JP2013537199A - Trk阻害薬としてのイミダゾ[1,2]ピリダジン化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、異常なまたは脱調節されたTRKキナーゼ活性に関連する疾患または障害を治療または防止するための化合物、このような化合物を含む医薬組成物およびこのような化合物を使用する方法を提供する。
Description
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、およびこのような化合物を使用する方法に関するものである。
プロテインキナーゼ(PK)は、高度に保存された構造および触媒機能を有する、多くの一連の構造的に関連するホスホリルトランスフェラーゼである。プロテインキナーゼは、ATPからの末端リン酸をタンパク質のチロシン、セリンおよび/またはトレオニン残基のヒドロキシル基への転移を触媒するシグナル伝達経路の酵素構成成分であり、従ってプロテインキナーゼのリン酸化する基質によって、プロテインチロシンキナーゼ(PTK)、およびプロテインセリン/トレオニンキナーゼというファミリに分類される。
プロテインキナーゼは、細胞成長および分化の制御で重要な役割を果たして、多種多様の細胞シグナル伝達過程の制御に関与し、シグナル伝達過程ではプロテインキナーゼは、成長因子およびサイトカインの産生を引き起こす細胞シグナルの主要なメディエータである。正常または突然変異プロテインキナーゼの過剰発現または不適切な発現は、アルツハイマー病などの中枢神経系障害、関節炎などの炎症性障害、骨粗鬆症などの骨疾患、糖尿病などの代謝性障害、新脈管形成などの血管増殖性障害、関節リウマチなどの自己免疫疾患、眼疾患、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化、癌、血栓症、乾癬、再狭窄、統合失調症、痛覚、移植片拒絶ならびにウイルスおよび真菌感染などの感染性疾患を含む多くの疾患および障害の発症において重大な役割を果たす。
プロテイン−チロシンキナーゼの例としては、これに限定されるわけではないが、Irk、IGFR−1、Syk、Zap−70、Bmx、Btk、CHK(Csk相同キナーゼ)、CSK(C末端Srcキナーゼ)、Itk−1、Src(c−Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Yes、Blk、FgrおよびFrk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR−1/ErbB−1、ErbB−2/NEU/HER−2、ErbB−3およびErbB−4)、FAK、FGF1R(同じくFGFR1またはFGR−1)、FGF2R(同じくFGR−2)、MET(同じくMet−Iまたはc−MET)、PDGFR(αおよびβ)、Tie−1、Tie−2(同じくTek−1またはTek)、VEGFR1(同じくFLT−1)、VEGFR2(同じくKDR)、FLT−3、FLT−4、c−KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(未分化リンパ腫キナーゼ)、EPHA(1−8)、EPHB(1−6)、RON、Ros、Fes、FerまたはEPHB4(同じくEPHB4−1)が挙げられる。
タンパク質−セリン/トレオニンキナーゼの例としては、これに限定されるわけではないが、Ark、ATM(1−3)、CamK(1−IV)、CamKK、Chk1および2(チェックポイントキナーゼ)、CKI、CK2、Erk、IKK−I(同じくIKK−ALPHAまたはCHUK)、IKK−2(同じくIKK−BETA)、Ilk、Jnk(1−3)、LimK(1および2)、MLK3Raf(A、BおよびC)、CDK(1−10)、PKC(すべてのPKCサブタイプを含む。)、Plk(1−3)、NIK、Pak(1−3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP−2、GSK3(αおよびβ)、PKA、P38、Erk(1−3)、PKB(すべてのPKBサブタイプを含む。)(同じくAKT−1、AKT−2、AKT−3またはAKT3−1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1またはTp1−2(同じくCOT)が挙げられる。
トロポミオシン関連キナーゼ(TRKA、TRKBおよび/またはTRKC)の阻害薬として有用である化合物およびこれの製薬組成物が提供される。
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物、ならびにこれの医薬として許容される塩、医薬として許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の立体異性体および立体異性体の混合物を提供し:
Xは、C(R3)2、OまたはNR3であり;
RBは、ハロ、−CN、−C(O)NH2、−L1R2、−L2R7、−C(O)NHOR3、−C(O)NR3OR8、−C(O)NHNH2、−C(O)NR3C(O)OR3、−C(O)NR3C(O)N(R3)2、−NR3C(O)NR3R5、
L1は、−C(O)NR3−、−C(O)NR3(CR4R4)q−、−C(O)−、−C(O)NR3O(CR4R4)q−、−C(O)O−、−C(O)−C1−C8アルキレンまたは−C(O)−C2−C8アルケニレンであり;
L2は、−NR3C(O)(CR4R4)q−であり;
各L3は、C1−C8アルキレンおよびC1−C6アルキルより独立して選択される1から3個の置換基によって置換されたC1−C8アルキレンより独立して選択され;
R2は、R9、−N(R3)2、C1−C6アルキル、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3−C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールならびにハロ、C1−C4アルキル、および−R6より独立して選択される1から6個の基によって置換されたC1−C8アルキルより選択され、
またはR2は、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3−C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルならびに1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択され、これのそれぞれがハロ、C1−C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、−CN、−R8、−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)L3R6、−S(O)2R4および−S(O)2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換され;
各R3は、H、C1−C6アルキルより独立して選択され;
各R4は、H、C1−C6アルキルおよび1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキルより独立して選択され;
R5は、C1−C4ハロアルキルまたは−OR3であり;
R6は、−OC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NR3R3、−C(O)N(R3R3)、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R4、−C(O)OR4および−OR4より選択され;
R7は、ハロ、−OC(O)R12、−OR12、−CN、−NHC(O)OR12、−NHC(O)R12または−NR3R3−であり;
R8は、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルまたはハロ、−OR4、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルより独立して選択される1から4個の置換基によって置換された、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルであり;
R9は、C1−C6アルキルブリッジ、
各R10は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−C=NOR3、−CN、−(CR4R4)qCN、−NR3R3、−C(O)OR4、−C(O)NR3R3、−(CR4R4)qR6、−NR3C(O)NR3R3、−NR3S(O)2R4、−NR3S(O)2NR4R4、−S(O)2NR4R4、−S(O)2R4、−OR4、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルおよび1から4個のNヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールより独立して選択され;
各R11は、ハロ、−OR3、重水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシル置換C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル(halolkyl)より独立して選択され;
R12は、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはハロ、C1−C4アルキルおよび−R6より独立して選択される1から3個の基によって置換されたフェニルであり;
R20は、
nは0、1、2、3、4、5、6または7であり;pは1または2であり、およびqは1、2、3、4、5または6である。
式(I)のこのような化合物のある実施形態において:
RAは、
RAは、
Xは、C(R3)2、OまたはNR3−であり;
RBは、ハロ、−CN、−C(O)NH2、−L1R2、−L2R7、−C(O)NHOR3、−C(O)NR3OR8、−C(O)NHNH2、−NR3C(O)NR3R5、
L1は、−C(O)NR3−、−C(O)NR3(CR4R4)q−、−C(O)−、−C(O)NR3O(CR4R4)q−、−C(O)O−、−C(O)−C1−C8アルキレンまたは−C(O)−C2−C8アルケニレンであり;
L2は、−NR3C(O)(CR4R4)q−であり;
各L3は、C1−C8アルキレンおよびC1−C6アルキルより独立して選択される1から3個の置換基によって置換されたC1−C8アルキレンより独立して選択され;
R2は、R9、−N(R3)2、C1−C6アルキル、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3−C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールならびにハロ、C1−C4アルキル、および−R6より独立して選択される1から6個の基によって置換されたC1−C8アルキルより選択され、
またはR2は、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3−C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルならびに1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択され、これのそれぞれがハロ、C1−C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、−CN、−R8、−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)L3R6、−S(O)2R4および−S(O)2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換され;
各R3は、H、C1−C6アルキルより独立して選択され;
各R4は、H、C1−C6アルキルおよび1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキルより独立して選択され;
R5は、C1−C4ハロアルキルまたは−OR3であり;
R6は、−OC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NR3R3、−C(O)N(R3R3)、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R4、−C(O)OR4および−OR4より選択され;
R7は、ハロ、−OC(O)R12、−OR12、−CN、−NHC(O)OR12、−NHC(O)R12または−NR3R3−であり;
R8は、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルまたはハロ、−OR4、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルより独立して選択される1から4個の置換基によって置換された、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルであり;
R9は、C1−C6アルキルブリッジ、
各R10は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−C=NOR3、−CN、−(CR4R4)qCN、−NR3R3、−C(O)OR4、−C(O)NR3R3、−(CR4R4)qR6、−NR3C(O)NR3R3、−NR3S(O)2R4、−NR3S(O)2NR4R4、−S(O)2NR4R4、−S(O)2R4、−OR4、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルおよび1から4個のNヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールより独立して選択され;
各R11は、ハロ、−OR3、重水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシル置換C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル(halolkyl)より独立して選択され;
R12は、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはハロ、C1−C4アルキルおよび−R6より独立して選択される1から3個の基によって置換されたフェニルであり;
R20は、
nは0、1、2、3、4、5、6または7であり;pは1または2であり、およびqは1、2、3、4、5または6である。
ある実施形態において、式(I)のこのような化合物は、式(I−a)の構造を有する化合物である:
ある実施形態において、式(II−a)のこのような化合物は、式(II−b)の構造を有する化合物であり:
ある実施形態において、式(III−a)のこのような化合物は、式(III−b)の構造を有する化合物であり:
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の化合物のある実施形態において、RBは−C(O)NH2である。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の化合物の他の実施形態において、RBは−L1R2である。式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)のこのような化合物のある実施形態において、L1は、−C(O)NR3−、−C(O)NR3(CR4R4)q−または−C(O)NR3O(CR4R4)q−である。式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)のこのような化合物の他の実施形態において、L1は−C(O)−または−C(O)O−である。式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)のこのような実施形態のなお他の実施形態において、L1は、−C(O)−C1−C8アルキレンまたは−C(O)−C2−C8アルケニレンである。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上記の化合物のある実施形態において、R2は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物の他の実施形態において、R2は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、このそれぞれが、ハロ、C1−C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、−CN、−R8、−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)L3R6、−S(O)2R4および−S(O)2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換される。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物のある実施形態において、R2は、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピロリルである。式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物の他の実施形態において、R2は、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピロリルであり、このそれぞれが、ハロ、C1−C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、−CN、−R8、−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)L3R6、−S(O)2R4および−S(O)2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換される。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の化合物のある実施形態において、RBは、−C(O)NHOR3、−C(O)NR3OR8、−C(O)NHNH2、−NR3C(O)NR3R5または
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物のある実施形態において、R8は、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、モルホリニルまたはピペリジニルである。式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物のある実施形態において、R8は、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、このそれぞれは1から2個の−OR4基により置換される。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物のある実施形態において、R2は、R9、−N(R3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブテン、t−ブチル、またはハロ、C1−C4アルキルおよび−R6より独立して選択される1から6個の基により置換されたC1−C8アルキルである。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物のある実施形態において、R9は、C1アルキルブリッジ、
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の化合物のある実施形態において、RBは−L2R7である。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の化合物のある実施形態において、RBは、−Br、−CNおよび−SO2NR3R3である。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物のある実施形態において、各R10は、F、Cl、メチル、−CF3)、−C=NOR3、−CN、−(CR4R4)qCN、−NR3R3、−C(O)OR4、−C(O)NR3R3、−(CR4R4)qR6、−NR3C(O)NR3R3、−NR3S(O)2R4、−NR3S(O)2NR4R4、−S(O)2NR4R4、−S(O)2R4、−OR4、モルホリニルおよびテトラゾリルより独立して選択される。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物のある実施形態において、各R11は、F、−OR3、重水素、メチル、ヒドロキシル置換C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルより独立して選択される。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物のある実施形態において、R6は、−OC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NR3R3、−C(O)N(R3R3)、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R4、−C(O)OR4および−OR4より選択され、各R4は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチルまたは1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキルより独立して選択される。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物のある実施形態において、R3は、H、メチルまたはエチルである。
式(I)、式(I−a)、式(II−a)、式(III−a)、式(I−b)、式(II−b)および式(III−b)の上述の化合物のある実施形態において、qは1、2または3である。
ある実施形態において、式(I)の化合物は:(2R)−1−{3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;6−[3−(3−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;6−[(2R,4S)−3,3−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[2−(3−フルオロフェニル)−2−ハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2S)−2−(3−フルオロフェニル)−2−ハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(5S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジヒドロハイドロジェンイオ(dihydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(5R)−5−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジヒドロハイドロジェンイオ(dihydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[5−(3−フルオロフェニル)−2,2,3,3,4,4−ヘキサハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[2−(3−フルオロフェニル)−2,3,3,4,4,5,5−ヘプタハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[3−(3−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(3R)−3−(3−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(4−ヒドロキシブチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−エチル−6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(シクロブチルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[2−(オキソラン−2−イル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]メチル}イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;2−(4−フルオロフェノキシ)−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;N−[1−(エタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−スルファモイルピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(3S)−1−メタンスルホニルピロリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(3S)−1−(プロパン−2−スルホニル)ピロリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[1−(プロパン−2−スルホニル)ピリジン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;(2S)−1−(4−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イルアセテート;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−{1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピリジン−4−イル}イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[1−(プロパン−1−スルホニル)ピリジン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(5,5−ジメチルオキソラン−2−イル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−シクロプロピル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−tert−ブチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−シクロブチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−シクロペンチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−シクロヘキシル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;エチル4−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピリジン−1−カルボキシラート;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メトキシエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−エチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(チアン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;tert−ブチル3−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}アゼチジン−1−カルボキシラート;tert−ブチル(3R)−3−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピロリジン−1−カルボキシラート;tert−ブチル4−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピリジン−1−カルボキシラート;N−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(3−シアノフェニル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アセチルピロリジン
−3−イル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(1−アセチルピリジン−4−イル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メタンスルホニルアゼチジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(3R)−1−メタンスルホニルピロリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メタンスルホニルピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;2−(4−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,3,3−triフルオロプロピル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2R)−オキソラン−2−イルメチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−オキソラン−2−イルメチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;メチルN−[(2S)−1−({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ホルムアミド)プロパン−2−イル]カルバメート;6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(4−シアノフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(シクロプロピルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(2−シクロヘキシルエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(2,2−ジフルオロエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(シクロヘキシルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(2−フルオロエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;メチル(2R)−2−({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ホルムアミド)−3−ヒドロキシプロパノアート;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−({6−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(3R)−2−オキソオキソラン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(2−シクロペンチルエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(シクロペンチルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2,2−triフルオロエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−フルオロエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(2,2−ジフルオロエチル)−6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;tert−ブチル4−{6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピリジン−1−カルボキシラート;6−((R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1,1ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;2−({6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ホルムアミド)アセトアミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−スルファモイルエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;(2E)−3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロぺ−2−エン−1−オン;1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロパン−1−オン;2,2ジフルオロ−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}エタン−1−オン;1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}エタン−1−オン;(2Z)−3−(3−フルオロフェニル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロパ−2−エン−1−オン;3−(3−フルオロフェニル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロパン−1−オン;(2E)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イ
ミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]プロパ−2−エン−1−オン;1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]プロパン−1−オン;(2E)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン;(2E)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン;N−エトキシ−6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−2−イルオキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(tert−ブトキシ)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−エトキシ−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−エトキシ−6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボヒドラジド;エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)ピリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;メチル6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)−3−オキソピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[(2R,4R)−2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[5−(3−フルオロフェニル)−2,2,3,3,4,4−ヘキサハイドロジェンイオ(hexahydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)−2−ハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)−2,3,3,4,4,5,5−ヘプタハイドロジェンイオ(heptahydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[(2S)−3,3,4,4−テトラフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;2−エトキシ−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバモイル)メチルアセテート;N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−メトキシプロパンアミド;2−シアノ−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−(4−メトキシフェノキシ)アセトアミド;1−({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバモイル)−1−メチルエチルアセテート;tert−ブチルN−[({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバモイル)メチル]カルバメート;2−アミノ−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メトキシアセトアミド;2−アセトアミド−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;2−アミノ−N−{6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;3−(2−クロロエチル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}尿素;6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミデート;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミデート;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミデート;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−(2−ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミデート;tert−ブチルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;プロパン−2−イルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;メチルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;エチルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;N−エチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−スルホンアミド;フェニルN−{6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;エチル6−[(2R,4S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;6−[(2R,4S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;エチル6−[(2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;6−[(2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;(2R)−1−{3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン;6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;6−(4,4−ジフルオロ−2−{5−フルオロ−2−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]フェニル}ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;{6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルボニル尿素およびメチルN−({6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルボニル)カルバメートより選択される。
−3−イル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(1−アセチルピリジン−4−イル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メタンスルホニルアゼチジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(3R)−1−メタンスルホニルピロリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メタンスルホニルピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;2−(4−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,3,3−triフルオロプロピル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2R)−オキソラン−2−イルメチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−オキソラン−2−イルメチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;メチルN−[(2S)−1−({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ホルムアミド)プロパン−2−イル]カルバメート;6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(4−シアノフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(シクロプロピルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(2−シクロヘキシルエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(2,2−ジフルオロエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(シクロヘキシルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(2−フルオロエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;メチル(2R)−2−({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ホルムアミド)−3−ヒドロキシプロパノアート;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−({6−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(3R)−2−オキソオキソラン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(2−シクロペンチルエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(シクロペンチルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2,2−triフルオロエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−フルオロエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(2,2−ジフルオロエチル)−6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;tert−ブチル4−{6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピリジン−1−カルボキシラート;6−((R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1,1ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;2−({6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ホルムアミド)アセトアミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−スルファモイルエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;(2E)−3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロぺ−2−エン−1−オン;1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロパン−1−オン;2,2ジフルオロ−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}エタン−1−オン;1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}エタン−1−オン;(2Z)−3−(3−フルオロフェニル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロパ−2−エン−1−オン;3−(3−フルオロフェニル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロパン−1−オン;(2E)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イ
ミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]プロパ−2−エン−1−オン;1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]プロパン−1−オン;(2E)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン;(2E)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン;N−エトキシ−6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−2−イルオキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−(tert−ブトキシ)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−エトキシ−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;N−エトキシ−6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボヒドラジド;エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)ピリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;メチル6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)−3−オキソピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[(2R,4R)−2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[5−(3−フルオロフェニル)−2,2,3,3,4,4−ヘキサハイドロジェンイオ(hexahydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)−2−ハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)−2,3,3,4,4,5,5−ヘプタハイドロジェンイオ(heptahydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[(2S)−3,3,4,4−テトラフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;エチル6−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;2−エトキシ−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバモイル)メチルアセテート;N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−メトキシプロパンアミド;2−シアノ−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−(4−メトキシフェノキシ)アセトアミド;1−({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバモイル)−1−メチルエチルアセテート;tert−ブチルN−[({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバモイル)メチル]カルバメート;2−アミノ−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メトキシアセトアミド;2−アセトアミド−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;2−アミノ−N−{6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;3−(2−クロロエチル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}尿素;6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミデート;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミデート;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミデート;6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−(2−ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミデート;tert−ブチルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;プロパン−2−イルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;メチルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;エチルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;N−エチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−スルホンアミド;フェニルN−{6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;エチル6−[(2R,4S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;6−[(2R,4S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;エチル6−[(2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;6−[(2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;(2R)−1−{3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン;6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;6−(4,4−ジフルオロ−2−{5−フルオロ−2−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]フェニル}ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;{6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルボニル尿素およびメチルN−({6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルボニル)カルバメートより選択される。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミドであり、別の好ましい実施形態において、式(I)の化合物は6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミドである。別の好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、6−[(2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミドである。
本明細書で提供する別の態様は、式(I)の化合物の治療的有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物である。
このような医薬組成物のある実施形態において、医薬組成物は静脈内、経口投与、経直腸投与 吸入、鼻内投与、局所投与、眼投与または耳投与のために製剤される。このような医薬組成物のある実施形態において、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、リキッド剤、吸入薬、経鼻スプレー液剤、坐剤、液剤、エマルション、軟膏、点眼薬または点耳薬である。
本明細書で提供する別の態様は、患者のTRK介在疾患または状態を治療する薬剤であり、該薬剤は式(I)の化合物の治療的有効量を含む。
本明細書で提供する別の態様は、TRK介在疾患または状態を治療するための薬剤の製造における式(I)の化合物の使用である。このような方法のある実施形態において、疾患または状態は、癌、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経疾患、免疫不全疾患、免疫介在疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器系疾患、肺疾患、腎性疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、心臓血管疾患、血管疾患、心臓疾患、細胞死および過形成(hyperplasiaan)ならびに炎症性疾患である。このような方法のある実施形態において、疾患または状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎性癌、脳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化管癌、HIVまたは狼瘡である。このような使用のある実施形態において、疾患または状態は、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。
本明細書で提供する別の態様はTRKキナーゼを阻害する方法であって、これを必要とする系または対象に式(I)の化合物、またはこれの医薬として許容される塩もしくは医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法である。
本明細書で提供する別の態様は、TRKキナーゼ介在疾患または状態を治療する方法であって、これを必要とする系または対象に式(I)の化合物、またはこれの医薬として許容される塩もしくは医薬組成物の治療的有効量を投与することを含み、疾患または状態が癌、疼痛、悪液質、神経性食欲不振、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経疾患、免疫不全疾患、免疫介在疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器系疾患、肺疾患、腎性疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、心臓血管疾患、血管疾患、心臓疾患、細胞死および過形成(hyperplasiaan)ならびに炎症性疾患より選択され、該化合物が式(I)の化合物である方法である。ある実施形態において、疾患は喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎性癌、脳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化管癌、HIV、狼瘡、結腸癌または甲状腺乳頭癌である。このような方法のある実施形態において、疾患または状態は、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。
本明細書で提供する別の態様は、細胞増殖状態を治療する方法であって、このような治療を必要とする系または対象に式(I)の化合物、またはこれの医薬として許容される塩もしくは医薬組成物の治療的有効量を投与することを含み;細胞増殖状態がリンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎性癌、脳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌または消化管癌である方法である。このような方法のある実施形態において、細胞増殖状態は、未分化大細胞リンパ腫、膵臓癌、卵巣癌および肺癌である。
本明細書で提供する別の態様は、医学的治療の方法で使用するための化合物であって、該医学的治療の方法は、癌、疼痛、悪液質、神経性食欲不振、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経疾患、免疫不全疾患、免疫介在疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器系疾患、肺疾患、腎性疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、心臓血管疾患、血管疾患、心臓疾患、細胞死および過形成(hyperplasiaan)ならびに炎症性疾患より選択される疾患を治療するためであり、該化合物が式(I)の化合物である。ある実施形態において、疾患は喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎性癌、脳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化管癌、HIV、狼瘡、結腸癌または甲状腺乳頭癌である。ある実施形態において、疾患または状態は、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。
本明細書で提供する別の態様は、神経性食欲不振を治療する方法であって、このような治療を必要とする系または対象に式(I)の化合物、またはこれの医薬として許容される塩もしくは医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法である。
定義
「アルケニル」および「アルケン」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素間二重結合を有する部分不飽和分枝または直鎖炭化水素を指す。二重結合周囲に配置された原子は、シス(Z)またはトランス(E)立体構造のどちらかを取る。アルケニルまたはアルケン基は、場合により置換されることがある。本明細書で使用する場合、「C2−C3アルケニル」、「C2−C4アルケニル」、「C2−C5アルケニル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C7アルケニル」および「C2−C8アルケニル」という用語は、少なくとも2個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルケニル基を指す。アルケニル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる。本明細書で使用する場合、「C2−C3アルケン」、「C2−C4アルケン」、「C2−C5アルケン」、「C2−C6アルケン」、「C2−C7アルケン」および「C2−C8アルケン」という用語は、少なくとも2個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルケン基を指す。アルケン基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、ヘプテン、オクテン、ノネン、デセンなどが挙げられる。
「アルケニル」および「アルケン」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素間二重結合を有する部分不飽和分枝または直鎖炭化水素を指す。二重結合周囲に配置された原子は、シス(Z)またはトランス(E)立体構造のどちらかを取る。アルケニルまたはアルケン基は、場合により置換されることがある。本明細書で使用する場合、「C2−C3アルケニル」、「C2−C4アルケニル」、「C2−C5アルケニル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C7アルケニル」および「C2−C8アルケニル」という用語は、少なくとも2個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルケニル基を指す。アルケニル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる。本明細書で使用する場合、「C2−C3アルケン」、「C2−C4アルケン」、「C2−C5アルケン」、「C2−C6アルケン」、「C2−C7アルケン」および「C2−C8アルケン」という用語は、少なくとも2個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルケン基を指す。アルケン基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、ヘプテン、オクテン、ノネン、デセンなどが挙げられる。
「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用する場合、アルケニル基から誘導された部分不飽和分枝または直鎖2価炭化水素基を指す。アルケニレン基は、場合により置換されることがある。本明細書で使用する場合、「C2−C3アルケニレン」、「C2−C4アルケニレン」、「C2−C5アルケニレン」、「C2−C6アルケニレン」、「C2−C7アルケニレン」および「C2−C8アルケニレン」という用語は、少なくとも2個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルケニレン基を指す。アルケニレン基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレンなどが挙げられる。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和分枝または直鎖炭化水素を指す。アルキル基は、場合により置換されることがある。本明細書で使用する場合、「C1−C3アルキル」、「C1−C4アルキル」、「C1−C5アルキル」、「C1−C6アルキル」、「C1−C7アルキル」および「C1−C8アルキル」という用語は少なくとも1個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルキル基を指す。アルキル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基から誘導された飽和分枝または直鎖2価炭化水素基を指す。アルキレン基は、場合により置換されることがある。本明細書で使用する場合、「C1−C3アルキレン」、「C1−C4アルキレン」、「C1−C5アルキレン」、「C1−C6アルキレン」、「C1−C7アルキレン」および「C1−C8アルキレン」という用語は少なくとも1個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルキレン基を指す。アルキレン基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、メチレン、エチレン、n−プロピレン、イソプロピレン、n−ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、t−ブチレン、n−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、合計6、10または14個の炭素原子環員を有する単環式または縮合2環式環系を指す。アリール基は、1個以上の置換基によって場合により置換されることがある。アリール基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「アリーレン」という用語は、使用する場合、アリール基から誘導された2価基を意味する。アリーレン基は、場合により置換されることがある。
「シアノ」という用語は、本明細書で使用する場合、−CN基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和単環式環系または飽和縮合2環式環系を指す。本明細書で使用する場合、「C3−C5シクロアルキル」、「C3−C6シクロアルキル」および「C3−C7シクロアルキル」という用語は、飽和環系が少なくとも3個の、および最大で5、6または7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は、場合により置換されることがある。シクロアルキル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)およびヨード(−I)を指す。
「ハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、1個以上のハロゲン基にであって、同じまたは異なるハロゲン基よって置換された、本明細書で定義するようなアルキル基を指す。ハロアルキル基は、場合により置換されることがある。このような分枝または直鎖ハロアルキル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、1個以上のハロゲン基であって、同じまたは異なるハロゲン基によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn−ブチルが挙げられる。単なる(ony)一例として、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなど。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、合計5、6、9または10個の環員を有し、少なくとも1個の環員が窒素、酸素および硫黄より選択されるヘテロ原子である、単環式または縮合2環式環系を指す。ヘテロアリール基は、1個以上の置換基によって場合により置換されることがある。ヘテロアリール基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、シンノニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,8−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
「ヘテロアリーレン」という用語は、使用する場合、ヘテロアリール基から誘導された2価基を意味する。ヘテロアリーレン基は、場合により置換されることがある。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、環炭素の1個以上が−O−、−N=、−NR−、−C(O)−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−(Rは、水素、C1−C4アルキルまたは窒素保護基である。)より選択される部分によって置き換えられた、本明細書で定義するようなシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキル基は、場合により置換されることがある。ヘテロシクロアルキル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−2−オン、ピペラジニル、ピペラジニル−2−オン、ピペリジニル、ピペリジニロン、1,3−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、オキセパニル、チエパニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]へキサニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を指す。
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−OHを指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、1個以上のヒドロキシル基によって置換された、本明細書で定義するようなアルキル基を指す。分枝または直鎖“C1−C6ヒドロキシアルキル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、1個以上のヒドロキシル基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn−ブチル基が挙げられる。
「場合により置換される」という用語は、本明細書で使用する場合、言及された基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、パーハロアルキル、パーフルオロアルキル、および1および2置換アミノ基を含むアミノ基ならびにこれの保護誘導体より個別におよび独立して選択される1個以上の追加の基によって置換され得るか、または置換され得ないことを意味する。場合による置換基の非制限的な例としては、適正な価数が維持される場合、ハロ、−CN、=O、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−C(O)NHR、−C(O)NR2、−OC(O)NHR、−OC(O)NR2、−SR−、−S(O)R、−S(O)2R、−NHR、−N(R)2、−NHC(O)R、−NRC(O)R、−NHC(O)OR、−NRC(O)OR、S(O)2NHR、−S(O)2N(R)2、−NHS(O)2、−NRS(O)2、−NHS(O)2R、−NRS(O)2R、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換C1−C8アルキル、ハロ置換C1−C8アルコキシ、(各Rは、H、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換C1−C8アルキルおよびハロ置換C1−C8アルコキシより独立して選択される。)が挙げられる。このような置換基の配置および数は、各基の十分に理解された原子価の制限に従って行い、例えば=Oは、アルキル基にとっては好適な置換基であるが、アリール基にとっては好適な置換基ではない。
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、溶質(一例として、本明細書に記載するような式(I)の化合物またはこれの塩)および溶媒によって形成された化学量論的に可変性の複合体を指す。溶媒の非制限的な例は、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸である。
製剤、組成物または成分に関して「許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、治療されている対象の全身的な健康状態に持続的な有害な影響がないことを意味する。
主題化合物の「投与」または「投与すること」という用語は、本発明の化合物およびこれのプロドラッグを治療が必要な対象に提供することを意味する。
「癌」という用語は、本明細書で使用する場合、制御されない方法で増殖する傾向があり、一部の場合には転移する(蔓延する)傾向がある、細胞の異常な成長を指す。癌の種類としては、これに限定されるわけではないが、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓もしくは他の内分泌器官(甲状腺)、前立腺、皮膚(黒色腫)の固形腫瘍など、または血液腫瘍(白血病など)が挙げられる。
「担体」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞または組織中への本明細書に記載する化合物の取り込みを促進する化学化合物または薬剤を指す。
「同時投与」または「組合せ投与」などの用語は、本明細書で使用する場合、選択した治療剤の患者1名への投与を含むことを意味して、薬剤が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されるわけではない治療計画を含むことを意図する。
「皮膚(dermatological)障害」という用語は、本明細書で使用する場合は、皮膚(skin)障害を指す。このような皮膚障害としては、これに限定されるわけではないが、皮膚の増殖性または炎症性障害、例えばアトピー性皮膚炎、皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群(Sjogren−Larsso Syndrome)およびじんま疹が挙げられる。
「希釈剤」という用語は、本明細書で使用する場合、送達の前に本明細書に記載の化合物を希釈するために使用する化学化合物を指す。希釈剤は、本明細書に記載する化合物を安定化するためにも使用できる。
「有効量」または「治療的有効量」という用語は、本明細書で使用する場合治療される疾患または状態の1つ以上の症状をある程度まで軽減する、投与される本明細書に記載の化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状または原因の低減および/もしくは緩和、または生物系の他のいずれかの所望の改変になる。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を与えるために必要とされる、本明細書で開示するような化合物を含む組成物の量である。適切な「有効」量はいずれの個々の症例においても、用量増加試験などの技法を使用して決定され得る。
「増強する」または「増強すること」という用語は、本明細書で使用する場合、所望の効果の効力を増加させることまたは期間を延長することのどちらかを意味する。このため、治療剤の効果を増強することに関して、「増強すること」という用語は、系に対する他の治療剤の効果の効力を増加させるか、または期間を延長するかのどちらかの能力を指す。「増強有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、所望の系における別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
「線維症」または「線維化障害」という用語は、本明細書で使用する場合、急性または慢性炎症に続く、細胞および/またはコラーゲンの異常な蓄積に関連する状態を指し、これに限定されるわけではないが、個々の器官または組織、例えば心臓、腎臓、関節、肺または皮膚の線維症を含み、特発性肺線維症および原因不明の線維化肺胞などの障害を含む。
「医原性の」という用語は、本明細書で使用する場合、医学的または外科的療法によって発生または悪化した状態、障害または疾患を意味する。
「炎症性障害」という用語は、本明細書で使用する場合、疼痛(有害物質の生成および神経の刺激からの疼痛(dolor))、発熱(血管拡張からの熱(calor))、発赤(血管拡張および血流増加からの発赤(rubor))、腫脹(腫瘍、体液の過剰な流入および流出の制限から)および機能喪失(部分的または完全、一時的または永久であり得る、機能喪失(functio laesa))の1つ以上徴候によって特徴付けられている疾患または状態を指す。炎症は多くの形で現れ、これに限定されるわけではないが、以下の1つ以上の:急性、癒着性、アトピー性、カタル性、慢性、硬変、びまん性、播種性、滲出性、線維素性、線維化、局所性、肉芽腫性、過形成、肥厚性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性、増殖性(productive)、増殖性(proliferous)、偽膜性、化膿性(purulent)、硬化性、血清形成性(seroplastic)、漿液性、単純、特異性、亜急性、化膿性(suppurative)、毒性、外傷性および/または潰瘍性の炎症を含む。炎症性疾患としてはさらに、これに限定されるわけではないが、血管(多発性動脈炎、側頭動脈炎(temporarl arteritis));関節(関節炎:結晶性、骨−、乾癬性、反応性、リウマチ、ライター);胃腸管(疾患);皮膚(皮膚炎);または多臓器および組織(全身性エリテマトーデス)に影響するものが挙げられる。
「神経変性疾患」または「神経系障害」という用語は、本明細書で使用する場合、これに限定されるわけではないが、アルツハイマー病、脳水腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、鈍的または外科的外傷後に見出される障害(外傷後認知機能不全および脊髄または脳幹損傷を含む。)を含む、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を改変する状態、ならびに変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの神経的側面を指す。頭字語「CNS」は、中枢神経系(脳および脊髄)の障害を指す。
「医薬として許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載する化合物の生物活性または特性を無効にしない担体または希釈剤などの材料を指す。このような材料は、望ましくない生物効果を引き起こすことなく、またはこの材料が含有される組成物の構成要素のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、個人に投与される。
「医薬として許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、これが投与される生物に著しい刺激を引き起こさず、本明細書に記載する化合物の生物活性または特性を無効にしない化合物の製剤を意味する。
「医薬的併用」という用語は、本明細書で使用する場合、1を超える活性成分の混合または併用から生じ、活性成分の固定および非固定併用の両方を含む生成物を意味する。「固定併用」という用語は、活性成分、例えば式Iの化合物および助剤が患者にどちらも同時に単一の実体または投薬量の形で投与されることを意味する。「非固定併用」という用語は、活性成分、例えば式Iの化合物および助剤が患者にどちらも別個の存在として、同時に、並行してまたは連続して特定の時間制限なしに投与され、このような投与は患者の体内で2つの化合物の治療的に有効な濃度を提供することを意味する。非固定併用は、カクテル療法、例えば3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の化合物と他の化学的構成要素、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁剤、増粘剤および/または賦形剤との混合を指す。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、生体内で親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、一部の状況では親薬物よりも投与が容易な場合があるため、有用であることが多い。プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物中での溶解性が親薬物よりも改善されている。本明細書に記載する化合物のプロドラッグの非制限的な例は、エステルとして投与される本明細書に記載の化合物であり、この化合物は細胞中に入ると、次に代謝により活性実体であるカルボン酸に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した短いペプチドであり、このペプチドは代謝されて活性部分を示す。
「呼吸器系疾患」という用語は、本明細書で使用する場合、呼吸に関与する器官、例えば鼻、咽喉、喉頭、気管、気管支および肺に影響を及ぼす疾患を指す。呼吸器系疾患としては、これに限定されるわけではないが、喘息、成人呼吸促進症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症および嚢胞性線維症ならびに低酸素症が挙げられる。
「対象」または「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例としては、これに限定されるわけではないが、ヒト、チンパンジ、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ;ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、これに限定されるわけではないが、鳥類、魚類などが挙げられる。
「治療的有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、このような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは回復の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下を生じる、化合物のいずれの量も指す。該用語は、これの範囲内に、通常の生理学的機能を向上させるのに有用な量も含む。
「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、予防的におよび/または治療的のどちらかで、疾患もしくは状態の症状を緩和、低減もしくは回復する、追加の症状を予防する、症状の根底にある代謝的原因を回復もしくは予防する、疾患もしくは状態を抑制する、疾患もしくは状態の発症を抑止する、疾患もしくは状態を軽減する、疾患もしくは状態を後退させる、疾患もしくは状態によって引き起こされた状態を軽減する、または疾患もしくは状態の症状を停止する方法を指す。
「使用」または「使用する」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明で提供する1つ以上の疾患の予防的および/または治療的治療における使用のための本明細書で提供する式(I)の化合物、使用の方法または治療の方法であって、このような治療が必要な人物に本明細書で提供する1つ以上の疾患の予防的および/または治療的治療のための有効量で式(I)の化合物を投与することを含む使用の方法または治療の方法、特に(治療的活性成分としての)式(I)の化合物を少なくとも1つの医薬として許容される担体材料と混合することを包含して、このような治療でただちに使用できるようにすること(例えば説明挿入物(例えば添付文書など)の添付、製剤、適切な調製、特殊用途への適応、カスタマイズなど)を含む、本明細書で提供する1つ以上の疾患の予防的および/または治療的治療の使用のための医薬製剤/調製物の調製または方法もしくは調製、ならびにこのような調製のための式(I)の化合物の使用および/または本明細書で言及する他のすべての予防的もしくは治療的使用を含むことを意図する。
本明細書に記載する方法および組成物の他の目的、特長および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、詳細な説明および具体的な実施例は、具体的な実施形態を指摘しているが、例証のためだけに示されていることを理解すべきである。
化合物
TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性の阻害薬である、化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体が本明細書で提供される。TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性に関連する疾患または状態/障害の治療のための化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、医薬的併用も本発明で提供される。TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性に関連する疾患または状態/障害を治療する方法も提供され、該方法は、本明細書で提供する化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびにこのようなこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体を含有する医薬組成物の治療的有効量の投与を含む。
TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性の阻害薬である、化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体が本明細書で提供される。TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性に関連する疾患または状態/障害の治療のための化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、医薬的併用も本発明で提供される。TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性に関連する疾患または状態/障害を治療する方法も提供され、該方法は、本明細書で提供する化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびにこのようなこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体を含有する医薬組成物の治療的有効量の投与を含む。
ある実施形態において、このような疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、癌、増殖性疾患、疼痛、皮膚疾患および/または障害、代謝性疾患および/または障害、筋肉疾患および/または障害、神経変性疾患および/または障害、神経疾患および/または障害、炎症性疾患、線維症、感染性疾患、呼吸器系疾患および/または障害、肺疾患および/または障害ならびに過形成が挙げられる。
このような癌および増殖性疾患としては、これに限定されるわけではないが、造血器障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頸部の腫瘍、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経系癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎性癌、脳癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、骨溶解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨転移性腫瘍、先天性中胚葉性腎腫、神経膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化管癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移成長、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺過形成、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、乳癌(mammary carcinoma)、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット−ダクロス(Lhermitte−Dudos)病およびバナヤン−ゾナナ症候群が挙げられる。
このような造血器障害としては、これに限定されるわけではないが、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、血管由来骨髄様化生、骨髄線維症(MF)、骨髄様化生を伴う骨髄線維症(MMM)、慢性特発性骨髄線維症(IMF)、真性赤血球増加症(PV)、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群が挙げられる。
このような血液悪性腫瘍としては、これに限定されるわけではないが、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性(myelomonocyctic)白血病(JMML)、成人T細胞ALL、三血球系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、混合系統白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄性肉腫および急性前骨髄球性白血病(APL)を含む、これに限定されるわけではないが、白血病、骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる。)、および骨髄腫が挙げられる。
このような疼痛障害としては、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、腫瘍転移によって引き起こされる骨格痛、変形性関節症、内臓痛、炎症性疼痛および神経原性疼痛が挙げられる。
このような皮膚疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、皮膚の炎症またはアレルギー状態、皮膚炎、湿疹、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎(ふけ、新生児頭部皮膚炎)、おむつかぶれ、うるし誘発性接触性皮膚炎、接触性皮膚炎、紅皮症、慢性単純性苔癬、結節性痒疹、かゆみ、肛門かゆみ、貨幣状皮膚炎、発汗異常、白色粃糠疹、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、腹膜および皮下癒着ならびに皮膚の光加齢が挙げられる。
このような代謝性疾患および/または障害ならびに摂食障害としては、これに限定されるわけではないが、肥満、糖尿病および食欲不振が挙げられる。
このような筋肉疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、筋萎縮(例えば廃用性)、筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢体型筋ジストロフィー)、サルコペニア、悪液質、消耗性および顔面肩甲上腕ジストロフィーが挙げられる。
このような神経疾患および/または障害ならびに神経変性障害としては、これに限定されるわけではないが、神経機能障害およびアルツハイマー病が挙げられる。
このような炎症性疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、糸球体腎炎、川崎病、炎症反応、多発性筋炎、関節炎、神経性炎症、慢性関節炎炎症および変形性関節症が挙げられる。
このような線維症疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、細胞外マトリクス蓄積および線維症、強皮症、線維性硬化症、放射線誘発線維症、腎線維症、肺線維症および肝線維症、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症ならびにケロイドが挙げられる。
このような眼科/眼疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、増殖性硝子体網膜症、眼瘢痕化、角膜瘢痕化、眼障害、角膜創傷、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎が挙げられる。
このような感染性疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、シャーガス病が挙げられる。
このような呼吸器系疾患および/または障害ならびに肺障害としては、これに限定されるわけではないが、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性(非アレルギー)喘息、外因性(アレルギー性)喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む。)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性閉塞性気道疾患(COAD)、慢性閉塞性肺疾患(COLD)、気管支炎、慢性気管支炎、急性気管支炎、呼吸困難、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、結核性気管支炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性および季節性アレルギー性鼻炎、神経性鼻炎(枯草熱)、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧症、急性肺損傷、成人/急性呼吸促進症候群(ARDS)、肺線維症、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染性または毒性因子による肺疾患、肺気腫、塵肺症、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症、綿肺症、急性肺損傷(ALI)、過好酸球増加症、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫性(特に後生動物)外寄生(熱帯性好酸球増加症を含む。)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈(チャーグ‐ストラウス症候群を含む。)、好酸球性肉芽腫、薬物反応によって引き起こされた気道に影響を及ぼす好酸球関連障害、肺性高血圧症、原発性肺性高血圧症(PPH)、続発性肺高血圧症(SPH)、家族性PPH、散発性PPH、毛細血管前肺高血圧症、肺動脈性高血圧症(PAH)、肺動脈高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症(TPA)、多因性肺動脈症、機能分類I−IV肺高血圧症、ならびに左室機能不全、僧帽弁膜症、梗塞性心外膜炎、大動脈狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIV感染、フェンフルラミンなどの薬物および毒素、低酸素血症、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、長期高地環境暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細管血管腫症に関連する、に関係するまたは、に続発する肺高血圧症が挙げられる。
上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式(I)による構造を有する化合物であり:
ある実施形態において、式(I)による構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式(I−a)の構造を有する化合物であり:
ある実施形態において、式(I)による構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式(II−a)の構造を有する化合物であり:
ある実施形態において、式(I)による構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式(III−a)の構造を有する化合物であり:
ある実施形態において、式(I)による構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式(I−b)の構造を有する化合物であり:
ある実施形態において、式(I)による構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式(II−b)の構造を有する化合物であり:
ある実施形態において、式(I)による構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式(III−b)の構造を有する化合物であり:
本明細書で提供する化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体ならびに医薬組成物は、このような化合物のすべての好適な同位体変形物、ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体ならびに医薬組成物を含む。本発明の化合物の同位体変形物またはこれの医薬として許容される塩は、少なくとも1個の原子が、同じ原子数を有するが自然界に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物およびこれの医薬として許容される塩に包含され得る同位体の例としては、これに限定されるわけではないが、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Clおよび123Iが挙げられる。本発明の化合物のある同位体変形物およびこれの医薬として許容される塩、例えば3Hまたは14Cなどの放射性同位体が包含されるものは、薬物および/または基質組織分布試験において有用である。特定の例において、3Hおよび14C同位体は、これの調製および検出を容易にするために使用され得る。他の例において、2Hなどの同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある治療上の利点、例えば生体内半減期の延長および投薬要求事項の減少を与えることがある。本明細書で提供する化合物の同位体変形物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体ならびに医薬組成物は、好適な試薬の適切な同位体変形物を使用して従来の手順によって調製される。化合物の同位体変形物は、化合物の代謝的運命を変化させるおよび/または疎水性などの物理的特性に小規模な変化を生じる可能性を有する。同位体変形物は、効力および安全性を向上させる、生物学的利用能を上昇させて半減期を延長する、タンパク質結合を改変する、体内分布を変化させる、活性代謝産物の割合を上昇させるおよび/または反応性もしくは毒性代謝産物の形成を減少する可能性を有する。
式(I)の化合物を生成するための工程
式(I)の化合物を調製するための一般的手順を以下の実施例に記載する。記載した反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシ基は、これらが最終生成物中で要求される場合、反応へのこれらの望ましくない関与を避けるために保護され得る。従来の保護基は、標準慣行に従って使用され得る(例えばT.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley and Sons,1991を参照)。
式(I)の化合物を調製するための一般的手順を以下の実施例に記載する。記載した反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシ基は、これらが最終生成物中で要求される場合、反応へのこれらの望ましくない関与を避けるために保護され得る。従来の保護基は、標準慣行に従って使用され得る(例えばT.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley and Sons,1991を参照)。
ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物は、式(I)の化合物の遊離塩基形を医薬として許容される有機酸または無機酸と反応させることによって、医薬として許容される酸付加塩として調製される。他の実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物の医薬として許容される塩基付加塩は、式(I)の化合物の遊離酸形を医薬として許容される有機酸または無機酸と反応させることによって調製される。または本明細書に記載する式(I)の化合物の塩形は、開始物質または中間体の塩を使用して調製される。ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物は、これに限定されるわけではないが、シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む他の塩の形である。ある実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される。
式(I)の化合物の医薬として許容される酸付加塩を形成するために使用される医薬として許容される有機酸または無機酸としては、これに限定されるわけではないが、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、マレイン酸、コハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、サリチル酸、ヘキサン酸、安息香酸、p−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、(+)カンファー−10−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸が挙げられる。医薬として許容される溶媒和物は、一般に水和物である。
式(I)の化合物のこのような医薬として許容される酸付加塩としては、これに限定されるわけではないが、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩(besylatye)、重炭酸塩/炭酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば2−ナフタレンスルホン酸塩)、ヘキサン酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が挙げられる。
式(I)の化合物のこのような医薬として許容される塩基付加塩としては、これに限定されるわけではないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、エタノールアミン塩、ベンジルアミン塩、ピリジン塩、ベネタミン塩、ジエタノールアミン塩、4−(2−ヒドロキシ−エチル)モルホリン塩、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩、N−メチルグルタミン塩、ピペラジン塩、トリエタノール−アミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物の遊離酸形または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形からそれぞれ調製される。例えば酸付加塩形の式(I)の化合物は、好適な塩基(単なる一例として、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって、対応する遊離塩基に変換される。例えば塩基付加塩形の式(I)の化合物は、好適な酸(単なる一例として、塩酸)で処理することによって、対応する遊離酸に変換される。
ある実施形態において、未酸化形の本明細書に記載する式(I)の化合物は、式(I)の化合物のN−オキシドから、還元剤(単なる一例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど)によって好適な不活性有機溶媒(単なる一例として、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中で0から80℃にて処理することにより調製される。
ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法を使用して調製される(例えばさらなる詳細については、Saulnier et al.,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985を参照)。例えば適切なプロドラッグは、式(I)の非誘導体化化合物を好適なカルバミル化剤(単なる一例として、1,1−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることによって調製される。
ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、保護誘導体として調製される。保護基の生成およびこれの除去に適用可能な技法の詳細な記載は、T.W.Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry」,3rdedition,John Wiley and Sons,Inc.,1999に見出すことができる。
ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として調製または形成される。ある実施形態において、式(I)の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用して、水性/有機溶媒混合物からの再結晶によって調製される。
ある実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物は、ラセミ混合物として調製される。ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物は、これの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物は、ラセミ混合物として調製され、これの個々の立体異性体は、これに限定されるわけではないが、キラル液体クロマトグラフィーを含むキラルクロマトグラフィーを使用して得られる。他の実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオマー化合物一組を生成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、これの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、エナンチオマーの分割は、式(I)の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して、または解離性複合体(例えば結晶性ジオステレオマー塩)を使用することによって行われる。ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性(例えば融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用することによってただちに分離される。ある実施形態において、ジアステレオマーはクロマトグラフィーによって、または溶解度差に基づく分離/分割技法によって分離される。次に、ラセミ化を生じないいずれの実際的な方法によっても、光学的に純粋なエナンチオマーが分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体の、これのラセミ混合物からの分割に適用可能な技法のさらに詳細な説明は、Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions」,John Wiley And Sons,Inc.,1981に見出すことができる。
式(I)の化合物は、実質的に純粋な形で提供される。ある実施形態において、式(I)の化合物は、少なくとも60%の純度である。ある実施形態において、式(I)の化合物は、少なくとも75%の純度である。ある実施形態において、式(I)の化合物は、85%の純度である。ある実施形態において、式(I)の化合物は、少なくとも98%の純度である(%は、重量対重量ベースである。)。
式(I)の化合物は、本明細書に記載する工程によって、実施例で例証するように作製される。本明細書に記載する式(I)の化合物を作製するために使用する合成スキームの非制限的な例は、反応スキーム(I)−(XXII)に例証され、ここでn、m、p、q、X、L1、L2、L3、RA、RB、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR20は、本明細書で定義されている通りである。
中間体
薬理学および有用性
プロテインキナーゼ(PTK)は、多種多様の細胞過程の制御および細胞機能の調節維持に中心的な役割を果たす。プロテインキナーゼはリン酸化過程を触媒および制御して、これによりキナーゼは、多種多様の細胞外シグナルに応じてリン酸基をタンパク質または脂質標的に共有結合する。このような刺激の例としては、ホルモン、神経伝達物質、成長因子および分化因子、細胞周期事象、環境ストレスおよび栄養学的ストレスが挙げられる。細胞外刺激は、細胞成長、遊走、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、糖代謝、タンパク質合成制御および細胞周期の制御に関係する1つ以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。
プロテインキナーゼ(PTK)は、多種多様の細胞過程の制御および細胞機能の調節維持に中心的な役割を果たす。プロテインキナーゼはリン酸化過程を触媒および制御して、これによりキナーゼは、多種多様の細胞外シグナルに応じてリン酸基をタンパク質または脂質標的に共有結合する。このような刺激の例としては、ホルモン、神経伝達物質、成長因子および分化因子、細胞周期事象、環境ストレスおよび栄養学的ストレスが挙げられる。細胞外刺激は、細胞成長、遊走、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、糖代謝、タンパク質合成制御および細胞周期の制御に関係する1つ以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。
多くの疾患が、プロテインキナーゼ介在事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患としては、これに限定されるわけではないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経および神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、呼吸器系疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患を含みが挙げられる。
プロテイン−チロシンキナーゼの例としては、これに限定されるわけではないが、
(a)チロシンキナーゼ、例えば、Irk、IGFR−1、Zap−70、Bmx、Btk、CHK(Csk相同キナーゼ)、CSK(C末端Srcキナーゼ)、Itk−1、Src(c−Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、FgrおよびFrk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR−1/ErbB−1、ErbB−2/NEU/HER−2、ErbB−3およびErbB−4)、FAK、FGF1R(同じくFGFR1またはFGR−1)、FGF2R(同じくFGR−2)、MET(同じくMet−Iまたはc−MET)、PDGFR(αおよびβ)、Tie−1、Tie−2(同じくTek−1またはTek)、VEGFR1(同じくFLT−1)、c−FMS、VEGFR2(同じくKDR)、FLT−3、FLT−4、c−KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、Ros、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(未分化リンパ腫キナーゼ)、EPHA(1−8)、EPHB(1−6)、RON、Fes、FerまたはEPHB4(同じくEPHB4−1)
(b)ならびにセリン/トレオニンキナーゼ、例えばAurora、c−RAF、SGK、MAPキナーゼ(例えばMKK4、MKK6など)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1−3)、CamK(1−IV)、CamKK、Chk1および2(チェックポイントキナーゼ)、CKI、CK2、Erk、IKK−I(同じくIKK−ALPHAまたはCHUK)、IKK−2(同じくIKK−BETA)、Ilk、Jnk(1−3)、LimK(1および2)、MLK3Raf(A、BおよびC)、CDK(1−10)、PKC(すべてのPKCサブタイプを含む。)、Plk(1−3)、NIK、Pak(1−3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP−2、GSK3(αおよびβ)、PKA、P38、Erk(1−3)、PKB(すべてのPKBサブタイプを含む。)(同じくAKT−1、AKT−2、AKT−3またはAKT3−1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1およびTp1−2(同じくCOT)が挙げられる。
(a)チロシンキナーゼ、例えば、Irk、IGFR−1、Zap−70、Bmx、Btk、CHK(Csk相同キナーゼ)、CSK(C末端Srcキナーゼ)、Itk−1、Src(c−Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、FgrおよびFrk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR−1/ErbB−1、ErbB−2/NEU/HER−2、ErbB−3およびErbB−4)、FAK、FGF1R(同じくFGFR1またはFGR−1)、FGF2R(同じくFGR−2)、MET(同じくMet−Iまたはc−MET)、PDGFR(αおよびβ)、Tie−1、Tie−2(同じくTek−1またはTek)、VEGFR1(同じくFLT−1)、c−FMS、VEGFR2(同じくKDR)、FLT−3、FLT−4、c−KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、Ros、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(未分化リンパ腫キナーゼ)、EPHA(1−8)、EPHB(1−6)、RON、Fes、FerまたはEPHB4(同じくEPHB4−1)
(b)ならびにセリン/トレオニンキナーゼ、例えばAurora、c−RAF、SGK、MAPキナーゼ(例えばMKK4、MKK6など)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1−3)、CamK(1−IV)、CamKK、Chk1および2(チェックポイントキナーゼ)、CKI、CK2、Erk、IKK−I(同じくIKK−ALPHAまたはCHUK)、IKK−2(同じくIKK−BETA)、Ilk、Jnk(1−3)、LimK(1および2)、MLK3Raf(A、BおよびC)、CDK(1−10)、PKC(すべてのPKCサブタイプを含む。)、Plk(1−3)、NIK、Pak(1−3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP−2、GSK3(αおよびβ)、PKA、P38、Erk(1−3)、PKB(すべてのPKBサブタイプを含む。)(同じくAKT−1、AKT−2、AKT−3またはAKT3−1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1およびTp1−2(同じくCOT)が挙げられる。
リン酸化は、多種多様の細胞過程、例えば増殖、成長、分化、代謝、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程を調節または制御する。異所性のまたは過剰なPTK活性は、これに限定されるわけではないが、良性および悪性増殖性障害、免疫系の不適切な活性化より生じる疾患ならびに神経系の不適切な活性化より生じる疾患を含む多くの疾患状態において観察されている。具体的な疾患および疾患状態としては、これに限定されるわけではないが、自己免疫障害、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎における滑液パンヌス浸潤、多発性硬化症、重症筋無力症,肥満、真性糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟児網膜症、幼児性血管腫、非小細胞肺癌、膀胱癌および頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃および膵臓癌、乾癬、線維症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、呼吸器系疾患、喘息、移植拒絶反応、炎症、血栓症、網膜血管増殖、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植または骨髄移植拒絶反応、狼瘡、慢性膵炎、悪液質、敗血症性ショック、線維増殖性および分化性皮膚疾患または障害、中枢神経系疾患、神経変性疾患、神経損傷および脳または脊髄損傷後の軸索変性に関係する障害または状態、急性または慢性の癌、眼疾患、ウイルス感染症、心臓疾患、肺もしくは肺性または腎臓もしくは腎性疾患ならびに気管支炎が挙げられる。
チロシンキナーゼは、受容体型(細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する。)または非受容体型(全体が細胞内である。)プロテインチロシンキナーゼに大きく分類することができる。例えば過剰発現または突然変異による、これらのキナーゼの多くの不適切なまたは調節されない活性化(異所性のプロテインチロシンキナーゼ活性)は、調節されない細胞成長を引き起こす。プロテインチロシンキナーゼの多くは、受容体または非受容体チロシンキナーゼに関わらず、これに限定されるわけではないが、免疫調節、炎症または増殖性障害、例えば癌を含む、多くの病理学的状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与することが見出されている。
本発明の化合物は阻害薬TrkA、TrkBおよびTrkCであり、従って本明細書で提供する化合物および医薬組成物は、このようなキナーゼがこのようなキナーゼに関連する疾患または障害の病状および/または症候の原因となる疾患または障害を治療するのに有用である。このような疾患または障害としては、これに限定されるわけではないが、癌、疼痛、悪液質、神経性食欲不振、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患および/または障害、神経疾患および/または障害、炎症性疾患、線維症、感染性疾患、呼吸器系疾患、肺性疾患および過形成(hyperplasiaan)ならびに炎症性疾患が挙げられ、ここで化合物は式(I)の化合物である。ある実施形態において、疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDS)、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎性癌、脳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化管癌、結腸癌または甲状腺乳頭癌である。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、多様な生物活性を有する膜貫通受容体の大規模なファミリを構成している。これに限定されるわけではないが、ALK受容体ファミリ、EGF受容体ファミリ、インスリン受容体ファミリ、PDGF受容体ファミリ、FGF受容体ファミリ、VEGF受容体ファミリ、HGF受容体ファミリ、Trk受容体ファミリ、EPH受容体ファミリ、AXL受容体ファミリ、LTK受容体ファミリ、TIE受容体ファミリ、ROR受容体ファミリ、DDR受容体ファミリ、RET受容体ファミリ、KLG受容体ファミリ、RYK受容体ファミリおよびMuSK受容体ファミリを含む、幾つかの特徴的なRTKサブファミリが同定されている。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、多様な生物活性を有する膜貫通受容体の大規模なファミリを構成している。これに限定されるわけではないが、ALK受容体ファミリ、EGF受容体ファミリ、インスリン受容体ファミリ、PDGF受容体ファミリ、FGF受容体ファミリ、VEGF受容体ファミリ、HGF受容体ファミリ、Trk受容体ファミリ、EPH受容体ファミリ、AXL受容体ファミリ、LTK受容体ファミリ、TIE受容体ファミリ、ROR受容体ファミリ、DDR受容体ファミリ、RET受容体ファミリ、KLG受容体ファミリ、RYK受容体ファミリおよびMuSK受容体ファミリを含む、幾つかの特徴的なRTKサブファミリが同定されている。
受容体チロシンキナーゼは、正常な細胞過程の主要な制御因子であることだけでなく、多くの種類の癌の発生および進行で重要な役割を有することも示されている。受容体チロシンキナーゼ(RTK)ファミリは、多種多様の細胞型の成長および分化に不可欠である受容体を含む。RTK介在シグナル伝達に固有の機能は、特異的成長因子(リガンド)との細胞外相互作用によって開始され、通例、続いて受容体二量化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激および受容体トランスリン酸化が続く。このため結合部位は、細胞内シグナル伝達分子のために生成され、適切な細胞応答、例えば単なる一例として、細胞分割、分化、代謝作用および細胞外微小環境の変化を促進する多様な細胞質シグナル伝達分子との複合体の形成を引き起こす。
トロポミオシン−受容体−キナーゼ(Trk)ファミリ
Trkファミリ受容体チロシンキナーゼ(NTRK遺伝子)、TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)およびTrkC(NTRK3)は、ニューロトロフィンファミリのペプチドホルモンの生物学的作用を媒介するシグナル伝達受容体である。Trk受容体は、幾つかのシグナルカスケードを通じて、神経細胞成長および生存、ならびに腫瘍細胞の分化、遊走および転移を制御する膜結合受容体である。成長因子のニューロトロフィンファミリとしては、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)ならびに2つのニューロトロフィン(NT)であるNT−3およびNT−4が挙げられる。ニューロトロフィンは神経系の機能にとって非常に重要であり、ニューロトロフィン結合によるTrk受容体の活性化は、細胞の生存および他の機能の制御の促進を生じる、シグナルカスケードの活性化につながる。ニューロトロフィンの各型は、対応するTrk受容体に対して異なる結合親和性を有し、Trk受容体はニューロトロフィン結合時に、Trk受容体自体およびMAPK経路のメンバをリン酸化する。これらの異なる型の受容体によって開始されるシグナル伝達の相違は、多様な生物学的応答を生成するために重要である。
Trkファミリ受容体チロシンキナーゼ(NTRK遺伝子)、TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)およびTrkC(NTRK3)は、ニューロトロフィンファミリのペプチドホルモンの生物学的作用を媒介するシグナル伝達受容体である。Trk受容体は、幾つかのシグナルカスケードを通じて、神経細胞成長および生存、ならびに腫瘍細胞の分化、遊走および転移を制御する膜結合受容体である。成長因子のニューロトロフィンファミリとしては、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)ならびに2つのニューロトロフィン(NT)であるNT−3およびNT−4が挙げられる。ニューロトロフィンは神経系の機能にとって非常に重要であり、ニューロトロフィン結合によるTrk受容体の活性化は、細胞の生存および他の機能の制御の促進を生じる、シグナルカスケードの活性化につながる。ニューロトロフィンの各型は、対応するTrk受容体に対して異なる結合親和性を有し、Trk受容体はニューロトロフィン結合時に、Trk受容体自体およびMAPK経路のメンバをリン酸化する。これらの異なる型の受容体によって開始されるシグナル伝達の相違は、多様な生物学的応答を生成するために重要である。
Trkファミリキナーゼ受容体は、腫瘍形成を促進し、腫瘍細胞の成長および生存ならびに分化、遊走および転移の制御を可能にする。Trk受容体は、受容体、これのリガンド(NGF、BDNF、NT−3およびNT−4)のどちらかまたは両方の上方制御によって、癌の発症および進行に関与している。多くの場合、高いTrk発現は、侵襲性腫瘍挙動、予後不良および転移に関連している。このため、Trk受容体に関係する疾患および障害は、1)Trk受容体を通常発現しない細胞における、Trk受容体の発現;2)Trk受容体を通常発現しない細胞による、Trk受容体の発現;3)望ましくない細胞増殖につながる、Trk受容体発現の増加;4)接着非依存性細胞の生存につながる、Trk受容体発現の増加;5)Trk受容体の構成的活性化につながる変異;6)異常に大量のTrk受容体による、もしくはTrk受容体における突然変異による、Trk受容体の過剰刺激、および/または7)異常に大量のTrk受容体による、もしくはTrk受容体の突然変異による、異常に大量のTrk受容体活性より生じる。
TrkBを発現する遺伝子およびTrkCを発現する遺伝子の両方を包含する遺伝子異常、即ち点突然変異および染色体再構成が、多種多様の型の癌で見出されている。チロシンキナーゼにおける点突然変異を同定するカイノームワイド手法において、TrkBおよびTrkCを発現する遺伝子における突然変異が、結腸直腸癌患者由来の細胞株および一次試料に見出された。加えて、TrkAおよびTrkBを発現する遺伝子を包含する染色体転座が、幾つかの異なる型の腫瘍で見出されている。TrkAを発現する遺伝子を含む遺伝子再構成および一組の異なる融合パートナー(TPM3、TPR、TFG)は、甲状腺乳頭癌のサブセットの特徴である。さらに、分泌性乳癌、小児線維肉腫および先天性中胚葉腎腫は、染色体再構成t(12;15)に関連していることが示され、染色体再構成t(12;15)は、線維芽細胞、造血細胞および乳房上皮細胞を含む幾つかの異なる細胞株において構成的キナーゼ活性および形質転換能を有することが示されたETV6−NTRK3融合遺伝子を生成する。
TrkAは、神経成長因子(NGF)結合に最も高い親和性を有する。NGFは、局所作用および細胞核作用の両方で重要であり、成長円錐、運動性および神経伝達物質のための生合成酵素をコードする遺伝子の発現を制御する。侵害受容(nocireceptive)感覚ニューロンは、主としてTrkAを発現し、TrkBまたはTrkCを発現しない。
TrkBは、BDNFおよびNT−4の両方の受容体として作用して、小腸および結腸における神経内分泌型細胞、膵臓のα細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージならびに表皮の顆粒層において発現される。TrkBはまた、癌性前立腺細胞では発現されるが、正常な細胞では発現されない。BDNFのTrkB受容体への結合は、神経細胞の発達および可塑性、長期増強およびアポトーシスを制御する細胞間カスケードの活性化を引き起こす。BDNFは、BDNFは、正常な神経構成要素、例えば網膜細胞およびグリア細胞の増殖、分化および成長ならびに生存を促進する。加えて、TrkB活性化は、細胞のマトリクスへの結合不全によって誘発されるアポトーシスである足場非依存性細胞死(アノイキス)の強力で特異的な抑制因子である。一例として、TrkBによるホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ/プロテインキナーゼBシグナル伝達軸の活性化によって、3次元培養物における非形質転換表皮細胞の生存が促進され、易感染性マウスにおいて腫瘍形成および腫瘍細胞転移が誘発される。足場非依存性細胞生存は、腫瘍細胞が全身循環を通じて移動し遠離した器官で成長できるようにする転移過程である。TrkBのアゴニズムによって、癌治療による細胞死誘発の失敗がもたらされる。このため、TrkB調節は、良性および悪性の増殖性疾患、特に腫瘍疾患の治療の標的である。
TrkB受容体に関係する疾患および障害としては、これに限定されるわけではないが、癌、例えば一例として、神経芽腫の進行、ウイルムス腫瘍の進行、乳癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌および肺癌が挙げられる。TrkB受容体は、アルツハイマー病と関連していることが示されている。
さらなる研究によって、受容体の酵素活性を部分的に喪失させる、ヒトにおけるTrkBの突然変異が発見された。この遺伝子領域は、食欲増進および肥満(過食性肥満)を引き起こす。同様の結果がマウスモデルにおいて得られ、これによりTrkB活性の低下が摂食挙動を調節するように作用して、食欲不振などの障害の治療に有用であるという仮説が裏付けられた。
Trk阻害薬の他の非腫瘍適応症としては、アトピー性皮膚炎および乾癬が挙げられる。
TrkCはNT−3との結合によって活性化され、固有受容感覚ニューロンによって発現される。これらの固有受容感覚ニューロンの軸索は、TrkAを発現する侵害受容(nocireceptive)感覚ニューロンの軸索よりもかなり太い。TrkCを介したシグナル伝達は、体位を感知する固有受容ニューロンの細胞分化および発達につながる。TrkCを発現するこの遺伝子における突然変異は、髄芽腫、分泌性乳癌および他の癌に関連している。加えて、TrkCの高発現は、特に脳転移のある症例における黒色腫の特徴である。
Trkファミリのメンバ、とりわけNTRK1およびNTRK2は、膵臓癌において役割を果たし、ここで:i)膵臓癌患者由来の組織試料において、Trkファミリの多様なのメンバおよびこの同族リガンドの高発現が示されている;ii)NTRK2過剰発現は、悪性の、高転移性表現型の膵臓癌に関連している;iii)NTRK1/NGFの高発現は、膵臓癌患者における増殖、浸潤挙動および疼痛の増大と相関している;ならびにiv)神経成長因子は膵臓癌細胞株の浸潤の可能性を上昇させることが示されている。膵臓癌におけるTrkAの過剰発現は、TrkAのプロモータ領域における負の制御AP−1部位のメチル化によって引き起こされる可能性がある。
NTRK1を包含する遺伝子再構成は、甲状腺乳頭癌のサブセットの特徴である。甲状腺特異的TRK癌遺伝子は、3種の異なる活性化遺伝子、即ちTPR、TPM3およびTFGによるNTRK1遺伝子の再構築によって生成する。
TrkAにおける幾つかの機能喪失型突然変異は、痛覚欠如および無汗症を特徴とする障害である、先天性無痛無汗症(CIPA)の原因である。より近年、アンタゴニストTrkA抗体が炎症性および神経因性疼痛動物モデルにおいて有効であることが示された。加えて、TrkAおよびNGFは、癌性疼痛の誘発に関与している。NGFが腫瘍細胞により分泌され、腫瘍浸潤マクロファージが末梢痛覚線維に位置するTrkAを直接刺激するNGFを分泌することが示された。マウスおよびラットの両方の多様な腫瘍モデルを用いて、NGFのモノクローナル抗体による中和によって、モルヒネの最大耐性量と同じまたはこれ以上の程度で癌関連疼痛が阻害されることが証明された。従って、TrkAの選択的阻害薬は、癌関連疼痛の治療に用いられる。
Trkの高発現は、ウイルムス腫瘍、前立腺癌および膵臓癌で見出されている。TrkCの高発現は、癌の特徴である。神経芽腫において、TRKBの高発現は、高悪性度の治療不能な腫瘍および標準的な細胞傷害性療法への耐性と相関している。癌転移のマウスモデルにおいて、NTRK2遺伝子(TrkBタンパク質)は、転移を誘発可能であり、該遺伝子の除去によって、転移能が逆転される。大部分の証拠は、Trk酵素の阻害が、Trkが関与する多様な癌の成長および蔓延を遮断することを示唆している。さらに、Trkの活性化突然変異が7%の癌で存在する。
本発明で提供するある化合物、医薬組成物および医薬的併用は、Trk受容体チロシンキナーゼ(TrkA、TrkBおよびTrkC)の阻害薬であり、このためこのような化合物、医薬組成物および医薬的併用は、Trk受容体チロシンキナーゼ(TrkA、TrkBおよびTrkC)の阻害に応答する疾患および/または障害の治療に有用である。ある実施形態において、このような化合物、医薬組成物および医薬的併用は、癌の発症および/または進行を阻害することによる癌の治療に有用である。ある実施形態においてこのような化合物、医薬組成物および医薬的併用は、これに限定されるわけではないが、神経芽腫、ウイルムス腫瘍、乳癌、膵臓癌、結腸癌,前立腺癌、肺癌、黒色腫、食欲不振、アトピー性皮膚炎、乾癬およびアルツハイマー病を含む疾患および/または障害の治療に有用である。
上記に従って、本発明は、このような治療が必要な対象において、上記の疾患または障害のいずれをも予防または治療する方法であって、前記対象に式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩の治療有効量(下記の「投与経路および医薬組成物」を参照のこと。)を投与することを含む方法をさらに提供する。上記の使用のいずれについて、要求される投薬量は、投与様式、治療される特定の状態および所望の効果に応じて変化する。
投与経路および医薬組成物
本明細書に記載する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療的使用では、このような化合物は、単独でまたは医薬組成物の一部としてのどちらかで、治療的有効量で投与される。従って、少なくとも1つの本明細書に記載する式(I)の化合物、これの医薬として許容される塩および/または溶媒和物ならびに1つ以上の医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。加えて、このような化合物および組成物は、単独でまたは1つ以上の追加の治療剤と併用して投与される。式(I)の化合物および医薬組成物の投与経路としては、これに限定されるわけではないが、経口投与、硝子体内投与、経直腸投与、非経口、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、吸入、経粘膜投与、経肺投与、経腸投与、皮下投与、髄内投与、くも膜下腔内投与、直接心室内、鼻内投与、局所投与、眼投与または耳投与が挙げられる。
本明細書に記載する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療的使用では、このような化合物は、単独でまたは医薬組成物の一部としてのどちらかで、治療的有効量で投与される。従って、少なくとも1つの本明細書に記載する式(I)の化合物、これの医薬として許容される塩および/または溶媒和物ならびに1つ以上の医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。加えて、このような化合物および組成物は、単独でまたは1つ以上の追加の治療剤と併用して投与される。式(I)の化合物および医薬組成物の投与経路としては、これに限定されるわけではないが、経口投与、硝子体内投与、経直腸投与、非経口、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、吸入、経粘膜投与、経肺投与、経腸投与、皮下投与、髄内投与、くも膜下腔内投与、直接心室内、鼻内投与、局所投与、眼投与または耳投与が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物または医薬組成物は局所的に投与されるが、他の実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物または医薬複合物は全身的に投与される。局所投与としては、これに限定されるわけではないが、場合によりデポー製剤または持続放出製剤での器官への注射が挙げられる。全身投与としては、これに限定されるわけではないが、経口投与または静脈内投与が挙げられる。他の実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物または医薬組成物は、標的薬物送達系にて、例えば単なる一例として、器官特異的抗体によってコーティングされたリポソームにて投与される。リポソームは器官に標的化されて、該器官によって選択的に取り込まれる。他の実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物または医薬組成物は即時放出製剤の形で投与されるが、他の実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物または医薬組成物は、延長放出製剤の形で投与される。他の実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物または医薬組成物は、中間放出製剤の形で投与される。
治療的有効量は、特に適応される疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与される化合物の効力、投与経路および所望の治療に応じて変化する。ある実施形態において、満足な結果は、約0.03から2.5mg/kg体重の式(I)の化合物の1日投薬量で得られることが示されている。ある実施形態において、経口投与される式(I)の化合物の1日投薬量は、0.05マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)から100マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)の範囲である。ある実施形態において、局所投与される式(I)の化合物の1日投薬量は、0.05マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)から100マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)の範囲である。他の実施形態において、非経口投与される式(I)の化合物の1日投薬量は、0.05マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)から100ミリグラム/キログラム体重(mg/kg)の範囲である。ある実施形態において、筋肉内投与される式(I)の化合物の1日投薬量は、0.05マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)から100マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)の範囲である。より大型の哺乳動物、例えばヒトに適応される1日投薬量は、式(I)の化合物の約0.5mgから約100mgの範囲であり、好都合には、例えば1日4回までの分割投与で、または制御放出形で投与される。ある実施形態において、経口投与のための単位投薬形は、約1から50mgの式(I)の化合物を含む。
本明細書で提供する他の態様は、本明細書に記載する少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物の調製工程である。ある実施形態において、このような工程は、本明細書に記載する式(I)の化合物を1つ以上の医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む。ある実施形態において、医薬組成物は、式(I)の化合物を遊離形で、または医薬として許容される塩もしくは溶媒和物形で含む。ある実施形態において少なくとも1つの医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と組合された、遊離形の、または医薬として許容される塩もしくは溶媒和物形の式(I)の化合物を含む医薬組成物は、混合、溶解、造粒 糖衣錠作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入、圧縮の工程および/またはコーティング法によって製造される。他の実施形態において、このような組成物は、賦形剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩および/または緩衝剤を場合により含有する。他の実施形態において、このような組成物は滅菌されている。
経口投薬形
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は個別の投薬形として経口投与され、このような投薬形としては、これに限定されるわけではないが、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠、粉剤、丸剤、糖衣錠、顆粒剤、リキッド剤、ゲル、シロップ、風味付けシロップ、エリキシル剤、スラリ、水性または非水性液体による液剤または懸濁剤、可食フォーム剤またはホイップ剤、および水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションが挙げられる。少なくとも1つの式(I)の化合物の経口投与に使用されるカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠、粉剤または顆粒剤は、従来の医薬配合技法を使用して少なくとも1つの式(I)の化合物(活性成分)を少なくとも1つの賦形剤と混合することによって調製される。本明細書に記載する経口投薬形で使用される賦形剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、吸収剤、着色料、着香料、保存料および甘味料が挙げられる。
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は個別の投薬形として経口投与され、このような投薬形としては、これに限定されるわけではないが、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠、粉剤、丸剤、糖衣錠、顆粒剤、リキッド剤、ゲル、シロップ、風味付けシロップ、エリキシル剤、スラリ、水性または非水性液体による液剤または懸濁剤、可食フォーム剤またはホイップ剤、および水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションが挙げられる。少なくとも1つの式(I)の化合物の経口投与に使用されるカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠、粉剤または顆粒剤は、従来の医薬配合技法を使用して少なくとも1つの式(I)の化合物(活性成分)を少なくとも1つの賦形剤と混合することによって調製される。本明細書に記載する経口投薬形で使用される賦形剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、吸収剤、着色料、着香料、保存料および甘味料が挙げられる。
このような結合剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプンまたは他のデンプン、糖類、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカントゴム、グアーガム、セルロースおよびこれの誘導体(単なる一例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微晶性セルロース)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびこれの併用が挙げられる。
このような充填剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば細粒または粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびこれの混合物が挙げられる。ある実施形態において、本明細書で提供する医薬組成物中の結合剤または充填剤は、医薬組成物または投薬形の約50から約99重量パーセントで存在する。
このような崩壊剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴムおよびこれの併用が挙げられる。ある実施形態において、本明細書で提供する医薬組成物で使用される崩壊剤の量は、崩壊剤の約0.5から約15重量パーセントであるが、他の実施形態において、該量は崩壊剤の約1から約5重量パーセントである。
このような潤滑剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油(一例として、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シリカ、サイロイドシリカゲル(AEROSIL200、メリーランド州ボルチモアのW.R.グレース社製)、合成シリカの凝固エアロゾル(テキサス州プラーノのデグサ社が販売)、CAB−O−SIL(マサチューセッツ州ボストンのカボ社が販売する発熱性二酸化ケイ素製品)およびこれの併用が挙げられる。ある実施形態において、本明細書で提供する医薬組成物で使用する潤滑剤の量は、医薬組成物または投薬形の約1重量パーセント未満の量である。
このような希釈剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはこれの併用が挙げられる。
ある実施形態において錠剤およびカプセル剤は、少なくとも1つの式(I)の化合物(活性成分)を液体担体、微粉化担体または両方と均一に混合して、必要ならば次に生成物を所望の外観に成形することによって調製される。ある実施形態において、錠剤は圧縮によって調製される。他の実施形態において、錠剤は成形によって調製される。
ある実施形態において少なくとも1つの式(I)の化合物は、制御放出投薬形として経口投与される。このような投薬形は、1つ以上の式(I)の化合物の低速または制御放出を提供するために使用される。制御放出は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソームミクロスフェアまたはこれの併用を使用して得られる。ある実施形態において、制御放出投薬形は、式(I)の化合物の活性の延長、投薬頻度の減少および患者の服薬順守の向上のために使用される。
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液体としての式(I)の化合物の投与は、所与の量の液剤、シロップ剤またはエリキシル剤が式(I)の化合物の所定の量を含有するように単位投薬形で調製される。シロップ剤は化合物を好適に風味付けされた水溶液溶解させることによって調製されるが、エリキシル剤は非毒性アルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより製剤される。経口投与のための経口液体中で使用される賦形剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、可溶化剤、乳化剤、着香剤、保存料および着色剤が挙げられる。可溶化剤および乳化剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、水、グリコール、油、アルコール、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルが挙げられる。保存料の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、安息香酸ナトリウムが挙げられる。着香剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、ハッカ油または天然甘味料もしくは糖または他の人工甘味料が挙げられる。
非経口投薬形
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、これに限定されるわけではないが、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む。)、筋肉内および動脈内を含む多様な経路によって非経口的に投与される。
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、これに限定されるわけではないが、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む。)、筋肉内および動脈内を含む多様な経路によって非経口的に投与される。
このような非経口投薬形は、滅菌されたまたは滅菌可能な注射用液剤、懸濁剤、医薬として許容される注射用ビヒクルに溶解または懸濁する準備の整った無水および/または凍結乾燥生成物(再構成可能な粉末)ならびにエマルションの形で投与される。このような投薬形で使用されるビヒクルとしては、これに限定されるわけではないが、米国薬局方注射用水;水性ビヒクル、例えばこれに限定されるわけではないが、塩化ナトリウム注射剤、生理食塩水緩衝液、リンゲル注射液剤、デキストロース注射剤、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射剤ならびに乳酸リンゲル注射液剤;水混和性ビヒクル、例えばこれに限定されるわけではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール;ならびに非水性ビヒクル、例えばこれに限定されるわけではないが、コーン油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルが挙げられる。
ある実施形態において、1つ以上の式(I)の化合物を含有する式(I)の化合物または組成物は、ボーラス注入による非経口投与である。他の実施形態において、1つ以上の式(I)の化合物を含有する式(I)の化合物または組成物は、連続輸液による非経口投与である。注射用製剤は、単位投薬形,単なる一例として、アンプルで与えられるか、または注射用製剤は、保存料が添加された複数回用量容器で与えられる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤もしくはエマルションのような形を取り得て、懸濁化剤、安定剤および/または分散化剤などの製剤化剤を含有し得る。
経皮投与
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物が経皮投与される。このような経皮投薬形としては、「リザーバ型」または「マトリクス型」パッチが挙げられ、該パッチは皮膚に貼付され、特定の期間にわたって装着されて、式(I)の化合物の所望の量を浸透させる。単なる一例として、このような経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を場合により担体と共に含有するリザーバと、場合によっては、制御された所定の速度にて長期間にわたって宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリアと、皮膚にデバイスを固定する手段とを含む絆創膏の形である。他の実施形態において、マトリクス経皮製剤が使用される。ある実施形態において、経皮投与は連続輸液を提供するために使用されるが、他の実施形態において、経皮投与は、制御量の式(I)の化合物の不連続輸液を提供するために使用される。
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物が経皮投与される。このような経皮投薬形としては、「リザーバ型」または「マトリクス型」パッチが挙げられ、該パッチは皮膚に貼付され、特定の期間にわたって装着されて、式(I)の化合物の所望の量を浸透させる。単なる一例として、このような経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を場合により担体と共に含有するリザーバと、場合によっては、制御された所定の速度にて長期間にわたって宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリアと、皮膚にデバイスを固定する手段とを含む絆創膏の形である。他の実施形態において、マトリクス経皮製剤が使用される。ある実施形態において、経皮投与は連続輸液を提供するために使用されるが、他の実施形態において、経皮投与は、制御量の式(I)の化合物の不連続輸液を提供するために使用される。
ある実施形態において、吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリクスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって低下する。ある実施形態において、経皮送達は、経皮パッチによる。
式(I)の化合物の経皮送達用の製剤は、式(I)の化合物の有効量、担体および場合により希釈剤を含む。担体としては、これに限定されるわけではないが、宿主の皮膚への通過を補助する吸収性の薬理学的に許容される溶媒、例えば水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれの併用が挙げられる。
ある実施形態において、このような経皮送達系としては、1つ以上の式(I)の化合物の組織への送達を補助する浸透増強剤が挙げられる。このような浸透増強剤としては、これに限定されるわけではないが、アセトン;多様なアルコール、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル;アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ピロリドン、例えばポリビニルピロリドン;コリドンのグレード(ポビドン、ポリビドン);尿素;ならびに多様な水溶性または非水溶性糖エステル、例えばツイン80(ポリソルベート80)およびスパン60(ソルビタンモノステアラート)が挙げられる。
他の実施形態において、このような経皮医薬組成物もしくは投薬形の、または医薬組成物もしくは投薬形が貼付される組織のpHは、1つ以上の式(I)の化合物の送達を改善するために調整される。他の実施形態において、溶媒担体の極性、イオン強度または張度は送達を改善するために調整される。他の実施形態において、ステアリン酸塩などの化合物は、1つ以上の式(I)の化合物の親水性または親油性を好都合に改変して送達を改善するために添加される。ある実施形態において、このようなステアリン酸塩は、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達増強剤または浸透増強剤して作用する。他の実施形態において、式(I)の化合物の各種の塩、水和物または溶媒和物は、生じる組成物の特性をさらに調整するために使用される。
他の実施形態において、式(I)の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどによって達成される。
局所投薬形態
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、少なくとも1つの式(I)の化合物をローション、ゲル、軟膏 液剤、エマルション、懸濁剤またはクリームの形で含有する医薬組成物の局所適用によって投与される。皮膚への局所適用のために好適な製剤は、水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであるが、眼投与のための製剤は水溶液である。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存料を場合により含有する。
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、少なくとも1つの式(I)の化合物をローション、ゲル、軟膏 液剤、エマルション、懸濁剤またはクリームの形で含有する医薬組成物の局所適用によって投与される。皮膚への局所適用のために好適な製剤は、水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであるが、眼投与のための製剤は水溶液である。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存料を場合により含有する。
このような局所製剤は、少なくとも1つの担体および場合により少なくとも1つの希釈剤を含む。このような担体および希釈剤としては、これに限定されるわけではないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれの併用が挙げられる。
ある実施形態において、このような局所製剤は、1つ以上の式(I)の化合物の組織への送達を補助する浸透増強剤を含む。このような浸透増強剤としては、これに限定されるわけではないが、アセトン;多様なアルコール、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル;アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ピロリドン、例えばポリビニルピロリドン;コリドンのグレード(ポビドン、ポリビドン);尿素;ならびに多様な水溶性または非水溶性糖エステル、例えばツイン80(ポリソルベート80)およびスパン60(ソルビタンモノステアラート)が挙げられる。
肺内投与
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、吸入により投与される。吸入投与用の投薬形は、エアロゾルまたは乾燥粉剤として製剤される。吸入投与用エアロゾル製剤は、少なくとも1つの式(I)の化合物の医薬として許容される水性または非水性溶媒による溶液または微細懸濁剤を含む。加えて、このような医薬組成物は、粉末ベース、例えばラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプン、および場合によっては性能調節剤、例えばL−ロイシンもしくは別のアミノ酸および/またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムを場合により含む。
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、吸入により投与される。吸入投与用の投薬形は、エアロゾルまたは乾燥粉剤として製剤される。吸入投与用エアロゾル製剤は、少なくとも1つの式(I)の化合物の医薬として許容される水性または非水性溶媒による溶液または微細懸濁剤を含む。加えて、このような医薬組成物は、粉末ベース、例えばラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプン、および場合によっては性能調節剤、例えばL−ロイシンもしくは別のアミノ酸および/またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムを場合により含む。
ある実施形態において、式(I)の化合物は、好適な低沸点噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の好適なガスを含有するキャニスタを利用する定用量吸入器(「MDI」)、またはガスの爆発を使用して容器内部に乾燥粉剤の雲を生成して、次にこれが患者により吸入される乾燥粉剤吸入器(DPI)デバイスを使用する吸入によって肺に直接投与される。ある実施形態において、吸入器または注入器で使用するための、式(I)の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの粉末ベースの粉末混合物を含有するゼラチンのカプセルおよびカートリッジが製剤される。ある実施形態において、式(I)の化合物は液体スプレーデバイスを使用して肺へ送達され、このようなデバイスはきわめて小さいノズル孔を使用して、液体薬製剤をエアロゾル化して、次にこのエアロゾルを肺内に直接吸入することができる。他の実施形態において、式(I)の化合物はネブライザデバイスを使用して肺に送達され、ネブライザは、超音波エネルギーを使用して液体薬製剤のエアロゾルを生成し、ただちに吸入可能な微粒子を形成する。他の実施形態において、式(I)の化合物は電気流体力学(「EHD」)エアロゾルデバイスを使用して肺に送達され、このようなEHDエアロゾルデバイスは電気エネルギーを使用して、液体薬溶液または懸濁剤をエアロゾル化する。
ある実施形態において、本明細書に記載する少なくとも1つの式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩および溶媒和物を含有する医薬組成物は、1つ以上の吸収増強剤も含有する。ある実施形態においてこのような吸収増強剤としては、これに限定されるわけではないが、グリコール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、N−ラウリル−β−D−マルトピラノシド、EDTAおよび混合ミセルが挙げられる。
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物が鼻内投与される。鼻内投与の投薬形は、エアロゾル、液剤、点鼻薬、ゲルまたは乾燥粉剤として製剤される。
経直腸投与
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、坐剤、浣腸、停留浣腸軟膏、クリーム直腸フォームまたは直腸ゲルの形で経直腸投与される。ある実施形態において、このような坐剤は、脂肪エマルションまたは懸濁物、ココアバターまたは他のグリセリドから調製される。
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、坐剤、浣腸、停留浣腸軟膏、クリーム直腸フォームまたは直腸ゲルの形で経直腸投与される。ある実施形態において、このような坐剤は、脂肪エマルションまたは懸濁物、ココアバターまたは他のグリセリドから調製される。
デポー投与
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、デポー調製物として製剤される。このような長期作用製剤は、インプランテーション(例えば皮下的または筋肉内)によってまたは筋肉内注射によって投与される。ある実施形態において、このような製剤は、ポリマーまたは疎水性材料(例えば許容される油によるエマルションとして)もしくはイオン交換樹脂を、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として含む。
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、デポー調製物として製剤される。このような長期作用製剤は、インプランテーション(例えば皮下的または筋肉内)によってまたは筋肉内注射によって投与される。ある実施形態において、このような製剤は、ポリマーまたは疎水性材料(例えば許容される油によるエマルションとして)もしくはイオン交換樹脂を、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として含む。
ある実施形態において、注射用デポー形は、生分解性ポリマー中で式(I)の化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。式(I)の化合物の放出速度は、式(I)の化合物のポリマーに対する比および用いる特定のポリマーの性質を変化させることによって制御される。他の実施形態において、デポー注射用製剤は、式(I)の化合物をリポソームまたはマイクロエマルション中に捕捉することによって調製される。
眼投与
ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物または医薬組成物は、眼に投与される。眼への投与は一般に、薬剤と角膜の直接接触を引き起こし、投与された薬剤の少なくとも一部が角膜を通過する。ある実施形態において、このような式(I)の化合物または医薬組成物は、約2から約24時間の眼における有効滞留時間を有する。ある実施形態において、このような式(I)の化合物または医薬組成物は、約4から約24時間の眼における有効滞留時間を有する。ある実施形態において、このような式(I)の化合物または医薬組成物は、約6から約24時間の眼における有効滞留時間を有する。
ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物または医薬組成物は、眼に投与される。眼への投与は一般に、薬剤と角膜の直接接触を引き起こし、投与された薬剤の少なくとも一部が角膜を通過する。ある実施形態において、このような式(I)の化合物または医薬組成物は、約2から約24時間の眼における有効滞留時間を有する。ある実施形態において、このような式(I)の化合物または医薬組成物は、約4から約24時間の眼における有効滞留時間を有する。ある実施形態において、このような式(I)の化合物または医薬組成物は、約6から約24時間の眼における有効滞留時間を有する。
眼投与としては、本明細書で使用する場合、これに限定されるわけではないが、局所投与、眼内注射、網膜下注射、硝子体内注射、眼周囲投与、結膜下注射、眼球後注射、前房内注射(前房または硝子体腔中を含む。)、テノン嚢下注射またはインプラント、眼用液剤、眼用懸濁剤、眼用軟膏、眼球インプラントおよび眼球インサート、眼球内液剤、イオン導入の使用、外科用灌注液およびパックへの包含(単なる一例として,円蓋に挿入された飽和綿撤糸)が挙げられる。ある実施形態において、本明細書に記載する式(I)の化合物または医薬組成物は、眼用組成物として製剤され、眼に局所投与される。このような局所投与される眼用組成物としては、これに限定されるわけではないが、液剤、懸濁剤、ゲルまたは軟膏が挙げられる。
ある実施形態において、眼用投与に使用される、本明細書に記載する少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物は、液体の形を取り、該組成物は液剤、懸濁剤または両方として存在する。幾つかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。他の実施形態において、このような液体組成物は軟膏の形を取る。ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存料を場合により含有する水溶液として製剤される点眼薬といて眼に投与される。所望の投薬量は、眼への公知の滴数で投与される。単なる一例として、1滴の体積が25μlでは、1−6滴の投与により、組成物25−150μlが送達される。ある実施形態において、水性組成物は約0.01重量/体積%から約50重量/体積%の式(I)の化合物を含有する。他の実施形態において、水性組成物は約0.1重量/体積%から約20重量/体積%の式(I)の化合物を含有する。なお他の実施形態において、水性組成物は約0.2重量/体積%から約10重量/体積%の式(I)の化合物を含有する。ある実施形態において、水性組成物は約0.5重量/体積%から約5重量/体積%の式(I)の化合物を含有する。
ある実施形態において、水性組成物は眼科的に許容されるpHおよび重量オスモル濃度を有する。ある実施形態において、水性組成物は、酸例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸;塩基、例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノエタン;ならびに緩衝剤、例えばクエン酸塩/デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムを含む、1つ以上の眼科的に許容されるpH調整剤または緩衝剤を含む。このような酸、塩基および緩衝剤は、眼科的に許容される範囲に組成物のpHを維持するのに必要な量で含まれる。
ある実施形態において、組成物はまた、1つ以上の眼科的に許容される塩を組成物の重量オスモル濃度を眼科的に許容される範囲内にするのに必要な量で含む。このような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸水素、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素塩アニオンを有する塩が挙げられる;好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。
ある実施形態において、水性組成物は懸濁化剤として1つ以上のポリマーも含有する。このようなポリマーとしては、これに限定されるわけではないが、水溶性ポリマー、例えば本明細書に記載するセルロースポリマー(単なる例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)および本明細書に記載する非水溶性ポリマー(単なる例として、架橋カルボキシル含有ポリマー)が挙げられる。ある実施形態において水性組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランより選択される眼科的に許容される粘膜付着性ポリマーも含む。
ある実施形態において、組成物は、式(I)の化合物の溶解を補助する眼科的に許容される可溶化剤も含む。「可溶化剤」という用語は一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液の生成をもたらす薬剤を含む。ある実施形態において、これに限定されるわけではないが、ポリソルベート80を含む眼科的に許容される非イオン性界面活性剤は、可溶化剤として使用される。他の実施形態において、これに限定されるわけではないが、ポリグリコール、ポリエチレングリコール400およびグリコールエーテルを含む眼科的に許容されるグリコールは、可溶化剤として使用される。
ある実施形態において、組成物は、物理的安定性を向上させるための、または他の目的のための、1つ以上の眼科的に許容される界面活性剤も含む。このような非イオン性界面活性剤としては、これに限定されるわけではないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油(単なる一例として,ポリオキシエチレン(60)水素添加ヒマシ油)ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル(単なる一例として、オクトキシノール10およびオクトキシノール40)が挙げられる。
ある実施形態において、組成物は、微生物活性を阻害するための1つ以上の眼科的に許容される保存料も含む。このような保存料としては、これに限定されるわけではないが、水銀含有物質、例えばメルフェン(merfen)およびチオメルサール;安定化二酸化塩素;および第4級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミドおよびセチルピリジニウムクロリドが挙げられる。
ある実施形態において、組成物は、要求される場合には化学安定性を向上させるための1つ以上の抗酸化剤も含む。このような抗酸化剤としては、これに限定されるわけではないが、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
ある実施形態において、本明細書で提供する水性組成物は、1回用量の再密閉できない容器で包装されているが、他の実施形態において、本明細書で提供する水性組成物は、組成物に保存料が含まれている、複数回用量の再密閉可能な容器に包装されている。
耳投与
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、点耳液として耳に投与される。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存料を場合により含有する水溶液である。
ある実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、点耳液として耳に投与される。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存料を場合により含有する水溶液である。
併用療法
ある実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、単独で(追加の治療剤なしで)投与される。
ある実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、単独で(追加の治療剤なしで)投与される。
他の実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書で提供する少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、1つ以上の追加の治療剤と併用して投与される。
他の実施形態において、本発明で提供する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書で提供する少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、1つ以上の追加の治療剤と併用して製剤され、投与される。
別の実施形態において、本発明で提供する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書で提供する少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、1つ以上の追加の治療剤と連続して投与される。
他の実施形態において、本明細書で提供する併用治療は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、本発明で提供する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、式(I)の化合物を含有する医薬組成物の投与を、1つ以上の追加の治療剤の投与の前に含む。
他の実施形態において、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、本明細書で提供する併用治療は、本発明で提供する式(I)の化合物,またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、式(I)の化合物を含有する医薬組成物の投与を、1つ以上の追加の治療剤の投与に続いて含む。
他の実施形態において、本明細書で提供する併用治療は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、本発明で提供する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、式(I)の化合物を含有する医薬組成物の投与を、1つ以上の追加の治療剤の投与と同時に含む。
本明細書に記載する併用療法のある実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、相加的に作用する。本明細書に記載する併用療法のある実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、相乗的に作用する。
他の実施形態において、本発明で提供する式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物、式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、別の治療剤による治療を以前に受けたことがない、または現在受けていない患者に投与される。
本明細書で提供する少なくとも1つの式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と併用して使用される追加の治療剤としては、これに限定されるわけではないが、化学療法剤、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、鎮咳剤、抗増殖剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、ポリアミン生合成の阻害薬、プロテインキナーゼの阻害薬、セリン/トレオニンプロテインキナーゼの阻害薬、プロテインキナーゼCの阻害薬、チロシンプロテインキナーゼの阻害薬、EGF受容体チロシンキナーゼの阻害薬(例えばIressa(登録商標)、VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害薬(例えばPTK787またはAvastin(登録商標))、PDGF受容体チロシンキナーゼの阻害薬(例えばSTI571(Glivec(登録商標)))、サイトカイン、負の成長調節因子、例えばTGF−βまたはIFN−β、アロマターゼ阻害薬(例えばレトロゾール(Femara(登録商標))またはアナストロゾール)、SH2ドメインとホスホリル化タンパク質との相互作用の阻害薬、抗エストロゲン、ビスホスホネート(例えばAREDIA(登録商標)またはZOMETA(登録商標))およびモノクローナル抗体(例えばトラスツズマブなどの、HER2に対する)が挙げられる。
本明細書に記載する少なくとも1つの式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和と併用して使用される抗炎症剤としては、これに限定されるわけではないが、非ステロイド性抗炎症薬、例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリド、これに限定されるわけではないが、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびオーラノフィンを含むロイコトリエンアンタゴニスト、これに限定されるわけではないが、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド(flucoxinolide)、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、グルココルチコステロイド、ハルシノニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン(methprednisolone acetate)、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フランカルボン酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ニ酢酸トリアムシノロン、およびトリアムシノロンヘキサアセトニドを含むステロイドならびにこれに限定されるわけではないが、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイドまたはこれの誘導体、5−アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含む他の抗炎症剤が挙げられる。
本明細書に記載する少なくとも1つの式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物と併用して使用される他の抗炎症剤としては、これに限定されるわけではないが、WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(とりわけ実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101のステロイド)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827およびWO04/66920に記載されているステロイド;非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248およびWO05/05452に記載されているもの;LTB4アンタゴニスト、例えばBIIL 284、CP−195543、DPC11870、LTB4エタノールアミド、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP−195543、ONO−4057、SB209247、SC−53228ならびにUS5451700およびWO04/108720に記載されているもの;LTD4アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、SR2640、Wy−48,252、ICI198615、MK−571、LY−171883、Ro 24−5913およびL−648051;ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび4−ヒドロキシ−7−[2−[[2−[[3−(2−フェニルエトキシ)−プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−2(3H)−ベンゾチアゾロンおよびこれの医薬として許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)である−アストラゼネカ);PDE4阻害薬、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)グラクソスミスクライン)、ロフルミラスト(ビックグルデン)、V−11294A(ナップ)、BAY19−8004(バイエル)、SCH−351591(シェリング−プラウ)、アロフィリン(アルミラルプロデスファーマ)、PD189659/PD168787(パルケ−デービス)、AWD−12−281(アスタメディカ)、CDC−801(セルジーン)、SelCID(TM)CC−10004(セルジーン)、VM554/UM565(ベルナリス)、T−440(田辺)、KW−4490(協和発酵工業)、GRC 3886(オグレミラスト、グレンマーク)、WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839およびWO04/005258(メルク)、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030212、WO05/030725、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749およびWO05/090345ならびにWO98/18796およびWO03/39544に記載されているもの;A2aアゴニスト、例えばEP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618およびWO04/046083に記載されているもの;ならびにWO02/42298およびWO03/042214に記載されているものなどのA2bアンタゴニストが挙げられる。
本明細書に記載する少なくとも1つの式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物と併用して使用される気管支拡張剤としては、これに限定されるわけではないが、ベータ−2アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用剤、抗ムスカリン作用剤、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、グリコピロレート、CHF4226(キエシ)、SVT−40776、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、フォルモテロール、カルモテロールおよびGSK159797ならびにこれの医薬として許容される塩が挙げられる。
本明細書に記載する少なくとも1つの式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物と併用して使用される他の気管支拡張剤としては、これに限定されるわけではないが、WO0075114の式Iの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、好ましくはこれの実施例の化合物、WO04/16601の式IのまたはWO04/087142式Iの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、化合物、例えばEP147719、EP1440966、EP1460064、EP1477167、EP1574501、JP05025045、JP2005187357、US2002/0055651、US2004/0242622、US2004/0229904、US2005/0133417、US2005/5159448、US2005/5159448、US2005/171147、US2005/182091、US2005/182092、US2005/209227、US2005/256115、US2005/277632、US2005/272769、US2005/239778、US2005/215542、US2005/215590、US2006/19991、US2006/58530、WO93/18007、WO99/64035、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/89892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/33121、WO05/40103、WO05/44787、WO05/58867、WO05/65650、WO05/66140、WO05/70908、WO05/74924、WO05/77361、WO05/90288、WO05/92860、WO05/92887、WO05/90287、WO05/95328、WO05/102350、WO06/56471、WO06/74897、WO06/8173、EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/18422、WO04/05285、WO04/96800、WO05/77361およびWO06/48225に記載されているものが挙げられる。
本明細書に記載する少なくとも1つの式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物と併用して使用されるデュアル抗炎症および気管支拡張剤としては、これに限定されるわけではないが、デュアルベータ−2アドレナリン受容体アゴニスト/ムスカリン作用アンタゴニスト、例えばUS2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、US2005/256114、US2006/35933、WO04/74246、WO04/74812、WO04/89892およびWO06/23475に開示されているものが挙げられる。
本明細書に記載する少なくとも1つの式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物と併用して使用される抗ヒスタミン薬物質剤としては、これに限定されるわけではないが、塩酸セチリジン、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(desloratidine)、塩酸ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン、アクリバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにWO03/099807、WO04/026841およびJP2004107299に開示されているものが挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載する併用療法で使用する追加の治療剤としては、これに限定されるわけではないが、非選択的シクロオキシゲナーゼCOX−1/COX−2阻害薬(単なる一例として、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナム酸、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸塩、例えばアスピリン)、COX−2阻害薬(単なる一例として、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ);グルココルチコステロイド;メトトレキサート、レフルノミド(lefunomide);ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経口もしくは非経口金調製物が挙げられる。
増殖性疾患または癌を治療するために、本明細書で提供する化合物と併用して使用される化学療法剤または他の抗増殖剤としては、これに限定されるわけではないが、外科手術、放射線療法(γ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子療法、近接照射療法および全身放射性同位体)、内分泌療法、生物的反応修飾物質(インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子(TNF))、温熱および寒冷療法、いずれの有害作用も軽減する薬剤(例えば制吐薬)、ならびにこれに限定されるわけではないが、アントラサイクリン、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、葉酸類似体、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬、プリン類似体、ピリミジン類似体、ポドフィロトキシン、白金含有剤、インターフェロン、インターロイキン、アルキル化剤(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝拮抗物質(メトトレキサート、ゲムシタビンまたはカペシタビン)、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト(6−メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、シタラビン(Cytarabile)、ゲムシタビン)、紡錘体毒/微小管活性剤(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、エポチロン)、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(シスプラチン、カルボプラチン)、酵素(アスパラギナーゼ)およびホルモン(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール)、GLEEVEC(商標)、アドリアマイシン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンF(1)、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、6−ジアゾ−5−オキソ−1−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、テガフール、L−アスパラギナーゼ、パルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デホファミド、デメコルチン、ジアジコン、エフロルニチン(elfornithine)、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−2、レンチナン、ロニダミン、メトトレキサート、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコンを含む化学療法薬またはこれの併用が挙げられる。
本明細書で提供する化合物と併用して使用される他の薬剤としては、これに限定されるわけではないが:喘息治療、例えばアルブテロールおよびSINGULAIR(商標);抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、TNFブロッカ、IL−1RA、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン;血液障害治療剤、例えばコルチコステロイドおよび抗白血病剤が挙げられる。
キナーゼ活性が介在する疾患の治療
本明細書で提供する式(I)の化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および併用療法は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性の阻害薬であり、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼの異所性の、異常なまたは脱調節された活性がこのような疾患および/または障害の病状および/または症候の原因となる疾患または障害を治療および/または予防するのに有用である。TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼが介在するこのような疾患および/または障害が本発明で提供される。
本明細書で提供する式(I)の化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および併用療法は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性の阻害薬であり、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼの異所性の、異常なまたは脱調節された活性がこのような疾患および/または障害の病状および/または症候の原因となる疾患または障害を治療および/または予防するのに有用である。TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼが介在するこのような疾患および/または障害が本発明で提供される。
ある実施形態において、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼに関連するこのような疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、癌、増殖性疾患、疼痛、皮膚疾患および/または障害、代謝性疾患および/または障害、筋肉疾患および/または障害、神経変性疾患および/または障害、神経疾患および/または障害、炎症性疾患、線維症、感染性疾患、呼吸器系疾患および/または障害、肺疾患および/または障害ならびに過形成が挙げられる。
このような癌および増殖性疾患としては、これに限定されるわけではないが、造血器障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頸部の腫瘍、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経系癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎性癌、脳癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、骨溶解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨転移性腫瘍、先天性中胚葉性腎腫、神経膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化管癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移増殖、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺過形成、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、乳癌(mammary carcinoma)、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット−ダクロス(Lhermitte−Dudos)病およびバナヤン−ゾナナ症候群が挙げられる。
このような造血器障害としては、これに限定されるわけではないが、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、血管由来骨髄様化生、骨髄線維症(MF)、骨髄様化生を伴う骨髄線維症(MMM)、慢性特発性骨髄線維症(IMF)、真性赤血球増加症(PV)、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群が挙げられる。
このような血液悪性腫瘍としては、これに限定されるわけではないが、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性(myelomonocyctic)白血病(JMML)、成人T細胞ALL、三血球系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、混合系統白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄性肉腫および急性前骨髄球性白血病(APL)を含む、これに限定されるわけではないが、白血病、骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる。)、および骨髄腫が挙げられる。
このような疼痛障害としては、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、腫瘍転移によって引き起こされる骨格痛、変形性関節症、内臓痛、炎症性疼痛および神経原性疼痛が挙げられる。
このような皮膚疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、皮膚の炎症またはアレルギー状態、皮膚炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎(ふけ、新生児頭部皮膚炎)、おむつかぶれ、うるし誘発性接触性皮膚炎、接触性皮膚炎、紅皮症、慢性単純性苔癬、結節性痒疹、かゆみ、肛門かゆみ、貨幣状皮膚炎、発汗異常、白色粃糠疹、円形脱毛症、多形性紅斑(erythema multiforma)、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、腹膜および皮下癒着ならびに皮膚の光加齢が挙げられる。
このような代謝性疾患および/または障害ならびに摂食障害としては、これに限定されるわけではないが、肥満、糖尿病および食欲不振が挙げられる。
このような筋肉疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、筋萎縮(例えば廃用性)、筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢体型筋ジストロフィー)、サルコぺニア、悪液質、消耗性および顔面肩甲上腕ジストロフィーが挙げられる。
このような神経疾患および/または障害ならびに神経変性障害としては、これに限定されるわけではないが、神経機能障害およびアルツハイマー病が挙げられる。
このような炎症性疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、糸球体腎炎、川崎病、炎症反応、多発性筋炎、関節炎、神経性炎症、慢性関節炎炎症および変形性関節症が挙げられる。
このような線維症疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、細胞外基質蓄積および線維症、強皮症、線維性硬化症、放射線誘発線維症、腎線維症、肺線維症および肝線維症、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症ならびにケロイドが挙げられる。
このような感染性疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、シャーガス病が挙げられる。
このような呼吸器系疾患および/または障害ならびに肺障害としては、これに限定されるわけではないが、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性(非アレルギー)喘息、外因性(アレルギー性)喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む。)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性閉塞性気道疾患(COAD)、慢性閉塞性肺疾患(COLD)、気管支炎、慢性気管支炎、急性気管支炎、呼吸困難、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、結核性気管支炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性および季節性アレルギー性鼻炎、神経性鼻炎(枯草熱)、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧症、急性肺損傷、成人/急性呼吸促進症候群(ARDS)、肺線維症、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染性または毒性因子による肺疾患、肺気腫、塵肺症、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症、綿肺症、急性肺損傷(ALI)、過好酸球増加症、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫性(特に後生動物)外寄生(熱帯性好酸球増加症を含む。)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈(チャーグ‐ストラウス症候群を含む。)、好酸球性肉芽腫、薬物反応によって引き起こされた気道に影響を及ぼす好酸球関連障害、肺性高血圧症、原発性肺性高血圧症(PPH)、続発性肺高血圧症(SPH)、家族性PPH、散発性PPH、毛細血管前肺高血圧症、肺動脈性高血圧症(PAH)、肺動脈高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症(TPA)、多因性肺動脈症、機能分類I−IV肺高血圧症、ならびに左室機能不全、僧帽弁膜症、梗塞性心外膜炎、大動脈狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIV感染、フェンフルラミンなどの薬物および毒素、低酸素血症、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、長期高地環境暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細管血管腫症に関連する、またはこれらに続発する肺高血圧症が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物ならびに/または併用は、これに限定されるわけではないが、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む。)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎、薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎を含む、呼吸器系疾患および/または障害の治療および/または予防で使用される。
ある実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物ならびに/または併用は、これに限定されるわけではないが、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、うるし誘発性接触性皮膚炎、湿疹様皮膚病および遅延型過敏反応;植物性および光線皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、慢性単純性苔癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、円板状エリテマトーデス、おむつかぶれ、紅皮症、結節性痒疹、かゆみ、肛門かゆみ、貨幣状皮膚炎、発汗異常および白色粃糠疹を含む、皮膚障害の治療および/または予防で使用される。
ある実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物ならびに/または併用は、これに限定されるわけではないが、造血器障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頸部の腫瘍、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経系癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎性癌、脳癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、骨溶解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨転移性腫瘍、先天性中胚葉性腎腫、神経膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化管癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移増殖、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺過形成、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、乳癌(mammary carcinoma)、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット−ダクロス(Lhermitte−Dudos)病およびバナヤン−ゾナナ症を含む、癌の治療および予防に使用される。
ある実施形態において、本明細書で提供する式(I)の化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物ならびに/または併用は、これに限定されるわけではないが、造血器障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頸部の腫瘍、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経系癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎性癌、脳癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、骨溶解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨転移性腫瘍、先天性中胚葉性腎腫、神経膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化管癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移増殖、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺過形成、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、乳癌(mammary carcinoma)、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット−ダクロス(Lhermitte−Dudos)病およびバナヤン−ゾナナ症を含む、癌の治療および予防に使用される。このような造血器障害としては、これに限定されるわけではないが、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、血管由来骨髄様化生、骨髄線維症(MF)、骨髄様化生を伴う骨髄線維症(MMM)、慢性特発性骨髄線維症(IMF)、真性赤血球増加症(PV)、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群が挙げられる。このような血液悪性腫瘍としては、これに限定されるわけではないが、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性(myelomonocyctic)白血病(JMML)、成人T細胞ALL、三血球系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、混合系統白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄性肉腫および急性前骨髄球性白血病(APL)を含む、これに限定されるわけではないが、白血病、骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる。)、および骨髄腫が挙げられる。
本明細書で提供する式(I)の化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および併用療法は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性と関連するまたはTrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性が介在する疾患および/または障害の治療および/または予防のための、対象(ヒトまたは他の哺乳動物)においてTrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性を阻害する方法で使用される。ある実施形態において、このような方法は、対象に式(I)の化合物または式(I)の化合物を含有する医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある実施形態において、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害に罹患している対象の治療のための方法は、式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩、溶媒和物の有効量を単独でまたは本明細書に記載するような医薬組成物の一部として、対象に投与することを含む。
ある実施形態において、式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患または障害の治療のための薬剤の調製で使用される。
上記に従って、このような治療が必要な対象において、上記の疾患または障害のいずれをも予防する、治療するまたは回復させる方法であって、前記対象に式(I)の化合物またはこれの医薬として許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法が本明細書で提供される。本明細書で提供する方法および使用のいずれについても、要求される投薬量は、投与様式、治療される特定の状態および所望の効果に応じて変化する。
以下の実施例は、式(I)の化合物の合成方法を制限するのではなく、例証するために提供される。
中間体の合成
クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(I−1)の合成
クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(I−1)の合成
3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(I−2)の合成
6−クロロ−N−エチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−スルホンアミド(I−4)の合成
6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−スルホン酸(I−3)(0.5g、2.1mmol)の1,2−ジクロロエタン(2mL)によるスラリにオキシ塩化リン(6mL、64mmol)を添加して、100℃にて3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、過剰なPOCl3をDCM(3×50mL)およびジエチルエーテル(3×50mL)と共沸させることによって除去した。生じたベージュ色残渣をDCM(10mL)中に懸濁させ、0℃に冷却して、トリエチルアミン(0.88mL、6.3mmol)を添加した。エチルアミン(1M THF溶液2.5mL)を滴加して、20分間撹拌した。反応混合物をDCM(40mL)で希釈して、塩水(3×50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、6−クロロ−N−エチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−スルホンアミド(I−4)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 8.51(s,1H)、8.22(d,J=9.6Hz,1H)、7.57(d,J=9.6Hz,1H)、3.12(q,J=7.2Hz,2H)、1.09(t,J=7.2Hz,3H)。MS m/z 261.1(M+1)+。
エチル6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(I−7)の合成
N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(I−5)(4.2g、23mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解させて、ブロモ酢酸エチル(7.6mL、69mmol)を1回で添加した。生じた混合物を85℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却すると、沈殿形成が生じた。固体を濾過により単離して、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させて3−クロロ−6−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−1−エトキシカルボニルメチル−ピリダジン−1−イウムブロミド(I−6)を得た。MS m/z 351.0(M+1)+。
3−クロロ−6−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−1−エトキシカルボニルメチル−ピリダジン−1−イウムブロミド(I−6)(3.4g、13mmol)のACN(60mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(3g、26mmol)を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を水で粉砕して、乾燥させて、エチル6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(I−7)を得た。MS m/z 226.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H)、8.01(d,J=9.6Hz,1H)、7.26(d,J=9.6Hz,1H)、4.46(q,J=7.2Hz,2H)、1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
4−(3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(3−フルオロフェニル)モルホリン(I−12)の合成
トリエチルアミン(8.15mL、58.6mmol)を2−アミノ−2−(3−フルオロフェニル)エタノール(I−8)(7.57g、48.8mmol)のTHF溶液に0oCにて添加して、クロロアセチルクロリド(5.08mL、58.6mmol)を滴加した。混合物を0℃まで冷却して、1時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させて、有機相を0.5N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で脱水した。有機相を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2−クロロ−N−(1−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アセトアミド(I−9)を黄色固体として得た。
2−クロロ−N−(1−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アセトアミド(I−9)(5.5g、24mmol)のTHF(150mL)溶液をNaH(1.05g、26mmol)のTHF(600mL)による懸濁液に0oCにてゆっくり添加した。不均質な溶液を室温まで加温して、一晩撹拌した。反応混合物を反応停止させ、濃縮して、EtOAcを残渣に添加した。この溶液を水および塩水で洗浄して、有機相をMgSO4で脱水し、濾過および濃縮して、5−(3−フルオロフェニル)モルホリン−3−オン(I−10)を得た。
5−(3−フルオロフェニル)モルホリン−3−オン(I−10)(4.56g、23.4mmol)のTHF溶液を0℃にて、水素化アルミニウムリチウム(4.3g、107mmol)で一度に処理した。懸濁液を室温まで加温して、一晩撹拌した。反応混合物をNa2SO410H2Oで反応停止させて、4時間撹拌した。不均質な溶液をセライトパッドで濾過して、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5−10%メタノール/EtOAc)で精製して、3−(3−フルオロフェニル)モルホリン(I−11)を透明油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28(m,1H)、7.13(m,2H)、6.97(m,1H)、3.93(dd,J=6.5Hz,1H)、3.89(m,1H)、3.81(dd,1H)、3.64(td,J=7.1Hz,1H)、3.35(m,1H)、3.12(td,J=7.2Hz,1H)、3.02(m,1H)。
3−(3−フルオロフェニル)モルホリン(I−11)(1.59g、6.9mmol)、3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(I−2)(1.5g、8.29mmol)およびフッ化カリウム(1.6g、27.6mmol)のDMSO(6mL)による懸濁液を、撹拌しながら180℃にて18時間加熱した。生じた溶液を室温まで冷却して、HPLCにより精製して、4−(3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(3−フルオロフェニル)モルホリン(I−12)を黄色泡として得た。
2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−4)の合成
リチウム顆粒(5.5g、800mmol)および4,4’−ジ−tert−ブチルビフェニル(5.7g、21mmol)のTHF(50mL)溶液に−78℃にて、3−クロロ−N−(3−フルオロベンジリデン)プロパン−1−アミン(I−13)(53g、266mmol)を添加した。溶液を−78℃にて2時間撹拌して、次に水で反応停止させて、20℃まで加温した。固体を濾過によって除去して、母液を減量乾固させた。生じた残渣をEtOAcで再構成して、1N HCl(3×25mL)で洗浄した。合せた水層をEtOAcで抽出した。次に水層を1N NaOH溶液で中和して、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去して、2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−14)を淡黄色油として得た。MS m/z 165.2(M+1)+。注記:幾つかの例において、(R)−(3−フルオロフェニル)ピロリジンの塩酸塩(I−14A)をネットケムカンパニー(NetChem Company)、ニューブランズウィック、ニュージャージー州、米国より購入した。
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミン(I−17)の合成
6−クロロ−3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(I−15)(2.0g、10.1mmol)のDMSO(20mL)溶液にKF(2.9g、50.5mmol)および(R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−14A)(2.2g、11.1mmol)を添加した。混合物を120℃にて一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH 0から10%の勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(I−16)を得た。MS m/z 328.1(M+1)+。
濃HCl(20mL)中の(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(I−16)(2.6g、7.94mmol)に0℃にてSnCl2(9.0g、47.64mmol)を数回に分けてゆっくり添加した。氷浴を取外して、油浴に代えた。混合物を100℃まで加熱して、100℃にて15分間加熱した。反応物を0℃まで冷却して、水(20mL)で反応停止させた。6N NaOHを使用して、反応物のpHを塩基性にした。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄して、分離し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH 0から10%の勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミン(I−17)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.52(d,J=10Hz,1H)、7.35(td,J=6.0,8.4Hz,1H)、7.13−7.00(m,3H)、6.75(s,1H)、6.29(d,J=10Hz,1H)、5.13(dd,J=8.0,2.8Hz,1H)、4.98(bs,2H)、3.94−3.86(m,1H)、3.67−3.58(m,1H)、2.50−2.36(m,1H)、2.05−1.90(m,2H)、1.90−1.82(m,1H)。MS m/z 298.10(M+1)+。
(S)−2,2,3,3−テトラフルオロ−5−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−22)の合成
3,3,4,4−テトラフルオロ−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2,5−ジオン(I−18)(2.66g、9.1mmol)のTHF(15mL)溶液に0℃にて、(3−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1M THF溶液10.9mL)を滴加した。溶液を室温にて16時間撹拌して、0℃にてMeOHによって反応停止させた。NaBH4(0.52g、13.7mmol)を添加して、室温にて2時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液で反応停止させて、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてDCM/EtOAcを用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、2,2,3,3−テトラフルオロ−4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−(4−メトキシベンジル)ブタンアミド(I−19)を無色油として得た。MS m/z 390.1(M+1)+。
2,2,3,3−テトラフルオロ−4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−(4−メトキシベンジル)ブタンアミド(I−19)(2.0g、5.2mmol)のトルエン溶液に、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2(70%トルエン溶液4.37mL)を添加して、2時間加熱した。冷却時に反応物をNaOH水溶液で反応停止させて、水で希釈した。混合物をEtOAc(2×75mL)で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAc勾配を用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、2,2,3,3−テトラフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−4−((4−メトキシベンジル)アミノ)ブタン−1−オール(I−20)を黄色油として得た。MS m/z 376.3(M+1)+。
2,2,3,3−テトラフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−4−((4−メトキシベンジル)アミノ)ブタン−1−オール(I−20)(1.39g、3.7mmol)およびジフェニル−2−ピリジルホスフィン(1.17g、4.4mmol)のDCM(15mL)溶液に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(1.02g、4.4mmol)を添加した。反応物を室温にて20時間撹拌して、次に冷HCl(Et2O 1M溶液2mL)を添加して、30分間撹拌した。続いて1N HCl(20mL)を添加して、反応物をDCM(2×50mL)で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAc勾配を用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、2,2,3,3−テトラフルオロ−5−(3−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジンを薄黄色油として得た。MS m/z 358.3(M+1)+。ラセミ混合物を21×250mmキラルパックAD−Hカラムで分割して、光学的に純粋な(S)−2,2,3,3−テトラフルオロ−5−(3−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジンを得た。
(S)−2,2,3,3−テトラフルオロ−5−(3−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン(I−21)(0.45g、1.3mmol)をEtOH(5mL)およびAcOH(0.05mL)に溶解させた。10%Pd/C(90mg)を添加して、反応物を脱気し、水素を再充填した。反応物を水素雰囲気下で室温にて16時間撹拌して、次にセライトバッドで濾過し、減量乾固させて、(S)−2,2,3,3−テトラフルオロ−5−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−22)を無色透明油として得た。MS m/z 238.1(M+1)+。
2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−2−d(I−25)の合成
tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−23)(1.8g、3.5mmol)のMeOH(30mL)溶液を濃HCl(3mL、34.9mmol)に添加した。生じた溶液を90℃にて2時間撹拌して、次に飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。生じた混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、5−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール(I−24)を得た。MS m/z 164.1(M+1)+。
5−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール(I−24)(1.0g、6.1mmol)のエタノール(30mL)溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム(0.77g、18.3mmol)を添加した。反応混合物を室温にて72時間撹拌して、次に飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で反応停止させて、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−2−d(I−25)を得た。MS m/z 167.1(M+1)+。
2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−5,5−d2(I−27)の合成
5−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン(I−26)(1.0g、5.6mmol)のTHF(10mL)溶液に、重水素化リチウムアルミニウム(1M THF溶液28mL)を添加して、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をMeOH(50mL)で反応停止させて、1時間撹拌した。溶媒を除去して、生じた残渣をEtOAc(60mL)で再構成し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−5,5−d2(I−27)を無色油として得た。MS m/z 168.1(M+1)+。
5−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2,2,3,3,4,4−d6(I−30)の合成
tert−ブチル−2−オキソピロリジン−1−カルボキシラート−3,3,4,4,5,5−d6(I−28)(1.0g、5.2mmol)のTHF(30mL)溶液に0℃にてアルゴンガス下で、(3−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1M THF溶液10.5mL、10.5mmol)をゆっくり添加した。生じた溶液を室温まで加温して、3時間撹拌した。反応混合物をMeOH(50mL)で希釈して、1時間撹拌した。溶媒を除去して、生じた残渣をEtOAc(150mL)で再構成した。次にこの溶液を塩水(3×100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(3×100mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート−3,3,4,4,5,5−d6(I−29)を得た。MS m/z 232.1(M−56)+。
tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート−3,3,4,4,5,5−d6(I−29)(1.0g、3.5mmol)のMeOH(30mL)溶液に、濃HCl(2mL、23.3mmol)を添加した。生じた溶液を90℃にて2時間撹拌して、次に飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。生じた混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、5−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2,2,3,3,4,4−d6(I−30)を得た。MS m/z 170.1(M+1)+。
2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3,3,4,4,5,5−d6(I−31)の合成
2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−2,3,3,4,4,5,5−d7(I−32)の合成
(2S,4R)−3,3−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン(I−38)の合成
DMF(20mL)中のTMSCl(2.0g、18.3mmol)およびマグネシウム(0.22g、9.2mmol)の混合物をブロモジフルオロメチル(フェニル)スルファン(I−33)(1.1g、5.3mmol)で処理して、室温にて1時間撹拌した。反応物の体積を減量して過剰なTMSClを除去して、次に氷水で反応停止させて、DCMで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)トリメチルシラン(I−34)を得た。MS m/z 233.1(M+1)+。
トルエン(20mL)中の(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.0g、8.3mmol)および3−フルオロベンズアルデヒド(0.93g、7.5mmol)の混合物をTi(O−i−Pr)4(3.36mL、11.3mmol)で処理して、50℃にて18時間加熱した。反応物をNaHCO3水溶液で反応停止させて、トルエンで抽出し、有機層を減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、(R)−(E)−N−(3−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−35)を得た。MS m/z 228.1(M+1)+。
DMF(5mL)中の(R)−(E)−N−(3−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−35)(0.21g、1.0mmol)および(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)トリメチルシラン(I−34)(0.27g、1.1mmol)の混合物に−40℃にて、テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート(TBAT)(0.27g、0.5mmol)を添加して、2時間撹拌した。反応物を−20℃まで4時間加温して、この温度にてNH4Cl水溶液で反応停止させた。反応物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、(R)−N−((S)−2,2−ジフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−2−(フェニルチオ)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−36)を得た。MS m/z 388.1(M+1)+。
(R)−N−((S)−2,2−ジフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−2−(フェニルチオ)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−36)(0.34g、0.9mmol)のMeOH(10mL)溶液をHCl(4N 1,4−ジオキサン溶液0.23μL)で処理して、室温にて1時間撹拌した。反応物を減量乾固させて、DMF(10mL)に再溶解させて、K2CO3(0.25g、1.8mmol)およびアリルブロミド(0.12g、1.0mmol)を添加した。混合物を室温にて18時間撹拌して、次にEtOAcで希釈した。有機層をNa2S2O3水溶液、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、(S)−N−(2,2−ジフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−2−(フェニルチオ)エチル)プロパ−2−エン−1−アミン(I−37)を得た。MS m/z 324.1(M+1)+。
(S)−N−(2,2−ジフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−2−(フェニルチオ)エチル)プロパ−2−エン−1−アミン(I−37)(0.33g、1.0mmol)およびトリブチルスタンナン(41μL、1.5mmol)のトルエン(8mL)溶液を115℃にて15分間加熱して、次にAIBN(20mg)を添加した。反応物を115℃にて16時間撹拌して、次に減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、(2S,4R)−3,3−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン(I−38)を得た。MS m/z 216.1(M+1)+。
(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−44)の合成
(2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチルカルバメート(I−39)(13.6g、43.2mmol)のTHF(100mL)溶液に0℃にてN2下で、(3−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1M THF溶液52mL、51.84mmol)を1時間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を0oCにて1時間撹拌した。混合物にメタノール(80mL)、続いてNaBH4(2.45g、64.8mmol)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて1時間撹拌して、次に10%NH4Cl水溶液に注入した。反応物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、tert−ブチル(2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチルカルバメート(I−40)を得た。MS m/z 436.1(M+23)+。
tert−ブチル(2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチルカルバメート(I−40)(15.8g、38.2mmol)のDCM(120mL)溶液に−60℃にてN2下で、TEA(16mL、114.6mmol)およびMsCl(3.3mL、42.0mmol)を添加した。生じた混合物を−60oCにて1時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過し、濃縮して、所望の粗生成物(4R)−tert−ブチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−41)を得た。MS m/z 418.1(M+23)+。粗生成物を次のステップで直接使用した。
(4R)−tert−ブチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−41)(18.1g、38.2mmol)のTHF(76mL)の溶液に室温にて、TBAF(THF中1.0Mの50mL、49.7mmol)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌して、次に水に注入した。混合物をEtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。混合物を溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4R)−tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−42)を得た。MS m/z 304.1(M+23)+。注記:幾つかの例において、2つのジアステレオマーが溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによってこの時点で分離されて、(2R,4R)−tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−42A)および(2S,4R)−tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−42B)を得た。しかし次のステップで、より良好な分割が達成される。
プラスチックボトル内の(4R)−tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−42)(2.7g、9.6mmol)のDCM(25mL)溶液に−78℃にてDAST(2.5mL、19.2mmol)を添加した。混合物を−78℃にて2時間撹拌して、室温まで一晩ゆっくり加温した。混合物をNaHCO3水溶液に0℃にて滴加して、DCMで抽出した。有機層を合せ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。2つのジアステレオマーを溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、(2R,4S)−tert−ブチル4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−43A)(第1の溶離化合物)および(2S,4S)−tert−ブチル4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−43B)を得た。MS m/z 284.1(M+1)+。
(2R,4S)−tert−ブチル4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−43A)(890mg、3.14mmol)のDCM(5mL)溶液に室温にてTFA(5mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をEtOAcで抽出し、NHCO3水溶液、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮し、(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−44)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31−7.25(m,1H)、7.15−7.10(m,2H)、6.96−6.90(m,1H)、5.29(d,J=53.6Hz 1H)、4.50(dd,J=9.6,6.4Hz,1H)、3.43−3.33(m,1H)、3.31−3.28(m,1H)、2.51(ddd,J=21.2,14.0,6.4Hz,1H)、2.23(bs,1H)、1.79(dddd,J=39.6,14.4,10.0,4.4Hz,1H)。MS m/z 184.1(M+1)+。
(2S,4R)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−45)の合成
(2R,4R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−46A)の合成
(R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−49)の合成
プラスチックボトル内の(R)−tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(I−47)(1.3g、4.8mmol)のDCM(15mL)溶液に−78℃にてDAST(1.9mL、3当量)を滴加した。生じたオレンジ色均質溶液を−78℃にて30分間撹拌した。次に溶液を室温まで加温して、撹拌をさらに2時間続けた。生じた溶液を撹拌中の氷水(100mL)中に注ぎ、15分間かき混ぜて、次にDCM(3×50mL)で抽出する。DCM画分を合せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、オレンジ色膜を得た。溶離液としてヘキサン/EtOAc勾配を用いてシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、(R)−tert−ブチル4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−48)を淡黄色油として得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 7.39(q,J=7.6Hz,1H)、7.11(d,J=7.6Hz,1H)、7.04−6.99(m,2H)、5.03(bs,1H)、4.02−3.89(m,2H)、2.99−2.86(m,1H)、2.39−2.28(m,1H)、1.20(bs,9H)。MS m/z 246.1(M−56)+。
(R)−tert−ブチル4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−48)(0.9g、3.0mmol)のDCM(20mL)溶液にTFA(2mL、27mmol)を添加して、室温にて2時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を迅速に撹拌しながら添加した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、(R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−49)を淡黄色油として得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 7.40(q,J=1H)、7.23(d,J=8.8Hz,1H)、7.20(d,J=10.0Hz,1H)、7.05(dt,J=8.8,2.4Hz,1H)、4.41(dd,J=10.4,7.2Hz,1H)、3.48(q,J=12.0Hz,1H)、3.30(q,J=15.2Hz,1H)、2.74−2.63(m,1H)、2.29−2.14(m,1H)。MS m/z 202.1(M+1)+。
(R)−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(I−50)の合成
エチル6−((3S)−2−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(I−54)の合成
(3S)−tert−ブチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−52)(660mg、1.67mmol)のDCM(2.5mL)溶液に室温にてTFA(2.5mL)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。すべての溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解させて、NaHCO3飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−53)を得た。MS m/z 296.1(M+1)+。
エチル6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(I−7)(128mg、0.565mmol)のDMSO(2.5mL)懸濁物に、(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−53)(167mg、0.565mmol)およびフッ化カリウム(328mg、5.65mmol)を添加した。混合物を120℃にて一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。粗生成物溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル6−((3S)−2−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(I−54)を得た。MS m/z 371.1(M+1)+。
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸(I−55)の合成
プロトコル1:
プロトコル1:
プロトコル2:
6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸(I−56)の合成
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(I−57)の合成
(R)−tert−ブチル−4−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(X−47)(0.25g、0.5mmol)のDCM溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL、27mmol)を添加して、室温にて3時間添加した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で反応停止させた。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3×25mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(I−57)を得た。MS m/z 409.2(M+1)+。
3−ブロモ−6−((2S,4R)−3,3−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(I−58)の合成
(R)−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール(I−59)の合成
3−フルオロ−5−((2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ベンゾニトリル(I−65)の合成
tert−ブチル(2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチルカルバメート(I−61)(594g、1.35mmol)のDCM(5mL)溶液に−60℃にて、TEA(0.56mL、4.05mmol)およびMsCl(0.11mL、1.42mmol)を添加した。混合物を−60℃にて2時間撹拌した。次にこれを水に注入して、DCMで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、(4R)−tert−ブチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−62)を得た。MS m/z 443.10(M+23)+。
(4R)−tert−ブチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−62)(523mg、1.24mmol)のTHF(5mL)溶液に室温にて、TBAF(THF中1.0M、1.4mL、1.36mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌して、次に水に注入した。混合物をEtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって混合物を精製して、(4R)−tert−ブチル2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−63)を得た。MS m/z 304.1(M+23)+。
プラスチックボトル内の(4R)−tert−ブチル2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−63)(190mg、0.62mmol)のDCM(2mL)溶液に−78℃にてDAST(0.16mL、1.24mmol)を添加した。混合物を−78℃にて2時間撹拌して、室温まで一晩ゆっくり加温した。混合物をシリカゲルカラムに加えた。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いてシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって2つのジアステレオマーを分離して、(2R,4S)−tert−ブチル2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(I−64A)および(2S,4S)−tert−ブチル2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(I−63B)を得た。MS m/z 331.1(M+23)+。
(2R,4S)−tert−ブチル2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(I−64A)(47mg、0.152mmol)のDCM(0.25mL)溶液に室温にて、TFA(0.25mL)を添加した。混合物を室温に0.5時間撹拌した。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をEtOAcで抽出して、NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮して、3−フルオロ−5−((2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ベンゾニトリル(I−65)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(s,1H)、7.39(d,1H)、7.18−7.22(m,1H)、5.27(dt,J=54,3.6Hz,1H)、4.55(dd,J=9.6,6.8Hz,1H)、3.16−3.42(m,2H)、3.31−3.28(m,1H)、2.57(ddd,J=20.8,14.4,6.8Hz,1H)、2.20(bs,1H)、1.71(dddd,J=40,14,9.6,4Hz,1H)。MS m/z 209.1(M+1)+。
(R)−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(I−66)の合成
6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(I−68)の合成
(R)−2−(4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)−4−フルオロ−N−イソプロピルベンズアミド(I−91)の合成
方法A
(S,E)−N−(2−ブロモ−5−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−84)(612mg、2.0mmol)のDCM(6mL)溶液に−78℃にて、アリルマグネシウムクロリドの溶液(THF中2.0M、1.5mL、3.0mmol)を滴加した。−78℃にて5時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(1mL)の添加によって反応停止させて、次に周囲温度まで加温した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出して、合せた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン(25−50%)を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、(S)−N−((R)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−85A)および(S)−N−((S)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−85B)の混合物を透明ろう状固体として得た。NMRおよびキラルHPLCデータの分析後に、後者を暫定的に混合物の主生成物とした。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−113.32,−113.87。MS m/z 348.0,350.0(M+1)+。
(S,E)−N−(2−ブロモ−5−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−84)(612mg、2.0mmol)のDCM(6mL)溶液に−78℃にて、アリルマグネシウムクロリドの溶液(THF中2.0M、1.5mL、3.0mmol)を滴加した。−78℃にて5時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(1mL)の添加によって反応停止させて、次に周囲温度まで加温した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出して、合せた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン(25−50%)を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、(S)−N−((R)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−85A)および(S)−N−((S)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−85B)の混合物を透明ろう状固体として得た。NMRおよびキラルHPLCデータの分析後に、後者を暫定的に混合物の主生成物とした。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−113.32,−113.87。MS m/z 348.0,350.0(M+1)+。
方法B
(S,E)−N−(2−ブロモ−5−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−84)(153mg、0.50mmol)およびインジウム粉末(230mg、2.0mmol)の飽和NaBr(10mL、水溶液)による撹拌懸濁物に、アリルブロミド(169μL、2.0mmol)を添加した。36時間撹拌した後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加えて、30分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出して、合せた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン(5−35%)を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、(S)−N−((R)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−85A)を透明油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(dd,J=5.3,8.8Hz,1H)、7.14(dd,J=3.1,9.8Hz,1H)、6.88(ddd,J=3.1,7.7,8.7Hz,1H)、5.77(dddd,J=6.1,8.2,10.9,16.6Hz,1H)、5.28−5.16(m,2H)、4.98−4.89(m,1H)、3.74(s,1H)、2.76−2.63(m,1H)、2.39(dt,J=8.3,14.2Hz,1H)、1.24(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−113.87.MS m/z 348.0,350.0(M+1)+。
(S,E)−N−(2−ブロモ−5−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−84)(153mg、0.50mmol)およびインジウム粉末(230mg、2.0mmol)の飽和NaBr(10mL、水溶液)による撹拌懸濁物に、アリルブロミド(169μL、2.0mmol)を添加した。36時間撹拌した後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加えて、30分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出して、合せた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン(5−35%)を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、(S)−N−((R)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−85A)を透明油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(dd,J=5.3,8.8Hz,1H)、7.14(dd,J=3.1,9.8Hz,1H)、6.88(ddd,J=3.1,7.7,8.7Hz,1H)、5.77(dddd,J=6.1,8.2,10.9,16.6Hz,1H)、5.28−5.16(m,2H)、4.98−4.89(m,1H)、3.74(s,1H)、2.76−2.63(m,1H)、2.39(dt,J=8.3,14.2Hz,1H)、1.24(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−113.87.MS m/z 348.0,350.0(M+1)+。
I−85A(1.95g、5.6mmol)のMeOH(15mL)溶液に0℃にて、HClの4N MeOH(7.5mL、30mmol)溶液を添加した。周囲温度にて45分間撹拌した後、反応混合物を0℃まで冷却して、15%NaOHによってゆっくり塩基性にした。生じた混合物を回転蒸発器で最小体積まで濃縮して、次にEtOAcとNaHCO3飽和水溶液で分配した。合せたEtOAc抽出物を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、対応するホモアリルアミン(1.4g)を得た。MS m/z 244.0、246.0(M+1)+。アミンをDCM(20mL)に溶解させて、0℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.98mL、7.0mmol)、次に無水酢酸(0.57mL、6.05mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液、水、1N HClおよび塩水で続けて洗浄して、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させて、(R)−N−(1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)アセトアミド(I−86)を白色固体として得た。MS m/z 286.0、288.0(M+1)+。
(R)−N−(1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)アセトアミド(I−86)(1.50g、5.24mmol)のTHF(12mL)溶液に、水(3mL)、続いてヨウ素(4.0g、15.7mmol)を添加した。6時間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(30mL)およびNa2S2O3飽和水溶液(25mL)の混合物中に注ぎ、EtOAc(2x40mL)で抽出して、Na2S2O3飽和水溶液、水および塩水で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮乾固させて、(5R)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアセテート(I−87)を薄琥珀色油として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。MS m/z 302.0、304.0(M+1)+。
(5R)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアセテート(I−87)(1.59g、5.24mmol)、ジオキサン(15mL)および水(15mL)の混合物に、ジ−tert−ブチルジカーボネートの溶液(THF中1M、6.6mL、6.6mmol)を添加した。pH9に達するまで1N NaOHを添加した。3時間後、反応混合物をEtOAc/水中で分配して、合せた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮乾固して、対応するカルバメートを得た。MS m/z 424.0、426.0(M+23)+。
上のカルバメートをMeOH(15mL)に溶解させて、0℃まで冷却し、次に1N NaOH(3.93mL、0.75当量)を滴加した。周囲温度にて2時間撹拌した後、一定分量のLCMS分析によって判定されたように、反応物は完了まで進行しなかった。さらなる分量の1N NaOH(0.75当量)を添加した。加水分解が完了した後(およそ1時間)、反応混合物をEtOAc/塩水中に分配した。合せたEtOAc抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン(25−50%)を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、(2R)−tert−ブチル2−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−88)を白色泡として得た。MS m/z 382.0、384.0(M+23)+。
(2R)−tert−ブチル2−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−88)(1.38g、3.83mmol)のDCM(30mL)溶液に−10℃にて、トリクロロイソシアヌル酸(0.89g、3.8mmol)、続いて2,2,6,6−テトラメチルピペリジノ−1−オキシ(TEMPO)(60mg、0.38mmol)を添加した。周囲温度にて25分間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液および氷(2g)に注入して、次にDCMで抽出した。合せた抽出物を水(2x)および塩水(2x)で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、対応するケトンを薄黄色油として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。MS m/z 380.0、382.0(M+23)+。
上のケトンをDCM(8mL)に−78℃にて溶解させ、次にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)(1.0mL、2当量)を加えた。周囲温度にて12時間撹拌した後、反応混合物を冷水に追加して、DCMで抽出した。合せた抽出物を水および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、(R)−tert−ブチル2−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボキシラート(I−89)を薄黄色結晶性固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(dd,J=5.2,8.7Hz,1H)、7.06−6.85(m,2H)、5.38−5.26(m,1H)、4.16−4.01(m,1H)、3.96(q,J=12.4Hz,1H)、3.06−2.88(m,1H)、2.32−2.22(m,1H)、1.49(bs,3H)、1.23(bs,6H)。MS m/z 324.0,326.0(M−55)+。
窒素を通気させたマイクロ波バイアルに(R)−tert−ブチル2−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボキシラート(I−89)(304mg、0.80mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(211mg、0.80mmol)、トランス−ジ−μ−アセタートビス[2−ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]−ジパラジウム(II)(パラダサイクル)(30mg、4mol%)、THF(1.6mL)、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(239μL、1.6mmol)およびイソプロピルアミン(171μL、2.0mmol)を添加した。バイアルにキャップをして、次にバイオタージのマイクロ波反応装置で150℃にて30分間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈して、セライトで濾過した。合せた濾液をNH4Cl飽和水溶液、水、2%クエン酸および塩水で続けて洗浄して、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン(5−30%)を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、(R)−tert−ブチル4,4−ジフルオロ−2−(5−フルオロ−2−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−90)をオフホワイト色泡として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(bs,1H)、7.11(bs,1H)、7.00(td,J=2.5,8.2Hz,1H)、5.31(t,J=7.7Hz,1H)、4.23(bs,1H)、4.09−3.87(m,2H)、2.91(bs,1H)、2.41(bs,1H)、1.45(bs,6H)、1.26(d,J=6.5Hz,6H)、1.19(bs,3H)。MS m/z 331.1(M−55)+。
(R)−tert−ブチル4,4−ジフルオロ−2−(5−フルオロ−2−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−90)(203mg、0.525mmol)のDCM(0.4mL)溶液にTFA(1mL)を添加した。2時間撹拌した後、混合物を濃縮乾固して、DCMで希釈し、NaHCO3l飽和水溶液および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、(R)−2−(4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)−4−フルオロ−N−イソプロピルベンズアミド(I−91)を薄褐色固体として得た。MS m/z 287.1(M+H)+。上のシーケンスの方法Aからの分割されていないI−85AおよびI−85Bを使用して、I−91をラセミ混合物として単離した。
実施例の化合物の合成
[実施例1]
(R)−3−ブロモ−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(X−1)の合成
[実施例1]
(R)−3−ブロモ−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(X−1)の合成
[実施例2]
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(X−2)の合成
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(X−2)の合成
[実施例3]
6−(3−(3−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(X−3)の合成
6−(3−(3−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(X−3)の合成
[実施例4]
6−((2S,4R)−3,3−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(X−4)の合成
6−((2S,4R)−3,3−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(X−4)の合成
[実施例5]
6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−5)の合成
6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−5)の合成
[実施例6]
6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−7)の合成
6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−7)の合成
[実施例7]
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−15)の合成
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−15)の合成
(R)−エチル6−(2−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(I−60)(20mg、0.0568mmol)、NH4OH(1mL)およびTHF(0.2mL)を加えたバイアルを密閉して、50℃にて一晩加熱した。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−15)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H)、8.15−8.00(bs,1H)、7.78(d,J=10Hz,1H)、7.37−7.30(m,1H)、7.07(s,1H)、7.01−6.92(m,2H)、6.66(d,J=10,Hz,1H)、6.07−6.02(m,1H)、5.95−5.91(m,1H)、5.80−5.68(bs,1H)、5.68−5.64(m,1H)、4.69−4.60(m,1H)、4.58−4.50(m,1H)。MS m/z 324.1(M+1)+。
[実施例8]
(R)−6−(3−(3−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−17)の合成
(R)−6−(3−(3−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−17)の合成
[実施例9]
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1−スルファモイルピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−29)の合成
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1−スルファモイルピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−29)の合成
[実施例10]
(R)−N−(3−シアノフェニル)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−65)の合成
(R)−N−(3−シアノフェニル)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−65)の合成
[実施例11]
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−71)の合成
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−71)の合成
[実施例12]
(R)−2−(4−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート(X−73)の合成
(R)−2−(4−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート(X−73)の合成
[実施例13]
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−75)の合成
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−75)の合成
[実施例14]
6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−フルオロエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−112)の合成
6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−フルオロエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−112)の合成
[実施例15]
(R)−1−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)プロパン−1−オン(X−123)の合成
(R)−1−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)プロパン−1−オン(X−123)の合成
[実施例16]
(R)−1−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)エタノン(X−125)の合成
(R)−1−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)エタノン(X−125)の合成
[実施例17]
(R)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン(X−126)の合成
(R)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン(X−126)の合成
[実施例18]
(R)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)プロパン−1−オン(X−127)の合成
(R)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)プロパン−1−オン(X−127)の合成
[実施例19]
N−エトキシ−6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−142)の合成
N−エトキシ−6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−142)の合成
[実施例20]
N−エトキシ−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−152)の合成
N−エトキシ−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−152)の合成
[実施例21]
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−154)の合成
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−154)の合成
[実施例22]
エチル6−(2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−156)の合成
エチル6−(2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−156)の合成
[実施例23]
(R)−エチル6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−158)の合成
(R)−エチル6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−158)の合成
[実施例24]
エチル6−(2−(3−フルオロフェニル)−3−オキソピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−159)の合成
エチル6−(2−(3−フルオロフェニル)−3−オキソピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−159)の合成
[実施例25]
エチル6−((2R,4R)−2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−160)の合成
エチル6−((2R,4R)−2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−160)の合成
[実施例26]
(S)−エチル6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−164)の合成
(S)−エチル6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−164)の合成
[実施例27]
エチル6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−165)の合成
エチル6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−165)の合成
[実施例28]
エチル6−((2S,4R)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−166)の合成
エチル6−((2S,4R)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(X−166)の合成
[実施例29]
(R)−2−エトキシ−N−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アセトアミド(X−168)の合成
(R)−2−エトキシ−N−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アセトアミド(X−168)の合成
[実施例30]
(R)−2−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルアミノ)−2−オキソエチルアセテート(X−172)の合成
(R)−2−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルアミノ)−2−オキソエチルアセテート(X−172)の合成
[実施例31]
(R)−2−アミノ−N−(6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アセトアミド(X−204)の合成
(R)−2−アミノ−N−(6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アセトアミド(X−204)の合成
(R)−2−(6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルアミノ)−2−オキソエチルメタンスルホナートをすぐにTHF(アンモニア飽和溶液20mL)に溶解させて、密閉管に移した。この混合物をブラストシールドの後ろで18時間撹拌しながら60℃まで加熱した。冷却時に反応物を減量乾固させた。分取LCMSを使用して粗生成物を精製して、(R)−2−アミノ−N−(6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アセトアミド(X−204)を得た。MS m/z 391.2(M+1)+。
[実施例32]
(R)−N−(6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド(X−205)の合成
(R)−N−(6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド(X−205)の合成
[実施例33]
(Z)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N’−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド(X−227)の合成
(Z)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N’−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド(X−227)の合成
[実施例34]
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N’−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド(X−228)の合成
(R)−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N’−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド(X−228)の合成
[実施例35]
(R)−エチル6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバメート(X−236)の合成
(R)−エチル6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバメート(X−236)の合成
[実施例36]
(R)−N−エチル−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−スルホンアミド(X−237)の合成
(R)−N−エチル−6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−スルホンアミド(X−237)の合成
[実施例37]
(R)−3−ブロモ−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(X−245)の合成
(R)−3−ブロモ−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(X−245)の合成
[実施例38]
(R)−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−247)の合成
(R)−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−247)の合成
(R)−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(X−246)(40mg、0.12mmol)のMeOH(2mL)溶液に、1M NaOH(0.5mL、0.5mmol)および30%H2O2(20μL)を添加した。反応物を50℃まで5分間加熱して、次に室温まで冷却した。反応混合物を濾過して、分取HPLCによって精製し、(R)−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−247)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(s,1H)、7.79(d,J=10Hz,1H)、7.29(q,J=8.0Hz,1H)、7.08(d,J=8.0Hz,1H)、7.02(d,J=9.6Hz,1H)、6.95−6.89(m,2H)、5.31(dd,J=8.8,8.8Hz,1H)、4.30(q,J=12Hz,1H)、4.12(q,J=12Hz,1H)、3.11−3.98(m,1H)、2.39(dq,J=13.2,4.8Hz,1H)。MS m/z 362.1(M+1)+。
[実施例39]
(R)−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−247)の別の合成
(R)−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−247)の別の合成
(R)−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(X−246)(40mg、0.12mmol)のMeOH(2mL)溶液に0℃にて、1M NaOH(0.5mL、0.5mmol)および30%H2O2(10μL)を添加した。反応物を室温まで15分間にわたって撹拌した。反応混合物を減量乾固させて、溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、(R)−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−247)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(s,1H)、7.79(d,J=10Hz,1H)、7.29(q,J=8.0Hz,1H)、7.08(d,J=8.0Hz,1H)、7.02(d,J=9.6Hz,1H)、6.95−6.89(m,2H)、5.31(dd,J=8.8,8.8Hz,1H)、4.30(q,J=12Hz,1H)、4.12(q,J=12Hz,1H)、3.11−3.98(m,1H)、2.39(dq,J=13.2,4.8Hz,1H)。MS m/z 362.1(M+1)+。キラル解析的分析:4.6×100mm ChiralPak AD−H、CO2/MeOHによる(5から50%、8分間)、2mL/分、30℃。
[実施例40]
(R)−N−カルバモイル−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−248)の合成
(R)−N−カルバモイル−6−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(X−248)の合成
適切な開始物質を使用して、上の実施例に記載した手順を反復することによって、表1に示すような以下の式Iの化合物を得た。
アッセイ
化合物希釈物の調製
試験化合物をDMSO(10mM)に溶解させて、個々の化合物ハブによる独自の2Dマトリックスチップを備えた1.4mL平底またはV字形マトリックス管中に移した。これらのチップの数を個々の化合物識別番号と区別して関連付けた。原液はただちに使用しない場合、−20℃にて保管した。試験手順では、バイアルを解凍して、次の作業ステップを指示する作業シートを生成するスキャナによって識別した。
化合物希釈物の調製
試験化合物をDMSO(10mM)に溶解させて、個々の化合物ハブによる独自の2Dマトリックスチップを備えた1.4mL平底またはV字形マトリックス管中に移した。これらのチップの数を個々の化合物識別番号と区別して関連付けた。原液はただちに使用しない場合、−20℃にて保管した。試験手順では、バイアルを解凍して、次の作業ステップを指示する作業シートを生成するスキャナによって識別した。
384ウェルプレートに化合物希釈物を作製した。この形式により、2つの参照化合物を含む、最大28の個別の試験化合物の、11の濃度(1点)でのアッセイが可能となる。希釈プロトコルは、前希釈プレート、マスタプレートおよびアッセイプレートの調製を含む:
化合物プレート:参照化合物を含む個々の化合物(10mM)のDMSO溶液30μLを、384ウェルプレートのカラム1および13に移した。DMSO 20μLを残りのウェルに添加して、ミニトラックロボットを用いて、カラム1または13内のウェルから10μLをカラム2または14内の隣のウェルにそれぞれ連続して移すことによって、化合物を段階希釈した。
化合物プレート:参照化合物を含む個々の化合物(10mM)のDMSO溶液30μLを、384ウェルプレートのカラム1および13に移した。DMSO 20μLを残りのウェルに添加して、ミニトラックロボットを用いて、カラム1または13内のウェルから10μLをカラム2または14内の隣のウェルにそれぞれ連続して移すことによって、化合物を段階希釈した。
アッセイプレート:次に、化合物プレートの化合物希釈物各50nLを384ウェル「アッセイプレート」に添加することによって、同一のアッセイプレートを調製した。以下では、化合物をアッセイ構成要素(細胞または酵素)50μLと混合して、該化合物の阻害活性について試験を行った。
式(I)の化合物をアッセイして、TrkA、TrkBおよび/またはTrkCプロテインキナーゼを阻害する該化合物の能力を測定した。式(I)の他の化合物をアッセイして、これに限定されるわけではないが、Ros、KDR、FMS、c−FMS、FLT3、c−Kit、JAK2、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF−1RおよびALKプロテインキナーゼを含むBa/F3キナーゼパネルを阻害する、該化合物の能力を測定した。
Ba/F3細胞増殖アッセイパネル
化合物には、wt Ba/F3細胞ならびに構成的に発現されたルシフェラーゼリポータおよびBCR−ABLもしくはTel−FMSまたは他のTel融合キナーゼ(EGFR、JAK2、ALK、BMX、FGFR3、FGFR4、FGR2、FLT1、FLT3、IGF1R、INSR、KDR、KIT、LCK、LYN、MEK、MET、PDGFRα、PDGFRβ、RET、RON、ROS、SRC、SYK、TIEおよびTYRO)またはBRafV600Eによって形質転換されたBa/F3細胞の増殖を阻害する該化合物の機能について試験を行った。親Ba/F3細胞は組換えマウスIL3を含有する培地中で保存して、キナーゼ形質転換されたBa/F3細胞はIL−3を含まない培地中で保存した。化合物7.5nLをリキッド・ハンドリング・システム・エコー555(ラボサイト)によって、1536ウェル・アッセイ・プレートの各ウェルにスポットした。次に700個の細胞をアッセイプレートの各ウェル中に、ウェル当り培養培地7uLとして播種して、化合物を3倍段階希釈0.17nMから10uMにて試験を行った。次に細胞を37℃にて48時間インキュベートした。Bright−Glo(登録商標)(プロメガ)3uLを各ウェルに添加して、ビューラックス(ViewLux)(パーキンエルマー)を使用してプレートを読取った。
化合物には、wt Ba/F3細胞ならびに構成的に発現されたルシフェラーゼリポータおよびBCR−ABLもしくはTel−FMSまたは他のTel融合キナーゼ(EGFR、JAK2、ALK、BMX、FGFR3、FGFR4、FGR2、FLT1、FLT3、IGF1R、INSR、KDR、KIT、LCK、LYN、MEK、MET、PDGFRα、PDGFRβ、RET、RON、ROS、SRC、SYK、TIEおよびTYRO)またはBRafV600Eによって形質転換されたBa/F3細胞の増殖を阻害する該化合物の機能について試験を行った。親Ba/F3細胞は組換えマウスIL3を含有する培地中で保存して、キナーゼ形質転換されたBa/F3細胞はIL−3を含まない培地中で保存した。化合物7.5nLをリキッド・ハンドリング・システム・エコー555(ラボサイト)によって、1536ウェル・アッセイ・プレートの各ウェルにスポットした。次に700個の細胞をアッセイプレートの各ウェル中に、ウェル当り培養培地7uLとして播種して、化合物を3倍段階希釈0.17nMから10uMにて試験を行った。次に細胞を37℃にて48時間インキュベートした。Bright−Glo(登録商標)(プロメガ)3uLを各ウェルに添加して、ビューラックス(ViewLux)(パーキンエルマー)を使用してプレートを読取った。
細胞TrkA、TrkBおよびTrkC依存性増殖の阻害
式(I)の化合物をアッセイして、Tel(ETV6)転写因子の二量体化ドメインへの融合によって活性化TrkA、TrkBまたはTrkCを発現するBa/F3細胞の細胞増殖ならびに全長rTrkAおよびmNGFを同時発現するBa/F3細胞を、親BaF3細胞と比較して選択的に阻害する該化合物の能力を測定した。
式(I)の化合物をアッセイして、Tel(ETV6)転写因子の二量体化ドメインへの融合によって活性化TrkA、TrkBまたはTrkCを発現するBa/F3細胞の細胞増殖ならびに全長rTrkAおよびmNGFを同時発現するBa/F3細胞を、親BaF3細胞と比較して選択的に阻害する該化合物の能力を測定した。
使用した細胞株は、ヒトTel−TrkA、Tel−TrkBまたはTel−TrkC cDNAによって形質転換された、ルシフェラーゼ発現Ba/F3マウス造血前駆細胞株(Ba/F3 EN A/B/C)である。ペニシリン50mg/mL、ストレプトマイシン50mg/mLおよびL−グルタミン200mMを添加したRPMI/10%ウシ胎仔血清(RPMI/FCS)中で、これらの細胞を保存した。形質転換されていないBa/F3細胞は、5ng/mlのマウス組換えIL3を添加して同様に保存した。Ba/F3またはBa/F3 EN A/B/C細胞懸濁物50μlを、ウェル当り2000細胞の濃度でグライナー384ウェルマイクロプレート(白)に播種した。段階希釈した試験化合物(DMSO溶液中10−0.0001mM)50nlを各ウェルに添加した。細胞を37℃、5%CO2にて48時間インキュベートした。Bright glo(登録商標)(プロメガ)ルシフェラーゼ基質25μlを各ウェルに添加する。放出されたルミネセンス(luminiscence)を、ビューラックス(ViewLux)(パーキンエルマー)を使用して定量する。各化合物の11の濃度における阻害パーセンテージの線形回帰分析によって、IC50値を計算した。
あるアッセイの結果
遊離形の、または医薬として許容される塩形の式(I)の多様な化合物は、本願に記載されている生体外および生体内試験によって指摘されるように、薬理学的特性を呈する。これらの実験のIC50値は、阻害薬を含まない対照を使用して得られた細胞数よりも50%少ない細胞数を生じる、試験化合物の濃度として与えられる。ある例において、式(I)の化合物は、0.1nMから100μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから50μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから25μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから20μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから15μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから10μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから5μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから2μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから1μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.8μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.6μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.4μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.2μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.1μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.08μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.06μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.04μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.02μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.01μMのIC50値を有する。
遊離形の、または医薬として許容される塩形の式(I)の多様な化合物は、本願に記載されている生体外および生体内試験によって指摘されるように、薬理学的特性を呈する。これらの実験のIC50値は、阻害薬を含まない対照を使用して得られた細胞数よりも50%少ない細胞数を生じる、試験化合物の濃度として与えられる。ある例において、式(I)の化合物は、0.1nMから100μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから50μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから25μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから20μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから15μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから10μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから5μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから2μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから1μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.8μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.6μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.4μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.2μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.1μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.08μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.06μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.04μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.02μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.0001μMから0.01μMのIC50値を有する。
幾つかの例において、式(I)の化合物は、0.01μMから5μMのIC50値を有する。他の例において、式(I)の化合物は、0.01μMから1μMのIC50値を有する。また他の例において、式(I)の化合物は、1nM未満のIC50値を有する。ある実施形態において、式(I)の化合物は、50%を超える阻害パーセンテージを停止、または他の実施形態において、式(I)の化合物は約70%を超える阻害パーセンテージを呈する。
WO2010/033941は、アリールまたはヘテロアリール置換複素環式を6位に、および式NRaC(=O)Rbを有する基を3位に持つ、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物である、TRK阻害薬のクラスについて記載している。TrkA ELISAアッセイを使用してこれらのTRK阻害薬のアンタゴニスト活性を評価すると、1μMから2nMに及ぶIC50値が報告された。しかしこれらのTRK阻害薬の薬物動態特性、例えばクリアランス、半減期および生物学的利用能は、示されなかった。
RBが−C(O)NH2である、本明細書で提供する式(I)の化合物は、TRKを阻害して、予想外のおよび改善された薬物動態特性、例えば生体内クリアランス、経口暴露、生物学的利用能および半減期を呈する。このような式(I)の化合物の薬物動態プロフィールの著しい改善が得られ、クリアランス(Cl)の低下、生体内半減期(T1/2)の延長、最大濃度(Cmax)の上昇、経口曝露の増加(用量応答曲線下面積(AUC)の増大)および生物学的利用能の上昇(%F)によって定量的に発現された。一例として、表2では、化合物X−242(RBが−C(O)NH2である式(I)の化合物)のIC50、クリアランス、CmaxおよびAUC値を、イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの3位に−NHC(O)CH3基を有する、WO2010/033941の化合物#3のIC50、CmaxおよびAUC値と比較している。化合物X−242は、WO2010/033941の化合物#3よりも著しく低いIC50を有することがわかった。これらのIC50値は、本明細書に記載するアッセイを使用して得た。加えて、化合物X−242は、著しく予想外のAUC値の増大およびCmax値の上昇を有することがわかった。
本明細書に記載する実施例および実施形態は例証目的にすぎないことと、このことを考慮した多様な修正または変更が当業者に提案され、本願の精神および範囲ならびに添付請求項の範囲に含まれることが理解されるであろう。本明細書で引用するすべての刊行物、特許および特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられている。
Claims (37)
- 式(I)の化合物:
RAは、
Xは、C(R3)2、OまたはNR3であり;
RBは、ハロ、−CN、−C(O)NH2、−L1R2、−L2R7、−C(O)NHOR3、−C(O)NR3OR8、−C(O)NHNH2、
−C(O)NR3C(O)OR3、−C(O)NR3C(O)N(R3)2、−NR3C(O)NR3R5、
L1は、−C(O)NR3−、−C(O)NR3(CR4R4)q−、−C(O)−、−C(O)NR3O(CR4R4)q−、−C(O)O−、−C(O)−C1−C8アルキレンまたは−C(O)−C2−C8アルケニレンであり;
L2は、−NR3C(O)(CR4R4)q−であり;
各L3は、C1−C8アルキレンおよびC1−C6アルキルより独立して選択される1から3個の置換基によって置換されたC1−C8アルキレンより独立して選択され;
R2は、R9、−N(R3)2、C1−C6アルキル、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3−C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールならびにハロ、C1−C4アルキル、および−R6より独立して選択される1から6個の基によって置換されたC1−C8アルキルより選択され、
またはR2は、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3−C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルならびに1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択され、これのそれぞれがハロ、C1−C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、−CN、−R8、−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)L3R6、−S(O)2R4および−S(O)2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換され;
各R3は、H、C1−C6アルキルより独立して選択され;
各R4は、H、C1−C6アルキルおよび1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキルより独立して選択され;
R5は、C1−C4ハロアルキルまたは−OR3であり;
R6は、−OC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NR3R3、−C(O)N(R3R3)、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R4、−C(O)OR4および−OR4より選択され;
R7は、ハロ、−OC(O)R12、−OR12、−CN、−NHC(O)OR12、−NHC(O)R12または−NR3R3であり;
R8は、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルまたはハロ、−OR4、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルより独立して選択される1から4個の置換基によって置換された、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルであり;
R9は、C1−C6アルキルブリッジ、
各R10は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−C=NOR3、−CN、−(CR4R4)qCN、−NR3R3、−C(O)OR4、−C(O)NR3R3、−(CR4R4)qR6、−NR3C(O)NR3R3、−NR3S(O)2R4、−NR3S(O)2NR4R4、−S(O)2NR4R4、−S(O)2R4、−OR4、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルおよび1から4個のNヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールより独立して選択され;
各R11は、ハロ、−OR3、重水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシル置換C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルより独立して選択され;
R12は、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはハロ、C1−C4アルキルおよび−R6より独立して選択される1から3個の基によって置換されたフェニルであり;
R20は、
またはR20は、
nは0、1、2、3、4、5、6または7であり;
pは1または2であり、および
qは1、2、3、4、5または6である。)
またはこの医薬として許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物であって:
RAは、
Xは、C(R3)2、OまたはNR3であり;
RBは、ハロ、−CN、−C(O)NH2、−L1R2、−L2R7、−C(O)NHOR3、−C(O)NR3OR8、−C(O)NHNH2、−NR3C(O)NR3R5、
L1は、−C(O)NR3−、−C(O)NR3(CR4R4)q−、−C(O)−、−C(O)NR3O(CR4R4)q−、−C(O)O−、−C(O)−C1−C8アルキレンまたは−C(O)−C2−C8アルケニレンであり;
L2は−NR3C(O)(CR4R4)q−であり;
各L3は、C1−C8アルキレンおよびC1−C6アルキルより独立して選択される1から3個の置換基によって置換されたC1−C8アルキレンより独立して選択され;
R2は、R9、−N(R3)2、C1−C6アルキル、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3−C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールならびにハロ、C1−C4アルキル、および−R6より独立して選択される1から6個の基によって置換されたC1−C8アルキルより選択され、
またはR2は、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3−C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルならびに1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択され、このそれぞれがハロ、C1−C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、−CN、−R8、−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)L3R6、−S(O)2R4および−S(O)2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換され;
各R3は、H、C1−C6アルキルより独立して選択され;
各R4は、H、C1−C6アルキルおよび1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキルより独立して選択され;
R5は、C1−C4ハロアルキルまたは−OR3であり;
R6は、−OC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NR3R3、−C(O)N(R3R3)、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R4、−C(O)OR4および−OR4より選択され;
R7は、ハロ、−OC(O)R12、−OR12、−CN、−NHC(O)OR12、−NHC(O)R12または−NR3R3であり;
R8は、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルまたはハロ、−OR4、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルより独立して選択される1から4個の置換基によって置換された、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルであり;
R9は、C1−C6アルキルブリッジ、
各R10は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−C=NOR3、−CN、−(CR4R4)qCN、−NR3R3、−C(O)OR4、−C(O)NR3R3、−(CR4R4)qR6、−NR3C(O)NR3R3、−NR3S(O)2R4、−NR3S(O)2NR4R4、−S(O)2NR4R4、−S(O)2R4、−OR4、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキルおよび1から4個のNヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールより独立して選択され;
各R11は、ハロ、−OR3、重水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシル置換C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルより独立して選択され;
R12は、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはハロ、C1−C4アルキルおよび−R6より独立して選択される1から3個の基によって置換されたフェニルであり;
R20は、
またはR20は、
nは0、1、2、3、4、5、6または7であり;
pは1または2であり、および
qは1、2、3、4、5または6である、化合物
またはこの医薬として許容される塩。 - RBが−C(O)NH2である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- RBが−L1R2である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が−C(O)NR3−、−C(O)NR3(CR4R4)q−または−C(O)NR3O(CR4R4)q−である、請求項10に記載の化合物。
- L1が−C(O)−または−C(O)O−である、請求項10に記載の化合物。
- L1が−C(O)−C1−C8アルキレンまたは−C(O)−C2−C8アルケニレンである、請求項10に記載の化合物。
- R2がフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項1から8または10から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり)、このそれぞれがハロ、C1−C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、−CN、−R8、−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)L3R6、−S(O)2R4および−S(O)2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換される、請求項1から8または10から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がテトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピロリルである、請求項1から8または10から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がテトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピロリルであり、このそれぞれがハロ、C1−C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4−6員ヘテロシクロアルキル、−CN、−R8、−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)L3R6、−S(O)2R4および−S(O)2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換される、請求項1から8または10から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、モルホリニルもしくはピペリジニルであり、またはR8がピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、このそれぞれが1から2個の−OR4基により置換される、請求項1から8または16から18のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がR9、−N(R3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブテン、t−ブチル、またはハロ、C1−C4アルキルおよび−R6より独立して選択される1から6個の基により置換されたC1−C8アルキルである、請求項1から8または10から13のいずれか一項に記載の化合物。
- RBが−L2R7である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- RBが−Br、−CNおよび−SO2NR3R3である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R10がF、Cl、メチル、−CF3)、−C=NOR3、−CN、−(CR4R4)qCN、−NR3R3、−C(O)OR4、−C(O)NR3R3、−(CR4R4)qR6、−NR3C(O)NR3R3、−NR3S(O)2R4、−NR3S(O)2NR4R4、−S(O)2NR4R4、−S(O)2R4、−OR4、モルホリニルおよびテトラゾリルより独立して選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R11がF、−OR3、重水素、メチル、ヒドロキシル置換C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルより独立して選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が−OC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NR3R3、−C(O)N(R3R3)、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R4、−C(O)OR4および−OR4より選択され、各R4が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチルまたは1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C6アルキルより独立して選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がH、メチルまたはエチルである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
- qが1、2または3である、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
- (2R)−1−{3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
6−[3−(3−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
6−[(2R,4S)−3,3−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[2−(3−フルオロフェニル)−2−ハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2S)−2−(3−フルオロフェニル)−2−ハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(5S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(5R)−5−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[5−(3−フルオロフェニル)−2,2,3,3,4,4−ヘキサハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[2−(3−フルオロフェニル)−2,3,3,4,4,5,5−ヘプタハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[3−(3−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(3R)−3−(3−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(4−ヒドロキシブチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−エチル−6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロブチルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[2−(オキソラン−2−イル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]メチル}イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
2−(4−フルオロフェノキシ)−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;
N−[1−(エタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−スルファモイルピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(3S)−1−メタンスルホニルピロリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(3S)−1−(プロパン−2−スルホニル)ピロリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[1−(プロパン−2−スルホニル)ピペリジン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
(2S)−1−(4−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イルアセテート;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−{1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[1−(プロパン−1−スルホニル)ピペリジン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(5,5−ジメチルオキソラン−2−イル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−tert−ブチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−シクロブチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−シクロヘキシル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
エチル4−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピペリジン−1−カルボキシラート;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メトキシエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−エチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(チアン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル3−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}アゼチジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル(3R)−3−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピロリジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル4−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アセチルピロリジン−3−イル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メタンスルホニルアゼチジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(3R)−1−メタンスルホニルピロリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
2−(4−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;
N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2R)−オキソラン−2−イルメチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−オキソラン−2−イルメチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
メチルN−[(2S)−1−({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ホルムアミド)プロパン−2−イル]カルバメート;
6−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(2−シクロヘキシルエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジフルオロエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(2−フルオロエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
メチル(2R)−2−({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ホルムアミド)−3−ヒドロキシプロパノアート;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−({6−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(3R)−2−オキソオキソラン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(2−シクロペンチルエチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロペンチルメチル)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−フルオロエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジフルオロエチル)−6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル4−{6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミド}ピペリジン−1−カルボキシラート;
6−((R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(1,1ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ホルムアミド)アセトアミド;
6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−スルファモイルエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
(2E)−3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロパ−2−エン−1−オン;
1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロパン−1−オン;
2,2−ジフルオロ−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}エタン−1−オン;
1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}エタン−1−オン;
(2Z)−3−(3−フルオロフェニル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロパ−2−エン−1−オン;
3−(3−フルオロフェニル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}プロパン−1−オン;
(2E)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]プロパ−2−エン−1−オン;
1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]プロパン−1−オン;
(2E)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン;
(2E)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン;
N−エトキシ−6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(オキサン−2−イルオキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(tert−ブトキシ)−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−エトキシ−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−エトキシ−6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボヒドラジド;
エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
メチル6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
エチル6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)−3−オキソピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
エチル6−[(2R,4R)−2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
エチル6−[5−(3−フルオロフェニル)−2,2,3,3,4,4−ヘキサハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)−2−ハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
エチル6−[2−(3−フルオロフェニル)−2,3,3,4,4,5,5−ヘプタハイドロジェンイオ(hydrogenio)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
エチル6−[(2S)−3,3,4,4−テトラフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
エチル6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
エチル6−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
2−エトキシ−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;
({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバモイル)メチルアセテート;
N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−3−メトキシプロパンアミド;
2−シアノ−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;
N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−(4−メトキシフェノキシ)アセトアミド;
1−({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバモイル)−1−メチルエチルアセテート;
tert−ブチルN−[({6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバモイル)メチル]カルバメート;
2−アミノ−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;
N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メトキシアセトアミド;
2−アセトアミド−N−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;
2−アミノ−N−{6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;
3−(2−クロロエチル)−1−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}尿素;
6−[2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド;
6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N’−(2−ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド;
tert−ブチルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;
プロパン−2−イルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;
メチルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;
エチルN−{6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;
N−エチル−6−[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−スルホンアミド;
フェニルN−{6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルバメート;
エチル6−[(2R,4S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
6−[(2R,4S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R,4S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
エチル6−[(2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート;
6−[(2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
(2R)−1−{3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン;
6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
6−(4,4−ジフルオロ−2−{5−フルオロ−2−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]フェニル}ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
{6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルボニル尿素および
メチルN−({6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}カルボニル)カルバメートより選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が6−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミドである、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が6−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミドである、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が6−[(2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミドである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
- TRKキナーゼ介在疾患または状態を治療するための薬剤の製造における、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記疾患または状態が甲状腺乳頭癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、前記使用。
- TRKキナーゼを阻害する方法であって、これを必要とする系または対象に請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
- TRKキナーゼ介在疾患または状態を治療する方法であって、これを必要とする系または対象に請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは医薬組成物の治療的有効量を投与することを含み、疾患または状態が甲状腺乳頭癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、前記方法。
- 医学的治療の方法で使用するための化合物であって、医学的治療の方法が甲状腺乳頭癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫疼痛、悪液質、皮膚炎および喘息から選択される疾患を治療するためであり、化合物が請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物である、前記化合物。
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Cited By (5)
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JP2014111663A (ja) * | 2008-09-22 | 2014-06-19 | Array Biopharma Inc | Trkキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン化合物 |
JP2019500328A (ja) * | 2015-11-19 | 2019-01-10 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Ntrkに関連する障害の治療のために有用な化合物及び組成物 |
JP2021530532A (ja) * | 2018-07-19 | 2021-11-11 | ベネボレントエーアイ バイオ リミティド | Trk阻害剤としてのイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体 |
JP2021535125A (ja) * | 2018-08-23 | 2021-12-16 | ベネボレントエーアイ バイオ リミティド | Trk阻害剤としてのイミダゾ[1,2−b]ピリダジン |
JP2022532141A (ja) * | 2019-05-08 | 2022-07-13 | ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッド | キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用 |
Families Citing this family (62)
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---|---|---|---|---|
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TWI574962B (zh) * | 2012-11-14 | 2017-03-21 | 加拓科學公司 | 作爲pi3激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途 |
BR122017003181A2 (pt) * | 2013-02-19 | 2019-09-10 | Ono Pharmaceutical Co | composto inibidor de trk, composição farmacêutica e medicamento compreendendo dito composto e seu uso para profilaxia e/ou terapia de doença relacionada à trk e/ou para inibir trk |
CN105431148A (zh) | 2013-03-07 | 2016-03-23 | 加利菲亚生物公司 | 混合谱系激酶抑制剂及治疗方法 |
EP3027655B1 (en) | 2013-07-30 | 2019-08-21 | Blueprint Medicines Corporation | Ntrk2 fusions |
EA031863B1 (ru) | 2014-01-24 | 2019-03-29 | ТиПи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ |
CN103864786A (zh) * | 2014-03-13 | 2014-06-18 | 定陶县友帮化工有限公司 | 一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法 |
CN103880843A (zh) * | 2014-04-03 | 2014-06-25 | 定陶县友帮化工有限公司 | 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 |
CN103896941A (zh) * | 2014-04-03 | 2014-07-02 | 定陶县友帮化工有限公司 | 6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 |
WO2015183837A1 (en) * | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
DK3699181T3 (da) | 2014-11-16 | 2023-03-20 | Array Biopharma Inc | Krystallinsk form af (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorphenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamidhydrogensulfat |
EA201792679A1 (ru) | 2015-06-01 | 2018-06-29 | Локсо Онколоджи, Инк. | Способы диагностики и лечения злокачественной опухоли |
CN107735399B (zh) | 2015-07-02 | 2021-01-26 | 特普医药公司 | 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环 |
CN113354653A (zh) | 2015-07-06 | 2021-09-07 | 特普医药公司 | 二芳基大环多晶型物及其制备方法 |
EP3322706B1 (en) | 2015-07-16 | 2020-11-11 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors |
BR112018001065A2 (pt) | 2015-07-21 | 2018-09-11 | Tp Therapeutics, Inc. | macrociclos diarila quirais e usos dos mesmos |
RU2744974C2 (ru) | 2015-08-26 | 2021-03-17 | Блюпринт Медсинс Корпорейшн | Соединения и композиции, применяемые для лечения расстройств, связанных с ntrk |
TN2018000138A1 (en) | 2015-10-26 | 2019-10-04 | Array Biopharma Inc | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
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US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
MA44612A (fr) | 2016-04-04 | 2019-02-13 | Loxo Oncology Inc | Méthodes de traitement de cancers pédiatriques |
EP3800189B1 (en) | 2016-05-18 | 2023-06-28 | Loxo Oncology, Inc. | Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
TW201815799A (zh) | 2016-07-28 | 2018-05-01 | 美商Tp生物醫藥公司 | 巨環激酶抑制劑 |
JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
CN106632353A (zh) * | 2016-11-18 | 2017-05-10 | 山东友帮生化科技有限公司 | 3‑硝基‑6‑氯咪唑并[1,2‑b]哒嗪的合成方法 |
JP6888101B2 (ja) | 2017-01-18 | 2021-06-16 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5−a]ピラジン化合物 |
WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
TWI808958B (zh) | 2017-01-25 | 2023-07-21 | 美商特普醫葯公司 | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
KR102645316B1 (ko) | 2017-07-28 | 2024-03-07 | 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. | 거대환형 화합물 및 이의 용도 |
TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
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WO2019084285A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Qian Zhao | FORMULATIONS OF A MACROCYCLIC TRK KINASE INHIBITOR |
JOP20200152A1 (ar) | 2017-12-19 | 2022-10-30 | Turning Point Therapeutics Inc | مركبات حلقية كبرى لعلاج مرض |
EP3740491A1 (en) | 2018-01-18 | 2020-11-25 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors |
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WO2019143991A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS |
CN111936500B (zh) * | 2018-03-14 | 2023-09-01 | 重庆复尚源创医药技术有限公司 | 作为TRK激酶抑制剂的取代的(2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)吡唑[1,5-a]嘧啶和咪唑[1,2-b]哒嗪化合物 |
WO2019191659A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Loxo Oncology, Inc. | Treatment of trk-associated cancers |
CN110294761B (zh) * | 2018-06-08 | 2020-09-08 | 南京雷正医药科技有限公司 | 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 |
CA3108065A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Loxo Oncology, Inc. | Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide |
US11964988B2 (en) | 2018-09-10 | 2024-04-23 | Array Biopharma Inc. | Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors |
CN111171019A (zh) * | 2018-11-13 | 2020-05-19 | 上海轶诺药业有限公司 | 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途 |
JP2022515197A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | がんを治療するためのfgfr阻害剤としての7-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)キノキサリン誘導体 |
CN113490666A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-08 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
US20220143049A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-05-12 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
CN114630829A (zh) * | 2019-09-11 | 2022-06-14 | 重庆复创医药研究有限公司 | 作为TRK激酶抑制剂的取代的(2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)吡唑[1,5-a]嘧啶和咪唑[1,2-b]哒嗪化合物 |
CN110804059B (zh) * | 2019-09-30 | 2024-03-12 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 |
JP2023500906A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-11 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法 |
CN112812118A (zh) * | 2019-11-18 | 2021-05-18 | 上海轶诺药业有限公司 | 一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN115297863A (zh) * | 2020-01-22 | 2022-11-04 | 博善人工智能生物科技有限公司 | 包含咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物的表面药物组合物 |
AU2021210187A1 (en) | 2020-01-22 | 2022-07-21 | Benevolentai Bio Limited | Pharmaceutical compositions and their uses |
CN112321592B (zh) * | 2020-11-12 | 2022-03-04 | 山东省科学院菏泽分院 | 一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法 |
WO2022234287A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Benevolentai Bio Limited | Imidazopyridazine derivatives useful as trk inhibitors |
WO2022268080A1 (zh) * | 2021-06-21 | 2022-12-29 | 河南迈英诺医药科技有限公司 | Trk激酶抑制剂化合物及其用途 |
CN114989176A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-09-02 | 深圳市新樾生物科技有限公司 | 咪唑并哒嗪类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (204)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1219606A (en) | 1968-07-15 | 1971-01-20 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidinol derivatives and preparation thereof |
GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
JPS6235216A (ja) | 1985-08-09 | 1987-02-16 | Noritoshi Nakabachi | 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置 |
GB8916480D0 (en) | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
GB8923590D0 (en) | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
PT100441A (pt) | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
US5451700A (en) | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
WO1993018007A1 (en) | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Novel carbostyril derivative |
US5552438A (en) | 1992-04-02 | 1996-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
WO1993019750A1 (en) | 1992-04-02 | 1993-10-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases |
JP3251587B2 (ja) | 1992-04-02 | 2002-01-28 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物 |
GB9301000D0 (en) | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9414193D0 (en) | 1994-07-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB9414208D0 (en) | 1994-07-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB9622386D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
GB9723566D0 (en) | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9723589D0 (en) | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9723590D0 (en) | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
PE20000270A1 (es) | 1998-02-14 | 2000-05-20 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol |
US6362371B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-03-26 | Advanced Medicine, Inc. | β2- adrenergic receptor agonists |
US6495528B1 (en) | 1998-06-23 | 2002-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | 2-(Purin -9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
GB9813540D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9813535D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9813565D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP4369053B2 (ja) | 1998-06-30 | 2009-11-18 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | ポリマーポリオール及びその製造方法 |
CA2347512C (en) | 1998-10-16 | 2005-12-06 | Pfizer Inc. | Adenine derivatives |
GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
YU25500A (sh) | 1999-05-11 | 2003-08-29 | Pfizer Products Inc. | Postupak za sintezu analoga nukleozida |
US6683115B2 (en) | 1999-06-02 | 2004-01-27 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
GB9913932D0 (en) | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
DE60006541D1 (de) | 1999-06-30 | 2003-12-18 | Merck & Co Inc | Src-kinase hemmende verbindungen |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
JP5038568B2 (ja) | 1999-08-21 | 2012-10-03 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 協力剤の組合せ物 |
CO5180581A1 (es) | 1999-09-30 | 2002-07-30 | Pfizer Prod Inc | Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia |
GB9924363D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Central Res | Purine derivatives |
GB9924361D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
OA11558A (en) | 1999-12-08 | 2004-06-03 | Advanced Medicine Inc | Beta 2-adrenergic receptor agonists. |
GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
BR0110331A (pt) | 2000-04-27 | 2003-01-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substâncias que mimetizam beta que têm uma atividade de longa duração, processos para prepará-las e o uso das mesmas como medicamentos |
TWI227240B (en) | 2000-06-06 | 2005-02-01 | Pfizer | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
GB0015727D0 (en) | 2000-06-27 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
KR100751981B1 (ko) | 2000-06-27 | 2007-08-28 | 라보라토리오스 살바트, 에스.에이. | 아릴알킬아민으로부터 유도된 카바메이트 |
GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10038639A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-21 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
EP1305329B2 (en) | 2000-08-05 | 2015-03-18 | Glaxo Group Limited | 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Pfizer Ltd | Purine Derivatives |
GB0028383D0 (en) | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2441896A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
CN1250545C (zh) | 2000-12-28 | 2006-04-12 | 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 | 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物 |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ATE365720T1 (de) | 2001-03-08 | 2007-07-15 | Glaxo Group Ltd | Agonisten von beta-adrenorezeptoren |
EP1241176A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Purine derivatives for the treatment of ischemia |
ATE381537T1 (de) | 2001-03-22 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten |
BR0209271A (pt) | 2001-04-30 | 2004-06-15 | Glaxo Group Ltd | Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto |
US20040171576A1 (en) | 2001-05-25 | 2004-09-02 | Michael Yeadon | Adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
US20040248867A1 (en) | 2001-06-12 | 2004-12-09 | Keith Biggadike | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
EP1578910A4 (en) | 2001-06-21 | 2008-06-04 | Verenium Corp | NITRILASES |
SI1425001T1 (sl) | 2001-09-14 | 2009-04-30 | Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome | Fenetanolaminski derivati za zdravljenje respiratornih bolezni |
CZ2004501A3 (cs) | 2001-10-17 | 2004-09-15 | Ucb, S.A. | Chinuklidinové deriváty, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako M2 a/nebo M3 inhibitoru muskarinového receptoru |
GB0125259D0 (en) | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AR037517A1 (es) | 2001-11-05 | 2004-11-17 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria |
AU2002359365B2 (en) | 2001-11-09 | 2008-07-10 | Gilead Sciences, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US6653323B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-25 | Theravance, Inc. | Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists |
TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
AU2002356759A1 (en) | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
IL162596A0 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-20 | S A L V A T Lab Sa | 1-Alkyl-1-azoniabicyclo Ä2.2.2Ü octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor ntagonists |
AU2003202044A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-09-09 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
AU2003201693A1 (en) | 2002-01-21 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
GB0202216D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0204719D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
ES2298508T3 (es) | 2002-03-26 | 2008-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos. |
CA2477764A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
WO2003086408A1 (en) | 2002-04-10 | 2003-10-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases |
DE60335869D1 (de) | 2002-04-11 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme | 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren |
ES2206021B1 (es) | 2002-04-16 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de pirrolidinio. |
EP1497261B1 (en) | 2002-04-25 | 2007-12-19 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
US6747043B2 (en) | 2002-05-28 | 2004-06-08 | Theravance, Inc. | Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists |
US7186864B2 (en) | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
ES2201907B1 (es) | 2002-05-29 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos. |
DE10224888A1 (de) | 2002-06-05 | 2003-12-24 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinderivate |
US7074806B2 (en) | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
DE10225574A1 (de) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Merck Patent Gmbh | Aryloxime |
DE10227269A1 (de) | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
EP1517895B1 (en) | 2002-06-25 | 2007-03-14 | Merck Frosst Canada Ltd. | 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors |
ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
EP1519922A1 (en) | 2002-07-02 | 2005-04-06 | Merck Frosst Canada & Co. | Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors |
PT1521733E (pt) | 2002-07-08 | 2014-10-29 | Pfizer Prod Inc | Moduladores do recetor de glucocorticoides |
GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
AR040962A1 (es) | 2002-08-09 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
AU2003255376A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors |
JP4555684B2 (ja) | 2002-08-10 | 2010-10-06 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Pde4阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン |
CA2494643A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Piperidine-n-oxide-derivatives |
CA2494650A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors |
WO2004018465A2 (en) | 2002-08-17 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Benzonaphthyridines with pde 3/4 inhibiting activity |
CA2495597A1 (en) | 2002-08-17 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Novel phenanthridines |
CA2496175A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
EP1534675B1 (en) | 2002-08-23 | 2009-02-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
WO2004019945A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors |
BR0313923A (pt) | 2002-08-29 | 2005-07-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas |
WO2004019944A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors |
GB0220730D0 (en) | 2002-09-06 | 2002-10-16 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
JP2006096662A (ja) | 2002-09-18 | 2006-04-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規6−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
AU2003270783C1 (en) | 2002-09-20 | 2010-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Octahydro-2-H-naphtho[1,2-F] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators |
JP2004107299A (ja) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Japan Energy Corp | 新規1−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
DE10246374A1 (de) | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP4490911B2 (ja) | 2002-10-11 | 2010-06-30 | ファイザー・インク | β−2アゴニストとしてのインドール誘導体 |
EP1440966A1 (en) | 2003-01-10 | 2004-07-28 | Pfizer Limited | Indole derivatives useful for the treatment of diseases |
AU2003298094A1 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Glaxo Group Limited | Medicinal arylethanolamine compounds |
BR0314721A (pt) | 2002-10-23 | 2005-08-02 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | Compostos tricìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo-os |
GB0225030D0 (en) | 2002-10-28 | 2002-12-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
ATE390407T1 (de) | 2002-10-28 | 2008-04-15 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamin-derivate zur behandlung von atemwegserkrankungen |
GB0225287D0 (en) | 2002-10-30 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0225535D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0225540D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
DE10253282A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
DE10253220A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10253426B4 (de) | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
DE10261874A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
NZ541232A (en) | 2003-01-09 | 2008-02-29 | Astellas Pharma Inc | Pyrrolopyridazine derivatives |
US7732432B2 (en) | 2003-01-21 | 2010-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
EP1460064A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-22 | Pfizer Limited | Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists |
JP4767842B2 (ja) | 2003-04-01 | 2011-09-07 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物 |
PT1613315E (pt) | 2003-04-04 | 2009-04-22 | Novartis Ag | Derivados da quinolina-2-ona para o tratamento de doenças das vias aéreas respiratórias |
AR044134A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-08-24 | Novartis Ag | Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas. |
US7268147B2 (en) | 2003-05-15 | 2007-09-11 | Pfizer Inc | Compounds useful for the treatment of diseases |
EP1477167A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-11-17 | Pfizer Limited | [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists |
TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
ATE435862T1 (de) | 2003-05-28 | 2009-07-15 | Theravance Inc | Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten |
CA2527334A1 (en) | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Pfizer Inc. | 2-amino-pyridine derivatives as beta-2 adrenoreceptor agonists |
GB0312832D0 (en) | 2003-06-04 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases |
US7439260B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-10-21 | Merck Forsst Canada & Co. | 7-(1,3-thiazol-2-YL)thio-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors |
WO2004111044A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders:process for their preparation |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
ITMI20031451A1 (it) | 2003-07-16 | 2005-01-17 | Zambon Spa | Derivati diidro-ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
CA2533636A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenanthridines |
EP1658270A1 (en) | 2003-07-31 | 2006-05-24 | ALTANA Pharma AG | Novel 6-phenylphenantridines |
GB0322722D0 (en) | 2003-09-27 | 2003-10-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0322726D0 (en) | 2003-09-27 | 2003-10-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2005033121A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs |
GB0323701D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Formulations |
GB0324654D0 (en) | 2003-10-22 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0324886D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
TWI288306B (en) | 2003-11-05 | 2007-10-11 | Asml Netherlands Bv | Lithographic apparatus and method for manufacturing a lithographic device |
GB0329182D0 (en) | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US20050150818A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Bhan Opinder K. | Systems, methods, and catalysts for producing a crude product |
JP2005187357A (ja) | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | 選択的なβ2受容体アゴニスト活性を有するベンゾチアゾロン誘導体の製造方法 |
DE102004001413A1 (de) | 2004-01-09 | 2005-08-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
PL1708991T3 (pl) | 2004-01-22 | 2008-02-29 | Pfizer | Pochodne sulfonoamidu do leczenia chorób |
PL1708992T3 (pl) | 2004-01-22 | 2007-12-31 | Pfizer | Pochodne sulfonamidów do leczenia chorób |
DE102004003428A1 (de) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel |
GB0402797D0 (en) | 2004-02-09 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005080375A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Theravance, Inc. | Crystalline form of a biphenyl compound |
JP4916317B2 (ja) | 2004-02-14 | 2012-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規持続作用性β−2−アゴニスト及び薬剤としてのその使用 |
US20070185149A1 (en) | 2004-03-10 | 2007-08-09 | Altana Pharma Ag | Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibtors |
EP1725533A1 (en) | 2004-03-10 | 2006-11-29 | Altana Pharma AG | Novel thio containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors |
EP1574501A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-09-14 | Pfizer Limited | Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
WO2005087749A1 (ja) | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 2−アミノキナゾリン誘導体 |
US7244728B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long acting betamimetics for the treatment of respiratory diseases |
EP1727789A2 (en) | 2004-03-17 | 2006-12-06 | Pfizer Limited | Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists |
EP1577292A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Pfizer Limited | Phenylaminoethanol derivatives as beta2 receptor agonists |
WO2005090345A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Altana Pharma Ag | Novel n- (alkoxyalkyl) carbamoyl - substituted 6-phenyl-benzonaphthyridine derivatives and their use as pde3/4 inhibitors |
ATE432278T1 (de) | 2004-03-23 | 2009-06-15 | Pfizer | Verbindungen zur behandlung von krankheiten |
WO2005092860A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Compounds for the treatment of diseases |
US20050215542A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Pfizer Inc | Compounds for the treatment of diseases |
EP1730103B1 (en) | 2004-03-23 | 2010-05-26 | Pfizer Limited | Formamide derivatives useful as adrenoceptor |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
KR20070000508A (ko) | 2004-04-02 | 2007-01-02 | 글락소 그룹 리미티드 | 화학적 방법 및 결정형 |
US20050239778A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases |
DE102004019539A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
US7307076B2 (en) | 2004-05-13 | 2007-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Beta agonists for the treatment of respiratory diseases |
US7745621B2 (en) | 2004-05-14 | 2010-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases |
US20050256115A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
WO2005121065A2 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Theravance, Inc. | DIAMINE β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
US7317023B2 (en) | 2004-07-21 | 2008-01-08 | Theravance, Inc. | Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists |
GB0416397D0 (en) | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
EP1833822A2 (en) | 2004-08-16 | 2007-09-19 | Theravance, Inc. | Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
US7838597B2 (en) | 2004-08-20 | 2010-11-23 | Sekisui Specialty Chemicals America, Llc | Fluid loss concentrate for hydraulic cement |
EP1786762A2 (en) | 2004-09-10 | 2007-05-23 | Theravance, Inc. | Amidine substituted aryl aniline compounds |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
MX2007008459A (es) | 2005-01-11 | 2007-07-25 | Glaxo Group Ltd | Sales de cinamato de un agonista beta-2 adrenergico. |
US20100216798A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-08-26 | Astellas Pharma Inc | Fused heterocycles as lck inhibitors |
WO2007025090A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
US7750000B2 (en) | 2005-09-02 | 2010-07-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments |
US7723336B2 (en) | 2005-09-22 | 2010-05-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
EP1873157A1 (en) | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
AR064420A1 (es) | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Alcon Mfg Ltd | Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop). |
AR067326A1 (es) | 2007-05-11 | 2009-10-07 | Novartis Ag | Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido |
FR2918061B1 (fr) | 2007-06-28 | 2010-10-22 | Sanofi Aventis | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO2009017954A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
US20110046127A1 (en) | 2007-11-08 | 2011-02-24 | Paolo Pevarello | Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors |
KR20100128305A (ko) | 2008-02-28 | 2010-12-07 | 노파르티스 아게 | C-met 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 |
US8507488B2 (en) | 2008-05-13 | 2013-08-13 | Irm Llc | Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors |
CA2738026C (en) | 2008-09-22 | 2017-01-24 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors |
DK3106463T6 (da) | 2008-10-22 | 2020-02-24 | Array Biopharma Inc | Pyrazolo[1,5-]pyrimidinforbindelse som trk-kinasehæmmer |
PE20131197A1 (es) | 2008-10-31 | 2013-11-06 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US8927545B2 (en) | 2009-03-30 | 2015-01-06 | Duke University | Inhibiting Eph B-3 kinase |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
-
2011
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014111663A (ja) * | 2008-09-22 | 2014-06-19 | Array Biopharma Inc | Trkキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン化合物 |
JP2016147911A (ja) * | 2008-09-22 | 2016-08-18 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Trkキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン化合物 |
JP2019500328A (ja) * | 2015-11-19 | 2019-01-10 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Ntrkに関連する障害の治療のために有用な化合物及び組成物 |
US11059827B2 (en) | 2015-11-19 | 2021-07-13 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK |
JP2021530532A (ja) * | 2018-07-19 | 2021-11-11 | ベネボレントエーアイ バイオ リミティド | Trk阻害剤としてのイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体 |
JP2021535125A (ja) * | 2018-08-23 | 2021-12-16 | ベネボレントエーアイ バイオ リミティド | Trk阻害剤としてのイミダゾ[1,2−b]ピリダジン |
JP7417594B2 (ja) | 2018-08-23 | 2024-01-18 | ベネボレントエーアイ バイオ リミティド | Trk阻害剤としてのイミダゾ[1,2-b]ピリダジン |
JP2022532141A (ja) * | 2019-05-08 | 2022-07-13 | ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッド | キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用 |
JP7420403B2 (ja) | 2019-05-08 | 2024-01-23 | ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッド | キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用 |
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WO2012034091A1 (en) | 2012-03-15 |
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