TW201211050A

TW201211050A - Compounds and compositions as TRK inhibitors

Info

Publication number: TW201211050A
Application number: TW100132702A
Authority: TW
Inventors: Yi Fan; Jon Loren; Valentina Molteni; Pamela A Albaugh; Gregory Chopiuk; Jeffrey M Smith; Brenton T Flatt
Original assignee: Irm Llc
Priority date: 2010-09-09
Filing date: 2011-09-09
Publication date: 2012-03-16
Also published as: JP2013537199A; US20120065184A1; AR082945A1; US8637516B2; CA2810858A1; UY33597A; EP2614062A1; WO2012034091A1; AU2011299026A1

Description

201211050 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於蛋白激酶抑制劑及使用此等化合物之方法。【先前技術】蛋白激酶（PK)為一大類結構相關之具有高度保守結構及催化功能之墙酿基轉移酶。蛋白激酶為信號轉導路徑之酶促組分’其催化末端磷酸自ATP轉移至蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及/或蘇胺酸殘基之羥基，且因此根據其所磷酸化之受質而歸類入以下家族中：蛋白質酪胺酸激酶（ρτκ)及蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶》蛋白激酶在細胞生長及分化之控制中起關鍵作用且負責控制廣泛多種細胞信號轉導過程’其中蛋白激酶為導致產生生長因子及細胞激素之細胞信號之關鍵介體。正常或突變蛋白激酶之過度表現或不當表現在許多疾病及病症之發展中起重要作用，該等疾病及病症包括中框神經系統病症’諸如阿茲海默氏病症（Alzheimer’s);發炎病症，諸如關節炎；骨病，諸如骨質疏鬆症；代謝失調，諸如糖尿病；血管增生性病症，諸如血管生成；自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎；眼病；心血管疾病；動脈粥樣硬化；癌症；栓塞；牛皮癖；再狹窄（restenosis);精神分裂症；痛覺；移植物排斥反應；及感染性疾病，諸如病毒及真菌感染。蛋白質-酪胺酸激酶之實例包括（但不限於）Irk ' IGFR- 158219.doc 201211050 1、 Syk、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk 同源激酶）、 CSK(C 端 Src 激酶）、Itk-1、Src(c-Src ' Lyn、Fyn、Lck、 Hck、Yes、Blk、Fgr 及 Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、 EGFR(EGFR-l/ErbB-l、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3 及 ErbB-4)、FAK、FGF1R(亦稱為 FGFR1 或 FGR-1)、 FGF2R(亦稱為 FGR-2)、MET(亦稱為 Met-I 或 c-MET)、 PDGFR(a 及 β)、Tie-1、Tie-2(亦稱為 Tek-1 或 Te.k)、 VEGFR1(亦稱為 FLT-1)、VEGFR2(亦稱為 KDR)、FLT-3、 FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、 RET、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(退行性 (anaplastic)淋巴瘤激酶）、ΕΡΗΑ(1-8)、EPHB(l-6)、 RON、Ros、Fes、Fer 或 EPHB4(亦稱為 EPHB4-1)。蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸激酶之實例包括（但不限於）Ark、 ATM(l-3)、CamK(l-IV)、CamKK、Chkl 及 Chk2(檢查點激酶（Checkpoint kinase))、CKI、CK2、Erk、IKK-I(亦稱為 IKK-α 或 CHUK)、IKK-2(亦稱為 ΙΚΚ-β)、Ilk、Jnk(l-3)、 LimK(l 及 2)、MLK3Raf(A、B及 C)、CDK(l-lO)、PKC(包括所有 PKC次型）、Plk(l-3)、NIK、Pak(l-3)、PDK1、 PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(a及 β)、PKA、P38、 Erk(l-3)、PKB(包括所有 PKB 次型）（亦稱為 AKT-1、AKT- 2、 AKT-3 或 AKT3-1)、IRAKI、FRK、SGK、TAK1 或 Tpl-2(亦稱為COT)。【發明内容】本文提供適用作原肌凝蛋白（Tropomyosin)相關激酶 158219.doc 201211050 (TRKA、TRKB及/或TRKC)之抑制劑之化合物及其醫藥組合物。在一態樣中，本發明提供具有式（I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物（例如水合物）、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護衍生物、個別立體異構體及立體異構體混合物：

X為 C(R3)2、Ο或 NR3 ; RB 為齒基、-CN、-C(0)NH2、-I^R2、-L2R7、-C(0)NH0R3、 C(0)NR30R&、-C(0)NHNH2、-C(0)NR3C(0)0R3、 /OR4 N\ -c(o)nr3c(o)n(r3)2、-NR3C(0)NR3R5、>i^NH2 或 -so2nr3r3 ； L1 為-C(0)NR3- 、-C(0)NR3(CR4R4)q- 、-C(O)-、 -C(0)NR30(CR4R4)q-、-C(0)()-、-C^CO-Ci-CHt 烷基或 -C(0)-C2-Cdf 烯基； L2為-NR3C(0)(CR4R4)q-; 158219.doc 201211050 各L3獨立地選自C「C8伸烷基及經1至3個獨立地選自（：丨-〇：6 烷基之取代基取代之Ci-Cg伸烷基； R2係選自R9、-N(R3)2、C〗-C6烧基、苯基、c1()芳基、C14芳基、C3-C8環烧基、含有1至2個選自N、〇及S之雜原子之4-6員雜環烷基、含有1至3個N雜原子之5、6、9或10 員雜芳基及經1至6個獨立地選自鹵基、烷基及-R6 之基團取代之(：丨-(：8烷基，或R2係選自苯基、C10芳基、C14芳基、C3-C8環烷基、含有 1至2個選自Ν、Ο及S之雜原子之4-6員雜環烷基、及含有1至3個N雜原子之5、6、9或10員雜芳基，各經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Cl-C6烷基、經1 至4個羥基取代之烷基、含有1至2個選自N、Ο及S 之雜原子之4-6員雜環烷基、-CN、-R8、-OR4、-C(0)R4、 -C(0)〇R4、-C(〇)L3R6、-s(o)2r4及-s(o)2nr4r4 ; 各R3獨立地選自H、CrC6烷基；各R4獨立地選自Η、CrQ烷基 '及經1至4個羥基取代之 C 1 烧基； R5為C!-C4鹵烷基或-OR3 ; R6係選自-0C(0)R4、-NHC(0)OR4、_NR3R3、-C(0)N(R3R3)、 -S(0)2R4、-S(〇)2NR4R4、-C(0)0R4及-OR4 ;

•J R 為鹵基、-0C(0)R12、-or12、-CN、-NHC(0)0R12、 -nhc(0)r12或-NR3R3 ; R為含有1至2個選自N、O及S之雜原子之4-6員雜環烷基或含有1至2個選自N、Ο及S之雜原子的經1至4個獨立地 158219.doc 201211050 選自鹵基、-OR4、CVC6烷基及CVC6鹵烷基之取代基取代的4-6員雜環烷基； R9為具有（^-(：6烷基橋之環己基

0

或 U，其中各視情況經1-3個獨立地選自鹵基、 -CN、CVC6烷基、-R8及-OR.3之取代基取代；各R10獨立地選自鹵基、（：丨-0：6烷基、C丨-C6鹵烷基、 -C=NOR3、_CN、_(CR4R4)qCN、_nr3r3、_c(〇)〇r4、 -c(o)nr3r3、_(CRv)qR6、-nr3c(0)NR3R3、_nr3s(〇)2r4、 -nr3s(o)2nr4r4、-s(o)2nr4r4、_S(0)2R4、_〇R4、含有 1至2個選自N、〇及S之雜原子之4_6員雜環烷基及含有i 至4個N雜原子之5員雜芳基；各R"獨立地選自齒基、.⑽3、氣、Ci_c成基、經經基取代之CVC6烷基、C丨_c6鹵烷基； R12為H、Cl-C6烧基、苯基或經丨至3個獨立㈣基及战基團取代之苯基；選自I R，_>P、p、獨、、〇3、谈、、取"、好U 經1至3個獨立地選自Rl0之取代基取代，或r2q係選自及獨立地選自Rl0之取代基取代；

各 ’各視情況經1至3個 158219.doc 201211050 η為0、1、2、3、4、5、ό或 7; p為 1 或 2且 q為 1、2、3、 4、5或 6。在某些實施例中，在此等式（I)化合物中： RA為

X為 C(R3)2 ' 〇或 NR3 ; RB 為鹵基、-CN、-C(0)NH2、-I^R2、-L2R7、-C(0)NH0R3、

•C(0)NR30R8、_c(〇)NHNH2、-NR3C(0)NR3R5、或-S02NR3R3 ; L1 為-C(0)NR3- 、-C(0)NR3(CR4R4)q- 、-C(O)·、 -C(0)NR30(CR4R4)q-、_C(0)0-、-(^CO-CVCs伸烷基或 -C(0)-C2-Cdt 烯基； L2為-NR3C(0)(CR4R4)q-; 各L3獨立地選自c〗-C8伸烷基及經1至3個獨立地選自Cl-c6 烷基之取代基取代之(^-(：8伸烷基； R2係選自R9、-N(R3)2、CVC6烷基、苯基、C10芳基、C14芳基、Cs-C8環烷基、含有1至2個選自Ν、Ο及S之雜原子之4-6員雜環烷基、含有1至3個n雜原子之5、6、9或1〇員雜芳基及經1至6個獨立地選自鹵基、Cl-C4烷基及-R6 之基團取代之C丨-C8烷基，或R2係選自苯基、C10芳基、Cl4芳基、C3_C8環烷基、含有 158219.doc 201211050 1至2個選自N、〇及s之雜原子之4-6員雜環烷基、及含有1至3個N雜原子之5、6、9或1〇員雜芳基，各經〗至3個獨立地選自以下之取代基取代：齒基、Ci_C6烷基、經1 至4個經基取代之CfCe烷基、含有1至2個選自n、Ο及S 之雜原子之4-6員雜環燒基、-CN、-R8、_〇r4、_c(〇)R4、 -C(0)〇R4 . -C(0)L3R6 . -S(0)2R4^-S(〇)2NR4R4 ；各R3獨立地選自H、CVC6烷基；各R4獨立地選自H、CrC6烷基、及經1至4個羥基取代之 Ci-C6烧基；函烷基或-OR3 ; R 係選自-0C(0)R4、-NHC(0)0R4、-NR3R3、-C(0)N(R3R3)、 -S(0)2R4、-S(0)2NR4R4、_c(〇)〇r4及 _〇r4 ; R 為 _ 基、-0C(0)R12、-〇R12、_cn、-NHC(0)OR12、 NHC(0)R12或-NR3R3 ; R8為含有1至2個選自N、〇及S之雜原子之4-0員雜環烷基或含有1至2個選自N、〇及s之雜原子的經丨至4個獨立地選自鹵基、-OR、Ci-c^烧基及Ci-C6鹵烧基之取代基取代的4-6員雜環烷基；

-CN、Ci-C6烧基、-R8及_〇r3之取代基取代；各R10獨立地選自鹵基、Cl_C6烷基、Cl_C6鹵烷基、 158219.doc -9- 201211050 -C=NOR3、-CN、-(CR4R4)qCN、-NR3R3、-C(0)0R4、 -C(0)NR3R3 ' -(CR4R4)qR6 ' -NR3C(0)NR3R3 > -NR3S(0)2R4 > -nr3s(o)2nr4r4、-S(0)2NR4R4、-S(0)2R4、-〇R4、含有 1至2個選自N、O及s之雜原子之4_6員雜環烷基及含有i 至4個N雜原子之5員雜芳基；各尺11獨立地選自齒基、_〇R3 、氘、烷基、經羥基取代之C丨-C6院基、Ci-C6鹵燒基； R為Η、C^-C：6烷基、苯基或經1至3個獨立地選自鹵基、 C1-C4烧基及-R6之基團取代之苯基；

經1至3個獨立地選自Ri〇之取代基取代，或R2()係選自

，各視情況經1至3個獨立地選自R1Q之取代基取代； 4、5 或 6。在某些實施例中，此 6或7 ; p為1或2且9為1、2、化合物：此等式（I)化合物為具有式（I-a)結構之

式（I-a) 〇 I582I9.doc 201211050 在某些實施例中，之化合物：此等式⑴化合物為具有式（ΙΙ-a)結構

在某些實施例中之化合物：式（Π-a)。此等式⑴化合物為具有式（m-a)結構

在某些實施例中，之化合物：式（ΙΙΙ-a)。此等式(I-a)化合物為具有式(I b)結構其中m為1、2或3。在某些實施例中構之化合物：

匕等式（ΙΙ- a)化合物為具有式（II_b)結

式（II-b) 158219.doc _ll. 201211050 其中m為1、2或3。在某些實施例中，此尊_VWTTT n G寻式（ΙΙΙ-a)化合物為具有式（III_b) 結構之化合物：

式（III-b) 其中m為1、2或3。在式（I)、式（I-a)、式（II_a)、式（m_a)、式（I b)、式（π_ b)及式（πι-b)化合物之某些實施例中，rB為c(〇)NH2。在式（I)、式（I-a)、式（n_a)、式（m_a)、式（I b)、式（π_ b)及式（ΙΙΙ-b)化合物之其他實施例中，^^為l1r、在此等式（I)、式（I-a)、式（II-a)、式（m_a)、式……式（111?)及式 (ΙΙΙ-b)化合物之某些實施例中’ l1為_c(0)NR3-、-C(0)NR3 (CR4R4)q-或-C(〇)NR3〇(CR4R4)q_。在此等式⑴、式（I_a)、式（ΙΙ-a)、式（III-a)、式（I-b)、式（Π-b)及式（ΙΙΙ-b)化合物之其他實施例中，L1為-C(O)-或-C(0)0-。在此等式（I)、式 (I-a)、式（ΙΙ-a)、式（ΙΙΙ-a)、式（i_b)、式（Π-b)及式（ΠΙ-b)化合物之其他實施例中’ L1為伸烷基或-C(0)-C2-C 8伸稀基》在以上提及之式（I)、式（I-a)、式（ΙΙ-a)、式（ΙΙΙ-a)、式（I-b)、式（ΙΙ-b)及式（ΙΙΙ-b)化合物之某些實施例中，R2為苯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在以上提及之式 158219.doc -12- 201211050 (I)、式（I-a)、式（Π-a)、式（πΐ-a)、式（I_b)、式（π-b)及式 (ΙΙΙ-b)化合物之其他實施例中，R2為苯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，各經1至3個獨立地選自以下之取代基取代·齒基、Ci_C6烧基、經1至4個經基取代之Ci-C6炫基、含有1至2個選自N、.0及S之雜原子之4-6員雜環烷基、-CN、-R8、-〇R4、_c(〇)R4、{(COOR4、-C(0)L3R6、 -s(o)2r4及-s(o)2nr4r4 〇在以上提及之式（I)、式（I-a)、式（II-a)、S(In_a)、式（I-b)、式（ΙΙ-b)及式（ΠΙ-b)化合物之某些實施例中，R2為四氫_ 2H-娘喃基、四氫吱喃基、痕，定基、吼洛咬基、氧雜環丁烧基、嗎啉基、四氫-2H-硫代哌喃基、氮雜環丁基、哌嗪基、吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基或吡咯基。在以上提及之式（I)、式（I-a)、式（Π-a)、式（ni_a)、式（I b)、式（1113)及式（ΙΙΙ-b)化合物之其他實施例中，r2為四氫_2H·^痛基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、嗎啉基、四氫-2Η-硫代哌喃基、氮雜環丁基、哌嗪基、吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基或吡咯基，各經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Ci-Cfi烷基、經丨至4個羥基取代之CrC6烷基、含有1至2個選自N、〇及3之雜原子之4_ 6 員雜環烷基、-CN、、_〇r4、_c(〇)r4、_c(〇)〇r4、 -C(0)L3R6、-S(0)2R4及-S(〇)2NR4R4。在式（I)、式（I-a)、式（II-a)' 式（III_a)、式（I b)、式（ii b) 及式（m-b)化合物之某些實施例中，rB為_c(〇)nh〇r3、 158219.doc -13- 201211050 OR4 -c(o)nr3〇r8、-C(0)NHNH2、 -nr3c(o)nr3r5 或

NH2 〇在以上提及之式（I)、式（I-a)、式（Π-a)、式（III-a)、式（I_ b)、式（ΙΙ-b)及式（ΙΙΙ-b)化合物之某些實施例中，“為n比咯咬基、四氫-2Η_β底β南基、嗎琳基或略咬基。在以上提及之式（I)、式（I-a)、式（ΙΙ-a)、式（in_a)、式（I_b)、式（n_b)及式 (ΙΙΙ-b)化合物之某些實施例中’ r8為吡略咬基、四氫_2h_ 哌喃基、嗎啉基或哌啶基’各經1至2個_〇R4基團取代。在以上提及之式（I)、式（I_a)、式（n_a)、式（m_a)、式〇· b)、式（ΙΙ-b)及式（ΙΙΙ-b)化合物之某些實施例中，R2為R9、 -N(R )2、曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁稀、第三丁基或經1至ό個獨立地選自鹵基、CrC4院基及之基團取代之C1 -Cg烧基。在以上知_及之式（I)、式（I-a)、式（II_a)、式（m a)、式（J_ b)、式（ΙΙ-b)及式（ΠΙ-b)化合物之某些實施例中，R9為具有

Ci烷基橋之環己基 H(

、心、>P<、

Ο 或其中各視情況經1-3個獨立地選自（^-匕烷基之取代基取代。在式（I)、式（I-a)、式（ΙΙ-a)、式（III_a)、式（11))、式（11_ b)及式（ΙΙΙ-b)化合物之某些實施例中，rb* _L2R7。在式（I)、式（I-a) ' 式（Π-a)、式（ΙΙΙ-a)、式（i_b)、式（π· b)及式（ΠΙ-b)化合物之某些實施例中，rb為_βγ、_cn及 158219.doc •14· 201211050 -so2nr3r3。在以上提及之式⑴、式（I-a)、式（II-a)、式（Iii-a)、式（ι· b)、式（ΙΙ-b)及式（ΠΙ-b)化合物之某些實施例中，各Rio獨立地選自 F、C1、甲基、-CF3、_C=NOR3、_CN、-(CR4R4)qCN、 _NR3R3、-C(0)0R4、，C(0)NR3R3、-(CR4R4)qR6、视3c(〇)nr3r3、 -NR3S(0)2R4、_NR3S(0)2NR4R4、_S(0)2NR4R4、_S(0)2R4 ' -OR4、嗎啉基及四唑基。在以上提及之式（I)、式（I-a)、式（II-a)、式（m_a)、式… b)、式（ΙΙ-b)及式（ΙΙΙ-b)化合物之某些實施例中，各Rii獨立地選自F、-OR3、氘、曱基、經羥基取代之Ci_C6烷基或 C1 -C$ _ 烧基。在以上提及之式（I)、式（I-a)、式（ΙΙ-a)、式（m_a)、式（工_ b)、式（ΙΙ-b)及式（III-b)化合物之某些實施例中，R6係選自 -OC(0)R4、-NHC(0)0R4、-NR3R3、_C⑼n(r3r3)、 -S(0)2R4、-S(0)2NR4R4、-C(0)0R4及-〇R4，且其中各尺4獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或經1 至4個羥基取代之Ci-Q烷基。在以上提及之式（I)、式（I_a)、式（n_a)、式（m_a)、式（1_ b)、式（Π-b)及式（ΙΠ-b)化合物之某些實施例中，R3為H、甲基或乙基。在以上提及之式（I)、式（I-a)、式（II_a)、式（ni a)、式（1_ b)、式（Π-b)及式（m-b)化合物之某些實施例中，^為ι、2 或3。在某些實施例中，式⑴化合物係選自：PR)]」、溴咪 158219.doc •15· 201211050 。坐并Π，2姻嗪_6_基卜2_(3_氟苯基）㈣t卜氟本基）対基]味唾并[12姻噪 - 氣苯基)嗎琳·4姻嗤并㈣蛛”心 3,3-一氟-2-(3-氟苯基）_4_甲基，）嗪-3-曱酿胺；6_[(2R)_2_(3·氟 :：[1，2刈噠唆+基W唾并[1，2姻唤·3·甲酿胺；6·[2_(3_氟苯基）2 3氫=h〜 Π:春6卿I氟苯基Μ，·1· [1’叫噠嗪.3-曱酿胺；6_[(5S)_5(3_氧笨基）_22 基]Μ并[1，2姻嗪_3_f _ ; 6 [叫5(3氣苯氟本基）-2,2,3,3,4,4·六氫^各咬+㈣唾并⑴叫 a,-甲酿胺；6鄉氟苯基)_2,3灿^^ =·㈣。師[1，2姻嗪1曱醯胺；H(2R，4SM_氣-2_ 氟本基）対〜-_·(·4•基㈣蝴 Η酿胺〜叫2_(3·基）.2,5l 基 = n，W”酿胺…3·(3·氣 =π:]甲酿胺;6•[叫咖 ::，，2姻嗓·3_甲醯胺；6仰㈣基㈣并[1，叫料·叫2-(3-敗本）比嘻咬1-基]*(4-經丁基）咪唾并H，2-b]哮。秦-3-甲醯 158219.doc 201211050 胺，N乙基[2 (3·1笨基）w比嘻咬-1-基]咪唾并[l，2-b]建喚-3-甲醯胺；N_(環丁基甲基）·6_[⑽_2·(3_氟苯基比嘻咬小基]味。坐并[12_b]m甲酿胺；6•[㈣邻敗苯基）°比洛咬小基]·Ν-[2-(氧雜環戊院-2-基）乙奸米唾并π，2_ b]達嗓-3_甲酿胺；Ν-[(4-敗苯基）甲基]-6-[2-(3-l苯基）<?比咯啶-1-基]咪♦并[Hb]噠嗪·3·曱酿胺；6 [㈣·2·。·氟苯基）料心-基邮叫嗎琳_4_朴比咬·2_基]甲基}味嗤并[l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺；2_(4遗苯氧基）養{6[(2r)-2(3-氟苯基）料咬-i-基]味唾并 Π-(乙料酿基）派咬-4_基]_6_[(叫2_(3_氣苯基）料咬·卜基]㈣并[l，2-b]達嘻_3_曱醯胺；6[(2R)2(3氣苯基淖洛咬-1·基]-n-[(1r，2s)_2隹曱基）環己基]^并[12咐唤-3·甲醯胺；6_[(2R)_2_(3{笨基）料咬小基叫⑴胺項酿基派咬_4_基）咪。全并[以-bM噪-3-甲醯胺；6_[(2R)_2-(3-氟苯基）料咬小基卜叫⑽]·甲烧續酿基料咬-% 基]味。坐并[l，2-b]H3_甲醯胺；6_[(2R)_2_(3·氧苯基咯咬小基]_Ν_[(3δ)小（丙烧_2_績酿基叫咬·3_基卜米吐并 [1，2-_嗪_3-甲醯胺；6_[(2R)_2_(3_氟苯基）吼咯啶小基]_ N-[l-(丙烷-2-磺醯基）哌啶_4_基]咪唑并n，2_b]噠嗪_3_甲醯胺；乙酸（28Η_(4-{6_[(2ΙΙ)_2♦氟苯基）料唆小基]口米唑并[l，2-b]噠嗪·3_醯胺基}哌啶_丨_基）_丨_側氧基丙_2_基醋； 6-[(2R)-2-(3_氟苯基）料咬」·基]_Ν { i [(2s) 2_經基丙酿基]派咬-4-基卜米β坐并π，2__唤_3甲職；6 [㈣_2(3_ 氟苯基）"比咯。定_卜基]_Ν_Π_(丙炫小續醯基）旅咬_4_基㈣唑 158219.doc 201211050 并[l，2-b]噠嗪_3_曱醯胺；n_[(5,5_二甲基氧雜環戊烷_2基）甲基]-6-[(2κ)_2_(3·氟苯基）吡咯啶小基]咪唑并[12 b]健。秦-3-甲酿胺；Ν[2_(4·氟苯基）乙基]·6_[(2Κ)·2_(3氟苯基） °比洛咬-1_基]咪唑并[12b]噠嗪_3-甲醯胺；ν_(13苯并嘆。坐-2-基曱基）_6_[(2R)_2_(3氟苯基）D比咯啶丨基]味唑并 [l’2-b]噠嗪甲醯胺；6·[(2Κ)_2_(3_氟笨基）吡咯啶_丨基]-N-(丙·2-基）咪唑并[ihb]噠嗪_3_甲醯胺；N[3•(二乙胺基）丙基]'6-[(2R)_2_(3_氟苯基）°比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠、甲酿胺，N-[1_(4-氟苯基）-2-甲基丙-2 -基]·6·[(2Κ)-2-(3-氟苯基）吡咯啶基]咪唑并n，2_b]噠嗪_3•曱醯胺；队 [W4-氟笨基）乙基]_6_[(2R)2(3敗苯基）ntbD各咬小基㈣唑并[1為]建嗪_3·曱醯胺；6_[(2R)_2_(3_氟苯基）D比咯啶小基]-N-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪I甲醯胺；N環丙基_6· [(2r)-2-(3-氟苯基比洛咬+基]味吐并⑴噪|甲醯胺；N-第三丁基-6_[叫2·(3.氟苯基㈣咬 [::秦…胺A環丁基(3-氣笨基)：嘻。定-1-基]咪。坐并π，2懒嗪_3_甲醢胺基]-6-叫吵氟苯基心基]㈣并([二= 3_甲：胺;Ν·環戊基，叫 :· :并㈣…甲酿胺;Ν_環己二= 基）吡咯啶-1-基]咪唑并门 (氟本 2Π f ]噠嗪·3·甲醯胺；4]Μ⑽ 2-(3-氟本基）吡咯啶_丨_基] )- 咬小甲酸W 噠嗪韻胺基）派 (3氟本基比洛咬甲氧基乙基）咪唑并n，2_b " ]'Ν'(2· m秦-3-甲酿胺；6_[(2R) 2 (3氟 158219.doc •18· 201211050 苯基）吼咯咬+基叫叫嗎琳_4_基）乙基]咪唾并[12姻嗪-3-甲酿胺；6_[(2R)_2_(3_氟苯基）。比口各咬小基]ν(2,22· 三氟乙基）味唑并n，2_b]噠嗪.·3_甲酿胺；6_[(2r)2(3·氣苯基）吼洛咬+基]-N-[(2SM•甲氧基丙冬基]味唾并Μ•啦嗪-3-f酿胺；N_乙基_6_[(2R)_2_(3_氣苯基心各咬小基]味唑并[1，2_b]噠嗪_3-甲酿胺：N-[2-(二甲胺基）乙基 [(叫2-(3-1苯基）料咬+基]咪嗤并[Μ姻嗓甲酿胺；Ν-[(6-氣㈣_3_基）甲基]冬[叫2♦氟苯奸比洛咬小請唾并Π，2懒嗪_3_甲酿胺；6 [叫基化嘻咬·卜幻况叫嗎琳_4.·基）丙基]味。坐并[12 3_甲酿胺4[叫叫氣苯基）π比㈣小基叫錢| 坐并 H，2_b]蛛 3_甲醒胺；6_[(2r)_2 略〜·基]仰糾，3W坐并[ ) 醒胺⑺6-[叫2♦敦苯基㈣終㈤味[、甲噠唤-3-酿胺基}氣雜環丁貌小甲酸第三丁 g|;(3R)U ^科(3_氟術⑽+基心并[i2b 基}吡咯啶-1-甲酸第三丁 gt . 醞妝基】^并氣苯基）°比嘻 J哭桑-3-醯胺基}哌啶_丨· 醋；叫乙_氮^_3_基)_6_[叫2 第二坐并Π，2姻。秦… ： [叫2♦氟苯基）㈣㈣[基本基)ς 胺；Μ3㈣……娘[叫^氟= °比终^基]㈣并[1，2姻#甲咬4部餅W心基）。…·卜基^并㈣ 158219.doc 201211050 噠嗪-3-曱醞胺；6•[叫2·(3氟苯基卜比甲烧磺酿基氣雜環丁 _3_基）㈣并-=叫 …苯基)甲基_叫苯基)心二: T，2*秦…胺;&[叫叫卜基]-叫叫"料喊㈣基]咪比略咬- 嗪_3-甲酿胺；6-[叫吵氣苯基懒

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嗪-3-甲酿胺；6-[(2R)_2_(3_氟笨基）㈣咬小基]n十惡备 4-基）咪峻并n，2_b]健嗓_3_曱酿胺；6_[(2r)2(3氟笨基）料咬+基]_N-(2_甲基丙基）咪唾并[12懒嘻_3甲酿胺；Ν·(環己基甲基）-6-[叫2.(3-氟苯基）。叫咬小基]咪唾并Π，叫噠嗓-3_曱酿胺；Ν_(2·氟乙基）_6•[叫I⑺氣苯基）。比㈣· i-基]味唾并[以姻。秦_3_甲醯胺；6[(叫 2-(3-敗苯基）心各咬]•基]_N十惡燒基）味嗤并姻嗪-3-甲酿胺：叫2供[叫2_(3象苯基）β比略咬小基] 口米唾并n，2-b]璉嗓_3_基}甲醯胺基）士經基丙酸甲醋；卜 [㈢-2-(3-氟苯基）料咬]•基]_n ({6 [叫3•經基。比^各咬小基]«-3-基}甲基㈣#[1，2姻嗓_3_甲酿胺^ 158219.doc •21· 201211050 [(2R)-2-(3-氟笨基）„比„各吩戊烧蝴，唾并Π 2姻: 什Li，2 b]建嗪冬甲醯胺；n_[13二羥 (經甲基）丙·2·基]_6·[叫2♦氣苯基）料咬小基]㈣并 [1，2懒嗓-3-甲酿胺；6_[(2r)_2(3韻基）^各咬小 N [(2R)-1々基_3_甲基丁 _2_基w唾并⑴2姻胺^叫吵氣苯基）科咬小基]-N_[叫^基酿 3’3 一甲m基]料并[12 b]n3甲醯胺； 2—(3·氣笨基）対咬小基】卿SH-經基〜基戊i基味唾并π，2姻嗪_3·f _ ; N_[叫23_:經丙基]冬 [(2R)-2-(3 j苯基）料^•基]❹并w姻嗪_3·甲酿胺；6_[叫2-(3-氟苯基）n比終卜基叫㈣叫^基-2,3_ 一氫银節-1.基]味。坐并[l，2_b]噠嗪·3_甲醯胺.6 ㈣邻-氣苯奸叫咬小糾，[叫ι經基冰甲基戊 2-基]咪唾并[以姻嗪_3_甲酿胺；ν(2·環戊基乙基）冬 [(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯啶」基]咪唑并"，2懒嗪·”醯胺；N-(環戊基f基）_6_[(2R)_2 (3氟苯基）対咬小基]味唑并[l，2-b]建嗪i甲醯胺；叫⑽找叫认二甲土 ^〇1#n，2'b]^〇#-3-^^ ； 6-t2-(3-a^ ^]-N-(25252-= a^&)^〇1#[1>2_bM〇# 3^ ^ ㈣甲酿胺；6-[(2R，4S)m(3·氟苯基）°比 -]·Ν-[2-(嗎琳_4_基）乙基]味0坐并[l 2 b]建嗪小甲 ^^；N-(^^a^)-6-[(2R,4S)-4-a-2^ 158219.doc -22- 201211050 咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_曱醯胺；氟-2-(3-氟苯基）°比略唆-1-基㈣。坐并[12_ [( ，4S)·4· 哌咬+甲酸第三丁醋；6娜2_(3-氟苯基二胺基} N-(l，l-二側氧基-四氫嗟吩_3_基㈣唾并⑴ 基）~ 胺；2_({6-[(2R，4S)-4·氟 _2_(3··氟苯基）n 比咯 I 甲醯 <-1-基]口米ti坐i [l，2-b]噠嗪-3-基}甲醯胺基）乙醯胺；6 坐并 Ν·(2_經乙基）咪唾并[1，2_b]m甲醢胺；6_K2R>4S；；_ 氟-2-(3-氟苯基）料咬小基]卞十辰κ基）咪建唤_3-甲酿胺；6-[(2R，4S)·4·氣邻-氣笨基^ 朴N-(1-甲院續酿基蛛4_基）味哇并[ 醯 [1，2懒嗪-基}丙…，·):：咪唾并[12姻嗓丙·1-酮；2,2-二氟、基} 蝴1，叫…-基} 一；基㈣并[叫林3A{乙[叫2-(3·氟苯基）览」死齊j-基}乙·1_酮；（2Z)_ 苯基…6·[叫2♦氟苯基⑻咬]•基]^并^ j 丙，-1·酮;3-(3·氟苯基Η，-本基基]㈣并[1，2姻。秦-3-基}丙小_; 2ε, 1制叫2何苯基）*以小基]㈣并[ι2·^ ~ 基Η例嗎琳I基比咬_2_基]丙·2·稀_以；1=-吵敗笨基⑽^•基心并[叫㈣」·基^ 158219.doc •23- 201211050 (嗎琳·4_基）（咬·2·基]丙小酮；基）°比咯咬小基卜米唑并[l，2-b]璉嗪-3-基}-3·(1•甲基]Η吡咯-2-基）丙-2-稀小酮；（2Ε)小{6[(2r)2(3氣笨基）。比= 啶-1-基]咪唑并[l’2-b]噠嗪·3•基}冬(6_曱氧基” 丙 _2_ 稀+酮；N-乙氧基 _H(2R，4S)_4j_2(3j 嘻咬基]味唾并π，2姻唤_3曱醯胺；N侦内基基）-6^(211)-2-(3-氟苯基）料咬小基]㈣并⑴ 3-甲酿胺^[叫吵氣苯奸比略咬基]暴(〜秦. 基氧基）喃唾并n，2_b]建嗪_3_甲醯胺；Ν (第三 Υ _ [(2R)-2H苯基）吼㈣小基]0并[12姻嗓_3 胺，N-[2-(二曱胺基）乙氧基6 2R 2 ' 2姻…醮胺;6二比咯定+基]_队(2-羥基乙氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪3甲胺；卿I氣苯基―咬小基州^ 基）咪唾并[1，2姻嗓_3_甲酿胺；Ν_乙乙^ [(2R)-2-(3· 1 贫发、 τ 峨胺，6- …醯胺;6;:)=Τ 咪。坐并Π 2姻1 氟本基）料心都Ν·甲氧基，建秦丄甲醯胺；Ν-乙氧基_6_[2_(3_氟洛咬1·基]咪唾并[12 b]料·3甲酿胺； :比 2::氟苯基〜- 酿胺；6·_·2·(3·氣苯基U =)咪唾并[1:2物醯胺，啶1_基]°米。坐并[1，2_b]達嗪_3_甲酿肼；6-[2-(3_氟笨 158219.doc -24· 201211050 基）旅唆小基]咪嗤并[12__唤_3_ (3-氟苯基）吡咯啶-1·基]咪唾并n a，6_[(2R)-2- [(2R)-2-(3-氟笨基h略咬小基]咪嗤甲知，6- 乙酉旨；6-[2-(3-氟苯基側氧基 |秦i甲酸 b]…甲酸乙醋；6伽蹲基]味唾并Π，2-_噪.3_甲酸乙6旨.6土患基^各一心六氫…+基]咪唾并tl，= 商旨；6-[2-(3-氟苯基豢甲酸乙 3-曱酸乙酯；6-[2-(3-氟笨、并[1，2-b]噠嗪- 基]味柳，2懒仏甲酸乙醋；6 [(二 2-(3-氟苯基）吼略咬小基]啤唾并，，四氟- 6-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟笨義、，。、-3_甲酸乙酯；亂本基）口比咯啶-卜基嗪-3-甲酸乙酯；6_[(2S，4R)_ ，]噠基]口米吐并n，2-b]健嘻_3_甲酿氣（3'氣本基）°比°各咬+ 印-氣苯基心咬小基]^;2·乙氧基仰-[叫胺；乙酸㈣叫2_(3|^朴，2懒^基}乙酿物-3-基}胺甲酿基)甲)°比略唆+基]咪。坐并[仏洛咬-卜基购并π，2姻;;=_·2·(3_氟苯基比氮基部·[叫吵氟笨基㈣胺；2_ 协3·基丨乙_ ;叫^^各咬·1·基㈣并[…] 咪唑并[U-b]健嗪|基} 'Μ3·氟苯基）°比咯啶小基] 叫叫叫冲^笨^氧基苯氧基）乙酿胺；乙嗪|基}胺甲酿基）小）Mm]味唾并[― 基㈣略咬小基如并[Γ2=;剛—(3_說苯 ’…]噠嗪-3-基}胺曱醯基）曱基] 158219.doc *25 * 201211050 胺基甲酸第胺基·ν，{6_[叫2(3氟苯基）n比略基]^并n’2_b]建唤·3基}乙酿胺；N 2 (3-氟苯基）料咬小基]^坐并⑴叫建嗓」基}2甲氧基乙醯胺；2-乙ϋ胺基·N普[(2R)_2_(3_敗苯基）吼〇各咬] 基十坐并n，2-b]建嗪_3_基}乙酿胺；2胺基N例㈣_ 4,4-二氟-2-(3-氟苯基）0比㈣基]味唾并[12姻嘻基}乙醯胺；3-(2-氣乙基）小{6_[(2R)2_(3·說苯基）吼咯唆_ 1-基㈣唾并; 6·[2 (3氟苯基）。比略。定_ 1- 基]·ν，_ m基咪唑并nb]噠嗪_3_甲胨 (Carb〇ximidamide) ; H(2R)_2_(3_a 笨基）。比略唆」·基]阶經基咪唾并[…]噠嗪_3_㈣；6_[(叫2(3氣笨基）対咬-1-基]-N.-甲氧基。米。坐并 n’2_b]H3H6_[(2R)_2_ (3-氟苯基）批咯咬小基]·N，_(2_經基乙氧基）味唑并⑴叫噠嗪-3-曱脒；Ν·{6-[(2Κ)_2_(3_氣苯基…各咬小基]味唑并[i，2-b]建嗓-3-基}胺基甲酸第三丁酯；N {6 [(2Rm 氟苯基）。比咯咬小基]咪唑并⑴叫健嗪」基}胺基甲酸丙_ 2- 基酯；N_{6_[(2R)_2_(3_氟苯基）吡咯啶_丨基]咪唑并H b]噠嗪_3-基}胺基曱酸曱酯；N♦[叫2分氟苯基)吡咯啶·1·基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基}胺基甲酸乙酿；队乙基_ 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）吡咯啶_丨_基]咪唑并[12b]噠嗪3磺酿胺；N-{6_[(2R)m(3·氟苯基）対咬小基舛唾并[l，2-b]噠嗪-3-基}胺基甲酸苯酯；2 0 4 ^ ^笨基）-4-氟吡咯啶-1-基]咪唑并[124]噠嗪_3甲酸乙 θ 6-[(2尺，43)-2-(3,4-二氟苯基）_4_氟11比咯啶_1_基]咪唑并 »58219.d〇c -26 - 201211050 [1’2-b]噠嗓i甲醯胺；6_[(2R，4S)_2_(35二氟笨基）冰氣吡咯啶小基]咪唑并[Hb]健嗪_3_甲醯胺；6_[(2R，4S)2_ (2,5_二氟苯基广4-氟°比咯啶-基]咪唑并[1，2_b]噠嗪_3-甲酿胺；6-[(2ΙΙ，4δ)_2·(3_氰基_5_氟苯基）_4_氣〇比〇各咬小基] 咪唾并[l，2-b]柄_3_甲酸乙醋；6_[(2R，4S)_2_(3•氛基％氣苯基氟。比°各咬-1-基]啼'，坐并[l，2-b]嚷嗪_3_曱酿^ . 叫漠味唾并tl，2姻嗪冬基}_4,4•二氟_2♦氟苯基)^各。定；H(2R)_4,4·二氟_2_(3_氟苯基）料咬小基]味吐并[l，2-b]料 _3_ 曱酿胺；6_[(2r)_4,4_h(3_ 說苯基) ㈣咬-咪唾并Π，2姻嘻_3·曱腈；6_(4,4_:氟_2·{5_ 氟I[(丙-2-基）胺甲醯基]笨基}料心基）咪唾并⑴ 建嗓I甲酸胺；{6_[(2叫4,4_二4_2_(3_氣苯基比心定小基]味唾并[1’2-b]缝嗪_3-基}幾基服；an({6_[(2r)_44_二苯基）料咬].基]心并[12懒嘻_3·基鴻基）胺基曱酸甲酯。在一較佳實施例中’式⑴化合物為6_[叫M二敗·2_ (3_氣苯基）料咬-1·基]味唾并Π，2姻嗓·3·甲酿胺，而在另-較佳實施例中，式⑴化合物為6佩4s)待2 (3_ f苯基）対咬-1·基]咪唾并姻嗪_3_甲醢胺。在另-^圭實施例中，式⑴化合物為6·咖，4s)_2(3_氰基_5_氣苯基)冰氟鱗°^基]_并懒嗪W醯胺。 s ^文提供之另—態樣為包含治療有效#之式⑴化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此等醫藥組合物之某些實施例I醫藥組合物經調配 158219.doc -27- 201211050 以用於靜脈内将兹 ,,- 、、里口投藥、經直腸投藥、吸入、經鼻投樂、表面投藥、緩眼投樂或經耳投藥。在此等醫藥組合 —施例中’醫藥組合物*錠劑、丸劑、膠囊、液商时ii $劑鼻用喷霧溶液、检劑、溶液、乳液、軟f、滴眼劑或滴耳劑。本文提供之另病或病狀的藥劑物。態樣為用於治療患者之由TRK介導之疾其中該藥劑包含治療有效量之式（I)化合本文提供之另一態樣為式⑴化合物用於製造用以治療介導之疾病或病狀之藥劑的用途。在此等方法之某些實施例中，疾病或病狀為癌症、增生性疾病、疼痛病症、皮膚學疾㉟代謝疾病、肌肉疾病、神經退化性疾病、神 •7<疾病免疫缺乏疾病、免疫介導之疾病、自體免疫疾病自體免疫介導之疾病、骨病、發炎疾病、纖維化 '眼科疾病、感染性疾病、病毒性疾病、@ 口修復、啤吸道疾病肺病腎病、腎臟疾病、肝病、心企管疾病、血管# 病、心臟病、細胞死亡及增生、發炎疾病。在此等方法之某些實施例中，疾病或病狀為哮喘、慢性阻塞性肺臟疾病 (COPD)、成人呼吸箸迫症候群（ARDS)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohns disease)、支氣管炎、皮炎、過敏性鼻炎、牛皮癬、硬皮病（scleroderma)、蓴麻疹（urticaria)、類風濕性關節炎、多發性硬化症（multiple scler〇sis)、淋巴瘤、轉移、退行性大細胞淋巴瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、黑素瘤、乳癌、腎癌、腦癌、前列腺癌、結腸直腸癌、曱狀 158219.doc -28· 201211050 腺癌卵巢癌、姨臟癌、神經元癌、神經母細胞瘤、肺癌子呂癌、胃腸癌、HIV或狼瘡（lupus)。在此等用途之某二實施例中，疾病或病狀為乳頭狀甲狀腺癌、胰臟癌、結腸癌、乳癌、神經母細胞瘤疼痛、惡病f (eaehexia)、皮炎或哮喘。本文提供之另一態樣為一種抑制TRK激酶之方法，其包 3向有需要之系统或個體投與治療有效量之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。本文提供之另一態樣為一種治療TRK激酶介導之疾病或病狀之方法，其包含向需要此治療之系統或個體投與有效量之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中該疾病或病狀係選自癌症、疼痛、惡病質、神經性厭食症、增生性疾病、疼痛病症、皮膚學疾病、代謝疾病、肌肉疾病、独退化性疾病、神經疾病、免疫缺乏疾病、免疫介導之疾病、自體免疫疾病、自體免疫介導之疾病、骨病、發炎疾病、纖維化、眼科疾病、感染性疾病、病毒性疾病、創口修復、呼吸道疾病、肺病、腎病、腎臟疾病、肝病、心血管疾病、血管疾病、心臟病、細胞死亡及增生、發炎疾病’且其中該化合物為式(I)化合物。在某些實施例中，疾病為哮喘、慢性阻塞性肺臟疾病（c〇pD)、成人呼吸箸迫症候群（A則）、潰癌性結腸炎、克羅恩氏病、支氣管炎、皮炎'過敏性鼻炎、牛皮癬、硬皮病、# 麻療、類風濕性關節炎、多發性硬化症、淋巴瘤、轉移、退行性大細胞淋巴瘤、骨肉瘤 '纖維肉瘤、黑素瘤、乳 158219.doc •29- 201211050 癌、腎癌、腦癌、前列腺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌、胰臟癌、神經元癌、神經母細胞瘤、肺癌、子宮癌、月腸癌、HIV、狼瘡 '結腸癌或乳頭狀曱狀腺癌。在此等方法之某些實施例中，疾病或病狀為乳頭狀甲狀腺癌 '騰臟癌、結腸癌、乳癌、神經母細胞瘤疼痛、惡病質、皮炎或哮喘。本文提供之另一態樣為治療細胞增生性病狀之方法，其包含向需要此治療之系統或個體投與有效量之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物；其中該細胞增生性病狀為淋巴瘤、轉移、退行性大細胞淋巴瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、黑素瘤、乳癌、腎癌、腦癌、前列腺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、乳頭狀？狀腺癌、即巢癌、姨臟癌、，癌、神經母細胞瘤、肺癌、子宮癌或胃腸癌。在此方法之某些實施例中，細胞增生性病狀為退行性大細胞巴瘤、胰臟癌、卵巢癌及肺癌。 :文提供之另-態樣為用於醫學治療方法中之化合物， 2該醫學治療方法❹於治療選自以下之疾病：癌症、皮二惡病質：神經性厭食症、增生性疾病、疼痛病症、疾病、代謝疾病、肌肉疾病、神經退化性疾病、神經疾病、费痛缺吝士 — π 病、自體冬广人、免疫介導之疾病、自體免疫疾科疾病广導之疾病、骨病、發炎疾病、纖維化、眼 =族感染性疾病、病毒性疾病、創口修復、呼吸道疾病、心臟病腎Γ、腎臟疾病、肝病、心企管疾病、也管疾，’田胞死亡及增生、發炎疾病，且其中該化合 15S219.doc 201211050 物為式（i)化合物。在某些實施例中’疾病為哮喘、慢性阻塞性肺臟疾病（COPD)、成人呼吸窘迫症候群（ardS)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、支氣管炎、皮炎、過敏性鼻炎、牛皮癣、硬皮病、蓴麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、淋巴瘤、轉移、退行性大細胞淋巴瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、黑素瘤、乳癌、腎癌、腦癌、前列腺癌、結腸直腸癌、曱狀腺癌、卵巢癌、胰臟癌、神經元癌、神經母. 細胞瘤、肺癌、子宮癌、胃腸癌、HIV、狼瘡、結腸癌或乳頭狀甲狀腺癌。在某些實施例中，疾病或病狀為乳頭狀甲狀腺癌、胰臟癌、結腸癌、乳癌、神經母細胞瘤疼痛、惡病質、皮炎或哮喘。本文提供之另一態樣為一種治療神經性厭食症之方法，其包含向需要此治療之系統或個體投與有效量之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。【實施方式】定義如本文所用之術語「烯基」及「烯」係指具有至少1個奴-故雙鍵之部分不飽和分支鏈或直鏈烴。在雙鍵周圍定向之原子係呈順式（Z)或反式（E)構形。烯基或烯基團可視情況經取代。如本文所用，術語r C2-C3烯基」、、「c2_C4 烯基」、「C2-C5烯基」、「〇：2-(：6烯基」、「C2-C7烯基」及「C2-C8烯基」分別係指含有至少2個且至多3、4、$、6、 7或8個碳原子之烯基。如本文所用之烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯 158219.doc •31- 201211050 基、辛烯基、壬烯基、癸烯基及其類似基團。如本文所用，術語「C2-C^」、「c2_C4稀」、「C2_C5稀 j、r(vc T」、「c2-c7烯」及「㈣烯」分別係指含有至少2個且至6 夕3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基團。如本文所用之基團之非限制性實例包括乙稀、丙烯、丁稀、戍烯、已烯、庚烯、辛烯 '壬烯、癸烯及其類似物。如本文所用之術語「伸婦基」係指衍生自稀基之部分不飽和刀支鏈或直鍵_：；_價烴基團。㈣基可視情況經取代。如本文所用’術語「CrCW稀基」、「C2_C4伸烯基」、「k C5伸烯基」、「C2.c6伸稀基」、「C2_C7伸稀基」及「c2_c8伸烯基」分別係指含有至少2個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烯基。如本文所用之伸烯基之非限制性實例包括神乙稀基、伸丙稀基、伸丁稀基、伸戊稀基、伸己稀基、伸庚稀基、伸辛縣、伸壬烯基、伸癸稀基及其類似基團。如本文所用之術語「烷基」係指飽和分支鏈或直鏈烴。烷基可視情況經取代。如本文所用，術語「Ci_C3烷基」、「c】-c4院基」、「Cl_Cj基」、「Ci_C6燒基」、「Ci_C7院基」及「CrC：8烧基」分別係指含有至少1個且至多3、4、 5、6、7或8個碳原子之烷基。如本文所用之烷基之非限制陡實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其類似基團。如本文所用之術語「伸烷基」係指衍生自烷基之飽和分 158219.doc -32- 201211050 支鏈或直鏈二價烴基團。伸烷基可視情況經取代。如本文所用’術語「Cl-C3伸貌基」、rCl_c4伸院基」、「Ci_C5伸炫基」、「Ci-C6伸烷基」、「（^匕伸烷基」及「Ci_C8伸烷基」分別係指含有至少“固且至多3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烧基。如本文所用之伸烧基之非限制性實例包括亞甲基伸乙基、伸正丙基 ' 伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸己基及其類似基團。山如本文所用之術語「芳基」係指具有總計6、1〇或14個碳原子環成員之單環或稠合雙環環H芳基可視情況經一或多個取代基取代。如本文所用之芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。如所用之術語「伸芳基」意謂衍生自芳基之二價基團。伸芳基可視情況經取代。如本文所用之術語「氰基」係指_CN基團。如本文所用之術語「環烷基」係指飽和單環環系統或飽和稠合雙環環系統。如本文所用，術語「環烷基」、 CrC6環烷基」及「C：3_C7環烷基」係指飽和環系統含有至少3個且至多5、6或7個碳原子之環烷基。環烷基可視情況經取代。如本文所用之環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基β 如本文所用之術語「齒基」或「齒素」係指氟基（_F)、氣基（-C1)、漠基（_Br)及碘基（-1)。如本文所用之術語「_烷基」或「經齒基取代之烷基」 158219.doc -33- 201211050 係指如本文定義之烷基經一或多個鹵素基團取代，其中該等函素基團為相同或不同。鹵烧基可視情況經取代。如本文所用之此等分支鏈或直鏈鹵烷基之非限制性實例包括經一或多個鹵素基團取代之曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及正丁基，其中該等鹵素基團為相同或不同。僅舉例而δ ’有三氟曱基、五氟乙基及其類似基團。如本文所用之術語「雜芳基」係指具有總計5、6、9或 1〇個環成員之單環或稠合雙環環系統，其中至少1個環成員為選自氮、氧及硫之雜原子。雜芳基可視情況經一或多個取代基取代。如本文所用之雜芳基之非限制性實例包括苯并呋喃基、苯并呋咕基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮雜卓基、苯并咪唑基、苯并硫代哌喃基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、啐啉基、呋咕基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、丨，8-喑啶基、噁唑基、噁吲哚基、噁二唑基' 吡唑基、吡咯基、㈣基m、嗓吟基、吼咬基、键嗓基、β比嗅基、嘧啶基、喹喏啉基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基及四唑基。如所用之術語「伸雜芳基」意謂衍生自雜芳基之二價基團。伸雜芳基可視情況經取代。如本文所用之術語「雜環烷基」係指如本文定義之環烷基，其中一或多個環碳經選自_〇_、_Ν=、_NR、、 S ·δ(〇)υ((：))2·之部分置換，其中R為氫、CVC4烧基 158219.doc -34- 201211050 或氮保護基。雜環烷基可視情況經取代。如本文所用之雜環院基之非限制性實例包括N-嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啶基-2-酮、哌嗪基、哌嗪基_2_酮、哌啶基、哌啶基酮、丨，3_ 二氧戊環基、咪唑啶基、吡唑啶基、丨，4_二氧雜環己烷基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、六氫_ 1，4- 一氮雜卓基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、硫氧雜環己基、氮雜環丁基、氧雜 % 丁烷基、硫雜環丁烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、二氧雜環己烷基、1，3-二氧戊環基、二噻烷基、二硫戊環基、咪唑啶基、3·氮雜雙環[3 1〇]己烷基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷及3-氮雜雙環[41〇]庚烷基。如本文所用之術語「雜原子」係指氧原子、硫原子或氮原子。如本文所用之術語「羥基」係指基團·〇Η。如本文所用之術語「羥烷基」係指如本文定義之烷基經一或多個羥基取代。如本文所用之分支鏈或直鏈「羥烷基」之非限制性實例包括經一或多個羥基取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及正丁基。如本文所用之術語「視情況經取代」意謂所提及之基團可經或可不經一或多個個別且獨立地選自以下之其他基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、巯基、氰基、齒基、羰基、硫羰基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、全鹵烷基、全氟烷基及胺基，包括單取代及雙取代之胺基及其經保護 158219.doc -35· 201211050 之衍生物。在維持適當價數之情況下，視情況存在之取代基的非限制性實例包括齒基、-CN、=0、-OR、-C(0)R、 -C(0)OR、-0C(0)R、-0C(0)0R、-C(0)NHR、-C(0)NR2、 -0C(0)NHR、-0C(0)NR2、-SR-、-S(0)R、-S(0)2R、-NHR、 -N(R)2、-NHC(0)R、-NRC(0)R、-NHC(0)0R、-NRC(0)0R、 s(o)2nhr、-S(0)2N(R)2、-nhs(o)2、-NRS(0)2、-nhs(o)2r、 -NRS(0)2R、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、經鹵基取代之（^-(：8烷基、經鹵基取代之CrCs烷氧基，其中各R獨立地選自Η、鹵基、CrCs烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、經鹵基取代之CrCs烷基及經鹵基取代之CrCs烷氧基。此等取代基之位置及數目係根據各基團之經充分理解之價數限制加以確定，例如=0為烧基之適合取代基但不為芳基之適合取代基。如本文所用之術語「溶劑合物」係指由溶質（舉例而言，如本文所述之式（I)化合物或其鹽）與溶劑形成之化學計量可變的複合物。溶劑之非限制性實例為水、丙酮、甲醇、乙醇及乙酸。如本文所用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療個體之總體健康無持續性的有害影響。術語「投與」標的化合物意謂向需要治療之個體提供本發明化合物及其前藥。如本文所用之術語「癌症J係指傾向於以不受控制之方式增殖且在一些情況下傾向於轉移（擴散）之細胞的異常生 158219.doc -36 - 201211050 長。癌症類型包括（但不限於）實體腫瘤（諸如膀胱腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、乳房腫瘤、子宮内膜腫瘤、心臟腫瘤 '腎臟腫瘤、肺腫瘤、淋巴組織腫瘤（淋巴瘤）、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤或其他内分泌器官（甲狀腺）腫瘤、前列腺腫瘤、皮膚踵瘤（黑素瘤））或血液學腫瘤（諸如白血病）。如本文所用之術語「載劑」係指有助於本文所述之化合物併入細胞或組織中之化合物或試劑。如本文所用之術語「共投藥」或「組合投藥」或其類似術語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括藥劑並非必定藉由相同投藥途徑或在同時投與之治療方案。如本文所用之術語「皮膚學病症」係指皮膚病症。此等皮膚學病症包括（但不限於）皮膚之增生性病症或發炎病症，諸如異位性皮炎（atopic dermatitis)、皮炎大皰性病症、膠原症（coUagenoses)、接觸性皮炎、濕疹、川崎病 (Kawasaki Disease)、紅斑痤瘡（r〇sacea)、休格連拉森症候群（Sjogren-Larsso Syndrome)及蓴麻疹。如本文所用之術語「稀釋劑」係指用於在傳遞之前稀釋本文所述之化合物之化合物。稀釋劑亦可用於使本文所述之化合物穩定。如本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與之本文所述之化合物將足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的用量。結果可為減少及/ 或減輕疾病之徵象、症狀或病因，或生物系統之任何其他所要變化。舉例而言’用於治療用途之「有效量」為包含 158219.doc •37· 201211050 如本文揭示之化合物之組合物使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需的量❶在任何個別情況下之適當「有效」量可使用諸如劑量遞增研究之技術來確定。如本文所用之術語「增強」意謂增加或延長所要效應之效忐或持續時間。因此，就增強治療劑之效應而言，術語「增強」係指能夠增加或延長其他治療劑對系統之效應的效能或持續時間。如本文所用之「增強有效量」係指足以增強另一治療劑在所要系統中之效應的量。如本文所用之術語「纖維化」或「纖維化病症」係指在急性或慢性發炎之後繼發且與細胞及/或膠原蛋白之異常累積相關的病狀，且包括（但不限於）個別器官或組織（諸如心臟、腎臟、關節、肺或皮膚）之纖維化，且包括諸如特發性肺纖維化及原因不明性纖維化肺泡炎之病症。如本文所用之術語「醫原性」意謂由醫學或外科療法所引起或惡化之病狀、病症或疾病。如本文所用之術語「發炎病症」係指特徵在於具有一或多種疼痛（痛，由有毒物質產生及神經刺激所致）、發熱（灼熱，由血管擴張所致）、發紅（潮紅’由血管擴張及血流量增加所致）、腫脹（腫瘤，由流體過度流入或流體流出受限所致）及功能損失（功能喪失（functi0 laesa)，其可為部分或完全、暫時性或永久性功能喪失）徵象之彼等疾病或病狀。發炎呈現許多形式且包括（但不限於）作為以下—或多者之發炎：急性、黏著性、萎縮性、多泌性、慢性、硬變性、擴散性、散播性、滲出性、纖維素性、纖維化、病灶 1582I9.doc -38· 201211050 性、肉芽腫性、增生性（hyperplastic)、肥大性、間質性、轉移性、壞死性、閉塞性、實質性、塑性、產生性、增生性（proliferous)、假膜性、膿性、硬化性、漿液纖維蛋白性（seroplastic)、漿液性、單純性、特異性、亞急性、化膿性、毒性、創傷性及/或潰瘍性。發炎病症另外包括（但不限於）衫響血管（多動脈炎、顳動脈炎（temp〇rari arteritis))、關節（關節炎：結晶性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎、萊特氏 (Reiter's)關節炎）、胃腸道（疾病）、皮膚（皮炎）或多個器官及組織（全身性紅斑狼瘡症（SyStemic lUpUS erythernatosus)) 之發炎病症。如本文所用之術語「神經退化性疾病」或「神經系統病症」係指改變腦、脊髓或周邊神經系統之結構或功能之病狀’包括（但不限於）阿茲海默氏病、腦水腫、大腦缺血、夕發性硬化症、神經病、帕金森氏病（parkins〇n，s Disease)、在鈍傷或手術損傷之後可見之病狀（包括術後認知功能障礙及脊髓或腦幹損傷）以及諸如退化性椎間盤疾病及坐骨神經痛（sciatica)之病症的神經態樣。簡稱「CNS」係指中樞神經系統（腦及脊髓）病症。如本文所用之術語「醫藥學上可接受」係指諸如載劑或稀釋劑之物質不會消除本文所述之化合物的生物活性或性質。此等物質在不會導致不合需要的生物效應或以不利方式與含有此等物質之組合物的任何組分相互作用之情況下投與個體。 158219.doc •39· 201211050 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之調配物不會對其所投與 ' 。物所叔與之有機體產生顯著刺激且不除本文所述之化合物的生物活性及性質。 / 如本文利之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合以上活性成分所產生之產物，且包括活性成分之固定組人與不固定組合兩者。術語「固定組合」意謂活性成分，例如式!化合物與輔劑兩者均以單一實體或劑量之形式同時向患者投與。術語「不固定組合」意謂活性成分，例如式 I化合物與輔劑兩者均以各別實體形式在無特定時間限制下同時、並订或依序向患者投與，其令此投藥在患者體内提供該2種化合物之治療有效含量定組合亦適用於混合療法（cocktail therapy)，例如3種或3種以上活性成分之投藥。刀如本文所用之術語「醫藥組合物」係指本文所述之化合物與其他化學組分，諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑之混合物。如本文所用之術語「前藥」係指可在活體内轉化成母體藥物之藥劑。前藥通常適用，因為在一些情形下，其可比母體藥物更容易投與。前藥可藉由經口投藥為生物所用，而母體藥物並非如此。相較於母體藥物’前藥會改良在醫藥組合物中之溶解性。本文所述之化合物之前藥的非限制性實例為本文所述之以酯形式投與之化合物，其一旦進入細胞即接著代謝水解成羧酸’亦即活性實體。前藥之另一實例為與酸基鍵結之短肽，其中該肽經代謝以顯露活性部 158219.doc • 40· 201211050 分。如本文所用之術語「呼吸道疾病」係指影響呼吸中所涉及之器官（諸如鼻、喉嚨、喉頭、氣管、支氣管及肺）之疾病。呼吸道疾病包括（但不限於）哮喘 '成人呼吸窘迫症候群及過敏性（外因性）哮喘、非過敏性（内因性）哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發之哮喘、阿司匹靈（aspirin)敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、等二氧化碳換氣過度（is〇capnic hyperventi丨此⑽）、兒童發作哮喘、成人發作哮喘、咳嗷變異性哮喘、職業性哮喘、類固醇抗性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺臟疾病（包括慢性支氣管炎或氣腫）、肺高血壓（pulm〇nary hypertensi〇n)、間質性肺纖維化及/或氣管發炎及囊腫性纖維化及低氧 (hypoxia) ° 如本文所用之術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物及非補乳動物。哺乳動物之實例包括（但$限於）人類、黑猩猩版猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬；兔、狗、描、大鼠、小鼠、天竺鼠（guinea pig)及其類似物。非哺乳動物之實例包括（但不限於）鳥類、魚類及其類似物。如本文所用之術語「治療有效量」係指相較於尚未接受此量之相應個體，可使治療、治癒、預防或改善疾病、病症或副作用得以改良或使疾病或病症之進展速率得以減小的任何化。物用量。該術語亦在其範_内包括有效增強正常生理功能之量。 I58219.doc 201211050 如本文所用之術語「治療」係指防治性及/或治療性減輕、緩解或改善疾病或病狀症狀；預防其他症狀；改善或預防症狀之潛伏代謝病因；抑制疾病或病狀；遏止疾病或病狀發展；減輕疾病或病狀；使得疾病或病狀消退；減輕由疾病或病狀引起之病狀；或阻止疾病或病狀之症狀出現的方法。如本文所用之術語「使用」或「所用」意欲包括本文提供之式（I)化合物用於防治性及/或治療性治療本文提供之一或多種疾病；包含以可有效用於防治性及/或治療性治療本文提供之一或多種疾病之量向需要此治療之人士投與式（I)化合物的使用方法或治療方法；用於防治性及治療性治療本文提供之一或多種疾病之醫藥調配物/製劑的製備或製備方法，尤其涉及混合式⑴化合物（作為治療活性成分）與至少1種醫藥學上可接受之載劑物質，包括為用於此治療做好準備（例如添加說明書插頁（例如包裝活頁或其類似物）、調配、適當製備、針對特定用途之改適、定製及其類似準備）；及使用式⑴化合物用於此製備，及/或本文 k及之所有其他防治性或治療性使用。根據以下詳細描述，本文所述之方法及組合物之其他目標、特徵及優點將變得顯而易知。然而，應瞭解，儘管詳細描述及特定實例指示特定實施例，但其僅為了說明而給出。化合物本文提供作為TRKA、TRKB及TRKC激酶活性之抑制劑 158219.doc •42· 201211050 的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體。本文亦提供用於治療與TRKA、TRKB 及TRKC激酶活性相關之疾病或病狀/病症之化合物、其醫藥干上可接文之鹽、溶劑合物、N_氧化物、前藥及異構體、馐藥組合物、醫藥組合‘，本文亦提供治療與TRKA、 TRKB及TRKC激酶活性相關之疾病或病狀/病症之方法，其中該方法包括投與治療有效量之本文提供之化合物其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N_氧化物、前藥及異構體以及含有此等其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N_ 氧化物、前藥及異構體之醫藥組合物。在某些實施例中，此等疾病及/或病症包括（但不限於）癌症、增生性疾病、疼痛、皮膚學疾病及/或病症、代謝疾病及/或病症、肌肉疾病及/或病症、神經退化性疾病及/或病症 '神經疾病及/或病症、發炎疾病、纖維化、感染性疾病、呼吸道疾病及/或病症、肺疾病及/或病症及增生。此等癌症及增生性疾病包括（但不限於）造血性病症、造血性惡性疾病、非造血性惡性疾病、良性或惡性腫瘤、頸部及頭部腫瘤、腦癌、腎臟癌、肝癌、腎上腺癌、神經元癌、神經母細胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺瘤、刖列腺癌 '腎癌、腦癌、子宮内膜癌、胰臟癌、肺癌、非小細胞肺癌、人類腺樣囊性癌（aden〇id cystic carcinoma)、陰道癌、曱狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、肉瘤、先天性纖維肉瘤、溶骨肉瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、骨 158219.doc •43- 201211050 髓瘤腫瘤向骨轉移、先天性中胚層腎瘤（congenital mesoblastic nephroma)、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌、胃腸基質腫瘤（GIST)、肥大細胞增多症（mastocytosis)、神經母細胞瘤、纖維化癌、腫瘤轉移生長、表皮過度增生、牛皮癬、轉移、前列腺增生、瘤形成 (neoplasia)、上皮特性之瘤形成、淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma)、B細胞淋巴瘤、乳腺癌、威姆氏腫瘤（Wilm's tumor)、考登症候群（Cowden syndrome)、勒麥特-度多斯病（Lhermitte-Dudos disease)及班納亞-佐拉症候群（Bannayan-Zonana syndrome)。此等造血性病症包括（但不限於）骨髓增生性病症、血小板增多症、原發性血小板增多（ETy、血管生成骨髓性化生 (angiogenic myeloid metaplasia)、骨髓纖維化（MF)、伴有骨髓性化生之骨趙纖維化（MMM)、慢性特發性骨髓纖維化 (IMF)、真性紅血球增多症（pv)、細胞減少症（Cyt〇penias) 及惡性前骨髓發育不良症候群。此等血液學惡性疾病包括（但不限於）白血病、骨髓白血病、毛細胞白血病（hairy cell leukemia)、淋巴瘤（非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma))、霍奇金氏病 (Hodgkin’s disease)(亦稱為霍奇金氏淋巴瘤）及骨髓瘤，包括（但不限於）急性淋巴球性白血病（ALL)、急性骨髓白血病（AML)、急性前髓細胞性白血病（acute prornyel〇cytic leukemia ’ APL)、慢性淋巴球性白血病（CLL)、慢性骨髓白血病（CML)、慢性嗜中性白血病（chronic neutrophilic 158219.doc • 44· 201211050 leukemia，CNL)、急性未分化性白血病（AUL)、退行性大細胞淋巴瘤（ALCL)、前淋巴細胞性白血病（PML)、青少年骨髓單核細胞性白血病（JMML)、成人T細胞ALL、伴有三系骨髓發育不良之AML(AML/TMDS)、混合系白血病 (MLL)、骨髓發育不良症候群（MDS)、骨髓增生性病症 (MPD)、多發性骨髓瘤（MM)、骨髓肉瘤及急性前髓細胞性白血病（APL)。此等疼痛病症包括（但不限於）癌症相關疼痛、由腫瘤轉移引起之骨骼疼痛、骨關節炎、内臟疼痛、發炎性疼痛及神經性疼痛。此等皮膚學疾病及/或病症包括（但不限於）皮膚之發炎性或過敏性病狀、皮炎、濕疹、牛皮癣、皮炎、異位性皮炎、月旨溢性皮炎（seborrhoeic dermatitis)(頭皮屑（Dandruff)、乳痴（Cradle cap))、尿布療（diaper rash)、漆紛（urushiol)誘發之接觸性皮炎、接觸性皮炎、遺傳性先天性魚鱗紅皮症 (erythroderma)、慢性單純性苔癖（lichen simplex chronicus)、結節性癢療（prurigo nodularis)、济瘡（itch)、肛門瘙癢 (pruritus ani)、錢串狀皮炎、流汗異常（dyshidrosis)、白糠療（pityriasis alba)、斑形脫髮（alopecia areata)、多形红斑 (erythema multiforma)、范療樣皮炎（dermatitis herpetiformis)、硬皮病、白斑症（vitiligo)、過敏性血管炎、蓴麻瘆、大皰性類天疮瘡（bullous pemphigoid)、、红斑狼瘡（lupus erythematosus)、天癌瘡（pemphigus)、後天性大跑性表皮鬆解（epidermolysis bullosa acquisita)、腹膜及皮下黏著及 158219.doc -45- 201211050 皮膚之光老化。此等代謝疾病及/或病症及飲食障礙包括（但不限於）肥胖症、糖尿病及厭食。此等肌肉疾病及/或病症包括（但不限於）肌肉萎縮 (muscular atrophies)(例如不用（disuse))、肌肉萎縮症 (muscular dystrophies)(例如杜興氏肌肉萎縮症（Duchenne，s muscle dystrophy)、貝克爾氏肌肉萎縮症（Becker，s muscle dystrophy)、肢帶肌肉萎縮症（Umb-Girdle muscle dystrophy))、少肌症（sarcopenia)、惡病質、消耗病（wasting)及面肩胛臂萎縮症（Facioscapulohumeral dystrophy)。此等神經疾病及/或病症及神經退化性病症包括（但不限於）神經功能受損及阿茲海默氏病。此等發炎疾病及/或病症包括（但不限於）葡萄膜炎、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成（atherogenesis)、絲球體腎炎 (glomerulonephritis)、川崎病、發炎反應、多發性肌炎、關節炎、神經發炎、慢性關節炎發炎及骨關節炎。此等纖維化疾病及/或病症包括（但不限於）細胞外基質累積及纖維化、硬皮病、纖維硬化、輻射誘發之纖維化、腎臟纖維化、肺纖維化及肝纖維化、血色沈著病 (haemochromatosis)、原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis)、再狹窄、腹膜後纖維化（retr〇peritoneal fibrosis)、腸系膜纖維化、子宮内膜異位及瘢痕瘤（keloid)。此等眼科/眼疾病及/或病症包括（但不限於）增生性玻璃體視網膜病變、眼瘢痕、角膜瘢痕、眼病症、角膜創傷、 158219.doc -46- 201211050 結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎β 此等感染性疾病及/或病症包括（但不限於）卻格司氏病 (Chagas disease) ° 此等呼吸道疾病及/或病症及肺病症包括（但不限於）哮喘、支氣管哮喘、過敏性哮喘、内因性（非過敏性）哮喘、外因性（過敏性）哮喘、運動誘發之哮喘、藥物誘發之=喘 (包括阿司匹靈及NSAID誘發之哮喘）及粉塵誘發之哮喘、慢性阻塞性肺臟疾病（c〇PD);慢性阻塞性氣管疾病 (COAD)、慢性阻塞性肺病（C()LD)、支氣管炎、慢性支氣管炎、急性支氣管炎、呼吸困難、花生仁吸入性支氣管炎 (arachidic bronchitis)、多泌性支氣管炎、浮膜性支氣管炎 (croupus bronchitis)、結核性支氣管炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、藥物性鼻炎、血管舒縮性鼻炎 '常年性及季節性過敏性鼻炎、神經性鼻炎（枯草熱（hay fever))、發炎性或阻塞性氣官疾病、肺高血壓、急性肺損傷、成人/ 急性呼吸窘迫症候群（ARDS)、肺纖維化、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺臟疾病、歸因於感染性或毒性藥劑之肺病、氣腫、肺塵埃沈著症（pneum〇c〇ni〇sis)、銘腳病 (aluminosis)、炭末沈著病（anthrac〇sis)、石綿沈著病 (asbestosis)、石硝沈著病（chaiic〇sis)、駝鳥毛塵肺 (ptilosis)、鐵質沈著症（siderosis)、矽粉沈著病（siHc〇sis)、於末沈著病（tabacosis)、棉屑沈著病（bySSin0Sis)、急性肺相傷（ALI)、嗜伊紅灰球過多（hypereosin〇phiiia)、洛菲勒氏症候群（Liiffler’s syndrome)、嗜伊紅血球肺炎、寄生蟲 158219.doc •47· 201211050 (特定言之後生動物（metazoan))感染（包括熱帶嗜伊紅也球增多）、支氣管與肺之麵菌病、多發性結節性動脈炎（包括謝格-司托司症候群（Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性球性肉芽腫（eosinophilic granuloma) '由藥物反應引起之影響氣管之嗜伊紅血球相關病症、肺高血壓、原發性肺高血壓（PPH)、繼發性肺高血廢（SPH)、家族性ppH、偶發性 PPH、前毛細血管肺高血壓、肺動脈性高血壓（pAH)、肺動脈尚血壓、特發性肺高血壓、栓塞性肺動脈病（TPA)、叢原性肺動脈病、功能性第I類至第IV類肺高血壓、及與以下相關或繼發於以下之肺高血壓：左心室功能障礙、僧帽瓣病（mitral valvular disease)、縮窄性心包炎、主動脈辦狹窄、心肌病、縱隔纖維化、異常肺靜脈洩液（an〇mal〇us pulmonary venous drainage)、肺靜脈閉塞疾病、膠原蛋白血管疾病、先天性心臟病、HIV病毒感染、藥物及毒素（諸如氟苯丙胺（fenfluramine))、低氧血症、肺靜脈高血壓、陵性阻塞性肺臟疾病、間質性肺病、睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing) 、肺泡換氣不足病症、慢性高海拔暴露、新生兒肺病、肺泡毛細管結構不良、鐮狀細胞病、其他凝血病症、慢性血栓栓塞、結締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、類肉瘤病（sarcoidosis)或肺毛細管血管瘤病。以上提及之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體為具有根據式⑴之結構之化合物： 158219.doc •48- 201211050

式⑴ 其中ra&rb係如本文所定義。在以上提及之具有根據式⑴之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體之某些實施例中’其為具有式（I_a)結構之化合物：

式（I-.a) 其中η、R11 ' R20及rb係如本文所定義。在以上提及之具有根據式⑴之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體之某些實施例中，其為具有式（Π-a)結構之化合物：

式（II-a) 其中η、X、R11、R20及RB係如本文所定義。在以上提及之具有根據式（I)之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N·氧化物、前藥及異構體之某些實施例中，其為具有式（III-a)結構之化合物：

式（III-a) 158219.doc •49- 201211050 其中n、Rii、R2«及rb係如本文所定義。在以上提及之具有根據式⑴之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、Ν_氧化物、前藥及異構體之某些實施例中，其為具有式（I_b)結構之化合物：

其中n、m、Rii、…。及以係如本文所定義。在以上提及之具有根據式⑴之結構的化合物及其醫藥學上可接梵之鹽、溶劑合物、N_氧化物、前藥及異構體之某二貫施例中，其為具有式（n-b)結構之化合物：

其中n、m、X、Rii、Rl〇及rb係如本文所定義。在以上提及之具有根據式⑴之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、Ν·氧化物、前藥及異構體之某些實施例中，其為具有式（III_b)結構之化合物： 158219.doc 201211050

(R1〇)m 式（ΙΠ-b) 其中η、m、R"、Ri〇及rb係如本文所定義。本文提供之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物亦包括此等化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、刖藥及異構體以及醫藥組合物的所有適合同位素變化形式。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之同位素變化形式被定義為至少1個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於通常在自然界中所見之原子質量之原子置換的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可併入本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽中之同位素的實例包括(但不限於）氫、碳、氮及氧之同位素，諸如2H、3H、nc、丨3匸、 14C、18卜36(：1及1231。本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽之某些同位素變化形式，例如併 :有諸如3H或14C之放射性同位素的本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用於藥物及/或受質組織分佈研究中。在特定實例中，3H及14C同位素可因其容易製備及偵測而加以使用。在其他實例中’用諸如211之同位素進行取代可提供某些由較高代謝穩定性產生之治療優點，諸如活體内半衰期增加或劑量需求減少。本文提供之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N_氧化物、前藥及異構 158219.doc •51 _ 201211050 體以及醫藥組合物之同位素變化形式係藉由習知程序，使用適合試劑之適當同位素變化形式製備。化合物之同位素變化形式有可能改變化合物之代謝命運及/或使物理性質，諸如疏水性及其類似物理性質產生較小變化。同位素變化形式有可能增強功效及安全性，提高生物可用性及半衰期，改變蛋白質結合’改變生物分佈，增加活性代謝物之比例及/或減少反應性或有毒代謝物之形成。製備式（I)化合物之方法製備式（I)化合物之一般性程序描述於下文實例中。在所述反應中，當最終產物中需要反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基時，其可經保護以避免其不當地參與反應。習知保護基可根據標準規範（參見例如T W Greene及 Ρ· G. Μ· Wuts，「Protective Groups in 〇rganic Chemistry」，John Wiley and Sons，1991)使用。在某些實施例中，本文所述之式⑴化合物係藉由使式⑴ 化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之有機酸或無機酸反應而製備成醫藥學上可接受之酸加成鹽。在其他實施例中，本文所述之式（I)化合物的醫藥學上可接受之鹼加成鹽係藉由使式（I)化合物之游離酸形式與醫藥學上可接受之有機鹼或無機鹼反應而製備。或者，本文所述之式（I)化合物之鹽形式係使用起始物質或中間物之鹽製備。在某些實施例申，本文所述之式（I)化合物係呈其他鹽，包括（但不限於）草酸鹽及三氟乙酸鹽形式。在某些實施例中，形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。 158219.doc -52- 201211050 用於形成式（i)化合物之醫藥學上可接受之酿加成鹽的醫藥學上可接受之有機酸或無機酸包括（但不限於）氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫蛾酸、琐酸、硫酸、填酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、二氣乙酸、馬尿酸 (hippuric acid)、乳酸、棒檬酸、酒石酸、蘋果酸、葡萄糖酸、杏仁酸、順丁烯二酸、丁二酸、己二酸、天冬胺酸、反丁稀二酸、麵胺酸、丙二酸、癸二酸、水楊酸、己酸、苯曱酸、對氣-苯曱酸、菸鹼酸、二笨基乙酸、三苯基乙酸、鄰經基苯甲酸、對羥基苯甲酸、羥基萘甲酸或3-羥基萘-2-甲酸、磺酸、甲烷續酸、笨磺酸、乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、（+)樟腦_ι〇_磺酸、萘_ 2-續酸、萘-1，5-二續酸及對甲苯確酸。醫藥學上可接受之溶劑合物通常為水合物。式（I)化合物之此等醫藥學上可接受之酸加成鹽包括（但不限於）氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、丙酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯曱酸鹽、水楊酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、萘磺酸鹽（例如2_萘磺酸鹽）、己酸鹽、重硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二確酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖路酸鹽、六氟磷酸鹽、苯紮鹽、鹽酸鹽/氯化物、溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物 '羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、 158219.doc •53- 201211050 蘋果酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、萘酸鹽、 2-萘磺酸鹽、於酸鹽、乳清酸鹽（orotate)、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丹寧酸鹽（tannate)、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。式（I)化合物之此等醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括（但不限於）銘鹽、敍鹽、精胺酸鹽、苄星（benzathine)鹽、約鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、錯鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽、針鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽、乙醇胺鹽、苯甲基胺鹽、吡啶鹽、苄苯乙胺鹽、二乙醇胺鹽、4-(2-經基-乙基）嗎淋鹽、1-(2-經乙基比嘻唆鹽、Ν-甲基麩醯胺酸鹽、哌嗪鹽、三乙醇-胺鹽及鋅鹽。在某些實施例中，本文所述之式（I)化合物之游離酸或游離鹼形式係分別自相應鹼加成鹽或酸加成鹽形式製備。舉例而言，呈酸加成鹽形式之式（I)化合物藉由用適合鹼（僅舉例而言，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物）處理而轉化成相應游離鹼。舉例而言，呈鹼加成鹽形式之式⑴化合物藉由用適合酸（僅舉例而言，鹽酸）處理而轉化成相應游離酸。在某些實施例中，本文所述之呈未氧化形式之式⑴化合物係藉由在0至80°C下用還原劑（僅舉例而言，硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氣化磷、三溴化物或其類似物）在適合惰性有機溶劑（僅舉例而言，乙腈、乙醇、二噁烷水溶液或其類似物）中處理而自式（1)化合物之 1582I9.doc •54· 201211050 N-氧化物製備。在某些實施财，本文所述之式⑴化合物之前藥衍生物係使用一般技術者已知之方法製備（例如，關於進一步詳情’參見Saulnier等人，（1994)，Bio〇rganic 咖

Chemistry Letters，第4卷，第1985頁）。舉例而言，適當前藥係藉由使未衍生化之式⑴化合物與適合胺甲醯化^劑 (僅舉例而言，1，1_醯氧基烷基氣f酸酯、碳酸對硝基笨酯或其類似物）反應而製備。在某些實施例中，本文所述之式⑴化合物係使用一般技術者已知之方法製備成經保護之衍生物。適用於產生保護基及其移除之技術之詳細描述可見於T w cjreene，

Protecting Groups in Organic Chemistry」，第 3版，John

Wiley and Sons, Inc” 1999 中。在某些實施例中’本文所述之式⑴化合物係以溶劑合物 (例如水合物）形式製備或形成。在某些實施例中，式⑴化合物之水合物係藉由使用諸如二氧雜環己烯、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑，自水性/有機溶劑混合物再結晶而加以製備。在某些實施例中’本文提供之式⑴化合物製備成外消旋混合物。在某些實施例中，本文所述之式⑴化合物製備成其個別立體異構體。在某些實施例中，本文提供之式⑴化合物製備成外消旋混合物且其個別立體異構體係使用對掌性層析’包括（但不限於）對掌性液體層析獲得。在其他實施例中’本文所述之式（1)化合物藉由以下方式而製備成其 158219.doc •55· 201211050 個別立體異構體：使化合物之外料混合物與光學活性解析劑反應以形成-對非對映異構化合物，分離非體且回收光學純對映異構體。在某些實施例中，對映體之解析係使用式⑴化合物之共價非對映異__ 由使用可解離複合物(例如結晶非對映異構鹽)來進行：非對映異構體具有獨特的物理性質（例如H彿點、溶解性、反應性等），1易於藉由利用此等相異性加以分離。在某些實施例中，藉由層析或藉由基於溶解性差異之分離/ 解析技術來分離非對映異構體。接著藉由將不會導致外消旋化之任何實用手段連同解析劑一起回收光學純對映異構體。適用於化合物之立體異構體自其外消旋混合物中解析之技術的更詳細描述可見於Jean Jacques，Andre collet，

Samuel H. Wilen, 「Enantiomers，Racemates and Resolutions」，John Wiley And Sons, Inc.，1981 中。式（I)化合物係呈實質上純的形式提供。在某些實施例中’式（I)化合物之純度為至少60%。在某些實施例中，式 (I)化合物之純度為至少75%。在某些實施例中，式⑴化合物之純度為85%。在某些實施例中，式⑴化合物之純度為至少98%(%係以重量：重量為基準）。式（I)化合物係藉由本文所述且如實例中所說明之方法製備。用於製備本文所述之式（I)化合物之合成流程的非限制性實例在反應流程（I)-(XXII)中加以說明，其中n、m、p、 q、X、L1、L2、L3、RA、RB、R2、R3、r4、R5、R6、尺7、 R8、R9、R10、Rn、R12及R20係如本文所定義。 158219.doc -56- 201211050 (R")n >Cnh 、R20

DMSO 反應流程(i)

Zn(CN)2 (Rll)n Pd2(dba)3 DPPF, DMF MW

(RH)n

Cl 反應流程（II) Z"(CN)2 (R")n

N Br Pd2(dba)3 r2〇 DPPF, DMF

MW 反應流程（in)

Zn(CN)2 (R11) DMSO

DPPF, DMF MW 反應流程（IV)

其中RA為

DME

EtOH

NaOH

95% EtOH

Cs2C03 /Bu4NBr nh2oh

158219.doc 57 201211050 反應流程(V) ci

CI 十 OH

ΐ)ρ〇σ3 DCH

Cl

ci-^-〇h fy^} HO^°

2)HN(R3)2 TEA, DCM

Cl

(R'b： R20 ^ (R11) Ψ-R3 DM SO R3 反應流程(Vll) (R'

CT

Cl

2) TEA, DCM HO

l)POCl3 DCH

Cl

〜一^ (R")„、

NH R20 R3

DM SO 反應流程（VIII) HN〇3 (發煙) ~h2so4

KF

NO, DMSO R20 (R'\.

(R") 濃HC1 反應流程（IX) (R'\

:众 Hr: 2 4 NO, DMSO K (R") no2 ^HCl

Cl

HN〇3(發煙) HjS04 I 反應流程(X)KF^20 JvQ ;SHC1 -^八 no2 (R")n

NO, DMSO

158219.doc -58 - 201211050 反應流程(XI)

反應流程(XIU)

反應流程（XIV)

其中RA為

反應流程(XV) (Rn)„

(CR4R4)qOH

2. NH3, THF

l.MsCl, TEA DCM

158219.doc -59- 201211050 反應流程（XVI) (R")

l.MsCl, TEA DCM 2.NH3, THF

CR4R4)qNH2 反應流程(xvn)

反應流程（xvm)

Rxn條件A或B A: KOH/EtOH B:LiOH/THF,MeOIi 水

H 反應流程(XIX)

反應流程(XX) (Rn)0

DMSO (R11),

Rxn條件A或B A: KOH/EtOH B:LiOH/rHF,MeOH,7K

158219.doc •60 201211050 反應流程(XXI)

158219.doc •61 · 201211050 反應流程(xxu)

章節中給出。藥理學及效用蛋白激酶（ΡΤΚ)在廣泛多種細胞過程之調控及維持控制細胞功能中起主要作用。蛋白激酶催化並調控磷酸化過程，其中激酶回應於多種細胞外信號使磷酸基與蛋白質或脂質目標共價連接。此等刺激物之實例包括激素、神經傳遞質、生長及分化因子、細胞週期事件、環境應激及營養應激。細胞外刺激物可能影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制及細胞週期調控相關之一或多種細胞反應。許多疾病與由蛋白激酶介導之事件觸發之異常細胞反應 158219.doc • 62- 201211050 相關。此等疾病包括（但不限於）自體免疫疾病、發炎疾病、骨病、代謝疾病、神經疾病及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、呼吸道疾病、過敏症及哮喘、阿茲海默氏病及激素相關疾病。蛋白質-酪胺酸激酶之實例包括（但不限於）： (a) 酪胺酸激酶，諸如 Irk、IGFR-l、Zap-70、Bmx、Btk、 CHK(Csk 同源激酶）、CSK(C端 Src 激酶）、池-1、81*(；((；-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr及 Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-l/ErbB-l、 ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3 及 ErbB-4)、FAK、 FGF1R(亦稱為 FGFR1 或 FGR-1)、FGF2R(亦稱為 FGR- 2) 、MET(亦稱為 Met-I或 c-MET)、PDGFR(a及 β)、Tie-1、Tie-2(亦稱為 Tek-1 或 Tek)、VEGFR1(亦稱為卩1^-1)、c-FMS、VEGFR2(亦稱為 KDR)、FLT-3、FLT-4、 c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、 Ros、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(退行性淋巴瘤激酶）、ΕΡΗΑ(1-8)、ΕΡΗΒ(1-6)、RON、Fes、Fer 或EPHB4(亦稱為EPHB4-1)，及 (b) 及絲胺酸/蘇胺酸激酶，諸如Aurora、c-RAF、SGK、 MAP 激酶（例如 MKK4、MKK6 等）、SAPK2a、 SAPK2p、Ark、ΑΤΜ(1·3)、CamK(l-IV)、CamKK、 Chkl及2(檢查點激酶）、CKI、CK2、Erk、IKK-I(亦稱為 ΙΚΚ-α或 CHUK)、ΙΚΚ-2(亦稱為 ΙΚΚ-β)、Ilk、Jnk(l- 3) 、LimK(l 及 2)、MLK3Raf(A、B及 C)、CDK(l-lO)、 158219.doc -63· 201211050 PKC(包括所有PKC次型）、Plk(l-3)、NIK、Pak(l-3)、 PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(a 及 β)、 PKA、P38、Erk(l-3)、PKB(包括所有 PKB 次型）（亦稱為 AKT-1、AKT-2、AKT-3 或 AKT3-1)、IRAKI、FRK、 SGK、TAK1 及 Tpl-2(亦稱為 COT)。磷酸化調節或調控多種細胞過程，諸如增殖、生長、分化、代謝、細胞凋亡、運動性、轉錄、轉譯及其他信號傳導過程。已在許多疾病狀態中觀測到異常或過度PTK活性’該等疾病狀態包括（但不限於）良性及惡性增生性病症、由免疫系統之不當活化引起之疾病及由神經系統之不當活化引起之疾病。特定疾病及疾病病狀包括（但不限於）自體免疫病症、同種異體移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、糖尿病性視網膜病變、歸因於年齡相關之黃斑變性之脈絡膜新血管生成、牛皮癖、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節炎中之滑膜血管翳侵襲、多發性硬化症、重症肌無力、肥胖症、糖尿病、糖尿病性血管病變、早產兒視網膜病、嬰兒血管瘤、非小細胞肺、膀胱及頭頸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃及胰臟癌、牛皮癬、纖維化、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、再狹窄、自體免疫疾病過敏、呼吸道疾病、哮喘、移植排斥反應、發炎、栓塞、視網膜血管增生、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍、a腸炎骨病、移植或骨髓移植排斥反應、狼瘡、慢性姨臟炎、亞、严>ΐίί· …病質、敗血性休克、纖維增生性及分化性皮膚疾病或病症、中樞神經系統疾病、神經退化性疾病、與繼 158219.doc -64- 201211050 發於腦或脊髓損傷之神經損傷及軸突退化相關之病症。狀、急性或慢性癌症、眼病'病毒感染、臌奸3病嘅炳、肺臟或肺疾病或腎臟或腎疾病及支氣管炎。赂胺酸激酶可寬泛地分類為受體型（具有細胞外、跨膜及細胞内域）或非受體型（完全在細胞内）蛋白質酪胺== 酶。許多此等激酶之例如由過度表現或突變所致之不者s 不受控制的活化（異常蛋白質酪胺酸激酶活性）會導致細1 生長不受控制。已發現許多蛋白質酪胺酸激酶（無論受體或非受體酪胺酸激酶）涉及於眾多病原性病狀，包括不限於）免疫調節、發炎或增生性病症（諸如癌症）中涉及之細胞信號傳導路徑中。 $ 本發明化合物為TrkA、TrkMTrkc之抑制劑，且因而本文提供之化合物及醫藥組合物適用於治療如下疾病或病症：其中此等激酶促成與此等激酶相關之疾病或病症之病理予及/或症狀學。此等疾病或病症包括(但不限於)癌症、疼痛、惡病質、神難厭食症、.增生性_、疼痛病症、皮膚學疾病、代謝疾病、肌肉疾病、神經退化性疾病及/ 或病症、神經疾病及/或病症、發炎疾病、纖維化、感染性疾病、呼吸道疾病、肺病及增生發炎疾$，且其中化合物為式⑴化合物。在某些實施财’疾病為哮喘、慢性阻塞性肺臟疾病（C0PD)、成人，吸箸迫症候群（ards)、支氣管炎、纟炎、過敏性鼻炎、牛皮癖、硬皮病、淋巴瘤、轉移、退行性大細胞淋巴瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、黑素瘤、乳癌、腎癌、腦癌、前列腺癌、結腸直腸癌、甲狀腺 158219.doc •65· 201211050 癌、印巢癌、姨臟癌、神經元癌、神經母細胞瘤、肺癌、子宮癌、胃腸癌、結腸癌或乳頭狀曱狀腺癌。受趙路胺酸激酶（RTK) 受體酪胺酸激酶（RTK)包含—大家族生物活性不同之跨膜受體。已鑑別出許多獨特的RTK子家族，包括（但不限於）ALK受體家族、EGF受體家族、胰島素受體家族、 PDGF受體家族、FGF受體家族、VEGF受體家族、HGF受體家族、Trk受體家族、EPH受體家族、aXL受體家族、 LTK受體家族、TIE受體家族、r〇r受體家族、DDR受體家族、RET受體家族、KLG受體家族、ryk受體家族及 MuSK受體家族。受體酪胺酸激酶已顯示不僅為正常細胞過程之關鍵調控劑’而且在許多類型之癌症之發展及進展中具有關鍵作用。受體酪胺酸激酶（RTK)家族包括對多種細胞類型之生長及分化而言為關鍵的受體。RTK介導之信號轉導之内在功能係由與特定生長因子（配位體）之細胞外相互作用起始’通常繼之以受體二聚化、内在蛋白質酪胺酸激酶活性之刺激及受體轉磷酸化。藉此產生細胞内信號轉導分子之結合位點且導致形成與一系列會促進適當細胞反應（諸如僅舉例而言有細胞分裂、分化、代謝效應及細胞外微環境之變化）之細胞質信號傳導分子的複合物。原肌凝蛋白受體激酶(Trk)家族

Trk家族受體酪胺酸激酶（NTRK基因）、TrkA(NTRKl)、 TrkB(NTRK2)及 TrkC(NTRK3)為介導神經營養素（neur〇trophin) 1582I9.doc -66- 201211050 家族之肽激素之生物作用的信號傳導受體。Trk受體為經由若干信號級聯控制神經元生長及存活以及腫瘤細胞之分化、遷移及轉移之膜結合受體。生長因子之神經營養素家族包括神經生長因子（NGF)、腦源性神經營養因子（bdnf) 及2種神經營養素（NT)NT_3及NT_4 ^神經營養素對神經系統發揮作用而言為關鍵的，且由神經營養素結合所致之 Trk受體活化會導致信號級聯活化，從而導致促進細胞之存活及其他功能性調控。各類型之神經營養素對其相應 Trk受體具有不同結合親和力，且在神經營養素結合後， Trk受體使其自身及MAPK路徑之成員磷酸化》由此等獨特類型之受體起始之信號傳導的差異對於產生多種生物反應而言為重要的。

Trk家族激酶受體促進腫瘤形成且能夠控制腫瘤細胞生長及存活以及分化、遷移及轉移。Trk受體經由上調受體、其配位體（NGF、BDNF、NT-3及NT-4)或兩者而牽涉於癌症之發展及進展中。在許多情況下，高Trk表現與侵襲性腫瘤行為、不良預後及轉移相關。因此，與Trk受體相關之疾病及病症由以下引起：1) Trk受體在通常不表現該種（此等）受體之細胞中表現；2)由通常不表現該種（此等）受體之細胞表現Trk受體；3) Trk受體之表現增加，導致非所要之細胞增殖；4) Trk受體之表現增加，導致黏著非依賴性細胞存活；5)導致Trk受體之組成性活化之突變；6)歸因於異常高量之Trk受體或Trk受體突變之Trk受體的過度刺激，及/或7)歸因於異常高量之Trk受體或Trk受體 158219.doc -67- 201211050 突變的異常高量之Trk受體活性。已在多種癌症類型中發現遺傳異常，亦即涉及表現TrkB 之基因與表現TrkC之基因兩者的點突變及染色體重排。在一種欲鑑別酪胺酸激酶中之點突變之全激酶組方法 (kinome-wide approach)中，在來自結腸直腸癌患者之細胞株及初級樣品中發現表現TrkB及TrkC之基因之突變。此外，已在若干不同類型之腫瘤中發現涉及表現TrkA及TrkB 之基因之染色體易位。涉及表現TrkA及一組不同融合搭配物（TPM3、TPR、TFG)之基因之基因重排為一子組的乳頭狀曱狀腺癌之標誌。此外，分泌性乳癌、嬰兒纖維肉瘤及先天性中胚層腎瘤（congenital mesoblastic nephroma)已顯示與產生顯示在若干不同細胞株（包括纖維母細胞、造血細胞及乳房上皮細胞）中具有組成性激酶活性及轉型潛力之ETV6-NTRK3融合基因的染色體重排t(12 ; 15)相關。

TrkA對結合神經生長因子（NGF)具有最高親和力。NGF 在以下方面為重要的：局部作用與核作用兩者；調控生長錐；運動性；及編碼神經傳遞質之生物合成酶之基因的表現。避害性感覺神經元主要表現TrkA而非TrkB或TrkC。

TrkB充當BDNF與NT-4兩者之.受體，且在小腸及結腸中之神經内分泌型細胞中，在胰臟之α細胞中，在淋巴結及脾之單核細胞及巨嗟細胞中，及在表皮之顆粒層（granular layer)中表現。TrkB亦在癌性前列腺細胞中表現，但不在正常細胞中表現。BDNF與TrkB受體之結合導致調控神經元發育及可塑性、長期增強及細胞凋亡之細胞間級聯活 158219.doc -68· 201211050

化。BDNF促進正常神經組分，諸如視網膜細胞及膠質細胞之增殖、分化及生長及存活^此外，TrkB活化為固著非依賴性細胞死亡（失巢凋亡（anoikis))之強力且特異性的抑制’該細胞死亡為由細胞與其基質之附著損失誘導之細胞 >周亡。舉例而言’ TrkB對磷脂醢肌醇-3-激酶/蛋白激酶B 信號傳導軸之活化會促進未經轉型之上皮細胞在3維培養中之存活且在免疫功能不全小鼠中誘導彼等細胞之腫瘤形成及轉移。固著非依賴性細胞存活為一種允許腫瘤細胞經由全身性循環遷移且在遠端器官處生長之轉移過程。TrkB 之激動會使由癌症治療誘導之細胞死亡無效。因此，TrkB 調節為治療良性及惡性增生性疾病，尤其腫瘤疾病之目標。與TrkB受體相關之疾病及病症包括（但不限於）癌症，諸如僅舉例而言有神經母細胞瘤進展、威姆氏腫瘤（Wilm，s tumor)進展、乳癌、胰臟癌、結腸癌、前列腺癌及肺癌。 TrkB受體已顯示與阿茲海默氏病相關。其他研究已發現人類之TrkB中導致受體之酶促活性部分損失的突變。此遺傳軍團（genetic legion)會導致食您增加及肥胖症（攝食過量性肥胖症）。類似結果已在小鼠模型中獲得’從而加強降低TrkB活性可用於調節攝食行為且將適用於治療諸如厭食症之病症的假設。

Trk抑制劑之其他非腫瘤學適應症包括異位性皮炎及牛皮癖。

TrkC藉由與NT-3結合而活化且由本體感受性感覺神經元 158219.doc •69· 201211050 表現。此等本體感受性感覺神經元之軸突比表現TrkA之避害性感覺神經元之軸突厚得多。經由TrkC信號傳導會導致感覺到身體位置之本體感受性神經元之細胞分化及發育。表現TrkC之此基因之突變與髓母細胞瘤、分泌性乳癌及其他癌症相關。此外，TrkC之高表現為黑素瘤之標誌，尤其在伴有腦轉移之情況下。

Trk家族成員，尤其NTRK1及NTRK2，在胰臟癌中起作用：其中：i)各種Trk家族成員及其同源配位體之高表現已在來自胰臟癌患者之組織樣品中顯示；ii) NTRK2過度表現已與胰臟癌之惡性高度轉移性表型相關聯；iii) NTRK1/NGF之高表現已與PC患者中增強之增殖、侵襲性行為及疼痛相關聯；及iv)神經生長因子已顯示使胰臟癌細胞株之侵襲性潛力增加。胰臟癌中TrkA之過度表現可能由 TrkA之啟動子區域中之負性調控AP-1位點的甲基化引起。涉及NTRK1之基因重排為一子組的乳頭狀曱狀腺癌之標誌。曱狀腺特異性TRK致癌基因係藉由NTRK1基因及3個不同活化基因（亦即、7TM3及TFG)之重排產生。

TrkA之若干功能突變損失引起伴有無汗症之先天性痛覺不敏感性（CIPA)，其為一種特徵在於缺乏痛覺及無汗之病症。最近以來，拮抗性TrkA抗體已顯示在發炎性及神經病性疼痛動物模型中有效。此外，TrkA及NGF已牽涉於引發癌症相關疼痛中。已顯示NGF由腫瘤細胞分泌且腫瘤侵入性巨噬細胞會分泌NGF，其直接刺激位於周邊疼痛纖維上之TrkA。在小鼠與大鼠兩者中使用各種腫瘤模型，已 158219.doc -70- 201211050 證明用單株抗體中和NGF會在類似於或超越於最高嗎啡耐受劑量之程度上抑制癌症相關疼痛。因此，選擇性TrkA抑制劑可用於治療與癌症相關之疼痛。發現Trk高表現於威姆氏腫瘤、前列腺癌及胰臟癌中。 TrkC之高表現為癌之標誌、。在神經母細胞瘤中，高trkb 表現與侵襲性不可治療之腫瘤及對標準細胞毒性療法之抗性相關。在癌症轉移之小鼠模型中，NTRK2基因（TrkB蛋白）可誘導轉移’且移除該基因會逆轉此轉移潛力。大量證據表明抑制Trk酶將阻斷涉及Trk之各種癌症之生長及擴散。此外’ Trk之活化突變存在於7%之癌症中。本文提供之某些化合物、醫藥組合物及醫藥組合為Trk 受體路胺酸激酶（TrkA、TrkB及TrkC)之抑制劑，因此此等化合物、醫藥組合物及醫藥組合適用於治療對Trk受體酪胺酸激酶（TrkA、TrkB及TrkC)之抑制起反應之疾病及/或病症。在某些實施例中，此等化合物、醫藥組合物及醫藥組合適用於藉由抑制癌症之發展及/或進展來治療癌症。在某些實施例中，此等化合物、醫藥組合物及醫藥組合適用於治療疾病及/或病症，包括（但不限於）神經母細胞瘤、威姆氏腫瘤、乳癌、胰臟癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、厭食、異位性皮炎、牛皮癬及阿錢默氏病。、根據前述内容’本發明另外提供一種預防或治療需要此 …療之個體之任何上述疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量(參見下文「授藥m叙合物」) 之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。對於任何以上用 158219.doc •71 · 201211050 之特定病狀及所要途，所需劑量皆將視投藥模式、欲治療效應而變化。投藥途徑及醫藥組合物對於本文所述之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體之治療性用途，:等化合物係以治療有效量單獨或作為醫藥組合物之一部分投與。因此，本文提供醫藥組合物，其包含至少旧本：所述之式⑴化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑人物、及-或多種醫藥學上可接受之载劑、稀釋劑或賦形劑。此外’此等化合物及組合物係單獨或與一或多種其他治療劑組合投與。式（I)化合物及醫藥組合物之投藥途徑包括（但不限於）經口投藥、玻璃體内投藥、經直腸投藥、非經腸投藥、靜脈内投藥、腹膜内投藥、肌肉内投藥、吸入、經黏膜投藥、經肺投藥、經腸投藥、皮下投藥、髓内投藥、鞘内投藥、直接室内投藥、鼻内投藥、表面投藥、經眼投藥或經耳投藥。在某些實施例中，本文所述之式⑴化合物或醫藥組合物係局部投與’而在其他實施例中，本文所述之式⑴化合物或醫藥複合物係全身投與。局部投藥包括（但不限於）注射器B中，視情況呈儲槽或持續釋放調配物形式。全身性奴藥包括（但不限於）經口投藥或靜脈内投藥。在其他實施本文所述之式（I)化合物或醫藥組合物係以乾向藥物傳遞系統形式，諸如僅舉例而言於經器官特異性抗體塗覆之月曰質體中投與。使脂質體靶向器官且由器官選擇性吸 158219.doc -72· 201211050 收。在其他實施例中，本文所述之式⑴化合物或醫藥組合物係以快速釋放調配物形式投與，而在其他實施例中，本文所述之式（I)化合物或醫藥組合物係以延緩釋放調配物形式投與。在其他實施例中，本文所述之式⑴化合物或醫藥組合物係以中間釋放調配物形式投與。治療有效量將尤其視所指示之疾病、疾病嚴重性、個體年齡及相關健康、所投與之化合物之效能、投藥途徑及所要治療而變化。在某些實施例中，顯示令人滿意之結果在每公斤體重約0.03至2.5 mg式（I)化合物之每日劑量下獲得。在某些實施例中，經口投與之式⑴化合物之每日劑量在每公斤體重〇.〇5微克（gg/kg)至每公斤體重ι〇〇微克 (Pg/kg)之範圍内。在某些實施例中，表面投與之式⑴化合物之每曰劑量在每公斤體重〇.〇5微克bg/kg)至每公斤體重 100微克（pg/kg)之範圍内。在其他實施例中，非經腸投與之式（I)化合物之每日劑量在每公斤體重〇〇5微克bg/kg)至每公斤體重100毫克（mg/kg)之範圍内。在某些實施例中，肌肉内投與之式（I)化合物之每日劑量在每公斤體重〇.〇5微克（Kg/kg)至每公斤體重100微克（gg/kg)之範圍内。例如人類之較大哺乳動物的指示每日劑量在約〇 5 mg至約1 QQ mg 式（I)化合物之範圍内’宜例如以多達1天4次之分次劑量或以控制釋放形式投與。在某些實施例中，經口投藥之單位劑型包含約1至50 mg式（I)化合物。本文提供之其他態樣為製備包含至少i種本文所述之式 (I)化合物之醫藥組合物的方法。在某些實施例中，此等方 158219.doc •73· 201211050 法包括混B本文所述之式⑴化合物與—或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在某些實施例中，、醫藥組合物包含呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式之式(I)化合物。在某些實施例中，包含呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式之式⑴化合物以及至少1種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物係藉由混合、溶解、粒化 '糖衣藥丸製備、水磨、乳化、囊封、包封或壓製方法及/或包覆方法製造。在其他實施例中，此等組合物視情況含有賦形劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在其他實施例中，此等組合物經殺菌。經口劑型在某些實施例中，含有至少i種式⑴化合物之醫藥組合物係以個別劑型形式經口投與，其中此等劑型包括（但不限於）膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、咀嚼錠、散劑、丸劑 '糖衣藥丸、顆粒劑、液體、凝膠、糖漿、經調味糖漿、馳劑、漿料、於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、可食用泡沫物或泡沫（whip)、及水包油型液體乳液或油包水型液體乳液。用於經口投與至少1種式（【）化合物之膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、咀嚼錠、散劑或顆粒劑係藉由使用習知醫藥混配技術與至少1種賦形劑一起混合至少1種式（I)化合物（活性成分）來製備。用於本文所述之經口劑型中之賦形劑之非限制性實例包括（但不限於）黏合 158219.doc -74· 201211050 劑填充劑、崩解劑、潤滑劑、吸收劑、著色劑、香料、防腐劑及甜味劑。此等黏合劑之非限制性實例包括（但不限於）玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉糊、預膠凝澱粉或其他殿粉、糖、明膠、天然及合成膠（諸如阿拉伯膠、海藻酸納、海藻酸、八他海藤酸鹽、黃民膠（tragacanth)、瓜爾膠（guar gum))、 ’截維素及其衍生物（僅舉例而言乙基纖維素、乙酸纖維素、缓甲基纖維素舞、缓曱基纖維素鈉、曱基纖維素、經丙基甲基纖維素及微晶纖維素）、石夕酸鎮铭、《乙稀n比洛啶酮及其組合。此等填充劑之非限制性實例包括（但不限於）滑石、碳酸鈣（例如顆粒或粉末）、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結《劑、尚嶺土（kaolin)、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粕、預膠凝澱粉及其混合物。在某些實施例中，本文提供之4藥組合物中之黏合劑或填充劑係、以醫藥組合物或劑型之約50至約99重量百分比存在。此等崩解劑之非限制性實例包括（但不限於）瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、微晶纖維素、交聯羧曱纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林鉀（p〇lacriHn P〇tassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈐薯或木薯澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠（algin)、其他纖維素、膠及其組合。在某些實施例中，用於本文提供之醫藥組合物中之崩解劑之量為約〇.5至約15重量百分比之崩解劑，而在其他實施例令，該量為約丨至約5重量百分比之崩 158219.doc •75· 201211050 解劑。此等潤滑劑之非限制性實例包括（但不限於）硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質礦物油、丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油（僅舉例而言花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、撖欖油、玉来油及大豆油）、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯'月桂酸乙酯、瓊脂、二氧化石夕、syloid石夕膠（AEROSIL 2〇〇，由 Bahim〇re，

Md.之 W.R.

Grace Co.製造）、合成二氧化矽之凝聚氣霧劑（由pian〇, Tex.之 Degussa Co.銷售）、CAB_〇_SIL(一種由 B〇st〇n，

Mass.之Cabot Co.銷售之熱解二氧化矽產品）及其組合。在某些貫施4列巾’用於本文提供之醫藥組合物中之潤滑劑的量為小於醫藥組合物或劑型之約丨重量百分比的量。此等稀釋劑之非限制性實例包括（但不限於）乳糖、右旋糖、嚴糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘胺酸或其組合0 在某些實施例中，錠劑及膠囊係藉由均一混合至少1種式（I)化合物（活性成分）與液體載劑、細粉狀固體載劑或兩者，且必要時接著使產物成形成所要外觀來製備。在某些實施例中，錠劑係藉由壓製製備。在其他實施例中，錠劑係藉由模製製備。在某些實施例中’至少!種式(1)化合物係以控制釋放劑型經口投與。此等劑型用於提供—或多種式⑴化合物之緩慢或控制釋放。使用例如經丙基甲基纖維素、其他聚合物 1582I9.doc •76- 201211050 基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合獲得控制釋放。在某些實施例中，控制釋放劑型用於延長式⑴化合物之活性、降低劑量頻率及增加患者順應性。以諸如溶液、糖漿及酏劑之經口流體形式投與之式⑴化合物係以單位劑型製備以便既定量之溶液、糖漿或酏劑含有預定量之式（I)化合物。糖漿係藉由於適合調味之水溶液中溶解化合物來製備，而酏劑係經由使用無毒醇性媒劑來製備。懸浮液係藉由於無毒媒劑中分散化合物來調配。用於供經口投藥使用之經口流體中之賦形劑的非限制性實例包括（但不限於）增溶劑、乳化劑、調味劑、防腐劑及著色劑。增溶劑及乳化劑之非限制性實例包括（但不限於）水、二醇、油、醇、乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚防腐劑之非限制性實例包括（但不限於）苯甲酸鈉。調味劑之非限制性實例包括（但不限於）薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑。非經腸劑型在某些貫施例中，含有至少][種式⑴化合物之醫藥組合物係藉由各種途徑，包括（但不限於）皮下、靜脈内（包括快速注射）、肌肉内及動脈内途徑非經腸投與。此等非經腸劑型係以無菌或可殺菌之可注射溶液、懸浮液、備用於溶解或懸浮於醫藥學上可接受之媒劑中以用於注射之乾燥及/或凍乾產品（可復原粉末）及乳液形式投與。用於此等劑型中之媒劑包括（但不限於）注射用USP水；水 158219.doc •77- 201211050 性媒劑，諸如（但不限於）氯化納注射液、生理鹽水緩衝林格氏/主射溶液（Ringer's Injection solution)、右旋糖主射液、右旋糖及氣化鈉注射液、及乳酸鹽林格氏注射溶液，水可混溶媒劑，諸如（但不限於）乙醇、聚乙二醇及聚丙一醇，及非水性媒劑，諸如（但不限於）玉米油、 '化生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯曱酯。在某些實施例中，式⑴化合物或含有一或多種式⑴化合物之組合物係#由快速注射非經腸投與。纟#他實施例弋（I)化〇物或含有一或多種式（I)化合物之組合物係藉由連續輪注非經腸投與。用於注射之調配物係以單位劑型提供，僅舉例而言提供於安瓿中，或用於注射之調配物係與所添加之防腐劑一起提供於多劑量容器中。組合物可呈現諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。經皮投藥在某些實施例中，含有至少1種式（I)化合物之醫藥組合物係經皮投與。此等經皮劑型包括「儲集器型」或「基質型」貼片’其施用於皮膚且穿戴特定時期以允許所要量之式⑴化合物穿透。僅舉例而言，此等經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況載劑之儲集器、視情況速率控制障壁從而以控制及預定速率歷經延長時期傳遞化合物至宿主皮膚、及固定該裝置於皮膚之構件。在其他實施例中，使用基質經皮調配物。在某些實施 158219.doc -78- 201211050 例中，經皮投藥用於提供連續投藥，而在其他實施例中，經皮投藥用於提供以控制之量不連續輸注式⑴化合物。在某些實施例中’藉由使用速率控制膜或藉由將化合物包埋於聚合物基質或凝膠内來減緩吸收速率。在某些實施例中，經皮傳遞係經由經皮貼片達成。用於經皮傳遞式（I)化合物之調配物包括有效量之式⑴化合物、載劑及視情況選用之梯釋劑。載劑包括（但不限於）用以幫助穿過宿主皮膚之可吸收之藥理學上可接受的溶劑，諸如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烧_丨，3_二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其組合。在某些實施例中，此等經皮傳遞系統包括滲透增強劑以有助於一或多種式（I)化合物傳遞至組織。此等滲透增強劑包括（但不限於）丙酮；各種酵’諸如乙醇、油醇及四氫0夫喃醇；烷基亞砜’諸如二甲亞砜；二曱基乙醯胺；二曱基曱醯胺；聚乙二醇；。比洛咬酮，諸如聚乙稀„比„各咬嗣；科利當等級（Kollidon grade)(聚維酮（Povidone/Polyvidone)): 脲；及各種水溶性或水不溶性糖酯，諸如吐溫80(Tween 80)(聚山梨醇酯80)及斯潘6〇(Span 60)(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯）。在其他實施例中’該種經皮醫藥組合物或劑型或該醫藥組合物或劑型所施用之組織的pH值經調整以改良一或多種式（I)化合物之傳遞。在其他實施例中，溶劑載劑之極性、離子強度或張力經調整以改良傳遞。在其他實施例中，添加諸如硬脂酸鹽之化合物以有利地改變一或多種式⑴化合 158219.doc •79· 201211050 物之親水性或親脂性以便改良傳遞。在某些實施例中，此等硬脂酸鹽充當調配物之脂質媒劑、充當乳化劑或界面活性劑、及充當傳遞增強劑或穿透增強劑。在其他實施例中’式（I)化合物之不同鹽、水合物或溶劑合物用於進一步調整所得組合物之性質。在其他實施例中，式（I)化合物之經皮傳遞係藉助於離子導入貼片及其類似物達成。表面劑型在某些實施例中，至少1種式⑴化合物係藉由表面施用呈洗劑、凝膠、軟膏、溶液、乳液、懸浮液或乳膏形式之 3有至少1種式（I)化合物之醫藥組合物投與。適用於向皮膚表面施用之調配物為水溶液、軟膏、乳膏或凝膠，而用於經眼投藥之調配物為水溶液。此等調配物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。此等表面調配物包括至少丨種載劑及視情況至少i種稀釋劑。此等載劑及稀釋劑包括（但不限於）水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷_1，3_二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙Θ旨、礦物油及其組合。在某些實施例中，此等表面調配物包括滲透増強劑以有助於一或多種式（I)化合物傳遞至組織。此等滲透增強劑包括（但不限於）丙酮；各種醇，諸如乙醇、油醇及四氫呋喃醇；烷基亞砜，諸如二曱亞砜；二甲基乙醯胺；二曱基甲醯胺，聚乙二醇，》比洛咬酮，諸如聚乙稀η比洛α定酮；科利當等級（聚維酮）；脲；及各種水溶性或水不溶性糖酯，諸 158219.doc -80· 201211050 如吐溫80(聚山梨醇酯8〇)及斯潘6〇(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯）。經肺投藥在某些實施例中，含有至少i種式⑴化合物之醫藥組合物係藉由吸入投與。用於吸入投藥之劑型經調配成氣霧劑或乾燥粉末。用於吸入投藥之氣霧劑調配物包含至少1種式⑴化合物於醫藥學上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或精細懸浮液。此外，此等醫藥組合物視情況包含粉末基質’諸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或澱粉；及視情況性能調節劑’諸如L_白胺酸或另一胺基酸及/或硬脂酸之金屬鹽’諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。在某些實施例中，式（I)化合物係藉由使用利用含有適合低彿點推進劑（例如二氯二氟甲烷、三氣氟曱烷、二氣四敗乙烧、二氧化碳或其他適合氣體）之罐的定劑量吸入器 (「MDI」）、或使用一陣氣體以在容器内部產生大量乾燥粉末（其接著由患者吸入）的乾燥粉末吸入器（DPI)裝置進行吸入而直接向肺投與。在某些實施例中，調配用於吸入器或吹藥器中之含有式（I)化合物與粉末基質（諸如乳糖或澱粉）之粉末混合物的明膠膠囊及藥筒。在某些實施例中，使用液體喷霧裝置傳遞式⑴化合物至肺，其中此等裝置使用極小喷嘴孔來氣霧化液體藥物調配物，其可接著直接吸入肺中。在其他實施例中，使用喷灑器裝置傳遞式⑴化合物至肺，其中喷灑器藉由使用用以形成可易於吸入之精細粒子之超聲波能來產生液體藥物調配物之氣霧劑。在其他 158219.doc • 81 - 201211050 實施例中，使用電流體動力（「EHD」）氣霧劑裝置傳遞式 ⑴化合物至肺，其中此等EHD氣霧劑裝置使用電能來使液體藥物溶液或懸浮液氣霧化。在某些實施例中，含有至少i種本文所述之式⑴化合物或其醫藥學上可接觉之鹽及溶劑合物之醫藥組合物亦含有一或多種吸收增強劑。在某些實施例中，此等吸收增強劑包括（但不限於）甘膽酸鈉、癸酸鈉、N_月桂基_P_D哌喃麥芽糖苷、EDTA及混合微胞。在某些實施例中，含有至少1種式⑴化合物之醫藥組合物係經鼻投與。用於經鼻投藥之劑型經調配成氣霧劑、溶液、滴劑、凝膠或乾燥粉末。經直腸投藥在某些實施例中，含有至少1種式⑴化合物之醫藥組合物係以栓劑、灌腸劑、保留灌腸劑、軟膏、乳膏經直腸泡沫物或經直腸凝膠形式經直腸投與。在某些實施例中，此等栓劑係自脂肪乳液或懸浮液、可可脂或其他甘油酯製備。儲槽式投藥在某些實施例中’含有至少1種式（I)化合物之醫藥組合物調配成儲槽式製劑。此等長效調配物係藉由植入（例如皮下或肌肉内）或藉由肌肉内注射投與。在某些實施例中’此等調配物包括聚合或疏水性物質（例如呈於可接受之油中之乳液形式）或離子交換樹脂或呈微溶衍生物形式，例如呈微溶鹽形式。 158219.doc -82· 201211050 聚施例中，可注射儲槽形式係藉由於生物可降解 ==式⑴化合物之微膠囊化基質•藉：合物之比率及所採用之特定聚合物之性質 =Γ合物釋放速率。在其他實施例中，儲槽式可調配物係藉由於脂質體或微乳液中包埋式⑴化合物製備0 經眼投藥在某些實施例中，本文所述之式⑴化合物或醫藥组合物係經眼向眼投與。向眼之投藥通常使藥劑與至少一部分投與之藥劑所穿過的角膜直接接觸。在某些實施例中，心式（I)化合物或醫藥組合物在眼中具有約2至約2 4小時之有效滯留時間。在某些實施例中’此等式⑴化合物或醫藥組合物在眼中具有約4至約24小時之有效滞留時間。在某些實施例中’此等式⑴化合物或醫藥組合物在眼中具有約6 至約24小時之有效滯留時間。如本文所用之經眼投藥包括（但不限於）表面投藥、眼球内注射、視網膜下注射、玻璃體内注射、眼周投藥、結膜下注射、球後注射、前房内注射（包括進入前房或玻璃體房中）、結膜下注射或植入、經眼溶液、經眼懸浮液、經眼軟膏、眼植入物及眼插入物、眼内溶液、使用離子導入療法、併入手術灌洗溶液、及填塞物（僅舉例而言插入穹窿中之飽和棉花紗布）。在某些實施例中，本文所述之式 (I)化合物或醫藥組合物經調配成經眼組合物且向眼表面投與。此等表面投與之經眼組合物包括（但不限於）溶液、懸 158219.doc -83- 201211050 浮液、凝膠或軟膏。在某些實施例中，用於經眼投藥氏仅樂之包含至少1種本文所述之式（I)化合物的醫藥組合物呈現切主現液體形式，其中組合物以溶液、懸浮液或兩者形式存、什也在一些實施例中，液體組合物包括凝膠調配物。在其他實施例中，液體組合物為水性液體組合物。在其他實施例中，此等液體組合物呈現軟f形式。在某些實施财，含有至少丨種式⑴化合物之醫藥組合物係以調配成水溶液之視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑的滴眼劑形式經眼投與。所要劑量係經由已知滴數向眼中投與。僅舉例而言，對於25 μΐ之滴體積，投與1-6滴會傳遞25-1 50 μΐ組合物。在某些實施例中’水性組合物含有約〇_〇1%至約5〇%重量/ 體積之式（I)化合物。在其他實施例中，水性組合物含有約 0· 1 %至約20%重量/體積之式（I)化合物。在其他實施例中，水性組合物含有約0.2%至約1 〇%重量/體積之式⑴化合物。在某些實施例中，水性組合物含有約0.5%至約50/〇重量/體積之式⑴化合物。在某些實施例中，水性組合物具有經眼可接受之pH值及重量莫耳滲透濃度。在某些實施例中，水性組合物包括一或多種經眼可接受之pH值調整劑或緩衝劑，包括酸，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參-羥曱基胺基甲烷；及緩衝劑，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氣化銨。此等酸、鹼及缓衝劑以為維持組合物 158219.doc -84· 201211050 之pH值在經眼可接受之範圍内所需的量包括在内。在某些實施例中’組合物亦以為使組合物之重量莫耳滲透濃度在經眼可接受之範圍内所需的量包括一或多種經眼可接受之鹽。此等鹽包括具有納、卸或録陽離子及氣離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的鹽；適合鹽包括氯化鈉、氣化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸録。在某些實施例中，水性組合物亦含有一或多種聚合物作為懸浮劑。此等聚合物包括（但不限於）水溶性聚合物，諸如本文所述之纖維素聚合物（僅舉例而言羥丙基曱基纖維素）；及本文所述之水不溶性聚合物（僅舉例而言交聯含羧基聚合物）。在某些實施例中，水性組合物亦包括經眼可接受之黏膜黏著聚合物，例如選自羧甲基纖維素、卡波姆 (carbomer)(丙烯酸聚合物）、聚（曱基丙烯酸甲酯）、聚丙烯酿胺、聚卡波非（P〇lycarb〇phil)、丙烯酸/丙稀酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及葡聚糖。在某些實施例中，組合物亦包括經眼可接受之增溶劑以有助於式（I)化合物之溶解性。術語「增溶劑」通常包括導致形成藥劑之微胞溶液或真溶液的試劑。在某些實施例中’包括（但不限於）聚山梨醇酯80之經眼可接受之非離子界面活性劑用作增溶劑。在其他實施例中，包括（但不限；醇聚乙一醇400及二醇謎之經眼可接受之二醇用作增溶劑》 158219.doc 85. 201211050 在某些實施例中，組合物亦包括一或多種經眼可接受之界面活性劑以增強物理穩定性或達成其他目的。此等非離子界面活性劑包括（但不限於）聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油（僅舉例而言聚氧乙烯（60)氫化蓖麻油）及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚（僅舉例而言辛苯聚醇1〇及辛苯聚醇 40) 〇在某些實施例中，組合物亦包括一或多種經眼可接受之防腐劑以抑制微生物活性。此等防腐劑包括（但不限於）含采物質’諸如棚酸苯汞（merfen)及硫柳汞（thi〇mersai);穩疋一氧化氯，及四級錄化合物，諸如氣化苯甲烴銨、溴化十六院基二甲基鍵及氣化十六烧基^比鍵。在某些實施例中，當需要時，組合物亦包括一或多種抗氧化劑以增強化學穩定性。此等抗氧化劑包括（但不限於）抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉。在某些實施例争，本文提供之水性組合物包裝在單一劑量非可再閉合容器中，而在其他實施例中，本文提供之水性組合物包裝在多劑量可再閉合容器中，#中防腐劑包括在組合物中。經耳投藥在某些實施例中，含有至少i種式⑴化合物之醫藥組合物係以滴耳_式經耳投與。此等調配物為視情況含有增命劑 '穩；t劑、張力增強齊卜緩衝劑及防腐劑之水溶液。組合療法在某些實施例中，本文提供之式（1)化合物或其醫藥學上 158219.doc -86 - 201211050 可接受之鹽或溶劑合物、或含有至少1種式（i)化合物之醫藥組合物係單獨（無另一治療劑）投與來治療一或多種與 TrkA、TrkB及TrkC激酶活性相關之疾病及/或病症。在其他實施例中，本文提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或含有至少1種本文提供之式（I) 化合物之醫藥組合物係與一或多種其他治療劑組合投與來治療一或多種與TrkA、TrkB及TrkC激酶活性相關之疾病及/ 或病症。在其他實施例中，本文提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或含有至少1種本文提供之式（I) 化合物之醫藥組合物係與一或多種其他治療劑組合調配且投與來治療一或多種與TrkA、TrkB及TrkC激酶活性相關之疾病及/或病症。在另一實施例中，本文提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或含有至少1種本文提供之式（I) 化合物之醫藥組合物係與一或多種其他治療劑依序投與來治療一或多種與TrkA、TrkB及TrkC激酶活性相關之疾病及/ 或病症。在其他實施例中，本文提供之組合治療包括在投與一或多種其他治療劑之前投與本文提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或含有式（I)化合物之醫藥組合物來治療一或多種與TrkA、TrkB及TrkC激酶活性相關之疾病及/或病症。在其他實施例中，本文提供之組合治療包括在投與一或 158219.doc •87· 201211050 多種其他治療劑之後投與本文提供之式（i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或含有式（I)化合物之醫藥組合物來治療一或多種與TrkA、TrkB及TrkC激酶活性相關之疾病及/或病症。在其他實施例中，本文提供之組合治療包括在投與一或多種其他治療劑同時投與本文提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或含有式（I)化合物之醫藥組合物來治療一或多種與TrkA、TrkB及TrkC激酶活性相關之疾病及/或病症。在本文所述之組合療法之某些實施例中，本文提供之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與其他治療劑起相加作用。在本文所述之組合療法之某些實施例中，本文提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與其他治療劑起協同作用。在其他實施例中，向先前尚未經受或當前未正經受用另一治療劑進行治療之患者投與本文提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。與至少1種本文提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用之其他治療劑包括（但不限於）化學治療劑、消炎劑、支氣管擴張劑、抗組織胺劑、解充血劑、止咳劑、抗增殖劑、細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、聚胺生物合成抑制劑、蛋白激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、酪胺酸蛋白激酶抑制劑、EGF受體酷·胺酸激酶抑制劑（例如Iressa®)、VEGF受 158219.doc -88- 201211050 體酪胺酸激酶抑制劑（例如PTK787或Avastin®)、PDGF受體酪胺酸激酶抑制劑（例如STI.571(Glivec®))、細胞激素、負性生長調控劑（諸如TGF-β或]:FN-β)、芳香酶抑制劑（例如來曲0坐（letrozole)(Femara®)或阿那曲唾（anastrozole))、 SH2域與磷酸化蛋白質相互作用之抑制劑、抗雌激素、雙膦酸鹽（例如AREDIA®或ZOMETA®)及單株抗體（例如針對 HER2，諸如曲妥珠單抗（trastuzumab))。與至少1種本文所述之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用之消炎劑包括（但不限於）非類固醇消炎藥，諸如水楊酸、乙醯水揚酸、水楊酸曱酯、二氟尼柳（diflunisal)、雙水楊S旨（salsalate)、奥沙拉°秦 (olsalazine)、柳氮續胺°比咬（sulfasalazine)、乙醢胺苯紛 (acetaminophen)、e弓丨 °朵美辛（indomethacin)、舒林酸 (sulindac)、依託度酸（etodolac)、甲芬那酸（mefenamic acid)、甲氧芬那酸鈉（meclofenamate sodium)、托美丁 (tolmetin)、酮洛酸（ketorolac)、雙氯芬酸（dichlofenac)、布洛芬（ibuprofen) '萘普生（naproxen)、萘普生鈉、非諸洛芬（fenoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、氟比洛芬 (flurbinprofen)、奥沙普嗓（oxaprozin)、°比羅昔康 (piroxicam)、美洛昔康（meloxicam)、安"比昔康 (ampiroxicam)、屈 °惡昔康（droxicam)、°比羅昔康 (pivoxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、萘丁美酮 (nabumetome)、苯基丁 IL 酮（phenylbutazone)、經布宗 (oxyphenbutazone)、安替比林（antipyrine)、胺基比林 158219.doc -89- 201211050 (aminopyrine)、阿紮丙宗（apazone)及尼美舒利 (nimesulide);白三烯拮抗劑，包括（但不限於）齊留通 (zileuton)、金硫葡糖（aurothioglucose)、硫代蘋果酸金鈉 (呂〇1(130(^111111111〇11131316)及金諾芬（&1^110行11);類固醇，包括（但不限於）二丙酸阿氯米松（alclometasone diproprionate)、安西奈德（amcinonide)、二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate)、倍他米松（betametasone)、苯甲酸倍他米松 (betamethasone benzoate)、二丙酸倍他米松、倍他米松填酸納、戊酸倍他米松、布地奈德（budesonide)、環索奈德 (ciclesonide)、丙酸氣倍他索（clobetasol proprionate)、特戊酸氯可托龍（clocortolone pivalate)、氩皮質酮 (hydrocortisone)、氫皮質酮衍生物、地奈德（desonide)、去經米松（desoximatasone)、地塞米松（dexamethasone)、尼縮松（flunisolide)、氟考辛奈德（flucoxinolide)、氟氫縮松（flurandrenolide)、丙酸I 替卡松（fluticasone propionate)、糖皮質類固醇（glucocorticosteroid)、哈西奈德（halcinocide)、曱經松（medrysone)、甲潑尼龍（methylprednisolone)、乙酸曱潑尼龍（methprednisolone acetate)、甲潑尼龍丁二酸納 (methylprednisolone sodium succinate)、糠酸莫米松 (mometasone furoate)、乙酸帕拉米松(paramethasone acetate)、潑尼龍（prednisolone)、乙酸潑尼龍（prednisolone acetate)、潑尼龍構酸納、潑尼龍特布他特（prednisolone tebuatate)、潑尼松、曲安西龍（triamcinolone)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、二乙酸曲安西龍及己曲安奈德 158219.doc -90- 201211050 (triamcinolone hexacetonide);及其他消炎劑，包括（但不限於）曱胺嗓吟（methotrexate)、秋水仙驗（colchicine)、別嗓吟醇（allopurinol)、丙確舒（probenecid)、沙立度胺 (thalidomide)或其衍生物、5-胺基水楊酸、類視黃素 (retinoid)、地蒽酌'(dithranol)或卡泊三醇（calcipotriol)、苯續0坐酮（sulfinpyrazone)及苯漠馬隆（benzbromarone)。

與至少1種本文所述之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用之其他消炎劑包括（但不限於）WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其實例 3、11、14、17、19、26、34、37、 39、51、60、67、72、73、90、99及 101之類固醇）、WO 03/35668 ' WO 03/48181、WO 03/62259 ' WO 03/64445 ' WO 03/72592、WO 04/39827 及 WO 04/66920 中描述之類固醇；非類固醇糖皮質激素受體促效劑，諸如DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143 ' WO 03/82280、 WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932 ' WO 04/05229 、WO 04/18429 、WO 04/19935、WO 04/26248 及 WO 05/05452 中描述之促效劑； LTB4括抗劑，諸如 BIIL 284、CP-195543、DPC11870、 LTB4 乙醇醯胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、 CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228 及 US 5451700及WO 04/108720中描述之LTB4拮抗劑；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特（montelukast)、普魯司特（pranlukast)、紮魯司特（zafirlukast)、安可來（accolate)、SR2640、Wy- 158219.doc -91 - 201211050 48,252、ICI 198615、ΜΚ-571、LY-171883、Ro 24-5913及 L-648051 ;多巴胺（dopamine)受體促效劑，諸如卡麥角林 (cabergoline)、漠麥角環肽（bromocriptine)、羅匹尼洛 (ropinirole)及 4-經基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）-丙基]續醯基]乙基]胺基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其醫藥學上可接受之鹽（為Viozan®-AstraZeneca之鹽酸鹽）；PDE4抑制劑，諸如西洛司特（cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特（Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、 BAY19-8004(Bayer)、SCH-35 1591 (Schering-Plough)、阿羅茶驗（Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/ PD168787(Parke-Davis) ' AWD-12-281(Asta Medica)、 CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/ UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886(Oglemilast，Glenmark)、WO 92/19594、 WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 99/16766、 WO 01/13953 ' WO 03/104204 ' WO 03/104205 ' WO 04/000814、WO 04/000839及 WO 04/005258(Merck) ' WO 04018450 ' WO 04/018451 ' WO 04/018457 ' WO 04/018465 ' WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、 WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05012252、 WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749及 158219.doc -92- 201211050

WO 05/090345 以及 WO 98/18796 及 WO 03/39544 中描述之 PDE4抑制劑；A2a促效劑，諸如EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449 ' WO 99/24450、 WO 99/24451 、 WO 99/38877 、 WO 99/41267 、 WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、 WO 00 23457 、 WO 00/77018 、 WO 00/78774 、 WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、 WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、 WO 03/086408、WO 04/03976.2、WO 04/039766、WO 04/045618及WO 04/046083中描述之A2a促效劑；及A2b拮抗劑，諸如WO 02/42298及WO 03/042214中描述之A2b拮抗劑。與至少1種本文所述之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用之支氣管擴張劑包括（但不限於）β-2腎上腺素受體促效劑、抗膽鹼劑、抗蕈毒鹼劑、異丙托溴鍵（ipratropium bromide)、氧托溴敍（oxitropium bromide)、嘆托敍鹽（tiotropium salt)、格隆漠敍 (glycopyrrolate)、CHF 4226(Chiesi)、SVT-40776 ' 沙丁胺醇（albuterol/salbutamol)、間經異丙腎上腺素（metaproterenol)、特布他林（terbutaline)、沙美特羅（salmeterol)、非諾特羅 (fenoterol)、丙卡特羅（procaterol)、福莫特羅（formoterol)、卡莫特羅（carmoterol)及GSK159797及其醫藥學上可接受之

rrM 鹽。 158219.doc •93· 201211050

與至少1種本文所述之式（i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用之其他支氣管擴張劑包括（但不限於）WO 0075114之式I化合物（呈游離形式或鹽或溶劑合物形式）、較佳其實例之化合物；WO 04八6601之式1或|〇 04/087142之式I之化合物（呈游離形式或鹽或溶劑合物形式）；化合物，諸如EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651 > US 2004/0242622 ' US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5 159448、US 2005/5159448 > US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/2561 15、US 2005/277632、US 2005/272769、US 2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462 > WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、 WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、 WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921 ' WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、 WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、 WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/ 89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、 WO 05/40103 ' WO 05/44787 ' WO 05/58867 ' WO 05/ 65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361 ' WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、 158219.doc •94· 201211050 WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/ 56471 、WO 06/74897、WO 06/8173、EP 424021 、US 3714357、US 5171744、US; 2005/171147、US 2005/ 182091 ' WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、 WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966 ' WO 03/87094 ' WO 04/18422、WO 04/05285、 WO 04/96800、WO 05/77361 及 WO 06/48225 中描述之化合物。與至少1種本文所述之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用之雙重消炎及支氣管擴張劑包括 (但不限於）雙重β-2腎上腺素受體促效劑/蕈毒鹼拮抗劑，諸如 US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/ 182092 、US 2005/256114、US 2006/35933 、WO 04/ 74246、WO 04/74812、WO 04/89892及 WO 06/23475 中揭示之雙重β-2腎上腺素受體促效劑/簟毒鹼拮抗劑。與至少1種本文所述之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用之抗組織胺原料藥劑包括（但不限於）西替利唤鹽酸鹽（cetirizine hydrochloride)、左西替利嗪（levocetirizine)、乙醯胺苯酚（acetaminophen)、反丁烯二酸氯馬斯 ί丁（clemastine fumarate)、異丙嘻（promethazine)、氯雷他定（loratidine)、地氣雷他定（desloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)及非索非那定鹽酸鹽（fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯丁（activastine)、阿司咪〇坐（astemizole)、氮拉斯>丁（azelastine)、撲爾敏（dimetinden)、依巴斯汀 158219.doc -95- 201211050 (ebastine)、依匹斯汀（epinastine)、左卡巴斯汀（levocabastine)、咪唑斯汀（mizolastine)及特非拉丁（tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841 及 JP 2004107299 中揭示之抗組織胺原料藥劑。在某些實施例中，本文所述之組合療法中使用之其他治療劑包括（但不限於）非選擇性環加氧酶COX-1/COX-2抑制劑（僅舉例而言。比羅昔康、雙氣芬酸（diclofenac)、丙酸（諸如萘普生、氟比洛芬（flubiprofen)、非諾洛芬、_洛芬及布洛芬）、芬那酸（fenarnates)(諸如甲芬那酸）、〇引β朵美辛、舒林酸、阿紮丙宗、吡唑啉酮（諸如苯基丁氮酮）、水楊酸鹽（諸如阿司匹靈（aspirin)))、COX-2抑制劑（僅舉例而言美洛昔康、塞内昔布（celecoxib)、羅非昔布（r〇fec〇xib)、伐地曰布（valdecoxib)、羅美昔布（lumarocoxib)、帕瑞昔布 (parecoxib)及依託昔布（etoricoxib));糖皮質類固醇；曱胺嗓吟、來氟米特（lefunomide);經氣啥(hydroxychloroquine)、 d-青黴胺（d-peniciliamine)、金諾芬或其他非經腸或經口金製劑。與本文提供之化合物組合用於治療增生性疾病及癌症之化學治療劑或其他抗增殖劑包括（但不限於）手術放射線療法（γ-輻射、中子束放射線療法、電子束放射線療法、質子療法、近接療法及全身性放射性同位素）、内分泌療法、生物反應調節劑（干擾素、介白素及腫瘤壞死因子 (TNF))、高溫及冷;東療法、詩減弱任何不良反應之藥劑 (例如止吐藥）’及其他化學治療藥⑯，包括（但不限於）葱 158219.doc -96- 201211050 環黴素（anthracyclines)、烧基橫酸鹽、氮丙咬（aziridines)、伸乙基亞胺、甲基三聚氰胺、氮芬（nitrogen mustards)、亞硝基腺、葉酸（folic acid)類似物、二氫葉酸還原酶抑制劑、σ票吟類似物、°密咬類似物、鬼》臼毒素（podophyllotoxins)、含始藥劑、干擾素、介白素、烧基化劑（氮芥 (mechlorethamine)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、環構醯胺 (Cyclophosphamide)、美法舍（Melphalan)、異環填醢胺 (Ifosfamide))、抗代謝物（曱胺喋呤、吉西他濱 (gemcitabine)或卡培他濱（capecitabine))、°票°令拮抗劑及痛咬结抗劑（6-疏基嗓吟、5-氟尿响咬、阿糖胞苷（Cytarabile)、吉西他濱）、纺錘體毒劑（spindle poisons)/微管活性劑（長春驗（Vinblastine)、長春新驗（Vincristine)、長春瑞賓 (Vinorelbine)、太平洋紫杉醇（Paclitaxel)、埃博黴素 (epothilone))、拓撲異構酶（topoisomerase)I 抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、鬼臼毒素（依託泊苷（Etoposide)、伊立替康（Irinotecan)、拓朴替康（Topotecan))、抗生素（小紅莓 (Doxorubicin)、博來黴素（Bleomycin)、絲裂黴素 (Mitomycin))、亞硝基脲（卡莫司汀（Carmustine)、洛莫司 ί丁（Lomustine))、無機離子（順翻（Cisplatin)、卡始 (Carboplatin))、酶（天冬醯胺酸酶（Asparaginase))、及激素 (他莫昔芬（Tamoxifen)、亮丙立德（Leuprolide)、氟他胺 (Flutamide)及甲地孕酮（Megestro:丨））、GLEEVEC™、阿德力黴素（adriamycin)、地塞米松（dexamethasone)、環填酿胺、白消安（busulfan)、英丙舒凡（improsulfan)、0底泊舒凡 158219.doc -97- 201211050 (piposulfan)、苯佐替派（benzodepa)、卡波酉昆（carboquone)、美妥替0底（meturedepa)、烏瑞替派（uredepa)、六甲密胺 (altretamine)、三伸乙基三聚氰胺（triethylenemelamine)、三伸乙基填酿胺（triethylenephosphoramide)、塞替0辰 (triethylenethiophosphoramide)、三經曱密胺(trimethylolomelamine)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、萘氣芬（chlornaphazine)、環填醯胺、雕莫司·;丁（estramustine)、異環墙醯胺、氮芬、氮芬氧化物鹽酸鹽、美法余、新氮芥（novembichin)、苯司汀 (phenesterine)、潑尼莫司汀（prednimustine)、曲洛麟胺 (trofosfamide)、烏拉莫司、;丁（uracil mustard)、卡莫司、汀 (carmustine)、氣腺黴素（chlorozotocin)、福莫司汀 (fotemustine)、洛莫司·;丁（lomustine)、尼莫司汀（nimustine)、雷諾莫司汀（ranimustine)、達卡巴嗪（dacarbazine)、甘露莫司汀（mannomustine)、二漠甘露醇（mitobronitol)、二溴衛矛醇（mitolactol)、派泊溴烧（pipobroman)、阿克拉黴素 (aclacinomycins)、放線菌素（actinomycin)F(l)、安曲黴素 (anthramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素 C(cactinomycin)、卡柔比星（carubicin)、嗜癌菌素 (carzinophilin)、色黴素（chromomycin)、放線菌素 D(dactinomycin)、道諾黴素（daunorubicin)、柔紅黴素 (daunomycin)、6-重氣-5-側氧基-1-正白胺酸、小紅莓、表柔比星（epirubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、黴盼酸 (mycophenolic acid)、諾加黴素（nogalamycin)、橄欖黴素 (olivomycin)、培洛黴素（peplomycin)、普卡黴素 158219.doc -98- 201211050 (plicamycin)、泊非黴素（porfiromycin)、嗓吟黴素(puromycin)、鏈黑菌素（streptonigrin)、鏈佐星（streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司（ubenimex)、淨司他丁（zinostatin)、左柔比星（zorubicin)、迪諾特寧（denopterin)、曱胺嗓呤、蝶羅呤（pteropterin)、三曱曲沙（trimetrexate)、氟達拉濱 (fludarabine)、6-疏基嘌呤、噻咪嘌呤（thiamiprine)、硫鳥嘌吟（thioguanine)、安西他濱（ancitabine)、阿紮胞苷 (azacitidine)、6-氮尿苦（6-azauridine)、卡莫 It(carmofur)、阿糖胞苦（cytarabine)、雙脫氧尿驻（dideoxyuridine)、去氧氟尿普（doxifluridine)、依諾他濱（enocitabine)、I 尿皆 (floxuridine)、氟尿嘴咬（fluorouracil)、替加氣（tegafur)、 L-天冬酿胺酸酶（L-asparaginase)、阿法鍵道酶 (pulmozyme)、醋葡酸内醋（aceglatone)、酿碌酿胺酷普 (aldophosphamide glycoside)、胺；基乙醯丙酸（aminolevulinic acid)、安 °丫。定（amsacrine)、倍思塔布（bestrabucil)、比生群（bisantrene)、卡翻、順翻、地法米得（defofamide)、秋水仙胺（demecolcine)、地 °丫酿（diaziquone)、艾弗利散 (elfornithine)、依利醋 I安（elliptiriium acetate)、依託格魯 (etoglucid)、依託泊苷、I他胺（flutamide)、硝酸鎵、經基腺、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、介白素-2、香兹多糖（lentinan)、氯尼達明（lonidamine)、曱胺嗓吟、米托胍腙（mitoguazone)、米托蒽酿（mitoxantrone)、莫。底達醇 (mopidamol)、二胺石肖0丫咬(nitracrine)、噴司他汀(pentostatin)、凡那明（phenamet)、°比柔比星（pirarubicin)、足葉草酸 158219.doc -99- 201211050 (podophyllinic acid)、2-乙醯骄、丙卡巴肼（procarbazine)、雷佐生（razoxane)、西佐喃（sizofiran)、鍺螺胺（spirogermanium)、太平洋紫杉醇、他莫昔芬、替尼泊甙（teniposide)、細交鏈抱菌酮酸（tenuazonic acid)、三亞胺酿（triaziquone)，或其組合0 與本文提供之化合物組合使用之其他藥劑包括（但不限於）：哮喘治療劑，諸如沙丁胺醇及SINGULAIR™ ;消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤 (azathioprine)、環鱗醯胺及柳氮橫胺D比唆；治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇及抗白血病藥劑。治療由激酶活性介導之疾病本文提供之式（I)化合物，其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體，醫藥組合物及組合療法為TrkA、TrkB及TrkC激酶活性之抑制劑，且適用於治療及 /或預防以下疾病及/或病症：其中TrkA、TrkB及TrkC激酶之失常、異常或失調之活性促成此等疾病及/或病症之病理學及/或症狀學。本文提供TrkA、TrkB及TrkC激酶介導之此等疾病及/或病症。在某些實施例中’與TrkA、TrkB及TrkC激酶相關之此等疾病及/或病症包括（但不限於）癌症、增生性疾病、疼痛、皮膚學疾病及/或病症、代謝疾病及/或病症、肌肉疾病及/或病症、神經退化性疾病及/或病症、神經疾病及/或病症、發炎疾病、纖維化、感染性疾病、呼吸疾病及/或病症、肺疾病及/或病症及增生。 158219.doc -100· 201211050 此等癌症及增生性疾病包括（但不限於）造血性病症、造血性惡性疾病、非造血性惡性疾病、良性或惡性腫瘤、頸部及頭部腫瘤、腦癌、腎臟癌、肝癌、腎上腺癌、神經元癌、神經母細胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺瘤、則列腺癌、腎癌、腦癌、子宮内膜癌、胰臟癌、肺癌、非小細胞肺癌、人類腺樣囊性癌、陰道癌、甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、肉瘤、先天性纖維肉瘤、溶骨肉瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、骨髓瘤、腫瘤向骨轉移、先天性中胚層腎瘤、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌、胃腸基質腫瘤（GIST)、肥大細胞增多症、神經母細胞瘤、纖維化癌、腫瘤轉移生長、表皮過度增生、牛皮癣、轉移、前列腺增生、瘤形成、上皮特性之瘤形成、淋巴瘤又性大B細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、乳腺癌、威姆氏腫瘤、考登症候群、勒麥特_度多斯病及班納亞佐拉症候群。此等造血性病症包括（但不限於）骨髓增生性病症、血小板增多症、原發性血小板增多（ET)、血管生成骨髓性化生、骨髓纖維化（MF)、伴有骨髓性化生之骨髓纖維化 (MMM)、慢性特發性骨髓纖維化（IMF)、真性紅血球增多症（PV)、細胞減少症及惡性前骨髓發育不良症候群。此等血液學惡性疾病包括（但不限於）白血病、骨髓白血病、毛細胞白血病、淋巴瘤（非霍奇金氏淋巴瘤）、霍奇金氏病（亦稱為霍奇金氏淋巴瘤）及骨髓瘤，包括（但不限於） 158219.doc 201211050 急性淋巴球性白血病（ALL)、急性骨髓白血病（AML)、急性前髓細胞性白血病（APL)、慢性淋巴球性白血病（CLL)、慢性骨髓白血病（CML)、慢性嗜中性白血病（CNL)、急性未分化性白血病（AUL)、退行性（anaplastic)大細胞淋巴瘤 (ALCL)、前淋巴細胞性白血病（PML)、青少年骨髓單核細胞性白血病（JMML)、成人T細胞ALL、伴有三系骨髓發育不良之AML(AML/TMDS)、混合系白血病（MLL)、骨髓發育不良症候群（MDSs)、骨髓增生性病症（MPD)、多發性骨髓瘤（MM)、骨髓肉瘤及急性前髓細胞性白血病（ApL)。此等疼痛病症包括（但不限於）癌症相關疼痛、由腫瘤轉移引起之骨路疼痛、骨關節炎、内臟疼痛、發炎性疼痛及神經性疼痛。此等皮膚學疾病及/或病症包括（但不限於）皮膚之發炎性或過敏性病狀、皮炎、濕疹、牛皮癬、異位性皮炎、脂溢性皮炎（頭皮屑、乳痂）、尿布疹、漆酚誘發之接觸性皮炎、接觸性皮炎、遺傳性先天性魚鱗紅皮症、慢性單純性苔癣、結節性癢疹、疥瘡、肛門瘙癢、錢串狀皮炎、流汗異常、白糠療、斑形脫髮、多形紅斑、癌耗皮炎、硬皮病、白斑症、過敏性血管炎、蓴麻疹、大皰性類天疮瘡、紅斑狼瘡、天㈣、後天性大皰性表皮鬆解、腹膜及皮下黏著及皮膚之光老化。此等代謝疾病及/或病症及飲食障礙包括（但不限於）肥胖症、糖展病及厭食。此等肌肉疾病及/或病症包括（但不限於）肌肉萎縮（例如 158219.doc •102· 201211050 不用）、肌肉萎縮症（例如杜興氏肌肉萎縮症、貝克爾氏肌肉萎縮症、肢帶肌肉萎縮症）、少肌症、惡病質、消耗病及面肩胛臂萎縮症。此等神經疾病及/或病症及神經退化性病症包括（但不限於）神經功能受損及阿茲海默氏病》此等發炎疾病及/或病症包括（但不限於）葡萄膜炎、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、絲球體腎炎、川崎病、發炎反應、多發性肌炎、關節炎、神經發炎、慢性關節炎發炎及骨關節炎。此等纖維化疾病及/或病症包括（但不限於）細胞外基質累積及纖維化、硬皮病、纖維硬化、輻射誘發之纖維化、腎臟纖維化、肺纖維化及肝纖維化、血色沈著病、原發性膽汁性肝硬化、再狹窄、腹膜後纖維化、腸系膜纖維化、子宮内膜異位及瘢痕瘤。此等感染性疾病及/或病症包括（但不限於）卻格司氏病。此4呼吸道疾病及/或病症及肺病症包括（但不限於）哮喘、支氣管哮喘、過敏性哮喘、内因性（非過敏性）哮喘、外因性（過敏性）哮喘、運動誘發之哮喘、藥物誘發之哮喘 (包括阿司匹靈及NS AID誘發之哮喘）及粉塵誘發之哮喘、慢性阻塞性肺臟疾病（C〇pd);慢性阻塞性氣管疾病 (COAD)、慢性阻塞性肺病（c〇LD)、支氣管炎、慢性支氣管炎、急性支氣管炎、呼吸困難、花生仁吸入性支氣管炎、多泌性支氣管炎、浮膜性支氣管炎、結核性支氣管炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、藥物性鼻炎、血管舒縮 158219.doc -103- 201211050 挫鼻炎、常年性及季節性過敏性鼻炎、神經性鼻炎（括草熱）、發炎性或阻塞性氣管疾病、肺高血壓、急性肺損傷、成人/急性呼吸窘迫症候群（ARDS)、肺纖維化、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺臟疾病、歸因於感染性或毒性藥劑之肺病、氣腫、肺塵埃沈著症、紹腳病、炭末沈著病、石綿沈著'病、石石肖沈著病、乾鳥毛塵肺、鐵質沈著症、石夕粉沈著病、於末沈著病 '棉屑沈著病、急性肺損傷 (ALI)、嗜伊紅血球過多、洛菲勒氏症候群、嗜伊紅血球肺炎、寄生蟲(特定言之後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅血球增多）' 支氣管與肺之麴菌病、多發性結節性動脈炎（包括謝格-司托司症候群）、嗜酸性球性肉芽腫、由藥物反應引起之影響氣管之嗜伊紅血球相關病症、肺高血壓、原發性肺高血壓（PPH)、繼發性肺高血壓（SPH)、家族性PPH、偶發性PPH &毛細血管肺高血壓、肺動脈性高血壓 (PAH)、肺動脈高血壓、特發性肺高血廢、栓塞性肺動脈病（TPA)、叢原性肺動脈病、功能性第！類至第職肺高血壓、及與以下相關或繼發於以下之肺高血壓：左心室功能障礙、僧帽瓣病、縮窄性心包炎、主動脈瓣狭窄、心肌病、縱隔纖維化、異常肺靜脈沒液、肺靜脈閉塞疾病、膠原蛋白血管疾病、先天性心臟病、耐病毒感染、藥物及毒素(諸如氟笨丙胺)、低氧血症、肺靜脈高血壓、慢性阻塞性肺臟疾病、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡換氣不足病症、慢性高海拔暴露、新生兒肺病、肺泡毛細管結構不良、鐮狀細胞病、其他凝血病症、慢性血栓栓塞、結締 158219.doc -104- 201211050 組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、類肉瘤病或肺毛細管血管瘤病。在某些實施例中’本文提供之式⑴化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N_氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療及/或預防呼吸道疾病及/或病症’包括（但不限於）哮喘、支氣管哮喘、過敏性哮喘、内因陡哮喘、外因性氣喘、運動誘發之哮喘、藥物誘發之哮喘（包括阿司匹靈及NSAID誘發之哮喘）及粉塵誘發之哮喘、慢性阻塞性肺臟疾病（c〇PD);支氣管炎、急性及慢性鼻炎’包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎’包括神經性鼻炎（枯草熱）。在某些實施例中，本文提供之式⑴化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N_氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療及/或預防皮膚學病症，包括（但不限於）牛皮癬、皮炎、濕療、異位性皮炎、接觸性皮炎、漆酚誘發之接觸性皮炎、濕疹性皮膚病及延遲型過敏性反應；植物性皮炎及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、慢性單純性苔癣、扁平苔癖（lichen planus)、硬化萎縮性苔蘚（lichen sclerosus et atr〇phica)、盤狀紅斑狼瘡 (discoid lupus erythemat〇sus)、尿布疹、遺傳性先天性魚鱗紅皮症、結節性癢疹、疥瘡、肛門瘙癢、錢串狀皮炎、流汗異常及白糠療。在某些實施例中，本文提供之式（I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N_氧化物、前藥及異構體、醫藥 158219.doc 201211050 組合物及/或組合用於治療及/或預防癌症，包括（但不限於）造血性病症、造血性惡性疾病、非造血性惡性疾病、良性或惡性腫瘤、頸部及頭部腫瘤、腦癌、腎臟癌、肝癌、腎上腺癌、神經元癌、神經母細胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺瘤、前列腺癌、腎癌、腦癌、子宮内膜癌、胰臟癌、肺癌、非小細胞肺癌、人類腺樣囊性癌、陰道癌、曱狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、肉瘤、先天性纖維肉瘤、溶骨肉瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、骨髓瘤、腫瘤向骨轉移、先天性中胚層腎瘤、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌、胃腸基質腫瘤（GIST)、肥大細胞增多症、神經母細胞瘤、纖維化癌、腫瘤轉移生長、表皮過度增生、牛皮癬、轉移、前列腺增生、瘤形成、上皮特性之瘤形成、淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、；8細胞淋巴瘤、乳腺癌、威姆氏腫瘤、考登症候群、勒麥特_ 度多斯病及班納亞-佐拉症候群。在某些實施例中’本文提供之式（I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物 '前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療及/或預防癌症，包括（但不限於）造血性病症、造血性惡性疾病、非造血性惡性疾病、良性或惡性腫瘤、頸部及頭部腫瘤、腦癌、腎臟癌、肝癌、腎上腺癌、神經元癌、神經母細胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺瘤 '前列腺癌、腎癌、腦癌、子 158219.doc -106 · 201211050 呂内膜癌胰臟癌、肺癌、非小細胞肺癌、人類腺樣囊性癌'陰道癌'甲狀腺癌'乳頭狀甲狀腺癌、肉瘤、先天性纖維肉瘤命月肉瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、骨髓瘤、腫瘤向骨轉移、先天性中胚層腎瘤、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌、胃腸基質腫瘤（gist)、肥大細胞增多症、神經母細胞瘤、纖維化癌、腫瘤轉移生長、表皮過度增生、牛皮癖、轉移、前列腺增生、瘤形成、上皮特性之瘤形成、淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、匕細胞淋巴瘤、乳腺癌、威姆氏腫瘤、考登症候群、勒麥特_ 度多斯病及班納亞-佐拉症候群。此等造血性病症包括（但不限於）骨髓增生性病症、血小板增多症、原發性血小板增多（ET)、血管生成骨髓性化生、骨髓纖維化（MF)、伴有骨髓性化生之骨髓纖維化、慢性特發性骨髓纖維化 (IMF)、真性紅血球增多症（pv)、細胞減少症及惡性前骨髓發月不良症候群。此等血液學惡性疾病包括（但不限於）白血病、骨髓白血病、毛細胞白血病、淋巴瘤（非霍奇金氏淋巴瘤）、霍奇金氏病（亦稱為霍奇金氏淋巴瘤）及骨髓瘤’包括（但不限於）急性淋巴球性白血病（all)、急性骨趙白血病（AML)、急性前髓細胞性白血病（APL)、慢性淋巴球性白血病（CLL)、慢性骨髓白血病（CML)、慢性嗜中性白血病（CNL)、急性未分化性白血病（AUL)、退行性大細胞淋巴瘤（ALCL)、前淋巴細胞性白血病（pml)、青少年骨髓單核細胞性白血病（JMML)、成人T細胞ALL、伴有三系骨髓發育不良之AML(AML/TMDS)、混合系白血病 158219.doc •107· 201211050 (MLL)、骨髓發育不良症候群（MDS)、骨髓增生性病症 (MPD)、多發性骨髓瘤（MM)、骨髓肉瘤及急性前髓細胞性白血病（APL)。本文提供之式（I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及組合療法用於用以抑制個體（人類或其他哺乳動物）之TrkA、TrkB及 TrkC激酶活性以治療及/或預防與TrkA、TrkB及TrkC激酶活性相關或由TrkA、TrkB及TrkC激酶活性介導之疾病及/ 或病症的方法中。在某些實施例中，此等方法包括向個體投與有效量之式⑴化合物或含有式（I)化合物之醫藥組合物。在某些實施例中，治療罹患與TrkA、TrkB及TrkC激酶活性相關之疾病及/或病症之個體的方法包括向該個體投與有效量之單獨或作為如本文所述之醫藥組合物之一部分的式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物。在某些實施例中，式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製備用以治療與TrkA、TrkB及TrkC激酶活性相關之疾病或病症的藥劑。根據前述内容，本文提供預防、治療及/或改善需要此治療之個體之任何上述疾病或病症之病狀的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。對於本文提供之任何方法及用途，所需劑量皆將視投藥模式、欲治療之特定病狀及所要效應而變化。實例 158219.doc -108 - 201211050 提供以下實例來說明而非限制式（i)化合物之合成方法。合成中間物合成氣-咪唑并[l，2-b]噠嗪(1-1)

添加氯乙醛（55%於水中，126 mL、880 mmol)至6-氯-噠嗪-3-基胺（25.4 g，196 mmol)及NaHC03(28 g，334 mmol) 於EtOH(600 mL)中之溶液中且在攪拌下加熱反應混合物至回流，持續14小時。在真空下濃縮所得深棕色反應混合物且所得殘餘物用DCM復原。此溶液經矽藻土墊過濾且固體用DCM洗滌。接著移除溶劑以產生深棕色油狀物。添加2 M HC1(290 mL)及水（300 mL)至殘餘物中且在室溫下攪拌所得漿料1 5分鐘。溶液經矽藻土墊過濾且濾餅用水洗滌。濾液用乙醚（3x200 mL)萃取。水層冷卻至0°C (冰浴）且使用 NaOH(24 g)中和。所得漿料用乙醚（6x300 mL)萃取，使用硫酸鈉乾燥且經由旋轉蒸發器移除乙醚以得到呈淡橙色固體狀之氣-咪唑并[l，2-b]噠嗪（1-1)。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.94 (s, 1 Η), 7.92 (d, /=9.6 Hz, 1 Η), 7.79 (d, *7=1.2 Hz, 1 Η), 7.06 (d，*7=9.6 Hz, 1 H)。MS m/z 155.1 (M+l)+。合成溴-6-氣咪唑并[1,2-b]噠嗪(1-2)

158219.doc •109· 201211050 添加N-溴丁二酸醯胺（19.2 g，108 mmol)至氣-味嗤并 [ijb]嗔嗪（1-1)(15 g，98 mmol)於 DMF 中之冷卻至〇。〇的溶液中。在〇°c下攪拌所得溶液1小時且反應混合物接著在至溫下在攪拌下傾至水（1.4 L)中。在室溫下攪拌所得黃色異質溶液1小時且過濾固體並用己烷洗滌。固體在真空下乾燥隔夜以得到呈黃色固體狀之3-溴-6-氯咪唑并[^-…噠嗪（1·2)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.90 (d, */=9.6 Hz，1 )’ 78 (s，1 H)，7.11 (d，《7=9.6 Hz，1 H)。MS m/z 233· 1 235.1 (M+l)+ 〇合成6-氯-N-乙基咪唑并[nb]噠嗪·3_磺醯胺（14)

Cl

M

CI-S-OH

1>ΡΟ〇3 DCE 2>乙胺 TEA, DCM 1-4 向6-氣啼。坐并⑴“]嚷嗪（I1)(3 〇 g，6 5麵〇i)中添加氣續酸（30 mL，450 mm〇i)且在1〇(rc下授摔48小時。藉由在140 C下蒸餾來移除過量氯磺酸❶剩餘棕色油狀物傾至攪拌冰浴中’從而產生異質混合物。攪拌此混合物3〇分鐘且藉由過據分離固體並用己燒沖洗。#色固體在真空洪箱 (4〇°C)中乾燥隔夜以產生6_氯味唑并[12七健嗪_3磺酸（1_ 3) 〇 NMR (400 MHz, Me〇D-d4) δ 8.51 (s, 1 Η), 8.35 (d, 9.6 Ηζ，1 Η)，7.76 (d，J=9.6 Hz, 1 Η)。MS w/z 234.0 (M+l)+。向6 氣米0坐并[1，2_b]健嗓·3·續酸（1-3)(0.5 g，2.1 mmol) 於二氣乙燒（2叫中之轉中添加氧氣化碳（6 mL，64 1582l9.doc 201211050 mmol)且在l〇〇°C下攪拌3小時。在真空下移除溶劑且過量 POCl3藉由與DCM(3x50 mL)及乙醚（3x50mL)共沸加以移除。所得米色殘餘物懸浮於DCM(l〇 mL)中，冷卻至〇。〇且添加三乙胺（0.88 mL，6.3 mmol)。逐滴添加乙胺（2 5 mL i Μ之THF溶液）且授拌20分鐘。反應混合物用DCM(4〇 mL) 稀釋且用鹽水（3x50 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥’過濾且減小體積至乾燥以產生6·氣_N_乙基咪嗤并 [l，2-b]噠嗪-3-磺醯胺（1-4)。iH NMR (400 MHz，Me〇D-d4) δ 8.51 (s, 1 Η), 8.22 (d, /=9.6 Hz, 1 Η), 7.57 (d, 7=9.6 Hz,

1 H)，3.12 (q，《/=7.2 Hz，2 H)，1.09 (t，《7=7.2 Hz，3 H)。MS m/z 261.1 (M+l)+ 〇合成6-氯咪嗤并,2-b]噠。秦-3-甲酸乙酯（1-7)

在110C下授拌6-氣健唤-3-胺（5 g，39 mmol)與N，N-二乙基甲酿胺二曱基縮醛（6.3 g ’ 43 mmol)之混合物1小時。混合物接著冷卻至室溫，從而產生形成固體餅之均質溶液。此接著用EtOAc(30 mL)處理且音波處理約1分鐘。固體藉由過濾分離且在真空下乾燥’從而產生N'-(6-氣噠嗪-3-基）-N，N-二甲基甲脒（1_5)。Ms 1851 (m+i)+ 〇將 N’-(6-氯噠嗪-3-基）-N，N-二甲基曱脒（1-5)(4.2 g，23 mmol)溶解於乙腈（5〇 mL)中且一次性添加溴乙酸乙酯（7 6 158219.doc -111 - 201211050 mL，69 mmol)。在85°C下攪拌所得混合物3小時》反應混合物冷卻至室溫，從而導致沈澱形成。固體藉由過遽分離’用乙醚沖洗且在真空下乾燥以產生溴化3_氣_6_(二甲胺基-亞甲胺基）-1-乙氧羰基甲基-噠嗪-1_鏽（1-6)。Ms w/z 351.0 (M+l)+。向溴化3·氯-6-(二甲胺基-亞甲胺基）_；!_乙氧羰基甲基-噠嗪-1-鐵（1-6)(3.4 g ’ 13 mmol)於 ACN(60 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺（3 g，26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。移除溶劑且殘餘物用水濕磨且乾燥以產生6_氣味嗤并[l，2-b]噠嗪-3-曱酸乙酯（1_7)。MS m/z 226.0 (M+l)+。咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.36 (s，1 H)，8.01 (d, 7=9.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.46 (q, /=7.2 Hz，2 H)，1.43 (t，《7=7.2 Hz，3 H)。合成l…漠咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基）-S-(3·氟苯基）嗎啉(1_ 12)

H DMSO Br 添加D，L-3-氟苯基甘胺酸（i〇 g，59 2 mmol)至NaBH4 (5.37 g，142 mmol)於ΊΉΡ(200 mL)中之懸浮液中。懸浮液 158219.doc •112· 201211050 冷卻至0°C ’且逐滴添加於THF中之碘溶液（15 g，59.2 mmoip所得溶液在挽拌下加熱隔夜，此溶液冷卻至室溫’用20% KOH溶液（150 mL)淬滅且用DCM(3x)萃取。有機物經合併’經MgS〇4乾燥且使用旋轉蒸發器移除溶劑。產物藉由急驟層析（0-10% MeOH/EtOAc)純化以得到呈白色殘餘物狀之2-胺基-2-(3-氟苯基）乙醇（1-8) » 在〇C下添加三乙胺（8.15 mL，5 8.6 mmol)至2 -胺基_2_ (3-氟苯基）乙醇（ι_8)(7.57 g，48.8 mmol)於THF中之溶液中且逐滴添加氣乙醯氯（5.08 mL，58.6 mmol)。混合物冷卻至0 C且授拌1小時。反應混合物用水淬滅且有機相用〇 5 n Ηα、飽和NaHC〇3、鹽水洗滌，且經MgS04乾燥。有機相經濃縮且用急驟層析（50% EtOAc/己烷）純化以得到呈黃色固體狀之2-氯-iV-(i_(3-氟苯基）·2..羥乙基）乙醯胺（μ)。在〇 C下緩慢添加2-氯-iV~(l-(3-氟苯基）-2·經乙基）乙醯胺 (1-9)(5.5 g ’ 24 mmol)於 THF(150 mL)中之溶液至 NaH(l.05 g，26 mmol)於THF(600 mL)中之懸浮液中。異質溶液升溫至室溫且授拌隔夜。反應混合物經淬滅，濃縮且添加

EtOAc至殘餘物中。此溶液用水及鹽水洗滌且有機相經

MgSCU乾燥’過濾且濃縮以產生5_(3·氟苯基）嗎啉_3_酮（1_ 10)。在〇°C 下 ’ 5-(3-氟苯基）嗎啉-3-酮（1-10)(4.56 g 23.4 mmol)於THF中之溶液用單份氫化鋰鋁（4.3 g，1〇7 mmol) 處理。懸浮液升溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物用 NadO4 10 H2〇淬滅且攪拌4小時。異質溶液經石夕藻土塾過 158219.doc -113· 201211050 滤且濾'液經漠縮並用急驟層析（5_1G%甲醇/Et〇Ae)純化以獲得呈澄清油狀之3·(3-氟苯基）嗎啉（I_U)。丨H NMR (4〇〇 MHz, CDCI3) δ 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 3.93 (dd, 7=6.5 Hz, 1H), 3.89 (m, iH), 3.81 (dd, 1H), 3.64 (td, J-7.1 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.12 (td, 7=7.2 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H)。在180C下在攪拌下加熱3_(3_氟苯基）嗎啉（In)(1 59 g，6.9 mmol)、3-溴氣咪唑并^口吨]噠嗪（i2)(i 5 g， 8.29 mmol)及敗化鉀（1.6 g，27 6 _〇1)於腹5〇(6 mL)中之懸浮液18小時。所得溶液冷卻至室溫且藉由HpLC純化以得到呈黃色泡沫物狀之4_(3_溴咪唑并[1213]噠嗪_6基）_ 3-(3-氟苯基）嗎啉（1-12)。合成2-(3-氟苯基）a比略咬（ι_4)

添加3-氯丙-1-胺鹽酸鹽（43 g，331 mmol)至3-1苯曱酸 (41 g ’ 331 mmol)及碳酸鈉（39 g ’ 364 mmol)於水（1〇〇 mL) 中之懸浮液中。漿料經攪拌隔夜。所得溶液用Et〇Ac (3x150 mL)萃取且有機層經硫酸鈉乾燥。移除EtOAc以得到呈淡黃色油狀之3 -氣-N-(3-敗苯亞甲基）丙·ι_胺（ι_ΐ3)。 MS w/z 200.1 (M+l)+。在-78 °C下向裡顆粒（5.5 g，800 mmol)及4,4'-二-第三丁基聯苯（5.7 g，21 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中添加3_ 158219.doc -114· 201211050 氣·Ν-(3-氟苯亞甲基）丙·卜胺…叫⑺g，加_〇◦。在 -78。(：下授拌溶液2小時’接著用水浮滅且升溫至2〇t>c。藉由過濾移除固體且母液減小體積至乾燥。所得殘餘物於

EtOAc中復原，用i NHC1(3x25 mL)洗滌。合併之水層用 EtOAc萃取。水層接著用丄N Na〇H溶液中和且用 EtOAC(3xlO〇 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥過濾且移除溶劑以得到呈淡黃色油狀之2_(3_氟苯基）吡咯啶 (1-14)。MS m/z 165.2 (M+l)+。注意：在一些情況下，（R)_ (3-氟苯基）吡咯啶（I-14A)之鹽酸鹽係購自NetChem

Company, New Brunswick, NJ, USA 〇合成（R)-6-(2-(3-氟苯基比咯啶q•基）咪唑并[12b]噠嗪玉 Μ (1-17)

向 6-氣咪唑并[l，2-b]噠嗪（1-1)(2.5 g，16.3 mm〇1)於濃 H2S04(2.5 mL)中之溶液中添加發煙h2N03(1.5 mL)。在 100°C下加熱反應物4小時。混合物緩慢傾至冰上且在室溫下攪拌0.5小時。過濾形成之黃色固體且在4(rc下在真空下乾燥隔夜以產生6-氣-3-硝基咪唑并[l，2-b]噠嗪（1_15)。Ms m/z 199.1 (M+l)+ 〇向6-氣-3-硝基咪唑并[1,2-b]噠嗪（Ι·ΐ5)(2.0 g，i〇 i mmol)於 DMSO(20 mL)中之溶液中添加 kf(2.9 g，50 5 158219.doc -115- 201211050 mmol)及（R)-2-(3-氟苯基）吡咯啶（I_14A)(2 2 g，^ 丄 mmol)。混合物在12(TC下加熱隔夜。混合物傾至水中且用 EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用DCM/Me〇H 〇至1〇%梯度作為溶離劑進行純化以得到（r)_6_(2_(3·氟苯基）β比咯啶_ 1-基）-3-确基味。坐并[l，2-b]噠嗪（I-16)〇ms 328.1 (M+l)+。在0C下以數份方式向含（r)_6_(2_(3_氟苯基）吡咯啶·卜基）-3-硝基。米《坐并[l，2-b]噠嗪（ι_16)(2·6 g，7 94 _〇丨）之濃 HC1(20 mL)中緩慢添加 SnCl2(9.0 g，47.64 mmol)。冰浴經移除且用油浴置換《混合物加熱至i〇〇。〇且在丄〇〇。〇下撥拌 15分鐘。反應物冷卻至〇t：且用水（2〇 mL)淬滅。使用6 N NaOH使反應物之pH值呈鹼性。混合物用Et〇Ac(3xl〇〇 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，分離，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH 0至 1 〇%梯度作為溶離劑進行純化以得到（R)6(2(3氟苯基咯啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-胺（1-17)。4 NMR (400 MHz, DMSO-af6) δ 7.52 (d, J=l〇 Hz, 1 H), 7.35 (td, /=6.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.13-7.00 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.29 (d, J=\0 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1 H), 4.98 (bs, 2 H)，3.94-3.86 (m，1 H)，3.67-3.58 (m，1 H)，2.50-2.36 (m，1 H), 2.05-1.90 (m, 2 H), 1.90-1.82 (m, 1H) 0 MS m/z 298.10 (M+l)+。合成（5)-2,2,3,3-四氟-5-(3-氟苯基）a比咯啶（1-22) 158219.doc -116· 201211050

MgBr

加熱 3,3,4,4-四氟一夫 D南-2, :5-二酮（5.17 g，30.0 mmol) 及對曱氧基苯甲基胺（3.9 mL，30·0 mmol)於甲苯（30 mL) 中之溶液至80 C ’持續16小時。隨後’反應物減小體積至乾燥’用EtjO/己烷濕磨且乾燥以得到呈灰白色固體狀之 3,3,4,4·四氟-1-(4-曱氧基苯曱基）〇比洛咬·2,5_二酮（us)。 MS w/z 293.2 (M+l)+。在〇°C下向3,3,4,4-四氟-1-(4-甲氧基苯甲基）吡咯啶_2,5_ 二酮（1-18)(2.66 g，9.1 mmol)於 THF(15 mL)中之溶液中逐滴添加溴化（3-氟苯基）鎂（10.9 mL 1 Μ之THF溶液）。在室溫下攪拌溶液16小時且在〇°c下用MeOH淬滅。添加 NaBH4(0.52 g，13.7 mmol)且在室溫下攪拌2小時。反應物用ΝΗβΙ水溶液淬滅且用EtOAc(2x75 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥。粗產物在砂膠管柱層析上用DCM/EtOAc梯度作為溶離劑進行純化以p 到呈無色油狀之2,2,3,3 -四氣- 4-(3-^苯基）_4_經基(4甲氧基苯甲基）丁醯胺（1-19)。MS w/z 390.1 (M+l)+。向2,2,3,3 -四氟-4-(3 -氟苯基）-4-經基-N-(4-甲氧基笨基）丁醯胺（1-19)(2.0 g ’ 5.2 mmol)於曱笨中之溶甲添加 158219.doc •117- 201211050

NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2(4.37 mL 70% 甲苯溶液}且加熱2 小時。在冷卻後，反應物用NaOH水溶液淬滅且用水稀釋。混合物用EtOAC(2x75 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥’過濾且減小體積至乾燥。粗產物在矽膠管柱層析上用己烧/EtOAc梯度作為溶離劑進行純化以得到呈黃色油狀之2,2,3,3 -四氟-1-(3 -氟苯基）-4-((4-曱氧基笨甲基）胺基）丁-1-醇（1-20)。MS m/z 376.3 (M+l)+。向2,2,3,3-四氟-1-(3 -氟苯基）-4-((4-甲氧基笨曱基）胺基）丁 -1-醇（1-20)(1.39 g ’ 3.7 mmol)及二笨基-2-吡啶基膦 (1.17 g，4.4 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加偶氮二曱酸二-第三丁酯（1.02 g，4.4 mmol)。在室溫下授拌反應物20小時，接著添加冷HC1(2 mL 1 Μ之Et2〇溶液）且檀拌 30分鐘。隨後添加1 n HC1(20 mL)且反應物用DCM(2x50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減小體積至乾燥。粗產物在矽膠管柱層析上用己烷化⑴八“弟度作為溶離劑進行純化以得到呈淺黃色油狀之2,2,3,3_四氟_5(3_ 氟苯基）-1-(4-曱氧基苯甲基）0比咯啶。MS w/z 358.3 (M+1)。外消旋展合物在21x250 mm chiralpak AD-H管柱上解析以產生光學純之（S)_2 2 3 3_四氟_5·(3_氟苯基甲氧基苯甲基）吡咯咬。將（S)-2,2,3,3·四氟-5-(3-氟苯基）-1-(4-甲氧基苯曱基）°比口各咬（1-21)(0.45 g，13 匪⑷溶解於 Et〇H(5 mL)及 AcOH(0.05 mL)中。添加1〇0/〇 pd/c(9〇 mg)且反應物經脫氣並用氫氣回填。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應物16小 158219.doc 201211050 時’接著經矽藻土墊過濾且減小體積至乾燥以得到呈澄清無色油狀之（S)-2,2,3,3-四氟-5-(3-氟苯基）吡咯啶（1_22)。 MS w/z 23 8.1 (M+l)+。合成2-(3-氟苯基）吡咯啶-2-d(I-25)

在〇°C下在氬氣下向2-側氧基°比咯咬· 1 -甲酸第三丁醋（2 g，10.8 mmol)於丁财（30 mL)中之溶液中緩慢添加溴化（％氟苯基）鎂（14.5 mL 1 Μ之THF溶液，14.5 mmol)。所得溶液升溫至室溫且授拌3小時。反應混合物用Me〇H(50 mL) 淬滅且攪拌1小時。混合物減小體積至乾燥且所得殘餘物於Et〇Ac(150 mL)中復原。此溶液用鹽水（3xl〇〇 mL)及飽和奴酸虱納溶液（3 X 1 〇〇 mL)萃取。EtOAc接著經無水硫酸鈉乾燥’過濾且減小體積至乾燥，從而產生粗2_(3_氟苯基）-2-羥基吡咯啶甲酸第三丁酯（1_23)。ms 226 j (M-56)+。向2-(3-氟苯基）_2-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（ι_23)(1·8 g，3.5 mmol)s Me〇H(3〇 mL)令之溶液中添加濃 hci(3 mL ’ 34·9 mmol)。所得溶液在9(rc下攪拌2小時且接著用飽和碳酸氫鈉中和。所得混合物用Et〇Ac(3xl〇〇爪卩萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾躁，過渡且減小體積至乾燥以產生5-(3-氟笨基）_3,4_二氮_2n各（⑷）。ms _ 164.1 (M+l)+。 158219.doc •119· 201211050 向 5-(3-氟苯基）-3,4-二氫-2H-。比咯（1-24)(1.0 g，6·1 mmol)於乙醇（30 mL)中之溶液中添加硼氘化鈉（〇·77 g， 18.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物72小時，接著用飽和碳酸氫鈉（50 mL)淬滅且用EtOAc(3x50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以產生 2-(3-氟苯基）吡咯啶-2-d(I-25)。MS 所/z 167.1 (M+l)+。合成2-(3-氟苯基）吡咯啶-5，5-d2 (1-27)

在氬氣下歷經10分鐘之時期向冷卻至_78°C之溴化（3-氟本基）鎮（100 mL 1 Μ之THF溶液，1〇〇 mmol)中添加0比洛啶-2,5-二酮（5 g，50.5 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液。所得溶液緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。接著添加氰基硼氫化鈉（3.8 g，60.2 mmol)至反應混合物中且攪拌丨小時。藉由逐滴添加HC1(20 mL 6 Μ之水溶液，12〇 mm〇i)調整pH值至 3-4。在1小時之後，混合物用含氫氧化鈉（4 8 g，12〇 mmol)之乙醇（50 mL)及水（1〇 mL^ 和且用 DCM(3xi〇〇 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以產生5-(3-氟笨基）吡咯啶·2_酮（I-26) ^ MS w/2 180.1 (M+l)+。向5-(3-氟苯基）咬落咬_2_嗣（126)(1 〇 g，5 6匪 THF(10 mL)中之/合液中添加氣化鋰紹（28 1 μ之THF溶液）且在室皿下揽拌3小時^反應混合物用以)泮 I58219.doc •120· 201211050 滅且攪拌1小時。移除溶劑且所得殘餘物於EtOAc(6〇 mL) 中復原且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以得到呈無色油狀之2_(3_氟苯基）0比 0各0定-5,5·Ί(Ι_27)。MS w/:? 168.1 (M+l)+ 〇合成 5-(3-氟苯基）-3,4-二氫-2Η-〇比嘻-2,2,3,3,4,4-d6(I-30)

在-51 下向 2-吡咯啶-3,3,4,4,5,5_d6(05g，55mm〇1)& N，N-二曱基《比啶-4-胺（70 mg’ 0.6 mmol)於 ACN(50 mL)中之溶液中緩慢添加二碳酸二-第三丁酯（2·4 g，u mm〇1)以不超過0°C。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著傾至水 (200 mL)中。所得混合物用EtOAc(3x75 mL)萃取。合併 EtOAc部分且用鹽水（3x50 mL)、1 M HCl(lx50 mL)及飽和碳酸氫鈉（3x50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥’過濾且減小體積至乾燥以產生2-側氧基吡咯啶_ 1 -甲酸第二丁醋-3,3,4,4,5,5-d6(I-28)。MS m/z 136.1 (M-56)+。在〇°C下在氬氣下向2-側氧基"比洛咬-1-甲酸第三丁酯_ 3,3,4,4,5,5-d6(I-28)(1.0 g，5.2 mmol)於 THF(30 mL)中之溶液中緩慢添加溴化（3-氟苯基）鎂（10.5 mL 1 M之THF溶液， 10.5 mmol)。所得溶液升溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物用MeOH(50 mL)稀釋且攪拌1小時。移除溶劑且所得殘餘物於EtOAc(150 mL)中復原。此溶液接著用鹽水（3xi〇0 mL)及飽和碳酸氫鈉（3 XI 〇〇 mL)萃取。合併之有機層經無 158219.doc -121- 201211050 水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以產生2-(3-氟苯基）-2-經基η比洛咬-1-甲酸第三丁醋-3,3,4,4,5,5-d6(I-29)。 MS m/z 232.1 (M-56)+。向2-(3-氟苯基）-2-羥基吡咯啶-1-曱酸第三丁酯-3,3,4,4,5,5-d6(I-29)(1.0 g，3.5 mmol)於MeOH(30 mL)中之溶液中添加濃HC1(2 mL，23.3 mmol)。所得溶液在9〇°c下攪拌2小時，接著用飽和碳酸氫鈉中和。所得混合物用 EtOAc(3xl〇〇 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以產生5-(3-氟苯基）-3,4-二氫-2H-吡咯-2,2,3,3,4,4-d6(I-30)°MSm/zl70.1(M+l)+。合成 2-(3-氟苯基）吡咯啶-3,3,4,4,5,5-d6(I-3I)

向 5-(3-氟苯基）-3,4-二氫-2H-吡咯-2,2,3,3,4,4-心（1_ 30)(0.4 g，2.4 mmol)及乙醇（10 mL)之溶液中添加硼氫化鈉（0.4 g，10.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著用飽和碳酸氫鈉（30 mL)淬滅且用EtOAc(3><50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以產生2-(3-氟苯基）吡咯啶_3,3,4,4,5,5-(16(1-31)。]^8 m/z 172.1 (M+l)+。合成 2-(3-氟苯基）吡咯啶-2,3,3,4,4,5,5-07 (1-32) 158219.doc -122· 201211050

向 5-(3-氟苯基）-3,4-二氫-2H-吡咯-2,2,3,3,4,446(1-30)(0.4 g，2.4 mmol)及乙醇（10 mL)之溶液中添加硼氘化鈉（0.4 g，9.5 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著用飽和碳酸氫鈉（30 mL)淬滅且接著用EtOAc(3x50 mL) 萃取。EtOAc經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以產生 2-(3-氟苯基）吡咯啶-2,3,3,4,4,5,5-d7(I-32)。MS m/z 173.2 (M+l)+。

合成（2 S, 4 R)-3，3-二氣- 2-(3 -襄苯基）-4-甲基σ比略唆（U

1. HCI, MeOH 2. 烯丙基溴A物 K2C03, DMF

Bu3SnHt ΛΙΒΝ PhMe 在室温下向NaH(3.0 g ’ 75 mmol)於DMF(100 mL)中之懸浮液中添加本硫紛（5.1 mL，50 mmol)。混合物冷卻至 -60 C且添加一 /臭—氟曱烧（14.0 mL，150 mmol)。在此溫度下攪拌反應物3小時，用水淬滅且用己烷萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥。粗 158219.doc -123· 201211050 產物藉由石夕膠管柱層析用己烧作為溶離劑進行純化以得到溴二氟甲基（苯基）硫烷（1-33)。MS m/z 240.1 (M+l)+ 〇 TMSC1(2.0 g，18.3 mmol)及鎂（0.22 g，9.2 mmol)於 DMF(20 mL)中之混合物用溴二氟甲基（苯基）硫烷⑷ 33)(1.1 g，5.3 mmol)處理且在室溫下攪拌i小時。減小反應物體積以移除過量TMSC1，接著用冰水淬滅並用DCM稀釋。有機層經分離’用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過遽且減小體積至乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析用己烧/Et〇Ac 作為溶離劑進行純化以得到（二氟（苯硫基）曱基）三曱基石夕院（1-34)。MS w/z 233.1 (M+l)+。 (R)-2-曱基丙烧-2-亞續醯胺（l.o g，8.3 mmol)及3-氟苯甲醛（0.93 g ’ 7.5 mmol)於甲苯（20 mL)中之混合物用丁1(0-i-Pr)4(3.36 mL，11.3 mmol)處理且在 50°C下加熱 18小時。反應物用NaHC〇3水溶液淬滅，用甲苯萃取且有機層減小體積至乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析用己烷/Et〇Ac作為溶離劑進行純化以得到（R)_(E)_N_(3 -氟苯亞曱基）_2_曱基丙烧-2-亞續酿胺（1-35) » MS w/z 228.1 (M+l)+。在-40°C下向（R)-(E)-N-(3-氟苯亞甲基）-2-曱基丙烷-2-亞續醯胺（1-35)(0.21 g，1 .〇 mm〇i)及（二氟（苯硫基）曱基）三曱基矽烷（1-34)(0.27 g，1.1 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物中添加三苯基二氟矽酸四丁銨（TBAT)(0 27 g，〇 5 mmol) 且攪拌2小時。反應物升溫至_2〇〇c，持續4小時，且在此溫度下用NhCl水溶液淬滅。反應物用Et〇Ac萃取，用鹽水洗滌’經硫酸納乾燥’過濾且減小體積至乾燥。粗產物 158219.doc -124- 201211050 藉由矽膠管柱層析用己烷/EtOAc作為溶離劑進行純化以得到（R)-N-((S)-2,2-二氟-1 -(3-氟苯基）-2-(苯硫基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（1-36)。MS w/z 388.1 (M+l)+。 (R)-N-((S)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基）-2-(苯硫基）乙基）-2-甲基丙烧-2 -亞續酿胺（1-36)(0.34 g，0.9 mmol)於 Me OH( 1 〇 mL)中之溶液用HC1(0.23 μι 4 N之1，4-二噁烷溶液）處理且在室溫下攪拌1小時。反應物減小體積至乾燥，再溶解於 DMF(10 mL)中且添加K2CO3(0.25 g，1.8 mmol)及烯丙基溴化物（0.12 g ’ 1 ·0 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時，接著用EtOAc稀釋。有機層用Na.2S203水溶液、鹽水洗務，經硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析用己烷/EtOAc作為溶離劑進行純化以得到（S)_N_ (2，2-二氟-1-(3-敦苯基）-2-(苯硫基）乙基）丙-2-稀-i_胺（ι_ 37)。MS w/z 324.1 (M+l)+。在115°C下加熱（S)-N-(2,2-二氟-1-(3 -氟苯基）-2-(笨硫基）乙基）丙-2-稀-1-胺（1-37)(0.33 g，1.0 mmol)及三丁基錫炫 (41 μί，I.5 mmol)於曱苯（8 ml)中之溶液15分鐘，接著添加AIBN(20 mg)。在115°C下攪拌反應物16小時，接著減小體積至乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析用己烧/EtOAc作為溶離劑進行純化以得到（2S，4R)-3,3-二氟-2-(3-氟苯基）-4-甲基吡咯啶（1-38)。MS m/z 216.1 (M+l)+ 〇合成（2R，4S)-4-氟-2-(3 -氟苯基比洛咬（ι·44) 158219.doc •125· 201211050

在〇°C下向（R)-4-經基°比洛n定-2-酮（5·0 g，49.5 mmol)於 DMF(25 mL)中之溶液中添加TBDMS-C1(7.8 g，52 mmol) 及味e坐（5.1 g，74·25 mmol)。反應物升溫至室溫且授拌3小時。混合物傾至水中且過濾所得沈澱並在真空下乾燥隔夜以產生（R)-4-((第三丁基二曱基矽烷基）氧基）-2-側氧基°比咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS m/z 238.1 (M+23)+。在0°C下在 N2 下向此沈澱（10.9 g，50.7 mmol)於 CH3CN(100 mL)中之溶液中添加 ΤΕΑ(8·5 mL，61 mmol)、DMAP(3.1 g，25.45 mmol)及二碳酸二-第三丁醋（14·4 g，66.2 mmol)。混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物傾至水中且用EtOAc萃取。有機層經分離，用IN HC1、1 N NaOH及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生（R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（1-39)。MS m/z 338.1 (M+23)+。在0°C下在N2下歷經1小時向（2R)-2-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）-4-(3-氟苯基）-4-羥丁基胺基甲酸酯（1-39)(13.6 g，43.2 mmol)於THF( 100 mL)中之溶液中緩慢添加漠化（3- 158219.doc -126- 201211050 氟苯基）鎂（52 mL 1 Μ之THF溶液’ 51.84 mmol) 〇在〇。〇下攪拌反應混合物1小時。在〇°c下依次添加曱醇（8〇 mL)及 NaBH4(2.45 g ’ 64.8 mmol)至混合物中。混合物在〇〇c下撥拌1小時，接著傾至10% NH4C1水溶液中β混合物fflEt〇Ac 萃取’用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。粗產物藉由梦膝官柱層析用EtOAc/己k梯度作為溶離劑進行純化以得到（2R)-2-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）_4_(3_氟苯基）_ 4-羥丁基胺基曱酸第三丁酯（1-40)。MS m/z 436.1 (M+23)+。在-60°C下在N2下向（2R)-2-(第三丁基二曱基石夕烧基氧基）-4-(3 -氟苯基）-4-經丁基胺基甲酸第三丁 g旨（ι_4〇)(1 $ $ g，38.2 mmol)於 DCM(120 mL)中之溶液中添加TEA(16 mL，114.6 mmol)及 MsCl(3.3 mL，42.0 mm〇l)。所得混合物在-60°C下攪拌1小時。反應物傾至水中，用鹽水洗務，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生粗所要產物（4R)_4_(第二丁基一甲基碎炫·基氧基）-2-(3 -氣苯基）π比洛咬曱酸第三丁酯（1-41)。MS m/z 418.1 (Μ+23)+。粗產物直接用於下一步驟中。在室溫下向（4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）_2_(3_ 氟苯基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（1-41)(18.1 g，38.2 mmol) 於THF(76 mL)中之溶液中添加TBAF(50 mL 1.0 Μ之THF溶液，49.7 mmoip混合物在室溫下攪拌2小時，接著傾至水中。混合物用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。混合物藉由石夕勝管柱層析用Et〇Ac/己烧梯度作為溶離劑進行純化以得到（4R)_2-(3-氟苯基）·4-經基 158219.doc •127· 201211050 吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（1-42)。MS w/z 304.1 (M+23)+。注意：在一些情況下，2種非對映異構體此時藉由矽膠管柱層析用EtOAc/己烷梯度作為溶離劑進行分離以產生 (2R，4R)-2-(3-氟苯基）-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（I-42A)及（2S，4R)-2-(3-氟苯基）-4·羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（I-42B)。然而，在隨後步驟中達成較佳解析。在-78°C下向於塑料瓶中之（4R)-2-(3-氟苯基）-4-羥基》比咯啶-1-曱酸第三丁酯（1-42)(2.7 g，9.6 mmol)於DCM(25 mL) 中的溶液中添加DAST(2.5 mL，19.2 mmol)。在-78°C下攪拌混合物2小時且接著緩慢升溫至室溫，隔夜。在〇°c下逐滴添加混合物至NaHC03水溶液中且用DCM萃取。有機層經合併’用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。2種非對映異構體藉由矽膠管柱層析用EtOAc/己烷梯度作為溶離劑進行分離以產生（2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）吡咯啶-l-甲酸第三丁酯（I-43A)(第一溶離化合物）及（2S，4S)-4-氟-2- (3-氟苯基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（lub)。ms m/z 284.1 (M+l)+。在室溫下向（2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）吼咯啶-1-曱酸第二丁醋（I-43A)(890 mg，3.14 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液中添加TFA(5 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。所有溶劑皆在減壓下移除。粗產物用Et〇Ac萃取，用NHC03水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生 (2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）〇比咯啶（1-44)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31-7.25 (m, 1 Η), 7.15-7.10 (m, 2 Η), 158219.doc -128- 201211050 6.96-6.90 (m，1 Η), 5.29 (d，j=53.6 Hz 1 H)，4.50 (dd, /=9.6, 6.4 Hz, 1 Η), 3.43-3.33 (m, χ Η)> 3.31-3.28 (m, 1 Η), 2.51 (ddd, /=21.2, 14.0, 6.4 ϋζ, 1 H), 2.23 (bs, 1 H), 1.79 (dddd, J=39.6, 14.4, 10.〇, 4.4 Hz, 1 H) 〇 MS m/z 184.1 (M+l)+。合成（2S，4R)-4-氟-2-(3-氟苯基）吡咯咬（m)

自（S)-4-羥基°比洛啶-2-酮起始以與（2r,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）"比咯啶（1-44)相同之方式製備（2S，4R)-4-氟-2-(3-氟笨基）°比咯啶（1-45)。合成（2R，4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2_(3-氟苯基) 11比咯啶（1-46 Α)

在室溫下向（4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）_2_(3_ 氟苯基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（1-41)(400 mg，1.01 mmDl) 於DCM(2 mL)中之溶液中添加TFA(2 mL)。在室溫下搜掉混合物2小時。所有溶劑皆在減壓下移除。粗產物藉由石夕膠管柱層析用EtOAc/己烷梯度作為溶離劑進行純化以得到 (2R，4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2-(3-氟苯基）吨0各啶（I-46A)(第一溶離化合物）及（2S，4R)-4-(第三丁基二甲基 158219.doc .129- 201211050 矽烧基氧基）-2-(3-氟苯基）°比略咬（I-46B)(第二溶離化合物）。MS w/z 296.2 (M+l)+。合成（R)-4,4-二氟-2-(3-氟苯基）啦咯啶(1-49)

tfa OCM Ο ρ

1a.三氣異三聚氰酸 γΛ r\F 二二。-_ ς/&〇 ς/?. F 1-47 X W8

F 1-49 在-10°c下向（2R，4R)-2-(3-氟苯基）-4_羥基吡洛啶•甲酸第三丁酯（Ι-42Α)(1·4 g’ 5.0 mmol)及三氣異三聚氰酸（1.2 g’ 5.0 mmol)於DCM(70 mL)中之溶液中添加2,2,6,6-四甲基0底咬-1-氧基（TEMPO)(0.08 g，0.5 mmol)。在-l〇°C 下授拌混合物15分鐘’接著歷經1小時升溫至室溫且隨後在攪拌下傾至含有冷飽和碳酸氫鈉溶液之冰中。有機層經分離’用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以得到呈淡黃色油狀之（R)-2-(3 -氟苯基）-4-側氧基》比 0各咬-1-甲酸第 ST_(I_47)°1HNMR(400 MHz，MeOD- 6.99 (m, 2 Η), 5.34 (bs, 1 Η), 4.07-3.91 (m, 2 Η), 3.30 (dd, ^=18.8, 10.0 Hz, 1 H), 2.50 (dd, J=18.8, 3.2 Hz, 1 H), 1.31 (bs，9H) » MS m/z 224.1 (M_56)+。在-78°C下向於塑料瓶中之（R)-2-(3-氟苯基）-4-側氧基吼咯啶-1-甲酸第三丁酯（1-47)(1.3 g，4.8 mmol)於 DCM( 15 158219.doc • 130· 201211050

mL)中的溶液中逐滴添加dast^ $ mL，3當量）。在_78。〇下攪拌所得橙色均質溶液3 〇分鐘。溶液接著升溫至室溫且繼續再攪拌2小時。所得溶液傾至攪拌冰水（丨〇〇 mL)中且攪拌15分鐘，接著用DCM(3x5〇 mL)萃取。DCM部分經合併且經硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥，從而產生橙色薄膜。粗產物使用急驟二氧化矽管柱層析用己烷/Et〇Ac 梯度作為溶離劑進行純化以得到呈淡黃色油狀之（R)_4,4_ 二氟-2-(3-氟苯基）吡咯啶_i-甲酸第三丁酯（1-48)。NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.39 (q，《/=7.6 Hz，1 H)，7.11 (d， 7=7.6 Hz, 1 H), 7.04-6.99 (m, 2 H), 5.03 (bs, 1 H), 4.02-3.89 (m, 2 H), 2.99-2.86 (m, 1 H), 2.39-2.28 (m, 1 H), 1.20 (bs，9 H)。MS m/z 246.1 (M-56)+。向（R)-4,4-二氟-2-(3 -氟苯基）n比洛e定-i_甲酸第三丁酯（i_ 48)(0.9 g ’ 3.0 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加 TFA(2 mL ’ 27 mmol)且在室溫下攪拌2小時》反應物冷卻至〇。(：且在快速攪拌下添加飽和碳酸氫鈉溶液。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥’從而產生呈淡黃色油狀之（R)-4,4-二氟-2-(3-氟苯基）吡咯啶（1-49)。4 NMR (400 MHz，MeOD-d4) δ 7.40 (q，·7=1 Η), 7.23 (d, 7=8.8 Hz, 1 Η), 7.20 (d, 7=10.0 Hz, 1 H), 7.05 (dt, /=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.41 (dd, 7=10.4, 7.2 Hz, 1 H), 3.48 (q, /=12.0 Hz, 1 H), 3.30 (q, 7=15.2 Hz, 1 H), 2.74-2.63 (m, 1 H)，2.29-2.14 (m，1 H)。MS m/z 202.1 (M+l)+ » 合成（R)-6-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基）吼咯啶-1-基）-3-硝基咪嗤 158219.doc •13卜 201211050 并[l，2-b]噠嗪(uq)

(R)-4’4-二氟-2·(3-氟苯基）吡咯啶（1-49)(55 mg，0.27 _〇1)、6-氣-3-硝基咪嗤并[l2_b]健嗓（1-15)(55 邮，〇5 mmol)及經喷霧乾燥之氟化鉀（8〇叫，i4 mm〇i)於 DMSO(2 mL)中之混合物在85它下加熱隔夜。所得橙色棕色漿料傾至攪拌水（30 mL)中。此異質混合物用Et〇Ac (3x3〇 mL)萃取。有機層經合併且用鹽水（3x50 mL)萃取， ,.’至無水硫I納乾燥，過遽且減小體積至乾燥〃粗產物使用急驟矽膠管柱層析用己烷/Et〇Ac梯度作為溶離劑進行純化以得到（R)-6-(4,4-二氟-2·(3-氟苯基）吼咯啶-1-基）_3-硝基味唾并[l，2-b]噠嗪（1-50)。MS w/z 364.1 (M+l)+。合成6-((3S)-2-(3-氟苯基）-3-羥基吼咯啶-1-基）咪唑并[it2- b]噠嗪-3-甲酸乙酯（1-54)

自市售（S)-3-羥基吡咯啶-2-酮起始以與（4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2-(3-氟苯基）。比咯啶甲酸第三丁酯 (1-41)相同之方式製備（3S)-3-(第三丁基二甲基矽烧基氧基）-2-(3-氟苯基比咯啶-1-甲酸第三丁酯（Ι·52)。 158219.doc • 132- 201211050 在室溫下向（3S)-3-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）_2·(3·氟苯基）。比嘻咬-1-甲酸第三丁酯（1-52)(660 mg，1.67 mmol)於 DCM(2.5 mL)中之溶液中添加T‘FA(2.5 mL)。在室溫下授拌混合物1小時。所有溶劑皆在減壓下移除。將·殘餘物溶解於EtOAc中’用飽和NaHC〇3水溶液、水及鹽水洗條，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用 EtOAc/己烧梯度作為溶離劑進行純化以得到（3S)-3-(第三丁基二甲基石夕烧基氧基）-2-(3-氟苯基）"比β各唆（i_53) 〇 MS w/z 296·1 (M+l)+。向6-氣咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（ι·7)(ΐ28 mg， 0.565 mmol)於DMSO(2.5 mL)中之懸浮液中添加（3S)_3_(第二丁基一甲基石夕烧基氧基）-2-(3.-氟苯基）》比略咬（1-53)(167 mg，0.565 mmol)及氟化鉀（328 mg，5.65 mmol)。混合物在120 C下加熱隔夜。混合物傾至水中且用Et〇Ac萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用Et〇Ac/己烷梯度作為溶離劑進行純化以得到6_((3S)_2_(3_氟苯基）_3_羥基吡咯啶·^ 基）味》坐并[l，2-b]噠嗪_3_曱酸乙酯（1_54)。MS m/z 371.1 (M+l)+。合成（R)-6-(2-(3-氟苯基）σ比咯啶_丨··基）咪唑并[12b]噠嗪_3· f m (1-5 5) 方案1 : 158219.doc •133- 201211050

向氫氧化鉀（6.2 g，110 mm〇i)於乙醇（15〇 mL)及水（5 mL)中之溶液中添加（R)_6_(2_(3_氟苯基）吡咯啶_丨基）咪唑并[l，2-b]建嗪曱酸乙酯（χ_23，參見下文）（7 8 g，22 mmol)。在室溫下攪拌此溶液3小時，接著蒸發至乾燥。殘餘物於水（50 mL)中復原且冷卻至(rc。用濃鹽酸調整？11值至6-7。過濾固體且濾液用DCM萃取。DCM經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。所得殘餘物與經過濾固體組合且在真空烘粕中乾燥隔夜，從而產生呈白色固體狀之（汉)_ 6-(2-(3-氟苯基）吡咯啶_ι_基）咪唑并[12_b]噠嗪_3_甲酸（1_ 55)。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.01 (s，i H)，7 89 (d, 7=9.2 Hz, 1 Η), 7.35 (t, /=7.6 Hz, 1 Η), 7.16-7.09 (m, 2 H)’ 7.05 (t，J=8.4 Hz，1 H)’ 6.80 (d，J=8.8 Hz，1 H)，5.16 (d, y=6.0 Hz, 1 H), 3.98-3.86 (m, 1 H), 3.70-3.60 (m, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.08-1.94 (m, 2 H), 1.92-1.84 (m 1 H) 〇 MS w/z 327.1 (M+l)+。方案2 :

向（R)-6-(2-(3 -氟苯基）°比°各咬-1 -基）t»米唾并[1 2_匕]嗔。秦3 甲腈（X-2 ’參見下文）（905 mg，2.95 mmol)於EtOH中之冰 158219.doc -134- 201211050

液中添加NaOH(1.2 g，29.5 mm〇1)。混合物在回流下加熱隔夜。在冷卻後，過濾形成之固體以產生（R)_6_(2_(3_氟苯基）吡咯啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪·3_甲酸（1_55)。iH NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.01 (s，】H)，7 89 (d，J=9 2 Hz，i H), 7.35 (t, 7=7.6 Hz, 1 H), 7.16-7.09 (m, 2 H), 7.05 (t, 7=8.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.16 (d, /=6.0 Hz, 1 H), 3.98-3.86 (m, 1 H), 3.70-3.60 (m, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.08-1.94 (m, 2 H), 1.92-1.84 (m, 1 H) 〇 MS m/z 327.1 (M+l)+。合成6-((2R，4S)-4·氟-2·(3-氟苯基）吡咯啶_ι·基）咪唑并[12_ b]噠嗪-3-甲酸（1-56)

向6-((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基比洛咬_1_基）味β坐并[12_ b]噠嗪-3-甲酸乙酯（Χ-26，參見下文）(275 mg，0.739 mmol)於 THF/Me0H/H20(3:2:l，6 mL)中之溶液中添加 LiOH(155 mg，3.7 mmol)。混合物在50°C下加熱隔夜。所有溶劑皆在減壓下移除。粗產物藉由矽膠管柱層析用 DCM/MeOH 0至20%梯度作為溶離劑進行純化以得到6_ ((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）》比洛。定-1-基）咪D坐并[i，2_b]建嗪-3-曱酸（1_56)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 7.90 (s 1 Η), 7.84 (d, 7=10 Hz, 1 H), 7.40-7.24 (m, 3 H), 7.05 (td, 158219.doc •135· 201211050 J=8.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.72 (d, 7=9.6 Hz, 1 H), 5.50 (dd, J=52.8 Hz, 1 H)s 5.22 (t5 Hz, 1 H), 4.26-4.02 (m, 2 H), 2.88-2.74 (m, 1 H), 2.28-2.08 (m, 1 H) » MS m/z 354.1 (M+l)+。合成（R)-6-(2-(3-氟笨基）吡咯啶•基）_n_(哌啶_4_基）咪唾并[1,2-b]噠嗪_3-甲醯胺（1-57)

自（R)-6-(2-(3-氟苯基）„比咯啶_丨_基）咪唑并[12 b]噠嗪-3_ 曱酸（1-55)及4-胺基哌啶“·曱酸第三丁酯起始，以與6_(2_ (3-氟苯基）吡咯啶-1-基）咪唑并噠嗪_3_甲醯胺（χ_8 , 參見下文）相同之方式製備（R)_4_(6_(2_(3•氟苯基）。比咯啶_ 1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪·3_甲醯胺基）哌啶甲酸第三丁酯 (X-47)。。（R)-4-(6-(2-(3-氟苯基）„比咯啶_丨基）咪唑并[12吨. 嗪_3_甲醯胺基）哌啶-1_甲酸第三丁酯（χ_47)(〇25 g，於DCM中之溶液中添加三氟乙酸（2社，η随# 在室溫下攪拌3小時°反應現合物用飽和碳酸氫納水溶淬滅。有機層用飽和碳酸氫納水溶液（3χ25机）萃取。機層經無水硫酸鈉乾燥，過渡且減小體積至乾燥以產 a苯基）„比咯啶小基）_N十底啶基）味唑秦_3·甲酿胺（157)。ms μ 彻 2 (_)+。合成3-“.州_3,3.二氟_2_(3_氟苯基）_4甲基吸心 158219.doc •136· 201211050 1-基）咪唾并[1,2-b]噠。秦（ι·58)

F 1*38

向 3-漠-6-氣味》坐并[1，2-_嗪（1_2)(81 mg，〇 35 _〇ι) 於DMSO(2 mL)中之懸浮液中添加（2S4R)_33二氟_2七氟苯基）-4-甲基吡咯啶（I_38)(90 mg，〇42 mm〇i)及氟化鉀 (203 mg, 3.5 mmol)。混合物在丨“它下加熱隔夜。混合物傾至水令且用EtOAc萃取數次。合併之有機層用鹽:洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/己烷梯度作為溶離劑進行純化以得到3_溴_6· ((2S，4R)-3,3-二氟-2-(3-氟苯基）·_4-甲基吡咯啶_丨_基）咪唑并[l，2-b]噠嗪（1_58)。MS w/z 411.1 (M+l)+。合成（R)-(6-(2-(3-氟苯基）吡咯啶-i-基）咪唑并[12b]噠。秦 3-基）甲醇（1-59)

在〇°C下向（R)-6-(2-(3-氟苯基）吼咯啶-1-基）咪唑并π，2_ b]健嗪-3-甲酸（1-55)(200 mg，0.61 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液中添加LiAlH4(0.6 mL 2 Μ之THF溶液，1.23 mmol)。混合物緩慢升溫至室溫且授摔4小時。添加飽和 NazS〇4水溶液且攪拌混合物1小時。Et〇Ac用於萃取混合 1582l9.doc -137- 201211050 物。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH梯度作為溶離劑進行純化以得到（R)-(6-(2-(3-氟苯基）。比咯啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基）甲醇（1-59)。MS m/z 313.1 (M+l)+。合成氟-5-((2R,4S)-4-氟吼咯啶-2-基）苯甲腈（1-65)

在-78°C下向3-溴-5-氟苯甲腈（1.0 g，5 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加氣化異丙基鎂（1.0 Μ於THF中，2.6 mL)。混合物升溫至-30°C且在-3 0°C下攪拌1小時。接著在 -78°C下添加混合物至（R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（1-39)(1.26 g，4 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液中。在-78t下攪拌所得混合物0.5小時，隨後其升溫至〇°C。依次添加曱醇（5 mL)及NaBH4(227 mg，6 mmol)。混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。混合物傾至10% NH4C1水溶液中且用EtOAc萃取。有機層經分離，用水及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。 158219.doc -138- 201211050 粗產物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/己烷梯度作為溶離劑進行純化以得到（2R)-2-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）-4-(3-氰基-5-氟苯基）-4-羥丁基胺基甲酸第三丁酯（p61)。MS w/z 461.20 (M+23)+。在-60°C下向（2R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-4_(3· 氰基-5-氟苯基）-4-羥丁基胺基甲酸第三丁酯（i_61)(594 g， 1.35 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液中添加 ΤΕΑ(0·56 mL， 4.05 mmol)及 MsCl(0.11 mL，1.42 mmol)。在-60°C 下攪拌混合物2小時。接著其傾至水中，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經NaJO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/己烧梯度作為溶離劑進行純化以得到（4R)_4_ (第二丁基一甲基碎烧基氧基）-2..(3 -氰基-5-氟苯基比洛咬_ 1-甲酸第三丁酯（1-62)。MS m/z 443.10 (M+23)+。在室溫下向（4R)-4-(第三丁基二曱基矽烧基氧基）_2_(3-氰基-5-氟苯基）"比洛啶-1-甲酸第三丁酯（^2)(523 mg， 1.24 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液中添加 TBAF(1〇 THF中’ 1.4 mL ’ 1.36 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，接著傾至水中。混合物用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。混合物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/己烧梯度作為溶離劑進行純化以得到（4r)_2_ (3 -氛基- 5-|L苯基）-4 -經基。比略咬-1-甲酸第三丁醋（i_63)。 MS m/z 304.1 (M+23)+。在-78°C下向於塑料瓶中之（4R)-2-(3-氰基·5_氟苯基）_4-經基0比洛咬-1-曱酸第三丁酯（1-63)(190 mg，0.62 mmol)於 158219.doc -139- 201211050 DCM(2 mL)中的溶液中添加DAST(0.16 mL，1.24 mmol)。在-78°C下攪拌混合物2小時且接著緩慢升溫至室溫，隔夜。混合物裝載於矽膠管柱上。2種非對映異構體藉由矽膠管柱層析用EtOAc/己院梯度作為溶離劑進行分離以產生 (2R，4S)-2-(3-氰基-5 -氟苯基）-4-氟》比洛咬·ι_曱酸第三丁醋 (1-64八）及（28,48)-2-(3-氰基-5-氟笨基）-4-說。比17各0定小甲酸第三丁酯（Ι-63Β) » MS m/z 33 1.1 (Μ+23)+。在室溫下向（2R，4S)-2-(3 -氰基-5 -氟苯基）_4-氟η比洛咬_ι· 甲酸第二丁醋（I-64A)(47 mg ’ 0.152 mmol)於 DCM(0.25 mL)中之溶液中添加TFA(0.25 mL)。在室溫下搜拌混合物 0.5小時。所有溶劑皆在減壓下移除。粗產物用Et〇Ac萃取，用NaHCCb水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生3-氟-5-((2R，4S)-4-氟。比洛。定_2_基）苯甲腈（夏_ 65)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.51 (s，1 Η)，7.39 (d，1 Η), 7.18-7.22 (m, 1 Η), 5.27 (dt, 7=54, 3.6 Hz, 1 H), 4.55 (dd，J=9.6, 6.8 Hz，1 H)，3.16-3 49 k 〇 tit、___

(M+l)+ ° 合成W-6-(4,4-二12-(3-氟苯基）吡咯咬a基）味唑并唾并[1，2- b]噠嗪（1-66)

1-66 158219.doc • 140. 201211050 向 6-氯咪唾并[i，2-b]噠嗪（][_1)(3〇〇 mg，i 9 mm〇l)於 DMSO(3 mL)中之懸浮液中添加（R)_4,4二氟·2_(3_氟苯基）口比洛。定（1-49)(260 mg，L3 mm〇1)及敗化钟（375 mg，6.5 mmol)。在120 C下加熱混合物隔夜。混合物傾至水中且用 EtOAc萃取數次《合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥’過滤且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用Et〇Ac/己烷梯度作為溶離劑進行純化以得到（R)_6_(4,4二氟_2_(3氟苯基）吡咯啶-1-基）咪唑并[12-b]噠嗪（166)。NMR (4〇〇 MHz, CD3OD) δ 7.73 (s5 1 Η), 7.61 (d, /=9.6 Hz, 1 Η), 7.45 (s, 1 Η), 7.33 (q, 7=8.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, 7=8.0 Hz, 1 H), 7.07 (bd, J=l〇 Hz, 1 H), 6.97 (dt, 7=8.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.59 (d, 7-10 Hz, 1 H), 5.33 (dd, 7=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 4.26-4.05 (m, 2 H), 3.16-3.02 (m, 1 H), 2.45 (qdd, /=12.8, 4.8, 1.2

Hz, 1 H)。MS w/z 319.1 (M+l)+。合成6-氯咪唑并[li2_b]噠嗪_3_甲腈（I_68)

將N’-(6-氣噠嗪-3-基）-N，N-二甲基甲脒（I_5)(1 〇〇 g， 5.41 mmol)溶解於乙腈（15 mL)中且添加溴乙腈（ι i3 16.25 mmol) 反應物在回流下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑，將殘餘物溶解於乙腈（15 mL)中且添加二異丙基乙胺 (6·〇 mL，35.6〇 mm〇l)。在室溫下攪拌混合物*小時且在真空中移除溶劑以產生殘餘物，其藉由急驟石夕膠管柱層析 158219.doc -141- 201211050 (乙酸乙酯）純化以得到呈灰白色固體狀之6-氣-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-曱腈（1-68)。NMR (300 MHz，CDCIs): 08.23 (1H，s)，8.02 (1H，d，J=9.5 Hz)，7.31 (1H，d，J=9.5 Hz)。 MS m/z 179.1 (M+l)+。合成（R)-2-(4,4-二氟。比咯啶-2-基）-4-氟-N-異丙基苯甲醯胺 (1-91

1. HCI, MeOH 2. Α〇2〇, TEA, DCM

在環境溫度下向2-溴-5-氟苯甲醛（2.44 g，12.0 mmol)及 (5)-(-)-2-曱基-2-丙烷-亞磺醯胺（1.45 g，12.0 mmol)於 THF(30 mL，無水）中之溶液中添加四乙醇鈦（2.8 mL，13.2 mmol，技術級）。在搜拌16小時之後，反應混合物以鹽水 (25 mL)及EtOAc(40 mL)裝料。在攪拌10分鐘之後，混合物經CeliteTM墊過濾。合併之濾液用水及鹽水洗滌，經硫 158219.doc -142- 201211050 酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析用己烷 (0 25/。)作為溶離劑進行純化以得到呈白色固冑狀之⑽)_ #(2溴-5-氟苯亞曱基）_2_甲基丙烷_2_亞磺酿胺（[Μ)。1h

IvTMR (400 MHz，CDC13) δ 8.94 (d，《7=2.2 Hz, 1 H)，7.77 (dd, /-3.1, 9.1 Hz, 1 H), 7.64 (dd, /=5.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (ddd，《/=3.1，7.5, 8.8 Hz，1 H)，1.30 (s，9 h)。

方法A 在-78°C下向〇S，E)-iV-(2-溴·5-氟苯亞甲基）_2_甲基丙烷_2_ 亞磺醯胺（1-84)(612 mg，2.0 mm〇i)於 DCM(6 mL)中之溶液中逐滴添加氯化（烯丙基）鎂之溶液（2.0 μ於THF中，1.5 mL，3.0 mmol)。在-78t下攪拌5小時之後，反應混合物藉由添加飽和NH4C1水溶液（1 mL)淬滅且接著使其升溫至環境溫度。混合物用EtOAc(2x25 mL)萃取且合併之萃取物用鹽水洗蘇’經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化碎層析用EtOAc/己烷（25-50°/。）作為溶離劑進行純化以得到呈澄清蠟質固體狀之（S)-N-((R)-l-(2-溴-5-氟苯基）丁 ·3_烯·卜基）-2-甲基丙炫*-2-亞續醯胺（1-85入)與（8)-1^-((8)-1-(2-溴-5-氟苯基）丁-3-烯-1-基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（I-85B)的混合物。在分析NMR及對掌性HPLC資料之後，（S)-N-((s)-l-(2-漠-5 -氟苯基）丁-3-烯-1-基）-2-甲基丙烧-2-亞續酿胺已暫定為混合物之主要產物。19F NMR (376 MHz，CDC13) δ -113.32, -113.87。MS w/z 348.0, 350.0 (Μ+1)+。

方法B 向（5^)-#-(2-溴-5-氟苯亞甲基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 158219.doc -143· 201211050 (1-84)(153 mg，0·50 mmol)及銦粉末（230 mg，2.0 mmol)於飽和NaBr(10 mL，水溶液）中之攪拌懸浮液中添加烯丙基溴化物（169 μι，2.0 mmol)。在攪拌36小時之後，向反應混合物中裝入飽和NaHC03水溶液且攪拌30分鐘。混合物用EtOAc萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析用EtOAc/己烷（5-35%) 作為溶離劑進行純化以得到呈澄清油狀之（S)-N-((R)· 1-(2-溴-5-氟苯基）丁 -3-烯-1-基）-2-曱基丙烷-2-亞磺酿胺（ι· 85A)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.52 (dd，/=5.3, 8.8

Hz, 1 Η), 7.14 (dd, J=3.1, 9.8 Hz, 1 H), 6.88 (ddd, 7.7, 8.7 Hz, 1 H), 5.77 (dddd, 7=6.1, 8.2, 10.9, 16.6 Hz, 1 H), 5.28-5.16 (m, 2 H), 4.98-4.89 (m, 1 H), 3.74 (s, 1 H), 2.76-2.63 (m, 1 H), 2.39 (dt, J=8.3, 14.2 Hz, 1 H), 1.24 (Sj 9 H)。19F NMR (376 MHz, CDC13) δ-113.87。MS m/z 348.0, 350_0 (M+l).。在〇 C 下向 I-85A(1.95 g，5.6 mmol)於MeOH(15 mL)令之溶液中添加4 N HC1之MeOH溶液（7.5 mL，30 mmol) »在環境溫度下攪拌45分鐘之後’反應混合物冰凍至〇它且用i 5〇/。 NaOH緩慢地使其呈鹼性。所得混合物在旋轉蒸發器上濃縮至最小體積且接著分配於Et0Ac及飽和NaHC03水溶液中。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生相應高烯丙胺（1.4 g)。MS w/z 244.0，246.0 (M+1)。將胺溶解於dcm(20 mL)中，冰凍至〇°C且依次以三乙胺（0.98 mL ’ 7.0 mmol)及乙酸酐（0.57 mL，6.05 158219.doc • 144· 201211050 mmol)裝料。在攪拌2小時之後，反應混合物依次用飽和 NaHC〇3水溶液、水、1 N HC1及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥以得到呈白色固體狀之（R)-N-(l-(2-漠_ 5-氟苯基）丁-3-烯·ι_基）乙醯胺（1_86)。MS w/z 286.0, 288.0 (M+l)+ 〇向（R)-N-(l-(2-溴-5-氟苯基）丁 -3-烯-1-基）乙醯胺（1一 86)(1.50 g，5.24 mmol)於THF(12 mL)中之溶液中依次添加水（3 mL)及峨（4.0 g，15.7 mmol)。在授拌6小時之後，反應混合物傾至飽和NaHC03水溶液（30 mL)與飽和Na2S2〇3 水溶液（25 mL)之混合物中，用EtOAc(2x40 mL)萃取，依次用飽和NazSsO3水溶液、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥以得到呈淺琥珀色油狀之乙酸（511)_5_(2_漠_ 5-氟苯基）吡咯啶-3-基酯（1-87)，其不經純化即用於下一步驟中。MS w/z 302.0, 304.0 (M+l)+。向乙酸（5R)-5-(2-溴-5-氟苯基）《>比咯啶-3-基酯（1-87)(1.59 g ’ 5.24 mmol)、二噁烷（15 mL)及水（15 mL)之混合物中添加二碳酸二·第三丁酯之溶液（1 Μ於THF中，6.6 mL，6.6 mmol)。添加1 n NaOH直至已達成pH 9。在3小時之後，反應混合物分配入EtOAc/水中且合併之萃取物用鹽水洗務’經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥以產生相應胺基曱酸酯。 MS 讲/z 424.0, 426.0 (M+23)+ ° 將以上胺基甲酸酯溶解於MeOH(15 mL)中且冰凍至〇°C，且接著以1 N NaOH(3.93 mL，0.75當量）逐滴裝料。在環境溫度下攪拌2小時之後，反應尚未進展至完成，如 158219.doc -145· 201211050 藉由等分試樣之LCMS分析所測定。添加另一份1 n NaOH(0.75當量）。在水解完全（約！小時）之後反應混合物分配入EtOAc/鹽水中。合併之以〇心萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析用 EtOAc/己烷（25-50%)作為溶離劑進行純化以得到呈白色泡泳物狀之（2R)-2-(2 -漠-5 -氟苯基）_4_經基β比嘻咬_ι_甲酸第三丁酯（1-88)。MS m/z 382.0, 384.0 (Μ+23)+。在-10 C下向（2尺)-2-(2->臭-5-敗苯基）-4-經基n比η各„定_ι_曱酸第二丁醋（Ι_88)(1.38 g’ 3.83 mmol)於 DCM(30 mL)中之溶液中依次添加三氯異三聚氰酸（0.89 g，3.8 mmol)及 2,2,6,6-四甲基（N-哌啶基）-1-氧基（TEMPO)(60 mg，0.38 mmol)。在環境溫度下攪拌25分鐘之後，反應混合物傾至飽和NaHC〇3水溶液及冰（2 g)中，接著用DCM萃取。合併之萃取物用水（2χ)及鹽水（2χ)洗滌，經硫酸鈉乾燦且濃縮至乾燥以得到呈淺黃色油狀之相應_，其不經純化即用於下一步驟中。MS m/z 380.0, 382.0 (Μ+23)+。在-78°C下將以上酮溶解於DCM(8 mL)中，且接著以三氟化二乙基胺基硫（DAST)(1.0 mL，2當量）裝料。在環境溫度下攪拌12小時之後，反應混合物添加至冷水中且用 DCM萃取。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥以得到呈淺黃色結晶固體狀之（R)-2-(2-溴-5-氣本基）-4,4-二氟-〇比略咬-1-甲酸第三丁醋（1-89)。H NMR_ (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (dd, J=5.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.06-6.85 (m, 2 H), 5.38-5.26 (m, 1 H), 4.16-4.01 (m, 1 H), 3.96 158219.doc •146· 201211050 (q, J=12.4 Hz, 1 H), 3.06-2.88 (m, 1 H), 2.32-2.22 (m, 1 H), 1.49 (bs，3 H)，1.23 (bs, 6 H)。MS w/z 324.0, 326.0 (M- 55)+。向經氮氣沖洗之微波小瓶中添加（R)-2-(2-溴-5·氟苯基 4,4-二氟-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（1-89)(304 mg，〇.8〇 mmol)、六羰基鉬（211 mg ’ 0.80 mmol)、反-二·μ·乙酸雙 [2_二-鄰甲苯基膦基）苯曱基]-二鈀（11)(環鈀）(3〇 mg， 4mol%)、THF(1.6 mL)、1,8-二氮二環-[5.4.0 ] ·] -7-稀 (DBU)(239 kL ’ 1.6 mmol)及異丙胺（HI pL，2.0 mmol)。封蓋小瓶且接者於Biot age微波反應器中在i5〇°c下加熱3〇分鐘。冷卻之反應混合物用EtOAc稀釋且經石夕蒸土過渡。合併之滤液依次用飽和NHUCl水溶液、水、2%檸檬酸及鹽水洗滌’接著經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化石夕層析用EtOAc/己燒（5-30%)作為溶離劑進行純化以得到呈灰白色泡沫物狀之（R)-4,4-二氟-2-(5-氟-2-(異丙基胺甲醯基）苯基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（1-90)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44 (bs, 1 Η), 7.11 (bs, 1 Η), 7.00 (td, «7=2.5, 8.2 Hz，1 H)，5.31 (t，·7=7.7 Hz, 1 H)，4.23 (bs，1 H)， 4.09-3.87 (m5 2 H), 2.91 (bs, 1 H), 2.41 (bs, 1 H), 1.45 (bs, 6 H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.19 (bs, 3 H) 〇 MS m/z 331.1 (M-55)+。向（R)-4,4-二氟-2-(5-氟-2-(異丙基胺曱醯基）苯基）n比咯咬-1-曱酸第三丁酯（^90)(203 mg 0.525 mmol)於DCM(0.4 mL)中之溶液中添加tfa( 1 mL)。在檀拌2小時之後，混合 158219.doc -147- 201211050 物/農縮至乾燥’用DCM稀釋’用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥以得到呈淺棕色固體狀之（R) 2-(4,4- 一比洛咬-2-基）-4 -氟-N-異丙基苯曱酿胺 (1_91)。MS w/z 287·ι (M+H)+。以以上順序使用由方法a 獲得之未解析之I-85A&I_85B，：[_9i亦分離為外消旋混合物。合成實例化合物實例1 合成（R)-3-溴-6-(2-(3-氟苯基）。比嘻咬-1-基）咪。坐并[1 2-b]嗔嗓（X-1)

向氫氧化鈉（3.0 g’ 75 mmol)於水（100 mL)中之溶液中添加（R)-2-(3-氟苯基）吡咯啶鹽酸鹽（15.7 g，68 mmol)。此授拌20分鐘且接著用EtOAc(3xlOO mL)萃取。EtOAc部分經合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以得到呈淡黃色油狀之（R)-2-(3-氟苯基）吡咯啶（I-14A)。向此油狀物中添加經喷霧乾燥之氟化鉀（40 g，680 mmol)、3-溴-6-氣咪唑并[l，2-b]噠嗪（1-2)(15.7 g，68 mmol)及 DMSO(80 mL)。接著在l〇〇°c下攪拌所得異質混合物72小時。反應溫合物接著傾至擾拌水（5〇〇 mL)中且在室溫下檀拌30分鐘。此混合物用EtOAc(4x200 mL)萃取。合併之有 158219.doc •148· 201211050 機層用鹽水（4xl00 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以產生黃色油狀物。接著使用急驟二氧化石夕層析用己烧/EtOAc梯度純化粗產物以產生（r)_3_漠_6_(2_ (3-氟笨基）》比洛咬-1-基）咪。坐并[i，2_b]建嗪（xq)。NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.48 (d;, J=9.6 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.99 (d, 7=7.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=10 Hz, 1 H), 6.86 (dt, 7=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.60 (d, 7=10 Hz, 1 H), 5.03 (dd, /=10, 3.2 Hz, 1 H), 3.88-3.82 (m, 1 H), 3.65 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 2.46-2.36 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 2 H), 1.91-1.85 (m, 1 H)。MS w/z 361'1 (M+l)+。實例2 合成（R)-6-(2-(3-氟苯基比洛唆_1_基）咪哇并[12b]缝嗪玉_ 曱腈(X-2)

向（R)-3-漠- 6-(2-(3 -說苯基）〇比洛咬_ι·基）„米唾并[1 2_b]建嗪（X-l)(l_〇8 g，3 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加

Zn(CN)2(423 mg，4.2 mmol)、Pd2(dba)3(137 mg，5 mol%) 及DPPF(116 mg，7 mol%)。使用微波輻射在i5(rc下加熱混合物1小時。其接著經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液經收集，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且遭縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH 0至10%梯度作為溶離劑進行純化以得到（R)-6-(2-(3-氟苯基）吡咯啶-1 ·基）味 158219.doc •149· 201211050 〇坐并[1，2~b]噠嗪-3-曱腈（X-2)。MS m/z 308·2 (M+l)+。實例3 合成6-(3-(夂氟苯基）(N_嗎啉基)）咪唑并y，2b]噠嗪曱睛

(X-V

微波小瓶在N2下以4-(3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基）-3-(3-氟本基）嗎琳（1-12)(0.19 g，0.5 mmol)、Zn(CN)2(0‘12 g， 1.0 mmol)、Pd2(dba)3(23 mg，25 μιηοΐ)、DPPF(14 mg，25 μπιοί)及DMF(5 mL)裝料》密封小瓶且在微波條件下在 150°C下加熱15分鐘。反應物隨後用NH4C1a溶液稀釋且用 EtOAc(2x25 mL)萃取》有機層經合併且用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減小體積至乾燥。粗產物在矽膠管柱層析上用DCM 2% MeOH作為溶離劑進行純化以得到呈琥站色油狀之6-(3-(3 -氟苯基）(N-嗎琳基））味唾并[1，2_b]建唤_3_ 曱腈（X-3)。咕 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.26 (s，1 H)， 8.07 (d, 7=9.2 Hz, 1 Η), 7.44 (d, /=10.0 Hz, 1 H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 7.09 (bt, 7=8.4 Hz, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 4.27 (d, J=12 Hz, 1 H), 4.05-3.97 (m, 3 H), 2.54 (bs，2 H)。MS m/z 324.1 (M+l)+。實例4 合成6-((28,411)-3,3-二氟-2-(3-氟苯基）-4-罗基啦洛啶_1_基) 味唑并[l，2-b]噠嗪冬甲腈（χ_4) 158219.doc •150· 201211050

1-58

2n(CN)2 Pd2(dba)3 DPPF, DMF

X-4 向3-演-6_((2S，4R)-3,3·二氟-2-(3-氟苯基）-4-甲基"比咯咬-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪（1-58)(22 mg，0.054 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之溶液中添加 Zn(CN)2(8 mg，0.064 mmol)、Pd2(dba)3(2 mg，5 mol%)及 DPPF(2 mg，7 mol%)。使用微波輻射在150°C下加熱混合物1小時。其接著經石夕藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液經收集，用水及鹽水洗膝，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/己烷梯度作為溶離劑進行純化以得到6_ ((2S,4R)-3,3-.一氟- 2-(3 -氟苯基）..4-曱基0比洛咬-1-基）0米0坐并[l，2-b]噠嗪-3-曱腈（χ_4)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, 7=10.0 Hz, 1 H), 7.40 (td, 7=8.0, 6.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.04- 6.99 (m ,1 H), 6.50 (d, J=10 Hz, 1 H), 5.06 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 4.22 (td, 7=8.4, 10.8 Hz, 1 H), 3.49 (t, /=10.8 Hz, 1 H), 2.82-2.61 (m, 1 H)，1.26 (d，·7=6.8 Hz，3 H)。MS m/z 358.2 (M+l)+ 〇實例5 合成6-(2-(3-氟苯基）a比咯啶-i-基）咪唑并[12_b]噠嗪·3·甲醢胺（X-5) 158219.doc •151- 201211050

1.POCI3fDCE OH 2. NH3, DCM

向6-(2-(3-氟笨基）吡咯啶基）咪唑并[ny噠嗪甲酸（1-55)(0.14 g’ 0.4臟〇1)於12_二氣乙烷（1〇叫中之溶液中添加POCl3(i mL，10.3 mmol)。在1〇〇。〇下攪拌此溶液 1小時（反應進程藉由用Me0H淬滅等分試樣及觀測甲酯之形成來監測）。移除溶劑且藉由與DCM(3x30 mL)及乙喊 (3x30 mL)共沸來移除過量POC13以產生粗6_(2 (3氟苯基） »比咯啶-1-基）咪唑并[i，2-b]噠嗪-3-羰基氣化物。將粗6_(2_ (3 -氟苯基）。比咯啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-羰基氣化物溶解於DCM(25 mL)中且冷卻至〇°C。氨氣鼓泡入此溶液中，從而導致形成白色固體。混合物經過濾且減小體積至乾燥。使用急驟矽膠層析用DCM/MeOH梯度作為溶離劑純化粗產物以得到呈白色固體狀之6-(2-(3-氟苯基）吡咯啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺（X-5)。NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.97 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.70 (bs5 1 H), 7.39 (q, J=8 Hz, 1 H), 7.11-7.04 (m, 3 H), 6.89 (bs, 1 H), 5.16 (d, J=6 Hz, 1 H), 3.99-3.94 (m, 1 H), 3.68 (q, J=8 Hz, 1 H), 3.68 (q, J=8 Hz, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 2.05-1.97 (m，2 H)，1.90-1.84 (m，1 H)。MS w/z 326.1 (M+l)+。實例6 合成6-((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）扯咯啶-1-基）咪唑并[1，2- b]噠嗪-3-甲醯胺（X-7) 158219.doc • 152- 201211050

密封小瓶以6-((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟笨基）吼咯啶-1·基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱酸乙酯（Χ-165，參見下文）(55 mg， 0.148 mmol)、NH4OH(l mL)及 THF(0.1 mL)裝料。在50。〇下加熱混合物3小時。在冷卻後，混合物用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH梯度作為溶離劑進行純化以得到6_((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基）咪唑并[丨义匕] 噠嗪-3-曱醯胺（X-7)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (s， 1 Η), 7.84 (br s, 1 Η), 7.79 (d, ./=10.0 Hz, 1 H), 7.36 (td, •7=8.0, 6.0 Hz, 1 H)，7.06 (d，《7=8 Hz，1 H)，7.02-6.93 (m，2 H), 6.66 (d, /=9.6 Hz, 1 H), 5.55 (br s, 1 H), 5.42 (d, /=52.0 Hz, 1 H), 5.15 (dd, 7=6.8, 10.0 Hz, 1 H), 4.22-4.16 (m, 1 H), 4.14-4.06 (m, 1 H), 2.90 (td, 7=16.0, 6.8 Hz, 1 H), 2.14 (dddd，*7=40.8，14.0，9.6，3.6 Hz, 1 H)。MS m/z 344.1 (M+l)+。19F NMR (400 MHz，CDC13) δ 176.50, 110.93 » 實例7 合成（R)-6-(2-(3 -敗苯基)-2，5-二氫洛-1-基）v米嗤并【1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺（X-15) 158219.doc -153· 201211050

(R)-6-(2-(3-氟苯基）-2,5-二氫-1Η-η比洛 _ι_ 基）《7米。坐并[ι，2_ b]噠嗪-3-甲酸乙酯（1-60)分離為合成6-((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）吡"各啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_甲酸酯（χ_ΐ65，參見下文）中之次要產物。密封以（R)-6-(2_(3-氟苯基）-2,5-二氫比11 各-1-基）〇米°坐并[l，2-b]噠嗪-3-曱酸乙酯（1-60)(20 mg，0.0568 mmol)、 NH4OH(l mL)及THF(0.2 mL)裝料之小瓶且在5〇〇c下加熱隔夜。混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH 梯度作為溶離劑進行純化以得到（r)_6_(2_(3_氟苯基）2,5_ 二氫-1H-吡咯_1·基）咪唑并[w-b]噠嗪_3_甲醯胺（χ_15)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 1 Η), 8.15-8.00 (bs, 1 Η), 7.78 (d, y-l〇 Hz, 1 H), 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.01-6.92 (m, 2 H), 6.66 (d, /=10, Hz, 1 H), 6.07-6.02 (m, 1 H), 5.95-5.91 (m, 1 H), 5.80-5.68 (bs, 1 H), 5.68-5.64 (m, 1 H), 4.69-4.60 (m5 1 H)s 4.58-4.50 (m, l H) 〇 MS m/z 324.1 (M+l)+。實例8 合成(R)-6-(3-(3-1苯基）(N-嗎琳基))a米嗤并u，2 b]噠嗓甲醯胺（X-17) 1582I9.doc -154· 201211050

向6·(3_(3_氟苯基）(N_嗎啉基））咪唑并[l，2-b]噠嗪-3·甲腈 (X-3)(48 mg，〇·ΐ5 mmol)KDME(1 mL)中之溶液中添加 Cs2CO3(50 mg ’ 0.15 mmol)及 tBu4NBr(25 mg，〇.〇7 mmol)。在55 C下於密封管中加熱反應物24小時。反應物隨後用ΝΗπΐ水溶液稀釋且用扮〇八0(2><15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減小體積至乾燥。粗產物在矽膠製備TLC上用DCM 4% MeOH作為溶離劑進行純化以得到6-(3-(3-氟苯基）(N-嗎啉基））咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺（X-16)。MS w/z 342.1 (M+1)。在 35°C下於21x250 mm chiralpak AD-H管柱上使用80公克/分鐘8/2 C02/MeOH解析外消旋混合物以產生光學純的（R)-6-(3-(3-氟苯基）(N-嗎啉基））咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱醯胺 (X-17)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.04 (d，*7=8.0 Hz， 1 Η), 7.99 (s, 1 Η), 7.76 (s, 2 Η), 7.39-7.33 (m, 2 Η), 7.23-7.17 (m, 2 Η), 7.08 (bt, 7=8.4 Hz, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.20 (d, J=12 Hz, 1 H), 4.05-3.92 (m, 3 H), 3.78-3.70 (m, 1 H), 3.60-3.56 (m，1 H)。MS m/z 342.1 (M+l)+。實例9 合成（R)-6-(2-(3-氟笨基）°比咯啶-1-基）胺磺醯基哌啶-4-基）咪唑并[1,2-b]噠嗪"3-甲醯胺(X-29) 158219.doc •155- 201211050

、'ρ >χνη2 向（R)-6-(2-(3-|L苯基）》比哈咬-1-基）-Ν-(«底咬-4-基）咪〇坐并[l，2-b]達。秦-3-甲酿胺（1-57)(50 mg，0.12 mmol)於 1，4-二噁烷（10 mL)中之溶液中添加磺醯胺（0.14 g， 1 mmol)，加熱至110 C且撥样7 2小時。反應混合物冷卻至室溫，且移除溶劑。使用製備LCMS純化粗產物以產生（R)-6-(2-(3-氟苯基）吡咯啶-1-基）-N-(l-胺磺醯基哌啶-4-基）咪唑并[l，2-b] 噠嗪-3-甲醯胺（Χ-29)。NMR (400 MHz，MeOU4) δ 8.30 (bs, 1 Η), 7.99 (bs, 1 Η), 7.44 (q, 7=7.2 Hz, 1 Η), 7.22 (bs} 1 Η), 7.17 (d, 7=8 Hz, 1 H), 7.05-7.00 (m, 2 H), 5.31 (d，《7=7.6 Hz，1 H)，4.04-3.99 (m，2 H)，3.80-3.63 (m，3 H)， 2.88-2.76 (m, 2 H), 2.64-2.54 (m; 1 H), 2.29-2.00 (m, 5 H), (bs，2 H)。MS w/2 488.2 (M+l)+。實例10 〇成（11)-1^-(3-氰基苯基）-6-(2-(3-氣苯基）咐1洛咬-1-基）0米嗤并[l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺（X-65)

在室溫下向（R)-6-(2-(3-氟苯基）°比洛咬-1·基）。米tr坐并[ι，2· bM 嗪 _3_ 甲酸（Ι·55)(2〇 mg，〇〇61 mm〇1)&3 胺基苯曱腈 1582l9.dc, -156- 201211050 (9 mg，0.073 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加 DIEA(0.032 mL ’ 0.183 mmol)及 HATU(23 mg，0.061 mmol)。混合物在室溫下授拌隔夜。所得粗產物用Et〇Ac 稀釋’用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠管柱層析用DCM/MeOH梯度分離最終產物（RhN-O-氰基苯基）-6-(2-(3 -氟苯基比略咬-i_基）咪唾并[丨，2_b]噠嗪-3-甲醯胺（X，65)。MS zw/z 427.1 (M+l)+。實例11 合成（R)-6-(2_(3-1苯基）吡咯啶小基）(甲基磺醯基) 旅咬-4-基）咪唑并，2-b]噠嗪-3-甲醯胺（Χ·71)

在〇 C下向（R)-6-(2-(3-氟苯基）吡咯啶-ΐ_基）-Ν-(哌啶_4_ 基）咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_甲醯胺（5〇 mg，〇 12 mm〇1)、三乙胺（1_57)(〇.2 mL，1.4 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加甲烷碩醯氣（3 0 mg，〇·26 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2 小時。移除溶劑且粗產物藉由製備LCMS純化以得到（r)_6· (2-(3-氟苯基）D比咯啶_丨_基）_N_(1 (曱基磺醯基）哌啶_4_基）味唾并[l，2-b]建嗪 _3_ 曱醯胺（χ_71)。MS w/z 487 2 (M+l)+。實例12 合成乙酸（R)-2-(4-(6-(2-(3-氟笨基）吡咯啶_：ι_基）咪唑并 158219.doc •157· 201211050 [l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺基）哌啶-1-基）_2-側氧基乙酯（Χ-73)

在〇°C下向（R)-6-(2-(3 -氟苯基）<·比洛咬_丨_基）_ν_(派咬_4_ 基）咪。坐并[l，2-b]建嗓-3-甲醯胺（i_57)(100 mg，0.24 mmol)、三乙胺（〇·4 mL ’ 2·8 mmol)於DCM中之溶液中添加乙酸2-氯-2-側氧基乙酯（80 mg，0.59 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。移除溶劑且粗產物藉由製備LCMS純化以得到乙酸（R)-2-(4-(6-(2-(3-氟苯基）。比咯啶_卜基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱醯胺基）哌啶基）側氧基乙酯（χ_ 73) ® MS m/z 509.2 (M+l)+ 〇實例13 合成（R)-6-(2-(3-氟苯基）。比咯啶^羥基乙旅啶基）咪唑并υ 2_b]噠嗪-%甲醯胺（χ_75)

乙醯基) • 1 ·基）咪嗤并

以產生粗產 158219.doc 向乙酸（R)-2-(4-(6-(2-(3-氟苯基）吨咯啶· -158- 201211050 物。接著使用製備LCMS純化粗產物，從而產生（R)-6-(2-(3-氟苯基）吡咯啶-1-基）-N-( 1-(2-羥基乙醯基）哌啶-4-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺（X-75)。4 NMR (400 MHz， MeOD-^) δ 8.00 (s, 1 Η), 7.73 (d5 J=10 Hz, 1 H), 7.27 (q, /=7.6 Hz, 1 H), 7.07 (t, 7=6.4 Hz, 1 H), 6.92-6.87 (m, 3 H), 5.134 (d, /=7.6 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J=38, 13.6 Hz, 1 H), 4.28-4.13 (m, 2 H), 4.02 (t, 7=10.8 Hz, 1 H), 3.83 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.74-3.56 (m, 2 H), 3.05 (q, J=14 Hz, 1 H), 2.74 (q，*7=12.4 Hz, 1 H)，2.49-2.40 (m，5 H)，1.33 (bs，2 H)。 MS w/z 467_2 (M+l)+。實例14 合成0-((2R,4S)-4 -氣-2-(3 -氣苯基）v比嘻咬-1 -基）-N-(2 -說乙基）咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺（X-112)

在室溫下向6-((2R，4S)-4-氟·2-(3-氟苯基）。比咯啶-1-基）咪 β坐并[l，2-b]噠嗓-3-曱酸（1-56)(18 mg，0.063 mmol)及 2-氟乙胺鹽酸鹽（6 mg，0.0749 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加 DIEA(0.027 mL，0.156 mmol)及 HATU(20 mg，0.052 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。所得粗產物用Et〇Ac 稀釋’用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠管柱層析用DCM/MeOH梯度分離最終產物6-((21^48)-4-^-2-(3-1笨基户比咯啶小基）_Ν_(2·氟乙基）味唑 158219.doc •159· 201211050 并[l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺（X-112)。NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.83 (br s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.72 (d, 7=10.0 Hz, 1 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.06 (d, J=7.6, Hz, 1 H), 7.02-6.95 (m} 2 H), 6.57 (d, /=9.6 Hz, 1 H), 5.42 (d, 7=52.4, 1 H), 5.18 (dd, /=9.2, 7.2 Hz, 1 H), 4.73-4.65 (m, 1 H), 4.61-4.53 (m, 1 H), 4.28-4.04 (m, 2 H), 4.01-3.84 (m, 1 H), 3.80-

3.56 (m，1 H), 2.98-2.86 (m，1 H)，2.24-2.05 (m，1 H)。MS w/z 390.1 (M+l)+。實例15 合成（R)-l-(6-(2-(3-氟苯基）°比咯啶-1-基）咪唑并[lt2-b]達 ♦ -3-基）丙-1-酮（X-123)

微波小瓶在N2下以（R)_3-溴-6-(2-(3-氟苯基）吡咯啶-1 -基）咪唑并[l，2-b]噠嗪（X-l)(90 mg，0·25 mmol)、Pd(OAc)2 (3 mg，13 μπιοί)、PPh3(7mg，27 μιηοΐ)、Cul(10 mg，53 fimol)、三丁基（1-乙氧基丙-1-烯-1-基）錫烷（0.28 g，0.75 mmol)及DMF(5 mL)裝料。密封小瓶且在75°C下於油浴中加熱18小時。在冷卻後，反應物用水稀釋且用EtOAc(2x20 mL)萃取》合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減小體積至乾燥。粗殘餘物用HC1(4 Μ於二噁烷中，3 mL)處理且在室溫下攪拌24小時。反應物用3 M NaOH稀釋 138219.doc •160· 201211050 且用EtOAc(2x20 mL)萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減小體積至乾燥。粗殘餘物藉由砂膠管柱層析用DCM 5% MeOH進行純化以得到呈白色固體狀之（R)-l-(6-(2-(3-氟苯基）吼咯啶-1-基）咪唑并[i，2-b]噠嗪-3-基）丙-1-酮（X-123)。MS w/z 339.1 (M+l)+。實例16 合成（R)-l-(6-(2-(3-氟苯基）吼咯啶-1-基）咪唑并嗓-3-基）乙酮（X-125)

向（R)-3-演-6-(2-(3 -敦苯基）°比洛咬-1-基）。米唾并，2_b]建嗪（X-l)(720 mg，1.99 mmol)於甲苯（20 mL)中之溶液中添加三-第三丁基（1·乙氧基乙烯基）錫烷（2.2 g，6.09 mmol)及 Pd(PPh3)4(240 mg ’ 10 mmol%)。混合物在 1 i〇°c 下加熱隔夜。濃縮粗產物且溶解於CH3CN(20 mL)中。向以上溶液中添加HC1(10 mL 4 Μ之1，4-二噁烷溶液）且所得溶液在室溫下攪拌隔夜。所有溶劑皆在減壓下移除。將混合物溶解於DCM中，用飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用 DCM/MeOH梯度作為溶離劑進行純化以得到（幻小…… (3-說本基）n比洛唆-i_基）味β坐并[1，2_b]噠唤_3_基）乙酮（χ_ 125)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.17 (s，1 Η)，7.68 (d， 158219.doc •161· 201211050 / 口 V>=l〇.〇 Hz, 1 H)，7.33-7.26 (m，1 Hy.OO (d，/=8.0 Hz，1H)， 6.97-6.87 (m, 2 H), 6.59 (d, ./=9.6 Hz, 1 H), 5.04 (dd, •7=8.4, 2.0 Hz, 1 H)，4.00-3.91 (m，1 H)，3.79-3.69 (m，1 H)， 2.58 (s，3 H)，2.55-2.45 (m，1 H)，2.15-2.00 (m，1 H)。MS w/z 325.1 (M+l)+。實例17 合成（R)-3-(3-氟苯基）-1-(6-(2-(3-氟苯基比咯啶-l-基）咪嗤并[1,2-b]噠嗪-3-基）丙-2-烯-1-酮（X-126)

向（R)-l-(6-(2-(3-氟苯基比咯啶_丨_基）咪唑并[12-b]噠嗪-3-基）乙酮（x_125)(162 mg’ 0.5 mmol)於 MeOH(5 mL)中之溶液中添加3-氟笨甲醛（62 mg，0.5 mmol)及50% KOH水溶液（0.5 mL)。在70eC下加熱混合物2小時。固體在冷卻後形成且過濾以產生（R)-3-(3-氟苯基氟苯基）"比咯啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪基）丙_2_烯_丨_酮（χ_126)。 MS m/z 431.1 (M+l)+ 〇實例18 合成（R)-3-(3-氣苯基）小(6_(2_(3_敦苯基^比洛咬小基）咪峻并[l，2-b]噠嗪-3-基）丙·i•酮（χ·127) 158219.doc •162- 201211050

H2 ——te. 10% pd/c MeOhi

合物在氫氣氛圍下授拌隔夜。過濾催化劑且用MeOH洗蘇。滤液經濃縮且藉由石夕谬管柱層析用DCM/Me〇H梯度作為溶離劑進行純化以得到（R)_3_(3_氟苯基）_丨_(6_(2_(3_氟苯基）吡咯啶-1-基）咪唑并[l，2_b]噠嗪_3基）丙 -1-酮（X-127)。 MS m/z 433.6 (M+l)+ 〇實例19 合成N-乙氧基-6-((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）啦咯啶-1-基) 咪嗅并[1,2-b]健嗅-3-甲醯胺（χ_142)

在室溫下向6-((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）η比洛咬_ι_基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲酸（1-56)(33 mg，0.1 mm〇l)及〇_ 乙基經胺鹽酸鹽（10 mg，0.1 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加 DIEA(0.052 mL，0.3 mmol)及 HATU(38 mg，〇.ι mmol)。混合物在室溫下搜拌隔夜。所得粗產物用EtOAc 稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗 158219.doc -163- 201211050 產物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH梯度作為溶離劑進行純化以得到N-乙氧基_6_((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）吡咯啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺（X-142)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.29 (s, 1 Η), 8.23 (s, 1 Η), 7.79 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.36 (td, /=7.6, 5.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03-6.95 (m, 2 H), 6.68 (d, 7=10.0 Hz, 1 H), 5.43 (d, /=52.8, 1 H), 5.19 (dd, 7=9.6, 7.2 Hz, 1 H), 4.24-4.05 (m, 3 H), 3.95-3.86 (m, 1 H), 2.92 (td, /=16.0, 6.8 Hz, 1 H), 2.15 (dddd, 7=40.8, 14.0, 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 1.36 (t，《7=7.2 Hz, 3 H)。MS m/z 388.10 (M+l)+。實例20 合成N-乙氧基-6-(2-(3-氟苯基比咯啶-1·基）味唑并[1,2-b]

嗔嗪-3-甲醯胺（X-152)

以與Ν·乙氧基-6-((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）。比咯啶-1-基）味°坐并n，2_b]噠嗪-3-甲醯胺（X-142)相同之方式製備N-乙氧基-6-(2-(3-氟苯基）吼咯啶-丨-基）咪唑并[12_b]噠嗪-3-曱醯胺（X-152)。藉由製備LCMS用ACN/水梯度進行純化。 4 NMR (400 MHz，MeOD〇 δ 8.04 (s，1 H)，7.86 (d， J=9.6 Hz, 1 H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.14 (d, /=7.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, ./=9.6 Hz, 1 H), 7.01 (dt, 7=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 5.191 (dd，*7=8, 2.8 Hz，1 H)，4.04-3.94 (m，2 H)，3.77 (q，/=8 Hz, 158219.doc -164- 201211050 2 H)，2.63-2.53 (m，1 H)，2.18-2.11 (m，2 H)，2.04-1.98 (m， 1 H), 1.29 (t, J=3.8 Hz, 3 H) 〇 MS m/z 370.2 (M+l)+ 〇實例21 合成（R)-6-(2-(3-敗笨基比咯啶]基）N(4 ▼基哌嗓小基) σ米嗤并[lt2-b]噠嗪甲醯胺（χ_154)

向（R)-6-(2-(3-氟笨基）D比咯啶基）咪唑并[12 b]噠嗪甲酸（1-55)(0.05 g’ 〇.15 随〇1)於12_二氣乙烧（1 5 社）中之溶液中添加P〇C13(15〇此，1|6 mm〇1)。在1〇〇。(：下攪拌此溶液30分鐘。移除溶劑且藉由與DCM(3xl〇及乙醚 (3x10 mL)共沸來移除過量p〇cls以產生粗⑺^七^氟苯基）吡咯啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_羰基氣化物。將此殘餘物溶解於DCM(2 mL)中且冷卻至〇。〇且添加4·曱基哌嗪_ 1-胺（90 mg，〇,78 mmol)。此升溫至室溫且攪拌i小時。粗產物藉由製備LCMS純化以得到（r)_6_(2_(3_氟笨基^比洛啶-1-基）-N-(4-甲基哌嗪-1-基）咪唑并n，2_b]噠嗪_3_曱醯胺 (X-154)。MS w/z 424.2 (M+l)+。實例22 合成6-(2·(3-氣苯基）哌啶-1-基）咪唑并nb]建。秦$甲酸乙酉旨（X-15 <6) 158219.doc -165· 201211050

加熱2-(3-氟苯基）略咬（0.1 g’ 0.6 mmol)、經嘴霧乾燥之氟化鉀（0·12 g，2.2 mmol)及6-氣咪唑并[l，2-b]建噪_3_甲酸乙酯（1-7)(0.1 g ’ 0.4 mmol)於 DMSO(3 mL)中之異質混人物至100°C，持續18小時。混合物傾至水中，·用Et〇Ac萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH梯度作為溶離劑進行純化以得到6-(2-(3-氟苯基）。底啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗓_3_甲酸乙酯（X-156)。NMR (400 MHz，MeOD-A) § 8 17 (s 1 Η)，8.01 (d，《7=10 Ηζ，1 Η)，7.42-7.36 (m，2 Η)，7·13·7 05 (m, 3 Η), 5.70 (s, 1 Η), 2.02-1.94 (m, 1 Η), 1.79-1.70 (m, 1 Η), 1.63-1.57 (m, 2 Η), 1.47-1.37 (m, 1 Η), 1.29 (t, J=7 2 Hz, 3 Η)。MS w/z 369.2 (M+l)+ 〇合成（R)-6-(2-(3-氟苯基）。比洛啶基）咪唑并[12_b]噠嗪$ 甲酸乙酯（X-158)

向（R)-2-(3-氟苯基）吡咯啶（5·9 g，35.5 mmol)中添加經喷霧乾燥之氣化鉀（6·4 g，111 mmol)、6 -氯σ米。坐并[i，2-b] 噠唤-3-曱酸乙酉旨（1-7)(7.0 g，30.9 mmol)及 DMSO(30 158219.doc -166 - 201211050

355.2 (M+l)+. 實例24 合成6-(2-(3-氟苯基）-3-側氧基。比咯啶基）咪唑并[12b] 噠嗪-3-甲酸乙酯（x_159)

在〇C下向6-((3S)-2-(3 -氟苯基）-3-經基》比洛咬_ι·基）咪β坐并[l，2-b]噠嗓·3-甲酸乙酯（1-54)(20 mg，0.054 mmol)於 DCM(1 mL)中之溶液中添加戴斯·馬丁高碘烷（27 mg， 0.0648 mmol；^反應物升溫至室溫且攪拌2小時。混合物用 DCM稀釋’用鹽水洗蘇，經硫酸納乾燥，過濾、且濃縮。粗產物藉由石夕膠管柱層析用EtOAc/己院梯度作為溶離劑進行純化以得到6-(2-(3 -氟苯基）-3-側氧基《比洛咬-1 ·基）咪。坐并 [l，2-b]建嘹 _3_ 曱酸乙酷（χ·ΐ59)。4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.09 (s, 1 Η), 7.79 (d, jr=10 Hz, 1 H), 7.44-7.35 158219.doc •167- 201211050 (m, 1 Η), 7.28-7.18 (m, 2 Η), 7.16-7.08 (m, 1 Η), 6.91 (d, /=9.6 Hz, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.26-4.18 (m, 1 H), 4.12-4.02 (m, 1 H), 3.03-2.80 (m, 2 H), 1.31 (t，/=7.2 Hz, 3H)。MS m/z 396.1 (M+l)+。實例25 合成6-((2狄，411)-2-(3-氟苯基）-4-經基。比略咬-1_基）咪嗤并 [l，2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（Χ-160)

向（2R，4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）_2_(3-敗苯基） 0 比0各咬（I-46A)(240 mg，0.81 mmol)及 6-氣蛛《«坐并[i，2-b]哮嗓-3-曱酸乙酯（1-7)(1 84 mg，0.81 mmol)於 DMSO(4 mL)中之溶液中添加KF(236 mg，4.07 mmol)。混合物在120。匚下加熱隔夜。混合物傾至水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH梯度作為溶離劑進行純化以得到6_ % ((2R，4R)-2-(3 -氟苯基）-4-經基〇比p各η定-1 -基）味哇并[1,2_b]建嗪-3-甲酸乙酯（X-160)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.15 (s，1 Η)，7.64 (d，《7=10 Ηζ，1 Η)，7.34-7.27 (m，1 Η)，7.15 (d, 7=8 Hz, 1 Η), 7.09 (d, J=l〇 Hz, 1 H), 6.72 (td, /=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.49 (d, 7=10 Hz, 1 H), 5.05 (dd, 7=9.2, 2.8 Hz，1 H)，4.68 (bs，1 H)，4.41 (q，*/=7.2 Hz, 2 H)，4.11-4.05 158219.doc -168· 201211050 (m，1 H)，4.05-3.98 (m，！ H)，2 77 (ddd，/=5 2, 9木 i4 Hz， 1 H), 2.23(d, /=13.6 Hz, i H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H) 〇 MS w/z 371.1 (M+l)+。實例26 合成（S)-6-(3,3,4,4-四氟_2_(3_氟苯基)吡咯啶小基）咪唑并 [Hb]噠嗪-3-甲酸乙酯（χ_164)

向（R)-2,2,3,3 -四氟·5·(3 -氟苯基）η比洛咬（122)(0 27 g， 1.1 mmol)及6_氯咪唑并n，2_b]噠嗪_3_甲酸乙酯（17)(〇 23 g，1.0 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加氟化鉀（〇2〇 g，3.4 mmol)。在120°C下於密封燒瓶中加熱反應物4小時。在冷卻後，反應物用鹽水稀釋且用Et〇Ac(2x3〇 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且減小體積至乾燥。粗物質在矽膠管柱層析上用D(：M/EtOAc梯度作為溶

離劑進行純化以得到（S)-6-(3,3,4:,4-四氟-2-(3-氟苯基）吡咯咬-1-基）《米唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱酸乙酯（χ_ΐ64)。NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8·36 (s，1 H)，8.26 (d，/=7.6 Hz, 1 Η)，7.45-7.39 (m，1 Η)，7.15-7.11 (m，2 Η)，7.05 (d，/=9.2

Hz, 1 Η), 5.93 (d, 7=8.0 Hz, 1 H), 5.30-5.27 (m, 1 H), 4.68- 4.5 (m, 2 H), 4.37 (q, /=6.8 Hz, 2 H), 1.41 (t, 7=7.2 Hz, 3 H)。MS w/z 427.1 (M+l)+。實例2Ί •169· 158219.doc 201211050 合成6-((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）η比咯啶基）咪唑并[12_ b]噠嗪-3-甲酸乙酯（X-165)

向6-氣咪唑并[^ — b]噠嗪_3_曱酸乙酯（i_7)(45 mg，〇2 mmol)於DMSO(l niL)中之懸浮液中添加（2R4S)_4氟_2(3_ 氟苯基比洛啶（1-44)(44 mg’ 0.24 mmol)及氟化鉀（116 mg，2.0 mmol) ^混合物在！“·^下加熱隔夜。混合物傾至水中且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用Et〇Ac/己烷梯度作為溶離劑進行純化以得到6-((2R，4S)-4-敦-2-(3-敗苯基）。比咯啶-卜基）咪唾并[l，2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（χ_165)。 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.14 (s, 1 Η), 7.61 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.32 (td, J=8.0, 5.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.47 (d, J=l〇.〇 Hz, 1 H), 5.39 (d, 7=52.4, 1 H), 5.12 (dd, 7=9.2, 7.2 Hz, 1 H), 4.55-4.45 (m, 1 H), 4.42 (q, 7=6.8 Hz, 2 H), 4.1〇 (ddd, J=37.2, 13.6, 2.0 Hz, 1 H), 2.95-2.83 (m, 1 H), 2.15 (dddd, J=41.2, 24.0, 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 〇 MS m/z 373.2 (M+l)+ 〇實例28 合成6-((2S，4R)-4·氟-2-(3 -氟苯基）σ比嘻咬_i_基）。米。坐并义 b]噠嗪-3-曱酸乙酯（χ_166) 158219.doc •170· 201211050

Cl

OEt 1-45 、机不丞厂比唂啶起始以與6_((2r 4-氟-2·(3-氟苯基㈣咯咬+基)味唾并π，2姻噪乙醋（Χ_165)相同之方式合成6-((2S，4R)-4-氟_2♦氣対唆-卜基）咪唾并[以懒嗓〜酸乙醋如叫^ NMR (400 MHz，CDCU S s 1 λ / , ττλ δ 8.16 (s, 1 Η), 7.66 (d, j=9.6 Hz 1 Η)，7.32-7.27 (m，1 Η)，7.12 (d，/=8 Ηζ，i Η)，7 〇5 (d’ /=10 Hz, 1 Η), 6.95 (td, y=8.4, 2.4 Hz, 1 Η), 6.50 (d, J=1〇 Hz, 1 H), 5.43 (dt, 7=52.8, 4.0 Hz, 1 H), 5.10 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 4.2i5 (ddd, /=24.8 13.6, 2 Hz, 1 H), 4.03 (ddd, 7=35.9, 14.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.75 (dddd, ^=41.2, 14.4, 10.0, 4.4 Hz, 1 H), 2.49 (dd, J=18.8, 14.4 Hz, 1 H), 1.42 (t, y=6.8 Hz, 3 H) 〇 MS m/z 373.1 (M+l)+ 〇實例29 a成（R)-2-乙氧基-N-(6-(2-(3-敗苯基）。比4咬-i-基）咪嗤并 [1,2-b]噠嗪-3-基）乙醯胺（X-168)

在室溫下向（R)-6-(2-(3-氟苯基）吡洛啶-1-基）咪唑并[l，2-b]健嗪-3-胺（1-17)(30 mg，0.1 mmol)及 2·乙氧基乙酸（12 mg’ 0.12 mmol)於 DMF(1 mL)中之溶液中添加 DIEA(0.052 •17卜 158219.doc 201211050 mL，0_3 mmol)及 HATU(3 8 mg ’ 0.1 mmol) » 混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用EtO Ac稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用 DCM/MeOH梯度作為梯度進行純化以得到（r)_2_乙氧基-N-(6-(2-(3-氟苯基比咯啶-1-基）咪唑并[i，2-b]噠嗪-3-基）乙醯胺（X-168)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.65 (s，1 H)， 7.86 (s, 1 Η), 7.60 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.46 (d, 7=9.6

Hz, 1 H), 4.99 (dd, J=3.6, 8.2 Hz, 1 H), 3.95-3.88 (m, 1 H), 3.75-3.66 (m, 1 H), 2.55-2.44 (m, 1 H), 2.22-2.05 (m, 2 H), 2.05-1.98 (m，1 H)，1.92 (t，《7=19.6 Hz,3 H)。MS m/z 384.2 (M+l)+。實例30 合成乙酸（R)-2-(6-(2-(3-敗苯基）a比略咬-1-基）〇米。坐并[1,2-b] 噠嗪-3-基胺基）-2-側氧基乙酯（X-172)

在室溫下向（R)-6-(2-(3-氟笨基）吡咯啶-1-基）咪唑并[1，2_ b]建嗪-3-胺（1-17)(30 mg，0.092 mmol)於 THF(0.5 mL)中之 >谷液中添加乙酸2 -氣-2-側氧基乙醋（0.012 mL，0.11 mmol) 及TEA(0.026 mL，0.184 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋’用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/己烷 1582l9.doc • 172- 201211050 梯度進行純化以得到乙酸（R)-2-(6-(2-(3-氟苯基）》比咯啶-1 -基）味。坐并[l，2-b]噠嗪_3_基胺基）_2_側氧基乙酯（χ_172)。 MS w/z 398.1 (Μ+1). 〇實例31 合成（R)-2-胺基-N_(6_(4,4二氟_2 (3敗苯基比咯咬小基) 咪嗤并[l，2_b]噠嗓冬基）乙酿胺（χ_204)

在〇 C下向（R)-N-(6-(4,4-二氟-2-(3-氟笨基）吡咯啶-1 -基）咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基）_2_羥基乙醯胺（χ_2〇5)(2〇 mg， 0.05 mmol)及三乙胺（2〇，〇 15 mm〇1)於 dcm(2 mL)中之溶液中添加曱烷磺醯氣（10 μί，〇丨mm〇1)e反應物升溫至室溫且攪拌1小時。反應物用DCM(30 mL)稀釋且用鹽水 (3 x30 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥以產生甲烷磺酸（R)._2_(6_(4,4•二氟_2_(3•氟苯基）吡咯啶-1-基）咪唑并[U — b]噠嗪_3_基胺基）_2_側氧基乙酯。MS m/z 470.1 (M+1)。將曱烷磺酸（R)-2_(6-(4 4 二氟_ 2-(3-氟苯基）吼咯啶基）咪唑并[^讣]噠嗪_3_基胺基侧氧基乙酯即刻溶解於THF(20 mL氨飽和溶液）中且轉移至推封管中。此混合物在爆炸屏蔽背後加熱至6(rc且攪拌【8 小時。在冷卻後，反應物減小體積至乾燥。使用製備 LCMS純化粗產物以產生（R)_2_胺基·N_(6_(4,4-二氟_2_(3_ 氟苯基）》比咯啶-1-基）咪唑并[丨义七]噠嗪_3_基）乙醯胺 158219.doc -173- 201211050 204)。MS w/z 391.2 (M+l)+。實例32 合成（R)-N-(6-(4,4 -二氟- 2-(3 -氟苯基）n比洛咬基坐并 [l，2-b]違嗪-3-基）-2-羥基乙醯胺（χ_2〇5)

在0 C下向（R)-6-(4,4-二敦-2-(3 -1苯基）。比洛〇定·ι_基）〇米 0坐并[l，2-b]健嗪-3-胺（1-51)(40 mg，0.12 mmol)及三乙胺 (50 μί，0·36 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸2-氣-2-側氧基乙酯（3〇 mg，0.24 mmol)。此溶液升溫至室溫且攪拌1小時。反應物用鹽水萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥。殘餘物於MeOIi(10 mL)中復原且向此中添加碳酸鉀（100 mg，0 9 mmol)。所得黃色異質混合物經音波處理5分鐘，過濾且移除溶劑。使用製備 LCMS純化粗產物以產生（R)_N_(6_(4,4_二氟_2_(3•氟苯基）吡咯啶-1-基）咪唑并[Hb]噠嗪_3•基）_2•羥基乙醯胺0_ 205) 〇 ]H NMR (400 MHz, MeOD-^4) δ 7.68 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8Hz, 1 Η), 7.M (d, */=10 Hz, 1 H), 7.00 (dt, 7=8.4, 2 Hz, 1 H), 6.7〇 (dj 7=9>6 Hz, 1 H), 5.38 (dd, 7=8.8, 5.2 Hz, 1 H), 4.352 (q, j=12 Hz, 1 H), 4.25-4.15 (m, 3 H), 3.21-3.05 (m, 1 H), 2.51 (dq, ^=13.2, 5.6 Hz, 1 H) 〇 MS m/z 392.1 (M+l)+ 〇 I582I9.doc -174- 201211050 實例33 合成（2)-6-(2-(3-氟苯基）吡咯啶-1-基羥基咪唑并^ 2 b]噠嗪-3-曱脒（X-227)

向6-(2-(3 -氟苯基）<»比哈咬-i_基）π米唾并[i，2-b]璉嗓_3_甲腈（X-2)(35 mg，0.1 mmol)於 EtOH(l mL)中之溶液中添加 NH2〇H(10 mL 50%水溶液）且在室溫下攪拌15小時。反應物蒸發至乾燥且在矽膠管柱層析上用DCM 3% MeOH梯度作為溶離劑進行純化以得到呈黃色固體狀之6_(2_(3•氣苯基）0比0各咬-1-基）-Ν'-經基味吐并[i，2-b]噠嗪-3-甲脉（乂_ 227)。NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 9.66 (s，1 H)，7.89 (d, J=l〇.〇 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.46-7.41 (m, 1 H), 7.19- 7.10 (m，3 H)，6.78 (s，1 H)，6.02 (s，2 H)，5.17 (bd，*/=8.0

Hz, 1 H), 4.00-3.98 (m, 1 H), 3.67 (q, 7=8.4 Hz, 1 H), 2.52-

2.48 (m，1 H)，2.10-2.08 (m，2 H)，1.93-1.90 (m，1 H)。MS m/z 341.1 (M+l)+。實例34 合成（R)-6-(2-(3-氟笨基）吡咯啶甲氧基咪唑并 [1，2-b]噠嗪 -甲脒（χ_228) 158219.doc •175- 201211050

在75°C下加熱（r)_6_(2_(3_氟苯基）。比咯啶·卜基）^,·經基味唾并[l，2-b]噠嗪 _3-甲脒（χ_227)(25 mg，0.07 mmol)、

Cs2C03(26 mg ’ 〇.〇8 mrn〇i)及 Mel(5 μί，0.07 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之溶液17小時。在冷卻後，反應物用鹽水稀釋，用DCM(2xl〇 mL)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且移除溶劑。粗產物在矽膠製備TLC上用DCM 5% MeOH作為溶離劑進行純化以得到（R)_6_(2_(3_氟苯基）D比咯啶_丨基）_ Ν'-甲氧基咪唑并UAb]噠嗪_3_甲脒（χ·228)。ms w/z 355.1 (M+l)+。合成（R)-6-(2-(3-氟苯基）吼咯啶-1-基）咪唑并[u-b]噠嗓-3- 基胺基甲酸乙酯（X-236)

在室溫下向（R)-6-(2-(3-氟苯基）《比咯啶-1-基）味唑并[ι，2-b]噠嗪-3-胺（1-17)於THF(1 mL)中之溶液中添加1.0 N NaHC〇3(0.3 mL)及氯曱酸乙醋（20 mg，0.2 mmol)。混合物在室溫下擾拌隔夜。混合物用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管枉層析用DCM/MeOH梯度作為溶離劑進行純化以得到（R)-6-(2- 158219.doc -176- 201211050 (3 -氟苯基）β比咯啶_i-基）咪唑并[i，2-b]噠嗪_3-基胺基甲酸乙酯（X-236)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64 ( br s，1 Η)，7.52 (d, «7=9.6 Ηζ，1 Η)，7.33-7.26 (m，1 Η)，7.01 (d， *7=7.6 Ηζ，1 Η)，6.51 (d，/=7.6 Ηζ，1 Η)，6.97-6.88 (m，2 Η), 6.31 (d, 7=1〇 Hz, 1 Η), 4.97 (dds 7=3.2, 8.2 Hz, 1 Η), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.93-3.85 (m, 1 H), 3.74-3.65 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.15-1.97 (m, 3 H), 1.37 (t, /=7.2 Hz, 3 H) ° MS m/z 370.10 (M+l)+ » 實例36 合成⑻-N-乙基_6-(2·(3·氟苯基）„比洛咬小基）_。坐并[ΜΗ 噠嗪-3-磺醯胺（X-237)

在85°C下攪拌（R)-2-(3-氟苯基）》比咯啶（i-i4A)(41 mg， 0.25 mmol)、經喷霧乾燥之氟化鉀（33mg，θα mm〇1)、6_ 氣-N-乙基咪唑并[i，2-b]噠嗪_3_磺醯胺（^4)(30 mg，〇 12 mmol)及DMSO(2 mL)之漿料1小時》反應混合物接著傾至水（20 mL)中且在室溫下攪拌1〇分鐘。混合物接著fflEt〇Ac (3x30 mL)萃取。合併之有機部分用鹽水（3χ3〇洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減小體積至乾燥。粗產物藉由製備LCMS純化以得到（r)_n乙基·6_(2_(3氟苯基）吡咯啶_ 1·基）咪唑并[l，2-b]噠嗪 _3_ 磺醯胺（x_237)°MS w/z 390.2 (M+l)+。 158219.doc 177· 201211050 實例37 合成（R)-3H(4,4_二氟_2_(3•氣苯基）吼洛咳小基）味。坐并 [l，2-b]噠嗪(χ_245)

在〇c下添加Ν_溴丁二酸醯胺（118 mg，〇 7 丨）至化)_ 6-(4,4-二氟_2_(3·氟苯基）η比咯啶小基）味唑并⑴μ]建嗪 (1-66)(210 g，〇.7咖叫於讓叩灿）中之溶液中。在代下攪拌所得溶液1小時且反應混合物接著在室溫下在攪拌下傾至水中。在室溫下攪拌所得黃色異質溶液丨小時且過遽固體並用己燒洗滌。固體在真空下乾燥，接著藉由石夕膠管柱層析用EtOAc/己烷梯度作為溶離劑進行純化以得到呈黃色固體狀之（R)-3-溴-6-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基）吡咯啶基）味唾并[l，2-b]噠嗪（X_245卜〗H NMR (400 MHz， CD30D) δ 8.00 (s, 1 Η), 7.96 (d, J=l〇 Hz, 1 H), 7.38 (q, •7=6.8 Hz，1 H)，7.24-7.15 (m，3 H)，7.02 (dt，*7=8.4, 2.4 Hz, 1 H)，5.46 (dd，>8.8, 8.8 Hz, 1 H)，4.41 (q，Hz，i H)， 4.27 (q} J=12 Hz, l H), 3.22-3.10 (m, 1 H), 2.58 (dq, •7—13.2, 4.8 Hz, 1 H)。MS w/z 397.1，399.1 (M+l)+。實例38 合成（R)-6-(4,4-二氟-2_(3-氟苯基）吨咯啶q•基）咪唑并[ΐ2· b]建。秦-3-甲醯胺（Χ-247) I58219.doc -178- 201211050

向（R)-3-溴-6-(4,4-二氟-2-(3..氟苯基）吼咯啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪（χ·245)(1〇〇 mg，0.25 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液中添加 Zn(CN)2(36 mg，0.3 mmol)、Pd2(dba)3(12 mg ’ 0,01 mmol)及DPPF(10 mg，0.02 mmol)。使用微波輻射在150°C下加熱混合物1小時。反應物經矽藻土過濾且用 EtOAc洗滌。濾液經收集，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮》粗產物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH 梯度作為溶離劑進行純化以得到（R)-6-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基）吡咯啶-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱腈（X-246)。MS w/z 344.1 (M+l)+。向（R)-6-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基）《比咯啶-1-基）啼唑并[n b]達嗓-3-曱腈（X-246)(40 mg，0.12 mmol)於 MeOH(2 mL) 中之溶液中添加1 M NaOH(0.5 mL，0.5 mmol)及30% H；2〇2(20 μί)。反應物加熱至50°C;，持續5分鐘，接著冷卻至室溫。反應混合物經過濾且藉由製備HPLC純化以得到 (尺)-6-(4,4-二氟-2-(3-氣苯基）1»比洛咬-1-基）味<1坐并[1，2_(3]建嗪-3·甲醯胺（Χ-247)。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1 Η), 7.79 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.29 (q, /=8.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, /=8.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.95-6.89 (ni，2 H)，5.31 (dd，/=8.8，8.8 Hz, 1 H)，4.30 (q，《/=12 Hz，1 H), 4.12 (q, /=12 Hz, 1 H), 3.11-3.98 (m, 1 H), 2.39 (dq, 158219.doc -179- 201211050 7=13.2, 4.8 Hz, 1 Η) 〇 MS m/z 362.1 (M+l)+ » 實例39 替代性合成（R)-6_(4,4-二氟_2·(3•氟苯基）吡咯啶_1基）咪嗤并[l，2-b]噠嗪·3_甲醯胺（χ_247)

向（R)-4,4-二氟-2-(3 -氟笨基）β比咯啶（[49)(0 2 g 1.0 mmol)於DMSO(5 mL)中之溶液中添加KF(〇 17 g，3 〇 mmol)及5-氣吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_曱醯胺（1_68)(〇 18苞， 1.0 mmoip在105°C下加熱反應物6小時，接著冷卻至〇°C。經冷凍之反應混合物用水處理。所得白色沈澱經過濾，用水洗滌且在真空下乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH梯度作為溶離劑進行純化以得到呈白色固體狀之（R)-6-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基户比咯啶_丨·基）咪唑并[12_ 咖嗓-3-曱腈（X-246)。4 NMR (4〇〇 MHz，DMS⑺ δ _ (d, J=10 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70 (s, i H), 7.59 (Sj i H), 7.39 (dt, J=6.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.22-7.19 (m, 2 H), 7.10 (dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=l〇 Hz, 1 H), 5.44 (dd, J=4.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.48 (q, j=i2.〇 Hz, 1 H), 4.23 (q, J=12

Hz，1 H)，3.23-3.09 (m，1 H)，2.50-2.42 (m，！ H) e MS m/z 344.1 (M+l)+。在0 C下向（R)-6-(4,4-一氟-2-(3 -氟苯基）吡咯啶_丨_基）咪 158219.doc •180- 201211050 mg ’ 0.12 mmol)於唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱腈（X-246)(40

MeOH(2 mL)中之溶液中添加 1 μ NaOH(0.5 mL，〇 5 mmol)及30。/。H2O2(10 μΙ〇。經15分鐘攪拌反應物至室溫。反應混合物減小體積至乾燥且藉由石夕膠管柱層析用 DCM/MeOH梯度作為溶離劑進行純化以得到（r)_6_(4 二氟-2-(3 -氟苯基）°比洛。定-1-基）咪唾并[i，2_b]璉嗓_3_曱酿胺 (X-247)。iH NMR (400 MHz，CD30D) δ 7.96 (s，1 H)，7.79 (d，J=l〇 Hz, 1 Η)，7.29 (q，J=8.0 Ηζ，1 Η), 7‘08 (d，J=8.0 Hz，1 H)，7.02 (d，J=9.6 Hz，1 H)，6.95-6.89 (m，2 H), 5.31 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 4.30 (q, J=12 Hz, 1 H), 4.12 (q, J=12 Hz, 1 H), 3.11-3.98 (m, 1 H), 2.39 (dq, J=13.2, 4.8 Hz, 1 H)。MS m/z 3 62.1 (M+l)+。對掌性分析性分析：4 6><1〇〇 mm ChiralPak AD-H，用 C02/Me0H(在 8分鐘内 5至 50%), 2 mL/min，在 30°C 下。實例40 合成（R)-N·胺甲醯基-6-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基）。比咯啶基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺（X-248)

2. NH4CI, NH4〇H DCM

1. CICOCOCI DCE

組合（R)-6-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基）吼咯啶-1·基）咪唑并 [l，2-b]噠嗪曱醯胺（χ_247)(40 mg，0.11 mmol)、DCE(l mL)及乙二醯氯（0048 mL，0.55 mmol)且加熱至9(TC，持 158219.doc -181· 201211050 續30分鐘。反應物冷卻至室溫，加以濃縮且溶解於dCM(1 mL)中。添加 NH4C1(24 mg，0.44 mmol)於 NH4OH(0.l mL) 中之溶液至反應物中且在室溫下攪拌l〇分鐘。濃縮反應混合物且藉由製備LCMS純化以得到呈白色固體狀之（r>6_ (4,4-二氟-2-(3 -氟苯基）D比洛咬_ι_基）咪唑并[1，2_b]噠嗪_3_ 甲醯胺（X-248)。4 NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.49 (bs，1 Η), 7.92 (bs, 1 Η), 7.36 (dd, J=7.8, 6.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.0 (m, 2 H), 5.53 (dd, J=4.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.44 (q, J=11.7 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=13.1 Hz, 1 H), 3 19 (m，i H)，2 55 (m，i H)。Ms _ 405.1 (M+l)+。藉由重複以上實例中描述之程序，使用適當起始物質，獲得如表1中標識之以下式I化合物。表1 化合物編號 —----- 結構 --―― NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (uM) X-1 Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4)5 7.48 (d,J=9.6Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.99 (d, 7=7.6 Hz, 1 H), 6.92(d,J=10Hz, 1 H), 6.86 (dt, 7=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.60 d, 7=10 Hz, 1 H), 5.03 (dd, 7=10,3.2 Hz, 1 H),3.88-3.82 (m, 1 H), 3.65 (q,/=7.6 Hz, 1 H), 2.46-2.36 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 2 H), 1.91-1.85 (m, 1 H)。MS /n/z 361.1 (M+l)+。 0.128 0.316 >10 X-2 CN MS m/z 308.10 (M+l)+。 0.149 0.268 >10 158219.doc 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) X-3 i JL 八 CN Λρ F 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1 H), 8.07 (d, /=9.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, /=10.0 Hz, 1 H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 7.09 (bt, J=8.4 Hz, 1 H), 5.35(s, lH),4/27(d,J=12 Hz, 1 H), 4.05-3.97 (m, 3 H), 2.54 (bs, 2 H)» MS /n/z 324.1 (M+l)+。 0.779 0.957 >10 X-4 ^CN F 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J=10.0 Hz, 1 H)., 7.40 (td, /=8.0, 6.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, /=7.6 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.04-6.99 (m ,1 H), 6.50 (d, J=10Hz, 1 H),5.06 (d,J=17.6Hz, 1 H), 4.22 (td,y=8.4,10.8 Hz, 1H), 3.49 (t,J= 10.8 Hz, 1 H), 2.82-2.61 (m, 1 H)，1.26 (d, /=6.8 Hz，3 H)。MS m/z 358.20 CM+1)+。 0.034 0.155 >10 X-5 F Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6)5 7.97(d, J=10Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.70 (bs, 1 H), 7.39(q, J=8 Hz, l H),7.11-7.04 (m, 3 H), 6.89 (bs, 1 H), 5.16(d, J=6Hz, 1 H),3.99-3.94 (m, 1 H), 3.68 (q,/=8 Hz, 1 H), 3.68 (q, 7=8 Hz, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 2.05-1.97 (m, 2 H), 1.90-1.84 (m, 1 H)。MS m/z 326.1 (M+l)+。 0.057 0.117 >10 X-6 F Ή NMR (400 MH：z, CDC13) 5 8.20 (s, 1 H),8.13(br s, 1 H), 7.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.01-6.93 (m, 2 H), 6.89 (dt, /=9.6,2 Hz, 1 H), 6.63 (d, /=9.2 Hz, 1 H), 5.61 (br s, 1 H),5.01 (dd,/=8.2,2.8 Hz, 1 H), 3.95-3.87 (m: 1 H), 3.74-3.66 (m, 1 H), 2.58-2.47 (m, 1 H), 2.21-2.09 (m, 2 H)，2.09-2.00 (m, 1 H)。 0.03 0.051 >10 158219.doc •183- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF OiM) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) MS m/z 326.20 (M+l)+ · X-7 F Ή NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.23 (s, lH),7.84(brs, 1 H), 7.79 (d，《7=10.0 Hz, 1 H), 7.36 (td, 7=8.0, 6.0 Hz, 1 H), 7.06((^=8112,111),7.02-6.93 (m, 2 H), 6.66 (d, 7=9.6 Hz, 1 H), 5.55 (br s, 1 H), 5.42 (d,y=52.0 Hz, 1 H), 5.15(dd,y=6.8,10.0 Hz, 1 H), 4.22-4.16 (m, 1 H),4.14-4.06 (m, 1 H), 2.90 (td, •7=16.0, 6.8 Hz, 1 H), 2.14 (dddd, J=40.8,14.0,9.6,3.6 Hz, 1 H)。MS/«/z 344.10 (M+l)+。 0.005 0.005 3.56 X-8 Μ-D o^-NHz 0 F MS 327.1 (M+l)+。 0.089 0.15 >10 X-9 V-t-D 〇^NH2 P Ή NMR (400 MHz, MeOD-dA) δ 8.02 (s, 1 H), 7.84 (d, 7=10 Hz, 1 H), 7.40-7.34 (m, 1 H), 7.12(d,J=8Hz, 1 H), 7.04-6.96 (m, 2 H), 4.04-3.98 (m, 1 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 2.60-2.53 (m, 1 H), 2.22-2.11 (m, 2 H), 2.04-1.97 (m, 1 H),2.22-2.11 (m, 2 H)，2.04-1.97 (m，1 H)。 MS τη/ζ 327.1 (M+l)+ « 0.006 0.012 >10 X-10 d/n-〇v U、 0^nh2 y Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) 6 7.94 (bs, 1 H), 7.71 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.28 (q, J=S Hz, 1 H), 6.92-6.85 (m, 3 H), 5.03 (dd,/=8.4,3.2 Hz, 1 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.07-1.98 (m, 2 H), 1.94-1.85 (m, 1 H) · MS m/z 328.2 (M+l).。 0.434 0.841 >10 X-11 D>n-OV V 2 F Ή NMR (400 MHz, MeOD-dA) δ 7.92 (s, 1 H), 7.73 (d, 7=10 Hz, 1H), 7.29(q,y=8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.93-6.86 (ms 2 H), 5.05 (dd，《7=8.4, 3.2 Hz，1 0.017 0.025 >10 158219.doc -184- 201211050 化合物編號結構 NMR5XC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT ίμΜ) H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.08-1.97 (m, 2 H), 1.92-1.86 (m, 1 H)。MS zn/z 328.2 (M+l)+ *> X-12 °〇Η° 〇^NHz D u MS m/z 332.2 (M+l)+。 0.068 0.105 >10 X-13 F D^° 〇^NH2 D D Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7.96(d,J=10Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.70 (bs, 1 H), 7.39 (q, 7=8 Hz, 1 H), 7.11-7.04 (M,3 h), 6.88 (BS, 1 H)。MS zn/z 333.2 (M+l)+ » 0.068 0.11 >10 X-14 CJF y a F ύ MS m/z 382.20(M+1)+ » 0.002 0.002 5.57 X-15 \J 〇^NH2 Ή NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.21 (s, 1 H), 8.15-8.00 (bs, 1 H), 7.78 (d, *7=10 Hz, 1 H), 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.01-6.92 (m, 2 H), 6.66(d, J=10, Hz, 1 H), 6.07-6.02 (m, 1 H), 5.95-5.91 (m, 1 H),5.80-5.68 (bs, 1 H), 5.68-5.64 (m, 1 H), 4.69-4.60 (m, 1 H), 4.58-4.50 (m, 1 H)。MS m/z 324.10 (M+l)+ » 0.005 0.013 7.26 X-16 0^nh2 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.04 (d, 7=8.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H)s 7.76 (s, 2 H), 7.39-7.33 (m, 2 H), 7.23-7.17 (m, 2 H), 7.08 (bt, J=8.4 Hz, 1 H)s 5.30 (s, 1 H), 4.20 (d, J=\2 Hz, 1 H), 4.05-3.92 (m, 3 H), 3.78-3.70 (m, 1 H), 3.60-3.56 (m, 1 H)。MS /w/z 342.1 0.454 0.614 >10 158219.doc •185- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) (Μ+1)+。 X-17 〇^ΝΗ2 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, 7=8.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.76 (s, 2 H), Ί.39-133 (m, 2 H), 7.23-7.17 (m, 2 H), 7.08 (bt, 7=8.4 Hz, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.20 (d,J=12Hz, 1 H), 4.05-3.92 (m, 3 H), 3.78-3.70 (m, 1 H), 3.60-3.56 (m, 1 H)。MS m/z 342.1 (M+l)+ 〇 0.047 0.328 >10 X-18 Ο 0^νη2 Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) 58.09 (s, 1 H), 8.05 (d, J=U2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 7.39 (q, •7=7.6 Hz，1 H)，7.13-7.05 (m, 2 H), 5.50 (t, J=4.4 Hz, 1 H), 4.16 (d,/=9.6 Hz, 1 H)，3.33(dt，J=14Hz，1 H)， 2.27-2.22 (m, 1 H), 1.80-1.59 (m, 3 H), 1.46-1.36 (m, 1 H) ° MS M 340.2 (M+l)+ 〇 0.007 0.027 >10 X-19 λΧ^ 〇^-νη2 Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.09 (s, 1 H), 8.05 (d, /=11.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=10.4 Hz, 1 H),7.39(q, 7=7.6 Hz, 1 H), 7.13-7.05 (m，2H)，5.50(t，J=4.4Hz, 1 H), 4.16(d, J=9.6Hz, 1 H),3.33 (dt,J=14Hz, 1 H), 2.27-2.22 (m, 1 H), 1.80-1.59 (m, 3 H), 1.46-1.36 (m, 1 H)。MS wi/z 340.2 (M+l)+。 0.027 0.079 >10 X-20 ν' 丫 0Η MS m/z 398.2 (M+l)+。 0.028 0.03 >10 X-21 V-/ λ^νη ° 、 Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.64 (bs, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d,J=10Hz, 1 H), 7.41 (q,y=8Hz, 1 H), 7.13 (q,J=8 Hz, 1 H), 7.01-6.99 (m,3H),5.21 (dd, 7=8.4, 2 0.057 0.042 >10 158219.doc -186- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC_ BaF3/TR KA-NGF (nM) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) Hz, 1 H), 4.02-3.96 (m, 1 H), 3.76 (q, J=8.8 Hz, 1 H), 3.41 (bs, 2 H), 2.63-2.53 (m, 1 H), 2.15-2.09 (m, 2 H), 2.07-2.01 (m, 1 H), 1.12 (bs, 3 H)。MS τη/ζ 354.2 (M+l)+。 X-22 αρ^Λ Λν^ν^ν^ 〇、 MS m/z 394.2 (M+l)+。 0.151 0.047 >10 X-23 0F ^ ο^ψ Ο MS m/z 424.2 (M+l)+。 0.053 0.092 >10 X-24 0 A *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.78 (bs, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.73 (d,J=9.6Hz, 1 H), 7.35-7.27 (m, 2 H), 7.25-7.18 (m, 1 H), 6.88 (td, J=8.4,2.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8Hz, 1H), 6.75 (d,/=9.6 Hz, 1 H), 6.57(brd,J=7.2 Hz, 1 H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 4.66(dd,J=14.8,6Hz, 1 H), 4.39 (bs, 1 H), 3.59 (bs, 1 H), 3.40 (bs, 1 H), 2.50-2.36 (m, 1 H), 2.08-1.92 (m, 3 H)。MS w/z 434.10 (M+l)+ · 0.209 0.236 >10 X-25 MS m/z 502.20 (M+l)+ » 0.06 0.037 >8.99 X-26 α气。0F Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.09 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.77(d,J=10.0Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1 H), 7.12-7.04 (m, 2 H), 7.00-6.90 (m, 4H), 6.87(dt,J=9.6,2.0Hz, lH),6.69(d,y=9.6 Hz, 1 H), 5.07 (dd，《7=8.4,2.4 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.94-3.86 (m, 1 H), 3.72-3.64 (m, 1 H), 0.079 0.085 >10 158219.doc •187· 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (_ BAF3/ WT (M 2.56-2.44 (m, 1 H),2.16-2.00 (m，3 H)。MS m/z 450.10〇VI+1)+。 X-27 ftF VJ ^NH MS M 501.2 (M+l)+。 0.021 0.017 >10 X-28 VJ 0^nh HO7O *H NMR (400 MHz, MeOD-dA) δ 8.26 (s, 1H), 7.89 (dd, J=10, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dq, J=7.6,1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 3H), 5.28 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.60 (dq,J=11.25 7.6 Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 3H), 2.00-1.35 (m，1 OH)。MS /«/z 438.2 (M+l)+。 0.155 0.112 >10 X-29 6 < ( Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.30 (bs, 1 H), 7.99 (bs, 1 H)，7_44 (q，《7=7.2 Hz，1 H), 7.22 (bs, 1 H), 7.17 (d, J=S Hz, 1 H), 7.05-7.00 (m, 2 H), 5.31 (d,/=7.6 Hz, 1 H), 4.04-3.99 (m, 2 H), 3.80-3.63 (m, 3 H), 2.88-2.76 (m, 2 H), 2.64-2.54 (m, 1 H), 2.29-2.00 (m, 5 H), 1.68 (bs, 2 H)。MS m/z=488.2 (M+l)。MS w/z 488.2 (M+l)+。 0.701 0.239 >10 X-30 VJ 〇bm MS m/z 473.2 (M+l)+。 0.043 0.031 >10 158219.doc 188· 201211050 化合物編號結構 NMRSXC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) X-31 On./ MS m/z 501.2 (M+l)+。 0.12 0.124 >10 X-32 cf N ^NH o今0 Λ"- MS m/z 515.2 (M+l)+。 0.019 0.019 >10 X-33 MS m/z 523.2 (M+l)+。 0.133 0.105 >10 X-34 ftF VJ 少 NH ό MStm/z481.2(M+1)+。 0.106 0.076 >10 X-35 ftF VJ J^NH 6 MS m/z 515.2 (M+l)+。 0.036 0.026 >10 X-36 \^^ 少 NH Λ , 〇 Ύ MS m/z 438.2 (M+l)+ 〇 0.116 0.12 >10 X-37 aF Λν-CQ v-j /T-NH F MS m/z 448.10 (M+l)+。 0.047 0.137 >10 158219.doc •189- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (HM) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) X-38 ° Ύ-Ό MS ;w/z 473.10 (M+l)+。 0.09 0.196 >10 X-39 cf N MS m/z 368.10 (M+l)+。 0.009 0.014 >10 X-40 MS w/z439.20(M+1)+。 0.204 0.951 >10 X-41 VJ ν^ΝΗ A F MS m/z 476.1(HM+1)+。 0.254 0.527 9.0 X-42 ° MS m/z 448.10 (M+l)+。 0.049 0.127 >9.57 X-43 cf U 〇^nh Ή NMR (400 MHz, MeOD-i/4)5 8.19(s, 1 H),8.01 (d, /=10 Hz, 1 H),7.43 (q,J=8 Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H),7.17 (d,y=8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.04 (dt, 7=8, 1.6 Hz, 1 H),5.25 (dd, 7=8,2.8 Hz，1 H)，4.08-4.03 (m, 1 H), 3.82 (q, J=8Hz, 1 H), 2.84 (bs, 3 H), 2.65-2.56 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 2 H), 2.06-2.00(m, 1 H) ° MS m/z 340.2 (M+l)+。 0.04 0.046 >10 X-44 hi 。L· Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1 H), 7.41 (q, J=8 Hz, 1 H), 7.21 (bs, 1 H), 7.13 (d，*7=7.6 Hz, 1 H)，7.07-6.99 (m, 2 H), 5.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.02-3.97 (m, 1 H), 3.78 (q,y=8.8Hz, 1 H), 2.74 (bs, 1 H), 2.67-2.55 (m, 1 H), 2.20-2.06 (m, 3 H), 0.88- 0.008 0.011 >10 158219.doc -190· 201211050 化合物編號結構 NMRSXC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (uM) 0.82 (m, 2 H), 0.80-0.75 (m, 1 H)。MS m/z 366.2 (M+l)+。 X-45 VJ ^NH 〇 1 *H NMR (400 MHz, MeOD-dA) δ 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.41 (q, J=7.6Hz, 1 H), 7.11-7.00 (m, 4 H), 5.29 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.03-3.98 (m, 1 H),3.81-3.74 (m, 1 H), 2.65-2.55 (m, 1 H), 2.19-2.10 m, 3H), 1.51 (s，9 H)。MS tm/z 382.2 (M+l)+。 0.032 0.022 >10 X-46 0 。6 !H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.20 (s, 1 H), 7.97 (d, 7=8 Hz, 1 H), 7.42 (q, J=6 Hz, 1H), 7.18(bs, 1H), 7.14 (d，J=8Hz, 1 H)，7.09(d， J=9.6 Hz, 1 H), 7.05 (dt9 /=8.4,2.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.52 (p, J=7.6 Hz, 1 H), 4.05 (t, «7=8.4 Hz，1 H)，3.81-3-75 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1 H), 2.41-2.30 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 3 H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.96-1.89 (m,lH), 1.79 (bs, 2 H)。MS m/z 380.2 (M+l)+。 0.031 0.02 >10 X-47 0 MS w/z 434.10 (M+l)+。 0.141 0.07 >10 X-48 VJ ό Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.20 (bs, 1 H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.41 (q, J=8 Hz, 1 H), 7.11-6.99 (m, 4 H), 5.27(d,J=7.6Hz, 1H), 4.32 (p,J=6.4Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 1 H), 3.77 (q,/=9.6 Hz, 1 H), 2.64-2.54 (m, 1 H), 2.22-2.01 (m,5H), 1.81-1.57 (m，6 H)。MS w/z 394.2 (M+l)+。 0.043 0.037 >10 158219.doc -191 - 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF inM) Ba/F3Tel- TrkA (m) BAF3/ WT (μΜ) X-49 aF V-J ό MS zn/z 408.2 (M+l)+。 0.032 0.022 >9.34 X-50 VJ 0^~ΝΗ 0 Λ0、 'H NMR (400 MHz, MeOD-dA) δ 8.24 (s, 1 H), 7.98 (bs, 1 H), 7.39 (q, J=8 Hz, 1 H), 7.22 (bs, 1 H), 7.12 (d, 7=7.6 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 5.28 (d, 7=7.6 Hz, 1 H), 4.22-3.96 (m, 6 H), 3.77 (q, 7=9.6 Hz, 1 H), 2.93 (bs, 2 H), 2.63-2.53 (m, 1 H), 2.15 (bs, 2 H), 2.03 (bs, 2 H), 1.83(bs,lH), 1.55-1.37 (m, 1H), 1.33(t,J=7.2Hz,3H), 1·28(ί，·/=7·2Ηζ，1 H)。MS Wz481.2(M+l)+。 0.031 0.04 >10 X-51 0 N o〜 *H NMR (400 MHz, MeOD-dA) δ 8.26 (s, 1 H), 7.97 (d, •7=9.6 Hz, 1 H)，7.41 (q， •7=7.6 Hz, 1 H)，7.18 (d， 7=7.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, 7=9.6 Hz, 1 H), 7.04 (dt, 7=8.4,2.8 Hz, 1 H), 5.29 (d, 7=8 Hz, 1 H), 4.08-4.02 (m, 1 H)，3.83 (q，J=8 Hz, 1 H)， 3.74-3.69 (m, 1 H), 3.63-3.54 (m, 3 H), 3.44 (s，3 H)， 2.66-2.56 (m, 1 H),2.19-2.14 (m, 2 H), 2.09-2.05 (m, 1 H)。MS m/z 384.2 (M+l)+。 0.034 0.067 >10 X-52 σρ^Λ VJ 0 S 0 MS w/z 439.2 (M+l)+。 0.039 0.058 >10 X-53 ?Xr! VJ 〇^nh^f 'H NMR (400 MHz, MeOD-dA) δ 7.97 (s, 1 H), 7.74 (d, 7=10Hz, 1 H), 7.31 (q,7=8 Hz, 1 H), 7.01 (d,J=7.6Hz, 1 H), 6.94-6.80 (m, 3 H), 0.005 0.003 >10 158219.doc •192· 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (βΜ) 5.10(dd, J=8.4,2.0 Hz, 1 H), 4.22-4.11 (m, 1 H), 3.92-3.87 (m, 1 H), 3.75 (bs, 1 H), 3.68 (q, «7=8.4 Hz, 1 H), 2.53-2.43 (m, 1 H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.97-1.90 (m, 1 H)。MS m/z 408.1 (M+l)+。 X-54 ' 0〜 MS ttz/z 398.2 (M+l)+。 0.043 0.053 >10 X-55 MS m/z 354.2 (M+l)+。 0.007 0.007 >9.62 X-56 F MS tw/z 397.2 (M+l)+。 0.211 0.676 >10 X-57 ό气 A MS m/z 451.10 (M+l)+。 0.136 0.19 >10 X-58 、〇 MS m/z 453.2 (M+l)。 0.167 0.39 >10 X-59 aF VJ rJ^NH Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.28 (s, 1 H), 8.00 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.44(q,J=8 Hz, 1 H), 7.32 (bs, 1 H), 7.16 (d,J=8Hz, 1 H), 7.06-7.01 (m,2H),5.31 (d,y=8 Hz, 1 H),4.04(t,J=8.4Hz, 1 H), 3.93 (bs,lH), 3.81 (q, 7=9.6 Hz, 1 H), 2.86 (q, J=12Hz, 2 H), 2.76-2.57 (m, 4 H), 2.31-2.27 (m, 1 H), 2.19-2.08 (m, 4 H), 1.79-1.66 (m, 1H)。MS m/z 426.2 (M+l)+ ❶ 0.107 0.036 >10 X-60 ~%^^F MS 458.1 (M+l)+。 0.069 0.035 >10 158219.doc •193· 201211050 化合物編號結構 NMRALC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3TeI- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) X-61 VJ 〇^nh Ή NMR (400 MHz, MeOD-dA) δ 8.19 (s, 1 H), 7.88 (d, 7=8.8 Hz，1 H), 7.43-7.36 (m，1 H), 7.14 (d，《7=7.6 Hz， 1 H), 7.01-6.99 (m, 3 H), 5.27(dd,J=8.4,2.4 Hz, 1 H), 4.37-4.25 (m, 4 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.93-3.91 (m, 1 H),3.83 (p,y=9.2Hz, 1 H), 2.64-2.55 (m, 1 H),2.19-2.04 (m, 3 H), 1.50 (s, 9 H)。MS m/z 425.1 (M-56)、 0.171 0.144 >10 X-62 VJ (5^"nh ^YV Ή NMR (400 MHz, MeOD-必）δ 8.17 (s，1 H)，7.91 (d， /=9.6 Hz, 1 H), 7.44 (q, J=7.6Hz, 1 H), 7.15(d, J=8 Hz, 7.07-7.01 (m, 3 H), 5.29 (d, J=6.8Hz, 1 H), 4.54-4.40 (m, 1 H), 4.05 (dt, J= 8, 2.4 Hz, 1 H), 3.82 (q, J=8.8Hz, 1 H), 3.63-3.52 (m, 2 H), 3.47-3.36 (m, 2 H), 2.61 (t, 7=7.6 Hz, 1 H), 2.16-2.07 (m，4H)，1.50(s，9H)«MS tw/z 439.2 (M-56)+。 0.711 0.91 >10 X-63 %σ> V-J ^-*NH 。0 MS zw/z 453.2 (M-56)+。 0.101 0.06 >10 X-64 VJ 0^nh MS m/z 423.2 (M+l)+。 0.36 0.832 >10 X-65 aF 々人n彳 A MS m/z 427.20 (M+l)+。 0.105 0.092 >9.51 158219.doc -194- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (_ Ba/F3Tel- TrkA ίμΜ) BAF3/ WT (UM) X-66 〇r MS»i/z437.1 (M+l)+。 0.475 0.737 >10 X-67 VJ λ^·ΝΗ 0 〇〆 MSm/z451.2(M+l)+。 0.124 0.081 >10 X-68 VJ 〇V 'H NMR (400 MHz, MeOD-c/4) δ 7.94 (s, l)[ 7.70 (d, 7=10 Hz, 1 H), 7.31 (q, J=8 Hz, 1 H), 7.06 (d, 7=7.6 Hz, 1 H), 6.95-6.88 (m, 2 H), 6.79 (bs, 1 H), 5.17 (d,/=8 Hz, 1 H), 4.67 (bs, 1 H), 4.19-4.12 (m, 2 H), 3.98-3.91 (m, 2 H), 3.89 (t, 7=9.6 Hz, 1 H),3.71 (q,J=8.4Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H)2.54-2.45 (m, 1 H), 2.10-1.95 (m, 3 H)。MS m/z 459.2 (M+l)+。 0.035 0.038 >10 X-69 MS m/z 434.10 (M+l)+。 0.175 0.104 >10 X-70 Ή NMR (400 MHz, MeOD-必）δ 8.22 (s, 1 H), 7.87(d, J=10 Hz,2H), 7.41 (q,J=8 Hz, 1 H), 7.12 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 7.06-6.90 (m, 3H), 5.26 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.72 (bs, 1 H), 4.05-3.99 (m, 1 H), 3.82 (q, •7=8.8 Hz, 1 H)，3.61-3.53 (m, 2 H), 3.49-3.43 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.63-2.54 (m, 1 H), 2.44-2.35 (m, 1 H), 2.22-2·05 (m，4 H)。MS m/z 473.2 (M+l)+。 0.174 0.293 >10 158219.doc •195· 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) X-71 hi \1 ^NH 。弋0 MS m/z 487.2 (M+l)+。 0.028 0.022 >10 X-73 \u·-"^ ^ΝΗ MS m/z 509.2 (M+l)+。 0.059 0.109 >10 X-74 。义 MS m/z 434.10 (M+l)+。 0.039 0.07 >10 X-75 >J ^-*ΝΗ 。6 '-Ν 0<^OH Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J=10Hz, 1 H), 7.27 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 7.07 (t, •7=6.4 Hz，1 H)，6.92-6.87 (m，3 H), 5.134 (d，《7=7.6 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J=38, 13.6 Hz, 1 H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.02 (t, J=10.8 Hz, 1 H), 3.836 (t,J=8.4 Hz, 1 H), 3.74-3.56 (m, 2 H), 3.05 (q, J=14Hz, 1 H),2.74 (q, J=12.4 Hz, 1 H), 2.49-2.40 (m，5H)，1.33(bs，2H)。 MS m/z 467.2 (M+l)+。 0.172 0.098 >10 X-76 ^ 々Sr MS 421.2 (M+l)+。 0.031 0.034 >10 X-77 V-J 少 NH 〇 MS m/z 420.2 (M+l)+。 0.268 0.548 >10 158219.doc •196· 201211050 化合物编號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (nM) Ba/F3Tel- TrkA ίμΜ) BAF3/ WT (μΜ) X-79 VJ /nh S0H Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.92 (s, 1 H), 7.70 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.30-7.24 (m, 2 H), 7.03 (d, J=7.6Uz, 1H), 6.97(d, J=10Hz, 1 H), 6.90 (dt,/=8.8,2.8 Hz, 1 H), 6.83 (bs, 1 H), 5.14 (dd, y=7.6,1.2 Hz, 1 H), 3.95- 3.90 (m, 1 H), 3.67 (q, J=mz, 1 H), 3.61-3.51 (m, 3H),3.27 (bs, 1 H), 2.51-2.41 (m, 1 H), 2.05-1.97 (m, 2 H), 1.94-1.88 (m, 2 H)。 MS tm/z 370.1 (M+l)+。 0.052 0.061 >10 X-80 少 NH 0 OH MS tw/z 424.2 (M+l)+。 0.015 0.006 >10 X-81 0 *H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.70 (t, •7:7.6 Hz，1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.01 (d,/=7.6 Hz, 1 H), 6.96-6.85 (m, 2 H), 6.80 (bs, 1 H), 5.17-5.12 (m, 1 H), 4.07-3.99 (m, 1 H), 3.95-3.80 (m, 2 H), 3.77-3.54 (m, 2 H), 2.51-2.37 (m, 1 H), 2.20-1.82 (m, 6 H), 1.80-1.61 (m,2H), 1.59-1.44 (m，2 H)。MS tw/z 410.1 (M+l)+。 0.014 0.012 >10 X-82 ftF VJ 0^NH ΗΟ^ζ\ MS/n/z 424.2 (M+l)+。 0.027 0.089 >10 X-83 6¾ 。九 *H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.77 (bs, 1 H), 7.92 (s, lH),7.91(d,J=10Hz,lH)s 7.39 (q, /=7.6 Hz, 1 H), 7.13-7.04 (m, 2 H), 6.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.28 (d, /=7.6 Hz, 1H), 3.95 (t, 0.015 0.02 >10 158219.doc •197· 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) 7=10.8 Hz, 1 H), 3.68 (q, J=SA Hz, 1 H), 3.56-3.50 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.08-1.84 (m, 2 H), 1.38 (s, 6 H) ° MS — 398.2 (M+l)+。 X-84 V-J λ*^νη MS m/z 410.2 (M+l)+。 0.031 0.03 >10 X-85 V-J λ-^νη 、.Ό MS w/z 410.1 (M+l)+。 0.042 0.054 >10 X-86 \J x^-NH 〇 S 〇=0 MS m/z 437.2 (M+l)+。 0.276 0.191 >10 X-87 。J-r, o〜 MS — 441.2 (M+l)+。 0.071 0.076 >10 X-88 VJ x^nh \^〇 Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) 5 7.94 (s, 1 H), 7.67 (d, J=10Hz, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.95-6.88 (m, 2 H), 6.74 (bs, 1 H),5.17(d,J=7.6 Hz, 1 H), 4.76-4.63 (m, 1 H), 3.93(t,J=7.6, 1 H),3.69-3.62 (m, 1 H), 3.50-3.37 (m, 1 H)，3.18-3.02 (m，2 H), 2.84 (bs, 1H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 4H)。MS m/z 444.1 (M+l)+。 0.037 0.053 >10 X-89 σρ^Λ λΑ-Ρ \-J λ^νη ^CN MS m/z 441.10 ((M+l)+。 0.09 0.164 >10 158219.doc -198- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (nM) Ba/F3Tel- TrkA (VM) BAF3/ WT (μΜ) X-90 MS m/z 380.2 (M+l)+。 0.018 0.014 >10 X-91 MS m/z 436.2 (M+l)+。 0.368 0.289 6.16 X-92 VJ F MS — 490.2 (M+l)+。 0.005 0.003 >10 X-93 〇 W、 VJ *H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.872 (d, J=10Hz, 1 H), 7.40 (q, 7=7.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, 7=7.6 Hz, 1 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 6.92 (bs, 1 H), 5.26 (d,/=8 Hz, 1 H), 4.14-4.09 (m, 1 H), 4.04-3.95 (m, 3 H), 3.74 (dq,/=7.2, 2.8 Hz, 1 H),3.55 (dq,/=11.6, 1.6 Hz, 2 H), 2.63 (m, 1 H), 2.20-1.99 (m, 4 H), 1.82 (bs, 1 H), 1.63 (dq,/=12, 3.6 Hz, 1 H), 1.35 (bs, 1 H)。MS w/z 410.2 (M+l)+。 0.005 0.01 >10 X-94 f^rN} V-J λ^νη 0彳 MS w/z 382.2 (M+l)+。 0.027 0.016 >10 X-95 ^^1 MS w/z 422.2 (M+l)+。 0.113 0.118 >10 158219.doc -199- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) X-96 ftF V-J ^-NH 0 s F MS zn/z 372.1 (M+l)+。 0.006 0.007 >10 X-97 χί^ΝΗ MS/n/z 410.2 (M+l)+。 0.004 0.008 >10 X-98 Ο ο^Ο 'OH O'""· MS m/z 428.2 (M+l)+。 0.248 0.354 >10 X-99 MS m/z 502.30 (M+l)+。 0.4 0.731 >10 X-100 5X4 W 〇^NH 〇=o ]H NMR (400 MHz, MeOD-dA) δ 7.93 (s, 1 H), 7.72 (d, 7=9.6 Hz, 1 H), 7.31 (q, 7=7.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, 7=7.6 Hz, 1 H), 6.98-6.85 (m, 3 H), 5.12 (dd,/=8, 2.4 Hz, 1 HO, 4.45 (dt, J=9.2, 2 Hz, 1 H), 4.31 (q, J=10.4 Hz, 1 H), 3.94-3.85 (m, 1 H), 3.73-3.61 (m, 2 H), 2.56-2.43 (m，2 H)，2.28-2.17 (m, 1 H)，2.05-1.90 (m，3 H)。 MS w/z 410.1 (M+l)+。 0.016 0.027 >10 X-101 aF wi VJ λ^~ΝΗ ηΛ°ηΗ MS m/z 430.2 (M+l)+。 0.198 0.452 >10 X-102 V-J >-NH H0>< MSm/z412.2(M+l)+。 0.029 0.031 >10 158219.doc -200- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) X-103 H〇〇Tf MS m/z 426.2 (M+l)+。 0.359 0.379 >10 X-104 F MS 426.2 (M+l)+。 0.15 0.697 >10 X-105 略（ MS m/z 400.2 (M+l)+ 〇 0.127 0.388 >10 X-106 VJ h。七0 MS — 458.1 (M+l)+。 0.002 0.003 >10 X-107 jTX> Tnh F MS m/z 426.2 (M+l)+。 0.042 0.04 >10 X-108 hi MS — 422.2 (M+l)+。 0.311 0.191 6.48 X-109 V-/ ^Ci MS—408.1 (M+l)+。 0.068 0.04 7.96 X-110 cf ° zq MS zn/z 462.3 (M+l)+。 0.163 0.207 >9.76 X-111 9,<Tj F MS w/z 408.2 (M+l)+。 0.02 0.013 >10 158219.doc -201 - 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA ίμΜ) BAF3/ WT ίμΜ) X-112 r >Ns f Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.83 (br s，1 H)，8.22 (s，1 H), 7.72 (d,/=10.0 Hz, 1 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.06 (d, J=7.6, Hz, 1 H), 7.02-6.95 (m,2H), 6.57(d,J=9.6Hz, 1 H)，5.42 (d，J=52.4, 1 H)， 5.18 (dd，J=9.2, 7.2 Hz，1 H), 4.73-4.65 (m, 1 H), 4.61-4.53 (m, 1 H),4.28-4.04 (m, 2 H)，4.01-3.84(m，1 H)， 3.80-3.56 (m, 1 H), 2.98-2.86 (m，1 H), 2.24-2.05 (m, 1 H) ° MS m/z 390.10 (M+l)。MS zn/z 390.1 (M+l)+。 0.0003135 0.001 5.45 X-113 aF F 0 MS m/z 457.20 (M+l)+。 0.005 0.009 >10 X-114 y MS/n/z 408.1 (M+l)+。 0.0002766 0.001 7.49 X-115 0 N\| F 0 MS 470.2 (M-56)+。 0.0009 0.001 4.60 X-116 P。δ MS w/z 461.1 (M+l)+。 0.016 0.013 >10 X-117 ftF Ο^Τ>ΝΗ2 F MS m/z 401.1 (M+l)+。 0.084 0.064 >10 158219.doc -202- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (HM) Ba/F3Tel- TrkA (uM) BAF3/ WT (μΜ) X-118 F MS w/z 451.1 (M+l)、 0.062 0.054 >10 X-119 OH MS m/z 387.1 (M+l)+。 0.001 0.003 >10 X-120 々人4 V Ο’ΝΗ F ό Η MS m/z 427.2 (M+l)、 0.308 0.331 >10 X-121 hi y ο^τ F 6 。弋0 MS m/z 505.2 (M+l)+。 0.003 0.002 5.14 X-122 〇Κ1：/ MS m/z 493.10 (M+l)+。 0.104 0.045 1.124 X-123 0 f^rN} οχ^ MS w/z 339.1 (M+l)+。 0.162 0.097 >10 X-124 0 ^τΝ} ax^Ni/ MS m/z 361.1 (M+l)+。 0.247 0.844 >10 X-125 θ rrA 0 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.17 (s, 1 H), 7.68 (d, /=10.0 Hz, 1 H), 7.33-7.26 (m, 1 H),7.〇〇 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 2 H), 6.59 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.04 (dd，*7=8.4,2.0 Hz，1 H)， 4.00-3.91 (m, 1 H), 3.79-3.69 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H), 0.164 0.219 >10 158219.doc -203 - $ 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) ΒΑΓ3/ WT (μΜ) 2.55-2.45 (m, 1 Η), 2.15-2.00 (m, 1 H)。MS m/z 325.10 (M+l)+。 X-126 ftF N F MS/n/z 431.10 (M+l)+。 0.079 0.022 1.092 X-127 气 F MS w/z 433.10 (M+l)+。 0.057 0.038 >10 X-128 MS w/z 499.10 (M+l)+。 0.088 0.174 1.394 X-129 σρ^νΛ MS/n/z 501.10 (M+l)+。 0.059 0.088 >9.71 X-130 r MS m/z 416.10 (M+l)+。 0.049 0.024 >10 X-131 0- MS m/z 444.20 (M+l)+。 0.182 0.194 1.669 X-142 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1 H), 7.79 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.36 (td,y=7.6, 5.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03-6.95 (m, 2 H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 5.43 (d, J=52.8,1 H),5.19(dd, J=9.6, 7.2 Hz, 1 H), 4.24-4.05 (m, 3 H), 3.95-3.86 (m, 0.001 0.001 6.69 158219.doc -204- 201211050 化合物編號結構 NMIULLC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3TeI- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) 1 H), 2.92 (td,/=16.0,6.8 Hz, 1 H), 2.15 (dddd, /=40.8, 14.0,9.6,3.6 Hz, 1 H)，1.36(t，《/=7.2Hz，3H)。 MS w/z 388.10 (M+l)+。 X-143 \ MS w/z 396.2 (M+l)+。 0.055 0.045 >10 X-144 σρ^Λ 'H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.22 (s, 1 H), 7.98 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.42(q,J=8 Hz, 1 H), 7.28 (bs, 1 H), 7.16 (d,J=8Hz, 1H), 7.07 (d, 7=9.6 Hz, 1 H), 7.03-6.98 (m, 1 H),5.21 (dd, 7=8,3.2 Hz, 1 H), 4.11-4.02 (m, 1 H), 3.88-3.76 (m, 2 H), 3.69 (d, •7=11.2, 1 H), 3.58-3.49 (m, 1 H), 2.65-2.55 (m, 1 H), 2.26-2.11 (m,2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.64-1.63 (m,2H), 1.62-1.50 (m, 2 H)。MS w/z 426.2 (M+l)+。 0.123 0.128 >10 X-145 VJ ^-ΝΗ MS m/z 398.2 (M+l)+ » 0.041 0.033 >10 X-146 V \ MS —413.2 (M+l)、 0.134 0.302 >10 X-147 飞χτ! ^ 〇yNL 、*OH ]H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.36 (bs, 1 H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.42 (q, 7=8 Hz, 1 H), 7.38-7.26 (m, 1 H), 7.18 (d, «7=7.6 Hz，1 H)，7.09 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.02 (dt, /=8.4,2.4 Hz, 1 H), 5.50 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 1 H), 4.00 (bs, 1H), 3.86-3.79 (m, 2 H), 2.65-2.55 (m, 1 H), 0.021 0.031 >10 158219.doc -205- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) 2.21-2.14 (m, 1 H), 2.08-2·02 (m，2 H)» MS w/z 386.2 (M+l)+。 X-148 F ^ Ή NMR (400 MHz, MeOD-dA) δ 8.33 (s, 1 H), 8.04 (bs, 1 H)，7.43 (q，《7=8 Hz，lH)， 7.17(d5 J=7.6 Hz, 1 H), 7.13-6.95 (m, 3 H), 5.50 (s, 2 H), 5.28 (dd, 7=8.4, 2.8 Hz, 1 H), 4.11-4.01 (m,2H), 3.85-3.79 (m, 1 H), 3.72 (t, 7=4.8 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 2.66-2.53 (m, 1 H), 2.25-2.12 (m, 2 H), 2.08-2.02 (m, 2 H)。MS m/z 400.2 (M+l)+。 0.026 0.028 >10 X-149 ftF \J λ^ΝΗ 0 S MS zn/z 370.2 (M+l)+。 0.026 0.023 >10 X-150 0 OH Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) 510.24 (bs, 1 H), 9.30 (bs, 1 H), 7.97-7.90 (m, 2 H), 7.31 (q,J=8.4Hz, 1 H), 7.06-6.97 (m, 3 H), 3.90 (bs, 1H), 5.11 (d,/=6Hz, 1 H), 3.96-3.91 (m, 1 H), 3.63-3.57 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.00-1.92 (m, 2 H), 1.84-1.78 (m, 1 H) · MS m/z 341.1 (M+l)+。 0.212 0.21 >10 X-151 Λν-CQ VJ x^NH 0 MS m/z 356.1 (M+l)+。 0.055 0.045 >10 X-152 \J x^-NH 0 s Ή NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.04 (s, 1 H), 7.86 (d, 7=9.6 Hz, 1 H), 7.41-7.36 (m, 1 H), 7.14 (d, 7=7.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, 7=9.6 Hz, 1 H), 7.01 (dt,J=8.8,2.4 Hz, 1 H),5.19(dd,y=8, 2.8 Hz, 1 H), 4.04-3.94 (m, 2 H), 3.77 (q, 8 Hz, 2 H), 2.63-2.53 (m, 0.044 0.042 >10 158219.doc • 206· 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (tiM) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) 1 H), 2.18-2.11 (m,2H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.29 (t, J=3_8Hz，3 H)。MS m/z 370.2 (M+l)+。 X-153 cf N y 〇yz MS m/z 360.1 (M+l)+ - 0.014 0.010 >10 X-154 cf 0 \ MS ttz/z 424.2 (M+l)+。 0.093 0.153 >10 X-155 N1 λ^·νη 0 nh2 *H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.23 (d, /=9.6 Hz, 1 H)，7.98 (d，J=10 Hz，1 H)， 7.43 (q, J=8 Hz, 1 H), 7.08 (d, 7=7.2 Hz, 1 H), 7.04-6.96 (m,3H),5.26(dd,y=8, 2.4 Hz, 1 H), 4.10-4.03 (m, 1 H), 3.85-3.77(m, 1 H), 2.66-2.55 (m, 1 H), 2.21-2.13 (m, 2 H), 1.99-1.98 (m, 1 H)。、 0.164 0.242 >10 X-156 'H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.17 (s, 1 H), 8.01 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.13-7.05 (m, 3 H), 5.70 (s, 1 H), 2.02-1.94 (m, 1 H), 1.79-1.70 (m, 1 H), 1.63-1.57 (m, 2 H), 1.47-1.37 (m, 1 H), 1.29(t, J=7.2Hz,3 H)。MS m/z=369.2 (M+l)+ 〇 0.037 0.093 >10 X-157 aF 5¾ 'H NMR (400 MHz, MeOD-dA) 6 8.06 (s, 1 H), 7.76 (d, /=9.6 Hz, 1 H), 7.36 (q, J=8 Hz, 1 H), 7.12(d,J=8 Hz, 1 H), 6.98 (dt, 7=8.4,2 Hz, 1 H), 6.87 (d,/=10 Hz, 1 H), 5.21 (dd,J=8.4,2.8 Hz, 1 H), 4.63 (bs, 1H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.80 (q,/=8 Hz, 1 H), 2.59-2.49 (m, 1 H), 2.15-2.07 (m, 1 H), 0.073 0.112 >10 158219.doc -207- 201211050 化合物編號结構 NMRALC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) 2.04-1.97 (m，1 H)。MS m/z 341.1 (M+l)+。 X-158 MS m/ί： 355.1 (M+l)+。 0.056 0.093 >10 X-159 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.09 (s, 1 H), 7.79 (d,7=10 Hz, 1 H), 7.44-7.35 (m, 1 H), 7.28-7.18 (m, 2 H), 7.16-7.08 (m, 1 H), 6.91 (d,J=9.6 Hz, 1 H),5.26 (s, 1 H), 4.31 (q,J=7.2 Hz,2H), 4.26-4.18 (m, 1 H), 4.12-4.02 (m, 1 H), 3.03-2.80 (m,2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz，3H)。MS tm/z 369.10 (M+l)+。 0.407 0.251 >10 X-16 ❶ rf Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1 H), 7.64 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.34-7.27 (m, 1 H), 7.15(d,y=8Hz, 1 H), 7.09 (d, J=\0 Hz, 1 H), 6.72 (td, J=SA, 2.0 Hz, 1 H), 6.49 (d, /=10 Hz, 1 H), 5.05 (dd, •7=9.2,2.8 Hz，1 H), 4.68 (bs, 1 H), 4.41 (q,J=7.2Hz, 2H), 4.11-4.05 (m, 1 H), 4.05-3.98 (m, 1 H), 2.77 (ddd,y=5.2, 9.6, 14 Hz, 1 H), 2.23(d5 J=13.6Hz, 1 H), 1_41 (1^=7.2 Hz，3H)。MS m/z 371.10 (M+l)+。 0.026 0.073 >10 X-161 MS wi/z 361.2 (M+l)+。 0.068 0.063 >10 X-162 F MS Wz 356.1 (M+l)+。 0.063 0.08 >10 158219.doc • 208 - 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA iuM) BAF3/ WT (μΜ) X-163 F MS w/z 362.2 (M+l)+。 0.073 0.079 >10 X-164 〇F *H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.36 (s, 1 H), 8.26 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.39 (m, 1 H), 7.15-7.11 (m,2H), 7.05 (d,y=9.2 Hz, 1H), 5.93 (d,J=8.0Hz, 1 H), 5.30-5.27 (m, 1 H)s 4.68-4.5 (m, 2 H), 4.37(q, J=6.8Hz,2H), 1.41 (ί，·/=7·2Ηζ，3Η)。MS w/z 427.1 (M+l)+。 0.53 0.6 >10 X-165 0 r^>N} Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.14 (s, 1 H), 7.61 (d, y= 10.0 Hz, 1 H), 7.32 (td, 7=8.0, 5.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, 7=8.0 Hz, 1 H), 7.03-6.94 (m,2H), 6.47 (d, 7=10.0 Hz, 1 H), 5.39 (d, 7=52.4,1 H), 5.12 (dd, J=92, 7.2 Hz, 1 H), 4.55-4.45 (m, 1 H), 4.42(q,J=6.8Hz,2H),4.1〇 (ddd,J=37.2,13.6,2.0 Hz, 1 H), 2.95-2.83 (m, 1 H), 2.15 (dddd，《7=41.2,24.0,9·6, 3.6 Hz, lH),1.42(t,J=7.2Hz, 3 ΐί)。MS m/z 373.20 (M+l)+。 0.006 0.004 >10 X-166 4 Ή NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.16 (s, 1 H), 7.66 (d, 7=9.6 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12(d,y=8Hz, 1 H), 7.05 (d, 7=10 Hz, 1H), 6.95 (td, J=8.4,2.4 Hz, 1 H), 6.50 (d,J=10 Hz, 1H), 5.43 (dt,/=52.8,4.0Hz,lH), 5.10(d,J=9.6 Hz, 1 H), 4.42 (q,J=7.2Hz, 1 H),4.35 (ddd,J=24.8 13.6,2 Hz, 1 H),4.03 (ddd, 7=35.9,14.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.75 (dddd, /=41.2,14.4,10.0,4.4 Hz, 1 H), 2.49 (dd，《7=18.8,14.4 Hz, 1 H), 1.42 (t,/=6.8 Hz, 0.322 0.314 >10 158219.doc -209- 201211050 化合物编號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3TeI- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) 3H)。MSm/z373.10 (M+l)+。 X-168 fO οΛν^ 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.65 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.60(d,J=10Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 7.03(d,J=8 Hz, 1 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.46 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.99 (dd, 7=3.6, 8.2 Hz, 1 H), 3.95-3.88 (m, 1 H), 3.75-3.66 (m, 1 H), 2.55-2.44 (m, 1 H), 2.22-2.05 (m, 2 H), 2.05-1.98 (m, 1 H), 1.92 (t, •7=19.6 Hz，3 H)。MS wz/z 384.2 (M+l)+。 0.032 0.017 >10 X-172 y MS τη/ζ 398.10 (M+l)+。 0.036 0.038 >10 X-173 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.18 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.63 (d, 7=10.0 Hz, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.00 (d, 7=7.6 Hz, 1 H), 6.98-6.88 (m, 1 H), 6.42 (d, 7=9.6 Hz, 1 H),5.01 (dd, 7=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.96-3.89 (m, 1 H), 3.78-(t,y=5.6Hz,2H),3.75-3.66 (m, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 2.75 (t, J=6 Hz, 2 H), 2.55-2.45 (m,lH), 2.15-2.00 (m, 3H)。MS/w/z384.10 (M+l)+。 0.279 0.229 >10 X-184 MS 365.10 (M+l)+。 0.109 0.291 >10 X-186 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 9-09 (s, 1 H), 7.91 (s，1 H)， 7.58 (d, 7=10.0 Hz, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 6.99 (d, /=8.0 Hz, 1 H), 6.97-6.86 (m,6H), 6.38(d,J=9.6Hz, 1 H), 5.02 (dd，《7=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H),3.90-3.84 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.69-3.61 (m, 1 H), 2.52 (d, 0.118 0.078 >10 158219.doc -210- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (nM) Ba/F3TeI- TrkA inM) BAF3/ WT inM) 7=4 Hz, 2 H), 2.55-2.42 (m, 1 H)，2.12-1.97 (m，3 H)。 MS/n/z 462.10 (M+l)+ = X-188 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.63 (br s，1 H)，7.87 (s，1 H), 7.57 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m91 H), 7.02-6.86 (m, 3 H), 6.37 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 5.02 (d, 7=7.2 Hz, 1 H),3.94-3.86 (m, 1 H), 3.74-3.64 (m, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 2.55-2.42 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.12-1.98 (m, 3 H), 1.74 (d, 7 =10.4 Hz, 6 H)。MS m/z 426.2 (M+l)+。 0.058 0.046 >10 X-192 ^ ：^V MS w/z 455.20 (M+l)+ 〇 0.124 0.127 >10 X-193 MS τη/ζ 355.10 (M+l)+。 0.147 0.118 >10 X-200 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.70(d,J=8Hz,lH), 7.31-7.24 (m, 2 H), 7.0 l(d, 7=7.6 Hz, lH),6.51(d,J=9.6Hz, 1 H), 5.06 (dd, 7=2.8,8 Hz, 1 H),4.10 (dd,y=15.2,22.6 Hz, 2 H), 3.96-3.89 (m, 1 H), 3.74-3.66 (m, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 2.54-2.43 (m, 1 H), 2.20-2.06 (m, 2 H), 2.06-1.97 (m, 1 H)。MS M 370.2 (M+l)+。 0.071 0.023 >8.83 X-201 、*NH A MS zn/z 397.20 (M+l)+。 0.175 0.392 * >10 X-204 FK\^^ MS m/z 391.1 (M+l)+。 0.036 0.028 >10 158219.doc •211 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (»m BAF3/ WT (μΜ) X-209 MS/n/z403.10(M+l)+ · 0.149 0.252 >10 X-226 H^N OH *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.66 (s, 1 H), 7.89 (d, 7=10.0 Hz, 1 H),7.67 (s, 1 H), 7.46-7.41 (m, 1 H), 7.19-7.10 (m, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 5.17(bd,J=8.0 Hz, 1 H), 4.00-3.98 (m, 1 H), 3.67 (q，《7=8.4 Hz, 1 H)， 2.52-2.48 (m, 1 H), 2.10-2.08 (m, 2 H), 1.93-1.90 (m, 1 H)。MS/m/z 341.1 (M+l)+。 0.192 0.165 >10 X-227 h2n Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9.66 (s，1 H)，7.89 (d， 7=10.0 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.46-7.41 (m, 1 H), 7.19-7.10 (m, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 6.02(s,2H),5.17(bd,J=8.0 Hz, 1 H), 4.00-3.98 (m, 1 H), 3.67(q,J=8.4Hz, 1 H), 2.52-2.48 (m, 1 H), 2.10-2.08 (m, 2 H), 1.93-1.90 (m, 1 H)。MS τη/ζ 341.1 (M+l)+。 0.049 0.044 >10 X-228 h2n MS w/z 355.1 (M+l)+ » 0.099 0.132 >10 X-229 h2n » 0\ ^OH Ή NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.79 (s, 1 H), 7.62 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.24 (q, •7=8.0 Hz, 1 H)，6.94-6.81 (m, 3 H), 6.48 (bd, 7=9.6 Hz, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 4.93 (bd,y=8.0Hz, 1 H), 4.10 (bs, 2 H), 3.85 (bs, 2 H), 3.83-3.79 (m, 1 H), 3.68-3.59 (m,lH), 2.45-2.40 (m, 1 H), 2.05-1.93 (m, 3 H)。MS m/z 385.1 (M+l)+ » 0.106 0.331 >10 1582l9.doc -212· 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (nM) Ba/F3Tel- TrkA (HM) BAF3/ WT (HM) X-233 MS ― 398.20 (M+l)+。 0.15 0.379 >10 X-234 MS ττι/ζ 384.10 (M+l)+。 0.395 0.449 >10 X-235 MS m/z 356.10 (M+l)+。 0.143 0.586 >10 X-236 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 ( br s, 1 H), 7.52 (d, «7=9.6 Hz, 1 H)，7.33-7.26 (m, 1 H), 7.01 (d,J=7.6Hz, 1 H), 6.51 (d,/=7.6 Hz, 1 H), 6.97-6.88 (m, 2 H), 6.31 (d,J=10Hz, 1 H),4.97(dd, •7=3.2, 8.2 Hz，1 H),4.30 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.93-3.85 (m, 1 H), 3.74-3.65 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.15-1.97 (m, 3 H), 1.37 (t, 7=7.2 Hz，3 H)。MS ;n/z 370.10 (M+l)+ · 0.295 0.545 >10 X-237 vJ! o-r0 9 ηνλ F MS w/z 390.1 (M+l)+。 0.839 3.32 >10 X-238 Ή NMR (400 MHz, MeOD-i/4)6 7.55(d,J=10Hz, 1H), 7.41 (s, 1 H), 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.28 (q,/=8.0 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 3 H), 7.10 (d, 7=7.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, ./=10 Hz, 1 H), 6.93 (dt, 7=8.4,2.0 Hz, 1 H)，6.55 (d， /=10 Hz, 1H), 5.33(dd,J= 8.8,4.8 Hz, 1 H), 4.28-4.11 (m, 2 H), 3.09-2.96 (m, 1 H), 2.46« >12.8,4.8,1H)。 MS zn/z 454.10 (M+l)+。 0.361 0.445 >10 158219.doc •213· 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA ίμΜ) BAF3/ WT (μΜ) X-239 F 、 MS m/z 391.10 (M+l)+。 0.178 0.194 >10 X-240 λΛΜ yj 0>-νη2 F *H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.25 (s, 1 H), 7.90 (brs, 1 H), 7.80 (¢1,7=10 Hz, 1 H), 7.21-7.13 (m, 1 H), 7.10-6.99 (m, 2 H), 6.64 (d, J=10 Hz, 1 H), 5.66 (br s, 1 H), 5.42 (d, 7=51.2 Hz, 1 H), 5.12(dd,y=6.8,10 Hz, 1 H), 4.22-4.16 (m, 1 H), 4.15-4.06 (m, 1 H), 2.89 (td, 7=6.8,14.8 Hz, 1 H), 2.11 (dddd, 7=3.6,10.0,14.0, 40.8 Hz，1 H)。MS m/z 362.10 (M+l)+。 0.130 0.198 >10 X-241 0^nh2 F *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.84(d,J=10Hz, 1 H), 6.84-6.78 (m, 1 H), 6.78-6.72 (m, 1 H), 6.67 (d, 7=9.6 Hz, 1 H), 5.55 (br s, 1 H), 5.42 (d, J=52.0 Hz, 1 H), 5.13 (dd,y=6.8,10.0 Hz, 1 H), 4.20-4.16 (m, 1 H), 4.12-4.04 (m，1 H)，2.96-2.84 (m， 1 H), 2.13(dddd,J=3.6, 10.0,14.0, 40.8 Hz, 1 H)。 MS m/z 362.10 (M+l)+。 0.008 0.003 6.7 X-242 y /-nh2 F JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.24 (s, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 7.84(d,J=10Hz, 1H), 7.08(td,J=4.4,9.2 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1 H), 6.91-6.85 (m, 1 H), 6.69(d,J=10 Hz, lH),5.55(brs, 1H), 5.45 (d，《7=50.8 Hz, 1 H)， 5.43 (dd,J =7.2,9.2 Hz, 1 H), 4.20-4.15 (m, 1 H), 4.10-4.05 (m, 1 H), 2.99 (td, J=7.2,15.2 Hz, 1 H), 2.16 (dddd,J=3.6, 9.6,13.6,40.4 0.001 0.0005 2.45 158219.doc •214- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (nM) BAF3/ WT (μΜ) Hz，1 H)。MS m/z 362.10 (M+l)+。 X-243 F ^ ▲H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s，1 H)，7.75 (d， «7=9.6 Hz, 1 H)，7.59 (s，1 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.60 (d, •7=9.6 Hz，1 H)，5.44 (d， 7=52 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J =6.8,9.6 Hz, 1 H), 4.45-4.36 (m, 2 H), 4.28-4.08 (m, 2 H), 2.95-2.82 (m, 1 H), 2.16 (dddd,J=3.6,l〇, 14,40 Hz, 1 H), 1.40(t,y=7.2Hz,3 H)。MS ot/z 398.10 (M+l)+。 .0.002 0.002 >10 X-244 ncyY V 0>NH2 F Ή NMR (400 MHz, CDC13) S8.26(s, 1 Η)，7·88((1,·/=10 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 6.68 (d5 /=10 Hz, 1 H), 5.54 (br s, 1 H), 5.44 (d, 7=52.4 Hz, 1 H), 5.20 (dd,J =6.8,10.4 Hz, 1 H), 4.26-4.10 (m, 2 H), 2.95 (td，*7=6.8,14.8 Hz, 1 H),2.11 (dddd,/=3.6,10, 14,40.8 Hz，1 H)。MS w/z 369.10 (M+l)+。 0.043 0.061 >10 X-245 F αρΒΓ 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1 H), 7.96 (d,7=10Hz, 1H), 7.38 (q, 7=6.8 Hz, 1 H), 7.24-7.15 (m,3H), 7.02(dt,J=8.4,2.4 Hz, 1H), 5.46(dd,J=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 4.41 (q,^12 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=12 Hz, 1 H), 3.22-3.10 (m, 1 H), 2.58 (<1^·/=13.2,4·8Ηζ，1Η) » MS/n/z 397.1, 399.1 (M+l)+。 0.032 0.044 >10 158219.doc -215- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (HM) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) X-246 σρ N NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.06 (d，J=10 Hz，1 H)， 7.96 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.39(dt,y=6.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.22-7.19 (m, 2 H), 7.10 (dt, 7=2.0,8.0 Hz, 1 H), 6.92 (d,7=10Hz, 1H), 5.44 (dd, J=4.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.48 (q,y=12.0 Hz, 1 H), 4.23 (q,J=12Hz, 1 H), 3.23-3.09 (m, 1 H), 2.50-2.42 (m, 1 H)。MS m/z 344.1 (M+l)+。 0.037 0.056 >10 X-247 ftF y 0^nh2 h F Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1 H), 7.79 (d,J=10Hz, 1 H), 7.29 (q, J=8.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, 7=8.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, *7=9.6 Hz, 1 H)，6.95-6.89 (m,2H), 5.31 (dd, 7=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 4.30(q,J=12 Hz, 1 H), 4.12(q,y=12Hz, 1 H), 3.11-3.98 (m, 1H), 2.39 (dq，《7=13.2,4.8 Hz, 1 H)。 MS m/z 362.1 (M+l)+。 0.018 0.034 >10 X-248 ftF fV °^JNh2 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (bs, 1 H), 7.92 (bs, 1 H), 7.36 (dd, J=7.8, 6.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, •7=7.8 Hz，1 H)，7.17 (d， J=9.8 Hz, 1H)，7.0 (m，2 H)， 5.53 (dd,J=4.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.44 (q,J=l 1.7 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=13.1 Hz, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H)。MS w/z 405.1 (M+l)+ - 0.020 0.019 >10 X-249 ftF FV °T〇, Ή NMR (400 MHz, DMSO-ί/6)δ 10.84 (bs, 1 H),8.19(s, 1 H), 8.10(d,J=10.0Hz, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.22 (d, J=10.0Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.10 (dt, J=8.4,2.2 Hz, 1 H), 6.91 (bd, ^9.9 Hz, 1 H),5.53 (dd,/=5.5,3.5 Hz, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 0.019 0.018 >10 158219.doc •216- 201211050 化合物編號結構 NMR 及 LC/MS BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3Tel- TrkA (μΜ) BAF3/ WT (μΜ) 3.7 (s，3 Η)，3.23 (m, 1 Η)， 2.56 (m，1H)。MS m/z 420.1 (M+l)+。 Χ-250 洛气2 F NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=5.6, 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.8 Hz, 2H), 7.11 (td, J=2.6, 8.3 Hz, lH)，5_85(dd，J=5.0,9.1Hz， 1H), 4.42(q,J=11.6Hz, 1H), 4.24 (q, J=12.8 Hz, 1印，4.17(七重峰，>6.6沿， 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 1.26 (d, J-6.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.6 Hz, 3H) · MS m/z 447.1 (M+H)+。 0.059 0.064 >10 檢定製備化合物稀釋液將測試化合物溶解於t)MSO(10 mM)中且藉由個別化合物插孔（compound hub)轉移入具有獨特2D基質晶片之1.4 mL平底或V形基質管中。此等晶片之數目有區別地與個別化合物標識號關聯。若不即刻使用，則儲備溶液儲存在 -20 C下。在測試程序中，對小瓶除霜且藉由掃描器鑑別’藉此產生指導後續操作步驟之操作單。於384孔板中製備化合物稀釋液。此形式可實現最多檢定11種濃度（單點）之28種個別測試化合物，包括2種參考化合物。稀釋方案包括產生預稀釋板、母板及檢定板：化合物板：30 pL個別化合物（1〇 mM)DMS〇溶液（包括參考化合物）轉移入384孔板之行1及13中《添加 20 μί DMSO至其餘孔中且藉由藉助於微型跟 158219.doc -217- 201211050 蹤機器人分別且連續自行1或13中之孔轉移10 μί至行2或14中之下一孔中來連續稀釋（1:3)化合物。檢定板：接著藉由向384孔「檢定板」中添加50 nL化合物板之各化合物稀釋液來製備相同檢定板。在下文中，化合物與50 pL檢定組分（細胞或酶）混合且測試其抑制活性。檢定式（I)化合物以量測其抑制TrkA、TrkB及/或TrkC蛋白激酶之能力。檢定其他式（I)化合物以量測其抑制Ba/F3 激酶組，包括（但不限於）Ros、KDR、FMS、c-FMS、 FLT3、c-Kit、JAK2、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、 TrkC、IGF-1R及ALK蛋白激酶之能力。

Ba/F3細胞增殖檢定組測試化合物抑制野生型Ba/F3細胞及經組成性表現之螢光素酶（luciferase)報導體及BCR-ABL或Tel-FMS或其他Tel 融合激酶（EGFR、JAK2、ALK、BMX、FGFR3、FGFR4、 FGR2、FLT1、FLT3、IGF1R、INSR、KDR、KIT、LCK、 LYN、MEK、MET、PDGFRtx、PDGFRP、RET、RON、 ROS、SRC、SYK、TIE 及 TYRO)或 BRafV600E 轉型之 Ba/F3細胞增殖的能力。親本Ba/F3細胞供養在含有重組小鼠IL3之培養基中且經激酶轉型之Ba/F3細胞供養在無IL-3 之培養基中。7.5 nl化合物藉由液體處理系統Echo 555 (Labcyte)點樣於1 536孔檢定板之各孔中。接著將700個細胞於每孔7 pL培養基中接種入檢定板之各孔中且在0.17 158219.doc -218- 201211050 nM至10 μΜ下測試3倍連續稀釋之化合物。接著在37°C下培育細胞48小時。添加3 pL Bright_Glo®(Promega)至各孔中且使用ViewLux(PerkinElmer)讀取各板。抑制細胞TrkA、TrkB及TrkC依賴性增殖檢定式（I)化合物以相較於親本BaF3細胞量測式⑴化合物選擇性抑制表現經由與Tel(ETV6)轉錄因子之二聚化域融合而活化之TrkA、TrkB或TrkC的Ba/F3細胞以及共表現全長rTrkA及mNGF之Ba/F3細胞之細胞增殖的能力。所用細胞株為經人類Tel-TrkA、Tel-TrkB或Tel-TrkC cDNA轉型之表現螢光素酶的Ba/F3鼠類造血性祖細胞株 (Ba/F3 EN A/B/C)。此等細胞供養在補充有青黴素（penicillin) 50 mg/mL、鏈黴素（streptomycin)50 mg/mL 及 L-趁·醯胺酸 200 mM之RPMI/10%胎牛血清（RPMI/FCS)中。未經轉型之 Ba/F3細胞類似地加以供養，同時添加5 ng/ml鼠類重組 IL3。50 μΐ Ba/F3 或Ba/F3 EN A/B/C細胞懸浮液以每孔 2000 個細胞之密度接種至Greiner 3 84孔微板（白色）中。添加50 nl連續稀釋之測試化合物（10-0.0001 mM之DMSO溶液）至各孔中。在37°C、50/〇 C02下培育細胞48小時。添加25 μΐ Bright glo®(Promega)螢光素酶受質至各孔中。使用ViewLux (PerkinElmer)定量所發射之光。藉由對11種濃度之各化合物之抑制百分比進行線性回歸分析來計算IC5〇值。某些檢定結果呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的各種式⑴化合物展現藥理學性質，例如如由本申請案中描述之活體外 158219.doc -219- 201211050 及活體内測試所指示。彼等實驗中之1(：5〇值為所述測試化合物使得細胞計數比使用無抑制劑之對照組獲得之細胞計數少50%的濃度。在某些實例中，式⑴化合物具有〇1 nM 至100 μΜ之ICsq值。在其他實例中，式⑴化合物具有 0.0001 μΜ至50 μΜ之IC5〇值。在其他實例中，式⑴化合物具有0.0001 μΜ至25 μΜ之IC50值。在其他實例中，式⑴化合物具有0.0001 μΜ至20 μΜ之ICS0值。在其他實例中，式 ⑴化合物具有0.0001 μΜ至15 μΜ之ICS()值。在其他實例中’式（I)化合物具有0.0001 μΜ至10 μΜ之IC50值。在其他實例中’式⑴化合物具有0.0001 μΜ至5 μΜ之IC50值。在其他實例中，式（I)化合物具有0.0001 μΜ至2 μΜ之IC50 值。在其他實例中，式（I)化合物具有0·0001 μΜ至i μΜ之 ICso值。在其他實例中’式（I)化合物具有〇〇〇〇1 ^^至〇 8 μΜ之ICS0值。在其他實例中，式（I)化合物具有〇〇〇〇1 μΜ 至0.6 μΜ之ICm值。在其他實例中，式⑴化合物具有 0.0001 μΜ至0.4 μΜ之IC50值。在其他實例中，式⑴化合物具有0.0001 μΜ至0.2 μΜ之IC50值。在其他實例中，式（I)化合物具有0.0001 μΜ至0.1 μΜ之ICw值。在其他實例中，式 ⑴化合物具有0.0001 μΜ至0_08 μΜ之IC5〇值。在其他實例中’式（I)化合物具有0.0001 μΜ至0.06 μΜ之IC5〇值。在其他實例中，式（I)化合物具有0.0001 μΜ至0.04 μΜ之IC50 值。在其他實例中，式（I)化合物具有0.0001 μΜ至0.02 μΜ 之ICsq值。在其他實例中，式（I)化合物具有o.oooi μΜ至〇〇1 μΜ之 IC5G值。 158219.doc -220- 201211050 在一些實例中，式（I)化合物具有0.01 μΜ至5 μΜ之IC50 值。在其他實例中，式（I)化合物具有0.01 μΜ至1 μΜ之 IC5Q值。在其他實例中，式（I)化合物具有小於1 ηΜ之IC50 值。在某些實施例中，式（I)化合物展現大於50°/。之抑制百分比，或在其他實施例中，式（I)化合物展現抑制百分比大於約70%。 WO 2010/033941描述一類TRK抑制劑，其為在6位處攜帶經芳基或雜芳基取代之雜環基以及在3位處攜帶具有式 NRaC(=0)Rb之基團的咪唑并[1,2-b]噠嗪化合物。使用TrkA ELISA檢定評估此等TRK抑制劑之拮抗劑活性，其中報導 IC5〇值在介於1 μΜ與2 ηΜ之間的範圍内。然而，未提供此等TRK抑制劑之藥物動力學性質，諸如清除率、半衰期及生物可用性。

本文提供之RB為-C(0)NH2之式（I)化合物抑制TRK且展現出乎意料且改良之藥物動力學性質，諸如活體内清除率、經口暴露、生物可用性及半衰期。此等式（I)化合物之藥物動力學概況獲得顯著改良且就清除率（C1)減小、活體内半衰期（T1/2)增加、最大濃度（Cmax)增加、經口暴露增加（劑量反應曲線下面積（AUC)增加）及生物可用性（％F)增加而言來定量表示。舉例而言，在表2中，化合物X-242(RB為 -C(0)NH2之式（I)化合物）之IC50、清除率、Cmax及AUC值與W02010/033941之3號化合物之IC5Q、Cmax及AUC值進行比較，該3號化合物在咪唑并[l，2-b]噠嗪之3位處具有 -NHC(0)CH3基團。發現化合物X-242之IC5〇顯著低於WO 158219.doc •221 - 201211050 2010/033941之3號化合物。使用本文所述之檢定獲得此等 IC5〇值。此外，發現化合物X-242之AUC及Cmax值有顯著且出乎意料的增加。表2 實例結構 BaF3/TR KA-NGF (μΜ) Ba/F3_T el-TrkA (μΜ) 大鼠PK PO 10 mg/kg * IV3mg/Kg #3 (WO 2010/ 033941 A1) 0丄、乂。 0.029 0.018 MC/吐溫80懸浮液PO AUC: 87 Hr.nM Cmax: 61 nM F=1.5% IV參數 Tl/2=0.2 h Vss ： 1 L/kg Cl ： 79.17 mL/min/kg X-242 yj 0>^νη2 F 0.001 0.0005 MC/吐溫80懸浮液PO AUC ： 7090 Hr.nM Cmax ： 1734 nM F=28.2% IV參數 Tl/2=1.24h Vss ： 1.58 L/kg Cl ： 18.4 mL/min/kg 應瞭解，本文所述之實例及實施例僅用於說明目的，且熟習此項技術者將會想到由其產生之各種修改或變化並且該等修改或變化意欲包括在本申請案之精神及權限以及隨附申請專利範圍之範疇内。本文中引用之所有公開案、專利及專利申請案據此以引用的方式併入本文中以便達成所有目的。 158219.doc -222-

Claims

201211050 七、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物··

式⑴ 其中：

X為 C(R3)2、0或 NR3 ;

RB 為函基、-CN、-C(0)NH2、-I^R2、-L2R7、-C(0)NH0R3、 -c(o)nr3or8、-c(o)nhnh2、-c(o)nr3c(o)or3、 -c(o)nr3c(o)n(r3)2、-NR3C(0)NR3R5 -so2nr3r3 ;

或 L1 為-C(0)NR3·、-C(0)NR3(CR4R4)q-、-c(0)-、-C(0)NR30 (CR4R4)q-、-C(0)0-、-C^CO-CVCs伸烷基或-C(0)-C2_ <：8伸烯基； L2為-NR3C(0)(CR4R4)q-; 各L3獨立地選自CrC8伸烧基及經1至3個獨立地選自c!· C6烷基之取代基取代之CrCs伸烷基； R2係選自R9、-N(R3)2、Cl-C6烷基、苯基、（^芳基、Ci4 芳基、CrC8環烷基，含有1至2個選自N、〇及§之雜原 158219.doc 201211050 子之4-6員雜環烷基，含有1至3個n雜原子之5、6、9 或1〇員雜芳基，及經1至6個獨立地選自鹵基、烷基及-R6之基團取代之Cl_c8烷基，或R2係選自苯基、C1()芳基、C14芳基、C3-C8環烷基，含有1至2個選自n、〇及S之雜原子之4-6員雜環烷基，及含有1至3個N雜原子之5、6、9或10員雜芳基，各經i 至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、— 基、經1至4個羥基取代之CrCe烷基，含有1至2個選自 N、0及S之雜原子之4-6員雜環烷基，-CN、-R8、-OR4、 •C(〇)R4、_C ⑼ 〇R4、_c(〇)L3R6、_s(〇)2R4 及 -S(0)2NR4R4 ; 各R3獨立地選自H、CVC6烷基；各R4獨立地選自Η、（：！-(：6烷基、及經1至4個羥基取代之〇^-(：6 烷基；汉5為CVC4齒烷基或-OR3 ; R6係選自-0C(0)R4、-NHC(0)0R4、-NR3R3、-C(0)N(R3R3)、 -S(〇)2R4、-S(〇)2NR4R4、-C(0)0R4及-OR4 ; r7 為齒基、-0C(0)R12、-〇R12、-CN、-NHC(0)0R12、 -nhc(0)r12或-NR3R3 ; r8為含有1至2個選自N、〇及S之雜原子之4-6員雜環烷基’或含有1至2個選自n、Ο及S之雜原子的經1至4個獨立地選自鹵基、-OR4、C丨-C6烷基及C丨-C6鹵烷基之取代基取代的4-6員雜環烷基； 158219.doc 201211050

R為具有C!-C6烧基橋之環己基、 x 、\Λ或*U,其中各視情況經1-3個獨立地選自鹵基、-CN、Cl_c6烷基、_r8及_〇r3之取代基取代；各R1Q獨立地選自函基、Ci_C6烷基、CiC6_烷基、 -C=NOR3、-CN、-(CRV)qCN、-NRV、_C(0)0R4、 C(0)NRV、_(CR4RV6、_nr3c(〇)nr3r3、_nr3s(〇)2r4、 -nr3s(o)2nr4r4、-S(0)2Nr4r4、_s(〇)2R4、_〇r4、含有1至2個選自N、0及s之雜原子之4_6員雜環烷基及含有1至4個N雜原子之5員雜芳基；各R11獨立地選自鹵基、_〇r3、氘、Ci_Ce烷基經羥基取代之Ci-C6烷基、CrCe鹵烷基； R12為Η、C丨-C：6烷基、苯基，或經1至3個獨立地選自鹵 R2C)係選自 Η

各經1至3個獨立地選自R1G之取代基取代，或R2Q係選自及^

’各視情況經1至3 個獨立地選自之取代基取代； π為0、1、2、3、4、5、6或 7; 158219.doc 201211050 p為1或2及 q為 1、2、3、4、5或 6，或其醫藥學上可接受之鹽。如請求項1之化合物，其中：

R® 為鹵基、-CN、-C(0)NH2、-I^R2、-L2R7、-C(0)NH0R3、 -C(0)NR30R8、-c(o)nhnh2、-NR3C(0)NR3R5、 /OR4 2.

X為 C(R3)2、Ο或 NR3 ; l^t^NHA-SC^NR^R3 ; L1 為-C(0)NR3-、-C(0)NR3(CR4R4)q-、-C(O)-、 -C^CONI^CKCW^、-C(0)0-、-C^CO-CVCs伸烷基或-c(o)-c2-cv_ 烯基； L2為-NR3C(0)(CR4R4)q-; 各L獨立地選自Ci-C8伸烧基及經1至3個獨立地選自Cj_ Ce；烷基之取代基取代之Cl_CHf烷基； R2係選自R9、-N(R3)2、C〗-C6烷基、苯基、Cl〇芳基、Cl4 芳基、CrC8環烷基，含有1至2個選自N、〇及s之雜原子之4-6員雜環烷基，含有丨至3個n雜原子之5、6、9 或10員雜芳基，及經1至6個獨立地選自鹵基、燒基及-R6之基團取代之CVCs烷基，或R係選自苯基、C10芳基、Ci4芳基、C3-C8環统基、含 158219.doc -4- 201211050 有1至2個選自N、〇及S之雜原子之4-6員雜環烷基、及含有1至3個N雜原子之5、6、9或10員雜芳基，各經j 至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、（：丨-(：6燒基、經1至4個羥基取代之CrC6烷基、含有1至2個選自 Ν、Ο及S之雜原子之4-6員雜環烷基、_cn、_r8、 -OR4、-C(〇)R4、_C(0)0R4、_c(〇)L3R6、_s(〇)2R4及 -S(0)2NR4R4 ; 各R3獨立地選自H、Ci-Ce烷基；各R4獨立地選自H、CVC6烧基、及經1至4個經基取代之 Cl-C6烧基；以為匕-匕鹵烷基或-OR3 ; R6係選自-0C(0)R4、-NHC(0)0R4、-NR3R3、-C(0)N(R3R3)、 -S(0)2R4、-S(0)2NR4R4、-C(0)0R4及-〇R4 ; R7 為 i 基、-0C(0)R12、-OR12、_CN、-NHC(0)0R12、 -NHC(0)R12 或-NR3R3 ; R8為含有1至2個選自N、〇及S之雜原子之4-6員雜環烷基，或含有1至2個選自Ν、Ο及S之雜原子的經1至4個獨立地選自鹵基、-OR4、（：丨-(：6烷基及C丨-C6鹵烷基之取代基取代的4-6員雜環烷基；

基、-CN、Ci-C6烷基、及_〇R3之取代基取代； 158219.doc 201211050 各R10獨立地選自鹵基、CVC6烷基、CVC6鹵烷基、 _C=NOR3、_CN、-(CW^CN、_NR3R3、_C(〇)〇R4、 -C(0)NR3R3、-(CR4R4)qR6、-NR3C(0)NR3R3 、 -NR3S(0)2R4、-NR3S(0)2NR4R4 ' _S(〇)2NR4R4、 -S(0)2R4、-〇R4、含有i至2個選自N、〇及3之雜原子之4-6員雜環烷基及含有1至4個N雜原子之5員雜芳基；各Rn獨立地選自齒基、-0R3、氘、Ci_C0烷基、經羥基取代之c〗-c6烷基、c丨·C6_烷基； A R12為Η、C〗-C6烷基、苯基，或經丨至3個獨立地選自鹵基、Ci-C4烷基及之基團取代之苯基； R2Q係選自

、微

各經1至3個獨立地選自R〗G之取代基取代，'机ί

或Rd係選自個獨立地選自R丨Q之取代基取代； η為 0、1、2、3、4、

’各視情況經1至3 Ρ為1或2及 q為1、2、3、4、5或 6，或其醫藥學上可接受之鹽。其中該式（I)化合物為具 3.如請求項1或請求項2之化合物 158219.doc 201211050 有式（I-a)結構之化合物：

(R")nV^'T 八〆' 、R20式（I-a)。 4.如請求項1或請求項2之化合物其中該式⑴化合物有式（ΙΙ-a)結構之化合物：為具 (R1

R20 式（Π-a)。如明求項1或请求項2之化合物，其中該式⑴化合物有式（ΙΙΙ-a)結構之化合物：為具

R2。式（ΙΠ-a)。 6.如請求項3之化合物，其中該式㈣化合物為結構之化合物：具有式（I-b)

其中：m為1、2或3 158219.doc 201211050 其中該式（Π-a)化合物為具有式（H_

其中該式（III-a)化合物為具有式（η】

(R】〇)m 式（III-b) 7.如請求項4之化合物 b)結構之化合物：其中： 111為 1、2或 3。 8.如請求項5之化合物， b)結構之化合物：其中：瓜為1、2或3。 9.如：求項1或請求項2之化合物，其中Rb4-c(o)nh2。 1〇.如明求項1或請求項2之化合物’其中R、_lir2。如叫求項ίο之化合物，其中L丨為c(〇)nr3 、 -C(〇)NR3(CR4R4V或-C(0)NR3〇(CR4R4)q_。 12.如明求項10之化合物，其中L丨為-C(O)-或-C(0)0- 〇 13·如清求項10之化合物，其中Ll為ΑΟΧΑ伸烧基或 158219.doc 201211050 -(：(0)-(：2-(：8伸烯基。 14. 15. 16. 17. 18. 如請求項1或請求項2之化合物，其中R2為苯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。如請求項1或請求項2之化合物，其中R2為苯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，各經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CrC6院基、經1至4個經基取代之CrC6烧基、含有1至2個選自n、〇及s之雜原子之4· 6 員雜環烷基、-CN、-R8、-OR4、-C(〇)R4、_c(0)0R4、 _c(0)l3r6、_S(〇)2R4及-S(0)2NR4R4。如清求項1或請求項2之化合物’其中r2為四氫·2Η_哌喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、嗎啉基、四氫-2Η-硫代哌喃基、氮雜環丁基、哌嗪基、 °比啶基、"比唑基、笨并噻唑基或吼咯基。如請求項1或請求項2之化合物，其中R2為四氫_2Η哌喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、嗎啉基、四氫-2Η-硫代哌喃基、氮雜環丁基 '哌嗪基、比啶基吡唑基、苯并噻唑基或吡咯基，各經丨至3個獨也選自以下之取代基取代：鹵基、C丨-C6烷基、經1至4 個經基取代之Cl_C说基、含有1至2個選自Ν、ο及S之雜原子之4-6員雜環烷基、_CN、_r8、〇r4、c(〇)r4、 _C(〇)or4、·训奶6、-s(o)2r4及_S⑼2NrV β 如凊求項1或π求項2之化合物，其中汉8為-C(0)NH0R3、 (〇)NR 〇R、-C(〇)NHNH2、-nr3c(o)nr3r5 或 158219.doc 201211050

19. 20. 如°青求項1或請求項2之化合物，其中R、⑻β各咬基、四 :-、2Η·哌喃基、嗎啉基或哌啶基，或其"8為吡咯：基、四氫-2Η-哌喃基、嗎啉基或哌啶基，各經i -〇R4基團取代。個如咕求項1或請求項2之化合物，其中R2為R9、_N(R3)2、曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁烯、第三丁基，或2經 1至6個獨立地選自鹵基、Cl'4烷基及_R6之基團取 Ci-C8燒基。 21. 如清求項18之化合物，纟中R9為^^有^烧基橋之環己基、分><〇<、

一 0或，其中各視情況經1-3個獨立地選自Ci_c6烧基之取代基取代。 22. 23. 24. 25. 如請求項1或請求項2之化合物，其中Rb為_l2r7。如請求項1或請求項2之化合物，其中妒為Br、_cn及 -S02NR3R3 〇如請求項1或請求項2之化合物，其中各尺1()獨立地選自 F、C卜甲基、-CF3、-ONOR3、-CN、_(CR4R4)qCN、 _nr3r3、-c(〇)〇R4、-c(0)nr3r3、_(CR4R4)qR6、 -NR3C(〇)NR3r3、-NR3S(0)2R4、_NR3S(0)2NR4R4、 S(〇)2NR R、_S(〇)2r4、_〇R4、嗎琳基及四。坐基。如凊求項1或請求項2之化合物，其中各R11獨立地選自 F、-OR、氘、曱基、經羥基取代之Ci_c6烷基或c丨_c6卤 158219.doc 201211050 院基β 26. 27. 28. 29. 如請求項1或請求項2之化合物，其中R6係選自 0C(0)R4、-NHC(0)0R4、_NR3R3、c(〇)n(r3r3)、 -s(o)2r4、-S(0)2NR4r4、_c⑼〇r4及七r4，且其中各r 獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三了& 或經1至4個羥基取代之〇丨-(：6烷基。如請求項1或請求項2之化合物，其中R3為H、甲基或乙如凊求項1或請求項2之化合物，其中q為丄、2或3。如請求項1之化合物，其選自： -6-基}-2-(3-敗笨基）吨 <21^)~1-{3-溴咪唑并[1，2-1)]噠嗪咯啶； 6 [(2R)-2-(3-氟苯基）吡咯啶基]咪唑并[12 b]噠嗪-3_甲腈；、 /T r * (3-敗本基）嗎琳_4_基]味唾并[i，2_b]噠嗓_3·曱腈· [(2H，4S )-3,3-二氟-2-(3-氟苯基）_4_曱基吡咯啶―卜基】咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲腈； [(3 -氟本基）°比°各咬-1-基]咪。坐并[1，2_b]建嗓-3 -曱酿胺； 6 [(2ί1)·2-(3_氟苯基）吡咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲酿胺；攻’4 S )-4-氣-2-(3-1苯基）》比洛咬小基]味。坐并[n b]噠嗪-3-甲醯胺； [(3-氟本基）-2-氫 °比 π各咬（hydrogeniopyrrolidin)-1. 158219.doc -11· 201211050 基]咪唑并[l，2-b]建嘻__3_甲醯 6-[叫冲·氟苯基）_2_氫対心噠嗪-3-甲醯胺；签』节坐并[l，2-b] 6-[(5S)-5-(3-氟苯基） —氫吡咯啶-1_基〗啐 -b]噠嗪-3-甲醯胺；』卡唑并[1，2 6 [(5R) 5-(3_氟苯基)22二氫。比嘻咬_1 -b]噠嗪-3-甲醯胺； J水坐并[1，2 6-[5-(3-氟苯基）_2 2 3 3 4 Π，叫噠嗪·”酿胺、氣吼…销。坐并 6-[印·氟苯基）_2,3,3,4,4,5 […]建嗪《甲酿胺；氣比嘻咬小基]咪。坐并 6 [(2R，4S)_4·氟 _2_(3_ i 笨基）吨嘻咬· (oxan)-4-基）咪唑并 ]·Ν-(噁烷坐升[l，2-b]噠嗪_3·甲醯胺； [()2-(3-氟苯基)_2 5_二氫」 […心秦义甲醯胺；略1基]味唾并 6-[3_(3-氟苯基）嗎啉胺；琳4基]咪唾并H，2-bM嗪i曱醯氣苯基)嗎琳I基]㈣Π，2姻嗓甲醯胺； *3 - 甲醯 6;[2_(3_氟笨基)°底咬-1-基]味唾并Π，2姻嘻_3、胺， 6-[(2R)-2，(3·氟苯基)哌啶]基]咪唑并甲醯胺； J笼嗪-3- 6 [㈣-2…·氟苯基)吡咯啶-1-基]-N-(4-羥丁基)咪 158219.doc -12- 201211050 并[1’2-b]噠嗪_3_甲醯胺； N-乙基-6-[2-(3-氟苯基）》比咯啶-1-基]咪唑并[^…噠。秦-3-甲酿胺； &(環丁基甲基）-6-[(2R)-2-(3-氟苯基）吡咯啶基]咪 °坐并[l，2-b]噠嗪_3-甲醢胺； [(R) 2-(3 -氟本基比略咬_ι_基]_ν_[2·(氧雜環戊烧 (〇x〇lan)-2-基）乙基]咪唑并[12_b]噠嗪_3曱醯胺； N-[(4-氟笨基）甲基]·6_[2_(3_氟苯基”比咯啶-“基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3-甲醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）吼咯啶4基]_N_{[6 (嗎啉_4·基）比咬-2-基]甲基）咪。坐并[12 b]建嗪_3甲醯胺； 2-(4-說苯氧基）_N_{6_[(2R)_2(3氣苯基比咯啶小基] 咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}乙醯胺；暴）哌啶-4-基]-6_[(2R)-2-(3-氟苯基）〇比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_甲醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）D比咯吩 y 奋哫 _1·基]-：N-[(lR，2S)-2-(羥曱基）環己基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3·甲醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）。比n各哈谷梵-1-基]-Ν-(1-胺磺醯基哌啶基）咪唑并H，2-b]噠嗪-3-甲醯胺； 6-[(211)-2-(3-氟苯基）11比11各唆疋厂基]-N-[(3S)-l-甲烷磺醯基吡咯啶-3-基]咪唑并[;l，2_b] J哥奈-3-甲醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）n比哈 ^ Λ 基]-Ν-[(35)-1-(丙烷-2- 磺醯基）。比咯啶-3-基]咪唑并tl 2化秦-3-曱酿胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）吡咯 • '基]-Ν·[1-(丙烷-2-磺醯 158219.doc -13- 201211050 土乙酸定4基]咪唾并[1，2-bMt>秦-3_甲酿胺；此（S) 氟苯基）°比洛咬-1-基]味吐 2- 基酯.]建秦-3_酿胺基}〇辰咬小基）-卜側氧基（oxo)丙 )2 (3_氟苯基）。比咯啶-i_基]_N-{l-[(2S)-2-羥基底〜味。坐并Π，2—甲酿胺； )2 (3_氟苯基）吡咯啶-1-基]-N-[l-(丙烷-卜磺醯 Π4·基]°米°坐并[Μ嗔嗪_3_甲酿胺； ^ [(，一甲基氧雜環戊烷-2-基）甲基]-6-[(2R)-2-(3-氟 # )各咬·1-基]咪*坐并[12-b]噠嗓-3-甲醯胺； [(4氟笨基）乙基]-6-[(2R)_2-(3·氟苯基）。比咯啶-1-基]咪唾并n，2-b]m曱醯胺； N (1’3笨并噻唑-2-基曱基）-6-[(2R)-2-(3_氟苯基）°比咯啶1基]咪唑并[1，2_b]噠嗪-3-曱醯胺； 6 [(2R)_2-(3-氟苯基）°比咯啶-1-基]-N-(丙-2-基）味唑并 [l，2-b]噠嗪_3_甲醯胺； N [3-(—乙胺基）丙基>6_[(2R)_2 (3氟苯基）吡咯啶基]味。坐并[l，2_b]嘍嗪_3_甲醯胺；苯基）-2-曱基丙-2-基]-6-[(2R)-2-(3·氟苯基）口比鳴咬-1-基]咪唾并[12b]噠嗓_3甲醯胺； N-[ 1-(4-氟苯基）乙基]_6 [(2R) 2 (3氟苯基比咯啶卜基]味唾并[l，2-b]噠嗪_3•甲醯胺； 6_[(2R)_2-(3-氟笨基比咯啶-1-基]-N-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-甲醯胺； 158219.doc 201211050 N-環丙基-6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-曱醯胺； N-第三丁基-6-[(2R)-2-(3-氟苯基）吼咯啶-1-基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-曱醯胺； N-環丁基-6-[(2R)-2-(3-氟苯基）°比咯啶-1-基]咪唑并 [1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺； N-[(4-氟苯基）甲基]-6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基] 咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱醯胺； N-環戊基-6-[(2R)-2-(3-氟苯基）。比咯啶-1-基]咪唑并 [1,2-b]噠嗪-3-曱醯胺； N-環己基-6-[(2R)-2-(3-氟苯基）吼咯啶-1-基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-甲醢胺； 4-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-醯胺基}哌啶-1-曱酸乙酯； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）。比咯啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）"比咯啶-1-基]-N-[2-(嗎啉-4-基）乙基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）》比咯啶-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）"比咯啶-1-基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲醯胺； N-乙基-6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-曱醯胺； 158219.doc -15- 201211050 N-[2-(二甲胺基）乙基]-6-[(2R)-2-(3-氟苯基）吡咯啶·1-基]味唾并[l，2-b]噠嗪_3-甲醯胺； N-[(6-氣η比咬^基）曱基]_6 [(2R)_2 (3_氟苯基^比咯啶_ 1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_甲醯胺；氟苯基）外基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_曱醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟笨基）吼咯咬小基]N (嗟烷（thian)4 基）咪唑并[l，2-b]噠嗪_3•甲醯胺； [(R) 2 (3氟苯基）etbD各咬·i•基]_N (2，m3·五氣戸基）咪唑并n，2-b]噠嗪_3_甲醯胺； 3- {6-[(2R)_2-(3·氟笨基）。比咯啶 _ 。秦-3-酿胺織雜環m㈣μ; [1，2州 (3叫3例(2R)_2_(3_氟苯基）〇比日 b]終3-酿胺基}^各〜_曱酸第三丁 ^ 唾并[U 4- {6-[(2R)-2-(3-氟笨基）π比㈣小曰，嗪-3-醯胺基}哌啶·丨_曱酸第三丁酯·土]咪唑并[l，2-b]与叫-乙酿基氮雜環丁 j基）_6_[日(2’ 咬-卜基]咪嗤并⑴叫建嗪」甲醯胺；（-敗本基V比哮 N-(3-氰基苯基）_6_[(2r)叫農唑并[l，2-b]噠嗪_3·甲醯胺. 基）吡咯啶-1-基]咱 N-[(3R)-1-乙醯基叱嚷11 定-3-基]-6-[(2ln，„ 在咯啶-1-基]咪唑并[l 2 K2M-2-(3-氟苯基）叫 N仆乙酿基蛛4基、噪_3-甲酿胺；基]咪唑并[l，2-b]噠。表-氟苯基）吡咯啶 L曱醯胺； 158219.doc •16· 201211050 6-[(2R)-2-(3·氟苯基）nfct 雜環丁 _3.基）_并nb咬小基]Κ1·甲㈣醯基氮 N·[㈣苯基）甲基甲酿胺，㈣并[1，2姻嗪_3_?^;)'2_(34苯基）料咬小基] [(2R) 2 (3-氟本基κ咯啶小基]_ν·[⑽小甲烷磺醯㈣_3姻叫1為Μ嗪·3·曱醯胺； 6_[⑽·2·(3_氟笨基基㈣_甲料酿基派啶·4_基)咪唑并[1，2姻嗪-3-甲醯胺；乙酸2-(Μ6_[叫2办氧笨基）。比口各唆-i 基]㈣并 [1，2罐嗪·3.基基）·2·側氧基乙醋·， Ν [(3氟苯基）甲基]_6·[㈣·2_(3·襄苯基广比洛咬小基] 咪唑并[l，2_b]噠嗪_3-甲醯胺； 6 [(2R) 2-(3 -說笨基）„比嘻唆」基]NU2·經基乙醯基）°底咬冰基]咪嗤并Hb]健嗪_3_曱醢胺； 6 [(2R)-2-(3-說苯基”比咯咬]基]·Ν (3 3,3三氟丙基）咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_曱醯胺； N-(l-乙基-1H-吡唑_5_基）6_[(2R)_2(3氟苯基）吡咯啶_ 1-基]咪唑并[l，2_b]健唤·3_曱醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]-Ν·(2-羥乙基）咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_曱醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）吡咯啶-卜基]_ν_(4·羥基環己基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱醯胺； 6_[(2R)_2-(3-氟苯基）％咯啶-1-基]-N-[(lR，2R)-2-羥基環戊基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3 -甲醯胺； 158219.doc •17· 201211050 6_[叫2-(3·氟苯基)n比咯環己基]咪唑并 n，2_bl#i^ _^]^H(lS，2S)-2-羥基 η, 桊·3_甲醯胺. [叫2-(3_敦苯基)。比咯啶]基；丙-2-基）咪唑并[nb]噠嗪_3· 丞]羥基_2_ f基 6-[叫2-(3-敦苯基)。比一甲：：’ 烷-2-基曱基]味唑并基]-N-[(2R)-氧雜環戊」疋°秦，3 -田3WS 6-[叫2.(3·氟苯基以㈣丨^胺；烧1基甲基]咪唑并⑴叫建土]也_)-氧雜環戍 6_叫2-(3-敦苯基〜:;二：胺；。定基）乙基Η蝴U姻嗓;:(2·側氧基㈣ N-[(2S)-1.({6.[(2R).2.(3.^&). [丨蹲秦-3-基}甲醯胺基：咬-:基]㈣并 & 巷J胺基甲酸曱酯； _((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）吡略相ii资甘 ^ 奋啤-1-基）-Ν-(ι，ΐ-二基，氫終3_基)咪蝴m]H3_甲酿胺； N,-氰基笨基）甲基]冬[(211)_2_(3_氟苯基）吼略咬小基]味唾并[l，2_b]噠嗪-3-甲醯胺； N-(環丙基甲基）冬[(2R)_2_(3_氟笨基）吡咯啶小基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_曱醯胺； 1^(2環已基乙基）_6_[(2尺)_2_(3_氟苯基）1)比咯啶1_基] 咪唑并[l，2-b]噠嗪_3-甲醯胺； N-(2,2·二氟乙基）-6-[(2R)-2-(3-氟苯基）。比咯啶-丨_基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_甲醯胺； 6-[(2R)-2-(3·氧苯基）咕》各》定-1_基;j_N十惡烷_4_基）味唑并[l，2-b]噠嗪_3_甲醯胺； 158219.doc -18. 201211050 6_[(2R)I(3-氟苯基）n比咯啶小基]·Ν_(2·甲唾并⑴叫建。秦_3_f賴； ^ (衣已基曱基）_6-[(2R)-2-(3 -氟苯基）吡咯啶_丨基]咪 °坐并[1’2-b]噠嗪_3_甲醯胺； Ν·(2·氟乙基）-6-[(2R)-2-(3-氟苯基）„比咯啶]基]咪唑并[1’2-b]噠嗪·3_甲醯胺；、[(R) 2-(3-氟苯基）吡咯啶基]_Ν (噁烷_3基）咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_曱醯胺； (2R)-2-({6_[(2R)_2_(3_氟苯基）n比咯啶_丨基]咪唑并[I。 ]健秦-3-基}甲醯胺基）_3經基丙酸甲酯； 6 [(叫2-(3-說苯基）料咬·丨基]·Ν ({6·[㈣3經基 nS » 雜環戊烧_3_基]㈣#[1，2姻嗪_3_甲酿胺；邮，3_ m⑽曱基）丙_2_基]_6[叫2•㈣苯基）°叫咬基]㈣并[丨，2姻嗪_3_曱醯胺； 6-_-2-(3·氟苯基）。比°各唆小基]例⑽]-經基-3-甲基丁 ·2_基胸并甲酿胺； Η叫2侃苯基)対咬+基卿糾經基_33_ 一曱基丁 _2-細。坐并[1，2蝴嗪-3-甲醯胺； [(R) 2 (3-敗苯基各咬]基]Ν七Μ)]·經基_4_ 甲基戊-2”唾并u，2_b]H3•甲酿胺； N_[(2S)-2,3-二羥丙基] J b [(2反)-2-〇-氟笨基）吼咯啶-1· 158219.doc 201211050 基]味唾并[l，2-b]噠嗪_3甲醯胺； 6-[(2R)-2-(3_ 氣苯 2,3-二氫* 哽1 基]l[(1R，2R)-2-羥基- [(2R)-2-(3-氟苯基甲基戊都叫卵·經基-4_ Nm, ]嗔。秦·3-甲酿胺；咪唑并丨1 2 ί( R)-2_(3'氣苯基）料咬-1-基] *坐并U，2-b]噠嗪_3_甲醯胺； N-(環戊基甲美、& Γ/ΛΤϊ、。坐并[12bl唾/ · · 苯基）°比㈣_1_基]味井[1’2_b]H3-甲醯胺； n_{[(is，2r，5S)_6 6修刚苯基環[3川甲醯胺；）比洛咬-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3- 6 [2-(3 -氟求基）„比略咬1 f 1 莽Γ1 2 h]喊* 疋_1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基）咪唑井[l，2-b]噠嗪_3_甲醯胺； 6-[(2R，4S)-4-氟·2_(3_ 氟基）味料ΠΜ]蛛)料朴基]_Ν·(2^乙祭L曱醯胺； 6-[(2R，4S)-4-氟 _2-(3-氟贫 4-基)乙基]味唑并" )。比咯啶-1·基]善[2_(嗎啉_ N-(2,2-二I乙基）_6 ^甲醯胺；小基]。米唾并M备2-(3_氟苯基）料咬 MH(2R，4S)H2 (3 甲隨胺； [以-_嗪-3-醯胺基} 1笨基）°比洛咬-1·基]味唾并 MW-2-(3-氟苯基） u-丁曰 U 0& . . « ,, 父-1-基）-N-(l，l-二側氧基-四虱噻吩-3-基）咪唑并[12_ J噠嗪-3-甲醯胺； 158219.doc •2〇_ 201211050 2-({6-[(2R,4S)-4-i . Ά(3-氟苯基）吡咯啶-l-基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪_3_基}甲开囉胺基）乙醯胺； 6-[(2R，4S)-4-氟 _2 门疏置7 #、，氟苯基）吡咯啶-1-基]-N-(2-胺磺醯基乙基）咪唑并π ) ^ L ’^b]噠嗪_3_甲醯胺； 6-[(2R,4S)-4-氣甘、，1 氟苯基）吡咯啶-1-基]-N-O羥乙基㈣并[1，2姻~^«; 6-[(2R，4S)-4-氟·2.(3 — 基）^坐并[l，2-b]^ 本基）°叫咬小基]養(°底唆·4· ^ r/ 豢~3-甲醯胺； 6-[(2R，4S)-4-氟·2_n » A (-氟苯基）吡咯啶-1-基]-N-(l-甲烷磺醯基哌啶-4_基）味 ^ ^ 至并[l，2-b]噠嗪-3-曱醢胺； (2E)-3-(6_ 溴 η比啶啶-1-基]咪唑并ri 〇 •基）-H6-[(2R)-2-(3-氟苯基）。比0各 ,{, ，-b]噠嗪-3-基}丙_2-烯 _1_ 酮； 1-{6-[叫2-(3_氤唤_3-基}丙·_ ;本基）吼洛咬]-基]味唾并[l，2-b]建 2’2-二氣 [Hb]噠嗪_3_其）-2-(3-氟苯基）°比哈咬]基]咪唾并、暴）乙· 1 - _ ; 嗓-3-基}^ 2 (3_氟笨基）°比咯咬-1_基]㈣并[1，2-bM (2Z)-3-(3_ 氟贫甘、基]咪唾并π 0 )-1-{6-[(21^2-(3-氟苯基）°比洛咬-1- ，2~b]噠嗪-3-基}丙-2-烯-1-酮；唾3并^^=r-{H(2R)_2-(3-氣苯基^比嘻味 J及秦-3-基}丙·丨·酮； )3 [6-(嗎琳-4-基）°比咬-2-基]丙·2-稀-1_鋼· 158219.doc •21 · 201211050 l-{6-[(2R)-2-(3-氣苯基）吡咯啶-1-基]味唑并[l 2_b]建嗪-3-基}-3-[6-(嗎啉_4_基）吡啶-2-基]丙-i_酮； (2£)-1-{6-[(2尺)-2-(3-氟苯基）。比咯啶-1-基]咪51坐并[1,2_ b]噠嗪-3-基}-3-(1_甲基·ιη-吡咯-2-基）丙_2-烯-1-酮； (2Ε) 1 {6-[(2R)-2-(3-氟苯基）D比略·咬-1-基]β米 0坐并[1 2 b]噠嗪-3-基}-3-(6-甲氧基吡啶-2-基）丙-2-烯-i_酮； N-乙氧基_6-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基）D比咯啶小基] 咪。坐并[l，2-b]噠嗪—3-曱醯胺； N-(環丙基甲氧基）_6_[(2R)_2_(3_氟笨基比咯啶_丨基] 咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_甲醯胺； &[(2Κ)-2-(3·氟苯基比咯啶-1-基]-Ν-(噁烷_2_基氧基）咪唾并[l，2-b]建嗪_3_甲醯胺； N-(第三丁氧基）-6-[(2R)-2-(3-氟苯基）β比咯啶-丨·基]咪唑并[l，2-b]噠嗪_3•甲醯胺； N_[2-(二曱胺基）乙氧基]·6_[(2R)_2_(3_氟苯基）β比咯啶_ 1基]味》坐并[l，2_b]噠嗪_3_曱醯胺； [(R) 2 (3-氟苯基）°比咯啶-1-基]-N-(2-羥基乙氧基） °米°坐并[1，2-b]健嘻-3-曱醯胺； [(R) 2-(3·氟笨基）吡咯啶-1-基]-N-(2-曱氧基乙氧基）咪唾并[Hb]建嗓甲醯胺；氧基6-[(2r)_2_(3_氟苯基）吼咯啶_丨_基]咪唑并 [叫噠嗪-3-甲醯胺；幻2(3氟苯基）°比咯啶_1-基]·Ν·羥基咪唑并U，2-b]噠嗪·3_甲醯胺； I582I9.doc •22· 201211050 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）。比咯啶-1-基]-N-甲氧基咪唑并 [1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺； N-乙氧基-6-[2-(3 -氯!苯基）D比洛咬-1 -基]°米。坐并[l，2-b] 噠嗪-3-曱醯胺； 6-[(2R，4S)-4 -氣-2-(3 -氣苯基）α比π各α定-1 -基]-Ν' -經基0米唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]-N-(4-甲基哌嗪-1-基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱醯胺； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3 -甲醯肼； 6-[2-(3-氟苯基）哌啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱酸乙酯； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3 -曱酸甲酯； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯； 6-[2-(3·氟苯基）-3·側氧基吼咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯； 6-[(2R，4R)-2-(3 -氣苯基）-4 -經基α比洛°定-1 -基]味°坐并 [l，2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯； 6-[5-(3-氟苯基）-2,2,3,3,4,4-六氫。比咯啶-1-基]咪唑并 [1,2-b]噠嗪-3-曱酸乙酯； 6-[2-(3-氟苯基）-2-氫。比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-曱酸乙酯； -23- 158219.doc 201211050 6 [2-(3-^苯基）-2,3，3,4,4,5,5 -七氫比略咬-i_基]咪唾并 [l，2-b]噠嗪_3_甲酸乙酯； 6一[(28)-3,3,4,4-四氟-2-(3-氟苯基）〇比咯啶-1_基]咪。坐并 [Hb]噠嗪_3_甲酸乙酯； 6~[(2R，4S)-4-氟-2-(3 -氟苯基）°比略n定-i_基]σ米唾并2 b]雙嗪-3-甲酸乙酯； 6'[(2S，4R)-4_氟-2·(3-氟苯基）吼咯啶_丨_基]味唑并^ 2-b]建嗪-3-甲酸乙酯；乙氧基-N-{6-[(2R)-2-(3 -氟苯基）β比洛咬_丨基]味唾并 D’2-b]噠嗪-3-基}乙醯胺；己酸（{6-[(2R)-2-(3-氣苯基）。比咯啶-1-基]咪唑并[l 2 b] 秦-3-基}胺甲醯基）曱酯； N-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]咪唑并[l 2 b]^ °秦'3-基}_3_曱氧基丙醯胺； 2~氰基-N-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基）°比咯啶-i_基]味唾并 n，2-b]噠嗪-3-基}乙醯胺； N-{6-[(2R)-2-(3 -氣苯基）°比洛咬-1-基]咪。坐并[1，2_b]嗔嗪-3-基卜2-(4·甲氧基苯氧基）乙醯胺；乙酸1-({6-[(2尺)-2-(3-1苯基）°比11各。定-1-基]咪1|坐并[12 _b]噠嗪-3-基}胺甲醯基）-卜甲基乙酯； N-[({6-[(2R)-2-(3-氟苯基）°比咯啶-1-基]咪唑并[l 2_b] 噠嗪-3-基}胺甲醯基）曱基]胺基甲酸第三丁酯； 2·胺基-N-{6-[(2R)-2-(3_氟苯基）°比咯啶-1-基]味唾并 [l，2-b]噠嗪-3-基}乙醯胺； 158219.doc • 24· 201211050 N-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基）°比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲氧基乙醯胺； 2-乙醯胺基-N-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基）吡咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]建喚-3-基}乙酿胺； 2- 胺基-N-{6-[(2R)-4,4-二氟-2-(3-氟苯基）"比咯啶-1-基] 咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}乙醯胺； 3- (2-氣乙基）-l-{6-[(2R)-2_(3-氟苯基）。比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}脲； 6-[2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]-Ν'-羥基咪唑并[l，2-b]噠口秦-3-甲脉（carboximidamide); 6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]-Ν'-羥基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-曱脒； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基）吼咯啶-1-基]-Ν'-甲氧基咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-曱脒； 6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]-N'-(2-羥基乙氧基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-甲腓； N-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}胺基甲酸第三丁酯； N-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基）°比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}胺基曱酸丙-2-基酯； N-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基）°比咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}胺基曱酸甲酯； N-{6_[(2R)-2-(3-氟苯基）吼咯啶-1-基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}胺基甲酸乙酯； 158219.doc -25- 201211050 N-乙基_6_[(2R)_2-(3-氟苯基）D比咯啶_丨_基]咪唑并[i，2_ b]噠嗪-3-磺醯胺； N-{6_[(2R)-4,4_二氟-2-(3-氟笨基比咯啶_丨_基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基}胺基曱酸笨酯； [(2玟，48)-2-(3,4-二氟苯基）_4_氟|1比洛咬_1_基]咪唾并 [l，2-b]噠嗪_3•曱酸乙酯； 6-[(2R’4S)-2-(3,4-二氟笨基）_‘氟吡咯啶_丨·基]咪唑并 [1,2-b]噠嗪甲醯胺； [(2R，4S)-2-(3,5-二氟苯基）_4_氟吡咯啶丨基]咪唑并 H，2-b]噠嗪甲醯胺； (R’4S)-2-(2,5-二氟苯基）_4_氟吡咯啶_丨·基]咪唑并 [1,2-b]噠嗪-3-甲醢胺； [^Ms)-2-(3-氰基-5-氟苯基）_4|比咯。定_卜基]味唑井L，2'b]噠嗪_3_甲酸乙酯； D R，4S)-2-(3_氰基巧-氟苯基）-4-氟吡咯啶-1-基]咪唑 ’、b]噠嗪-3·甲醞胺；氟笨基咯啶； 6-[(2R)、4 4_ 一 {3-溴咪唑并[l，2-b]噠嗪·6 -基}-4,4 -二氟-2-(3- 4’4-一氟氟笨基）*>比咯啶-1-基]咪唑并[1，2

基）味。坐并[l，2-b]建嗓 [(丙-2-基）胺甲醯基]苯基}吡咯秦-3·曱酿胺； 158219.doc •26. 201211050 (6 [Ur)_4,4-二氟-2-(3-氟苯基）吡咯啶 Γ1 2 疋U基]咪唑并 U4_b]璉嗪_3_基）羰基脲，及 N-({6-[(2R)_4,4_ 二氟-2-(3-氟苯基）吡咯啶丨 η ? K1 哫·1·基]咪唑并 L， b]雙嗪-3-基}羰基）胺基甲酸曱酯。 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 如請求項1之化合物，其中該式⑴化合物為6_[(2幻_44_ 二氟-2-(3_氟苯基）吡咯啶_丨_基]咪唑并[ ’ 醯胺。 ’2刈噠嗪-3-甲如請求項1之化合物，其中該式⑴化合物為6_[(2匕4^_4_ 氟·2·(3-氟苯基）吡咯啶-1-基]咪唑并噠嗪甲醯胺。如請求項1之化合物，其中該式⑴化合物g6 [(2R4s)_2_ (3-氰基-5-氟苯基）-4-氟吡咯啶_ι_基]咪唑并[丨孓 3-甲醯胺。，· 嗪_ 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項【至“ 中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。一種如請求項1至32中任一項之化合物之用途其係用於製造用I冶療TRK激酶介導之疾病或純之藥劑’，、其中該疾病或病狀為乳頭狀甲狀腺癌、胰臟癌、結腸癌/、、乳癌、神經母細胞瘤疼痛、惡病質（cachexia)、皮炎或喘。 S 一種如請求項】至32中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以抑制TRK激酶之藥劑。 -種用於醫學治療方法中之化合物，其中該醫學治療方法係用於治療選自乳頭狀甲狀腺癌、胰臟癌、結腸癌、 158219.doc •27- 201211050 乳癌、神經母細胞瘤疼痛、惡病質、皮炎及哮喘之疾病，且其中該化合物為如請求項1至32中任一項之化合物。 158219.doc -28 - 201211050 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

式⑴ 158219.doc