HUP0202703A2

HUP0202703A2 - Poli(ADP-ribóz) polimerázok triciklusos inhibítorai és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk

Info

Publication number: HUP0202703A2
Application number: HU0202703A
Authority: HU
Inventors: Walter Brian Eastman; Robert Arnold Kumpf; Joseph Timothy Marakovits; Donald James Skalitzky; Jayashree Girish Tikhe; Stephen Evan Webber
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals, Inc.; Cancer Research Campaign Technology Ltd.
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2002-12-28
Also published as: MXPA02002138A; DE60017575D1; SK2592002A3; UA73144C2; NO20020421D0; BR0015051A; EP1208104A2; OA12016A; SV2003000162A; CA2382404A1; AP1553A; ATE287406T1; PE20010538A1; WO2001016136A3; ES2234657T3; CR6577A; GT200000145A; DE60017575T2; IL147863A0; CZ2002613A3

Abstract

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek - ahola szubsztituensek jelentése az alábbiakban megadott - poli(ADP-ribozil) transzferáz inhibitorok. Az ilyen vegyületek gyógyszerekhatóanyagaként rákok kezelésére és gutaütés, fejsérülés vagyneurodegeneratív betegség hatásainak enyhítésére alkalmazhatók. Aszubsztituensek jelentése: X jelentése O vagy S; Y jelentése N vagyCR3; R1 jelentése cianocsoport; szubsztituált alkil- vagy adottesetben szubsztituált alkenil-, alkinil-, cikloalkil-,heerocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; R2 jelentése H vagyalkilcsoport; R4 jelentése H, halogénatom vagy alkilcsoport; R5, R6,R7 és R8 jelentése, egymástól függetlenül H; adott esetbenszubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-,heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport Ó

Description

POLI(ADP-RIBÓZ) polimerázok triciklusos

INHIBITORAI KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek gátoljak a poli(ADP-ribóz) polimerázokat, ezáltal késleltetik a sérült DNS-szálak kijavítását. A találmány a fenti vegyületek előállítására, gyógyászati készítményekben történő alkalmazására valammt olyan gyógyászati kezelésekre is vonatkozik, amelyek rákellenes terápia fokozására, gutaütés, fejsérülés és neurodegeneratív betegségek következményeként jelentkező neurotoxicitas gátlására, és inzulinfüggő cukorbetegség megelőzésére alkalmasak.

A poIi(ADP-ribóz) polimerázok (PARP-k) nukleáris enzimek - amelyek szinte az összes eukarióta sejtben megtalálhatók - az ADP-rrbóz egységek átvitelét katalizálják a nikotinamid-adenin-dinukieotidból (NAD*) a nukleáris akceptor proteinekhez, és a proteinhez kötött lineáris és elágazó láncú homo-ADP-nbóz polimerek kialakulásáért felelősek. A PARP aktiválását és ennek következtében a poli(ADP-ribóz) kialakulását a DNS-szál, például kemoterápiás kezelés, ionizáló sugárzás, oxigén szabadgyökök vagy nitrogén-oxid (NO) hatására bekövetkező törései indukálják. A poli(ADP-ribóz) akceptor proteinjei

96261-13103 Sí

- 2 - beleértve a hisztonokat, topoizomerázokat, DNS- és RNS-polimerázokat, DNS-ligázokat és Ca²⁺- és Mg²⁺-dependens endonukleázokat - a DNS integritásának fenntartásában játszanak szerepet.

Mivel ez a celluláris ADP-ribóz transzfer folyamat a DNS radioterápia vagy kemoterápia által okozott károsodására válaszként létrejövő DNS-szál törés kijavításával van kapcsolatban, szerepe lehet a különféle rák-kemoterápiákkal szemben gyakran kialakuló rezisztencia létrejöttében. Ennek következtében a PARP gátlása késleltetheti az intracelluláris DNS javítást (repair) és fokozhatja a rákterápia tumorellenes hatását. Az in vitro és in vivo adatok ténylegesen azt mutatják, hogy sok PARP inhibitor potencírozza az ionizáló sugárzás vagy citotoxikus szerek, például DNS-metilezőszerek hatását. így a PARP enzim inhibitorai rak-kemoterapias szerekben kiegészítőként alkalmazhatók.

A PARP inhibitorok ezenkívül kardiovaszkuláris betegségek gyógyításában is alkalmazhatók. Az isémiát - oxigén és glükóz részleges hiányát a szervezetben - az adott területet ellátó véredények elzáródása vagy masszív vérzés válthatja ki. Két súlyos formája, a szívroham és a gutaütés, a legelterjedtebb halálozási ok a fejlett világban. Sejtpusztulás lép fel vagy közvetlenül, vagy akkor is, amikor az érintett területet reperfundálják. A PARP inhibitorokat isémia/reperfúziós sérülések kezelésére fejlesztették ki [lásd például Zhang, „PARP inhibition: a novel approach to treat ischemia/reperfusion and inflammation-related injuries”, Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines (1999), Ashley Publications Ltd.] A

- 3 PARP gátlásáról kimutatták, hogy védelmet nyújt a szívizom-isémia és a reperfúziós sérülés ellen [Zingarelli és munkatársai, „Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamid, an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase”, Cardiovascular Research 36, 205-215 (1997)]

A PARP enzim inhibitorai gutaütés, fejsérülés és neurodegenaratív betegségek következtében fellépő neurotoxicitás inhibitoraként is alkalmazhatók. Agyi isémia után a poli(ADP-ribóz)-ban feldúsult sejtek eloszlása, azaz azok a területek, ahol a PARP aktiválódik, az isémiás sérülés régióinak felel meg [Love és munkatársai, „Neuronal accumulation of poly(ADPribose) after brain ischaemia”, Neuropathology and Applied Neurobiology 25, 98-103 (1999)]. Kimutatták azt is, hogy a PARP gátlása elősegíti a gutaütés utáni agysérüléssel szembeni ellenállást [Endres és munkatársai, „Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase”, J. Cerebral Blood Flow Metab. 17, 1143-1151 (1997); és Zhang, „PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia”, Cambridge Healthtech Institute’s Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities, Las Vegas, Nevada, 1998. szeptember 18-24.].

A DNS károsodás által kiváltott PARP aktiválásnak valószínűleg szerepe van a fejsérülés és a neurodegeneratív betegségek, valamint a gutaütés következtében fellépő sejtpusztulásban. A DNS a feleslegben keletkező NO hatására károsodik, amely akkor keletkezik, amikor az NO szintáz enzim különféle folyamatok sorozata eredményeként aktiválódik, amelyeket a depolanzált idegvégződésekből származó glutamát neurotransz- 4 mitter felszabadulása iniciál [Cosi és munkatársai, „Poly(ADP-Ribose) Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents”, Ann. N.Y. Acad. Sci. 825, 366-379 (1997)]. Úgy vélik, hogy a sejtpusztulás energiacsökkenés következtében jön létre, mivel a NAD⁺ elhasználódik az enzim-katalizálta PARP reakcióban.

A Parkinson-betegség a neurodegeneratív állapotok egyik példája, amelynek kifejlődését a PARP gátlásával meg lehet akadályozni. Mandir és munkatársai kimutatták, hogy a PARP gén hiányos egerek drámai mértékben védettek egy neurotoxin, az l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) hatásának következményeitől, amely Parkinson-kórt okoz emberben és állatokban [Mandir és munkatársai, „Poly(ADP-ribose) polymerase activation mediates l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 5774-5779 (1999)]. Az MPTP kizárólag csak a substantia nigra dopamin-tartalmú neuronjaiban aktiválja erősen a PARP-t, a substantia nigra az agynak azon része, amelynek degenerációja a Parkinson-kór kifejlődésével van kapcsolatban. Tehát a PARP inhibitorok lelassíthatják ennek a súlyos betegségnek a fellépését és kifejlődését.

Ezenkívül, a PARP gátlása alkalmas módja lehet a sejt elöregedéssel kapcsolatos állapotok vagy betegségek kezelésének is - amilyen például a bőr öregedése - a PARP-nek a DNS-károsodás jelzésében játszott szerepén keresztül (lásd például US 5589483 számú szabadalmi leírást).

A PARP-gátlást klinikai szinten is tanulmányozták az inzu- 5 linfüggő diabetes mellitus kifejlődésének megelőzésében az arra érzékeny egyedekben [Saldeen és munkatársai, „Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase”, Mol. Cellular Endocrinol. 139, 99-107 (1998)]. Az I-es típusú diabetes modellben - amelyet pankreász sziget sejteket károsító toxinokkal, például streptozocinnal es alloxannal indukálnák - kimutatták, hogy a PARP gént nélkülöző „knock-out” egerek rezisztensek a sejtpusztulással és a diabetes kifejlődésével szemben [Pieper és munkatársai, „Poly(ADP-ribose) polymerase, nitric oxide, and cell death”, Trends Pharmacolog. Sci. 20, 171-181 (1999); és Burkart et al., „Mice lacking the poly(ADP-ribose) polymerase gene are resistant to pancreatic beta-cell destruction and diabetes development induced by streptozocin”, Nature Medicine 5, 314-319 (1999)]. Nikotinamid adagolásával, amely gyenge PARP inhibitor és szabadgyök befogó, megelőzhető a diabetes kifejlődése egy spontán autoimmun diabetes modellben, a nem elhízott, cukorbeteg egérben (Pieper és munkatársai, ibid.). Tehát a PARP erős és specifikus inhibitorai cukorbetegség megelőzésére alkalmas szerként is használhatók.

A PARP gátlása gyulladásos állapotok, például arthritis kezelésének egyik módját is jelentheti [Szabo és munkatársai, „Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase in collagen-induced arthritis”, Portland Press Proc. T5, 280-281 (1998); Szabo, „Role of Poly(ADP-ribose) Synthetase in Inflammation”, Eur. J. Biochem. 350(1), 1-19 (1998); és Szabo és munkatársai, „Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by

- 6 Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(7), 3867-3872 (1998)].

Az enzimek PARP családja nagyon kiterjedt. Újabban kimutatták, hogy a tankirázok, amelyek a telomer hossz fenntartásának negatív regulátorához, a telomer protein TRF-1-hez kötődnek, egy katalitikus domént tartalmaznak, amely erősen homológ a PARP-vel, és amelyről kimutatták, hogy PARP aktivitással rendelkezik in vitro. Feltételezték, hogy a telomer funkciót humán sejtekben a poli(ADP-ribozil)ezés szabályozza. A PARP inhibitorok eszközként alkalmazhatók ennek a funkciónak a tanulmányozására. Ezenkívül a telomeráz aktivitás tankiráz általi szabályozásának következtében a PARP inhibitorok a sejt-élettartam szabályozására is alkalmazhatók, például rák-terápiában alkalmazhatók a tumorsejtek élettartamának lerövidítésére, vagy öregedésgátló terápiás szerként, mivel a telomer hossz valószínűleg a sejtöregedéssel van kapcsolatban.

Ismertek a PARP különféle kompetitív inhibitorai. Például Banasik és munkatársai [„Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)transferase”, J. Biol. Chern. 267, 1569-1575 (1992)] többszáz vegyület PARP-gátló aktivitását vizsgálták, amelyek közül a legerősebb hatással a 4-amino-1,8-ftálimid, a 6(5H)-fenantridon, a 2-nitro-6(5H)-fenantridon és az 1,5-dihidroxiizokinolin rendelkezett. Griffin és munkatársai ismertették különféle benzamid vegyületek (US 5756510 számú szabadalmi leírás; lásd továbbá „Növel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)”, Anti-Cancer Drug Design 10., 507-514 (1995)], benzimidazol vegyületek (WO 97/04771 számú szaba- 7 dalmi publikáció) és kinazolinon vegyületek (WO 98/33802 számú szabadalmi publikáció) PARP-gátló aktivitását. Suto és munkatársai leírtak bizonyos dihidroizokinolin vegyületek PARP-gátló hatását [Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polymerase”, Anti-Cancer Drug Design 7, 107-117 (1991)]. Griffin és munkatársai kinazolin vegyületek közé tartozó további PARP inhibitorokat ismertettek [ResistanceModifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADPribose) Polymerase (PARP)”, J. Med. Chern. 41, 5247-5256 (1998)]. A WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/1 1628, WO 99/11644, WO 99/11645 és WO 99/11649 számú szabadalmi publikációkban különféle PARP-gátló vegyületeket ismertettek. Ezenkívül, Webber és munkatársai ismertettek bizonyos triciklusos PARP inhibitorokat (US 60/115431 számú ideiglenes szabadalmi bejelentés, bejelentés napja: 1999. január 11.).

Mindezek ellenére még mindig szükség van olyan kismolekulájú vegyületekre, amelyek PARP inhibitor aktivitással rendelkeznek, és különösen olyanokra, amelyek terápiás alkalmazásra megfelelő fizikai-kémiai és farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Tehát, a találmány egyik célja kismolekulájú PARP inhibitor vegyületek felismerése volt. A másik cél olyan vegyületek felismerése volt, amelyek terápiás alkalmazásra megfelelő tulajdonságokkal rendelkeznek.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek PARP

- 8 inhibitor hatással rendelkeznek, a fenti képletben

X jelentése O vagy S;

Y jelentése N vagy CR³, ahol

R³jelentése H;

halogénatom; cianocsoport;

adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztitualatlan, vagy halogénatom hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, cianocsoporttal es adott esetben szubsztituált amino- es étercsoportokkal (pl. -O-aril) egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkoxi-, alkil-, aril- és heteroarilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva);

-C(W)-R²⁰ általános képletű csoport, ahol W jelentése O vagy S és R²⁰ jelentése H; OH; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport (például szubsztitualatlan, vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkiles arilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva); vagy -NR²⁷R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁷ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül H; OH; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril- 9 csoport (például szubsztituálatlan, vagy adott esetben halogenatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, trifluormetil-, alkil- és arilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- és heteroarilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva);

-CR²⁹=N-R³⁰ általános képletű csoport, ahol R jelentése H vagy adott esetben szubsztituált amino(például dilakilamino-), alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil- és arilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva), -S-alkil-, -S-aril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport és R³⁰ jelentése H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, arilvagy heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport (például szubsztituálatlan, vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil- és arilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva); vagy -NR³¹R³² általános képletű csoport, ahol R³¹ és R³² jelentése egymástól függetlenül H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (pél- 10 dául szubsztituálatlan, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, trifluormetil-, alkil- és arilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, arilés heteroarilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva);

R¹ jelentése H;

halogénatom;

cianocsoport;

adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluormetil- és alkilkarbonilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, alkoxi-, aril-, ariloxi-, heteroaril- és heteroariloxi-csoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva);

-C(O)R¹² általános képletű csoport, ahol R¹²jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil- és arilcsoportok közül választott egy vagy több szub

- 11 sztituenssel van szubsztituálva); vagy -OR¹⁹ vagy -NR^2IR²²általános képletű csoport, ahol R¹⁹, R²¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, arilvagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, trifluormetil-, alkil- és alcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- és heteroarilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva);

-OR általános képletű csoport, ahol R¹³ jelentése H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy halogénatom, hidroxil-, mtro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil- és arilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva);

-S(O)_nR¹⁶ általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2 és R¹⁶ jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano- es aminocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil- és arilcsoportok közül választott egy

- 12 vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva); vagy -NR²³R²⁴ általános képletű csoport, ahol R²³ és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, trifluormetil-, alkil- és arilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- és heteroarilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva); vagy

-NR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, ahol R¹⁷ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül H; adott esetben szubsztitualt alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztitualatlan, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, trifluormetil-, alkil- és arilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- és heteroarilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva); -C(O)R²⁰ általános képletű csoport, ahol R jelentése H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport (például szubsztituálatlan, vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil- és arilcsoportok közül vá- 13 lasztott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva); vagy —NR²⁷R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁷ és R²⁸jelentése egymástól függetlenül H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, trifluormetil-, alkil- és arilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- és heteroarilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva); vagy -S(O)₂NR²⁵R²⁶ általános képletű csoport, ahol R²⁵ és R²⁶ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, trifluormetil-, alkilés arilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- és heteroarilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva);

R jelentése H vagy alkilcsoport;

R⁴ jelentése H, halogénatom vagy alkilcsoport;

R , R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül

H;

adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan

- 14 vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, cianocsoporttal és adott esetben szubsztituált amino- és étercsoportokkal (pl. -O-aril) egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkoxi-, alkil- és arilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva); vagy

-C(O)R⁵⁰ általános képletü csoport, ahol R⁵⁰jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoport és szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano- és aminocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil- es arilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva); vagy -OR⁵¹ vagy -NR⁵²R⁵³általános képletű csoport, ahol R⁵¹, R⁵² és R⁵³ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, arilvagy heteroarilcsoport (például szubsztituálatlan, vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- és heteroarilcsoportok közül választott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, amely szubsztituensek maguk is szubsztituálatlanok, vagy halogénatom, hidroxi-, nitro- és aminocsoport és adott esetben halogénatommal, hidroxi-, nitro-, adott esetben szubsztituált aminocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált alkil- és arilcsoportokkal vannak szubsztituálva);

ahol ha Y jelentése CR³, akkor R¹, R², R³, R⁴, R⁵, r⁶ _? r⁷ és R⁸egyidejű H jelentése kizárt.

- 15 A találmány az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira, prodrogjaira, aktív metabolitjaira és szolvátjaira is vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen PARP-gátló aktivitással rendelkeznek, amelynek Kj értéke legfeljebb 10 μΜ a PARP enzim gátlási vizsgálat szerint.

A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületek, és azok gyogyaszatilag elfogadható sói, prodrogjai, aktív metabolitjai és szolvátjai közül választott hatóanyag hatékony PARP-gátló mennyiseget tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinációban.

A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás a PARP enzim aktivitás gátlására, oly módon, hogy az enzimet az (I) általános kepletű vegyület, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja hatékony mennyiségevei énntkeztetjük. A találmány tárgyát képezik gyógyászati eljárások is a PARP enzim aktivitás gátlására egy beteg érintett szövetében oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, prodrogját, aktív metabolitját vagy szolvátját adagoljuk.

A találmány egyéb tárgyai, céljai és előnyei az alábbi részletes leírásból világosan látható.

PARP-gátló szerek

Szakember a szakterületen használatos konvencióval összhangban a szimbólum a szerkezeti képletekben a kötést jelenti, azaz egy maradék vagy szubsztituens kapcsolódási pontját a maghoz vagy alapvázhoz. Egy másik konvenció szerint

- 16 bizonyos szerkezeti képietekben a szénatomokat és az azokhoz kötött hidrogénatomokat nem tüntetjük fel kifejezetten példaul jelentése metilcsoport, _jelent._{se et}._|csoport, \—/ jelentése ciklopentilcsoport, stb.

A leírásban alkilcsoport alatt elágazó vagy egyenes láncú ( means) paraffin szénhidrogéncsoportot (telített alifás csoportot) értünk, amely láncában 1-16 szénatomot tartalmaz, és amelyet C_kH_2ktl általános képlettel írhatunk le, ahol k jelentése egesz szám, amelynek értéke 1-10. A fenti alkilcsoportok példája metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil- és hexilcsoport valamint ezek egyszerű alifás izomerjei. Rövid szénláncú alkiícsoport alatt szénláncában 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk.

Aikenilcsoport alatt elágazó vagy egyenes láncú olefines szenhidrogéncsoportot (telített alifás csoportot, amely egy vagy több kettős kötést tartalmaz) értünk, amely láncában 2-10 szénatomot tartalmaz. Alkenilcsoportra példa az etenil-, 1-propenil 2-propen.l-, 1-butenil-, 2-butenil-, izobntenilcsoport, és a kü’ lonféle izomer pentenil- és hexenilcsoportok (beleértve mind a cisz-, mind a transz-izomereket).

Alkinilcsoport alatt elágazó vagy egyenes láncú szénhidrogéncsoportot értünk, amely egy vagy több szén-szén hármas kötést es 2-10 szénatomot tartalmaz láncában. Alkinilcsoport például az etinil-, propinil-, 1-butinil-, 2-butinil- és l-metil-2-butinil-csoport.

Karbocikius alatt telített, részlegesen telített, telítetlen vagy aromás, egygyűrűs vagy kondenzált vagy nem-kondenzált

- 17 többgyűrűs gyűrűszerkezetet értünk, amely gyűrűatomként kizárólag szénatomot tartalmaz (heteroatomot, azaz nem-szén gyurüatomot nem). A karbociklusos csoportra példa a cikloalkil-, aril- és cikloalkil-aril-csoport.

Heterociklusos csoport alatt telített, részlegesen telített tettetlen, vagy aromás, egygyűrűs vagy kondenzált vagy nem-kondenzált többgyűrűs gyűrűszerkezetet értünk, amely nitrogen-, oxigén- és kénatom közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz. Heterociklusos csoport például a heterocikloalktl-, heteroaril- és heterocikloalkil-heteroaril-csoport

c.kloalkilcsoport alatt nem-aromás, egyértékű, egygyűrűs vagy kondenzált többgyűrűs gyűrűszerkezetet értünk, amely összesen 3-18 gyurüatomot tartalmaz (azonban heteroatomot nem). Ctkloalk.lcsoportra példa a ciklopropil-, ciklobutil- cikopenttl-, ciklopentenil-, ciklohexil-, cikloheptil-, adamantiltenantrenilcsoport és hasonlók.

Heteroctkloalkilcsoport alatt nem-aromás egyértékű, egy. gyűrűs vagy kondenzált többgyűrűs gyűrűszerkezetet értünk amely összesen 3-18 gyurüatomot, és ezek között 1-5 heteroatomot tartalmaz, amelyeket nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választhatunk. A heterocikloalkilcsoportokra példa a pirroiidintl-, tetrahidrofuril-, piperidinil-, piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolmil-, aziridilcsoport és hasonlók.

Anlcsoport alatt aromás, egygyűrűs vagy kondenzált többgyűrűs gyűrűrendszert értünk, amely összesen 4-18 gyűrű -szénatomot tartaimaz (és heteroatomot nem). Az alcsoportra példa a fenti-, naftil-, antracenilcsoport és hasonlók.

Heteroarilcsoport alatt aromás egyértékű, egygyűrűs vagy

- 18 kondenzált többgyűrűs gyűrűszerkezetet értünk, amely 4-18 gyürűatomot, és ezek között 1-5 heteroatomot tartalmaz, amelyeket nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választunk. Heteroarilcsoportra példa a pirrolil-, tienil-, oxazolil-, pirazolil-, tiazolil-, furil-, piridinil-, pirazinil-, triazolil-, tetrazolil-, indolil-, kinolinil-, kinoxalinilcsoport és hasonlók.

Amin- vagy aminocsoport alatt -NH₂ csoportot, és adott esetben szubsztituált aminok alatt olyan -NH₂ csoportot értünk, amely szubsztituálatlan, vagy egy vagy két hidrogénatomja megfelelő szubsztituenssel van helyettesítve. A diszubsztituált aminok áthidalt szubsztituenseket is tartalmazhatnak, azaz heterociklusos gyűrűszerkezetet alkothatnak, amely magában foglalja az amin nitrogénatomját. Alkilaminocsoport alatt -NHR_aáltalános képletü csoportot értünk, ahol R_a jelentése alkilcsoport. Dialkilaminocsoport alatt -NR_aR_b általános képletű csoportot értünk, ahol R_a és R_b jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport.

Adott esetben szubsztituált alatt azt értjük, hogy a szóban forgó csoport vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több megfelelő szubsztituenssel van szubsztituálva, hacsak az adott esetben jelenlévő szubsztituenseket kifejezetten nem definiáljuk, mely esetben a fenti kifejezés olyan csoportot jelent, amely vagy szubsztituálatlan, vagy a megadott szubsztituensekkel van szubsztituálva. Hacsak egyébként nem említjük (például jelezvén, hogy az adott csoport szubsztituálatlan), a különböző fent definiált csoportok általában lehetnek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak (azaz adott esetben szubsztituáltak) egy vagy több megfelelő szubsztituenssel.

- 19 Szubsztituens vagy megfelelő szubsztituens alatt bármely olyan csoportot értünk, amelyet egy szakember ismer vagy könnyen kiválaszthat rutin vizsgálatokkal, mint gyógyászatilag megfelelő csoportot. A megfelelő szubsztituensekre illusztratív példák a hidroxilcsoport, halogénatom (F, Cl, I vagy Br), oxo-, alkil-, acil-, szulfonil-, merkapto-, nitro-, alkiltio-, alkoxi-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, karboxi-, amino(primer, szekunder vagy tercier), karbamoil-, ariloxi-, heteroariloxi-, ariltio-, heteroariltiocsoport és hasonlók (például a leírásban példaszerűen bemutatott vegyületekben lévő csoportok).

A találmány szerinti vegyületekben lévő alkil- és arilcsoportok előnyös adott esetben jelenlévő szubsztituensei közé tartoznak a halogénatomok és az arilcsoportok. A szubsztituált alkilcsoportok közé tartoznak a perfluor-szubsztituált alkilcsoportok, az alkil- és aril-maradékok adott esetben jelenlévő szubsztituensei közé tartoznak a halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben -OH, -NH₂ csoporttal vagy halogénatommal van szubsztituálva; -OH, -NO₂, -CN, -CO₂H -O-(rövid szénláncú alkil), aril-, -O-aril, aril-(rövid szénláncú alkil)-, -OCHF₂, -CF₃, -OCF₃, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OCH2CONR^aR^b, -NR^aR^b, -SO2R^aR^b csoport, ahol R^a és R^bjelentése egymástól függetlenül H, rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport; és a hasonló csoportok. Az aril-maradékok is lehetnek adott esetben gyűrűt alkotó két szubsztituenssel szubsztituálva, például -O-(CH₂)_z-O- általános képletű csoporttal, ahol z jelentése egész szám, amelynek értéke 1, 2 vagy 3.

Prodrog alatt olyan vegyületet értünk, amely fiziológiás körülmények között, vagy szolvolízissel vagy metabolikus úton

- 20 olyan vegyületté alakul át, amely gyógyászati hatással rendelkezik.

Aktív metabolit alatt olyan gyógyászatilag hatásos terméket értünk, amely egy adott vegyületből a szervezetben metabolizmus útján keletkezik. Egy adott vegyület metabolikus termékeit a metabolitok meghatározására szakember által általánosan ismert módszerekkel azonosíthatjuk, és aktivitásukat például az alábbiakban ismertetett módszerekkel határozhatjuk meg.

Egy vegyület prodrogjai és aktív metabolitjai szakember számára rutin módszerekkel azonosíthatók [lásd például Bertolini G. és munkatársai, J. Med. Chem. 40, 2011-2016 (1997); Shan D. és munkatársai, J. Pharm. Sci. 86(7), 765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34, 220-230 (1995); Bodor N., Advances in Drug Res. 13, 224-331 (1984); Bundgaard H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); és Larsen I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen és munkatársai, szerk. Harwood Academic Publishers, 1991)].

Szolvát alatt egy adott vegyület gyógyászatilag elfogadható szolvát formáját értjük, amely megtartja a vegyület biológiai hatékonyságát. A szolvátok példái a találmány szerinti vegyületek vízzel, izopropanollal, etanollal, metanollal, DMSO-val, etil-acetáttal, ecetsavval vagy etanol-aminnal alkotott kombinációi.

Gyógyászatilag elfogadható só alatt olyan sót értünk, amely az adott vegyület szabad bázis vagy sav formájának biológiai hatékonyságát megtartó, és gyógyászatilag alkalmazható. A gyógyászatilag elfogadható sók példái a szulfátok, piroszulfá

- 21 tok, biszulfátok, szulfitok, biszulfitok, foszfátok, monohidro génfoszfátok, dihidrogénfoszfátok, metafoszfátok, pirofoszfá tok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaproátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, butin-1,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klórbenzoátok, metilbenzoatok, dimtrobenzoátok, hidroxibenzoátok, metoxibenzoátok, ftalátok, szulfonátok, xilolszulfonátok, fenilacetátok, fenilpropionátok, fenilbutirátok, citrátok, laktátok, γ-hidroxibutirátok, glikolátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-1 -szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és mandelátok.

Ha a találmány szerinti vegyület egy bázis, a kívánt sót szakirodalomból ismert eljárással úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist egy szervetlen savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlóval; vagy egy szerves savval, például ecetsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, mandulasavval, fumársavval, malonsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, glikolsavval, szalicilsavval, piranozidilsavval, például glükuronsavval vagy galakturonsavval, alfa-hidroxi-savval, például citromsavval vagy borkősavval; aminosavval, például aszparaginsavval vagy glutaminsavval; aromás savval, például benzoesavval vagy fahéjsavval; szulfonsavval, például p-toluolszulfonsavval vagy etánszulfonsavval; vagy hasonlóval kezeljük.

Ha a találmány szerinti vegyület egy sav, a kívánt sót szakember által ismert megfelelő eljárással állíthatjuk elő, például a

- 22 szabad savat szervetlen vagy szerves bázissal, például egy aminnal (primer, szekunder vagy tercier), alkálifém- vagy alkáhföldfém-hidroxiddal vagy hasonlóval kezeljük. Megfelelő sókra példaként említhetők az alábbiak: szerves sók, amelyeket aminosavakkal, például glicinnel és argininnel; ammóniával; primer, szekunder vagy tercier aminokkal; és gyűrűs aminokkal, például piperidinnel, morfolinnal és piperazinnal képzünk; valamint a szervetlen sók, amelyek nátriumból, kalciumból, káliumból, magnéziumból, mangánból, vasból, rézből, cinkből, alumíniumból és lítiumból származhatnak.

Abban az esetben, ha a fent említett vegyületek sók vagy szolvátok szilárdak, szakember számára magától értetődően a találmány szerinti vegyületek, sók és szolvátok különféle kristályos vagy polimorf formában létezhetnek, amelyek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.

Bizonyos esetekben a találmány szerinti vegyületek királis centrumokat tartalmaznak. Ha a találmány szerinti vegyületben királis centrum jelen van, a vegyületek tiszta sztereoizomerek, racemátok és/vagy entantiomerek és/vagy diasztereomerek elegyeként létezhetnek. A fenti egyes sztereoizomerek, racemátok és ezek elegyei mind a találmány szerinti általános képlet alá tartoznak (hacsak egyébként nem jelezzük). Előnyösen azonban a találmány szerinti vegyületeket lényegében optikailag tiszta formában alkalmazzuk (szakember számára nyilvánvaló, hogy optikailag tiszta vegyület alatt egy enantiomeresen tiszta vegyületet értünk). A találmány szerinti vegyületek legalább 90%-ban (80% enantiomer felesleg), még előnyösebben legalább 95%-ban (90% e.e.) és ennél is előnyösebben legalább 97,5%-ban (95%

- 23 ^ee)’ legelőnyösebben 99%-ban (98% e.e.) a kívánt egyetlen izomerből állnak.

Az (I) általános képletű vegyület tautomer formái szintén a fenti általános képlet körébe esnek. Például, ha R¹ jelentése OH vagy SH, és Y jelentése N, az (I) általános képletű vegyület tautomer formákban létezhet.

Az (I) általános képletű vegyületekben R¹ jelentése előnyösen szubsztituálatlan, monoszubsztituált vagy diszubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport; vagy alkilcsoport, amely szubszti tuálatlan, vagy adott esetben aril- vagy heteroarilcsoportokkal szubsztituált. Előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben R¹jelentese C(O)R¹², ahol R¹² jelentése alkilcsoport vagy NR²¹R²²; vagy S(O)_nR¹⁶, ahol R¹⁶ jelentése H vagy alkilcsoport, és n értéké 0, 1 vagy 2 (azaz a kénatom részleges oxidált). R² jelentése előnyösen H vagy en vagy teljesen rövid szénláncú alkilcsoport R⁴ jelentése előnyösen H vagy halogénatom. R⁵, R‘, R⁷ és R^s jelentése egymástól függetlenül előnyösen H vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy acilcsoport.

Az (I) altalános képletű vegyületek további előnyös kiviteli alakjai azok, amelyekben R¹ jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport; R² jelentése H; R⁴ jelentése H vagy halogénatom; R⁵, R«, R⁷ és R^! jelentése H, és X jelentése oxigénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös kiviteli alakjaiban R¹ jelentése OH vagy SH, és Y jelentése N. Még előnyösebben a fenti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képlettel jelölt tautomerjei, ahol

Z jelentése O vagy S,

- 24 R⁹ jelentése H vagy alkilcsoport, és az egyéb változók jelentése a fentiekben megadott.

A (II) általános képletü vegyületek előnyös kiviteli alakjaiban

R² és R⁹ jelentése egymástól függetlenül H vagy metilcsoport, R⁴ jelentése H vagy halogénatom,

R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése H, és

X jelentése O.

További előnyös kiviteli alakokban a PARP-gátló vegyületek a (III) általános képlettel jellemezhetők, ahol Y jelentése a fent megadott,

R¹¹ jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport és aminocsoport, és szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált alkil-, aril-, heteroaril-, alkoxi-, ariloxi- vagy heteroariloxicsoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva, és

R¹⁴ jelentése H vagy halogénatom.

A (III) általános képletű vegyületek előnyös kiviteli alakjaiban R¹¹ jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport.

Az előnyös találmány szerinti vegyületek közé tartozik a (2), (6), (14), (18), (32), (34), (37), (58), (59), (60), (71), (72), (75), (76), (82), (83), (84) és (8) képletű vegyület.

Különösen előnyös vegyületeket ismertetünk a 2., 6., 8., 14., 34., 37., 58., 59., 75., 82., 98., 99., 119., 129., 130., 132.,

134., 137., 141., 142., 148., 149., 170., 171., 177., 184 186 197., 203., 207., 210., 211., 212., 223., 233., 245. és 246. számú példákban.

gyógyászati eljárások és készítmények

A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás a PARP enzim aktivitás gátlására, amelynek értelmében az enzimet az (I), (H) vagy (III) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja (összefoglalóan hatóanyag) hatékony mennyiségével érintkeztetjük. Például a PARP-aktivitás egy emlős szövetben a fenti hatóanyag beadásával gátolható.

Kezelés alatt egy emlősben, például emberben olyan sérülés vagy beteg állapot csillapítását vagy enyhítését értjük, amely a PARP aktivitás gátlása által médiáit, például a rákellenes terápiák erősítésével vagy a gutaütés, fejsérülés vagy neurodegenerattv betegségek következményeként kialakuló neurotoxicitás gátlásával. A kezelés típusa lehet például

a) profilaktikus alkalmazás emlősben, különösen ha az emlős a betegség kialakulására hajlamos, azonban még nem diagnosztizálták a betegség kialakulását;

b) beteg állapot gátlása; és/vagy

c) beteg állapot teljes vagy részleges enyhítése.

A találmány terápiás beavatkozásokat is biztosít, amelyek olyan betegségek vagy sérülések esetén alkalmazhatók, amikor a PARP aktivitás a beteg számára veszélyes. Például a találmány szerinti triciklusos vegyületek alkalmazhatók rák, gyulladás, és a szívroham, gutaütés, fejsérülés és neurodegeneratív betegségek hatásai, valamint cukorbetegség kezelésére.

- 26 Az egyik kezelési eljárás egy emlős terápiás kezelése során beadott citotoxikus szer és/vagy alkalmazott radioterápia hatékonyságának javítására szolgál, oly módon, hogy az emlősnek egy PARP-gatlo szer (vegyület, gyógyászatilag elfogadható só, prodrog, aktív metabolit vagy szolvát) hatékony mennyiségét adagoljuk a citotoxikus szerrrel (például topotekán, irinotekán, temozolimid) és/vagy radioterápia alkalmazásával együtt. A találmány szerinti szerek előnyösen PF₅₀ > 1 értéknek megfelelő citotoxitást potencírozó aktivitással rendelkeznek a citotoxicitás potencírozó vizsgálatban.

A PARP-gátló szereket előnyösen gutaütés, fejsérülés és neurodegeneratív betegségek következményeinek csökkentésére is alkalmazhatjuk egy emlősben, oly módon, hogy az emlősnek egy találmány szerinti szer terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk.

A találmány szerinti PARP-gátló szerek emberben a bőr oregedesevel kapcsolatos sejt öregedés fellépésének késleltetésére is alkalmazhatók, oly módon, hogy az emberi fibroblaszt sejtekbe bejuttatjuk a találmány szerinti szer hatékony PARP-gátló mennyiségét.

Ezenkívül a találmány szerinti szerek inzulintól függő diabetes mellitus kifejlődésének megelőzésére is alkalmazhatók egy arra érzékeny egyedben, oly módon, hogy az egyednek a szer terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk.

Továbbá a találmány szerinti szerek alkalmazhatók emlősökben gyulladásos állapotok kezelésére is, oly módon, hogy az emlősnek a szer terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk.

Ezenkívül, a találmány szerinti szerek emlősökben kardio- 27 vaszkuláris betegség kezelésére is alkalmazhatók, oly módon, hogy az emlősnek a találmány szerinti PARP-gátló szer terápiásán hatékony mennyiségét beadjuk. Közelebbről, a találmány értelmében végzett gyógyászati beavatkozás egy kardiovaszkuláris terápiás eljárás, amely emlősökben szívizom isémia és reperfúziós sérülés elleni védelemre szolgál, amelynek értelmében az emlősnek egy (I), (Π) vagy (III) általános képletű vegyület, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja hatékony mennyiségét beadjuk.

A találmány szerinti vegyületek PARP aktivitást gátló hatását bármely alkalmas eljárással, illetve szakember számára hozzáférhető módszerrel meghatározhatjuk, beleértve az in vivo és in vitro vizsgálatokat is. Az aktivitás mérésének egyik megfelelő módja a leírásban ismertetett PARP enzim gátlási vizsgálat.

Az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrogjaik, sóik, aktív metabolitjaik és szolvátjaik adagolását bármely általánosan elfogadott adagolási móddal végezhetjük. Illusztratív példaként említhetjük az intravénás, orális, nazális, parenterális, topikális, transzdermális és rektális adagolást. Előnyös az orális és az intravénás adagolás.

A találmány szerinti hatóanyagot gyógyászati készítményként bármely gyógyászati formában beadhatjuk, amely szakember számára alkalmasnak tűnik. Megfelelő gyógyászati formák közé tartoznak a szilárd, félszilárd, folyékony vagy liofilizált készítmények, például tabletták, porok, kapszulák, kúpok, szuszpenziók, liposzómák és aeroszolok. A találmány szerinti

- 28 gyógyászati készítmények tartalmazhatnak megfelelő segédanyagokat, higítóanyagokat, vivőanyagokat és hordozóanyagoat, valamint egyéb gyógyászatilag elfogadható szereket (példá egyeb PARP inhibitor szereket), az alkalmazás kívánt módjatol függően.

A készítmények megfelelő gyógyászati formáinak előállítására elfogadható módszerek általánosan ismertek, vagy szakemer a tál rutmszerűen meghatározhatók. Például a gyógyászati esz.tmenyeket gyógyszervegyészek számára ismert eljárások szennt állíthatjuk elő, ameiyek magukban foglalják az aiábbi műveleteket: keverés, granulálás és szükség esetén tabletta ormává történő kompresszálás, vagy keverés, töltés és szükség eseten a komponensek oldása, amellyel az intravénás, orális pa renterális, topikális, intravaginá.is, intranazáiis, intrab’ronchta ,s, intraokuláris, intraaurális és/vagy rektális adagolásra alkalmas kívánt terméket kapjuk.

A gyógyászati készítményekben szilárd vagy cseppfolyós gyogyaszatilag elfogadható hordozóanyagok, hígítóanyagok vivoanyagok vagy segédanyagok alkalmazhatók. A szilárd hordozóanyagok közé tartoznak például a keményítő, laktóz, kalciumSZUIfat-dihidrat, fehér agyag (terra alba), szacharóz, talkum zse atin, pekttn, akácmézga, magnézium-sztearát és sztearinsav cseppfolyós hordozóanyagok közé tartozik például a szirup foldtmogyoróolaj, olívaolaj, sóoldat és víz. A hordozó- vagy’ igitoanyag egy megfelelő, nyújtott hatóanyagleadást biztosító anyagot, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearatot ts tartalmazhat önmagában, vagy egy viasszá! együtt Ha cseppfolyós hordozóanyagot alkalmazunk, a készítmény formája

- 29 lehet szirup, elixir, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injektálható folyadék (például oldat), vagy nem-vizes vagy vizes folyékony szuszpenzió.

A gyógyászati készítmény egy dózisa legalább egy PARP-gátló szer [azaz egy (I), (Π) vagy (III) általános képletű vegyület, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja] terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza, és előnyösen egy vagy több gyógyászati dózisegységet tartalmaz. A kiválasztott dózist az emlősnek, például beteg embernek adagolhatjuk egy PARP aktivitás gátlása által médiáit állapot kezelését igénylő esetben, a dózist bármely ismert, vagy alkalmas módszerrel beadhatjuk, így például topikálisan, például kenőcs vagy krém formájában; orálisan; rektáhsan, például kúp formában; parenterálisan, injektálással; vagy folyamatosan, intravaginális, intranazális, intrabronchiális, intraaurális vagy intraokuláris infúzió formájában. A terápiásán hatékony mennyiség alatt a szer azon mennyiségét értjük, amely a kezelést igénylő emlősnek beadva elegendő a PARP aktivitás gátlása által médiáit sérülés vagy beteg állapot kezelésére. A találmány szerinti adott vegyület terápiásán hatékony mennyisége különféle faktoroktól függ, így például az adott vegyülettől, a beteg állapottól és annak súlyosságától, a kezelést igénylő emlőstől, ez a mennyiség a kezelőorvos által rutinszerűen meghatározható.

Magától értetődő, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítményekben alkalmazott PARP-gátló szerek aktuális dózisait az adott szer tulajdonságaitól, az adott készítményformától, az adagolás módjától, és a kezelés helyétől, valamint a kezelendő

- 30 betegtől és állapottól függően választjuk meg. A körülmények adott összetétele esetén szükséges optimális dózisokat szakember rutinszerűen meghatározhatja a dózis meghatározására szokásosan alkalmazott tesztekkel. Orális adagolás esetén például a dózis körülbelül 0,001 - körülbelül 1000 mg/kg testtömeg lehet amelyet megfelelő időközökben ismételten is beadhatunk.

Szintetikus eljárások

A találmány szerinti PARP-gátló vegyületeket az alábbiakban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, például az alábbi általános eljárások valamelyikével.

Általános A) eljárás. [(A) reakcióvázlat]

Ebben az eljárásban egy (la) általános képletű orto-szubsztituált anilint (Ha) általános képletű N-szubsztituált köztitermékké alkilezünk, amelyet (Illa) általános képletű gyűrűs ketonná alakíthatunk. A (Illa) általános képletű ketont különféle eljárásokkal alakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté. Ha Q jelentése nitroesoport, a (Illa) általános képletű vegyületet megfelelő aminná redukálhatjuk, majd egy sav-kloriddal reagáltatva (IVa) általános képletű triciklusos keton köztiterméké alakíthatjuk. A (IVa) általános képletű vegyület gyűrűtágításával kapjuk az (I) általános képletű triciklusos amidot (Y = N, X = O) amelyből további származékokat állíthatunk elő. A (Illa) általános képletű keton (I) (Y = N) _{vagy (n) (z = o S) áka|á}nos képletű vegyületté történő alakításának előnyösebb módja az, hogy először egy gyűrűtágítási reakcióval (Va) általános képletű amid köztiterméket állítunk elő, majd a nitroesoportot redukáljuk, és egy sav-kloriddal, aldehiddel, vagy karbamid vagy tiokarbamid kialakítására alkalmazható bármely reagenssel

- 31 ciklizalast végzünk. A kapott terméket tovább derivatizálhatjuk Az olyan (Illa) általános képletű köztiterméket, amelyben Q jelentése megfelelő kilépő csoport, (Va) általános képletű acetilénszármazékká is átalakíthatjuk, amelyben Q jelentése C^C-R], amelyet (I) általános képletű vegyületté (Y = CH) alakíthatunk. Az így kapott termék is átalakítható egyéb származékokká.

Általános B) eljárás [(B) reakcióvázlat]

A fenti eljárás értelmében egy (Ib) általános képletű indolinszármazékot (Ub) általános képletű N-szubsztituált köztitermékké alkilezünk, amelyet (Illb) általános képletű triciklusos ketonná alakítunk. A (IHb) általános képletű triciklusos ketont gyürűtágítási reakciónak vetjük alá, és oxidáljuk. (I) általános képletű vegyületet kapunk (Y = CH), amelyet további származékokká alakíthatunk át.

Általános C) eljárás [(C) reakcióvázlat]

Ebben az eljárásban egy (Ic) általános képletű nitroantranilsavat vagy (He) általános képletű nitroizotoin-anhidridet (HIc) általános képletű amino-acilbenzamid köztitermékké alakítunk át. Ezt a köztiterméket (IVc) általános képletű orto-nitro-ciklikus iminné alakítjuk át. Az imin és a nitro funkciós csoportokat egyidejűleg redukáljuk, majd egy sav-kloriddal, aldehiddel vagy karbamid vagy tiokarbamid kialakítására alkalmazható reagenssel ciklizáljuk. (I) általános képletű vegyületet (Y = N) vagy (II) általános képletű vegyületet (Z = Q, S) kapunk.

Általános D) eljárás [(D) reakcióvázlat]

Az (I) általános képletű vegyületeket (Y = N) vagy (II) általános képletű vegyületeket (Z - O, S) az (Va) általános kép- 32 letű köztitermékből (Q = N0₂) kiindulva is előállíthatjuk. Az (le) általános képletű nitroantranilsavat először (Id) általános képletű nitrobenzoesav-észterré alakítjuk, ahol X jelentése halogemd vagy megfelelő kilépő csoport, majd (Va) általános képletu vegyülette cikhzáljuk egy megfelelő etiléndiaminnal.

A találmány szerinti vegyületek előállítását közelebbről az alábbi reakcióvázlatokkal szemléltetjük.

Az E) reakcióvázlat szerinti eljárásban az (A) általános képletű 2-nitroanilint (R⁴⁰ = H, F) acetonitrillel N-alkilezve (B) általános képletű vegyületet kapunk. A (B) általános képletű vegyület nitrilcsoportját hidrolizálva (C) általános képletű karbonsavat kapunk, amelyet Friedel-Craft típusú intramolekuláris ciklizációs reakciókörülmények között (D) általános képletű ketonná alakítunk. A (D) általános képletű nitro-ketont (G) általános képletű diamino-ketonná redukáljuk, majd sav-kloriddal vagy aldehiddel erintkeztetve (H) általános képletű vegyületté ciklizaljuk (R = anl, alkil). A (H) általános képletű triciklusos ketont Schmidt-típusú reakcióval, NaN₃-mal és savval (I) általános kepletu triciklusos laktámmá alakíthatjuk át. Alternatív és előnyös módon a (D) általános képletű nitro-ketont először (E) általános kepletű triciklusos laktámmá alakítjuk Schmidt-reakcióval, majd (F) általános képletű diamino-laktámmá redukáljuk, és ezt reagáltatjuk egy sav-kloriddal, aldehiddel, CS₂-vel, tiofoszgénnel, tiokarbonil-diimidazollal vagy ezekkel ekvivalens reagenssel (I) általános képletű vegyületté (R¹ = aril, alkil, SH). Az (F) általános képletű diamino-laktámot (J) általános kepletű triciklusos laktámmá is átalakíthatjuk, foszgénnel, karbonil-diimidazollal vagy hasonló szerrel történő reagáltatás- 33 sal. A fenti összes esetben az (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben R¹ helyzetben módosíthatjuk.

(El általános képletű köztitermék előállításának alternatív módja ( F) reakcióvázlat)

A fenti eljárás szerint a (Z) általános képletű 3-nitroantraml^avat (R⁴⁰ = H) (FF) általános képletű metil-észterré alakítjuk (R - H). Az (FF) általános képletű vegyűlet (R⁴⁰ = H) aminocsoportjat diazotáljuk, és halogénezéssel (GG) általános képletű bromiddá alakítjuk (R⁴» = H). Az (E) általános képletű gyűrűs laktámot (R⁴⁰ = H) a bromid helyettesítésével, és ezt követően etiléndiaminnal végzett ciklizálással alakítjuk ki.

A G) reakcióvázlat szerinti eljárásban a (K) képletű 2-jódanilint B-propiolaktonnal N-alkilezve kapjuk az (L) képletű vegyületet, amelyet Friedel-Craft típusú intramolekuláris ciklizálási körülmények között (M) képletű ketonná alakítunk. Az (M) képletű jód-ketont (N) képletű jód-laktámmá alakítjuk NaN₃mal és savval végzett Schmidt-típusú reakcióval. Az (N) képletű koztiterméket (O) általános képletű megfelelő szubsztituált acetilénné (ahol R¹ jelentése aril, alkil, H vagy -Si(alkil)₃) alakítjuk fém-katalizálta reakcióval, tipikusan mind palládium, mind réz(I) alkalmazásával. A (P) általános képletű «ciklusos laktámot az (O) általános képletű acetilénvegyületből alakítjuk ki egy fém-katalizálta reakcióval, tipikusan palládium alkalmazásával. A (P) általános képletű vegyületet kívánt esetben R' és R helyzetben módosíthatjuk.

A H) reakciovazlat szerinti eljárásban a (Q) képletű indolint acetonitrillel N-alkilezve kapjuk az (R) képletű vegyületet. Az (R) kepletű vegyűlet nitrilcsoportját hidrolizálva (S) képletű

- 34 karbonsavat kapunk, amelyet Friedel-Craft típusú intramolekulans cikhzációs reakciókörülmények között alakítunk (T) képletu ketonná. A (T) képletű triciklusos ketont Schmidt-típusú gyűrűtágitasi reakciókörülmények között nátrium-aziddal és savval reagáltatva kapjuk az (U) képletű triciklusos laktámot. Az (U) képletű köztiterméket oxidálva kapjuk a (V) képletű koztitermeket, amelyet tovább módosíthatunk. Például a (V) kepletu vegyuletet halogénezéssel vagy formilezéssel (W) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol Kijelentése I, CHO. Minden esetben a (W) általános képletű vegyületet kívánt esetben R¹⁰ helyzetben módosíthatjuk. A (W) általános képletű terméket halogénezéssel (X) általános képletű termékké alakíthatjuk, ahol X jelentése jódatom. Az (X) általános képletű terméket fem-katalizálta reakcióval (tipikusan palládium, mint katalizátor alkalmazásával) különféle (P) általános képletű triciklusos laktámokká alakíthatjuk át, ahol R¹ jelentése arilcsoport, stb. A (P) általános képletű vegyületet kívánt esetben R¹ és R¹⁰ helyzetben módosíthatjuk.

Az I) reakcióvázlat szerinti eljárásban egy (Z) általános képletű 3-nitroantranilsavat (R⁴⁰ = Η) (AA) általános képletű amid köztitermékké, majd (BB) általános képletű gyűrűs iminné alakítunk át, amelyet rendszerint nem izolálunk, hanem hidrogenezessel (CC) általános képletű gyűrűs diamino-laktámmá alakítunk át, amelyben R⁷ vagy R⁸ jelentése H, alkil- vagy arilcsoport. Ha a (CC) általános képletű vegyületet (R⁷ és R⁸ közül az egyik jelentése kötelezően H) egy sav-kloriddal, aldehiddel, CS₂-vel, tiofoszgénnel, tiokarbonil-diimidazollal vagy hasonló szerrel reagáltatjuk, (DD) általános képletű triciklusos laktámot

- 35 kapunk (R¹ = aril, alkil, SH; R⁷ vagy R⁸ = H, alkil vagy aril). A (CC) általános képletű diamino-laktámot (EE) általános képletű triciklusos laktámmá is átalakíthatjuk, ha foszgénnel, karbonil-diimidazollal vagy hasonló szerrel reagáltatjuk. Minden esetben a (DD) és (EE) általános képletű vegyületeket kívánt esetben R¹, R⁷ és/vagy R⁸ helyzetben módosíthatjuk.

Példák

A találmányt az alábbi specifikus példákkal még közelebbről ismertetjük. Hacsak egyébként nem jelezzük, az összes százalékban és részben megadott mennyiségek tömeg%-ot és tömegrészt jelentenek, és az összes hőmérsékletet °C-ban adtuk meg. Az alábbi példákban a vegyületek szerkezetét az alábbi egy vagy több vizsgálattal igazoljuk: proton mágneses rezonancia spektroszkópia, infravörös spektroszkópia, elemi mikroanalízis, tömegspektrometria, vékonyréteg-kromatográfia, nagynyomású folyadékkromatográfia, és olvadáspont.

A proton mágneses rezonancia (’H-NMR) spektrumokat 300 MHz-es Tech-Mag, Bruker Avance 300 DPX vagy Bruker Avance 500 DRX spektrométerrel határoztuk meg, amelyek 300 vagy 500 megahertz (MHz) térerősséggel működtek. A kémiai eltolódásokat rész/millió (ppm, δ) egységben adjuk meg a trimetilszilán belső standard-től lefelé. Alternatív módon az ’H-NMR spektrumokat a maradék prótikus oldószer jelekre vonatkoztattuk az alábbiak szerint: CHCI3 = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm; CgHDs = 7,15 ppm. A csúcsok multiplicitását az alábbiak szerint jelöljük: s = szingulett; d = dublett; dd = kettős dublett; t = triplett; q = kvartett; br — széles rezonancia; és m = multiplett. A kapcsolási állandókat Hertz-ben (Hz) adjuk meg. Az infra- 36 vörös abszorpciós (IR) spektrumokat Perkin-Elmer 1600-as sorozat vagy Midac Corporation FTIR spektrométer alkalmazásával vettük fel. Az elemi mikroanalízist az Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) vagy a Galbraith Laboratories (Nashville, TN) végezte, és az egyes megadott elemekre az elméleti érték ±0,4% eredményeket kaptunk. A gyorskromatográfiás eljárást szilikagél 60-on (Merck Art 9385) végeztük. Az analitikai vékonyréteg-kromatográfiát (TLC) Silica 60 F₂₅₄-gyel (Merck Art 5719) bevont lemezek alkalmazásával végeztük. Az analitikai HPLC-t Hewlett Packard (HP) Series 1100 kvaterner rendszer alkalmazásával végeztük, amely 254 nm-re állított HP 1100 változtatható hullámhossz detektorral volt felszerelve; az érzékenység 0,02 - 50 AUFS. Pheomenex Prodigy 5 ODS (3) oszlopot (250 mm x 4,6 mm; 5 pm) alkalmaztunk. Tipikusan a grádiens mozgó fázist alkalmaztunk, 90% H₂O ± 0,1% TFA 10% CH₃CN ± 0,1% TFA eleggyel kezdve a 20. percig (min), majd 35% H₂O ± 0,1% TFA, 65% CH₃CN ± 0,1% TFA elegyet alkalmaztunk a 25. percig, azután 10% H₂O ± 0,1% TFA, 90% CH₃CN ± 0,1% TFA elegyet alkalmaztunk. Az átfolyási sebesség 1 ml/min. A preparatív HPLC-t Gilson Model 806 manometrikus modul alkalmazásával végeztük, amely Gilson 811c dinamikus keverővei, két Gilson Model 306 szivattyúval, egy Gilson 215 folyadékkezelővel és egy 214 vagy 220 és 254 nm-re állított Gilson Model 119 UV/látható detektorral volt felszerelve; az érzékenység 0,02 - 50 AUFS. Metasil AQ Cl8 oszlopot (250 mm x 212 mm, 10 pm) alkalmaztunk. Tipikusan grádiens mozgó fázist alkalmaztunk, 90% H₂O ± 0,1% TFA, 10% CH₃CN ± 0,1% TFA eleggyel kezdve 2 percig, majd 22 perc múlva elértük a

- 37 35% H₂0 ₊ Ο,!»/. _{TFAj 65% CH3CN + o i% τρΑ összet}._teitvagy 90·/. 0,1 M NH.OAc, 10·/. CH₃CN eleggyel kezdve 2 percig, majd 22 perc múlva elértük a 100% CH₃CN összetételt. Az átfolyási sebesség 25 ml/min. Az olvadáspontokat MelTemp készülékkel határoztuk meg, és nem korrigáltuk. Az összes reakciót szeptummal lezárt lombikban végeztük, enyhén pozitív argon nyomás alatt, hacsak egyébként nem említjük. Az összes kereskedelmi forgalomban lévő oldószer reagens tisztaságú vagy jobb minőségű, és úgy alkalmaztuk, ahogy forgaimazták.

A leírásban alkalmazott rövidítések az alábbiak: Et₂O (dietil-éter); DMF (Ν,Ν-dimetilformamid); DMSO (dimetilszulfoxid); MeOH (metanol); EtOH (etanol); EtOAc (etil-acetát); THF (tetrahidrofurán); Ac (acetil); Me (metil); Et (etil); Ph (fenil); és rt (szobahőmérsékleten).

1. példa l-FeniI-8,9-dihidro-7H-2₎7,9a-triazabenzo[cd]az..lén-6-

-on (1. reakcióvázlat)

a) (a) köztitermék - 3-(2-„itrofeniIamino)-propi_oni_tril

[Maryanoff és munkatársai, J. Med. Chem. 38 16 (1995)]

22,4 g (159 mmol) 2-nitroanilint 160 ml 1,4-dioxánban oldunk. A reakcióelegybe 12,68 ml (190 mmol) akrilonitrilt, majd 0,50 ml 40 tömeg%-os, metanolos benzil-trimetil-ammónium-hidroxid-oldatot (Triton B) adagolunk. A kissé exoterm reakciót keverés közben 1 órán keresztül hagyjuk végbemenni, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd nyersterméket dietil-éterrel eldörzsöljük, hogy a sötét színeződés nagy részét eltávolítsuk. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 24 07 e

- 38 (79%) narancs színű, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 112-115 °C [irodalmi érték: 109-112 °C; Kamenka es munkatársai, J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973); DE 2056215 számú német szabadalmi publikáció];

Rf — 0,18 (30% EtOAc/hexánok);

'H-NMR (CDCh) 8: 2,77 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,76 (q, 2H, J=6,8 Hz), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,52-7,55 (m, 1H), 8,21 (széles 1H), 8,25 (dd, 1H, J=8,6, 1,5 Hz).

b) (b) köztitermék - 3-(2-nitrofenilamino)propio_nSav [Kamenka és munkatársai, J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973)]

24,45 g (133,12 mmol) 3-(2-nitrofenilamino)-propionitrilt 250 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 250 ml 10%-os NaOH oldatot, és a reakcióelegyet 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk, majd 10%-os sósavval pH 2-3 értékre savanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk, majd vákuumban egy éjszakán keresztül szárítjuk. 26,47 g (95%) terméket kapunk sárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 146-147 °C (irodalmi érték: 144-145 °C)· ‘H-NMR (CDC1₃) δ: 2,81 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,69-3,72 (m, 2H), 6,70-6,73 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,48-7,51 (m,’ 1H), 8,21 (dd, 1H, J=8,6, 1,5 Hz).

C) (C) köztitermék - 8-nitro-2,3-dihidr_O-lH-kii.olin-4-on

[Kamenka és munkatársai, J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973)] ’

26,89 g (127,93 mmol) 3-(2-nitrofenilamino)-propionsavat [(b) köztitermék] adunk 562 g (375 ml) Eaton-reagenst tártál- 39 mazó lombikba (7,5 tömeg% P₂O₅ metánszulfonsavban). A reakcióelegyet 70-80 °C-on 1,5 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, és ezután jeget adunk hozzá. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot forró benzolban oldjuk, és papírszűrőn átszűrve eltávolítjuk a fehér, szilárd anyagot. Az oldószer egy részét eltávolítjuk, amíg a termék kristályosodni kezd. A szilárd anyagot leszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. 11,41 g (46%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 150-152 °C (irodalmi érték: 144-145 °C);

R_f = 0,26 (30% EtOAc/hexánok);

'H-NMR (CDC1₃) δ: 2,83 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,80-3,85 (m, 2H), 6,76-6,81 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,35 (széles, 1H), 8,41 (dd, 1H, J=8,4, 1,5 Hz).

d) (d) köztitermék - N-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)benzamid

0,39 g (2,05 mmol) 8-nitro-2,3-dihidro-lH-kinolin-4-ont [(c) köztitermék] 5 ml tetrahidrofuránban és 13 ml metanolban oldunk, és argonatmoszférába helyezzük. Az oldathoz 0,06 g 10% Pd/C katalizátort adunk, és a lombikot vákuum alá helyezzük, és kétszer hidrogénatmoszférába helyezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 15 ml 1,4-dioxánban oldjuk, 1,07 ml 4M HCl/dioxán oldatot adunk hozzá, és 5 percen keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradék szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagokat leszűrjük, és di

- 40 etil-éterrel tovább mossuk. 0,44 g (92%) diamin köztiterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 0,41 g (1,76 mmol) diamint 9 ml piridinben oldunk, és hozzáadunk 0,02 g (0,18 mmol) 4-dimetilaminopiridint, majd 0,23 ml (1,94 mmol) benzoil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz toluolt adunk, és az oldatot vákuumban újra koncentrálva eltávolítjuk a maradék piridint. A szilárd maradékot diklórmetánban oldjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után kapjuk a nyers terméket, amelyet gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk (30-70% EtOAc/hexánok). 0,28 g (59%) arany színű, szilárd anyagot kapunk. Az anyag kis részét analitikai célokra átkristályosítjuk (MeOH/EtOAc).

Olvadáspont: 232-234 °C;

Rf = 0,13 (50% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1657, 1607, 1516 cm¹;

^lH-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,51-2,59 (m, 2H), 3,44-3,49 (m, 2H), 6,42 (széles, 1H), 6,63-6,68 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,50-7,63 (m, 4H), 8,02-8,05 (m, 2H), 9,72 (s, 1H);

LRMS: (M+H) 267.

e) (e) köztitermék - 2-fenil-4,5-dihidroimidazo[4,5,1-ij]kinolin-6-on

0,032 g (0,12 mmol) anilid köztiterméket (d) 2,5 ml etanolban oldunk. Hozzáadunk 0,13 ml tömény kénsavat, és a reakcióelegyet keverés közben 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet etil-acetát és telített nátrium-hidro

- 41 gén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (3-10% EtOAc/hexánok). 0,23 g (77%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 114-118 °C;

Rf = 0,16 (30% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1690, 1609, 1457 cm’¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,10 (t, 2H, J=6,9 Hz), 4,78 (t, 2H, J=6,9 Hz), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 4H), 7,96-7,98 (m, 3H);

LRMS: (M⁺) 248.

f) Cím szerinti vegyület előállítása °Ú4 g (0,55 mmol) (e) köztiterméket tartalmazó lombikba 0 °C-on 5 ml metánszulfonsavat adunk. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és részletekben 0,05 g (0,72 mmol) nátrium-azidot adunk hozzá, miközben a nitrogéngáz fejlődést óvatosan szabályozzuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd jégre öntjük. Az oldat pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. A terméket háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (50-75% EtOAc/hexánok). 0,108 g (75%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 255-257 °C;

Rf — 0,13 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1661, 1478 cm'¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H),

7,34- 7,37 (m, IH), 7,57-7,60 (m, 3H), 7,85-7,91 (m, 4H) 8,43 (t, IH, J=5,6 Hz);

HRMS C₁₆H₁₃N₃O összegképletre:

számított: 263,1059 (M⁺), talált: 263,1068;

Analízis (C₁₆H₁₃N₃O) C, Η, N.

2. példa l-(4-Fluorfe»il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9_a-tri_az_abenzo[cdJ. azuIén-6-on

a) (f) köztitermék - 9-nitro-l,2,3,4-tetr_ahidro-be_nzo[e][l,4]diazepin-5-on

1,96 g (10,2 mmol) 8-nitro-2,3-dihidro-lH-kinolin-4-ont [(c) köztitermék] részletekben 50 ml kevert metánszulfonsavat tartalmazó lombikba adagolunk, miközben a hőmérsékletet vízfürdővel 40 °C alatt tartjuk. Óvatosan, kis részletekben hozzáadunk 0,86 g (13,24 mmol) nátrium-azidot, miközben a hőmérsékletet 40 °C alatt tartjuk, és a nitrogéngáz fejlődést ellenőrzés alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 óran keresztül keverjük, majd jégre öntjük. Az elegyet 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 10 értékre állítjuk, és a kapott szilárd anyagot leszűrjük, és vízzel mossuk. 1,46 g nyersterméket kapunk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, es a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. További 0,57 g nyersterméket kapunk. Az egyesített anyagot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (20% EtOAc/CHCl₃). 1,80 g (86%) narancs színű, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 190-192 °C;

- 43 R_f = 0,11 (40% EtOAc/CHCl₃);

IR (KBr): 1653, 1603, 1262 cm'¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,33-3,35 (m, 2H), 3,61-3,64 (m, 2H), 6,72-6,75 (m, 1H), 8,12-8,14 (m, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,68 (s, 1H);

LRMS: (M⁺) 207;

Analízis (C₉H₉N₃O₃) C, Η, N.

b) Cím szerinti vegyület

3,0 g (14 mmol) 9-nitro-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-ont [(f) köztitermék] 70 ml etil-acetátban és 30 ml jégecetben oldunk egy Parr-rázólombikban. A kapott oldathoz 0,60 g 10% Pd/C katalizátort adunk, és a reakcióelegyet Parr hidrogénező készülékbe helyezzük, 3,45· 10⁵ Pa hidrogénnyomás alatt. A reakcióelegyet 12 órán keresztül rázatjuk, a katalizátort leszűrjük, és ecetsavval és etil-acetáttal mossuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és a terméket kicsapjuk. A szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos mosófolyadékokból egy második hozadékot is kapunk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és szárítjuk. 2,24 g (87%) 9-amino-l,2,3-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-ont [(g) diamin köztiterméket] kapunk barna, szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 0,22 g (1,27 mmol) (g) diamin köztiterméket 7 ml piridinben oldunk, és 0,17 ml (1,40 mmol) 4-fluorbenzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (60-90% EtOAc/hexánok). 0,12 g (33%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

- 44 Olvadáspont: 264-266 °C;

R_f = 0,13 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1653, 1601, 1480, 1223 cm'¹;

*H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,53 (m, 2H), 4,43-4,44 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,44 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS Ci₆Hi₂N₃OF összegképletre:

számított: 281,0964 (M⁺), talált: 281,0963;

Analízis (Ci₆Hi₂N₃OF) C, Η, N.

Az (f) köztiterméket a 3-5. reakcióvázlaton szemléltetett eljárással is előállíthatjuk.

c) (a’) köztitermék - 2-amino-3-nitrobenzoesav-metil-észter (3. reakcióvázlat)

6,30 g (34,6 mmol) 2-amino-3-nitro-benzoesavat tiszta tionil-kloridban, visszafolyató hűtő alatti forralással a megfelelő sav-kloriddá alakítunk. A tionil-klorid feleslegének eltávolítása és vákuumban végzett szárítás után a nyers sav-kloridot 100 ml diklórmetánban szuszpendáljuk, és 0 °C-ra hűtjük. Csepegtetőtölcsér segítségével, lassan hozzáadjuk 20 ml metanol 20 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük, miközben szobahőmérsékletre melegedik. Az oldatot ezután koncentráljuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 5,40 g (78%) terméket kapunk sárga, szilárd anyag formájában. (Egy alternatív megoldás szerint Fisher-féle észterezést végzünk. A savat megfelelő mennyiségű metanolban oldjuk, 0 °C-ra hütjük, és hidrogén-klorid gázzal telítjük. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, amíg az

- 45 észter kialakul.)

d) (b’) köztitermék - 2-bróm-3-nitrobenzoesav-metil-észter (4. reakcióvázlat)

5,00 g (25,5 mmol) 2-amino-3-nitrobenzoesav-metil-észtert és 6,80 g (30,5 mmol) réz(II)-bromidot 125 ml acetonitrilben oldunk 0 °C-on. Az oldathoz 4,5 ml (37,8 mmol) terc-butilnitritet adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük, és 23 °C-ra melegítjük, majd 200 ml 10%-os sósavoldatba öntjük, és négyszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat 10%-os sósavoldattal, vízzel, és telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. 6,00 g (90%) terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

IR (KBr): 1736, 1529, 1429, 1363, 1292, 1275, 1211, 1138, 1035, 976, 885, 814, 767, 733, 706 cm’¹;

H-NMR (CDC1₃) δ: 3,98 (s, 3H), 7,53 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,86 (d, 1H, J=7,7 Hz);

Analízis (C₈H₆BrNO₄) C, Η, N.

e) (f) köztitermék - 9-nitro-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on (5. reakcióvázlat) °>50 g (1,92 mmol) 2-bróm-3-nitrobenzoesav-metil-észtert és 250 pl (3,74 mmol) 1,2-etiléndiamint 5 ml DMA-ban oldunk. Az oldatot 100 °C-on melegítjük egy éjszakán keresztül. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml 1M NaH₂PO₄ oldatba öntjük, és 4 órán keresztül hűtőszekrényben tartjuk. A kicsapott narancssárgás-vöröses szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. 256 mg (1,23 mmol, 64%) terméket ka- 46 punk A vizes fázis még _mindig erősen _színezett, _{és a}

Je enlete HPLC-vel kimutatható. Ezt az oldatot háromszor 150 ni! dlklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, koncentráljuk, és oszlopkromatograftasan tisztítjuk, 2,5·/. - 5% MeOH/CH₂Cl₂ grádiens alkalmazasaval. így további 125 mg (0,60 mmol, 31% _hozam) térmeket kapunk.

3. példa l-(Piridi„.4.i_l)-8₎9-dihidro.7H.2,7,9a.triazabe„zo_tcd_J.

azulen-6-on [(3) képletű vegyület]

0.088 g (0,50 mmol) fenti (g) diamin köztiterméket 5 ml pindmben oldunk. Az oldathoz 0,093 g (0,50 mmol) izonikotmoU-klond-hidrokloridot adunk, és a reakcióeiegyet szobahömersekleten, egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz toluolt adunk, és vákuumban koncentráljuk; a fenti műveletet megisméteive eltávolítjuk a pmdm nyomait. A maradékot 4:1 arányú kloroform/izopropanol elegyben oldjuk, és 0,5N nátrium-karbonát-oldattal mossuk A vizes fázist elválasztjuk, és háromszor újra extraháljuk 4-1 aranyu kloroform/izopropanol eleggyel, majd a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (5-10% MeOH/EtOAc). szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 269 °C (bomlik);

Rf = 0,13 (20% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1653, 1609, 1472 cm¹·

0,055 g (42%) sárgásbarna,

Ή-NMR (DMSO-d.) ól 3,54-3,55 (m, 2H), 4,51-4,52 (m, 2H),

7,38- 7,42 (m, 1H), 7,86-7,87 (m, 2H), 7,91-7,93 (m, 1H) 7.95-7,97 (m, 1H), 8,47 (t, 1H, 3=5,6 Hz), 8,79-8,80 (m’ 2H);

HRMS Ci₅H₁₂N4O összegképletre:

számított: 264,2022 (M⁺), talált: 264,1008;

Analízis (C_I5Hi₂N₄O-0,25 H₂O) C, Η, N.

A (g) köztitermékből és a megfelelő sav-kloridból kiindulva, a 2. példában az l-(4-fluorfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on előállítására ismertetett módon eljárva állítjuk elő a 4-6., 8-11., 14. és 66-68. példa szerinti vegyületeket. A (g) köztitermékböl és a megfelelő sav-kloridból kiindulva, a 3. példában az l-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cdJazulén-6-on előállítására leírtak szerint állítjuk elő a 7., 12. es 15-17. példa szerinti vegyületeket.

4. példa l-O.i-DifluorfeniD-S.S-dihidro-TH-l.T.Sa-triazabenzofcd]azulén-6-on [(4) képletű vegyület]

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le, a reakcióidő 72 óra. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 55%.

Olvadáspont: 245-247 °C;

R_f = 0,18 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1665, 1497 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-ds) 8: 3,53-3,54 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,46 (t, 1H J=5 7 Hz);

- 48 HRMS C_]6HhN₃OF₂ összegképletre: számított: 299,0870 (M⁺), talált: 299,0857;

Analízis (C₁₆H_nN₃OF₂) C, Η, N.

5. példa

H2-KI6rfe_nil).₈,₉._dihidr0._7H._2>7^ azulen-6-on [(5) képletű vegyület]

A reakcióhőmérsékletet 75 “C-on „ 1 ·<·,„ c on tartjuk, a reakcióidő 72 óra. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 50%.

Olvadáspont: 253-255 °C;

Rf — 0,16 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1665, 1468, 1389 cm¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,54-3,58 (m, 2H), 4,09-4,12 (m 2H) 7,36-7,42 (m, 1H), 7,52-7,72 (m, 4H), 7,91-7,95 (_m, 2H)’ 8,43 (t, 1H, J=5,5 Hz);

HRMS C_]6H₁₂N₃OC1 összegképletre:

számított: 297,0668 (M⁺), talált: 297,0677;

Analízis (C₁₆H₁₂N₃OCl-0,25H₂O) C, Η, N.

6. példa l-(3-Fenoxife„_i|).8_>9._dil._1(lro._7H._2i7i9a._{triazabeiizo(cd|}azulén-6-on [(6) képletű vegyület]

a) 3-Fenoxibenzoil-klorid

A fenti vegyületet a GB 1052390 számú szabadalmi publikációban általánosan ismertetett eljárással állítjuk elő. 1,95 g (9,10 mmol) 3-fenoxibenzoesavat 45 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz 0,89 ml (10,01 mmol) oxalií-kloridot, majd egy csepp DMF-et adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy

- 49 éjszakán keresztül keveriük mo.’j , ,,

.... , “verjük, majd az oldószert vákuumban avolitjuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, és a folya dekot óvatosan dekantáljuk a visszamaradó szüárd anyagró! A d.et,l-étert elpárologtatjuk, és a kapott nyersterméket rövidutas uum desztillálóvá! tisztítjuk (forráspont: 139 “C/387 Pa) 1,12 g (53%) tiszta folyadékot kapunk.

IR (tiszta): 1755, 1584 cm'¹;

'H-NMR (CDCl,) ő: 7,02/7,05 (m, 2H), 7,16-7,21 (m 1_H)7,29-7,33 (m, 1H), 7,37-7,49 (m, 3H), 7,70-7,71 (m, 1H)’ 7,84-7,87 (m, 1H). ^λ

b) Cím szerinti vegyület

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk 1 72 óra. Krémszínű, szilárd anyagot kapunk, e; a reakcióidő

Olvadáspont: 216-219 °CRf = 0,29 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1661, 1456, 1219 cm'¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,53 (m,

7,11-7,13 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, a hozam 49%.

2H),

7,42-7,45 (m, 3H), 7,57-7,61 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HRMS C₂₂H]₇N₃O₂ összegképletre: számított: 355,1321 (M⁺), talált: 355,1308;

Analízis (C₂₂H₁₇N₃O₂) C, Η, N.

7. példa

4,45-4,47 (m,

7,33-7,36 (m,

7,85-7,89 (_m,

2H),

1H),

2H),

I-(Piridin-₃._iI)-₈,₉._diIlidro._7H._{2 >7>9a} ._{triaMbenzo[cdJ}azulen-6-on [(7) képletű vegyület]

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le; a reakcióidő

- 50 72 ora. Krémszínű, szilárd anyagot kapunk, a hozam 67%. Olvadáspont: 250 °C (bomlik);

R_f = 0,16 (20% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1663, 1385, 1310 cm¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,54-3,56 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,l, 5,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=7,8, 1,0 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=7,9, 1,9 Hz), 8,28 (dt, 1H, J=7,9, 1,9 Hz), 8,46 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J=4,9, 1,3 Hz), 9,05 (d, 1H, J=l,9 Hz);

HRMS Ci₅H]2N₄O összegképletre:

számított: 264,1011 (M⁺), talált: 264,1013;

Analízis (C₁₅H_I2N₄O-0,4H₂O) C, Η, N.

8. példa l-(Tiofén-2-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo(cd]azulén-6-on [(8) képletű vegyület]

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le; a reakcióidő 72 óra. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 63%. Olvadáspont: 247-250 °C;

R_f = 0,21 (5% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1661, 1474, 737 cm’¹;

H-NMR (DMSO-d₆) 8: 3,59-3,60 (m, 2H), 4,56-4,57 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J=5,0, 3,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz^ 7,72 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,84-7,87 (m, 3H), 8,45 (t, 1H, J=5 6 Hz);

HRMS C14H11N3OS összegképletre:

számított: 269,0622 (M⁺), talált: 269,0627;

- 51 Analízis (Ci₄H_nN₃OS) C, Η, N.

9. példa l-(Naftalin-l-iI)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(9) képletű vegyület]

A reakciót 70 C-on játszatjuk le; a reakcióidő 72 óra. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 53%.

Olvadáspont: 223-225 °C;

Rf = 0,18 (90% EtOAc/hexánok);

IR(KBr): 1659, 1464, 1312 cm¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,54 (m, 2H), 4,11-4,12 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53-7,64 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H, J=7,l, 1,2 Hz), 7,89 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,96 (dt, 2H, J=7,7, 1,0 Hz), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,40 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HRMS C2oHi₅N₃0 összegképletre:

számított: 313,1215 (M⁺), talált: 313,1204;

Analízis (C₂₀H₁₅N₃O) C, Η, N.

10. példa l-(3-Trifluormetilfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulén-6-on [(10) képletű vegyület] A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le; a reakcióidő 72 óra. Világosszürke, szilárd anyagot kapunk, a hozam 53%. Olvadáspont: 250-252 °C;

Rf = 0,18 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1669, 1393, 1325 cm’¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,53-3,54 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,92 (ddd, 1H,

- 52 J 8,5, 8,0, 1,1 Hz), 7,94-7,95 (m, 1H), 7,96-7,97 (m, 1H) 8,16-8,19 (m, 2H), 8,47 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HRMS C₁₇H_]2N₃OF₃ összegképletre:

számított: 331,0932 (M⁺), talált: 331,0944;

Analízis (C₁₇H₁₂N₃OF₃) C, Η, N.

· példa l-(Naftalin-2-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo(cd]azulén-6-on [(11) képletű vegyület]

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le; a reakcióidő 72 óra. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 32%.

Olvadáspont: 259-261 °C;

Rf = 0,16 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1659, 1466, 1395, 1308 cm'¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,55-3,57 (m, 2H), 4,57-4,59 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H, J-7,7, 1,1 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=7,9, 1,1 Hz), 7,99-8,05 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 2H), 8,45-8,46 (m, 1H), 8,49 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HRMS C₂oH_í5N₃0 összegképletre:

számított: 313,1215 (M⁺), talált: 313,1221;

Analízis (C₂₀H₁₅N₃O-0,15H₂O) C, Η, N.

12. példa l-(Piridin-2-il).8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd)azulén-6-on [(12) képletű vegyület]

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le; a reakcióidő 72 óra. Sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk, a hozam 52%.

- 53 Olvadáspont: 249-250 °C;

R_f = 0,26 (10% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1659, 1605, 1443 cm¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,57-3,62 (m, 2H), 4,60-5,20 (széles 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J=7,7, 4,9, 1,2 Hz), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,03 (dt, 1H, J=7,7, 1,8 Hz), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8,75-8,77 (m, 1H);

HRMS Ci₅Hi₂N₄O összegképletre:

számított: 264,1011 (M⁺), talált: 264,1001;

Analízis (C₁₅H_I2N₄O) C, Η, N.

13. példa l-(Izoxazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabe_nzo[cd]azulén-6-on [(13) képletű vegyület]

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le; a reakcióidő óra. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 21%.

Olvadáspont: 226 °C (bomlik);

R_f = 0,08 (5% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1661, 1466, 1379 cm’¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,61-3,66 (m, 2H), 4,65-4,67 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 7,98-7,80 (m, 1H), 8,50 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,90 (d, 1H, J=2,0 Hz);

HRMS C₁₃HhN₄O₂ összegképletre:

számított: 254,0804 (M⁺), talált: 254,0798;

Analízis (C₁₃H_I0N₄O₂) C, Η, N.

14. példa ^(4“Klórfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cdJazulén-6-on [(14) képletű vegyület]

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le; a reakcióidő 72 óra. Törtfehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 47%. Olvadáspont: 272-274 °C;

Rf — 0,26 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1663, 1597, 1464, 1408 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,52-3,54 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H),

7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,86-7,92 (m, 4H), 8,44-8,47 (m, 1H);

HRMS C_I6H₁₂N₃OC1 összegképletre:

számított: 297,0669 (M⁺), talált: 297,0667;

Analízis (C₁₆H_]2N₃OC1) C, Η, N.

15. példa l-(2-Klórpiridi_n-4-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabe_nzo[cd]azuIén-6-on [(15) képletű vegyület]

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le; a reakcióidő 72 óra. Sárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 47%. Olvadáspont: 265 °C (bomlik);

Rf = 0,20 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1661, 1607, 1464, 1399 cm¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,35-3,39 (m, 2H), 3,54-3,55 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 4H), 8,50 (t, 1H, J=5,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J=5,2 Hz);

HRMS CisHu^OCl összegképletre:

számított: 298,0621 (M⁺),

KÖZZÉTÉTELI 55 2 :·:·7 '5 7

PÉLDÁNY talált: 298,0617;

Analízis (C₁₅H₁₁N₄OC10,25H₂O) C, Η, N.

16. példa l-[3-(Piridin-3-iloxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(16) képletű vegyűlet]

a) 3-(Piridin-3-iloxi)-benzoesav-hidrokIorid

0,229 g (1,0 mmol) metil-3-(piridin-3-iloxi)benzoát [Butler és munkatársai, J. Med. Chem. 24. 346 (1981)], 2 ml 6N sósavoldattal készült oldatát 18 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldatot nagyvákuumban koncentráljuk, és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 0,244 g (97%) sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 208-210 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,46 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,60 (dd, 1H, J=5,l, 0,9 Hz), 8,70 (d, 1H, J=2,6 Hz), 9,30-11,90 (széles, 2H);

Analízis (C₁₂H₁₀NO₃Cl) C, Η, N.

b) 3-(Piridin-3-iloxi)benzoil-klorid

Fentiek szerint előállított 3-(piridin-3-iloxi)benzoesav-hidroklorid sóból kiindulva, a 3-fenoxibenzoil-klorid előállítására ismertetett módon állítjuk elő a cím szerinti sav-kloridot, azzal az eltéréssel, hogy a terméket nem tisztítjuk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 99%.

IR (KBr): 1751 cm’¹;

’H-NMR (CDC1₃) δ: 7,45-7,49 (m, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 7,97-8,01 (m, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H), 8,53-8,55 (m, 1H).

c) Cím szerinti vegyület

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le; a reakcióidő 72 óra. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 55%. Olvadáspont: 223-225 °C;

R_f = 0,18 (10% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1665, 1571, 1460 cm'¹;

'H-NMR (CDC1₃) δ: 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,44-7,68 (m, 5H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41-8,48 (m, 3H);

HRMS C₂iH₁₆N₄O₂ összegképletre:

számított: 356,1273 (M⁺), talált: 356,1263;

Analízis (C₂iHi₆N₄O2-0,25H₂O) C, Η, N.

17. példa l-[3-(Piridin-4-iloxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(17) képletű vegyület]

a) Metil-3-(piridin-4-iloxi)benzoát [Butler és munkatársai,

J. Med. Chem. 14, 575 (1971)]

1,89 g (7,9 mmol) 4-[3-(trifluormetil)fenoxi]piridin 5,4 ml tömény kénsavval készült oldatát 120 °C-on 16 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és óvatosan 200 ml metanolba öntjük. A kapott oldatot 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután vákuumban fele térfogatra koncentráljuk, és 350 ml dietil-éterrel hígítjuk. Részletekben, keverés közben, nagy feleslegben szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot, majd szilárd nátrium-karbonátot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót néhány órán keresztül addig keverjük, míg a pH már nem savas. A sókat celit segítségével

- 57 leszűrjük, és az oldatot koncentráljuk. A zavaros maradékot diklórmetánban felvesszük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és újból koncentráljuk. 1,62 g (89%) tiszta terméket kapunk halványbarna olaj formájában.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,84 (s, 3H), 6,96 (d, 2H, J=6,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,l, 2,5 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,49 (d, 2H, J=6,0 Hz).

b) 3-(Piridin-4-iloxi)benzoesav-hidroklorid

0,229 g (1,0 mmol) metil-3-(piridin-4-iloxi)benzoát 2 ml 6N sósavoldattal készült oldatát 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot nagyvákuumban koncentráljuk, és vákuumban, 60 °C-on szárítjuk. 0,25 g (99%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 230-233 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 7,48 (d, 2H, J=6,9 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,73 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,80 (d, 2H, J=7,2 Hz), 12,8-14,1 (széles, 2H);

Analízis (C₁₂H₁₀NO₃Cl) C, Η, N.

c) 3-(Piridin-4-iloxi)benzoil-klorid

A cím szerinti sav-kloridot a 3-(piridin-4-iloxi)benzoesav-hidroklorid sójából állítjuk elő a 3-fenoxibenzoil-klorid előállítására ismertetett módon, azzal az eltéréssel, hogy a terméket nem tisztítjuk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 99%.

IR(KBr): 1736, 1709, 1501 cm'¹;

'H-NMR (CDC1₃) δ: 7,29-7,32 (m, 2H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,68-8,70 (m, 2H).

d) Cím szerinti vegyület

A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le; a reakcióidő 72 óra. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 52%. Olvadáspont: 245-247 °C;

R_f = 0,24 (15% MeOH/EtOAc);

IR(KBr): 1661, 1576, 1264 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,53-3,55 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J=6,2 Hz), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H), 8,50 (d, 2H, J=6,2 Hz);

HRMS C21H16N4O2 összegképletre:

számított: 356,1273 (M⁺), talált: 356,1264;

Analízis (C₂iH₁₆N₄O₂) C, Η, N.

18. példa

4-Fluor-l-(4-fluorfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (6. reakcióvázlat)

a) (h) köztitermék - 3-(4-fluor-2-nitrofenilamino)propionitril

A 3-(4-fluor-2-nitrofenilamino)propionitrilt az (a) köztitermék előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő 88% hozammal 3,17 g (19,68 mmol) 4-fluor-2-nitroanilinből, 1,57 ml (23,61 mmol) akrilonitrilből és 0,2 ml Triton B-ből. Barna, kristályos, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 140-142 °C;

Rf = 0,16 (30% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 3380, 3117, 2955, 2251, 1526 cm’¹;

'H-NMR (CDC1₃) δ: 2,73-2,76 (m, 2H), 3,69-3,73 (m, 2H),

- 59 6,83-6,86 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H, J=8,9_;3,0 Hz), 8,05 (széles, 1H);

Analízis (C₉H₈N₃O₂F) C, Η, N.

b) (i) közti termék - 3-(4-fl_Uor-2-nitr_OfeniIami_no)_Propionsav

A cím szerinti vegyületet a (b) köztitermék előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő a (h) köztitermékből, azaz [3-(4-fluor-2-nitrofenilamino)propionitrilből]. 0,94 g (69%) narancssárga, barnás, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 154-155 °C;

IR (KBr): 3391, 1721, 1526 cm’¹;

H-NMR (CDClj) 8: 2,76-2,79 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 6,85-6,88 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=9,0, 2,9 Hz), 8,07 (széles, 1H);

Analízis (C₉H₉N₂O₄) C, Η, N.

c) (j) köztitermék - 6-fIuor-8-nitro-2,3-dihidro-lH-kinolin-4-on

0,65 g (2,84 mmol) (i) köztiterméket adagolunk keverés közben 11 ml Eaton-reagenst tartalmazó lombikba (7,5 tömeg% P₂O₅ metánszulfonsavban). A reakcióelegyet 60 °C-on 3,5 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a lombikba jeget adunk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a szilárd termeket szűrjük, és vízzel mossuk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (5-10% EtOAc/hexánok). 0,38 g (64%) narancssárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 155-157 °C;

Rf = 0,26 (30% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 3389, 3057, 1692, 1514 cm·¹·

- 60 ’H-NMR (CDC1₃) δ: 2,82 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,76-3,81 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H, J=7,6, 3,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J=8,3, 3,2 Hz), 8,15 (széles, 1H);

Analízis (C9H7N2O3) C, Η, N.

d) (k) köztitermék - 7-fluor-9-nitro-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on

A cím szerinti terméket az (f) köztitermék előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő (j) köztitermékből, azaz (6-fluor-8-nitro-2,3-dihidro-lH-kinolin-4-onból). 0,33 g (82%) vörösesbarna, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 215-217 °C;

R_f = 0,11 (40% EtOAc/CHCl₃);

IR (KBr): 1651, 1514, 1258, 1 161 cm¹;

‘H-NMR (CDCI3) δ: 3,29-3,36 (m, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H, J=9,5, 3,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, J=8,4, 3,4 Hz), 8,52-8,56 (m, 2H);

Analízis (C₉H₈N3O₃F) C, Η, N.

e) Cím szerinti vegyület

A (g) köztitermék (2. példa) előállítására ismertetett eljárást alkalmazva az (1) köztiterméket 68% hozammal állítjuk elő a (k) köztitermékből. Ezután az (1) köztitermékből és 4-fluorbenzoil-kloridból a 2. példában ismertetett eljárás alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 0,096 g (62%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 284-287 °C;

Rf = 0,13 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1661, 1603, 1485 cm'¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,54-3,57 (m, 2H), 4,43-4,45 (m, 2H),

7,41- 7,47 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J=10,6, 2,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=9,0, 2,6 Hz), 7,89-7,94 (m, 2H), 8,61 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS Ci₆HiiN₃OF2 összegképletre:

számított: 299,0870 (M⁺), talált: 299,0858;

Analízis (C_]6HhN₃OF₂) C, Η, N.

19. példa l-FeniIetiI-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azu!én-6-on (7. reakcióvázlat)

A cím szerinti vegyületet ismert általános eljárás alkalmazásával állítjuk elő [Higgins és munkatársai, J. Polym. Sci. Part A-l 8, 171-177 (1970); és Imái és munkatársai, Synthesis, 35-36 (1981)]. 0,048 g (0,27 mmol) (g) diamin köztiterméket 1,50 ml dimetilacetamidban (DMA) oldunk. Az oldathoz 0,039 ml 90%-os (0,27 mmol) hidrofahéjaldehidet, majd 0,042 g (0,40 mmol) nátrium-hidrogén-szulfitot adunk. A reakcióelegyet 100 C-on 1 órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát/víz elegyben oldjuk. A vizes fázist el-választjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (0-1% MeOH/EtOAc). 0,055 g (71%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 225-226 °C;

R_f = 0,26 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1655, 1603, 1505, 1468 cm’¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,07-3,18 (m, 4H), 3,48-3,49 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 5H),

- 62 7,76-7,81 (m, 2H), 8,31 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS C18H17N3O összegképletre:

számított: 291,1372 (M⁺), talált: 291,1368;

Analízis (C]₈H_]7N3O-0,10H₂O) C, Η, N.

A (g) koztitermékből és a megfelelő aldehidből kiindulva, a 4. példában az l-fenileti_l-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azuIén-6-on előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő a 20-24., 30., 55-57., 61-65., 68., 73-74. és 78-80. példa szerinti vegyületeket.

20. példa l(F^urán-2-il)-8,9-<lihidro-7H-2,7,9a-t_riaz_abenzo[cdJ_azulén-6-on [(20) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként izoláljuk, a hozam 74%.

Olvadáspont: 278-279 °C;

Rf - 0,13 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1655, 1464, 1437, 746 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d_s) δ: 3,58-3,63 (m, 2H), 4,59-4,62 (m, 2H) 6,79 (dd, 1H, J=3,5, 1,7 Hz), 7,25 (dd, 1H, J=3,5, 0,6 Hz)’ 7,35 (t, 1H, J-7,8 Hz), 8,02 (dd, 1H, J=l,7, 0,6 Hz), 8,45 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS Ci₄HhN3O₂ összegképletre:

számított: 253,0851 (M⁺), talált: 253,0852;

Analízis (C₁₄H]]N3O₂) C, Η, N.

21. példa

IBenzil-8,9-dihídro-7H 7 7 ω , .

. ^H'^2,7’’^a-^tnazabe ^z»Ml««lén.«^on [(21) kepletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet ο ·ι - j a hozam 47%. ’

Olvadáspont: 226-228 °CRf = 0,13 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1661, 1468, 1316 cm'¹· ^ ^) δ: 3,65-3,67 (m,₂H),4,13-4,₂5(m,_2H) 4 36 2H), 6,61-6,68 (m, 1H), 7,18-7,41 (m, 6H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H);

HRMS C₁₇H_I5N₃O összegképletre: számított: 277,1215 (M⁺), talált: 277,1203;

Analízis (C_I7H_I5N₃O) C, Η, N.

22. példa l-(terc-Biitil)-8,9-dihidro-7H 770 4. · , “ro^H^J^a-tnazabenzofcdJazuIen-6-on [(22) képletű vegyület] a hoztm 3₆Z.^{erintl SZÍ}’^árd ^g^nt izoláljuk,

Olvadáspont: 246-248 °CRf = 0,13 (EtOAc);

IR (KBr): 1634, 1464, 1360 cm’¹· h-nmr _(DMso-_{d6) δ: Μ}7 (_S,’_{9H); 3i57}._{3 59 (m 4 35}_

4,7 0 (_Széles. _{2H); 7>25 (t}_ _{1H j=7 8 Ηζλ 7} ’ ^Hz)’⁷’^{82 (dd}’m ₈,37 _(t, _1H;

^J~j,/ Hz);

HRMS C_uH_]7N₃O összegképletre:

- 64 számított: 243,1372 (M⁺), talált: 243,1371;

Analízis (C]₄Hi7N₃O) C, Η, N.

23, példa l-Izobutil-8,9-dihid ro-7H-2,7,9a-triaza benzo [cd] azulén-6-on [(23) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként izoláljuk, a hozam 51%.

Olvadáspont: 211-212 °C;

R_f = 0,19 (MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1659, 1474, 1404 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,96 (d, 6H, J=6,6 Hz), 2,15-2,18 (m, 1H), 2,73 (d, 2H, J=7,l Hz), 3,54-3,58 (m, 2H), 4,35-4,40 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,75-7,80 (m, 2H), 8,33 (t, 1H, J=5,5 Hz);

HRMS Ci₄Hi₇N₃O összegképletre:

számított: 243,1372 (M⁺), talált: 243,1382;

Analízis (Ci₄Hi₇N₃O) C, Η, N.

24. példa l-Ciklohexil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-tnazabenzo[cd]azulén-6-on [(24) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet törtfehér színű, szilárd anyagként izoláljuk, a hozam 63%.

Olvadáspont: 265-266 °C;

R_f = 0,30 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1657, 1462, 756 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 1,22-1,96 (m, 10H), 2,88-2,97 (m, 1H),

3,55- 3,57 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H) 7,74-7,80 (m, 2H), 8,32 (t, 1H, J=5,5 Hz);

HRMS Ci₆H]9N₃O összegképletre:

számított: 269,1528 (M⁺), talált: 269,1531;

Analízis (C₁₆H₁₉N₃0 0,1H₂0) C, Η, N.

25, példa l-Fenil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (8. reakcióvázlat)

0,068 g (0,26 mmol) l-fenil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-ont (1. példa) 3 ml toluolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,054 g (0,13 mmol) Lawesson-reagenst. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (20-50% EtOAc/hexánok). 0,057 g (79%) sárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 224 °C (bomlik);

Rf = 0,21 (50% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1508, 1476, 1381, 1273 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,65-3,72 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 3H), 7,87-7,92 (m, 3H), 8,31-8,32 (m, 1H), 10,84 (t, 1H, J=5,9 Hz);

HRMS C]₆H₁₃N₃S összegképletre:

számított: 279,0830 (M⁺), talált: 279,0835;

Analízis (C₁₆H₁₃N₃S-0,5H₂O) C, Η, N.

26. példa

8,9-Dihidro-2H,7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l,6-dion [(26) képletű vegyűlet]

0,052 g (0,29 mmol) (g) diamin köztiterméket 3 ml DMFben oldunk, és hozzáadunk 0,058 g (0,36 mmol) 1, Γ-karbonildiimidazolt. A reakcióelegyet 100 °C-on 24 órán keresztül keverjük. További 0,048 g karbonildiimidazolt adunk hozzá, és a melegítést 24 órán keresztül folytatjuk. A DMF-et vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot eldörzsöljük és oldjuk etil-acetátban. A szerves fázist 10 ml 10%-os vizes sósavoldattal mossuk, es elválasztjuk. A vizes fázist négyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűrjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (1 %

MeOH/EtOAC). 0,014 g (24%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 308-309 °C;

R_f = 0,42 (20% MeOH/EtOAc);

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,44-3,49 (m, 2H), 3,86-3,89 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,14 (dd, 1H, J=7,6, 1,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=7,9, 1,3 Hz), 8,29 (t, 1H, J=5,5 Hz), 11,12 (s, 1H);

HRMS C10H9N3O2 összegképletre:

számított: 203,0695 (M⁺), talált: 203,0697;

Analízis (CkJLAA'O^HjO) C, Η, N.

27, példa

7-Metil-l-(_naftaIin-l-iI).8,9-dihidro__7H._{2>7 9a}__triaza. benzo[cd]azulén-6-on (9. reakcióvázlat)

0,005 g (0,13 mmol) 60%-os, ásványolajjal készült nátrium-hidrid diszperziót hexánokkal ásványolajtól mentesre mosunk, es 1 mi DMF-ben szuszpendálunk. Hozzáadunk 0,035 g (0 11’ mmol) 1 -(naftalin-1 -il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabcnzo[cd]azulén-6-ont (9. példa), és a reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük, amíg a gázfejlödés megszűnik. Hozzáadunk 0,008 ml (0,13 mmol) jód-metánt, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (50% EtOAc/hexánok). 0,035 g (95%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 126 °C (bomlik);

Rf — 0,30 (90% EtOAc/hexánok);

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,14 (s, 3H), 3,75-3,76 (m, 2H), 4,15-4,26 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,92-8,00 (m, 3H), 8,07-8,09 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H);

HRMS C₂iH_I7N₃O (M-H) összegképletre:

számított: 326,1293 (M⁺), talált: 326,1303;

Analízis (C₂₁H₁₇N₃O0,2H₂O) C, Η, N.

28. példa l-Merkapto-S^-dihidro-TH-l.T^a-triazabenzofcdJazaIén-6-on (10. reakcióvázlat)

0,024 g (0,13 mmol) (g) diamin köztiterméket 0,5 ml DMF- 68 ben oldunk. Hozzáadunk 1,0 ml szén-diszulfidot és a reakcióeiegyet 40 «C-on 3,5 órán keresztül melegítjük. Az Oldószereket vákuumban eltávolítjuk, 0,025 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk.

H-NMR (DMSO-ds) δ: 3,54-3,55 (m, 2H), 3,80-4,80 (széles, 2H), 7,25-7,30 (m, IH), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 13,08 (s, 1H);

HRMS C10H9N3OS (M⁺) összegképletre:

számított: 219,0466 (M⁺), talált: 219,0469.

29. példa l-Benzil_s2ulfa_nil-8_>9-dihidro-7H-2_>7_>9a-triazabenzo(edJazulén-6-on (11. reakcióvázlat)

0,026 g (0,12 mmol) l-merkapto-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont (28. példa szerint előállítva, további tisztítás nélkül) 1,0 ml DMF-ben szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,022 ml (0,13 mmol) diizopropü-etil-amint, majd cseppenként hozzáadunk 0,014 ml (0,13 mmol) benzil-bromidot. A reakcióelegy fokozatosan homogénné válik, amint a keverést szobahomersekleten, egy éjszakán keresztül folytatjuk. Az Oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (50-60% EtOAc/hexánok). 0,023 g (61%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 189-191 °C;

Rf — 0,23 (75% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1651, 1462, 1445, 1356 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,53-3,54 (m, 2H), 4,14-4,15 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,25-7,34 (m, 4H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,76- 69 -7,80 (m, 2H), 8,36 (t, 1H, J=5,5 Hz);

HRMS C₁₇H₁₅N₃OS összegképletre:

számított: 309,0936 (M⁺), talált: 309,0933;

Analízis (C_J7H_I5N₃OS-0,3H₂O) C, Η, Ν

30. példa l-{3-([l,3JDioxán-2-il)fe_ni|).8,9.dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(30) képlet® vegyület]

A cím szerinti vegyületet 2-(3-formilfenil)-l,3-dioxánból [Ackerley és munkatársai, J. Med. Chem 38, 1608 (1995)] állít juk elő. 0,20 g (52%) halványszürke, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 247 °C (bomlik);

Rf = 0,22 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 2361, 1653, 1472 cm'¹;

Ή-NMR (DMSO-d₆) _δ: 1,32-1,50 _(m, _{]H) ]>95}__{2 Q8 (m JH)}3,52-3,53 (m, 2H), 3,97 (ddd, 2H, 3=12,1, 12,1, 2,1 Hz), 4,17 (dd, 2H, 3=11,0, 5,1 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,82-7,91 (m’ 4H), 8,44 (t, 1H, J=5,5 Hz);

Analízis (C₂₀H_I9N₃O₃) C, Η, N.

31. példa

3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cdjazulén-l-il)benzaldehid (12. reakcióvázlat)

1.96 g (5,84 mmol) 30. példa szerinti dioxolánt 58 ml metanolban és 58 ml vízben oldunk. 1 ml tömény kénsavat adunk hozza, és a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hűtjük, és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot telített, vizes

- 70 natnum-htdrogén-karbonát oldattal hígítjuk, miközben a termék gumtszeru anyag formájában kiválik. A vizes oldatot dekantáljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A vizet dekantáljuk és a maradékot kloroformmai eldörzsöljük. Az oldószert vákuumán eltávolítjuk, miközben a termék megszilárdul. A szilárd anyagot et.l-acetáttal eldörzsöljük, szűrjük, etil-acetáttal mossu , es egy éjszakán keresztül szárítjuk. 1,23 g fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk. A vizes fázisból további 0 14 g termék kristályosodik ki egy éjszakán keresztüli állás közben, amelyet tzolalunk. A cím szerinti aldehid összhozama 81% H-NMR (DMSO-d.) _δ; 3,54-3,55 (m, 2H), 4,49-4,51 (m ' 2H)

7,36-7,41 (m, 1H), 7,82 (t, 1H, 3=7,6 Hz), 7,88-7,95 (m’ 2H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,41 (_s, 1H)’ 8,46-8,49 (m, 1H), 10,14 (s, 1H).

A szilikagélen végzett gyorskromatográfiás tisztítás során melléktermékként 1 -(3-dimetoximetilfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azuIén-6-ont [(3 la) képletű vegyület! izolálunk fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 182-185 °C;

Rf = 0,15 (5% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 2361, 1653, 1458, 1091, 1046 cm'¹·

Ή-NMR (DMSO-ds) 8: 3,31 (s, 6H), 3,52-3^54 (m, 2H) 4 45-4,46 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, 3=7,8 Hz) 7’58 -7,60 (m, 2H), 7,81-7,92 (m, 4H), 8,43-8,45 (m, 1H);

HRMS C₁₉Hj₉N₃O₃ összegképletre:

számított: 337,1426 (M⁺), talált: 337,1415;

Analízis (C₁₉H₁₉N₃O₃) C, Η, N.

32. példa ^-n^-(DimetilaminometiI)fenilJ-8,₉-dihidro-7H-2,7,9a-t_riazabenzo[cdJazulén-6-on (13. reakcióvázlat)

0,24 g (0,84 mmol) 3-(6-oxo-6,7,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)benzaldehidet (31. példa szerint előállítva további tisztítás nélkül) 40 ml metanolban szuszpendálunk’ Hozzáadunk 3,60 ml 2M (7,2 mmol) dimetil-amint metanolban, miközben a kiindulási anyag oldódik. A kapott oldathoz hozzáadjuk 0,061 g (0,92 mmol) NaBHjCN és 0,063 g (0,46 ZnCl₂ 10 ml metanollal készült oldatát. A reakcióel/gy 6-ra állítjuk 2,5 ml 2M metanolos hidrogén-kloriddal, elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 0,25 ml koncentrált sósavat adunk, és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és a _PH-t 10%-os nátrium-hidroxid—oldattal 10-11 értékre állítjuk. A terméket kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfat felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (5% MeOH/CHCi,), amíg elsőként és a benzil-alkohol mellékterméket [(32a) képletű vegyület] eluáljuk. A terméket ezután 5% metanolos ammóma/CHCb eleggyel eluáljuk. 0,20 g (75%) (32) képletű vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

mmol) pH-ját és az

Olvadáspont: 192-194 °C (bomlik);

Rf - 0,10 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1651, 1464 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d_s) δ: 2,19 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,47-7,56 (m’

- 72 2H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J=5,5 Hz);

HRMS C19H21N4O összegképletre:

számított: 321,1715 (M⁺H), talált: 321,1703;

Analízis (C₁₉H2oN₄0 0,5H20) C, Η, N.

Melléktermékként 0,013 g (5,5%) 1 -[3-(hidroximetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont [(32a) képletű vegyület] izolálunk fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 272-278 °C;

R_f = 0,26 (10% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1649, 1599, 1466, 1053 cm·¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,46-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,61 (d, 2H, J=5,7 Hz), 5,32-5,36 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H);

HRMS Ci₇Hi₅N₃O2 összegképletre:

számított: 293,1164 (M⁺), talált: 293,1168;

Analízis (Ci₇H₁₅N₃O₂0,5H₂O) C, Η, N.

33. példa

6-Fenil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-

-on (14. reakcióvázlat)

a) (m) köztitermék - 8-jód-2,3-dihidro-lH-kinolin-4-on

0,103 g (0,354 mmol) 3-(2-jódfenilamino)-propionsav amelyet B-propiolakton és 2-jódanilin kondenzálásával állítunk elő Bradley és munkatársai módszere szerint [JCS Pl, 2019 (1972)] - és 2 ml Eaton-reagens elegyét 60-70 °C-on 3 órán ke

- 73 resztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd jéghideg vizet adunk hozzá. Az oldatot 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH 12) és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 0,070 g (72%) terméket kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.

’H-NMR (CDC1₃) δ: 2,71 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J=6,0 Hz), 4,86 (bs, 1H), 6,50 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, =9,0 Hz).

b) (n) köztitermék - 9-jód-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][ 1,4|diazepin-5-on

3,47 g (12,7 mmol) (m) keton köztitermék 50 ml metánszulfonsavval készült oldatához szobahőmérsékleten, óvatosan és lassan 1,074 g (16,5 mmol) NaN₃-at adunk részletekben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakció befejeződése után (amelyet TLC-vel mutatunk ki) jéghideg vizet adunk az elegyhez, és 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH 13). 3,05 g (83%) terméket kapunk csapadék formájában. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk.

Olvadáspont: 182-184 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,25-3,27 (m, 2H), 3,48 (bs, 2H), 5,43 (bs, 1H), 6,41 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,73 (d, 1H, =6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,15 (bs, 1H);

LRMS (M⁺) = 288.

e) (o) közdtermék - 9-fe_niletinil-I,2,3,4-tetrahidrobenzo. í^e][l>4]diazepin-5-on

0.144 g (0,5 mmol) (n) jodid köztitermék, 0,055 ml (0,5 mmol) fenilacetilén, 6 mg (0,005 mmol) tetrakisztrifenilfoszfin-palládium, 2 mg (0,01 mmol) Cul, 4 ml dietil-amin és 2 mi DMF elegyét szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk A nyers elegyet szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk az eluálást 0-3% MeOH/CHCb grádienssel végezzük. 0,102 g (78%) kívánt terméket kapunk.

d) Cím szerinti vegyűlet

0.08 g (0,305 mmol) (o) köztitermék (acetilén vegyűlet) 10 ml acetonitriliel készült, tiszta oldatához szobahőmérsékleten 0,003 g (0,0153 mmol) PdCl₂-t adunk. A reakcióelegyet 70-80 “C-on 3,5 órán keresztül melegítjük. A reakció befejeződése után (amelyet TLC-vel mutatunk ki) az oldószert szárazra párlással eltávolítjuk. A nyers elegyet szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-3% MeOH/CHClj grádienssel végezzük. 0,058 g (73%) kívánt terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,46-3,51 (m, 2H), 4,31-4,33 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,82 (d, 1H,’ J=9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J-6,0 Hz);

HRMS C17H14N2O összegképletre:

számított: 262,1106 (M⁺), talált: 262,1109;

- 75 Analízis (C_I7H_I4N₂0 0,1H₂0) C, Η, N.

34. példa

6-(4-KlorfeniI)-3,4-dihidro-2W rí ^{ro 2H}'l¹’⁴l^dlazepino[6,7,l-hilindoM-on (15. reakcióvázlat)

a) (p) köztitermék - 9-(4-^^^^^ _{2 3} , robenzo[e][l,4Jdiazepin-5-on l’klór-4-etinilbenzolból és az _(n) köztitermékbő! ₍₉._jód.

-3 4-1^,0,°^ az (o) köztiterek előállítására ismertetett eljárás szerint állítjuk elő a _(p) kozttterméket 87% hozamma!, _sirga. _{szi)árd anyag}

Olvadáspont: 178-180 °C;

ή-nmr _(DMSO._{d6) δ;} ;,₂₇._{3>30 (m> 2Ηλ 3 52 3 5j}

6,31(1, 1H. J=6,0 Hz), 6,61 (t, IH, J=6,0 Hz), 7,45 (d, 1H =6,0 Hz), 7,50 (d, 2H, 3=9,0 Hz), 7,67 (d, 2H, 3=9,0 Hz) 7,82 (d, 1H, 3=6,0 Hz), 8,13 (t, IH, 3=6,0 _Hz).

LRMS 296 (M⁺).

b) Cím szerinti vegyület

A cím szerinti vegytlletet a (p) köztitermékből állítjuk elő a ^'^enil-3,4-dihidro-2H-[l,4]_diazepino[6,7,I-hi]í_ndol-₁-_on előálinasara ismertetett eijárás szerint (33. példa). Haiványsárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 69%.

Ή-» (_DMSO.d₆) ő: 3,47-3,50 (m, 2H), 4,29-4,32 (m 2H)

6.74 (s, _IH), 7,18 (t, 1H, J=₉,0 Hz), 7,58 (d, 2H, 3=9,0 Hz)’

7,65 (d, 2H, J-9,0 Hz), 7,80 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,83 (d, 2H, J 9,0 Hz), 8,39 (t, IH, J=4,5 Hz);

HRMS Ci₇Hi₃N₂OC1 összegképletre:

számított: 296,0716 (M⁺), talált: 296,0715;

- 76 Analízis (C17H13N2OCI) C, Η, N.

35. példa

6-(4-Metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (16. reakcióvázlat)

a) (q) köztitermék - 9-(4-metoxifeniletinil)-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e] [l,4]diazepin-5-on

A (q) köztiterméket l-metoxi-4-etinilbenzolból és az (n) köztitermékből (9-jód-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[e] [ 1,4]diazepin-5-onból) állítjuk elő az (o) köztitermék előállítására ismertetett eljárással, sárga, szilárd anyag formájában, a hozam 80%. Olvadáspont: 193-195 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,27-3,29 (m, 2H), 3,53-3,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,20 (széles s, 1H), 6,60 (t, 1H, J=6,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,11 (t, 1H, J-6,0 Hz) ;

LRMS 292 (M⁺).

b) Cím szerinti vegyület

A cím szerinti vegyületet a (q) köztitermékből állítjuk elő a 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (33. példa) előállítására ismertetett eljárással, halványsárga, szilárd anyag formájában, a hozam 84%.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,48-3,50 (m, 2H), 4,27-4,30 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,36 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS Ci₈H₁₆N₂O₂ összegképletre:

számított: 292,1212 (M⁺), talált: 292,1218;

- 77 Analízis (C₁₈Hi₆N₂O₂0, 1H₂O) C, Η, N.

36. példa

6-FenetiI-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indoI-l-on (17. reakcióvázlat)

a) (r) köztitermék - 9-(4-fenilbutinil)-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on

Az (r) köztiterméket 4-fenil-l-butinból és az (n) köztitermékből (9-jód-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on) állítjuk elő az (o) köztitermék előállítására ismertetett eljárás szerint, halványbarna, szilárd anyag formájában, a hozam 93%. Olvadáspont: 133-135 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,76-2,81 (m, 2H), 2,86-2,90 (m, 2H), 3,23-3,25 (m, 2H), 3,39-3,41 (m, 2H), 5,70 (bs, 1H), 6,53 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,31-7,35 (m, 5H), 7,69 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,07 (t, 1H, .1=6,0 Hz);

LRMS 290 (M⁺).

b) Cím szerinti vegyület

A cím szerinti vegyületet az (r) köztitermékből állítjuk elő a 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (33. példa) előállítására ismertetett eljárás szerint halványsárga, szilárd anyag formájában, a hozam 70%.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,96-3,06 (m, 4H), 3,49-3,50 (m, 2H), 4,21 (bs, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,187,29 (m, 5H), 7,65 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,26 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS Ci9H₁₈N₂O összegképletre:

számított: 290,1419 (M⁺), talált: 290,1421;

- 78 Analízis (Ci₉H₁₈N₂O) C, Η, N.

37. példa

6-(4-Fluorfenil)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (18. reakcióvázlat)

a) (s) köztitermék - 9-(4-fluorfeniletinil)-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on

Az (s) köztiterméket 1 -fluor-4-etinilbenzolból és az (n) köztitermékből (9-jód-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on) állítjuk elő az (o) köztitermék előállítására ismertetett eljárással, sárga, szilárd anyag formájában, a hozam 89%. Olvadáspont: 160-162 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) 5: 3,27-3,30 (m, 2H), 3,52-3,55 (m, 2H), 6,27 (bs, 1H), 6,61 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,27 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J=6,0 Hz);

LRMS 280 (M⁺);

Analízis (C₁₇H₁₃N₂OF) C, Η, N.

b) Cím szerinti vegyület

A cím szerinti vegyületet az (s) köztitermékből állítjuk elő a 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1 -on (33. példa) előállítására ismertetett eljárás szerint, halványsárga, szilárd anyag formájában, a hozam 79%.

‘H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 3,48-3,50 (m, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,15 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS Ci₇H₁₃N₂OF összegképletre: számított: 280,1012 (M⁺),

- 79 talált: 280,1002;

Analízis (C₁₇H₁₃N₂OF) C, Η, N.

38. példa

6-(4-KIÓrfenil)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbaldehid (19. reakcióvázlat)

0,3 ml (3,19 mmol) POCl₃-at adunk lassan 3 ml DMF-hez 0 °C-on. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd 0,070 g (0,236 mmol) 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (33. példa) 2 ml DMF-fel készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 4 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vízben felvesszük, 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH 12-14), miközben a termék kicsapódik. A terméket szűrjük, vízzel néhány mossuk, és szárítjuk. 0,077 g (99%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,41-3,52 (m, 2H), 4,20-4,22 (m, 2H),

7,43 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,68 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J-9,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,51 (t, 1H, J=6,0 Hz), 9,65 (s, 1H);

HRMS C]₈Hi₃N₂OC1 összegképletre:

számított: 324,0665 (M⁺), talált: 324,0668;

Analízis (Ci₈H₁₃N₂O₂C10,25H₂O) C, Η, N.

39. példa

6-(4-KlórfeniI)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbaldehid-oxim (20. reakcióvázlat)

0,027 g (0,385 mmol) NH₂OHHCl-t és 0,016 g (0,385 mmol) nátrium-hidroxidot adunk 0,050 g (0,154 mmol) 38. pél

- 80 da szerinti 6-(4-klórfenil)-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro[ 1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaldehid 5 ml etanollal és 0,5 ml vízzel készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 80-85 °C-on 3 órán keresztül melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, és szárazra pároljuk. A maradékot jéghideg vízben felvesszük, miközben halványsárga, szilárd anyag csapódik ki. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-5% MeOH/CHClj grádienssel végezzük. 0,035 g (67%) cím szerinti oximot kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,40 (bs, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,64 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,34 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,83 (s, 1H);

HRMS Ci₈Hi4N₃O₂Cl összegképletre: számított: 340,0853 (M⁺+H), talált: 340,0862;

Analízis (CisH^C^Cl-O^SC^Cb) C, Η, N.

40, példa

6-(Piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hiJindol-l-on (21. reakcióvázlat)

a) (t) köztitermék - 9-(piridin-2-iletinil)-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e] [l,4]diazepin-5-on

A (t) köztiterméket 2-etinilpiridinből és az (n) köztitermékből (9-jód-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on) állítjuk elő az (o) köztitermék előállítására ismertetett eljárás alkalmazásával, barna, szilárd anyag formájában, a hozam 67%. Olvadáspont: 173-175 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,20-3,24 (m, 2H), 3,54-3,56 (m, 2H),

- 81 6,29 (t, 1H, J=6,0 Hz), 6,64 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,82-7,88 (m, 2H), 8,15 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,59 (d, 1H, J=6,0 Hz);

LRMS 263 (M⁺).

b) Cím szerinti vegyület

0,050 g (0,190 mmol) (t) köztitermék (acetilén vegyület) 6 ml DMF-fel készült oldatához 0,003 g (0,012 mmol) Cul-t és 0,005 g (0,029 mmol) PdCl₂-t adunk szobahőmérsékleten. A reakcioelegyet 80-85 °C-on 4 órán keresztül melegítjük. A reakció befejeződése után (amelyet TLC-vel mutatunk ki) az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyers maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-3% MeOH/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,010 g (20%) cím szerinti terméket kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,38-3,55 (m, 2H), 4,64 (bs, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,82-7,96 (m, 4H), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J=3,0 Hz);

HRMS Ci6H]₃N₃O összegképletre:

számított: 263,1059 (M⁺), talált: 263,1062;

Analízis (C₁₆H₁₃N₃00,8H₂0) C, Η, N.

41. összehasonlító példa

3,4,6,7-Tetrahidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on [(41) képletű vegyület]

A cím szerinti ismert vegyületet Hester és munkatársai eljárása szerint állítjuk elő [Hester és munkatársai, J. Med. Chem.

- 82 13, 827 (1970)].

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,92 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,29-3,31 (m, 4H), 3,47 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,49 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,49 (d, 1H, 3=7,5 Hz), 7,86 (bs, 1H);

HRMS C11H12N2O összegképletre:

számított: 188,0950 (M⁺), talált: 188,0957;

Analízis (ChHi₂N₂O) C, Η, N.

42. összehasonlító példa

3,4-Dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indoI-l-on

[(42) képletű vegyület]

A cím szerinti ismert vegyületet 3,4,6,7-tetrahidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-onból (41. példa) állítjuk elő Hester és munkatársai módszere szerint [Hester és munkatársai, 13, 827 (1970)].

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,56 (m, 2H), 4,31-4,36 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,11 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,30 (bs, 1H);

LRMS (M⁺) 186;

Analízis (C,iH_]0N₂O0,05H₂O) C, Η, N.

43. példa

7-Jód-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indoI-l-on (22. reakcióvázlat)

0,051 g (0,274 mmol) 3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (42. példa) 5 ml DMF-fel készült, halványsárga oldatához 0,058 g (1,03 mmol) KOH-t és 0,139 g (0,548 mmol) jódot adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmér- 83 sékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, 0,1%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. 0,078 g (92%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,56-3,59 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,37 (t, 1H, J=5,3 Hz);

HRMS C11H9N2OI összegképletre:

számított: 31 1,9761 (M⁺), talált: 31 1,9776;

Analízis (CHH9N2OI) C, Η, N.

44. példa l-Oxo-l,2,3,4-tetrahidro-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbonsav-metil-észter (23. reakcióvázlat)

0,11 ml (0,747 mmol) trietil-amint adunk 0,074 g (0,37 mmol) 7-jód-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (43. példa szerint előállítva további tisztítás nélkül) és 8,4 mg (0,012 mmol) bisz(trifenilfoszfín)-palládium-klorid 8 ml metanollal és 3 ml DMF-fel készült elegyéhez szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 50-55 °C-on, CO atmoszférában 18 órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-3% MeOH/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,025 g (28%) fehér,

- 84 szilárd anyagot kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,34-3,60 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,46 (bs, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,40-8,50 (m, 1H);

HRMS C13H12N2O3 összegképletre:

számított: 244,0848 (M⁺), talált: 244,0850;

Analízis (Ci3H₁₂N₂O3 0,25H2O) C, Η, N.

45. példa l-Oxo-l,2,3,4-tetrahidro-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbaldehid (24. reakcíóvázlat)

16,37 g (106,76 mmol) POCh-at adunk lassan 225 ml DMFhez 0 °C-on. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 1,46 g (7,85 mmol) 3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on 10 ml DMF-fel készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 17 órán keresztül keverjük. Az összes oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot vízben felvesszük, 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH 12-14) és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. 1,6 g (95%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,58-3,61 (m, 2H), 4,48 (bs, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,33-8,35 (m, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H), 9,95 (s, 1H);

HRMS Ci2H₁₀N₂O2 összegképletre:

számított: 214,0742 (M⁺), talált: 214,0737;

- 85 Analízis (C₁₂H₁₀N₂O₂-0,lH₂O) C, Η, N.

46. példa

-karbaldehid-oxim (25. reakcióvázlat)

0,050 g (0,233 mmol) 1-oxo-l 2 3 4 t f kj οίηπΓ6 7 i κν . , b2,3,4-tetrahidro-[l,4]diazeP^In®í^7,l-hiJtndol-7-karbaldehid (45. példa szerinti _vegy_01et vabb. _tl52títás nélkül) _{5 m) etanoi)ai o 5 m]}.

( Z η⁴' ^{8 mmO1) N}^^OHHC'-‘ ».024 _g( ,583 mmoí) _NaOH._t adunk _{szobahőmérs}._kleten

80-85 _{2 napon keresztflla} szuszpenzwt szűrjük, és a visszamaradó fehér, szilárd anyagot vízzel mossuk, és szárítjuk. 0,047 _g (88»/») _cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,56 (bs, 2H) ’ 4,36 (bs, 2H), 7,23 (t, ^{7,68 (S}’ ^IH)’ ^?’⁹“ ^(d’ ^1H- ^J=7·^{5 Hz}>. «.21 , H, 3=7,5 Hz), 8,26 (s, 1_H), 8,33-8,35 (m, 1H), 10,66 (s, 1H);

HRMS CuHuNjOj összegképletre: számított: 229,0851 (M⁺), talált: 229,0843;

Analízis (Ci₂H_nN₃O₂) C, Η, N.

47. példa (Z)- es <^E>-¹-^o^®-l,2,3,4-tetrahidro-[l,4]diazepino[6,7,I.

X 7,?^rba,de,,Íd·⁰·^^ ⁽²⁶· -^k-öváz.at)

0,050 g (0,234 mmol) 1-oxo-l 2 3 4 kj noffi 7 i kv . , h2,3,4-tetrahidro-[l,4]diazepi[6,7,l-h₁]_Indol-7-karbaldehid (45. példa) és 0,020 g (0 242

7^{O1) M}‘°«l 5 ml etanollal és 5 ml piridinne. kés'zült o atat 20 oran keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A

- 86 reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-1% MeOH/CHCl₃grádienssel végezzük. 0,036 g (63%) (E)-izomert [(47a) képletű vegyület] és 0,013 g (23%) (Z)-izomert [(47b) képletű vegyület] kapunk.

(Z)-izomer fizikai állandói:

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,54-3,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,43 (bs, 2H), 7,27 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,35-8,39 (m, 1H);

HRMS Cj₃H₁₃N₃O₂ összegképletre:

számított: 243,1008 (M⁺), talált: 243,1020;

Analízis (C₁₃Hi₃N₃O₂ 0,lH₂O 0,lEtOAc) C, Η, N.

(E)-izomer fizikai állandói:

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,55 (bs, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,37 (bs, 2H), 7,27 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,34-8,38 (m, 2H);

HRMS Ci₃Hi₃N₃O₂ összegképletre:

számított: 243,1008 (M⁺), talált: 243,1016;

Analízis (Ci₃H₁₃N₃O₂ 0,25H₂0) C, Η, N.

48. példa

7-Hidroximetil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (27. reakcióvázlat)

0,018 g (0,466 mmol) nátrium-bórhidridet adunk 0,050 g

- 87 (0,233 mmol) l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbaldehid (45. példa) 15 ml etanollal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Halványsárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 88%.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,55 (m, 2H), 4,31 (bs, 2H), 4,63 (d, 2H, J=5,0 Hz), 4,84 (t, 1H, J=5,0 Hz), 7,12 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 8,24-8,26 (m, 1H);

HRMS C12H12N2O2 összegképletre:

számított: 216,0899 (M⁺), talált: 216,0908;

Analízis (Cj₂H₁₂N₂O₂ 0,2H₂O) C, Η, N.

49. példa

7-Metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-

-on (28. reakcióvázlat)

a) Ecetsav-(l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-ilmetil)-észter

1,007 g (4,66 mmol) 7-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (48. példa szerinti alkohol) 1,1 ml (11,65 mmol) ecetsavanhidriddel és 25 ml piridinnel készült oldatához 0,057 g (0,466 mmol) 4-dimetilaminopiridint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-3% MeOH/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,925 g (77%) [(49a) képletű acetátot ka- 88 punk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 6,20 (s, 3H), 3,42-3,44 (bs, 2H), 4,23-4,25 (bs, 2H), 5,30 (s, 2H), 9,10 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,30 (m, 1H).

b) Cím szerinti vegyület

0,508 g (1,97 mmol) ecetsav-(l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-ilmetil)-észtert 70 ml metanolban és 30 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz 0,076 g 10% Pd/C katalizátort adunk, és a szuszpenziót hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 4,5 órán keresztül keverjük. A fekete szuszpenziót leszűrjük, és szűrletet koncentráljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-1% MeOH/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,296 g (75%) cím szerinti (49) képletű vegyületet kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,52 (s, 3H), 3,51-3,54 (m, 2H), 4,27-

-4,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,15 (s, 1H), J=7,5 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,22-8,24 (m, 1H);

HRMS C12H12N2O összegképletre:

számított: 200,0950 (M⁺), talált: 200,0955;

Analízis (C12H12N2O) C, Η, N.

50. példa

6-(4-Fluorfenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (29. reakcióvázlat)

a) 6-Jód-7-metil-3,4-dihidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on

- 89 0.030 g (0,150 mmol) 7-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (49. példa) 5 ml diklórmetánnal készült oldatához 0,038 g (0,150 mmol) jódot és 0,077 g (0,180 mmol) btsz(trtnuoracetoxi)-jód_benzolt adunk. A reakeióelegyet szobahőmérsékletén 5 percen keresztül keverjük. A reakeióelegyet diklormetánnal hígltjuk, és 10%-os nátrium-tioszulfáttal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, gyorskro-’ matográfiásan tiszítjuk, az eluálást 0-1% MeOH/CHCI, grádi enssel végezzük. 0,026 g (53%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk.

'H-NMR (DMSO-ds) 5: 2,20 (s, 3H), 3,33-3,35 (bs, 2H) 4 32

-4,35 (bs, 2H), 7,10 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J=7,₅Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,30 (bs, 1H).

b) Cím szerinti vegyület

0,061 g (0,187 mmol) 6-jód-7-metil-3,4-dihidro[l,4]diazepmo[6,7,l-hi]indol-l-on 5 ml DMF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten 0,029 g (0,206 mmol) 4-fluorbenzol-boronsavat 0,050 g (0,468 mmol) nátrium-karbonátot (minimális mennyiségű vízben oldva), 0,024 g (0,561 mmol) lítium-kloridot és 0.011 g (0,0094 mmol) tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládiumot adunk. A reakeióelegyet 80-90 “C-on 19 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot v.zben felvesszük, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A kapott barna, szilárd anyagot szilikagélen, gyorskromatogriáfiásan tiszítjuk az elu áfást 0-1% MeOH/CHCl, grádienssel végezzük. 0,044 g (73%)

- 90 cím szerinti terméket kapunk törtfehér, szilárd anyag forrná jában.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,77 (s, 3H), 3,74 (bs, 2H), 3,39-4,37 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, 3=7,5 Hz), 7,63-7,67 (m, 2H), 7,81-7,83 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,12 (d, 1H, 3=7 5 Hz), 8,57-8,59 (m, 1H);

HRMS C₁₈H_]5N₂OF összegképletre:

számított: 294,1168 (M⁺), talált: 294,1175;

Analízis (C_I8Hi₅N₂OF0,1H₂O) C, Η, N.

51, példa

6-Fenil-7-metil-3₎4-dihidro-2H-[l_>4Jdiazepiiio[6,7,l.|₁i]indol-1-on [(51) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 6-jód-7-metil-3,4-dihidro-2H(l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-onból (50. példa a) lépés) és feníl-boronsavból állítjuk elő az 50. példa b) lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 70%.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,23 (s, 3H), 3,46 (bs, 2H), 4,13 (bs, 2H), 7,17 (t, 1H, 3=7,5 Hz), 7,45-7,56 (m, 5H), 7,76 (d, 1H,’ 3=7,5 Hz), 7,84 (d, 1H, 3=7,5 Hz), 8,29-8,31 (m, 1H)

LRMS ÍM’) 276;

Analízis (C₁₈H₁₆N₂O 0,4H₂O) C, Η, N.

52. példa

6-I3-(Trifl_UOrn₁etil)fenilJ.7-ineti|.3,4-dihidro-2H-[l,4_ldi. azepino[6,7,l-lii]indol-l-oii [(52) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 6-jód-7-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-ónból (50. példa a) lépés) és 3- 91 majd 100% CH₃CN ^trifluormetiifenii-boronsavból kiindulva áliitjuk e.ő az 50 pél_f b) lépésében Jeirtak szerint. Preparatív HPLC-vel végzett tisztítás után a hozam 010/ · ·

90% OIMMn ha ‘ ^aik*'™zunk, . 0.1M NH₄OAc, 10% CH_jCN elegyből kiindulva 2 percig, összetételt érünk el 22 perc múlva. R_t =’

17,59 min. A cím formájában kapjuk.

szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag

Ή-nmr _(DMSO.d₆) _{δ: 2},_{25 (5}, _{3H); 3;44}._{3i48 (m}_ _{2H) 4 i3}^^{19 (t}' ^IH’ ^J=7’^{5 HZ)}’ ⁷’⁷⁷-⁷·⁸⁸

8,32-8,36 (m, 1H);

HRMS C_]9H₁₅N₂OF₃ összegképletre:

számított: 344,136 (M⁺), talált: 344,1136·

Analitikai HPLC R_t = 14,9 min.

53, példa (RS)-(_±)-9-(4-Metoxife_ni|).8,9-dihidro.2H ,7H-2,7,9a-triazabenzo[cdjazuléii-l,«.di_{on (30} reakcióvázlat)

a) (u) köztitermék - (RS).(_±).9-amin_o.2.(4-meto_Iife„i_l).

-1.2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on

A fenti köztiterméket Breslin és munkatársai módszere szeelő [J. Med. Chem. 38, 771-792 (1995». Az 505 mg (2,77 mmol) 2-amino-3-nitrobenzoesavból előállított sav-klori/Λ”⁸ (2,77 mmol) 2-amino-4’-metoxiacetofeno„-hidroklonddal és 715 ml (5,54 mmol) trietil-aminnal kezeljük 0 ”C -on, diklórmetánban. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük, es szobahőmérsékletre melegítjük, majd diklórmetán^na hígítjuk, es telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vizzel es 1 N sósavoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium- 92 -szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A sárga, szilárd anyag formájában kapott nyersterméket 150 ml etanolban szuszpendaljuk, amely 500 mg 10% Pd/C katalizátort tartalmaz A szuszpenziót 4,14-10= Pa hidrogénnyomáson 48 órán keresztül hidrogénezzük. 24 óra éltévé! újabb 10»/» Pd/C katalizátort a unk hozza. A reakcióelegyet ezután celit rétegen átszűrjük és koncentráljuk. A tisztítást szilikagélen, gyorskromatográfiásan ve-gezzük, 40-50% CH,CN/CH₂C₁₂ oidószerrendszer alkalmazásúval. 140 mg (17%) sárgás-narancssárgás szilárd anyagot kapunk. ⁶ 'H-NMR (CDC1₃) 8: 3,35 (bs, 2H), 3,49-3,54 (m, 2H), 3,80 (s 3H), 4,15 (bs, 1H), 4,70-4,75 (m, 1H), 6,58 (bt, 1H, J=6,0 Hz), 6,81 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,85-6,93 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J=l,7, 7,8 Hz).

b) Cím szerinti vegyület mg (0,12 mmol) (u) köztitermék és 40 mg karbonildiimiazol 3 ml THF-fel készült oldatát 6 órán keresztül visszafoiyato huto alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hutjuk, koncentráljuk, és szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 2,5 - 5% MeOH/CH₂Cl₂ oldószerrendszer grádienst alkalmazva. 27 mg (73%) sárga, szilárd anyagot kapunk IR (KBr): 3261, 2927, 1706, 1648, 1624, 1514, 1473 1386 1339,1296, 1249, 1178, 1111,1045, 1030, 756 cm'·

H-NMR (DMSO-ds) 8: 2,23 (s, 3H), 3,67-3,78 (m, 1H), 3,74 (s 3H), 3,87-3,98 (m, 1H), 5,68 (d, 1H, J=3,7 Hz), 6,13-6 18 (m. 1H), 6,83 (d, 2H, 3=8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, 3=8,7 Hz) 7,18-7,29 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H, 3=1,4, 7,8 Hz), 9 37 (bs 1H); ^V ’

- 93 LRMS a C17H15N3O3+H összegképletre:

számított: 310, talált: 310.

54. példa (RS)-(±)-l-(4-Klórfenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (31. reakcióvázlat)

Ismert módon járunk el [Higgins és munkatársai, J. Polym. Sei. Part A-l 8, 171-177 (1970); Imái és munkatársai, Synthesis, 35-36 (1981)] 92 mg (0,32 mmol) (u) köztitermék, 54 mg (0,38 mmol) 4-klórbenzaldehid és 48 mg (0,46 mmol) nátrium-hidrogén-szulfit 3 ml DMA-val készült oldatát 150 °C-on 10 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és vízzel mossuk. 98 mg (76%) terméket kapunk sárga, szilárd anyag formájában.

IR (KBr): 3206, 3094, 2836, 1651, 1689, 1596, 1513, 1474, 1441, 1403, 1370, 1252, 1178, 1092, 1032, 1015, 1002, 843, 817, 755 cm’¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 3,70-3,76 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J=4,3 Hz), 6,01-6,06 (m, 1H), 6,87-7,00 (m, 4H), 7,32-7,55 (m, 5H), 8,09 (d, 1H, J=l,0, 8,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J=l,0, 7,8 Hz);

¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ: 46,90, 55,41, 61,82, 114,99, 116,92, 123,16, 124,52, 127,17, 127,42, 127,52, 129,03, 130,58, 131,01, 132,61, 137,00, 143,27, 153,62, 159,70, 168,76;

LRMS C23H18CIN3O2 (M+H) összegképletre:

számított: 404,

- 94 talált: 404;

Analízis (C₂₃H₁₈C1N₃0₂-0,2H₂0) C, Η, N, Cl.

55. példa l-{3-([l,3]Dioxolán-2-il)fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(55) képletű vegyület]

A cím szerinti terméket a (g) köztitermék diaminból és 3“([ 1,3]dioxolán-2-il)benzaldehidből [Marx és munkatársai, Liebig's Annáién dér Chemie 3, 183 (1992)] állítjuk elő diklórmetán alkalmazásával, a 19. példában ismertetett módon, azzal az eltéréssel, hogy a feldolgozásban oldószerként diklórmetánt alkalmazunk. 3,10 g (81%) törtfehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 223-225 °C;

R_f = 0,23 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 2361, 1653, 1635, 1458 cm¹;

*H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,53 (m, 2H), 3,96-4,12 (m, 4H), 4,45-4,46 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,45 (m, 1H);

HRMS C]₉Hi₇N₃O₃ összegképletre:

számított: 335,1270 (M⁺), talált: 335,1278;

Analízis (Ci₉Hi₇N₃O₃) C, Η, N.

56. példa l-[4-(Dietoximetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(56) képletű vegyület]

A cím szerinti terméket az 55. példában leírtak szerint állítjuk elő tereftáladehid-mono(dietil-acetál)-ból. 1,19 g (77%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 213-215 °C;

- 95 Rf 0,21 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1660, 1605, 1481, 1307, 1055 cm’¹· 'H-NMR (DMSO-d₆) _δ: 1,₁₈ (_t, _6H, _{J=7 0 Hz)> (m}_

6H), 4,45-4,47 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,59 (d, 2H, 7=8,2 Hz), 7,85-7,92 (m, 4H), 8,45 (t 1H J=5,7 Hz);

HRMS C21H23N3O3 összegképletre:

számított: 365,1739 (M⁺), talált: 365,1749;

Analízis (C₂iH₂₃N₃O₃) C, Η, N.

57. példa

4-(6-O_Io-6₎7,8,9-tetrahidro-2₎7,9a-tri_azabenzo[cdJazuUn-l-iljbenzaldebid [(57) képletű vegyületj

0.79 g (2,18 mmol) l-[3-(dietoximetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont 22 ml etanolban és 22 ml vízben oldunk. 0,5 ml tömény kénsavat adunk hozzá, és a reakció elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban egy éjszakán keresztül szárítjuk. 0,47 g (74%) fehér, szilárd anyagot kapunk 'H-NMR (DMSO-ds) δ; 3,54-3,55 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,09-8,10 (m, 4H), 8,46-8,50 (m, 1H), 10,13 (s, 1H).

58. példa l-I4-(Dimetila_mi_nometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo(cd]azulén-6-on ((58) képletű vegyület]

0,37 g (71%) l-[4-(dimetilaminometil)fenil]-8,9-dihidro'^7H'²’⁷’^9a’^tr‘^aZabenZ°^[Cd]aZUlén'⁶‘^Ont [(⁵⁸) agyaiét] állítunk elő fehér, szilárd anyag formában a 32. példában leírtak szerint 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il). -benzaldehidből kiindulva.

Olvadáspont: 227-230 °C;

Rf - 0,16 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1663, 1603, 1478, 1308 cm’¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,19 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,52-3,53 (m 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,49 (d, 2H,’ J-8,2 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,43-8,47 (m, 1H);

HRMS C19H20N4O összegképletre:

számított: 320,1637 (M⁺), talált: 320,1639;

Analízis (C_I9H2oN₄0) C, Η, N.

Az l-[4-(dimetilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on előállítása során, amelyet a 32. példában leírtak szerint végzünk, 0,33 g (19%) 1-(4-(hidroximetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont [(58a) kepletű vegyület] izolálunk melléktermékként, fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 262-264 °C;

R_f = 0,32 (10% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1651, 1470, 1310 cm’¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H),

- 97 4,60 (d, 2H, J=5,7 Hz), 5,33-5,37 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HRMS C17H15N3O2 összegképletre:

számított: 293,1164 (M⁺), talált: 293,1 153;

Analízis (C₁₇H₁₅N₃O2) C, Η, N.

59. példa l-[3-(Metilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza benzo [cd ] azulén-6-on [(59) képletű vegyület]

3-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-1 -il)-benzaldehidből és metil-aminból kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva 0,12 g (23%) l-[3-(metilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont állítunk elő amorf, fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 110 °C (bomlik);

Rf = 0,08 (10% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1655, 1464, 1381, 1308 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,31 (s, 3H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52-7,53 (m, 2H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,83-7,91 (m, 3H), 8,46 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HRMS C18H17N4O összegképletre:

számított: 305,1402 (M-H)⁺, talált: 305,1416;

Analízis (C₁₈H₁₈N₄O0,75H₂O) C, Η, N.

60. példa l-[3-(Pirrolidin-l-il)metilfenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzojcd ]azuIén-6-on [(60) képletű vegyület] 3^-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-1-il)-benzaldehidből és pirrolidinből kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva 0,46 g (78%) l-[3-(pirrolidin-l-il)metilfenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont állítunk elő amorf, törtfehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 92 °C (bomlik);

Rf = 0,21 (10% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR(KBr): 1659, 1464, 1379, 1308 cm’¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,69-1,71 (m, 4H), 2,47-2,50 (m, 4H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H);

HRMS C21H21N4O összegképletre:

számított: 345,1715 (M-H)⁺, talált: 345,1719;

Analízis (C₂iH22N₄O-0,2H₂O) C, Η, N.

61. példa l-{3-[3-(Trifluormetil)fenoxi]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(61) képletű vegyület]

3-[3-(trifluormetil)fenoxi]benzaldehidből kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 0,089 g (48%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 121-122 °C;

Rf = 0,21 (90% EtOAc/hexánok);

- 99 IR (KBr): 1661, 1580, 1445, 1327, 1126 cm¹· 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,53 (_m, 2H), 4,46-4,48 (m, 2H) 8,45 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS C₂₃H_I7N₃O₂F₃ összegképletre:

számított: 424,1273 (M+H), talált: 424,1277;

Analízis (C₂₃H₁₆N₃O₂F₃· 1,0H₂O) C, Η, N.

62. példa l-[3-(4-KIÓrfenoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[ed]azulén-6-on [(62) képletű vegyület] 3-(4-klórfenoxi)benzaldehidből kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 0,114 g (66%) cím szerinti vegyüietet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 211-212 °C;

Rf — 0,16 (75% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1659, 1578, 1483, 1462, 1233 cm’¹· 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H) 7,11-7,17 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,85-7,91 (m 2H), 8,43-8,47 (m, 1H);

HRMS C₂₂H]₆N₃O₂C1 összegképletre:

számított: 389,0931 (M⁺), talált: 389,0948;

Analízis (Ο₂₂Ηι₆Ν₃Ο₂Ο1·0,25Η₂Ο) C, Η, N.

63. példa l-[3-(3,4-Diklórfenoxi)feni|]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on ](63) képletű vegyület] 3-(3,4-diklórfenoxi)benzaldehidböl kiindulva, az 55. pél

- 100 dában leírtak szerint eljárva 0,084 g (45%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, amorf, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 252-254 °C (bomlik);

R_f = 0,13 (75% EtOAc/hexánok);

IR(KBr): 1657, 1578, 1468, 1263 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,11 (dd, IH, J=8,9, 2,8 Hz), 7,28-7,32 (m, 1Η), 7,36 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,43 (d, IH, J=2,8 Hz), 7,54-7,55 (m, 1Η), 7,60-7,71 (m, 3H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, IH);

HRMS C22H15N3O2CI2 összegképletre: számított: 423,0541 (M⁺), talált: 423,0538;

Analízis ^His^OaCh-O^HiO) C, Η, N.

64. példa l-[3-(4-Metoxifenoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(64) képletű vegyület]

3-(4-metoxifenoxi)benzaldehidből kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 0,13 g (84%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 196-198 °C;

R_f = 0,21 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1660, 1505, 1462, 1215 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,53 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,43-4,46 (m, 2H), 7,00 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,10 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,07-7,15 (m, IH), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,43-8,46 (m, IH);

HRMS C₂₃H₁₉N₃O₃ összegképletre: számított: 385,1341 (M⁺),

- 101 talált: 385,1442;

Analízis (C₂₃H_]9N₃O₃0,4H₂O) C, Η, N.

65. példa

1-(3-(3,5-Diklórfenoxi)feniI]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(65) képletű vegyület] 3-(3,5-diklórfenoxi)benzaldehidből kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 0,14 g (86%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 258-259 °C (bomlik);

Rf — 0,13 (75% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1663, 1576, 1431, 1250 cm’¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,53-3,54 (m, 2H), 4,47-4,49 (m, 2H),

7,18 (d, 2H, 3=1,8 Hz), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,58-7,74 (m, 3H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,46 (m, 1H);

HRMS C₂₂H₁₅N₃O₂C1₂ összegképletre:

számított: 423,0541 (M⁺), talált: 423,0549;

Analízis (C₂₂H₁₅N₃O₂Cl₂0,2H₂O) C, Η, N.

66. példa ^“O®enzoilfenil)-8,9-_dihídr_O-7H-2,₇,₉a-t_riaza_benz_O[cd]azulén-6-on [(66) képletű vegyület]

3-benzoilbenzoil-kloridból [Ito és munkatársai, J Org Chem. 50, 2893 (1985)] kiindulva, a 2. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A reakcióidő szobahőmérsékleten 72 óra, a feldolgozásban oldószerként diklórmetánt alkalmazunk. 0,12 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 237-238 °C (bomlik);

- 102 Rf 0,13 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1659, 1464, 1312 cm¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,53-3,55 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,69-7,94 (m, 7H), 8,15-8,18 (m, 2H), 8,46 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS C₂₃H₁₇N₃O₂ összegképletre:

számított: 367,1321 (M⁺), talált: 367,1306;

Analízis (C₂₃H₁₇N₃O₂) C, Η, N.

67. példa l-(3-Benzilfenil)-8,9-dihidr_o-7H-2,7,9a-triazabenzo[edJazulén-6-on [(67) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-benzilbenzoil-kloridból [Norris es Ware, J. Amer. Chern. Soc. 6L 1418 (1939)] kiindulva állítjuk elő, a 2. példában leírtak szerint. A reakcióidő 72 óra szobahomersekleten, a feldolgozásban oldószerként diklórmetánt alkalmazunk. 0,13 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 205-208 °C;

Rf = 0,18 (75% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1655, 1464, 1381, 1310 cm’¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,50-3,51 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,43-

- 4,44 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,43-

- 7,52 (m, 2H), 7,66-7,68 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,84-

- 7,90 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, 1=5,6 Hz);

HRMS C2₃Hi₉N₃O összegképletre:

számított: 353,1528 (M⁺), talált: 353,1527;

- 103 Analízis (C₂₃H]₉N₃O0,25H₂O) C, Η, N.

68. példa

I-{3-([l,3]Dioxolán-2-il)fenil}-4-fl_UOr-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd[aziilén-6-on [(68) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírtak szerint állítjuk elő az (1) köztitermékből (18. példa) kiindulva a (g) köztitermék helyett. 0,60 g (54·/.) eím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 262-264 °C (bomlik);

Rf = 0,11 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1667, 1487, 1460, 1389 cm'¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,54-3,55 (m, 2H), 3,96-4,12 (m 4H) 4,45-4,46 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,58-7,66 (m, 3^7,75-7,79 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,59-8 63 (m, 1H);

HRMS C[9Hi₆N₃O₃F összegképletre:

számított: 353,1176 (M⁺), talált: 353,1 183;

Analízis (C₁₉H₁₆N₃O₃-0,25H₂O) C, Η, N.

69. példa

3-(4-FI_Uor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[ed[azulén-l-il)benzaldehid [(69) képletű vegyület]

A védőcsoport eltávolítását a 31. példában leírtak szerint elvégezve 0,43 g (89%) 3-(4-fluor-6-ox_o-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)benzaldehidet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,56-3,58 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H),

- 104 7,61-7,65 (m, IH), 7,78-7,85 (m, 2H), 8,09-8,11 (m, IH), 8.17-8,21 (m, IH), 8,39-8,40 (m, IH), 8,64 (t, IH, J=5,6 Hz), 10,14 (s, IH).

70. példa l-[3-(Dimetiiaminometil)fenil]-4-fluor-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd[azulen-6-on [(70) képletű vegyület)

3-(4-fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)benzaldehidből kiindulva, a 32. példában ismertetett reduktív aminálási eljárást alkalmazva 0,067 g (31%) ]._[3. -(dimetilaminometil)fenil]-4-fluor-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont állítunk elő fehér, szilárd anyag forrnájában.

Olvadáspont: 215-217 °C (bomlik);

Rf = 0,11 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR(KBr): 1663, 1485, 1383 cm’¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,19 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,54-3,55 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,48-7,62 (m, 3H), 7,72-7,78 (m, 3H), 8,61 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HRMS Ci₉H_]gN₄OF összegképletre:

számított: 337,1465 (M-H), talált: 337,1464;

Analízis (C₁₉H₁₉N₄OF0,25H₂O) C, Η, N.

71. példa l-í2-(Dimetilamino)piridin-4-il]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (32. reakcióvázlat) 0,087 g (0,29 mmol) 15. példa szerinti terméket 4 ml etanolban szuszpendálunk mágneses keverővei felszerelt, lezárható

- 105 reakcióedényben. Hozzáadunk 4,37 ml (8,75 mmol) 2M koncentrációjú metanolos dimetil-amint, és az edényt lezárjuk majd keverés közben 110 C-on 6 órán keresztül melegítjük.’ Újabb 2 ml d.metil-amin-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 110 ”C-on egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket oszlopkromatográfiásan Uszítjuk (0-5% MeOH/EtOAc). 0,051 g (57%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 266-268 °C;

Rf = 0,16 (5% MeOH/EtOAc);

IR(KBr); 1657, 1611, 1510 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) S: 3,52-3,5’3 (m, 2H), 4,49-4,50 (m 2H) 6,96-6,99 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,89 (dd. 1H, j 1,0, 7,7 Hz), 7,93 (dd, 1H, J=l,0, 8,0 Hz), 8,26 (d, 1H,’ J=5,1 Hz), 8,47 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS C17H17N5O összegképletre:

számított: 307,1433 (M⁺), talált: 307,1431;

Analízis (C₁₇H₁₇N₅O) C, Η, N.

72, példa

I-[3-(Metilaminonietil)fenil].4-fluor-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(72) képletű vegyület]

Metil-aminból (2M/MeOH) és 3-(4-fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l.il)benzaldehidbö’l kiindulva, a 32. példában ismertetett reduktív aminálási eljárást alkalmazva 0,037 g (18%) l-[3-(metilaminometil)fenil]-4-fluor-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont kapunk fe- 106 hér, szilárd anyagként.

Olvadáspont: 196-198 °C;

Rf - 0,03 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1655, 1487, 1466, 1134 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-ds) δ: 2,29 (s, 3H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,74 (s 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,57-7,62 (_m’ 1H), 7,68-7,77 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,62 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS C₁₈H₎₇N₄OF összegképletre:

számított: 322,1308 (M⁺), talált: 323,1305;

Analízis (C₁₈H₁₇N₄OF0,3H₂O) C, Η, N.

73. példa

3-(6-O_IO-6,7,8,9-tetrahidr_o-2,7,9a-triaz_abenzo[cdJazulén-l-i|)benzonitril [(73) képletű vegyület] 3-cianobenzaldehidböl kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 0,143 g (30·/.) cím szerinti vegyületet állítunk elő feher, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 283-284 °C (bomlik);

Rf - 0,13 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 2233, 1659, 1462 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,53-3,54 (nt, 2H), 4,47-4,49 (_m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,66-7,83 (m, 1H), 7,89-7,95 (m, 2H), 8,04-8,06 (m, 1H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,31-8,32 (m’ 1H), 8,46-8,50 (m, 1H);

HRMS C[₇H]₂N₄O összegképletre:

számított: 288,1011 (M⁺), talált: 288,1002;

- 107 Analízis (Ci₇Hi2N₄O 0,5H₂O) C, Η, N.

74. példa

6Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-karbonsav-etil-észter [(74) képletű vegyület]

Etil-glioxalátból (50%, toluolban) kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 0,086 g (28%) cím szerinti vegyületet állítunk elő törtfehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 23 7-239 °C (bomlik);

R_f = 0,20 (5% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1719, 1663, 1655 cm¹;

'H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,36 (t, 3H, 1=7,1 Hz), 3,35-3,36 (m, 2H), 3,58-3,60 (m, 2H), 4,39 (q, 2H, 1=7.1 Hz), 7,45 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,99-8,04 (m, 2H), 8,47-8,50 (m, 1H);

HRMS Ci₃Hi₃N₃O3 összegképletre:

számított: 259,0957 (M⁺), talált: 259,0965;

Analízis (ChH^N^OJI^O) C, Η, N.

75. példa l-[4-(Metilamiiionietil)fenilJ-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[ed]azuIén-6-on [(75) képletű vegyület) Metil-aminból (2M/MeOH) és 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)benzaldehidből kiindulva a 32. példában ismertetett reduktív aminálási eljárás alkalmazásával 0,44 g (53%) l-[4-(metilaminometil)feniI]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 169-172 °C;

Rf = 0,08 (10% metanolos ammónia/CHCl₃);

- 108 IR (KBr): 1651, 1480, 1308 cm¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,30 (s, 3H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H);

HRMS Ci₈Hi₈N₄O összegképletre:

számított: 306,1480 (M⁺), talált: 306,1486;

Analízis (Ci₈Hi₈N₄O-0,5H₂O) C, Η, N.

76. példa l-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on [(76) képletű vegyület]

Morfolinból és 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-1-il)benzaldehidből kiindulva, a 32. példában ismertetett reduktív aminálási eljárás alkalmazásával 0,097 g (38%) l-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 285-286 °C (bomlik);

R_f = 0,11 (5% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1661, 1653, 1483, 11 13 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,40-2,41 (m, 4H), 3,15-3,17 (m, 2H), 3,26-3,61 (m, 6H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,847,90 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H);

HRMS C₂iH₂₂N₄O₂ összegképletre:

számított: 362,1743 (M⁺), talált: 362,1737;

- 109 Analízis (C₂₁H22N₄O2) C, Η, N.

77. példa l-{4-[(2-Metoxietilamino)metilJfenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(77) képletű vegyü let]

2-metoxietil-aminból és 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)benzaldehidből kiindulva, a 32. példában ismertetett reduktív aminálási eljárás alkalmazásával 0,091 g (38%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 154-157 °C;

Rf = 0,11 (10% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1659, 1483, 1088 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,67 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,24 (s, 3H), 3,42 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,46 (m, 1H);

HRMS C₂oH₂₂N₄0₂ összegképletre:

számított: 350,1743 (M⁺), talált: 350,1756;

Analízis (C₂₀H₂₂N₄O₂) C, Η, N.

78. példa l-(4-Fenoxifenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(78) képletű vegyület]

4-fenoxibenzaldehidből kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 0,13 g (67%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

példány

- 110 Olvadáspont: 259-264 °C;

IR (KBr): 1664, 1591, 1480, 1236 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,53-3,54 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H),

7,12- 7,16 (m, 4H), 7,20-7,25 (m, IH), 7,32-7,37 (m, IH),

7,44-7,49 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 4H), 8,43-8,46 (m, IH);

HRMS C22H17N3O2 összegképletre:

számított: 355,1321 (M⁺), talált: 355,1321;

Analízis (C₂₂Hi₇N₃O₂0,5H₂O) C, Η, N.

79. példa l-[4-(Dietoximetil)fenil]-4-fluor-8,9-dihidro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulén-6-on [(79) képletű vegyület]

Tereftálaldehid-mono(dietil-acetál)-ból és (g) köztitermék helyett az (1) köztitermékből (18. példa) kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 1,61 g (79%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 219-221 °C;

R_f = 0,39 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1667, 1611, 1464, 1107 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,17 (t, 6H, J=7,0 Hz), 3,48-3,65 (m, 6H), 4,45-4,47 (m, 2H), 5,59 (s, IH), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,75-7,78 (m, IH), 7,87 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,61 (t, IH, J -8,3 Hz);

HRMS C₂iH₂2N₃O₃ összegképletre:

számított: 383,1645 (M⁺), talált: 383,1640;

Analízis (C₂iH₂₂N₃O3) C, Η, N.

- Ill -

80. példa l-(lH-Imidazol-2-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd|azulén-6-on [(80) képletű vegyület]

A (g) köztitermékből és imidazol-2-karbaldehidből kiindulva, a 4. példában leírtak szerint eljárva 0,047 g (33%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 227-228 °C (bomlik);

R_f = 0,13 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1645, 1611, 1497, 1402 cm’¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,36-3,38 (m, 2H), 3,46-3,50 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,87-7,92 (m, 2H), 8,42-8,45 (m, 1H), 13,34 (s, 1H);

HRMS C13H11N5O összegképletre:

számított: 253,0964 (M⁺), talált: 253,0957;

Analízis (C|₃H,,N₅O 0,25MeOH) C, Η, N.

81. példa

4-(l-Oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-iI)benzaldehid (33. reakcióvázlat)

a) (v) köztitermék - 9-(trimetilszililetinil)-l,2,3»4-tetrahidrobenzo[e] [l,4]diazepin-5-on

1,0 g (3,47 mmol) (n) köztitermék (34. példa), 5,0 ml (34,7 mmol) (trimetilszilil)acetilén, 0,04 g (34,7 pmol) tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(O) és 0,013 g (69,4 pmol) Cul 10 ml dietilaminnal és 10 ml DMF-fel készült elegyét szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vízben felvesszük, majd etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magné- 112 zium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A nyers elegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-5% MeOH/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,733 g (82%) barna, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 180-182 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) 5: 0,25 (s, 9H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,51-3,55 (m, 2H), 5,90 (széles s, 1H), 6,57 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J=6,0 Hz);

LRMS 258 (M⁺).

b) (w) köztitermék - 9-etinil-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][ 1,4] diazepin-5-on

0,712 g (2,76 mmol) (v) köztitermék és 0,038 g (0,276 mmol) kálium-karbonát 35 ml metanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vízben felvesszük, majd etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 0,50 g (98%) barna, szilárd anyagot kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. Olvadáspont: 146-148 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,15-3,23 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 2H),

4,50 (s, 1H), 6,13 (széles s, 1H), 6,57 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,10 (t, 1H, J=6,0 Hz);

LRMS 186 (M⁺).

- 113 -

c) (x) köztitermék - 4-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-9-iletinil)benzaldehid

A (w) köztitermékből és 4-jódbenzaldehidből kiindulva, az (o) köztitermék előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő az (x) köztiterméket 68% hozammal, élénksárga, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 178-180 °C;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,30-3,33 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 6,39 (széles s, 1H), 6,63 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,95 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,15 (t, 1H, J=6,0 Hz);

LRMS 290 (M⁺).

d) Cím szerinti vegyület

A 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (33. példa) előállítására ismertetett eljárás alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az (x) köztitermékből, élénksárga, szilárd anyag formájában, a hozam 65%.

Olvadáspont: 228-230 °C;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,46-3,49 (m, 2H), 4,37-4,40 (m, 2H) 6,89 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,81-7,88 (m, 4H), 8,03 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,08 (s, 1H);

LRMS 290 (M⁺).

82. példa

6-[4-(Dimetilaminometil)fenil]-3,4-diliidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indoi-l-on (34. reakcióvázlat)

0,55 g (1,90 mmol) 4-(l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-6-il)benzaldehid 110 ml metanollal készült

- 114 szuszpenziójához szobahőmérsékleten 8,2 ml 2 M koncentrációjú (16,34 mmol) dimetil-amint adunk metanolban. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg a szuszpenzióból oldatot kapunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadjuk 0,131 g (2,09 mmol) NaCNBH₃ és 0,143 g (1,05 mmol) ZnCl₂ 55 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegy pH-ját 3-ról 4-re állítjuk be 2 M hidrogén-klorid/metanol alkalmazásával. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. A reakció befejeződése után tömény sósavat adunk hozzá (pH 1), és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH 12-14), és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A nyers elegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-7% MeOH/CHCl₃grádienssel, majd 3-8% metanolos NH₃/CHC1₃ grádienssel végezzük. 0,52 g (86%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 140-142 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,47-3,50 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J=10 Hz), 7,42 (d, 2H, J=10 Hz), 7,56 (d, 2H, J=10 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 10 Hz), 7,81 (d, 1H, J=10 Hz), 8,36 (t, 1H, J=5 Hz);

HRMS C₂₀H₂iN₃O összegképletre: számított: 319,1685 (M⁺), talált: 319,1678;

Analízis (C₂₀H₂₁N₃O 0,3H₂O) C, Η, N.

- 115 -

83. példa

6-[4-(Metilaminometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on [(83) képletű vegyület]

4-(l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7, l-hi]indol-6-il)benzaldehidből és metil-aminból kiindulva, a 82. példában ismertetett reduktív aminálási eljárás alkalmazásával cím szerinti vegyületet állítunk elő halványsárga, szilárd anyag formájában, a hozam 71%. Olvadáspont: 178-180 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,29 (s, 3H), 3,48 (széles s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,80 (D, 1H, J=9,0 Hz), 8,36 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS C19H19N3O összegképletre:

számított: 305,3828 (M⁺), talált: 305,1536;

Analízis (Οι₉Ηι₉Ν₃Ο·0,1Η₂Ο) C, Η, N.

84. példa

6-[4-(Pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-3,4-dihidro-2H[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on [(84) képletű vegyület] 4-(l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l ,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-6-il)benzaldehidből és pirrolidinből kiindulva, a 82. példában ismertetett reduktív aminálási eljárás alkalmazásával cím szerinti vegyületet állítunk elő halványsárga, szilárd anyag formájában, a hozam 76%. Olvadáspont: 146-148 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,71 (széles s, 4H), 2,49 (széles s, 4H),

- 116 -

3,48 (szeles s, 2H), 3,64 (széles s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS:

számított: 345,1841 (M⁺), talált: 345,1835;

Analízis (C₂₂H₂3N₃O 0,25H2O) C, Η, N.

85, példa

3-(l-Oxo-l,2,3,4-tetrahidro(l,4Jdiazepino[6,7,l-hi)indol-6-iI)benzaIdehid (35. reakcióvázlat)

a) (y) köztitermék - 3-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[e](l,4]diazepin-9-iletiniI)benzaldehid

A (w) köztitermékből (9-etinil-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on) és 3-jód-benzaldehidből kiindulva, az (o) koztitermék előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő az (y) köztiterméket sárga, szilárd anyag formájában, a hozam 62%. Olvadáspont: 176-178 °C;

H-NMR (DMSO-ds) 8: 3,30-3,33 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 6,40 (széles s, 1H), 6,63 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,49 (d, 1H,' 3=6,0 Hz), 7,66 (t, 1H, 3=9,0 Hz), 7,83 (d, 1H, 3=6,0 Hz),’ 7,90-7,97 (m, 2H), 8,15 (széles s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10 03 (s, 1H);

LRMS 291 (M⁺+H).

b) Cím szerinti vegyület

Az (y) köztitermékből kiindulva, a 6-fenil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (33. példa) előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet hal- 117 ványsárga, szilárd anyag formájában, a hozam 66%. Olvadáspont: 192-194 °C;

'H-NMR (DMSO-d.) 8: 3,49-3,51 (m, 2H), 4,33-4,36 (m, 2H) 6,83 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,75 (t, 1H, J=9,0 Hz) 7,80-7,86 (m, 2H), 7,96 (d, 2H, J=6,0 Hz), 8,15 (s, lm 8,41 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,11 (_s, 1H);

LRMS 290 (M⁺).

86, példa

6-[3-(Di_metil_aminometil)fe_nil]-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepinofe^.l-hijindol-l-on [(86) képletű vegyület] 3-(l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-il)benzaldehidböl és dimetil-aminból kiindulva, a 82. példa szerinti reduktív aminálási eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában, a hozam 87%. Olvadáspont: 98-100 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) 8: 2,18 (s, 6H), 3,47 (széles s, 4H) 4 30-

-4,32 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J=6,0 Hz) 1357,37 (m, 1H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,38 (t, 1H, 1=6,0 Hz);

HRMS C20H21N3O összegképletre: számított: 319,1685 (M⁺), talált: 319,1682;

Analízis (C₂oH₂]N₃0 0,25H20) C, Η, N. 87. példa

6-[3-(MetiI_aminometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-[l,4]di_azepino[6,7,l-hi[indol-l-on [(87) képletű vegyület] 3-(l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepíno[6,7,l-hi]indol-6-il)benzaldehidből és metil-aminból kiindulva, a 82. példa

- 118 szerinti reduktív aminálási eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd anyag formájában, a hozam 94%.

Olvadáspont: 128-130 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,29 (s, 3H), 3,48 (széles s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,38-7,39 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,80 (t, 2H, J=9,0 Hz), 8,39 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS C19H19N3O összegképletre:

számított: 305,3828 (M⁺), talált: 305,1520;

Analízis (C₁₉Hi₉N₃O-0,6H₂O) C, Η, N.

88. példa

6-[3-(Piridin-l-ilmetil)fenil]-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on [(88) képletű vegyűlet]

3-(l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-il)benzaldehidből és pirrolidinből kiindulva, a 82. példa szerinti reduktív aminálási eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd anyag formájában, a hozam 92%.

Olvadáspont: 158-160 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,71 (széles s, 4H), 2,49 (széles s, 4H), 3,49 (széles s, 2H), 3,68 (széles s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,79 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS C₂₂H₂₃N₃O összegképletre:

számított: 345,1841 (M⁺),

- 119 talált: 345,1848;

Analízis (C₂₂H₂₃N₃O-0,4H₂O) C, Η, N.

89. példa

6-(4-Fluorfeni l)-l-oxo-1,2,3,4-tetra hid ro [1,4] diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbaIdehid [(89) képletű vegyület]

6-(4-fluorfenil)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-onból kiindulva, a 38. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában, a hozam 94%.

Olvadáspont: 268-270 °C;

'H-NMR (DMS0-d₆) δ: 3,52-3,54 (m, 2H), 4,19-4,22 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,52 (t, 1H, J=6,0 Hz), 9,64 (s, 1H);

LRMS 309 (M⁺+H).

90. példa

6-(4-Fluorfenil)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbaldehid-oxim (36. reakcióvázlat) 0,10 g (0,325 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk 56,0 mg (0,813 mmol) 6-(4-fluorfenil)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,5]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbaldehid 10 ml piridinnel készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Az aldehid elfogyása után (amelyet TLC-vel mutatunk ki) az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2 N sósavoldatban felvesszük, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 97 mg (92%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk.

- 120 Olvadáspont: 277-279 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,50 (széles s, 2H), 4,12-4,14 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,43 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,80 (s, 1H);

HRMS C₁₈H₁₄N₃O₂F összegképletre:

számított: 323,107 (M⁺), talált: 323,1066.

91. példa

6-(4-Fluorfenil)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbonitril (37. reakcióvázlat)

0,415 g (2,33 mmol) tiokarbonildiimidazolt adunk 0,301 g (0,932 mmol) 6-(4-fluorfenil)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbaldehid 70 ml THF-fel készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az oxim elfogyása után (amelyet TLC-vel mutatunk ki) az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és 10%-os sósavoldattal, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott sárga olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-3% MeOH/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,268 g (94%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 248-250 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52 (széles s, 2Η), 4,29-4,31 (m, 2H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J=6,0 Hz);

- 121 HRMS Ci₈H|₂N₃OF összegképletre:

számított: 305,0964 (M⁺), talált: 305,0951;

Analízis (Ci₈H,₂N₃OFO, 1H₂O) C, Η, N.

92. példa

6-(4-Fluorfenil)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karboxamid (38. reakcióvázlat)

0,05 g (0,164 mmol) 6-(4-fluorfenil)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbonitril (91. példa) 7 ml 85%-os H₃PO₄-gyel készült szuszpenzióját 90-100 °C-on 22 órán keresztül melegítjük. A kiindulási anyag elfogyása után (amelyet TLC-vel mutatunk ki) a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott rózsaszín olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-5% MeOH/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,042 g (79%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 287-289 °C;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,47 (széles s, 2H), 3,98-4,06 (m, 2H), 6,46 (széles s, 1H), 7,09 (széles s, 1H), 7,28 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,15 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,40 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS Ci₈H_I4N₃O₂F összegképletre:

számított: 323,1070 (M⁺), talált: 323,1063;

Analízis (Ci₈Hi₄N₃O₂F-0,5H₂O) C, Η, N.

- 122 -

93. példa

7-Acetil-6-(4-fluorfenil)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (39. reakcióvázlat)

a) 6-(4-FIuorfeniI)-7-jód-l-oxo-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on e-(4-nuorfeniI)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1 -ónból (37. példa) kiindulva, a 43. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 6-(4-fluorfenil)-7-jód-l-oxo-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l.hi]indol-l.ont halványsárga, szilárd anyag formájában, a hozam 78%.

Olvadáspont: 283-285 °C;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,48 (széles s, 2H), 4,15-4,18 (m, 2H), 7,29 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,41 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,58-7,64 (m, 3H), 7,94 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J=6,0 Hz);

LRMS 407 (M⁺+H).

b) Cím szerinti vegyület

0,10 g (0,246 mmol) 6-(4-fluorfenil)-7-jód-1-oxo-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on, 0,11 ml (0,320 mmol) etoxivinil-tributil-ón, 14,0 mg (0,0123 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfinj-palládium és nyomnyi mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metilfenol 20 ml 1,4-dioxánnal és 1 ml DMF-fel készült oldatát 90-95 ”C-on 20 órán keresztül melegítjük. A kiindulási anyag elfogyása után (amelyet TLC-vel mutatunk ki) az oldószert elpárologtatjuk. A száraz maradékot 1 N sósavban felvesszük, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott sárga olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-3% MeOH/CHCl₃ grádienssel végezzük. 49 0

- 123 mg (64% nyershozam) sárga, szilárd anyagot kapunk. A fenti anyagból 36,0 mg-ot preparatív HPLC segítségével tovább tisztítunk. Grádiens mobil fázist alkalmazunk, 90% H₂O + 0,1% TFA-ból kiindulva, 10% CH₃CN + 0,1% TFA 2 percig, majd 35% H₂O + 0,1% TFA, 65% CH₃CN + 0,1% TFA 22 perc után. R_t = 10,61 min. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban koncentráljuk. 15 mg (26%) tiszta terméket kapunk.

Olvadáspont: 275-276 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,86 (s, 3H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,96-3,98 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,45 (t, 2H, 1=9,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,55 (d, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS Ci9Hi₅N₂O₂F összegképletre:

számított: 322,1117 (M⁺), talált: 322,1131;

Analitikai HPLC R_t = 8,61 min.

94. példa l-(Tiazol-2-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(94) képletű vegyület]

A (g) köztitermékböl és 2-tiazolkarbaldehidből kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 0,057 g (37%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 271-276 °C;

R_f = 0,31 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1655, 1466, 1379 cm’¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,29-3,30 (m, 2H), 3,63-3,68 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,02-8,03 (m, 1H),

- 124 8,11-8,13 (m, IH), 8,46-8,49 (m, IH);

HRMS C13H10N4OS összegképletre:

számított: 270,0575 (M⁺), talált: 270,0566;

Analízis (C₁₃H₁₀N₄OS) C, Η, N.

95. példa l-(lH-Pirrol-2-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd[azulén-6-on [(95) képletű vegyület]

A (g) köztitermékből és pirrol-2-karbaldehidből kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 0,061 g (40%) cím szerinti vegyületet állítunk elő borostyánsárga, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 327-332 °C (bomlik);

R_f = 0,25 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1651, 1586, 1497, 1470 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,35-3,36 (m, 2H), 4,29-4,30 (m, 2H), 6,04-6,06 (m, IH), 6,52-6,54 (m, IH), 6,79-6,81 (m, IH), 7,07 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,53-7,57 (m, 2H), 8,20 (t, IH, J=5,6 Hz);

HRMS C14H12N4O összegképletre:

számított: 252,1011 (M⁺), talált: 252,1008;

Analízis (Ci4H₁₂N4O-0,25H₂O) C, Η, N.

96. példa l-[5-(4-KIórfenil)furán-2-il]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(96) képletű vegyület]

A (g) köztitermékből és 5-(4-klórfenil)-2-furaldehidből kiindulva, az 55. példában leírtak szerint eljárva 0,038 g (22%)

- 125 cím szerinti vegyületet állítunk elő halványsárga, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 341-344 °C;

R_f = 0,3 1 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1651, 1487, 1381, 1090 cm¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,64-3,66 (m, 2H), 4,70-4,71 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,47-8,51 (m, 1H);

HRMS C20H14N3O2CI összegképletre:

számított: 363,0775 (M⁺), talált: 363,0789;

Analízis (CíoHuNjOíCI-O^SHjO) C, Η, N.

97. példa

4-Fluor-l-[4-(hidroximetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulén-6-on (40. reakcióvázlat)

a) l-[4-(dietoximetil)fenil]-4-fluor-8,9-dihidro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulén-6-onból (79. példa) kiindulva, az 57. példában leírtak szerint eljárva 1,11 g (88%) 4-(4-fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)benzaldehidet [(97a) képletű vegyület] állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,55-3,56 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H, J=2,6, 10,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=2,6, 8,9 Hz), 8,10 (s, 4H), 8,2-8,66 (m, 1H), 10,13 (s, 1H).

b) Cím szerinti vegyület

0,10 g (0,33 mmol) 4-(4-fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)benzaldehidet [(97a) képletű

- 126 vegyület] 2 ml 1:1 arányú THF/MeOH elegyben szuszpendálunk. Részletekben hozzáadunk 0,014 g (0,36 mmol) nátrium-bórhidridet, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0-2% MeOH/EtOAc). 0,073 g (72%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 273-275 °C;

R_f = 0,18 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1655, 1609, 1470, 1309 cm’¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,54-3,55 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J=5,7 Hz), 5,36 (t, 1H, J=5,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=2,6, 10,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=9,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H);

HRMS Ci₇H₁₄N₃O₂F összegképletre:

számított: 311,107 (M⁺), talált: 31 1,1058;

Analízis (C]₇Hi₄N₃O₂F) C, Η, N.

98. példa

4-FIuor-l-[4-(metilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(98) képletű vegyület]

A (97a) képletű aldehidvegyületből és metil-aminból (2M/MeOH) kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva 0,069 g (42%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 204-208 °C (bomlik);

R_f = 0,03 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1655, 1609, 1470, 1437 cm’¹;

- 127 ’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,30 (s, 3H), 3,54-3,55 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H);

HRMS C18H17N4OF összegképletre: számított: 324,1386 (M⁺), talált: 324,1378;

Analízis (Ci₈H₁₇N₄OF0,3H₂O) C, Η, N.

99. példa

4-Fluor-l-[4-(dimetilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on [(99) képletű vegyület]

A (97a) képletű aldehidvegyületből és dimetil-aminból (2M/MeOH) kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva 0,10 g (60%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 240 °C (bomlik);

Rf = 0,08 (7% metanolos ammónia/CHCh);

IR (KBr): 1669, 1607, 1487, 1458 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,20 (s, 6H), 3,51 (s, 2H), 3,54-3,55 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H);

HRMS Ci₉Hi₉N₄OF összegképletre: számított: 338,1543 (M⁺), talált: 338,1558;

Analízis (C₁₉H₁₉N₄OF-0,2H₂O) C, Η, N.

- 128 -

100. példa l-{4-[(2-Etoxietilamino)metil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(100) képletű vegyület]

Az 57. példa szerinti aldehidből és 2-etoxietil-aminból kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér, amorf, szilárd anyag formájában, a hozam 77%.

Olvadáspont: 138-140 °C;

Rf = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1663, 1483, 1381, 1086 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,10 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 4H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J-8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H);

HRMS C21H24N4O2 összegképletre:

számított: 364,1899 (M⁺), talált: 364,1906;

Analízis (C2iH24N₄O2-0,2H₂O) C, Η, N.

101. példa l-[4-(CikIopropiIaminometil)feniI]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(101) képletű vegyület]

Az 57. példa szerinti aldehidből és ciklopropil-aminból kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér, amorf, szilárd anyag formájában, a hozam 71%.

- 129 Olvadáspont: 84 °C (bomlik);

R_f = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1655, 1481, 1381, 1308 cm¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,25-0,30 (m, 2H), 0,33-0,40 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, IH), 3,52-3,52 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, IH, J-7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,45 (t, IH, J=5,6 Hz) ;

HRMS C20H20N4O összegképletre: számított: 332,1637 (M⁺), talált: 332,1644;

Analízis (θ2οΗ₂οΝ4θ·0,4Η₂0) C, Η, N.

102. példa

[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-1 -il)benzilamino]acetonitril [(102) képletű vegyület] Az 57. példa szerinti aldehidből és aminoacetonitrilből kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában, a hozam 25%.

Olvadáspont: 198-202 °C (bomlik);

Rf = 0,16 (10% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1626,1483, 1464, 1379 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,37-3,39 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J-8,2 Hz), 7,81-7,91 (m, 4H), 8,43-8,47 (m, IH);

HRMS C19H17N5O összegképletre: számított: 331,1433 (M⁺), talált: 331,1442;

- 130 Analízis (C_I9H]₇N₅O-0,25H₂O) C, Η, N.

103, példa l-{4-[(2,2,2-TrifIuoretilamino)metil]feniI}-8,9-dihidro“7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(103) képletű ve· gyület]

Az 57. példa szerinti aldehidből és 2,2,2-trifluoretii-aminbél kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, a hozam 62%.

Olvadáspont: 221-223 °C;

Rf = 0,08 (5% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1655, 1481, 1310, 1271 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-ds) δ: 3,04-3,08 (m, 1H), 3,17-3,28 (m, 2H) 3,52-3,53 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, 1=6,1 Hz), 4,45-4,46 (m’ 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, 1=8,1 Hz), 7,81-7,91 (m, 4H), 8,43-8,47 (m, 1H);

HRMS C_]9Hi₇N4OF₃ összegképletre:

számított: 374,1354 (M⁺), talált: 374,1342;

Analízis (C₁₉Hi₇N₄OF₃) C, Η, N.

104, példa l-[4-(Prop-2-inilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on )(104) képletű vegyület]

A 57. példa szerinti aldehidből és propargii-aminból kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér, amorf, szilárd anyag formájában, a hozam 60%.

Olvadáspont: 126 °C (bomlik);

- 131 Rf - 0,08 (5% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1651, 1481, 1464 cm¹;

'H-NMR (aeeton-d.) δ: 2,69-2,71 (m, 1H), 3,42 (d, 2H, 3=2 Hz), 3,77-3,78 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,57-4,60 (m, 2H) 7,36 (t, 1H, 3=7,8 Hz), 7,58-7,60 (m, 3H), 7,84-7,89 (m 3H), 7,98 (dd, 1H, 1=7,7, 1,0 Hz);

HRMS C₂oH]₈N₄0 összegképletre: számított: 330,1481 (M⁺), talált: 330,1472;

Analízis (C₂₀H]₈N₄O0,7H₂O) C, Η, N

105. példa l-[4-(Tiomorfolin-4-ilnietil)fe_ni_l].8,9.dihidro-7H-2,7,9_a. -triazabenzo[cd]az_ulén-6-on [(105) képletű vegyület]

Az 57. példa szerinti aldehidből és tiomorfolinból kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szevegyületet törtfehér, szilárd anyag formájában, a hozam /9%.

Olvadáspont: 266 °C (bomlik);

Rf = 0,18 (5% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1661, 1601, 1483, 1381 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,62-2,66 (m/sH), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, 3=7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, 3=8,1 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,43-8,46 (m’ 1H); ^k ’

HRMS C₂₁H₂₂N₄OS összegképletre:

számított: 378,1514 (M⁺), talált: 378,1521;

Analízis (C₂iH₂₂N₄OS-0,25H₂O) C, Η, N

- 132 -

106. példa l-[2-(p-Tolil)tiazol-4-il]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(106) képletű vegyület]

a) 2-(p-Tolil)tiazol-4-karbonil-klorid

2-(4-metilfenil)-l,3-tiazol-4-karbonsavból kiindulva, a 6. példában a 3-fenoxibenzoil-klorid előállítására ismertetett általános eljárással 1,0 g (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna, szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

Olvadáspont: 92-95 °C;

IR (KBr): 1765, 1470, 1007 cm¹;

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 2,42 (s, 3H), 7,28 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,41 (s, 1H).

b) Cím szerinti vegyület

2-(p-tolil)tiazol-4-karbonil-kloridból kiindulva, a 4. példában leírtak szerint eljárva, a feldolgozást diklórmetán oldószerrel végezve 0,055 g (27%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 308-313 °C;

R_f = 0,5 (5% MeOH/CHCl₃);

IR(KBr): 1653, 1487, 1464 cm’¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,39 (s, 3H), 3,29-3,30 (m, 2H), 3,65-

-3 ,66 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,98 (d, 2H, J=8,1 Hz), 8,46-8,48 (m, 1H), 8,50 (s, 1H);

HRMS C₂oHi₆N₄OS összegképletre:

számított: 360,1045 (M⁺), talált: 360,1037;

Analízis (C₂oH!6N40S-0,5H₂0) C, Η, N.

- 133 -

107. példa l-[3-(p-Tolil)benzo[c]izoxazol-5-il]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(107) képletű vegyület]

A 2. példa szerinti (g) köztitermék diaminból és 3-(4-metilfenil)-2,l-benzizoxazol-5-karbaldehidből kiindulva, a 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában, a hozam 18%.

Olvadáspont: 297-301 °C (bomlik);

R_f = 0,13 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1653, 1464, 1310 cm’¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,43 (s, 3H), 3,54-3,55 (m, 2H), 4,59-

-4,61 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,82-7,95 (m, 4H), 8,11 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,49-8,52 (m, 2H);

HRMS C24H18N4O2 összegképletre:

számított: 394,1430 (M⁺), talált: 394,1446;

Analízis (024Η18Ν402·0,5Η₂0) C, Η, N.

108. példa l_[6-(4-Klórfenilszulfanil)piridin-3-il]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(108) képletű vegyület]

A 2. példa szerinti (g) köztitermék diaminból és 6-[(4-klórfenil)szulfanil]nikotinaldehidből kiindulva, a 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában, a hozam 61%.

Olvadáspont: 280-284 °C (bomlik);

- 134 Rf = 0,21 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1669, 1586, 1387, 1013 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,50-3,51 (m, 2H), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,86-7,93 (m, 2H), 8,12-8,16 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,85 (d, 1H, J=l,7 Hz);

HRMS C21H15N4OSCI összegképletre: számított: 406,0655 (M⁺), talált: 406,0651;

Analízis (C2iHi₅N₄OSC10,2H₂O) C, Η, N.

109. példa

4-[5-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-1-il)piridin-2-i!oxi] benzonitril [(109) képletű vegyület]

A 2. példa szerinti (g) köztitermék diaminból és 4-[(5formil-2-piridinil)oxi]benzolkarbonitrilből kiindulva, a 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában, a hozam 95%. Olvadáspont: 281-288 °C (bomlik);

R_f = 0,24 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 2228, 1669, 1603, 1258 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 3,54-3,55 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,95 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,38-8,41 (m, 1H), 8,46 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,65 (d, 1H, J=12,0 Hz);

HRMS C22H15N5O2 összegképletre:

számított: 3 81,1226 (M⁺),

- 135 talált: 381,1211;

Analízis (C₂₂H₁₅N₅O₂· 1,2H₂O) C, Η, N.

110. példa

6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-karbonsav-N-benzil-amid (41. reakcióvázlat)

0,07 g (0,27 mmol) 6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-karbonsav-etil-észtert (74. példa) 0,9 ml metanolban oldunk. A reakcióelegyhez 0,74 ml (6,75 mmol) benzil-amint, majd 0,0013 g (10 mol%) nátrium-cianidot adunk. A reakcióelegyet 45 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (1% MeOH/EtOAc). 0,08 g (92%) fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 247-250 °C;

R_f = 0,32 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1680, 1537, 1466, 758 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,58-3,59 (m, 2H), 4,47 (d, 2H, J- 6,4 Hz), 7,21-7,38 (m, 5H), 7,44 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,94-8,01 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H), 9,62 (t, 1H, J=6,5 Hz);

HRMS Ci₈H₁₆N₄O₂ összegképletre:

számított: 320,1273 (M⁺), talált: 320,1276;

Analízis (C]8Hi6N₄O₂ 0,2H₂O) C, Η, N.

111. példa

3_[4_(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)-benzilamino]propionitril [(111) képletű vegyület]

Az 57. példa szerinti aldehidből és 3-aminopropionitrilből

- 136 kiindulva, a 32. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában, a hozam 48%.

Olvadáspont: 208-214 °C;

R_f = 0,05 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1661, 1601, 1485, 1312 cm'¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 2,61-2,65 (m, 2H), 2,73-2,78 (m, 2H), 3,52-3,52 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H);

HRMS 02οΗ₁₉Ν₅0 összegképletre:

számított: 345,1590 (M⁺), talált: 345,1586;

Analízis (C₂₀H₁₉N5O· 1,6H₂O) C, Η, N.

112. példa l-Trifluormetil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azuIén-6-on (42. reakcióvázlat)

A (g) köztitermékből és trifluorecetsav-anhidridből kiindulva, a feldolgozás oldószereként diklórmetánt alkalmazva 0,26 g (18%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 277-281 °C (bomlik);

Rf = 0,18 (75% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1671, 1609, 1474, 1123 cm'¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,66-3,71 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J=7,8 Hz), 8,03-8,09 (m, 2H), 8,53 (t, 1H, J=5,5 Hz);

HRMS CnH₈N₃OF₃ összegképletre:

- 137 számított: 255,0619 (M⁺), talált: 255,0610;

Analízis (ChH₈N3OF30,1H₂O) C, Η, N.

113. példa l-(Morfolin-4-karbonil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(113) képletű vegyület]

A 110. példában leírtak szerint eljárva, morfolint, és a reakció oldószereként etanolt alkalmazva 0,056 g (33%) cím szerinti vegyületet állítunk elő törtfehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 271-274 °C (bomlik);

R_f = 0,08 (5% MeOH/EtOAc);

IR(KBr): 1657, 1462, 1219, 1111 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,58-3,62 (m, 2H), 3,69-3,70 (m, 6H), 5,74-5,75 (m, 2H), 7,40 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H);

HRMS C15H16N4O3 összegképletre:

számított: 300,1222 (M⁺), talált: 300,1230;

Analízis (C₁₅H₁₆N₄O₃0,4H₂O) C, Η, N.

114. példa l-(l-Benzil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il)-8,9-dihídro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(114) képletű vegyület]

a) l-Benzil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-karbonil-klorid

A cím szerinti sav-kloridot kvantitatív hozammal a 106. példában leírtak szerint állítjuk elő, l-benzil-6-oxo-l,6-dihidro-3-piridinkarbonsavból kiindulva. A kapott fehér, szilárd anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.

- 138 IR (KBr): 1750, 1671, 1223 cm’¹.

b) Cím szerinti vegyület

A (g) köztitermékből és l-benzil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-karbonil-kloridból kiindulva (reakcióidő 72 óra), a feldolgozás oldószereként diklórmetánt alkalmazva, a 4. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet sárgásbarna, szilárd anyag formájában, a hozam 36%.

Olvadáspont: 265-269 °C (bomlik);

Rf = 0,34 (10% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1671, 1618, 1508 cm’¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 3,52-3,53 (m, 2H), 4,43-4,44 (m, 2H),

5,23 (s, 2H), 6,70 (d, IH, J=9,5 Hz), 7,29-7,40 (m, 6H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,90-7,94 (m, IH), 8,44-8,47 (m, 2H);

HRMS C22H18N4O2 összegképletre:

számított: 370,1430 (M⁺), talált: 370,1430;

Analízis (C₂2Hi8N₄O20,4H₂O) C, Η, N.

115. példa l-(4-Metilpiperazin-l-karbonil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(115) képletű vegyület]

A 110. példában leírtak szerint eljárva, 1-metil-piperazint és a reakció oldószereként etanolt alkalmazva 0,09 g (47%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 311-316 °C (bomlik);

Rf = 0,08 (10% MeOH/CHCl₃);

IR(KBr): 1682, 1638, 1508, 1225 cm'¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,21 (s, 3H), 2,33-2,36 (m, 2H), 2,39-

-2,42 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 6H), 4,35-4,45 (m, 2H), 7,40

- 139 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,41-8,45 (m, 1H);

HRMS C16H19N5O2 összegképletre:

számított: 313,1539 (M⁺), talált: 313,1522;

Analízis (Ci6Hi9N₅O₂-0,3H₂O) C, Η, N.

116. példa

4-[5-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azuIen-l-il)piridin-2-iloxi]benzamid (43. reakcióvázlat)

0,10 g (0,26 mmol) 4-[5-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)piridin-2-iloxi]benzonitrilt (109. példa) 0,26 ml etanolban oldunk. 0,16 ml 30%-os hidrogén-peroxidot, majd 0,52 ml 3 N nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradék szilárd anyagot vízzel mossuk. 0,042 g (46%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 244-248 °C (bomlik);

R_f = 0,39 (10% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1684, 1593, 1462, 1260 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,55-3,56 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,86-7,99 (m, 5H), 8,34-8,38 (m, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H), 8,63-8,64 (m, 1H);

HRMS C22H17N5O3 összegképletre:

számított: 399,1331 (M⁺), talált: 399,1312;

Analízis (C22Hi₇N₅O3·l,0H₂O) C, Η, N.

- 140 -

117. példa l-(Triciklo[3.3.1]dec-l-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(117) képletű vegyűlet]

A (g) köztitermék diaminból és 1 -adamantánkarbaldehidből' kiindulva, a reakcióelegyet 135 °C-on egy éjszakán keresztül melegítve 0,12 g (62%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 304-306 °C;

R_f = 0,21 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 2906, 1656, 1491, 1462, 1308 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,72-1,95 (m, 6H), 2,07-2,14 (m, 3H), 2,26-2,27 (m, 6H), 3,58-3,66 (m, 2H), 4,80-4,87 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,75-7,83 (m, 2H), 8,34-8,38 (m, 1H);

HRMS C20H23N3O összegképletre:

számított: 321,1841 (M⁺), talált: 321,1842;

Analízis (C₂oH₂3N₃0) C, Η, N.

118. példa l-(6-Klórpiridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(118) képletű vegyűlet]

A (g) köztitermékből és 6-klórnikotinoil-klorid-hidrokloridból kiindulva, a 6. példában leírtak szerint eljárva 0,31 g (32%) cím szerinti vegyületet állítunk elő törtfehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: >280 °C (bomlik);

R_f = 0,24 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1650, 1466, 1399 cm’¹;

- 141 ’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,53-3,54 (m, 2H), 4,47-4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 8,34 (dd, 1H, J=8,3, 2,5 Hz), 8,46-8,50 (m, 1H), 8,89 (d, 1H, J=2,2 Hz);

HRMS C15H11N4OCI összegképletre: számított: 298,0621 (M⁺), talált: 298,0609;

Analízis (Οΐ5ΗιιΝ₄ΟΟ1·0,1Η₂Ο) C, Η, Ν.

119. példa l-[4-(Imidazol-l-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(119) képletű vegyület]

A (g) köztitermék diaminból (2. példa) és 4-(lH-imidazol-l-il)benzaldehidből kiindulva, a 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet törtfehér, szilárd anyag formájában, a hozam 85%.

Olvadáspont: >300 °C (bomlik);

R_f = 0,11 (7% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1640, 1487, 1382, 1271, 1061 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,54-3,55 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,87-7,93 (m, 5H), 8,01 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,47 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS C19H15N5O összegképletre: számított: 329,1277 (M⁺), talált: 329,1265;

Analízis (Ci₉Hi₅N5O-0,3H₂O) C, Η, N.

- 142 -

120. példa l-[4-(2-Hidroxietoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(120) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (g) köztitermék diaminból és 4-(2-hidroxietoxi)benzaldehidből állítjuk elő a 19. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy a feldolgozás során az oldószer eltávolítása után a maradékot diklórmetán/víz elegyben oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és a terméket állás közben kristályosítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 0,89 g (60%) sárga, szálas, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 253-254 °C (bomlik);

R_f = 0,01 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1666, 1481, 1310, 1256 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,52-3,53 (m, 2H), 3,75-3,76 (m, 2H), 4,07-4,11 (m, 2H), 4,43-4,45 (m, 2H), 4,85-4,95 (m, 1H), 7,13 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H), 8,40 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HRMS C18H17N3O3 összegképletre:

számított: 323,1270 (M⁺), talált: 323,1268;

Analízis (Ci₈Hi₇N₃O3-2,0H₂O) C, Η, N.

121. példa l-[4-(3-Dimetilaminopropoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(121) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (g) köztitermék diaminból és 4-[3-dimetilamino)propoxi]benzaldehidből állítjuk elő a 19. példában leírtak szerint, a feldolgozásban oldószerként kloroformot

- 143 alkalmazunk. Fehér, amorf szilárd anyagot kapunk, a hozam 49%.

Olvadáspont: 177-178 °C;

Rf = 0,13 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1650, 1483, 1380, 1254 cm'¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 1,84-1,93 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,38-2,43 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J=6,4 Hz), 4,42-4,45 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,82-7,87 (m, 2H), 8,38-8,42 (m, 1H);

HRMS C21H24N4O2 összegképletre:

számított: 364,1899 (M⁺), talált: 364,1890;

Analízis (θ2ΐΗ₂₄Ν4θ2·0,1Η2θ) C, Η, N.

122. példa l-[4-(l-Oxo-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (44. reakcióvázlat)

0,058 g (0,15 mmol) l-[4-(tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén -6-ont (105. példa) 3 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,021 g (0,15 mmol) N-klórszukcinimidet, és a reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 3-10 % MeOH/CHCl₃ eleggyel végezzük. 0,031 g (53%) törtfehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 247 °C (bomlik);

R_f = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃);

- 144 IR (KBr): 1658, 1481, 1380, 1022 cm'¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,66-2,80 (m, 4H), 2,86-2,93 (m, 4H), 3,53-3,54 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,82-7,90 (m, 4H), 8,40 (m, 1H);

HRMS C21H22N4O2S összegképletre:

számított: 394,1463 (M⁺), talált: 394,1463;

Analízis (C21H22N4O2S· 1,25H₂O) C, Η, N.

123. példa l-{4-[2-(Pirrolidin-l-il)etoxi]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (45. reakcióvázlat) 0,51 g (1,59 mmol) 1 -[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont (120. példa) 16 ml piridinben oldunk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 0,15 ml (1,91 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd 0,01 g 4-dimetilaminopiridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 5 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kloroform/víz elegyben oldjuk, és a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 0,25 g nyers mezilátot kapunk. A mezilát egy részét (0,11 g, 0,28 mmol) 3 ml dimetilacetamidban oldjuk. 0,07 ml (0,83 mmol) pirrolidint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 100 °C-on egy éjszakán keresztül mele-gítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-5% MeOH/CHCh, majd 5% metanolos ammónia/CHCla eleggyel végezzük. 0,073 g (24% az l-[4-(2-hidroxi

- 145 etoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-onra (120. példa) vonatkoztatva) cím szerinti vegyületet kapunk amorf, sárgásbarna, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 172-175 °C;

R_f = 0,18 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1627, 1600, 1480, 1252 cm’¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,75-1,71 (m, 4H), 2,53-2,54 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J=5,8 Hz), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J=5,8 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H), 8,41 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS C22H24N4O2 összegképletre:

számított: 376,1899 (M⁺), talált: 376,1913;

Analízis (C22H24N4O2) C, Η, N.

124. példa l-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(124) képletű vegyület]

Az 1 -{4-[2-(pirrolidin-l -il)etoxi]fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (123. példa) előállítására ismertetett eljárást alkalmazva 0,103 g (0,26 mmol) mezilátot 1,03 ml (2,05 mmol) 2M koncentrációjú metanolos dimetil-aminnal kezelünk 3 ml dimetilacetamidban, és az elegyet 100 °C-on egy éjszakán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tiszítjuk, az eluálást 0-5% MeOH/CHCl₃, majd 5% metanolos ammónia/CHCl₃ eleggyel végezzük. 0,051 g (18% az l-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H,2,7,9a-triazabenzo- 146 [cd]azulén-6-onra (120. példa) vonatkoztatva) cím szerinti vegyületet kapunk amorf, fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 184-186 °C;

R_f = 0,26 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1627, 1479, 1251, 1180 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,23 (s, 6H), 2,67 (t, 2H, J=5,8 Hz), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J=5,8 Hz), 4,43-4,44 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H), 8,40 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS C20H22N4O2 összegképletre:

számított: 350,1743 (M⁺), talált: 350,1756;

Analízis (C₂oH₂₂N₄02) C, Η, N.

125. példa l-{4-[2-(Tetrahidropirán-2-iloxi)etil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(125) képletű vegyület]

A (g) köztitermék diaminból és 4-[2-(tetrahidropirán-2-iloxi)etil]benzaldehidből [Ackerley és munkatársai, J. Med. Chern. X8, 1608 (1995)] kiindulva, a 19. példában leírtak szerint eljárva 0,95 g (76%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 189-190 °C;

Rf = 0,11 (90% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1627, 1482, 1379, 1028 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,42-1,52 (m, 4H), 1,57-1,71 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,50-3,53 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 1H), 4,43-4,46 (m,

- 147 2H), 4,60-4,61 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H;

HRMS C₂3H₂₅N₃O₃ összegképletre:

számított: 391,1896 (M⁺), talált: 391,1902;

Analízis (C₂3H₂₅N₃O₃) C, Η, N.

126. példa l-[4-(Piridin-2-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (46. reakcióvázlat)

a) 4-(Piridin-2-il)benzaldehid [Bold és munkatársai, J. Med. Chem. 41, 3387 (1998)]

0,50 g (3,16 mmol) 2-brómpiridint 26 ml DME-ben oldunk. Hozzáadunk 0,11 g (0,09 mmol) tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0)-t, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Ezután 0,55 g (3,54 mmol) 4-formilboronsavat adunk a reakcióelegyhez, majd 0,80 g nátrium-hidrogénkarbonátot 13 ml vízben oldva. A reakcióelegyet 4,5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot EtOAc/H₂O elegyben oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5-10% EtOAc/hexánok eleggyel végezzük. 0,45 g (78%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek NMR adatai megfelelnek az irodalmi értékeknek; olvadáspontja 50-52 °C.

b) Cím szerinti vegyület

A (g) köztitermék diaminból és 4-(piridin-2-il)benzaldehid

- 148 bői kiindulva, a 19. példában leírtak szerint eljárva 0,61 g (90%) cím szerinti terméket állítunk elő törtfehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 277-279 °C;

R_f = 0,32 (10% MeOH/EtOAc);

IR(KBr): 1647, 1466, 1431, 1302 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,56-3,57 (m, 2H), 4,52-4,54 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,87-7,97 (m, 3H), 8,00 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,09 (d, IH, J=8,0 Hz), 8,30 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,44 (t, IH, J=5,8 Hz), 8,72 (d, IH, J=3,9 Hz);

HRMS C₂iHi₆N₄O összegképletre:

számított: 340,1324 (M⁺), talált: 340,1323;

Analízis (C₂iHi₆N₄O 0,5H₂O) C, Η, N.

127. példa l-[4-(2-Hidroxietil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (47. reakcióvázlat)

0,81 g (2,07 mmol) l-{4-[2-(tetrahidropirán-2-iloxi)etil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont (125. példa) 21 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 0,57 ml (2,27 mmol) 4M koncentrációjú dioxános hidrogén-klorid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 3% metanolos ammónia/CHC1₃ eleggyel végezzük. 0,59 g (93%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 263-265 °C;

R_f = 0,08 (5% MeOH/EtOAc);

- 149 IR (KBr): 1655, 1602, 1482, 1382 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,82 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,53-3,55 (m, 2H), 3,64-3,71 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,67 (t, 1H, 1=5,2 Hz), 7,34 (t, 1H, 1=7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H);

HRMS C₁₈H₁₇N₃O₂ összegképletre:

számított: 307,1321 (M⁺), talált: 307,1331;

Analízis (Ci₈H₁₇N₃O₂-0,4H₂O) C, Η, N.

128. példa l-{4-[2-(Pirrolidin-l-il)etil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(128) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az l-{4-[2-(pirrolidin-l-il)etoxi]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (123. példa) előállítására ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 1 -[4-(2-hidroxietil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-onból (127. példa) és pirrolidinből, a reakcióelegy 85 °C-on egy éjszakán keresztül történő melegítésével. 0,13 g (49%) sárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: >201 °C (bomlik);

R_f = 0,08 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1655, 1627, 1481, 1461, 1379 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,70-1,75 (m, 4H), 2,49-2,55 (m, 4H), 2,73-2,75 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 3,50-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, 1=7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (t, 1H, 1=5,6 Hz);

- 150 HRMS C22H25N4O összegképletre:

számított: 361,2028 (M+H), talált: 361,2037;

Analízis (C22H24N4O) C, Η, N.

129. példa l-[4-(2-Dimetilaminoetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(129) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az l-{4-[2-(pirrolidin-l-il)etoxi]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (123. példa) előállítására ismertetett eljárás szerint állítjuk elő l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-onból (127. példa) és metanolos dimetil-aminból, a reakcióelegy 85 °C-on, egy éjszakán keresztül történő melegítésével. Sárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 26% (2 lépésre). Olvadáspont: >98 °C (bomlik);

R_f = 0,08 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1653, 1479, 1381, 1307 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,21 (s, 6H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,79-2,84 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H);

HRMS C₂oH2₃N₄0 összegképletre:

számított: 335,1872 (M+H), talált: 335,1865;

Analízis (C20H22N4O) C, Η, N.

- 151 -

130. példa l-[4-(Piperidin-2-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo [ cd) azu Ién-6-on (48. reakcióvázlat)

1,26 g (3,72 mmol) l-[4-(piridin-2-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont (126. példa) 60 ml ecetsavban oldunk. Hozzáadunk 0,065 g platina-oxidot. A lombikot légmentesítjük, 3,45-10⁵ Pa hidrogénnyomás alá helyezzük, és Parr-készülékben egy éjszakán keresztül rázzuk. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1-9% metanolos ammónia/CHCl₃ eleggyel végezzük. 1,45 g (85%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 263-265 °C;

Rf = 0,08 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1662, 1472, 1381, 840 cm'¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,34-1,60 (m, 4H), 1,74-1,81 (m, 2H),

2,66-2,73 (m, 1H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H),

3,66-3,69 (m, 1H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8

Hz), 7,56 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H);

HRMS C21H21N4O összegképletre:

számított: 345,1715 (M-H), talált: 345,1719;

Analízis (C21H22N4O) C, Η, N.

131. példa l-[4-(Dimetilamino-N-oxido)metilfenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (49. reakcióvázlat) 0,19 g (0,60 mmol) l-[4-(dimetilamino)metilfenil]-8,9-di

- 152 hidro-7H-2,7,90-triazabenzo[cd]azulén-6-ont (58. példa) 10 ml metanolban oldunk. 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon keresztül keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítva 0,2 g nyersterméket kapunk. 0,05 g fenti nyersterméket preparatív HPLC-vel tisztítunk, MetaSil AQ oszlopot (10μ, Cl8, 120A, 250 x 21,2 mm) alkalmazva, az eluálást grádiens mobil fázissal végezzük, kiindulás: 95% víz/acetonitril 4 percen keresztül, majd 12 perc után elérjük a 40% víz/acetonitril összetételt, végül 15 perc után, a 20 perces futtatás végéig az 5% víz/acetonitril összetételt (R_t = 12,27 min, átfolyási sebesség = 15 ml/min). 0,053 g (15%) higroszkópos, szilárd anyagot kapunk. IR (KBr): 1645, 1463, 1382, 1308 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,03 (s, 6H), 3,53-3,54 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,47-4,49 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,86-7,92 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H);

HRMS C19H21N4O2 összegképletre:

számított: 337,1664 (M+H), talált: 337,1661;

Analízis (C₁₉H2iN₄O-2,0H₂O) C, Η, N.

132. példa l-[4-(l-Metilpiperidin-2-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (50. reakcióvázlat)

0,31 g (0,89 mmol) l-[4-(piperidin-2-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont (130. példa) 13 ml metanolban és 0,21 ml (3,57 mmol) ecetsavban oldunk. 0,056 g (0,89 mmol) NaCNBH₃-at adunk hozzá, majd 0,09 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot 5 ml metanolban. A reakcióelegyet

- 153 szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot diklórmetán/telített nátrium-hidrogén-karbonát elegyben oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 0,25 g (83%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: >180 °C (bomlik);

Rf = 0,21 (10% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1662, 1601, 1479, 1309 cm’¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,23-1,78 (m, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,86-2,89 (m, 1H), 2,95-2,99 (m, 1H), 3,53-3,54 (m, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H);

HRMS C22H24N4O összegképletre:

számított: 360,1950 (M⁺), talált: 360,1942;

Analízis (C₂2H₂4N4O 0,75H₂O) C, Η, N.

133. példa l-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(133) képletű vegyület]

A (g) köztitermék diaminból és 4-(2-metil-2H-tetrazol-5il)benzladehidből [Bold és munkatársai, J. Med. Chem. 41, 3387 (1998)] kiindulva, a 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket sárgásbarna, szilárd anyag formájában, a hozam 50%.

Olvadáspont: 280 °C (bomlik);

- 154 R_f = 0,29 (5% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1667, 1455, 1306 cm¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,55-3,58 (m, 2H), 4,46 (s, 3H), 4,51-4,53 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,07 (d, 2H, .1=8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J~8,5 Hz), 8,42-8,46 (m, 1H);

HRMS C18H15N7O összegképletre: számított: 345,1338 (M⁺), talált: 345,1340;

Analízis (Ci₈Hi₅N7O-0,25H₂O) C, Η, N.

134. példa l-[4-(Piridin-3-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (51. reakcióvázlat)

a) 4-(Piridin-3-il)benzaldehid

A cím szerinti aldehidet a 126. példában a 4-(piridin-2-il)benzaldehid előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő 3-brómpiridinből és 4-formilboronsavból. Fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk, a hozam 94%.

Olvadáspont: 53-55 °C;

Rf = 0,08 (30% EtOAc/hexánok);

IR(KBr): 1700, 1605, 1219 cm'¹;

‘H-NMR (CDCI3) δ: 7,55-7,60 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 8,01-8,05 (m, 2H), 8,08-8,12 (m, 1H), 8,69-8,71 (m, 1H), 8,94-8,95 (m, 1H), 10,10 (s, 1H);

LRMS: 184 (M+H).

b) Cím szerinti vegyület

A terméket a 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a (g) köztitermék diaminból és 4-(piridin-3-il)benzaldehidből.

- 155 Krémszínű, szilárd anyagot kapunk, a hozam 97%.

Olvadáspont: 284-286 °C;

R_f = 0,16 (10% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1656, 1468, 1399, 1306 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,55-3,58 (m, 2H), 4,51-4,54 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,87-8,02 (m, 6H), 8,17-8,21 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 1H), 8,62 (dd, 1H, J=l,5, 4,8 Hz), 9,00 (d, 1H, J=l,8 Hz);

HRMS C₂iH₁₆N₄O összegképletre:

számított: 340,1324 (M⁺), talált: 340,1313;

Analízis (C₂iH₁₆N₄O) C, Η, N.

135. példa l-[4-(Piridin-4-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (52. reakcióvázlat)

a) 4-(Piridin-4-il)benzaldehid (WO 99/19300 számú szabadalmi publikáció)

A cím szerinti aldehidet a 126. példában a 4-(piridin-2-il)benzaldehid előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő 4-brómpiridin-hidrokloridból, trietil-aminból és 4-formilboronsavból kiindulva. Sárga, kristályos, szilárd anyagot kapunk, a hozam 5 1 %.

Olvadáspont: 90-91 °C;

Rf = 0,08 (30% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1697, 1595, 1214, 1169, 801 cm'¹;

'H-NMR (CDC1₃) δ: 7,74 (d, 2H, J=5,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,05 (d, 2H, J=8,l Hz), 8,77-8,78 (m, 2H), 10,11 (s, 1H);

- 156 LRMS: 184 (M+H).

b) Cím szerinti vegyület

A cím szerinti terméket a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő a (g) köztitermék diaminból és 4-(piridin-4-il)benzaldehidből. Sárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 55%. Olvadáspont: 370-372 °C (bomlik);

R_f- 0,13 (10% MeOH/EtOAc);

IR (KBr): 1648, 1596, 1477, 1304 cm'¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) 6: 3,55-3,56 (m, 2H), 4,52-4,53 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,81-7,83 (m, 2H), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,02 (s, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H), 8,69 (d, 2H, J=5,9 Hz);

HRMS C₂iHi₆N₄O összegképletre:

számított: 340,1324 (M⁺), talált: 340,1330;

Analízis (C₂iH₁₆N₄O) C, Η, N.

136. példa l-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(136) képletű vegyület]

A (g) köztitermék diaminból és 4-(2H-tetrazol-5-il)benzaldehidből [Bold és munkatársai, J. Med. Chem. 41, 3387 (1998)] kiindulva, a 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket sárga, szilárd anyag formájában, a hozam 46%. A kapott anyagot tovább tisztítjuk oly módon, hogy 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és az oldatot 10%-os sósavval pH 2 értékre állítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtve fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 19%.

Olvadáspont: >290 °C (bomlik);

- 157 R_f = 0,13 (10% MeOH/O.5% HOAc/CHC1₃);

IR(KBr): 1656, 1482, 1311, 1076 cm’¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) 5: 3,55-3,56 (m, 2H), 4,51-4,53 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,12 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, 1=8,5 Hz), 8,47-8,51 (m, 1H);

HRMS CivH^NvO összegképletre:

számított: 332,1260 (M+H), talált: 332,1257;

Analízis (C₁₇H₁₃N₇O-0,75H₂O) C, Η, N.

137. példa l-[4-(Piperidin-4-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (53. reakcióvázlat)

0,24 g (0,71 mmol) l-[4-(piridin-4-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont (135. példa) 15 ml ecetsavban oldunk. 0,015 g platina-oxidot adunk hozzá, majd egy csepp tömény sósavat. A lombikot légtelenítjük, és 3,45-10⁵ Pa hidrogénnyomás alá helyezzük Parr-készülékben egy éjszakán keresztül. További 0,02 g katalizátort és 2 csepp sósavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszahelyezzük a Parr-készülékbe egy éjszakára. A fenti eljárást megismételve összesen 3 nap reakcióidőt biztosítunk. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 10% MeOH/CHCl₃, majd 10% metanolos ammónia/CHCl₃ eleggyel végezzük. 0,091 g (37%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: >192 °C (bomlik);

Rf = 0,08 (10% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1653, 1601, 1479, 1382 cm'¹;

- 158 ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,54-1,66 (m, 2H), 1,74-1,78 (m, 2H), 2,53-2,75 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,81-7,90 (m, 2H9, 8,42-8,46 (m, IH);

HRMS C21H22N4O összegképletre: számított: 346,1794 (M⁺), talált: 346,1778;

Analízis (C₂iH22N4O 0,5H₂O) C, Η, N.

138. példa l-Metilszulfanil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(138) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a 29. példában az 1-benzilszulfanil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on előállítására ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy benzil-bromid helyett jód-metánt alkalmazunk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 65%. Olvadáspont: 223-225 °C;

R_f = 0,29 (3% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1659, 1468, 1355 cm¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,73 (s, 3H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,17-4,18 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,35-8,38 (m, 1H);

HRMS CiiHuN₃OS összegképletre: számított: 233,0623 (M⁺), talált: 233,0613;

Analízis (CiiN₃OS0,2H₂O) C, Η, N.

- 159 -

139. példa l-Metilszulfinil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (54. reakcióvázlat)

0,29 g (1,25 mmol) l-metilszulfanil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont (138. példa) 25 ml diklórmetánban oldunk. Hozzáadunk 0,25 g 57-86%-os m-CPBA-t (86%-ot feltételezve 1 eq.), és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. További 0,02 g m-CPBA-t adunk hozzá, és az elegyet 15 percen keresztül tovább keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1-3% metanolos ammónia/CHCl₃ eleggyel végezzük. 0,26 g (85%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 241-242 °C (bomlik);

Rf = 0,24 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1645, 1596, 1467, 1358, 1081 cm’¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,17 (s, 3H), 3,65-3,66 (m, 2H), 4,55-4,85 (széles, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 8,50 (t, 1H, J=5,5 Hz);

HRMS CiiHhN₃O2S összegképletre:

számított: 249,0572 (M⁺), talált: 249,0583;

Analízis (CnHi [N₃O₂S) C, Η, N.

140. példa l-Metilszulfonil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (55. reakcióvázlat)

0,05 g (0,20 mmol) l-metilszulfinil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont (139. példa) 4 ml diklórmetánban

- 160 részlegesen oldunk. Hozzáadunk 0,05 g 57-86%-os m-CPBA-t, es a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. További 0,015 g m-CPBA-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül tovább keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2% MeOH/CHCl₃ eleggyel végezzük. 0,036 g (66%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: >190 °C (bomlik);

Rf = 0,34 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1658, 1474, 1372, 1317 cm'¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 3,61 (s, 3H), 3,66-3,71 (m, 2H), 4,60-4,90 (széles, 2H), 7,52 (t, 1H, J=7,8 Hz), 8,04-8,11 (m, 2H), 8,52-8,56 (m, 1H);

HRMS C]iHuN₃O₃S összegképletre:

számított: 265,0521 (M⁺), talált: 265,0529;

Analízis (Cj,Η]!N₃O₃S) C, Η, N.

141. példa

144-(l-Metilpiperidin-4-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(141) képletű vegyűlet]

A cím szerinti vegyületet 1 -[4-(piperidin-4-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-onból (137. példa) kiindulva állítjuk elő a 132. példában leírtak szerint. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 77%.

Olvadáspont: >240 °C (bomlik);

Rf = 0,21 (10% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1662, 1473, 1379, 1304 cm’¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,69-1,81 (m, 4H), 2,00-2,07 (m, 2H),

- 161 -

2,23 (s, 3H), 2,53-2,58 (m, 1H), 2,89-2,93 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS C22H24N4O összegképletre:

számított: 360,1950 (M⁺), talált: 360,1944;

Analízis (C₂2H2₄N4O-0,25H₂O) C, Η, N.

142. példa l-[4-(Piperidin-3-iI)feniI]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo [cd] azulen-6-on [(142) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a 134. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 137. példában leírtak szerint. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 71%.

Olvadáspont: >230 °C (bomlik);

Rf = 0,05 (10% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1655, 1478, 1381, 1307 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,48-1,70 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 1H),

2,54- 2,61 (m, 1H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,93-3,04 (m, 2H),

3,50- 3,51 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8

Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H);

HRMS C21H22N4O összegképletre:

számított: 346,1794 (M⁺), talált: 346,1788;

Analízis (C21H22N4O· 1,0H₂O) C, Η, N.

- 162 -

143. példa

3-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)fenil]piperidin-l-karbonsav-(terc-butil)-észter (56. reakcióvázlat)

0,13 g (0,37 mmol) 142. példa szerinti vegyületet 4 ml THF-ben és 3 ml diklórmetánban szuszpendálunk. Hozzáadunk 0,062 ml (0,45 mmol) trietil-amint, majd 0,10 ml (0,45 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1-3% MeOH/CHCl₃ eleggyel végezzük. 0,15 g (91%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 202-203 °C;

R_f- 0,21 (7% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1660, 1418, 1308, 1173 cm¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,41 (s, 9H), 1,46-1,48 (m, 1H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,92-1,95 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 3H), 3,51-3,52 (m, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,80-7,91 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H);

HRMS C₂₆H₃₀N₄O₃ összegképletre:

számított: 446,2318 (M⁺), talált: 446,2311;

Analízis (C₂₆H₃₀N₄O₃) C, Η, N.

144. példa l-[4-(l-Metilpiperidin-3-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(144) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a 142. példa szerinti vegyületből

- 163 állítjuk elő a 132. példában leírtak szerint eljárva. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 58%.

Olvadáspont: 240-242 °C;

Rf = 0,32 (10% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1628, 1480, 1462, 1380 cm'¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,45-2,18 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,87-2,90 (m, 3H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,79 (d, 2H, 1=8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, IH);

HRMS C22H24N4O összegképletre:

számított: 360,1950 (M⁺), talált: 360,1963;

Analízis (022^4^0 0,5^0) C, Η, N.

145. példa l-Benzilamino-8,9-dihidro-7H-2,7,9a—triazabenzo[cd]azulén-6-on (57. reakcióvázlat) g (0,40 mmol) 139. példa szerinti szulfoxidot 4 ml benzilaminban oldunk, és 125 °C-on 20 órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1-5% MeOH/CHCI₃ eleggyel végezzük. 0,12 g (98%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 186 °C (bomlik);

R_f = 0,11 (7% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1644, 1572, 1466, 1368 cm¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,53-3,56 (m, 2H), 4,04-4,05 (m, 2H), 4,59 (d, 2H, J=5,8 Hz), 7,02 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,20-7,41 (m, 7H), 7,44-7,47 (m, IH), 8,18-8,22 (m, IH);

- 164 HRMS Ci₇Hi₆N₄O összegképletre:

számított: 292,1324 (M⁺), talált: 292,1315;

Analízis (C_]7H_]6N₄O) C, Η, N.

146. példa l-Anii_no-8,9-dihidro-7H-2,7,9_a-tri_az_abenzo(cd]_azulén-«-on—hidroklorid (58. reakcióvázlat)

0.08 g (0,27 mmol) 145. példa szerinti vegyületet metanolban oldunk 0,08 g 10«/. fémet tartaimazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá, majd 0,09 g (1,36 mmol) ammónium-formiátot. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2 ml dioxánban és 2 ml metanolban oldjuk, és 1 ml 4M HCl/dioxán oldattal kezeljük Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, és mossuk. 0,06 g (98%) sárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: >260 °C (bomlik);

IR (KBr): 1670, 1459, 1379, 754 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-d.) δ: 3,58-3,61 (m, 2H), 4,10-4,11 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J=7,9, 1,0 Hz), 7,77 (dd, 1H, 3=7,9, 1,0 Hz), 8,50-8,54 (m, 1H), 8,87 (s, 2H), 13,05 (széles, 1H);

HRMS Ci₀HioN₄0 összegképletre:

számított: 202,0854 (M⁺), talált: 202,0853;

Analízis (C₂₁H₂₂N₄OHC1· 1,5H₂O) C, Η, N.

- 165 -

147. példa l-[4-(lH-Imidazol-4-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (59. reakcióvázlat)

a) 4-(lH-Imidazoi-4-il)benzaldehid

0,21 g (1,23 mmol) [4-(lH-imidazol-4-il)fenil]metanolt 12 ml DMSO-ban oldunk. Hozzáadunk 1,03 g (3,70 mmol) o-jódoxibenzoesavat [Frigerio és munkatársai, J. Org. Chem. 60, 7272 (1995)], és a reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 4:1 arányú CHCl₃/iPrOH elegyben oldjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet 5% Na₂SO₃/5% NaHCO₃ oldattal, vízzel, és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. 0,15 g (73%) 4-(lH-imidazol-4-il)benzaldehidet kapunk sárga, szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,84-7,79 (m, 2H), 7,87 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,98 (d, 2H, J=8,2 Hz), 9,94 (s, 1H), 12,30-12,50 (széles, 1H).

b) Cím szerinti vegyület

4-(lH-imidazol-4-il)benzaldehidből és a (g) köztitermék diaminból kiindulva, a 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet világos sárgásbarna, szilárd anyag formájában, a hozam 69%.

Olvadáspont: >198 °C (bomlik);

R_f = 0,08 (10% MeOH/CHCl₃);

IR(KBr): 1647, 1473, 1381, 1309 cm’¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,54-3,55 (m, 2H), 4,49-4,50 (m, 2H),

- 166 KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY

7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,77-7,98 (m, 8H), 8,44-8,47 (m, 1H), 12,25-12,40 (széles, 1H);

HRMS C19H15N5O összegképletre:

számított: 329,1277 (M⁺), talált: 329,1280;

Analízis (Ci9Hi₅N₅O-0,25H₂O) C, Η, N.

148. példa l-[4-(Pirrolidin-2-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (60. reakcióvázlat)

a) 3-[(4-Brómfenil)karbonil] pirrolidin-2-on

3,75 ml (26,73 mmol) diizopropil-amint 70 ml THF-ben oldunk, és az oldatot -78 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 10,69 ml (26,73 mmol) 2,5 M n-butillítium/hexánok oldatot, és a reakeióelegyet a fenti hőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük. Cseppenként hozzáadunk 4,28 ml (25,67 mmol) l-(trimetilszilil)-2-pirrolidinont (Aldrich Chemical Co.), és a reakcióelegyet -78 °C-on 15 percen keresztül keverjük. Cseppenként hozzáadunk 5,00 g (3,56 ml, 21,39 mmol) etil-4-brómbenzoátot. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és egy éjszakán keresztül keverjük. A THF-et vákuumban eltávolítjuk. A szilárd anyagot 70 ml THF-ben és 40 ml 10%-os ecetsavban újra feloldjuk. A THF-et ismét eltávolítjuk, és vízzel helyettesítjük. A terméket etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-2% MeOH/CHCl₃ eleggyel végezzük. 4,08 g (71%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

- 167 Olvadáspont: 167-169 °C;

R_f = 0,16 (2% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1699, 1587, 1397, 1273 cm¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,18-2,28 (m, 1H), 2,40-2,51 (m, 1H), 3,24-3,30 (m, 2H), 4,55-4,60 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,95-7,99 (m, 3H);

LRMS: 270 (M+H).

b) 2-(4-Brómfenil)pirrolidin

4,08 g (15,21 mmol) 3-[(4-brómfenil)karbonil]-pirrolidin-2-ont 6 N sósavban és 60 ml THF-ben oldunk. A reakcióelegyet 2 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és elválasztjuk. A vizet eltávolítva szirupot kapunk, amelyet 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítunk. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott nyers pirrolint 50 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz nyomnyi mennyiségben brómkrezol-zöld indikátort, majd 1,01 g (15,37 mmol) NaCNBH₃-at adunk. Tömény sósavból és metanolból készített 2 M HCl/MeOH elegyet adunk hozzá szükség szerint a sárga szín fenntartására (körülbelül 10 ml), és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük. Cseppenként hozzáadunk 5 ml tömény sósavat. A gázfejlődés befejeződése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes fázist dietil-éterrel mossuk, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 11 értékre lúgosítjuk. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, majd vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 2,54 g (74%) olajat kapunk.

- 168 Rf - 0,16 (5% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1485, 1404, 1103, 1070, 1011 cm'¹;

'H-NMR (Benzol-d₆) δ: 1,23-1,49 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8,3 Hz);

LRMS: 226,228 (M+H).

c) 2-(4-Brómfenil)pirrolidin-l-karbonsav-(terc-butiI)-észter

0,49 g (1,77 mmol) 2-(4-brómfenil)pirrolidint 9 ml THF-ben oldunk. Hozzáadunk 0,30 ml (2,12 mmol) trietil-amint, majd 0,49 ml (2,12 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 3-5% EtOAc/hexánok eleggyel végezzük. 0,53 g (93%) tiszta olajat kapunk.

Rf = 0,18 (10% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1703, 1487, 1400, 1167, 1117 cm'¹;

‘H-NMR (CDCI3) fő rotamer δ: 1,58 (s, 9H), 1,72-1,92 (m, 3H), 2,28-2,34 (m, 1H), 3,58-3,60 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J8,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,3 Hz);

LRMS: 350 (M+Na).

d) 2-(4-Formilfenil)pirrolidin-l-karbonsav-(terc-butil)-észter

0,43 g (1,34 mmol) 2-(4-brómfenil)pirrolidin-l-karbonsav-(terc-butil)-észtert 4 ml THF-ben oldunk, és az oldatot -78 °Cra hütjük. Cseppenként hozzáadunk 0,62 ml (1,6 mmol) 2,5 M koncentrációjú, hexánokkal készült n-butillítium oldatot. A

- 169 reakcióelegyet -78 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,13 ml (1,6 mmol) DMF-et. A reakcióelegyet -78 °C-on 1 órán keresztül tovább keverjük. 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd 0 °C-ra melegítjük az elegyet. A reakcióelegyet etil-acetát/víz elegybe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 515% EtOAc/hexánok eleggyel végezzük. 0,18 g (50%) tiszta olajat kapunk.

Rf = 0,13 (20% EtOAc/hexánok);

IR (KBr): 1696, 1607, 1393, 1 165, 1 1 13 cm¹;

‘H-NMR (CDC1₃) fő rotamer δ: 1,58 (s, 9H), 1,78-1,92 (m, 3H), 2,35-2,37 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 2H), 4,82-4,84 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,3 Hz), 9,99 (s, 1H);

LRMS: 220 (M-C₄H₉+H).

e) Cím szerinti vegyület

0,16 g (0,59 mmol) 2-(4-formilfenil)pirrolidin-l-karbonsav(terc-butil)-észtert és 0,11 g (0,61 mmol) (g) köztitermék diamint a 19. példában leírtak szerint kondenzálunk. Ezután a nyersterméket 8 ml dioxánban oldjuk, és 4 ml 4 M HCl/dioxán eleggyel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, ezalatt gumiszerű szilárd anyag válik ki, amelyet manuálisan feltörve fehér, szilárd anyagot kapunk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradék szilárd anyagot metanolos ammóniaoldattal kezeljük. A terméket ezután szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 3-5%

- 170 MeOH/CHCl₃, majd 5% metanolos ammónia/CHCl₃ eleggyel végezzük. 0,14 g (76%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 220-223 °C (bomlik);

Rf = 0,11 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1662, 1472, 1304, 741 cm'¹;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,48-1,57 (m, 1H), 1,72-1,83 (m,2H),

2,12-2,23 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,00-3,07 (m,1H),

3,51-3,52 (m, 2H), 4,11-4,16 (m, 1H), 4,45-4,46 (m,2H),

7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H);

HRMS C20H18N4O összegképletre: számított: 330,1481 (M-2H), talált: 330,1480;

Analízis (C₂oH₂oN₄0) C, Η, N.

149. példa

1-(4-(1 -Metilpirrolidin-2-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(149) képletű vegyület]

A cím szerinti terméket l-[4-(pirrolidin-2-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-onból (148. példa) állítjuk elő a 132. példában leírtak szerint. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 78%.

Olvadáspont: 235-238 °C (bomlik);

IR (KBr): 2780, 1472, 1278 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,61-1,70 (m, 1H), 1,76-1,90 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 2H), 3,18-3,29 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H);

- 171 HRMS C21H22N4O összegképletre:

számított: 346,1794 (M⁺), talált: 346,1796;

Analízis (021^2^00,3^0) C, Η, N.

150. példa l-{4-[l-(Ciklopropilmetil)piperidin-2-il]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(150) képletű vegyület]

A cím szerinti terméket a 132. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,06 g (0,19 mmol) 1 -[4-(piperidin-2-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-onból (130. példa) és 0,11 ml (1,53 mmol) ciklopropánkarbaldehidet alkalmazva formaldehid helyett. Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után (0-1,5% MeOH/CHCl₃, majd 3% metanolos ammónia/CHCl₃) 0,054 g (71%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: >150 °C (bomlik);

Rf = 0,26 (5% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1656, 1479, 1380, 1308 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: (-0,15)-(-0,10) (m, 2H), 0,31-0,42 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 1H), 1,32-1,80 (m, 7H), 2,11-2,19 (m, lH)2,26-2,33 (m, 1H), 3,15-3,17 (m, 1H), 3,36-3,37 (m, 1H), 3,52-3,52 (m, 2H), 4,46-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HRMS C25H28N4O összegképletre:

számított: 400,2263 (M⁺), talált: 400,2256;

Analízis (C₂₅H28N₄O 0,25H2O) C, Η, N.

- 172 -

151. példa l-(4-Izopropilpíperidin-2-il)-fenil-8,9-dihidro-7H-

-2,7,9a -1 r iaza be n zo [cd ] az ulén-6-on [(151) képletű vegyület]

A 132. példában ismertetett körülményekhez hasonlóan 0,077 g (0,22 mmol) l-[4-(piperidin-2-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont 4 ml metanolban, 0,05 ml ecetsavban és 1 ml acetonban oldunk. 0,044 g nátrium-cianobórhidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot diklórmetán/telített nátrium-hidrogén-karbonát elegyben oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1% metanolos ammónia/CHCl₃ eleggyel végezzük. 0,26 g (30%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: >260 °C (bomlik);

Rf = 0,34 (7% metanolos ammónia/CHCl₃);

IR (KBr): 1661, 1478, 1382, 1308 cm¹;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,77 (d, 3H, J=6,3 Hz), 0,96 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,29-1,52 (m, 3H), 1,64-1,72 (m, 3H), 2,13-2,20 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,92-2,96 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,80-7,89 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H);

HRMS C24H28N4O összegképletre:

számított: 388,2263 (M⁺), talált: 388,2253;

- 173 Analízis (C₂₄H₂₈N₄O0,7H₂O) C, Η, N.

152. példa l-[4-(lH-Imidazol-2-iI)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (61. reakcióvázlat)

a) 4-(lH-Imidazol-2-il)benzoil-klorid-hidroklorid

0,69 g (3,70 mmol) 4-(lH-imidazol-2-il)benzoesavat [J. Med. Chem. 3(), 1342 (1987)] 20 ml diklórmetánban szuszpendálunk. 0,39 ml (4,44 mmol) oxalil-kloridot, majd egy csepp DMF-et adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítva 0,94 g (kvantitatív hozam) sav-kloridot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

b) 4-(lH-Imidazol-2-il)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[e]diazepin-9-il)benzamid

Az oldószert eltávolítva 0,94 g (kvantitatív hozam) sav-kloridot kaptunk. 0,60 g (3,40 mmol) (g) köztitermék diamint 35 ml piridinben oldunk. Hozzáadunk 0,91 g (3,74 mmol) savkloridot, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük, miközben szilárd anyag csapódik ki az oldatból. A piridint vákuumban eltávolítjuk. A szilárd anyagot 4:1 arányú CHCl₃/iPrOH elegyben és vízben felvesszük, azonban egyikben sem oldódik. Az elegyeket leszűrjük, és vízzel mossuk. 0,56 g (47%) 4-(lH-imidazol-2-il)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[e][l,4]diazepin-9-il)benzamidot kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,48-2,50 (m, 2H), 3,41-3,42 (m, 2H), 5,57-5,59 (m, 1H), 6,63 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,69 (dd, 1H, J=8,l, 1,6 Hz), 8,03-8,10 (m, 5H), 9,65 (s, 1H), 12,70-13,00 (széles, 1H);

- 174 LRMS: 348 (M+H).

c) Cím szerinti vegyület °’⁵³ g (1,52 mmol) 4-(lH-imidazol-2-il)-N-(5-oxo-2,3,4,5tetrahidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-9-il)benzamidot 15 ’ _ml ecetsavban 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 4:1 arányú CHCl₃/iPrOH elegyben és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk. Az oldatot pH 6,5 értékre állítjuk, és a szerves faz.st elválasztjuk. A szerves fázist vízzel és sóoidattal mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 3-15% MeOH/CHCh eleggyel végezzük. 0,32 g (65%) aranysárga, kristályos, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: >325 °C;

R_f = 0,16 (10% MeOH/CHCl₃);

IR (KBr): 1664, 1479, 1108 cm'¹;

'H-NMR (DMSO-ds) δ: 3,54-3,55 (m, 2H), 4,51-4,52 (m 2H) 7,09 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, 3=7,8 Hz), 7,87 (dd’ 1H, 3-7,8, 1,1 Hz), 7,91 (dd, 1H, 3=7,8, 1,1 Hz), 7,95 (d 2H, 3=8,5 Hz), 8,12 (d, 2H, 3=8,5 Hz), 8,45-8,49 (m, 1H)’ 12,71 (s, 1H);

HRMS Ci9H₁₅N₅O összegképletre:

számított: 329,1277 (M⁺), talált: 329,1291;

Analízis (C]9H₁₅N5O-0,2MeOH) C, Η, N.

- 175 -

153. példa

6-(4-Fluorfenil)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepin°[6,7,l-hi]indol-7-tiokarboxamid (62. reakcióvázlat) 0,5 mmol (0,153 g) 91. példa szerinti vegyűlet 1 ml trietil-aminnal és 2,4 ml piridinnel készült oldatába 0 °C-on 1 órán keresztül kénhidrogén gázt buborékoltatunk. A reakcióedényt lezárjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 4 napon keresztül keverjük. A sötétzöld oldaton argongázt buborékoltatunk át, hogy a kénhidrogént eltávolítsuk. A reakcióelegyet etil-acetattal hígítjuk, és 2 N sósavoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, es koncentráljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-3% metanol/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,107 g (63%) sárga, szilárd anyagot kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,47 (széles s, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 7,27 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J-6,0 Hz), 8,63 (széles s, 1H), 9,50 (széles s, 1H);

HRMS Ci8Hi₄N₃OSF összegképletre:

számított: 339,084162 (M⁺), talált: 339,0833;

Olvadáspont: 238-240 °C;

Analízis (C₁₈H₁₄N₃OSF0,3H₂O0,3MeOH) C, Η, N.

- 176 -

154. példa

6-(4-Fluorfenil)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-tiokarboximidsav-metil-észter (63. reakcióvázlat)

0,120 g (0,354 mmol) 152. példa szerinti vegyület 50 ml THF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten 0,2 ml (3,218 mmol) jódmetánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítva 0,130 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,63 (s, 3H), 3,51 (széles s, 2H), 4,01-4,05 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 3H), 7,62 (d, IH, J=6,0 Hz), 7,65 (d, IH, J=6,0 Hz), 8,02 (d, IH, J=3,0 Hz), 8,05 (d, IH, J-3,0 Hz), 8,57 (t, IH, J=6,0 Hz).

155. példa

6-(4-Fluorfenil)-N-hid roxi-1-oxo-1,2,3,4-tetra hid ro [1,4]d iazepino [6,7,1 -hi]indol-7-karboxamidin (64. reakcióvázlat)

0,05 g (0,142 mmol) 154. példa szerinti vegyület 5 ml piridinnel készült oldatához szobahőmérsékleten 0,059 g (0,852 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szo-bahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük. A reakció befejeződése után (amelyet TLC-vel mutatunk ki) az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajat szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást először 0-5% MeOH/CHCl₃ grádienssel, majd 2-10% metanolos ammónia/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,025 g (52%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 257-259 °C;

- 177 ’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,45-3,47 (m, 2H), 4,10-4,12 (m, 2H), 5,41 (széles s, 2H), 7,23 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,34 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J 9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,39 (széles s, 1H), 9,33 (széles s, 1H);

HRMS C18H15N4O2F összegképletre:

számított: 338,1179 (M⁺), talált: 338,1 182;

Analízis (Ci₈H₁₅N4O2F0,5H₂O) C, Η, N.

156. példa

7-Formil-6-(4-fluorfenil)-l-oxo-3,4-dihidro[l,4]diazepino[6,7,1 -hí ] indol-amid razon-hidroklorid (65. reakcióvázlat)

0,092 ml (2,92 mmol) vízmentes hidrazint adunk 0,049 g (0,139 mmol) 154. példa szerinti vegyület 25 ml acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük. A reakció befejeződése után (amelyet TLC-vel mutatunk ki) az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajat szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást először 0-10% MeOH/CHCl₃ grádienssel, majd 2-10% metanolos ammónia/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,028 g (64%) fehér, kristályos anyagot kapunk. A kapott szilárd anyagot hidrogén-klorid gázzal telített metanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az oldathoz dietil-étert adunk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 9 mg narancssárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 272-274 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,58 (széles s, 2H), 4,22-4,23 (m, 2H),

- 178 -

5,18 (széles s, 2H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,79 (széles s, 1H), 9,08 (széles s, 1H), 10,60 (széles s, 1H);

HRMS Ci₈H]₆N₅OF összegképletre:

számított: 337,1339 (M⁺), talált: 337,1326.

157. példa

6-(4-Fluorfenil)-7-(l-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on (66. reakcióvázlat)

3,25 ml (4,87 mmol) 1,5 M metil-lítiumot adunk 0,150 g (0,487 mmol) 89. példa szerinti vegyület 100 ml THF-fel készült, -78 °C-os oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 5 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 0,149 g (94%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Olvadáspont: 220-222 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,47 (d, 3H, J=6,0 Hz), 3,45 (széles s, 2H), 4,03 (széles s, 2H), 4,74-4,77 (m, 1H), 4,96 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,16 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS C19H17N2O2F összegképletre:

számított: 324,1274 (M⁺), talált: 324,1260;

Analízis (C₁₉H₁₇N2O2F0,1H₂O) C, Η, N.

- 179 -

158, példa

6-(4-FIuorfenil)-7-(l-hidroxiiminoetil)-3,4-dihidro-2H[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on [(158) képletű vegyület]

A cím szerinti terméket a 93. példa szerinti vegyületből álhtjuk elő, a 90. példában ismertetett eljárás alkalmazásával. Fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 60%.

Olvadáspont: 248-250 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,70 (s, 3H), 3,49 (széles s, 2H), 4,074,09 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,37 (t, 1H, J=6,0 Hz)’ 10,93 (s, 1H);

HRMS Ci₉H₁₆N₃O₂F összegképletre:

számított: 337,1226 (M⁺), talált: 337,1230;

Analízis (C_]9H₁₆N₃O₂F0,lH₂O) C, Η, N.

159. példa

7-[(E)-3-Dimetilaminoakriloil]-6-(4-fIuorfenil)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (67. reakcióvázlat) ml (13,88 mmol) N,N’-dimetilformamid-dimetil-acetált adunk 0,070 g (0,217 mmol) metil-keton [(93) képletű vegyület] 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 110-120 ”C-on 18 órán keresztül keverjük. A reakció befejeződése után (amelyet TLC-vel mutatunk ki) az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,101 g (kvantitatív hozam) narancsszínű, szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás

- 180 nélkül használunk fel.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,30 (s, 6H), 3,50 (széles s, 2H), 3,984,05 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J=12 Hz), 7,26 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,37-8,43 (m, 2H);

LC/MS (M⁺+H): 378.

160. példa

6-(4-Fluorfenil)-7-(2H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on (68. reakcióvázlat)

0,26 ml (5,14 mmol) hidrazin-monohidrátot adunk 0,097 g (0,257 mmol) 7-[(E)-3-dimetilaminoakriloil]-6-(4-fluorfenil)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (159. példa) 10 ml THF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 42 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 2 N sósavban felvesszük, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-3% MeOH/CHCI₃ grádienssel végezzük. 0,020 g (23%) sárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 173-175 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,45-3,52 (m, 2H), 4,03-4,08 (m, 2H), 5,64 (széles s, 1H), 7,23 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,32 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,38-7,55 (m, 3H), 7,88 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,36-8,43 (m, 2H), 12,57 (széles s, 1H);

HRMS C20H15N4OF összegképletre:

számított: 346,1221 (M⁺), talált: 346,1225;

- 181 Analízis (C₂₀H,₅N₄OF-l,OMeOH) C, Η, N.

161. példa (E)-5-Metil-6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-9-il)hex-5-énsav-metiI-é_Szter (69. reakcióvázlat) a) 6-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-9-iJ)hex-5-insav-metil-észter

2,80 g (9,72 mmol) (n) köztitermék (33. példa) 30 ml DMF-fel és 30 ml dietil-aminnal készült oldatához 0,224 g (0,194 mmol) tetrakisz(trifeniífoszfin)-_Palládium(0)-t, 0,025 g (0,0972 mmol) trifenil-foszfint, 4,66 g (36,94 mmol) metil-5-hexinoátot (lábjegyzet) és 0,037 g (0,194 mmol) Cul-t adunk szobahőmérsékleten. A reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 19 órán keresztül keverjük. A reakció befejeződése után (amelyet TLC-vel ellenőrzünk) az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott vörösesbarna olajat szilikagelen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-5% MeOH/EtOAc grádienssel végezzük. 2,51 g (90%) sárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 74-76 °C;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,78-1,87 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 4H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,01 (széles s, 1H), 6,54 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,04 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS CigHig^Oj összegképletre:

számított: 286,1317 (M⁺), talált: 286,1318.

- 182 -

b) Cím szerinti vegyület

0,074 g (0,418 mmol) palládium-kloridot adunk 2,39 g (8,36 mmol) 6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-9-il)hex-5-insav-metil-észter 50 ml acetonitrillel készült oldatához. A reakcióelegyet 70-80 °C-on 2,5 órán keresztül melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-5% MeOH/EtOAc grádienssel végezzük. 2,11 g (88%) sárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 175-176 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,86-1,98 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), J=6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,52-3,54 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,21 (széles s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J 6,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,23 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS Ci₆H]₈N₂O3 összegképletre:

számított: 286,1317 (M⁺), talált: 286,1310;

Analízis (C₁₆H_l8N₂O₃-0,25H₂O) C, Η, N.

162. példa (E)-5-Metii-6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-9-il)hex-5-énsav (70. reakcióvázlat)

5,987 g (43,32 mmol) kálium-karbonátot adunk 2,066 g (7,22 mmol) 161. példa szerinti vegyület 200 ml enyhén melegített metanollal és 100 ml vízzel készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízzel felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2 N sósavval

- 183 meg savanyítjuk (pH 0-1), amikoris a termék az oldatból fehér, szilárd anyag formájában kicsapódik. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 1,878 g (96%) terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

Olvadáspont: 257-259 °C;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,83-1,93 (m, 2H), 2,33 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,52-3,56 (m, 2H), 4,22 (széles s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,23 (t, 1H, J=6,0 Hz), 11,98 (széles s, 1H);

HRMS Ci5Hi₆N2O3 összegképletre: számított: 272,1161 (M⁺), talált: 272,1151.

163. példa

7-(l-HidroxietiI)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1 -on [(163) képletű vegyület]

A cím szerinti terméket l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbaldehid-oximból (45. példa) kiindulva, a 157. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő. Sárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 69%.

Olvadáspont: 295-297 °C;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,47 (d, 3H, J=6,0 Hz), 3,50-3,55 (m, 2H), 4,29-4,31 (m, 2H), 4,95 (d, 1H, J=6,0 Hz), 4,97-5,03 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,25 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS C13H14N2O2 összegképletre: számított: 231,1134 (M⁺), talált: 231,1143;

- 184 Analízis (C₁₃H₁₄N2O2) C, Η, N.

164, példa

7-Acetil-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-

-on (71. reakcióvázlat)

0,621 g (2,217 mmol) o-jódoxibenzoesavat [Frigerio és munkatársai, J. Org. Chem. 60, 7272 (1995)] adunk 0,170 g (0,739 mmol) 7-(l-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on (163. példa) 8 ml DMSO-val készült oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd 5% Na2S₂O₃/5% NaHCO₃ eleggyel, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott narancssárga, szilárd anyagot szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-5% MeOH/CHCl₃ grádienssel végezzük. 0,094 g (75%) halvány rózsaszín, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 285-287 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,44 (széles s, 2H), 7,32 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,40-8,44 (m, 3H);

HRMS Ci₃Hi2N₂O₂ összegképletre:

számított: 228,0899 (M⁺), talált: 228,0890;

Analízis (C_I3H₁₂N₂O2) C, Η, N.

- 185 -

165. példa

7-(l-Hidroxiiminoetil)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on [(165) képletű vegyület]

A cím szerinti terméket a 164. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 90. példában ismertetett eljárással. Halványsárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 68%.

Olvadáspont: 238-240 °C;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,16 (s, 3H), 3,56 (széles s, 2H), 4,36 (széles s, 2H), 7,19 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,33 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J=6,0 Hz), 10,67 (s, 1H);

HRMS Ci₃H_]3N₃O₂ összegképletre:

számított: 243,1008 (M⁺), talált: 243,0997;

Analízis (Ci₃H₁₃N₃O₂) C, Η, N.

166. példa

7-(l-Hidroxi-l-fenilmetil)-3,4-dihídro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on [(166) képletű vegyület]

A cím szerinti terméket l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbaldehid-oximból (45. példa) kiindulva állítjuk elő a 157. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy metil-lítium helyett fenil-lítiumot alkalmazunk. Sárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 74%.

Olvadáspont: 178-180 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,51-3,52 (m, 2H), 4,28-4,29 (m, 2H), 5,70 (d, 1H, J=6,0 Hz), 5,96 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,05 (t, 1H, J=6,0 Hz), 714 (s, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,30 (t, 2H, J=6,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J=6,0 Hz),

- 186 7,79 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,24 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS Ci₈H_]6N₂O₂ összegképletre: számított: 292,1212 (M⁺), talált: 292,1202;

Analízis (C_I8H₁₆N₂O₂-0,25H₂O) C, Η, N.

167. példa

7-(1-Benzoil)-3,4-di hid ro-2H-[1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-l-on [(167) képletű vegyűlet]

A cím szerinti terméket a 166. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 164. példában leírtak szerint. Halványsárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 80%.

Olvadáspont: 229-230 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,58-3,61 (m, 2H), 4,47 (széles s, 2H), 7,40 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,44 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS Ci₈H₁₄N₂O₂ összegképletre: számított: 290,1055 (M⁺), talált: 290,1042;

Analízis (Ci₈Hi₄N₂O₂) C, Η, N.

168. példa

7-(l-Hidroxiimino-l-fenilmetil)-3,4-dihidro-2H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on [(168) képletű vegyűlet] A cím szerinti terméket a 167. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 90. példában leírtak szerint. Halványsárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 76%.

Olvadáspont: 263-265 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,51 (széles s, 2H), 3,60 (széles s, 2H),

- 187 4,29 (széles s, 2H), 4,45 (széles s, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,24 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,34-7,46 (m, 10H), 7,82 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,31-8,36 (m, 3H), 10,74 (s, 1H), 11,37 (s, 1H);

HRMS C18H15N3O2 összegképletre:

számított: 305,1164 (M⁺), talált: 305,1177;

Analízis (0ι₈Η₁₅Ν₃Ο₂·0,1Η₂Ο) C, Η, N.

169. példa

4-(9-FIuor-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-il)benzaldehid (72. reakcióvázlat)

A cím szerinti vegyületet 4-fluor-2-jódanilinből [Beugelmans és munkatársai, Bull. Soc. Chim. Fr. 132, 306 (1995)] kiindulva állítjuk elő a 33. és 81. példában leírtak szerint.

a) 3-(4-Fluor-2-jódfenilamino)propionsav

Halvány bíborszínű, szilárd anyag (67%).

Olvadáspont: 163-165 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,50-2,54 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 2H), 4,72 (t, 1H, J=6,0 Hz), 6,61 (dd, 1H, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 12,27 (széles s, 1H);

LCMS: (M⁺+H) 310.

b) 6-Fluor-8-jód-2,3-dihidro-lH-kinolin-4-on

Sárga, szilárd anyag (88%).

Olvadáspont: 110-112 °C;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,52-2,57 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 6,04 (széles s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=9,0 Hz, 3,0 Hz);

- 188 LCMS: (M⁺+H) 292.

c) 7-Fluor-9-jód-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on

Halványsárga, szilárd anyag (79%).

Olvadáspont: 138-140 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,22-3,29 (m, 2H), 3,43-3,47 (m, 2H), 5,29 (széles s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 8,29 (széles s, 1H);

LCMS: (M⁺+H) 307.

d) 7-Fluor-9-trimetilszililetinil-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e] [l,4]diazepin-5-on

Sárga, szilárd anyag (74%).

Olvadáspont: 150-152 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,24 (s, 9H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,493,53 (m, 2H), 5,83 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=3,0 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 8,27 (t, 1H, J=6,0 Hz);

LCMS: (M⁺+H) 277.

e) 9-Etinil-7-fluor-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on

Sárga, szilárd anyag (97%).

Olvadáspont: 142-144 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,24-3,28 (m, 2H), 3,45-3,50 (m, 2H), 4,63 (s, 1H), 6,07 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=9,0, J-3,0 Hz), 8,25 (t, 1H, J=6,0 Hz);

LCMS: (M⁺+H) 205.

- 189 f) 4-(7-Fluor-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[e][l,4Jdiazepin-9-iletinil)benzaldehid

Elénksárga, szilárd anyag (84%).

Olvadáspont: 228-230 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,29-3,32 (m, 2H), 3,52-3,54 (m, 2H), 6,31 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,45 (dd, 1H, J-9,0 Hz, J=3,0 Hz), 7,60 (dd, 1H, J-9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,88 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,96 (d, 2H, J-9,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,03 (s, 1H);

LCMS: (M⁺+H) 309.

g) Cím szerinti vegyület

Halványsárga, szilárd anyag (85%).

Olvadáspont: 212-214 °C;

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,48-3,53 (m, 2H), 4,36-4,39 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 7,86 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,03 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,58 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,09 (s, 1H);

LCMS: (M⁺+H) 309.

170. példa

6-[4-(Dimetilaminometil)fenil]-9-fluor-3,4-dihidro-2H-|l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1 -on [(170) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 4-(9-fluor-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-il)benzaldehidből (169. példa) kiindulva állítjuk elő a 82. példában leírtak szerint. Halványsárga, szilárd anyagot kapunk, a hozam 91%.

Olvadáspont: 172-174 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,47-3,52 (m,

- 190 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,51-7,61 (m, 4H), 8,54 (t, 1H, J=6,0 Hz);

HRMS C20H20N3OF összegképletre:

számított: 337,1590 (M⁺), talált: 337,1580;

Analízis (C20H20N3OF) C, Η, N.

171. példa

1-(4-(2,5-Dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (73. reakcióvázlat)

a) l-[4-(Hidroximetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo [cd] azulén-6-on [(58a) képletű vegyület]

Az (58a) képletű vegyületet alternatív módon előállíthatjuk úgy is, hogy a (g) köztiterméket (2. példa) 4-(hidroximetil)benzaldehiddel (amelyet nátrium-bórhidridből és tereftálaldehid-mono-dietil-acetálból állítunk elő) reagáltatjuk a 19. példában leírtak szerint.

b) l-[4-(Klórmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(171a) képletű vegyület]

A fenti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 500 mg (1,7 mmol) (58a) képletű alkohol 25 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 4 ekvivalens tionil-kloriddal reagáltatjuk. A reakció befejeződése után (amelyet HPLC analízissel mutatunk ki) a reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a nyers benzil-kloridot további tisztítás nélkül használjuk fel. HPLC R_t = 3,060 min.

c) Cím szerinti vegyület [(171) képletű vegyület]

Általános eljárás benzil-klorid helyettesítésére

0,34 mmol nyers benzil-klorid [(171a) képletű vegyület], 2,05 mmol (6 ekvivalens) 3-pirrolin és 2,05 mmol (6 ekviva

- 191 lens) trietil-amin 2 ml DMSO-val készült oldatát szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. A nyers reakcióelegyet közvetlenül tisztítjuk fél-preparatív RP HPLC-vel. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A terméket etil-acetáttal ötször extrahálva 36,2 mg (28%) törtfehér, szilárd anyagot kapunk. Ezután a legtöbb vegyületet közvetlenül koncentráljuk a HPLC frakciókból, és ezek néhány töredék százalék TFA-t tartalmaznak.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,45-3,58 (m, 6H), 3,88 (s, 2H), 4,434,49 (m, 2H), 5,83 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,41 (széles s, 1H);

HRMS C21H21N4O összegképletre:

számított: 345,1715 (M+H)⁺, talált: 345,1699;

Analízis (C_2lH₂₀N₄O0,25EtOAc) C, Η, N.

172. példa

4-FIuor-l-[4-(3-hidroxipirrolidin-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (74. reakcióvázlat)

Alternatív eljárás a (k) köztitermék (18. példa szerinti vegyület) és a 97. példa szerinti vegyület előállítására

a) 2-amino-5-fluor-3-nitrobenzoesav-metil-észter [(172b) képletű vegyület]

4,75 g (35,8 mmol) nitrozo-tetrafluorborát 250 ml nitrometánnal készült oldatához 0 °C-on 5,50 g (32,5 mmol) metil-2-amino-4-fluorbenzoátot (Rodriguez, US 3949081 számú szabadalmi publikáció) adunk. A reakcióelegyet hűtés közben addig keverjük, amíg a reakció TLC szerint végbemegy. A reakcióele- 192 gyet ezután koncentráljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (10-25% EtOAc/Hex). 5,05 g terméket kapunk, a hozam 72%.

‘H-NMR (CDCI3) δ: 3,95 (s, 3H), 8,04 (dd, 1H, J=8,4, 3,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, J—8,4, 3,2 Hz), 8,32 (széles s, 2H);

LRMS (m/z): 199 (M-CH₃).

b) 2-Bróm-5-fluor-3-nitrobenzoesav-metil-észter [(172c) képletű vegyület]

A fenti vegyületet 2-amino-5-fluor-3-nitrobenzoesav-metil-eszterbol állítjuk elő a 2. példában a (b’) köztitermék előállítására ismertetett módon. 4,02 g (100%) terméket kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,90 (s, 3H), 7,99 (dd, 1H, J=8,3, 3,0

Hz), 8,30 (dd, 1H, J=7,7, 3,0 Hz);

HPLC R_t = 4,384 min.

c) 7-fluor-9-nitro-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on [(k) köztitermék]

A fenti vegyületet 2-bróm-5-fluor-3-nitrobenzoesav-metil-észterből állítjuk elő a 2. példában az (f) köztitermék előállítására ismertetett eljárással. 2,20 g (68%) terméket kapunk. A fizikai állandókat a 18. példában közöltük.

d) 4-fluor-l-[4-(hidroximetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,79a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(97) képletű vegyület]

A fenti vegyületet 7-fluor-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-onból állítjuk elő, amelyet (1) köztitermékké redukálunk (18. példa) és 4-(hidroximetil)benzaldehiddel reagáltatjuk, a 171. példában ismertetett módon. A vegyület fizikai állandóit a 97. példában közöltük.

- 193 -

e) l-(4-Klórmetil-fenil)-4-fluor-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(172d) képletű vegyület]

A fenti vegyületet a (97) képletű köztitermékből és tionil-klondból állítjuk elő a 171. példában a (171a) képletű vegyület előállítására ismertetett eljárás szerint. HPLC R_t - 3,260 min.

f) Cím szerinti vegyület [(172) képletű vegyület]

A fenti vegyületet a (172d) képletű benzil-kloridból és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában ismertetett módon, azzal az eltéréssel, hogy Et₃N helyett DIEA-t alkalmazunk. 73,3 mg (43%) terméket kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,48-1,62 (m, 1H), 1,98-2,05 (m,1H),

2,37- 2,39 (m, 1H), 2,48-2,53 (m, 2H), 2,63-2,75 (m,2H),

3,54- 3,74 (m, 4H), 4,16-4,28 (m, 1H), 4,36-4,51 (m,2H),

4,63- 4,72 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,59 (dd,1H,

J-10,6, 2,6 Hz), 7,72 (dd, 1H, J=10,6, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,0 Hz), 8,54-8,58 (m, 1H);

HPLC R_t = 2,532 min;

HRMS C21H22FN4O2 összegképletre:

számított: 381,1727 (M+H)⁺, talált: 381,1717;

Analízis (C2iH2iFN₄O₂ 0,25H₂O) C, Η, N.

173. példa l-{4-[(2R)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-l-ilmetil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(173) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában ismertetett

- 194 eljárássá!. 54,3 mg (41%) cím szerinti vegyületet kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,53-1,95 (m, 4H), 2,07-2,33 (m, 1H), 2,55-2,93 (m, 2H), 3,35-3,59 (m, 5H), 4,10-4,31 (m, 1H), 4,42-4,53 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,56-7,71 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,40-8,43 (m, 1H);

HPLC R_t = 2,401 min;

HRMS C22H25N4O2 összegképletre:

számított: 377,1977 (M+H)⁺, talált: 377,1989;

Analízis (C₂₂H₂₄N402-0,25H₂0-0,40TFA) C, Η, N.

174. példa l-[4-(2-Hidroxi-pirroIidin-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(174) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a meg-felelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 26,1 mg (21%) cím szerinti terméket kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,55-1,59 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,35-2,39 (m, 1H), 2,59-2,75 (m, 3H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,39-8,43 (m, 1H);

HPLC R_t = 2,281 min.

HRMS C21H23N4O2 összegképletre:

számított: 363,1821 (M+H)⁺, talált: 363,1831;

Analízis (C₂iH2₂N4O₂-0,25H₂O) C, Η, N.

- 195 -

175. példa l-{4-[3-(Hidroximetil)piperidin-l-ilmetil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(175) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a meg-felelő aminból állítjuk elő a 171. példában ismertetett eljárással. 57,3 mg (43%) cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,82-0,98 (m, 2H), 1,46-1,65 (m, 5H), 1,82-2,12 (m, 1H), 2,73-2,97 (m, 2H), 3,16-3,32 (m, 2H), 3,48-3,69 (m, 3H), 4,33-4,57 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,46-7,67 (m, 2H), 7,78-7,96 (m, 4H), 8,37-8,41 (m, 1H);

HPLC R_t = 2,496 min;

HRMS C23H27N4O2 összegképletre: számított: 391,2134 (M+H)⁺, talált: 391,2140;

Analízis (C23H26N₄O2 0,25H₂O) C, Η, N.

176, példa l-(4-{[N-(2,3-Dihidroxipropil)-N-metilamino]metil]fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(176) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a meg-felelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 36,2 mg (28%) terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,2 (s, 3H), 2,33-2,46 (m, 1H), 3,423,42 (m, 3H), 3,52-3,78 (m, 5H), 4,33-4,57 (m, 4H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,49-7,62 (m, 2H), 7,78-7,90 (m, 4H), 8,398,43 (m, 1H);

- 196 HPLC R_t — 2,247 min;

HRMS C21H25N4O3 összegképletre:

számított: 381,1927 (M+H)⁺, talált: 381,1916;

Analízis (C₂iH₂4N₄0₃ 0,25H₂0 0,10TFA) C, Η, N.

177, példa

1-(4-(2,5-Dihidropirrol-l-ilmetiI)fenil]-4-fluor-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-tnazabenzo[cd]azulén-6-on [(177) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (172d) képletű köztitermékből és a meg-felelő aminból állítjuk elő a 172. példában leírtak szerint. 50,7 mg (31%) cím szerinti terméket kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,46-3,64 (m, 6H), 3,81-3,97 (m, 2H) 4,41-1,62 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,74 (dd, 1H, J=8,2, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,l Hz), 8,55-8,58 (m, 1H);

HPLC R_t = 3,182 min;

HRMS C21H20FN4O összegképletre:

számított: 363,1621 (M+H)⁺, talált: 363,1624;

Analízis (C₂iH₁₉FN₄O0,25H₂O) C, Η, N.

178. példa l-[4-(4-Allilpiperazin-l-ilmetil)fenil]-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(178) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 65,8 mg (48%) cím szerinti terméket kapunk.

- 197 H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,27-2,53 (_m, 4H), 2,72-3,05 (m, 4H) 3,22-3,35 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H)’ 4,42-4,59 (m, 2H), 5,36-5,52 (m, 2H), 5,78-5,92 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,83-7,90 (m 4H), 8,41-8,45 (m, 1H);

HPLC R_t = 2,506 min;

HRMS C24H28N4O összegképletre:

számított: 402,2294 (M+H)⁺, talált: 402,2288;

Analízis (C₂₄H₂₇N₄O0,80TFA) C, Η, N.

179. példa l-{4-l(N-Metil-N-fenetilamino)metil]feiiil}-2,7,8,9-tetrabidro-2,7,9a-triazabenzo[cdJazulen-6-on (AG-014536)

[(179) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékböl és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 47,0 mg (34%) cím szerinti terméket kapunk 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,65-3,15 (m, 4H), 3,27-3,38 (m, 5H), 3,55-3,64 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 4,42-4,59 (m, 2H)’ 7,23-7,47 (m, 6H), 7,89-8,06 (m, 4H), 8,45-8,53 (m, 1H);

HPLC R_t = 3,075 min;

HRMS C₂₆H₂₇N₄O összegképletre:

számított: 411,2185 (M+H)⁺, talált: 411,2188;

Analízis (C₂₆H₂₆N₄O₂ 0,60TFA) C, Η, N.

- 198 -

180, példa l-(4-([N-Buti_l.N-(2-hidroxietU)amino]n,etil}feni_l)-2 7. S’^afrahidro^^^a-triazabenzojcdjaziilén-ö-on ((1_8O) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékböl “ a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 32,3 mg (24%) cím szerinti terméket kapunk H-NMR (D_MSO-d₆) 8: 0,81-0,94 (m, 4H), 1,16-1,79 (m 5H)

2,97- 3,37 (m, 4H), 3,46-3,83 (m, 4H), 4,24-4,58 (m 4H)’ 7,31-7,40 (m, 1H), 7,46-7,66 (m, 2H), 7,77-7,99 (m, 4H)’ 8,37-8,46 (m, 1H);

HPLC R_t = 2,646 min;

HRMS C23H29N4O összegképletre:

számított: 393,2290 (M+H)⁺, talált: 393,2288;

Analízis (C₂₃H28N₄O-0,60TFA) C, Η, N

181. példa l-{4-[(2S)-2-Hidroximetilpirrolidin-l-ilmetiI]feniI)-2.7.8₎9._te_trah.dro.2₎7,9a-_triazabenzo_lcdjaz«₁éa.₆-„_n

[(181) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből es a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 31,9 mg (25%) cím szerinti terméket kapunk 'H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,71-2,20 _{(m> 4H)>} 3^^ _(m

3,51- 3,66 (m, 5H), 4,32-4,51 (m, 3H), 4,58-4,71 (m 1H)’ 5,49-5,58 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, 3=7,8 Hz), 7,68-7,78 (m,’ 2H), 7,86-7,99 (m, 4H), 8,42-8,48 (m, 1H);

HPLC R_t = 2,443 min;

- 199 HRMS C22H25N4O2 összegképletre: számított: 377,1977 (M+H)⁺, talált: 377,1993;

Analízis (C22H₂₄N4O₂'l,0TFA) C, Η, N.

182. példa l-[4-(3,6-Dihidro-2H-piridin-l-ilmetil)feniI]-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(182) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 48 mg (39%) cím szerinti terméket kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,14-2,45 (m, 2H), 2,95-3,21 (m, 2H), 3,43-3,82 (m, 4H), 4,17-4,63 (m, 4H), 5,61-5,78 (m, 1H), 5,81-6,06 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,62-7,76 (m, 2H), 7,86-7,99 (m, 4H), 8,41-8,48 (m, 1H);

HPLC R_t = 2,610 min;

HRMS C22H23N4O összegképletre: számított: 359, 1872 (M+H)⁺, talált: 359,1886;

Analízis (C22H₂2N4O-0,85TFA) C, Η, N.

183. példa l-[4-(Fenetilaminometil)fenil]-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(183) képletű vegyület] A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 188 mg (59%) cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,83-2,96 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,41-3,49 (m, 2H), 4,28-4,37 (m, 2H), 4,41-4,52 (m, 3H),

- 200 7,12-7,33 (m, 6H), 7,60-7,76 (m, 2H), 7,79-7,89 (m, 4H), 8,33-8,41 (m, 1H);

HPLC R_t = 2,907 min;

HRMS C25H25N4O összegképletre:

számított: 397,2028 (M+H)⁺, talált: 397,2018;

Analízis (C₂5H2₄N₄O2-2,0TFA) C, Η, N.

184. példa l-(4-{[2-(3-Metoxifenil)etilamino]metiI}fenil)-2,7,8,9-tetrahidro—2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(184) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 148,7 mg (45%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,91-1,98 (m, 2H), 2,91-2,28 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,30-4,38 (m, 2H), 4,434,50 (m, 2H), 6,8-6,89 (m, 4H), 7,25 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J=7,8 Hz), 8,84-8,98 (m, 4H), 8,48 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,970 min;

HRMS C₂6H₂7N₄O2 összegképletre:

számított: 427,2134 (M+H)⁺, talált: 427,2117;

Analízis (C₂₆H₂6N4O2-2,0TFA) C, Η, N.

- 201 -

185. példa l(4-{[2-(4-Fluorfenil)etilamino]metil}fenil)-2,7,8,9-tet^rahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azuIén-6-on [(185) képletű vegyűlet]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 132 mg (45%) cím szerinti terméket kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,02-3,08 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 2H), 4,34-4,45 (m, 3H), 4,51-4,59 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,33-7,48 (m, 4H), 7,74 (d, 2H, J=7,7 Hz), 8,93-8,07 (m, 4H), 8,53 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 3,000 min;

HRMS C25H24FN4O összegképletre:

számított: 415,1934 (M+H)⁺, talált: 415,1914;

Analízis (C₂₅H₂₃FN4O1,6TFA) C, Η, N.

186. példa l(4-{[2-(4-Metoxifenil)etilamino]metil}fenil)-2,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(186) képletű vegyűlet]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 163,7 mg (49%) cím szerinti terméket kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,04-3,13 (m, 2H), 3,28-3,42 (m, 2H), 3,61-3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,45-4,52 (m, 3H), 4,61-4,72 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,35 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,87 (d, 2H, J=7,7 Hz), 8,06-8,17 (m, 4H), 8,63 (széles s, 1H);

- 202 HPLC R_t = 2,970 min;

HRMS C26H27N4O2 összegképletre:

számított: 427,2134 (M+H)⁺, talált: 427,2117;

Analízis (C₂₆H26N₄O2-2,0TFA) C, Η, N.

187. példa l-{4-[(N-Izobutil-N-metilamino)metil]fenil]-8,9-dihidro-7H—2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(187) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 64,9 mg (26%) cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,88-1,01 (m, 6H), 1,81-1,98 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 3H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 2H), 4,32-4,55 (m, 4H), 7,37 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,96-8,14 (m, 4H), 8,43 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,167 min;

HRMS C22H27N4O összegképletre:

számított: 363,2185 (M+H)⁺, talált: 363,2180;

Analízis (C₂2H26N₄O0,75H2O· 1,0TFA) C, Η, N.

188. példa l-[4-(Ciklobutilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(188) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 58 mg (21%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,71-1,89 (m, 2H), 2,08-2,24 (m, 4H),

- 203 -

3,51- 3,62 (m, 2H), 3,67-3,79 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 2H), 4,39-4,50 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J—7,7 Hz), 7,87-7,96 (m, 4H), 8,43 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,531 min;

HRMS C22H27N4O összegképletre:

számított: 363,2185 (M+H)⁺, talált: 363,2180;

Analízis (C₂₂H₂₆N₄O₂ 0,75H₂O· 1,0TFA) C, Η, N.

189. példa l-(4-{[Tiofén-2-ilmetil)amino]metil}fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(189) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 63,2 mg (20%) cím szerinti terméket kapunk. H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,51-3,59 (m, 2H), 4,24-4,32 (m, 3H), 4,42-4,51 (m, 4H), 7,11-7,13 (m, 1H), 7,28-7,44 (m, 2H), 7,66-7,70 (m, 3H), 7,78-7,96 (m, 4H), 8,46 (széles s, 1H); HPLC R_t = 2,686 min;

LRMS (m/z): 389 (M+H);

Analízis (C₂₂H₂₀N₄OS-2,OTFA) C, Η, N.

190. példa l-[4-(Dipropilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(190) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 56,3 mg (17%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,90 (t, 6H, J=7,5 Hz), 1,67-1,77 (m,

- 204 4H), 2,95-3,07 (m, 4H), 3,52-3,62 (m, 2H), 4,41-4,51 (m, 4H), 7,39 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,98 (d, 2H, J=8,l Hz), 8,46 (széles s, IH); HPLC R_t = 2,844 min;

HRMS C23H29N4O összegképletre:

számított: 377,2341 (M+H)⁺, talált: 377,2336;

Analízis (C₂₃H₂₈N₄O-0,58H₂O-2,0TFA) C, Η, N.

191. példa l-(4-{[(Benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)amino]metil}fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza benzo [cd] azulén-6-on [(191) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 154,8 mg (15%) cím szerinti terméket kapunk. 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,51-3,59 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,22-4,31 (m, 3H), 4,43-4,50 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,09 (s, IH), 7,39 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89-7,96 (m, 4H), 8,47 (széles s, IH);

HPLC R_t = 2,839 min;

HRMS C₂₅H₂₃N4O₃ összegképletre:

számított: 477,1770 (M+H)⁺, talált: 477,1770;

Analízis (C₂₅H₂2N₄O3-2,25TFA) C, Η, N.

192. példa l-[4-(Indán-l-ilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(192) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből

- 205 és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 75 mg (24%) cím szerinti terméket kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,14-2,24 (m, 1H), 2,34-2,42 (m,1H),

2,74- 2,84 (m, 1H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,36-3,46 (m,2H),

4,19- 4,36 (m, 5H), 4,69-4,81 (m, 1H), 7,16-7,27 (m,4H),

7,53- 7,60 (m, 3H), 7,74-7,83 (m, 4H), 8,33 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,927 min;

HRMS C26H25N4O összegképletre:

számított: 409,2028 (M+H)⁺, talált: 409,2030;

Analízis (C26H24N4O· 1,9TFA) C, Η, N.

193. példa

3^-{[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)benzil]-furán-2-ilmetilamino}propionsav-etil-észter [(193) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 55,6 mg (16%) cím szerinti terméket kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,17 (t, 3H, J=6,9 Hz), 2,53-2,77 (m, 2H), 2,93-3,13 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 2H), 4,06 (q, 2H, J=8,l Hz), 4,15-4,47 (m, 6H), 6,53-6,66 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,67-7,92 (m, 7H), 8,45 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 3,008 min;

HRMS C27H29N4O4 összegképletre:

számított: 473,2189 (M+H)⁺, talált: 473,2208;

Analízis ^Hjs^fVlJóTFA) C, Η, N.

- 206 -

194. példa l-(4-{[2-(l-Metilpirrolidin-2-il)etilamino]metil]fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(194) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 57,9 mg (15%) cím szerinti terméket kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,53-1,69 (m, 2H), 1,80-2,07 (m, 4H), 2,18-2,34 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,97-3,13 (m, 2H), 3,24-3,38 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 3H), 4,23-4,34 (m, 2H), 4,41-4,58 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89-8,02 (m, 4H), 8,47 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,351 min;

HRMS C₂₄H₃₀N5O összegképletre:

számított: 404,2450 (M+H)⁺, talált: 404,2456;

Analízis (C₂4H29N₅O-3,25TFA) C, Η, N.

195. példa l-(⁴-{[(5-Metilfurán-2-ilmetil)amino]metil}fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(195) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 64,7 mg (24%) cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,30 (s, 3H), 3,49-3,59 (m, 3H), 4,19-4,33 (m, 4H), 4,41-4,51 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,46 (széles s, 1H);

- 207 HPLC R_t — 2,713 min;

HRMS C23H23N4O2 összegképletre:

számított: 387,1821 (M+H)⁺, talált: 387,1817;

Analízis (C₂3H2₂N₄O2-1,25TFA) C, Η, N.

196. példa l-[4-(Benzilamino-metiI)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd)azulén-6-on [(196) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 73,9 mg (26%) cím szerinti terméket kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,51-3,59 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 3H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,47-4,50 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43-7,53 (m, 5H), 7,70 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,89-7,96 (m, 4H), 8,46 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,470 min;

HRMS C24H23N4O összegképletre:

számított: 383,1866 (M+H)⁺, talált: 383,1883;

Analízis (C₂4H₂2N₄O 0,5H₂O· 1,5TFA) C, Η, N.

197. példa

144-(Indán-2-iIaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azuIén-6-on [(197) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 138,9 mg (43%) cím szerinti terméket kapunk.

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,13-3,21 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,52-3,59 (m, 2H), 4,05-4,17 (m, 2H), 4,34-4,41 (m, 2H),

- 208 -

4,43- 4,50 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,88-7,93 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,47 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,554 min;

HRMS C26H25N4O összegképletre:

számított: 409,2023 (M+H)⁺, talált: 409,2034;

Analízis (C₂₆H₂4N₄O-2,0TFA) C, Η, N.

198. példa

1-(4-(3,4-Dihidro-l H-izoki nolin-2-ilmetil)fenil |-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(198) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 142,4 mg (44%) cím szerinti terméket kapunk. 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,09-3,17 (m, 2H), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,67-3,79 (m, 1H), 4,37-4,44 (m, 2H), 4,47-4,54 (m, 2H), 4,55-4,63 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89-7,94 (m, 2H), 7,99 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,47 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,336 min;

HRMS C₂6H₂₅N₄O összegképletre:

számított: 409,2023 (M+H)⁺, talált: 409,2015;

Analízis (C₂₆H₂₄N4O-2,0TFA) C, Η, N.

- 209 -

199. példa l-[4-(N-Benzil-N metilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(199) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 197,6 mg (62%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,61 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 2H), 4,22-4,40 (m, 2H), 4,45-4,62 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43-7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,47 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,333 min;

HRMS C25H25N4O összegképletre:

számított: 397,2023 (M+H)⁺, talált: 397,2035;

Analízis (C₂₅H₂₄N₄O0,25H₂O-2,0TFA) C, Η, N.

200. példa l-{4-[(2-Fenilpropilamino)metil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(200) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 108,2 mg (33%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,28 (s, 3H), 3,14-3,24 (m, 3H), 3,51-3,59 (m, 2H), 4,22-4,30 (m, 2H), 4,42-4,50 (m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,68 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,47 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,248 min;

- 210 HRMS C26H27N4O összegképletre:

számított: 411,2179 (M+H)⁺, talált: 411,2193;

Analízis (C26H₂6N₄O-2,0TFA) C, Η, N.

201. példa l-{4-[(3-Fenilpropilamino)metiI]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on [(201) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 73,2 mg (22%) cím szerinti terméket kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,90-2,00 (m, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,40-4,51 (m, 3H), 7,18-7,36 (m, 5H), 7,39 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,68 (d, 2H, J—8,2 Hz), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,47 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 3,092 min;

HRMS C26H27N4O összegképletre:

számított: 411,2179 (M+H)⁺, talált: 411,2186;

Analízis (C₂6H26N₄O-2,0TFA) C, Η, N.

202. példa l-[4-({N-Metil-N-[2-(piridin-2-il)etil]amino}metil)feni]]8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(202) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 16,2 mg (6%) cím szerinti terméket kapunk.

- 211 ’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,51 (s, 3H), 3,27-3,46 (m, 4H), 3,55-3,67 (m, 2H), 4,01-4,13 (m, 2H), 4,48-4,59 (m, 2H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,54-7,75 (m, 3H), 7,84-8,11 (m, 6H), 8,50 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,174 min;

HRMS C25H26N5O összegképletre:

számított: 412,2132 (M+H)⁺, talált: 412,2139;

Analízis (C25H₂₅N₅O·l,0H₂O-3,0TFA) C, Η, N.

203. példa l-[4-({N-Etil-N-[2-(piridin-2-il)etil]amino}metil)fenil]-8,9-díhidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(203) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 14 mg (4%) cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,06-1,23 (m, 3H), 2,62-2,79 (m, 4H), 3,53-3,67 (m, 4H), 3,87-3,98 (m, 2H), 4,46-4,58 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,55-7,67 (m, 3H), 7,82-8,00 (m, 6H), 8,48 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,214 min;

HRMS C26H28N5O összegképletre:

számított: 426,2288 (M+H)⁺, talált: 426,2285;

Analízis (C26H₂7N₅O-0,5H₂O-3,0TFA) C, Η, N.

- 212 -

204. példa l-(4-{[2-(Piridin-2-il)etilamino]metil]fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(204) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 15,8 mg (5%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,13-3,21 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 2H), 4,32-4,39 (m, 3H), 4,44-4,49 (m, 2H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J-8,2 Hz), 7,67-7,83 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 4H), 8,47 (széles s, 1H), 8,54 (s, 1H);

HPLC R_t = 2,506 min;

HRMS C24H24N5O összegképletre:

számított: 398,1975 (M+H)⁺, talált: 398,1969;

Analízis (C₂4H23N₅O0,5H2O-2,25TFA) C, Η, N.

205. példa l-[4-({N-Metil-N-[2-(piridin-4-il)etil]amino}metil)fenil]8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(205) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 5,4 mg (5%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,93-3,23 (m, 3H), 3,24-3,87 (m, 8H), 3,88-4,15 (m, 2H), 4,44-4,49 (m, 2H), 7,06-8,01 (m, 9H), 8,54 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,275 min;

HRMS C25H26N4O összegképletre:

- 213 számított: 412,2132 (M+H)⁺, talált: 412,2124;

Analízis (C₂₅H₂5N₅O-0,5H₂O-3,5TFA) C, Η, N.

206. példa l-(4-{[2-(Piridin-4-il)etilamino]metil}fenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(206) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 11,6 mg (3%) cím szerinti terméket kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,75-2,89 (m, 4H), 3,48-3,57 (m, 3H), 3,84-3,89 (m, 2H), 4,41-4,50 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,87 (t, 2H, J=7,6 Hz), 8,38-8,48 (m, 3H);

HPLC R_t = 2,346 min;

HRMS C₂4H₂4N₅O összegképletre:

számított: 398,1975, talált: 398,1969;

Analízis (C₂₄H₂₃N₅O0,75H₂O-3,25TFA) C, Η, N.

207. példa l-[4-({N-[2-(lH-Indol-2-il)etil]-N-metiIamino}metil)fenh]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(207) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 18,8 mg (5%) cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,32 (s, 3H), 2,64-2,78 (m, 2H), 2,882,97 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 2H), 4,42- 214 -

-4,49 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J=6,9 Hz), 7,04 (t, 1H, J=7,l Hz), 7,14 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J—7,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,88 (t, 2H, J=8,6 Hz), 8,41 (széles s, 1H) ;

HPLC R_t = 3,170 min;

HRMS C₂8H₂8N₅O összegképletre:

számított: 450,2288 (M+H)⁺, talált: 450,2279;

Analízis (C28H27N5O· l,0H₂O, 2,5TFA) C, Η, N.

208-209, példa l-(4-Aminometilfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (75. reakcióvázlat)

a) l-(4-Azidometilfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(208 képletű vegyület]

0,24 g (0,74 mmol) l-(4-klórmetilfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-ont 8 ml DMF-fel és 0 050 n (0,77 mmol) nátrium-aziddal keverünk 3 órán keresztül. Az oldószert elpárologtatjuk, és a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.

IR (KBr): 3204, 3096, 2229, 1654, 1600, 1603, 1319, 1139 cm’¹;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,50-3,58 (m, 2H), 4,43-4,50 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,58 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,86-7,94 (m, 4H), 8,44 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 3,059 min.

b) Cím szerinti vegyület [(209 képletű vegyület]

A fenti a) lépés szerint előállított 1 -(4-azidometilfenil)-8,9- 215 ’ 'h>dro-7H.2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on nyersterméket 10 ml 9:1 arányú metanol/tömény sósav elegyben oldunk, és Parr-razokeszül ékben, 4,14-10⁵ Pa hidrogénnyomáson 200 mg 10% Pd/C katalizátorral kezeljük. 2 óra elteltével a reakcióelegyet celiten átszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot preparativ RP-HPLC eljárással tisztítjuk 49 0 mg (19%) terméket kapunk.

(m, 2H), 'H-NMR (D_MSO-d₆) δ: 3,46-3,54 (m, 2H), 4,06-4,1 4,36-4,43 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, 3=7,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J 8,2 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,17 (széles s, 2H), 8,40 (széles s, 1H);

HPLC R_t — 2,109 min;

HRMS C17H17N4O összegképletre: számított: 293,1406 (M+H)⁺, talált: 293,1397;

Analízis (Ci₇H[₆N₄O-0,5H₂O-l,75TFA) C, Η, N 210. példa l-[4-(Pirrolidin-l-iln>etil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7₎9a-triazabenzo[cd[azulén-6-on [(210) képletű vegyidet]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékból es a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 145,0 mg (41%) cím szerinti terméket kapunk

H-NMR (DMSO-ds) 8: 1,69-1,76 (m, 4H), 2,50-2,55 (m 4H) 3,50-3,56 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 735 (t, 1H, 1=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, 1=8,1 Hz), 7,81 (d, 2H,’ 1-8,1 Hz), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,501 min;

HRMS C₂₁H₂₃N₄O összegképletre:

- 216 számított: 347,1866 (M+H)⁺, talált: 347,1877;

Analízis (C₂iH₂₂N₄O-0,25EtOAc) C, Η, N.

211. példa

4-Fluor-l-[4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(211) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (172d) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 172. példában leírtak szerint. 180,0 mg (47%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,69-1,75 (m, 4H), 2,44-2,48 (m, 4H), 3,51-3,58 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=10,7, 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=9,0, 2,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,57 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,560 min;

HRMS C₂iH₂₂FN₄O összegképletre:

számított: 365,1772 (M+H)⁺, talált: 365,1759;

Analízis (C₂iH₂₁FN₄O₂0,lEtOAc) C, Η, N.

212, példa l-[4-((2-Metilpirrolidin-l-iImetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(212) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 155,7 mg (67%) cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,12 (d, 3H, J=6 Hz), 1,33-1,39 (m,

- 217 1H), 1,58-1,65 (m, 1H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,06-2,11 (m 1H), 2,41-2,53 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 1H), 3,24 (d, 1H, J-13,5 Hz), 3,50-3,57 (m, 2H), 4,05 (d, 1H, 3=13,5 Hz) 4,43-4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, 3=7,8 Hz), 7,49 (d, 2H 4=8,1 Hz), 7,80 (d, 2H, 3=8,1 Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,41 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,622 min;

LRMS (m/z): 361 (M+H);

Analízis (C₂₂H24N₄O) C, Η, N.

213. példa l-(4-(Imid_azol.i-il_metil)fenilJ-8,9.dihidro-7H-2_>7>9_a.tri3z_abenzo[cd]_azulén-6-on ((213) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékböl es a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 141 mg (26%) cím szerinti terméket kapunk 'H.NMR (DMSO-d.) δ: 3,48-3,57 (m, 2H), 3,40-4,48 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,38 (t, 1H, 3=7,8 Hz), 7,61 (d, 2H, 3=8,1 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,88-7,93 (m, 4H), 8,45 (t, 1H, J=5,5 Hz), 9,29 (s, 1H);

HPLC R_t = 2,410 min;

HRMS C₂oH₁₈N₅0 összegképletre:

számított: 344,1506 (M+H)⁺, talált: 344,1517;

Analízis (C₂₀H₁₇N₅O-2,0TFA) C, Η, N.

- 218 -

214. példa

1-(4-(2,5-Di_metilpirrolidin-l-il_metil)fenil]-₈,9-diliidro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-oii ((214) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből es a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 153,7 mg (43«/») cím szerinti terméket kapunk ‘H-NMR (DMSO-d») δ: 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,₂₈._{1>37 (m}

2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,54-2,73 (m, 2H), 3,49-3,56 (m’ 2H), 3,76 (s, 2H), 4,42-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, 3=8,1 Hz), 7,79 (d, 2H, 3=8,1 Hz), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,41 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,646 min;

LRMS (m/z): 375 (M+H);

Analízis (C₂₃H₂₆N₄O) C, Η, N.

215. példa

1-(4-(1,3,3-Trimetil-6-azabiciklo[3,2,1 Jokt-6-ilmetil)fe»il]-8,9-dihidr_o-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulé_B-«-_o„ [(215) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből es a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 155,3 mg (36%) cím szerinti terméket kapunk 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,88 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,31 (t, 2H,

J=10,3 Hz), 1,30-1,43 (m, 5H), 1,48-1,59 (m, 1H), 1,61 -1,72 (m, 1H), 2,12 (d, 1H, 3=9,4 Hz), 2,91 (d, 1H, 3=9,4 Hz), 3,04 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,75 (d, 1H, 3=14’2 Hz), 3,89 (d, 1H, 3=14,2 Hz), 4,42-4,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, 3=7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, 3=8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, 3=8,2

- 219 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (széles s, 1H) ;

HPLC R_t = 3,256 min;

LRMS (m/z): 429 (M+H);

Analízis (C₂₇H₃₂N₄O0,5CH₃OH) C, Η, N.

216. példa l-{4-[(2S,5S)-2,5-Bisz(metoximetil)pirrolidin-l-ilmetil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(216) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 123 mg (29%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,50-1,63 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 2H), 3,05-3,17 (m, 2H), 3,23-3,37 (m, 10H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,93 (d, 1H, J=14,9 Hz), 4,05 (d, 1H, J=14,9 Hz), 4,43-4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,819 min;

LRMS (m/z): 435 (M+H);

Analízis (C₂₅H₃oN₄0) C, Η, N.

217. példa l-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-1 -il)benzil]pirrolidin-2-karbonsav-benzil-észter [(217) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 192,3 mg (41%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,74-1,91 (m, 3H), 2,08-2,15 (m, 1H),

KÖZZÉTÉTELI - 220 PÉLDÁNY

2,42-2,53 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,61 (d, 1H, J=13,5 Hz), 3,98 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,40-4,48 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,29-7,38 (m, 6H), 7,45 (d, 2H, J-8,1 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 3,214 min;

LRMS (m/z): 481 (M+H);

Analízis (C₂9H₂₈N₄O3) C, Η, N.

218. példa (R)-l-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-il)benzil]pirrolidin-2-karbonsav-(terc-butil)-észter [(218) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 24,7 mg (5%) cím szerinti terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,41 (s, 9H), 1,72-1,85 (m, 3H), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 1H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,61 (d, 1H, J=13,6 Hz), 3,98 (d, 1H, J=13,6 Hz), 4,42-4,50 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (széles s, 1H) ;

HPLC R_t = 2,958 min;

HRMS C₂₆H₃iN₄O3 összegképletre:

számított: 447,2391 (M+H)⁺, talált: 447,2377;

Analízis (C₂6H₃oN₄03 0,5H₂0 0,75TFA) C, Η, N.

- 221 -

219. példa {l-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azu lén-1-il) benzil |pirroIidin-3-ii}-karba minsav-(terc-butil)-észter [(219) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a meg-felelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 39,8 mg (9%) cím szerinti terméket kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,36 (s, 9H), 1,54-1,66 (m, 1H), 1,97-

-2,11 (m, 1H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,712,81 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,86-3,97 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 6,93 (széles s, 1H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,41 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,968 min;

HRMS C26H32N5O3 összegképletre:

számított: 461,2519 (M+H)⁺, talált: 461,2500;

Analízis (C₂₆H₃₁N₅O₃-0,5aceton) C, Η, N.

220, példa l-[4-(Pirrol-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (76. reakcióvázlat)

32,4 mg (0,09 mmol) l-[4-(2,5-dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (171. példa) 2 ml diklórmetánnal készült oldatához 0 °C-on 41,4 mg (0,19 mmol) jodozobenzolt és 25 μΐ (0,19 mmol) azidotrimetilszilánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot preparatív HPLC-vei tisztítjuk. 20,1 mg (55%) cím szerinti tér- 222 méket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,46-3,54 (m, 2H), 4,40-4,46 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,05 (t, 2H, J=2,l Hz), 6,87 (t, 2H, J=2,1 Hz), 7,32-7,37 (m, 3H), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,41 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 3,349 min;

HRMS C21H19N4O összegképletre:

számított: 443,1553 (M+H)⁺, talált: 443,1558;

Analízis (C₂iHi₈N₄O-0,5aceton-0,45 TFA) C, Η, N.

221. példa (S)-l-[4-(Dimetilaminometil)fenil]-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (77. reakcióvázlat)

a) (S)-3-Metil-9-nitro-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on [(221c) képletű vegyűlet]

10,1 g (38,4 mmol) 2. példa szerinti (b’) köztitermék, 5,65 g (38,4 mmol) (S)-(-)-l,2-diaminopropán-dihidroklorid és 22 ml (126 mmol) DIEA 130 ml DMSO-val készült szuszpenzióját 80 C-on 16 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban koncentráljuk. A kapott nyers olajhoz 200 ml 1,0 M NaHSO₄ oldatot adunk. A vizes fázist kétszer 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A terméket szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2-5% MeOH/CHCl₂ eleggyel végezzük. 3,60 g (42%) sárgás-narancssárga, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 215-216 °C;

IR (KBr): 3360, 3179, 3040, 2922, 1654, 1599, 1510, 1451,

- 223 1438, 1387, 1263, 1 193, 11 13, 1092, 891, 740, 647 cm’¹;

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,35 (d, 3H, J=6,7 Hz), 3,50-3,90 (m, 3H), 6,38 (széles s, 1H), 6,77 (t, 1H, J=8,l Hz), 8,34-8,46 (m, 2H), 9,04 (széles s, 1H);

HPLC R_t — 3,351 min;

LRMS (m/z): 222 (M+H);

Analízis (CioHnNsCh) C, Η, N.

b) (S)-l-[4-(Hidroximetil)fenil]-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(221a) képletű vegyület]

2,00 g (9,04 mmol) (S)-3-metil-9-nitro-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l ,4]diazepin-5-ont a 2. példában leírtak szerint redukálunk, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként metanolt alkalmazunk. A kapott diamint a 19. példában leírtak szerint ciklizáljuk (221a) képletű benzil-alkohol-származékká. 2,30 g (összhozam: 82%) terméket kapunk.

Olvadáspont: 268-270 °C;

IR (KBr): 3199, 1654, 1482, 1438, 1389, 1332, 750 cm’¹;

'H-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (d, 3H, J=6,l Hz), 3,80-3,94 (m, 1H), 4,28 (d, 1H, J=13,0 Hz), 4,45 (dd, 1H, J=13,0, 7,8 Hz), 4,61 (d, 2H, J=5,4 Hz), 5,33 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,36 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,81 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J=3,3 Hz);

HPLC R_t = 2,543 min;

LRMS (m/z): 308 (M+H);

Analízis (Ci₈Hi₇N3O₂) C, Η, N.

- 224 c) (S)-l-(4-KlórmetilfeniI)-8-metiI-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(221b) képletű vegyület]

A b) lépésben kapott benzil-alkoholt [(221a) képletű vegyület] nyers benzil-kloriddá [(221b) képletű vegyület] alakítjuk a 171. példában leírtak szerint.

HPLC R_t = 3,233 min.

d) Cím szerinti vegyület [(221) vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (221b) vegyületből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 61,7 mg (20%) cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,16-1,24 (m, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,83-3,89 (m, 1H), 4,27-4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81 (d, 2H), J=8,1 Hz), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,28 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,471 min;

LRMS (m/z): 335 (M+H);

Analízis (C₂oH₂₂N₄0 0,6H₂0) C, Η, N.

222. példa (S)-8-Metil-l-[4-(metilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(222) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (221b) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 87,9 mg (35%) terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,16-1,23 (m, 3H), 2,60-2,65 (m, 3H), 3,81-3,94 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 3H), 4,44-4,51 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,88-7,95

- 225 (m, 4H), 8,33 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,315 min;

LRMS (m/z): 321 (M+H);

Analízis (C₁₉H₂₀N₄O-2,0TFA) C, Η, N.

223. példa (S)-l-[4-(2,5-Dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(223) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (221b) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. 173 mg (63%) terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,17-1,24 (m, 3H), 3,84-3,93 (m, 1H), 4,01-4,19 (m, 4H), 4,24-4,53 (m, 2H), 4,57-4,63 (m, 2H), 5,97 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 7,95 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,34 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,554 min;

LRMS (m/z): 359 (M+H);

Analízis (C₂₂H₂₂N₄O0,5H₂O-2TFA) C, Η, N.

224. példa l-[4-(2,5-Dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihídro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on-hidrokloríd-só [(224) képletű vegyület]

Általános eljárás aminok sóvá alakítására mg (0,12 mmol) l-[4-(2,5-dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (171. példa) 5 ml metanollal készült oldatához 1,13 ml (0,12 mmol) 0,10 N sósavat adunk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot

- 226 acetonitrilből és vízből liofilizáljuk. 39,4 mg (84%) cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,50-3,59 (m, 2H), 3,88-4,12 (m, 4H), 4,42-4,57 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,86-7,98 (m, 4H), 8,45 (széles s, 1H), 11,41 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,527 min;

LRMS (m/z): 345 (M+H);

Analízis (C₂]H₂₀N₄O· 1 ,OHC1, 1,25H₂O) C, Η, N.

225. példa l-[4-(2,5-Dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo [cd]azulén-6-on—maleát-só

[(225) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet l-[4-(2,5-dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-onból (171. példa) és maleinsavból állítjuk elő a 224. példában leírtak szerint. 42,3 mg (75%) cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,51-3,59 (m, 2H), 3,90-4,07 (m, 4H), 4,43-4,55 (m, 4H), 5,94 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,86-7,98 (m, 4H), 8,45 (széles s, 1H), 10,65 (széles s, 2H);

HPLC R_t = 2,521 min;

LRMS (m/z): 345 (M+H);

Analízis (C₂iH₂₀N₄O1,0C₄H₄O₄1,5 H₂O) C, Η, N.

- 227 -

226. példa l-[4-(2,5-Dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triaza benzo [cd] azulén-6-on-metánszulfonsav-só [(226) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet l-[4-(2,5-dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-onból (171. példa) és metánszulfonsavból állítjuk elő a 224. példában leírtak szerint. 42,3 mg (75%) cím szerinti terméket kapunk. 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,29 (s, 3H), 3,52-3,58 (m, 2H), 3,90-

-4,14 (m, 4H), 4,43-4,60 (m, 4H), 5,96 (s, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,86-7,92 (m, 2H), 7,96 (d, 2H, J—8,2 Hz), 8,45 (széles s, 1H), 10,52 (széles s, 1H); HPLC R_t = 2,525 min;

LRMS (m/z): 345 (M+H);

Analízis (C₂iH₂oN₄-l,OCH₄0₃S-l,25H₂0) C, Η, N.

227. példa

4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azuIén-l-il)benzonitril [(227) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerinti (g) köztitermék diaminból és 4-cianobenzaldehidből állítjuk elő a 19. példában ismertetett eljárással. 316,7 mg (57%) terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 3,49-3,58 (m, 2H), 4,44-4,52 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,89-7,96 (m, 2H), 8,06 (m, 4H), 8,45 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,842 min;

LRMS (m/z): 289 (M+H);

Analízis (Ci₇Hi₂N₄O0,25H₂O) C, Η, N.

- 228 228-229. példa l-{4-[l-(2,5-Dihidropirrol-l-il)-3-metilbutil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (78. reakcióvázlat)

a) l-[4-(l-Hidroxi-3-metilbutil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(228) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerinti (g) köztitermék diaminból és 4-(l-hidroxi-3-metilbutil)benzaldehidből - amelyet izobutil-magnézium-bromidból és tereftálaldehid-mono(dietil-acetál)-ból állítunk elő Hulin és munkatársai módszere szerint [Med. Chem. 35, 1853 (1992)] - állítjuk elő a 19. példában ismertetett eljárással. 8,36 g (91%) terméket kapunk. 'H-NMR (DMSO-d₆) Ő: 0,89-0,95 (s, 6H), 1,34-1,44 (m, 1H),

1,53- 1,64 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 4,64-4,70 (m, 1H), 5,21 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (széles s, 1H), 10,52 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 3,171 min;

LRMS (m/z): 350 (M+H);

Analízis (C₂iH₂3N₃O₂) C, Η, N.

b) l-[4-(l-Klór-3-metilbutil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(229a) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (228) képletű köztitermékből és tionil-kloridból állítjuk elő a 171. példában alkalmazott eljárással. A hozam 8,36 g (91%).

LRMS (m/z): 368 (M+H).

- 229 -

c) Cím szerinti vegyület [(229) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (229a) képletű köztitermékből és 6 ekvivalens 3-pirrolinból állítjuk elő a 171. példában ismertetett eljárással, azzal az eltéréssel, hogy a melegítést 60 °C-on végezzük. A hozam 83,3 mg (30%).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,90 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,91 (d, 3H, J-6,6 Hz), 1,11-1,25 (m, IH), 1,59-1,76 (m, 2H), 3,35-3,68 (m, 7H), 4,42-4,52 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 7,35 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,79-7,89 (m, 4H), 8,42 (széles s, IH);

HPLC R_t = 3,034 min;

LRMS (m/z): 401 (M+H);

Analízis (C₂₅H₂8N₄O0,3H₂O) C, Η, N.

230. példa l-{4-[3-Metil-l-(pirrolidin-l-il)butil]fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(230) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (229a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő, a 229. példában ismertetett eljárással. A hozam 118 mg (43%).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,80 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,88 (d, 3H, Jó,6 Hz), 1,10-1,25 (m, IH), 1,57-1,79 (m, 6H), 2,21-2,33 (m, 2H), 2,52-2,57 (m, 2H), 3,32-3,38 (m, IH), 3,49-3,58 (m, 2H), 4,43-4,51 (m, 2H), 7,35 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,42 (széles s, IH);

HPLC R_t = 3,029 min;

LRMS (m/z): 403 (M+H);

- 230 Analízis (C₂₅H₃₀N₄O-0,25H₂O) C, Η, N.

1. példa

1-[4-(l-Dim etilamin o-3-m etil butil) feni l]-8,9-dihidr o-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(231) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (229a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő, a 229. példában ismertetett eljárással. A hozam 85,1 mg (33%).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,85 (d, 3H, 1=6,6 Hz), 0,88 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,28-1,39 (m, 1H), 1,56-1,67 (m, 1H), 1,69-7,80 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 2H), 4,44-4,51 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,869 min;

LRMS (m/z): 377 (M+H);

Analízis (C₂₃H₂₈N₄O 0,25H₂O) C, Η, N.

232. példa l-[4-(2,5-Dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-4-fluor-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo [cd]azulén-6-on-métanszulfonsav-só [(232) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet l-[4-(2,5-dihidropirrol-l-ilmetil)fenil]-4-fluor-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-onból (177. példa) és metánszulfonsavból állítjuk elő a 224. példában ismertetett eljárással. A hozam 577,9 mg (90%). 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,31 (s, 3H), 3,54-3,60 (m, 2H), 4,03-4,15 (m, 4H), 4,44-4,50 (m, 4H), 5,98 (s, 2H), 7,64 (dd, 1H, J=10,6, 2,6 Hz), 7,75-7,81 (m, 3H), 7,98 (d, 2H, J=8,3

- 231 Hz), 8,63 (széles s, 1H), 10,57 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,813 min;

LRMS (m/z): 363 (M+H);

Analízis (C₂iH₁₉FN₄O-l,0CH₄O₃S0,25H₂O) C, Η, N.

233. példa (S)-8-Metil-l-[4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(233) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (221b) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő, a 171. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként acetonitrilt alkalmazunk. A hozam 50 mg (11%).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,20 (d, 3H, J=6,3 Hz), 1,68-1,87 (m, 4H), 2,43-2,57 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,81-3,93 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,46 (dd, 1H, J=13,2, 7,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J 4,2 Hz);

LRMS (m/z): 361 (M+H);

Analízis (C₂₂H₂₄N₄O-0,2H₂O) C, Η, N.

234. példa (S)-8-Metil-l-[4-(pirrol-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(234) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet melléktermékként izoláljuk a 223. példa szerinti vegyület előállítása során. A hozam 50 mg (3%). 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,18 (d, 3H, J=6,3 Hz), 3,78-3,90 (m, 1H), 4,27 (d, 2H, J=13,2 Hz), 4,44 (dd, 1H, J=13,2, 7,8 Hz), 5,22 (s, 2H), 6,06 (t, 1H, J=2,l Hz), 6,88 (t, 1H, J=2,1

- 232 Hz), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,79-7,92 (m, 4H), 8,29 (d, 1H, J=4,31 Hz);

HRMS C22H21N4O összegképletre:

számított: 357,1710 (M+H)⁺, talált: 357,1711.

235. példa (S)_l_(4-Klórfenil)-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(235) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet (S)-3-metil-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-onból és 4-klórbenzaldehidböl állítjuk elő a 221. példában ismertetett redukálással és ciklizálással. A hozam 35 mg (7%).

Olvadáspont: 244-246 °C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,20 (d, 3H, J=4,8 Hz), 3,77-3,93 (m, 1H), 4,29 (d, 1H, J=12,6 Hz), 4,45 (dd, 1H, J=13,0, 7,9 Hz), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,66 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,82-7,96 (m, 4H), 8,33 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 3,217 min;

LRMS (m/z): 312 (M+H);

Analízis (C^HnClNsO) C, Η, N.

236. példa (R)-l-(4-Klórfenil)-8-metil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (79. reakcióvázlat)

a) (R)-3-Metil-9-nitro-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e] [l,4]diazepin-5-on [(236a) képletű vegyület]

A fenti vegyület a 221. példában ismertetett (221c) képletű köztitermék enatiomerje, amelyet hasonló módon állítunk elő. A hozam 2,14 g (29%).

- 233 HPLC R_t = 3,379 min.

b) Cím szerinti vegyület [(236) képletű vegyület]

A fenti vegyület a 235. példa szerinti vegyület enantiomerje, amelyet (R)-3-metil-9-nitro-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[e] [ 1,4]diazepin-5-onból és 4-klórbenzaldehidböl állítunk elő a 235. példában ismertetett módon. A hozam 210 mg (37%).

LRMS (m/z): 312 (M+H);

Analízis (Ci₇H₁₄C1N₃O-0, 10CH₂Cl₂-0,05hexánok) C, H, Cl, N.

237. példa (R)-l-(4-Klórfenil)-8-hidroximetil-8,9-dihidro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulén-6-on (80. reakcióvázlat)

a) (R)-3-Benziloximetil-9-nitro-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on [(237a) képletű vegyület]

2,23 g (8,57 mmol) 2. példa szerinti (b’) köztitermék, 2,40 g (8,56 mmol) (R)-2-amino-l-benziloximetiletilkarbaminsav-(terc-butil)-észter és 2,5 ml (14,4 mmol) DIEA 50 ml DMA-val készült szuszpenzióját 80 °C-on egy éjszakán keresztül melegítjük. A nyers reakcióelegyet 500 ml 1,0 M NaH₂PO₄ oldathoz adjuk, és a vizes fázist háromszor 250 ml 1:1 arányú dietil-éter/hexánok eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A terméket ezután szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5% t-BuOMe/(CH₂Cl₂/hexánok = 1:1) eleggyel végezzük. 3,81 g (97%) 2-[(R)-3-benziloxi-2-(terc-butoxikarbonilamino)propilamino]-3-nitrobenzoesav-metil-észtert kapunk sárga olaj formájában (első köztitermék).

IR (KBr): 3314, 2977, 1715, 1694, 1606, 1531, 1505, 1366, 1348, 1260, 1165, 1120, 741 cm'¹;

- 234 ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,41 (s, 9H), 3,08-3,21 (m, 2H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,98 (széles s, 1H), 4,43-4,54 (m, 2H), 4,92 (széles d, 1H, J=8,6 Hz), 6,69 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,24-7,36 (m, 5H), 7,96-8,05 (m, 2H), 8,57 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 5,030 min;

HRMS C₂₃H₂₉N₃NaO₇ összegképletre:

számított: 482,1903 (M+H)⁺, talált: 482,1901;

Analízis (Ci₀HhN₃O₃) C, Η, N.

A fenti észterből a Boc védőcsoportot 75 ml 1:1 arányú TFA/CCI4 eleggyel szobahőmérsékleten 2 órán keresztül történő kezeléssel távolítjuk el. A reakcióelegyet ezután koncentráljuk, 250 ml foszfátpufferben (pH 7) szuszpendáljuk, és az amint négyszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. 3,25 g nyers amint kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában. [HRMS a Ci₈H₂2N₃O₅ összegképletre: számított: 360,1559 (M+H)⁺; talált: 360,1557]. Ezt a vegyületet 150 ml toluolban egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva ciklizáljuk végtermékké. Koncentrálás után 2,33 g (237a) képletű vegyületet kapunk vöröses-narancssárga, szilárd anyag formájában.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,48 (d, 2H, J=6,2 Hz), 3,60-3,75 (m, 3H), 4,46-4,56 (m, 2H), 6,76 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,20-7,36 (m, 5H), 8,21-8,34 (m, 3H), 8,79 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 4,441 min;

LRMS (m/z): 328 (M+H);

Analízis (Ci₇Hi₇N₃04-0,60H₂0) C, Η, N.

- 235 -

b) (R)-8-Benziloximetil-l-(4-klórfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (AG-14523) [(237b) képletű vegyűlet]

A fenti vegyületet (R)-3-benziloximetil-9-nitro-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l ,4]diazepin-5-onból és 4-klórbenzaldehidből állítjuk elő a 221. példában ismertetett redukálással és ciklizálással.

'H-NMR (CDC1₃) δ: 3,62 (d, 2H, J=5,6 Hz), 3,96-4,05 (m, 1H),

4,38 (d, 1H, J=12,5 Hz), 4,46-4,60 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J=4,3 Hz), 7,18-7,39 (m, 5), 7,42 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,99 (dd, 1H, J-8,0, 0,8 Hz), 8,13 (dd, 1H, J=7,7, 0,8 Hz);

HPLC R_t = 4,228 min;

HRMS C24H21CIN3O2 összegképletre:

számított: 418,1322 (M+H)⁺, talált: 418,1334;

Analízis (C24H20CIN3O2) C, Η, N.

c) Cím szerinti vegyűlet [(237) képletű vegyűlet]

0,21 g (0,50 mmol) (237b) képletű köztitermék 7,5 ml diklórmetánnal készült oldatához 0 °C-on 2,5 ml (2,5 mmol) 1,0 M koncentrációjú, diklórmetánnal készült bór-tribromid-dimetilszulfid komplex oldatot adunk fecskendő segítségével, cseppenként. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük, közben szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a reagensek feleslegét 10 ml 1,0 M LiOH, 15 ml dietil-éter és 2 ml MeOH hozzáadásával elbontjuk. 3 óra elteltével a reakcióelegyet 75 ml 1,0 M KH₂PO₄ oldatba öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves

- 236 fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A terméket szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2,5-5% MeOH/CH₂Cl₂ eleggyel végezzük. 70 mg (40%) törtfehér, szilárd anyagot kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,30-3,78 (m, 3H), 4,40-4,57 (m, 2H), 5,02 (széles s, 1H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 1,67 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,85-7,97 (m, 4H), 8,16 (széles d, 1H, J=3,9 Hz);

HPLC R_t = 2,822 min;

HRMS Ci₇Hi₅C1N3O₂ összegképletre: számított: 328,0853 (M+H)⁺, talált: 328,0825;

Analízis (Ci₇H₁₄C1N₃O₂-0, 15CH₂C1₂) C, Η, N.

d) (R)-8-Brómmetil-l-(4-klórfenil)-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [237c) képletű vegyület]

A fenti vegyületet melléktermékként izoláljuk a (237) képletű vegyület előállítása során. 80 mg (40%) törtfehér, szilárd anyagot kapunk.

'H-NMR (CDC1₃) δ: 3,38-3,57 (m, 2H), 4,06-4,17 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H, J=13,3, 1,2 Hz), 4,74 (dd, 1H, J=13,3, 6,7 Hz), 6,65 (széles s, 1H), 7,45 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,52-7,74 (m, 4H), 8,02 (dd, 1H, J=8,0, 1,1 Hz), 8,15 (dd, 1H, J=7,7, 1,1 Hz);

HPLC R_t = 3,506 min;

LRMS (m/z): 390 (M+H).

- 237 -

238. példa (R)-l-[4-(Dimetilaminometil)fenil]-8-hidroximetil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (81. reakcióvázlat)

a) (R)-3-Benziloximetil-l-[4-(hidroximetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (AG-14563) [(238a) képletű vegyület]

A fenti vegyületet (R)-3-benziloximetil-9-nitro-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][l ,4]diazepin-5-onból és 4-(hidroximetil)benzaldehidből állítjuk elő a 237. példában ismertetett redukálással és ciklizációval.

IR (KBr): 3293, 2925, 1654, 1602, 1482, 1115, 750 cm¹;

'H-NMR (CDC1₃) δ: 2,09 (széles s, IH), 3,56-3,66 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, IH), 4,37-4,60 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 6,51 (d, IH, J=4,4 Hz), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,42 (t, IH, J=7,9 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,00 (dd, IH, J=8,0, 1,0 Hz), 8,12 (dd, IH, J=7,7, 1,0 Hz);

HPLC R_t = 3,330 min;

HRMS C₂sH₂₄N₃O₃ összegképletre:

számított: 414,1818 (M+H)⁺, talált: 414,1822.

b) (R)-3-Benziloximetil-l-[4-(klórmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(238b) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (238a) képletű benzil-alkoholból és tionil-kloridból állítjuk elő a 171. példában leírt módon. 'H-NMR (CDC1₃) δ: 3,60-3,68 (m, 2H), 3,97-4,06 (m, IH), 4,38-4,60 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,52 (d, IH,

- 238 J=4,4 Hz), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 8,13 (dd, 1H, J=8,7, 1,0 Hz);

HPLC R_t = 3,953 min;

HRMS C25H22CIN3O2 összegképletre:

számított: 432,1473 (M+H)⁺, talált: 432,1457;

Analízis (C2₅H22C1N302-0,50H₂0) C, Η, N.

c) (R)-l-[4-(Klórmetil)fenil]-8-hidroximetil-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(238c) képletű vegyület]

1,35 g (3,12 mmol) (238b) képletű köztitermék 75 ml diklórmetánnal készült oldatához 0 °C-on 2,75 g (15,3 mmol) szilárd bór—triklorid-dimetilszulfid komplexet adunk egyszerre. A reakcióeiegyet egy éjszakán keresztül keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakciót 400 ml foszfát puffer (pH 7) és 200 ml dietil-éter hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük, majd a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 680 mg (64%) törtfehér, szilárd anyagot kapunk.

HPLC R_t = 2,904 min.

LRMS (m/z): 342 (M+H).

d) Cím szerinti vegyület [(238) képletű vegyület]

A fenti vegyületet a (238c) képletű köztitermékből és dimetil-aminból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy acetonitrilt alkalmazunk oldószerként. A hozam

- 239 85,1 mg (33%).

'H-NMR (CDC1₃) δ: 2,30 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,86-3,95 (m, 2H), 3,97-4,08 (m, 1H), 4,48-4,62 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 8,07 (dd, 1H, J=7,7, 1,0 Hz), 8,60 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,254 min;

HRMS C20H23N4O2 összegképletre:

számított: 351,1821 (M+H)⁺, talált: 351,1821;

239. példa (R)-8-Hidroximetil-l-{4-[(N-metil-N-fenetilamino)metil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(239) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (238c) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 238. példában leírtak szerint. A hozam 15,0 mg (15%).

'H-NMR (CDCI3) δ: 2,33 (s, 3H), 2,66-2,90 (m, 4H), 3,60 (széles s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,84-4,07 (m, 3H), 4,49-4,61 (m, 2H), 7,16-7,33 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,46 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 8,08 (dd, 1H, J=7,7, 1,0 Hz), 8,52 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,917 min;

HRMS C27H29N4O2 összegképletre:

számított: 441,2285 (M+H)⁺, talált: 441,2286.

- 240 -

240. példa (R)-8-Hidroximetil-l-[4-(metilaminometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(240) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (238c) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 238. példában leírtak szerint. A hozam 31,5 mg (32%).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,33 (s, 3H), 3,32-3,77 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,45-4,56 (m, 2H), 5,05 (széles s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,86-7,95 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J=3,5 Hz);

HPLC R_t = 2,119 min;

LRMS (m/z): 328 (M+H);

Analízis (C₁₉H₂oN40₂-0,30CH₂Cl₂) C, Η, N.

241. példa (R)-8-Hidroximetil-l-[4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(241) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (238c) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 238. példában leírtak szerint. A hozam 78 mg (72%).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,73 (s, 4H), 2,50 (s, 4H), 3,30-3,78 (m, 5H), 4,42-4,58 (m, 2H), 5,04 (széles s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,89 (d, 2H, J=7,8 Hz), 8,15 (széles s, 1H);

HPLC R_t = 2,375 min;

LRMS (m/z): 377 (M+H);

Analízis (C₂₂H₂₄N₄0₂-0,20H₂0) C, Η, N.

- 241 -

242, példa

[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azuIén-1-il)fenil]acetonitril [(242) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből, kálium—cianidból és katalitikus mennyiségű kálium-jodidból állítjuk elő a 171. példában leírtak szerint. A hozam 78 mg (72%).

IR (KBr): 3197, 3071, 2932, 2253, 1661, 1600, 1485, 1460, 1390, 1310, 1218, 1088, 824, 760 cm’¹;

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,48-3,58 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,43-

-4,52 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,2

Hz), 7,86-7,95 (m, 4H), 8,43 (t, 1H, J=5,6 Hz);

HPLC R_t = 2,689 min;

HRMS Ci₈H]₅N4O összegképletre:

számított: 303,1240 (M+H)⁺, talált: 303,1248;

Analízis (Ci₈H₁₄N₄0 0,50H₂0) C, Η, N.

243. példa l-[4-(2,5-Dimetil-2,5-dihidropirrol-l-ilmetíl)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(243) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (171a) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő, a 171. példában ismertetett eljárással. A hozam 80 mg (17%).

’H-NMR (DMSO-d₆ cisz- és transz-izomer racém elegye) δ: 1,01 (d, 6H, J=6,2 Hz), 3,50-4,03 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 5,62-5,77 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,77-7,93 (m, 4H), 8,42 (t, 1H, J=5,7 Hz);

- 242 HPLC R_t — 2,611 min;

LRMS (m/z): 373 (M+H);

Analízis (C₂₃H₂₄N₄O-0,10H₂O) C, Η, N.

244, példa l-[4-(2,5-Dimetilpirrol-l-ilmetil)feniI]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(244) képletű vegyület]

A fenti vegyületet melléktermékként kapjuk a 243, példa szerinti vegyület előállítása során. A hozam 15 mg (3%).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,11 (s, 6H), 3,47-3,58 (m, 2H), 4,39-

-4,48 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,06 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,78-7,93 (m, 4H), 8,41 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HPLC R_t = 3,613 min;

HRMS C₂₃H₂3N₄O összegképletre:

számított: 371,1866 (M+H)⁺, talált: 371,1863.

245. példa l-{4-[l-(Dimetilamino)etil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (82. reakcióvázlat)

a) l-[4-(l-Hidroxietil)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (AG-14657) [(245a) képletű vegyület]

A fenti vegyületet a 2. példa szerinti (g) köztitermék diaminból és 4-(l-hidroxietil)benzaldehidből - amelyet metilmagnézium-bromidból és tereftálaldehid-mono-dietil-acetálból állítunk Hulin és munkatársai módszere szerint [J. Med. Chem. 35 1853 (1992)] - állítjuk elő a 19. példában leírtak szerint. A

- 243 hozam 1,60 g (42%).

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,86 (d, 3H, J=6,7 Hz), 3,48-3,60 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 4,78-4,89 (m, 1H), 5,30 (d, 1H, J-4,3 Hz), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J=5,7 Hz);

LRMS (m/z): 308 (M+H);

Analízis (C₁₈H₁₇N₃O₂) C, Η, N.

b) l-[4-(l-KlóretiI)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzojcd|azuIén-6-on [(245b) képletű vegyületj

A fenti vegyületet a (245a) képletű köztitermékből és tionil-kloridból állítjuk elő a 171. példában ismertetett eljárással. A hozam 0,85 g (70%).

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,38 (d, 3H, J=6,5 Hz), 3,48-3,60 (m, 2H), 4,42-4,525 (m, 2H), 5,47 (q, 1H, J=6,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,97 (m, 4H), 8,46 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HPLC R_t = 3,280 min;

Analízis (Ci₈Hi₆C1N₃O) C, Η, N.

c) Cím szerinti vegyület [(245) képletű vegyület]

A fenti vegyületet a (245b) képletű köztitermékből és dimetil-aminból állítjuk elő a 171. példában ismertetett eljárással, azzal az eltéréssel, hogy az elegyet 80 °C-on melegítjük. A hozam 69 mg (77%).

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,32 (d, 3H, J=6,7 Hz), 2,15 (s, 6H), 3,34-3,44 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,42 (t, 1H, J=5,7 Hz);

- 244 HPLC R_t — 2,461 min;

LRMS (m/z): 335 (M+H);

Analízis (C20H22N4O) C, Η, N.

246. példa l-{4-[l-(Pirrolidin-l-il)etil]fenil}-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(246) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (245b) képletű köztitermékből és a megfelelő aminból állítjuk elő a 245. példában ismertetett módon. A hozam 118 mg (66/).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,35 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,63-1,75 (m, 4H), 2,28-2,55 (m, 4H), 3,23-3,38 (m, 3H), 3,47-3,60 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,42 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HPLC R_t - 2,683 min;

LRMS (m/z): 361 (M+H);

Analízis (C22H24N4O) C, Η, N.

247. példa l-{4-[2-Fenil-l-(pirrolidin-l-il)etil]fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (83. reakcióvázlat)

a) l-[4-(l-Hidroxi-2-fenil-etil)-fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(247a) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerinti (g) köztitermék diaminból és 4-(l-hidroxi-2-feniletil)benzaldehidből [Hulin és munkatársai, J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)] állítjuk elő a 19. példában leírtak szerint. A hozam 9,30 g (96%).

- 245 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,95 (d, 2H, J=6,5 Hz), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,40-4,52 (m, 2H), 4,88 (t, 1H, J-6,5 Hz), 5,43 (széles s, 1H), 7,13-7,30 (m, 5H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,86-7,94 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HPLC R_t = 3,263 min;

LRMS (m/z): 384 (M+H);

Analízis (C₂₄H₂₁N₃0₂-0,50H₂0) C, Η, N.

b) l-[4-(l-Klór-2-feniletil)fenil]-8,9-dihídro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on [(247b) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a (247a) képletű köztitermékből és tionil-kloridból állítjuk elő a 171. példában ismertetett eljárással. A hozam 3,53 g (75%).

HPLC R_t = 3,871 min.

LRMS (m/z): 402 (M+H).

c) l-[4-((E)-Sztiril)fenil]-8,9-dihidro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-6-on (AG-14660) [(247c) képletű vegyület]

A fenti vegyületet melléktermékként kapjuk a (247b) képletű vegyület előállítása során.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,50-3,60 (m, 2H), 4,46-4,57 (m, 2H), 7,28-7,47 (m, 6H), 7,63-7,95 (m, 8H), 8,45 (t, 1H, J=5,7 Hz);

HPLC R_t = 3,929 min;

LRMS (m/z): 366 (M+H);

Analízis (C₂₄H]₉N30-0,10H₂0) C, Η, N.

- 246 -

d) Cím szerinti vegyűlet [(247) képletű vegyűlet]

A cím szerinti vegyületet a (247b) képletű köztitermékből és pirrolidinből állítjuk elő a 245. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként kloroformot alkalmazunk. A hozam 40 mg (11%).

H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,63-1,76 (m, 4H), 2,34-2,68 (m, 4H), 2,92 (dd, 1H, J=12,9, 10,0 Hz), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,48-3,62 (m, 3H), 4,35-4,46 (m, 2H), 6,93-7,39 (m, 8H), 7,66-7,90 (m, 4H), 8,41 (t, 21H, J=5,7 Hz);

HPLC R_t = 3,120 min;

LRMS (m/z): 437 (M+H);

Analízis (C₂₈H₂₈N₄O) C, Η, N.

PARP enzim gátlásának vizsgálata

A vegyületek PARP enzim gátló aktivitását Simonin és munkatársai [J. Bioi. Chem. 268, 8529-8535 (1993)] és Marsischky és munkatársai [J. Bioi. Chem. 270, 3247-3254 (1995)] módszere szerint vizsgáljuk, kis módosításokkal, az alábbiak szerint. Az 50 μΐ mintát - amely 20 nM tisztított PARP-proteint, 10 pg/ml DNAse I-aktiválta borjú csecsemőmirigy DNS-t (Sigma), 50 μΜ NAD⁺-t, 0,5 μCi [³²P]-NAD⁺-t, 2% DMSO-t és különféle koncentrációban a teszt vegyületet tartalmazza a vizsgálati pufferben [összetétele: 50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 1 mM trisz(karboxietil)foszfin-HCl] 25 C-on 5 percen keresztül inkubáljuk. A fenti körülmények között a reakció sebessége egyenesen arányos az idővel egészen a 10. percig. A reakciót azonos térfogatú jéghideg 40%-os triklórecetsav hozzáadásával állítjuk le, majd jégen 15 percen

- 247 keresztül inkubáljuk a mintát. A mintát ezután Bio-Dot mikroszürö berendezésbe (BioRad) visszük át, Whatman GF/C üvegszálas szűrőpapíron átszűrjük, háromszor 150 μΐ mosópufferrel (5% triklórecetsav, 1% szervetlen pirofoszfát) mossuk, és szárítjuk. A savban oldhatatlan anyagba beépült [³²P]-ADP-ribóz mennyiségét Phosphorlmager (Molecular Dynamics) és ImageQuant szoftver alkalmazásával határozzuk meg. Az inhibíciós állandókat (Kj) nem-lineáris regresszió analízissel számítjuk ki a kompetitív gátlás reakciósebességi egyenletének alkalmazásával [Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., New York 100-125 (1975)]. Az erősen kötődő inhibitorok esetében 5 nM enzimet alkalmazunk, és a reakcióelegyet 25 °C-on 25 percen keresztül inkubáljuk. Az erősen kötődő inhibitorok Kj értékeit Sculley és munkatársai egyenletének alkalmazásával számítjuk ki [Biochim. Biophys. Acta 874, 44-53 (1986)].

Citotoxicitás potencírozásának vizsgálata

A kísérleti eljárás megkezdése előtt 16-24 órával az A549 sejteket (ATCC, Rockville, MD) 96-rezervoáros sejttenyésztő lemezekre (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) oltjuk le. A sejteket ezután a tesztvegyülettel (vagy a tesztvegyületek kombinációjával, a megadott módon) kezeljük, minden esetben 0,4 μΜ koncentrációban, vagy 3 napon vagy 5 napon keresztül. A kezelés végén a relatív sejtszámot vagy MTT vizsgálattal vagy SRB vizsgálattal határozzuk meg. Az MTT vizsgálathoz 0,2 pg/μΐ MTT-t [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólium-bromid] (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)

- 248 adunk a lemez minden egyes rezervoárjába, és a lemezt sejttenyésztő inkubátorban 4 órán keresztül inkubáljuk. Az egyes rezervoárokban metabolizált MTT-t 150 μΐ DMSO-ban (Sigma Chemical Co.) szolubilizáljuk rázás közben, és mennyiségét Wallac 1420 Victor lemezleolvasóval (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) határozzuk meg 540 nm-en. Az SRB vizsgálathoz a sejteket 10%-os triklórecetsavval (Sigma Chemical Co.) fixáljuk 4 °C-on, 1 órán keresztül. Alapos mosás után a fixált sejteket 30 percen keresztül festjük 0,4% szulforodamin B-t (SRB, Sigma Chemical Co.) tartalmazó 1%-os ecetsavval (Sigma Chemical Co.). A kötetlen SRB-t 1%-os ecetsavval kimossuk. Ezután a tenyészeteket levegőn szárítjuk, és a kötött festéket 10 mM nem-pufferolt Tris bázissal (Sigma Chemical Co.) rázatás közben szolubilizáljuk. A megkötött festék mennyiségét fotometriásan mérjük Wallac Victor lemezleolvasó segítségével 515 nm-en. A vegyülettel kezelt tenyészetben kapott optikai sűrűségnek a látszat-kezeit tenyészet OD értékéhez viszonyított arányát százalékban fejezzük ki, és ezt alkalmazzuk a vegyület citotoxicitásának mértékeként. ICso-nek azt a vegyületkoncentrációt nevezzük, amely 50%-os citotoxicitást okoz. A topotecán vagy a temozolomid tesztvegyület által potencírozott citotoxitásának meghatározására egy dimenzió nélküli PF₅₀ paramétert alkalmazunk, amelyet úgy határozunk meg, mint a topotecán vagy temozolomid IC50 értékének a topotecán vagy temozolomid tesztvegyülettel alkotott kombinációjának IC50 értékéhez viszonyított arányát. A találmány szerinti vegyületekre a PF₅₀ értékeket a topotecánnal együtt történő vizsgálattal határoztuk meg.

- 249 A találmány szerinti vegyületek egyes képviselőire meghatározott inhibíciós állandókat (Kj értékeket) és citotoxicitás potencírozási paramétereket (PF₅₀ értékeket) az 1. táblázatban közöljük.

1. táblázat

PARP enzim gátlása és a citotoxicitás potencírozása

Vegyület/példa számi	Inhibíciós állandó Kj (nM)	Citotoxicitás 1 potencírozása I pf₅₀ J
__________L_________	4,1.6,2	__________L5__________1
2.	8,0, 6,0	______________1,6______________1
_______y_______	10,9, 12	1,4____________
4.	6,5	1,5 1
5	7,7	1,3 1
6.	4,3	2 1
7.	5_rl	^1,4 1
8.	6,2	^1,9
9.	49	Μ 1
10.	11,2	1,7 1
11.	5,6	^2,1

- 250 az 1. táblázat folytatása

1 Vegyület/példa szám	iá Inhibíciós állandt Ki (nM)	1 Ci tot o xicitás I potencírozása J PF₅o
¹²	21, 17	I ^1,3 i
¹³	10,1	1 1
14.	5,7.7,6	1 ^1,8 1
15.	12,1	ND 1
1 16.	7_t2	1 ND 1
1 ¹⁷	4,8.5,3	1 ^1/7
18.	3,4	²
1 19.	13	ND 1
1 20	11,9	ND 1
²¹	13,7. 13,0	ND 1
I 22.	13, 14. 15	1 1
1 23-	17,3	1 ^ND 1
1 ²⁴	29	ND
1 ²⁵‘	176
26.	102
1 27.	>5000	ND
1 28	10	ND 1
29.	24	ND
1 30.	ND	ND J
1 ³¹	ND	ND

- 251 az 1. táblázat folytatása

jVegyület/példa szám	^a Inhibíciós állandó Kj (nM)	Citotóxicitás potencírozása PF₅₀
31a	22	ND
32	6_f3	l_f8 \|
32a	8,8	ND
33.	14_t3	ND 1
1_______________34._____________	11	1,8 \|
__________35_________	8_r2	ND
___________36_________	_ ²⁷	ND J
_______________37.______________	____ 11
______________38.____________	_ ⁴³	__ ND
______________39._____________	7,5	1 1
1______________40,_____________	___ 68	ND 1
_____________41.____________	54, oO	ND J
____________42-___________	103, 105, 107	ND J
1 43.	317, 290	ND
1_______________44.______________	900	ND 1
1 ⁴⁵	167, 185	ND
\| 46.	9,9,8	1,3
1____________47a___________	121	ND 1
1 47b	809	ND I
1 48.	79	ND 1
\| 49.	122	ND 1
_____________50.__________	22
1 ⁵¹	__ 41	ND J
1 ⁵²	79	ND
_____________53·___________	1800	ND
1 54.	_______600	_____ND

- 252 az 1. táblázat folytatása

jVegyüIet/példa szám	a Inhibíciós állandó Ki (nM)	Citotöxicitás potencírozása PF₅₀ !
__55___	¹⁰	ND \|
1_______________56-	32	ND ]
1_______________57.____________	ND .	ND J
1____________5a________	5,8	2,0
1_____________58a__________	4,2	ND J
\|______________ 59·	4,2	1,8 \|
I____________ 60·	6,2	ND______
61.	6,2	ND \|
1________________62.	6,1	ND
1 63.	13	ND \|
1 64	6,2	ND \|
65	11	ND \|
1 66	8,9	ND J
J 67-	9,3	ND________1
1 68	5,8	ND I
1 69	ND	ND \|
\| 70	4,4	ND
1 ⁷¹	13	ND \|
72.	3,5	ND \|
1 73.	10	ND \|
1 ⁷⁴	33	ND 1
1 75.	1,9	1,8 1
1 76	5,1	1,6___________
1 77	6,9	V
1 78.	5,2	ND \|
79.	11	ND
80	9	ND J
81	ND	ND 1

- 253 az 1. táblázat folytatása

\|Vegyölet/példa száma	Inhibíciós állandó Ki (nM)	Citotoxicitás potencírozása PF₅₀ 1
1______________82._____________	6,2,6,6 J	1,9
J 83-	3,5,4 J	ND J
J_____________84-___________	6.5,7,1	ND J
1___________ 85._______________[	12, 13 J	ND J
1_____________86,____________[	^9,1	1.6
1____________87._____________[	_______ 6,7,7 1	ND J
J__88.____________[	12, 13 1	ND
J_________ 89-_____________[	ND J	ND \|
1 90- 1	⁶ 1	M____
1 91. 1	54 \|	ND J
1_____________92-____________\|_	200 J	ND J
1 ⁹³· 1	306 1	ND
___________93a___________1	ND 1	ND J
1 ⁹⁴ 1	4,3	ND j
1 ⁹⁵· 1	6,2 J	ND j
1 96. 1	¹⁰ 1	ND j
1 ⁹⁷ 1	1.6 J	ND \|
97a \|	ND J	ND j
98. J	3,3	2,¹ 1
99. J	^1,7	2,0___________
100- \|	2,7	ND J
101. I	2,3	2,1 J
102. 1	5,6 1	ND J
103. 1	6,2 1	ND \|
104 J	^4,5 1	ND
105 J	6,2	ND
106 J	8,0 J	ND \|
107. 1	25 1	ND

- 254 az 1. táblázat folytatása

Vegyület/példa száma Inhibíciós állandó	Citotoxicitás potencírozása pf₅₀
	Kj (nM)
108.	6.0	ND \|
109.	5_f5	ND 1
110.	1 18 -	ND J
111.	1 5,1	ND J
112.	1 18	ND J
113-	1 ²⁴	ND J
114.	9.9	ND J
115-	116	ND J
116-	5,2	ND J
117-	9^	ND J
118.	4,4	ND J
___________119._________	3,2.4.2	__________2j2__________
120.	1 7,3	ND 1
121-	4,0	ND J
122.	1 7,0	ND J
123.	9.0	ND J
124.	1 8,0	ND \|
125·	11	ND J
126-	4,1	A⁷_______
127-	3.5, 3,6	ND \|
128.	4,0. 5.4	1,8__1
129-	5,0	1.9
130.	4.4, 5,6	___M___
131.	22	ND \|
132.	6.8	²,⁴
133-	6.9	ND \|
134.	2,8	2,5
135-	3,8	____ND

- 255 az 1. táblázat folytatása

Vegyület/pelda száma	Inhibíciós állandó Ki (nM)	Citotbxicitás I potencírozása 1 PF50
136-	96	ND J
137.	5,4	2,2
138·	11	ND J
139.	12	ND J
140-	6,8	ND J
141.	5,5	2,3 J
142.	3,8	2,2
143.	22	ND J
144.	7,4	ND J
145.	20	ND J
146-	35	ND 1
147-	4,0	ND 1
148	2,8	2,5
149.	4,2	2,6
150-	5,0	ND J
151-	6,9	ND J
152·	3,2	ND J
153-	219	ND \|
154.	ND	ND I
155.	87	ND J
156-	57	ND J
157-	540	ND J
158.	9,1	ND 1
159-	ND	ND J
160.	249	ND J
161.	116	ND 1
162.	ND	ND 1
163-	692	________ND________J

- 256 az 1. táblázat folytatása

- - -	-
Vegyület/példa száma	Inhíbíciós áliand	5 Citotoxicitás
		Ki (nM)	potencírozása
			pf₅₀
__________164.	606	ND j
__________165-__________	______ 39	ND
__________166-	_____ 380 .	ND 1
____________167-	___ 337	ND
\| ___________168-		—³⁸	ND I
___________169.		ND	ND 1
__170,_________		__3,1	L9 \|
__171.		__4,5	2,5 \|
_________171a__		__ ND	ND I
___________172.		4,6	ND 1
_________172d		_ ND	ND I
____________173,		_____ 6,3 I	ND I
174-		6,2	ND I
___________175-_________		6,6	ND I
___________176.__________		___ 9,0	ND I
___________177-__________		4,1	2,5___________
__________ 178-__________		12	ND I
___________179.		___ 5,6	ND I
__180.		_____ 7,4	ND
__181-___________		3,9	ND I
____________182-___________	___4,7	ND I
183.	_______ 8,0	ND 1
___________184.	6,0	2,2 I
__185.___________		ND I
186-___________	5,5	2,2 I
187.	7,0	ND 1
____________188-	___4,8	ND 1
189.	__5,1__	ND 1

- 257 az 1. táblázat folytatása

1 Vegyület/példa számai Inhibíciós állandó 1 Kj (nM)	Citotöxicitás potencírozása pf₅₀
J____________190.	\| 8,1	ND
___________191-	1 4,3	ND 1
1____________192-_________	Γ 4,5 .	ND 1
1 193-_________	Γ ¹¹	ND J
1____________194-_________	1 6,2	ND I
1_____________195.__________	Γ 4,7,5,9	ND J
__________196.________	1 3,9	ND J
1_____________197.___________	1 2,8,5,2	2,5_____________1
I____________198,__________	_L 2^9	ND I
1_____________199,	1 6,8	ND
1___________200-__________	_____ 6,0	ND I
1____________201.__________	___ 5,8	ND I
__________202.________	3.2	ND 1
__________203-_________	4.6	1 2,0______________
1____________204-___________		ND 1
\| 205	v	ND 1
1___________206-	M	ND I
\| 207.	_ 4,2	2,4 1
I____________208-	ND	ND I
I____________209- _________	ND	ND \|
\| 210.	5,0	2,3 I
\| 211.	__4,5	2,3 1
\| 212	6,8	2,0 I
1____________213·	__7,4	ND J
\| 214.	8,3	ND 1
\| 215.	______ 11	ND 1
1 216-	27	ND 1
^! 217.	26	____ND Ί

- 258 az 1. táblázat folytatása

Compound /Example No.	Inhibíc Vegyüle Kj	t/példa számaitás potencírozása PF₅₀
218	17	ND
219-	11	ND 1
220.	4,0	ND 1
221.	5,0	ND J
221a	10_t0	ND 1
221b	ND	ND J
222.	2,0.2,3, 3,5	ND 1
223.	8,5	2,1 1
224.	ND	ND J
225.	ND	ND J
226.	ND	ND
227.	2,2	ND J
228.	4,6	ND J
229.	5,3,6,8	ND 1
229a	ND	ND 1
230-	5,3	ND J
231.	6,9	ND J
232.	ND	ND J
233.	8,0	2,2 J
234-	8,7	ND 1
235.	5,4	ND J
236.	113	ND J
237.	5,0, 6,0	ND 1
237b	30	ND J
237c	ND	ND 1
238.	7,3	ND 1
238a	30,7	ND 1

- 259 az 1. táblázat folytatása

iVegyület/példa száma	Inhibíciós állandó Ki (nM)	Citotoxicitás potencírozása PFso \|
_________238b________	___ ND	ND \|
I___________238c	ND	ND J
____________239.___________	7,8	ND J
1____________240.___________	4,2,4,5	ND J
____________241.___________	6,8	ND \|
___________242.__________	3,4	ND
J____________243.____________	___ 8,9	2,0
1 244.	14,0	ND
1 245.	5,8	2,1 1
1 245a	____ 5,2,5,3	ND 1
1 245b	ND	ND J
1 246.	___ 3,3	2,3____________
1 247-	5,4	ND
1 247a	10,0	ND I
1 247b	ND	ND
J 247c	16,0	ND J

Lábjegyzet: ND = nincs meghatározva

Noha a találmányt a fentiekben példaszerű és előnyös kiviteli alakokkal és példákkal ismertettük, szakember számára nyilvánvaló, hogy különféle változtatások és módosítások rutin kísérletezéssel végrehajthatók anélkül, hogy a találmány szellemétől eltérnénk. Ezért a találmányt nem kívánjuk a fenti részletes leírással korlátozni, hanem az oltalmi kört az alábbi igénypontokkal, valamint ezek ekvivalenseivel definiáljuk.

Claims

1. (I) általános képletű vegyület - a képletben

X jelentése O vagy S;

Y jelentése N vagy CR³, ahol

R³ jelentése H;

halogénatom; cianocsoport;

adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy

-C(W)-R ⁰ általános képletű csoport, ahol W jelentése O vagy S és R²⁰ jelentése H; OH; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy —NR²⁷R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁷ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül H, OH, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

-CR²⁹=N-R³⁰ általános képletű csoport, ahol R jelentése H vagy adott esetben szubsztituált amino-, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -Ο-alkil-, -Ο-aril-, -S-alkil vagy -S-aril csoport és R jelentése H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR^3,R³² általános képletű csoport, ahol R³¹ és R³² jelentése egymástól függetlenül H, OH vagy adott esetben szubsztituált alkil-.

- 261 alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R¹ jelentése cianocsoport;

szubsztituált alkil- vagy adott esetben szubsztituált alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, arilvagy heteroarilcsoport;

- C(O)R¹² általános képletű csoport, ahol R¹²jelentese H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -OR¹⁹ vagy -NR²¹R²² általános képletű csoport, ahol R¹⁹, R²¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

- OR általános képletű csoport, ahol R¹³ jelentése H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

- S(O)_nR általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2 és R¹⁶ jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -NR²³R²⁴ általános képletű csoport, ahol R²³ és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy

- NR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, ahol R¹⁷ és R jelentése egymástól függetlenül H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterociklo-

- 262 alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; -C(O)R²»' általános képletű csoport, ahol R- jelentése H, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkilari!-, heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy NR R altalános képletű csoport, ahol R²⁷ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -S(O)₂NR^2!R²⁶ általános képletű csoport, ahol R²⁵ és R“ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkiml-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R jelentése H vagy alkilcsoport;

R⁴ jelentése H, halogénatom vagy alkilcsoport;

R , R , R⁷ es R⁸jelentése egymástól függetlenül H;

adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinti-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy

-C(O)R⁵⁰ általános képletű csoport, ahol R⁵⁰jelentese H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinti-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -OR⁵' vagy -NR⁵²R⁵³ általános képletű csoport, ahol R⁵', R⁵² és R⁵³ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

ahol ha Y jelentése CR³, akkor R¹, R², _R\ _R\ _Rs, _Rs _Rr _{és r8}egyidejű H jelentése kizárt - 263 vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív méta bolitja vagy szolvátja.

2. (I) általános képletű vegyület - a képletben

X jelentése O vagy S;

Y jelentése N vagy CR³, ahol

R³jelentése H;

halogénatom;

cianocsoport;

C(W)-R általános képletű csoport, ahol W jelentése O vagy S és R²⁰ jelentése H; OH; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR²⁷R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁷ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül H, OH, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

₂₉ -CR²⁹=N-R³⁰ általános képletű csoport, ahol

R²⁹ jelentése H vagy adott esetben szubsztituált amino-, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil- arilheteroaril-, -O-alkil-, -Ο-aril-, -S-alkil vagy -S-aril csoport es R jelentése H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR^3,R³² általános képletű csoport, ahol R³¹ és R³² jelentése egymástól függetlenül H, OH vagy adott esetben szubsztituált alkil

- 264 alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R¹ jelentése szubsztituálatlan, mono- vagy diszubsztituált arilvagy heteroarilcsoport;

R jelentése H vagy alkilcsoport;

R⁴ jelentése H, halogénatom vagy alkilcsoport;

R , R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül

H;

-C(O)R⁵⁰ általános képletű csoport, ahol R⁵⁰jelentese H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -OR⁵¹ vagy -NR⁵²R⁵³ általános képletű csoport, ahol R⁵¹, R⁵² és R⁵³ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

ahol ha Y jelentése CR³, akkor R¹, R², R³, r\ r5 r^ _r7 _{és r8}egyidejű H jelentése kizárt vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁴ jelentése H vagy halogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁵, R⁶, R⁷ és R jelentese hidrogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

- 265 -

5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése oxigénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

6. (Illa) általános képletű vegyület - a képletben

Y jelentése N vagy CR³, ahol

R³ jelentése H;

halogénatom; cianocsoport;

-C(W)-R²⁰ általános képletű csoport, ahol W jelentése O vagy S és R²⁰ jelentése H; OH; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy — NR²⁷R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁷ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül H, OH, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

-CR²⁹=N-R³⁰ általános képletű csoport, ahol R jelentése H vagy adott esetben szubsztituált amino-, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil-, -Ο-aril-, -S-alkil vagy -S-aril csoport és R³⁰ jelentése H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR³¹R³² általános képletű csoport, ahol R³¹ és R³² jelentése egymástól függetlenül H, OH vagy adott esetben szubsztituált alkil-,

- 266 alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R¹¹ jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport és aminocsoport, és szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált alkil-, aril-, heteroaril-, alkoxi-, ariloxivagy heteroariloxicsoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva,

R¹⁴ jelentése H vagy halogénatom, és

R¹⁵ jelentése H, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹¹ jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, gyógyászatilag elfogadható so, prodrog, aktív metabolit vagy szolvát, amelynek PARP-gátló aktivitása Kj < 10 pmol/l értéknek felel meg PARP enzim gátlási vizsgálatban.

9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, gyógyászatilag elfogadható so, prodrog, aktív metabolit vagy szolvát, amelynek citotoxicitást potencírozó aktivitása PF₅₀ >1 értéknek felel meg citotoxicitás potencírozási vizsgálatban.

- 267 -

10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (2), (6), (14), (18), (32), (34), (37), (58), (59), (60), (71), (72), (75), (76), (82), (83), (84) és (8) képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

11. (II) általános képletű vegyület - a képletben

Z jelentése O vagy S;

X jelentése O vagy S;

R² jelentése H vagy alkilcsoport;

R⁴ jelentése H, halogénatom vagy alkilcsoport;

R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül

H;

-C(O)R⁵⁰ általános képletű csoport, ahol R⁵⁰jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -OR⁵¹ vagy -NR⁵²R⁵³ általános képletű csoport, ahol R⁵¹, R⁵² és R⁵³ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és

R⁹ jelentése H vagy alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R⁹jelentése H-tól eltérő, ha R⁵ vagy R⁶ jelentése alkilcsoport vagy gyógyászatiig elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

- 268 -

12. A 11. igénypont szerinti vegyület, amelyben R² és R⁹jelentése egymástól függetlenül H vagy metilcsoport, R⁴ jelentése H vagy halogénatom, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése H és X jelentése oxigénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

13. Gyógyászati készítmény, amely

a) egy (I) általános képletű PARP-gátló vegyület - a képletben

X jelentése O vagy S;

Y jelentése N vagy CR³, ahol

R³ jelentése H;

halogénatom; cianocsoport;

-C(W)-R²⁰ általános képletű csoport, ahol W jelentése O vagy S és R²⁰ jelentése H; OH; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy —NR²⁷R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁷ és R jelentése egymástól függetlenül H, OH, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

-CR²⁹=N-R³⁰ általános képletű csoport, ahol R²⁹ jelentése H vagy adott esetben szubsztituált amino-, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil-, -Ο-aril-, -S-alkil vagy -S-aril csoport

- 269 és R³⁰ jelentése H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR³¹R³² általános képletű csoport, ahol R³¹ és R³² jelentése egymástól függetlenül H, OH vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R¹ jelentése cianocsoport;

s zubsztituált alkil- vagy adott esetben szubsztituált alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, arilvagy heteroarilcsoport;

- C(O)R¹² általános képletű csoport, ahol R¹²jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -OR¹⁹ vagy -NR²¹R²² általános képletű csoport, ahol R¹⁹, R²¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

- OR¹³ általános képletű csoport, ahol R¹³ jelentése H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

- S(O)_nR¹⁶ általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2 és R¹⁶ jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -NR²³R²⁴ általános képletű csoport, ahol R²³ és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-,

- 270 cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy

17 18

-NR R általános képletű csoport, ahol R¹⁷ és R jelentése egymástól függetlenül H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; -C(O)R²⁰’ általános képletű csoport, ahol R²⁰¹ jelentése H, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR²⁷R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁷ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -S(O)₂NR²⁵R²⁶ általános képletű csoport, ahol R²⁵ és R²⁶ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R jelentése H vagy alkilcsoport;

R⁴ jelentése H, halogénatom vagy alkilcsoport;

R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül

H;

-C(O)R⁵⁰ általános képletű csoport, ahol R⁵⁰jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -OR⁵¹ vagy -NR⁵²R⁵³ általános képletű cső

- 271 port, ahol R⁵¹, R⁵² és R⁵³ jelentése egymástól függetlenül Η vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

ahol ha Y jelentése CR³, akkor R¹, R², R³, R⁴, r\ r⁶, r⁷ _{és R}s egyidejű H jelentése kizárt vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja hatékony mennyiségét, és

b) egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz a fenti PARP-gátló vegyület számára.

14. Eljárás egy enzim PARP aktivitásának gátlására, azzal jellemezve, hogy az enzimet az 1. igénypont szerinti vegyület, gyógyászatilag elfogadható só, prodrog, aktív metabolit vagy szolvát hatékony mennyiségével érintkeztetjük.

15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enzim a poli(ADP-ribóz) polimeráz vagy tankiráz.

16. Eljárás PARP enzim aktivitás gátlására emlős szövetben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület, gyógyászatilag elfogadható só, prodrog, aktív metabolit vagy szolvát terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk.

17. Eljárás egy enzim PARP aktivitásának gátlására, azzal jellemezve, hogy az enzimet all. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja hatékony mennyiségével érintkeztetjük.

18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (2), (6), (8), (14), (34), (37), (58), (59), (75), (82), (98), (99), (119), (126), (129), (130), (132), (134), (141), (142), (148), (149), (170),

- 272 (171), (177), (184), (186), (197), (203), (207), (210), (21 1), (212), (223), (233), (245) és (246) képletű vegyület, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

19. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - a képletben

X jelentése O vagy S;

Y jelentése N vagy CR³, ahol

R jelentése H;

halogénatom; cianocsoport;

-C(W)-R²⁰ általános képletű csoport, ahol W jelentése O vagy S és R²⁰ jelentése H; OH; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR²⁷R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁷ és R jelentése egymástól függetlenül H, OH, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

-CR²⁹=N-R³⁰ általános képletű csoport, ahol R jelentése H vagy adott esetben szubsztituált amino-, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, vagy heteroarilcsoport és R³⁰ jelentése H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport;

- 273 vagy -NR R általános képletű csoport, ahol R³¹ és R³²jelentése egymástól függetlenül H, OH vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R¹ jelentése cianocsoport;

- C(O)R¹² általános képletű csoport, ahol R¹²jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -OR¹⁹ vagy -NR^2,R²² általános képletű csoport, ahol R¹⁹, R²¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

- S(O)_nR¹⁶ általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2 és R¹⁶ jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -NR²³R²⁴ általános képletű csoport, ahol R²³ és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy

- 274 NR R általános képletű csoport, ahol R¹⁷ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalktl-, anl- vagy heteroarilcsoport; vagy -S(O)₂NR²⁵R²⁶általános képletű csoport, ahol R²⁵ és Kijelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

2 _a

R jelentése H vagy alkilcsoport;

R⁴ jelentése H, halogénatom vagy alkilcsoport;

R , R , R⁷ es R⁸ jelentése egymástól függetlenül

H;

-C(O)R általános képletű csoport, ahol R⁵⁰jelentese H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alktntl-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -OR⁵' vagy -NR⁵²R” általános képletű csoport, ahol R⁵', R⁵² és R” jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

ahol ha Y jelentése CR³, akkor R¹, R², R³, r\ R³ r6, _r7 _{és r8}egyidejű H jelentése kizárt vagy gyógyászatilag elfogadható sója, prodrogja, aktív métabolitja vagy szolvátja.

- 275 -

20. A 2. igénypont szerinti vegyület, gyógyászatilag elfogadható _so> prodrog, _{aktfv metabo|}._{t 52o|v},₍PARP-gátló aktivitása K, < 10 pmol/l értéknek felel meg PARP enzim gátlási vizsgálatban.

21. A 2. igénypont szerinti vegyület, gyógyászatilag elfogadhat» só, prodrog, aktív metabolit vagy szolvát, amelynek cttotoxicitast potencírozó aktivitása PP_M >1 értéknek felel meg citotoxicitás potencírozási vizsgálatban.

22. Eljárás egy enzim PARP aktivitásának gátlására, azzal je emezve, hogy az enzimet a 2. igénypont szerinti vegyület gyógyászatitag elfogadható só, prodrog, aktív metabolit vagy’ szolvat hatékony mennyiségével érintkeztetjük.

23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enzim a poli(ADP-ribóz) polimeráz vagy tankiráz

24. Eljárás PARP enzim aktivitás gátlására emlős szövetben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek a 2. igénypont szerinti vegyület, gyógyászatilag elfogadható só, prodrog, aktív metaboht vagy szolvát terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk.

25. (I) altalános képletű vegyület - a képletben

X jelentése O vagy S;

Y jelentése N vagy CR³, ahol

R³ jelentése H;

halogénatom;

cianocsoport;

- 276 -

- C(W)-R²⁰ általános képletű csoport, ahol W jelentése O vagy S és R²⁰ jelentése O; OH; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR²⁷R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁷ és R jelentése egymástól függetlenül H, OH, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

“ CR —N-R általános képletű csoport, ahol R jelentese H vagy adott esetben szubsztituált amino-, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -Ο-alkil-, -Ο-aril-, -S-alkil vagy -S-aril csoport es R jelentése H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR³¹R³² általános képletű csoport, ahol R³' és R³² jelentése egymástól függetlenül H, OH vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R¹ jelentése cianocsoport;

- C(O)R¹² általános képletű csoport, ahol R¹²jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -OR¹⁹ vagy -NR^2IR²² általános képletű csoport, ahol R¹⁹, R²¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül H

- 277 vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

- OR ³ általános képletű csoport, ahol R¹³ jelentése H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

- S(O)_nR¹⁶ általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2 és R¹⁶ jelentése H; adott esetben szubsztitualt alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -NR²³R²⁴ általános képletu csoport, ahol R²³ és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy —NR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, ahol R¹⁷ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; -C(O)R²⁰¹ általános képletű csoport, ahol R²⁰¹ jelentése H, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, anl-, heteroanl-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy —NR R általános képletű csoport, ahol R²⁷ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül H, OH, adott esetben szubsztitualt alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -S(O)₂NR²⁵R²⁶ általános képletű csoport, ahol R²⁵ és R²⁶ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, al

- 278 kinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril csoport;

R jelentése H vagy alkilcsoport;

^R5 ^H’ ^hal°S^énatom vagy alkilcsoport;

R , R , R es R⁸ jelentése egymástól függetlenül

Η;

adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alktnil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heterolrilcsoport; vagy

-C(O)R⁵⁰ általános képletű csoport, ahol R⁵⁰jelentése H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinti-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -OR³¹ vagy -NR”r³³ általános képletű csoport, ahol R⁵¹, R⁵² és _R» jelentése _egym._{stó) függetlenü) H}vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

ahol ha Y jelentése CR³, akkor R¹, R², R³, R⁴ _R5, _{r6 r7 és r8}egyidejű H jelentése kizárt vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

26. (I) általános képletű vegyület - a képletben

X jelentése O vagy S;

Y jelentése N vagy CR³, ahol

R³jelentése H;

halogénatom; cianocsoport;

- 279 C(W)-R általános képletű csoport, ahol W jelentése O vagy S és R²⁰ jelentése H; OH; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalktl-, aril- vagy heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR²⁷R²» általános képletű csoport, ahol R²⁷és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül H, OH, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

-CR =N-R³⁰ általános képletű csoport, ahol R²’ jelentése H vagy adott esetben szubsztituált amino-, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil- aril-’ heteroaril-, -Ο-alkil-, -Ο-aril-, -S-alkil vagy -S-aril csoport es R³⁰ jelentése H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR³¹R³² általános képletű csoport, ahol R³¹ és R³² jelentése egymástól függetlenül H, OH vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R' jelentése szubsztituálatlan, mono- vagy alkil- diszubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;

R jelentése H vagy alkilcsoport;

R⁴ jelentése H, halogénatom vagy alkilcsoport;

R , R , R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül

H;

- 280 -

-C(O)R általános képletű csoport, ahol R⁵⁰jelentese H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy —OR⁵¹ vagy -NR⁵²R⁵3 általános képletű csoport, ahol R⁵¹, R⁵² és R⁵³ jelentése egymástól függetlenül H vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

ahol ha Y jelentése CR³, akkor R¹, R², R³, _R5 _R6, _{r7 és r8}egyidejű H jelentése kizárt vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

27. (Illa) általános képletű vegyület - a képletben

Y jelentése N vagy CR³, ahol

R³ jelentése H;

halogénatom;

cianocsoport;

adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril-’ csoport; vagy

-C(W)-R ⁰ általános képletű csoport, ahol W jelentése O vagy S és R²⁰ jelentése H; OH; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroaril-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR²⁷R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁷és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül H, OH, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

-CR -N-R általános képletű csoport, ahol R jelentese H vagy adott esetben szubsztituált amino-

- 281 alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil- arilheteroaril-, -O-alkil-, -Ο-aril-, -_S._alki, _vagy __S._{aril csoport}’ ^es R jelentése H, OH, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril-, heteroanl-, -O-alkil vagy -O-aril csoport; vagy -NR^3,R³² általános képletű csoport, ahol R³' és R³² jelentése egym-_st6|uggetlenul H, OH vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil- alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy’ heteroarilcsoport;

R“ jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amely szubsztitualatlan vagy halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport es ammocsoport, és szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogenatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttai, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált alkil-, aril-, heteroaril-, alkoxi-, anloxi- vagy heteroariioxicsoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva,

R jelentése H vagy halogénatom, és

R jelentése H, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alktniJ-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heterolrilcsoport ^vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

28. (II) általános képletű vegyület - a képletben

Z jelentése O vagy S;

X jelentése O vagy S;

R jelentése H vagy alkilcsoport;

R⁴ jelentése H, halogénatom vagy alkilcsoport;

- 282 - ^R , ^R , ^r7 és R⁸ jelentése egymástól függetlenül

Η;

adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil., cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heterolrilcsoport; vagy

C(O)R általános képletű csoport, ahol R⁵⁰jelentese H; adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heterolrilcsoport; vagy -OR⁵¹ vagy -NR«R« általános kép(et(. port, ahol R⁵', R³² és R« jelentése _egym ,_{s(ól független(11 H}vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinilcikloalkil-, heterocikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; e s

R’ jelentése H vagy alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy r’ jelentése H-tól eltérő, ha R⁵ vagy R‘ jelentése alkilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

29. Eljárás egy enzim PARP aktivitásának gátlására, azzal jellemezve, hogy az enzimet a 25. igénypont szerinti vegyűlet vagy gyógyászatilag elfogadható só hatékony mennyiségével érintkeztetjük.

30. Eljárás PARP enzim aktivitás gátlására emlős szövetben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek a 25. igénypont szerint, vegyűlet vagy gyógyászatilag elfogadható só terápiásán hatekony mennyiségét adagoljuk.

31. Eljárás egy enzim PARP aktivitásának gátlására, azzal jellemezve, hogy az enzimet a 28. igénypont szerinti vegyűlet vagy gyógyászatilag elfogadható só hatékony mennyiségével érintkeztetjük.

- 283 -

32. Vegyület, amelyet az alábbiak közül választunk: (135), (132) és (248) képletű vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható sója, prodrogja, aktív metabolitja vagy szolvátja.

33. A 32. igénypont szerinti vegyület, amely egyetlen szte- reoizomer.