CZ2002613A3

CZ2002613A3 - Tricyklické inhibitory poly(ADP-ribózových) polymeráz

Info

Publication number: CZ2002613A3
Application number: CZ2002613A
Authority: CZ
Inventors: Stephen Evan Webber; Donald James Skalitzky; Jayashree Girish Tikhe; Robert Arnold Kumpf; Joseph Timothy Marakovits; Brian Walter Eastman
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals, Inc.; Cancer Research Campaign Technology Limited
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2002-08-14
Also published as: DOP2000000069A; HUP0202703A3; GEP20043268B; DK1208104T3; US6548494B1; WO2001016136A2; MA25876A1; KR20020038742A; SI1208104T1; AU7338900A; OA12016A; SV2003000162A; PE20010538A1; HUP0202703A2; DE60017575D1; HK1045509B; ATE287406T1; GT200000145A; UA73144C2; PL354242A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin, které inhibují poly(ADPribózové)polymerázy, což zpomaluje reparaci poškození řetězců DNA, a způsobů přípravy takových sloučenin. Vynález se .také týká použití takových sloučenin ve farmaceutických prostředcích a způsobů léčby použitelných pro potenciaci protinádorových terapií a pro inhibicí neurotoxicity v důsledku mrtvice, poranění hlavy a neurodegenerativních onemocnění a prevenci diabetů závislého na inzulinu.

Dosavadní stav techniky

Póly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP), jaderné enzymy vyskytující se téměř u všech eukaryotických buněk, katalyzují přenos ADP-ribózových jednotek z nikotinamid-adenindinukleotidu (NAD⁺) na jaderné akceptorové proteiny a jsou odpovědné za tvorbu lineárních a rozvětvených homo-ADPribózových polymerů navázaných na proteiny. Aktivace PAR a následná tvorba póly(ADP-ribózy) jsou indukovány zlomy DNA řetězců například po chemoterapii, působení ionizujícího záření, volných kyslíkových radikálů nebo oxidu dusnatého (NO). Akceptorové proteiny póly(ADP-ribózy), zahrnující histony, topoizomerázy, DNA a RNA polymerázy, DNA ligázy a endonukleázy závislé na Ca²⁺ a Mg²⁺ se podílejí na udržování integrity DNA.

Protože je tento buněčný proces přenosu ADP-ribózy spojen s reparací zlomů DNA řetězců v reakci na poškození DNA • ·

způsobené radioterapií nebo chemoterapií, může přispívat k resistenci, která často vzniká k mnoha typům protinádorové terapie. Proto může inhibice PARP zpomalovat intracelulární reparaci DNA a zesilovat protinádorové účinky protinádorové terapie. Kromě toho, data in vitro a in vivo ukazují, že mnoho inhibitorů PARP potencuje účinky ionizujícího záření nebo cytotoxických léčiv, jako jsou činidla methylující DNA. Proto jsou inhibitory PARP enzymů použitelné jako protinádorové chemoterapeutika.

Inhibitory PARP jsou dále užitečné při terapii kardiovaskulárních nemocí. Ischémie, nedostatek kyslíku a glukózy v částech těla, může být způsobena obstrukcí krevních cév zásobující tuto oblast nebo masivním krvácením. Hlavní příčinou úmrtí ve vyvinutých zemích jsou dvě vážné příčiny, infarkt myokardu a mrtvice. Přímým následkem je odumírání buněk, a také se objevuje při reperfuzi postižené oblasti. Inhibitory PARP jsou vyvíjeny k léčbě ischémie a reperfuzního poškození. Viz například Zhang, „PARP inhibition: a novel approach to treat/ischemia and inflammation-related injuries, Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines (1999), Ashley Publications Ltd. Bylo prokázáno, že inhibice PARP zabraňuje ischémii myokardu a reperfuznímu poškození (Zingarelli a kol., „Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of póly(ADP-ribose) synthetase, „ Cardiovascular Research (1997), 36: 205-215).

Inhibitory enzymu PARP jsou také užitečnými inhibitory neurotoxicity následkem mrtvice, poranění hlavy a neurodegenerativních nemocí. Po mozkové ischémii se distribuce buněk s akumulací póly(ADP-ribózy), tj. oblast, kde se aktivuje PARP, shoduje s oblastí ischémického poškození (Love a kol., „Neuronal accumulation of póly(ADP-ribose) after brain ischemia, Neuropathology and Applied Neurobiology (1999), 25:98-103). Dále bylo prokázáno, že inhibice PARP vyvolává resistenci na poškození mozku po mrtvici (Endres a kol., „Ischemie Brain Injury is Mediated by the Activation of Póly(ADP-Ribose)Polymerase, J. Cerebral Blood Flow Metab. 17: 1143 - 1151 (1997); Zhang „PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia, Cambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury:

New Therapeutic Oportunities, Sept. 18-24, 1998, Las Vegas, Nevada).

Předpokládá se, že aktivace PAR poškozením DNA má roli při smrti buněk po mrtvici, traumatu hlavy a při neurodegenerativních onemocněních a rovněž mrtvici. DNA je poškozena nadměrným množstvím NO produkovaným v důsledku aktivace NO-syntházy, ke které dochází v důsledku série událostí iniciovaných uvolněním neuropřenašeče glutamátu z depolarizovaných nervových zakončení (Cosi a kol., „Póly(ADP-Ribose)Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents, „Ann. N.Y.

Acad. Sci. (1997), 825: 366-379). Předpokládá se, že k buněčné smrti dojde v důsledku ztráty energie při depleci NAD⁺, který je spotřebováván enzymově katalyzovanou PARP reakcí.

Parkinsonova choroba je příkladem neurodegenrativního stavu, jehož postupu může být zabráněno inhibicí PARP. Mandir a kol. demonstrovali, že u myší s nedostatkem genu pro PARP došlo k výraznému snížení účinků při vystavení l-methyl-4fenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridinu (MPTP), neurotoxinu, který je příčinou parkinsonismu u lidí a zvířat (Mandir a kol., „Póly(ADP-ribose) polymerase activation mediates l-methyl-4phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism, Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1999), 96:5774• · · ·

5779). MPTP silně aktivuje PARP výlučně v dopamin obsahujících neuronech substantia nigra, což je část mozku, která degeneruje s rozvojem parkinsonismu. Proto možné inhibitory

PARP mohou zpomalit nástup a rozvoj tohoto chorobného stavu.

Dále inhibice PARP by měla být použitelným přístupem pro léčbu onemocnění nebo stavů spojených se stárnutím buněk, jako je stárnutí kůže, prostřednictvím úlohy PARP v signalizaci poškození DNA. Viz například US patent č. 5 589 483.

Inhibice PARP je zkoumána klinicky pro prevenci vzniku diabetes mellitus dependentního na inzulínu u rizikových jedinců (Saldeen a kol., „Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of póly(ADP-ribose)polymerase, Mol. Cellular Endocrinol (1998) 139: 99-107). V modelech diabetů typu I indukovaných toxiny, jako jsou streptozocin a alloxan, které poškozují pankreatické ostrůvkové buňky bylo prokázáno, že myši, postrádající PARP jsou rezistentní k buněčné destrukci a úmrtí buněk (Pieper a kol., „Póly (ADP-ribose) polymerase, nitric oxide, and cell death, Trends Pharmacolog. Sci. (1999), 20:171-181; Burkart a kol., „Mice lacking the póly(ADP-ribose) polymerase gene are resistant to pancreatic beta-cell destruction and diabetes development induced by streptozocin, Nátuře Medicine (1999), 5:314-319. Podání nikotinamidu, slabého inhibitoru PARP a zachycovače volných radikálů zabraňuje rozvoji diabetů u spontánního autoimunního modelu diabetů u neobézních diabetických myší (Pieper a kol., tamtéž). Inhibice PARP by tedy mohla být preventivní terapií pro diabetes.

Inhibice PARP je také možným způsobem pro léčbu zánětlivých onemocnění, jako je artritida (Szabo a kol., „Protective effect of an inhibitor of póly(ADP-ribose) sythetase in collagen-induced arthritis, Portland Press Proč.

• · · · (1998) 15: 280-281; Szabo, „Role of Póly(ADP-ribose)

Synthetase in Inf laminat ion, Eur. J. Biochem. (1998) , 350(1): 1-19; Szabo a kol., „Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Póly(ADP-ribose)Synthetase, Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1998) , 95(7) : 3867-72) .

Rodina PARP enzymů je rozsáhlá. Nedávno bylo prokázáno, že tankyrázy, které se váží na telomerický protein TRF-1, negativní regulátor zachování délky telomeru, mají katalytickou doménu, která je zcela homologní s PARP a bylo prokázáno, že in vitro mají aktivitu PARP. Soudí se tedy, že funkce telomeru v lidských buňkách je regulována poly(ADPribosyl)ací. Inhibitory PARP jsou použitelné pro výzkum této funkce. Dále, v důsledku regulace telomerázové aktivity tankyrázami, mohou být inhibitory PARP použitelné jako činidla pro regulaci délky života buněk, například v protinádorové terapii pro zkrácení délky života nádorových buněk, nebo jako terapeutika zpomalující stárnutí, protože se předpokládá, že délka telomeru souvisí se stárnutím buněk.

Kompetivní inhibitory PARP jsou známé. Například Banasik a kol. („Specific Inhibitors of Póly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)trasferase, J. Biol. Chem. (1992) 267: 15691575) testovali PARP-inhibiční aktivitu více než 100 sloučenin, z nichž nejúčinnější byly 4-amino-l,8-naftalimid,

6(5H)-fenanthridon, 2-nitro-6(5H)-fenanthridon a 1,5dihydroizochinolin. Griffin a kol. popsali PARP inhibiční aktivitu pro určité benzamidové sloučeniny (US patent č. 5 756 510; viz též „Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme póly(ADP-ribose)polymerase (PARP), Anti-Cancer Drug Design (1995, 10: 507 - 514), benzimidazolových sloučenin (mezinárodní přihláška WO 97/04771), a chinalozinonových sloučenin (mezinárodní přihláška WO 98/33802). Suto a kol.

popsali inhibici PAR určitými dihydroizochinolinovými sloučeninami („Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Serie of Potent Inhibitors of Póly(ADP-Ribose) Polymerase, Anti-Cancer Drug Design (1991), 7: 107-117). Griffin a kol. popsali další PARP inhibitory chinazolinové třídy („Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Póly(ADP-ribose) Polymerase (PARP), J. Med. Chem. (1998) 41:5247-5256). Mezinárodní přihlášky č. WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645 a WO 99/11649 popisují různé sloučeniny inhibující PARP. Dále některé tricyklické inhibitory PARP jsou popsány v US prozatímní patentové přihlášce č. 60/115,431, podané v rámci státního výzkumu 11. ledna 1999, autoři Weber a kol., uváděnou zde jako odkaz.

Nicméně, stále existuje potřeba sloučenin s malou molekulou, které jsou účinnými inhibitory PARP, zejména těch, které mají fyzikální a chemické vlastnosti vhodné pro farmaceutické použití.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin s malou molekulou, které inhibují PARP. Dalším předmětem vynálezu je objevení takových sloučenin, které mají vlastnosti vhodné pro farmaceutické použití.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými inhibitory PARP:

(D ···· · · ·· • · · · ··· ·· ·· ······ kde :

X je O nebo S;

Y je N nebo CR³, kde R³ je:

halogen;

kyanoskupina;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina a alkoxyskupina, alkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a případně substituované amino a etherové skupiny (jako -O-aryl));

skupina -C(W)-R²⁰, kde W je 0 nebo S a R²⁰ je: H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl nebo O-arylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkyl a arylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina); nebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkylyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou • · · · tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluormethyl, alkyl a arylové skupiny);

-CR²⁹=N-R³°, kde R²⁹ je H nebo případně substituovaná aminoskupina (například dialkylaminoskupina), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroarylové skupiny (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina), S-alkyl, S-aryl, O-alkyl nebo O-aryl a R³⁰je H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, a aminoskupina a alkyl a arylové skupiny, nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina) nebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² jsou každé nezávisle H, OH nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluormethyl, alkyl a arylové skupiny);

R¹ je vodík; halogen; kyanoskupina; případně substituovaná

alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, a aminoskupina, a alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, heteroaryl a heteroaryloxyskupiny, nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, nižší alkoxyskupina, trifluormethyl a alkylkarbonyl);

C(O)R¹², kde R¹² je: H, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina); nebo OR¹⁹ nebo NR²¹R²², kde R¹⁹, R²¹ a R²² jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluormethyl, alkyl a arylové skupiny);

OR¹³, kde R¹³ je H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo • · · · heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina);

S(O)_nR¹⁶, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁶ je H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina); nebo NR²³R²⁴, kde R²³ a R²⁴ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylová skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluormethyl, alkyl a arylové skupiny);

NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a • · · · · · · · · · · · • · · · ···· • ····· · · · heteroarylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluormethyl, alkyl a arylové skupiny); C(O)-R²⁰, kde R²⁰ je H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina); nebo NR²⁷R²⁸, kde R²⁷ a R²⁸ jsou každé nezávisle H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluormethyl, alkyl a arylové skupiny); nebo S (O) ₂NR²⁵NR²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ jsou každé nezávisle H; nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou • »«» t ·« ·· 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluormethyl, alkyl a arylové skupiny);

R² je H nebo alkyl;

R⁴ je H, halogen nebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou každé nezávisle vybrány z:

H;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkoxy, alkylové a arylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a případně substituovaná aminoskupina a etherové skupiny (jako O-aryl));

-C (O) -R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina); nebo OR⁵¹ nebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupina (například nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloylkyl, aryl a heteroarylové skupiny, nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou <»**** ** 4« ·* ·· ·· « · · · · Φ · · • · ····« » · >

« ····»···· · ·ιι ·· ·« ·· ·· ♦.·* tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina a případně substituovaná aminoskupina);

kde Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nejsou všechny H.

Předkládaný vynález se také týká farmaceuticky přijatelných solí, proléčiv, aktivních metabolitů a solvátů sloučenin obecného vzorce I.

Výhodně mají sloučeniny obecného vzorce I inhibiční aktivitu pro PARP odpovídající Ki 10 μΜ nebo méně v testu inhibice enzymu PARP.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících účinné množství činidla inhibující PARP vybraného ze sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, proléčiv, aktivních metabolitlů a solvátů, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Předkládaný vynález se týká způsobu inhibice aktivity enzymu PARP, který spočívá v tom, že se uvede v kontakt enzym s účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, proléčivem, aktivním metabolitem nebo solvátem. Vynález se také týká terapeutických metod zahrnujících inhibici aktivity enzymu PARP v příslušné tkáni pacienta, podáním sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitů nebo solvátů.

Další provedení, předměty a výhody vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu.

• 444· *« 44 4* »4 • · · · » * 4 9 4 4 • 4 · 4 · 4« » * 4 « · « 4 f « · 4 4 » 4

444 ·· ·4 »4 44 «4*4

Podrobný popis vynálezu

Činidla inhibující PARP

V souladu s praxí běžnou v oboru je symbol použit ve strukturálních vzorcích, kde znázorňuje vazbu, která je místem navázání skupiny nebo substituentu na jadernou nebo skeletovou strukturu. V souladu s jinou praxí nejsou v některých strukturálních vzorcích jejich atomy uhlíku s navázanými atomy vodíku explicitně znázorněny, například představuje methylovou skupinu, představuje ethylovou skupinu, představuje cyklopentylovou skupinu atd.

Termín „alkyl, jak je zde použit, označuje rozvětvenou nebo přímou (lineární) parafinickou uhlovodíkovou skupinu (nasycenou alifatickou skupinu) obsahující v řetězci 1 až 10 atomů uhlíku, která může být obecně znázorněna vzorcem CkH₂k+iz kde k je celé číslo od 1 do 10. Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t.butyl, pentyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl a hexyl, a jejich jednoduché alifatické izomery. Termín „nižší alkyl označuje alkylovou skupinu s řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.

Termín „alkenyl, jak je zde použit, označuje rozvětvenou nebo přímou olefinickou uhlovodíkovou skupinu (nenasycenou alifatickou skupinu obsahující jednu nebo více dvojných vazeb) obsahující v řetězci 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady alkenylových skupin jsou ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1butenyl, 2-butenyl, izobutenyl a různé izomerické pentenyly a hexenyly (včetně cis a trans izomerů).

• · · · c ·

• · · · · · · • · · ·

Termín „alkynyl, jak je zde použit, označuje rozvětvenou nebo přímou uhlovodíkovou skupinu obsahující jednu nebo více trojných vazeb, obsahující v řetězci 2 až 10 atomů uhlíku.

Příklady alkinylových skupin jsou ethynyl, propynyl, 1butynyl, 2-butynyl a l-methyl-2-butynyl.

Termín „karbocykl označuje nasycenou, částečně nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou, monocyklickou nebo kondenzovanou nebo nekondenzovanou polycyklickou kruhovou strukturu, která je tvořena pouze atomy uhlíku (bez heteroatomů, tj. neobsahuje v kruhu jiné atomy než atomy uhlíku). Příklady karbocyklů jsou cykloalkyl, aryl a cykloalkyl-arylové skupiny.

Termín „heterocykl označuje nasycenou, částečně nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou, monocyklickou nebo kondenzovanou nebo nekondenzovanou polycyklickou kruhovou strukturu, která obsahuje heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O a S. Příklady heterocyklů jsou heterocykloalkyl, heteroaryl a heterocykloalkyl-heteroarylové skupiny.

Termín „cykloalkyl označuje nearomatickou monovalentní, monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou kruhovou strukturu obsahující celkem 3 až 18 atomů uhlíku, ale neobsahující heteroatomy. Příklady cykloalkylů jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, fenanthrenyl a podobné skupiny.

Termín „heterocykloalkyl označuje nearomatickou monovalentní, monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou kruhovou strukturu obsahující celkem 3 až 18 atomů uhlíku, včetně 1-5 heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou. Příklady heterocykloalkylů jsou • · · · • · pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidyl, piperazinyl, morfoliny, thiomorfolinyl, aziridinyl a podobné skupiny.

Termín „aryl označuje aromatickou monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou kruhovou strukturu obsahující celkem 4 až 18, výhodně 6 až 18, atomů uhlíku, ale neobsahující heteroatomy. Příklady arylů jsou fenyl, naftyl, antracenyl a podobné skupiny.

Termín „heteroaryl označuje aromatickou monovalentní, monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou kruhovou strukturu obsahující celkem 4 až 18, výhodně 5 až 18, atomů uhlíku, včetně 1-5 heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou. Příklady heteroarylů jsou pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, chinolyl, chinoxalinyl a podobně.

Termín „amin nebo „aminová skupina označuje skupinu NH2, a „případně substituovaný amin označuje skupinu -NH2, kde žádný, jeden nebo dva atomy vodíku jsou nahrazeny vhodným substituentem. Disubstituované aminy mohou mít substituenty, které jsou přemostěné, tj. tvoří heterocyklickou kruhovou strukturu, která obsahuje aminový dusík. „Alkylaminoskupina označuje skupinu -NHR_a, kde R_a j e alkylová skupina. „Dialkylaminová skupina znamená skupinu -NR_aR_b, kde R_a a R_bjsou vždy nezávisle alkylová skupina.

Termín „případně substituovaný označuje to, že určitá skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více vhodnými substituenty, pokud nejsou specificky uvedené volitelné substituenty, kdy v tomto případě termín znamená, že skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná těmito uvedenými substituenty. Pokud není uvedeno jinak (například pokud není uvedeno, že určitá skupina je nesubstituovaná), tak mohou být skupiny definované výše obecně nesubstituované nebo substituované (tj. případně substituované) jedním nebo více vhodnými substituenty.

Termín „substituent nebo „vhodný substituent označuje jakýkoliv substituent pro skupinu, o kterém bude známo odborníkům v oboru, například z běžného testování, že je farmaceuticky vhodný. Ilustrativními příklady vhodných substituentů jsou hydroxy, halogen (F, Cl, I nebo Br), oxo, alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkylthio, alkoxy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboxy, amino (primární, sekundární nebo terciární), karbamoyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylthio, heteroarylthio a podobně (jak je ilustrováno v příkladech sloučenin uvedených dále. Vhodné substituenty jsou zřejmé z příkladů sloučenin uvedených dále.

Výhodnými případnými substituenty pro alkylové a arylové skupiny ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu jsou halogeny a arylové skupiny. Substituované alkylové skupiny zahrnují perfluor-substituované alkyly a případné substituenty pro alkylové a arylové části zahrnují halogen; nižší alkyl případně substituovaný -OH, -NH₂ nebo halogenem; -OH; -N0₂; -CN,; -CO₂H; O-nižší alkyl; aryl; -O-aryl; aryl-nižší alkyl; -OCHF₂; CF₃; -OCF₃; -CO₂R^a; -CONR^aR^b, -OCH2CONR^aR^b, -NR^aR^b, -SO2£^aR^b, kde R^aa R^b nezávisle znamenají H, nižší alkyl nebo aryl; a podobně. Arylové skupiny mohou být také případně substituované dvěma substituenty vytvářejícími můstek, například -0-(CH₂) _Z-O-, kde z je celé číslo 1, 2 nebo 3.

Termín „proléčivo označuje sloučeninu, které se přemění za fyziologických podmínek nebo solvolýzou nebo metabolicky, na určitou sloučeninu, která je farmaceuticky aktivní.

Termín „aktivní metabolit označuje farmakoiogicky aktivní produkt produkovaný metabolismem určité sloučeniny v těle.

Metabolické produkty dané sloučeniny mohou být identifikovány za použití technik obecně známých v oboru pro stanovení metabolitů a pomocí zkoušek na jejich aktivitu popsaných dále.

Proléčiva a aktivní metabolity sloučenin mohou být identifikovány za použití technik známých ve stavu techniky. Viz například Bertolini, G. a kol., J. Med. Chem., 40, 20112016 (1997); Shan, D. a kol., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe K. Drug Dev. Res., 34 220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, H.,

Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); a Larsen, I. K., Design and Application of Prodrug, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen a kol., ed., Harwood Academie Publishers, 1991).

Termín „solvát označuje farmaceuticky přijatelný solvát tvořený určitou sloučeninou, který si zachovává biologickou účinnost takové sloučeniny. Příklady solvátů zahrnují sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s vodou, izopropanolem, ethanolem, methanolem, DMSO, ethylacetátem, kyselinou octovou nebo ethanolaminem.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl označuje sůl, která si zachovává biologickou účinnost určité sloučeniny ve formě volné baze a která je farmaceuticky přijatelný. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují sírany, pyrosírany, kyselé sírany, siřičitany, kyselé siřičitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, isobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, šťavelany, jablečnany, jantarany, suberaty, sebakáty, • · · · fumaráty, maleinany, butyn-1,4-dioáty, hexyn-1, 6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, γ-hydroxybutyráty, glykoláty, vinany, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a mandeláty.

Když je sloučeninou podle předkládaného vynálezu baze, tak může být požadovaná sůl připravena jakoukoliv vhodnou metodou známou v oboru, jako je reakce volné baze s: anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně; nebo s organickou kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, pyranosidylová kyselina, jako je kyselina glukuronová nebo kyselina galakturonová; alfa-hydroxy kyselina, jako je kyselina citrónová nebo kyselina vinná; aminokyselina, jako je kyselina asparagová nebo kyselina glutamová; aromatická kyselina, jako je kyselina benzoová nebo kyselina skořicová; sulfonová kyselina, jako je kyselina ptoluensulfonová nebo kyselina ethansulfonová; a podobně.

Když je sloučeninou podle předkládaného vynálezu kyselina, tak může být požadovaná sůl připravena jakoukoliv vhodnou metodou známou v oboru, jako je reakce volné kyseliny s anorganickou nebo organickou bází, jako je amin (primární, sekundární nebo terciární), hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, a podobně. Ilustrativní příklady vhodných solí jsou: organické soli tvořené z aminokyselin jako je glycin a arginin; amoniové soli; primární, sekundární a terciární aminy; a cyklické aminy, jako je piperidin, morfolin

··· ·· ·· *« ·· ···· a piperazin; stejně jako anorganické soli tvořené se sodíkem, vápníkem, draslíkem, hořčíkem, manganem, železem, mědí, zinkem, hliníkem a lithiem.

Pokud jsou sloučeniny, soli nebo solváty ve formě pevných substancí, tak bude odborníkům v oboru jasné, že sloučeniny, soli a solváty podle předkládaného vynálezu mohou existovat v různých krystalických nebo polymorfních formách, které všechny spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

V některých případech mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu chirální centra. Když jsou přítomná chirální centra, tak mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu existovat jako jednotlivé stereoizomery, racemáty a/nebo směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů. Všechny takové jednotlivé stereoizomery, racemáty a jejich směsi jsou zahrnuty obecným strukturálním vzorcem (pokud není uvedeno jinak). Výhodně jsou však sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity ve v podstatě opticky čisté formě (jak je odborníkům v oboru známo, opticky čistá sloučenina je taková, která je enantiomericky čistá). Výhodně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu tvořeny alespoň z 90 % požadovaným jednotlivým isomerem (80% enantiomerický nadbytek), lépe z alespoň 95% (90% e.e.), ještě lépe alespoň z 97,5% (95% e.e.) a nejlépe z alespoň 99% (98% e.e.).

Předkládaný vynález také zahrnuje tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I. Například, když R¹ je OH nebo SH a Y je N, jsou možné tautomerní formy sloučenin obecného vzorce

I.

Výhodné skupiny R¹ pro sloučeniny obecného vzorce I zahrnují nesubstituované, monosubstituované a disubstituované arylové a heteroarylové skupiny; alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované případně substituovanými arylovými nebo heteroarylovými skupinami. Rovněž výhodné jsou sloučeniny, kde R¹ je: C(O)R¹², kde R¹² je alkyl nebo NR²¹, R²²; nebo S(O)_nR¹⁶, kde R¹⁶ je H nebo alkyl a n je 0, 1 nebo 2 (přičemž atom síry je částečně nebo úplně oxidován). R² je výhodně H nebo nižší alkyl. R⁴ je výhodně H nebo halogen. R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou každé výhodně H nebo případně substituovaná alkylová nebo acylová skupina.

V dalším výhodném provedení obecného vzorce I, R¹ je případně substituovaný aryl nebo heteroaryl; R² je H; R⁴ je H nebo halogen; R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou každé H; a X je kyslík.

V dalším výhodném provedení obecného vzorce I , R¹ je OH nebo SH a Y je N. Výhodněji jsou takové sloučeniny tautomery obecného vzorce I představovaného obecným vzorcem II, kde Z je O nebo S, R⁹ je H nebo alkyl a všechny ostatní proměnné mají význam uvedený shora:

Ve výhodném provedení obecného vzorce II, R² a R⁹ jsou vždy nezávisle H nebo methyl, R⁴ je vodík nebo halogen, R⁵' R⁶, R⁷ a R⁸ jsou vždy H a X je kyslík.

V dalším výhodném provedení, jsou sloučeniny inhibující PARP představovány obecným vzorcem III:

(ΙΠ) • · a

• · • ·

kde:

Y má význam uvedený shora;

R¹¹ je arylová nebo heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina a aminoskupina, a alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy a heteroaryloxylové skupiny, nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který tvoří halogen, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina; a

R¹⁴ je vodík nebo halogen;

Ve výhodném provedení obecného vzorce III, R¹ je mononebo disubstituovaný fenyl.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

F

NfCHj), ·

Zvlášť výhodné sloučeniny jsou popsány v příkladech, jako

pří k:	lady 2, 6,	8, 14	, 34,	, 37,	56, 59, 75, 82,	, 98,	99,	119,
129,	130, 132,	134,	137,	141,	142, 148, 149,	170,	171,	177,
184,	186, 197,	203,	207,	210,	211, 212, 223,	233,	245	a 246

Farmaceutické metody a prostředky

Vynález se také týká způsobu pro inhibici aktivity PARP enzymu, který zahrnuje kontaktování enzymu s účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitu nebo solvátu („činidla). Například může být aktivita PARP inhibována ve tkáni savce podáním takového činidla.

Termíny „léčení nebo „léčba označují zmírnění nebo zeslabení poškození nebo onemocnění u savce, jako je člověk, které je dosaženo inhibici aktivity PARP, jak je tomu při potenciaci protinádorové terapie nebo při inhibici neurotoxicity v důsledku mrtvice, traumatu hlavy a neurodegenerativních onemocnění. Mezi typy léčby patří: (a) profylaktická léčba u savců, zejména tehdy, když se zjistí, že savec je predisponován ke vzniku onemocnění, ale ještě ho nemá; (b) inhibice onemocnění; a/nebo (c) zmírnění, částečně nebo úplně, onemocnění.

Vynález také poskytuje terapeutické zákroky vhodné u nemocí nebo chorobných stavů, kde je aktivita PARP škodlivá pro pacienta. Například tricyklické sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro léčbu rakoviny, zánětu, účinků infarktu myokardu, mrtvice, traumatu hlavy a neurodegenerativní nemoci a diabetů.

Jeden způsob léčby se týká zlepšení účinnosti cytostatik a/nebo radioterapie u savce během léčby a zahrnuje podání uvedenému savci - účinného množství činidla inhibujícího PARP (sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitu nebo solvátů) společně s cytostatikem (například topotekanem, irinotekanem nebo temozolimidem) a/nebo radioterapie. Činidla podle vynálezu výhodně mají v cytotoxické potenciační zkoušce cytotoxickou potenciační aktivitu odpovídající PF50 větší než 1.

Činidla inhibující PARP mohou být také výhodně použita ve způsobu pro snížení neurotoxicity v důsledku mrtvice, traumatu hlavy a neurodegenerativních onemocnění u savce, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství činidla podle předkládaného vynálezu savci.

Činidla inhibující PARP mohou být také výhodně použita ve způsobu pro oddálení nástupu stárnutí buněk spojeného se stárnutím kůže u člověka, kde uvedený způsob zahrnuje dodání účinného množství činidla inhibujícího PARP fibroblastovým buňkám.

Dále mohou být činidla také použita v způsobu pro prevenci vzniku diabetes mellitus dependentního na insulinu u náchylných jedinců, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství uvedeného činidla.

Dále mohou být činidla také použita ve způsobu pro léčbu zánětlivého onemocnění u savce, při které je uvedenému savci podáno terapeuticky účinné množství činidla.

Dále mohou být činidla také použita ve způsobu pro léčbu kardiovaskulárního onemocnění u savce, při které je uvedenému savci podáno terapeuticky účinné množství činidla inhibujícího PARP. Zejména terapeutická metoda poskytovaná předkládaným vynálezem spočívá v kardiovaskulární terapeutické metodě pro zabránění srdeční ischémii a reperfuzního poškození u savce, která spočívá v podání savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, IT nebo III nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitu nebo solvátu.

Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu jako inhibitorů PARP může být měřena jakýmikoliv vhodnými metodami známými v oboru, včetně testů in vivo a in vitro. Příkladem vhodného testu pro měření aktivity je test inhibice PARP enzymu, který je zde popsán.

Podání sloučenin obecného vzorce I, II nebo III a jejich farmaceuticky přijatelných solí, aktivních metabolitů, proléčiv a solvátů může být provedeno jakýmkoliv způsobem • · • · · podání známým v oboru. Ilustrativními příklady podání jsou orální, nasální, parenterální, lokální, transdermální a rektální podání. Výhodné je orální a intravenosní podání.

Činidlo podle vynálezu může být podáno jako farmaceutický prostředek v jakékoliv vhodné farmaceutické formě známé odborníkům v oboru. Vhodnými farmaceutickými formami jsou pevné, polopevné, kapalné nebo lyofilizované prostředky, jako jsou tablety, prášky, kapsle, čípky, suspenze, liposomy a aerosoly. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat přísady, ředidla, vehikula a nosiče, stejně jako jiná farmaceuticky aktivní činidla (včetně jiných činidel inhibujících PARP), podle zamýšleného použití.

Přijatelné způsoby pro přípravu vhodných farmaceutických forem farmaceutických prostředků jsou známé nebo mohou být rutině určeny odborníky v oboru. Například mohou být farmaceutické prostředky připraveny běžnými farmaceutickými technikami zahrnujícími stupně jako míšení, granulování a lisování v případě tablet, nebo míšení, plnění a rozpuštění složek v případě prostředků pro orální, parenterální, lokální, intravaginální, intranasální, intrabrionchiální, nitrooční, nitroušní a/nebo rektální podání.

Pevné nebo kapalné farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, vehikula nebo přísady mohou být použity ve farmaceutických prostředcích. Příklady pevných nosičů jsou škrob, laktóza, dihydrát síranu vápenatého, terra alba, sacharóza, talek, želatina, pektin, arabská klovatina, stearát hořečnatý a kyselina stearová. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, salinický roztok a voda. Nosiče nebo ředidla mohou obsahovat vhodný materiál zpomalující uvolňování, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samostatně nebo s voskem. Když se použije kapalný nosič, tak může být prostředek ve formě sirupu, elixíru, emulze, kapsle z měkké želatiny, sterilní injekční kapaliny (například roztoku) nebo nevodné nebo vodné kapalné suspenze.

Dávka farmaceutického prostředku obsahuje alespoň terapeuticky účinné množství činidla inhibujíčího PARP (tj. sloučeniny vzorce I, II nebo III, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitů nebo solvátu) a výhodně obsahuje jednu nebo více farmaceutických dávkových jednotek. Vybraná dávka může být podána savci, například člověku, potřebujícímu léčbu onemocnění zprostředkovaného aktivitou PARP, jakýmkoliv vhodným způsobem podání, včetně: lokálního podání, například ve formě masti nebo krému; orálního podání; rektálního podání, například ve formě čípku; parenterálního injekcí; nebo kontinuálního podání intravaginální, intranasální, intrabronchiální, intraaurální nebo intraokulární infusí. Termín „terapeuticky účinné množství označuje množství činidla, které je po podání savci dostatečné pro účinnou léčbu poranění nebo onemocnění zprostředkovaného inhibici aktivity PARP. Množství podaného činidla podle vynálezu, které bude terapeuticky účinné, bude záviset na mnoha faktorech, jako je typ sloučeniny, onemocnění a jeho závažnost, identita savce, a bude rutině určeno odborníkem v oboru.

Je třeba si uvědomit, že skutečné dávky činidel inhibujících PAR použité ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu budou vybrány podle vlastností konkrétního použitého činidla, konkrétní formulace prostředku, způsobu podání a místa aplikace, a typu pacienta a léčeného onemocnění. Optimální dávky budou zjištěny odborníkem v oboru za použití běžných testů pro určení dávky. Při orálním podání může být použitá dávka v rozmezí od přibližně 0,001 do

přibližně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti a léčba se může opakovat ve vhodných intervalech.

Syntetické postupy:

Činidla inhibující PARP podle vynálezu se mohou připravit podle postupů popsaných dále, jako je například jeden z následujících postupů

Obecný postup A

II

M 3

V tomto postupu se orto-substituovaný anilin Ia alkyluje na N-substituovaný meziprodukt Ha, který se může dále konvertovat na cyklický keton lila. Keton lila se může transformovat na sloučeninu obecného vzorce I alternativními cestami. Jestliže je Q nitroskupina, může se redukovat na odpovídající amin a dále se použije při reakci s chloridem kyseliny za vzniku tricyklického ketonového meziproduktu IVa. Rozšíření kruhu IVa vede k tricyklickému amidu obecného vzorce I (Y = Ν, X = 0), který se může dále derivatizovat. Výhodnější a alternativní cesta pro konverzi ketonu lila na I (Y = N) nebo II (Z = 0, S) zahrnuje nejprve stupeň, při kterém se rozšíří kruh za získání meziproduktového amidu Va a poté redukci nitroskupiny a cyklizaci s chloridem kyseliny, aldehydem nebo jakýmkoli činidlem použitým k tvorbě močoviny nebo thiomočoviny. Vzniklý produkt se může také derivatizovat. Meziprodukt lila, když Q je vhodná odštěpující se skupina může být převeden na acetylenový derivát Va, kde Q je OC-Ri, který se dále převede na I (Y = CH). Vzniklý produkt může být také dále derivatizován.

Obecný postup B

lb Hb mb |

Podle tohoto reakčního schématu se indol lb alkyluje na Nsubstituovaný meziprodukt lib, který se dále konvertuje na tricyklický keton Illb. Tricyklický keton Illb se vystaví podmínkám pro rozšíření kruhu a oxiduje se za získání sloučenin obecného vzorce I (Y = H), které mohou být dále derivatizovány.

V tomto postupu se převede nitroantranilinová kyselina lc nebo anhydrid nitroisotoové kyseliny na meziprodukt aminoacylbenzamid IIIc. Tento meziprodukt se dále převede na orto-nitro cyklický imin IVc. Iminová skupina a nitroskupina se redukují a poté cyklizují s chloridem kyseliny, aldehydem nebo reakčním činidlem k tvorbě močoviny nebo thiomočoviny za získání sloučenin obecného vzorce I (Y = N) nebo II (Z = 0,

S) .

Obecný postup D

II

Sloučeniny obecného vzorce I (Y = N) nebo II (Z = 0, S) se mohou také připravit alternativní cestou z meziproduktu Va (Q = N0₂) . Nítroanilinová kyselina lc se nejprve konvertuje na • A · · ester nitrobenzoové kyseliny Id, kde X je halogenid nebo vhodná odštěpující se skupina a poté se provede cyklizace na

Va vhodným ethylendiaminem.

Výhodněji se použijí k přípravě ilustrovaných sloučenin podle vynálezu následující schémata.

Schéma 1:

o

I J

V tomto schématu se 2-nitroanilin A (R⁴⁰ = H, F) Nalkyluje s akrylonitrilem za vzniku B. Nitrilová skupina B se hydrolyzuje na karbocyklickou kyselinu C, která se podrobí Friedel-Craftsově intramolekulární cyklizaci za vzniku ketonu D. Nitroketon D se redukuje na diaminoketon G, který se podrobí cyklizaci na H (R¹ = aryl, alkyl), na který se poté působí chloridem kyseliny nebo aldehydem. Tricyklický keton H se poté převede Schmidtovou reakcí s NaN₃ a kyselinou na tricyklický laktam I. Alternativně a výhodně se nitroketon D nejprve transformuje na tricyklický laktam E Schmidtovou reakcí, redukuje se na diaminolaktam F a dále se na něj působí chloridem kyseliny, aldehydem, CS2, thiofosgenem, thiokarbonyldiimidazolem nebo ekvivalentním činidlem za vzniku I (R¹ = aryl, alkyl, SH). Diaminolaktam F se může také převést na laktam J, když se na něj působí fosgenem, karbonylimidazolem nebo ekvivalentním činidlem. Ve všech případech sloučenina I může být případně modifikována v R¹.

Schéma Ia: Alternativní cesta přípravy meziproduktu E:

V tomto schématu se 3-nítroantranilová kyselina Z (R⁴⁰ = H) konvertuje na methylester FF (R⁴⁰ = H). Diazotací aminoskupiny FF (R⁴⁰ = H) a halogenací se získá bromid GG (R⁴⁰ = H) . Cyklický laktam E (R⁴⁰ = H) vzniká náhradou bromidu a následnou cyklizací ethylendiaminem.

Schéma 2:

2-Jodanilin K se N-alkyluje s β-propiolaktonem a získá se sloučenina L, která se zpracuje Fríedel-Craftovou intramolekulární cyklizací za vzniku ketonu M. Jodketon M se převede na jodiaktam N Schmidtovou reakcí s NaN3 a kyselinou.

• · · · * * · • e· ·· *· *·

Meziprodukt N se převede na odpovídající substituovaný acetylen 0, kde R¹ je aryl, alkyl, H nebo -Si(alkyl)₃, za použiti reakce katalyzované kovem, typicky palladiem a mědí(I). Tricyklický laktam P se připraví tak, že se na acetylen 0 působí kovem katalyzovanou reakcí, typicky za použití palladia. P se případně modifikuje v R¹ a R¹⁰.

Schéma 3:

P X w v

V tomto schématu se indolin Q N-alkyluje akrylonitrilem za vzniku R. Nitrilová skupina R se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu S, která se podrobí Friedel-Craftově intramolekulární cyklizaci za vzniku ketonu T. Tricyklický keton T se vystaví podmínkám Schmidtovy reakce pro rozšíření kruhu s NaN₃ a kyselinou a získá se tricyklický laktam U. Meziprodukt U se oxiduje za vzniku sloučeniny V, která se dále modifikuje. Například sloučenina V se může halogenovat nebo formylovat na sloučeninu W, kde R¹⁰ = I, CHO. Ve všech případech se W případně modifikuje v R¹⁰. Produkt X se také může transformovat přes kovem katalyzovanou reakci (typicky s palladiem jako katalyzátorem) na řadu různých tricyklických laktamů P, kde R¹je aryl, atd. Sloučenina P se může případně modifikovat v R¹ a R¹⁰.

• ···· a· ·· ·· ·* • · · · * · · · · · © φ 9 * » · · ©«. · • » « · * ·. · · · * * • a · · * · · ··· • •a «· ·» ·· ·· ·«··

Schéma 4:

DD EE

V tomto schématu se 3-nitroanilinová kyselina Z (R⁴⁰ = H) převede postupně na meziproduktový amid ΑΆ a cyklický imin BB, které se obvykle neizoluji, ale dále se hydrogenuji za vzniku cyklického diaminolaktamu CC, kde R⁷ nebo R⁸ je H, alkyl nebo aryl. Jestliže se na CC (jedno z R⁷ a R⁸ musí být H) dále působí chloridem kyseliny, aldehydem, CS₂, thiofosgenem, thiokarbonyldiimidazolem nebo ekvivalentním činidlem, vznikne tricyklický laktam DD (R¹ je aryl, alkyl, SH; R⁷ nebo R⁸ = H, alkyl nebo aryl). Diaminolaktam CC se může také převést na tricyklický laktam, jestliže se na něj působí fosgenem, karbonyldiimidazolem nebo ekvivalentním reakčním činidlem. Ve všech případech DD a EE jsou případně modifikovány v R¹, R⁷a/nebo R⁸.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález je dále ilustrován odkazem na následující specifické příklady. Pokud není uvedeno jinak, všechny procenta a díly jsou hmotnostní a všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia. V následujících příkladech byly struktury sloučenin potvrzeny jedním z následujících postupů: protonovou magnetickou rezonanční spektroskopií, infračervenou • ···· ·· · · ·· ·· · · · · ···· spektroskopií, elementární mikroanalýzou, hmotnostní spektrometrií, chromatografií na tenké vrstvě, vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií a teplotou tání.

Spektra protonové magnetické rezonance (¹H NMR) byla určena za použití 300 MHz Tech-Mag, Bruker Avance 300 DPX nebo Bruker Avance 500 DRX spektrometru pracujícího při 300 nebo 500 MHz. Chemické posuny jsou uvedeny v částech na milion (ppm, δ) směrem dolů od vnitřního trimethylsilanového standardu. Alternativně byla ¹H NMR spektra vztažena k signálům reziduálního protického rozpouštědla následovně: CHC1₃ = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm; C₆HD₅ = 7,15 ppm. Násobky píků jsou označeny následovně: s = singlet; d = dublet; t = triple; q = kvartet; br = široká rezonance; a m - multiplet. Vazebné konstanty se uvádí v Hertzech (Hz). Infračervená (IR) absorpční spektra byly získány za použití Perkin-Elmer 1600 série nebo Midac Corporation FTIR spektrometrů. Elementární mikroanalýzy byly provedeny Atlantic Microlab lne. (Norcross, GA) nebo Galbraith Laboratories (Nashville, TN) a dávaly výsledky pro uvedené prvky s odchylkou ± 0,4 % vzhledem k teoretickým hodnotám. Mžiková chromatografie na koloně se prováděla za použití silikagelu 60 (Merck Art 9385).

Analytická chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla provedena za použití předem potažených destiček Silica 60 F254 (Merck Art 5719). Analytická HPLC se prováděla za použití Hewlett Packard (HP) série 1100 Quaternary systém, opatřeným s HP 1100 detektorem pro proměnlivou délku při 254 nm; citlivost 0,02 až 50 AUFS. Byla použita kolona Pheomenex Prodigy 5 ODS (250 mm x 4,6 mm x 5 μπι) . Typicky, gradient mobilní fáze vychází z 90%

H₂O s 0,1 % TFA, 10% CH₃CN s 0,1% TFA do 20 minut, poté 35% H₂0 s 0,1% TFA, 90% CH₃CN s 0,1% TFA. Průtoková rychlost byla 1 ml/min. Preparativní HPLC se prováděla za použití Gilson Model 806 Manometric module, opatřeném dynamickým mixérem Gilson • · · ·

811c, dvěma čerpadly Gilson Model 306 a kapalným ovladačem Gilson 215 a Gilson Model 119 UV/visible detector set při 214 nebo 220 a 254 nm; citlivost 0,02 až 50 AUFS. Byla použita kolona Metasil AQ C18 (250 mm x 212 mm; 10 μια) . Typicky gradient mobilní fáze vycházel z 90 % H₂O s 0,1 % TFA do 2 minut, poté 35 % H₂0 s 0,l%TFA, 65 % CH₃CN 22 minut nebo 90 % 0,lM NH₄OAc, 10 % CH₃CN do 2 minut a poté 100% CH₃CN 22 minut. Průtoková rychlost = 25 ml/minutu. Teploty tání (t.t.) byly stanoveny na MelTemp přístroji a jsou nekorigované. Všechny reakce se prováděly v baňkách uzavřených přepážkou pod mírně pozitivním tlakem argonu, pokud není uvedeno jinak. Všechna komerční rozpouštědla byla čistoty pro reakční činidla nebo lepší a byla použita jak byla dodána. V předkládaném popise se používají následující zkratky: Et₂O (diethylether); DMF (N,řídíme thylformamid); DMSO (dimethylsulfoxid); MeOH (methanol); EtOH (ethanol); EtOAc (ethylacetát); THF (tetrahydrofuran); Ac (acetyl); Me (methyl); Et (ethyl); a Ph (fenyl).

• · · · • ·

Příklad 1 l-Fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) Meziprodukt a - 3-(2-Nitrofenylamino)propionitril (Maryanoff a kol., J. Med. Chem. 38,16 (1995)):

2-Nitroanilin (22,4 g, 159 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (160 ml). Přidá se akrylonitril (12,68 ml, 190 mmol) a poté 0,5 ml benzyltrimethylamoniumhydroxidu, 40% hmotn. roztok v methanolu (Triton B). Slabě exotermní reakce se míchá 1 hodinu a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Surový zbytek se trituruje s Et₂O k částečnému odstranění tmavé barvy. Produkt se rekrystalizuje z EtOAc a získá se 24,07 g (79% výtěžek) oranžové pevné látky: t.t. = 112 až 115 °C (Lit. 109 až 112 °C (Kamenka a kol., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973); patentová publikace DE 2056215)); R_f = 0,18 (30% EtOAc/hexany); NMR (CDC1₃) δ 2,77 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,76 q, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78-6,81 (m, IH) , 6,88 (d, IH, J= 8,5 Hz), 7, 52-7,55 (m,

IH) , 8,21 (br, IH) , 8,25 (dd, IH, J = 8,6, 1,5 Hz).

(b) Meziprodukt b - 3-(2-Nitrofenylamino)propionová kyselina (Kamenka a kol., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973)):

« · · «

3-(2-Nitrofenylamino)propionitril a (25,45 g, 133,12 mmol) se rozpustí v MeOH (250 ml). Přidá se 10% roztok NaOH (250 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 3,5 hodiny. MeOH se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí se na pH 2 až 3 pomocí 10% HCI. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a suší se přes noc ve vakuu. Získá se produkt (26,47 g, 95 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 146 až 147 °C; ²H NMR (CDC1₃) δ 2,81 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3, 69-3, 72 (m,

2H) , 6, 70-6,73 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,48-7,51 (m, 1H) , 8,21 (dd, 1H, J = 8,6,1,5 Hz).

(c) Meziprodukt c - 8-Nitro-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on (Kamenka a kol., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973)):

3-(2-Nitrofenylamino)propionová kyselina b (26,89 g,

127,93 mmol) se přidá do nádoby obsahující Eatonovo činidlo (P₂O₅, 7,5 % hmotn. v kyselině methansulfonové) (562 g, 375 ml) . Reakční směs se zahřívá na 70 až 80 °C po dobu 1 hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti a přidá se led. Produkt se extrahuje s EtOAc a organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se rozpustí v horkém benzenu a filtruje se přes filtrační papír k odstranění bílých pevných látek. Objem rozpouštědla se sníží tak, až produkt nezačne krystalizovat. Pevné látky se odfiltrují a promyjí s Et₂O a získá se 11,41 g (46 %) produktu; t.t. = 150 až 152 °C (Lit. = 144 až 145 °C); R_f = 0, 26 (30% EtOAc/hexany); Rf = 0,26 (30% EtOAc/hexanes) ; ¹H NMR (CDC1₃) δ 2,83 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3, 80-3, 85 (m, 2H) , 6,76-6,81 (m,

1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,35 (br, 1H), 8,41 (dd, 1H, J=

8,4,1,5 Hz) .

(d) Meziprodukt d - N-(4-Oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)benzamid

8-Nitro-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on c (0,39 g, 2,05 mmol) se rozpustí v THF (5 ml) a MeOH (13 ml) a umístí se pod • · · ·

atmosférou argonu. K tomuto roztoku se přidá 10% Pd/C (0,06 g) a nádoba se evakuuje a umístí se dvakrát pod atmosféru vodíku. Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 1,4-dioxanu (15 ml) a přidá se roztok 4M HCl/dioxan (1,07 ml) a směs se míchá 5 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbylá pevná látka se trituruje s Et₂O. Pevné látky se odfiltrují a promyjí se dalším Et2O a získá se 0,44 g (92 %) diaminového meziproduktu, který se použije bez dalšího čištění. Diamin (0,41 g, 1,76 mmol) se rozpustí v pyridinu (9 ml) a přidá se benzoylchlorid (0,23 ml, 1,94 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Přidá se toluen a roztok se znovu koncentruje za sníženého tlaku k odstranění pyridinu. Pevný zbytek se rozpustí v CH₂C1₂, promyje se vodou a solankou a poté se suší nad MgSO₄. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (30-70% EtOAc/hexany) a získá se 0,28 g (59 %) zlatově zbarvené pevné látky. Malé množství analytického vzorku se rekrystalizuje (MeOH/EtOAc): t.t. 232 až 234 °C; R_f = 0,13 (50% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1657,

1607, 1516 cm'¹; ²Η NMR (DMSO-d₆) δ 2,51-2,59 (m, 2H) , 3,44-3,49 (m, 2H) , 6,42 (br, ÍH) , 6, 63-6, 68 (m, ÍH) , 7,34-7,37 (m, ÍH) , 7,50-7, 63 (m, 4H) , 8,02-8,05 (m, 2H) , 9,72 (s, ÍH) . LRMS (M+H) 267, (e) Meziprodukt e - 2-Fenyl-4,5-dihydroimidazo-[4,5, 1-ij]chinolin-6-on:

Anilidový meziprodukt (0,032 g, 0,12 mmol) se rozpustí v EtOH (2,5 ml). Přidá se koncentrovaná H₂SO₄ (0,13 ml) a reakční směs se míchá při zpětném toku 45 minut. Směs se vlije do směsi EtOAc/nasycený roztok NaHCO₃. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO₄, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (3-10% EtOAc/hexany) a získá se 0,23 g (77 %) bílé pevné látky: t.t. = 114 až 118 °C; R_f = 0,16 (30% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1690, 1609, 1457 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,10 (t, 2H, J =

6,9 Hz), 4,78 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 7,36-7,38 (m, 1H) , 7,587,61 (m, 4H), 7,96-7,98 (m, 3H). LRMS (M+) 248.

(f) Příprava sloučeniny uvedené v názvu:

Kyselina methansulfonová (5 ml) se přidá při 0 °C do nádoby obsahující meziprodukt e (0,14 g, 0,55 mmol). Ledová lázeň se odstaví a po částech se přidá NaN₃ (0,05 g, 0,72 mmol), přičemž se pečlivě kontroluje vývoj plynného dusíku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se vlije do ledu. Potom se upraví pH roztoku pomocí 10% vodného roztoku NaOH na 8,5. Produkt se extrahuje třikrát s EtOAc, organické vrstvy se spojí a suší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (50-75% EtOAc/hexany) a získá se 0,108 g (75 %) bílé pevné látky: t.t. = 255 až 257 °C; R_f = 0,13 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1661, 1478 cm'¹; ^τΗ NMR (DMSO-dg) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 4, 45-4,46 (m,

2H) , 7,34-7,37 (m, 1H) , 7,57-7,60 (m, 3H) , 7,85-7,91 (m, 4H) , 8,43 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vypočteno pro Ci₆H₁₃N₃O 263,1059 (M⁺) , nalezeno 263, 1068. Analýza (Ci₆Hi₃N₃O) C, Η, N.

Příklad 2

1-(4-Fluorfenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

10%Pd/C, H₂. AcOH/EtOAc, 87% • · ·

(a) Meziprodukt f - 9-Nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on

Meziprodukt c, 8-nitro-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on (1,96 g, 10,2 mmol), se přidá po částech do nádoby obsahující kyselinu methansulfonovou (50 ml), přičemž se teplota udržuje pod 40 °C za pomoci vodní lázně. Opatrně se přidá po malých dávkách NaN₃ (0,86 g, 13,24 mmol), přičemž se teplota udržuje pod 40 °C a vývoj plynného dusíku se udržuje pod kontrolou. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti další hodinu a potom se vlije do ledu. Potom se upraví pH směsi na 10 pomocí 10% vodného NaOH a vzniklé pevné látky se odfiltrují a promyjí se vodou a získá se 1,46 g surového produktu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát EtOAc a organické vrstvy se spojí, suší se (MgSOJ a filtrují a rozpouštědlo se odstraní a získá se dalších 0,57 g surového produktu. Spojený materiál se čistí mžikovou chromatografií (20% EtOAc/CHCls) a získá se 1,80 g (86 %) oranžové pevné látky: t.t. - 190 až 192 °C; Rf - 0,11 (40% EtOAc/CHCls); IR (KBr) 1653, 1603, 1262 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d_s)

3, 33-3, 35 (m, 2H) , 3,61-3,64 (m, 2H) , 6,72-6, 75 (m, ÍH) , 8,128,14 (m, ÍH) , 8,20-8,22 (m, ÍH) , 8,38 (s, ÍH) , 8,68 (s, ÍH) . LRMS (M⁺) 207, Anal. (C₉H₉N₃O3) C, Η, N.

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

V Parrově třepací nádobě se rozpustí meziprodukt f, 9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on (3,0 g, 14 mmol), v EtOAc (70 ml) a ledové kyselině octové (30 ml) .

K tomuto roztoku se přidá 10% Pd/C (0,60 g) a reakční směs se vloží do Parrovy hydrogenační aparatury pod atmosféru vodíku • · · * · · » · · · ·

0,3515 MPa. Po třepání 12 hodin se katalyzátor odfiltruje a promyje se AcOH a EtOAc. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá EtOAc a produkt se vysráží. Pevné látky se promyjí s EtOAc. Druhá část produktu se získá z promývacích kapalin EtOAc. Vzniklé pevné látky se odfiltrují a po vysušení se získá 2,24 g (87 %) meziproduktového diaminu g (9-amino1,2,3-tetrahydrobenzo[e][l, 4]diazepin-5-on) ve formě hnědé pevné látky, který se použije bez dalšího čištění. Diamin g (0,22 g, 1,27 mmol) se rozpustí v pyridinu (7 ml) a přidá se 4-fluorbenzoylchlorid (0,17 ml, 1,40 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Vzniklý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (60-90% EtOAc/hexany) a získá se 0,12 g (33 %) bílé pevné látky: t.t. = 264 až 266 °C; Rf = 0,13 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1653, 1601, 1480, 1223 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,523,53 (m, 2H), 4,43-4,44 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H) , 7, 86-7,93 (m, 4H) , 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vypočteno pro C16H12N3OF 381, 0964 (M+) , nalezeno 281, 0963. Tínal. (Ci₆H₁₂N₃OF) C, H, N.

Alternativní způsob přípravy meziproduktu f:

(c) Meziprodukt a'- Methylester 2-amino-3-nitrobenzoové kyseliny

2-Amino-3-nitrobenzoová kyselina (6,30 g, 34,6 mmol) se konvertuje na odpovídající chlorid kyseliny zahříváním při zpětném toku v čistém thionylchloridu. Po odstranění přebytku thionylchloridu a sušení ve vakuu se surový chlorid suspenduje ve 100 ml CH₂C1₂ a ochladí se na 0 °C. Potom se z dělící nálevky přidá pomalu roztok 29 ml MeOH v 20 ml CH₂C1₂. Reakční

směs se míchá přes noc a míchá se při teplotě místnosti, roztok se potom koncentruje a čistí se sloupcovou chromatografií a získá se 5,40 g (78 %) produktu ve formě žluté pevné látky (Alternativní způsob zahrnuje Fischerovu esterifikaci. Kyselina se může rozpustit ve vhodném množství MeOH, ochladí se na 0 °C a nasytí se plynným HCI. Reakční směs se poté zahřívá při zpětném toku dokud se nevytvoří ester).

(d) Meziprodukt b'- Methylester 2-brom-3-nitrobenzoové kyseliny

Methylester 2-amino-3-nitrobenzoové kyseliny (5,00 g, 25,5 mmol) a bromid měďnatý (6,80 g, 30,5 mmol) se rozpustí ve 125 ml acetonitrilu při teplotě 0 °C. K tomuto roztoku se přidá 4,5 ml terc-butylnitritu (37,8 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a zahřívá se na 23 °C a potom se vlije do 200 ml 10% HCI a extrahuje se čtyřikrát s Et2O. Spojené organické vrstvy se promyjí s 10% HCI, vodou a nasycenou solankou, suší se. (MgSO₄) , filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 6,00 g (90 %) produktu ve formě světle žluté pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: IR (KBr) 1736, 1529, 1429, 1363, 1292 , 1275, 1211, 1138, 1035, 976, 885, 814, 767, 733, 706cm^-1,· ^XH NMR (CDC1₃) δ 3,98 (s, 3H) , 7,53 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,7 Hz). Anal. (C₈H₆BrNO₄) C, Η, N.

1,2-Ethylenediamini b’

DMA, 100 °C

f (e) 9-Nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on (meziprodukt f):

Methylester kyseliny 3-brom-3-nitrobenzoové (0,50 g, 1,92 mmol) a 1,2-ethylendiaminu (250 μΐ, 3,74 mmol) se rozpustí v 5 ml DMA. Roztok se zahřívá na 100 °C přes noc. Reakce se potom ochladí na teplotu místnosti a směs se vlije do 200 ml 1M NaH₂PO₄ a umístí se do mrazáku na 4 hodiny. Vzniklá oranžově červená pevná látka se sebere filtrací a získá se 256 mg (1,23 mmol, 64% výtěžek) produktu. Vodná vrstva se stále velmi zbarvená a přítomnost produktu se potvrdí HPLC. Tento roztok se extrahuje s CH₂C1₂ (3 x 150 ml) . Organické vrstvy se suší (MgSOJ , filtrují a koncentrují a čistí se sloupcovou chromatografií za použití gradientu 2,5% až 5% MeOH/CH₂Cl₂ jako eluentu a získá se dalších 125 mg (0,60 mmol, 31% výtěžek) produktu.

Příklad 3 l-Pyridin-4-yl-8, 9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Diaminový meziprodukt g (0,088 g, 0,50 mmol) popsaný shora se rozpustí v pyridinu (5 ml). Přidá se hydrochlorid izonikotinoylchloridu (0,093 g, 0,50 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá toluen a směs se koncentruje ve vakuu; toto se opakuje, aby se odstranily stopy pyridinu.

Zbytek se rozpustí ve směsi 4:1 CHCls/iPrOH a promyje se 0,5% Na₂CC>3. Vodná fáze se znovu extrahuje třikrát směsí 4:1 CHCl₃/iPrOH a organická vrstvy se spojí, suší (MgSO₄), filtrují

se a koncentrují ve vakuu. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií (5-10% MeOH/EtOAc) a získá se 0,55 g (42 %) nahnědlé pevné látky: t.t. = 269 °C (rozklad); Rf = 0,13 (20% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1653, 1609, 1472 cm'¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,54-3,55 (m, 2H), 4,51-4,52 (m, 2H), (m, 1H), 7,86-7,87 (m,

2H) , 7,91-7,93 (m, 1H) , 7,95-7, 97 (m, 1H) , 8,47 (t, 1H, J =

5,6 Hz), 8,79-8,80 (m, 2H) . HRMS vypočteno pro C15H12N4O 264,2022 (M⁺) , nalezeno 264,1008. Anal. (Ci₅H₁₂N₄0.0, 25 H₂O) C,

Η, N.

Sloučeniny příkladů 4-6, 8.-11, 14, 66-68 popsané dále se připraví z meziproduktu g a vhodného chloridu kyseliny způsobem, který je analogický způsobu popsanému shora v příkladu 2 pro přípravu l-(4-fluorfenyl)-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu. Sloučeniny příkladů 7, 12 a 15-17 se připraví z meziproduktu g a vhodného chloridu kyseliny způsobem, který je podobný způsobu popsaném v příkladu 3 pro přípravu l-pyridin-4-yl-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu.

Příklad 4

1-(3,4-Difluorfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Reakce se provede při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin a získá se bílá pevná látka (55 %): t.t. = 245 až 247 °C; R_f = 0,18 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1665, 1497 cm'¹ ;

NMR (DMSO-d₆) δ 3, 53-3,54 (xn, 2H) , 4,46-4,47 (m, 2H) , 7,36-7,39 (m, 1H) , 7, 64-7, 68 (m, 1H) , 7,70-7, 73 (m, 1H) , 7, 88-7, 92 (m,

2H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vypočteno pro Ci6HiiN₃OF₂ 299, 0870 (M⁺) , nalezeno 299, 0857. Tínal. (Ci₆HnN₃0F₂) C, Η, N.

Příklad 5

1-(2-Chloro-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on

O

Reakce se provede při teplotě 75 °C; reakční doba je 72 hodin a získá se bílá pevná látka (50 %): t.t. = 253 až 255 °C; R_f = 0,16 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1665, 1468, 1389 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-ds) δ 3, 54-3,58 (m, 2H) , 4,09-4,12 (xn, 2H) , 7,36-7,42 (m, 1H) , 7,52-7, 72 (m, 4H) , 7,91-7,95 (iti, 2H) , 8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS vypočteno Ci6Hi2N3OCl '297,0668 (M⁺) , nalezeno 295, 0677. Anal. (Ci6Hi₂N₃OC1.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 6

1-(3-Fenoxyfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

(a) 3-Fenoxybenzoylchlorid:

Tato sloučenina se připraví jak je obecně popsáno v patentové publikaci č. GB 1 052 390). K 3-fenoxybenzoové kyselině (1,95 g, 9,10 mmol) se rozpuštěné v CH₂C1₂ (45 ml) se přidá oxalylchlorid (0,89 ml, 10,01 mmol) a poté se přidá kapka DMF. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří va vakuu. Zbytek se přenese do Et₂O a kapalina pečlivě oddekantuje od zbývající pevné látky. Et₂O se odpaří a vzniklý surový produkt se čistí krátce vakuuovou destilací (teplota varu = 139 °C/3 mm Hg) a získá se 1,12 g (53 %) čiré kapaliny: IR (čistá) 1755, 1584 cm^-1; ¹H NMR (CDC1₃) δ 7,02-7,05 (m, 2H) , 7,16-7,21 (m, 1H) , 7, 29-7,33 (m, 1H), 7, 37-7, 49 (m, 3H) , 7,70-7,71 (m, 1H) , 7, 84-7, 87 (m, 1H) .

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

Reakce se provede při teplotě místnosti; reakční doba 72 hodin a získá se krémově zbarvená pevná látka (49 %) t.t. 216 až 219 °C; R_f = 0,29 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1661, 1456, 1219 cm¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,45-4,47 (m, 2H) , 7,11-7,13 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 3H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vypočteno pro C₂₂Hi7N₃O₂ 355, 1321 (M⁺) , nalezeno 355, 1308. Anal. (C22H17N3O2) C, Η, N.

Příklad 7 l-Pyridin-3-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

• »·· · ·* »· • · » · · · • · * · · · · • · · · · · • · · · · · • · » ·· · · · ·

Reakce se provede při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má podobu krémově zbarvené pevné látky (67 %): t.t. = 250 °C (rozklad); Rf = 0,16 (20 % směs MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1663, 1385, 1310 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,54 - 3,56 (m, 2H) , 4,48 - 4, 49 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,1, 5,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 7,8, 1,0 Hz),

7,94 (dd, 1H, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,28 (dt, 1H, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J - 4,9, 1,3 Hz), 9,05 (d, 1H, J = 1,9 Hz). HRMS vypočteno pro Ci₅Hi₂N₄O 264,1011 (M⁺), nalezeno 264,1013. Anal. (Ci₅Hi₂N₄O 0,4 H₂O) C, Η, N.

Příklad 8 l-Thiofen-2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

Reakce se provede při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má podobu bílé pevné látky (63 %): t.t. =

247 až 250 °C; R_f = 0,21 (5% směs MeOH/CDCl₃) ; IR (KBr) 1661, 1474, 737 cm^-1; ^τΗ NMR (DMSO-d6) δ 3, 59-3, 60 (m, 2H) , 4,56-4,57 (m, 2H) , 7,29 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,84-7,87 (m, 3H); 8,45 (t, 1H, J = 5, 6 Hz) . HRMS vypočteno pro Ci4HuN3OS 269, 0622 (M⁺) , nalezeno 269, 0627. Anal. (Ci4HhN₃OS) C, Η, N.

Příklad 9

1-Naftalen-l-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on »· 00 • · · t · · *

0 · · ·

0 ·0 · * * 0

Reakce se provede při 70 °C; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má podobu bílé pevné látky (53 %): t.t. = 223 až 225 °C (rozklad); R_f = 0,18 (90 % směs EtOAc/hexany); IR (KBr)

1659, 1464, 1312 cm¹; ^τΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3, 52-3, 54 (m, 2H) , 4,11-4,12 (m, 2H) , 7,41 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7, 53-7, 64 (m,

2H) , 7, 67-7,72 (m, IH) , 7,81 (dd, IH, J=7,l, 1,2 Hz), 7,89 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,96 (dt, 2H, J = 7,7, 1,0 Hz), 8,06-8,09 (m, IH) , 8,17 (d, IH, J = 8,2 Hz) , 8,40 (t, IH, J - 5,7 Hz) . HRMS vypočteno pro C20H15N3O 313,1215 (M⁺) , nalezeno 313, 1204. Anal. (C₂₀H₁₅N₃O) C, H, N.

Příklad 10

1-(3-Trifluormethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Reakce se provede při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má podobu světle šedé pevné látky (53 %): t.t. = 250 až 252 °C; R_f = 0,18 (90 % směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1669, 1393, 1325 cm'¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 3, 53-3,54 (m, 2H) , 4,48-4,49 (m, 2H) , 7,34 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,80-7,86 (m, IH) , 7,92 (ddd, IH, J= 8,5, 8,0, 1,1 Hz), 7,94-7,95 (m,

• ···* • · ·	«· 9	·<	·· •	•	·· • «
• ·	• *	• · 9	*	*
• · ·	• *	«. ·	• ·	•	•
• ·· *·	• ·		··		·*··

ΙΗ) , 7,96-7,97 (m, ΙΗ) , 8,16-8,19 (m, 2Η) , 8,47 (t, ΙΗ, J = 5,7 Hz). HRMS vypočteno pro C17H12N3OF3) C, Η, N.

Příklad 11 l-Naftalen-2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

Reakce se provede při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má podobu bílé pevné látky (32 %); t.t. = 259 až 261 °C; R_f = 0,16 (90% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1659, 1466, 1395, 1308 cm'¹; ^XH NMR (DMS0-d₆) δ 3, 55-3, 57 (m, 2H) , 4,57-4,59 (m, 2H) , 7,38 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,62-7,65

(m, 2H) ,	7,89	(dd, 1H, J - 7,7, 1	, 1 Hz) , 7, 94 (dd,	1H, J =
7,9, 1,1	Hz) ,	7,99-8, 05 (m, 2H) ,	8,08-8,13 (m, 2H)	, 8,45-8,46
(m, 1H),	8,49	(t, 1H, J = 5,7 Hz)	. HRMS vypočteno	pro C20H15N3O
313,1215	(M⁺) ,	nalezeno 313,1221.	Anal. (C20H15N3O.O	,15 H₂O) C,

Η, N.

Příklad 12 l-Pyridin-2-yi-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

• · · « • * · · · «

Reakce se provede při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má formu světle hnědé pevné látky (52 %): t.t. = 249 až 250 ’C; R_f = 0,26 (10 % směs MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1659, 1605, 1443 cm^-1; / NMR (DMSO-d6) δ 3, 57-3, 62 (m, 2H) , 4, 60-5, 20 (br, 2H) , 7,39 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J = 7,7, 4,9, 1,2 Hz), 7,92-7,96 (m, 2H) , 8,03 (dt, 1H, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,29-8,32 (m, 1H) , 8,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,75 - 8,77 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro Ci5Hi2N4O 264, 1011 (M⁺) , nalezeno 264,1001. Anal. (CisHi2N₄O) C, Η, N.

Příklad 13 l-Izoxazol-5-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

Reakce se uskuteční při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má podobu bílé pevné látky (21 %): t.t. =

226 C (rozklad); R_f = 0,08 (5% směs MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr)

1661, 1466, 1379 cm'¹; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,61-3,66 (m, 2H) , 4,65-4,67 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,41-7,46 (m,

1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 7,98-7, 80 (m, 1H) , 8,50 (t, 1H, J =

5,7 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 2,0 Hz) . HRMS vypočteno pro Ci₃HioN₄0₂254,0804 (M⁺) , nalezeno 254, 0798. Anal. (Ci₃Hi₀N₄O₄) C, Η, N.

Příklad 14

1- (4-Chlorfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

Reakce se uskuteční při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má podobu ne zcela bílé pevné látky (47 %): t.t. = 272 až 274 ’C; Rf = 0,26 (90% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1663, 1597, 1464, 1408 cm^-1; A NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3,54 (m, 2H) , 4,44-4,46 (m, 2H) , 7,37 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,647,66 (m, 2H) , 7,86-7,92 (m, 4H) , 8,44-8,47 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro Ci₆Hi₂N₃OCl 297, 0669 (M⁺) , nalezeno 297,0667.

Anal. (C₁₆Hi₂N₃OC1) C, Η, N.

Příklad 15

1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Reakce se uskuteční při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má podobu žluté pevné látky (47 %): t.t. =

265 C; R_f = 0,20 (5% směs MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1607, 1464, 1399 cm'¹; A NMR (DMSO-d6) δ 3, 35-3,39 (m, 2H) , 3,54-3,55 (m, 2H), 7, 39-7,44 (m, 1H) , 7, 89-7,98 (m, 4H) , 8,50 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,2 Hz). HRMS vypočteno pro CisHnNziOCl 298, 0621 (M⁺) , nalezeno 298, 0617. Anal. (C15H₁₂N₄OC1

0,25 H₂0) C, Η, N.

• · ·· ·· ·· « · ·

1-[3-(Pyridin-3-yloxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Příklad 16

a) Sůl hydrochloridu kyseliny 3-(pyridin-3-yloxy)benzoové

Roztok methyl 3-(pyridin-3-yloxy)benzoátu (Butler a kol.,

J. Med. Chem. 24, 346, (1981), 0,229 g, 1,0 mmol) v 6N HCI (2 ml) se zahřívá za zpětného toku 18 hodin. Roztok se koncentruje ve velkém vakuu a suší se při 60 ’C ve vakuu a tak se získá 0,244 g (97 %) světle hnědé látky: t.t. = 208 až 210 ’C; ²H NMR (DMSO-d₆) δ 7,46 (m, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,83 (m,

2H) , 7,98 (m, 1H) , 8,60 (dd, 1H, J = 5,1, 0,9 Hz), 8,70 (d,

1H, J= 2,6 Hz), 9, 30-11, 90 (br, 2H) . Anal. (C₁₂HioN0₃Cl) C, H,

N.

b) 3-(Pyridin-3-yloxy)benzoylchlorid:

Tento kyselý chlorid se připraví z hydrochloridové soli z 3-(pyridin-3-yloxy)benzoové jak uvedeno výše pro 3-fenoxybenzoylchlorid, s tou změnou, že produkt se nečistí (99 %, bílá pevná látka) : IR (KBr) 1751 cm^-1; ¹H NMR (CDCI3) δ 7,457,49 (m, 1H) , 7, 66-7,72 (m, 1H) , 7, 86-7,92 (m, 2H) , 7,97-8,01 (m, 1H) , 8,12-8,15 (m, 1H) , 8,39-8,40 (m, 1H) , 8,53-8,55 (m,

1H) .

(c) Sloučenina uvedená v názvu:

Reakce se uskuteční při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má podobu bílé pevné látky (55 %): t.t. =

223 až 225 °C; R_f = 0,08 (10% směs MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1665, 1571, 1460 cm’¹; f NMR (CDCI3) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,45-4,48

(m, 2H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,44-7,68 (m, 5H), 7,85-7,91 (m, 2H) , 8,41-8,48 (m, 3H) . HRMS vypočteno pro C21H16N4O2 356,1273 (M⁺) , nalezeno 356, 1263. Anal. (C₂₁H₁₆N₄O2 0, 25 H₂0) C, Η, N.

Příklad 17

1-[3-(Pyridin-4-yloxy)fenyl]-8,9-díhydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) Methyl 3-(pyridin-4-yloxy)benzoát (Butler a kol., J. Med. Chem. 14, 575 (1971):

Roztok 4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]pyridinu¹ (1,89 g, 7,9 mmol) v koncentrované H2SO4 (5,4 ml) se 16 hodin zahřívá na 120 ’C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a opatrně se vlije do MeOH (200 ml). Tento roztok se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Roztok se poté koncentruje ve vakuu a tak se jeho objem zmenší na polovinu a zředí se 350 ml Et2O. Po částech a za míchání se přidá velký přebytek pevného NaHCO3, následně se přidá pevný Na2CO3. Tato suspenze se několik hodin míchá dokud pH nevykazuje žádné známky kyselosti. Soli se filtrují pomocí Celitu a roztok se koncentruje. Kalný zbytek se vloží do CH2CI2, suší se (Na2SO4), filtruje se a znovu se koncentruje a tak se získá 1, 62 (89 %) čistého produktu ve formě bledě hnědého oleje. ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H),

6,96 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,1, 2,5 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,8 7 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 8,4 9 (d, 2H, J = 6,0 Hz) .

• «· · ·· ·· • · · · • · · · · · • · · I» (b) Sůl hydrochloridu kyseliny 3-(pyridin-4-yloxy)benzoové

Roztok methyl 3-(pyridin-4-yloxy)benzoátu (0,229 g, 1,0 mmol) v 6N HCI (2 ml) se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Roztok se koncentruje ve velkém vakuu a suší se 60 °C ve vakuu a tak se získá 0,25 g (99 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 230 až 233 C; ^TH NMR (DMSO-d₆) δ 7,48 (d, 2H, J = 6,9 Hz),

7,63 (m, 1H) , 7,73 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,80 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 12,8 - 14,1 (br,

2H) . Anal. (C₁₂Hi₀NO₃Cl) C, Η, N.

(c) 3-(Pyridin-4-yloxy)benzoylchlorid:

Tento kyselý chlorid se připraví z hydrochloridové soli 3(pyridin-4-yloxy)benzoové jak uvedeno výše pro 3fenoxybenzoylchlorid, s tou výjimkou, že produkt se nečistí (99 %, bílá pevná látka) : IR (KBr) 1736, 1709, 1501 cm¹; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,29 - 7,32 (m, 2H) , 7,52 - 7,54 (m, 1H) , 7,73 - 7,78 (m, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 8,20 - 8,22 (m, 1H) , 8,68 - 8,70 (m, 2H) .

d) Sloučenina uvedená v názvu:

Reakce se uskuteční při teplotě místnosti; reakční doba je 72 hodin, výtěžek má podobu bílé pevné látky (52 %) : t.t. =

245 až 247 °C; R_f = 0,24 (15% směs MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1576, 1264 cm¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 3,53 - 3, 55 (m, 2H) , 4,48 4,49 (m, 2H) , 7,03 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,33 - 7,42 (m, 2H) ,

7, 66 - 7,72 (m, 2H) , 7,78 - 7, 80 (m, 1H) , 7, 86 - 7,92 (m, 2H) ,

8,43 - 8,47 (m, 1H) , 8,50 (d, 2H, J = 6,2 Hz). HRMS vypočteno pro C₂₁Hi₆N₄O₂ 356, 1273 (M⁺) , nalezeno 356, 1264. Anal. (C₂iHi₆N₄O₂) C, Η, N.

Příklad 18 • · · t • · · • · · · <

4-Fluor-l-(4-fIuorfenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

N(%

•CN

NaOH, HgO MoOH, reflux

69%

NOz ^F1,4-cSoxan * Triton B, 88%

COzH

PzOs.MeSO^I 70-80 64% ”

(a) Meziprodukt h - 3-(4-Fluor-2-nitrofenylamino)propionitril

Za použití postupu popsaném k přípravě meziproduktu a se z 4-fluor-2-nitroanilinu (3,17 g, 19,68 mmol), akrylonitrilu (1,57 ml, 23,61 mmol) a Tritonu B (0,2 ml) připraví 3—(4— fluor-2-nitrofenylamino)propionitril ve formě hnědé krystalické pevné látky, výtěžek je 88 %: t.t. = 140 až 142 “C; R_f = 0,16 (30% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 3380, 3117, 2955, 2251, 1526 cm'¹; ^rH NMR (DMSO-d₆) δ 2,73-2,76 (m, 2H) , 3,69-3,73 (m, 2H), 6,83-6,86 (m, IH), 7,30-7,34 (m, IH), 7,95 (dd, IH, J = 8,9, 3,0 Hz), 8,05 (br, IH) . Anal. (C₉H₈N₃O2F) C,

Η, N.

(b) Meziprodukt i - Kyselina 3-(4-fluor-2-nitrofenylamino) propionová

Žádaná sloučenina se připraví podle postupu popsaném pro meziprodukt b za použití meziproduktu h, 3-(4-fluor-2nitrofenylamino)propionitrilu, a tak se získá 0,94 g (69 %) oranžově hnědé pevné látky: t.t. = 154 až 155 'C; IR (KBr)

3391, 1721, 1526 cm'¹; ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,76-2,79 (m, 2H) , 3,643,68 (m, 2H) , 6,85-6, 88 (m, IH) , 7,28-7,30 (m, IH) , 7,91 (dd, IH, J = 9,0, 2,9 Hz), 8,07 (br, IH) . Anal. (C₉H₉N₂O₄) C, Η, N.

• · · · (c) Meziprodukt j - 6-Fluor-8-nitro-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on;

Meziprodukt i (0,65 g, 2,84 mmol) se přidá do nádoby obsahující míchající se Eatonovo činidlo (P₂Os, 7,5 hmotn. % v kyselině methansulfonové) (11 ml). Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na 60 ’C, poté se ochladí na teplotu místnosti, poté se do nádoby přidá led. Reakční směs se poté vlije do vody, a pevný produkt se filtruje a promyje další vodou. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (5 - 10 % směs EtOAc/hexany) a tak se získá 0,38 g (64 %) oranžové pevné látky: t.t. = 155 až 157 °C; R_f = 0,26 (30 % směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 3389, 3057, 1692, 1514 cm'¹; ^ΣΗ NMR (CDCI3) δ 2,82 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,76-3,81 (m, 2H) , 7,96 (dd, 1H, J = 7,6, 3,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 8,3, 3,2 Hz),

8,15 (br, 1H) . Anal. (C9H7N2O3) C, Η, N.

(d) Meziprodukt k - 7-Fluor-9-nitro~l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Žádaný produkt se připraví podle postupu přípravy meziproduktu f, za použití meziproduktu j, 6-fluor-8-nitro2,3-dihydro-lH-chinolin-4-onu, a tak se získá 0,33 g (82 %) rudohnědé pevné látky: t.t. = 215 až 217 °C; Rf = 0,11 (40 % směs EtOAc/CHCla) ; IR (KBr) 1651, 1514, 1258, 1161 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3, 29-3, 36 (m, 2H) , 3,59-3, 63 (m, 2H) , 7,98 (dd, 1H, J = 9,5, 3,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 8,4, 3,4 Hz), 8,52-8,56 (m, 2H) . Anal. (0₉Η₈Ν₃0₃Γ) C, Η, N.

(e) Sloučenina uvedená v názvu:

Za použití postupu pro přípravu meziproduktu g popsaném výše (příklad 2) se z meziproduktu k připraví meziprodukt 1, výtěžek je 68 %. Sloučenina uvedená v názvu se poté připraví z meziproduktu 1 a 4-fluorbenzoylchloridu za použití postupu pro příklad 2 a tak se získá 0,096 g (62 %) bílé pevné látky: t.t. = 284 až 287 °C; Rf - 0,13 (90 % směs EtOAc/hexany); IR

• · · · (KBr) 1661, 1603, 1485 cm^-1; ^TH NMR (DMSO~d₆) δ 3,54-3,57 (m, 2H), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J= 10,6, 2,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,89-7,94 (m, 2H) , 8,61 (t, 1H, J = 5, 6 Hz). HRMS vypočteno pro C16H11N3OF2 299,0870 (M⁺), nalezeno 299,0858. Tínal. (CigHnNgOFz) C, Η, N.

Příklad 19 l-Fenylethyl-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití obecného postupu popsaném dříve (Higgins a kol., J. Polym. Sci. Part A1 (1970), 8:171 - 177; Imai a kol., Synthesis (1981), 35 36). Diaminový meziprodukt g (0,048 g, 0,27 mmol) se rozpustí v dimethylacetamidu (DMA) (1,50 ml). Přidá se hydrocinnamaldehyd (90%, 0,039 ml, 0,27 mmol) k roztoku DMA, poté se přidá bisulfit sodný (0,042 g, 0,40 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 100 C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi EtOAc/H₂O. Organická fáze se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (0-1% směs MeOH/ETOAc); IR (KBr) 1655, 1603, 1505, 1468 cm'¹; ²Η NMR (DMSO-d₆) δ 3,07-3,18 (m, 4H) , 3,48-3,49 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 5H) , 7,76-7,81 (m, 2H), 8,31 (t, 1H, J = 5, 6 Hz). HRMS vypočteno pro Ci₈H₁₇N₃O 291,1372 (M⁺) , nalezeno 291,1368. Anal.

(C₁₈H_i7N₃.0, 1 H₂O) C, Η, N.

Sloučeniny z příkladů 20-24, 30, 55-57, 61-65, 68, 73-74 a

78-80 se syntetizují z meziproduktu g a vhodného aldehydu způsobem popsaným výše v příkladu 4 pro přípravu 1-fenylethyl8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu.

Příklad 20 l-Furan-2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se izoluje v 74% výtěžku ve formě bílé pevné látky: t.t. = 278 až 279 °C; Rf = 0,13 (90% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1655, 1464, 1437, 746 cm^-1; ‘'H NMR (DMSO-d₆) δ 3, 58-3, 63 (m, 2H) , 4, 59-4, 62 (m, 2H) , 6,79 (dd, ÍH, J = 3,5, 1,7 Hz), 7,25 (dd, ÍH, J = 3,5, 0,6 Hz), 7,35 (t, ÍH, J = 7,8 Hz), 8,02 (dd, ÍH, J = 1,7, 0,6 Hz), 8,45 (t, ÍH, J = 5,6 Hz). HRMS vypočteno pro C14H11N3O2 253, 0851 (M⁺) , nalezeno 253, 0852. Anal. (C14H11N3O2) C, Η, N.

Příklad 21 l-Benzyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se izoluje v 47% výtěžku ve formě bílé pevné látky: t.t. = 226 až 228 ’C; R_f = 0,13 (90 %

směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1661, 1468, 1316 cm ¹; ¹H NMR (CDC1₃) δ 3, 65-3, 67 (m, 2H) , 4,13-4,25 (m, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 6,61-6,68 (m, 1H) , 7,18-7,41 (m, 6H) , 7,95-7,98 (m, 1H) , 8,088,10 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C17H15N3O 277,1215 (M⁺) , nalezeno 277,1203. Anal. (C17H15N3O) C, Η, N.

Příklad 22 l-terc-Butyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená	v názvu se	izoluj e	v 36% výtěžku	ve
formě bílé pevné látky:	t.t. = 246	až 248	’C; R_f = 0,13
(EtOAc); IR (KBr) 1634,	1464, 1360	cm¹; ^XH	NMR (DMSO-d₆)	δ 1,	47
(s, 9H), 3, 57-3,59 (m,	2H), 4,35-4	z 70 (br,	2H) , 7,25 (t,	1H,	J
=7,8 Hz), 7,77 (dd, 1H	, J = 7,9,	1,1 Hz),	7,82 (dd, 1H,	J =

7,7, 1,1 Hz), 8,37 (t, 1H, J - 5,7 Hz). HRMS vypočteno pro C14H17N3O 243, 1372 (M⁺) , nalezeno 243, 1371. Anal. (C14H17N3O) C, Η, N.

Příklad 23 l-Izobutyl-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]aznlen-6-on

φ · • · • « · · · · ·

.........

Sloučenina uvedená v názvu se izoluje v 51% výtěžku ve formě bílé pevné látky: t.t. - 211 až 212 C; Rf - 0,19 (5 % směs MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 1659, 1474, 1404 cm’¹; ^ΧΗ NMR (DMSOd₆) δ 0,96 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 2,15-2,18 (m, 1H) , 2,73 (d, 2H, J= 7,1 Hz), 3,54-3,58 (m, 2H), 4, 35-4, 40 (m, 2H) , 7,25 (t,

1H, J = 7,8 Hz), 7,75-7, 80 (m, 2H) , 8,33 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS vypočteno pro C14H17N3O 243,1372 (M⁺) , nalezeno 243, 1382. Anal. (C14H17N3O) C, Η, N.

Příklad 24 l-Cyklohexyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se izoluje v 63% výtěžku ve formě ne zcela bílé pevné látky: t.t. = 265 až 266 ’C; Rf = 0,30 (5% směs MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657, 1462, 756 cm’¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,22-1,96 (m, 10H) , 2, 88-2,97 (m, 1H) , 3,553,57 (m, 2H) , 4,30-4,50 (m, 2H) , 7,21-7,27 (m, 1H) , 7,74-7,80 (m, 2H) , 8,32 (t, 1H, J = 5,5 Hz) . HRMS vypočteno pro ΟιβΗ19Ν3θ 269, 1528 (M⁺) , nalezeno 269, 1531. Anal. (Ci6Hi₉N₉O. 0, 1 H₂O) C, H, N.

Příklad 25 l-Fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-tríazabenzo[cd]azulen-6-thion • ·· · * · • · • » • · « ·

l-Fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 1, 0,068 g, 0,26 mmol) se suspenduje v toluenu (3 ml) a přidá se Lawessonovo činidlo (0,054 g, 0,13 mmol). Reakční smě se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (20-50 % směs EtOAc/hexany) a získá se 0,057 g (79 %) produktu ve formě žluté pevné látky: t.t. = 224 °C (rozkl.); R_f = 0,21 (50% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1508, 1476, 1381, 1273 cm'¹; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,65-3,72 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 3H), 7,87-7,92 (m, 3H), 8,31-8,32 (m, 1H), 10,84 (t, 1H, J= 5,9 Hz) . HRMS vypočteno pro Ci6Hi3N3S 279, 0830 (M⁺) , nalezeno 279, 0835. Anal. (Ci6H₁₃N₃S . 0,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad 26

8,9-Dihydro-2H, 7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1,6-dion

O

Diaminový meziprodukt g (0,052 g, 0,29 mmol) se rozpustí v DMF (3 ml), a přidá se 1,1'-karbonyldiimidazol (0,058 g,

0,36 mmol). Míchaná reakční směs se 24 hodin zahřívá na 100 °C. Přidá se dalších 0,048 g karbonyldiimidazolu a zahřívání pokračuje dalších 24 hodin. DMF se odstraní ve vakuu, a zbytek se trituruje a rozpustí v EtOAc. Organická fáze se promyje 10 »· • · · ml 10% vodné HCI a oddělí se. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát EtOAc. Spojené extrakty se suší (MgSO₄) a filtrují se a rozpouštědlo se odstraní. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (1% směs MeOH/EtOAc) a tak se získá 0,014 g (24 %) bílé pevné látky: t.t. = 308 až 309 °C (rozklad); R_f = 0, 42 (20 % směs MeOH/EtOAc); ^ΣΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,44-3,49 (m, 2H), 3,86-3,89 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 7,9,

1,3 Hz), 8,29 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 11,12 (s, 1H). HRMS vypočteno pro Ci₀H₉N₃O₂ 203,0695 (M⁺) , nalezeno 203, 0697. Anal. (Ci₀H₉N₃O₂ 0,2 H₂O) C, Η, N.

Příklad 27

7-Methyl-l-naftalen-l-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 0,005 g, 0,13 mmol), z nějž se promytím hexanem odstraní minerální olej, se suspenduje v DMF (1 ml). Přidá se l-naftalen-l-yl-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 9, 0,035 g, 0,11 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut dokud nepřestane vývoj plynu. Přidá se jodmethan (0,008 ml, 0,13 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (50% směs EtOAc/hexany) a tak se získá 0,035 g (95 %) produktu ve formě bílé pevné látky: t.t. = 126 C (rozklad); R_f = 0, 30 (90% směs EtOAc/hexany); ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,14 (s, 3Η) , 3, 75-3, 76 (m, 2Η) , 4,15-4,26 (m, 2Η) , 7,397,44 (m, 1Η) , 7,54-7, 64 (m, 2H) , 7, 67-7, 72 (m, IH) , 7,82-7,84 (m, IH) , 7,92-8,00 (m, 3H) , 8, 07-8, 09 (m, IH) , 8,16-8,18 (m,

IH) . HRMS vypočteno pro C21H17N3O (M-H) 326, 1293, nalezeno

326, 1303. Anal. (C21H17N3O 0,2 H₂O) C, Η, N.

Příklad 28 l-Merkapto-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Diaminový meziprodukt g (0,024 g, 0,13 mmol) se rozpustí v DMF (0,5 ml). Přidá se sulfid uhličitý (1,0 ml) a reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na teplotu 40 ’C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0, 025 g, 86 %) : *H NMR (DMSO-d₆) δ 3, 54-3,55 (m, 2H) , 3,804,80 (br, 2H), 7,25-7,30 (m, IH) , 7,35-7,37 (m, IH), 7,74-7,76 (m, IH) , 8,44-8,48 (m, IH), 13,08 (s, IH) . HRMS vypočteno pro C₁₀H₉N₃OS 219, 0466 (M⁺) , nalezeno 219, 0469.

Příklad 29 l-Benzylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2, 7, 9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

·«>

• · · » ·' · ···· ·« ·♦ • 4 ·· * * * • « · « · ♦ · • · · · · *·

44· »· **

Κ l-merkapto-8, 9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo.[cd] azulen6-onu (0,026 g, 0,12 mmol, z příkladu 28 bez dalšího čištění) suspendovanému v DMF (1,0 ml) se přidá diizopropylethylamin (0,022 ml, 0,13 mmol) a poté se po kapkách přidá benzylbromid (0,014 ml, 0,13 mmol). Reakční směs se postupně stane homogenní jak míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (50-60% směs

EtOAc/hexany) a tak se získá 0,023 g (61 %) bílé pevné látky: t.t. = 189 až 191 C; R_f = 0,23 (75% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1651, 1462, 1445, 1356 cm¹; ^:H NMR (DMSO-d₆) δ 3,53-3,54 (m, 2H) , 4,14-4,15 (m, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 7,25-7,34 (m, 4H) ,

7, 45-7,47 (m, 2H) , 7, 76-7, 80 (m, 2H) , 8,36 (t, 1H, J= 5,5 Hz). HRMS vypočteno pro Ci7H₁₅N₃OS 309, 0936 (M⁺) , nalezeno 309, 0933. Anal. (Ci7H₁₅N₃OS 0,3 H₂O) C, Η, N.

Příklad 30

1- (3- [1,3]-Dioxan-2-ylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(3-formylfenyl)-1,3-dioxanu (Ackerley a kol., J. Med. Chem (1995), 38:1608) a tak se získá 0,20 g (52 %) produktu ve formě světle šedé pevné látky: t.t. = 247 °C (rozklad); R_f = 0,22 (5% směs MeOH/EtOAc); IR (KBr) 2361, 1653, 1472 cm'¹; ^ΣΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,32-1,50 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,97 (ddd, 2H, J = 12,1, 12,1, 2,1 Hz), 4,17 (dd, 2H, J = 11,0, 5,1 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,54• · • · ·

7,60 (m, 2H) , 7,82-7,91 (m, 4H) , 8,44 (t, ÍH, J=5,5Hz). Anal. (C20H19N3O3) C, Η, N.

Příklad 31

3-(6-Oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1yl)benzaldehyd

Dioxolan z příkladu 30 (1,96 g, 5,84 mmol) se rozpustí v MeOH (58 ml) a vodě (58 ml). Přidá se koncentrovaná kyselina sírová (1 ml) a reakční směs se 5 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a MeOH se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí nasyceným vodným NaHCO3, přičemž vznikne roztok ve formě gumy. Vodný roztok se oddekantuje a zbytek se trituruje vodou. Voda se oddekantuje a zbytek se trituruje CHC1₃. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž produkt ztuhne. Pevné látky se triturují EtOAc, filtrují se, promyjí se EtOAc a suší se přes noc a tak se získá 1,23 g produktu ve formě bílé krystalické pevné látky. Z vodných fází stáním přes noc krystalizuje dalších 0,14 g produktu. Celkový výtěžek činí 81 % aldehydu: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3, 54-3,55 (m,

2H), 4,49-4,51 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, ÍH) , 7,82 (t, ÍH, J =

7,6 Hz), 7, 88-7,95 (m, 2H) , 8,08-8,10 (m, ÍH) , 8,19-8,21 (m, ÍH) , 8,41 (s, ÍH) , 8, 46-8, 49 (m, ÍH) , 10,14 (s, ÍH) .

• · · ·

1-(3-Dimethoxymethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (31a) se izoluje během mžikové chromatografie na sloupci silikagelu jako vedlejší produkt ve formě bílé pevné látky: t.t. = 182 až 185 C; Rf = 0,15 (5% směs MeOH/CDCls) ; IR (KBr) 2361, 1653, 1458, 1091, 1046 cm^-1; ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,31 (s, 6H) , 3, 52-3, 54 (m, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 5,50 (s, 1H) , 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58-7, 60 (m,

2H), 7,81-7,92 (m, 4H), 8,43-8,45 (m, 1H), HRMS vypočteno pro C19H19N3O 337, 1426 (M⁺) , nalezeno 337, 1415. Anal. (C19H12N3O3) C,

Η, N, O.

Příklad 32

1-(3-Dimethylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

32a

3-(6-Oxo-6, 7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen1-yl)benzaldehyd (z příkladu 31 bez dalšího čištění, 0,24 g, 0,84 mmol) se suspenduje v MeOH (40 ml). Přidá se dimethylamin (2M v MeOH, 3,60 ml, 7,2 mmol), přičemž se výchozí materiál rozpustí. K tomuto roztoku se přidá roztok NaBH₃CN (0,061 g, 0,92 mmol) a ZnCl₂ (0, 063 g, 0,46 mmol) v MeOH (10 ml) . pH reakční směsi se 2M směsí HCl/MeOH (2,5 ml) upraví na 6 a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se koncentrovaná HCI (0,25 ml) a MeOH se odstraní ve vakuu.

Zbytek se zředí H₂O a pH se upraví 10% NaOH na 10 - 11. Produkt se 3 x extrahuje CHC1₃. Organické fáze se spojí, promyjí se H₂O a solankou, suší se (MgSO₄) a poté se koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (5% směs MeOH/CHCl₃) dokud se první produkt - vedlejší produkt benzylalkoholu neeluuje. Produkt se poté eluuje 5% směsí methanolický amoniak/CHCl₃ a tak se získá 0,20 g (75 %) sloučeniny 32 ve formě bílé pevné látky: t.t. = 192 až 194 ”C (rozklad): R_f = 0,10 (7% směs methanolický amoniak/CDCl₃) ; IR (KBr) 1651, 1464 cm'¹; ^ΣΗ NMR (DMSO-d6) δ 2,19 (s, 6H) , 3,50 (s, 2H) , 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 7, 33-7, 38 (m, 1H) , 7,47-7, 56 (m, 2H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J - 5,5 Hz). HRMS vypočteno pro Ci9H2iN4O 321,1715 (M⁺H) , nalezeno 321, 1703. Anal. (Ci9H₂₀N₄O. 0, 5 H₂O) C, Η, N.

1-(3-Hydroxymethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (32a) se izoluje jako vedlejší produkt a tak se získá bílá pevná látka (0,013 g, 5,5 %): t.t. = 275 až 278 C; R_f = 0,26 (10% směs MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1649, 1599, 1466, 1053 cm¹; ^τΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3, 46-3, 53 (m, 2H) , 4,44-4,46 (m, 2H), 4,61 (d, 2H, J = 5,7 Hz); 5, 32 - 5, 36 (m, 1H) ; 7,33 7,38 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,81 (s,

1H), 7,85-7,91 (m, 2H) , 8,43-8,47 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro CnHi₅N₃O₂ 293, 1164 (M⁺) , nalezeno 293, 1168. Anal. (C17H15N3O2.0, 5 H₂0) C, H, N.

Příklad 33

6-Fenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

a) Meziprodukt m - 8-Jod-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on:

Směs kyseliny 3-(2-jodfenylamino)propionové (0,103 g,

0,354 mmol), připravená z kondenzace β-propiolaktonu a 2jodanilinu podle postupu Bradleyho a kol. (JCS Pl, 2019 (1972)) , v Eatonově činidle (2 ml) se 3 hodiny zahřívá mezi 60 až 70 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá ledová voda. Roztok se alkalizuje (pH 12) za použití 50% NaOH (hmotn.) a extrahuje se několikrát EtOAc. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým MgSO₄ a koncentrují se a tak se získá 0,070 g (72 %) produktu, který se použije v dalším kroku bez dalšího čištění: ¹H NMR (DMSO-de) δ 2,71 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,86 (bs, 1H) , 6,50 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz) .

b) Meziprodukt n - 9-Jod-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

K roztoku ketonového meziproduktu m (3,47 g, 12,7 mmol) v CH3SO3H (50 ml) udržovaném při teplotě místnosti se opatrně a pomalu přidá po částech NaN₃ (1,074 g, 16,5 mmol) . Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po dokončení reakce (jak indikováno TLC) se přidá ledová voda a směs se alkalizuje (pH 13) za použití 50% roztoku NaOH (hmotn.), přičemž dojde ke srážení produktu. Pevné látky se filtrují, promyjí se vodou a suší se: t.t. = 182 až 184 C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,25-3,27 (m, 2H), 3,48 (bs, 2H) , 5,43 (bs, 1H) , 6,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,15 (bs, 1H) . LRMS (M⁺) 288.

c) Meziprodukt o - 9-Fenylethynyl-l,2,3, 4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Směs jodidového meziproduktu n (0,144 g, 0,5 mmol), fenylacetylenu (0,055 ml, 0,5 mmol), tetrakistrifenylfosfinu paladia(O) (6 mg, 0,005 mmol), Cul (2 mg, 0,01 mmol), diethylaminu (4 ml) a DMF (2 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a zbytek se vloží do vody a extrahuje se EtOAc. Organický extrakt se suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a koncentruje se. Surová směs se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem 0-3% MeOH v CHCI3 a tak se získá 0,102 g (78 %) žádaného produktu: IR (KBr) 3400, 3190, 3051, 1641, 1589,

1518, 1446, 1250, 756, 690 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,27-3,29 (m, 2H) , 3,53-3, 56 (m, 2H) , 6,26 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 6,61 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,40-7,47 (m, 4H) , 7, 62-7, 65 (m, 2H) , 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS (M⁺) 262.

d) Sloučenina uvedená v názvu:

K čirému roztoku acetylenového meziproduktu o (0,08 g, 0,305 mmol) v CH₃CN (10 ml) se při teplotě místnosti přidá PdCl₂ (0,003 g, 0,0153 mmol). Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá při teplotě mezi 70 až 80 °C. Po dokončení reakce (jak indikováno TLC) se rozpouštědlo odpaří do sucha. Surová směs se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, eluováním s gradientem 0-3% MeOH v CHC1₃ a získá se 0,058 g (73 %) žádaného produktu: ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,46-3,51 (m, 2H) , 4,31-4,33 (m,

2H) , 6,71 (s, 1H) , 7,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,42-7,55 (m,

3H) , 7, 60-7, 63 (m, 2Η) , 7,78 (d, ÍH, J = 9,0 Hz), 7,82 (d, ÍH, J - 9,0 Hz), 8,38 (t, ÍH, J = 6,0 Hz). HRMS vypočteno pro C17H14N2O 262, 1106 (M⁺) , nalezeno 262,1109. Anal. (Ci₇Hi₄N₂O. 0,1 H₂O) C, H, N.

Příklad 34

6-(4-Chlorfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4diazepino[6,7,1-hi]indoll-on

Cl (a) Meziprodukt p - 9-(4-Chlorfenylethynyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Za použití postupu popsaném výše pro přípravu meziproduktu o se použijí l-chlor-4-ethynylbenzen a meziprodukt n, 9-jod1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on, a tak se připraví meziprodukt p (87 %) ve formě žluté pevné látky: t.t.

178	až 180 ’C;	^XH	NMR	(DMS	IO-de) δ 3,27-3,30	(m, 2H),	3,52-3,55
(m,	2H) , 6,31	(t,	ÍH,	J =	6, 0 Hz) ; 6, 61 (t,	ÍH, J =	6,0 Hz) ,
7, 45	(d, 1H, J	=	6, 0	Hz) ,	7,50 (d, 2H, J =	9,0 Hz),	7,67 (d,
2H,	J - 9,0 Hz	) ,	7,82	(d,	ÍH, J = 6,0 Hz),	8,13 (t,	ÍH, J =

6, 0 Hz) . LRMS 296 (M⁺) .

(b) 6-(4-Chlorfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on:

Za použití postupu popsaném výše pro přípravu 6-fenyl-3,4dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 33) se sloučenina uvedená v názvu syntetizuje z meziproduktu p v 69% výtěžku ve formě bledě žluté pevné látky: NMR (DMSO-d₆) δ

3,47-3, 50 (m, 2H) , 4,29-4, 32 (m, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 7,18 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 9,0 Hz),

8,39 (t, 1H, J = 4,5 Hz). HRMS vypočteno pro C17H13N2OCI (M⁺) 296, 0716, nalezeno 296, 0715. Anal. (Ci₇Hi₃N₂OC1 ) C, Η, N.

Příklad 35

6-(4-Methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on

(a) Meziprodukt q - 9-(4-Methoxyfenylethynyl)-1,2,3,4tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Za použití postupu popsaného výše pro přípravu meziproduktu o se l-methoxy-4-ethynylbenzen a meziprodukt n, 9-jod-1,2, 3, 4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on, použijí k přípravě meziproduktu q, přičemž výtěžek činí 80 % ve formě žluté pevné látky: t.t. = 193 až 195 ’C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3, 27 - 3,29 (m, 2H) , 3, 53 - 3,55 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 6,20 (bs, 1H) , 6,60 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz) , 8, 11 (t, 1H, J = 6, 0 Hz) . LRMS 292 (M⁺) .

(b) 6-(4-Methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino [6, 7, 1-hi]indol-l-on:

Za použití postupu popsaného výše pro přípravu 6-fenyl3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-onu (příklad 33) se sloučenina uvedená v názvu syntetizuje z meziproduktu q, výtěžek čini 84 % ve formě bledě žluté pevné látky: ¹H NMR (DMSO-de) δ 3,48-3,50 (m, 2H) , 4,27-4,30 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,54 (d,

2H, J = 9,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J =

6,0 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vypočteno pro C₁₈H₁₆N₂O₂(M⁺) 292, 1212, nalezeno 292, 1218. Anal. (Ci₈Hi₆N₂O₂ 0,1 H₂O) C,

Η, N.

Příklad 36

6-Fenethyl-3, 4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-on

(a) Meziprodukt r - 9-(4-Fenylbutynyl)-1,2, 3, 4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Za použití postupu popsaného výše pro přípravu meziproduktu o se 4-fenyl-l-butyn a meziprodukt n, 9-jod1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on, použijí k syntéze meziproduktu r, výtěžek činí 83 % ve formě bledě hnědé pevné látky: t.t. = 133 až 135 C; ⁷H NMR (DMSO-d₆) δ 2,76-2,81 (m, 2H) , 2, 86-2,90 (m, 2H), 3,23-3,25 (m, 2H), 3,393,41 (m, 2H) , 5,70 (bs, 1H) , 6,53 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,23 (d, 1H, I = 6,0 Hz), 7,31-7,35 (m, 5H) , 7,69 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz); LRMS (M⁺) 290.

• · ·· ···· (b) 6-Fenethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

Za použití postupu popsaného výše pro přípravu 6-fenyl·3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 33) se sloučenina uvedená v názvu připraví z meziproduktu r, přičemž výtěžek činí 70 % ve formě bledě žluté pevné látky; ¹H

NMR	(DMSO-	d₆)	δ 2,96-3,06 (m, 4H), 3	,49-	•3,50 (m, 2H)	, 4,21 (bs,
2H) ,	6, 37	(s,	1H) , 7, 07 (t, 1H, J =	6, 0	Hz), 7,18-7,	29 (m,
5H) ,	7, 65	(d,	1H, J = 6,0 Hz), 7,74	(d,	1H, J = 6,0	Hz), 8,26
(t,	1H, J	= 6	,0 Hz); HRMS vypočteno	pro	Ci₉H₁₈N₂O (M⁺)	290,1419,

nalezeno 290, 1421. Anal. (Ci₉Hi₈N₂O) C, Η, N.

Příklad 37

6- (4-Fluorfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol1-on

(a) Meziprodukt s - 9-(4-Fluorfenylethynyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Za použití postupu pro přípravu meziproduktu o popsaného výše se použijí 1-fluor-4-ethynylbenzen a meziprodukt n, 9jod-1,2,3, 4-tetrahydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on, a tak se získá meziprodukt s, přičemž výtěžek činí 89 % ve formě žluté pevné látky: t.t. = 160 až 162 “C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,27-3,30 (m, 2H) , 3,52-3,55 (m, 2H) , 6,27 (bs, 1H) , 6,61 (t, 1H, J =

6,0 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 6,0 Hz), • · · · « ·

7,67 - 7, 72 (m, 2Η) , 7,80 (d, 1Η, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1Η, J = 6,0 Hz). LRMS (M⁺) 280. Anal. (Ci₇Hi₃N₂OF 0,1 H₂O) C, Η, N.

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

Za použití podobného postupu jako pro přípravu 6-fenyl3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 33) popsaného výše se sloučenina uvedená v názvu připraví z meziproduktu s, přičemž výtěžek činí 79 % ve formě bledě žluté pevné látky: ¹H NMR (DMSO-de) δ 3, 48-3, 50 (m, 2H) , 4,284,30 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 7,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,337,39 (m, 2H) , 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 6, 0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vypočteno pro Ci₇Hi₃N₂OF (M⁺)

280, 1012, nalezeno 280, 1002. Anal. (Ci₇Hi₃N₂OF) C, Η, N.

Příklad 38

6-(4-Chlorfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-7-karboxaldehyd

POCÍ₃ (0,3 ml, 3,19 mmol) se při 0 °C pomalu přidává k DMF (3 ml). Směs se 15 minut míchá a poté se na ní působí roztokem 6-fenyl-3, 4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 33, 0,070 g, 0,236 mmol) v DMF (2 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Po odstranění veškerého rozpouštědla se zbytek vloží do H₂O a alkalizuje se (pH 12-14) za použití 50% vodného NaOH, přičemž se produkt sráží. Produkt se filtruje, promyje se několikrát

vodou a suší se a	tak se	získá výtěžek 0	,077 g (99 %)	ve	formě
bledě žluté pevné	látky:	^ΧΗ NMR (DMSO-dg)	δ 3,41-3,52	(m,	2H) ,
4,20-4,22 (m, 2H),	7,43	(t, 1H, J = 9, 0	Hz) , 7,68 (d,	2H,	J =

9,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,51 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 9,65 (s, 1H) . HRMS vypočteno pro C18H13N2O2CI (M⁺) 324,0665, nalezeno 324,0668. Anal. (C₁₈Hi3N₂O₂Cl. 0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 39

6-(4-Chlorfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino [ 6,7,1-hi]indol-7-karboxaldehydoxim

NH₂OH.HC1 (0,027 g, 0,385 mmol) a NaOH (0,016 g, 0,385 mmol) se přidají k suspenzi aldehydu 6-(4-chlorfenyl)-1-oxo1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7karboxaldehydu (příklad 38, 0,050 g, 0,154 mmol) v EtOH (5 ml) a H₂O (0,5 ml). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při 80 až 85 °C, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se vloží do ledové H₂O a poté se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu a eluováním s gradientem 0-5%

MeOH v CHCI3 se získá 0, 035 g (67 %) oximu: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ

3,40 (bs, 2H) , 4,0-4,1 (m, 2H) , 7,30 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,90 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,83 (s, 1H) . HRMS vypočteno pro C18H14N3O2CI (M⁺+H) 340, 0853, nalezeno 340, 0862. Anal. (Ci₈H₁₄N₃O₂C1.0, 75 CH₂C1₂) C, H, N.

Příklad 40

6-Pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-1on

(a) Meziprodukt t - 9-Pyridin-2-ylethynyl-l, 2,3,4-tetrahydrobenzo [e][1,4]diazepin-5-on:

Za použití postupu popsaného výše pro přípravu meziproduktu o se 2-ethynylpyridin a meziprodukt n, 9-jod1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on, použijí k přípravě meziproduktu t, přičemž výtěžek činí 67 % ve formě hnědé pevné látky: t.t. = 173 až 175 ’C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3, 20-3,24 (m, 2H) , 3,54-3,56 (m, 2H) , 6,29 (t, ÍH, J= 6,0 Hz), 6,64 (t, ÍH, J= 6,0 Hz), 7,37-7,41 (m, ÍH) , 7,50 (d, ÍH, J = 6,0 Hz), 7,77 (d, ÍH, J = 9,0 Hz), 7, 82-7, 88 (m, 2H) , 8,15 (t, ÍH, J = 6,0 Hz), 8,59 (d, ÍH, J = 6,0 Hz). LRMS (M⁺) 263.

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

K roztoku acetylenového meziproduktu t (0,050 g, 0,190 mmol) v DMF (6 ml) se při teplotě místnosti přidá Cul (0,003 g, 0,012 mmol) a PdCl₂ (0,005 g, 0,029 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá při 80 až 85 °C. Po ukončení reakce (jak indikováno TLC) se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a surový zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, eluováním s gradientem 0-3% MeOH v CHC1₃ se získá 0,010 g (20 %) produktu: NMR (DMSO-d₆) δ 3,38-3, 55 (m, 2H) , 4,64 (bs,

2H) , 7,06 (s, 1Η) , 7,19 (t, IH, J = 9,0 Hz), 7,37-7,41 (m,

IH) , 7,82-7, 96 (m, 4H) , 8,38 (t, IH, J= 6,0 Hz), 8,70 (d, IH,

J = 3,0 Hz). HRMS vypočteno pro C16H13N3O (M⁺) 263, 1059, nalezeno 263, 1062. Anal. (Ci₆H₁₃N₃O. 0,8 H₂O) C, Η, N.

Srovnávací příklad 41

3,4,6,7-Tetrahydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-on

O

Tato známá sloučenina se připraví podle postupu z literatury Hester a kol., a odkazů tam citovaných (Hester a kol., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)): ^:H NMR (DMSO-d6) δ 2,92 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,.29-3,31 (m, 4H) , 3,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,49 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,04 (d, IH, J = 7,5 Hz), 7,49 (d, IH, J = 7,5 Hz), 7,86 (bs, IH) . HRMS vypočteno pro ChHi2N2O (M⁺) 188, 0950, nalezeno 188, 0957. Anal. (CnH12N₂0) C, Η, N.

Srovnávací příklad 42

3,4-Dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

Tato známá sloučenina se připraví z 3,4,6,7-tetrahydro-2H[1,4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-onu (příklad 41) podle obecného postupu Hestera a kol. a odkazů tam citovaných (Hester a kol., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)): ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 3,52-3,56 (m, 2H) , 4,31-4,36 (m, 2H) , 6,53 (d, IH, J = 3,0 ·« ·· ·· ·· • · · · » · « • · · * · · » · • · * b · · · ·

Hz), 7,11 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J - 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,30 (bs, 1H) . LRMS (M⁺) 18 6. Anal. (ChHi₀N₂O. 0,05 H₂O) C, Η, N.

Příklad 43

7-Jod-3, 4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

K bledě žlutému roztoku 3,4-dihydro-2H-[1, 4]diazepino [ 6, 7,1-hi] indol-l-onu (příklad 42, 0,051 g, 0,274 mmol) v 5 ml DMF se při teplotě místnosti přidá KOH (0,058 g, 1,03 mmol) a jod (0,139 g, 0,548 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, a poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se vloží do EtOAc a promyje se 0,1% vodným bisulfitem sodným, H₂O a solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a koncentruje se a tak se získá 0,078 g (92 %) produktu ve formě bledě žluté pevné látky: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,56-3, 59 (m, 2H) , 4,40 (m, 2H) , 7,26 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,67 (s, 1H) , 7,93 (d,

1H, J = 7,5 Hz), 8,37 (t, 1H, J - 5,3 Hz). HRMS vypočteno pro CiiH₉N₂OI (M⁺) 311, 9761, nalezeno 311, 9776. Anal. (CnH₉N₂OI) C,

Η, N.

Příklad 44

Methylester kyseliny 1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino [6, 7, 1-hi]indol-7-karboxylové • * ··· · ·· · «► · * * · · « • · · · « ·« «· · • · · · · < * · · · b

Triethylamin (0,11 ml, 0,747 mmol) se přidá k směsi 7-jod3,4-dihydro-2H-[l,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (z příkladu 43 bez dalšího čištění, 0,074 g, 0,37 mmol) a chloridu bistrifenylfosfinpalladia (8,4 mg, 0,012 mmol) v 8 ml MeOH a 3 ml DMF při teplotě místnosti. Reakční směs se 18 hodin zahřívá při 50 až 55 °C v atmosféře CO. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vloží do EtOAc a promyje se vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a koncentruje se a tak se získá žlutá pevná látka, která se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, eluováním s gradientem 0-3% MeOH v CHCI3 se získá 0,025 g (28 %) bílé pevné látky: ¹H NMR (DMSOd6) δ 3,34-3,60 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 4,46 (bs, 2H) , 7,36 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,23 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,40-8,50 (m, 1H). HRMS vypočteno pro C13H12N2O3 (M⁺) 244,0848, nalezeno 244, 0850. Tínal. (C13H12N2O3.0,25 H2O) C, H, N.

Příklad 45

1-Oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7karbaldehyd

OHC >·«· »9 99 ·9 »· • · ’ * 9 » Ί» • · * ··» * « 9 • · · « fc » 9 · * · «· ·* 99 ·· ·*♦·

POC1₃ (16,37 g, 106,76 mmol) se pomalu přidává k DMF (225 ml) při 0 ’C. Směs se 15 minut míchá a poté se na ní působí roztokem 3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 42, 1,46 g, 7,85 mmol) v DMF (10 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti a míchá se 17 hodin. Po odstranění veškerého rozpouštědla se zbytek vloží do H₂O, alkalizuje se (pH 12-14) za použití 50% vodného NaOH a několikrát se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a koncentruje se a tak se získá 1,6 g (95 %) bledě žluté pevné látky: ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,58-3,61 (m, 2H) , 4,48 (bs, 2H) , 7,37 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,97 (d, 1H,

J - 7,5 Hz), 8,33-8, 35 (m, 2H) , 8,43-8, 45 (m, 1H) , 9,95 (s,

1H) . HRMS vypočteno pro Ci₂HioN₂0₂ (M⁺) 214,0742, nalezeno 214, 0737. Anal. (C12H10N2O2.0,1 H₂O) C, Η, N.

Příklad 46

1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaldehydoxim

/

HO

K směsi aldehydu 1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1, 4]diazepino [ 6,7,1-hi] indol-7-karbaldehydu (z příkladu 45 bez dalšího čištění, 0,050 g, 0,233 mmol) v EtOH (5 ml) a H₂O (0,5 ml) se při teplotě místnosti přidá NH₂OH.HC1 (0,041 g, 0,583 mmol) a NaOH (0,024 g, 0,583 mmol). Reakční směs se zahřívá 2 dny při 80-85 ’C. Výsledná suspenze se filtruje a zbývající bílá pevná látka (0,047 g, 88 %) se promyje vodou a suší se: ¹H NMR (DMSOd₆) δ 3,56 (bs, 2H) , 4,36 (bs, 2H) , 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), ··

7,68 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 7,5

Hz), 8,26 (s, 1H) , 8,33-8,35 (m, 1H), 10,66 (s, 1H) . HRMS vypočteno pro C12H11N3O (M⁺) 229, 0851, nalezeno 229, 0843. Anal.

(CizHn^Oz) C, Η, N.

Příklad 47 (Z) a (E) 1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-7-karbaldehyd O-methyloxim

47a 47b

Roztok 1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-7-karbaldehydu (příklad 45, 0,050 g, 0,234 mmol) a MeONH₂.HCl (0,020 g, 0,242 mmol) v EtOH (5 ml) a pyridinu. (5 ml) se 20 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se poté odpaří do sucha a zbytek se vloží do H₂O a několikrát se extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým MgSO₄, filtrují se a koncentrují se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, eluováním s gradientem 0-1% MeOH v CHCI3 se získá 0,036 g (63 %) (E) a 0,013 g (23 %) (Z) izomerů.

(Z) izomer: ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 3,54 - 3,58 (m, 2H) , 3,96 (s,

3H) , 4,43 (bs, 2H) , 7,27 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7, 89 - 7,92 (m, 2H) , 8,14 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,21 (s, 1H) , 8, 35 - 8,39 (m,

1H) . HRMS vypočteno pro C13H13N3O2 (M⁺) 243, 1008, nalezeno 243, 1020. Anal. (C13H13N3O2.0,1 H₂O.0,l EtOAc) C, Η, N.

(E) izomer: ²H NMR (DMSO-dg) δ 3,55 (bs, 2H) , 3,87 (s, 3H) ,

4,37 (bs, 2H) , 7,27 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,75 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,34-8,38 (m,

2H) . HRMS vypočteno pro Ci₃H₁₃N₃O₂ (M⁺) 243, 1008, nalezeno 243,1016. Anal. (Ci₃Hi₃N₃O₂ 0, 25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 48

7-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoll-on

Tetrahydroboritan sodný (0,018 g, 0,466 mmol) se přidá k suspenzi 1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaldehydu (příklad 45, 0,050 g, 0,233 mmol) v 15 ml EtOH. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá při zpětném toku, ochladí se na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi 1% vodný NaOH a EtOAc. Organický extrakt se suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a odpaří se a tak se získá bledě žlutá pevná látka (88 %): ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,52 - 3, 55 (m, 2H) , 4,31 (bs, 2H) , 4,63 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 4,84 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (s,

1H) , 7,80-7,83 (m, 2H), 8,24-8,26 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C₁₂Hi₂N₂O₂ (M⁺) 216, 0899, nalezeno 216, 0908. Anal. (Ci₂H₁₂N₂O₂.0,2 H₂O) C, H, N.

Příklad 49

7-Methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

(a) 1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-7-ylmethylester kyseliny octové:

K roztoku alkoholového 7-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 48, 1,007 g, 4,66 mmol) v anhydridu kyseliny octové (1,1 ml, 11,65 mmol) a pyridinu (25 ml) se přidá 4-dimethylaminopyridin (0,057 g,

0,466 mmol). Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s gradientem 0-3% MeOH v CHC1₃ a tak se získá 0,925 g (77 %) acetátového produktu: ¹H NMR (DMSOd₆) δ 2,0 (s, 3H) , 3, 42-3,44 (bs, 2H) , 4,23-4,25 (bs, 2H) , 5,30 (s, 2H), 9,10 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,75 (d, 1H,

J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,30 (m, 1H) .

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7ylmethylester kyseliny octové (0,508 g, 1,97 mmol) se rozpustí v MeOH (70 ml) a ledové AcOH (30 ml). K roztoku se přidá 10% směs Pd/C (0,076 g) a suspenze se míchá v atmosféře H₂ po dobu

4,5 hodiny při teplotě místnosti. Černá suspenze se filtruje a filtrát se koncentruje a tak se získá bílá pevná látka, která se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, eluováním gradientem 0-1% MeOH v CHC1₃ se získá 0,296 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu: ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3H) , 3,51 - 3,54 (m, 2H), 4,27 - 4,28 (m, 2H) , 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,22 - 8,24 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro Ο12Ηι2Ν2Ο (M⁺) 200, 0950, nalezeno 200,0955. Anal. (Ci2Hi₂N₂O) C, Η, N.

• · · ·

Příklad 50

6- (4-Fluorfenyl) -7-methyl-3, 4-dihydro-2H- [1,4] diazepino [6, 7,1hi]indol-l-on

4-F-Ph-B(OH)₂, DMF kat. (Ph₃P)₄Pd, UCI.

Na₂CO₃, H₂O 80-90 °C, 73%

(a) 6-Jod-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on:

K roztoku 7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6, 7,1hi]indol-l-onu (příklad 49, 0,030 g, 0,150 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se přidá jod (0,038 g, 0,150 mmol) a bistrifluoracetoxyjodbenzen (0,077 g, 0,180 mmol). Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí CH2CI2 a promyje se 10% Na₂S2O3. Organická vrstva se suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, eluováním s gradientem 0-1% MeOH v CHCI3 se získá 0,026 g (53 %) bledě žluté pevné látky: ¹H NMR

(DMSO-de)	52,20 (s,	3H), 3,33-	3,35 (bs, 2H) ,	4,32-4,35
2H) , 7,10	(t, IH, J	= 7,5 Hz) ,	7,60 (d, IH, J	= 7,5 Hz)
(d, IH, J	= 7,5 Hz),	8,30 (bs,	IH) .
(b)	Sloučenina	uvedená v	názvu:

K roztoku 6-jod-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino [6, 7, 1-hi] indol-l-onu (0,061 g, 0,187 mmol) v DMF (5 ml) se při teplotě místnosti přidá kyselina 4-fluorbenzenboronová (0, 029 g, 0,206 mmol), Na₂CO₃ (0, 050 g, 0, 468 mmol) rozpuštěný v minimálním množství H₂O, LiCl (0,024 g, 0,561 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpalladium (0,011 g, 0,0094 mmol).

Reakční směs se 19 hodin míchá při 80 až 90 °C, a poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se vloží do H₂0 a extrahuje se několikrát EtOAc. Spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým MgSO₄, filtrují se a koncentrují se a tak se získá hnědá pevná látka. Tato pevná látka se podstoupí mžikové chromatografií na silikagelu, eluováním gradientem 0-1% MeOH v CHC1₃ a tak se získá 0,044 g (73 %) produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,77 (s, 3H) , 3,74 (bs, 2H) , 3, 39-4,37 (m, 2H) , 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,637,67 (m, 2H) , 7,81-7,83 (m, 2H) , 8,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz),

8,12 (d, 1H, J - 7,5 Hz), 8,57-8,59 (m, 1H). HRMS vypočteno pro Ci8Hi₅N₂OF (M⁺) 294, 1168, nalezeno 294, 1175. Tínal. (C₁₈Hi5N₂OF.O, 1 H₂0) C, H, N.

Příklad 51

6-Fenyl-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol1-on

Za použití postupu popsaného v příkladu 50(b) se sloučenina uvedená v názvu připraví z 6-jod-7-methyl-3,4dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 50 (a)), a kyseliny fenylboronové a tak se získá bílá pevná látka, výtěžek činí 70 %: ^XH NMR (DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H) , 3,46 (bs, 2H), 4,13 (bs, 2H) , 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45-7,56 (m, 5H), 7,76 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,29 - 8,31 (m, 1H) . LRMS (M⁺) 276. Anal. (Ci8H₁₆N₂0.0, 4 H₂O) C, Η, N.

• · · ·

Příklad 52

6-(3-Trifluormethylfenyl)-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-on

Za použití postupu popsaného v příkladu 50(b) se sloučenina uvedená v názvu připraví z 6-jod-7-methyl-3,4dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 50(a)) a kyseliny 3-trifluormethylfenylboronové, výtěžek činí 81 % po čištění preparativní HPLC. Použije se gradientově mobilní fáze, vycházeje z 90 % O,1M NH₄0ac, 10 % CH₃CN do 2 minut, poté se použije po 22 minut 100% CH₃CN. R_t = 17,59 minut.

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky: ^XH NMR (DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H) , 3, 44-3, 48 (m, 2H) , 4,13-4,16 (m, 2H) , 7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77-7, 88 (m, 6H) , 8,328,36 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C19H15N2OF3 (M⁺) 344,136, nalezeno 344, 1136. Anal. HPLC Rt = 14,9 min.

Příklad 53 (RS)-(±)-9-(4-Methoxyfenyl)-8, 9-dihydro-2H, 7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-1,6-dion • »

(a) Meziprodukt u - (RS)-(±)-9-Amino-2-(4-methoxyfenyl)1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Tento meziprodukt se připraví podle postupu Breslina a kol., J. Med. Chem. (1995), 38:771-792. Na kyselý chlorid, který se vyrobí z 505 mg kyseliny 2-amino-3-nitrobenzoové (2,77 mmol) se působí 558 mg hydrochloridu 2-amino-4'-methoxyacetofenonu (2,77 mmol) a 715 ml Et₃N (5,54 mmol) při 0 C v CH₂C1₂. Po míchání přes noc a zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs zředí CH₂C1₂ a promyje se nasyceným NaHCO₃, vodou a 1 N HCI. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se a získá se žlutá pevná látka. Surový materiál se suspenduje v 150 ml EtOH obsahujícím 500 mg 10% směsi Pd/C. Tato suspenze se podstoupí hydrogenací v H₂ při 0,4216 MPa po dobu 48 hodin. Po 24 hodinách se přidá další dávka 10% směsi Pd/C. Reakční směs se poté filtruje přes polštářek Celitu® a koncentruje se. Čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštěcího systému (40-50% směs CH₃CN/CH₂C1₂) se získá 140 mg (17 %) žlutooranžové pevné látky: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,35 (bs, 2H) , 3,49-3,54 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 4,15 (bs,

1H) , 4, 70-4,75 (m, 1H) , 6,58 (bt, 1H, J= 6,0 Hz), 6,81 (t,

1H, J= 7,8 Hz), 6, 85-6, 93 (m, 3H) , 7,24-7,30 (m, 2H) , 7,44 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz).

• · · · (c) Sloučenina uvedená v názvu

Roztok obsahující 35 mg meziproduktu u (0,12 mmol) a 40 mg karbonyldiimidazolu ve 3 ml THF se 6 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, koncentruje se a čistí se mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientového rozpouštěcího systému (2,5-5% směs MeOH/CH₂Cl₂) se získá 27 mg (73 %) žluté pevné látky: IR (KBr) 3261, 2927, 1706, 1648, 1624, 1514, 1473,

1386, 1339, 1296, 1249, 1178, 1111, 1045, 1030, 756 cm¹; ^ΤΗ NMR (DMSO-dg) δ 3, 67-3,78 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3, 87-3, 98 (m, 1H) , 5,68 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,13-6,18 (m, 1H) , 6,83 (d, 2H,

J = 8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,18-7,29 (m, 2H) , 7,88 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8 Hz), 9,37 (bs, 1H). LRMS vypočteno pro C₁₇H₁₅N₃O₃+H 310, nalezeno 310.

Příklad 54 (RS)-(±)-1-(4-Chlorfenyl)-9-(4-methoxyfenyl)-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Cl

Podle postupu uvedeného v literatuře (Higgins a kol., J. Polym. Sci. Part A-l (1970), 8:171-177; Imai a kol., Synthesis (1981), 35-36) se roztok obsahující 92 mg meziproduktu u (0,32 mmol), 54 mg 4-chlorbenzaldehydu (0,38 mmol) a 48 mg bisulfitu sodného (0,46 mmol) ve 3 ml DMA zahřívá 10 hodin na teplotu 150 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 200 ml vody. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou a tak se získá 98 mg (76 %) produktu ve formě žluté pevné látky: IR (KBr) 3206, 3094, 2836, 1651, 1689,

1596, 1513, 1474, 1441, 1403, 1370, 1252, 1178, 1092, 1032,

1015, 1002, 843, 817, 755 cm¹; / NMR (DMSO-d₆) δ 3,70-3,76 (m,

1H) ,	3,	80 (s, 3H),	3, 92-	3,99 (m	, 1H)	, 5,	64 (d,	1H, J	= 4	,3
Hz) ,	6,	01—6,06 (m,	1H) ,	6,87-7,	00 (m	., 4H), 7,32	-7,55	(m,	5H) ,
8, 09	(d	, 1H, J = 1,	0, 8,	0 Hz) ,	8, 16	(d,	1H, J =	1,0,	7,8	Hz) ;
¹³C NMP	(DMSO-de) δ	46, 90	, 55,41	, 61,	82,	114,99,	116,	92,
123,	16,	124,52, 127	,17,	127,42,	127,	52,	129,03,	130,	58,
131,	01,	132,61, 137	,00,	143,27,	153,	62,	159,70,	168,	76.	LRMS

vypočteno pro C23H18CIN3O2 (M+H) 404, nalezeno 404. Anal. (C23H18CIN3O2.0,2 H₂O) C, Η, N, Cl.

Příklad 55 (3-(1,3]Dioxolan-2-ylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z diaminu ga3[1,3]dioxolan-2-ylbenzaldehydu (Marx a kol., Liebig's Annalen der Chemie 3. (1992), 183) za použití CH₂C1₂ jak uvedeno v příkladu 19, s tou výjimkou, že CH₂C1₂ se použije jako rozpouštědlo, a získá se 3,10 g (81 %) produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky: t.t. - 223 až 225 °C; R_f = 0,23 (5% směs MeOH/EtOAc); IR (KBr) 2361, 1653, 1635, 1458 cm¹; / NMR (DMSO-dg) δ 3,52-3, 53 (m, 2H) , 3,96-4,12 (m, 4H) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 5,85 (s, 1H) , 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7, 58-7, 65 (m,

2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,45 (m, 1H). HRMS vypočteno pro • · · ·

C₁₉Hi7N₃O₃ 335, 1270, (M⁺) nalezeno 335, 1278. Anal. (C₁₉H_i7N₃O₃) C,

Η, N.

Příklad 56

1-(4-Diethoxymethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaza-

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem uvedeným pro příklad 55 z tereftaldehydmonodiethylacetalu a tak se získá 1,19 g (77 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 213 až 215 °C; R_f = 0,21 (90% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1660, 1605, 1481, 1307, 1055 cm^-1; ^LH NMR (DMSO-d₆) δ 1,18 (t, 6H, J = 7, 0 Hz), 3, 48-3, 63 (m, 6H) , 4,45-4,47 (m, 2H) , 5,59 (s, 1H) , 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7, 85-7, 92 (m,

4H) , 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz) . HRMS vypočteno pro C₂iH₂₃N₃O₃365, 1739 (M⁺) , nalezeno 365, 1749. Tínal. (C₂iH₂₃N₃O₃) C, Η, N.

Příklad 57

4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1yl)benzaldehyd

CHO ····· ·· ·· ··

1-(3-Diethoxymethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (0,79 g, 2,18 mmol) se rozpustí v EtOH (22 ml) a vodě (22 ml). Přidá se koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) a reakční směs se 5 hodin míchá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a EtOH se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí nasyceným NaHCO₃ a výsledné pevné látky se filtrují a promyjí se vodou, poté se suší přes noc ve vakuu a získá se 0,47 g (74 %) bílé pevné látky: ¹H NMR (DMSO-de) δ 3, 54-3,55 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,39 (t, ÍH, J = 7,8 Hz), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,09-8,10 (m, 4H), 8,46-8,50 (m, ÍH), 10,13 (s, ÍH) .

Příklad 58

1-(4-Dimethylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Za použití postupu popsaného v příkladu 32 se z 4-(6-oxo6,7,8,9-tetrahydro—2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu připraví 0,37 g (71 %) 1-(4-dimethylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (58) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 227 až 230 C; Rf = 0,16 (7% směs methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1663, 1603, 1478, 1308 cm^-1; ’Ή NMR (DMSO-d₆) δ 2,19 (s, 6H) , 3,49 (s, 2H) , 3,523,53 (m, 2H) , 4, 45-4,47 (m, 2H) , 7,35 (t, ÍH, J = 7,8 Hz),

7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,43-8,47 (m,

1H) . HRMS vypočteno pro Ci₉H₂oN₄0 320, 1637 (M⁺) , nalezeno 320,1639. Anal. (Ci₉H₂₀N₄O) C, Η, N.

Jak uvedeno v příkladu 32, 0,33 g (19 %) 1-(4-hydroxymethylfenyl)-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (58 a) se izoluje jako vedlejší produkt v přípravě l-(4-dimethylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu ve formě bílé pevné látky: t.t. = 262 až 264 'C; R_f = 0,32 (10% směs MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1651, 1470, 1310 cm¹; ^JH NMR (DMS0-d6) δ 3,52-3, 53 (m, 2H) , 4,44-4,46 (m, 2H) , 4,60 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5, 33-5, 37 (m, 1H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J= 5,7 Hz). HRMS vypočteno pro Ci7Hi5N3O2 293, 1164 (M⁺) , nalezeno 293,1153. Anal. (Ci7H15N₃O₂) C, H, N.

Příklad 59

1-(3-Methylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Za použití postupu uvedeného v příkladu 32, se 0,12 g (23 %) 1-(3-methylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu připraví z 3-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu a methylaminu, ve formě amorfní bílé pevné látky: t.t. = 110 °C (rozklad); Rf = 0,08 (10% směs methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1655, 1464, 1381, 1308 cm¹; NMR (DMSO-d₆) δ 2,31 (s, 3H) , 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 4,45-4,47 (m, 2H) , 7,36 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,52-7,53 (m, 2H), 7,71-7,75 (m, 1H),

7,83-7,91 (m, 3H), 8,46 (t, ÍH, J = 5,7 Hz). HRMS vypočteno pro Ci₈H₁₇N₄O 305, 1402 (M-H)⁺, nalezeno 305, 1416. Tínal.

(Ci₈H₁₈N₄O.0,7 5 H₂O) C, Η, N.

Příklad 60

1-(3-Pyrolidin-l-ylmethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Za použití postupu uvedeného v příkladu 32 se z 3-(6-oxo6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu a pyrolidinu připraví 0,46 g (78 %) 1-(3-pyrolidin-lylmethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6onu ve formě amorfní ne zcela bílé pevné látky: t.t. = 92 C (rozklad); R_f - 0,21 (10% směs methanolický amoniak/CHCla) ; IR (KBr) 1659, 1464, 1379, 1308 cm^-1; T NMR (DMSO-d₆) δ 1,69-1,71 (m, 4H) , 2,47-2, 50 (m, 4H) , 3, 52-3,53 (m, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 7,35 (t, ÍH, J = 7,8 Hz), 7,48-7,55 (m,

2H), 7,70-7,73 (m, ÍH), 7,79 (s, ÍH), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,428,46 (m, ÍH) . HRMS vypočteno pro C₂₁H₂iN₄O 345, 1715 (M-H)⁺, nalezeno 345, 1719. Anal. (C₂₁H₂₂N₄0.0, 2 H₂O) C, Η, N.

Příklad 61

1-[3-(3-Trifluormethylfenoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O:

cf₃.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 55 z 3-[3-(trifluormethyl)fenoxy]benzaldehydu a získá se 0,089 g (48 %) bílé pevné látky: t.t. = 121 až 122 C; R_f = 0,21 (90% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1661, 1580, 1445, 1327, 1126 cm^-1; ^ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,46-4,48 (m, 2H) , 7,297,44 (m, 4H) , 7, 53-7, 56 (m, 2H) , 7,61-7,71 (m, 3H) , 7,85-7,91 (m, 2H) , 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vypočteno pro C23H17N3O2F3 424, 1273 (M+H), nalezeno 424,1277. Anal.

(C₂3H₁₆N₃O2F3.1, 0 H₂O) C, H, N.

Příklad 62

1-[3-(4-Chlorfenoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Cl

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 55 z 3-(4-chlorfenoxy)benzaldehydu, výtěžek činí 0,114 g (66 %) bílé pevné látky: t.t. = 211 až 212 °C; Rf = 0,16 (75% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1659, 1578, 1483, 1462, 1233 cm’¹; ^ΤΗ NMR (DMSO-d6) δ 3, 52-3,53 (m, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 7,11-7,17 (m, 2H) , 7,22-7,26 (m, 1H) , 7,35 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,457,50 (m, 3H) , 7, 58-7, 66 (m, 2H) , 7,85-7,91 (m, 2H) , 8,43-8,47 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C22H16N3O2C1 389, 0931 (M⁺) , nalezeno 389, 0948. Anal. (C22Hi₆N₃O₂Cl 0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 63

1- [3-(3,4-Dichlorfenoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem analogickým k příkladu 55, z 3-(3,4-dichlofenoxy)benzaldehydu a získá se 0,084 g (45 %) bílé amorfní pevné látky: t.t. = 252 až 254 ‘C (rozklad); R_f = 0,13 (75% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1657, 1578, 1468, 1263 cm¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,11 (dd, IH, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,28-7,32 (m, IH), 7,36 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, IH, J = 2,8 Hz), 7,54-7,55 (m, IH), 7,60-7,71 (m, 3H), 7,85-7,91 (m,

2H) , 8, 43-8,47 (m, IH) . HRMS vypočteno pro C22H15N3O2CI2 423, 0541 (M⁺) , nalezeno 423,0538. Tínal. (C22H15N3O2CI2.0,3 H₂O) C, Η, N.

Příklad 64

1-[3-(4-Methoxyfenoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 55 z 3-(4-methoxyfenoxy)benzaldehydu, za získání 0,13 g (84 %) bílé pevné látky: t.t. - 196 až 198 C; Rf = 0,21 (90% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1660, 1505, 1462, 1215 cm'¹; NMR (DMSO-d₆) δ 3, 52-3,53 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 4, 43- 4,46 (m,

2H) , 7,00 (d, 2H, J - 9,2 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,077,15 (m, IH), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,84-7,89

Β « ·· • · « · · b (m, 2H) , 8,43-8,46 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C23H19N3O3

385,1341 (M⁺) , nalezeno 385, 1442. Anal. (C23H19N3O3 0,4 H₂O) C,

Η, N.

Příklad 65

1-[3-(3,5-Dichlorfenoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 55 z 3-(3,5-dichlorfenoxy)benzaldehydu a získá se 0,14 g (86 %) bílé pevné látky: t.t. = 258 až 259 C (rozklad); R_f =0,13 (75% směs EtOAc/hexany) ; TR (KBr) 1663, 1576, 1431, 1250 cm¹;

NMR (DMSO-d₆) δ 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4,47-4,49 (m, 2H) , 7,18 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,31 - 7,42 (m, 3H) , 7,58 - 7,74 (m, 3H) , 7, 8 6-7, 92 (m, 2H) , 8,4 6 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C22H15N3O2CI2 423, 0541 (M⁺) , nalezeno 423, 0549. Anal. (C₂2Hi5N₃O2Cl2.0,2 H₂O)

C, Η, N.

Příklad 66

1-(3-Benzoylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

• · • · • · · • · · ·*» · •φ ·· »«Φ·

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 2 z 3-benzoylbenzoylchloridu (Ito a kol., J. Org. Chem. (1985), 50:2893). Reakční doba trvá 72 hodin při teplotě místnosti, za použití CH2CI2 jako rozpouštědla a získá se 0,12 g (65 %) bílé pevné látky: t.t. - 237 až 238 °C (dec) ; Rf - 0,13 (90% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1659, 1464, 1312 cm^-1; NMR (DMSO-d₆) δ 3,53-3,55 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7, 57-7, 62 (m, 2H) , 7, 69-7,94 (m, 7H) , 8,15-8,18 (m, 2H) , 8,46 (t, 1H, J = 5, 6 Hz). HRMS vypočteno pro C23H17N3O2 367,1321 (M⁺) , nalezeno 367,1306. Tínal. (C23HJ.7N3O2) C, Η, N.

Příklad 67

1-(3-Benzylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 2 z 3-benzylbenzoylchloridu (Norris a Ware, J. Amer. Chem. Soc. (1939), 61:1418). Reakční doba činí 72 hodin při teplotě místnosti, za použití ΟΗ₂Ο1₂ jako rozpouštědla a získá se 0,13 g (68 %) bílé pevné látky: t.t. = 205 až 208 °C; R_f = 0,18 (75% směs EtOAc/hexany) ; IR (KBr) 1655, 1464, 1381, 1310 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,50-3,51 (m, 2H) , 4,06 (s, 2H) , 4,43-4, 44 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H) , 7,26-7, 37 (m, 5H) , 7,43-7,52 (m, 2H) , 7,66-7, 68 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H) , 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vypočteno pro Ο23Η19Ν3Ο 353, 1528 (M⁺) , nalezeno 353, 1527. Anal. (C23H19N30.0,25 H2O) C, Η, N.

• v 44 ·· »· • o · » * · · · 4 4 • 44» • 4*44 · 4 · • 4 4 4 44 ·· 4*44

Příklad 68

1-(3-[1, 3]Dioxolan-2-ylfenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 55 z meziproduktu 1 (příklad 18) místo meziproduktu g a získá se 0,60 g (54 %) bílé pevné látky: t.t. = 262 až 264 C (rozklad); R_f = 0,11 (90% směs EtOAc/hexany); IR (KBr) 1667, 1487, 1460, 1389 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,54-3,55 (m, 2H) , 3,96-4,12 (m, 4H) , 4, 45-4,46 (m, 2H) , 5,85 (s, 1H) , 7,58-7,66 (m, 3H) , 7,75-7,79 (m, 1H) , 7,85-7, 88 (m, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 8,59-8, 63 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro Ci9Hi6N3O3F 353, 1176 (M⁺) , nalezeno 353, 1183. Anal. (Ci9H16N₃O₃F. 0, 25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 69

3-(4-Fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl )benzaldehyd

Za použití postupu k odstranění ochranné skupiny, popsaného v příkladu 31 se získá 0,43 g (89 %) 3-(4-fluor-6oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu ve formě bílé pevné látky: ^XH NMR (DMSO-dg) δ

3,56-3, 58 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,61-7,65 (m, 1H) , 7,787,85 (m, 2H), 8,09-8,11 (m, 1H) , 8,17-8,21 (m, 1H) , 8,39-8,40 (m, 1H) , 8,64 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 10,14 (s, 1H) .

Příklad 70

100

* ····		··	··		··		99
·· ·	•	•	*	•		•	9 9
• «	•	«	···	9		9	9
• ·	• ·		« «	9 9		9	•
··« ·<		··			··		* 9 99 ·

1-(3-Dimethylaminomethylfenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Za použití postupu reduktivní aminace popsaném v příkladu 32, se připraví 0,067 g (31 %) 1-(3-dimethylaminomethylfenyl)4-fluor-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu z 3- (4-fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu ve formě bílé pevné látky: t.t. = 215 až 217 °C (rozklad); Rf = 0,11 (7% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1663, 1485, 1383 cm'¹; NMR (DMSO-dg) δ 2,19 (s, 6H) , 3,50 (s, 2H) , 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 4, 45-4,47 (m, 2H) , 7,48-7, 62 (m,

3H) , 7,72-7,78 (m, 3H), 8,61 (t, 1H, J=5,7Hz). HRMS vypočteno pro Ci₉Hi₈N₄OF 337, 1465 (M-H) , nalezeno 337, 1464.

Anal. (C19H19N4OF. 0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 71

1-(2-Dimethylamino-pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaza benzo[cd]azulen-6-on

101

N(CB3)₂

Produkt z příkladu 15 (0,087 g, 0,29 mmol) se suspenduje v EtOH (4 ml) v uzavřené reakční nádobě opatřené magnetickou míchací tyčinkou. Přidá se dimethylamin (2M/MeOH, 4,37 ml,

8,75 mmol) a nádoba se uzavře, míchá a zahřívá se při teplotě 110 °C podobu 6 hodin. Přidá se další dimethylaminový roztok (2 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě 110 °C přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se čistí sloupcovou chromatografií (0-5% MeOH/EtOAc) a získá se 0,051 (57 %) bílé pevné látky: t.t. - 266 až 268 °C; Rf = 0,16 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657, 1611, 1510 cm¹; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,52-3, 53 (m, 2H) , 4,49-4,50 (m, 2H) , 6, 96-6, 99 (m, 2H) , 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 1,0, 7,7 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vypočteno pro C17H17N5O 307, 1433 (M⁺) , nalezeno 307,1431. Tínal. (Ci7H₁₇N₅O) C, Η, N.

Příklad 72

1-(3-Methylaminomethylfenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

NHCI-h

102

Za použití postupu reduktivní aminace popsaném, v příkladu 32, se připraví 0,037 g (18 %) 1-(3-methylaminomethylfenyl)-4fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu z methylaminu (2M/MeOH) a 3-(4-fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu ve formě bílé pevné látky: t.t. = 196 až 198 °C; Rf = 0,03 (7% methanolický amoniak/CHCls) ; IR (KBr) 1655, 1487, 1466, 1134 cm’ \· NMR (DMSO-ds) δ 2,29 (s, 3H) , 3,54-3,57 (m, 2H) , 3,74 (s, 2H), 4, 45-4,47 (m, 2H) , 7,51-7,53 (m, 2H), 7,57-7, 62 (m, 1H), 7, 68-7,77 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 8,62 (t, 1H, J = 5, 6 Hz) .

HRMS vypočteno pro C19H17N4OF 323, 1308 (M⁺) , nalezeno 323, 1305. Anal. (C19H17N4OF. 0, 3 H₂O) C, Η, N.

Příklad 73

3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-lyl) benzonitril

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jak je popsáno v příkladu 55 z 3-kyanobenzaldehydu a získá se 0,143 g (30 %) bílé pevné látky: t.t. = 283 až 284 °C (rozklad); R_f = 0,13 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 2233, 1659, 1462 cm'¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4, 47-4,49 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H,

J=7,8Hz), 6, 66-7, 83 (m, 1H) , 7,89-7, 95 (m, 2H) , 8,04-8,06 (m, 1H), 8,19-8,22 (m, 1H) , 8,31-8,32 (m, 1H) , 8,46-8,50 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C17H12N4O 288, 1011 (M⁺) , nalezeno 288,1002. Anal. (C17H12N4O. 0, 5H₂O) C, Η, N.

Příklad 74

103

Ethylester 6-oxo-6,7, 8, 9-tetrahydro-2,7, 9a-triazabenζο[cd]azulen-l-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jak je popsáno v příkladu 55 z ethylglyoxalátu (50% v toluenu) a získá se 0,086 (38 %) šedobílé pevné látky: t.t. = 237 až 239 °C (rozklad); R_f = 0,20 (5% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1719, 1663, 1655 cm’¹; NMR (DMSO-d6) δ 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3, 35-3, 36 (m, 2H), 3,58-3,60 (m, 2H), 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7, 99-8, 04 (m, 2H) , 8,47-8,50 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro Ci3Hi3N3O3 259, 0957 (M⁺) , nalezeno 259, 0965. Tínal. Ci3Hi₃N₃O₃.0, 1H₂O.) C, H, N.

Příklad 75

1-(4-Methylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2 benzo[cd]azulen-6-on

7,9a-triaza-

NHC^

Za použití postupu reduktivní aminace popsaném v příkladu 32 se připraví 0,44 g (53 %) 1-(4-methylaminomethylfenyl)8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu z methylaminu (2M/MeOH) a 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7, 9a104 triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu ve formě bílé pevné látky: t.t. = 169 až 172 °C; Rf = 0,08 (10% methanolický amoniak/CHCls) ; IR (KBr) 1651, 1480, 1308 cm'; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,30 (s, 3H) , 3, 52-3,53 (m, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 4, 45-4,46 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7, 84-7, 90 (m, 2H) , 8,43-8,47 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro Ci₈H₁₈N₄O 306, 1480 (M+) , nalezeno 306, 1486. Tínal. (C₁₈H₁₈N₄O. 0, 5H₂O) C, Η, N.

Příklad 76

1-(4-Morfolin-4-ylmethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7, 9a-triazabenzo[cdlazulen-6-on o

Za použití postupu reduktivní aminace popsaném v příkladu 32 se připraví 0,097 g (38 %) l-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu z morfolinu a 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulenl-yl) benzaldehydu ve formě bílé pevné látky: t.t. = 285 až 286 °C (rozklad); Rf = 0,11 (5% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1661, 1653, 1483, 1113 cm’¹; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 2,40-2,41 (m, 4H) , 3,15-3,17 (m, 2H) , 3,26-3,61 (m, 6H) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS vypočteno pro C2iH22N4O2 362,1743 (M⁺) , nalezeno 362, 1737. Anal. (C2iH₂₂N₄O₂) C, Η, N.

Příklad 77 • ·

105

» · · · * · · « · · · « « ·

1- (4-[(2-Methoxyethylamino)methyl]fenyl)-8,9-dihydro-7H-

Za použití postupu reduktivní aminace popsaném v příkladu 32 se získá 0,091 g (38 %) sloučeniny připravené v názvu z 2methoxyethylaminu a 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu ve formě bílé pevné látky: t.t. = 154 až 157 °C; R_f = 0,11 (10% MeOH/CHCl₃); IR (KBR)

1659,	1483, 1088 cm’¹;	¹H NMR	(DMSO-de) δ 2,67 (t, 2H, J = 5,7
Hz) ,	3,24 (s, 3H), 3,	42 (t,	2H, J = 5,7 Hz), 3,52-3,53 (m,
2H) ,	3,81 (s, 2H), 4,	45-4,46	(m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8
Hz) ,	7,52 (d, 2H, J =	8, 1 Hz	), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84
7, 90	(m, 2H) , 8,43 -8	,46 (m,	1H) . HRMS vypočteno pro C20H22N4O2

350,1743 (M⁺) , nalezeno 350, 1756. Anal. (C20H22N4O2) C, Η, N.

Příklad 78

1-(4-Fenoxyfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

• c· · · « · ·· » · · ·· « ««· * · · « · ····· ··

106

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jak je popsáno v příkladu 55 z 4-fenoxybenzaldehydu a získá se 0,13 g (67 %) bílé pevné látky: t.t. = 259 až 264 °C; IR (KBr) 1664, 1591, 1480, 1236 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 4H) , 7,20-7,25 (m, 1H) , 7,32-7,37 (iti, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H) , 7,84-7, 89 (m, 4H), 8,43-8,46 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C22H17N3O2 355, 1321 (M⁺) , nalezeno 355, 1321. Anal. (C22H17N3O2.0,5 H2O) C, Η, N.

Příklad 79

1- (4-Diethoxymethylfenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jak je popsáno v příkladu 55 z tereftalátaldehydmonodiethylacetalu a meziproduktu 1 (příklad 18) místo meziproduktu g a získá se 1,61 g (79 %) bílé pevné látky: t.t. = 219 až 221 °C ; R_f = 0,39 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1667, 1611, 1464 1107 cm-¹; ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,17 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 3, 48-3, 65 (m, 6H) , 4,45-4,47 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,75-7,78 (m, 1H) , 7,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 8, 61 (t, 1H, J = 8,3 Hz) . HRMS vypočteno pro C21H22N3O3 383, 1645 (M⁺) , nalezeno 383,1640. Anal. (C21H22N3O3) C, Η, N.

Příklad 80

107

1-(lH-Imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaném v příkladu 4 z meziproduktu g a imidazol-2karboxaldehydu a získá se 0,047 g (33 %) bílé pevné látky: t.t. = 227 až 228 °C (rozklad); R_f = 0,13 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1645, 1611, 1497, 1402 cm-¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,36-3,38 (m, 2H) , 3, 46-3, 50 (m, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 7,35-7,40 (m, 2H) , 7,87-7,92 (m, 2H), 8,42-8,45 (m, 1H), 13,34 (s, 1H). HRMS vypočteno pro Ci₃HhN₅0 253, 0964 (M⁺) , nalezeno 253, 0957. Anal. (CnHuNgO. 0, 25 MeOH) C, Η, N.

Příklad 81

4-(1-Oxo-1,2,3, 4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7-1-hi]indol-6yl)benzaldehyd o

CHO

CHO tf · · »

108 < »« · * (a) Meziprodukt v - 9-(Trimethylsilanylethynyl)-1, 2,3, 4tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Směs meziproduktu n (příklad 34) (1,0 g, 3,47 mmol), (trimethylsilyl)acetylenu (5,0 ml, 34,7 mmol), tetrakistrifenylfosfinpalladia(0) (0,04 g, 34,7 pmol), Cul (0,013 g, 69,4 μιηοΐ) v diethylaminu (10 ml) a DMF (10 ml) se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přenese do vody a extrahuje se několikrát EtOAc. Spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým MgSO₄ a koncentrují. Surová směs se čistí sloupcovou chromatografií s eluentem 0-5% MeOH v CHC1₃ a získá se 0,733 g (82 %) hnědé pevné látky: t.t. 180 až 182 °C;

^XH NMR (DMSO-de) δ 0,25 (s, 9H) , 3,25-3,33 (m, 2H) ,' 3,51-3, 55 (m, 2H) , 5,90 (br s, 1H) , 6,57 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,35 (d,

1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J =

6, 0 Hz) . LRMS 258 (M⁺) .

(b) Meziprodukt w - 9-Ethynyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Směs meziproduktu v (0,712 g, 2,76 mmol) a K₂CO₃ (0,038 g, 0,276 mmol) v MeOH (35 ml) se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přenese do vody a extrahuje se několikrát s EtOAc. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým MgSO₄ a koncentrují se a získá se 0,50 g (98 %) hnědé pevné látky, která se použije v příštím stupni bez dalšího čištění: t.t. 146 až 148 °C ; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,153,23 (m, 2H) , 3, 48-3, 52 (m, 2H) , 4,50 (s, 1H) , 6,13 (br s,

1H), 6,57 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 8,10 (t, 1H, J= 6,0 Hz). LRMS 186 (M⁺) .

(c) Meziprodukt x - 4-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1, 4]diazepin-9-ylethynyl)benzaldehyd:

Za použití postupu popsaném pro přípravu meziproduktu o se použije meziprodukt w a 4-jodbenzaldehyd k přípravě #··· · · · · β * « · • · * · · ·

109 • · · · meziproduktu χ v 68% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky: t.t. 178 až 180 °C; NMR (DMSO-d₆) δ 3,30-3,33 (m, 2H),

3,54-3,57 (m, 2H) , 6,39 (br s, 1H) , 6,63 (t, 1H, J = 6,0 Hz),

7,49 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,48-7,51 (m, 3H) , 7,95 (d, 2H, J =

9,0 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 290 (M⁺) .

(d) Sloučenina uvedená v názvu:

Za použití postupu popsaném pro přípravu 6-fenyl-3,4dihydro-2H[l,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 33), se připraví sloučenina uvedená v názvu z meziproduktu x v 65% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky: t.t. 228 až 230 °C; ¹H NMR (DMSO-d₆) 5 3, 46-3, 49 (m, 2H) , 4,37-4,40 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,81-7,88 (m, 4H) , 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz) , 10,08 (s, 1H) . LRMS 290 (M+).

Příklad 82

6- (4-Dimethylaminomethylfenyl) -3,4-dihydro-2H- [1,4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

2M Dimethylamin v methanolu (8,2 ml,· 16,34 mmol) se přidá k suspenzi 4-(1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7-1hi]indol-6-yl)benzaldehydu (0,55 g, 1,90 mmol) v MeOH (110 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku, dokud se suspenze nezmění v roztok. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidá roztok NaCNBH₃

110 (0,131 g, 2,09 mol) a ZnCl₂ (0,143 g, 1,05 mmol) v MeOH (55 ml). Potom se upraví pH reakční směsi ze 3 na 4 za použití 2M HCI v methanolu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti

2,5 hodiny. Po skončení reakce se přidá koncentrovaná HCI (pH 1) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí ve vodě, alkalizuje se (pH 12-14) 50% vodným NaOH a několikrát se extrahuje s EtOAc. Spojené organické vrstvy suší nad bezvodým MgSO₄ a koncentrují se. Surová směs se čistí sloupcovou chromatografií eluováním s gradientem 0-7% MeOH v CHC1₃ a poté 3-8% MeOH/NH₃ v CHC1₃ a získá se 0,52 g (86 %) světle žluté pevné látky: t.t. 140 až 142 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,18 (s,

6H), 3,45 (s, 2H), 3,47-3,50 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 6,69 (s, IH), 7,16 (t, IH, J = 10 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,77 (d, IH, J = 10 Hz), 7,81 (d, IH, J=10 Hz), 8,36 (t, IH, J = 5 Hz). HRMS vypočteno pro C20H21N3O 319, 1685 (M⁺) , nalezeno 319, 1678. Anal. (C20H21N30.0, 3 H₂O) C, H, N.

Příklad 83

6- (4-Methylaminomethylfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino [ 6, 7, 1-hi] indol-1-on

Za použití postupu reduktivní aminace popsaném v příkladu 82 se připraví sloučenina uvedená v názvu z 4-(1-oxo-l,2,3,4tetrahydro[l, 4]diazepino [6, 7-1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu a methylaminu v 71% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky:

111

t.t.	178 až 180 °C		NMR	(DMSO-de) δ	2,29	(s, 3H) , 3,48 (br s,
2H) ,	3,70 (s, 2H) ,	4,30-4,	33	(m, 2H),	6, 68	(s, IH), 7,16 (t,
IH,	J = 9, 0 Hz) , 7	,45	(d,	2H,	J = 6, 0	Hz) ,	7,55 (d, 2H, J =
6, 0	Hz), 7,77 (d,	IH,	7 =	9,0	Hz), 7,	80 (d,	IH, J = 9,0 Hz),

8,36 (t, IH, 7 = 6,0 Hz) . HRMS. vypočteno pro Ci₉Hi₉N₃O 305, 3828 (M⁺) , nalezeno 305, 1536. Anal. (Ci₉Hi₉N₃O.0,1 H₂0) C, Η, N.

Příklad 84

6-(4-Pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1, 4]diazepino [ 6, 7, 1-hi]indol-l-on

Za použití postupu reduktivní aminace popsaném v příkladu 82 se připraví sloučenina uvedená v názvu z 4-(1-oxo-l,2,3,4tetrahydro[l, 4]diazepino [6,7-1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu a pyrrolidinu v 76% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky: t.t. 146 až 148 °C; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,71 (br s, 4H) , 2,49 (br s, 4H), 3,48 (br s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 4,30-4,33 (m, 2H) , 6,69 (s, IH) , 7,16 (t, IH, J = 9,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,77 (d, IH, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, IH, J = 9, 0 Hz), 8,38 (t, IH, J = 6,0 Hz). HRMS vypočteno pro C₂₂H₂₃N₃O 345, 1841 (M⁺) , nalezeno 345, 1835. Tínal.

(C₂₂H₂₃N₃O . 0,25 H₂O) C,H,N.

Příklad 85

3-(l-Oxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7-1-hi]indol-6yl)benzaldehyd

112

(a) Meziprodukt y - 3-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-9-ylethynyl)benzaldehyd:

Za použití postupu popsaném pro přípravu meziproduktu o, použije se meziprodukt w, 9-ethynyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo [e] [ 1, 4] diazepin-5-on, a 3-jodbenzaldehyd k přípravě meziproduktu y v 62% výtěžku ve formě žluté pevné látky. t.t. 176 až 178 °C; ^ΧΗ NMR(DMSO-de) δ 3, 30-3,33 (m, 2H) , 3,54-3,57 (m, 2H) , 6,40 (br s, 1H) , 6,63 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,66 (t, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,83 ( d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,90-7,97 (m, 2H) , 8,15 (br s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 10,03 (s, 1H) . LRMS 291 (M⁺+H) .

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

Za použití postupu popsaném pro přípravu 6-fenyl-3,4dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 33), se sloučenina uvedená v názvu připraví z meziproduktu y a získá se v 66% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky: t.t.

192	až 194	°C;	íH	NMR	(DMSO-dg)	δ 3,49-3,51 (m, 2H) , 4,33-4,36
(m,	2H), 6,	83	(s,	1H)	, 7,19 (t	, 1H, J = 6,0 Hz), 7,75 (t, 1H,
J =	9,0 Hz)	, 7	, 80	-7,8	6 (m, 2H)	, 7,96 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 8,15
(s,	1H), 8,	41	(t,	1H,	J = 6, 0	Hz), 10,11 (s, 1H). LRMS 290
(M⁺)

113

Příklad 86

6-(3-Dimethylaminomethylfenyl)-3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

Za použití postupu reduktivní aminace popsaném v příkladu 82 se připraví sloučenina uvedená v názvu z 3-(1-oxo-l,2,3,4tetrahydro[l, 4]diazepino[6,7-1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu a dimethylaminu v 87% výtěžku ve formě bílé pevné látky: t.t. 98 až 100 °C; NMR (DMSO-d₆) δ 2,18 (s, 6H) , 3,47 (br s, 4H) , 4,30-4,32 (m, 2H) , 6,70 (s, ÍH) , 7,17 (t, ÍH, J = 6,0 Hz),

7, 35-7, 37 (m, ÍH) , 7,43-7, 50 (m, 3H) , 7,78 (d, ÍH, J = 6,0 Hz), 7,81 (d, ÍH, J = 6,0 Hz), 8,38 (t, ÍH, J = 6,0 Hz). HRMS vypočteno pro C20H21N3O 319, 1685 (M⁺) , nalezeno 319, 1682. Anal. (C20H21N3O.0,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad 87

6-(3-Methylaminomethylfenyl)-3,4-dihydro-2H-(1, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

Za použití postupu reduktivní aminace popsaném v příkladu se připraví sloučenina uvedená v názvu z 3-(1-oxo-l,2,3,4tetrahydro[l, 4]diazepino[6,7-1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu a methylaminu v 94% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky:

114

t.t.	128 až 130 °C	; ^XH NMR	(DMSO-dg) δ 2,29	(s,	3H)	, 3,48	(br s,
2H) ,	3,71 (s, 2H) ,	4,30-4,	33 (m, 2H) , 6,69	(s,	1H)		(t,
1H,	J = 9, 0 Hz) , 7	,38-7,39	(m, 1H), 7,44-7,	46 1	;m,	2H), 7	,54
(s,	1H), 7,80 (t,	2H, J =	9, 0 Hz) , 8,39 (t,	1H,	J	= 6, 0	Hz) .

HRMS vypočteno Ci₉H₁₉N₃O 305, 3828 (M⁺) , nalezeno 305, 1520. Tínal. (Ci₉Hi₉N₃O.0, 6 H₂O) C, Η, N.

Příklad 88

6-(3-Pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-3,4-dihydro-2H[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

Za použití postupu reduktivní aminace popsaném v příkladu 82 se připraví sloučenina uvedená v názvu z 3-(1-oxo-l,2,3,4tetrahydrofl, 4]diazepino[6,7-1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu a pyrrolidinu v 92% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky: t.t. 158 až 160 °C; ²Η NMR (DMSO-d₆) δ 1,71 (br s, 4H) , 2,49 (br s, 4H), 3,49 (br s, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 4,30-4,33 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38-7,52 (m, 4H) ,

7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,38 (t,

1H, J = 6, 0 Hz). HRMS vypočteno pro C22H23N3O 345, 1841 (M⁺) , nalezeno 345, 1848. Anal. (C22H23N30.0,4 H₂O) C, Η, N.

Příklad 89

6- (4-Fluorfenyl) -1-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6, 7, 1hí]indol-7-karbaldehyd

115

Podle postupu popsaném v příkladu 38 se připraví sloučenina uvedená v názvu z 6-(4-fluorenyl)-3,4-dihydro-2H[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu ve formě bílé pevné látky v 94% výtěžku: t.t. 268 až 270 °C; NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3,54 (m, 2H), 4,19-4,22 (m, 2H) , 7,40-7,50 (m, 3H) , 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,52 (t, 1H, J = 6, 0 Hz) , 9, 64 (s, 1H) . LRMS 309 (M⁺ + H) .

Příklad 90

Oxim 6-(4-fluorfenyl)-1-oxo-l,2,3, 4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-7-karbaldehydu

Hydroxylaminhydrochlorid (0,10 g, 0,325 mmol) se přidá k roztoku 6-(4-fluorfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaldehydu (56,0 mg, 0,813 mmol) v pyridinu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Po spotřebování aldehydu (indikováno TLC) se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se přenese do 2N HCl a extrahuje se několikrát s EtOAc. Spojené extrakty se suší nad

116

MgSO₄ a koncentrují a získá se 97 mg (92 %) světle žluté pevné látky: t.t. 277 až 279 °C; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,50 (br s, 2H) , 4,12-4,14 (m, 2H) , 7,30 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,57-7, 62 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,80 (s, 1H) . HRMS vypočteno pro C18H14N3O2F 323, 1070 (M⁺) , nalezeno 323,1066.

Příklad 91

6-(4-Fluorfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-7-karbonitril

Thiokarbonylimidazol (0,415 g, 2,33 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku oximu 6-(4-fluorfenyl)-1-oxo1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaldehydu (0,301 g, 0,932 mmol) v THF (70 ml) a směs se míchá 4 hodiny. Po spotřebě oximu (indikováno TLC) se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se 10% HCI a poté s nasyceným NaHCO₃. Organická vrstva se suší nad bezvodým MgSO₄ a koncentruje se a získá se žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií eluováním s gradientem 0-3% MeOH v CHCI3 a získá se 0,268 g (94 %) světle žluté pevné látky: t.t. 248 až 250 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,52 (br s, 2H) , 4,29-4,31 (m, 2H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6. 0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6. 0 Hz),

8,01 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J - 6,0 Hz). HRMS vypočteno pro Ci₈Hi₂N₃OF 305, 0964 (M⁺) , nalezeno 305, 0951. Anal.

• · ·

117 * · ·· ···· (Ci₈H₁₂N₃OF.O, 1 H₂0) c, h, n.

Příklad 92

Amid 6-(4-fluorfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino [6, 7, l-hi]indol-7-karbdxylové kyseliny

Suspenze 6-(4-fluor-fenyl)-1-oxo-l,2, 3,4-tetrahydro[1, 4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbonitrilu (příklad 91) (0,05 g, 0,164 mmol) v 85% H₃PO₄ (7 ml) se zahřívá při teplotě 90 až 100 °C po dobu 22 hodin. Po spotřebě výchozího materiálu (indikováno TLC) se reakční směs vlije do vody a extrahuje se několikrát s EtOAc. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým MgSO₄ a po koncentraci se získá růžový olej, který se čistí sloupcovou chromatografií eluováním s 0-5% MeOH v CHCl₃ a získá se 0,042 g (79 %) světle žluté pevné látky: t.t. 287 až 289 °C; ^:Η NMR (DMSO-d₆) δ 3,47 (br s, 2H) , 3, 98-4, 06 (m, 2H) ,

6,46 (br s, 1H) , 7,09 (br s, 1H) , 7,28 (t, 1H, J = 6,0 Hz),

7,38 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,60 (d,

1H, J = 6,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6, 0 Hz) , 8,15 (d, 1H, J =

6,0 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vypočteno pro Ci₈H₁₄N₃O₂F 323,1070 (M⁺) , nalezeno 323, 1063. Anal.

(C₁₈H₁₄N₃0₂F.O, 5 H₂O) C, H, N.

Příklad 93

118 • * · · · ·

7-Acetyl-6-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on

(a) 6-(4-Fluorfenyl)-7-jod-l-oxo-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino [ 6, 7, 1-hi]indol-l-on:

Podle postupu popsaném v příkladu 43 se připraví 6—(4— fluorfenyl)-7-jod-l-oxo-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on z 6-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2H[1.4] diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-onu (příklad 37) v 78% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky: t.t. 283 až 285 °C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,48 (br s, 2H) , 4,15-4,18 (m, 2H) , 7,29 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,58-7, 64 (m, 3H) , 7,94 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 407 (M⁺ + H) .

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

Roztok 6-(4-fluorfenyl)-7-jod-l-oxo-3,4-dihydro-2H[1.4] diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (0,10 g, 0,246 mmol), ethoxyvinyltributylcínu (0,11 ml, 0,320 mmol), tetrakistrifenylfosfinpalladia (14,0 mg, 0,0123 mmol) a stopové množství 2,6-di-terc-butyl-4-methylfenolu v 1,4 dioxanu (20 ml) a DMF (1 ml) se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 20 hodin. Po spotřebě výchozího materiálu (indikováno TLC) se rozpouštědlo odpaří do sucha. Zbytek se přenese do IN HCI a extrahuje se několikrát s EtOAc. Spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým MgSO₄ a koncentrací se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií eiuováním ··« · ·« ·♦

119 ·« ·· 9· *4 s gradientem 0-3% MeOH v CHCI3 a získá se 49,0 mg (64% výtěžek surového produktu) žluté pevné látky. Z této pevné látky se dále čistí 36 mg preparativní HPLC. Gradientová mobilní fáze vychází z 90 % H₂O s 0,1 % TFA, 10 % CH₃CN s 0, 1 % TFA do 2 minut, poté 35 % vody s 0,1 % TFA, 65 % CH₃CN s 0, 1 % TFA 22 minut. Rt - 10,61 minut. Čisté frakce se seberou a koncentrují ve vakuu a získá se 15 mg (26 %) čistého produktu: t.t. 275 až 276 °C; ^ςΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,86 (s, 3H) , 3, 45-3,52 (m, 2H) ,

3, 96-3, 98 (m, 2H) , 7,37 (t, ÍH, J = 6,0 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,64 (d, ÍH, J = 6,0 Hz), 7,67 (d, ÍH, J = 6,0 Hz), 7,96 (d, ÍH, J = 6,0 Hz), 8,42 (t, ÍH, J = 6,0 Hz), 8,55 (d, ÍH, J = 6, 0 Hz). HRMS vypočteno pro Ci9Hi₅N₂O₂F 322, 1117 (M⁺) , nalezeno 322,1131. Anal HPLC R_t = 8,61 min.

Příklad 94

1-(Thiazol-2-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaném v příkladu 55 z meziproduktu g a 2-thiazolkarboxaldehydu a získá se 0,57 g (37 %) bílé pevné látky: t.t. = 271 až 276 °C ; R_f = 0,31 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1466, 1379 cm^{-1 Τ}Η NMR (DMSO-d₆) δ 3, 29-3,30 (m, 2H) , 3,63-3,68 (m, 2H) , 7,39-7,44 (m, ÍH) , 7, 94-7, 97 (m, 2H) , 8, 02-8,03 (m,

ÍH), 8,11-8,13 (m, ÍH), 8,46-8,49 (m, ÍH). HRMS vypočteno pro C13H10N4OS 270, 0575 (M⁺) , nalezeno 270, 0566. Anal. (Ci₃Hi₀N₄OS) C, Η, N.

120 • * · ·

Příklad 95

1-(lH-Pyrrol-2-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaném v příkladu 55 z meziproduktu g a pyrrol-2karboxaldehydu a získá se 0,061 g (40 %) jantarové pevné látky: t.t. = 327 až 332 °C (rozklad); Rf = 0,25 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1651, 1586, 1497, 1470 cm-¹; ^XH NMR (DMSOdg) δ 3, 35-3, 36 (m, 2H) , 4,29-4,30 (m, 2H) , 6, 04-6, 06 (m, 1H) ,

6, 52-6, 54 (m, 1H) , 6,79-6,81 (m, 1H) , 7,07 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53-7,57 (m, 2H), 8,20 (t, 1H, J= 5,6 Hz). HRMS vypočteno pro Ci₄Hi₂N₄O 252, 1011 (M⁺) , nalezeno 252,1008. Anal. (C₁₄Hi₂N₄O) C, H, N

Příklad 96

1—[5— (4-Chlorfenyl) furan-2-yl]-8, 9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaném v příkladu 55 z meziproduktu g a 5-(4-chlorfenyl)-2121 furaldehydu a získá se 0,038 g (22 %) světle žluté pevné látky: t.t. = 341 až 344 °C; Rf = 0,31 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1651, 1487, 1381, 1090 cm-¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,64-3,66 (m, 2H), 4,70-4,71 (m, 2H) , 7,33-7, 40 (m, 3H) , 7,54-7,58 (m, 2H), 7, 86-7,93 (m, 4H) , 8,47-8,51 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro

C20H14N3O2CI 363, 0775 (M⁺) , nalezeno 363, 0789. Anal.

(C20H14N3O2CI. 0, 25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 97

4-Fluor-l-(hydroxymethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) 4-(4-Fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehyd (97a) se připraví podle postupu popsaném v příkladu 57 z 1-(4-diethoxymethylfenyl)-4fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (příklad 79) a získá se 1,11 g (88 %) bílé pevné látky, která se použije v příštím stupni bez dalšího čištění: ¹H NMR (DMSOd₆) δ 3,55-3,56 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,64 (dd, 1H, J = 2,6, 10,6 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 2,6, 8,9 Hz), 8,10 (s, 4H) , 8,2-8,66 (m, 1H) , 10,13 (s, 1H) .

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

4-(4-Fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehyd (97a) (0,10 g, 0,33 mmol) se • ·♦·· ·* ·· ·» «· • · r » » * ··<· · ·< #·· »>. « • · · · ··« « «

199 »··**«*··· ··· ·· ·· ·· ·· »««· suspenduje ve směsi 1:1 THF/MeOH (2 ml). Potom se přidá po částech borohydrid sodný (0,014 g, 0,36 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (0-2% MeOH/EtOAc) a získá se 0,073 g (72 %) bílé pevné látky:

t.t. = 273 až 275 °C; R_f = 0,18 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655,

1609, 1470, 1319 cm¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3, 54-3,55 (m, 2H) ,

4,44-4,46	(m,	2H) , 4,60 (d, 2H, J = 5,7 Hz),	5,36 (t, 1H,	J =
5, 7 Hz) , 7	, 52	(d, 2H, J = 8,2 Hz) , 7,59 (dd,	1H, J = 2,6,	10, 6
Hz), 7,75	(dd,	1H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 2H,	J = 8,2 Hz) ,
8,59-8,63	(m,	1H) . HRMS vypočteno pro Ci₇Hi₄N₃O₂F 311,1070	(M⁺) ,

nalezeno 311,1058. Anal. (Ci₇Hi₄N₃O₂F) C, Η, N.

Příklad 98

4-Fluor-l-(4-methylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaném v příkladu 32 z aldehydu 97a a methylaminu (2M/MeOH) a získá se 0,69 g (42 %) bílé pevné látky: t.t. = 204 až 208 °C (rozklad); Rf = 0, 03 (7% methanolický amoniak/CHCl₃) ;

IR (KBr)	1655, 1609,	1470,	1437 cm-¹; ¹H	NMR	(DMSO-dg) δ	2,30
(s, 3H),	3,54-3,55 (	m, 2H)	, 3,75 (s, 2H)	, 4,	45-4,46 (m,	2H) ,
7,52 (d,	2H, J = 8,2	Hz) ,	7,57-7,61 (m,	1H) ,	7,73-7,76	(m,

1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H). HRMS vypočteno pro Ci₈Hi₇N₄OF 324, 1386 (M⁺) , nalezeno 324,1378. Anal. (Ci₈H₁₇N₄OF. 0,3 H₂O) C, Η, N.

• · · ·

4-Fluor-l- (4-dimethylaminomethylfenyl) -8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

123

Příklad 99

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaném v příkladu 32 z aldehydu 97a a dimethylaminu (2M/MeOH) a získá se 0,10 g (60 %) bílé pevné látky: t.t. =

240 °C (rozklad); R_f = 0,08 (7% methanolický amoniak/CHCla); IR (KBr) 1669, 1607, 1487, 1458 cm'¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d6) r 2,20 (s, 6H) , 3,51 (s, 2H) , 3,54-3,55 (m, 2H) , 4, 45-4, 47 (m, 2H) , 7,50 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,57-7,61 (m, 1H) , 7,73-7,76 (m, 1H), 7,82 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H). HRMS vypočteno pro C19H19N4OF 338,1543 (M⁺) , nalezeno 338, 1558. Anal. (C19H19N4OF. 0,2 H2O) C, Η, N.

Příklad 100

1— {4 —[ (2-Ethoxyethylamino)methyl]fenyl}-8,9-dihydro-7H-2, 7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

NH e ·

Tato sloučenina se připraví z aldehydu v příkladu 57 a 2ethoxyethylaminu za použití postupu popsaném v příkladu 32; bílá amorfní pevná látka (77 %): t.t. = 138 až 140 °C; Rf = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1663, 1483, 1381, 1086 cm^-1,· ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2, 65-2, 69 (m, 2H) , 3,38-3,47 (m, 4H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7, 84-7, 90 (m, 2H) , 8,43-8,47 (m,

1H) . HRMS vypočteno pro C21H24N4O2 364,1899 (M⁺) , nalezeno 364,1906. Anal. (C21H24N4O2.0,2 H₂O) C, Η, N

Příklad 101

1-(4-Cyklopropylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z aldehydu v příkladu 57 a cyklopropylaminu za použití postupu popsaném v příkladu 32; bílá amorfní pevná látka (71 %): t.t. = 84 °C (rozklad); R_f 0,18 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1655, 1481, 1381, 1308 cm’¹; ²Η NMR (DMSO-d₆) 5 0,25-0, 30 (m, 2H) , 0, 33-0, 40 (m, 2H) , 2,06-2,10 (m, 1H) , 3,52-3, 52 (m, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 4,44-4,46 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d,

2H, J = 8,2 Hz), 7, 84-7,90 (m, 2H) , 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vypočteno pro C20H20N4O 332,1637 (M⁺) , nalezeno 332, 1644. Anal. (C20H20N4O.0,4 H₂O) C, Η, N.

[4-(6-Oxo-6, 7, 8,9-tetrahydro-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-lyl ) benzylaminojacetonitril

125

Příklad 102

Tato sloučenina se připraví z aldehydu příkladu 57 a aminoacetonitrilu za použití postupu popsaném v příkladu 32; bílá pevná látka (25 %): t.t. = 198 až 202 °C (rozklad); Rf = 0,16 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1626, 1483, 1464, 1379 cm'¹; ^ΣΗ NMR (DMSO-d₆) Ó 3,37-3, 39 (m, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 3,86 (s, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81-7,91 (m, 4H) , 8,43-8, 47 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro CigHivNsO 331, 1433 (M⁺) , nalezeno 331,1442. Anal.

(C19H17N50.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 103 —{4—[ (2,2, 2-Trifluorethylamino) methyl) ]fenyl}-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

126

Tato sloučenina se připraví z aldehydu příkladu 57 a 2,2,2-trifluorethylaminu za použití postupu popsaném v příkladu 32; t.t. = 221 až 223 °C; R_f = 0,08 (5% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1655, 1481, 1310, 1271 cm¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,043,08 (m, IH) , 3,17-3,28 (m, 2H) , 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 3,89 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,45-4, 46 (m, 2H) , 7,35 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,81-7,91 (m, 4H) , 8,43-8,47 (m,

IH) . HRMS vypočteno pro Ci₉Hi7N₄OF₃ 374,1354 (M⁺) , nalezeno 374,1342. Tínal. (Ci₉Hi₇N₄OF₃) C, Η, N.

Příklad 104

1-(4-Prop-2-ynylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z aldehydu v příkladu 57 a propargylaminu za použití postupu popsaném v příkladu 32; bílá amorfní pevná látka (60 %) : t.t. = 126 °C (rozklad); R_f = 0,08 (5% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1651, 1481, 1464 cm¹; ^ΤΗ NMR (acetond6) δ 2,69-2,71 (m, IH) , 3,42 (d, 2H, J - 2,4 Hz), 3,77-3,78 (m, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 4, 57-4,60 (m, 2H) , 7,36 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,58-7,60 (m, 3H), 7,84-7,89 (m, 3H), 7,98 (dd, IH, J= 7,7, 1,0 Hz). HRMS vypočteno pro C2oHi8N40 330, 1481 (M⁺) , nalezeno 330, 1472. Anal. (C2oH₁₈N₄0.0, 7 H₂O) C, Η, N.

Příklad 105

1-(4-Thiomorfolin-4-ylmethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

vy

Tato sloučenina se připraví z aldehydu v příkladu 57 a thiomorfolinu za použití postupu popsaném v příkladu 32; šedobílá pevná látka (79 %) : t.t. = 266 °C (rozklad); R_f = 0,18 (5% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1661, 1601, 1483, 1381 cm¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 2, 62-2, 66 (m, 8H) , 3,52-3, 53 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,43-8,46 (m, 1H). HRMS vypočteno pro C21H22N4OS 378, 1514 (M⁺) , nalezeno 378, 1521. Anal.

(C21H22N4OS . 0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 106

1-(2-p-Tolylthiazol-4-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) 2-p-Tolylthiazol -4-karbonylchlorid:

Tato sloučenina se připraví jak je popsáno pro 3-fenoxybenzoylchlorid v příkladu 6 z 2-(4-methylfenyl)-1,3-thiazol-4128 • · · · karboxylové kyseliny a získá se 1,0 g (kvantitativní výtěžek) hnědé pevné látky, která se použije dále bez dalšího čištění:

t.t. = 92 až 95 °C; IR (KBr) 1765, 1470, 1007 cm’¹; ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 2,42 (s, 3H) , 7,28 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89 (d, 2H,

J = 8,2 Hz), 8,41 (s, 1H).

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

Tato sloučenina se připraví jak je popsáno v příkladu 4 z 2-p-tolylthiazol-4-karbonylchloridu a za použití CH₂C1₂ jako rozpouštědla a získá se 0,055 g (27 %) bílé pevné látky: t.t.

- 308 až 313 °C; R_f = 0,5 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1653, 1487, 1464 cm’¹; / NMR (DMSO-d₆) δ 2,39 (s, 3H) , 3, 29-3,30 (m, 2H) ,

3, 65-3, 66 (m, 2H) , 7,35-7,40 (m, 3H) , 7,89-7,92 (m, 2H) , 7,98 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 8, 46-8, 48 (m, 1H) , 8,50 (s, 1H) . HRMS vypočteno pro C₂₀Hi₆N₄OS 360, 1045 (M⁺) , nalezeno 360, 1037. Anal. (C₂₀H₁₆N₄OS.O, 5 H₂O) C, H, N.

Příklad 107

1- (3-p-Tolylbenzo[c]isoxazol-5-yl)-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z diaminu g (příklad 2) a 3(4-methylfenyl)-2,l-benzizoxazol-5-karbaldehydu za použití

129 • · · · postupu příkladu 19; žlutá pevná látka (18 %) : t.t. — 297 až 301 °C (rozklad); R_f = 0,13 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1653, 1464, 1310 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H) , 3, 54-3,55 (m, 2H) , 4,59-4,61 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J= 7,8.Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,82-7,95 (m, 4H) , 8,11 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,49-8,52 (m, 2H) . HRMS vypočteno pro C24Hi8N4O2 394,1430 (M⁺) , nalezeno 394,1446. Tínal. (C24Hi8N₄O₂.0,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad 108

1- [ 6-(4-Chlorfenylsulfanyl)pyridin-3-yl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Tato sloučenina se připraví z diaminu g (příklad 2) a 6[(4-chlorfenyl) sulf anyljnikotinaldehydu za použití postupu popsaném v příkladu 19; žlutá pevná látka (61 %); t.t. = 280 až 284 °C (rozklad); R_f = 0,21 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1669,

1586, 1387, 1013 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,50-3,51 (m, 2H) , 4,43-4,45 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,6 Hz),

7, 86-7, 93 (m, 2H) , 8,12-8,16 (m, 1H) , 8,45 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 1,7 Hz). HRMS vypočteno pro C₂iHi₅N₄0SCl 406,0655 (M⁺), nalezeno 406, 0651. Anal. (C₂iH₁₅N₄OSCl. 0, 2 H₂0) C, Η, N.

Příklad 109

9 9 9

4—[5—(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1yl) pyridin-2-yloxy]benzonitril »99 · ·· ·*

130

O

9 ·· · ·

Tato sloučenina se připraví z diaminu g (příklad 2) a4[ (5-formyl-2-pyridinyl) oxy]benzenkarbonitrilu za použití postupu popsaném v příkladu 19; bílá pevná látka (95 %) : t.t. = 281 až 288 °C (rozklad); R_f = 0,24 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 2228, 1669, 1603, 1258 cm¹; ^XH NMR (DMSO-d_s) δ 3, 54-3, 55 (m,

2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7, 35-7,42 (m, 2H) , 7,44 (d, 2H, J =

8,8 Hz), 7,86-7,91 (m, 2H) , 7,95 (d, 2H, J = 8,8

Hz), 8,38-8,41 (m, IH) , 8,46 (t, IH, J= 5,7 Hz), 8,65 (d, IH,

J - 12,0 Hz). HRMS vypočteno pro C22H15N5O2 381,1226 (M⁺) , nalezeno 381,1211. Anal. (C22H15N5O2.1, 2 H₂O)C, Η, N.

Příklad 110

Benzylamid 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-karboxylové kyseliny

• · · •··· ·· · · ·· • · · · · • · · · · · ·

131

Ethylester 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-karboxylové kyseliny (příklad 74) (0,07 g,

0,27 mmol) se rozpustí v 0,9 ml MeOH. Potom se přidá k reakční směsi benzylamin (0,74 ml, 6,75 mmol) a 0,0013 g (10 mol %) kyanidu sodného. Reakční směs se zahřívá na 45 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se zpracuje TC mžikovou chromatografií na silikagelu (1% MeOH/EtOAc) a získá se 0,08 g (92 %) bílé krystalické pevné látky: t.t. = 247 až 250 °C; R_f = 0,32 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1680, 1537, 1466, 758 cm¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 3,58-3,59 (m, 2H), 4,47 (d, 2H, J= 6,4 Hz), 7,21-7,38 (m, 5H) , 7,44 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,94-8,01 (m, 2H) , 8, 43-8, 47 (m, 1H) , 9,62 (t, 1H, J = 6,5 Hz). HRMS vypočteno pro Ci8Hi6N4O2 320, 1273 (M⁺) , nalezeno 320, 1276. Anal. (Ci8H₁₆N₄O₂.0,2 H₂O) C, Η, N.

Příklad 111

3-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1-

Tato sloučenina se připraví z aldehydu v příkladu 57 a 3aminopropionitrilu za použití postupu popsaném v příkladu 32; bílá pevná látka (48 %): t.t. = 208 až 214 °C; R_f = 0,05 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1601, 1485, 1312 cm¹; ⁷Η NMR (DMSO-de) 6 2,61-2,65 (m, 2H) , 2,73-2,78 (m, 2H) , 3, 52-3,52 (m, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 4,45-4,47 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,847,91 (m, 2H) , 8, 43-8,47 (m, ÍH) . HRMS vypočteno pro C₂oHi₉N₅0

345, 1590 (M⁺) , nalezeno 345, 1586. Anal. (C^oHigNsO. 1, 6 H₂O) C, H,

N.

Příklad 112

1-Trifluormethyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

Tento produkt se připraví z meziproduktu g a anhydridu kyseliny trifluoroctové za použití CH₂C1₂ jako rozpouštědla a získá se 0,26 g (18 %) bílé pevné látky: t.t. = 277 až 281 °C (rozklad); R_f = 0,18 (75% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1671, 1609, 1474, 1123 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,66-3,71 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,50 (t, ÍH, J= 7,8 Hz), 8,03-8,09 (m, 2H) , 8,53 (t, ÍH, J = 5,5 Hz). HRMS vypočteno pro CuH8N3OF3 255, 0619 (M⁺) , nalezeno 255, 0610. Anal. (CuH8N₃OF₃.0, 1 H₂O) C, Η, Ν.

Příklad 113

1- (Morfolin-4-karbonyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

o ·· ··

I · · • · · · ·

133 > · · ’ ·« ··

Tento produkt se připraví podle postupu v příkladu 110 za použití morfolinu a EtOH jako reakčního rozpouštědla a získá se 0,056 g (33 %) šedobílé pevné látky: t.t. = 271 až 274 °C (rozklad); R_f = 0,08 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657, 1462,

1219, 1111 cm¹; T NMR (DMSO~d6) δ 3, 58-3, 62 (m, 2H) , 3,69-3,70 (m, 6H) , 5, 74-5, 75 (m, 2H), 7,40 (t, ÍH, J= 7,8 Hz), 7,927,99 (m, 2H) , 8,43-8,45 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C15H16N4O3 300, 1222 (M⁺), nalezeno 300, 1230. Anal. (C15H16N4O3.0,4 H2O) C,

Η, N.

Příklad 114

1- (l-Benzyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) l-Benzyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-karbonylchlorid

Tento chlorid kyseliny se připraví jak je popsáno v příkladu 106 z l-benzyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridinkarboxylové kyseliny v kvantitativním výtěžku. Bílá pevná látka se použije bez dalšího čištění: IR (KBr) 1750, 1671, 1223 cm¹.

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

Tato sloučenina se připraví jak je popsáno v příkladu 4 z meziproduktu g a 1-benzyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3karbonylchloridu (reakční doba = 72 hodin) za použití CH₂C1₂jako rozpouštědla; nahnědlá pevná látka (36 %) : t.t. = 265 až • · * · ·♦ ·· »· ·· • ··· · · · · • · ^ ··· ·« ·

269 °C (rozklad); R_f = 0,34 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1671, 1618, 1508, 1142 cm'¹; NMR (DMSO-d6) δ 3,52-3, 53 (m, 2H) , 4,43-4,44 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,29-7,40 (m, 6H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,448,47 (m, 2H) . HRMS vypočteno pro Ο22Ηι8Ν4Ο2 370, 1430 (M⁺) , nalezeno 370, 1430. Anal. (C22Hi₈N₄O₂.0, 4 H₂O) C, Η, N.

Příklad 115

1-(4-Methylpiperazin-l-karbonyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Tento produkt se připraví podle postupu příkladu 110 za použití 1-methylpiperazinu a EtOH jako reakčního rozpouštědla a získá se 0,09 g (47 %) bílé pevné látky: t.t. = 311 až 316 °C (rozklad); R_f = 0,08 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1682, 1638,

1508, 1225 cm'¹; ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) δ 2,21 (s, 3H) , 2, 33-2,36 (m, 2H) , 2, 39-2,42 (nt, 2H) , 3,59-3,71 (m, 6H) , 4,35-4,45 (m, 2H) , 7,40 (t, 1H, J=7,8Hz), 7,91-7,98 (m, 2H) , 8,41-8,45 (m,

1H) . HRMS vypočteno pro Ci6Hi₉N5O₂ 313, 1539 (M⁺) , nalezeno 313, 1522. Anal. (Ci₆Hi₉N₅O₂.0, 3 H₂O) C, Η, N.

Příklad 116

4- [5-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1yl) pyridin-2-yloxy]benzamid «· «« ·· ·· • « · * · » · · · 9 ·

4-[5-(6-Οχο-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitril (příklad 109) (0,10 g, 0,26 mmol) se rozpustí v EtOH (0,26 ml). Poté se přidá 30% H₂O₂ (0,16 ml) a 3N NaHCO₃ (0,52 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a pevná látka se promyje vodou a získá se 0,042 g (46 %) bílé pevné látky: t.t. = 244 až 248 °C (rozklad); R_f - 0,39 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1684, 1593, 1462, 1260 cm¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3, 55-3, 56 (m, 2H) , 4,46-4,47 (m, 2H) , 7, 27-7, 40 (m, 5H) , 7, 86-7,99 (m, 5H) , 8, 34-8,38 (m,

1H) , 8,45-8,47 (m, 1H) , 8, 63-8, 64 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C22H17N5O3 399, 1331 (M⁺) , nalezeno 399, 1312. Anal. (C22H17N5O3.1,0 H₂O) C, H, N.

Příklad 117

1-Tricyklo[3.3.1. l]dec-l-yl-8, 9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

N=·· *· ·· ··» » · * ι * * · * » t> <» · » · · * ·· «· ··»♦

136

Tento produkt se připraví podle postupu z diaminu g a 1adamantankarbaldehydu¹, zahříváním reakční směsi na 135 °C přes noc a získá se 0,12 g (62 %) bílé pevné látky: t.t. = 304 až 306 °C; Rf = 0,21 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 2906, 1656,

1491, 1462, 1308 cm¹; ^τΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,72-1,95 (m, 6H) , 2,07-2,14 (m, 3H), 2,26-2,27 (m, 6H), 3,58-3, 66 (m, 2H) , 4,804,87 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75-7, 83 (m, 2H) ,

8, 34-8, 38 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C20H23N3O 321,1841 (M⁺) , nalezeno 321, 1842. Anal. (C20H23N3O) C, Η, N.

Příklad 118

1-(6-Chlorpyridin-3-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Žádaný produkt se připraví z meziproduktu g a hydrochloridu 6-chlornikotinoylchloridu jak je popsáno v příkladu 6 a získá se 0,31 g (32 %) šedobílé pevné látky: t.t. > 280 °C (rozklad); R_f = 0,24 (5% MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 1650, 1466, 1399 cm¹; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4, 47-4, 49 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J

8,3 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,95 (dd, 1H, J =

8,0, 1,0 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 8,3, 2,5 Hz), 8, 46-8, 50 (m,

1H) , 8,89 (d, 1H, J - 2,2 Hz). HRMS vypočteno pro Ci5HnN₄OCl 298,0621 (M⁺) , nalezeno 298,0609. Tínal. (C₁₅H_UN₄OC1.0, 1 H₂O) C, Η, N.

Příklad 119

137

1-(4-Imidazol-l-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo [cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z diaminu g (příklad 2) a 4(lH-imidazol-l-yl)benzaldehydu za použití postupu popsaném v příkladu 19; šedobílá pevná látka (85 %) : t.t. > 300 °C (rozklad); R_f = 0,11 (7% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1640, 1487, 1382, 1271, 1061 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3, 54-3,55 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 7,35-7,40 (m, 1H) , 7,87-7,93 (m, 5H), 8,01 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 8,43 (s, 1H) , 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz) . HRMS vypočteno pro C19H15N5O 329, 1277 (M⁺) , nalezeno 329, 1265. Anal. (Ci9Hi₅N₅O . 0, 3 H₂O) C, Η, N.

Příklad 120

1-[4-(2-Hydroxyethoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

OH • · · • · · ·

138

Sloučenina se připraví z diaminu g a 4-(2-hydroxyethoxy)benzaldehydu jak je popsáno v příkladu 19 s výjimkou, že po odstranění rozpouštědla v průběhu zpracování se zbytek rozpustí ve směsi CH2CI2/H2O. Vodná vrstva se oddělí a produkt stáním krystalizuje. Pevné látky se odfiltrují a promyjí se vodou a po vysušení se získá 0,89 g (60 %) žluté vláknité pevné látky: t.t. = 253 až 254 °C (rozklad); Rf - 0,01 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1666, 1481, 1310, 1256 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3, 53 (m, 2H) , 3, 75-3, 76 (m, 2H) , 4,07-4,11 (m, 2H), 4,43-4,45 (m, 2H), 4,85-4,95 (m, 1H) , 7,13 (d, 2H, J =

8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H) , 8,40 (t, 1H, J = 5, 7 Hz). HRMS vypočteno pro C18H17N3O3 323, 1270 (M⁺) , nalezeno 323, 1268. Anal. (C18H17N3O3.2,0 H₂O) C, Η, N.

Příklad 121 l-[4- (3-Dimethylaminopropoxy) fenyl]-8,9-dihydro-7H-2, 7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z diaminu g a 4-[3dimethylamino)propoxybenzaldehydu jak je popsáno v příkladu 19 za použití CHCI3 jako pracovního rozpouštědla. Bílá amorfní pevná látka (49 %): t.t. = 177 až 178 °C; Rf = 0,13 (7% methanolický amoniak/CHCÍ3) ; IR (KBr) 1650, 1483, 1380, 1254 cm'¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,84-1, 93 (m, 2H) , 2,18 (s, 6H) , 2,382,43 (m, 2H) , 3, 52-3,53 (m, 2H) , 4,10 (t, 2H, J = 6,4 Hz),

139 • · · ·

4,42-4,45 (m, 2H) , 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82-7, 87 (m, 2H) , 8,388,42 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C21H24N4O2 364, 1899 (M⁺) , nalezeno 364, 1890. Anal. (C21H24N4O2.0, 1 H2O) C, Η, N.

Příklad 122

1—[4— (Oxo-lX⁴-thiomorfolin-4-ylmethyl) fenyl-8,9-dihydro-7H-

1-(4-Thiomorfolin-4-ylmethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 105) (0,058 g, 0,15 mmol) se suspenduje v MeOH (3 ml) a ochladí se na 0 °C. Přidá se Nchlorsukcinimid (0,021 g, 0,15 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté se pomalu zahřeje na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí mžikovou chromatografií eluováním 3-10% MeOH/CHCl₃ a získá se 0,031 g (53 %) šedobílé pevné látky: t.t. = 247 °C (rozklad); R_f = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1658, 1481,

1380, 1022 cm’¹; NMR (DMSO-d₆) δ 2, 66-2, 80 (m, 4H) , 2,86-2,93 (m, 4H) , 3, 53-3,54 (m, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 4,45-4,48 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,82-7,90 (m, 4H) , 8,40 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C21H22N4O2S 394, 1463 (M⁺) , nalezeno 394,1463. Anal. (C2iH₂₂N4O₂S . 1,25 H₂O) C, Η, N.

l-[4- (2-Pyrrolidin-l-ylethoxy) fenyl]-8, 9-dihydro-7H-2, 7, 9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

140 • ·

Příklad 123

1-[4-(2-Hydroxyethoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 120) (0,51 g, 1,59 mmol) se rozpustí v pyridinu (16 ml) a ochladí se na 0 °C. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (0,15 ml, 1,91 mmol) a poté 0,01 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi CHCl₃/voda a organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentrací se získá 0,25 surového mesylátu. Část mesylátu (0,11 g, 0,28 mmol) se rozpustí v dimethylacetamidu (3 ml). Přidá se pyrrolidin (0,07 ml, 0,83 mmol) a reakční směs se zahřívá na 100 °C přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 0-5% MeOH/CHCl₃ a poté 5% methanolickým amoniakem/CHCl₃ a získá se 0,073 g (24 % z 1-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu; příklad 120) ve formě amorfní nahnědlé pevné látky: t.t. = 172 až 175 °C; Rf - 0,18 (7% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1627, 1600, 1480,

1252 cm'¹; ¹H NMR (DMSO-d_s) δ 1,75-1,71 (m, 4H) , 2,53-2,54 (m,

4H) , 2,83 (t, 2H, J= 5,8 Hz), 3,52-3, 53 (m, 2H) , 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H) , 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 ···· · · · · · · • · · · · · • · ···· · ·

141 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H) , 8,41 (t, 1H, J = 5,6 Hz) . HRMS vypočteno pro C22H24N4O2 376, 1899 (M⁺) , nalezeno 376, 1913. Tínal. (C22H24N4O2) C, Η, N.

Příklad 124

1-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Za použití postupu přípravy 1-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6onu (příklad 123) se působí na mesylát (0,103 g, 0,26 mmol) dimethylaminem (2M roztok v MEOH, 1,03 ml, 2,05 mmol) v dimethylacetamidu (3 ml) a směs se zahřívá přes noc na 100 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií eluováním 0-5% MeOH/CHCl3, poté 5% methanolickým amoniakem/CHCI3 a získá se 0051 g (18 % z l—[4— (2-hydroxyethoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-onu; příklad 120) ve formě amorfní bílé pevné látky: t.t. = 184 až 186 °C; Rf - 0,26 (7% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1627, 1479, 1251, 1180 cm ; ^:Η NMR (DMSO-ds) δ 2,23 (s, 6H) , 2,67 (t, 2H, J = 5, 8 Hz) ,

3,52-3, 53 (m, 2H) , 4,15 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,43-4,44 (m,

2H), 7,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,787,87 (m, 4H), 8,40 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vypočteno pro C₂oH₂2N₄02 350, 1743 (M⁺) , nalezeno 350, 1756. Anal. (C20H22N4O2) C, Η, N.

142

Příklad 125

1-{4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]fenyl}-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tento produkt se připraví z diaminu g a 4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]benzaldehydu [Ackerley, a kol., J. Med. Chem. 38,1608 (1995)], jak je popsáno v příkladu 19 a získá se 0,95 g (76 %) bílé pevné látky: t.t. = 189 až 190 °C; R_f = 0,11 (90% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1627, 1482, 1379, 1028 cm’¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,42-1, 52 (m, 4H) , 1,57-1,71 (m, 2H) , 2,94 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3, 36-3, 43 (m, IH) , 3, 50-3,53 (m,

2H) , 3, 60-3, 69 (m, 2H) , 3,84-3, 92 (m, IH) , 4, 43-4, 46 (m, 2H) , 4,60-4,61 (m, IH) , 7,35 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7, 85-7, 90 (m, 2H) , 8,398,43 (m, IH) . HRMS vypočteno pro C23H25N3O3 391, 1896 (M⁺) , nalezeno 391,1902. Anal. (C₂₃H₂₅N₃O₃) C, Η, N.

143

Příklad 126

1-(4-Pyridin-2-ylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) 4-Pyridin-2-yl-benzaldehyd [Bold a kol., J. Med. Chem. 41, 3387 (1998)]:

2-Brompyridin (0,50 g, 3,16 mmol) se rozpustí v DME (26 ml). Potom se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,11 g, 0,09 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Přidá se kyselina 4-formylboronová (0,55 g, 3,54 mmol) a poté roztok 0,80 g NaHCCh v 13 ml vody. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 4,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi EtOAc/voda. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a solankou a suší se (MgSOJ . Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí 5-10% EtOAc/hexany a získá se 0,45 g (78 %) bílé pevné látky, jejíž NMR data odpovídají literatuře: t.t. = 50 až 52 °C.

144

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

Tento produkt se připraví z diaminu g a 4-pyrídin-2-ylbenzaldehydu jak je popsáno v příkladu 19 a získá se 0,61 g (90 %) šedobílé pevné látky: t.t. = 277 až 279 °C; Rf = 0,32 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1647, 1466, 1431, 1302 cm¹; NMR (DMSO-d6) δ 3,56-3,57 (m, 2H) , 4,52-4,54 (m, 2H) , 7, 35-7,43 (m, 2H) , 7,87-7,97 (m, 3H), 8,00 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,44 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 3,9 Hz). HRMS vypočteno pro C2iHi6N4O 340,1324 (M⁺), nalezeno 340, 1323. Anal. (C2iH₁₆N₄O. 0,5 H₂O) C,

Η, N.

Příklad 127 l-[4- (2-Hydroxyethyl) fenyl]-8, 9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

1—{4—[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]fenyl}-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 125) (0,81 g,

2,07 mmol) se rozpustí v MeOH (21 ml). Potom se přidá 4M HCl/dioxan (0,57 ml, 2,27 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí 3% methanolický amoniak/CHCl₃ a získá se 0,59 g (93 %) bílé pevné látky: t.t. = 263 až 265 °C; R_f = 0,08 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1602, 1482, 1382 cm¹; ^XH NMR

145 • · ·

(DMSO-d₆) δ 2,82 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,53-3,55 (m, 2H) , 3,643,71 (m, 2H) , 4,44-4,46 (m, 2H) , 4,67 (t, 1H, J= 5,2 Hz),

7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H). HRMS vypočteno pro Ci8Hi₇N₃O₂ 307,1321 (M⁺) , nalezeno 307, 1331. Tínal. (Ci₈H₁₇N₃O₂.0, 4 H₂O) C, Η, N.

Příklad 128

1-4- (2-Pyrrolidin-l-yl-ethyl) fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Tento produkt se připraví podle postupu použitém pro l-[4(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 123) z 1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (příklad 127) a pyrrolidinu zahříváním na 85 °C přes noc a získá se 0,13 g (49 %) žluté pevné látky:, t.t. > 201 °C (rozklad); Rf = 0,08 (7% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr)

1655, 1627, 1481, 1461, 1379 cm'¹; NMR (DMSO-dg) δ 1,70-1,75 (m, 4H), 2,49-2,55 (m, 4H), 2,73-2,75 (m, 2H), 2,83-2,88 (m,

2H) , 3, 50-3,53 (m, 2H) , 4, 44-4, 46 (m, 2H) , 7,34 (t, 1H, J =

7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vypočteno pro C₂₂H₂₅N₄O 361,2028 (M+H), nalezeno 361,2037. Anal. (C₂₂H₂₅N₄O)

146

C, Η, Ν.

Příklad 129

1-[4-(2-Dimethylaminoethyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Tento produkt se připraví podle postupu použitém pro 1— [4— (2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (příklad 123) z 1-[4-(2-hydroxyethyl) fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (příklad 127) a methanolického dimethylaminu zahříváním na 85 °C přes noc a získá se 26% výtěžek (2 stupně) žluté pevné látky: t.t. > 98 °C (rozklad); Rf = 0,08 (7% methanolický amoniak/CHCla) ; IR (KBr) 1653, 1479, 1381, 1307 cm'¹; ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) δ 2,21 (s, 6H) , 2, 50-2, 56 (m, 2H) , 2,79-2, 84 (m, 2H) , 3, 52-3, 53 (m, 2H), 4, 44-4,46 (m, 2H) , 7,34 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,847,90 (m, 2H) , 8,39-8,43 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C20H23N4O 335, 1872 (M+H), nalezeno 335, 1865. Anal. (C20H22N4O) C, Η, N.

Příklad 130i

1-(4-Piperidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

147

9 9 9

1-(4-Pyridin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 126) (1,26 g, 3,72 mmol) se rozpustí v kyselině octové (60 ml). Potom se přidá oxid platiny (0,065 g). Nádoba se evakuuje, vloží se pod atmosféru vodíku při 0,3515 MPa a třepe se v Parrově aparatuře přes noc. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií eluováním 1-9% směsí methanolický amoniak/CHCl₃ a získá se 1,45 g (85 %) bílé pevné látky: t.t. - 263 až 265 °C; Rf = 0,08 (7% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1662, 1472, 1381, 840 cm'¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 1,34-1, 60 (m, 4H) , 1,74-1,81 (m, 2H) , 2, 66-2,73 (m, 1H) , 3,07-3,11 (m, 1H) , 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 3, 66-3, 69 (m, 1H) , (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7, 84-7, 90 (m, 2H) , 8,39-8, 43 (m,

1H) . HRMS vypočteno pro C₂iH₂iN₄O 345, 1715 (M-H), nalezeno 345, 1719. Anal. (C₂iH₂₂N₄O) C, Η, N.

Příklad 131 —[4 —(Dimethylamino-N-oxid)methylfenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on • · · · • «

148

tm, 96h, 15%

30% H_gOg, MeOH

1-(4-Dimethylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9atriazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 58) (0,19 g, 0,60 mmol) se rozpustí v MeOH (10 ml). Potom se přidá peroxid vodíku (30% roztok) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a získá se 0,2 g surového produktu. Z tohoto produktu se 0,05 g čistí preparativní HPLC za použití kolony MetaSil AQ (1% μ C18 120A 250 x 21,2 mm) eluováním s gradientem mobilní fáze vycházeje ze směsi 95% voda/acetonitril po dobu 4 minuty, poté dosažení 40% voda/acetonitril po 12 minutách a konečně 5% voda/acetonitril po 15 minutách při trvání 20 minut (R_t = 12,27 minut, průtoková rychlost 15 ml/min.) a získá se 0,03 g (15 %) hygroskopické pevné látky. IR (KBr) 1645, 1463, 1382, 1308 cm“¹; ¹H NMR (DMSO-d_s) δ 3,03 (s, 6H) , 3,53-3,54 (m, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4, 47-4,49 (m, 2H) , 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,92 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS vypočteno pro C19H21N4O2 337, 1664 (M+H), nalezeno 337,1661 .

Anal. (C2.9H21N4O2.2, 0 H₂O) C, Η, N.

Příklad 132

1—[4—(l-Methylpiperidin-2-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

149

1-(4-Piperidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 130) (0,31 g, 0,89 mmol) se rozpustí v MeOH (13 ml) a kyselině octové (0,21 ml, 3,57 mmol) . Potom se přidá NaCNBH₃ (0, 056 g, 0,89 mmol) a poté roztok 37% formaldehydu ve vodě (0,09 ml) v 5 ml MeOH. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se promyje solankou a suší se (MgSO₄) . Rozpouštědlo se odstraní a získá se 0,25 g (83 %) bílé pevné látky: t.t. > 180 °C (rozklad); Rf = 0,21 (10% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1309 cm^-1; ¹H NMR (DMSOd₆) δ 1,23-1,78 (m, 6H) , 1,94 (s, 3H) , 2,02-2,11 (m, 1H) , 2,862,89 (m, 1H), 2,95-2,99 (m, 1H), 3,53-3,54 (m, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7, 90 (m, 2H) , 8,39-8,43 (m,

1H) . HRMS vypočteno pro C₂₂H₂₄N₄O 360, 1950 (M⁺) , nalezeno 360, 1942. Anal. (C₂₂H₂₄N₄0.0, 75 H₂O) C, Η, N.

Příklad 133

1-[4-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

150

Tento produkt se připraví z diaminu g a 4-(2-methyl-2Htetrazol-5-yl)benzaldehydu [Bold, a kol., J. Med. Chem.

41,3387 (1998)] za použití postupu popsaném v příkladu 19 a získá se nahnědlá pevná látka (50 %): t.t. = 280 °C (rozklad); R_f = 0,29 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1667, 1455, 1306 cm¹; ^XH NMR (DMSO-ds) δ 3,55-3, 58 (m, 2H) , 4,46 (s, 3H) , 4,51-4,53 (m, 2H), 7,38 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 8,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,42-8,46 (m, IH) . HRMS vypočteno pro C22H24N4O 345, 1338 (M+) , nalezeno 345, 1340. Tínal. (C22H24N40.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 134

1-(4-Pyridin-3-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

151

(a) 4-Pyridin-3-yl-benzaldehyd

Tento aldehyd se připraví za použití postupu pro 4-pyridin-2-yl-benzaldehyd v příkladu 126 z 3-brompyridinu a 4formylboronové kyseliny a získá bílá krystalická pevná látka (94 %): t.t. = 53 až 55 °C; Rf = 0,08 (30% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1700, 1605, 1219 dn’¹; NMR (CDC1₃) δ 7, 55-7, 60 (m, ÍH) , 7,76-7,79 (m, 2H), 8,01-8,05 (m, 2H), 8,08-8,12 (m, ÍH), 8,698,71 (m, ÍH), 8,94-8,95 (m, ÍH), 10,10 (s, ÍH). LRMS 184 (M+H) .

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

Tento produkt se připraví podle postupu popsaném v příkladu 19 z diaminu g a 4-pyridin-3-yl-benzaldehydu a získá se krémově zbarvená pevná látka (97 %): t.t. = 284 až 286 C; R_f = 0,16 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1656, 1468, 1399, 1306 cm¹; ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3, 55-3,58 (m, 2H) , 4,51-4,54 (m, 2H) , 7,37 (t, ÍH, J = 7,8 Hz), 7,51-7,56 (m, ÍH) , 7,87-8,02 (m, 6H), 8,17-8,21 (m, ÍH) , 8,42-8,46 (m, ÍH) , 8,62 (dd, ÍH, J = 1,5, 4,8 Hz), 9,00 (d, ÍH, J= 1,8 Hz). HRMS vypočteno pro « · · · • ·

C₂₁Hi₆N₄O 340, 1324 (M⁺) , nalezeno 340, 1313. Anal. (C₂₁Hi₆N₄O) C,

Η, N.

Příklad 135

1-(4-Pyridin-4-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) 4-Pyridin-4-yl-benzaldehyd (patent WO 9919300)

Tento aldehyd se připraví za použití postupu pro 4pyridin-2-yl-benzaldehyd v příkladu 126 z hydrochloridu 4brompyridinu, triethylaminu a 4-formylboronové kyselina a získá se žlutá pevná krystalická látka (51 %): t.t. = 90 až 91 °C; R_f = 0,08 (30% EtOAc/hexanes); IR (KBr) 1697, 1595, 1214, 1169, 801 cm'¹; ²Η NMR (CDC1₃) δ 7,74 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,77-8, 78 (m,

2H), 10,11 (s, 1H). LRMS 184 (M+H).

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

Tento produkt se připraví podle postupu v příkladu 19 z diaminu g a 4-pyridin-4-yl-benzaldehydu a získá se žlutá • « • « • ·

153 .........

pevná látka (55 %): t.t. = 370 až 372 °C (rozklad); R_f - 0,13 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1648, 1596, 1477, 1304 cm¹; ^XH NMR (DMSO-de) δ 3,55-3,56 (m, 2H) , 4,52-4,53 (m, 2H) , 7,38 (t, 1H,

J= 7,8 Hz), 7,81-7,83 (m, 2H) , 7,88-7,94 (m, 2H) , 8,02 (s,

4H) , 8,42-8, 46 (m, 1H) , 8,69 (d, 2H, J = 5,9 Hz). HRMS vypočteno pro C21.H1.6N4O 340, 1324 (M⁺) , nalezeno 340, 1330. Anal. (C₂₁H₁₆N₄O) C,H, N.

Příklad 136

1—[4—(2H-Tetrazol-5-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen- 6-on

Za použití postupu popsaném v příkladu 19 se připraví produkt z diaminu g a 4-(2H-tetrazol-5-yl)benzaldehydu [Bold, a kol., J. Med. Chem. 41, 3387 (1998)] a získá se žlutá pevná látka (46 %). Tento materiál se dále čistí rozpuštěním v 10% NaOH a úpravou pH na 2 pomocí 10% HCI. Vzniklá sraženina se sebere a získá se bílá pevná látka (19 %): t.t. > 290 °C (rozklad); R_f = 0,13 (10% MeOH/0,5% H0Ac/CHCl₃) ; IR (KBr) 1656, 1482, 1311, 1076 cm’¹; ²H NMR (DMSO-dg) δ 3, 55-3, 56 (m, 2H) , 4,52-4,53 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,88-7,96 (m,

2H), 8,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J - 8,5 Hz)., 8,478,51 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro Ci7Hi₄N₇O 332, 1260 (M+H), nalezeno 332,1257. Anal. (ΟρΗ^Ο. 0, 75 H₂O) C, Η, N.

« ·

Příklad 137

1- (4-Piperidin-4-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

1-(4-Pyridin-4-yl-fenyl)-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo [cd]azulen-6-on (příklad 135) (0,24g, 0,71 mmol) se rozpustí v kyselině octové (15 ml). Potom se přidá oxid platiny (0,015 g) a 1 kapka konc. HCI. Nádoba se evakuuje a znovu se naplní vodíkem 0,3515 MPa a při těchto podmínkách se udržuje přes noc. Přidá se dalších 0,02 g katalyzátoru a další 2 kapky HCI a nádoba se vrátí do Parrovy aparatury, kde se ponechá přes noc. Tento postup se opakuje po dobu celkem 3 dnů. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií eluováním 10% MeOH/CHCl3. Potom 10% směsí methanolický amoniak/CHCl₃ a získá se 0,091 g (37 %) bílé pevné látky: t.t. > 192 °C (rozklad);

Rf = 0,08 (10% methanolický amoniak/CHCls) ; IR (KBr) 1653,

1601, 1479, 1382 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,54-1,66 (m, 2H) , 1,74-1,78 (m, 2H), 2,53-2,75 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,513,52 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, IH, J = 7,8 Hz),

7,43 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,81-7,90 (m, 2H) , 8,42-8, 4 6 (m, IH) . HRMS vypočteno pro C21H22N4O 346, 1794 (M⁺) , nalezeno 346, 1778. Tínal. (C₂₁H₂2N₄0.0,5 H₂O) C, H, N.

155

Příklad 138

1-Methylsulfanyl-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

Tento produkt se připraví podle postupu pro 1-benzylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 29) za použití jodmethanu místo benzylbromidu a získá se bílá pevná látka (65 %): t.t. = 223 až 225 °G; Rf = 0,29 (3% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1659, 1468, 1355 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,73 (s, 3H), 3,56-3,61 (m, 2H) , 4,17-4,18 (m, 2H), 7,25 (t,

1H, J = 7,8 Hz), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,35-8,38 (m, ÍH). HRMS vypočteno pro CnHnN₃0S 233, 0623 (M+) , nalezeno 233, 0613. Tínal·. (CnH_uN₃OS . 0, 2 H₂O) C, Η, N.

Příklad 139 l-Methanesulfinyl-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

l-Methylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaza~ benzo[cd]azulen-6-on (příklad 138) (0,29 g, 1,25 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (25 ml). Přidá se m-CPBA (57-86%, 0,25 g, 1 ···· · · ·· • · · · · • · · · · · ·

156 ekv. předpoklad 86%) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se dalších 0,02 g m-CPBA a směs se míchá dalších 15 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 1-3% směsí methanolický amoniak/CHCl3 a získá se 0,26 g (85 %) bílé pevné látky: t.t. = 241 až 242 °C (rozklad); R_f = 0,24 (7% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1645, 1596,

1467, 1358, 1081 cm¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 3,17 (s, 3H) , 3,653,66 (m, 2H), 4, 55-4, 85 (br, 2H) , 7,42-7,48 (m, 1H) , 7,99-8,02 (m, 2H), 8,50 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS vypočteno pro CnHnNaOzS 249, 0572 (M⁺) , nalezeno 249, 0583. Anal. (CiiHnN3O₂S)

C, Η, N.

Příklad 140 l-Methansulfonyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[c, d]azulen6-on

1-Methansulfinyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 139) (0,05 g, 0,20 mmol) se částečně rozpustí v CH₂C1₂ (4 ml). Přidá se m-CPBA (57-86%, 0,05 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Přidá se dalších 0,015 g mCPBA a reakční směs se míchá další hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 2% MeOH/CHCl₃ a získá se 0,036 g (66 %) bílé pevné látky: t.t. > 190 °C (rozklad); R_f = 0,34 (7% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1658, 1474,

1372, 1317 cm¹ ; ²Η NMR (DMSO-d₆) δ 3,61 (s, 3H) , 3,66-3,71 (m, « «

157

2H) , 4, 60-4,90 (br, 2Η) , 7,52 (t, 1Η, J = 7,8 Hz), 8,04-8,11 (m, 2H) , 8, 52-8, 56 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro CnHnN₃O₃S 265, 0521 (M⁺) , nalezeno 265, 0529. Anal. (CnHnN₃0₃S) C, Η, N.

Příklad 1415

1—[4 — (l-Methylpiperidin-4-yl) fenyl-8,9-dihydro-7H-2, 7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tento produkt se připraví z 1-(4-piperidin-4-yl-fenyl)8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (příklad 137) podle postupu příkladu 132 a získá se bílá pevná látka (77 %): t.t. > 240 °C (rozklad); R_f = 0,21 (10% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1662, 1473, 1379, 1304 cm'¹; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,69-1,81 (m, 4H) , 2,00-2, 07 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,53-2,58 (m, 1H), 2,89-2,93 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,454,47 (m, 2H) , 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7, 84-7,90 (m, 2H) , 8,44 (t, 1H,

J = 5, 6 Hz) . HRMS vypočteno pro C24H24N4O 360, 1950 (M⁺) , nalezeno 360,1944. Anal. (C24H24N40.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 142

1- (4-Piperidin-3-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on * ·

158

Tato sloučenina se připraví z příkladu 134 za použití postupu příkladu 137 a získá se bílá pevná látka (71 %): t.t.

> 230 °C (rozklad); Rf = 0,05 (10% methanolický amoniak/CHCla) ; IR (KBr) 1655, 1478, 1381, 1307 cm'¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,481,70 (m, 4H), 1,90-1, 93 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H) , 2,68-2,75 (m, 1H), 2, 93-3,04 (m, 2H) , 3,50-3,51 (m, 2H) , 4, 45-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H).

HRMS vypočteno pro C21H22N4O 346,1794 (M⁺), nalezeno 346, 1788. Anal. (C21H22N4O.1,0 H₂O) C, Η, N.

Příklad 143 terc-Butylester 3-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)fenylpiperidin-l-karboxylové kyseliny

Sloučenina příkladu 142 (0,13 g, 0,37 mmol) se suspenduje v THF (4 ml) a CH2CI2 (3 ml). Přidá se triethylamin (0,062 ml, • ·

159

0,45 mmol) a poté di-terc-butyldikarbonát (0,10 ml, 0,45 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 1-3% MeOH/CHCl₃ a získá se 0,15 g (91 %) bílé pevné látky: t.t. = 202 až 203 °C; Rf = 0,21 (7% MeOH/CHCla) ; IR (KBr) 1660, 1418, 1308, cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,41 (s, 9H) , 1,46-1,48 (m, 1H) , 1, 69-1, 76 (m, 2H) , 1, 92-1,95 (m, 1H) , 2, 68-2, 82 (m, 3H) , 3,51-3,52 (m, 2H) , 3,964,01 (m, 2H) , 4,46-4,47 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz),

7,48 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,80-7,91 (m, 4H) , 8, 42-8,46 (m,

1H) . HRMS vypočteno pro C26H30N4O3 446,2318 (M⁺) , nalezeno 446, 2311. Anal. (C26H30N4O3) C, Η, N.

Příklad 144

1—[4—(Methylpiperidin-3-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tento produkt se připraví ze sloučeniny příkladu 142 podle postupu příkladu 132 a získá se bílá pevná látka (58 %): t.t.

= 240 až 242 °C; R_f = 0,32 (10% methanolický amoniak/CHCls) ; IR (KBr) 1628, 1480, 1462, 1380 cm'¹; / NMR (DMSO-d₆) δ 1,45-2,18 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,87-2, 90 (m, 3H), 3, 45-3, 52 (m, 2H) ,

4, 45-4,46 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42160

8,46 (m, ΙΗ) . HRMS vypočteno pro C₂₂H₂₄N₄O 360, 1950 (M⁺) , nalezeno 360, 1963. Anal. (C22H24N40.0,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad 145 l-Benzylamino-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sulfoxid 139 (0,10 g, 0,40 mmol) se rozpustí v benzylaminu (4 ml) a směs se zahřívá na 125 °C po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 1-5% MeOH/CHCl₃ a získá se 0,12 g (98 %) bílé pevné látky: t.t. = 186 °C (rozklad); Rf = 0,11 (7% MeOH/CHCl₃); IR (KBr) 1644, 1572, 1466, 1368 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,53-3,56 (m, 2H) , 4,04-4, 05 (m, 2H) , 4,59 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,20-7,41 (nt, 7H) , 7,44-7,47 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H). HRMS vypočteno pro Ci7H16N4O 292, 1324 (M⁺) , nalezeno 292,1315. Anal. (CuHi6N₄O) C,

Η, N.

Příklad 146'

Hydrochlorid l-amino-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu

161 • · ·

Sloučenina z příkladu 145 (0,08 g, 0,27 mmol) se rozpustí v MeOH. Přidá se 10% palladium na uhlíku (0,08 g) a poté formiát amonný (0,09 g, 1,36 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dioxanu (2 ml) a MeOH (2 ml) a působí se na něj směsí 4M HCl/dioxan (1 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklá pevná látka se trituruje a promyje se Et₂O a získá se 0,06 g (98 %) žluté pevné látky: t.t. > 260 °C (rozklad); IR (KBr) 1670, 1459, 1379, 754 cm'¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,58-3,61 (m,

2H), 4,10-4,11 (m, 2H), 7,35 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,58 (dd,

IH, J = 7,9, 1,0 Hz), 7,77 (dd, IH, J = 7,9,1,0 Hz), 8,50-8,54 (m, IH) , 8,87 (s, 2H), 13,05 (br, IH) . HRMS vypočteno pro C10H10N4O 202,0854 (M⁺) , nalezeno 202, 0853. Tínal. (C10H10N40.1, 5 H₂O) C, H, N.

Příklad 147

1—[4—(lH-Imidazol-4-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2, 7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

162 • · · ·

iz (a) 4- (lH-Imidazol-4-yl)benzaldehyd:

[4-(lH-Imidazol-4-yl]fenyl]methanol (0,21 g, 1,23 mmol) se rozpustí v DMSO (12 ml). Potom se přidá o-jodoxybenzoová kyselina (Frigerio, a kol., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (1,03 g, 3,70 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3,5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi 4:1 CHCl₃/iPrOH. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a filtrát se opět promyje 5% Na2S0₃/5% NaHCO₃, vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a po odstranění rozpouštědla se získá 0,15 g (73 %) 5-(lH-imidazol-4yl)benzaldehydu ve formě žluté pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: (DMSO-d₆) δ 7,84-7,79 (m, 2H), 7,87 (d,

2H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 9,94 (s, 1H) , 12,30-12,50 (br, 1H).

(b) Sloučenina uvedená v názvu:

Podle postupu použitém v příkladu 19 se použije 4-(lHimidazol-4-yl)benzaldehyd a diamin g k přípravě žádané sloučeniny, která se získá ve formě nahnědlé pevné látky (69 %) . t.t. > 198 °C (rozklad); R_f = 0,08 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1647, 1473, 1381, 1309 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,54-3,55 (m, 2H), 4,49-4,50 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,777,98 (m, 8H), 8,44-8,47 (m, 1H), 12,25-12,40 (br, 1H).

HRMS vypočteno pro Ci₉Hi₅N₅O 329, 1277 (M⁺) , nalezeno 329, 1280.

• ·

163

Anal. (C₁₉H₁₅N₅O. O, 25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 148.

1-(4-Pyrrolidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Bi

G^f-SKClih 1.mA.TBF.-78°C ' Z 4-brarro-elhyIbenzDat!

-78 °C-tm, 71 % . I.Ha.TVF, refliK,48h

NH AteCH_ iNaCNEH» Meart.ua

3,5h, tm, 74 %

.zi

O

(a) 3-[1-(4-Bromfenyl)methanoyl]pyrrolidin-2-on:

Diizopropylamin (3,75 ml, 26,73 mmol) se rozpustí v THF (70 ml) a ochladí se na -78 °C. Po kapkách se přidá nbutyllithium (2,5M/hexany, 10,69 ml, 26,73 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut při této teplotě. Potom se přidá po kapkách 1-(trimethylsilyl)-2-pyrrolidinon (Aldrich Chemical Co.) (4,28 ml, 25,67 mmol) a směs se opět míchá 15 minut při teplotě -78 °C. Po kapkách se přidá ethyl-4-brombenzoát (5,0 g, 3,56 ml, 21,39 mmol). Reakční směs se zahřívá a míchá při teplotě místnosti přes noc. THF se odstraní ve vakuu. Pevné látky se znovu rozpustí v THF (70 ml) a 10% HOAc (40 ml). THF

164 se opět odstraní a nahradí se vodou. Tento produkt se extrahuje 3x EtOAc. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným NaHC03, vodou a solankou a potom se suší (MgSO₄) . Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 0-2% MeOH/CHCl3 a získá se 4,08 g (71 %) bílé pevné látky: t.t. = 167 až 169 °C; R_f = 0,16 (2% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1699, 1587, 1397, 1273 cm'¹; ^τΗ NMR (DMSO-d₆) δ 2,18-2,28 (m, 1H) , 2,40-2,51 (m, 1H) , 3, 24-3, 30 (m, 2H) , 4,55-4,60 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,95-7,99 (m, 3H). LRMS 270 (M+H).

(b) 2-(4-Bromfenyl)pyrrolidin

3-[1-(4-Bromfenyl)methanoyl]pyrrolidin-2-on (4,08 g, 15,21 mmol) se rozpustí v 6N HCI a THF (60 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 dny. THF se odstraní ve vakuu a vodná vrstva se extrahuje EtOAc a oddělí se. Voda se odstraní za vzniku sirupu, který se alkalizuje 10% NaOH. Produkt se extrahuje do Et₂O, suší se (MgSO₄) a po koncentraci se získá surový pyrrolin. Tento produkt se rozpustí v MeOH (50 ml).

Poté se přidá stopové množství indikátoru bromkrezolové zeleně a přidá se NaCNBH₃ (1,01 g, 15,37 mmol). Přidá se 2M HCl/MeOH připravený z koncentrované HCI a MeOH tak, aby se udržovala žlutá barva (přibližně 10 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3,5 hodiny. Po kapkách se přidá 5 ml konc. HCI. Po skončení vývoje plynu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Tento roztok se promyje s Et₂O a alkalizuje se na pH 11 pomocí 50% NaOH. Produkt se extrahuje do Et₂O, promyje se postupně vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrací se získá 2,54 g (74 %) oleje: Rf = 0,16 (5% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1485, 1404,

1103, 1070, 1011 cm“¹; ¹H NMR (benzen-d₆) δ 1, 23-1,49 (m, 2H) , 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,842,91 (m, 1H), 3, 59-3, 64 (m, 1H) , 7,03 (d, 2H, J= 8,3 Hz),

7,32 (d, 2H, J = 8,3 Hz). LRMS 226,228 (M+H).

165 (c) terc-Butylester 2-(4-bromfenyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny

2-(4-Bromfenyl)pyrrolidin (0,49 g, 1,77 mmol) se rozpustí v THF (9 ml). Přidá se triethylamin (0,30 ml, 2,12 mmol) a poté di-terc-butyldikarbonát (0,49 ml, 2,12 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 3-5% EtOAc/hexany a získá se 0,53 g (93 %) čirého oleje: Rf = 0,18 (10% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1703, 1487, 1400, 1167, 1117 cm'¹;

²Η NMR (CDCI3)	hlavní	rotamer	1,58 (s,	9H) ,	1,72-1, 92 (m, 3H) ,
2,28-2,34 (m,	1H), 3,	58-3,60	(m, 2H),	4,72	(m, 1H), 7,04 (d,
2H, J = 8,3 Hz	), 7,42	(d, 2H,	J = 8, 3	Hz) .	LRMS 350 (M+Na).

(d) terc-Butylester 2-(4-formylfenyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester 2-(4-bromfenyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (0,43 g, 1,34 mmol) se rozpustí v THF (4 ml) a ochladí se na -78 °C. Po kapkách se přidá n-butyllithium (2,5M/hexany, 0,62 ml, 1,6 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -7 8 °C po dobu 1 hodiny a poté se přidá po kapkách DMF (0,13 ml, 1,6 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C další hodinu. Přidá se nasycený NaHCCb (5 ml) a reakční směs se zahřeje na 0 °C. Reakční směs se vlije do směsi EtOAc/voda. Organická fáze se oddělí a promyje se solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 5-10% EtOAc/hexany a získá se 0,18 g (50 %) čirého oleje: Rf = 0,13 (20% EtOAc/hexany); IR (KBr) 1696, 1607, 1393, 1165, 1113 cm'¹; ¹H NMR (CDC1₃) δ hlavní rotamer 1,58 (s, 9H) , 1,78-1, 92 (m, 3H) , 2,35-2,37 (m, 1H) , 3,60-3,66 (m, 2H) , 4, 82-4, 84 (m, 1H) , 7,34 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 9,99 (s, 1H) . LRMS 220 (M-C4H9+H) .

»«·· ·· ·· · · ·· • ··· ···· • ····· ·· ·

166 (e) Sloučenina uvedená v názvu

Za použití metody popsané v příkladu 19 se kondenzuje terc-butylester 2-(4-formylfenyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (0,16 g, 0,59 mmol) a diamin g (0,11 g, 0,61 mmol). Surový produkt se potom rozpustí v dioxanu (8 ml) a působí se na něj 4M HCl/dioxan (4 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a získá se gumovitá pevná látka, která se manuálně rozdrtí na bílou pevnou látku. Rozpouštědlo se odpaří a zbylá pevná látka se zpracuje methanolickým amoniakem.

Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eiuováním 3-5% MeOH/CHCl₃ a poté 5% směsí methanolický amoniak/CHCl₃ a získá se 0,14 g (76 %) bílé pevné látky: t.t. = 220 až 223 °C (rozklad); Rf = 0,11 (7% methanolický amoniak/CHCls) ; IR (KBr) 1662, 1472, 1304, 741 cm'¹; ^ΣΗ NMR (DMSO-ds) δ 1, 48-1,57 (m, 1H) , 1, 72-1, 83 (m, 2H) , 2,12-2,23 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,00-3,07 (m, 1H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,11-4,16 (m, 1H) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 7,34 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,847,90 (m, 2H) , 8, 42-8,46 (m, 1H) , HRMS vypočteno pro C₂oHi8N₄0 330, 1481 (Μ-2Η) , nalezeno 330,1480. Anal. (C₂₀Hi₈N₄O) C, Η, N.

Příklad 149

1-[4-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2, 7, 9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

167

Produkt se připraví z l-(4-pyrrolidin-2-ylfenyl)-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (příklad 148) podle postupu použitém v příkladu 132 a získá se bílá pevná látka (78 %) : t.t. = 235 až 238 °C (rozklad); IR (KBr) 2780, 1472, 1278 cm'¹; f NMR (DMSO-d6) δ 1,61-1,70 (m, 1H) , 1,76-1,90 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 2H) , 3,18-3,29 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H) , 8,42-8,46 (m, 1H) . HRMS vypočteno pro C2iH22N4O 346,1794 (M⁺) , nalezeno 346, 1796. Anal. (C21H22N40.0,3 H2O) C, Η, N.

Příklad 150'

1-[4-(l-Cyklopropylmethylpiperidin-2-yl)fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo [cd]azulen-6-on

Produkt se připraví za použití postupu příkladu 132 z 1(4-piperidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-onu (příklad 130) (0, 06 g, 0,19 mmol) a cyklopropankarboxaldehydu (0,11 ml, 1,53 mmol) místo formaldehydu a po chromatografií na silikagelu (0-1,5% MeOH/CHCl₃, poté 3% methanolický amoniak/CHCl₃) se získá bílá pevná látka: > 150 °C (rozklad); R_f = 0,26 (5% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1656, 1479, 1380, 1308 cm'¹; ¹H NMR (DMSO-ds) δ (m, 2H) , 0,31-0,42 (m, 2H) , 0, 78-0,85 (m, 1H) , 1,32-1,80 (m, 7H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 3,153,17 (m, 1Η), 3,36-3,37 (m, 1H), 3,52-3,52 (m, 2H), 4,46-4,48 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz),

7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7, 84-7, 89 (m, 2H) , 8,44 (t, 1H, J =

5,6 Hz). HRMS vypočteno pro C₂₅H₂8N₄O 400,2263 (M⁺) , nalezeno

400,2256. Anal. (C₂₅H₂₈N₄O.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 151

168 • ·· ·· ··

1-(4-Izopropylpiperidin-2-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Za podobných podmínek použitých v příkladu 32, se l-(4piperidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on (příklad 130) (0,077 g, 0,22 mmol) rozpustí v MeOH (4 ml), kyselině octové (0,05 ml) a acetonu (1 ml). Přidá se kyanborohydrid sodný (0,044 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi CH₂Cl₂/nasyc. NaHC0₃. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Získaný produkt se čistí mžikovou chromatografií eluováním směsí 1% methanolický amoniak/CHCl₃ a získá se 0,26 g (30 %) bílé pevné látky: t.t. > 260 °C (rozklad); R_f = 0,34 (7% methanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1661, 1478, 1382, 1308 cm'¹; A NMR (DMSO-dg) δ 0,77 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,29-1,52 (m, 3H) , 1,641,72 (m, 3H), 2,13-2,20 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,92-2,96 (m, 1H), 3,35-3, 45 (m, 1H) , 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,46-4,47 (m,

2H), 7,35 (t, 1Η, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,807,89 (m, 4H) , 8,42-8,46 (m, ÍH) . HRMS vypočteno pro C24H28N4O

388,2263 (M⁺) , nalezeno 388,2253. Anal. (C24H28N4O. 0, 7 H₂0) C, H,

N.

Příklad 152:

• ·· · l-[4-(lH-Imidazol-2-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

CO2H

CICOCOCI, CH₂CI₂DMF, tm, 12h, 100 %

COCI

bT NH \=/

Θ

Cl HN^X NH \=/

pyr., I2h, 47%

AcOH., reflux 1h,65%

(a) Hydrochlorid 4-(lH-ímidazol-2-yl)benzovlchlnriHn ·· ·· « A

99 9

9 9

C9

170 • •O »··· ·· • · · » · * • · · ί:

• « * ·· »· (b) 4-(lH-Imidazol-2-yl)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)benzamid

Rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,94 g (kvantitativní výtěžek) chloridu kyseliny. Diamin g (0,60 g, 3,40 mmol) se rozpustí v pyridinu (35 ml). Přidá se chlorid kyseliny (0,91 g, 3,74 mmol) a reakční směs se míchá přes noc, kdy se vysráží pevné látky. Pyridin se odstraní ve vakuu. Pevné látky se seberou směsí CHCl₃/iPrOH a vodou, aniž by došlo k jejich rozpuštění. Potom se filtrují a promyjí se vodou a získá se 0,56 g (47 %) 4-(lH-imidazol-2-yl)-N-(5-oxo-2, 3,4,5tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)benzamidu: ¹H NMR (DMSO-dg) δ 2,48-2,50 (m, 2H) , 3,41-3,42 (m, 2H) , 5, 57-5,59 (m, 1H), 6,63 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,22 (s,

2H) , 7,69 (dd, 1H, J=8,l, 1,6 Hz), 8,03-8,10 (m, 5H) , 9,65 (s, 1H), 12,70-13,00 (br, 1H). LRMS 348 (M+H).

(c) Sloučenina uvedená v názvu:

4-(lH-Imidazol-2-yl)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-9-yl)benzamid (0,53 g, 1,52 mmol) se zahřívá při zpětném toku v kyselině octové (15 ml) po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi 4:1 CHCl₃/iPrOH a nasyceném NaHCO₃. Potom se upraví pH na 6,5 a organická fáze se oddělí. Tato fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Produkt se čistí mžikovou chromatografií eluováním 3-15% MeOH/CHCl₃ a získá se 0,32 g (65 %) zlato-oranžové pevné látky: t.t. > 325 °C; R_f = 0,16 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1664, 1479, 1108 cm¹; NMR

(DMSO-d₆) δ 3, 54-3,55 (m, 2H) , 4,51-4,52 (m,	2H) ,	7,09	(s, 1H)
7,33 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,87	(dd,	1H,	J
7,8,1,1 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 7,8, 1,1 Hz),	7,95	(d,	2H, J =
8,5 Hz), 8,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,45-8,49	(m,	1H) ,	12,71

(s, 1H) . HRMS vypočteno pro CigHi₅N₅O 329, 1277 (M⁺) , nalezeno 329, 1291. Anal. (Ci₉H₁₅N₅O. 0, 6 H₂O.0,2 MeOH) C, Η, N.

• · ♦ · • ·

Příklad 153:

Amid 6-(4-fluorfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-7-karbothioové kyseliny

Plynný H₂S se probublává roztokem sloučeniny příkladu 91 (0,5 mmol, 0,153 g) v Et₃N (1 ml) a pyridinu (2,4 ml) při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny v uzavřené zkumavce. Zkumavka se poté uzavře a nechá se zahřívat na teplotu místnosti po dobu 4 dnů. K odstranění H₂S se probublává tmavě zeleným roztokem plynný argon. Reakční směs se zředí s EtOAca promyje se s 2N HCI a poté s vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým MgSO₄a po zahuštění se získá žlutá pevná látka, která se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem 0-3% MeOH v CHC1₃ a získá se 0,107 g (63 %) žluté pevné látky; ^ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 3,47 (br s, 2H) , 4,01-4,11 (m, 2H) , 7,27 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,54-7,58 (m, 2H) ,

7,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,42 (t,

1H, J = 6,0 Hz), 8,63 (br s, 1H) , 9,50 (br s, 1H) ; HRMS vypočteno pro Ci₈Hi₄N₃OSF (M⁺) 339, 084162, nalezeno (M⁺)

339, 0833; t.t. 238 až 240 °C; Anal. (Ci₈H₁₄N₃OSF. 0,3 H_z0.0,3 MeOH) C, Η, N.

Příklad 154 • · • ·

172

Methylester 6-(4-fluorfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karboximidothioové kyseliny

Jodmethan (3,218 mmol, 0,2 ml) se přidá k roztoku 152 (0,354 mmol, 0,120 g) v 50 ml THF při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a získá se žlutá pevná látka (0,130 g) , která se použije bez dalšího čištění: ¹H NMR (DMS0-d₆) δ 2,63 (s, 3H) , 3,51 (br s, 2H) , 4,01-4,05 (m, 2H) , 7,42-7,53 (m, 3H) , 7,62 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,57 (t, 1H, J = 6,0 Hz) .

Příklad 155,

6-(4-Fluorfenyl)-N-hydroxy-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino [6, 7,1-hi]indol-7-karboxmidin

g) se přidá

0,05 g) v 5

173

Hydroxylaminhydrochlorid (0,852 mmol, 0,059 při teplotě místnosti k roztoku 154 (0,142 mmol, ml pyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Po skončení reakce (indikováno TLC) se rozpouštědlo odstraní a získá se olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem 0 až 5% MeOH v CHCI3 a poté 2-10% MeOH/NH₃ v CHC1₃ a získá se 0, 025 g (52 %) světle žluté pevné látky: t.t. = 257 až 259 °C; *Η NMR (DMSD0-d₆) δ 3,45-3,47 (m, 2H) , 4,10-4,12 (m, 2H) , 5,41 (br s, 2H) , 7,23 (t, 1H, J, = 6,0 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,39 (br s, 1H) , 9.33 (br s, 1H) ; HRMS vypočteno pro C18H15N4O2F (M⁺) 338,1179, nalezeno (M⁺) 338, 1182; Anal. (Ci₈H₁₅N4O₂F. 0, 5 H₂O) C, Η, N.

Příklad 156

Hydrochlorid 7-formyl-6-(4-fluorfenyl)-l-oxo-3,4-dihydro[1, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indolamidrazonu

Bezvodý hydrazin (2,92 mmol, 0,092 ml) se přidá při teplotě místnosti k roztoku 154 (0,139 mmol, 0,049 g) v 25 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Po skončení reakce (jak indikováno TLC) se rozpouštědlo odstraní a získá se olej, který se čistí mžikovou chromatografií eluováním s gradientem 0-10% MeOH v CHC1₃ a poté

174 • · · · • ·

2-10% MeOH/NH₃ v CHC1₃ a získá se 0,028 g (64 %) bílé krystalické pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v MeOH nasyceném plynným HCI a míchá se při teplotě místnosti 30 minut. K roztoku se přidá diethylether a rozpouštědlo se odpaří a získá se oranžová pevná látka (9 mg); t.t. - 272 až 274 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,58 (br s, 2H) , 4,22-4, 23 (m, 2H) , 5,18 (br s, 2H) , 7,37-7, 46 (m, 3H) , 7, 54-7,58 (m, 2H) , 7,82 (d, IH, J = 6,0 Hz), 8,00 (d, IH, J = 6,0 Hz), 8,55 (t, IH, J = 6,0 Hz), 8,79 (br s, IH) , 9,08 (br s, IH) , 10,60 (br s, IH) ; HRMS vypočteno pro Ci8Hi6N₅OF (M⁺) 337, 1339, nalezeno (M⁺) 337,1326.

Příklad 157

6- (4-Fluorfenyl)-7-(1-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-2H[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

1,5M methyllithium (4,87 mmol, 3,25 ml) se přidá při teplotě 0 °C k roztoku sloučeniny příkladu 89 (0,487 mmol,

0,150 g) ve 100 ml THF. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 5 minut. Reakční směs se vlije do vody a několikrát se extrahuje s EtOAc. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým MgSO₄ a po zahuštění se získá světle žlutá pevná látka (0,149 g, 94 %), která se použije bez dalšího čištění: t.t. = 220 až 222 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,47 (d, 3H, J

175 = 6,0 Hz), 3,45 (br s, 2H) , 4,03 (br s, 2H) , 4,74-4,77 (m,

1H) , 4,96 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51-7,55 (m, 2H) , 7,84 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vypočteno pro Ci9H₁₇N2O₂F (M⁺) 324,1274, nalezeno (M⁺) 324, 1260; Analýza pro (C19H17N2O2F. 0,1 H₂O) C, Η, N.

Příklad 158

6-(4-Fluorfenyl)-7-(1-hydroxyiminoethyl)-3,4-dihydro-2H[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-on

Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 93 za použití postupu pro přípravu sloučeniny příkladu 90 v 60%

výtěžku ve formě	bílé pevné látky.	t.t. = 248 až 250	°C;	^ςΗ NMR
(DMSO-dg) δ 1,70	(s, 3H) , 3,49 (br	s, 2H) , 4,07-4,09	(m,	2H) ,
7,21 (t, 1H, J =	6, 0 Hz) , 7,37 (t,	2H, J = 9,0 Hz) ,	7,51	(d,
1H, J = 6, 0 Hz) ,	7,55 (d, 1H, J =	6, 0 Hz), 7,89 (d,	1H,	J =
6, 0 Hz) , 8,09 (d,	1H, J = 6,0 Hz) ,	8,37 (t, 1H, J =	6, 0	Hz) ,

10,93 (s, 1H) ; HRMS vypočteno pro Ci9H₁₆N₃O₂F (M⁺) 337,1226, nalezeno (M⁺) 337,1230; Anal. pro C₁₉Hi6N3O₂F. 0, 1 H₂O) C, Η, N.

Příklad 159

7-[ (E) -3-Dimethylaminoallanoyl]-6- (4-fluorfenyl) -3, 4-dihydro2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-on

176

Dimethylacetal Ν,Ν'-dimethylformamidu (13,88 mmol, 2 ml) se přidá při teplotě místnosti k roztoku methylketonu (0,217 mmol, 0,070 g) v DMF (1 ml). Reakční směs se míchá při 110 až 120 °C po dobu 18 hodin. Po skončení reakce (indikováno TLC) se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získá se 0,101 g (kvantitativní výtěžek) oranžové pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. ¹H NMR (DMSO-de) δ 3,30 (s, 6H) , 3,50 (br s, 2H) , 3, 98-4, 05 (m, 2H) , 4,61 (d, 1H, J= 12Hz) , 7,26 (t,

1H, J= 6,0 Hz), 7, 35-7, 43 (m, 3H) , 7,54-7,58 (m, 2H) , 7,89 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8, 37-8, 43 (m, 2H) ; LC/MS (M⁺ + H) 378.

Příklad 160

6-(4-Fluorfenyl)-7-(2H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

Hydrazinmonohydrát (5,14 mmol, 0,26 ml) se přidá při teplotě

177 .........

místnosti k roztoku 7-[(E)-3-dimethylaminoallanoyl]-6-(4fluorfenyl)-3,4-dihydro-2H- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-lonu (příklad 159) (0,257 mmol, 0,097 g) v 10 ml THF. Reakční směs se odpaří do sucha. Zbytek se přenese do 2N HCI a extrahuje se několikrát s EtOAc. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO₄ a po zahuštění se získá žlutý olej, který se čistí mžikovou chromatografií eluováním s gradientem 0-3% MeOH v CHCI3 a získá se 0,020 g (23 %) žluté pevné látky: t.t. = 173 až 175 °C; ^τΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3, 45-3,52 (m, 2H) , 4, 03-4, 08 (m,

2H) , 5,64 (br s, 1H) , 7,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,38-7, 55 (m, 3H) , 7,88 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,368,43 (m, 2H) , 12,67 (br s, 1H) ; HRMS vypočteno pro C₂₀H₁₅N₄OF 346, 1221, nalezeno (M⁺) 346, 1225; Anal. pro C₂₀Hi₅N₄OF. 1,0 MeOH)

C, Η, N.

Příklad 161

Methylester (E)-5-methyl-6-(5-oxo-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e] [1, 4]diazepin-9-yl)hex-5-enoové kyseliny

(a) Methylester 6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)hex-5-ynoové kyseliny:

K roztoku meziproduktu n (příklad 33 (9,72 mmol, 2,80 g) • · · ·

178

v 30 ml DMF a 30 ml diethylaminu se přidá při teplotě místnosti tetrakistrifenylfosfinpalladium (0) (0,194 mmol,

0,224 g) trifenylfosfin (0,0972 mmol, 0,025 g), methyl-5hexynoát (Footnote) (36,94 mmol, 4,66 g) a Cul (0,194 mmol, 0,037 g). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 19 hodin. Po skončení reakce, jak indikováno TLC, se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se přenese do vody a extrahuje se několikrát s EtOAc. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým MgSO₄a po zahuštění se získá načervenalý olej, který se čistí mžikovou chromatografií eluováním s gradientem 0-5% MeOH v EtOAc a získá se 2,51 g (90 %) žluté pevné látky. t.t. = 74 až 76 °C; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,78-1, 87 (m, 2H) , 2, 43-2,54 (m,

4H) , 3,24-3, 28 (m, 2H) , 3, 48-3, 52 (m, 2H) , 3,59 (s, 3H) , 6,01 (br s, ÍH) , 6,54 (t, ÍH, J = 9,0Hz), 7,29 (d, ÍH, J = 9,0 Hz), 7,73 (d, ÍH, J = 9,0 Hz), 8,04 (t, ÍH, J = 6,0 Hz); HRMS vypočteno pro Ci6H₁₈N₂O₃ (M⁺) 286, 1317, nalezeno (M⁺) 286, 1318.

(b) Sloučenina uvedená v názvu

Chlorid palladnatý (0,418 mmol, 0,074 g) se přidá k roztoku methylesteru 6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[e][1,4]diazepin-9-yl)hex-5-ynoové kyseliny (8,36 mmol, 2,39 g) v 50 ml CH₃CN. Reakční směs se zahřívá na 70 až 80 °C po dobu 2,5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem 0-5% MeOH v EtOAc a získá se 2,11 g (88 %) žluté pevné látky: t.t. = 175 až 176 °C; ^:Η NMR (DMSO-d₆) δ 1, 86-1, 98 (m, 2H) , 2,43 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52-3, 54 (m,

2H) , 3,57 (s, 3H), 4,21 (br s, 2H), 6,34 (s, ÍH) , 7,07 (t, ÍH, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, ÍH, J = 6,0 Hz), 7,75 (d, ÍH, J = 6,0 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vypočteno pro Ci₆H_1BN₂O₃(M⁺) 286, 1317, nalezeno (M⁺) 286, 1310; Tínal. (Ci₆Hi₈N₂O₃.0, 25 H₂O) C, H, N.

• · ¹ • · « ·· ·· • « · · · · (E)-5-Methyl-6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)-hex-5-enoová kyselina

179

Příklad 162:

co₂h

Uhličitan draselný (43,32 mmol, 5,987 g) se přidá k roztoku sloučeniny příkladu 161 (7,22 mmol, 2,066 g) v 200 ml MeOH (rozpouštění se podporuje mírným zahříváním teplometem) a 100 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. MeOH se odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do H₂O a extrahuje se s EtOAc. Vodná vrstva se okyselí (pH 0 až 1) za použití 2N HCI a produkt se vysráží ve formě bílé pevné látky. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a suší se (1, 878 g; 96 %) . Tento produkt se použije bez dalšího čištění: t.t. = 257 až 259 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1, 83-1,93 (m,

2H), 2,33	(t,	2H, J = 6,0	Hz), 2,75 (t,	2H,	J =	6,0 Hz), 3,52-
3,56 (m,	2H) ,	4,22 (br s,	2H) , 6,34 (s,	1H) ,	7,0	'7 (t, 1H, J =
6, 0 Hz),	7, 65	(d, 1H, J =	6, 0 Hz) , 7,75	(d,	1H,	J = 6, 0 Hz) ,
8,23 (t,	1H,	J = 6,0 Hz) ,	11,98 (br s,	1H) ^ΧΗ	RMS	vypočteno pro
C₁₅H₁₆N₂O₃	(M⁺)	272,1161, na	.lezeno (M⁺) 27	'2,1151.

Příklad 163

7- (1-Hydroxyethyl) -3, 4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-

OH • · • ·

180

Podle postupu popsaném v příkladu 157 se připraví produkt z 1oxo-1,2, 3, 4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaldehydoximu (příklad 45) v 69 % výtěžku. Získá se žlutá pevná látka: t.t. = 295 až 297 °C; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 1,47 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3, 50-3,55 (m, 2H) , 4,29-4,31 (m, 2H) , 4,95 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,97-5, 03 (m, 1H) , 7,10 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,25 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,25 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vypočteno pro C13H14N2O2 (M⁺) 231,1134, nalezeno (M⁺) 231, 1143; Anal. (Ci3Hi₄N₂O2) C, Η, N.

Příklad 164

7-Acetyl-3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

163 o-Jodoxybenzoová kyselina (Frigerio, a kol., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (2,217 mmol, 0,621 g) se přidá při teplotě místnosti k roztoku 7- (1-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-2H[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (příklad 163) (0,739 mmol,

0,170 g) v DMSO (8 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do EtOAc a promyje se 5% Na2S₂O₃/5% NaHCO₃, vodou a solankou. Vodná vrstva se suší nad bezvodým Mg'SO₄ po zahuštění se získá oranžová pevná látka. Tato pevná látka se čistí mžikovou chromatografií eluováním s gradientem 0-5% MeOH v CHCI3 a získá se 0,094 g (75 %) světle růžové pevné látky: t.t. = 285 až 287 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,42 (s, 3H) , 3,56-3,61 (m, 2H) , 4,44 (br s, 2H) , 7,32 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,92 (d, • · • ·

181 .........

1H, J = 6,0 Hz), 8,40-8,44 (m, 3H); HRMS vypočteno pro C₁₃Hi2N₂O2 (M⁺) 228, 0899, nalezeno (M⁺) 228, 0890; Tínal. (C₁₃H₁₂N₂O2) C, H, N.

Příklad 165

7-(1-Hydroxyiminoethyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6, 7,1hi]indol-l-on

HO

Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 164 za použití postupu popsaném v příkladu 90 v 68% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 238 až 240 °C; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,16 (s, 3H) , 3,56 (br s, 2H) , 4,36 (br s, 2H) , 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,77 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,33 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 10,67 (s, 1H) ; HRMS vypočteno pro C13H13N3O2 (M⁺) 243, 1008, nalezeno (M⁺) 243, 0997; Anal. (Ci3Hi₃N₃O₂) C, Η, N.

Příklad 166

7-(1-Hydroxy-l-fenylmethyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino [ 6, 7, l-hi]indol-l-on

N·

182 .........

Podle postupu popsaném v příkladu 157, náhradou methyllithia s fenyllithiem se připraví produkt z 1-oxo1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaledehydoximu (příklad 45) v 74% výtěžku ve formě žluté pevné látky. t.t. = 178 až 180 °C; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,51-3,52 (m,

2H) , 4,28-4,29 (m, 2H) , 5,70 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,14 (s, 1H) , 7,17-7,22 (m, 1H) , 7,30 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,24 (t, 1H, J = 6, 0 Hz); HRMS vypočteno pro Ci₈HigN₂O2 (M⁺) 292, 1212, nalezeno (M⁺) 292, 1202; Anal. (Ci₈Hi₆N₂O₂.0,25 H₂O)

C, Η, Ν.

Příklad 167

7- (1-Benzoyl) -3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

Podle postupu popsaném v příkladu 164 se produkt připraví ze sloučeniny příkladu 166 v 80% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky. t.t. = 229 až 230 °C; ^ΣΗ NMR (DMSO-dg) δ (m, 2H) , 4,47 (br s, 2H) , 7,40 (t, 1H, J = 6, 0 Hz) , 7,52-7, 65 (m, 3H) , 7,79-7, 82 (m, 2H) , 7,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,08 (s, 1H) ,

8,44 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vypočteno pro C₁₈Hi₄N₂O₂ (M⁺) 290, 1055, nalezeno (M⁺) 290, 1042; Anal. (Ci₈Hi4N₂O₂) C, Η, N.

Příklad 168 • ·« · · · e · · · * · • · · · · ·· ·♦ ····

7-(1-Hydroxyimino-l-fenylmethyl)-3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

183

Tento produkt se připraví ze sloučeniny příkladu 167 za použití postupu popsaném v příkladu 90 v 76% výtěžku ve formě žluté pevné látky: t.t. = 263 až 265 °C; NMR (DMSO-d₆) δ 3,51 (br s, 2H) , 3,60 (br s, 2H) , 4,29 (br s, 2H) , 4,45 (br s, 2H) , 6, 97-7, 04 (m, 3H) , 7,24 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,34-7, 46 (m,

10H), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H) , 8,31-8,36 (m, 3H) , 10,74 (s, 1H) , 11,37 (s, 1H); HRMS vypočteno pro C₁₈H₁₅N₃O2 (M+) 305, 1164, nalezeno (M⁺) 305, 1177; Anal. (Ci₈H₁₅N₃O2.0,1 H₂O) C, H, N.

Příklad 169

4-(9-Fluor-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6yl)benzaldehyd »· ·· • · · »· ·· • · · • * · · · • » * · • · · ·· ·· • · * » ·

184 • · ·· · · ·

CHO

NaN₃, MeSOgH tnv>⁷9%

O iz

Tato sloučenina se připraví za použití postupu popsaném v příkladu 33 a 81, vycházeje z 4-fluor-2-jodanilinu (Beugelmans, a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 132, 306).

(a) 3-(4-Fluor-2-jodfenylamino)propionová kyselina:

světle purpurová pevná látka (67 %); t.t. = 163 až 165 °C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,50-2,54 (m, 2H) , 3, 27-3, 33 (m, 2H) , 4,72 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 15 7,06-7,12 (m, 1H) , 7,52 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 12,27 (br s, 1H) ; LCMS (M⁺ + H) 310.

(b) 6-Fluor-8-jod-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on:

žlutá pevná látka (88 %) ; t.t. = 110 až 112 °C; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 2,52-2,57 (m, 2H) , 3,45-3,51 (m, 2H) , 6,04 (br s, 1H) , 7,36 (dd, 1H, J = 9,0,'3,0 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz); LCMS (M⁺ + H) 292.

185 • · ι ·· ·* ·· ·· • · « O • · · « · · » · ·

4· ·♦♦* (c) 7-Fluor-9-jod-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on:

světle žlutá pevná látka (79 %): t.t. = 138 až 140 °C; ¹H NMR (DMSO-ds) δ 3, 22-3,29 (ra, 2H) , 3,43-3, 47 (ra, 2H) , 5,29 (br s, IH) , 7,50 (dd, IH, J = 9, 0 Hz, 3,0 Hz), 7,75 (dd, IH, J = 9,0,3,0 Hz) 8,29 (br s, IH) ; LCMS (M⁺ + H) 307.

(d) 7-Fluor-9-triraethylsilanylethynyl-l, 2,3, 4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

žlutá pevná látka (74 %); t.t. = 150 až 152 °C: ¹H NMR (DMSO-ds) δ 0,24 (s, 9H) , 3,25-3,31 (ra, 2H) , 3, 49-3, 53 (ra, 2H) , 5,83 (t, IH, J = 6,0 Hz), 7,28 (dd, IH, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz), 7,54 (dd, IH, J = 9,0, 3,0 Hz) 8,27 (t, IH, J = 6,0 Hz); LCMS (M⁺+ H) 277.

(e) 9-Ethynyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin5-on:

žlutá pevná látka (97 %); t.t. = 142 až 144 °C; ¹H NMR

(DMSO-ds)	δ 3,24-3,28	(ra,	2H) ,	3, 45-	3,50	(m,	2H)	, 4,63 (s, IH),
6,07 (t,	IH, J = 6,0	Hz),	7,32	(dd,	IH,	J =	9,0,	3, 0 Hz) , 7,54
(dd, IH,	J = 9, 0, J =	- 3,0	Hz) ,	8,25	(t,	IH,	J =	6,0 Hz) ; LCMS

(M⁺ + H) 205.

(f) 4-(7-Fluor-5-'oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-benzo [e] [l,4]diazepin-9-ylethynyl)benzaldehyd:

světlá žlutá pevná látka (84 %); t.t. 228 až 230 °C; ¹H

NMR	(DMS	O-d₆) δ 3, 29-3, 32 (ra, 2H) ,	3,52-3,54	(m, 2h;	) , 6,	31	(t
IH,	J =	6,0 Hz) , 7,45 (dd, IH, J =	9,0 Hz, J	= 3,0	Hz) ,	7,	60
(dd,	IH,	J = 9, 0 Hz, 3,0 Hz), 7,88	(d, 2H, J	= 9,0	Hz) ,	7,	96
(d,	2H,	J= 9,0 Hz), 8,31 (t, IH, J	= 6,0 Hz) ,	10, 03	(s,	IH	);
LCMS	(M⁺	+ H) 309.

(g) Sloučenina uvedená v názvu:

světle žlutá pevná látka (85 %); t.t. - 212 až 214 °C ; ¹H

NMR (DMSO-dg) δ 3, 48-3,53 (m, 2H) , 4,36-4, 39 (m, 2H) , 6,87 (s,

1H) , 7,58 (dd, 1H, J = 9, 0, 3,0 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 9,0,

3,0 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 9,0Hz),

8,58 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,09 (s, 1H) ; LCMS (M⁺ + H) 309.

Příklad 170 ·· *

6-(4-Dimethylaminomethylfenyl)-9-fluor-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

Tato sloučenina se připraví z 4-(9-fluor-l-oxo-l,2,3,4tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu (příklad 169) jak je popsáno v příkladu 82 v 91% výtěžku ve formě žluté pevné látky. t.t. = 172 až 174 °C ; ¹H NMR (DMSOdg) δ 2,18 (s, 6H) , 3,45 (s, 2H) , 3, 47-3, 52 (m, 2H) , 4,30-4,33 (m, 2H) , 6,69 (s, 1H) , 7,43 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,51-7,61 (m, 4H) , 8,54 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vypočteno pro C20H20N3OF (M⁺) 337, 1590, nalezeno (M+) 337,1580; Anal. (C₂oH₂oN₃OF) C, H, N.

Příklad 171

1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

187

(58a) 1-(4-Hydroxymethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Alternativní způsob přípravy sloučeniny příkladu 58 je reakce diaminového meziproduktu g (z příkladu 2) s 4-hydroxymethylbenzaldehydem [připraven z borohydridu sodného a tereftalaldehydmonodiethylacetalu] podle postupu použitém v příkladu 19.

(171 a) 1-(4-Chloromethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví reakcí 500 mg (1,7 mmol) alkoholu 58a, suspendovaném v 25 ml acetonitrilu se 4 ekvivalenty thionylchloridu. Po kompletní konverzi, jak bylo určeno HPLC, se reakční směs koncentruje ve vakuu a surový benzylchlorid se použije bez dalšího čištění. HPLC R_t = 3,060 min.

(171) Sloučenina uvedená v názvu

Obecný postup pro vytěsnění benzylchloridu:

Roztok obsahující 0,34 mmol surového benzylchloridu 171a, 2,05 mmol (6 ekvivalentů) 3-pyrrolinu a 2,05 mmol (6 ekvivalentů) triethylaminu ve 2 ml DMSO se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Surová reakční směs se čistí přímo semipreparativní RP HPLC. Příslušné frakce se spojí a neutralizují se 50% roztokem NaOH. Produkt se extrahuje s EtOAc (5x) a získá se 36,2 mg (28 %) bílé pevné látky. Poté se většina sloučenin koncentruje přím z frakcí HPLC. Frakce budou obsahovat určité množství TFA. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,45-

3, 58	(m,	6H) , 3,88 (s, 2H) , 4,43-4,49 (m,	2H) ,	5, 83	(m, 2H),
7,35	(t,	1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J	= 8,1	Hz) ,	7,81-7,90
(m,	4H) ,	8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,448	min.	HRMS	vypočteno

pro C21H21N4O 345, 1715 (M+H)⁺, nalezeno 345, 1699. Anal. (C21H20N40.0, 25 EtOAc) C, Η, N.

Příklad 172

4-Fluor-l-[4- (3-hydroxypyrrolidin-l-ylmethyl) fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Alternativní metoda přípravy meziproduktu k (z příkladu 18) a sloučeniny příkladu 97.

• · · · » · · » · · · ·

189 (172b) Methylester 2-amino-5-fluor-3-nitrobenzoové kyseliny K roztoku nitrosotetrafluorborátu (4,75 g, 35,8 mmol) v 250 ml nitromethanu se při 0 °C přidá methyl 2-amino-4fluorbenzoát (Rodriguez, US patent č. 3,949,081) (5,50 g, 32,5 mmol). Reakční směs se míchá za snížené teploty, dokud reakce není kompletní (TLC). ¹H NMR (CDC1₃) δ 3,95 (s, 3H) , 8,04 (dd, 1H, J = 8,4,3,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 8,4, 3,2 Hz), 8,32 (br s, 2H) . LRMS (m/z) 199 (M-CH₃) .

(172c) Methylester 2-brom-5-fluor-3-nitrobenzoové kyseliny Tato sloučenina se připraví z methylesteru 2-amino-5fluor-3-nitrobenzoové kyseliny podle postupu popsaném

v příkladu 2	pro	meziprodukt b'.	Získá se	4,02	(100	%)
produktu. ¹H	NMR	(DMSO-dg) δ 3,90	(s, 3H),	7,99	(dd,	1H, J =
8,3, 3, 0 Hz	), 8,	30 (dd, 1H, J =	7,7, 3,0	Hz) .	HPLC	Rt = 4,384

min.

(k) 7-Fluor-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5on

Tato sloučenina se připraví z methylesteru 2-brom-5-fluor3-nitrobenzoové kyseliny podle postupu popsaném v příkladu 2 pro meziprodukt f. Získá se 2,20 g (68 %) produktu. Charakterizaci sloučeniny viz příklad 18.

(97) 4-Fluor-l-(4-hydroxymethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví ze 7-fluor-9-nitro-l,2,3,4tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu redukcí přes meziprodukt (příklad 18) a 4-hydroxymethylbenzaldehyd za použití postupu popsaném v příkladu 171. Charakterizaci sloučeniny viz příklad .

Příprava příkladu 172.

···· · · ·· • · · « • ····· ·· · (172d) 1-(4-Chloromethylfenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2, 7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 97 a thionylchloridu za použití postupu popsaném v příkladu 171 a 171a. HPLC Rt = 3,260 min.

(172) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z benzylchloridu 172d a příslušného aminu jak je popsáno v příkladu 171, s výjimkou, že DIEA nahradí Et₃N. Získá se 73,3 mg (43 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-de) 1,48-1,62 (m, IH) , 1, 98-2,05 (m, IH) , 2, 37-2,39 (m, IH), 2,48-2, 53 (m, 2H) , 2,63-2,75 (m, 2H), 3, 54-3, 74 (m, 4H), 4,16-4,28 (m, IH) , 4,36-4,51 (m, 2H) , 4, 63-4,72 (m, IH) , 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,59 (dd, IH, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,72 (dd, IH, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,548,58 (m, IH). HPLC Rt = 2,532 min. HRMS vypočteno pro C21H22FN4O2 381,1727 (M+H)⁺, nalezeno 381,1717. Anal.

(C21H21FN4O2.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 173

1-[4-((2R)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl]-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 54,3 (41 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₅) δ 1,53-1, 95 (m, 4H), 2,07-2,33 (m, IH), 2,55-2,93 (m, 2H), 3,35-3,59 (m, 5H),

4,10-4,31 (m, ÍH) , 4, 42-4, 53 (m, 3H) , 7,35 (t, ÍH, J= 7,8

Hz), 7,56-7,71 (m, 2H) , 7,80-7, 90 (m, 4H), 8,40-8,43 (m, ÍH) .

HPLC Rt = 2,401 min. HRMS vypočteno pro C22H24N4O2 377,1977 (M+H)⁺, nalezeno 377, 1989. Anal. (C22H24N4O2.0,25 H₂O, 0,40 TFA)

C, Η, N.

Příklad 174 • ···· ·· · * ·· · · ·· · ··· ···· • · ····· ·· *

191

1-[4-(2-Hydroxypyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl]-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 26,1 mg (21 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,55-1,59 (m, ÍH) , 1, 98-2, 05 (m, ÍH) , 2,35-2,39 (m, ÍH) , 2, 59-2,75 (m, 3H) , 3, 47-3,59 (m, 2H) , 3,61-3,72 (m, 2H) , 4,19-4,26 (m, ÍH) , 4,45 (s, 2H) , 4,69 (s, ÍH) , 7,35 (t, ÍH, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,39-8,43 (m, ÍH). HPLC Rt = 2,281 min. HRMS vypočteno pro C21H23N4O2 363, 1821 (M+H)⁺, nalezeno 363, 1831. Anal. (C21H22N4O2.0,25 H2O) C, Η, N.

Příklad 175

1-[4-(3-Hydroxymethylpiperidin-l-ylmethyl)fenyl]-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on • · • ·

192

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 57,3 mg (43 %) produktu. ^τΗ NMR (DMSO-dg) δ 0,82-0,98 (m, 2H) , 1,46-1, 65 (m, 5H) , 1,82-2,12 (m, 1H) , 2,73-2,97 (m,

2H) , 3,16-3,32 (m, 2H) , 3,48-3, 69 (m, 3H) , 4,33-4, 57 (m, 3H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46-7, 67 (m, 2H) , 7,78-7,96 (m,

4H) , 8,37-8,41 (m, 1H) . HPLC Rt = 2, 496 min. HRMS vypočteno pro C23H27N4O2 391,2134 (M+H)⁺, nalezeno 391,2140. Anal. (C23H26N4O2.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 176

1- (4-{(2, 3-Dihydroxypropyl)methylamino]methyl}fenyl) -8, 9- dihydro-7H-2, 7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 36,2 mg (28 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 2,2 (s, 3H), 2,33-2,46 (m, 1H), 3,42-3,42 (m, 3H), 3,52-3,78 10 (m, 5H), 4, 33-4, 57 (m, 4H) , 7,35 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,49-7,62 (m, 2H) , 7,78-7,90 (m, 4H) , 8,39-8,43 (m, 1H) . HPLC Rt = 2,247

193 min. HRMS vypočteno pro C21H25N4O3 381,1927 (M+H)⁺, nalezeno 381,1916. Anal. (C₂iH₂4N4O₃.0,5 H₂0, 0,10 TFA) C, Η, N.

Příklad 177

1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl]-4-fluor-8,9-dihydro7H-1,52,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 172d a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 172. Získá se 50,7 mg (31 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-de) δ 3,46-3,64 (m, 6H) , 3,81-3,97 (m, 2H) , 4,41-4,62 (m, 2H) , 5,82 (s, 2H) , 7,52-7, 62 (m, 3H) , 7,74 (dd, 1H, J= 8,2, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,55-8,58 (m, 1H). HPLC Rt = 3,182 min. HRMS vypočteno pro C2iH2oFN40 363, 1621 (M+H)⁺, nalezeno 363,1624. Anal. (C2iHi₉FN40.0, 25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 178)

1-[4-(4-Allylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]-2,7, 8,9-tetrahydro2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

194

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 65,8 mg (48%) produktu. NMR (DMSO-d₆) δ 2,27-2,53 (m, 4H) , 2, 72-3, 05 (m, 4H) , 3,22-3, 35 (m, 2H) , 3, 48-3, 58 (m, 2H) , 3,62-3,71 (m, 2H) , 4, 42-4, 59 (m, 2H) , 5, 36-5, 52 (m, 2H) , 5,78-5,92 (m, 1H) , 7,36 (t, 1H, J=7,8Hz), 7,48-7,58 (m, 2H), 7, 83-7, 90 (m, 4H) , 8,41-8,45 (m, 1H) . HPLC Rt = 2,506 min. HRMS vypočteno pro C₂4H₂8N₄O 402,2294 (M+H)⁺, nalezeno 402,2288. Anal. (C^H^O. 0, 80 TFA) C, Η, N.

Příklad 179

1—{4—[(Methylfenethylamino)methyl]fenyl}-2,7, 8,9-tetrahydro2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-014536

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 47,0 mg (34 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,65-3,15 (m, 4H) , 3,27-3,38 (m, 5H) , 3,55-3, 64 (m, 2H) , 3,62-3,71 (m, 2H) , 4,42-4,59 (m, 2H) , 7, 23-7,47 (m, 6H) , 7, 89-8, 06 (m, 4H) , 8,45-8,53 (m, 1H). HPLC Rt = 3,075 min. HRMS vypočteno pro C₂₆H₂7N4O 411,2185 (M+H)⁺, nalezeno 411,2188. Anal.

(C₂₆H₂₆N4O.0, 60 TFA) C, Η, N.

Příklad 180

1-(4-([Butyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}fenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on • · · · · · · • ···· · · ·

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 32,3 mg (24 %) produktu. NMR (DMSO-d6) δ 0,81-0,94 (m, 3H), 1,16-1,79 (m, 5H) , 2, 97-3,37 (m, 4H), 3, 46-3,83 (m, 4H), 4,24-4, 58 (m, 4H) , 7,31-7,40 (m, 1H), 7,46-7, 66 (m, 2H) , 7,77-7,99 (m, 4H), 8,37-8,46 (m, 1H). HPLC Rt = 2,646 min.

HRMS vypočteno pro C23H29N4O 393,2290 (M+H)⁺, nalezeno 393,2288. Tínal. (C23H28N4O.O, 60 TFA) C, Η, N.

Příklad 181 l-[4- ( (2S) -2-Hydroxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl) fenyl]-2,7,8,9tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 31,9 mg (25 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,71-2,20

196

(m,	4H) , 3,13-3,29	(m,	2H), 3,51-3,66	(m,	5H), 4,32-4,51	(m,
3H) ,	4,58-4,71 (m,	1H)	, 5, 4 9-5, 58 (m,	1H)	, 7,37 (t, 1H, J	=
7,8	Hz), 7,68-7,78	(m,	2H), 7,86-7,99	(m,	4H) , 8,42-8,48	(m,

1H) . HPLC Rt = 2,443 min. HRMS vypočteno pro C22H25N4O2 377,1977 (M+H)⁺, nalezeno 377,1993. Anal. (C22H24N4O2.1,0 TFA) C, Η, N.

Příklad 1821 l-[4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-l-ylmethyl)fenyl-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9-a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 48 mg (39 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-de) δ 2,14-2,45 (m, 2H) , 2,95-3,21 (m, 2H) , 3, 43-3,82 (m, 4H) , 4,17-4,63 (m, 4H) , 5,61-5,78 (m, 1H) , 5,81-6,06 (m, 1H) , 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7, 62-7, 76 (m, 2H) , 7, 86-7, 99 (m, 4H) , 8,41-8,48 (m, 1H) . HPLC Rt = 2,610 min. HRMS vypočteno pro C22H23N4O 359, 1872 (M+H)⁺, nalezeno 359, 1886. Anal. (C22H22N40.0,85 TFA) C, Η, N.

Příklad 183 l-[4-(Fenethylaminomethyl)fenyl-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

197

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 188 mg (59 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-de) δ 2,83-2,96 (m, 2H) , 3, 09-3,20 (m, 2H) , 3,41-3,49 (m, 2H) , 4,28-4,37 (m, 2H) , 4,41-4,52 (m, 3H), 7,12-7,33 (m, 6H), 7, 60-7,76 (m, 2H), 7, 79-7, 89 (m, 4H) , 8,33-8,41 (m, 1H) . HPLC Rt = 2, 907 min. HRMS vypočteno pro C25H25N4O 397,2028 (M+H)⁺, nalezeno 397,2018. Anal. (C25H24N4O.2,0 TFA) C, Η, N.

Příklad 184

1- (4-{[2-(3-Methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenyl)-2,7,8,9tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 148,7 mg (45 %) produktu ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,91-1,98 (m, 2H) , 2,91-2,28 (m, 2H) , 3,52-3,61 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 4,30-4,38 (m, 2H) , 4,43-4,50 (m, 2H) , 6,80-6, 89 (m, 4H) , 7,25 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,84-8, 98 (m, 4H) , 8,48 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,970 min. HRMS vypočteno pro C26H27N4O2 427,2134 (M+H)⁺, nalezeno

198

99 9 9 9 9 9 9 99 9·

9 · · » # ··· • · · * « · · ·· · • · · · · β · · · · β

999 99 99 99 99 9999

427,2117. Anal. (C26H26N4O2.2, Ο TFA) C, Η, Ν.

Příklad 185

1- (4—{[2— (4-Fluorfenyl) ethylamino]methyl}fenyl) -2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu

O

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 132 mg (45 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,02-3,08 (m, 2H) , 3,23-3,33 (m, 2H) , 3, 58-3, 66 (m, 2H) , 4, 34-4,45 (m, 3H), 4,51-4,59 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33-7,48 (m, 4H) , 7,74 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,93-8,07 (m, 4H) , 8,53 (br s, 1H) . HPLC Rt = 3, 000 min. HRMS vypočteno pro C25H24FN4O 415, 1934 (M+H) ⁺, nalezeno 415,1914. Anal. (C25H23FN40.1,6 TFA)

C, Η, N.

Příklad 186

1-{4—{[2-(4-Methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

199 * ··*« »« *« ·♦ 9 9 • · · · · » · e « • · · · · · · · · « • ··· » t « · · · * ··· 99 99 99 «4 »tl·

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 163,7 mg (49 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,04-3,13 (m, 2H), 3,28-3, 42 (m, 2H) , 3,61-3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 3H),

4, 45-4,52 (m, 3H) , 4,61-4,72 (m, 2H) , 7,11 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,87 (d, 2H, J - 7,7 Hz), 8,06-8,17 (m, 4H) , 8,63 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,970 min. HRMS vypočteno pro C26H27N4O2 427,2134 (M+H)⁺, nalezeno 427,2117. Anal. (C₂₆H₂6N4O₂.2, 0 TFA) C, Η, N.

Příklad 187

1—{4—[(Izobutylmethylamino)methyl]fenyl}-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 64,9 mg (26 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 0,88-1,01 (m, 6H) , 1,81-1,98 (m, 1H) , 2,73-2,84 (m, 3H) , 2, 85-3, 02 (m, 2H) , 3,51-3,63 (m, 2H) , 4,32-4,55 (m, 4H) , 7,37 (t, 1H, J =

7,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,96-8,14 (m, 4H) , 8,43 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,167 min. HRMS vypočteno pro C22H27N4O 363,2185 (M+H)⁺, nalezeno 363, 2180. Anal. (C22H26N40.0,75 H₂O, 1,0 TFA) C, Η, N.

Příklad 188 • 9 ·· • · » * • * * • » ’ · · ·· • » * * ·· ·*

1-(4-Cyklobutylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

200

·· ·»··

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 58 mg (21 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 1,71-1,89 (m, 2H), 2, 08-2,24 (m, 4H), 3,51-3,62 (m, 2H) , 3, 67-3, 79 (m,

1H), 4,12-4,18 (m, 2H), 4,39-4,50 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J =

7,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,87-7,96 (m, 4H) , 8,43 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,531 min. HRMS vypočteno pro C22H27N4O 363, 2185 (M+H)⁺, nalezeno 363,2180. Anal. (C22H26N40.0,75 H₂O, 1,0 TFA) C, Η, N.

Příklad 18 9i

1-(4-(((Thiofen-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-8,9-dihydro7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 63,2 mg (20 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,51-3,59 (m, 2H), 4,24-4,32 (m, 3H), 4,42-4,51 (m, 4H), 7,11-7,13 (m

1H), 7,28-7,44 (m, 2H) , 7,66-7,70 (m, 3H) , 7,78-7, 96 (m, 4H) ,

8,46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,686 min. LRMS (m/z) 389 (M+H).

Anal. (C22H20N4OS. 2,0 TFA) C, Η, N.

201

Příklad 190

1-(4-Dipropylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 56,3 mg (17 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (t, 6H, J= 7,5 Hz), 1, 67-1,77 (m, 4H) , 2, 95-3, 07 (m, 4H) , 3,523,62 (m, 2H), 4,41-4,51 (m, 4H) , 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7, 89-7, 92 (m, 2H) , 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,844 min. HRMS vypočteno pro C23H29N4O 377, 2341 (M+H)⁺, nalezeno 377,2336. Anal. (C23H29N4O.0,58 H20, 2,0 TFA) C, Η, N.

Příklad 191

1- (4-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

202

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 154,8 mg (15 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,51-3,59 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H) , 4,22-4,31 (m, 3H), 4,43-4,50 (m, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 6,99 (s, 2H) , 7,09 (s, ÍH) , 7,39 (t, ÍH, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89-7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, ÍH) . HPLC Rt = 2,839 min. HRMS vypočteno pro C25H23N4O3 477, 1770 (M+H)⁺, nalezeno 477, 1770. Anal. (C25H₂₂N₄O₃.2,25 TFA)

C, Η, N.

Příklad 192 l-[4- (Indan-l-ylaminomethyl) fenyl-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen- 6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 75 mg (24 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,14-2,24 (m, ÍH), 2,34-2, 42 (m, ÍH) , 2,74-2,84 (m, ÍH), 2,97-3, 07 (m, ÍH), 3,36-3, 46 (m, 2H), 4,19-4,36 (m, 5H), 4,69-4,81 (m, ÍH) , 7,16-7,27 (m, 4H), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,74-7,83 (m, 4H), 8,33 • « · · * · ·

I · · · · (br s, 1H) . HPLC Rt - 2,921 min. HRMS vypočteno pro C26H25N4O

409,2028 (M+H)⁺, nalezeno 409, 2030. Anal. (C26H24N40.1,9 TFA) C,

Η, N.

203

Příklad 193

Ethylester 3—{[4—(6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl) benzyl]furan-2-ylmethylamino }propionové

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 55,6 mg (16 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,17 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 2, 53-2,77 (m, 2H), 2,93-3,13 (m, 2H) , 3,51-3,59 (m, 2H), 4,06 (q, 2H, J= 8,1 Hz), 4,15-4,47 (m, 6H), 6, 53-6, 66 (m, 2H) , 7,37-7,42 (m, 1H) , 7,67-7,92 (m, 7H) 8,45 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,008 min. HRMS vypočteno pro C27H29N4O4 473,2189 (M+H)⁺, nalezeno 473,2208. Anal.

(C27H28N4O4.1, 75 TFA) C, Η, N.

Příklad 194

1- (4-{[2-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]methyl}fenyl)8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

204

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 57,9 mg (15 %) produktu. ’Ή NMR (DMSO-dg) δ 1,53-1,69 (m, 2H) , 1,80-2, 07 (m, 4H) , 2,18-2,34 (m, 2H), 2,82 (s, 3H) , 2,97-3,13 (m, 2H) , 3,24-3, 38 (m, 1H) , 3,50-3, 64 (m, 3H), 4,234,34 (m, 2H), 4,41-4,58 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz),

7,81 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7, 89-8,02 (m, 4H) , 8,47 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,351 min. HRMS vypočteno pro C24H30N5O 404,2450 (M+H)⁺, nalezeno 404,2456. Tínal. (Ο₂4Η₂₉Ν₅Ο. 3, 25 TFA) C, Η, N.

Příklad 195 l^- (4-{ [ (5-Methylfuran-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-8,9dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 64,7 mg (24 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,30 (s, 3H), 3,49-3,59 (m, 3H), 4,19-4,33 (m, 4H), 4,41-4,51 (m, 2H), 6,15 (m, 1H) , 6,51 (m, 1H) , 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,88-7,95 (m, 4H) , 8,46 (br s, 1H) . HPLC Rt =

205

2,713 min. HRMS vypočteno pro C23H23N4O2 387, 1821 (M+H)⁺, nalezeno 387,1817. Anal. (C23H22N4O2.1,25 TFA) C, Η, N.

Příklad 196

1-[4-(Benzylaminomethyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 73,9 mg (26 %) produktu. ^τΗ NMR (DMSO-d6) δ 3,51-3,59 (m, 2H) , 4,20-4,27 (m, 3H) , 4,28-4, 35 (m, 2H) , 4,47-4,50 (m, 2H), 7,38 (t, ÍH, J= 7,8 Hz), 7,43-7,53 (m, 5H), 7,70 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,89-7,96 (m, 4H), 8,46 (br s, ÍH). HPLC Rt = 2,470 min. HRMS vypočteno pro C24H23N4O 383, 1866 (M+H)⁺, nalezeno 383, 1883. Anal. (C24H22N40.0,5 H2O.1,5 TFA) C, Η, N.

Příklad 197

1—[4— (Indan-2-ylaminomethyl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

NH

206

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 138,9 mg (43 %) produktu. ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,13-3,21 (m, 2H) , 3, 33-3,42 (m, 2H) , 3,52-3, 59 (m, 2H) , 4,05-4,17 (m, 2H) , 4,34-4,41 (m, 2H), 4,43-4,50 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H),

7,38 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,88-7,93 (m, 2H) , 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,47 (br s, IH) . HPLC Rt = 2,554 min. HRMS vypočteno pro C26H25N4O 409,2023 (M+H)⁺, nalezeno 409,2034. Tínal. (C26H24N4O. 2, 0 TFA) C, Η, N.

Příklad 198 l-[4- (3,4-Dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl) fenyl]-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[ulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 142,4 mg (44 %) produktu. ^τΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,09-3,17 (m, 2H) , 3,33-3, 46 (m, IH) , 3,51-3,60 (m, 2H) , 3, 67-3,79 (m,

IH) , 4,37-4, 44 (m, 2H) , 4,47-4,54 (m, 2H) , 4,55-4,63 (m, 2H) , 7,21-7,31 (m, 4H), 7,39 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,77 (d, 2H, J 8,2 Hz), 7,89-7, 94 (m, 2H) , 7,99 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,47 (br s, IH) . HPLC Rt = 2, 336 min. HRMS vypočteno pro C26H25N4O 409, 2023 (M+H)⁺, nalezeno 409, 2015. Anal. (C26H24N4O.2,0 TFA) C, Η, N.

Příklad 199

1- [4- (Benzylmethylaminoinethyl) fenyl] -8,9-dihydro-7H-2,7, 9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

207

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 197,6 mg (62 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,61 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 2H), 4,22-4,40 (m, 2H), 4,45-4,62 (m, 4H),

7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7, 43-7,56 (m, 5H) , 7,73 (d, 2H, J =

8,2 Hz), 7, 89-7, 93 (m, 2H) , 7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,47 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2, 333 min. HRMS vypočteno pro C₂₅H₂₅N₄O 397,2023 (M+H)⁺, nalezeno 397,2035. Anal. (C₂5H₂₄N₄O. 0, 25 H₂O, 2,0 TFA) C, Η, N.

Příklad 200 —{4—[(2-Fenylpropylamino)methyl]-fenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 108,2 mg (33 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,28 (s, • · • ·

208

3H) ,	3,14-3,24	(m,	3H) ,	3,51-3,59 (m
4,42·	-4,50 (m, 3H),	7,25-	7,41 (m, 6H)
Hz) ,	7,88-7,96	(m,	4H) ,	8,47 (br s,
HRMS	vypočteno	pro	C26H27N4O 411,2179
Anal	(C26H26N4O	.2,0	TFA)	C, Η, N.

Příklad 201 l-{4-[(3-Fenylpropylamino)methyllfenyl}-8, 9-dihydro-7H-2,7,9atriaza-benzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 73,2 mg (22 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-de) δ 1,90-2,00 (m, 2H) , 2, 64-2, 69 (m, 2H) , 2, 93-3, 05 (m, 2H) , 3,50-3, 60 (m, 2H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,40-4,51 (m, 3H) , 7,18-7,36 (m, 5H) ,

7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,092 min. HRMS vypočteno pro C26H27N4O 411,2179 (M+H)⁺, nalezeno 411,2186. Anal. (C26H26N4O.2, 0 TFA) C, Η, N.

Příklad 202

1- (4-{[Methyl-(2-pyridin-2-ylethyl)amino]methyl}fenyl)-8,9dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on • · * · · · · · · ·♦ ·· • · » · · · ·«·· • · ····· · · · • ··· ···♦·· * ··· · · · · ·«· ····· ·· ♦· ······

209

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 16,2 mg (6 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-ds) δ 2,51 (s,

3H) , 3, 27-3, 46 (m, 4H) , 3, 55-3, 67 (m, 2H) , 4,01-4,13 (m, 2H) , 4,48-4,59 (m, 2H), 7,37-7, 49 (m, 2H), 7, 54-7,75 (m, 3H) , 7,848,11 (m, 6H), 8,50 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,174 min. HRMS vypočteno pro C25H26N5O 412,2132 (M+H)⁺, nalezeno 412,2139.

Anal. (C25H25N50.1,0 H₂O, 3,0 TFA) C, Η, N.

Příklad 203

1- (4-{[Ethyl- (2-pyridin-2-ylethyl) amino]methyl}fenyl) -8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Výtěžek 14 mg (4 %) produktu. NMR (DMS0-d₆) δ 1, 06-1,23 (m, 3H), 2, 62-2,79 (m, 4H) , 3, 53-3, 67 (m, 4H) , 3, 87-3,98 (m, 2H) , 4,46-4,58 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,55-7,67 (m, 3H), 7,828,00 (m, 6H), 8,48 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,214 min. HRMS vypočteno pro C26H28N5O 426, 2288 (M+H)⁺, nalezeno 426, 2285.

β · ► *· · ·♦ φ* ♦ « · · · · · • » · · · · ··

210

Anal. (C26H27N5O.O, 5 Η₂Ο, 3,0 TFA) C, Η, Ν.

Příklad 204

1-{4-[(2-Pyridin-2-yl-ethylamino)methyl]fenyl}-8,9-dihydro-7H2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 15,8 mg (5 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,13-3,21 (m, 2H) , 3, 34-3, 44 (m, 2H) , 3,51-3,59 (m, 2H) , 4,32-4,39 (m, 3H) , 4, 44-4,49 (m, 2H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J =

8,2 Hz), 7, 67-7, 83 (m, 1H) , 7, 89-7,98 (m, 4H) , 8,47 (br s,

1H), 8,54 (s, 1H). HPLC Rt = 2,506 min. HRMS vypočteno pro C24H24N5O 398, 1975 (M+H)⁺, nalezeno 398,1969. Anal.

(C24H23N50.0, 5 H₂O, 2,25 TFA) C, Η, N.

Příklad 205·'

1- (4-{[Methyl(2-pyridin-4-ylethyl)amino]methyl}fenyl)-8,9dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

211 • ··* * ·* «« ·» *» »· - β · * » · · · « » · » 4·· ·· · • ·»· *« » « · » * ··« · » « » «·· »«· ·« ·* «· *· ·»··

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 5,4 mg (5%) produktu. ¹H NMR (DMSO-ds) δ 2,93-3,23 (m, 3H) , 3,24-3, 87 (m, 8H) , 3,88-4,15 (m, 2H), 4, 44-4,49 (m, 2H) , 7,06-8,01 (m, 9H), 8,54 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,275 min. HRMS vypočteno pro C25H26N5O 412,2132 (M+H)⁺, nalezeno 412,2124.

Anal. (C25H25N50.0, 5 H₂O, 3,5 TFA) C, Η, N.

Příklad 206

1—{4—[(2-Pyridin-4-yl-ethylamino)methyl]fenyl}-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 11,6 mg (3 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-ds) δ 2,75-2,89 (m, 4H) , 3, 48-3, 57 (m, 3H) , 3, 84-3, 89 (m, 2H) , 4,41-4,50 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H,

J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,87 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 8,38-8,48 (m, 3H). HPLC Rt - 2,346 min. HRMS vypočteno pro C=24H₂4N₅O 398, 1975 nalezeno 398, 1969. Anal. (C₂₄H₂3N₅0.0,75 H₂O, 3,25 TFA) C, Η, N.

Příklad 207

1-[4-({[2-(lH-Indol-2-yl)ethyl]methylamino}methyl)fenyl]-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

212

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 18,8 mg (5 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,32 (s,

3H), 2, 64-2,78 (m, 2H) , 2,88-2,97 (m, 2H), 3, 49-3,57 (m, 2H) , 3, 63-3, 75 (m, 2H) , 4,42-4, 49 (m, 2H) , 6,93 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,14 (s, 1H) , 7,31 (d, 1H,

J=7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7, 49-7, 55 (m, 2H) , 7,78-7, 83 (m,

2H) , 7,88 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 8,41 (br s, 1H) . HPLC Rt = 3,170 min. HRMS vypočteno pro C28H28N5O 450, 2288 (M+H)⁺, nalezeno 450, 2279. Tínal. (C28H27N50.1,0 H₂O, 2,5 TFA) C, Η, N.

Příklad 208-209

1-(4-Aminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

171a

208

209 • · · · · *

213 ··· ·· ·· ·· (208) 1-(4-Azidomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

1-(4-Chlormethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (0,24 g, 0,77 mmol) se míchá v DMF (8 ml) s azidem sodným (0,050 g, 0,77 mmol) po dobu 3 hodin.

Rozpouštědlo se odstraní odpařením a produkt se použije bez

dalšího	čištění. IR (KBr) 3204,	3096, 2229,	1654	, 1600, 1603,
1319, 1139 cm'¹, ^:H NMR (DMSO-d₆)	δ 3,50-3,58	(m,	2H), 4,43-4,50
(m, 2H),	4,59 (s, 2H), 7,36 (t,	1H, J = 7,9	Hz) ,	7,58 (d, 2H,
J = 8,2	Hz), 7,86-7,94 (m, 4H) ,	8,44 (br s,	1H) .	HPLC Rt =

3,059 min.

(209) Sloučenina uvedená v názvu

Surový 1-(4-azidomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on připravený shora se rozpustí v 10 ml 9:1 CH₃OH/HC1 (konc.) a umístí se do Parrova šejkru pod atmosféru vodíku (0,4218 MPa) s 200 mg 10% Pd/C. Po dvou hodinách se reakční směs filtruje přes Celit®, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí preparativní RP-HPLC. Získá se 49,0 mg (19 %) produktu. ²H NMR (DMSO-d₆) δ 3,46-3, 54 (m, 2H) , 4,064,15 (m, 2H) , 4,36-4,43 (m, 2H) , 7,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz),

7,60 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,17 (br s, 2H) , 8,40 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,109 min. HRMS vypočteno pro Ci₇H₁₇N₄O 293, 1406 (M+H)⁺, nalezeno 293, 1397. Anal. (Ci₇H₁₆N₄0.0,5 H₂O, 1,75 TFA) C, Η, N.

Příklad 210

1- (4-Pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on • · · · · · · • · ····· ·

214

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 145,0 mg (41 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,69-1,76 (m, 4H), 2,50-2,55 (m, 4H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H) , 4,43-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,91 (m, 2H) , 8,41 (br s, 1H) . HPLC Rt - 2,501 min. HRMS vypočteno pro C21H23N4O 347, 1866 (M+H)⁺, nalezeno 347, 1877. Tínal. (C21H22N40.0,25 EtOAc) C, Η, N.

Příklad 211

4-Fluor-l-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 172d a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 172. Získá se 180,0 mg (47 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,69-1,75 (m, 4H) , 2,44-2, 48 (m, 4H) , 3,51-3,58 (m, 2H) , 3, 66-3,69 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 7,51 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,59 (dd,

1H, J = 10,7, 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,57 (br s, ÍH), HPLC Rt = 2,560 min.

HRMS vypočteno pro C₂iH₂₂FN₄O 365, 1772 (M+H)⁺, nalezeno

365, 1759. Tínal. (C₂iH₂iFN₄O. 0, 1 EtOAc) C, Η, N.

Příklad 212

215 ···· « ♦ · · • · · · · • · · » · · ·

1—[4—(2-Methylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 155,7 mg (67 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,12 (d, 3H, J= 6 Hz), 1,33-1,39 (m, ÍH) , 1, 58-1, 65 (m, ÍH) , 1,90-1,96 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, ÍH) , 2,41-2,53 (m, ÍH) , 2, 80-2, 86 (m, ÍH) , 3,24 (d, ÍH, J = 13,5 Hz), 3, 50-3,57 (m, 2H) , 4,05 (d,

ÍH, J = 13,5 Hz), 4,43-4, 49 (m, 2H) , 7,35 (t, ÍH, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,90 (m, 2H) , 8,41 (br s, ÍH) . HPLC Rt = 2, 622 min. LRMS (m/z) 361 (M+H) . Anal. (C₂₂H₂₄N₄O) C, Η, N.

Příklad 213

1-(4-Imidazol-l-ylmethylfemnyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

216

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 141 mg (26 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,48-3,57 (m, 2H) , 3, 40-4,48 (m, 2H) , 5,55 (s, 2H) , 7,38 (t, 1H,

J = 7,8 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,72 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,88-7,93 (m, 4H) , 8,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 9,29 (s,

1H) . HPLC Rt = 2,410 min. HRMS vypočteno pro 0₂οΗι₈Ν₅0 344, 1506 (M+H)⁺, nalezeno 344, 1517. Anal. (C20H17N50.2, 0 TFA) C, Η, N.

Příklad 214

1—[4— (2,5-Dimethylpyrrolidin-l-ylmethyl) fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 153,7 mg (43 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 0,98 (s,

3H) ,	1,00	(s,	3H), 1,28-1,37 (m,	2H), 1,77-1,	85 (m,	2H) ,	2,54-
2,73	(m,	2H) ,	3,49-3, 56 (m, 2H) ,	3,76 (s, 2H)	, 4,42-	-4, 48	(m,
2H) ,	7,35	(t,	1H, J = 7,8 Hz), 7	,51 (d, 2H, J	= 8,1	Hz) ,	7,79
(d,	2H, J	- 8,	1 Hz), 7,84-7,89 (	m, 2H), 8,41	(br s,	1H) .	HPLC

217

Rt = 2, 646 min. LRMS (m/z) 375 (M+H). Anal. (C₂3H₂6N₄O) C, Η, N.

Přiklad 215

1- [4- (1,3, 3-Trimethyl-6-azabicyklo [3.2. l]okt-6-ylmethyl) fenyl]8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 155,3 mg (36 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-de) δ 0,88 (s,

3H) ,	1,01	(s,	3H), 1,31	(t, 2H,	J	= 10,3 Hz)	, 1,30-1,43 (m,
5H) ,	1,48-	1,59	(m, IH) ,	1,61-1,	72	(m, IH), 2	,12 (d, IH, J= 9,4
Hz) ,	2, 91	(d,	IH, J = 9,	4 Hz),	3,	04 (m, IH),	3, 48-3, 57 (m,
2H) ,	3,75	(d,	IH, J = 14	,2 Hz),	3	,89 (d, IH,	J =14,2 Hz) ,
4,42	-4,49	(m,	2H) , 7,34	(t, IH,	J	= 7,8 Hz) ,	7, 53 (d, 2H, J =
8,2	Hz), 7	,80	(d,2H, J =	8,2 Hz),	7,84-7,90	(m, 2H) , 8,41 (br

s, IH). HPLC Rt = 3,256 min. LRMS (m/z) 429 (M+H). Anal. (C₂₇H₃₂N₄O.0, 5 CH₃OH) C, Η, N.

Příklad 216

1-[4-((2S,5S)-2,5-Bis-methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl] -8, 9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo [cd]azulen-6-on

218

O

N I

OMe

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 123 mg (29 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-ds) δ 1,50-1,63

7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,819 min. LRMS (m/z) 435 (M+H). Anal. (C25H30N4O) C, Η, N.

Příklad 217

Benzylester (R) — 1—[4—(6-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl) benzyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny

O

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 192,3 mg (41 %) produktu. ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,74-1,91

13,5 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,40-4,48 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,29-7,38 (m, 6H), 7,45 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,78 (d,

2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt =

3,214 min. LRMS (m/z) 481 (M+H). Tínal. (C29H28N4O3) C, Η, N.

Příklad 218 terc-Butylester (R) -l-[4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9atriazabenzo [cd]azulen-l-yl) benzyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 24,7 mg (5 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 1,41 (s,

9H) , 1, 72-1,85 (m, 3H) , 1,99-2,10 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 1H), 2, 83-2, 93 (m, 1H) , 3,16-3,26 (m, 1H) , 3, 48-3, 57 (m, 2H) , 3,61 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,42-4,50 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H) , 8,41 (br s, 1H) .

HPLC Rt = 2,958 min. HRMS vypočteno pro C26H31N4O3 447, 2391 (M+H)⁺, nalezeno 447,2377. Anal. (C26H30N4O3.0, 5 H₂O, 0,75 TFA)

C, Η, N.

Příklad 219 terc-Butylester {1—[4—(6-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-l-yl) benzyl]pyrrolidin-3-yl} karbamové • · kyseliny

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 39,8 mg (9 %) produktu, ^XH NMR (DMSO-de) 1,36 (s, 9H) , 1,54-1, 66 (m, 1H) , 1,97-2,11 (m, 1H) , 2,24-2,33 (m, 1H) , 2,522,59 (m, 1H) , 2,71-2,81 (m, 1H) , 3,49-3,57 (m, 2H) , 3,65 (s, 2H), 3, 86-3, 97 (m, 2H) , 4, 42-4,49 (m, 2H) , 6,93 (br s, 1H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,968 min. HRMS vypočteno pro C26H32N5O3 461,2519 (M+H)⁺, nalezeno 461,2500. Anal. (C26H31N5O3.0, 5 aceton) C, Η, N.

Příklad 220

1-(4-Pyrrol-l-ylmethylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

K roztoku 1-[4-(2,5-dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl]-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (32,4 mg, 0,09 mmol, příklad 171) ve 2 ml CH₂C1₂ se při 0 °C přidá jodosobenzen (41,4 mg, 0,19 mmol) a azidotrimethylsilan (25 μΐ, • · · · · < ·· ·· • · · · · · · • · ···· · ·

221

0,19 mmol). tato směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se stripuje a zbytek se čistí preparativní HPLC. Získá se 20,1 mg (55 %) produktu. ^λΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,46-3,54 (m, 2H) , 4,40-4, 46 (m, 2H) , 5,22 (s, 2H) , 6,05 (t, 2H,

J = 2,1 Hz), 6,87 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 7, 32-7,37 (m, 3H) , 7,81-7,90 (m, 4H), 8,41 (br s, IH). HPLC Rt = 3,349 min. HRMS vypočteno pro C21H19N4O 443, 1553 (M+H)⁺, nalezeno

443, 1558. Anal. (C21H18N40.0,5 aceton, 0,45 TFA) C, Η, N.

Příklad 221 (S)-1-(4-Dimethylaminomethylfenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

221a

221b

1.) 10% Pd/C, H₂, MeOH

2.) NaHSO₃, DMA, 100 °C

221

222 ···· *» · · ··

(221c) (S)-3-Methyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on

Suspenze 10,1 g meziproduktu b' (38,4 mmol, příklad 2), dihydrochloridu (S)-(-)-1,2-diaminopropanu (5,65 g, 38,4 mmol) a DIEA (22 ml, 126 mmol) ve 130 ml DMSO se zahřívá na 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom zahustí ve vakuu. Ke vzniklému oleji se přidá 200 ml 1,0 M NaHSO₄. Vodná vrstva se extrahuje s CH₂C1₂ (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se (MgSO₄), filtrují se a koncentrují. Získaný produkt se poté čistí chromatografií na silikagelu eluováním 2-5% ΜβΟΗ/ΟΗ₂Ο1₂ a získá se 3,60 g (42 %) žlutooranžové pevné látky. t.t. - 215 až 216 °C; IR (KBr) 3360,

3179, 3040, 2922, 1654, 1599, 1510, 1451, 1438, 1387, 1263, 1193, 1113, 1092, 891, 740, 647 cm^-1; ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,35 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 3, 50-3, 90 (m, 3H) , 6,38 (br s, 1H) , 6,77 (t,

1H, J = 8,1 Hz), 8,34-8,46 (m, 2H), 9,04 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,351 min. LRMS (m/z) 222 (M+H). Anal. (C₁₀HiiN₃O₃) C, Η, N.

(221a) (S)-1-(4-Hydroxymethylfenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Vzorek (S)-3-methyl-9-nitro-l, 2,3, 4tetrahydrobenzo[e] [1,4] diazepin-5-onu (2,00 g, 9,04 mmol)se redukuje jak je popsáno v příkladu 2, s výjimkou, že se použije MeOH jako rozpouštědlo. Vzniklý diamin se cyklizuje na benzylalkohol 221 jak je popsáno v příkladu 19. Získá se 2,30 g (celkem 82 %) produktu, t.t. = 268 až 270 °C; IR (KBr) 3199, 1654, 1482, 1438, 1389, 1332, 750 cm’¹; ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 1,19

(d,	3H,	J = 6,1 Hz), 3,80-3,94	(m, 1H), 4,28 (d, 1H, J = 13,0
Hz) ,	4,	45	(dd, 1H, J = 13,0, 7	,8 Hz) , 4, 61 (d, 2H, J = 5,4
Hz) ,	5,	33	(t, 1H, J = 5, 4 Hz) ,	7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52
(d,	2H,	J	= 7,9 Hz) , 7, 81 (d,	2H, J = 7,9 Hz), 7,85-7,93 (m,
2H) ,	8,	29	(d, 1H, J = 3,3 Hz).	HPLC Rt = 2,543 min. LRMS (m/z)
308	(M+H) .	Anal. (C18H17N3O2) C,	Η, N.

223 (221b) (S)-1-(4-Chloromethylfenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Benzylalkohol 221a se konvertuje na surový benzylchlorid 221b jak je popsáno v příkladu 171. HPLC Rt = 3,233 min.

(221) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z chloridu 221b a příslušného aminu jak je popsáno v příkladu 171. Získá se 61,7 g (20 %)

produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,16-1,24	(m, 3H), 2,22	(s,	6H) ,
3,52 (s, 2H) , 3, 83-3, 89 (m, 1H) , 4,27-	-4,49 (m, 2H),	7,35	(t,
1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1	Hz), 7,81 (d,	2H,
J = 8,1 Hz), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,28	(br s, 1H). HPLC Rt	=
2,471 min. LRMS (m/z) 335 (M+H). Anal	. (C₂oH₂₂N₄0.0, 6	H₂O)	C, H,

N.

Příklad 222 (S)-8-Methyl-l-(4-methylaminomethylfenyl)-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 221b a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 87,9 mg (35 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,16-1,23 (m, 3H) , 2, 60-2, 65 (m, 3H) , 3,81-3,94 (m, 1H) , 4,21-4,31 (m, 3H), 4,44-4,51 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J=8,2Hz), 7,88-7, 95 (m, 4H) , 8,33 (brs, 1H) . HPLC Rt = οολ · · · · · · · ··· 9« 99 99

2,315 min. LRMS (m/z) 321 (M+H). Anal. (C19H20N4O.2,0 TFA) C, H,

N.

Příklad 223 • ·· « (S) -l-[4-(2, 5-Dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl-8-methyl-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 221b a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 173 mg (63 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) 6 1,17-1,24 (m, 3H) , 3, 84-3, 93 (m, ÍH) , 4,01-4,19 (m, 4H) , 4,24-4,53 (m, 2H) , 4,57-4, 63 (m, 2H) , 5,97 (m, 2H) , 7,39 (t, ÍH, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7, 89-7, 93 (m, 2H) , 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,34 (br s, ÍH). HPLC Rt = 2,554 min. LRMS (m/z) 359 (M+H). Tínal. (C₂2H2₂N₄O. 0, 5 H₂0, 2 TFA) C, Η, N.

Příklad 224

1—[4—(2,5-Dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on, hydrochloridová sůl

225

Obecný způsob přípravy aminové soli:

K roztoku l-[4-(2,5-dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl]-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (příklad 171) (40 mg, 0,12 mmol) v 5 ml MeOH se přidá (1,13 ml, 0,12 mmol) 0,10 N HCI. Rozpouštědlo se stripuje a zbytek se lyofilizuje z acetonitrilu a vody. Získá se 39,4 mg (84 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,50-3,59 (m, 2H) , 3,88-4,12 (m, 4H) , 4,42-4,57 (m, 4H) , 5,93 (s, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7, 75-7,84 (m,

2H) , 7, 86-7,98 (m, 4H) , 8,45 (br s, 1H) , 11,41 (br s, 1H) .

HPLC Rt = 2,527 min. LRMS (m/z) 345 (M+H). Anal. (C₂iH₂₀N₄0.1,0 HCI, 1,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 225 l-[4-(2, 5-Dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl-8 triazabenzo[cd]azulen-6-on, maleátová sůl

Tato sloučenina se připraví z 1-[4-(2,5-dihydropyrrol-lylmethyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6onu [příklad 171] a kyseliny maleinové za použití postupu popsaném v příkladu 224. Získá se 42,3 mg (75 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,51-3,59 (m, 2H) , 3,90-4, 07 (m, 4H) , 4,43-4,55 (m, 4H) , 5,94 (s, 2H) , 6,02 (s, 2H) , 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7, 68-7,75 (m, 2H) , 7, 86-7, 98 (m, 4H) , 8,45 (br s, 1H) , 10,65 (br s, 2H) . HPLC Rt = 2,521 min. LRMS (m/z) 345 (M+H). Tínal.

(C₂₁H₂₀N₄0.1,0 C₄H₄0₄, 1,5 H₂0) C, H, N.

Příklad 226 l-[4-(2,5-Dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on, sůl kyseliny methanesulfonové

226

Tato sloučenina se připraví z 1-[4-(2,5-dihydropyrrol-lylmethyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6onu [příklad 171] a kyseliny methansulfonová za použití postupu popsaném v příkladu 224. Získá se 42,3 mg (75 %) produktu. T NMR (DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H) , 3, 52-3, 58 (m, 2H) , 3,90-4,14 (m, 4H) , 4,43-4, 60 (m, 4H) , 5,96 (s, 2H) , 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7, 86-7, 92 (m, 2H) , 7,96 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 8,45 (br s, 1H) , 10,52 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,525 min. LRMS (m/z) 345 (M+H). Anal. (C21H20N40.1,0 CH4O3S, 1,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 227

4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-lyl)benzonitrii

·· * * • * · · *99· ··

227 ·· ·· > · * » 9 ·>· * ♦ e > « · ·· »·

Tato sloučenina se připraví z diaminového meziproduktu g (z příkladu 2) a 4-kyanobenzaldehydu podle postupu popsaném v příkladu 19. Získá se 316,7 mg (57 %) produktu. ¹H NMR (DMSOde) δ 3, 49-3,58 (m, 2H), 4, 44-4,52 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J =

7,9 Hz), 7, 89-7,96 (m, 2H) , 8,06 (m, 4H) , 8,45 (br s, 1H) .

HPLC Rt = 2, 842 min. LRMS (m/z) 289 (M+H). Anal. (C17H12N40.0,25 H₂O) C, H, N.

Příklad

228-229

1—{4—[1-(2,5-Dihydropyrrol-l-yl)-3-methylbutyl]fenyl}-8,9dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

228

O

229 (228) 1-[4-(l-Hydroxy-3-methylbutyl)fenyl]-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z diaminového meziproduktu g (z příkladu 2) a 4-(l-hydroxy-3-methylbutyl)benzaldehydu [připraven z izobutylmagnesiumbromidu a tereftalaldehydmonodiethylacetalu podle postupu, který popsal Hulin a kol.,

J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)] podle postupu použitém v příkladu 19. Získá se 8,36 (91 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-de) δ 0, 89-0, 95 (s, 6H) , 1, 34-1,44 (m, 1H) , 1,53-1, 64 (m, 1H) ,

1, 66-1,79 (m, 1H) , 3,48-3, 57 (m, 2H) , 4,42-4, 49 (m, 2H) , 4,644,70 (m, 1H) , 5,21 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84228

7,90 (m, 2H) , 8,41 (br s, 1H) , 10,52 (br s, 1H) . HPLC Rt = 3,171 min. LRMS (m/z) 350 (M+H). Anal. (C21H23N3O2) C, Η, N.

(229a) 1-[4-(l-Chlor-3-methylbutyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 228 a thionylchloridu podle postupu použitém v příkladu 171. Získá se 8,36 g (91 %) produktu. LRMS (m/z) 368 (M+H).

(229) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 229a a 6 ekvivalentů 3-pyrrolinu podle postupu popsaném v příkladu 171, s výjimkou zahřívání na 60 °C. Získá se 83,3 mg (30 %) produktu. ^ΣΗ NMR (DMSO-de) δ 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,91 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,11-1,25 (m, 1H) , 1,59-1,76 (m, 2H) , 3,353,68 (m, 7H) , 4,42-4,52 (m, 2H) , 5,77 (s, 2H) , 7,35 (t, 1H, J=

7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,79-7,89 (m, 4H) , 8,42 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,034 min. LRMS (m/z) 401 (M+H). Anal. (C₂₅H28N₄O.0, 3 H₂O) C, H, N.

Příklad 230 l-[4- (3-Methyl-l-pyrrolidin-l-ylbutyl) fenyl]-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 229a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 229.

Získá se 118 mg (43 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-de) δ 0_z 80 (d, • · · · · ·· ·· ·* ·· ·· · ··· ···· • · ····· · · «

229

3H,	J = 6,6 Hz) , 0, 88 (d, 3H,	J -	= 6, 6 Hz),	1,10-1,25 (m,	1H) ,
1,57	-1,79 (m, 6H), 2,21-2,33	(m,	2H), 2,52-	2,57 (m, 2H) ,	3, 32-
3,38	(m, 1H) , 3,49-3,58 (m, 2	H) ,	4,43-4,51	(m, 2H) , 7,35	(t,
1H,	J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H,	J =	= 8,2 Hz),	7,82 (d, 2H,	J =
8,2	Hz), 7,85-7,89 (m, 2H), 8	, 42	(br s, 1H)	. HPLC Rt = 3	, 029

min. LRMS (m/z) 403 (M+H). Anal. (C25H30N4O. 0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 231

1-[4-(Dimethylaminomethylbutyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2, 7, 9a-

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 229a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 229. Získá se 85,1 mg (33 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,28-1,39 (m, 1H) , 1,56-1, 67 (m, 1H) , 1, 69-7,80 (m, 1H) , 2,09 (s, 6H) , 3,40-3,49 (m, 1H) , 3,50-3,58 (m, 2H) , 4,44-4,51 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,869 min.

LRMS (m/z) 377 (M+H). Anal. (C23H28N40.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 232

1—[4—(2,5-Dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl-4-fluor-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on, sůl kyseliny ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · «··· · ·

230 methansulfonové

O

H3C-S-O

II o

Tato sloučenina se připraví z 1-[4-(2,5-dihydropyrrol-lylmethyl)fenyl]-4-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-onu [příklad 177] a kyseliny methansulfonové za použití postupu popsaném v příkladu 224. Získá se 577,9 mg (90 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H) , 3, 54-3, 60 (m, 2H) , 4,03-4,15 (m, 4H) , 4,44-4,50 (m, 4H) , 5,98 (s, 2H) , 7,64 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,75-7,81 (m, 3H) , 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,63 (br s, 1H), 10,57 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,813 min. LRMS (m/z) 363 (M+H). Tínal. (C₂iHi₉FN₄O. 1, 0 CH₄O₃S, 0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad 233 (S)-8-Methyl-l-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 221b a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171 s výjimkou, že se použije jako rozpouštědlo acetonitril. Získá se 50 mg (11 %) produktu. NMR (DMSO-dg) δ 1,20 (d, 3H, J = ···· · * ·· ·· • · · · · « « · ···· · ·

231

6,3 Hz)	, 1,68-1,87	(m, 4H) , 2, 43-2,57	(m,	4H) , 3,69	(s,	2H) ,
3,81-3,	93 (m, 1H) ,	4,30 (d, 1H, J = 13	,2	Hz), 4,46	(dd,	1H, J
= 13,2,	7,8 Hz), 7,	35 (t, 1H, J = 7,8	Hz)	, 7,51 (d,	2H,	J =

8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7, 95 (m, 2H) , 8,29 (d, 1H, J = 4,2 Hz). LRMS (m/z) 361 (M+H). Anal. (C22H24N40.0,2 H₂0)

C, Η, N.

Příklad 234 (S)-8-Methyl-l-(4-pyrrol-l-ylmethylfenyl)-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se izoluje jako vedlejší produkt během přípravy sloučeniny příkladu 223. Získá se 50 mg (3 %) produktu. A NMR (DMSO-dg) δ 1,18 (d, 3H, J· = 6,3 Hz), 3,783,90 (m 1H), 4,27 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 4,44 (dd, 1H, J= 13,2,

7,8 Hz), 5,22 (s, 2H) , 6,06 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,88 (t, 1H,

J = 2,1 Hz), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,79-7,92 (m, 4H), 8,29 (d,

1H, J = 4,31 Hz). HRMS vypočteno pro C₂₂H₂iN₄O 357,1710 (M+H)⁺, nalezeno 357,1711.

Příklad 235

S)-1-(4-Chlorfenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

232

Tato sloučenina se připraví z (S)-3-methyl-9-nitro1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu a 4chlorbenzaldehydu, redukcí a cyklizací, jak je popsáno v příkladu 221. Získá se 35 mg (7 %) produktu, t.t. = 244 až 246 °C; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,20 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 3,77-3,93 (m, 1H) , 4,29 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,45 (dd, 1H, J = 13,0,

7,9 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz),

7, 82-7, 96 (m, 4H) , 8,33 (br s, 1H) . HPLC Rt = 3,217 min.

LRMS (m/z) 312 (M+H). Anal. (C17H14CIN3O) C, H, Cl, N.

Příklad 236 (R)-1-(4-Chloro-fenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

1. ) 10% Pd/C, MeOH

2. ) NaHSQj, DMF, 100°C

H

(236a) (R)-3-Methyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on

Tato sloučenina je enantiomer meziproduktu 221c ze sloučeniny příkladu 221, připravená stejným způsobem. Získá se 2,14 g (29 %) produktu. HPLC Rt = 3,379 min.

(236) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina, enantiomer sloučeniny příkladu 235 se připraví z (R)-3-methyl-9-nitro-l,2,3,4tetrahydrobenzo[e][1,4] diazepin-5-onu and 4chlorobenzaldehydu jak je popsáno v příkladu 235. Získá se 210 mg (37 %) produktu. LRMS (m/z) 312 (M+H). Tínal.

(CnHi₄ClN₃0.0,10 CH₂C1₂, 0,05 hexany) C, H, Cl, N.

• · · · · · · · « · ··»·· »·

Příklad 237 (R)-1-(4-Chlorfenyl)-8-hydroxymethyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

b’

1.) DMA, DIEA °C, 97%

Boc-NH OBn HjjN-'

237a

1. ) 10% Pd/C, H₂, MeOH

2. ) NaHSO₃, DMA, 100 °C

H

Cl

2.) TFA/CCU

3) Toluen, reflux

67% 40%

40% (237a) (R)-3-Benzyloxymethyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo [e] [ 1, 4]diazepin-5-on

Suspenze 2,23 g meziproduktu b' (8,57 mmol, příklad 2), terc-butylesteru ((R)-2-amino-l-benzyloxymethylethyl)karbamové

234 «· 0 kyseliny (2,40 g, 8,56 mmol) a DIEA (2,5 m, 14,4 mmol) v 50 ml DMA se zahřívá přes noc na 80 °C. Surová reakční směs se přidá k 500 ml 1,0 M NaH₂PO₄ a vodná vrstva se extrahuje směsí 1:1 Et₂O/hexany (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄) , filtrují se a koncentrují. Získaný produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním 5% terc-BuOMe/(1:1 CH₂Cl₂/hexany) a získá se 3,81 g (97 %) methylesteru 2-((R)-3benzyloxy-2-terc-butoxykarbonylaminopropylamino)-3nitrobenzoové kyseliny ve formě žlutého oleje.

[první meziprodukt] IR (KBr) 3314, 2977, 1715, 1694, 1606,

1531, 1505, 1366, 1348, 1260, 1165, 1120, 741 cm¹; ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 1,41 (s, 9H) , 3,08-3,21 (m, 2H) , 3, 47-3, 58 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H), 3,98 (br s, IH) , 4,43-4,54 (m, 2H) , 4,92 (br d, IH, J = 8,6 Hz), 6,69 (t, IH, J = 7,9 Hz), 7,24-7,36 (m, 5H) ,

7, 96-8, 05 (m, 2H) , 8,57 (br s, IH) . HPLC Rt = 5, 030 min.

HRMS vypočteno pro C₂3H29N₃NaO7 482, 1903 (M+Na)⁺, nalezeno

482,1901. Tínal. (CioHuNsOs) C, Η, N.

Chránící skupina Boc se odstraní zpracováním esteru 75 ml 1:1 TFA/CCI4 po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zahustí, suspenduje se v 250 ml fosfátového pufru pH 7 a amin se extrahuje CHC1₃ (4 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄), filtrují se a po zahuštění se získá 3,25 g surového aminu ve formě světle žluté pevné látky [HRMS vypočteno pro C18H22N3O5 360, 1559 (M+H)⁺, nalezeno 360,1557.] Tato sloučenina se cyklizuje na finální produkt zahříváním při zpětném toku přes noc v 150 ml toluenu. Koncentrací se získá 2,33 g 237a ve formě červeno-oranžové pevné látky. ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,48 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,603,75 (m, 3H) , 4,46-4,56 (m, 2H) , 6,76 (t, IH, J = 8,0 Hz), 7,20-7,36 (m, 5H), 8,21-8,34 (m, 3H), 8,79 (br s, IH). HPLC Rt = 4,441 min. LRMS (m/z) 328 (M+H). Anal. (C17H17N3O4.0, 60 H₂O) C, Η, N.

(237b) (R)-8-Benzyloxymethyl-l-(4-chlorfenyl)-8, 9-dihydro-7H235

2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-14523

Tato sloučenina se připraví z (R)-3-benzyloxymethyl-9nitro-1, 2,3,4-tetrahydrobenzo[e][l, 4]diazepin-5-onu a 4chlorbenzylaldehydu redukcí a cyklizací, jak je popsáno v příkladu 221. ¹H NMR (CDCI3) δ 3,62 (d, 2H, J = 5, 6 Hz),

3, 96-4,05 (m, ÍH) , 4,38 (d, ÍH, J= 12,5 Hz), 4,46-4, 60 (m,

3H) , 6,61 (d, ÍH, J = 4,3 Hz), 7,18-7,39 (m, 5), 7,42 (t, ÍH,

J = 7,9 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,99 (dd, ÍH, J = 8,0, 0,8 Hz), 8,13 (dd, 1 H, J = 7,7, 0,8 Hz). HPLC Rt = 4,228 min. HRMS vypočteno pro C24H21CIN3O2 418, 1322 (M+H)⁺, nalezeno 418,1334. Anal. (C24H20CIN3O2) C, H,

Cl, N.

(237) Sloučenina uvedená v názvu

K roztoku meziproduktu 237b (0,21 g, 0,50 mmol) v 7,5 ml

CH₂C1₂ se při 0 °C přidá po kapkách injekční stříkačkou roztok komplex bromidu boritého s dimethylsulfidem (1,0 M v CH₂C1₂,

2,5 ml, 2,5 mmol). Reakční směs se míchá přes noc za zahřívání na teplotu místnosti. Reakční směs se koncentruje a přebytek reakčních složek se zalije 10 ml l,0M LiOH, 15 ml Et₂O a 2 ml MeOH. Po 3 hodinách se směs vlije do 75 ml l,0M KH₂PO₄ a extrahuje se s EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄), filtrují se a zahustí. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním s 2-5% MeOH/CH₂Cl₂ a získá se 70 mg (40 %) šedobílé pevné látky. ^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 3,30-3, 78 (m, 3H) , 4, 40-4,57 (m, 2H) , 5,02 (br s, ÍH) , 7,38 (t, ÍH, J = 7,8 Hz), 1,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,85-7, 97 (m, 4H), 8,16 (br d, ÍH, J = 3,9 Hz). HPLC Rt = 2,822 min. HRMS vypočteno pro Οΐ7Ηι5Ο1Ν3Ο2 328,0853 (M+H)⁺, nalezeno 328, 0825. Anal. (Ci7Hi4ClN3O₂.0, 15 CH₂C1₂) C, H, Cl, N.

(237c) (R)-8-Brommethyl-l-(4-chlorfenyl)-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

236

Izoluje se jako vedlejší produkt při přípravě sloučeniny příkladu 237. Získá se 80 mg (80 %) produktu ve formě šedobílé pevné látky. ¹H NMR (CDCI3) δ 3, 38-3,57 (m, 2H) , 4,06-4,17 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H, J = 13,3, 1,2 Hz), 4,74 (dd, 1H, J = 13,3, 6,7 Hz), 6,65 (br s, 1H) , 7,45 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,52-7,74 (m, 4H) , 8,02 (dd, 1H, J = 8,0, 1,1 Hz), 8,15 (dd, 1H, J =

7,7, 1,1 Hz), HPLC Rt = 3,506 min. LRMS (m/z) 390 (M+H).

Příklad 238 (R)-1-(4-Dimethylaminomethylfenyl)-8-hydroxymethyl-8,8dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

237a

1. ) 10% Pd/C, H₂, MeOH

2. ) NaHSO₃, DMA, 100 °C

H

HO

238a

100%

238b

238c

Me-N

Me

238

237 • · ·· »· «··' (238a) (R)-8-Benzyloxymethyl-l-(4-hydroxymethylfenyl)-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo [cd]azulen-6-on AG-14563

Tato sloučenina se připraví z (R)-3-benzyloxymethyl-9nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu a 4hydroxymethylbenzyaldehydu redukcí a cyklizací, jak je popsáno v příkladu 237. IR (KBr) 3293, 2925, 1654, 1602, 1482, 1115, 750 cm“¹; ^XH NMR (CDCI3) δ 2,09 (br s, IH) , 3, 56-3, 66 (m, 2H) ,

3, 95-4,04 (m, IH), 4,37-4, 60 (m, 4H), 4,82 (s, 2H) , 6,51 (d,

IH, J = 4,4 Hz), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,42 (t, IH, J = 7,9 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,00 (dd, IH, J = 8,0, 1,0 Hz) , 8,12 (dd, IH, J = 7,7, 1,0 Hz) .

HPLC Rt = 3,330 min. HRMS vypočteno pro C25H24N3O3 414,1818 (M+H)⁺, nalezeno 414,1822.

(238b) (R)-8-Benzyloxymethyl-l-(4-chlormethylfenyl)-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučeniny se připraví z benzylalkoholu 238 a thionylchloridu jak je popsáno v příkladu 171. ¹H NMR (CDCI3) δ 3, 60-3, 68 (m, 2H) , 3, 97-4,06 (m, IH) , 4,38-4, 60 (m, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 6,52 (d, IH, J= 4,4 Hz), 7,20-7,40 (m, 5H) , 7,42 (t, IH, J = 7,9 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,00 (dd, IH, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,13 (dd,

IH, J = 7,7, 1,0 Hz). HPLC Rt = 3,953 min. HRMS vypočteno pro C25H22CIN3O2 432,1473 (M+H)⁺, nalezeno 432, 1457. Anal.

(C24H22CIN3O2.0,50 H₂O) C, Η, N.

(238c) (R)-1-(4-Chlormethylfenyl)-8-hydroxymethyl-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

K roztoku meziproduktu 238b (1,35 g, 3,12 mmol) v 75 ml CH₂C1₂ se při 0 °C přidá komplex chloridu boritého a dimethylsulfoxidu (2,75 g, 15,3 mmol, vše najednou. Reakční směs se míchá přes noc a zahřeje se na teplotu místnosti. Reakce se zastaví přidáním 400 ml fosfátového pufru pH 7 a 200 ml Et₂O. Směs se míchá přes noc a vodná vrstva se extrahuje

238

s EtOAc. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄) , filtrují se a koncentrují. Produkt se použije bez dalšího čištění. Získá se 680 mg (64 %) produktu ve formě šedobílé pevné látky. HPLC

Rt - 2,904 min. LRMS (m/z) 342 (M+H).

(238) Sloučenina uvedená ~v názvu

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 238c a dimethylaminu za použití postupu popsaném v příkladu 171, s výjimkou, že se použije jako rozpouštědlo acetonitril. Získá se 85,1 mg (33 %) produktu. ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 2,30 (s, 6H) , 3,52 (s, 2H) , 3,86-3,95 (m, 2H) , 3, 97-4, 08 (m, 1H) , 4,48-4, 62 (m,

2H) , 7,41 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz), 8,60 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,254 min. HRMS vypočteno pro C20H23N4O2 351, 1821 (M+H)⁺, nalezeno 351,1821.

Příklad 239 (R) -8-Hydroxymethyl-l-{4-[ (methylfenethylamino) methyl]fenyl-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo]cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 238c a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 238. Získá se 15,0 mg (15 %) produktu. ¹H NMR (CDC1₃) δ 2,33 (s,

3H) , 2, 66-2, 90 (m, 4H) , 3,60 (br s, 1H) , 3,64 (s, 2H) , 3,84 4,07 (m, 3H) , 4,49-4,61 (m, 2H) , 7,16-7,33 (m, 5H) , ) , 7,42 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,2 a « • »

Hz), 8,01 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,08 (dd, ÍH, J = 7,7,

1,0 Hz), 8,52 (br s, ÍH). HPLC Rt = 2,917 min. HRMS vypočteno pro C27H29N4O2 441,2285 (M+H)⁺, nalezeno 441,2286.

239 ···«· «» · · «·«·

Příklad 240 (R)-8-Hydroxymethyl-l-(4-methylaminomethylfenyl)-8, 9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 238c a příslušného aminu, za použití postupu popsaném v příkladu 238. Získá se 31,5 mg (32 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-de) δ 2,33 (s, 3H), 3, 32-3, 77 (m, 3H) , 3,77 (s, 2H) , 4,45-4, 56 (m,2H), 5,05 (br s, ÍH) , 7,36 (t, ÍH, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7, 86-7,95 (m, 2H) , 8,16 (d, ÍH, J = 3,5 Hz). HPLC Rt = 2,119 min. LRMS (m/z) 328 (M+H). Anal. (C19H20N4O2.0, 30 CH₂C1₂) C, Η, N.

Příklad 241 (R)-8-Hydroxymethyl-l-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

240

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 238c a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 238. Získá se 78 mg (72 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,73 (s, 4H), 2,50 (s, 4H), 3,30-3,78 (m, 5H), 4,42-4,58 (m, 2H), 5,04 (br s, 1H) , 7,36 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,89 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 8,15 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,375 min. LRMS (m/z) 377 (M+H). Tínal. (C₂2H24N₄.0,20 H₂0) C, H, N.

Příklad 242 [4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)fenylacetonitril

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a, KCN a katalytického KI za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 78 mg (72 %) produktu. IR (KBr) 3197, 3071, 2932, 2253, 1661, 1600, 1485, 1460, 1390, 1310, 1218, 1088, 824, 760 cm’¹; ¹HNMR (DMSO-dg) δ 3,48-3, 58 (m, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 4,434,52 (m, 2H) , 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7, 86-7, 95 (m, 4H), 8,43 (t, 1H, J = 5, 6 Hz) . HPLC Rt =

2, 689 min. HRMS vypočteno pro C18H15N4O 303, 1240 (M+H)⁺, nalezeno 303, 1248. Anal. (C18H14N40.0,50 H₂O) C, Η, N.

Příklad 243 • · · · · * • » · • · ····« ·· • ···»···« · ·

241 ··»«· »·«» «·»··

1—[4—(2, 5-dimethyl-2,5-dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl]-8, 9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 171a a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 80 mg (17 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆, racemická směs cis a trans izomerů) δ 1,01 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 3,50-4,03 (m, 4H) , 3,92 (s, 2H) , 5, 62-5, 77 (m, 2H) , 7,36 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,50-7, 60 (m, 2H) , 7, 77-7, 93 (m, 4H) , 8,42 (t, 1H, J =

5,7 Hz). HPLC Rt = 2,611 min. LRMS (m/z) 373 (M+H). Anal. (C23H24N40.0, 10 H₂0) C, H, N.

Příklad 244

1—[4—(2,5-Dimethylpyrrol-l-ylmethyl)fenyl-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se získá jako vedlejší produkt přípravy sloučeniny příkladu 243. Získá se 15 mg (3 %) produktu. ¹H NMR ·« • · · ·

242 (DMSO-d₆) δ 2,11 (s, 6H) , 3, 47-3, 58 (m, 2H) , 4,39-4,48 (ra, 5,16 (s,2H), 5,75 (s, 2H) , 7,06 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35 1 H, J = 7,8 Hz), 7, 78-7, 93 (m, 4H) , 8,41 (t, 1H, J = 5,7 HPLC Rt = 3,613 min. HRMS vypočteno pro C23H23N4O 371, 1866 (M+H)⁺, nalezeno 371,1863.

2H) , (t,

Hz) .

Příklad 245 l-[4-(1-Dimethylaminoethyl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

^245a 245b 245 (245a) 1-[4-(1-Hydroxyethyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on AG-14657

Tato sloučenina se připraví z diaminového meziproduktu g (příklad 2) a 4-(1-hydroxyethyl)benzaldehydu [připraven z methylmagnesiumbromidu a tereftalaldehydmonodiethylacetalu podle postupu, který popsal Hulin a kol., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)] podle postupu použitém v příkladu 19. Získá se 1,60 g (42 %) produktu. ^τΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,86 (d, 3H, J = 6,7

Hz) ,	3, 48-3, 60 (m, 2H) , 4	, 43-4,52	(m,	2H) , 4,78-4,89	(m,	1H) ,
5, 30	(d, 1H, J - 4,3 Hz),	7,36 (t,	1H	, J = 7,8 Hz), 7	, 55	(d,
2H,	J = 8,2 Hz) , 7,82 (d,	2H, J =	8,2	Hz), 7,85-7,93	(m,	2H) ,
8,43	(t, 1H, J = 5,7 Hz) .	LRMS (m/	z)	308 (M+H) . Anal.

(C₁₈H₁₇N₃O₂) C, H, N.

243

(245b) 1-[4-(1-Chlorethyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 245a a thionylchloridu podle postupu popsaném v příkladu 171. Získá se 0,85 g (70 %) produktu. ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,38 (d, 3H, J =

6,5 Hz), 3, 48-3, 60 (m, 2H) , 4, 42-4,525 (m, 2H) , 5,47 (q, 1 H,

J = 6,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,97 (m, 4H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HPLC Rt = 3,280 min. Anal. (C₁₈H₁₆C1N₃O) C, H, Cl, N.

(245) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 245b a dimethylaminu podle postupu popsaném v příkladu 171, s výjimkou, že se zahřívá na 80 °C. Získá se 69 mg (77 %) produktu. *Η NMR (DMSO-d₆) δ 1,32 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,15 (s,

6H), 3,34-3,44	(m, 1H), 3,47-3,	60	(m, 2H)	, 4,43-4,52 (m,	2H) ,
7,36 (t, 1H, J	= 7,8 Hz), 7,50	(d,	2H, J	=8,2 Hz), 7,82	(d,
2H, J = 8,2 Hz)	, 7,85-7, 93 (m,	2H)	, 8,42	(t, 1H, J = 5,7	Hz) .

HPLC Rt = 2,461 min. LRMS (m/z) 335 (M+H). Anal. (C₂₀H₂₂N₄O) C, Η, N.

Příklad 246

1-[4-(l-Pyrrolidin-1-ylethyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7, 9at riazabenzo[cd]a zul en-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 245b a příslušného aminu za použití postupu popsaném v příkladu 245.

244

• ·

Získá se 118 mg (66 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,35 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1, 63-1,75 (m, 4H) , 2,28-2,55 (m, 4H) , 3,233,38 (m, 3H) , 3, 47-3, 60 (m, 2H) , 4,43-4,52 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7, 85-7, 93 (m, 2H) , 8,42 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HPLC Rt = 2, 683 min. LRMS (m/z) 361 (M+H). Anal. (C22H24N4O) C, Η, N.

Příklad 247

1-[4-(2-Fenyl-l-pyrrolidin-l-ylethyl)fenyl]-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

247 (247a) 1-[4-(l-Hydroxy-2-fenylethyl)fenyl]-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z diaminového meziproduktu g (příklad 2) a 4-(l-hydroxy-2-fenylethyl)benzaldehydu [Hulín a

245 kol., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)] podle postupu použitém v příkladu 19. Získá se 9,30 g (96 %) produktu. ¹H NMR (DMSOdg) δ 2,95 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,50-3, 60 (m, 2H) , 4,40-4,52 (m, 2H) , 4,88 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,43 (br s, 1H) , 7,13-7,30 (m, 5H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz),

7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,94 (m, 2H) , 8,45 (t, 1H, J =

5,7 Hz). HPLC Rt = 3,263 min. LRMS (m/z) 384 (M+H). Tínal. (C₂₄H₂₁N₃O₂.0, 50 H₂0) C, Η, N.

(247b) 1-[4-(l-Chlor-2-fenylethyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 247a a thionylchloridu podle postupu použitém v příkladu 171. Získá se 3,53 g (75 %) produktu. HPLC Rt = 3,871 min. LRMS (m/z) 402 (M+H) .

(247c) 1-[4-((E-Styryl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-14660

Tato sloučenina se připraví jako vedlejší produkt během přípravy sloučeniny příkladu 247b. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,50-3,60 (m, 2H), 4,46-4,57 (m, 2H) , 7,28-7, 47 (m, 6H) , 7, 63-7,95 (m,

8H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HPLC Rt = 3,929 min. LRMS (m/z) 366 (M+H). Anal. (C₂₄H₁₉N₃O. 0, 10 H₂O) C, Η, N.

(247) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 247b a pyrrolidinu podle postupu popsaném v příkladu 245, s výjimkou, že se použije jako rozpouštědlo chloroform. Získá se 40 mg (11 %) produktu. ^τΗ NMR (DMSO-dg) δ 1, 63-1,76 (m, 4H) , 2,34-2,68 (m, 4H) , 2,92 (dd, 1H, J= 12,9, 10,0 Hz), 3,30-3, 40 (m, 1H) , 3,48-3, 62 (m, 3H) , 4,35-4,46 (m, 2H) , 6, 93-7,39 (m, 8H) , 7,667,90 (m, 4H), 8,41 (t, 21H, J= 5,7 Hz). HPLC Rt = 3,120 min. LRMS (m/z) 437 (M+H). Anal. (C₂₈H₂₈N₄O) C, Η, N.

246 « ·

Test inhibice PARP enzymu:

Aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu v inhibicí aktivity PARP enzymu se testovaly způsobem popsaným Simonin a kol. (J. Biol. Chem. (1993), 268:8529-8535) a Marsischky a kol. (J. Biol. Chem. (1995), 270:3247-3254), s následujícími drobnými modifikacemi. Vzorky (50 μΐ) obsahující 20 nM přečištěného PARP proteinu, 10 pg/ml DNAsou I-aktivované DNA z telecího thymu (Sigma), 500 μΜ NAD⁺, 0,5 pCi [³²P]NAD⁺, 2% DMSO, a různé koncentrace testovaných sloučenin se inkubovaly ve vzorkovém pufru (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 1 mM tris(karboxyethyl)fosfin HCI) při teplotě 25 °C po dobu 5 minut. Za těchto podmínek byla rychlost reakce lineární po dobu do 10 minut. Reakce se ukončila přidáním stejného objemu ledově chladné 40% kyseliny trichloroctové ke vzorkům, které se potom inkubovaly na ledu po dobu 10 minut. Reakce se ukončila přidáním stejného objemu ledově chladné 40% kyseliny trichloroctové ke vzorkům, které se potom inkubovaly na ledu po dobu 15 minut. Vzorky se potom přenesly do Bio-Dot mikrofiltračního přístroje (BioRad), přefiltrovaly se přes Whatman GF/C filtrační papír ze skelného vlákna, promyly se třikrát 150 μΐ promývacího pufru (5% kyselina trichloroctové,

1% anorganický pyrofosforčnan) a sušily se. Inkorporace [³²P] ADP-ribosy do materiálu nerozpustného v kyselině se kvantifikovala za použití Phosphorlmager (Molecular Dynamics) a ImageQuant softwaru. Inhibiční konstanty (Kf) se vypočítaly nelineární regresivní analýzou za použití rovnice rychlosti pro kompetitivní inhibicí (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium a Steady-State Enzyme Systems. John Wiley & Sons, lne.. New York (1975), 100 - 125). V případě inhibitorů se silnou vazbou se použilo 5 nM enzymu a reakční směs se inkubovala po dobu 25 minut při 25 °C. Hodnoty Ki pro inhibitory s těsnou vazbou se vypočítaly za použití rovnice popsané Sculley a kol. (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874:44-53) .

247 <!>»« • ·

·*· ·« ·· a· »♦ ····

Test potenciace cytotoxicity:

A549 buňky (ATCC, Rockville, MD) se umístily do 96jamkových buněčných kultivačních ploten (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 až 24 hodin před testem. Buňky se ošetřovaly testovanou sloučeninou (nebo kombinacemi testovaných sloučenina, jak je uvedeno) po dobu 3 nebo 5 dnů, v koncentraci 0,4 pm. Na konci testu se relativní počet buněk určil buď MTT testem, nebo SRB testem. Pro MTT test se 0,2 pg/μΐ MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5difenyltetrazoliumbromidu, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) přidalo do každé jamky plotny a plotna se inkubovala v inkubátoru pro buněčné kultury po dobu 4 hodin. Metabolizovaný MTT v každé jamce se solubilizoval ve 150 μΐ DMSO (Sigma Chemical Co.) za třepání a kvantifikoval se Wallac 1420 Victor čtečkou ploten (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) při 540 nm. Při SRB testu se buňky fixovaly 10% kyselinou trichloroctovou (Sigma Chemical Co.) po 1 hodiny při 4 °C. Po důkladném promytí se fixované buňky barvily po dobu 30 minut 0,4% sulforhodaminem B (SRB, Sigma Chemical Co.) v 1% kyselině octové (Sigma Chemical Co). Nenavázaný SRB se vymyl 1% kyselinou octovou. Potom se kultury sušily vzduchem a navázané barvivo se solubilizovalo v 10 MM nepufrované Tris bázi (Sigma Chemical Co.) za třepání. Navázané barvivo se měřilo fotometricky za použití Wallac Victor čtečky ploten při 515 nm. Poměr hodnoty OD (optické hustoty) kultury ošetřené sloučeninou a hodnoty OD falešně ošetřené kultury, vyjádřený v procentech, se použil pro kvantifikaci cytoxocity sloučeniny. Koncentrace, při které způsobuje sloučenina 50% cytoxicitu, se označuje jako IC₅₀. Použila se velikost potenciace cytoxicity topotekanu nebo temozolomidu testovanými sloučeninami, bezrozměrný parametr PF₅₀, a tento parametr je definován jako IC₅₀ topotekanu nebo temozolomidu samotného k IC₅o topotekanu nebo temozolomidu v kombinaci s testovanou ·

248 sloučeninou. Pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly hodnoty PF₅₀ určeny testováním s topotekanem.

Inhibiční konstanty (hodnoty Ku a parametry potenciace cytotoxicity pro exemplární sloučeniny jsou uvedené v tabulce dále.

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP a potenciace cytotoxicity
Slouč./č. příkl.	Inhibiční konstanta Ki(nM)	Potenciace cytotoxicity PFso
1	4,1,6,2	1,5
2	8,0, 6,0	1,6
3	10,9,12	1,4
4	6,5	1,5
5	7,7	1,3
6	V	2
7	V	1,4
8	⁶,²	1,9
9	49	1,4
10	11,2	1,7
11	5,6	2»1

«* ·4 » · * » » · · « > · · i ·· *·

249

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP a potenciace cytotoxicity
Slouč./č. příkl. Ί	Inhibition Constant K/(nM)	Potenciace cytotoxicity PF₅₀
12	21,17	1.3 i
13	10_fl	ND
14	5,7,7,.6	1,8
¹⁵	12,1	ND
16	7,2	ND
17	4,8,5,3	1,7
18	3,4	2
19	13	ND
20	11,9	ND
21	13,7, 13,0	ND
22	13, 14, 15	ND
23	17,3	ND
24	29	ND
25	176	1,4
26	102	1,1
27	>5000	ND
28	10	ND
29	24	ND
30	ND	ND
31	ND	ND

* »··· ·· · » · · >·· ·· ·· ·· «·· ·♦

9 · · · · k ·»· · « · < v « · · · ·

9 9 9 9» *< ·· 9· ·*··

250

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP a potenciace cytotoxicity
Slouč./č. příkl.	Inhibiční konstanta K(nM)	Potenciace ^; cytotoxicity PF₅₀
31a	22	ND
32	6,3	1,8
32a	8,8	ND
33	14_t3	ND
34	11	1.8
35	8,2	ND
36	27	ND
37	11	1,8
38	43	ND
39	7.5	1
40	68	ND
41	54,60	ND
42	103,105,107	ND
43	317,290	ND
44	900	ND
45	167,185	ND
46	9,9.8	1,3
47a	121	ND
47b	809	ND
48	79	ND
49	122	ND
50	22	1.1
51	41	ND
52	79	ND
53	1800	ND
54	600	ND

• · · • · · · · ·

251

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP a potenciace cytotoxicity
Slouč./č. příkl.	Inhibiční konstanta K_ř (nM)	Potenciace cytotoxicity PF₅₀
55	10	ND
56	32	ND
57	ND	ND
58	5,8	2,0
58a	4,2	ND
59	4,2	1,8
60	6,2	ND
61	6,2	ND
62	6,1	ND
63	13	ND
64	6,2	ND
65	11	ND
66	8,9	ND
67	9,3	ND
68	5,8	ND
69	ND	ND
70	4,4	ND
71	13	ND
72	3,5	ND
73	10	ND
74	33	ND
75	1,9	1,8
76	V	1,6
77	6,9	1,7
78	5,2	ND
79	11	ND
80	9	ND
81	ND	ND

252

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP a potenciace cytotoxicity
i Slouč./č. příkl.	Inhibiční konstanta K; (nM)	Potenciace cytotoxicity PF₅o
82	6,2,6,6	1,9
83	3,5,4	ND
84	6,5,7,1	ND
85	12,13	ND
86	9,1	1,6
87	6,7,7	ND
88	12,13	ND
89	ND	ND
90	6	1,2
91	54	ND
92	200	ND
93	306	ND
93a	ND	ND
94	4,3	ND
95	6,2	ND
96	10	ND
97	1,6	ND
97a	ND	ND
98	3,3	2,1
99	1J	2,0
100	. 2,7	ND
101	2,3	2,1
102	5,6	ND
103	6,2	ND
104	4,5	ND
105	6,2	ND
106	8,0	ND
107	25	ND

« · · · . · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · • I * · · ·

253

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP a potenciace cytotoxicity
Slouč./č. příkl.	Inhibiční konstanta K; (nM)	Potenciace cytotoxicity PF₅₀
108	6,0	ND
109	5,5	ND
110	18	ND
111	5,1	ND
112	18	ND
113	24	ND
114	%9	ND
115	116	ND
116	5,2	ND
117	9,5	ND
Π8	4,4	ND
119	3,2,4,2	2,2
120	7,3	ND
121	4,0	ND
122	7,0	ND
123	9,0	ND
124	8,0	ND
125	11	ND
126	4,1	2,2
127	3,5,3,6	ND
128	4,0, 5,4	1,8
129	5,0	1,9
130	4,4,5,6	3,4
131	22	ND
132	6,8	2,4
133	6,9	ND
134	2,8	2,5··
135	3,8	ND

254

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP a potenciace cytotoxicity
Slouč./č. přikl.	Inhibiční konstanta K,· (nM)	Potenciace cytotoxicity _x ^; PFso
136	96	ND
137	5,4	2,2
138	¹¹	ND
139	12	ND
140	6,8	ND
141	5,5	2,3
142	3,8	2,2
143	22	ND
144	7,4	ND
145	20	ND
146	35	ND
147	4,0	ND
148	2,8	2,5
149	4,2	2,6
150	5,0	ND
151	6,9	ND
152	3,2	ND
153	219	ND
154	ND	ND
155	87	ND
156	57	ND
157	540	ND
158	V	ND
159	ND	ND
160	249	ND
161	116	ND
162	ND	ND
163	692	ND

t · · · • · » · · · · » · · · • · φ · · φ

255

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP a potenciace cytotoxicíty
Slouč./č. příkl. i	Inhibiční konstanta K, (nM)	Potenciace cytotoxicíty PFso
164	606	ND
165	39	ND
166	380	ND
167	337	ND
168	38	ND
169	ND	ND
170	3,1	1,9
171	4,5	2,5
171a	ND	ND
172	4,6	ND
172d	ND	ND
173	6,3	ND
174	6,2	ND
175	6,6	ND
176	9,0	ND
177	4,1	2,5
178	12	ND
179	5,6	ND
180	7,4	ND
181	3,9	ND
182	4,7	ND
183	8,0	ND
184	6,0	2,2
185	5,6	ND
186	5.5	2.2
187	7,0	ND
188	4,8	ND
189	5,1	ND

* ·

256

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP a potenciace cytotoxicity
Slouč./č. příkl.	Inhibiční konstanta K(nM)	Potenciace cytotoxicity PF50
190	8,1	ND
191	4,3	ND
192	4,5	ND
193	11	ND
194	6,2	ND
195	4,7, 5,9	ND
196	3,9	ND
197	2,8, 5,2	2,5
198	7,9	ND
199	6,8	ND
200	6,0	ND
201	5,8	ND
202	3,2	ND
203	4,6	2.0
204	7,9	ND
205	⁴-⁷	ND
206	6,4	ND
207	4,2	2,4
208	ND	ND
209	ND	ND
210	5,0	2,3
211	4,5	2,3
212	6,8	2,0
213	7,4	ND
214	8,3	ND
215	11	ND
216	27	ND
217 ’	26	ND

• · • · • · · * • · k · · · · fc » · · <

257

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP a potenciace cytotoxicity
Slouč./č. příkl.	Inhibiční konstanta K/(nM)	Potenciace cytotoxicity PFso
218	17	ND
219	11	ND
220		ND
221	5,0	ND
221a	10,0	ND
221b	ND	ND
222	2,0,2,3,3,5	ND
223	8,5	2,1
224	ND	ND
225	ND	ND
226	ND	ND
227	2,2	ND
228	4,6	ND
229	5,3, 6,8	ND
229a	ND	ND
230	5,3	ND
231	6,9	ND
232	ND	ND
233	8,0	22
234	8,7	ND
235	5,4	ND
236	¹¹³	ND
237	5,0, 6,0	ND
237b	30	ND
237c	ND	ND
238	7,3	ND
238a	30,7	ND

·· · · • « · ·

258

Tabulka 1. Inhibice enzymu PARP apotenciace cytotoxicity
Slouč./č. příkl.	Inhibiční konstanta Ki (nM)	Potenciace cyťbtoxicity PF₅₀
238b	ND	ND
238c	ND	ND
239	7,8	ND
240	4,2,4,5	ND
241	6,8	ND
242	3,4	ND
243	8,9	2.0
244	14,0	ND
245	5,8	2,1
245a	5,2,5,3	ND
245b	ND	ND
246	3,3	2,3
247	5,4	ND
247a	10.0	ND
247b	ND	ND
247c	16.0	ND

Poznámka: ND = nebylo stanoveno

I když je vynález popsán odkazy na příklady a výhodná provedení, odborník pozná zřejmé modifikace a variace které mohou být provedeny, aniž by došlo k odchylce od myšlenky vynálezu. Předkládaný vynález je třeba chápat tak, že není definován shora uvedeným podrobným popisem ale přiloženými nároky a jejich ekvivalenty.

259

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I kde:

X je 0 nebo S;

Y je N nebo CR³, kde R³ je:

halogen;

kyanoskupina;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo skupina -C(W)-R²⁰, kde W je 0 nebo S a R²⁰ je: H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl nebo O-arylová skupina; nebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H nebo případně substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl, Salkyl, S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová skupina nebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² jsou každé nezávisle H,

OH nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl·, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

260

R¹ je kyanoskupina; substituovaná alkyl nebo případně substituovaná, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

C(O)R¹², kde R¹² je: H, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR¹⁹ nebo NR²¹R²², kde R¹⁹, R²¹ a R²² jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

OR¹³, kde R¹³ je H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

S(O)_nR¹⁶, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁶ je: H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo NR²³R²⁴, kde R²³ a R²⁴ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo

NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ jsou každé nezávisle: H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

C(O)R²⁰¹, kde R²⁰¹ je H, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová skupina nebo NR²⁷R²⁸, kde R²⁷ a R²⁸ jsou každé nezávisle H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo S (O) ₂NR²⁵NR²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R² je H nebo alkyl;

R⁴ je H, halogen nebo alkyl;

• · · · • · * • · · · ·

261

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou každé nezávisle vybrány z:

h;

případně substituované alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupiny; a

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR⁵¹ nebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

kde když Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nejsou všechny H;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát.
2. Sloučenina obecného vzorce kde:

X je 0 nebo S;

Y je N nebo CR³, kde R³ je:

halogen;

kyanoskupina;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo * · · · • · · · * ·

262 skupina -C(W)-R²⁰, kde W je O nebo S a R^z0 je: H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl nebo O-arylová skupina; nebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H nebo případně substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl, Salkyl, S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová skupina nebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² jsou každé nezávisle H,

OH nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R¹ je nesubstituovaná mono- nebo disubstituovaná aryl nebo heteroarylová skupina;

R² je H nebo alkyl;

R⁴ je H, halogen nebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou každé nezávisle vybrány z:

H;

případně substituované alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupiny; a

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR⁵¹ nebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

kde když Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nejsou všechny

H;

263 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát.
3. Sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát podle nároku 1, kde R⁴ je H nebo halogen.
4. Sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát podle nároku 1, kde R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou vždy H.
5. Sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát podle nároku 1, kde X je kyslík.
6. Sloučenina obecného vzorce:

kde:

Y je N nebo CR³, kde R³ je: halogen; kyanoskupina;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo skupina -C (W)-R²⁰, kde W je 0 nebo S a R²⁰ je: H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl nebo O-arylová skupina; nebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H, OH,

264 případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H nebo případně substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl, Salkyl, S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová skupina nebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² jsou každé nezávisle H,

OH nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R¹¹ je aryl nebo heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy a heteroaryloxyskupiny, kde uvedené alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy a heteroaryloxyskupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, nižší alkoxy, kyano a amino;

R¹⁴ je H nebo halogen; a

R¹⁵ je H, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát.
7. Sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát podle nároku 6, kde R¹¹ je mononebo disubstituovaný fenyl. ^{8 *}
8. Sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát podle nároku 1,

Λ * • · ·

265 *· * · vyznačující se tím, že mají inhibiční aktivitu pro PARP odpovídající Ki 10 μΜ nebo méně v testu inhibice enzymu PARP.
9. Sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát podle nároku 1, vyznačující se tím, že mají potenciační aktivitu cytotoxicity odpovídající PF₅₀ větší než 1 ve zkoušce potenciace cytotoxicity.
10. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, kterou tvoří •NHCKj

266 • ♦ · · • ·

O nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát.
11. Sloučenina obecného vzorce:

kde:

Z je 0 nebo S;

X je O nebo S;

R² je H nebo alkyl;

R⁴ je H, halogen nebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou každé nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří:

H;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; a

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR⁵¹ nebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a • *· ·« « · « · • · · · ·

267 ·· ··

R⁵³ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupina; a

R⁹ je H nebo alkyl, s výjimkou, že R⁹ není H, když R⁵ nebo R⁶ je alkyl;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát.
12. Sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát podle nároku 11, kde R² a R⁹ jsou každé nezávisle H nebo methyl, R⁴ je H nebo halogen, R⁵, R⁶, R⁷a R⁸ jsou vždy vodík a X je kyslík.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (a) účinné množství činidla inhibujícího PARP, vybraného ze sloučeniny obecného vzorce:

kde:

X je 0 nebo S;

Y je N nebo CR³, kde R³ je:

h;

halogen;

kyanoskupina;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo

99 «

268 ·· »« »· ♦· • 9 « ··* ···· * 9 ♦ · · · 9 ·· ·

9 9 9 ·· «9* * * «»· · · * · · * · »9* ·· 99 99 99 ·*** skupina -C(W)-R²⁰, kde W je O nebo S a R²⁰ je: H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl nebo O-arylová skupina; nebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H nebo případně substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl, Salkyl nebo S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová skupina nebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² jsou každé nezávisle H,

OH nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R¹ je kyanoskupina; substituovaná alkyl nebo případně substituovaná, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

C(O)R¹², kde R¹² je: H, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR¹⁹ nebo NR²¹R²², kde R¹⁹, R²¹ a R²² jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

OR¹³, kde R¹³ je H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

S(O)_nR¹⁶, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁶ je: H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo Nr²³r²⁴, kde r²³ _a r²⁴ jsou každé nezávisle H nebo případně • · « ··* » < · · • · Λ · « 9 9 9 9 9

C 9 ·©·· 9 9 ·

2ο9 ♦·· ·· *· ♦· «· ·**· substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo

NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ jsou každé nezávisle: H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

C(O)-R²⁰¹, kde R²⁰¹ je H, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová skupina nebo NR²⁷R²⁸, kde R²⁷ a R²⁸ jsou každé nezávisle H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo S (0) ₂NR²⁵NR²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R² je H nebo alkyl;

R⁴ je H, halogen nebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou každé nezávisle vybrány z: h;

případně substituované alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupiny; a

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR⁵¹ nebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

kde když Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nejsou všechny h;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát a (b) farmaceuticky přijatelný nosič pro uvedené činidlo ihibující PARP.

·· ·» t» • · v · • w » » · t « « · · »· -999

270 *« * *·
14. Způsob inhibice aktivity enzymu PARP, vyznačující se tím, že se uvede v kontakt enzym s účinným množstvím sloučeniny, farmaceuticky přijatelnou solí, proléčivem, aktivním metabolitem nebo solvátem jak je definováno v nároku 1.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že enzym je póly(ADP-ribóza)polymeráza nebo tankyráza.
16. Způsob inhibice aktivity enzymu PARP v savčí tkáni, vyznačující se tím, že se podá savci terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitu nebo solvátu jak je definováno v nároku 1.
17. Způsob inhibice aktivity enzymu PARP v savčí tkáni, vyznačující se tím, že se enzym uvede v kontakt s účinným množstvím sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitu nebo solvátu jak je definováno v nároku 11.
18. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

271 • · nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát.
19. Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec:

R⁴ kde:

X je O nebo S;

Y je N nebo CR³, kde R³ je:

halogen;

kyanoskupina;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo skupina -C(W)-R²⁰, kde W je 0 nebo S a R²⁰ je: H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, 0-al.kyl nebo O-arylová skupina; nebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H nebo případně substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina, a R³⁰ je H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, • · · «

273 ·..··..· cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová skupina nebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² jsou každé nezávisle H, OH nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R¹ je kyanoskupina; substituovaná alkyl nebo případně substituovaná alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

C(O)R¹², kde R¹² je: H, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR¹⁹ nebo NR²¹R²², kde R¹⁹, R²¹ a R²² jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

OR¹³, kde R¹³ je H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

S(O)_nR¹⁶, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁶ je: H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo NR²³R²⁴, kde R²³ a R²⁴ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo

NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ jsou každé nezávisle: H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo S (O) ₂NR²⁵NR²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R² je H nebo alkyl;

R⁴ je H, halogen nebo alkyl;

274 • ·

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou každé nezávisle vybrány z:

H;

případně substituované alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupiny; a

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR⁵¹ nebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

kde když Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nejsou všechny H;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát.
20. Sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát podle nároku 2, vyznačující se tím, že mají inhibiční aktivitu pro PARP odpovídající Ki 10 μΜ nebo méně v testu inhibice enzymu PARP.
21. Sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát podle nároku 2, vyznačující se tím, že mají potenciační aktivitu cytotoxicity odpovídající PF₅₀ větší než 1 ve zkoušce potenciace cytotoxicity.
22. Způsob inhibice aktivity enzymu PARP, vyznačující se tím, že se enzym uvede v kontakt s účinným množstvím sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitu nebo solvátu jak je definováno v nároku 2.

• · · ·

275
23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj ící tím, že enzym je póly(ADP-ribóza)polymeráza nebo s e tankyráza.
24. Způsob inhibice aktivity enzymu PARP v savčí tkáni, vyznačující se tím, že se podá savci terapeuticky účinné množství sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitů nebo solvátu jak je definováno v nároku 2.
25. Sloučenina mající vzorec:

kde:

X je 0 nebo S;

Y je N nebo CR³, kde R³ je:

halogen;

kyanoskupina;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupina; nebo skupina -C(W)-R²⁰, kde W je 0 nebo S a R²⁰ je: H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl nebo O-arylová skupina; nebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H nebo případně substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl, Salkyl, S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl,

276 heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová .skupina nebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² jsou každé nezávisle H,

OH nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R¹ je kyanoskupína; substituovaná alkyl nebo případně substituovaná, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

C(O)R¹², kde R¹² je: H, případně substituovaná alkyl/ alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR¹⁹ nebo NR²¹R²², kde R¹⁹, R²¹ a R²² jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

OR¹³, kde R¹³ je H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

S(O)_nR¹⁶, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁶ je: H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo NR²³R²⁴, kde R²³ a R²⁴ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo

NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ jsou každé nezávisle: H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; C(O)R²⁰¹, kde R²⁰¹ je H, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl heteroaryl, -0alkyl nebo O-arylová skupina nebo NR²⁷R²⁸, kde R²⁷ a R²⁸ jsou každé nezávisle H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo S (0) ₂NR²⁵NR²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ jsou

277 každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R² je H nebo alkyl;

R⁴ je H, halogen nebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou každé nezávisle vybrány z:

h;

případně substituované alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupiny; a

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR⁵¹ nebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

kde když Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nejsou všechny H;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
26. Sloučenina obecného vzorce:

kde:

X je 0 nebo S;

Y je N nebo CR³, kde R³ je:

H;

halogen;

kyanoskupina;

• · · ·

278 případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo skupina -C(W)-R²⁰, kde W je 0 nebo S a R²⁰ je: H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl nebo O-arylová skupina; nebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H nebo případně substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl, Salkyl nebo S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová skupina nebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² jsou každé nezávisle H,

OH nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R¹ je nesubstituovaná, mono- nebo disubstituovaná arylová nebo heteroarylová skupina;

R² je H nebo alkyl;

R⁴ je H, halogen nebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou každé nezávisle vybrány z:

H;

případně substituované alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylové skupiny; a

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina nebo OR⁵¹ nebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ jsou každé nezávisle H nebo případně substituovaná

279 .Z.*..* *··* ·· ·· alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

kde když Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nejsou všechny

H;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
27. Sloučenina obecného vzorce:

kde:

Y je N nebo CR³, kde R³ je:

H;

halogen;

kyanoskupina;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo skupina -C(W)-R²⁰, kde W je 0 nebo S a R²⁰ je: H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl nebo O-arylová skupina; nebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H nebo případně substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl, Salkyl, S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl nebo O-arylová

280 skupina nebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² jsou každé nezávisle H, OH nebo případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

R¹¹ je aryl nebo heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy a heteroaryloxyskupiny, kde uvedené alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy a heteroaryloxyskupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, nižší alkoxy, kyano a amino;

R¹⁴ je H nebo halogen; a

R¹⁵ je H, případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
28. Sloučenina obecného vzorce:

kde

Z je O nebo S;

X je O nebo S;

R² je H nebo alkyl;

R⁴ je H, halogen nebo alkyl;

R⁵,R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

> · · • · • · · ·

281 η;

případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupiny; a

-C(O)-R⁵⁰ kde R⁵⁰ je H: případně substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; nebo OR⁵¹ nebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ jsou vždy nezávisle H nebo případně substituovaná alkyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroarylová skupina; a R⁹ je H nebo alkyl, s výjimkou, že R⁹ není H, když R⁵ nebo R⁶ je alkyl;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
29. Způsob inhibice aktivity enzymu PARP, vyznačující se tím, že se enzym uvede v kontakt s účinným množstvím sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitu nebo solvátu jak je definováno v nároku 25.
30. Způsob inhibice aktivity enzymu PARP v savčí tkáni, vyznačující se tím, že se podá savci terapeuticky účinné množství sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitu nebo solvátu jak je definováno v nároku 25.
31. Způsob inhibice aktivity enzymu PARP, vyznačující se tím, že se enzym uvede v kontakt s účinným množstvím sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, aktivního metabolitu nebo solvátu jak je definováno v nároku 28.
32. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří

282 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, aktivní metabolit nebo solvát.
33. Sloučeniny podle nároku 32, vyznačující se tím, že sloučenina je jednotlivý stereoizomer.