CN114989176A - 咪唑并哒嗪类衍生物及其应用 - Google Patents

咪唑并哒嗪类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种咪唑并哒嗪类衍生物及其应用。本发明提供的咪唑并哒嗪类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构，该咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药，对TRK、FLT3、RET、VEGFR2、DDR1等激酶具有不同程度的抑制作用，尤其是对TRKs激酶有很强的抑制活性，并且对Ba/F3‑TRKs稳定株的野生型及耐药型细胞增殖有很强的抑制活性。可以用于制备预防或者治疗由TRK酪氨酸激酶介导的疾病的药物，比如非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌等。

Description

咪唑并哒嗪类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种咪唑并哒嗪类衍生物及其应用。
背景技术
原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase，TRK)属于经典的细胞表面的跨膜型受体酪氨酸激酶，由TRKA、TRKB、TRKC三个亚型组成，分别由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因编码。在正常的生理条件下，胞外不同的神经营养因子(Neurotrophin，NT)结合并激活TRK激酶，活化的TRK激酶可以激活其下游信号通路(主要为PI3K/AKT通路，Ras/Raf/MAPK通路以及PLCγ/PKC通路)，从而调控细胞的增殖、分化、存活、迁移等一系列生物学功能。研究表明当编码NTRK的3′端基因与其伴侣蛋白的5′端基因发生基因融合时，表达出的NTRK融合蛋白呈配体非依赖的形式激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。尽管NTRK基因融合在一些常见的肿瘤类型(如肺癌、乳腺癌、结肠癌等)发生频率较低(<5％)，但在一些罕见肿瘤中它的发生率高达90％以上，例如先天纤维肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚层肾病，小儿黑色素瘤等。因此，TRK激酶被认为是一个有吸引力癌症治疗的“泛癌”药物靶标。目前，FDA批准了两款“不限癌种”TRK激酶抑制剂——拉罗替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼(Entrectinib)的上市。
拉罗替尼(larotrectinib)是由LOXO Oncology公司开发的选择性TRKA/B/C抑制剂。恩曲替尼(entrectinib)是一个多靶点的激酶抑制剂，同时具有ALK、ROS1和TRKs等激酶抑制活性。这两款药物最初在携带NTRK融合肿瘤的患者体内产生了强大的肿瘤增殖抑制效果，然而随着临床的使用，获得性的临床耐药突变随之而来。位于TRK激酶ATP结合口袋的氨基酸点突变是第一代TRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼的主要耐药机制，主要分为溶剂前沿点突变，如TRKAG595R、TRKCG623R、TRKCG623E；门控位点突变，如TRKAF589L；xDFG突变如TRKAG667C、TRKAG667A等。随后开发的第二代TRK抑制剂LOXO-195和TPX-0005等正处于临床研究中，他们主要针对TRK溶剂前沿等突变耐药，如TRKAG595R、TRKCG623R、TRKCG623E，而对xDFG突变效果欠佳，目前还没有针对这些突变的抑制剂上市。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种咪唑并哒嗪类衍生物，以作为蛋白激酶抑制剂，能够有效抑制TRK、RET、FLT3、VEGFR2、DDR1等蛋白激酶的活性并且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，尤其可以克服现有临床药物的耐药性。
本发明所提供的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种具有如式(Ⅰ)所示结构的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0003736173890000021
其中，L选自酰胺基、脲基、砜基、亚硫酰基、磺酰胺基中的一种，
R1选自氢、卤基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种，
R2和R3各自独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基胺基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基中的一种，
R4选自氢、R5取代或未取代的芳基、R5取代或未取代的杂芳基中的一种，R5选自氢、卤基、氨基、羟基、氰基、烷基、环烷基、烷氧基、环氧基、羟烷基、胺基中的至少一种。
在其中一些实施例中，R1选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20卤代烷基中的一种；和/或
R2选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C20卤代烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基中的一种，所述杂环烷基或所述杂芳基中的杂原子个数为1-3，所述杂环烷基具有5-10元环结构，所述杂环烷基中的杂原子为N、O或S，所述杂芳基具有5-6元环结构，所述杂芳基中的杂原子为N；和/或
R3选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C20烷基、C1-C20卤代烷基、C1-C20烷氧基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基中的一种，所述杂环烷基或所述杂芳基中的杂原子个数为1-3，所述杂原子为N，所述杂环烷基或所述杂芳基具有5-10元环结构。
在其中一些实施例中，L选自酰胺或脲基；和/或
R1选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基中的一种；和/或
R2选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C4卤代烷基、取代或未取代的N-杂环烷基、取代或未取代的N-杂芳基、-(CH2)xR6中的至少一种，所述N-杂环烷基和所述N-杂芳基具有5-6元环结构，x为1-5的整数，R6为C1-C5烷基取代或未取代的吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；和/或
R3选自氢、卤基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、取代或未取代的N-杂环烷基、取代或未取代的N-杂芳基、-(CH2)xR6中的至少一种，所述N-杂环烷基和所述N-杂芳基具有5-6元环结构，x为1-5的整数，R6为C1-C5烷基取代或未取代的吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；和/或
R4选自氢、R5取代或未取代的苯基、R5取代或未取代的吡啶基、R5取代或未取代的吡唑基中的一种，R5选自氢、氨基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、羟甲基、羟乙基或
Figure BDA0003736173890000031
在其中一些实施例中，L选自
Figure BDA0003736173890000041
和/或
R1选自氢、氟、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基；和/或
R2选自氢、氯、氰基、羟基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、
Figure BDA0003736173890000042
各R8各自独立地选自C1-C 4烷基；和/或
R3选自氢、卤基、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、
Figure BDA0003736173890000043
各R8各自独立地选自C1-C4烷基；和/或
R4选自氢、
Figure BDA0003736173890000044
各R5各自独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、羟甲基、羟乙基或
Figure BDA0003736173890000045
在其中一些实施例中，L选自
Figure BDA0003736173890000046
和/或
R1选自氢、氟、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基；和/或
R2选自氢、氯、
Figure BDA0003736173890000047
各R8各自独立地选自甲基、乙基或丙基；和/或
R3选自氢、卤基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、
Figure BDA0003736173890000051
各R8各自独立地选自甲基、乙基或丙基；和/或
R4选自氢、
Figure BDA0003736173890000052
在其中一些实施例中，所述咪唑并哒嗪类衍生物选自以下任一化合物：
Figure BDA0003736173890000053
Figure BDA0003736173890000061
经实验证实，以上提供的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药，对TRK、FLT3、RET、VEGFR2、DDR1等激酶具有不同程度的抑制作用，尤其是对TRKs激酶有很强的抑制活性，并且对Ba/F3-TRKs稳定株的野生型及耐药型细胞增殖有很强的抑制活性。可以用于制备预防或者治疗由TRK酪氨酸激酶介导的疾病的药物，比如非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌等。
第二方面，本发明还提供了以上咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备蛋白激酶抑制剂中的应用，所述蛋白激酶包括TRK、FLT3、RET、VEGFR2、DDR1中的至少一种。
第三方面，本发明还提供了以上咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备蛋白激酶介导疾病药物中的应用，所述蛋白激酶包括TRK、FLT3、RET、VEGFR2、DDR1中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述蛋白激酶介导疾病为肿瘤，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌中的至少一种。
第四方面，本发明还提供了一种药用组合物，包括：活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包括以上咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药。
附图说明
图1为实施例1的合成路线图；
图2为实施例2的合成路线图；
图3为实施例5的合成路线图；
图4为实施例6的合成路线图；
图5为对比例7的合成路线图。
具体实施方式
在本发明的描述中，所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名的，具体涉及到的化合物基团作如下阐述与说明：
“酰胺基”是指羰基的碳连接了一个氨基或胺基形成的基团，化学式可表示为-C(O)-NH-。
“脲基”是指尿素两端的氨基氢被取代后形成的基团，化学式可表示为-NH-C(O)-NH-。
“砜基”的化学式表示为-(O)S(O)-。
“亚硫酰基”的化学式表示为-S(O)-。
“磺酰胺基”的化学式可表示为-NH-(O)S(O)-NH-。
“卤基”指的是元素周期表中ⅦA族元素基团，包括氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)等。
“氰基”是指碳原子和氮原子通过三键相连接的基团，化学式表示为-CN。
“羟基”是指由一个氧和一个氢形成的基团，化学式表示为-OH。
“氨基”是指由一个氧和一个氮形成的基团，化学式表示为-NH2。
“胺基”是指氨基上的氢被烷基取代形成的基团，例如-CH2-N(CH3)2。
“烷基”指的是一类仅含有碳、氢两种原子的饱和链状烃基，具有直链碳链和/或支链碳链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基等。本发明的烷基的碳原子个数为1-20，优选为1-10，具体实施例中，烷基的碳原子个数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
“烷氧基”指的是一类与氧原子直接键合的烷基，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。本发明的烷氧基的碳原子个数为1-20，优选为1-10，具体实施例中，烷氧基的碳原子个数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
“卤代烷基”是指烷基的氢原子被卤基取代形成的基团，包括但不限于二氟甲基、二氟乙基、三氯甲基或三溴乙基等。本发明的卤代烷基的碳原子个数为1-20，优选为1-10，具体实施例中，卤代烷基的碳原子个数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
“烷基胺基”是指一类与烷基直接键合的胺基，例如-CH2NH2。本发明的烷基胺基的碳原子个数为1-20，优选为1-10，具体实施例中，其碳原子个数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
“羟烷基”是指由烷基和羟基直接键合形成的基团，例如-CH2OH。本发明的羟烷基的碳原子个数为1-20，优选为1-10，具体实施例中，其碳原子个数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
“杂环烷基”指的是分子中含有至少一个杂原子的环烷基，包括但不限于氮杂二环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、吗啉基、派嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢吲唑基、四氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢噻喃基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吨基、噻恶烷基等。本发明的杂环烷基的碳原子个数为3-20，具体实施例中，其碳原子个数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
“杂芳基”指的是一类分子中含有至少一个杂原子的芳基，包括但不限于苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3,4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呫吨基等。本发明的杂芳基的碳原子个数为6-20，具体实施例中，杂芳基的碳原子个数为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
“芳基”指的是一类芳香烃上缺少一个氢形成的有机基团，可为单环芳基、多环芳基或稠环芳基，包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基等。本发明的芳基的碳原子个数为6-20，具体实施例中，芳基的碳原子个数为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
“环氧基”是指具有-CH(O)CH-结构的环状基团，本发明的环氧基的碳原子个数为2-20，具体实施例中，其碳原子个数为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
本发明实施例提供的咪唑并哒嗪类衍生物，既包括如通式(Ⅰ)所示结构的游离形式，也包括其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0003736173890000091
术语“游离形式”指以非盐形式的化合物。“药学上可接受盐”不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式(Ⅰ)化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例按照图1所示的合成路线合成了：(R)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS4-145)，具体步骤如下：
步骤1：(R)-1-(3-碘代咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物2)的制备
Figure BDA0003736173890000101
将6-氯-3-碘代咪唑[1,2-b]哒嗪540mg溶于20mL DMSO溶液，然后添加(R)-吡咯烷-3-羧酸甲酯500mg(3.8mmol)、氟化钾(KF)1.3g(22.8mmol)。将混合物在120℃下搅拌，过夜反应。体系用乙酸乙酯和水萃取2-3次，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并旋干。通过硅胶柱层析纯化粗物质，得到黄色固体260mg(收率36.7％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65(dd,J＝9.8,1.5Hz,1H),7.60(t,J＝1.5Hz,1H),6.61(d,J＝9.6Hz,1H),3.89–3.79(m,2H),3.78(s,3H),3.72(t,J＝7.9Hz,1H),3.61(q,J＝8.9,8.3Hz,1H),3.28(p,J＝7.3Hz,1H),2.37(q,J＝7.1Hz,2H).MS(ESI)m/z 374.1[M+H]+。
步骤2：(R)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物4)的制备
Figure BDA0003736173890000111
将250mg化合物2(0.64mmol)溶于10mL的甲苯溶液中，然后添加2-(三丁基锡)吡啶353mg(0.96mmol)，四三苯基磷钯37mg(0.03mmol)。氩气保护，溶液在110℃下搅拌过夜，蒸发至干燥。通过硅胶柱层析纯化相应产物，得到黄色固体40mg(产率19％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72(d,J＝7.9Hz,1H),8.64(d,J＝4.1Hz,1H),7.97–7.88(m,2H),7.33–7.26(m,2H),6.54(d,J＝9.8Hz,1H),3.77–3.64(m,5H),3.58(q,J＝7.3Hz,1H),3.50–3.43(m,1H),3.20(p,J＝7.3Hz,1H),2.27(q,J＝7.1Hz,2H).MS(ESI)m/z 323.9[M+H]+。
步骤3：(R)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS4-145)的制备
Figure BDA0003736173890000112
将40mg化合物4(0.12mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-(三氟甲基)苯胺39mg(0.14mmol)置于50mL的双口瓶中，氩气保护，然后抽真空20分钟。将无水四氢呋喃10mL注入瓶中，混合物在-10℃冰浴下搅拌20分钟。缓慢注入0.36mL(0.36mmol)1mol/L的双(三甲基硅)胺基锂(LiHMDS)溶液。将混合物在-10℃下搅拌20分钟，然后移至室温下搅拌10分钟，蒸发至干燥。用乙酸乙酯和水萃取，收集有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱层析纯化粗产物，得到白色固体50mg(收率73.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.73(d,J＝8.1Hz,1H),8.64(d,J＝4.1Hz,1H),8.17(s,1H),8.08(s,1H),7.97–7.89(m,2H),7.78(s,1H),7.33–7.26(m,2H),6.96(d,J＝9.8Hz,1H),3.88–3.81(m,1H),3.78–3.69(m,2H),3.64–3.56(m,1H),3.51(s,2H),3.44–3.40(m,1H),2.43–2.23(m,10H),2.15(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.37,152.85,150.03,148.69,141.43,140.33,138.07,137.40,133.23,130.11(q,J＝31.7Hz),127.30,125.51(q,J＝272.6Hz),126.59,123.15,122.34,120.14,119.90,114.46,110.56,61.77,55.14(2C),52.98(2C),49.93,47.13,46.20,44.57,29.62.HPLCanalysis:MeOH:H2O(83:17),5.68min；purity,95.5％.HRMS(ESI)for C29H31F3N8O[M+H]+:calcd565.2646,found 565.2645。
实施例2
本实施例按照图2所示的合成路线合成了：(S)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS4-142)。
Figure BDA0003736173890000121
步骤1：(S)-1-(3-碘代咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物2)的制备
Figure BDA0003736173890000122
将化合物6-氯-3-碘代咪唑[1,2-b]哒嗪389mg(1.39mmol)溶于10mL DMSO溶液，然后添加(S)-吡咯烷-3-羧酸甲酯150mg(1.16mmol)、氟化钾(KF)807mg(13.9mmol)。将混合物在120℃下搅拌，过夜反应。体系用乙酸乙酯和水萃取2-3次，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并旋干。通过硅胶柱层析纯化粗物质，得到黄色固体400mg(收率88.3％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(dd,J＝9.8,1.5Hz,1H),7.62(t,J＝1.5Hz,1H),6.59(d,J＝9.6Hz,1H),3.90–3.80(m,2H),3.78(s,3H),3.73(t,J＝7.9Hz,1H),3.59(q,J＝8.9,8.3Hz,1H),3.28(p,J＝7.3Hz,1H),2.37(q,J＝7.1Hz,2H).MS(ESI)m/z 374.2[M+H]+.
步骤2：(S)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物4)的制备
Figure BDA0003736173890000131
化合物4由(S)-1-(3-碘代咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物2)和2-(三丁基锡)吡啶(化合物3)通过Suzuki偶联反应制备，合成方法如实施例1步骤2(产率30.4％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71(d,J＝7.9Hz,1H),8.63(d,J＝4.1Hz,1H),7.94–7.87(m,2H),7.33–7.26(m,2H),6.53(d,J＝9.8Hz,1H),3.75–3.64(m,5H),3.59(q,J＝7.3Hz,1H),3.51–3.43(m,1H),3.21(p,J＝7.3Hz,1H),2.29(q,J＝7.1Hz,2H).MS(ESI)m/z 323.9[M+H]+.
步骤3：(S)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS4-142)的制备
Figure BDA0003736173890000132
化合物XS4-142由(S)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物4)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物5)通过酯的氨解反应制备，合成方法如实施例1步骤3(产率74.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.73(d,J＝8.1Hz,1H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.07(s,1H),7.98–7.89(m,2H),7.77(s,1H),7.32–7.27(m,2H),6.98(d,J＝9.8Hz,1H),3.88–3.84(m,1H),3.78–3.70(m,2H),3.65–3.58(m,1H),3.51(s,2H),3.43–3.37(m,1H),2.43–2.20(m,10H),2.15(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.39,152.85,150.03,148.68,141.43,140.32,138.07,137.41,133.21,129.90(q,J＝31.7Hz),127.30,126.58,125.50(q,J＝272.6Hz),123.17,122.35,120.16,119.91,114.50,110.57,61.77,55.13(2C),52.97(2C),49.92,47.13,46.19,44.57,29.62.HPLCanalysis:MeOH:H2O(83:17),5.79min；purity,100.0％.HRMS(ESI)for C29H31F3N8O[M+H]+:calcd 565.2646,found 565.2644。
实施例3
本实施例合成了：(R)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS4-158)。
Figure BDA0003736173890000141
合成方法与实施例1的基本相同，由(R)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(实施例1化合物4)和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺通过酯的氨解反应制备，产率78.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.73(d,J＝8.1Hz,1H),8.64(d,J＝4.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),8.00–7.88(m,3H),7.69(s,1H),7.46(s,1H),7.34–7.23(m,1H),6.97(d,J＝9.8Hz,1H),3.91–3.82(m,1H),3.82–3.76(m,1H),3.75–3.68(m,1H),3.66–3.58(m,1H),3.43(t,J＝7.1Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),2.35–2.24(m,1H),2.17(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.72,152.79,150.00,148.69,141.65,139.34,138.48,138.06,137.35,135.42,133.24,131.54(q,J＝32.1Hz),127.29,126.56,124.94(q,J＝272.9Hz),122.31,119.87,114.65,114.30,113.73,111.82,110.47,49.82,47.07,46.09,44.63,13.97.HPLC analysis:MeOH:H2O(80:20),7.45min；purity,98.9％.HRMS(ESI)for C27H23F3N8O[M+H]+:calcd 533.2020,found 533.2028。
实施例4
本实施例合成了：(R)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS5-6)。
Figure BDA0003736173890000151
合成方法与实施例1的基本相同，由(R)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(实施例1化合物4)和4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺通过酯的氨解反应制备，产率88.6％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(d,J＝4.7Hz,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),7.93(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.79–7.73(m,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝6.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.1Hz,1H),3.78–3.70(m,2H),3.69–3.61(m,3H),3.46(q,J＝8.5Hz,1H),3.21–3.10(m,1H),2.65–2.34(m,10H),2.31(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.21,152.83,150.02,148.71,138.60,138.07,137.37,133.24,132.19,131.84,128.04(q,J＝29.7Hz),127.30,126.58,125.66(q,J＝274.3Hz),122.97,122.31,119.88,116.57,110.51,57.88,55.19(2C),53.14(2C),49.93,47.13,46.19,44.54,29.64.HPLC analysis:MeOH:H2O(85:15),5.44min；purity,99.6％.HRMS(ESI)forC29H31F3N8O[M+H]+:calcd 565.2646,found 565.2659。
实施例5
本实施例按照图3所示的合成路线合成了：(R)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)脲(命名为XS5-3)，具体如下：
步骤1：苯基(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯(化合物3)的制备
Figure BDA0003736173890000161
将化合物1 200mg(1.02mmol)溶于20mL的四氢呋喃溶液中，然后添加氯甲酸苯酯192mg(1.22mmol)，DIPEA197mg(1.53mmol)。混合物加热回流，过夜反应。旋干反应体系，粗产品无需后处理，直接用于下一步反应。
步骤2：叔丁基(R)-(1-(3-碘代咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物5)的制备
Figure BDA0003736173890000162
由6-氯-3-碘代咪唑[1,2-b]哒嗪(实施例1化合物1)和3-(Boc-氨基)吡咯烷通过亲核取代反应制备，产率55.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(dd,J＝9.8,1.8Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),6.57(dd,J＝9.8,1.8Hz,1H),4.41(s,1H),3.83(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),3.74–3.57(m,2H),3.45(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),2.44–2.24(m,1H),2.04(dd,J＝12.7,6.5Hz,1H),1.48(s,9H).MS(ESI)m/z 430.2[M+H]+。
步骤3：(R)-1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-胺(化合物8)的制备
Figure BDA0003736173890000163
第一步：将化合物5 500mg(1.1mmol)溶于10mL甲苯溶液中，依次添加2-(三丁基锡)吡啶600mg(1.63mmol)，四三苯基磷钯67mg(0.06mmol)。氩气保护，溶液在110℃下搅拌过夜，蒸发至干燥。通过硅胶柱层析纯化相应产物，得到黄色固体60mg(产率14％)。
第二步：将60mg上述黄色固体溶解在10mL DCM中，然后添加2mL三氟乙酸，体系在室温下搅拌2h并蒸发至干燥。然后用饱和NaHCO3溶液洗涤，DCM萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱层析纯化粗物质，得到黄色固体的最终化合物40mg(收率89.2％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72–8.63(m,2H),8.37(s,1H),7.86–7.76(m,2H),7.21(t,J＝6.3Hz,1H),6.64(d,J＝10.2Hz,1H),3.92–3.82(m,1H),3.78–3.63(m,3H),3.52–3.44(m,1H),2.45–2.34(m,1H),2.08(d,J＝8.4Hz,2H).MS(ESI)m/z 281.0[M+H]+.
步骤4：(R)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)脲(命名为XS5-3)的制备
Figure BDA0003736173890000171
将58mg化合物3溶解在10mL甲苯溶液中，添加化合物8 40mg(0.14mmol)。将混合物在100℃下搅拌，过夜反应。将反应体系旋干，通过硅胶柱层析纯化粗产物，得到白色固体56mg(收率80％)。
实施例6
本实施例按照图4所示的合成路线合成了：(R)-1-(咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS5-16)，具体如下：
步骤1：(R)-1-(3-碘代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物3)的制备
Figure BDA0003736173890000172
参考实施例1步骤3的合成方法，由(R)-1-(3-碘代咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯和4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-(三氟甲基)苯胺通过酯的氨解反应制备，产率85.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.83–7.72(m,2H),7.64(d,J＝9.7Hz,1H),7.60(s,1H),6.59(d,J＝9.7Hz,1H),3.94–3.77(m,3H),3.69–3.55(m,3H),3.25(t,J＝7.4Hz,1H),2.58–2.38(m,10H),2.31(s,3H).MS(ESI)m/z 614.2[M+H]+。
步骤2：(R)-1-(咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS5-16)的制备
Figure BDA0003736173890000181
将化合物3 65mg(0.11mmol)溶解在10mL甲醇溶液中,添加7mg 10％钯(碳)。通入氢气，在室温下搅拌混合物，过夜反应。过滤混合物并蒸发至干燥。通过硅胶柱层析纯化粗产物，得到白色固体38mg(收率73.3％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(s,1H),7.82(s,1H),7.82–7.71(m,2H),7.69(t,J＝4.2Hz,2H),7.53(s,1H),6.57(d,J＝9.8Hz,1H),3.84–3.70(m,3H),3.63(s,2H),3.52(q,J＝8.2Hz,1H),3.27–3.15(m,1H),2.62–2.34(m,10H),2.31(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.18,152.94,138.61,136.07,132.15,131.83,131.47,128.03(q,J＝29.6Hz),126.12,125.66(q,J＝274.4Hz),122.97,116.60,116.52,110.66,57.87,55.18(2C),53.14(2C),49.94,47.01,46.19,44.42,29.41.HPLC analysis:MeOH:H2O(70:30),20.32min；purity,100.0％.HRMS(ESI)for C24H28F3N7O[M+H]+:calcd 488.2380,found488.2393.
实施例7
本实施例按照图5所示的合成路线合成了：(R)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(吡啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS5-25)，具体如下：
将化合物1 80mg(0.13mmol)和化合物2 39mg(0.19mmol)溶解在二氧六环(10mL)和H2O(2mL)中，依次添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯10mg(0.013mmol)、碳酸钾36mg(0.26mmol)。氩气保护，混合物在80℃下搅拌，过夜反应。旋干反应体系，通过硅胶柱层析纯化相应产物，得到白色固体60mg(收率81.3％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.50(s,1H),8.54(s,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),7.76(q,J＝9.5Hz,3H),7.40(t,J＝6.3Hz,1H),6.67(d,J＝9.8Hz,1H),3.92–3.78(m,3H),3.67–3.56(m,3H),3.31–3.21(m,1H),2.56–2.36(m,10H),2.30(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.21,152.83,148.08,146.89,138.60,137.83,132.76,132.16,131.82,131.30,128.03(q,J＝29.8Hz),126.50,126.14,125.66(q,J＝274.3Hz),124.12,124.10,122.98,116.58,110.74,57.87,55.17(2C),53.12(2C),49.93,47.10,46.18,44.47,29.56.HPLC analysis:MeOH:H2O(75:25),14.38min；purity,97.2％.HRMS(ESI)for C29H31F3N8O[M+H]+:calcd 565.2646,found 565.2635。
实施例8
本实施例合成了：(R)-1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS5-31)，具体如下：
Figure BDA0003736173890000191
第一步：将(R)-1-(3-碘代咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺150mg(0.24mmol)和(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯154mg(0.48mmol)溶解在二氧六环(10mL)和H2O(2mL)中，依次添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯18mg(0.024mmol)、碳酸钾66mg(0.48mmol)。氩气保护，混合物在80℃下搅拌，过夜反应。旋干反应体系，通过硅胶柱层析纯化相应产物，得到黄色固体100mg。
第二步：将上述100mg黄色固体溶于10mL的二氯甲烷溶液中，然后加入2mL的三氟乙酸溶液。混合物室温下搅拌2小时后，旋干反应体系。用饱和碳酸氢钠和DCM萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空干燥有机层。通过硅胶柱层析纯化相应产物，得到黄色固体70mg。(两步产率50.3％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.13–8.06(m,2H),7.86–7.76(m,3H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(d,J＝9.8Hz,1H),6.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.08(s,2H),3.79(dd,J＝10.5,7.8Hz,1H),3.71–3.60(m,2H),3.57–3.49(m,3H),3.36–3.31(m,1H),2.44–2.18(m,10H),2.14(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.20,159.07,152.64,145.82,138.59,136.71,135.22,132.15,131.82,128.84,127.84(q,J＝29.7Hz),126.25,125.73,123.84(q,J＝274.3Hz),122.95,116.56,114.50,109.20,108.09,57.87,55.17(2C),53.11(2C),49.94,47.04,46.16,44.49,29.46.HPLC analysis:MeOH:H2O(90:10),4.87min；purity,99.7％.HRMS(ESI)for C29H32F3N9O[M+H]+:calcd580.2755,found 580.2749。
实施例9
本实施例合成了：(R)-1-(3-(1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS5-10)，具体如下：
Figure BDA0003736173890000201
参考实施例7的合成方法，由(R)-1-(3-碘代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(实施例7化合物1)和4-吡唑硼酸频哪醇酯通过Suzuki偶联反应制备，产率40.0％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),10.48(s,1H),8.52–8.15(m,2H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.7Hz,1H),7.83–7.80(m,1H),7.80(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝9.8Hz,1H),3.85(dd,J＝10.3,7.8Hz,1H),3.76–3.67(m,2H),3.63–3.56(m,2H),3.54(s,2H),2.43–2.22(m,10H),2.15(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.24,152.96,138.60,136.06,132.18,131.85,130.12,128.26,127.85(q,J＝29.6Hz),126.09,125.66(q,J＝274.2Hz),122.98,121.98,116.61,110.14,108.85,57.87,55.17(2C),53.13(2C),49.94,47.08,46.18,44.53,29.55.HPLC analysis:MeOH:H2O(70:30),16.63min；purity,100.0％.HRMS(ESI)for C27H30F3N9O[M+H]+:calcd 554.2598,found554.2607。
实施例10
本实施例合成了：(R)-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS5-9)，具体如下：
Figure BDA0003736173890000211
参考实施例7的合成方法，由(R)-1-(3-碘代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(实施例7化合物1)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑通过Suzuki偶联反应制备，产率75.9％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.36(s,1H),8.12(s,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝9.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(dd,J＝10.4,7.8Hz,1H),3.76–3.68(m,2H),3.62–3.56(m,1H),3.54(s,2H),3.40–3.38(m,1H),2.48–2.18(m,10H),2.15(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.31,152.98,138.63,136.45,136.07,132.16,131.84,128.22,128.03(q,J＝29.6Hz),127.82,126.11,125.67(q,J＝274.3Hz),122.96,121.68,116.60,110.88,108.90,57.88,55.19(2C),53.14(2C),49.92,47.05,46.20,44.53,39.18,29.62.HPLC analysis:MeOH:H2O(70:30),14.62min；purity,99.2％.HRMS(ESI)forC28H32F3N9O[M+H]+:calcd 568.2755,found 568.2759。
实施例11
本实施例合成了：(R)-1-(3-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-)4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS5-11)，具体如下：
Figure BDA0003736173890000221
参考实施例7的合成方法，由(R)-1-(3-碘代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(实施例7化合物1)和1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯通过Suzuki偶联反应制备，产率57.7％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝10.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J＝9.6Hz,1H),6.20(d,J＝9.7Hz,1H),4.27(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(d,J＝4.8Hz,2H),3.63(s,2H),3.56–3.46(m,3H),3.25–3.15(m,2H),2.57–2.34(m,10H),2.31(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.32,152.95,138.61,136.45,136.04,132.16,131.85,128.14,128.04(q,J＝29.6Hz),127.79,126.08,125.66(q,J＝274.3Hz),122.98,121.78,116.58,110.51,108.90,60.55,57.87,55.17(2C),54.63,53.12(2C),49.91,47.01,46.18,44.52,29.60.HPLC analysis:MeOH:H2O(70:30),10.69min；purity,100.0％.HRMS(ESI)for C29H34F3N9O2[M+H]+:calcd598.2860,found 598.2869。
实施例12
本实施例合成了：(R)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺(命名为XS5-12)，具体如下：
Figure BDA0003736173890000231
参考实施例7的合成方法，由(R)-1-(3-碘代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(实施例7化合物1)和1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯通过Suzuki偶联反应制备，产率62.6％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.46(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝9.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(d,J＝9.7Hz,1H),4.53–4.45(m,1H),3.95(d,J＝11.7Hz,2H),3.88–3.83(m,1H),3.75–3.67(m,2H),3.62–3.57(m,1H),3.53(s,2H),3.51–3.44(m,3H),2.50–2.19(m,10H),2.15(s,3H),2.06–1.94(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.23,152.93,138.61,136.30,136.06,132.17,131.85,128.24,127.86(q,J＝29.7Hz),126.09,125.66(q,J＝274.4Hz),125.09,122.94,121.70,116.58,110.51,108.90,66.34,57.87,57.61(2C),55.17(2C),53.12(2C),49.94,46.98,46.18,44.52,33.38(2C),29.47.HPLCanalysis:MeOH:H2O(70:30),22.85min；purity,99.2％.HRMS(ESI)for C32H38F3N9O2[M+H]+:calcd 638.3173,found 638.3175。
实施例13化合物对TRKs激酶的IC50测试
激酶活性检测：应用Z′-LYTETM技术(采用荧光进行检测、酶偶联形式，以磷酸化和非磷酸化多肽对蛋白水解切割的敏感性差异为基础)，采用荧光共振能量转移(FRET)原理，使用Z′-LYTETM FRET肽类底物，二级反应检测化合物对TRKs(TRKA,TRKB,TRKC，TRKAG667C)激酶(美国生命技术公司,PV3144,PV3616,PV3617)的抑制活性。
酶促反应：384孔板中，加入5μL酶-底物体系[50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)pH 7.5,0.01％BRIJ-35,10mM氯化镁(MgCl2),1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸(EGTA),2μM Tyr 01肽底物]，利用echo520超微量液体移液系统转入5nL待测化合物(浓度梯度)，室温震荡10-20min后，利用echo520超微量液体移液系统分别转入200nL,12.5nL,25nL ATP(终浓度分别为400uM,25uM,50uM)，震荡混匀后离心，30℃避光反应1.5h。
检测反应：每孔加入2.5μL反应液(Development Solution)(1:128稀释)37℃避光孵育1h，然后加入5μL终止液(Stop Reagent)。
读板：多标记微孔板检测仪(Perkin Elmer EnVision Multimode Plate Reader)检测荧光信号(激发光波长为400nm，发射光波长为460nm、535nm)。
计算：通过全活性孔和对照信号孔计算出每个孔的抑制率，数据分析方法如下：
磷酸化比率＝1–{(发射比×F100％–C100％)/[C 0％–C 100％+发射比×(F100％–F0％)]}×100，
抑制率＝100×(1–化合物磷酸化比率/阴性对照磷酸化比率)。
IC50值采用医学绘图软件(GraphPad Prism5.0)计算求得。
激酶活性测试结果如表1所示。从表1数据可以看出，本发明实施例的咪唑并哒嗪类化合物对野生型TRKs激酶及xDFG突变的TRK激酶有较强的抑制活性。
表1化合物激酶活性测试结果(IC50:nM)
Figure BDA0003736173890000241
Figure BDA0003736173890000251
实施例14基于Ba/F3-TRKs稳定株的细胞增殖抑制活性研究
本实验使用的BaF3细胞(小鼠前B细胞)购自日本细胞库，BaF3-CD74-NTRK1、BaF3-ETV6-NTRK2、BaF3-ETV6-NTRK3、BaF3-CD74-NTRK1单克隆稳定株均由本实验室构建，并通过阳性药活性、蛋白表达及基因测序等实验鉴定完全正确。
稳定株构建的简要步骤如下：构建携带CD74-NTRK1、ETV6-NTRK2、ETV6-NTRK3等基因的pCDNA3.1(+)质粒载体；使用
Figure BDA0003736173890000252
Cell Line
Figure BDA0003736173890000253
Kit V试剂盒将质粒电转入Ba/F3细胞；电转48小时后，加入终浓度为1000μg/ml的遗传霉素(G418)筛选两周并撤去白介素3(IL3)继续筛选，获得多克隆稳定株；然后通过极限稀释法挑选单克隆；进而使用阳性药、蛋白免疫印迹(Western Blot，WB)、基因测序对稳定株进行鉴定；鉴定完全正确的单克隆即可用于抑制剂的细胞增殖抑制活性研究。
细胞增殖抑制活性研究：将对数生长期的细胞按8000-12000个/孔接种到96孔板，次日加入不同浓度的抑制剂(0-10μM)，继续培养72小时；然后每孔加入10μL CellCounting Kit-8细胞计数试剂(CCK-8试剂)，继续孵育1-3小时；接着用超级酶标仪测定其在450nm及650nm的吸光值。使用医学绘图软件(GraphPad Prism 8.0.0)计算半数抑制浓度(IC50)。
测试结果如表2所示。从表2数据可以看出，本发明实施例的咪唑并哒嗪类化合物对Ba/F3-TRKs稳定株的细胞增殖有较强的抑制活性。
表2化合物对细胞增值的抑制活性测试结果(IC50:nM)
Figure BDA0003736173890000261
实施例15化合物SX5-6对FLT3、RET、VEGFR2激酶的IC50测试
激酶活性检测：应用Z′-LYTETM技术(采用荧光进行检测、酶偶联形式，以磷酸化和非磷酸化多肽对蛋白水解切割的敏感性差异为基础)，采用荧光共振能量转移(FRET)原理，使用Z′-LYTETM FRET肽类底物，二级反应检测化合物对FLT3,RET,VEGFR2激酶(美国生命技术公司,PV3144,PV3616,PV3617)的抑制活性。
酶促反应：384孔板中，加入5μL酶-底物体系[50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)pH 7.5,0.01％BRIJ-35,10mM氯化镁(MgCl2),1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸(EGTA),2μM Tyr 01肽底物]，利用echo520超微量液体移液系统转入5nL待测化合物(浓度梯度)，室温震荡10-20min后，利用echo520超微量液体移液系统分别转入200nL,12.5nL,25nL ATP(终浓度分别为400uM,25uM,50uM)，震荡混匀后离心，30℃避光反应1.5h。
检测反应：每孔加入2.5μL反应液(Development Solution)(1:128稀释)37℃避光孵育1h，然后加入5μL终止液(Stop Reagent)。
读板：多标记微孔板检测仪(Perkin Elmer EnVision Multimode Plate Reader)检测荧光信号(激发光波长为400nm，发射光波长为460nm、535nm)。
计算：通过全活性孔和对照信号孔计算出每个孔的抑制率，数据分析方法如下：
磷酸化比率＝1–{(发射比×F100％–C100％)/[C 0％–C 100％+发射比×(F100％–F0％)]}×100；
抑制率＝100×(1–化合物磷酸化比率/阴性对照磷酸化比率)。
IC50值采用医学绘图软件(GraphPad Prism5.0)计算求得。
激酶活性测试结果如表3所示。
表3化合物XS5-6的激酶活性测试结果(IC50:nM)
Figure BDA0003736173890000271
实施例16基于Ba/F3-TRKs稳定株的耐药细胞增殖抑制活性研究
本实验使用的BaF3细胞(小鼠前B细胞)购自日本细胞库，BaF3-CD74-NTRK1-G667C、BaF3-CD74-NTRK1-G595R、BaF3-CD74-NTRK1-G667A、BaF3-CD74-NTRK1-G667S、BaF3-CD74-NTRK1-V573M、BaF3-ETV6-NTRK3-G696C、BaF3-ETV6-NTRK3-G696A、BaF3-ETV6-NTRK3-G696S、BaF3-ETV6-NTRK3-G623R、BaF3-ETV6-NTRK3-G623E单克隆稳定株均由本实验室构建，并通过阳性药活性、蛋白表达及基因测序等实验鉴定完全正确。
稳定株构建的简要步骤如下：构建携带BaF3-CD74-NTRK1-G667C、BaF3-CD74-NTRK1-G595R、BaF3-CD74-NTRK1-G667A、BaF3-CD74-NTRK1-G667S、BaF3-CD74-NTRK1-V573M、BaF3-ETV6-NTRK3-G696C、BaF3-ETV6-NTRK3-G696A、BaF3-ETV6-NTRK3-G696S、BaF3-ETV6-NTRK3-G623R、BaF3-ETV6-NTRK3-G623E等基因的pCDNA3.1(+)质粒载体；使用
Figure BDA0003736173890000282
CellLine
Figure BDA0003736173890000283
Kit V试剂盒将质粒电转入Ba/F3细胞；电转48小时后，加入终浓度为1000μg/ml的遗传霉素(G418)筛选两周并撤去白介素3(IL3)继续筛选，获得多克隆稳定株；然后通过极限稀释法挑选单克隆；进而使用阳性药、蛋白免疫印迹(Western Blot，WB)、基因测序对稳定株进行鉴定；鉴定完全正确的单克隆即可用于抑制剂的细胞增殖抑制活性研究。
细胞增殖抑制活性研究：将对数生长期的细胞按8000-12000个/孔接种到96孔板，次日加入不同浓度的抑制剂(0-10μM)，继续培养72小时；然后每孔加入10μL CellCounting Kit-8细胞计数试剂(CCK-8)试剂，继续孵育1-3小时；接着用超级酶标仪测定其在450nm及650nm的吸光值。使用医学绘图软件(GraphPad Prism 8.0.0)计算半数抑制浓度(IC50)。
测试结果如表4所示，本发明实施例的咪唑并哒嗪类化合物对Ba/F3-TRKs稳定株的耐药细胞增殖有很强的抑制活性。
表4化合物XS5-6对细胞增殖的抑制活性测试结果(IC50:nM)
Figure BDA0003736173890000281
Figure BDA0003736173890000291
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有如式(Ⅰ)所示结构的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003736173880000011
其中，L选自酰胺基、脲基、砜基、亚硫酰基、磺酰胺基中的一种，
R1选自氢、卤基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种，
R2和R3各自独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基胺基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基中的一种，
R4选自氢、R5取代或未取代的芳基、R5取代或未取代的杂芳基中的一种，R5选自氢、卤基、氨基、羟基、氰基、烷基、环烷基、烷氧基、环氧基、羟烷基、胺基中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20卤代烷基中的一种；和/或
R2选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C20卤代烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基中的一种，所述杂环烷基或所述杂芳基中的杂原子个数为1-3，所述杂环烷基具有5-10元环结构，所述杂环烷基中的杂原子为N、O或S，所述杂芳基具有5-6元环结构，所述杂芳基中的杂原子为N；和/或
R3选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C20烷基、C1-C20卤代烷基、C1-C20烷氧基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基中的一种，所述杂环烷基或所述杂芳基中的杂原子个数为1-3，所述杂原子为N，所述杂环烷基或所述杂芳基具有5-10元环结构。
3.根据权利要求2所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L选自酰胺或脲基；和/或
R1选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基中的一种；和/或
R2选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C4卤代烷基、取代或未取代的N-杂环烷基、取代或未取代的N-杂芳基、-(CH2)xR6中的至少一种，所述N-杂环烷基和所述N-杂芳基具有5-6元环结构，x为1-5的整数，R6为C1-C5烷基取代或未取代的吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；和/或
R3选自氢、卤基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、取代或未取代的N-杂环烷基、取代或未取代的N-杂芳基、-(CH2)xR6中的至少一种，所述N-杂环烷基和所述N-杂芳基具有5-6元环结构，x为1-5的整数，R6为C1-C5烷基取代或未取代的吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；和/或
R4选自氢、R5取代或未取代的苯基、R5取代或未取代的吡啶基、R5取代或未取代的吡唑基中的一种，R5选自氢、氨基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、羟甲基、羟乙基或
Figure FDA0003736173880000021
4.根据权利要求3所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
L选自
Figure FDA0003736173880000022
和/或
R1选自氢、氟、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基；和/或
R2选自氢、氯、氰基、羟基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、
Figure FDA0003736173880000023
各R8各自独立地选自C1-C4烷基；和/或
R3选自氢、卤基、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、
Figure FDA0003736173880000024
各R8各自独立地选自C1-C4烷基；和/或
R4选自氢、
Figure FDA0003736173880000031
各R5各自独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、羟甲基、羟乙基或
Figure FDA0003736173880000032
5.根据权利要求4所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
L选自
Figure FDA0003736173880000033
和/或
R1选自氢、氟、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基；和/或
R2选自氢、氯、
Figure FDA0003736173880000034
各R8各自独立地选自甲基、乙基或丙基；和/或
R3选自氢、卤基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、
Figure FDA0003736173880000035
各R8各自独立地选自甲基、乙基或丙基；和/或
R4选自氢、
Figure FDA0003736173880000036
6.根据权利要求1至5任一项所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述咪唑并哒嗪类衍生物选自以下任一化合物：
Figure FDA0003736173880000041
7.权利要求1至6任一项所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备蛋白激酶抑制剂中的应用，所述蛋白激酶包括TRK、FLT3、RET、VEGFR2、DDR1中的至少一种。
8.权利要求1至6任一项所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备蛋白激酶介导疾病药物中的应用，所述蛋白激酶包括TRK、FLT3、RET、VEGFR2、DDR1中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶介导疾病为肿瘤，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌中的至少一种。
10.一种药用组合物，其特征在于，包括：活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包括权利要求1至6任一项所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药。
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