(O)₂NR²⁵N²⁶,

250 където R²⁵ и R²⁶ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R² е Н или алкил;

R⁴ е Н, халоген или алкил;

R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ са всеки независимо избрани от:

Н;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; и

-C(O)-R⁵⁰, където R⁵⁰ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или OR⁵¹ или NR⁵²R⁵³, където R⁵¹, R⁵² и R⁵³ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

при което, когато Y е CR³, то R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ не са всички Н;

или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват.
2. Съединение с формулата:

в която:

X е О или S;

Y е N или CR³, където R³ е: Н;

251 халоген;

циано;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

-C(W)-R²⁰, където W е О или S, и R²⁰ е: Η; ОН; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група; или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

-CR²⁹N-R³⁰, където R²⁹ е Н или по избор заместена амино, алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна О-алкилова, о-арилна, sалкилова или s-арилна група, и R³⁰ е Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или Оарилна група или NR³¹R³², където R³¹ и R³² са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R¹ е незаместена моно- или ди-заместена арилна или хетероарилна група;

R² е Н или алкил;

R⁴ е Н, халоген или алкил;

R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ са всеки независимо избрани от:

Н;

252 по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; и

-C(O)-R⁵⁰, където R⁵⁰ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или OR⁵¹ или NR⁵²R⁵³, където R⁵¹, R⁵² и R⁵³ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

при което, когато Y е CR³, то R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ не са всички Н;

или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват.
3. Съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват съгласно претенция 1, в която R⁴ е Н или халоген.
4. Съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват съгласно претенция 1, в която R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ са всеки Н.
5. Съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват съгласно претенция 1, в която X е кислород.
6. Съединение с формулата:

в която:

Y е N или CR³, където R³ е:

253

Η;

халоген;

циано;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

-C(W)-R²⁰, където W е О или S, и R²⁰ е: Н; ОН; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група; или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

-CR²⁹=N-R³⁰, където R²⁹ е Н или по избор заместена амино, алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна О-алкилова, оарилна, s-алкилова или s-арилна група, и R³⁰ е Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група или NR³¹R³², където R³¹ и R³² са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R¹¹ е арилна или хетероарилна група незаместена или заместена с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нитро, амино, алкилова, арилна, хетероарилна, алкокси, арилокси, и хетероарилокси групи, в които споменатите алкилова, арилна, хетероарилна, алкокси, арилокси и хетероарилокси групи са незаместени или заместени с един или

254 повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, нисш алкокси, циано, нитро и амино;

R¹⁴ е Н или халоген; и

R¹⁵ е Н, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват.
7. Съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват съгласно претенция 6, в което R¹¹ е © моно- или ди-заместен фенил.
8. Съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват съгласно претенция 1, имащо PARP-инхибираща активност съответстваща на К, от 10 μΜ или по-малко анализ за PARP ензимно инхибиране.
9. Съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват съгласно претенция 1, имащо цитотоксична потенцираща активност съответстваща на PF₅₀ от повече от 1 в анализ за цитотоксично потенциране.
10. Съединение съгласно претенция 1 избрано от групата, състояща w се от:

255 или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват.

256
11. Съединение с формулата:

в която:

Z е О или S;

X е О или S;

R² е Н или алкил;

R⁴ е Н, халоген или алкил;

R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ са всеки независимо избрани от:

Н, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; и

-C(O)-R⁵⁰, където R⁵⁰ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, или хетероарилна група; или OR⁵¹ или NR⁵²R⁵³, където R⁵¹, R⁵² и R⁵³ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; и

R⁹ е Н или алкил, с изключение на това, че R⁹ не е Н, когато R⁵ или R⁶ е алкил;

или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват.
12. Съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват съгласно претенция 11, в която R² и R⁹ са всеки независимо Н или метил, R⁴ е Н или халоген, R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ са всеки Н, и X е кислород.
13. Фармацевтичен състав съдържащ:

(а) ефективно количество от PARP-инхибиращо средство избрано от съединение с формулата:

257 в която:

X е 0 или S;

Y е N или CR³, където R³ е:

Н;

халоген;

циано;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

-C(W)-R²⁰, където W е О или S, и R²⁰ е: Н; ОН; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група; или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

-CR²⁹=N-R³⁰, където R²⁹ е Н или по избор заместена амино, алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна О-алкилова, о-арилна, s258 алкилова или s-арилна група, и R³⁰ е Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група или NR³¹R³², където R³¹ и R³² са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R¹ е циано;

заместена алкилова или по избор заместена алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

C(O)R¹², където R¹² е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или OR¹⁹ или NR²¹R²², където R¹⁹, R²¹ и R²² са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

OR¹³, където R¹³ е Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

S(O)_nR¹⁶, където η е 0, 1 или 2, и R¹⁶ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или NR²³r²⁴, където R²³ и R²⁴ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

NR¹⁷R¹⁸, където R¹⁷ и R¹⁸ са всеки независимо: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; C(O)R²⁰¹, където R²⁰¹ е Н, по избор заместена алкилова, алкенилна,

259 алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група или S(O)₂NR²⁵N²⁶, където R²⁵ и R²⁶ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R² е Н или алкил;

R⁴ е Н, халоген или алкил;

R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ са всеки независимо избрани от:

Н;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; и

-C(O)-R⁵⁰, където R⁵⁰ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или OR⁵¹ или NR⁵²R⁵³, където R⁵¹, R⁵² и R⁵³ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

при което, когато Y е CR³, то R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ не са всички Н;

или негови фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват;

и (Ь) фармацевтично приемлив носител за споменатия PARPинхибиращ агент.
14. Метод за инхибиране PARP активност на ензим, състоящ се в контактуване на ензима с ефективно количество от съединение,

260 фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват както са дефинирани в претенция 1.
15. Метод съгласно претенция 14, в който ензимът е nonn(ADPрибоза) полимераза или танкираза.
16. Метод за инхибиране на PARP ензимна активност в тъкан на бозайник чрез прилагане на бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват както са дефинирани в претенция 1.
17. Метод за инхибиране PARP активност на ензим, състоящ се в контактуване на ензима с ефективно количество от съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват както са дефинирани в претенция 11.
18. Съединение съгласно претенция 1 избрано от групата, състояща се от:

261 или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват.

262
19. Съединение съгласно претенция 1, имащо формулата:

R⁴ в която:

X е 0 или S;

У е N или CR³, където R³ е: Н;

халоген;

циано;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

-C(W)-R²⁰, където W е О или S, и R²⁰ е: Η; ОН; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група; или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

-CR²⁹=N-R³⁰, където R²⁹ е Н или по избор заместена амино, алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетеро263 циклоалкилова, арилна или хетероарилна група, и R³⁰ е Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, Оалкилова или О-арилна група или NR³¹R³², където R³¹ и R³² са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R¹ е циано;

заместена алкилова или по избор заместена алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

C(O)R¹², където R¹² е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

или OR¹⁹ или NR²¹R²², където R¹⁹, R²¹ и R²² са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

OR¹³, където R¹³ е Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

S(O)_nR¹⁶, където η е 0, 1 или 2, и R¹⁶ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или NR²³R²⁴, където R²³ и R²⁴ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или NR¹⁷R¹⁸, където R¹⁷ и R¹⁸ са всеки независимо Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

264

S(O)₂NR²⁵N²⁶, където R^{25 и} R²⁶ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R² е Н или алкил;

R⁴ е Н, халоген или алкил;

R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ са всеки независимо избрани от:

Н;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; и

-C(O)-R⁵⁰, където R⁵⁰ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или OR⁵¹ или NR⁵²R⁵³, където R⁵¹, R⁵² и R⁵³ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

при което, когато Y е CR³, то R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ не са всички Н;

или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват.
20. Съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват съгласно претенция 2, имащи PARP-инхибираща активност съответстваща на К, от 10 μΜ или по-малко в анализ за PARP ензимно инхибиране.
21. Съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват съгласно претенция 2, имащи цитотоксична потенцираща активност съответстваща на PF₅₀ от повече от 1 в анализ за цитотоксично потенциране.

265
22. Метод за инхибиране PARP активност на ензим, състоящ се в контактуване на ензима с ефективно количество от съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват, както са дефинирани в претенция 2.
23. Метод съгласно претенция 22, в която ензимът е nonn(ADPрибоза) полимераза или танкираза.
24. Метод за инхибиране на PARP ензимна активност в тъкан на бозайник чрез прилагане на бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение, фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват както са дефинирани в претенция 2.
25. Съединение с формулата:

в която:

X е О или S;

Y е N или CR³, където R³ е: Н;

халоген;

циано;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

-C(W)-R²⁰, където W е О или S, и R²⁰ е: Н; ОН; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група; или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки

266 независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

-CR²⁹=N-R³⁰, където R²⁹ е Н или по избор заместена амино, алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна О-алкилова, о-арилна, sалкилова. или s-арилна група, и R³⁰ е Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна © група или NR³¹R³², където R³¹ и R³² са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R¹ е циано;

заместена алкилова или по избор заместена алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

C(O)R¹², където R¹² е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, © арилна или хетероарилна група; или OR¹⁹ или NR²¹R²², където

R¹⁹, R²¹ и R²² са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

OR¹³, където R¹³ е Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

S(O)_nR¹⁶, където η е 0, 1 или 2, и R¹⁶ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или Nr²³r²⁴ където р2з _и r24 _{са всеки} независимо Н или по избор

267 заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

NR¹⁷R¹⁸, където R¹⁷ и R¹⁸ са всеки независимо: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; C(O)R²⁰¹, където R²⁰¹ е Н, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група или S(O)₂NR²⁵N²⁶, където R²⁵ и R²⁶ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R² е Н или алкил;

R⁴ е Н, халоген или алкил;

R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ са всеки независимо избрани от:

Н;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; и

-C(O)-R⁵⁰, където R⁵⁰ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или OR⁵¹ или NR⁵¹R⁵³, където R⁵¹, R⁵² и R⁵³ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

при което, когато Y е CR³, то R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ не са всички

Н;

или негова фармацевтично приемлива сол.

268
26. Съединение с формулата:

R⁴ в която:

X е О или S;

Y е N или CR³, където R³ е:

Н;

халоген;

циано;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

-C(W)-R²⁰, където W е 0 или S, и R²⁰ е: Н; ОН; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група; или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

-CR²⁹=N-R³⁰, където R²⁹ е Н или по избор заместена амино, алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна О-алкилова, оарилна, s-алкилова или s-арилна група, и R³⁰ е Н, ОН, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или

269

О-арилна група или NR³¹R³², където R³¹ и R³² са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R¹ е незаместена моно- или ди-заместена арилна или хетероарилна група;

R² е Н или алкил;

R⁴ е Н, халоген или алкил;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ са всеки независимо избрани от:

• М;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; и

-C(O)-R⁵⁰, където R⁵⁰ е Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

или OR⁵¹ или NR⁵²R⁵³, където R⁵¹, R⁵² и R⁵³ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

при което, когато Y е CR³, то R¹, R², R³, R⁴, R⁵. R⁶, R⁷, и R⁸ не са всички Н;

или негова фармацевтично приемлива сол.
27. Съединение с формулата:

270 в която:

Y е N или CR³, където R³ е:

Н;

халоген;

циано;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; или

-C(W)-R²⁰, където W е 0 или S, и R²⁰ е: Н; ОН; по избор ф заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група; или NR²⁷R²⁸, където R²⁷ и R²⁸ са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетеро циклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

-CR²⁹=N-R³⁰, където R²⁹ е Н или по избор заместена амино, алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна О-алкилова, оарилна, s-алкилова или s-арилна група, и R³⁰ е Н, ОН, по избор Ф заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, хетероарилна, О-алкилова или О-арилна група или NR³¹R³², където R³¹ и R³² са всеки независимо Н, ОН или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

R¹¹ е арилна или хетероарилна група незаместена или заместена с един или повече заместители избрани от халоген, хидрокси, нитро, амино, алкилова, арилна, хетероарилна, алкокси, арилокси, и хетероарилокси групи, в които споменатите алкилова, арилна, хетероарилна, алкокси, арилокси, и хетероарилокси групи са незаместени или заместени с един или

271 повече заместители избрани от халоген, хидрокси, нисш алкокси, циано, нитро и амино;

R¹⁴ е Н или халоген; и

R¹⁵ е Н, по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група;

или негова фармацевтично приемлива сол.
28. Съединение с формулата:

в която:

Z е 0 или S;

X е О или S;

R² е Н или алкил;

R⁴ е Н, халоген или алкил;

R⁵, R⁶, R⁷, и R⁸ са всеки независимо избрани от:

Н;

по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна или хетероарилна група; и

-C(O)-R⁵⁰, където R⁵⁰ е: Н; по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, или хетероарилна група; или OR⁵¹ или NR⁵²R⁵³, където R⁵¹, R⁵² и R⁵³ са всеки независимо Н или по избор заместена алкилова, алкенилна, алкинилна, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилна, или хетероарилна група; и

272

R⁹ е Н или алкил, с изключение на това, че R⁹ не е Н, когато R⁵ или R⁶ е алкил;

или негова фармацевтично приемлива сол.
29. Метод за инхибиране PARP активност на ензим, състоящ се в контактуване на ензима с ефективно количество от съединение или фармацевтично приемлива сол, както са дефинирани в претенция 25.
30. Метод за инхибиране на PARP ензимна активност в тъкан на бозайник чрез прилагане на бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение или фармацевтично приемлива сол, както са дефинирани в претенция 25.
31. Метод за инхибиране PARP активност на ензим, състоящ се в контактуване на ензима с ефективно количество от съединение или фармацевтично приемлива сол, както са дефинирани в претенция 28.
32. Съединение, избрано от групата, състояща се от:

I

273 или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват.
33. Съединение съгласно претенция 32, при което съединението е единичен стереоизомер.